KR20150013332A - 간세포 암종(hcc) 환자 치료제의 효과적 반응을 결정하기 위한 바이오마커 - Google Patents

간세포 암종(hcc) 환자 치료제의 효과적 반응을 결정하기 위한 바이오마커 Download PDF

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하이코 크리쎌
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Abstract

본 발명은 간세포 암종 (HCC) 환자에게 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙(Sorafenib) 또는 레고라페닙(Regorafenib)의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, KRAS 또는 NRAS 유전자로서 정의되는 하나 이상의 바이오마커의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HCC 환자 및 그의 키트에서 돌연변이형 KRAS 또는 NRAS 유전자를 확인하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이다.

Description

간세포 암종(HCC) 환자 치료제의 효과적 반응을 결정하기 위한 바이오마커{BIOMARKERS FOR DETERMINING EFFECTIVE RESPONSE OF TREATMENTS OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA (HCC) PATIENTS}
본 발명은 간세포 암종 (HCC) 환자에게 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙(Sorafenib) 또는 레고라페닙(Regorafenib)의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, KRAS 또는 NRAS 유전자로서 정의되는 하나 이상의 바이오마커의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 HCC 환자에서 돌연변이형 KRAS 또는 NRAS 유전자를 확인하기 위한 시험관내 방법 및 그의 키트에 관한 것이다.
종양유전자 -- 암 생성에 기여하는 유전자 --는 일반적으로 특정 정상 세포 유전자의 돌연변이 형태("프로토(proto)-종양유전자")이다. 종양유전자는 보통 비정상적 형태의 신호 경로 성분, 예컨대 수용체 티로신 키나제, 세린-트레오닌 키나제, 또는 다운스트림 신호전달 분자를 코딩한다. 중추적인 다운스트림 신호전달 분자는 세포질막의 내면에 정착하여 있고, 결합된 구아노신 트리포스페이트 (GTP)를 구아노신 디포스페이트 (GDP)로 가수분해하는 Ras 단백질이다. 성장 인자로 활성화되는 경우, 성장 인자 수용체는 연쇄반응을 개시하여 Ras에서의 구아닌 뉴클레오티드 교환 활성의 활성화를 일으킨다. Ras는 결합된 GTP와 활성적 "on" 상태 (이후 "Ras.GTP"로 칭함)였다가 결합된 GDP와 불활성적 "off" 상태였다가 한다. 활성적 "on" 상태, Ras.GTP는 세포의 성장 및 분화를 조절하는 단백질에 결합하고 활성화시킨다.
예를 들어, "미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAP 키나제) 캐스케이드"에서, Ras.GTP는 세린/트레오닌 키나제의 캐스케이드 활성화를 이끈다. 그의 고유 활성화를 위해 Ras.GTP를 필요로 하는 것으로 알려진 다수 키나제 그룹중 하나는 Raf 패밀리이다. Raf 단백질은 미토겐-활성화된 ERK-활성화 키나제의 약칭인 "MEKl" 및 "MEK2"를 활성화한다 (여기서, ERK는 세포외 신호-조절 단백질 키나제이고, MAPK에 대한 다른 표기이다). MEKl 및 MEK2는 이중 기능 세린/트레오닌 및 티로신 단백질 키나제이고, MAP 키나제 키나제류로도 알려져 있다. 따라서, Ras.GTP는 MEKl 및 MEK2 (MAP 키나제 (MAPK)를 활성화 함)를 활성화하는 Raf를 활성화한다. 미토겐에 의한 MAP 키나제의 활성화는 증식에 필수적인 것으로 나타났고, 이러한 키나제의 구성적 활성화는 세포 형질전환을 유도하기에 충분하다. 우성 네거티브 Raf-1 단백질을 사용하는 것과 같은 다운스트림 Ras 신호전달의 봉쇄가 세포 표면 수용체 또는 종양형성 Ras 돌연변이로부터 유도되는 유사분열 유발을 완전히 저해할 수 있다.
Raf와 Ras의 상호작용은 세포 증식 조절에 있어서 주요 조절 단계이다. 지금까지, MAPK 외에 MEK의 기질은 규명되지 않았다; 그러나, 최근 보고로는 MEK가 또한 MEK 키나제 또는 MEKKl 및 PKC와 같은 다른 업스트림 신호 단백질에 의해 활성화될 수 있다고 제시되었다. 활성화된 MAPK는 핵에 전좌 및 축적되어, 여기서 EIk-1 및 사플라(Sapla)와 같은 전사 인자를 인산화 및 활성화하여, c-fos에 대한 것과 같은 유전자 발현을 증대시킬 수 있다.
일단 활성화가 되면, Raf 및 다른 키나제는 두 이웃 세린 잔기, MEK1의 경우 S218 및 S222에서 MEK를 인산화한다. 이러한 인산화는 키나제로서 MEK의 활성화에 필요하다. 이어, MEK는 단일 아미노산으로 분리된 두 잔기: 티로신, Y185 및 트레오닌, T183에서 MAP 키나제를 인산화한다. MEK는 인산화전에 MAP 키나제와 강하게 결합하는 것으로 보이며, 이는 두 단백질간 강력한 상호작용 전에 MEK에 의한 MAP 키나제의 인산화가 필요할 수 있음을 제시하는 것이다. 인산화전에 두 인자 - MAP 키나제와의 강력한 상호작용을 위한 MEK의 특이한 특이성 및 그의 필요성 - 은 MEK의 선택적인 저해제의 허용과 관련하여 MEK의 작용 기전이 다른 단백질 키나제의 기전과 상당히 다를 수 있음을 제안한다. 경우에 따라, 이 저해제는 ATP 결합 부위의 봉쇄를 포함하는 더 일반적인 기전을 통해서 보다는 알로스테릭 기전을 통해 작용할 수 있다.
따라서, MEKl, MEK2 및 Raf는 항증식을 위해 유효하고 허용적인 표적이다.
RAS 유전자는 인간 종양에 관여한다. 종양유발 돌연변이 RAS 단백질은 결합된 GPT의 GAP-개재 가수분해에 의한 하향조절에 저항성이다. RAS 서브패밀리는HRAS, KRAS, NRAS, RRAS 등의 적어도 21개의 멤버를 포함한다. RAS 유전자의 돌연변이는 암 유발에 직접적인 역할을 한다 (Amy Young et al. Advances in Cancer Research, 2009). 다수 종양에서 많은 수의 RAS 단백질 돌연변이가 동정되었으며 정량되었다 (Yuliya Pylayeva-Gupta et al. Nature Review - Cancers, vol 11, Nov 2011, p761 and Antoine E. Karmoud et al. Nature Review - Cancers, vol 9, July 2008, p517).
MEK 단백질 키나제 저해제:
MEK의 1-치환된-2(p-치환된-페닐아미노)-아릴 저해제의 몇가지 예가 보고되었다. 미국 특허 제6,440,966호 및 6,750,217호 및 대응 공개 WO 00/42003호에 MEK 저해제로 작용하는 카복실 및 하이드록삼산 에스테르 및 설폰아미드-치환된-2(4-요오도페닐아미노)-벤조산 에스테르의 N-치환된 아미드 유도체 및 N-치환된 벤즈아미드가 개시되었다. 설폰아미드는 또한 N-치환될 수 있다.
미국 특허 제 6,545,030 및 대응 공개 WO 00/42029호에 1-헤테로사이클릴-2(4-요오도페닐아미노)-벤젠이고, 여기서 헤테로사이클은 피라졸, 트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 및 이속사졸리논과 같은 5-원 질소-함유 환인 MEK 저해제가 개시되었다. 더 최근의 미국 특허 공개 제2005/004186호에 상기 미국 특허 제 6,545,030호의 4-요오도 치환체가 알킬, 알콕시, 아실옥시, 알케닐, 카바모일, 카바모일알킬, 카복실, 카복실알킬, N-아실설폰아미도 등을 비롯한 매우 광범한 류의 부분들로 대체된 관련 화합물이 개시되었다.
미국 특허 제 6,469,004 및 대응 공개 WO 00/42022호에 헤테로사이클로-축합 페닐렌 화합물, 즉, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 퀴나졸린 등의 그룹의 카복실 및 하이드록삼산 에스테르가 개시되었다. 헤테로사이클은 7-F-6-(4-요오도-페닐아미노)-5-카복실산 에스테르, 카복실산 아미드 또는 하이드록삼산 에스테르이다. 이보다 최근의 공보 미국 제2005/0026970호에 4-요오도 치환체가 매우 광범한 류의 구조들로 대체된 유사 화합물이 개시되었다. 관련 화합물이 특허 공개 WO 03/077855호, WO 03/77914호 및 US 2005/0554701호에 개시되었다. MEK 저해제로서 유용하다고 보고된 2-(4-요오도페닐아미노)페닐하이드록삼산 에스테르의 다른 예를 WO 2005/028426호에서 확인할 수 있다.
특허 공개 WO 02/06213 및 대응 U.S.S.N. 10/333,399 (U.S. 2004/0054172)호에 1-옥삼산-2(4-할로페닐아미노)-3,4-디플루오로벤젠의 하이드록시-치환된 산 에스테르가 개시되었다. 미국 특허 제6,891,066호 및 대응 공개 WO 03/62191호에 4-할로 치환체가 매우 광범한 류의 구조들로 대체된 유사 화합물이 개시되었다. 4-위치 치환체로는 메틸, 에틸, 에티닐, 및 2-하이드록시에틸이 있디. 특정 관련 화합물이 미국 특허 제6,770,778호에 기술되어 있다.
2004년 9월 30일 공개된(일본에서) 특허 공개 WO 04/083167호에 이천가지가 넘지만 400개에 대한 NMR 데이터만이 제공된 1-(N-치환된 설포닐 우레아)-2(2,4-디할로페닐아미노)-3,4-디플루오로벤젠이 개시되었으며, 이들은 MEK 저해제로서 유용하다고 주장되었다. 단 12개의 서브그룹에 대해 MEK 저해를 나타내는 데이터가 제공되었다. 이들 12 화합물은 이차 또는 삼차 아민 외에, 모두 하기 그룹중 하나를 함유한다: N,N-이치환된 설포닐 우레아, N-피페라진설폰아미드, N-피페리딘설폰아미드 또는 N-피롤리딘설폰아미드.
최근, N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드가 WO 2007/014011 A2호에 적합한 MEK 저해제로서 기술되었다. 그 N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드는 단일 약제로서 광범위 항-종양 활성 및 상승적 활성이 입증된 신규 미토겐 활성화 세포외-신호-조절 키나제 (ERK) 키나제 (MEK) 저해제이다.
소라페닙:
소라페닙 (Nexavar®; Bayer AG, 독일 레버쿠젠)은 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR)-1, VEGFR-2, VEGFR-3, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR), Flt-3, c-Kit 및 RET를 비롯한 혈관형성 및 림프혈관형성에 관여하는 다수의 티로신 키나제 수용체를 저해할 수 있는 경구 멀티키나제 저해제이다 (Wilhelm et　al, 2006; Wilhelm et　al, 2004). 또한, 소라페닙은 각종 고형 종양 및 백혈병 세포주에서 세포 증식, 분화, 및 생존에 연루되는 Ras/Raf/미토겐-활성화 단백질 (MAP)/세포외-신호 조절 키나제 (ERK) 키나제 (MEK) [또는 미토겐 활성화 단백질 키나제 (MAPK)] 경로를 저해한다 (Sebolt-Leopold & Herrera 2004; Roberts & Der 2007; Wilhelm et　al, 2004; Yu et　al, 2005). 소라페닙의 세포사 촉진 효과는 세포주마다 다를 수 있고, 이들은 부분적으로만 설명되어 있는 세포정지 및 세포독성 기전을 포함하는 것으로 보인다. 림프종 세포에서, 소라페닙 노출은 세포 생존에 관여하는 항아포프토시스 단백질 골수 세포 백혈병-1 (Mcl-1), Bcl-2 패밀리 멤버를 하향 조절한다. Mcl-1은 다수의 림프종에서 과발현되며, 대부분의 세포독성 약물이 발휘하는 아포프토시스 자극에 대한 저항성을 부여할 수 있다 (Rahmani et　al, 2007; Cory et　al, 2003; Cho-Vega et　al, 2004; Yu et　al, 2005). 또한, ERK 경로의 소라페닙-유도 저해는 Bcl-XL 하향 조절로 이어질 수 있어서 CD20-양성 NHL 세포주에 대한 리툭시맙-매개 효과를 모방한다 (Jazirehi et　al, 2004). 최근, 소라페닙은 폐암에 효과적인 것으로 밝혀졌다 (Edward S. Kim et al., American Association for Cancer Research, Cancer Discovery, 2011;1(1) OF43).
레고라페닙:
레고라페닙 (US20050038080 및 WO2005009961)은 혈관형성, 기질 및 종양형성 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 표적으로 하는 경구 멀티-키나제 저해제이다. 레고라페닙은 그의 이중 표적 VEGFR2-TIE2 티로신 키나제 저해로 인해 항-혈관형성 활성을 나타낸다. 이는 현재 다중 종양형에서 잠재적인 치료 선택제로서 연구중에 있다.
레고라페닙은 전이성 결장직장암 환자의 전체 생존율을 증가시키는 것으로 판명되었다.
간세포 암종 (HCC)은 여섯번째로 흔한 신생물이며, 암-관련 사망의 세번째 요인이다. 암의 75% 이상이 아시아-태평양 지역에서 주로 만성 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염과 관련하여 발생한다. HCC 사례의 50% 이상이 중국 한 국가에서 발생하고 있고, 중국, 일본, 한국, 대만을 비롯한 서아시아 국가에 거주하는 360000 명 정도의 환자가 매년 이 질병으로 사망하고 있는 것으로 추정된다.
HCC 환자에 대한 예후는 여전히 어둡다. HCC 환자의 전체 5-년 생존율은 고작 9%이며, 삼십년전 진단받은 사람에 대해 기록된 4% 보다 약간 좋은 편이다. 심지어 간에 국한된 HCC 환자의 경우에도 5-년 생존율은 19% 밖에 되지 않으며, 영역 확산된 환자의 경우는 7%, 먼 거리 질병 환자의 경우는 3.4% 까지로 떨어진다.
암 치료에 대한 상기 언급된 진보에도 불구하고, 암 치료에서의 큰 과제는 최적의 치료 성과를 얻기 위해 유전자 마커, 즉 바이오마커에 기반한 특정 치료 요법을 위한 환자의 선별이다.
다시 말해서, 환자가 간세포 암종 (HCC) 환자에 MEK 단백질 키나제 저해제 (여기서, MEK 저해제는 N-(2-아릴아미노) 아릴 설폰아미드이다) 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙의 투여로 구성된 의도한 치료에 양성적으로 반응하는지를 아는 것이 도움이 될 수 있다.
실제로, 놀랍게도 특이적 바이오마커, 즉 RAS 유전자의 사용이 MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙의 투여에 양성적으로 반응하는 간세포 암종 (HCC) 환자를 선별하는데 적합한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 환자의 반응에 대해 예측 정보를 제공하는 적합한 바이오마커로서 RAS 유전자를 사용한 진단 시험, 방법 및 도구가 필요하다.
발명의 개요
제1 측면으로, 본 발명은 HCC 환자에 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함하는 조합물의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, 돌연변이화된 RAS로서 정의되는 하나 이상의 바이오마커의 용도에 관한 것이다.
제2 측면으로, 본 발명은 HCC 환자에 투여될 적어도 하나의 MEK 단백질 키나제 저해제의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, 돌연변이화된 RAS로서 정의되는 하나 이상의 바이오마커의 용도에 관한 것이다
제3 측면으로, 본 발명은 HCC 환자에 투여될 소라페닙 또는 레고라페닙의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, 돌연변이화된 RAS로서 정의되는 하나 이상의 바이오마커의 용도에 관한 것이다
제4 측면으로, 본 발명은
- HCC 환자로부터 얻은 시험 샘플에서 돌연변이형 RAS 유전자 및/또는 단백질을 확인하는 단계를 포함하는 시험관내 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 HCC 환자에 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함하는 조합물의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한 것을 특징으로 한다.
제5 측면으로, 본 발명은 키트에 관한 것이다.
제6 측면으로, 본 발명은 돌연변이화된 KRAS, NRAS 또는 HRAS 유전자를 보유하는 환자의 간세포 암종 치료용 약제의 제조를 위한, 본원에서 정의되는 바와 같은 화학식 A의 화합물의 용도에 관한 것이다.
참조 인용
본 명세서에 언급된 모든 문헌 및 특허출원들은 각각의 개별적인 문헌 또는 특허출원이 명확하게 그리고 개별적으로 참고로 인용되었다고 나타낸 것과 동일한 정도로, 본원에 참고로 인용된다.
발명의 상세한 설명
놀랍게도, 본 발명에 따라 돌연변이화된 RAS 바이오마커의 존재가 HCC 환자에 투여되는 MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙의 치료 효능과 상관되는 것으로 밝혀졌다.
제1 측면으로, 본 발명은 HCC 환자에 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함하는 조합물의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, 돌연변이화된 RAS로서 정의되는 하나 이상의 바이오마커의 용도에 관한 것이다
일 구체예에서, 그 용도는 RAS로서 정의되는 1 또는 2개의 바이오마커와 관련된다. 바람직하게는, 그 용도는 RAS로서 정의되는 하나의 바이오마커와 관련된다.
일 구체예에서, RAS는 RAS 유전자 또는 RAS 단백질이 KRAS, NRAS 또는 HRAS에서 선택되는 그의 유전자 또는 단백질을 가리킨다. 바람직하게는, RAS는 KRAS 또는 NRAS이다. 더욱 바람직하게는, RAS는 KRAS이다.
바람직하게는, 그 용도는 KRAS, NRAS 또는 HRAS 유전자와 관련된다. 더욱 바람직하게는, 그 용도는 KRAS 또는 NRAS 유전자와 관련된다.
RAS 단백질은 하나의 RAS 유전자의 형질도입에 상응하는 단백질이다.
일 구체예에서, 그 용도는 HCC 환자에 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙의 조합물의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, 그의 돌연변이화된 KRAS 또는 NRAS 유전자 또는 단백질로서 정의되는 하나의 바이오마커와 관련된다.
일 구체예에서, 그 용도는 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙의 조합물과 관련된다.
돌연변이화된 KRAS, NRSA 및 HRAS 유전자 또는 단백질은 문헌들의 종양에서 익히 알려졌다 (Yuliya Pylayeva-Gupta et al. Nature Review - Cancers, vol 11, Nov 2011, p761 및 Antoine E. Karmoud et al. Nature Review - Cancers, vol 9, July 2008, p517).
돌연변이화된 KRAS 및 NRSA 유전자는, 바람직하게는 표 1에서와 같이 정의된다.
표 1: KRAS 및 NRAS 유전자 및 단백질 돌연변이
Figure pct00001
약제 효능 또는 임상 반응을 예측하는 것이란 치료에 양성적으로 반응하는 HCC 환자 (종양 또는 안정한 종양 성장의 감소)를 치료에 반응하지 않는 HCC 환자와 구별할 수 있음을 의미한다.
HCC 환자는 간세포 암종으로 고통받는 환자를 의미한다.
일 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 CI-1040 (PD184352), GSK1120212, PD-0325901, PD-98059, PD-184161, PD-0318088, PD-184386, PD-171984, PD-170611, PD-177168, PD-184352, ARRY-438162, AZD6244/ARRY-886, AZD 8330, XL518, UO125, UO126, SL 327, 쿼세틴, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 및 호변이성체의 그룹에서 선택된다.
다른 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 화학식 A의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 아미드, 호변이성체 또는 전구약물이다:
[화학식 A]
Figure pct00002
상기 식에서,
G는 G1, G2, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, Ar1, Ar2 또는 Ar3이고;
Ra0, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 디플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, CO2R5, OR5, -O-(CO)-R5, -O-C(O)-N(R5)2, -NR5C(O)NR6R7, -SR5, NHC(O)R5, -NHSO2R5, SO2N(R5)2, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 및 헤테로사이클에서 선택되고;
각 R5는 H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴, 및 NR7R6에서 선택되고;
여기서 각 R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬에서 선택되고; 여기서
상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 알키닐 그룹은 할로겐, OH, CN, 시아노메틸, 니트로, 페닐, 디플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
상기 C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시 그룹은 OCH3 또는 OCH2CH3에 의해 임의로 치환되고;
Ra1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
여기서 각 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알키닐 그룹은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고,
상기 C3-C6 사이클로알킬 그룹의 1 또는 2개의 환 탄소원자는 독립적으로, O, N, 또는 S로 임의로 대체되거나; 또는
Ra1은 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있고, O, N, 및 S에서 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 가지며, 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 5 또는 6- 원자 헤테로사이클릭 그룹이고;
Ra2는 H, 할로겐, F, 또는 옥소이거나; 또는
Ra1 및 Ra2는 함께 취해져 -Q(R2)-U(R1)=D-이고;
Ra3는 H, 할로겐, 하이드록시, 아지도, 시아노, 시아노메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 각 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 사이클로알케닐 또는 알키닐 그룹은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
----는 단일 또는 이중 결합이고;
X 및 Y는 서로 독립적으로 F, I, Br, Cl, CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, OMe, OEt, 또는 SMe, 또는 Het에서 선택되고, 여기서 Het는 포화, 올레핀계, 또는 방향족이고, N, 0, 및 S에서 독립적으로 선택되는 1-5개의 환 헤테로원자를 가지는 5- 내지 10-원 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이고; 여기서
상기 페닐 또는 Het 그룹은 모두 F, Cl, Br, I, 아세틸, 메틸, CN, NO2, CO2H, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬-C(=O)-, C1-C3 알킬-C(=S)-, C1-C3 알콕시-C(=S)-, C1-C3 알킬-C(=O)O-, C1-C3 알킬-0-(C=O)-, C1-C3 알킬-C(=O)NH-, C1-C3 알킬-C(=NH)NH-, C1-C3 알킬-NH-(C=O)-, 디-C1-C3 알킬-N-(C=O)-, C1-C3 알킬-C(=O)N(C1-C3 알킬)-, C1-C3 알킬-S(=O)2NH- 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되고;
X 및 Y의 상기 메틸, 에틸, C1-C3 알킬, 및 사이클로프로필 그룹은 모두 OH에 의해 임의로 치환되고;
Y의 상기 페닐, 피리딜, 피라졸릴 그룹은 모두 할로겐, 아세틸, 메틸, 및 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되고;
X 및 Y의 상기 메틸 그룹은 모두 1, 2 또는 3개의 F 원자에 의해 임의로 치환되고;
A, D, J, L, Q, U는 서로 독립적으로 C, CH, -NH, N, O, 및 -N(CH3)-에서 선택되고;
G1은 1개의 아미노, C1-C3 알킬아미노, 또는 디알킬아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 상기 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 C1-C4 알킬 그룹을 포함하거나; 또는
G1은 C3-C8 디아미노 알킬 그룹이고;
G2는 포화, 불포화, 또는 방향족이고, N, O, 및 S에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 환 헤테로원자를 가지며, F, Cl, OH, O(C1-C3 알킬), OCH3, OCH2CH3, CH3C(=O)NH, CH3C(=O)O, CN, CF3, 및 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1-4개의 환 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로사이클릭 그룹에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환이고;
R1a는 메틸, 사이클로프로폭시 또는 C1-C4 알콕시이고; 여기서
메틸은 OH, 1-3개의 불소 원자 또는 1-3개의 염소 원자에 의해 임의로 치환되고;
상기 C1-C4 알콕시의 C1-C4 알킬 부분은 하나의 하이드록시 또는 메톡시 그룹에 의해 임의로 치환되고;
상기 C1-C4 알콕시내 모든 C2-C4 알킬 그룹은 제2 OH 그룹에 의해 임의로 추가 치환되고;
R1b는 CH(CH3)-C1-3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 상기 CH3, 알킬, 및 사이클로알킬 그룹은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C4 알콕시 및 CN에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R1c는 (CH2)nOmR'이고, 여기서
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
R'는 F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3, 및 C3-C6 사이클로알킬에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R1d는 C(A')(A")(B)-이고, 여기서
B, A', 및 A"는, 독립적으로, H, 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6 알케닐이거나, 또는
A' 및 A"는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 3- 내지 6-원 포화 환을 형성하고;
R1e는 벤질 또는 2-페닐 에틸이고, 여기서 페닐 그룹은 임의로 치환된
Figure pct00003
이고, 여기서
q는 1 또는 2이고;
R8 및 R9는, 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 메틸설포닐이고;
R10은 H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 메틸설포닐, 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-5 옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐 카보닐아미노, N-모르폴리닐설포닐 또는 N-피롤리디닐카보닐아미노이고;
R11 및 R12는, 독립적으로, H, F, Cl, 또는 메틸이고;
Ar1은
Figure pct00004
이고, 여기서
W 및 V는, 독립적으로, N, CR8 또는 CR9이고;
R8, R9 및 R10은, 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3 , OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 메틸설포닐, 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸, 1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐카보닐아미노, N-모르폴리닐설포닐 및 N-피롤리디닐카보닐아미노이고;
R11 및 R12는, 독립적으로, H, F, Cl 또는 메틸이고;
Ar2는
Figure pct00005
이고, 여기서
점선은 V와 W 및 V 간 탄소, 또는 W와 W 및 V 간 탄소 사이에 정식으로 위치할 수 있는 이중 결합을 나타내고;
W는 -S-, -O- 또는 -N=이고, 여기서
W가 -O- 또는 -S-이면, V는 -CH=, -CCl= 또는 -N=이고;
W가 -N=이면, V는 CH, CCl, N 또는 -NCH3-이며;
R13 및 R14는, 독립적으로, H, 메톡시카보닐, 메틸카바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고;
Ar3은
Figure pct00006
이고, 여기서
W는 -NH-, -NCH3- 또는 -O-이고;
R13 및 R14는, 독립적으로, H, F, Cl, 또는 메틸이다.
일 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 화학식 I의 화합물 , 화학식 II의 화합물
Figure pct00008
, 및 화학식 III의 화합물
Figure pct00009
, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 아미드, 또는 호변이성체로 구성된 그룹중에서 선택된다.
일 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
이다.
일 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이고, 여기서 2-OH 탄소는 R 배열이다.
일 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
이고, 여기서 2-OH 탄소는 S 배열이다.
일 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는
Figure pct00016
이다.
일 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는
Figure pct00017
이다.
소라페닙은 화학명이 4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일아미노]페녹시]-N-메틸-피리딘-2-카복사미드이고 다음 화학 구조를 가진다:
Figure pct00018
레고라페닙은 화학명이 4-[4-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}아미노)-3-플루오로페녹시]-N-메틸피리딘-2-카복사미드이고 다음 화학 구조를 가진다:
Figure pct00019
일 구체예에서, 그 용도는 HCC 환자에 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙의 조합물의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, 그의 돌연변이화된 KRAS 또는 NRAS 유전자 또는 단백질로서 정의되는 하나의 바이오마커와 관련되고, 여기서 MEK 단백질 키나제 저해제는
Figure pct00020
이고, 여기서 2-OH 탄소는 S 배열이다.
일 구체예에서, 그 용도는 HCC 환자에 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및 레고라페닙의 조합물의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, 그의 돌연변이화된 KRAS 또는 NRAS 유전자 또는 단백질로서 정의되는 하나의 바이오마커와 관련관련되고, 여기서 MEK 단백질 키나제 저해제는
Figure pct00021
이고, 여기서 2-OH 탄소는 S 배열이다.
제2 측면으로, 본 발명은 HCC 환자에 투여될 적어도 하나의 MEK 단백질 키나제 저해제의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, 돌연변이화된 RAS로서 정의되는 하나 이상의 바이오마커의 용도에 관한 것이다.
일 구체예에서, 그 용도는 HCC 환자에 투여될 하나의 MEK 단백질 키나제 저해제의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, 그의 돌연변이화된 KRAS 또는 NRAS 유전자 또는 단백질로서 정의되는 하나의 바이오마커와 관련된다.
바람직하게는, MEK 단백질 키나제 저해제는
Figure pct00022
이고, 여기서 2-OH 탄소는 S 배열이다.
제1 측면의 구체예들이 여기에 포함된다.
제3 측면으로, 본 발명은 HCC 환자에 투여될 소라페닙 또는 레고라페닙의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, 돌연변이화된 RAS로서 정의되는 하나 이상의 바이오마커의 용도에 관한 것이다
바람직하게는, 그 용도는 소라페닙과 관련된다.
제1 측면의 구체예들이 여기에 포함된다.
제4 측면으로, 본 발명은
- HCC 환자로부터 얻은 시험 샘플에서 돌연변이형 RAS 유전자 및/또는 단백질을 확인하는 단계를 포함하는 시험관내 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 HCC 환자에 투여될 HCC 환자에 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙 MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함하는 조합물의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한 것을 특징으로 한다.
확인하는 것(identifying)이란 HCC 환자에서 돌연변이형 RAS 유전자 또는 단백질을 검출하는 것을 의미한다. 돌연변이형 RAS 유전자 또는 단백질을 검출하기 위한 다수의 방법이 공지되었으며, 시중에서 예를 들면, 로셰(Roche)사에서 시판하고 있는 cobas® KRAS Mutation Test로서 구입할 수 있다. 그밖의 방법들이 다음 문헌들에서 검토되었다:
- Diehl F, Li M, He Y, Kinzler KW, Vogelstein B, Dressman D. (2006) BEAMing: single-molecule PCR on micoparticles in water-in-oil Emulsions. Nat Methods. 2006 Jul;3(7):551-9 및
- Diehl F., Schmidt K., Choti M.A., Romans K., Goodman S., Li M., Thornton K., Agrawal N., Sokoll L., Szabo S.A., Kinzler K.W., Vogelstein B., Diaz L.A. Jr. (2008) Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics. Nature Medicine 14, 985-90.
일 구체예에서, 시험 샘플은 HCC 환자의 혈액 샘플 또는 조직 샘플을 의미한다. 바람직하게는, 시험 샘플은 HCC 환자의 혈액 샘플을 의미한다.
일 구체예에서, 시험관내 방법은 돌연변이화된 RAS와 야생형 RAS 기준의 비교 단계를 추가로 포함한다.
일 구체예에서, 시험관내 방법은
- HCC 환자로부터 얻은 시험 샘플에서 돌연변이형 RAS 유전자 및/또는 단백질을 확인하는 단계를 포함하며,
이 방법은 HCC 환자에 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한 것이며,
여기서 MEK 단백질 키나제 저해제는
Figure pct00023
이고, 여기서 2-OH 탄소는 S 배열임을 특징으로 한다.
바람직하게는, RAS는 RAS 유전자 또는 단백질이 KRAS, NRAS 또는 HRAS에서 선택되는 유전자 또는 단백질을 가리킨다. 바람직하게는, RAS는 KRAS 또는 NRAS이다. 더욱 바람직하게는, RAS는 KRAS이다.
일 구체예에서, 시험관내 방법은
- HCC 환자로부터 얻은 시험 샘플에서 돌연변이형 RAS 유전자 및/또는 단백질을 확인하는 단계를 포함하며,
이 방법은 HCC 환자에 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및 레고라페닙의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한 것이며,
여기서 MEK 단백질 키나제 저해제는
Figure pct00024
이고, 여기서 2-OH 탄소는 S 배열임을 특징으로 한다.
바람직하게는, RAS는 RAS 유전자 또는 단백질이 KRAS, NRAS 또는 HRAS에서 선택되는 유전자 또는 단백질을 가리킨다. 바람직하게는, RAS는 KRAS 또는 NRAS이다. 더욱 바람직하게는, RAS는 KRAS이다.
제1 측면의 구체예들이 여기에 포함된다.
제5 측면으로, 본 발명은 돌연변이형 RAS로서 정의되는 바이오마커를 확인하기 위한 돌연변이형 RAS 유전자 또는 단백질을 검출하기에 적합한 수단을 포함하는 키트에 관한 것으로서, 상기 키트는 HCC 환자에 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함하는 조합물의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한 것을 특징으로 한다.
제1 측면의 구체예들이 여기에 포함된다.
제6 측면으로, 본 발명은 돌연변이화된 KRAS, NRAS 또는 HRAS 유전자를 보유하는 환자의 간세포 암종 치료용 약제의 제조를 위한, 본원에서 정의되는 바와 같은 화학식 A의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에 사용된 섹션 제목은 조직화만을 목적으로 하며, 기술된 특허 대상을 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다. 특허, 특허 출원, 기사, 도서, 매뉴얼 및 논문을 제한없이 포함하는, 본 출원에 인용된 모든 문헌 또는 문헌의 일부는 명백히 그의 전체가 임의 목적을 위해 참조로 본원에 원용된다.
특정 화학 전문용어
달리 정의되지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 특허 대상이 속하는 업계의 숙련자들이 보통 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원 전체 개시를 통해 언급된 모든 특허, 특허 출원, 공개 물질은 달리 언급이 없으면, 그의 전체가 본원에 참조로 원용된다. 본원 용어들에 여러개의 정의가 있으면, 본 섹션의 것이 우선적으로 해당된다. URL 또는 기타 이러한 식별자 또는 어드레스가 언급되는 경우, 이러한 식별자는 변경될 수 있고, 인터넷상의 특정 정보가 자유로이 오갈 수 있지만, 인터넷 또는 다른 적절한 참조 정보를 조사하여 동등한 정보들을 확인할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 그의 참조는 이러한 정보의 이용가능성 및 공중 보급의 증거이다.
상술된 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 설명만을 목적으로 하며 청구된 어떤 특허 대상도 한정하지 않는 것으로 이해하여야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 특정되지 않으면, 복수도 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이 단수 형태는 달리 특정되지 않으면, 복수 형태도 포함함에 주의바란다. "또는"의 사용은 달리 특정되지 않으면, "및/또는"을 의미하는 것에 또한 주의바란다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라, 다른 형태, 예컨대 "포함한다", "포함하다", 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다.
표준 화학 용어들의 정의는 [Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York]을 비롯한 참고서에서 확인할 수 있다. 달리 특정되지 않으면, 당업자들내에서의 통상적인 질량 분광법, NMR, HPLC, IR 및 UV/Vis 분광법 및 약물학의 방법이 채용된다. 달리 특정적인 정의가 없으면, 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학 및 약학 화학과 관련되어 사용된 명명법 및 그의 실험실 절차 및 기술은 당업자들에게 공지된 것이다. 화학 합성, 화학 분석, 제약학적 제조, 제형 및 전달, 및 환자의 치료를 위해 표준 기술이 채용될 수 있다. 반응 및 정제 기술은 예를 들어, 제조자 사양서의 키트를 사용하거나, 또는 당업계에서 통상 수행되거나 본원에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 상술된 기술 및 절차는 일반적으로 당업자들에게 주지인 통상적인 방법 및 본원 명세서를 통해 인용되고 검토된 다양한 일반 및 보다 특별한 참조에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 본원 명세서를 통해, 그룹 및 그의 치환체는 안정한 부분 및 화합물을 제공하기 위해 해당 분야 업자들에 의해 선택될 수 있다.
치환체 그룹이 왼쪽에서 오른쪽으로 기술된 그의 통상적인 화학식으로 나타내어진 경우, 이들은 구조식을 오른쪽에서 왼쪽으로 기술하여 생길 수 있는 화학적으로 동일한 치환체도 동등하게 포함한다. 비제한적인 예로서, -CH2O-는 -O-CH2-와 동등하다.
달리 언급이 없으면, 예컨대 "알킬," "아민," "아릴"을 예로 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는 일반적인 화학 용어의 사용은 그의 임의로 치환된 형태와 동등하다. 예를 들어, 본원에 사용된 "알킬"은 임의로 치환된 알킬을 포함한다.
본원에 제시된 화합물은 하나 이상의 입체중심을 가질 수 있으며, 각 중심은 R 또는 S 배열, 또는 그의 조합으로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 본원에 제시된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며, 각각 E (트랜스) 또는 Z (시스) 배열, 또는 그의 조합으로 존재할 수 있다. 하나의 특정 입체이성체, 위치이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 또는 에피머의 표기는 모든 가능한 입체이성체, 위치이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체 또는 에피머 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 본원에 제시된 화합물은 모든 분리된 배위 입체이성체, 위치이성체, 부분입체이성체, 거울상이성체, 및 에피머 형태뿐만 아니라, 상응하는 이들의 혼합물을 포함한다. 하나 이상의 키랄 중심을 가지나, 특정 입체화학이 표기되지 않은 화합물에 대한 특정 화학 구조 또는 화학명칭의 표시는 모든 가능한 입체이성체의 혼합물, 한 특정 입체이성체의 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태 및 대안 입체이성체의 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태를 비롯하여 모든 가능한 입체이성체를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 특정 입체중심을 변경되지 않은채로 남겨 두거나 반전시키는 기술, 및 입체이성체의 혼합물을 분리하는 기술은 당업계에 주지이며, 당업자들의 능력내에서 특정 위치에 대한 적절한 방법을 선택할 수 있다. 예를 들어, [Furniss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL 유기 CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; 및 Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128] 참조.
본원에 사용된 용어 "부분(moiety)", "화학 부분", "그룹" 및 "화학 그룹"은 분자의 특정 단편 또는 작용 그룹을 가리킨다. 화학 부분은 일반적으로 인식되는, 분자에 도입 또는 부착된 화학 실체이다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"이란 결합으로 연결된 원자가 더 큰 서브구조의 부분으로 간주되는 경우 두 원자, 또는 두 부분 사이의 화학 결합을 가리킨다.
용어 "임의적" 또는 "임의로"는 이어서 기술된 이벤트 또는 상황이 일어날 수도, 일어나지 않을 수도 있음을 의미하며, 그 기술은 상기 이벤트 또는 상황이 일어나고 상기 이벤트 또는 상황이 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 이후 정의되는 바와 같은 "알킬" 또는 "치환된 알킬"을 의미한다. 또, 임의로 치환된 그룹은 비치환 (예를 들어, -CH2CH3), 완전 치환 (예를 들어, -CF2CF3), 일-치환 (예를 들어, -CH2CH2F) 또는 완전 치환과 일치환 사이의 수준으로 치환 (예를 들어, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CH3, -CFHCHF2 등)된 것을 의미한다. 당업자들은 하나 이상의 치환체를 함유하는 임의의 그룹과 관련하여 이 그룹은 입체적으로 실행불가능하고/하거나 합성적으로 실현가능하지 않은 임의의 치환 또는 치환 패턴의 도입을 의도하지 않음을 알 것이다 (예를 들어, 치환된 알킬은 임의로 치환된 사이클로알킬 그룹을 포함하고, 이는 잠재적으로 무한정 임의로 치환된 알킬 그룹을 포함하는 것으로서 정의된다). 따라서, 기술된 임의의 치환체는 일반적으로 최대 분자량이 약 1,000 달톤, 및 더욱 전형적으로 약 500 달톤 이하 (예를 들어, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, DNA, RNA 등과 같이, 마크로분자 치환체를 분명히 의도하는 경우는 제외)인 것으로 이해하여야 할 것이다.
달리 언급이 없으면, 예컨대 "알킬," "아민," "아릴"을 예로 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는 일반적인 화학 용어의 사용은 비치환된다.
본원에 사용된 C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . C1-Cx를 포함한다. 단지 예로서, "C1-C4"로 표기된 그룹은 부분에 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 것, 즉 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자 또는 4개의 탄소원자를 가지는 그룹뿐 아니라, C1-C2 및 C1-C3의 범위를 가리킨다. 따라서, 단지 예로서, "C1-C4 알킬"은 알킬 그룹에 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 것, 즉, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸에서 선택되는 알킬 그룹을 지칭한다. 본원에서 나타나는 경우에는 언제나, "1 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위에서의 각 정수를 지칭한다; 예를 들어, "1 내지 10개의 탄소원자"는 그룹이 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자, 4개의 탄소원자, 5개의 탄소원자, 6개의 탄소원자, 7개의 탄소원자, 8개의 탄소원자, 9개의 탄소원자, 또는 10개의 탄소원자를 가질 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 " A 및 A'가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 3- 내지 6-원 포화 환을 형성한다"는 것은 화학식 I의 화합물에 대해 다음 구조를 가리킨다:
Figure pct00025
본원에 사용된 용어 "헤테로원자" 또는 "헤테로"는 단독으로 또는 조합으로 탄소 또는 수소 이외의 원자를 가리킨다. 헤테로원자는 독립적으로 산소, 질소, 황, 인, 실리콘, 셀레늄 및 주석에서 선택될 수 있지만, 이들 원자로만 한정되는 것은 아니다. 2 이상의 헤테로원자가 존재하는 구체예에서, 2 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나, 또는 2 이상의 헤테로원자의 일부 또는 전부가 서로 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 약 10개의 탄소원자, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 모노라디칼을 가리킨다. 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 및 고급 알킬 그룹, 예컨대 헵틸, 옥틸 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 본원에서 나타나는 경우에는 언제나, "C1-C6 알킬"과 같은 수치 범위 또는 "C1-6 알킬"은 알킬 그룹이 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자, 4개의 탄소원자, 5개의 탄소원자 또는 6개의 탄소원자로 구성될 수 있음을 의미한다. 일 구체예에서, "알킬"은 치환된다. 달리 특정되지 않으면, 알킬"은 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 탄소-탄소 이중-결합 및 2 내지 약 10개의 탄소원자, 또는 2 내지 약 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 가리킨다. 그룹은 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 배열일 수 있으며, 두 이성체를 모두 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 예로서는 에테닐 (-CH=CH2), 1-프로페닐 (-CH2CH=CH2), 이소프로페닐 [-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부티디에닐 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 본원에서 나타나는 경우에는 언제나, "C2-C6 알케닐"과 같은 수치 범위 또는 "C2-6 알케닐"은 알케닐 그룹이 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자, 4개의 탄소원자, 5개의 탄소원자 또는 6개의 탄소원자로 구성될 수 있음을 의미한다. 일 구체예에서, "알케닐"은 치환된다. 달리 특정되지 않으면, "알케닐"은 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중-결합 및 2 내지 약 10개의 탄소원자, 또는 2 내지 약 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 가리킨다. 예로서는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디에닐 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 본원에서 나타나는 경우에는 언제나, "C2-C6 알키닐"과 같은 수치 범위 또는 "C2-6 알키닐"은 알키닐 그룹이 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자, 4개의 탄소원자, 5개의 탄소원자 또는 6개의 탄소원자로 구성될 수 있음을 의미한다. 일 구체예에서, "알키닐"은 치환된다. 달리 특정되지 않으면, "알키닐"은 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 단독으로 또는 조합으로, 골격쇄 탄소원자 (및 필요에 따라 임의의 조합 수소 원자)의 하나 이상이 각각 독립적으로 헤테로원자 (즉, 탄소 이외의 원자, 예컨대 산소, 질소, 황, 실리콘, 인, 주석 또는 그의 조합을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않음), 또는 헤테로원자 그룹, 예컨대 -O-O-, -S-S-, -O-S-, -S-O-, -N-N-, -N-N-, -N-N-NH-, -P(O)2-, -O-P(O)2-, -P(O)2-O-, -S(O)-, -S(O)2-, -SnH2- 등을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 것으로 대체된, 상술된 바와 같은 알킬, 알케닐 및 알키닐 구조를 각각 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알키닐"은 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 그의 조합으로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 각각 가리킨다. 일부 구체예에서, 2 이상의 수소 원자는 서로 동일하지 않은 할로겐 원자로 대체될 수 있다 (예를 들어 디플루오로메틸); 다른 구체예에서 2 이상의 수소 원자는 모두가 서로 동일한 것은 아닌 할로겐 원자로 대체될 수 있다 (예를 들어 1-클로로-1-플루오로-1-요오도에틸). 할로알킬 그룹의 비한정적인 예는 플루오로메틸, 클로로메틸 및 브로모에틸이다. 할로알케닐 그룹의 비한정적인 예는 브로모에테닐이다. 할로알키닐 그룹의 비한정적인 예는 클로로에티닐이다.
본원에 사용된 용어 "탄소쇄"는 단독으로 또는 조합으로, 선형, 환형, 또는 임의의 이들 조합인 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐 그룹을 가리킨다. 쇄가 링커의 일부이고 링커가 코어 백본의 일부로서 하나 이상의 환을 포함하는 경우, 쇄 길이 산정상, "쇄"는 주어진 환의 하부 또는 상부를 구성하고 둘 다는 아니고, 환(들)의 상부와 하부는 길이가 같지 않은 탄소원자만을 포함하며, 더 짧은 거리가 쇄 길이를 결정하는데 사용될 것이다. 쇄가 백본의 일부로서 헤테로원자를 함유하는 경우, 이 원자는 탄소쇄 길이의 부분으로서 계산되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "사이클", "사이클릭", "환" 및 "원 환"은 단독으로 또는 조합으로, 본원에 기술된 바와 같은 알리사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 및 폴리사이클릭 융합 또는 비융합 환 시스템을 포함하는 임의의 공유적으로 닫힌 구조를 가리킨다. 환은 임의로 치환될 수 있다. 환은 융합 환 시스템의 일부를 형성할 수 있다. 용어 "원(membered)"은 환을 구성하는 골격 원자의 수를 나타내는 의미이다. 따라서, 단지 예시적인 것으로, 사이클로헥산, 피리딘, 피란 및 피리미딘은 6-원 환이고, 사이클로펜탄, 피롤, 테트라하이드로푸란 및 티오펜은 5-원 환이다.
본원에 사용된 용어 "융합"은 단독으로 또는 조합으로, 2 이상의 환이 하나 이상의 결합을 공유하는 사이클릭 구조를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 약 15개의 환 탄소원자 또는 3 내지 약 10개의 환 탄소원자를 갖고, 추가의 비환 탄소원자를 치환체로서 포함할 수 있는 포화 탄화수소 모노라디칼 환을 가리킨다 (예를 들어 메틸사이클로프로필). 본원에서 나타나는 경우에는 언제나, "C3-C6 사이클로알킬"과 같은 수치 범위 또는 "C3-6 사이클로알킬"은 사이클로알킬 그룹이 3개의 탄소원자, 4개의 탄소원자, 5개의 탄소원자 또는 6개의 탄소원자로 구성될 수 있고, 즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헵틸임을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "사이클로알킬"도 포괄한다. 이 용어는 융합, 비융합, 브릿지 및 스피로 라디칼을 포함한다. 융합 사이클로알킬은 부착 환이 사이클로알킬 환이고, 다른 개별 환은 알리사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 또는 임의의 이들 조합일 수 있는 2 내지 4개의 융합 환을 가질 수 있다. 예로서는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데칼리닐, 및 비사이클로 [2.2.1] 헵틸 및 아다만틸 환 시스템을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 실례는 다음 부분을 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다:
Figure pct00026
등.
일 구체예에서, "사이클로알킬"은 치환된다. 달리 특정되지 않으면, "사이클로알킬"은 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "비-방향족 헤테로사이클릴" 및 "헤테로알리사이클릴"은 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 약 20개의 환 원자를 가지며, 환 원자의 하나 이상이 산소, 질소, 황, 인, 실리콘, 셀레늄 및 주석에서 독립적으로 선택되지만 이들 원자에만 한정되지 않는 탄소 이외의 원자인 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 비방향족 환 모노라디칼을 가리킨다. 2 이상의 헤테로원자가 환에 존재하는 구체예에서, 2 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나, 또는 2 이상의 헤테로원자의 일부 또는 전부는 서로 상이할 수 있다. 이 용어는 융합, 비융합, 브릿지 및 스피로 라디칼을 포함한다. 융합 비-방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 부착 환이 비-방향족 헤테로사이클이고, 다른 개별 환은 알리사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 또는 임의의 이들 조합일 수 있는 2 내지 4개의 융합 환을 가질 수 있다. 융합 환 시스템은 단일 결합 또는 이중 결합뿐만 아니라 탄소-탄소, 탄소-헤테로 원자 또는 헤테로 원자-헤테로 원자인 결합을 통해 융합될 수 있다. 이 용어는 또한 3 내지 약 12개의 골격 환 원자와 3 내지 약 10개의 골격 환 원자를 가지는 라디칼을 포함한다. 비-방향족 헤테로사이클릭 서브유닛의 그의 모 분자로의 부착은 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해서일 수 있다. 마찬가지로, 추가 치환도 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해서일 수 있다. 비-한정적인 예로서, 이미다졸리딘 비-방향족 헤테로사이클은 그의 N 원자를 통해 (이미다졸리딘-1-일 또는 이미다졸리딘-3-일) 또는 임의의 그 탄소원자를 통해 (이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일 또는 이미다졸리딘-5-일) 모 분자에 부착될 수 있다. 특정 구체예에서, 비-방향족 헤테로사이클은 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 그룹, 예를 들어, 옥소- 및 티오-함유 그룹을 함유한다. 예로서는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 비-방향족 헤테로사이클로도 칭해지는 헤테로사이클로알킬 그룹의 실례는
Figure pct00027
등을 포함한다.
상기 용어는 또한 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 예로 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는 탄수화물의 모든 환 형태를 포함한다. 일 구체예에서, "모노-방향족 헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 치환된다. 달리 특정되지 않으면, "모노-방향족 헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합으로, 6 내지 약 20개의 환 탄소원자를 가지는 방향족 탄화수소 라디칼을 가리키며, 융합 및 비융합 아릴 환을 포함한다. 융합 아릴 환 라디칼은 부착 환이 아릴 환이고, 다른 개별 환은 알리사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 또는 임의의 이들 조합일 수 있는 2 내지 4개의 융합 환을 함유한다. 또한, 용어 아릴은 6 내지 약 12개의 환 탄소원자를 가지는 것뿐만 아니라, 6 내지 약 10개의 환 탄소원자를 가지는 융합 및 비융합 환을 포함한다. 단일 환 아릴 그룹의 비한정적인 예는 페닐을 포함하고; 융합 환 아릴 그룹은 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐, 아쥴레닐을 포함하며; 비융합 비-아릴 그룹은 비페닐을 포함한다. 일 구체예에서, "아릴"은 치환된다. 달리 특정되지 않으면, "아릴"은 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합으로, 약 5 내지 약 20개의 환 원자를 가지며, 환 원자의 하나 이상이 산소, 질소, 황, 인, 실리콘, 셀레늄 및 주석에서 독립적으로 선택되지만 이들 원자에만 한정되지 않는 헤테로원자이되, 상기 그룹의 환은 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는 방향족 모노라디칼을 가리킨다. 2 이상의 헤테로원자가 환에 존재하는 구체예에서, 2 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나, 또는 2 이상의 헤테로원자의 일부 또는 전부는 서로 상이할 수 있다. 용어 헤테로아릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 융합 및 비융합 헤테로아릴 라디칼을 포함한다. 용어 헤테로아릴은 또한 5 내지 약 12개의 골격 환 원자를 가지는 것뿐만 아니라, 5 내지 약 10개의 골격 환를 가지는 융합 및 비융합 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로아릴 그룹으로의 결합은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 일어날 수 있다. 따라서, 비한정적인 예로서, 이미다졸 그룹은 임의의 그의 탄소원자를 통해 (이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일), 또는 그의 질소 원자를 통해 (이미다졸-1-일 또는 이미다졸-3-일) 모 분자에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 헤테로아릴 그룹은 임의 또는 모든 그의 탄소원자, 및/또는 임의 또는 모든 그의 헤테로원자를 통해 추가 치환될 수 있다. 융합 헤테로아릴 라디칼은 부착 환이 헤테로방향족 환이고, 다른 개별 환은 알리사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 또는 임의의 이들 조합일 수 있는 2 내지 4개의 융합 환을 함유한다. 단일 환 헤테로아릴 그룹의 비한정적인 예는 피리딜을 포함하고; 융합 환 헤테로아릴 그룹은 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 아크리디닐을 포함하고; 비융합 비-헤테로아릴 그룹은 비피리디닐을 포함한다. 헤테로아릴의 추가 예는 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌리지닐, 이소티아졸릴, 이소인돌릴옥사디아졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 피라지닐, 피라졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 프테레디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴 등, 및 이들의 옥사이드, 예컨대 피리딜-N-옥사이드를 제한없이 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 실례는 다음 부분을 포함한다:
Figure pct00028
등.
일 구체예에서, "헤테로아릴"은 치환된다. 달리 특정되지 않으면, "헤테로아릴"은 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 조합으로, 헤테로알리사이클릴 및 헤테로아릴 그룹을 총괄하여 나타낸다. 이때, 헤테로사이클중 탄소원자의 수가 제시되는 경우 (예를 들어, C1-C6 헤테로사이클), 적어도 하나의 비-탄소 원자 (헤테로원자)가 환에 존재하여야 한다. "C1-C6 헤테로사이클"과 같은 표기는 환내 탄소원자의 수만을 가리키며, 환내 원자의 총 수를 가리키는 것은 아니다. "4-6 원 헤테로사이클"과 같은 표기는 환에 존재하는 원자의 총 수를 가리킨다 (즉, 4, 5, 또는 6 원 환, 여기서 적어도 하나의 원자는 탄소 원자이고, 적어도 하나의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 2 내지 4개의 원자는 탄소원자 또는 헤테로원자이다). 2 이상의 헤테로원자를 가지는 헤테로사이클에서, 2 이상의 헤테로원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹은 환에 단 3개의 원자만을 가지는 그룹을 포함하는 반면, 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 환에 적어도 5개의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클로의 결합 (즉, 모 분자에 부착 또는 추가 치환)은 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 일어날 수 있다. 일 구체예에서, "헤테로사이클릴"은 치환된다. 달리 특정되지 않으면, "헤테로사이클릴"은 비치환된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐", "할로" 또는 "할라이드"는 단독으로 또는 조합으로, 플루오로, 클로로, 브로모 및/또는 요오도를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 단독으로 또는 조합으로, 모노라디칼 -NH2를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 단독으로 또는 조합으로, 모노라디칼 -NH(알킬)을 가리키며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "디알킬아미노"는 단독으로 또는 조합으로, 모노라디칼 -N(알킬)(알킬)을 가리키며, 여기서 각 알킬은 동일하거나 상이할 수 있고, 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "디아미노 알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 2개의 아민 그룹을 갖고, 상기 아민 그룹은 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노 그룹일 수 있는 알킬 그룹 상의 치환체일 수 있거나, 또는 상기 아민 그룹의 1개 또는 2개 모두 -알킬렌-N(H 또는 알킬)-알킬렌-N(H 또는 알킬 또는 알킬렌-)(H 또는 알킬 또는 알킬렌-)을 형성하도록 알킬쇄의 일부를 형성할 수 있는 알킬 그룹을 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 단독으로 또는 조합으로, 모노라디칼 -OH를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 단독으로 또는 조합으로, 모노라디칼 -CN을 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "시아노메틸"은 단독으로 또는 조합으로, 모노라디칼 -CH2CN을 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 단독으로 또는 조합으로, 모노라디칼 -NO2를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "옥시"는 단독으로 또는 조합으로, 이라디칼 -O-를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 단독으로 또는 조합으로, 이라디칼 =O를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "카보닐"은 단독으로 또는 조합으로, 이라디칼 -C(=O)-를 가리키며, -C(O)-로 나타내어질 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "카복시" 또는 "카복실"은 단독으로 또는 조합으로, 부분 -C(O)OH를 가리키며, -COOH로 나타내어질 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합으로, 그룹 -O-지방족 및 -O-카보사이클릴을 포함한 알킬 에테르 라디칼, -O-알킬을 가리키며, 여기서 알킬, 지방족 및 카보사이클릴 그룹은 임의로 치환될 수 있고, 용어 알킬, 지방족 및 카보사이클릴은 본원에 정의된 바와 같다. 알콕시 라디칼의 비한정적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "설피닐"은 단독으로 또는 조합으로, 이라디칼 -S(=O)-를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "설포닐"은 단독으로 또는 조합으로, 이라디칼 -S(=O)2-를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "설폰아미드", "설폰아미도" 및 "설폰아미딜"은 단독으로 또는 조합으로, 이라디칼 그룹 -S(=O)2-NH- 및 -NH-S(=O)2-를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "설파미드", "설파미도" 및 "설파미딜"은 단독으로 또는 조합으로, 이라디칼 그룹 -NH-S(=O)2-NH-를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "반응물"은 공유결합 발생을 위해 사용되는 친핵체 또는 친전자체를 가리킨다.
구조에 부착된 치환체를 정의하기 위해 2 이상의 라디칼이 연속 사용되는 경우, 첫번째로 지정된 라디칼이 말단인 것으로 간주되고, 마지막으로 지정된 라디칼이 해당 구조에 부착되는 것으로 간주된다. 따라서, 예를 들어, 라디칼 아릴알킬은 알킬 그룹에 의해 해당 구조에 부착된다.
특정 약학적 용어
본원에 사용된 용어 "MEK 저해제"는 본원에 일반적으로 기술된 Mek1 키나제 분석에서 측정된 바, MEK 활성에 대한 IC50을 약 100 μM 이하 또는 약 50 μM 이하로 나타내는 화합물을 가리킨다. "IC50"은 효소 (예를 들어, MEK)의 활성을 최대의 절반 수준으로 감소시키는 저해제의 농도이다. 본원에 기술된 특정 조합물 및 방법에 유용한 화합물은 본원에 일반적으로 기술된 Mek1 키나제 분석에서 측정된 바, 바람직하게는 약 10 μM 이하, 더욱 바람직하게는, 약 5 μM 이하, 더욱더 바람직하게는 약 1 μM 이하, 및 가장 바람직하게는, 약 200 nM 이하의 MEK에 대한 IC50을 나타낸다
본원에 사용된 용어 "Raf 저해제" 또는 "Raf 키나제 저해제"는 본원에 일반적으로 기술된 Raf 키나제 분석에서 측정된 바, Raf 활성에 대한 IC50을 약 100 μM 이하 또는 약 50 μM 이하로 나타내는 화합물을 가리킨다. "IC50"은 효소 (예를 들어, Raf)의 활성을 최대의 절반 수준으로 감소시키는 저해제의 농도이다. 본원에 기술된 특정 조합물 및 방법에 유용한 화합물은 본원에 일반적으로 기술된 Raf 키나제 분석에서 측정된 바, 바람직하게는 약 10 μM 이하, 더욱 바람직하게는, 약 5 μM 이하, 더욱더 바람직하게는 약 1 μM 이하, 및 가장 바람직하게는, 약 200 nM 이하의 Raf에 대한 IC50을 나타낸다
장애 등으로 고통받은 개체와 관련하여 본원에 사용된 용어 "대상체", "환자" 또는 "개인"은 포유동물 및 비-포유동물을 망라한다. 포유동물의 예로는 인간, 인간이 아닌 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이종; 가축, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 집에서 기르는 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물예컨대 래트, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류 등 포유동물류의 임의의 구성원을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 비-포유동물의 예로는 조류, 어류 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 본원에서 제공된 방법 및 조성물의 일 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
일부 구체예에서, 유의성이 통계적으로 결정될 수 있다 - 이 경우 두가지 측정 파라미터가 통계적으로 유의한 것으로 언급될 수 있다. 일부 구체예에서, 통계적 유의성은 제시된 신뢰 구간 (CI)으로, 예를 들어 90% 초과, 95% 초과, 98% 초과 등으로 정량화될 수 있다. 일부 구체예에서, 통계적 유의성은 p 값으로, 예를 들어 0.5 미만, 0.1 미만, 0.05 미만 등으로 정량화될 수 있다. 당업자들이라면, 이러한 유의성 표현들을 인식할 것이며, 비교된 특정 파라미터들을 적절히 적용하는 방법을 알 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료" 및 다른 문법적 동등어구는 질환 또는 증상 징후의 완화, 약화 또는 개선, 추가 징후의 예방, 징후의 기본 대사적 요인의 개선 또는 예방, 질환 또는 증상의 억제, 예를 들면 질환 또는 증상의 발생 저지, 질환 또는 증상의 구제, 질환 또는 증상의 퇴행 야기, 질환 또는 증상으로 초래되는 증상 구제, 또는 질환 또는 증상의 징후 중단을 포함하며, 예방도 포함하고자 한다. 이 용어는 추가로 치료적 이익 및/또는 예방적 이익의 달성을 포함한다. 치료적 이익이란 치료되는 기본 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이익은 환자가 기본 장애로 여전히 고생하고 있긴 하지만, 환자에서 개선이 관찰되도록 기본 장애와 관련된 생리적 징후의 하나 이상을 근절 또는 개선하는 것으로 달성된다. 예방적 이익을 위해, 조성물은 특정 질환으로 진단받지 않았지만, 상기 특정 질환의 발생의 위험이 있는 환자, 또는 질환의 생리적 징후를 하나 이상 갖고 있는 환자에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"이란 특정 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기에 충분한 적어도 하나의 약제 또는 화합물의 양을 가리킨다. 결과는 질환의 조짐, 징후 또는 요인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 소정 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "유효량"은 질환의 임상적으로 유의적인 감소를 제공하기에 필요한 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 케이스에서 적절한 "유효"량은 용량 증가 연구와 같은 기술을 이용하여 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여" 등은 소정 생물학적 작용 부위에 화합물 또는 조성물의 전달이 가능하도록 사용될 수 있는 방법을 가리킨다. 이들 방법으로는 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 당업자들은, 예를 들어, [Goodman and Gilman, Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; 및 Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에 검토된 바와 같이, 본원에 기술된 화합물 및 방법과 함께 채용될 수 있는 투여 기술에 익숙하다. 바람직한 구체예로서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 경구적으로 투여된다.
제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 본원에 사용된 용어 "허용가능한"이란 치료 대상체의 전체적인 건강에 지속적인 유해 효과를 가지지 않음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"이란 물질, 예컨대 담체 또는 희석제가 본원에 기술된 화합물의 생물학적 활성 또는 성징을 없애지 않고 비교적 비독성임을 가리키며, 즉, 물질은 함유된 조성물의 임의 성분과 불리하게 상호작용하거나 원치않는 생물학적 효과를 일으키지 않고 개체에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적 조성물"은 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제, 및/또는 부형제를 예로 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 화학 성분과 임의로 혼합된 생물학적 활성 화합물을 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "담체"는 세포 또는 조직으로의 화합물 도입을 가능케 하는 비교적 비독성인 화학적 화합물 또는 제제를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "작용제"는 다른 분자의 활성 또는 수용체 부위의 활성을 증가시키는 화합물, 약물, 효소 활성체 또는 호르몬 조절제와 같은 분자를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "길항제"는 다른 분자의 작용 또는 수용체 부위의 활성을 감소 또는 방지하는 화합물, 약물, 효소 저해제, 또는 호르몬 조절제와 같은 분자를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "조절하다"는 단지 예로서 표적의 활성을 증가시키거나, 표적의 활성을 저해하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 확대시키기 위한 것을 비롯하여, 표적의 활성을 변경하기 위해 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절제"는 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 분자를 가리킨다. 상호작용은 작용제 및 길항제의 상호작용을 예로 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 유도체 또는 전구약물"은 수용체에 투여시 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 활성인 대사물 또는 잔사를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 화학식 I의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 가리킨다. 특히 유리한 유도체 또는 전구약물은 이 화합물이 환자에 투여된 경우, 예를 들어, 경구적으로 투여된 화합물을 혈액에 보다 쉽게 흡수되도록 하거나, 또는 생물학적 구획(예를 들어, 뇌 또는 림프 시스템)으로 모 화합물의 전달을 증가시킴으로써 본 발명의 화합물의 생체이용성을 증가시키는 것이다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 특정 화합물의 자유산 및 염기의 생물학적 유효성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게 불리하지 않은 염을 포함한다. 기술된 화합물은 산성 또는 염기성 그룹을 가질 수 있으며, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 본원에 기술된 화합물과 광산 또는 유기산 또는 무기 염기의 반응으로 제조된 염을 포함하며, 이 염으로는 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 비설파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디하이드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헵사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 하이드록시벤조에이트, γ-하이드록시부티레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄설포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노하이드로젠포스페이트, 1-나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로설페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐부티레이트, 프로판설포네이트, 피로포스페이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 설파이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데코네이트 및 크실렌설포네이트가 포함된다. 기타 산, 예컨대 옥살산이 자체로는 약학적으로 허용가능하지 않지만 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다 (예를 들어 Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. 참조). 또, 자유산 그룹을 포함할 수 있는 본원에 기술된 화합물은 적합한 염기, 예컨대 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 비카보네이트, 암모니아, 또는 약학적으로 허용가능한 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민과 반응할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기의 실례는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1-4 알킬)4, 등을 포함한다. 염기부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 본원에 기술된 화합물은 이들이 함유할 수 있는 사급화된 임의의 염기성 질소-함유 그룹을 또한 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 수용성 또는 지용성 또는 분산성 산물이 이러한 사급화로 얻어질 수 있다. 예를 들어, [Berge et al., supra] 참조. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제중 동소에서, 또는 그의 자유 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 반응시키고, 형성된 염을 분리하여 별도로 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적 조합", "추가적인 요법 투여", "추가적인 치료제 투여" 등은 복수의 활성 성분의 혼합 또는 조합으로 발생하는 약학적 요법을 가리키며, 활성 성분의 고정 및 비고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정 조합"은 적어도 하나의 본원에 기술된 화합물, 및 적어도 하나의 공동-약제가 모두 단일 실체 또는 복용량의 형태로 환자에 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 "비고정 조합"은 적어도 하나의 본원에 기술된 화합물, 및 적어도 하나의 공동-약제가 분리된 실체로서 환자에 동시에, 동반하여 또는 가변적인 개입 제한 시간으로 순차적으로 투여되고, 각 투여는 환자의 신체에서 2 이상의 화합물의 효과적인 수준을 제공함을 의미한다. 이들은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본원에 사용된 용어 "공동-투여", "~와 조합하여 투여" 및 이들의 문법적 동등어구 등은 단일 환자에 선택한 치료제의 투여를 포함하는 의미이고, 약제가 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일 또는 상이한 시기에 투여되는 치료 요법을 포함하도록 의도된다. 본원에 기술된 화합물이 다른 약제와 공동투여되는 일부 구체예에서, 이들 용어는 양 약제 및/또는 그의 대사물이 동물에 동시에 존재하도록 2 이상의 약제를 동물에 투여하는 것을 포함한다. 이들은 별도 조성물로 동시 투여, 별도 조성물로 상이한 시기에 투여, 및/또는 양 약제가 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다. 따라서, 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 다른 약제(들)은 단일 조성물로 투여된다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 다른 약제(들)은 조성물중에 혼합된다.
MEK 단백질 키나제 저해제
다양한 구체예에서, 상승적 및 치료적 유효량의 MEK 단백질 키나제 저해제 및 Raf 단백질 키나제 저해제를 포함하는 약학적 조합물이 제공된다. 일부 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제 및 Raf 단백질 키나제 저해제를 추가로 포함하는 상승적 및 치료적 유효량의 약학적 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료방법이 제공된다.
그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제를 포함하는 약학적 조합물 및 암의 치료방법이 제공된다. 일부 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 CI-1040 (PD184352) (Calbiochem)로서, 화학명이 2-(2-클로로-4-요오도-페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-벤즈아미드이며, 다음 구조를 가진다:
Figure pct00029
추가 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 PD-98059 (Biaffin GmbH & Co. KG; 독일)로서, 화학명이 2'-아미노-3'-메톡시플라본이며 다음 화학 구조를 가진다:
Figure pct00030
일부 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 UO126 (Biaffin GmbH & Co. KG; 독일)로서, 화학명이 1,4-디아미노-2,3-디시아노-1,4-비스(2-아미노페닐티오)-부타디엔이며 다음 화학 구조를 가진다:
Figure pct00031
추가 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 SL 327 (Biaffin GmbH & Co. KG; 독일)로서, 화학명이 α-[아미노[(4-아미노페닐)티오]메틸렌]-2-(트리플루오로메틸)벤젠아세토니트릴이며, 다음 화학 구조를 가진다:
Figure pct00032
다른 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 식물화학적 쿼세틴으로서, 화학명이 2-(3,4-디하이드록시페닐)-3,5,7-트리하이드록시-4H-크로멘-4-온이며, 다음 화학 구조를 가진다:
Figure pct00033
추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 PD-184161으로서, 화학명이 2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-사이클로프로필메톡시-3,4-디플루오로-5-브로모벤즈아미드이다.
그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 GSK1120212이다. 일부 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 PD-0325901이다. 추가 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 PD 0318088이다. 다른 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 PD-184386이다. 일부 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 PD-170611이다. 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 PD-177168이다. 추가 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 PD-184352이다. 추가 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 PD-171984이다. 다른 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 ARRY-438162이다. 일부 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 AZD6244/ARRY-886이다. 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 AZD 8330이다. 추가 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 XL518이다. 일 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 UO125 (Calbiochem)이고 화학명을 가진다.
그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 다음으로 구성된 화합물 그룹에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036

MEK 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙의 약학적 조합물의 예시적인 효과
MEK 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙의 약학적 조성물
추가 측면으로, 본 발명은 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함하고, 여기서 MEK 단백질 키나제 저해제는 화학식 A의 화합물인 약학적 조성물에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 이 조성물은 애쥬번트, 부형제, 및 보존제, 흡수지연제, 충전제, 결합제, 흡착제, 완충제, 붕해제, 가용화제, 다른 담체, 및 다른 불활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 조성물의 제형화 방법은 업계에 잘 알려져 있다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 분말, 서방성 제형, 용액, 현탁액, 멸균 용액으로서 비경구 주사용, 현탁액 또는 에멀젼, 연고 또는 크림으로서 국소 투여용 또는 좌제로서 직장 투여용 형태이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 약학적 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태이다.
그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/체중 kg/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제의 양은 약 0.002 내지 약 6 g/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제의 양은 약 0.005 내지 약 5 g/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제의 양은 약 0.01 내지 약 5 g/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 상기 범위 하한 아래의 용량 수준도 충분할 수 있다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 상기 범위 상한 위의 용량 수준이 필요할 수 있다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제 및/ 소라페닙 또는 레고라페닙은 조합하여 단일 용량으로 1일 1회 투여된다.
일부 구체예에서 MEK 저해제 및 Raf 저해제는 상이한 시기 요법으로 투여된다.
일부 구체예에서, 약학적 조성물은 포유동물에 투여된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 포유동물은 인간이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 약학적 조성물은 약학적 담체, 부형제 및/또는 애쥬번트를 추가로 포함한다.
그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가적인 치료제를 추가로 포함한다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 치료제는 세포독성제, 항-혈관형성제 및 항-신생물제의 그룹에서 선택된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 항-신생물제는 알킬화제, 항-대사물제, 에피도필로톡신; 항-신생물성 효소, 토포이소머라제 저해제, 프로카바진, 미톡산트론, 백금 배위 착물, 생물학적 반응 변경제 및 성장 저해제, 호르몬/항-호르몬성 치료제, 및 조혈 성장 인자로 구성된 그룹중에서 선택된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 치료제는 탁솔, 보르테조밉 또는 양자이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 약학적 조성물은 추가적인 요법과 조합으로 투여된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 추가적인 요법은 방사선 치료, 화학요법, 수술 또는 임의의 이들 조합이다.
종양 크기/종양 부하/종양 부담
다른 측면으로, 본 발명은 개체에 유효량의 MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 종양 크기를 감소시키거나, 종양 크기 증가를 억제하거나, 종양 증식을 감소시키거나, 또는 종양 증식을 예방하는 방법에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 조합물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 추가로 포함하는 조성물의 성분으로서 투여된다. 일부 구체예에서, 종양의 크기가 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 1% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 2% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 3% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 4% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 5% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 10% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 20% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 25% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 30% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 40% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 50% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 60% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 70% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 75% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 80% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 85% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 90% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양의 크기는 적어도 95% 감소된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 종양이 근절된다. 일부 구체예에서, 종양의 크기가 증가하지 않는다.
일부 구체예에서, 종양 증식이 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 1% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 2% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 3% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 4% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 5% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 10% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 20% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 25% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 30% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 40% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 50% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 60% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 70% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 75% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 75% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 80% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 90% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식은 적어도 95% 감소된다. 일부 구체예에서, 종양 증식이 방지된다.
일부 구체예에서, 조합물은 추가적인 요법과 조합으로 투여된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 추가적인 요법은 방사선 치료, 화학요법, 수술 또는 임의의 이들 조합이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 조합물은 적어도 하나의 치료제와 조합으로 투여된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 치료제는 세포독성제, 항-혈관형성제 및 항-신생물제의 그룹에서 선택된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 항-신생물제는 알킬화제, 항-대사물제, 에피도필로톡신; 항-신생물성 효소, 토포이소머라제 저해제, 프로카바진, 미톡산트론, 백금 배위 착물, 생물학적 반응 변경제 및 성장 저해제, 호르몬/항-호르몬성 치료제, 및 조혈 성장 인자로 구성된 그룹중에서 선택된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 치료제는 탁솔, 보르테조밉 또는 양자이다.
일부 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함하는 조성물은 경구적, 십이지장내, 비경구적 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입에 의한 것 포함), 국소적 또는 직장적으로 투여된다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 화학식 A의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 1000 mg/체중 kg/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 화학식 A의 화합물의 양은 약 0.5 내지 약 50 mg/kg/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 화학식 A의 화합물의 양은 약 0.001 내지 약 7 g/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 화학식 A의 화합물의 양은 약 0.01 내지 약 7 g/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 화학식 A의 화합물의 양은 약 0.02 내지 약 5 g/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 화학식 A의 화합물의 양은 약 0.05 내지 약 2.5 g/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 화학식 A의 화합물의 양은 약 0.1 내지 약 1 g/일의 범위이다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 상기 범위 하한 아래의 용량 수준도 충분할 수 있다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 상기 범위 상한 위의 용량 수준이 필요할 수 있다.
투여 방식
MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙 조합물이 본원에 기술된다. 또한 MEK 단백질 키나제 및 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 기술된다. 본원에 사용된 "조합물"과 "조성물"의 차이는 MEK 저해제 및 Raf 저해제가 "조합물"에서는 상이한 복용형일 수 있지만, "조성물"에서는 동일한 복용형이라는 것이다. 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 조합하여, 약학적 조성물로서 표준 약학적 관례에 따라 투여될 수 있다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법으로 시행될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소, 및 직장 투여를 포함한다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물은 치료가 필요한 영역에 국소적으로 투여될 수 있다. 이는 수술중 국소 주입, 국소 적용, 예를 들어, 크림, 연고, 주사, 카테터, 또는 이식물을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 방식으로 실현될 수 있으며, 상기 이식물은 예를 들어, 막, 예컨대 탄성막, 또는 섬유를 포함한 다공성, 비-다공성 또는 젤라틴성 물질로 제조된다. 투여는 또한 종양 또는 신생물 또는 신생물전 조직의 부위 (또는 이전 부위)에서 직접 주사에 의할 수 있다. 당업자들은, 예를 들어, [Goodman and Gilman, Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에 검토된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 방법을 채용할 수 있는 제형 및 투여 기술에 익숙하다.
제형은 경구, 비경구 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 및 수내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소 (피부, 구강, 설하 및 안내 포함) 투여에 적합한 것을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용체의 증상 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 제형은 편리하게는 단위 복용형으로 제공될 수 있으며, 제약 업계에 공지된 임의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 대상 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 아미드, 호변이성체, 전구약물, 수화물, 또는 유도체 ("활성 성분")을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 양자와 균일하고 친밀하게 회힙한 후, 필요에 따라 생성물을 소정 제형으로 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 제형은 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제와 같은 분리된 단위; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비-수성 액체중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼러스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다.
경구 투여용으로 유용한 약학적 제제는 정제, 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 밀봉 연질 캡슐을 포함한다. 정제는, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형으로 만들어질 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활 표면 활성 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계중에서 압축하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계중에서 성형하여 제조될 수 있다. 정제는 코팅 또는 스코어링될 수 있으며, 여기에서 활성 성분이 서서히 또는 조절 방출되도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이같은 투여에 적합한 복용량이어야 한다. 푸쉬-핏 캡슐 또는 정제는 활성 성분을 미정질 셀룰로스, 규산 미정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 락토스, 인산이칼슘, 또는 압축당과 같은 충전제; 하이포멜로스, 포비돈 또는 전분 페이스트와 같은 결합제; 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈 또는 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제; 나트륨 라루릴 설페이트와 같은 계면활성제 및/또는 윤활제 및 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 콜로이드성 이산화규소와 같은 가공 조제, 임의로, 안정화제와의 혼합물로서 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 드래기 코어에 적합한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 임의로 아라비아검, 탤크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 랙커액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축 당 용액이 유용하다. 활성 화합물 용량의 상이한 조합물을 식별 또는 특정하기 위해 염료 또는 안료가 정제 또는 드래기 코팅에 첨가될 수 있다.
제형
약학적 제제는 주사, 예를 들어, 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 예를 들어, 앰풀 또는 다회 용량 컨테이너에 보존제가 첨가된 단위 복용형으로 제공될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 제형은 단위-용량 또는 멀티-용량 컨테이너, 예를 들어 밀봉 앰풀 및 바이알에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 염수 또는 멸균된 발열물질이 없는 물의 첨가만을 필요로 하는 분말 형태 또는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 제형을 의도하는 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비-수성 (오일성) 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 참깨유와 같은 지방 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 고농축 용액의 제조를 허용할 수 있도록 화합물의 용해도를 증가시키는 제제를 함유할 수 있다.
약학적 제제는 또한 데포 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 고분자 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용가능한 오일중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 정제, 로젠지, 사탕형 알약, 또는 통상적인 방식으로 제형화된 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 베이스중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
약학적 제제는 또한, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
약학적 제제는 국소적으로, 즉 비전신적 투여로 투여될 수 있다. 이는 본 발명의 화합물을 외부에서 표피 또는 입안으로 적용하고, 화합물을 화합물이 혈류에 상당히 유입되지 않도록 귀, 눈 및 코에 적하하는 것을 포함한다. 이에 반해, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 가리킨다.
국소 투여에 적합한 약학적 제제는 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같이 피부를 통해 염증 부위로 침투하기에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제를 포함한다. 국소 투여용의 경우 활성 성분은 제형의 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들면 1 내지 2 중량%로 포함될 수 있다. 그러나, 제형의 10% w/w 정도로 포함될 수 있거나, 제형의 5% w/w 미만, 또는 0.1% 내지 1% w/w로 포함될 수도 있다.
흡입 투여용 약학적 제제는 편의상 취입기, 분무기 압축팩 또는 에어졸 스프레이 전달을 위한 다른 수단으로부터 전달된다. 압축팩은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산탄소 또는 그밖의 적합한 가스와 같은 적합한 추진제를 포함할 수 있다. 압축 에어졸의 경우, 복용 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 다른 한편으로, 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해, 약학적 제제는 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물과 적합한 분말 염기, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 단위 복용형, 예를 들어, 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 분말이 흡입기 또는 취입기의 보조로 투여될 수 있는 블리스터 팩중에 존재할 수 있다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물이 상기 특정적으로 언급된 성분 외에, 해당 제형 타입과 관련하여 업계에서 통상적인 다른 제제도 포함할 수 있는 것으로 이해하여야 하며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 화합물 또는 조성물은 소낭, 예를 들어, 리포좀으로 전달될 수 있다 (예를 들어, Langer, Science 1990, 249,1527-1533; Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Bernstein and Fidler, Ed., Liss, N.Y., pp. 353-365, 1989 참조). 본원에 기술된 화합물 및 약학적 조성물은 또한 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 구체예에서, 펌프가 채용될 수 있다 (Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al. Surgery, 1980 88, 507; Saudek et al. N. Engl. J. Med. 1989, 321, (574) 참조). 추가로 제어 방출 시스템은 치료 표적에 근접하여 위치할 수 있다 (Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 1984, Vol. 2, pp. 115-138 참조). 본원에 기술된 약학적 조성물은 또한 활성 성분을 경구 용도에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 함유할 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이 조성물은 약학적으로 품격있고 감칠맛나는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 비독성 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 제립 및 붕해제; 미정질 셀룰로스, 규산화 미정질 셀룰로스, 예비젤라틴화 전분, 락토스, 인산이칼슘, 또는 압축당과 같은 충전제; 하이포멜로스, 포비돈 또는 전분 페이스트와 같은 결합제; 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈 또는 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제; 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제 및/또는 윤활제 및 가공 조제, 예컨대 탈크, 나트륨 크로스카멜로스, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 콜로이드성 이산화규소 및, 임의로, 탈크일 수 있다. 정제는 비코팅되거나, 또는 약물의 맛을 차폐하거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간 서서히 작용하도록 공지 기술로 코팅될 수 있다.예를 들어, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 수용성 맛 차폐 물질, 또는 에틸 셀룰로스, 또는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트와 같은 시간 지연 물질이 경우에 따라 사용될 수 있다. 경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 폴리에틸렌글리콜 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 같은 수용성 담체와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 캡슐 및 정제 복용형은 건식 블렌딩 및 습식 제립 기술을 비롯한 다양한 가공 기술로 제조될 수 있다. 건식 블렌딩 제조 방법에서, 약물 물질은 부형제와 건식 블렌딩에 의해 복용형에 도입된 뒤, 캡슐 쉘로 캡슐화되거나, 정제 형태로 압축될 수 있다. 건식 블렌딩 작업은 단계식 방법으로 접근될 수 있으며, 블렌딩 단계 사이에 균일한 블렌드의 형성을 돕기 위한 선별 단계를 포함할 수 있다. 습식 제립 제조 방법에서, 약물 물질은 건조 부형제에 첨가되고, 결합제 용액에 가해지기 전에 혼합될 수 있거나, 또는 약물 물질은 용해되어 과립화 부분으로 용액으로서 첨가될 수 있다. 습식 제립 기술에서, 계면활성제는, 사용되는 경우, 건조 부형제 또는 결합제 용액에 첨가되고, 용액 형태에 도입될 수 있다. 캡슐 복용형은 또한 약물 물질을 경질 젤라틴 캡슐 쉘에 충전될 수 있고 이에 상용성인 물질에 용해한 다음, 밴딩하고, 봉하여 제조될 수 있다. 캡슐 및 정제 복용형은 또한 약물 물질을 고분자량 폴리에틸렌 글리콜의 용융 형태와 같은 물질에 용해시킨 뒤, 고체 형태로 냉각하고, 밀링 후, 이 물질을 통상적인 캡슐 및 정제 제조 처리하여 제조될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이 부형제는 현탁화제, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 산물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 산물, 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 산물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 산물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파탐을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 현탁하여 제형화할 수 있다. 유성 현탁액은 농조화제, 예를 들어 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상술된 바와 같은 향미제 및 감미제가 감칠맛나는 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 부틸화된 하이드록시아니솔 또는 알파-토코페롤과 같은 항산화제 첨가로 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분산성 분말 및 과립제는 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상술한 것들로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제도 또한 존재할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제 첨가로 보존될 수 있다.
약학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제, 보존제, 향미제, 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
약학적 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 멸균 주사 제제는 또한 활성 성분이 오일상에 용해된 멸균 주사 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분을 먼저 대두유와 레시틴의 혼합물에 용해시킨다. 이어 오일 용액을 물 및 글리세롤 혼합물에 도입하고, 처리하여 마이크로에멀젼을 형성한다. 주사 용액 또는 마이크로에멀젼은 국소 볼러스 주사에 의해 환자의 혈류에 도입될 수 있다. 다른 한편으로, 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하도록 용액 또는 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속 정맥내 전달 장치가 채용될 수 있다. 이러한 장치의 예로서는 Deltec CADD-PLUSTM 모델 5400 정맥내 펌프를 들 수 있다. 약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 바와 같은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 업계에 공지된 바에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 경구적으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올중의 용액일 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
약학적 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 저해제를, 상온에서 고체이나 직장에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극 부형제와 혼합하여 제조된다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소첨가된 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 혼합물 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르이 포함된다.
국소적 용도를 위해, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 국소 투여용으로 유용하다. 본원에 사용된 국소 적용은 구강 세척제 및 가글액을 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 적합한 비강내 비히클 및 전달 장치의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 당업자들에게 주지인 경피 피부 패치의 형태를 사용하여 경피 경로를통해 투여될 수 있다.
제형은 편리하게는 단위 복용형으로 제공될 수 있고, 제약 업계에 주지인 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 대상 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물 또는 용매화물 ("활성 성분")을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 담체 또는 양자와 균일하고 친밀하게 회힙한 후, 필요에 따라 생성물을 소정 제형으로 성형하여 제조된다. 특정량의 활성 화합물을 함유하는 다양한 약학적 조성물의 제조 방법은 공지되었거나, 당업자들에게 자명할 것이다. 경피 전달 형태로 투여하기 위해, 복용형은 물론 투약 계획을 통해 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
용량
MEK 저해제의 투여량
투여되는 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙의 약학적 조합물의 양은 첫째로 치료되는 포유동물에 좌우될 것이다. 약학적 조성물이 인간 대상체에 투여되는 경우, 1일 투여량은 보통 처방의에 의해 결정될 것이며, 투여량은 일반적으로 개별 환자의 연령, 성별, 식이, 체중, 전체적인 건강상태 및 반응, 환자 증상의 중증성, 치료할 정확한 징후 또는 상태, 치료할 징후 또는 상태의 중증성, 투여 시간, 투여 경로, 조성물 특성, 배출 속도, 약물 조합, 및 처방의의 재량에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로는 상태 및 그의 중증성에 따라 달라질 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 단위 복용형일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양, 예를 들어, 소기의 목적을 달성하기에 유효한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 특정 상황을 위한 적정한 투여량의 결정은 당업자들의 능력내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적의 용량보다 작은 투여량으로 시작한다. 이후, 투여량은 그런 상황에서 최적의 효과가 달성될 때가지 소량씩 증가된다. 편의상, 1일 총 투여량은 필요에 따라 나누어져 몇번에 걸쳐 투여될 수 있다. 본원에 기술된 화합물 및 적용되는 다른 치료제 및/또는 요법의 투여량 및 빈도는 상술된 바와 같은 요인들을 고려하여 참여 임상의 (의사)의 판단에 따라 조절될 것이다. 따라서, 투여되는 약학적 조성물의 양은 광범하게 달라질 수 있다. 투여는 약 0.001 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg/일 (단일 또는 분리된 용량으로 투여), 또는 적어도 약 0.1 mg/체중 kg/일의 양에서 일어날 수 있다. 특정 치료 투여량은, 예를 들어, 약 0.01 mg 내지 약 7000 mg, 또는, 예를 들어, 약 0.05 mg 내지 약 2500 mg의 화합물을 포함할 수 있다. 제제의 단위 용량중 활성 화합물의 양은 특정 적용에 따라 약 0.1 mg 내지 1000 mg, 약 1 mg 내지 300 mg, 또는 10 mg 내지 200 mg으로 변하거나, 조절될 수 있다. 일부의 경우, 상기 범위의 하한 아래의 투여량 수준이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는, 더 많은 양이, 예를 들어 더 많은 용량을 하루에 걸쳐 투여하기 위한 수개의 적은 용량으로 나눔으로써 어떤 해로운 부작용 없이 사용될 수 있다. 투여되는 양은 사용되는 화합물의 특정 IC50 값에 따라 달라질 것이다. 화합물이 단독 요법이 아닌 조합 적용의 경우는, 더 적은 양이면서 치료 또는 예방 효과는 가지는 화합물을 투여하는 것이 가능할 수 있다.
다른 측면으로, 본원에서 치료적 유효량의 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함하는 약학적 조합물 및 암의 치료방법이 제공되며, 여기서 조합으로 특정 투약이 가능하다.
본원에서 제공된 조합물 및 방법의 일부 구체예에서, 환자에 투여되는 MEK 단백질 키나제 저해제 대 소라페닙 또는 레고라페닙의 몰비는 약 100:1 내지 약 2.5:1이다. 다른 구체예에서, 환자에 투여되는 MEK 단백질 키나제 저해제 대 소라페닙 또는 레고라페닙의 몰비는 약 50:1 내지 약 5:1이다. 또다른 구체예에서, 환자에 투여되는 MEK 단백질 키나제 저해제 대 소라페닙 또는 레고라페닙의 몰비는 약 45:1 내지 약 10:1이다. 그밖의 다른 구체예에서, 환자에 투여되는 MEK 단백질 키나제 저해제 대 소라페닙 또는 레고라페닙의 몰비는 약 40:1 내지 약 20:1이다. 그밖의 또다른 구체예에서, 환자에 투여되는 MEK 단백질 키나제 저해제 대 소라페닙 또는 레고라페닙의 몰비는 약 30:1이다.
소라페닙의 투여량
다른 측면으로, 본원에 기술된 조합물 및 방법은 소라페닙 또는 레고라페닙을 제공한다. 일부 구체예에서, 소라페닙은 약 10 mg 내지 약 1,000 mg의 양으로 존재한다. 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 소라페닙은 20 mg 내지 약 900 mg의 양으로 존재한다. 추가 구체예에서, 소라페닙은 20 mg 내지 약 900 mg의 양으로 존재한다. 또다른 구체예에서, 소라페닙은 약 30 mg 내지 약 850 mg의 양으로 존재한다. 특정 구체예에서, 소라페닙은 약 40 mg 내지 약 800 mg의 양으로 존재한다. 또다른 추가 구체예에서, 소라페닙은 약 50 mg 내지 약 750 mg의 양으로 존재한다. 기타 구체예에서, 소라페닙은 약 75 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 650 mg, 약 150 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg의 양으로 존재한다.
본원에 기술된 조합물 및 방법의 그밖의 다른 또는 추가적인 구체예에서, 소라페닙 또는 레고라페닙은 소라페닙이고, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 또는 약 1000 mg의 양으로 존재한다.
복용형
약학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 서방성 제형, 용액, 현탁액과 같은 경구 투여, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 비경구 주사, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여, 또는 좌제와 같은 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 복용형일 수 있다. 약학적 조성물은 통상적인 약학적 담체 또는 부형제 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 또한, 기타 의학적 또는 약학적 제제, 담체, 애쥬번트 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수성 용액, 예를 들어, 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로즈 용액중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 복용형은 필요에 따라 적절히 완충될 수 있다.
적합한 약학적 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 약학적 조성물은 필요에 따라 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가적인 성분을 함유할 수 있다. 즉 경구 투여를 위해, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제가 보통 타정 용도로 유용하다. 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 비롯하여, 유사 형태의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여를 위해 요망되는 경우, 그 안의 활성 화합물은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이들의 조합물과 같은 희석제와 함께, 다양한 감미 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 필요에 따라 유화제 또는 현탁화제와 조합될 수 있다.
특정 양의 활성 화합물을 함유하는 다양한 약학적 조성물의 제조 방법은 공지되었거나, 당업자들에게 자명할 것이다. 예를 들어, [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 18th Edition (1990)]을 참조바람.
키트
본 출원은 본원에 기술된 화합물과 함께 사용하기 위한 키트에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 복용형, 특히 경구 투여를 위한 복용형중에 MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 구체예에서, 키트는 추가로 복용형중에 MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함한다. 특정 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙은 별도 복용형이다. 또다른 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙은 동일한 복용형이다. 일부 구체예에서, 키트는 경구 투여용 정제중 MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙의 하나 이상의 용량을 포함한다. 그러나, 다른 구체예에서는, MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙의 용량 또는 용량들이 각종 복용형, 예컨대 캡슐, 카플렛, 젤캡, 현탁용 분말 등에 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 경구 투여를 위한 MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙의 하나 이상의 용량을 포함한다. 그러나, 다른 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙의 용량 또는 용량들은 각종 복용형, 예컨대 캡슐, 카플렛, 젤캡, 현탁용 분말 등에 존재할 수 있다.
키트의 컨테이너 수단은 일반적으로 그에 적어도 하나의 폴리펩티드가 위치 및/또는 바람직하게는, 적합하게는 분취될 수 있는 적어도 하나의 바이알, 시험관, 플라스크, 병, 시린지 및/또는 기타 컨테이너 수단을 포함할 것이다. 키트는 적어도 하나의 융합 단백질, 검출가능한 부분, 리포터 분자, 및/또는 상업 판매를 위해 엄중히 관리되는 임의의 다른 시약 컨테이너를 함유하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 이같은 컨테이너는 목적 바이알이 보관되는 사출 및/또는 취입 성형 플라스틱 컨테이너를 포함할 수 있다. 키트는 또한 키트 물질의 사용을 위한 인쇄 물질을 포함할 수도 있다.
팩키지 및 키트는 추가로 약학적 제형중의 완충제, 보존제 및/또는 안정화제를 포함할 수 있다. 키트의 각 성분은 개별 컨테이너내에 봉해지고, 모든 다양한 컨테이너는 단일 팩키지내에 있을 수 있다. 본 발명의 키트는 저온 저장 또는 실온 저장용으로 설계될 수 있다.
또한, 제제는 키트의 저장 수명을 늘리기 위해 안정화제 (소혈청 알부민 (BSA)과 같은)를 함유할 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 키트는 동결건조된 제제를 재구성하기 위한 용액의 추가 제제를 함유할 수 있다. 허용가능한 재구성 용액은 업계에 주지이며, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 포함한다.
또한, 본원에서 제공된 팩키지 또는 키트는 추가로 본원에서 제공된 임의의 다른 부분, 예를 들어, 하나 이상의 리포터 분자 및/또는 하나 이상의 검출가능한 부분/제제를 포함할 수 있다.
팩키지 및 키트는 추가로 분석, 예컨대, ELISA 분석, 세포독성 분석, ADP-리보실트랜스퍼라제 활성 분석 등을 위한 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 본 출원에서 시험되는 샘플은, 예를 들어, 혈액, 혈장, 및 조직 섹션 및 분비물, 뇨, 림프, 및 이들의 산물을 포함한다. 팩키지 및 키트는 추가로 샘플의 수집을 위한 하나 이상의 요소 (예를 들어, 시린지, 컵, 면봉 등)를 포함할 수 있다.
팩키지 및 키트는 추가로 예를 들어, 제품 설명, 투여 방식 및/또는 치료 징후를 기술하는 라벨을 포함할 수 있다. 본원에서 제공된 팩키지는 본원에 기술된 임의의 징후의 치료를 위한 본원에 기술된 바와 같은 임의의 조성물을 포함할 수 있다.
용어 "팩키징 물질"은 키트의 요소들을 하우징하는 물리적 구조체를 가리킨다. 팩키징 물질은 성분을 멸균적으로 유지할 수 있고, 이러한 목적을 위해 일반적으로 사용되는 물질 (예를 들어, 종이, 골판지, 유리, 플라스틱, 포일, 앰풀 등)로 만들어질 수 있다. 라벨 또는 팩키징 삽입물은 적절한 서면 설명서를 포함할 수 있다. 따라서, 키트는 또한 본 발명의 임의의 방법에서 키트 요소를 사용하기 위한 라벨 또는 설명서를 포함할 수도 있다. 키트는 본원에 기술된 방법으로 화합물을 투여하기 위한 설명서와 함께 디스펜서 또는 팩중에 화합물을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 키트는 적어도 3종의 복용형을 포함하는데, 그중 하나는 MEK 단백질 키나제 저해제를 포함하고, 하나는 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함하며, 또다른 하나는 MEK 단백질 키나제 저해제 또는 소라페닙 또는 레고라페닙 외의 적어도 제3의 활성적 약학 성분을 포함한다. 일부 구체예에서, 제3의 활성적 약학 성분은 제2 MEK 단백질 키나제 저해제이다. 다른 구체예에서, 제3의 활성적 약학 성분은 제2 소라페닙 또는 레고라페닙이다. 일부 구체예에서, 키트는 일정 기간동안 충분한 용량을 포함한다. 특정 구체예에서, 키트는 하루, 1 주, 14 일, 28 일, 30 일, 90 일, 180 일, 1 년 등동안 충분한 용량의 각 활성적 약학 성분을 포함한다. 이러한 키트의 설계를 위한 가장 편리한 기간은 1 내지 13 주, 특히 1 주, 2 주, 1 개월, 3 개월 등이다. 일부 특정 구체예에서, 각 용량은 각 용량이 서로 격리되는 구획으로 물리적으로 분리된다.
일부 구체예에서, 키트는 적어도 2종 복용형을 포함하는데, 그중 하나는 MEK 단백질 키나제 저해제를 포함하고, 다른 하나는 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 일정 기간동안 충분한 용량을 포함한다. 특정 구체예에서, 키트는 하루, 1 주, 14 일, 28 일, 30 일, 90 일, 180 일, 1 년 등동안 충분한 용량의 각 활성적 약학 성분을 포함한다. 일부 특정 구체예에서, 각 용량은 각 용량이 서로 격리되는 구획으로 물리적으로 분리된다.
특정 구체예에서, 키트는 유리하게는 블리스터 팩일 수 있다. 블리스터 팩은 업계에 주지이며, 일반적으로 다양한 용량을 분리하여 수용하는 구획 (블리스터 또는 버블)을 구비한 투명부 및 다른 용량을 건드지리 않고 각 용량을 블리스터 팩으로부터 분리 추출할 수 있도록 제거가 용이한 백킹부 (backing), 예컨대 종이, 포일, 종이-포일 또는 기타 백킹부를 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 MEK 단백질 키나제 저해제, 소라페닙 또는 레고라페닙의 각 용량 및, 임의로, 제3의 활성적 약학 성분이 별도의 블리스터 또는 버블에서 다른 용량과 격리되어 있는 블리스터 팩일 수 있다. 이같은 일부 구체예에서, 블리스터 팩은 찢어 나머지 블리스터 팩에서 제거하여 각 1 일 용량이 다른 용량으로부터 분리되도록 하는 절취선을 가질 수 있다. 분리된 복용형은 분리된 블리스터내에 함유될 수 있다. 활성적 약학 성분을 분리된 블리스터로 분리하는 것은 수송 및 취급동안 분리된 복용형 (예를 들어, 정제 및 캡슐)의 상호 접촉 및 피해를 방지할 수 있다는 점에서 유리할 수 있다. 또한, 분리된 복용형은 상이한 시기에 환자에 투여되도록 접근되고/거나 라벨이 붙여질 수 있다.
일부 구체예에서, 키트는 각 분리된 용량의 MEK 단백질 키나제 저해제, 소라페닙 또는 레고라페닙, 및 임의로, 제3의 활성적 약학 성분이 별도의 블리스터 또는 버블에서 다른 용량과 격리되는 블리스터 팩일 수 있다. 이같은 일부 구체예에서, 블리스터 팩은 찢어 나머지 블리스터 팩에서 제거하여 각 1 일 용량이 다른 용량으로부터 분리되도록 하는 절취선을 가질 수 있다. 분리된 복용형은 분리된 블리스터내에 함유될 수 있다.
일부 구체예에서, 제3의 활성적 약학 성분은 (예를 들어, 바이알 또는 앰풀에) 별도로 봉해질 수 있고, 이어서 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙의 분리된 투여량을 함유하는 블리스터 팩과 함께 팩키징되는 재구성가능한 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 일부 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제는 (예를 들어, 바이알 또는 앰풀에) 별도로 봉해질 수 있고, 이어서 MEK 단백질 키나제 저해제의 분리된 투여량을 함유하는 블리스터 팩과 함께 팩키징되는 재구성가능한 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 이들 구체예는 규정된 용량의 MEK 단백질 키나제 저해제, 소라페닙 또는 레고라페닙, 및, 임의로, 제3의 활성적 약학 활성제가 1 주, 격주, 주 2회로 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙이 각각 특정 일에 투여되고, 소라페닙 또는 레고라페닙이 동일 또는 상이한 일에 투여되며, 제3의 활성적 약학 성분이 MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙중 어느 하나 또는 둘 다와 동일 또는 상이한 일에 투여되는 투약 일정으로 또는 다른 투약 일정으로 사용될 수 있는 임상 상황에 특히 유용할 수 있다. MEK 단백질 키나제 저해제, 소라페닙 또는 레고라페닙 및 임의적인 제3의 활성 약학 제제를 함유하는 블리스터 팩의 이러한 조합물은 또한 MEk 단백질 키나제 저해제 및/또는 제3의 활성적 약학 제제의 상승적 또는 후유증-치료 효과를 제공하기에 적합화된 투약 일정으로 각 MEK 단백질 키나제 저해제, 소라페닙 또는 레고라페닙, 및 임의적인 제3의 활성적 약학 제제를 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 키트는 특정 일정에 열리도록 적합화된 분리된 뚜껑을 가지는 분리된 구획을 구비한 컨테이너일 수 있다. 예를 들어, 키트는 각각 그 주의 분리된 날을 위한 7개의 구획을 가지며, 각 구획은 그 주의 날에 해당하는 표시가 되어 있는 박스 (또는 유사 컨테이너)를 포함할 수 있다. 일부 특정 구체예에서, 각 구획은 하나의 활성 약학 성분을 다른 것과 구분하도록 추가로 더 세분된다. 상술한 바와 같이, 이러한 구분은 복용형의 피해를 방지할 수 있고 상이한 시기에 투약 및 그 실시를 위한 표시를 허용한다는 점에서 유리하다. 이러한 컨테이너는 또한 MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 제3의 활성적 약학 성분의 상승적 또는 후유증-치료 효과를 제공하기에 적합화된 투약 일정으로 MEK 단백질 키나제 저해제, 소라페닙 또는 레고라페닙 및 임의적인 제3의 활성적 약학 성분을 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
키트는 또한 본원에 기술된 다양한 방법 및 접근에 따른 키트의 사용을 교시하는 설명서를 포함할 수도 있다. 이러한 키트는 임의로 조성물의 활성 및/또는 이점을 제시 또는 밝히고/거나, 투약, 투여, 부작용, 약물 상호작용, 조성물이 투여될 질환의 상태를 기술한 과학 문헌 참조, 팩키지 삽입 물질, 임상 시험 결과, 및/또는 이들 개요 등과 같은 정보, 또는 의료인에게 유용한 그밖의 다른 정보를 포함한다. 이러한 정보는 다양한 연구, 예를 들어, 생체내 모델을 포함한 실험 동물을 사용한 연구 및 인간 임상 시험에 기초한 연구의 결과에 기초할 수 있다. 다양한 구체예에서, 본원에 기술된 키트는 의사, 간호사, 약사, 처방 관리인 등을 비롯한 의료인에게 제공, 판매 및/또는 홍보될 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 소비자에 직접 판매될 수 있다. 특정 구체예에서, 팩키징 물질은 추가로 조성물을 하우징하기 위한 컨테이너 및 임의로 컨테이너에 첨부된 라벨을 포함한다. 키트는 임의로 조성물을 투여하기 위한 시린지를 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 추가적인 성분을 포함한다.
설명서는 치료 방법을 비롯하여 본원에 기술된 임의의 방법을 실시하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 설명서는 또한 만족스러운 임상 종점 또는 일어날 수 있는 임의의 부작용 증상의 표시, 또는 인간 대상체에 사용하기 위한 식품의약국과 같은 관리 기관에서 정한 추가적인 정보를 포함할 수도 있다.
설명서는 "인쇄물"일 수 있는데, 이는 예를 들어, 키트내 또는 그에 첨부된 종이 또는 판지상, 또는 키트 또는 팩키징 물질에 첨부된 라벨상에 위치하거나, 또는 키트의 요소를 함유하는 바이알 또는 튜브에 부착될 수 있다. 설명서는 또한 컴퓨터 판독 매체, 예컨대 디스크 (플로피 디스켓 또는 하드 디스크), CD- 또는 DVD-ROM/RAM과 같은 광 CD, 자석 테이프, 전기 저장 매체, 예컨대 RAM 및 ROM, IC 칩 및 이들의 혼성물, 예컨대 자기/광 저장 매체상에 포함될 수 있다.
일부 구체예에서, 키트는 소라페닙 또는 레고라페닙과 눈에 띄게 다른 MEK 단백질 키나제 저해제를 포함한다. 특정 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제 복용형 및 소라페닙 또는 레고라페닙 복용형은 각각 제3의 약학적 제제 복용형과 눈에 띄게 다르다. 눈에 띄는 차이는 예를 들어 형태, 크기, 색, 상태 (예를 들어, 액체/고체), 물리적 표시 (예를 들어, 문자, 숫자) 등일 수 있다. 특정 구체예에서, 키트는 제1 색인 MEK 단백질 키나제 저해제 (예를 들어 화합물 A 또는 화합물 B) 복용형, 제2 색인 소라페닙 또는 레고라페닙 복용형, 및 제3 색인 임의적인 제3의 약학적 조성물을 포함한다. 제1 색, 제2 색 및 제3 색이 상이한 구체예에서, 상이한 색의 제1, 제2 및 제3 약학적 조성물이, 예를 들어, 제1, 제2 및 제3의 약학적 조성물을 구분하기 위해 사용된다.
팩키징 물질이 약학적 조성물을 하우징하기 위한 컨테이너를 추가로 포함하는 일부 구체예에서, 키트는 키트내에서 소라페닙 또는 레고라페닙 조성물과 상이한 물리적 장소에 있는 MEK 단백질 키나제 저해제 조성물을 포함한다. 추가 구체예에서, 키트는 Mek 단백질 키나제 저해제 조성물 또는 소라페닙 또는 레고라페닙 조성물과 물리적으로 분리된 장소에 있는 제3의 약학 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, MEK 단백질 키나제 저해제 조성물 및 소라페닙 또는 레고라페닙 조성물의 상이한 물리적 장소는 별도로 밀봉된 개별 구획을 포함한다. 특정 구체예에서, 키트는 제1의 별도로 밀봉된 개별 구획에 있는 MEK 단백질 키나제 저해제 조성물 및 제2의 별도로 밀봉된 개별 구획에 있는 소라페닙 또는 레고라페닙 조성물을 포함한다. MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙 조성물 구획이 분리된 구체예에서, 예를 들어, MEK 단백질 키나제 저해제 조성물과 소라페닙 또는 레고라페닙 조성물을 구분하기 위해 상이한 장소가 사용된다. 추가 구체예에서, 제3의 약학적 조성물은 키트내 제3의 물리적 장소에 위치한다.
본원에 기술된 화합물은 진단용으로 및 연구 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 화합물은, 단독으로 또는 다른 화합물과의 조합으로서, 세포 및 조직내에서 발현되는 유전자의 발현 패턴을 밝히기 위해 미분 및/또는 조합 분석에서 도구로서 사용될 수 있다. 비제한적인 일례로서, 하나 이상의 화합물로 처리된 세포 또는 조직내의 발현 패턴을 화합물로 처리되지 않은 대조 세포 또는 조직과 비교하고, 생성된 패턴을 그와 관련된 유전자 발현의 미분 수준, 예를 들어, 조사한 유전자의 질병 연관성, 신호전달 경로, 세포 국소화, 발현 수준, 크기, 구조 또는 기능에 대해 분석한다. 이들 분석은 자극 또는 비자극 세포 상에서 및 발현 패턴에 영향을 미치는 다른 화합물의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 본 발명의 화합물 및 제형은 또한 포유동물, 설치류를 비롯하여 반려 동물 (예를 들면, 개, 고양이), 외래 동물 및 농경용 가축 (예를 들면, 말) 등의 수의학적 치료에 유용하다.
따라서, 제6 측면으로, 본 발명은 돌연변이화된 KRAS, NRAS 또는 HRAS 유전자를 보유하는 환자의 간세포 암종 치료용 약제의 제조를 위한, 본원에서 정의되는 바와 같은 화학식 A의 화합물의 용도에 관한 것이다.
이하 제공되는 실시예 및 제조예들은 본 발명의 화합물 및 이들 화합물의 제조방법을 추가로 설명 및 예시한다. 본 발명의 범위가 어떤 방식으로든 하기 실시예 및 제조예의 범위로 한정되는 것은 아닌 것으로 이해하여야 한다.
실시예
화합물의 합성
실시예 1: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-l-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-l-설폰아미드:
단계 A: 부틸 사이클로프로판설포네이트:
Figure pct00037
사이클로프로판설포닐 클로라이드 (5 g, 35 mmol, 1 eq)를 과량의 BuOH (20 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각한 후, 피리딘 (5.8 mL, 70 mmol, 2 eq)을 천천히 적가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 백색 고체를 CHCl3에 용해시켰다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)한 뒤, 농축하여 오일을 수득하였다 (4.8 g, 24.9 mmol, 71%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.25 (t, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (dd, 2H), 1.09 (dd, 2H), .93 (t, 3H).
단계 B: 부틸 1-알릴사이클로프로판-1-설포네이트:
Figure pct00038
-78℃에서 THF중의 1-부틸 사이클로프로판설포네이트 (4.8 g, 24.9 mmol)의 용액에 부틸리튬 용액 (15.6 ml, 24.9 mmol, 1.6M, THF) 및 알릴 요오다이드 (24.9 mmol)를 질소 분위기하에 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 -78℃에서 및 3 시간동안 실온에서 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2 (100 ml)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)한 뒤, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (용리제: 헥산/ CH2Cl2) 표제 화합물 (3.75 g, 69.0%)을 무색 오일로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.6 (m, 1H), 5.13-5.08 (t, 2H), 4.21 (t, 2H), 2.65 (d, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.4 (m, 4H), .93 (m, 5H).
단계 C: 칼륨 l-알릴사이클로프로판-l-설포네이트:
Figure pct00039
DME (20 ml) 및 물 (20 ml) 중의 1-부틸 l-메틸-사이클로프로판설포네이트 (3.75 g, 17.2 mmol) 및 칼륨 티오시아네이트 (1.7 g, 17.2　mmol)의 혼합물을 16 시간동안 환류시켰다. 휘발물질을 증발시켜 조 설포네이트 (3.44 g, 정량적)를 얻은 후, 진공하에 50℃에서 16 시간동안 건조시켰다. 조 생성물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 5.6 (m, 1H), 4.91-4.85 (dd, 2H), 2.471-2.397 (d, 2H), 0.756 (m, 2H), 0.322 (m, 2H).
단계 D: l-알릴사이클로프로판-l-설포닐 클로라이드:
Figure pct00040
칼륨 l-알릴사이클로프로판-l-설포네이트 (3.44 g, 17.2 mmol), 티오닐 클로라이드 (10 ml) 및 DMF (5　방울)의 용액을 60℃에서 16 시간동안 환류시켰다. 휘발물질을 감압하에 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2 (50 ml)로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)한 뒤, 증발시켜 조 생성물을 황색의 끈적한 오일로 얻어 헥산으로 세척한 다음, 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다 (2.7 g, 15 mmol, 87%). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 5.728 (m, 1H), 5.191 (t, 2H), 2.9 (d, 2H), 0.756 (m, 2H), 0.322 (m, 2H).
단계 E: l-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드:
Figure pct00041
일반적인 절차 B에 따라, 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민을 1-알릴사이클로프로판-l-설포닐 클로라이드와 반응시켜 목적 생성물을 수득하였다. m/z = 507 [M-1]-.
단계 F: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드:
Figure pct00042
1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드 (0,77 g, 1.52 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (0,18 g, 1.52 mmol)를 THF (50 mL)에 용해시켰다. 사산화오스뮴을 실온에서 첨가하고 (0.152 mmol, 0.965 mL, H2O 중 4%), 반응 혼합물을 실온에서 16　시간동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기상을 물로 세척하여 건조 (MgSO4)한 뒤, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (용리제: EtOAc/ MeOH) 표제 화합물을 수득하였다 (0.65　g, 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3 + D2O): δ 7.38 (dd, J = 1.8 & 10.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 2.4, 5.1 & 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0 & 17.7 Hz, 1H), 6.27 (dt, J = 3.0, 8.7 & 17.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 3.9 & 11.1 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 6.6 & 11.1 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 9.6 & 15.9 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.83 (m, 2H); m/z = 542 [M-1]-.
실시예 1A: (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-l-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-l-설폰아미드:
Figure pct00043
순수한 S 이성체를 라세미 혼합물의 키랄 HPLC 분리로 수득하였다 (실시예 13). 1H NMR (300 MHz, CDCl3 + D2O): δ 7.38 (dd, J = 1.8 & 10.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 2.4, 5.1 & 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0 & 17.7 Hz, 1H), 6.27 (dt, J = 3.0, 8.7 & 17.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 3.9 & 11.1 Hz, 1H), 3.39 (dd, J　= 6.6 & 11.1 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 9.6 & 15.9 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.83 (m, 2H); m/z = 542 [M-1]-.
실시예 1B: (R)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-l-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-l-설폰아미드:
Figure pct00044
순수한 R 이성체를 라세미 혼합물의 키랄 HPLC 분리로 수득하였다 (실시예 13). 1H NMR (300 MHz, CDCl3 + D2O): δ 7.38 (dd, J = 1.8 & 10.5 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 2.4, 5.1 & 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0 & 17.7 Hz, 1H), 6.27 (dt, J = 3.0, 8.7 & 17.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 3.9 & 11.1 Hz, 1H), 3.39 (dd, J　= 6.6 & 11.1 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 9.6 & 15.9 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 0.83 (m, 2H); m/z = 542 [M-1]-.
실시예 2: l-(2,3-디하이드록시-프로필)-사이클로프로판설폰산 [3,4,6-트리플루오로-2-(4-플루오로-2-요오도-페닐아미노)페닐]아미드:
Figure pct00045
단계 A: 1-알릴-사이클로프로판설폰산 [3,4.6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐아미노)페닐]아미드:
Figure pct00046
무수 피리딘 (5 ml/mmole) 중 아민, 즉, 3,5,6-트리플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)벤젠-1,2-디아민 (1 eq)의 교반 용액에 설포닐 클로라이드, 즉, 1-알릴-사이클로프로판설포닐 클로라이드 (1 - 5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)한 뒤, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.41 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.18 (d, 2H), 2.76 (d, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.872 (m, 2H).
단계 B: l-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드:
Figure pct00047
1-알릴-사이클로프로판설폰산 [3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도-페닐 아미노)페닐]아미드 (110 mg, 0.21 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (24.6 mg, 0.21 mmol)를 THF (8 mL)에 용해시켰다. 사산화오스뮴을 실온에서 첨가하고 (0.021 mmol, 0.153 mL, H2O 중 4%), 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. EtOAc를 첨가한 뒤, 유기상을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (용리제: EtOAc/ MeOH) 표제 화합물을 수득하였다 (0.89 g, 75%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.39 (dd, J = 1.5 & 10.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, IH), 7.28 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 3.7 & 11.4 Hz, 1H), 3.53 (dd. J = 6.7 & 11.2 Hz, 1H), 2.50(dd, J = 10.0 & 16.1 Hz, 1H), 1.6 (m,lH), 1.46 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.92 (m, 2H); m/z = 559 [M-1]-.
실시예 2A: (S)-l-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)사이클로프로판-l-설폰아미드
Figure pct00048
순수한 S 이성체를 라세미 혼합물 (실시예 52)의 키랄 HPLC 분리로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.39 (dd, J = 1.5 & 10.6 Hz5 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 3.7 & 11.4 Hz5 1H), 3.53 (dd, J = 6.7 & 11.2 Hz, 1H), 2.50(dd, J = 10.0 & 16.1 Hz, 1H), 1.6 (m,lH), 1.46 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.92 (m, 2H); m/z = 559 [M-1]-.
실시예 2B: (R)-l-(2,3-디하이드록시프로필)-N-(3,4,6-트리플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)사이클로프로판-l-설폰아미드
Figure pct00049
순수한 R 이성체를 라세미 혼합물 (실시예 52)의 키랄 HPLC 분리로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.39 (dd, J = 1.5 & 10.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 3.7 & 11.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 6.7 & 11.2 Hz, 1H), 2.50(dd, J = 10.0 & 16.1 Hz, 1H), 1.6 (m, lH), 1.46 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 0.92 (m, 2H); m/z = 559 [M-1]-.
실시예 3: N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드의 합성:
Figure pct00050
단계 a: 디에틸 2-메틸-3-옥소펜탄디오에이트:
Figure pct00051
표제 화합물을 미국 특허 제6,833,471호에 따라 합성하였다. Ar(가스)로 퍼징한 20 mL 무수 THF에 디에틸 3-옥소펜탄디오에이트 (5 mL, 27.54 mmol)를 첨가하고, 용액을 -15℃로 냉각한 뒤, LDA (2M) (15 mL, 30 mmol)을 적가하였다. 반응을 Ar(가스) 하에 -15℃에서 유지하고, MeI (3 mL, 48.2 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 3 시간에 걸쳐 점차 실온에 이르게 하고, 교반을 밤새 계속하였다. 18 시간후, 반응 혼합물을 0.5 N HCl (aq) 및 Et2O의 1:1 혼합물 140 mL에 부었다. 유기층을 분리하여, 수성층을 Et2O로 2회 추출하였다 (15 mL x 2). 유기층을 합해 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)한 뒤, 농축하여 황색 오일을 얻고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 헥산:EtOAc = 8: 2 (v:v)) 무색/연황색 오일을 표제 화합물로 수득하였다. (1.37 g, 23% 수율). MW m/z: 215.3 (MW - 1, 저강도). 1H NMR (CDCl3, 300 Hz) δ ppm 4.20 (q, 4H), 3.68(q, 1H), 3.60 (dd, 2H), 1.37(d, 3H), 1.26(t, 6H).
단계 b: 에틸 4-하이드록시-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트:
Figure pct00052
트리에틸 오르토포르메이트 (1.25 mL, 7.51 mmol) 및 Ac2O (2 mL)를 디에틸 2-메틸-3-옥소펜탄디오에이트 (1.37 g, 6.34 mmol)에 첨가하고, 135℃로 가열하였다. 1.5 시간후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 빙수조에서 0℃로 냉각하고, MeNH2 (수중 40%) (3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 수성 HCl (1N)을 pH ~7이 될 때까지 첨가하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 2). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)한 뒤, 농축하여 고체를 얻고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, EtOAc:DCM = 1:1 (v:v), Rf ~ 0.4) 회백색 고체를 표제 화합물로 수득하였다. (314 mg, 23% 수율). MW m/z: 212.2 (MW + 1), 234.2 (MW + Na); 210.2 (MW - 1). 1H NMR (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 10.71 (s, br, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.32(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.83(s, 3H), 1.30(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 c: 4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트:
Figure pct00053
무수 톨루엔 (13 mL)에 용해시킨 에틸 4-하이드록시-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (310 mg, 1.47 mmol)의 혼합물에 POCl3 (600 uL, 6.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 빙냉 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)에 부어 염기성으로 만들었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (50 mL x 2). 유기층을 합해 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)한 뒤, 농축하여 갈색 고체를 얻고, TLC로 정제하여 (SiO2, EtOAc:DCM = 6:4 v:v; Rf ~ 0.6) 회백색 고체를 표제 화합물로 수득하였다. (178 mg, 53% 수율). MW m/z: 231.3 (MW + 1); 227.8(MW - 1). 1H NMR (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 8.04(s, 1H), 4.33(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.59(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.37(t, J= 7.2 Hz, 3H).
단계 d: 4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산:
Figure pct00054
THF:MeOH의 4:1 혼합물 (5 mL) (v:v)에 용해시킨 에틸 4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실레이트 (172 mg, 0.75 mmol)의 용액에 LiOH (1.52 mmol, 1M) 수용액을 첨가하였다. 40 분동안 교반한 후, 반응 혼합물을HCl(1N, aq)로 pH ~1 까지 산성화한 후, EtOAc로 추출하였다 (30 mL x 3). 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 후, 여과하고, 감압하에 농축하여 회백색 고체를 표제 화합물로 수득하였다. (163 mg, 100% 수율).
MW m/z: 202.3 (MW + 1), 204.2(MW + 1 + Cl 패턴); 200.4(MW - 1), 202.4 (MW - 1 + Cl 패턴).
1H NMR (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 12.97 (s, 1H), 8.42(s, 1H), 3.48(s, 3H), 2.10(s, 3H).
단계 e: 4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산:
Figure pct00055
-78℃로 냉각시킨 무수 THF (4 mL) 중 2-플루오로-4-요오도아닐린 (470 mg, 1.94 mmol)의 교반 용액에 LDA (THF중 2M) (1.35 mL, 2.70 mmol)를 첨가하였다. 이 온도에서 10 분간 격렬히 교반한 후, 무수 THF (8 mL)에 용해시킨 4-클로로-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (160 mg, 0.792 mmol)의 용액을 시린지를 통해 적가하였다. 1 시간 후 드라이아이스조를 제거한 후, 반응물을 16 시간동안 실온에서 교반하였다. 이때, LC/MS는 반응 혼합물중에 표제 생성물이 23%이고 비반응 클로라이드가 33%라고 나타내었다. 동일한 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 더 교반을 계속하였다. 이어 혼합물을 드라이아이스/아세톤조하에 -78℃로 재냉각하였다. 추가량의 LDA (1.35 mL, 2.70 mmol) (THF중 2M)를 반응 혼합물에 첨가하고, 16 시간동안 LC/MS에 의해 클로라이드 물질의 소비가 확인될 때까지 천천히 실온으로 가온하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 수성 HCl (1N) (15 mL)을 첨가하였다. 용액을 EtOAc로 추출하였다 (15 mL x 3). 합한 유기층을 건조 (MgSO4)한 뒤, 농축하여 잔사를 얻고 DCM으로 연마하여 고체를 수득하였다. 표제 화합물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다. (165 mg, 52% 수율). MW m/z: 403.13 (MW + 1), 401.18 (MW - 1). 1H NMR (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 13.26 (s, br, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.62 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49(t. J = 8.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.58 (s, 3H)
단계 f: 1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,6(3H,5H)-디온:
Figure pct00056
무수 톨루엔 (15 mL) 중의 4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복실산 (148 mg, 0.368 mmol)현탁액에 DPPA (95 uL, 0.439 mmol)에 이어 TEA (56 uL, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 용액이 맑은 핑크색으로 된 다음, 4 시간동안 아르곤하에 100℃로 가열하였는데, 이때 LC/MS로 출발물질이 완전히 사라진 것을 확인하였다. 수성 HCl (1N) (25 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다 (15 mL x 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 뒤, 농축하여 오일 잔사를 얻고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, EtOAc:MeOH = 9:1, Rf ~ 0.25) 회백색 고체를 표제 화합물로 수득하였다. (139 mg, 95% 수율). MW m/z : 400.1 (MW + 1), 398.2 (MW - 1). 1H NMR (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 10.95(s, 1H), 7.90(dd, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36(t, J = 8.4Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 3.40(s, 3H), 1.47(s, 3H).
단계 g: N-(4-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)사이클로프로판설폰아미드:
Figure pct00057
빙조하에 0℃ 아래로 냉각시킨 무수 DMF (2 mL)에 용해시킨 1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-5,7-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2,6(3H,5H)-디온 (23 mg, 0.0576)의 용액에 NaH (광유중 60%) (5.0 mg, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 첨가후 냉각조를 제거하고, 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 동일한 용액을 드라이아이스/아세톤조에서 -5℃로 재냉각하고, 무수 THF (0.5 mL)에 용해시킨 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (28 mg, 0.20 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 추가량의 NaH (오일중 60%) (5.0 mg, 0.125 mmol)에 이어 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (15 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 5 시간 더 교반하였다. 동일한 반응 혼합물에 수성 NaOH (1N) (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 40 분동안 65℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 수성 HCl (1N) (25 mL)을 첨가하여 용액을 산성화하고, EtOAc로 추출하였다 (15 mL x 3). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시킨 후, 감압하에 농축하여 잔사를 얻고, HPLC로 정제하였다. (9.6 mg, 35% 수율). MW m/z: 478.08 (MW + 1), 476.10 (MW - 1). 1H NMR (DMSO-d6, 300 Hz): δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.56 (dd, J = 10.8, 1.5 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7,0(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.34(t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.43(s, 3H), 2.43(m, 2H), 1.65(s, 3H), 0.69 - 0.79 (m, 4H).
실시예 4: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드의 합성:
단계 A: 1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드
Figure pct00058
일반적인 절차 B에 따라, 1-알릴-사이클로프로판설포닐 클로라이드를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메톡시벤젠-1,2-디아민과 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.417 (dd, 1H), 7.309(s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.52(m, 1H), 6.427 (m, 1H), 6.03 (s,1H), 5.668 (m, 1H), 5.11 (t, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.75 (d, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.767 (m, 2H).
단계 B: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드
Figure pct00059
1-알릴-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)사이클로프로판-1-설폰아미드 (97 mg, 0.18 mmole) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (21 mg, 0.18 mmole)를 THF (8 mL)에 용해시켰다. 사산화오스뮴을 실온에서 첨가하고 (0.018 mmole, 0.13 mL, H2O 중 4%), 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기상을 물로 세척한 후, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 (용리제: EtOAc/ MeOH) 표제 화합물을 수득하였다 (0. 80 g, 78%). 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38 (dd, J = 1.7 & 10.3 Hz,1H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 6.8 & 11.4 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 3.7 & 11.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.4 & 11.1 Hz, 1H), 2.3 (dd, J = 9.7 & 16.1 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 1.9 & 16.0 Hz, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 0.86 (m, 2H); m/z = 571 [M-1]-.
실시예 5: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로판-1-설폰아미드의 합성:
단계 A: TBS-보호된 N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로판-1-설폰아미드:
Figure pct00060
일반적인 절차 B에 따라, 설포닐 클로라이드를 5,6-디플루오로-N1-(2-플루오로-4-요오도페닐)-3-메톡시-벤젠-1,2-디아민 반응시켜 표제 생성물을 수득하였다. 수율: 37%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.34 (dd, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.61 (s, 1H, br), 6.57-6.49 (dd, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 5H), 2.15-2.05 (t, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.95-0.80 (m, 11H), 0.05 (s, 6H); m/z = 655 [M-1]-.
단계 B: N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로판-1-설폰아미드:
Figure pct00061
수율: 100%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.40-7.34 (dd, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.61 (s, 1H, br), 6.57-6.49 (dd, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 3.9-3.7 (m, 5H), 2.15-2.05 (t, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.95-0.80 (m, 2H); m/z = 541 [M-1]-.
실시예 6: (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드의 합성
Figure pct00062
순수한 S 이성체를 라세미 혼합물 (실시예 5)의 키랄 HPLC 분리로 수득하였다 (1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38 (dd, J = 1.7 & 10.3 Hz,1H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 6.8 & 11.4 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 3.7 & 11.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.4 & 11.1 Hz, 1H), 2.3 (dd, J = 9.7 & 16.1 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 1.9 & 16.0 Hz, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 0.86 (m, 2H); m/z = 571 [M-1]-.
실시예 7: (R)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드의 합성
Figure pct00063
순수한 R 이성체를 라세미 혼합물 (실시예 5)의 키랄 HPLC 분리로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.38 (dd, J = 1.7 & 10.3 Hz,1H), 7.26 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 6.8 & 11.4 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 3.7 & 11.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 6.4 & 11.1 Hz, 1H), 2.3 (dd, J = 9.7 & 16.1 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 1.9 & 16.0 Hz, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 0.86 (m, 2H); m/z = 571 [M-1]-.
생물학
연구 설계
연구는 싱글-암 비맹검 다시설 II 상 연구(single-arm, open-label, multicenter Phase II study)로 진행하였다. 환자는 대한민국, 대만, 홍콩 및 싱가포르에서 14개 센터에 등록되었다.
시험 대상 환자 기준은 다음을 포함하였다:
o 비절제성 진행 또는 전이 HCC로 진단; 차일드-푸(Child-Pugh) A 상태; 미국 동해안 암 임상시험 그룹 기능 상태(Eastern Cooperative Oncology Group performance status) (ECOG PS) 0 또는 1; 연령 18 세 이상; 치료받지 않은 일차원 측정가능 병소 1 이상.
시험 대상 제외 환자 기준은 다음을 포함하였다:
o 기존에 BAY 86-9766 또는 소라페닙으로 치료한 적이 있음; 이전에 HCC에 대한 전신 항암 요법을 받은 경험이 있음; 연구 진입 전 임의의 기존 또는 병발 암이 3 년 이하.
투여량 및 투여
적격 환자는 (S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디하이드록시프로필)사이클로프로판-1-설폰아미드 [화합물 1] (50 mg 경구)를 1 일 2회 경구 소라페닙과 함께 투여받았다 (1 주기에 1 일 600　mg: 아침에 200 mg 및 저녁에 400 mg)
o 주기 2에, 손-발 피부에 반응, 피로감, 또는 위장 독성의 점수가 2 이상이 아니면, 소라페닙 투약을 1 일 2회 400　mg으로 늘렸다.
치료는 질환 진행 (PD), 임상적 진행, 또는 치료 중단을 위한 다른 기준에 이를 때까지 연속적으로 수행되었다. 임상적으로 유의적인 혈액학적 또는 다른 약물-관련 독성이 보고되면 용량 변경을 수행하였다.
효능 평가
일차 효능 변수는 질환 조절율 (DCR)로서, 이는 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1에 따라 연구 기간에 걸쳐 완전 응답, 부분 응답, 또는 안정한 질환의 최상의 반응률을 가지는 환자 비율로서 정의된다. 이차 효능 변수는 시간 대 PD 및 OS를 포함하였다. 종양 평가는 검진 및 치료동안 6 주 마다 한번씩 (사이클 2의 마지막 10 일 이내에 시작하여)으로 PD 또는 연구 치료끝까지 수행되었다.
KRAS 및 NRAS 돌연변이 검출
다음 5개의 상이한 유전자를 분석하였다: BRAF, CSF-1R, KRAS, NRAS 및 PIK3CA. 돌연변이를 26명 (23 + 3) 중 18명의 환자에게서 수집한 환자의 혈장에서 평가하였다. 표 3 참조.
돌연변이형 RAS 유전자 또는 단백질의 검출을 위한 여러 방법이 공지되었으며, 시중에서 예를 들면, 로셰(Roche)사에서 시판하고 있는 cobas® KRAS Mutation Test로서 구입할 수 있다. 그밖의 방법들이 다음 문헌들에서 검토되었다:
- Diehl F, Li M, He Y, Kinzler KW, Vogelstein B, Dressman D. (2006) BEAMing: single-molecule PCR on micoparticles in water-in-oil Emulsions. Nat Methods. 2006 Jul;3(7):551-9 및
- Diehl F., Schmidt K., Choti M.A., Romans K., Goodman S., Li M., Thornton K., Agrawal N., Sokoll L., Szabo S.A., Kinzler K.W., Vogelstein B., Diaz L.A. Jr. (2008) Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics. Nature Medicine 14, 985-90.
결과
베이스라인에서 환자의 인구통계학적 및 질환 특성
· 연구에 등록된 95 명의 환자중 70 명이 연구 치료에 배정되었다.
· 모든 환자는 아시아 인종이고, 대부분 남성이었다 (86%) (표 2).
· 등록시 평균 연령은 55 세이었다. 환자 75%는 65 세 이하였다.
환자의 인구통계학적 및 질환 특성
총 (N=70)
성별
여성 10 (14)
남성 60 (86)
등록시 평균 연령 (세) 55±12 (28-78)
연령군, n (%)
65세 이하 52 (74)
65세 초과 18 (26)
SD, 표준 편차
화합물 1 및 소라페닙 요법의 효능
이들 환자중에서, 23 (40%) 명이 안정한 질환을 나타내었고 (10 주 이상), 3 명 (5%)이 부분 반응으로 확인되었으며, 전체 DCR은 45%이었다 (표　3).
RECIST 기준에 따른 최상의 전반적 반응 (일차 효능 분석 집단)
n (%) 총 (N=58)
부분 반응 3 (5)
안정한 질환 23 (40)
확인되지 않은 부분 반응 1 (2)
확인되지 않은 안정한 질환 12 (21)
진행성 질환 14 (24)
해당없음 1 (2)
누락 4 (7)
일차 종점: DCR 26 (45)
26 명 (23 + 3) 중 18 명의 환자를 무작위로 검사하였다. RAs 돌연변이가 18개 혈장 샘플중 3 개에서 검출되었다: KRAS G12A, KRAS G12R 및 NRAS Q61K. 화합물 1 및 소라페닙을 포함하는 조합물을 투여받은 총 3 명의 환자가 장기간 지속되는 부분 반응을 나타내었다.
BRAF, PIK3CA 또는 CSF-1R 유전자에 대한 돌연변이는 동정되지 않았다.

Claims (12)

  1. HCC 환자에 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함하는 조합물의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, 돌연변이화된 RAS로서 정의되는 하나 이상의 바이오마커의 용도.
  2. 제1항에 있어서, RAS 유전자 또는 RAS 단백질로서 정의되는 하나의 바이오마커의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, RAS가 KRAS, NRAS 또는 HRAS인 용도.
  4. 제3항에 있어서, RAS가 KRAS 또는 NRAS인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, MEK 단백질 키나제 저해제가 화학식 A의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 에스테르, 아미드, 호변이성체 또는 전구약물인 용도:
    [화학식 A]
    Figure pct00064

    상기 식에서,
    G는 G1, G2, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, Ar1, Ar2 또는 Ar3이고;
    Ra0, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 디플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, CO2R5, OR5, -O-(CO)-R5, -O-C(O)-N(R5)2, -NR5C(O)NR6R7, -SR5, NHC(O)R5, -NHSO2R5, SO2N(R5)2, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 및 헤테로사이클에서 선택되고;
    각 R5는 H, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 또는 치환된 아릴, 및 NR7R6에서 선택되고; 여기서 각 R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬에서 선택되고; 여기서
    상기 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 알키닐 그룹은 할로겐, OH, CN, 시아노메틸, 니트로, 페닐, 디플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 및 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    상기 C1-C6 알킬 및 C1-C4 알콕시 그룹은 OCH3 또는 OCH2CH3에 의해 임의로 치환되고;
    Ra1은 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고; 여기서 각 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐 또는 알키닐 그룹은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 C3-C6 사이클로알킬 그룹의 1 또는 2개의 환 탄소원자는 독립적으로, O, N, 또는 S로 임의로 대체되거나; 또는
    Ra1은 포화, 불포화, 또는 방향족일 수 있고, O, N, 및 S에서 독립적으로 선택되는 1-5개의 헤테로원자를 가지며, 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 디플루오로메톡시 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 5 또는 6- 원자 헤테로사이클릭 그룹이고;
    Ra2는 H, 할로겐, F, 또는 옥소이거나; 또는
    Ra1 및 Ra2는 함께 취해져 -Q(R2)-U(R1)=D-이고,
    Ra3은 H, 할로겐, 하이드록시, 아지도, 시아노, 시아노메틸, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알케닐, C5-C6 사이클로알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 여기서 각 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 사이클로알케닐 또는 알키닐 그룹은 할로겐, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 시아노, 시아노메틸, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 및 페닐에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    ----는 단일 또는 이중 결합이고;
    X 및 Y는 서로 독립적으로 F, I, Br, Cl, CF3, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, OMe, OEt, 또는 SMe, 또는 Het에서 선택되고, 여기서 Het는 포화, 올레핀계, 또는 방향족이고, N, 0, 및 S에서 독립적으로 선택되는 1-5개의 환 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노- 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 그룹이고; 여기서
    상기 모든 페닐 또는 Het 그룹은 F, Cl, Br, I, 아세틸, 메틸, CN, NO2, CO2H, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬-C(=O)-, C1-C3 알킬-C(=S)-, C1-C3 알콕시-C(=S)-, C1-C3 알킬-C(=O)O-, C1-C3 알킬-0-(C=O)-, C1-C3 알킬-C(=O)NH-, C1-C3 알킬-C(=NH)NH-, C1-C3 알킬-NH-(C=O)-, 디-C1-C3 알킬-N-(C=O)-, C1-C3 알킬-C(=O)N(C1-C3 알킬)-, C1-C3 알킬-S(=O)2NH- 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되고;
    X 및 Y의 상기 모든 메틸, 에틸, C1-C3 알킬, 및 사이클로프로필 그룹은 OH에 의해 임의로 치환되고;
    Y의 상기 모든 페닐, 피리딜, 피라졸릴 그룹은 할로겐, 아세틸, 메틸, 및 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되고;
    X 및 Y의 상기 모든 메틸 그룹 1, 2 또는 3개의 F 원자에 의해 임의로 치환되고;
    A, D, J, L, Q, U는 서로 독립적으로 C, CH, -NH, N, O, 및 -N(CH3)-에서 선택되고;
    G1은 1개의 아미노, C1-C3 알킬아미노, 또는 디알킬아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 상기 디알킬아미노 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 C1-C4 알킬 그룹을 포함하거나; 또는
    G1은 C3-C8 디아미노 알킬 그룹이고;
    G2는 N, O, 및 S에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 환 헤테로원자를 함유하고, F, Cl, OH, O(C1-C3 알킬), OCH3, OCH2CH3, CH3C(=O)NH, CH3C(=O)O, CN, CF3, 및 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는 1-4개의 환 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 헤테로사이클릭 그룹에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 포화, 불포화, 또는 방향족인 5- 또는 6-원 환이고;
    R1a는 메틸, 사이클로프로폭시 또는 C1-C4 알콕시이고; 여기서
    메틸은 OH, 1-3개의 불소 원자 또는 1-3개의 염소 원자에 의해 임의로 치환되고;
    상기 C1-C4 알콕시의 C1-C4 알킬 부분은 1개의 하이드록시 또는 메톡시 그룹에 의해 임의로 치환되고;
    상기 C1-C4 알콕시내의 모든 C2-C4 알킬 그룹은 제2 OH 그룹에 의해 임의로 추가 치환되고;
    R1b는 CH(CH3)-C1-3 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 상기 CH3, 알킬, 및 사이클로알킬 그룹은 F, Cl, Br, I, OH, C1-C4 알콕시 및 CN에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    R1c는 (CH2)nOmR'이고, 여기서
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R'는 F, Cl, OH, OCH3, OCH2CH3, 및 C3-C6 사이클로알킬에서 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R1d는 C(A')(A")(B)-이고, 여기서
    B, A', 및 A"는 독립적으로, H, 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-6 알케닐이거나, 또는
    A' 및 A"는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 비치환된 3- 내지 6-원 포화 환을 형성하고;
    R1e는 벤질 또는 2-페닐 에틸이고, 여기서 페닐 그룹은 임의로 치환된
    Figure pct00065
    이고, 여기서
    q는 1 또는 2이고;
    R8 및 R9는 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 메틸설포닐이고;
    R10은 H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 메틸설포닐, 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-5 옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐 카보닐아미노, N-모르폴리닐설포닐 또는 N-피롤리디닐카보닐아미노이고;
    R11 및 R12는 독립적으로, H, F, Cl, 또는 메틸이고;
    Ar1은
    Figure pct00066

    이고, 여기서
    W 및 V는 독립적으로, N, CR8 또는 CR9이고;
    R8, R9 및 R10은 독립적으로, H, F, Cl, Br, CH3, CH2F, CHF2, CF3 , OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 메틸설포닐, 니트로, 아세트아미도, 아미디닐, 시아노, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸, 1H-테트라졸릴, N-모르폴리닐카보닐아미노, N-모르폴리닐설포닐 및 N-피롤리디닐카보닐아미노이고;
    R11 및 R12는 독립적으로, H, F, Cl 또는 메틸이고;
    Ar2는
    Figure pct00067

    이고, 여기서
    점선은 V와 W 및 V 간 탄소, 또는 W와 W 및 V 간 탄소 사이에 정식으로(formally) 위치할 수 있는 이중 결합을 나타내고;
    W는 -S-, -O- 또는 -N=이고, 여기서
    W가 -O- 또는 -S-인 경우, V는 -CH=, -CCl= 또는 -N=이고;
    W가 -N =인 경우, V는 CH, CCl, N 또는 -NCH3-이며;
    R13 및 R14는, 독립적으로, H, 메톡시카보닐, 메틸카바모일, 아세트아미도, 아세틸, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고;
    Ar3은
    Figure pct00068

    이고, 여기서
    W는 -NH-, -NCH3- 또는 -O-이고;
    R13 및 R14는 독립적으로, H, F, Cl, 또는 메틸이다.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 소라페닙과 함께
    Figure pct00069

    의 구조를 가지는 MEK 단백질 키나제를 포함하고, 여기서 2-OH 탄소는 S 배열인 용도.
  7. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 레고라페닙과 함께
    Figure pct00070

    의 구조를 가지는 MEK 단백질 키나제를 포함하고, 여기서 2-OH 탄소는 S 배열인 용도.
  8. HCC 환자에 투여될 적어도 하나의 MEK 단백질 키나제 저해제의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, 돌연변이화된 RAS로서 정의되는 하나 이상의 바이오마커 약제의 용도.
  9. HCC 환자에 투여될 소라페닙 또는 레고라페닙의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한, 돌연변이화된 RAS로서 정의되는 하나 이상의 바이오마커 약제의 용도.
  10. - HCC 환자로부터 얻은 시험 샘플에서 돌연변이형 RAS 유전자 및/또는 단백질을 확인하는 단계를 포함하며, HCC 환자에 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및/또는 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함하는 조합물의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한 것을 특징으로 하는 시험관내 방법.
  11. 돌연변이형 RAS로서 정의된 바이오마커를 확인하기 위한 돌연변이형 RAS 유전자 또는 단백질을 검출하기에 적합한 수단을 포함하며, HCC 환자에 투여될 MEK 단백질 키나제 저해제 및 소라페닙 또는 레고라페닙을 포함하는 조합물의 약제 효능 또는 임상 반응을 예측하기 위한 것을 특징으로 하는 키트.
  12. 제5항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 돌연변이화된 KRAS, NRAS 또는 HRAS 유전자를 보유하는 환자의 간세포 암종 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 A의 화합물의 용도.
KR1020147035818A 2012-05-31 2013-05-27 간세포 암종(hcc) 환자 치료제의 효과적 반응을 결정하기 위한 바이오마커 KR20150013332A (ko)

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