KR20150008929A - 누클레오시드 포스포라미데이트 전구약물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포유동물에서의 바이러스 감염증의 치료를 위한 누클레오시드 유도체의 포스포라미데이트 전구약물에 관한 것으로서, 이는 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물, 그의 입체이성질체, 그들의 염(산 부가염 또는 염기 부가염), 수화물, 용매화물, 또는 결정형이다. 또한 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 각각 이용하는, 치료 방법, 용도, 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

누클레오시드 포스포라미데이트 전구약물{NUCLEOSIDE PHOSPHORAMIDATE PRODRUGS}
우선권 주장
본 출원은 미국을 제외한 전세계에 지정된 출원인으로서 미국 국적 법인인 파마셋 인코포레이티드(Pharmasset, Inc.), 미국만 지정된 출원인으로서 마이클 조셉 소피아(미국 시민); 진파 두(미국 시민); 페이유안 왕(중화인민공화국 시민); 및 다나팔란 나가라스남(미국 시민)의 명의로 2008년 3월 25일 PCT 국제특허출원된 것이며 미국 가출원번호 60/909,315 (2007년 3월 30일 출원); 60/982,309 (2007년 10월 24일 출원); 및 미국 정식출원번호 12/053,015 (2008년 3월 21일 출원)를 우선권으로 주장한다. 상기 기술된 출원 각각의 내용은 그대로 본원에 참고문헌으로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 누클레오시드 포스포라미데이트, 및 바이러스 질환을 치료하기 위한 제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물들은 RNA-의존 RNA 바이러스 복제의 억제제이며, HCV NS5B 폴리머라제의 억제제와 HCV 복제의 억제제로서, 그리고 포유동물에서 C형 간염 감염증의 치료를 위해 유용하다. 본 발명은 신규한 화학적 화합물, 및 HCV 감염증을 치료하기 위한 이러한 화합물 단독, 또는 다른 항바이러스제와 조합된 이러한 화합물들의 용도를 제공한다.
상당한 수의 감염된 사람들에서 간경변 및 간세포 암종과 같은 만성 간 질환에 이르게 하는 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염증은 중요한 건강 문제이며, 이에 감염된 사람들은 전세계 인구의 2 내지 15%인 것으로 추정되고 있다. 미국 질병관리센터에 따르면, 미국에서만 4백 5십만명이 감염된 것으로 추정하고 있다. 세계보건기구에 따르면, 전세계에 2억명 이상이 감염되었으며, 매년 적어도 3백만명 내지 4백만명이 감염되고 있다. 일단 감염되면, 이 중 약 20%의 사람에서는 바이러스가 깨끗하게 없어지만, 나머지의 사람들에서는 이들의 남은 인생 동안 HCV를 보유할 수 있다. 만성적으로 감염된 사람들 중 10 내지 20 퍼센트는 실제로 간-파괴 간경변 또는 암으로 발전된다. 바이러스 질환은 오염된 혈액 및 혈액 산물, 오염된 바늘(needle)에 의해 비경구적으로, 또는 성적으로 또는 감염된 모친 또는 보균 모친(carrier mother)에게서 이들의 자식에게로 수직적으로 전염된다. 재조합 인터페론-α 단독, 또는 이와 누클레오시드 유사체 리바비린과 조합한 면역요법으로 한정되는 HCV 감염증에 대한 현재의 치료법은 임상적 이득을 제한한다. 또한, HCV에 대한 입증된 백신도 존재하지 않는다. 따라서, 만성 HCV 감염증에 효과적으로 대처하는 개선된 치료제가 절실히 요구되고 있다.
HCV 바이리온(HCV virion)은 약 3,010개 아미노산의 폴리단백질(polyprotein)을 엔코딩하는 약 9600개 염기의 단일 올리고리보누클레오티드 게놈 서열을 갖는 외피보유 양성-가닥 RNA 바이러스이다. HCV 유전자의 단백질 산물은 구조 단백질 C, E1 및 E2, 및 비구조 단백질 NS2, NS3, NS4A와 NS4B, 및 NS5A와 NS5B로 구성된다. 비구조 (NS) 단백질은 바이러스 복제를 위한 촉매적 수단을 제공하는 것으로 여겨진다. NS3 프로테아제는 폴리단백질 사슬로부터 RNA-의존 RNA 폴리머라제인 NS5B를 배출시킨다. HCV NS5B 폴리머라제는 HCV의 복제 사이클에서 주형으로서 제공되는 단일 가닥 바이러스 RNA로부터 이중 가닥 RNA의 합성을 위해 필요로 한다. 이에 따라, NS5B 폴리머라제는 HCV 복제 복합체에서 필수 성분인 것으로 여겨진다 [K. Ishi, et al, Heptology, 1999, 29: 1227-1235; V. Lohmann, et al., Virology, 1998, 249: 108-118]. HCV NS5B 폴리머라제의 억제는 이중 가닥 HCV RNA의 형성을 방해하는데, 그러므로 이는 HCV-특이적 항바이러스 치료법의 개발을 위한 매력적인 접근 방법이 된다.
HCV는 수많은 공통 특징을 공유하는 보다 큰 바이러스 과(virus family)에 속한다.
플라비비리대 바이러스(Flaviviridae Viruses)
바이러스의 플라비비리대 과는 적어도 3개의 다른 속(genera)을 포함한다: 소와 돼지에서 질환을 야기시키는 페스티바이러스(pestivirus); 뎅기열 및 황열과 같은 질환의 주된 원인인 플라비바이러스(flavivirus); 및 HCV가 유일한 일원(member)인 헤파시바이러스(hepacivirus). 플라비바이러스 속은 혈청학적 관계성을 기준으로 그룹들로 나뉘는 68개가 넘는 일원을 포함한다 [Calisher et al., J. Gen. Virol, 1993,70,37-43]. 임상적 증상은 다양한데, 열, 뇌염 및 출혈열을 포함한다 [Fields Virology, Editors: Fields, B. N., Knipe, D. M., 및 Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, Chapter 31, 931-959]. 인간 질환과 관련하여 전세계적으로 관심을 갖는 플라비바이러스는 뎅기 출혈열 바이러스 (DHF), 황열 바이러스, 쇼크 증후군 및 일본 뇌염 바이러스를 포함한다 [Halstead, S. B., Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264; Halstead, S. B., Science, 239:476-481, 1988; Monath, T. P., New Eng. J. Med, 1988, 319, 64 1-643].
페스티바이러스 속은 소 바이러스성 설사병 바이러스 (BVDV), 돼지 콜레라 바이러스 (CSFV, 또한 hog cholera virus라 칭함) 및 양의 보더병 바이러스 (BDV)를 포함한다 [Moennig, V. et al. Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98]. 길들여진 가축 (소, 돼지 및 양)의 페스티바이러스 감염증은 전세계적으로 상당한 경제적 손실을 야기시킨다. BVDV는 소에서 점막 질환을 야기시키는 것으로서, 가축 산업에서 경제적으로 상당히 중요한 것이다 [Meyers, G. 및 Thiel, H.J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118; Moennig V., et al, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98]. 인간 페스티바이러스는 동물 페스티바이러스 만큼 광범위하게 특징되지 않는다. 그러나, 혈청학적 검사에서는 인간이 페스티바이러스에 상당히 노출된 것으로 나타난다.
페스티바이러스 및 헤파시바이러스는 플라비비리대 과내에서 밀접하게 관련된 바이러스 그룹이다. 이러한 과에서 밀접하게 관련된 다른 바이러스에는 GB 바이러스 A, GB 바이러스 A-형 병원체(agent), GB 바이러스-B 및 GB 바이러스-C (또한 G형 간염 바이러스, HGV라 칭함)를 포함한다. 헤파시바이러스 그룹 (C형 간염 바이러스; HCV)은 밀접하게 관련되어 있지만 유전자형으로 구별가능한, 인간을 감염시키는 여러 개의 바이러스로 구성되어 있다. 이러한 그룹에는 적어도 6개의 HCV 유전자형 및 50개가 넘는 서브타입이 있다. 헤파시바이러스가 세포 배양에서 효율적으로 잘 성장하지 못하는 점과, 페스티바이러스와 헤파시바이러스 간의 유사성으로 인하여, 소 바이러스성 설사병 바이러스 (BVDV)는 HCV 바이러스를 연구하기 위한 대용물로서 종종 사용된다.
페스티바이러스와 헤파시바이러스의 유전자 구성은 매우 유사하다. 이러한 양성 가닥 RNA 바이러스들은 바이러스 복제를 위해 필수적인 모든 바이러스 단백질을 엔코딩하는 하나의 큰 열린 해독틀 (ORF)을 가지고 있다. 이러한 단백질들은 성숙한 바이러스 단백질을 수득하기 위해 세포 및 바이러스-엔코딩된 프로테이나제 둘 모두에 의해 변역과 동시에 및 번역 후에 처리되는 폴리단백질로서 발현된다. 바이러스 게놈 RNA의 복제 원인이 되는 바이러스 단백질은 대략 카르복시-말단내에 위치되어 있다. ORF의 2/3은 비구조 (NS) 단백질이라 칭한다. 페스티바이러스 및 헤파시바이러스에 대한 ORF의 비구조 단백질 부분의 유전자 구성 및 폴리단백질 처리는 매우 유사하다. 페스티바이러스와 헤파시바이러스 둘 모두에 대한, 성숙한 비구조 (NS) 단백질은, 비구조 단백질 코딩 영역의 아미노-말단에서 ORF의 카르복시-말단으로 순차적으로, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B로 구성된다.
페스티바이러스와 헤파시바이러스의 NS 단백질은 특정 단백질 기능을 특징으로 하는 서열 도메인을 공유한다. 예를 들어, 두개 그룹에서의 바이러스의 NS3 단백질은 세린 프로테이나제 및 헬리카제의 아미노산 서열 모티프(motif) 특징을 가지고 있다 [Gorbalenya et al., Nature, 1988, 333, 22; Bazan 및 Fletterick Virology, 1989,171,637-639; Gorbalenya et al., Nucleic Acid Res.,1989, 17, 3889-3897]. 유사하게, 페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 NS5B 단백질은 RNA-특이적 RNA 폴리머라제의 모티프 특징을 가지고 있다 [Koonin, E.V. 및 Dolja, V.V., Crir. Rev. Biochem. Molec. Biol. 1993, 28, 375-430].
바이러스의 수명주기에서 페스티바이러스와 헤파시바이러스의 실제 역할 및 기능은 직접적으로 유사하다. 두가지 모두의 경우에서, NS3 세린 프로테이나제는 ORF 중에서의 이 위치의 다운스트림에서 폴리단백질 전구체의 모든 단백질 가수분해 처리를 담당한다 [Wiskerchen 및 Collett, Virology, 1991, 184, 341-350; Bartenschlager et al., J. Virol. 1993, 67, 3835-3844; Eckart et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1993,192, 399-406; Grakoui et al., J. Virol. 1993, 67, 2832-2843; Grakoui et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 1993, 90, 10583-10587; Hijikata et al., J. Virol. 1993, 67, 4665-4675; Tome et al., J. Virol., 1993, 67, 4017-4026]. 두가지 모두의 경우에서, NS4A 단백질은 NS3 세린 프로테아제의 보조인자(cofactor)로서 작용한다 [Bartenschlager et al., J. Virol. 1994, 68, 5045-5055; Failla et al., J. Virol. 1994, 68, 3753-3760; Xu et al., J. Virol., 1997, 71:53 12-5322]. 두가지 바이러스의 NS3 단백질은 또한 헬리카제로서 작용한다 [Kim et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1995, 215, 160-166; Jin 및 Peterson, Arch. Biochem. Biophys., 1995, 323, 47-53; Warrener 및 Collett, J. Virol. 1995, 69,1720-1726]. 마지막으로, 페스티바이러스 및 헤파시바이러스의 NS5B 단백질은 예측된 RNA-특이적 RNA 폴리머라제 활성을 갖는다 [Behrens et al., EMBO, 1996, 15, 12-22; Lechmann et al., J. Virol., 1997, 71, 8416-8428; Yuan et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 1997, 232, 231-235; Hagedorn, PCT WO 97/12033; Zhong et al, J. Virol., 1998, 72, 9365-9369].
일반적으로, C형 간염 바이러스에 감염된 개인에 대한 치료 옵션이 제한된다. 현재 입증된 치료학적 옵션은 재조합 인터페론-α 단독의 면역요법, 또는 이와 누클레오시드 유사체 리바비린과 조합한 면역요법을 사용하는 것이다. 이러한 치료법은 이의 임상적 유효성에 있어 제한되는데, 단지 치료 환자의 50% 만이 이러한 치료법에 대해 반응한다. 그러므로, HCV 감염증에 의해 제기된 충족되지 않은 의학적 필요성을 다루는 더욱 효과적이고 신규한 치료법을 상당히 필요로 한다.
항-HCV 치료법으로서 직접 작용 항바이러스의 약물 개발을 위한 NS2-NS3 오토프로테아제, N3 프로테아제, N3 헬리카제 및 NS5B 폴리머라제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 여러 가능한 분자 타겟이 확인되었다. RNA-의존성 RNA 폴리머라제는 단일 가닥, 양성 센스 RNA 게놈의 복제를 위해 절대적으로 필요하며, 이러한 효소는 의약화학자들에게서 상당한 관심을 받고 있다.
HCV 감염증에 대한 가능한 치료법으로서 HCV NS5B의 억제제가 다시 검토되고 있다 [Tan, S.-L., et al., Nature Rev. Drug Discov., 2002, 1, 867-881; Walker, M.P. et al., Exp. Opin. Investigational Drugs, 2003, 12, 1269-1280; Ni, Z-J., et al., Current Opinion in Drug Discovery 및 Development, 2004, 7, 446-459; Beaulieu, P. L., et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2004, 5, 838-850; Wu, J., et al., Current Drug Targets-Infectious Disorders, 2003, 3, 207-219; Griffith, R.C., et al, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2004, 39, 223-237; Carrol, S., et al., Infectious Disorders-Drug Targets, 2006, 6, 17-29]. 내성 HCV 변종의 발생 가능성 및 광범위한 유전자형 범위를 갖는 제제를 식별하기 위한 필요성은 HCV NS5B 억제제로서 신규하고 더욱 효과적인 누클레오시드를 식별하기 위한 노력을 계속하기 위한 필요성을 뒷받침한다.
NS5B 폴리머라제의 누클레오시드 억제제는 사슬 종결화를 초래하는 비-천연 기질로서 또는 폴리머라제에 대한 누클레오티드 결합과 경쟁하는 경쟁 억제제로서 작용할 수 있다. 사슬 종결인자로서 기능하기 위하여 누클레오시드 유사체는 세포에 의해 흡수되어야 하고 폴리머라제 누클레오티드 결합 사이트에 대해 경쟁적이기 위해 생체내에서 트리포스페이트로 변형되어야 한다. 이러한 트리포스페이트로의 변형은 통상적으로 가능한 누클레오시드 폴리머라제 억제제에 추가적인 구조적 요건을 부여하는 세포 키나제에 의해 매개된다. 불행하게도, 이는 인시튜 포스포릴화(in situ 포스포릴ation)시킬 수 있는 세포-기반 검정(cell-based assay)으로 HCV 복제의 억제제로서 누클레오시드의 직접 평가를 제한한다.
몇몇 경우에서, 누클레오시드의 생물학적 활성은 활성 트리포스페이트 형태로 변형시키는데 필요로 하는 하나 이상의 키나제에 대한 이의 불량한 기질 특징에 의해 방해된다. 누클레오시드 키나제에 의한 모노포스페이트의 형성은 일반적으로 세번의 포스포릴화 반응의 속도제한 단계로서 고려된다. 활성 트리포스페이트 유사체에 대한 누클레오시드의 대사작용에서 초기 포스포릴화 단계에 대한 필요성을 회피하기 위해, 안정한 포스페이트 전구약물의 제조가 보고되었다. 누클레오시드 포스포라미데이트 전구약물은 활성 누클레오시드 트리포스페이트의 전구체이고 바이러스에 감염된 전체 세포에 투여될 때 바이러스 복제를 억제하는 것으로 나타났다 [McGuigan, C., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1748-1753; Valette, G., et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 1981-1990; Balzarini, J., et al., Proc. National Acad Sci USA, 1996, 93, 7295-7299; Siddiqui, A. Q., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 4122-4128; Eisenberg, E. J., et al., Nucleosides, Nucleotides 및 Nucleic Acids, 2001, 20, 1091-1098; Lee, W.A., et al., Antimicrobial Agents 및 Chemotherapy, 2005, 49, 1898); US 2006/0241064; 및 WO 2007/095269].
또한, 실용적인 치료제로서 누클레오시드의 유용성을 제한하는 것은 이들의 이따금씩 불량한 물리화학적 및 약동학적 성질이다. 이러한 불량한 성질들은 제제의 장 흡수를 제한하고 타겟 조직 또는 세포로의 섭취를 제한할 수 있다. 이러한 성질들을 개선시키기 위하여 누클레오시드의 전구약물이 사용되었다. 누클레오시드 포스포라미데이트의 제조는 누클레오시드의 전신 흡수를 개선시키고, 또한 이러한 "프로누클레오티드(pronucleotide)"의 포스포라미데이트 부분은 적합한 분배계수를 얻기 위해 중성의 친지성 기로 차폐되어 모 누클레오시드(parent nucleoside)를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 세포내로의 흡수 및 이동을 최적화시켜 누클레오시드 모노포스페이트 유사체의 세포내 농도를 크게 향상시키는 것으로 확인되었다. 포스페이트 에스테르 부분의 효소-매개 가수분해는 누클레오시드 모노포스페이트를 생산하며, 여기서 속도 제한 초기 포스포릴화가 불필요하다.
본 발명의 요약
본 발명은 포유동물에서 바이러스 감염증을 치료하기 위한 누클레오시드 유도체의 신규한 포스포라미데이트 전구약물에 관한 것으로서, 이는 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 그의 입체이성질체, 그들의 염(산 부가염 또는 염기 부가염), 수화물, 용매화물 또는 결정형이다:
Figure pat00001
상기 식에서,
(a) R1은 수소, n-알킬; 분지된 알킬; 시클로알킬; 또는 아릴이며, 여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1", 및 -SO2C1-6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며 (R1'는 독립적으로 수소, 또는 알킬이며, 여기서 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, R1"는 -OR' 또는 -N(R1')2임);
(b) R2는 수소, C1-10 알킬이거나, 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리인 C(O)CR3aR3bNHR1을 형성하기 위하여 R3a 또는 R3b와 R2는 함께 (CH2)n이며, 여기서 n은 2 내지 4이며, R1, R3a, 및 R3b는 본원에서 정의된 바와 같으며;
(c) R3a 및 R3b는 (i) 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 히드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3", 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (상기 아릴기는 히드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환됨); (ii) R3a 및 R3b 둘 모두는 C1-6 알킬이거나; (iii) R3a 및 R3b는 함께 스파이로 고리를 형성시키기 위한 (CH2)f이거나; (iv) R3a는 수소이며 R3b 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나; (v) R3b는 수소이며 R3a 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나 (여기서, c는 1 내지 6이며, d는 0 내지 2이며, e는 0 내지 3이며, f는 2 내지 5이며, n은 2 내지 4이며, R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임); (vi) R3a는 H이며, R3b는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; (viii) R3a는 CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이며 (여기서 R3'는 독립적으로 수소, 또는 알킬이며, 상기 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임);
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시, 디(저급 알킬)-아미노, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 아릴, 예를 들어, 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
(e) R5는 H, 저급 알킬, CN, 비닐, O-(저급 알킬), 히드록실 저급 알킬, 즉, -(CH2)pOH (여기서, p는 1 내지 6임) (히드록실 메틸 (CH2OH) 포함), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, 알킨 (치환되거나 비치환됨), 또는 F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, 염기가 시토신이고, R6가 H인 경우, R5는 N3일 수 없으며, X가 OH이고, R6가 CH3 또는 CH2F이고, B가 푸린 염기인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OMe, 할로겐, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C2-4 알키닐), OC(O)O(C2-4 알케닐), OC1-10 할로알킬, O(아미노아실), O(C1-10 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-18 아실)2이며, 여기서, 알킬, 알키닐, 알케닐 및 비닐은 N3, CN, 1개 내지 3개의 할로겐 (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C2-4 알키닐), C(O)O(C2-4 알케닐), O(C1-4 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-4 아실)2로 치환되거나 비치환되며;
염기는 하기 구조식으로 표시되는 천연발생 또는 개질된 푸린 또는 피리미딘 염기이며:
Figure pat00002
상기 식에서,
Z는 N 또는 CR12이며;
R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, C1-C6의 저급 알킬, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C1-C6의 저급 알킬, C2-C6의 저급 알케닐, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C2-C6의 저급 알케닐, C2-C6의 저급 알키닐, 예를 들어 C≡CH, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C2-C6의 저급 알키닐, C1-C6의 저급 알콕시, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C1-C6의 저급 알콕시, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며,
여기서 R'는 치환되거나 비치환된 알킬 (이는 치환되거나 비치환된 C1-20 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 치환되거나 비치환된 시클로알킬; 치환되거나 비치환된 C2-C6의 알키닐, 치환되거나 비치환된 C2-C6의 저급 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 아실 (이는 C(O) 알킬, C(O)(C1-20 알킬), C(O)(C1-10 알킬), 또는 C(O)(저급 알킬)을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 두개 이상의 탄소 원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 하나 이상의 C 원자를 포함하며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C1-C6의 저급 알킬, C2-C6의 저급 알케닐, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C2-C6의 저급 알케닐, C2-C6의 저급 알키닐, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C2-C6의 저급 알키닐, C1-C6의 저급 알콕시, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C1-C6의 저급 알콕시, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며; 단, 염기가 R11이 수소인 구조 c로 표시되는 경우, R12는 (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2, 또는 (iii) -NO2가 아니다.
정의
본원에서 사용되는 단수 개체는 하나 이상의 개체를 칭하는 것으로서; 예를 들어, 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 칭하는 것이다. 이와 같이, 단수 용어, "하나 이상," 및 "적어도 하나"는 본원에서 교호적으로 사용될 수 있다.
어구 "상기에서 정의된 바와 같이"는 본 발명의 요약에 제공된 제 1 정의를 칭하는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후술되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 반드시 일어나는 것은 아니며, 이러한 기재는 이러한 사건 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의적 결합"은 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며, 이러한 기재가 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 포함한다는 의미를 갖는다.
본원에서 용어 "독립적으로"는 동일한 화합물내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와는 상관없이 변수가 임의의 한 경우에 적용됨을 명시하기 위해 사용된다. 이에 따라, R'가 2개 존재하고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로서 정의되는 화합물에서, 두개의 R' 모두는 탄소일 수 있거나, 두개의 R' 모두는 질소일 수 있거나, 하나의 R'는 탄소이고 다른 하나는 질소일 수 있다.
용어 "알케닐"은 1개 또는 2개의 올레핀성 이중결합, 바람직하게는 1개의 올레핀성 이중결합을 갖는 2개 내지 10개의 탄소원자를 갖는 비치환된 탄화수소 사슬 라디칼을 칭한다. 용어 "C2-N 알케닐"은 2개 내지 N개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐을 칭하며, 여기서 N은 하기 수치를 갖는 정수이다: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10. 용어 "C2-10 알케닐"은 2개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 칭한다. 용어 "C2-4 알케닐"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 칭한다. 예로는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 또는 2-부테닐 (크로틸)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로겐화된 알케닐"은 F, Cl, Br 및 I 중 적어도 하나를 포함한 알케닐을 칭한다.
용어 "알킬"은 1개 내지 30개의 탄소 원자를 함유한 비분지쇄 또는 분지쇄의 포화된 1가 탄화수소 잔부를 칭한다. 용어 "C1-M 알킬"은 1개 내지 M개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 칭하며, 여기서 M은 하기 수치를 갖는 정수이다: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30. 용어 "C1-4 알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 알킬을 칭한다. 용어 "저급 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔부를 의미한다. 본원에서 사용되는 "C1-20 알킬"은 1개 내지 20개의 탄소 원자를 포함한 알킬을 칭한다. 본원에서 사용되는 "C1-10 알킬"은 1개 내지 10개의 탄소를 포함하는 알킬을 칭한다. 알킬기의 예는 저급 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 (아르)알킬 또는 (헤테로아릴)알킬은 알킬기가 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴기에 의해 각각 치환됨을 나타낸 것이다.
용어 "시클로알킬"은 비치환되거나 치환된 카르보사이클(carbocycle)을 칭하는 것으로서, 여기서 카르보사이클은 3개 내지 10개의 탄소 원자; 바람직하게는 3개 내지 8개의 탄소 원자; 더욱 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자 (즉, 저급 시클로알킬)를 함유한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 2-메틸-시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "시클로알킬 알킬"은 추가적으로 저급 시클로알킬로 치환된 비치환되거나 치환된 알킬을 칭한다. 시클로알킬 알킬의 예는 시클로프로필, 2-메틸-시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 및 옥틸 중 임의의 하나를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "시클로헤테로알킬"은 비치환되거나 치환된 헤테로사이클(heterocycle)을 칭하는 것으로서, 여기서 헤테로사이클은 2개 내지 9개의 탄소 원자; 바람직하게는 2개 내지 7개의 탄소 원자; 더욱 바람직하게는 2개 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로헤테로알킬의 예는 아지리딘-2-일, N-C1-3-알킬-아지리딘-2-일, 아제티디닐, N-C1-3-알킬-아제티딘-m'-일, 피롤리딘-m'-일, N-C1-3-알킬-피롤리딘-m'-일, 피페리딘-m'-일, 및 N-C1-3-알킬-피페리딘-m'-일을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서, m'는 시클로헤테로알킬에 따라 2, 3, 또는 4이다. N-C1-3-알킬-시클로헤테로알킬의 특정 예는 N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-2-일, N-메틸-피페리딘-3-일, 및 N-메틸-피페리딘-4-일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. R4의 경우에서, 시클로헤테로알킬 고리 탄소와 산소 간의 부착점은 m' 중 임의의 하나에서 발생한다.
용어 "헤테로사이클"은 탄소, 수소, 및 N, O 및 S 중 적어도 하나를 함유한 비치환되거나 치환된 헤테로사이클을 칭하는 것으로서, 여기서 C와 N은 3가 또는 4가일 수 있으며, 즉 sp2- 또는 sp3-혼성화된 것일 수 있다. 헤테로사이클의 예는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸, 옥사졸, 피페라진 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. R10이 NR'2인 것과 관련된 피페라진의 경우에, 피페라지닐의 상응하는 마주보는 질소 원자는 하기 구조로 표시되는 저급 알킬로 치환된다:
Figure pat00003
바람직하게는, 피페라지닐의 마주보는 질소는 메틸기로 치환된다.
용어 "할로겐화된 알킬" (또는 "할로알킬")은 F, Cl, Br, 및 I 중 적어도 하나를 포함한 비분지쇄 또는 분지쇄 알킬을 칭한다. 용어 "C1-M 할로알킬"은 F, Cl, Br, 및 I 중 적어도 하나를 포함한 1개 내지 M개의 탄소 원자를 포함한 알킬을 칭하며, 여기서 M은 하기 수치를 갖는 정수이다: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30. "C1-3 할로알킬"은 1개 내지 3개의 탄소, 및 F, Cl, Br, 및 I 중 적어도 하나를 포함한 할로알킬을 칭한다. 용어 "할로겐화된 저급 알킬" (또는 "저급 할로알킬")은 1개 내지 6개의 탄소 원자, 및 F, Cl, Br, 및 I 중 적어도 하나를 포함한 할로알킬을 칭한다. 예로는 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 아이오도메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 디아이오도메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리아이오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-아이오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-아이오도에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로에틸, 2,2-디브로모메틸, 2-2-디아이오도메틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 3-브로모프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알키닐"은 2개 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 5개의 탄소 원자를 가지고 1개의 삼중결합을 갖는 비분지쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 칭한다. 용어 "C2-N 알키닐"은 2개 내지 N개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐을 칭하며, 여기서 N은 하기 수치를 갖는 정수이다: 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10. 용어 "C2-4 알키닐"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐을 칭한다. 용어 "C2-10 알키닐"은 2개 내지 10개의 탄소를 포함하는 알키닐을 칭한다. 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 또는 3-부티닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로겐화된 알키닐"은 2개 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 5개의 탄소 원자를 가지고, 1개의 삼중결합 및 F, Cl, Br, 및 I 중 적어도 하나를 갖는 비분지쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 칭한다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 포화 카르보환형 고리, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "C3-7 시클로알킬"은 카르보환형 고리에서 3개 내지 7개의 탄소를 포함하는 시클로알킬을 칭한다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬기 또는 -O-시클로알킬기를 칭하며, 여기서 알킬 및 시클로알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. -O-알킬기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 "저급 알콕시"는 상기에서 정의된 "저급 알킬"기를 갖는 알콕시기를 의미한다. "C1-10 알콕시"는 알킬이 C1-10인 -O-알킬을 칭한다. -O-시클로알킬기의 예는 -O-c-프로필, -O-c-부틸, -O-c-펜틸, 및 -O-c-헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로겐화된 알콕시"는 알킬기가 F, Cl, Br, 및 I 중 적어도 하나를 포함하는 -O-알킬기를 칭한다.
용어 "할로겐화된 저급 알콕시"는 저급 알킬기가 F, Cl, Br, 및 I 중 적어도 하나를 포함하는 -O-(저급 알킬)기를 칭한다.
용어 "아미노산"은 천연발생 및 합성 α, β γ 또는 δ 아미노산을 포함하고, 단백질에서 발견된 아미노산, 즉, 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르테이트, 글루타메이트, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 일 구체예에서, 아미노산은 L-배열로 존재한다. 대안적으로는, 아미노산은 알라닐, 발리닐, 루시닐, 이소루시닐, 프롤리닐, 페닐알라니닐, 트립토파닐, 메티오니닐, 글리시닐, 세리닐, 트레오니닐, 시스테이닐, 티로시닐, 아스파라기닐, 글루타미닐, 아스파르토일, 글루타로일, 라이시닐, 아르기니닐, 히스티디닐, β-알라닐, β-발리닐, β-루시닐, β-이소루시닐, β-프롤리닐, β-페닐알라니닐, β-트립토파닐, β-메티오니닐, β-글리시닐, β-세리닐, β-트레오니닐, β-시스테이닐, β-티로시닐, β-아스파라기닐, β-글루타미닐, β-아스파르토일, β-글루타로일, β-라이시닐, β-아르기니닐, 또는 β-히스티디닐의 유도체일 수 있다. 용어 아미노산이 사용될 때, D-배열 및 L-배열의 α, β γ 또는 δ 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스파르테이트, 글루타메이트, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘의 에스테르 각각이 특이적이고 독립적으로 설명되는 것으로 여겨진다.
용어 "아미노아실"은 천연발생 및 합성 α, β γ 또는 δ 아미노 아실의 N,N-비치환된, N,N-일치환된 및 N,N-이치환된 유도체를 포함하며, 여기서 아미노 아실은 아미노산으로부터 유래된 것이다. 아미노-질소는 치환되거나 비치환될 수 있다. 아미노-질소가 치환되는 경우, 질소는 일- 또는 이-치환되며, 여기서 아미노-질소에 결합된 치환기는 저급 알킬 또는 알카릴(alkaryl)이다. Y에 대한 이의 이용의 경우에, 표현 "O(아미노아실)"이 사용된다. 리보스의 C3' 탄소는 산소 "O"에 결합되며, 이후 아미노아실의 카르보닐 탄소에 결합되는 것으로 이해된다.
용어 "알킬아미노" 또는 "아릴아미노"는 각각 1개 또는 2개의 알킬 또는 아릴 치환기를 갖는 아미노기를 칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "보호된"은 달리 정의되지 않는 한 이의 추가 반응을 방지하기 위해 또는 다른 목적을 위하여 산소, 질소 또는 인 원자에 첨가된 기를 칭한다. 다양한 산소 및 질소 보호기가 유기 합성 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 비제한적인 예는 C(O)-알킬, C(O)Ph, C(O)아릴, CH3, CH2-알킬, CH2-알케닐, CH2Ph, CH2-아릴, CH2O-알킬, CH2O-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, 3차-부틸디메틸실릴, 3차-부틸디페닐실릴, 및 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 달리 특정되지 않는 한, 치환되거나 비치환된 페닐 (Ph), 비페닐, 또는 나프틸을 칭하며, 바람직하게는 용어 아릴은 치환되거나 비치환된 페닐을 칭한다. 아릴기는 예를 들어 문헌 [T.W. Greene 및 P.G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999]에 교시된 바와 같이 당업자에게 공지된, 비보호되거나 필요한 경우 보호된 히드록실, F, Cl, Br, I, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트, 및 포스포네이트로부터 선택된 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
용어 "알카릴" 또는 "알킬아릴"은 아릴 치환기를 갖는 알킬기, 예를 들어 벤질을 칭한다. 용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬 치환기를 갖는 아릴기를 칭한다.
용어 "디(저급 알킬)아미노-저급 알킬"은 2개의 저급 알킬기로 치환된 아미노기로 치환된 저급 알킬을 칭한다. 예로는 (CH3)2NCH2, (CH3)2NCH2CH2, (CH3)2NCH2CH2CH2, 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 예는 말단 탄소 원자에서 N,N-디메틸-아미노 치환기로 치환된 저급 알킬을 나타낸 것이다. 이들은 예로서만 의도된 것으로서, 같은 것을 요구하기 위하여 용어 "디(저급 알킬)아미노-저급 알킬"의 의미를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 저급 알킬 사슬은 사슬을 따라 임의의 지점에서 N,N-디(저급 알킬)-아미노, 예를 들어 CH3CH(N-(저급 알킬)2)CH2CH2로 치환될 수 있는 것으로 고려된다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 클로로, 브로모, 아이오도 및 플루오로를 포함한다.
용어 "아실"은 카르보닐 부분 및 비-카르보닐 부분을 함유한 치환기를 칭한다. 카르보닐 부분은 카르보닐 탄소와 헤테로원자 간에 이중결합을 함유하며, 여기서, 헤테로원자는 O, N 및 S로부터 선택된다. 헤테로원자가 N인 경우, N은 저급 알킬로 치환된다. 비-카르보닐 부분은 선형, 분지형 또는 환형 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 저급 알킬을 포함하는 (그러나, 이에 제한되지 않음) 선형, 분지형 및 환형 알킬; 메톡시메틸을 포함한 알콕시알킬; 벤질을 포함한 아랄킬; 아릴옥시알킬, 예를 들어 페녹시메틸; 또는 설포네이트 에스테르, 예를 들어 알킬 또는 아랄킬 설포닐 (메탄설포닐 포함), 모노, 디 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴 (예를 들어, 디메틸-t-부틸실릴) 또는 디페닐메틸실릴, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 히드록실, C1 내지 C4 알킬, 또는 C1 내지 C4 알콕시로 치환되거나 비치환된 페닐을 포함한 아릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적어도 하나의 아릴기가 비-카르보닐 부분에 존재하는 경우, 아릴기가 페닐기를 포함하는 것이 바람직하다.
용어 "저급 아실"은 비-카르보닐 부분이 저급 알킬인 아실기를 칭한다.
용어 "푸린" 또는 "피리미딘" 염기는 아데닌, N6-알킬푸린, N6-아실푸린 (여기서, 아실은 C(O)(알킬, 아릴, 알킬아릴, 또는 아릴알킬)임), N6-벤질푸린, N6-할로푸린, N6-비닐푸린, N6-아세틸렌 푸린, N6-아실 푸린, N6-히드록시알킬 푸린, N6-알킬아미노푸린, N6-티오알킬 푸린, N2-알킬푸린, N2-알킬-6-티오푸린, 티민, 시토신, 5-플루오로시토신, 5-메틸시토신, 6-아자피리미딘 (6-아자시토신 포함), 2- 및/또는 4-메르캅토피르미딘, 우라실, 5-할로우라실 (5-플루오로우라실 포함), C5-알킬피리미딘, C5-벤질피리미딘, C5-할로피리미딘, C5-비닐피리미딘, C5-아세틸렌 피리미딘, C5-아실 피리미딘, C5-히드록시알킬 푸린, C5-아미도피리미딘, C5-시아노피리미딘, C5-아이오도피리미딘, C6-아이오도-피리미딘, C5-Br-비닐 피리미딘, C6-Br-비닐 피리미딘, C5-니트로피리미딘, C5-아미노-피리미딘, N2-알킬푸린, N2-알킬-6-티오푸린, 5-아자시티디닐, 5-아자우라실릴, 트리아졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 피라졸로피리미디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 푸린 염기는 구아닌, 아데닌, 히포크산틴, 2,6-디아미노푸린, 및 6-클로로푸린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 염기 상의 산소 및 질소 작용기는 필요한 경우 또는 요망되는 경우 보호될 수 있다. 적합한 보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 트리메틸실릴, 디메틸헥실실릴, t-부틸디메틸실릴, 및 t-부틸디페닐실릴, 트리틸, 알킬기 및 아실기, 예를 들어 아세틸 및 프로피오닐, 메탄설포닐, 및 p-톨루엔설포닐을 포함한다.
"토토머 현상(tautomerism)" 및 "토토머"는 이들의 허용되는 보통의 의미를 갖는다.
용어 "P*"는 인 원자가 키랄이며 이들의 허용되는 보통의 의미를 갖는 "R" 또는 "S"의 상응하는 칸-인골드-프레로그 표시(Cahn-Ingold-Prelog designation)을 갖는다는 것을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물은 인에서의 키랄성으로 인해 라세믹(racemic)인 것으로 고려된다. 출원인은 라세미체 및/또는 분리된 거울상이성질체의 사용을 고려한다. 몇몇 경우에는, 포스포로아미데이트 인 원자 다음에는 별표가 표시되어 있지 않다. 이러한 경우에, 인 원자는 키랄인 것으로 이해되며, 당업자는, 인에 결합된 치환기가 예를 들어, P(O)Cl3에서와 같이, 인에 키랄성의 가능성을 배제하지 않는 한 그러한 것으로 이해한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 결정형 등에 관한 것이다:
Figure pat00004
상기 식에서,
(a) R1은 수소, n-알킬; 분지된 알킬; 시클로알킬; 또는 아릴이며, 여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1", 및 -SO2C1-6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며 (R1'는 독립적으로 수소, 또는 알킬이며, 여기서 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, R1"는 -OR' 또는 -N(R1')2임);
(b) R2는 수소, C1-10 알킬이거나, 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리인 C(O)CR3aR3bNHR1을 형성하기 위하여 R3a 또는 R3b와 R2는 함께 (CH2)n이며, 여기서 n은 2 내지 4이며, R1, R3a, 및 R3b는 본원에서 정의된 바와 같으며;
(c) R3a 및 R3b는 (i) 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 히드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3", 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (상기 아릴기는 히드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환됨); (ii) R3a 및 R3b 둘 모두는 C1-6 알킬이거나; (iii) R3a 및 R3b는 함께 스파이로 고리를 형성시키기 위한 (CH2)f이거나; (iv) R3a는 수소이며 R3b 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나; (v) R3b는 수소이며 R3a 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나 (여기서, c는 1 내지 6이며, d는 0 내지 2이며, e는 0 내지 3이며, f는 2 내지 5이며, n은 2 내지 4이며, R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임); (vi) R3a는 H이며, R3b는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; (viii) R3a는 CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이며 (여기서 R3'는 독립적으로 수소, 또는 알킬이며, 상기 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임);
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시, 디(저급 알킬)-아미노, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 아릴, 예를 들어, 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
(e) R5는 H, 저급 알킬, CN, 비닐, O-(저급 알킬), 히드록실 저급 알킬, 즉, -(CH2)pOH (여기서, p는 1 내지 6임) (히드록실 메틸 (CH2OH) 포함), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, 알킨 (치환되거나 비치환됨), 또는 F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, 염기가 시토신이고, R6가 H인 경우, R5는 N3일 수 없으며, X가 OH이고, R6가 CH3 또는 CH2F이고, B가 푸린 염기인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OMe, 할로겐, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C2-4 알키닐), OC(O)O(C2-4 알케닐), OC1-10 할로알킬, O(아미노아실), O(C1-10 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-18 아실)2이며, 여기서, 알킬, 알키닐, 알케닐 및 비닐은 N3, CN, 1개 내지 3개의 할로겐 (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C2-4 알키닐), C(O)O(C2-4 알케닐), O(C1-4 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-4 아실)2로 치환되거나 비치환되며;
염기는 하기 구조식으로 표시되는 천연발생 또는 개질된 푸린 또는 피리미딘 염기이며:
Figure pat00005
상기 식에서,
Z는 N 또는 CR12이며;
R7, R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, C1-C6의 저급 알킬, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C1-C6의 저급 알킬, C2-C6의 저급 알케닐, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C2-C6의 저급 알케닐, C2-C6의 저급 알키닐, 예를 들어 C≡CH, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C2-C6의 저급 알키닐, C1-C6의 저급 알콕시, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C1-C6의 저급 알콕시, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며,
여기서 R'는 치환되거나 비치환된 알킬 (이는 치환되거나 비치환된 C1-20 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 치환되거나 비치환된 시클로알킬; 치환되거나 비치환된 C2-C6의 알키닐, 치환되거나 비치환된 C2-C6의 저급 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 아실 (이는 C(O) 알킬, C(O)(C1-20 알킬), C(O)(C1-10 알킬), 또는 C(O)(저급 알킬)을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 두개 이상의 탄소 원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 하나 이상의 C 원자를 포함하며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C1-C6의 저급 알킬, C2-C6의 저급 알케닐, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C2-C6의 저급 알케닐, C2-C6의 저급 알키닐, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C2-C6의 저급 알키닐, C1-C6의 저급 알콕시, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C1-C6의 저급 알콕시, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며; 단, 염기가 R11이 수소인 구조 c로 표시되는 경우, R12는 (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2, 또는 (iii) -NO2가 아니다.
상기 화학식 (I)로 표시되는 구조로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 여러 구체예 및 각 구체예의 양태를 나타내기 위한 수많은 방식이 존재한다. 하기에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물과 관련된 특정한 구체예들을 기술하였으며, 각 구체예들은 개질된 푸린 또는 피리미딘 염기를 기준으로, 여러 양태를 갖는다. 이는 3개의 구체예가 독립적이거나 구별된다 것을 명시적 또는 묵시적으로 인정되는 것으로 의도되지 않으며, 또한 이와 같이 해석되지 않을 것이다. 또한, 이는 본 발명의 전체 범위가 이해될 수 있도록 정보를 전달하도록 의도된 것이다. 더욱이, 하기 구체예, 및 이의 양태는 화학식 (I)의 구조로 기재되는 본 발명의 전 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 제 1 구체예는 하기 화학식 (I-1)로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00006
상기 식에서,
(a) R1은 수소, n-알킬; 분지된 알킬; 시클로알킬; 또는 아릴이며, 여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1", 및 -SO2C1-6 알킬 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되며 (R1'는 독립적으로 수소, 또는 알킬이며, 여기서 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, R1"는 -OR' 또는 -N(R1')2임);
(b) R2는 수소, C1-10 알킬이거나, 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리인 C(O)CR3aR3bNHR1을 형성하기 위하여 R3a 또는 R3b와 R2는 함께 (CH2)n이며, 여기서 n은 2 내지 4이며, R1, R3a, 및 R3b는 본원에서 정의된 바와 같으며;
(c) R3a 및 R3b는 (i) 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 히드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3", 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되거나 (상기 아릴기는 히드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환됨); (ii) R3a 및 R3b 둘 모두는 C1-6 알킬이거나; (iii) R3a 및 R3b는 함께 스파이로 고리를 형성시키기 위한 (CH2)f이거나; (iv) R3a는 수소이며 R3b 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나; (v) R3b는 수소이며 R3a 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나 (여기서, c는 1 내지 6이며, d는 0 내지 2이며, e는 0 내지 3이며, f는 2 내지 5이며, n은 2 내지 4이며, R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임); (vi) R3a는 H이며, R3b는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; (viii) R3a는 CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이며 (여기서 R3'는 독립적으로 수소, 또는 알킬이며, 상기 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임);
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시, 디(저급 알킬)-아미노, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 디(저급 알킬)-아미노, 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어 피리디닐, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이며;
(e) R5는 H, 저급 알킬, CN, 비닐, O-(저급 알킬), 히드록실 저급 알킬, 즉, -(CH2)pOH (여기서, p는 1 내지 6임) (히드록실 메틸 (CH2OH) 포함), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, 알킨 (치환되거나 비치환됨), 또는 F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, 염기가 시토신이고, R6가 H인 경우, R5는 N3일 수 없으며, X가 OH이고, R6가 CH3 또는 CH2F이고, B가 푸린 염기인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OMe, Cl, Br, I, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C2-4 알키닐), OC(O)O(C2-4 알케닐), OC1-10 할로알킬, O(아미노아실), O(C1-10 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-18 아실)2이며, 여기서, 알킬, 알키닐, 알케닐 및 비닐은 N3, CN, 1개 내지 3개의 할로겐 (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C2-4 알키닐), C(O)O(C2-4 알케닐), O(C1-4 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-4 아실)2로 치환되거나 비치환되며;
(i) R7, R8, R9는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, 저급 알킬, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C2-C6의 저급 알케닐, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2이며, 여기서 R'는 C1-20 알킬; C1-20 시클로알킬; C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이다.
제 1 구체예의 제 1 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-1로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1은 수소, n-알킬 또는 아릴이며, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬 중 적어도 하나로 치환되거나 비치환되며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a 및 R3b는 독립적으로 (i) R3a는 수소이며, R3b 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나; (v) R3b는 수소이며, R3a 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나 (여기서, c는 1 내지 6이며, d는 0 내지 2이며, e는 0 내지 3이며, f는 3 내지 5이며, n은 2 내지 4이며, 여기서 R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2)임); (vi) R3a는 H이며, R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; (viii) R3a는 CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), 또는 CH2SH이며, R3b는 H이며;
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시, 디(저급 알킬)-아미노, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 아릴, 예를 들어, 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, 비닐, OCH3, OCH2CH3, CH2OH, CH2(할로), 예를 들어 CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단 X가 OH이며, 염기가 시토신이며, R6가 H인 경우, R5는 N3일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OMe, Cl, Br, I, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, C1-4 알킬, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, O(C1-6 아실), O(C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-18 아실)2이며, 여기서, 알킬, 알키닐, 알케닐 및 비닐은 N3, CN, 1개 내지 3개의 할로겐 (Cl, Br, F, I), NO2, OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C2-4 알키닐), OC(O)O(C2-4 알케닐), OC1-4 할로알킬, O(아미노아실), O(C1-4 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, 또는 N(C1-4 아실)2로 치환되거나 비치환되며;
(i) R7, R8, R9는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, 저급 알킬, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C2-C6의 저급 알케닐, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2이며, 여기서 R'는 C1-20 알킬; C1-20 시클로알킬; C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이다.
제 1 구체예의 제 2 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-1로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1은 수소, n-알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 치환된 페닐의 치환기는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, 및 C1-3 할로알킬 중 적어도 하나이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a 및 R3b는 독립적으로 (i) R3a는 수소이며, R3b 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나; (v) R3b는 수소이며, R3a 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n (여기서, c는 1 내지 6이며, d는 0 내지 2이며, e는 0 내지 3이며, f는 3 내지 5이며, n은 2 내지 4이며, 여기서 R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임)이거나; (vi) R3a는 H이며, R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; (viii) R3a는 CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), 또는 CH2SH이며, R3b는 H이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 또는 아미노아실이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2(할로), 예를 들어 CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단 X가 OH이고, 염기가 시토신이고, R6이 H인 경우, R5는 N3일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(비닐), NH(아세틸), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2, 또는 O(아미노아실)이며;
(i) R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq (여기서 X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3임), 비닐, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, 또는 CON(CH3)2이며;
(j) R9는 OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(C1-20 알킬) (OC(O)(CH2)sCH3를 포함하지만, 이에 제한되지 않음), NHC(O)(C1-20 알킬) (NHC(O)(CH2)sCH3를 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 및 N(C(O)(CH2)sCH3)2 (N(C(O)(CH2)sCH3)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)이며, 여기서 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 및 19로부터 선택된 정수이다.
제 1 구체예의 제 3 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-1로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1은 수소, n-알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 치환된 페닐의 치환기는 CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, 및 CH3-qXq 중 적어도 하나이며, 여기서, X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며, R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; R3a는 CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, 저급 할로알킬, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 또는 아미노아실이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2(할로), 예를 들어 CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단 X가 OH이고, 염기가 시토신이고, R6가 H인 경우, R5 는 N3일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(비닐), NH(아세틸), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2, 또는 O(아미노아실)이며;
(i) R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, (여기서, X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3임), 비닐, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, 또는 CON(CH3)2이며, 여기서, R'는 C1-20 알킬; C1-20 시클로알킬; C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이며;
(j) R9는 OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(C1-20 알킬) (OC(O)(CH2)sCH3를 포함하지만 이에 제한되지 않음), NHC(O)(C1-20 알킬) (NHC(O)(CH2)sCH3를 포함하지만 이에 제한되지 않음), 및 N(C(O)(CH2)sCH3)2 (N(C(O)(CH2)sCH3)2를 포함하지만 이에 제한되지 않음)이며, 여기서 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 및 19로부터 선택된 정수이다.
제 1 구체예의 제 4 양태는 하기 화학식 I-2로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00007
상기 식에서,
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 치환된 페닐의 치환기는 CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, 및 CH3-qXq 중 적어도 하나이며, 여기서 X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며, R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; R3a는 CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이며;
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, 염기가 시토신이고, R6이 H인 경우, R5는 N3일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(비닐), NH(아세틸), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2, 또는 O(아미노아실)이며;
(i) R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, (여기서 X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3임), 비닐, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, 또는 CON(CH3)2이며, 여기서 R'는 C1-20 알킬; C1-20 시클로알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐이며;
(j) R9는 OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(C1-20 알킬) (OC(O)(CH2)sCH3를 포함하지만, 이에 제한되지 않음), NHC(O)(C1-20 알킬) (NHC(O)(CH2)sCH3를 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 및 N(C(O)(CH2)sCH3 (N(C(O)(CH2)sCH3)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)이며, 여기서 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 및 19로부터 선택된 정수이다.
제 1 구체예의 제 5 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-2로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, 저급 할로알킬, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 또는 아미노아실이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, 또는 O(아미노아실)이며;
(i) R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq (여기서 X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3임), 비닐, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, 또는 CON(CH3)2이며, 여기서, R'는 C1-20 알킬; C1-20 시클로알킬; C2-C6 알케닐; C2-C6 알키닐이며;
(j) R9는 OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(C1-20 알킬) (여기OC(O)(CH2)sCH3를 포함하지만, 이에 제한되지 않음), NHC(O)(C1-20 알킬) (NHC(O)(CH2)sCH3를 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 및 N(C(O)(CH2)sCH3)2 (N(C(O)(CH2)sCH3)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)이며, 여기서 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 및 19로부터 선택된 정수이다.
제 1 구체예의 제 6 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-2로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
(e) R5는 H, OMe, CN, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I이며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, 또는 N3이며;
(h) Y는 H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, 또는 N3, OCH3, OC(O)CH3, 또는 O(아미노아실)이며;
(i) R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq (여기서, X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3임), 비닐, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, 또는 CON(CH3)2이며;
(j) R9는 OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(C1-20 알킬) (OC(O)(CH2)sCH3을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), NHC(O)(C1-20 알킬) (NHC(O)(CH2)sCH3을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 및 N(C(O)(CH2)sCH3)2 (N(C(O)(CH2)sCH3)2을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)이며, 여기서, s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 및 19로부터 선택된 정수이다.
제 1 구체예의 제 7 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-2로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, OCH3, OC(O)CH3, 또는 O(아미노아실)이며;
(i) R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq (여기서, X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3임), 비닐, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, 또는 CON(CH3)2이며;
(j) R9는 OH, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(C1-20 알킬) (OC(O)(CH2)sCH3을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), NHC(O)(C1-20 알킬) (NHC(O)(CH2)sCH3을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 및 N(C(O)(CH2)sCH3)2 (N(C(O)(CH2)sCH3)2을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)이며, 여기서 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 및 19로부터 선택된 정수이다.
제 1 구체예의 제 8 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-2로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1는 수소, 메틸, 페닐, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, OCH3, OC(O)CH3, 또는 O(아미노아실)이며;
(i) R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq (여기서, X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3임), 비닐, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, 또는 CON(CH3)2이며;
(j) R9는 OH, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OC(O)(C1-20 알킬) (OC(O)(CH2)sCH3을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), NHC(O)(C1-20 알킬) (NHC(O)(CH2)sCH3을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 및 N(C(O)(CH2)sCH3)2 (N(C(O)(CH2)sCH3)2을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)이며, 여기서 s는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 및 19로부터 선택된 정수이다.
본 발명의 제 2 구체예는 염기가 상기 화학식 b로 표시되는 구조이고 R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, X, Y, R7, 및 R8이 상기 본 발명의 요약 섹션에서 정의된 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
제 2 구체예의 제 1 양태는 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00008
상기 식에서,
(a) R1는 수소, n-알킬; 분지된 알킬; 시클로알킬; 또는 아릴이며, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1", 및 -SO2C1-6 알킬 중 적어도 하나로 치환되거나 비치환되며; (R1'은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, R1"는 -OR' 또는 -N(R1')2임);
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a 및 R3b는 (i) 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 히드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3", 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 선택되거나 (상기 아릴기는 히드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환됨); (ii) R3a 및 R3b 둘 모두는 C1-6 알킬이거나; (iii) R3a 및 R3b는 함께 스파이로 고리를 형성시키기 위한 (CH2)f이거나; (iv) R3a는 수소이며 R3b 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나; (v) R3b는 수소이며 R3a 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나 (여기서 c는 1 내지 6이며, d는 0 내지 2이며, e는 0 내지 3이며, f는 2 내지 5이며, n은 2 내지 4이며, 여기서 R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임); (vi) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; (viii) R3a는 CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이며 (여기서 R3'은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임);
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
(e) R5는 H, 저급 알킬, CN, 비닐, O-(저급 알킬), 히드록실 저급 알킬, 즉, -(CH2)pOH (여기서, p는 1 내지 6임) (히드록실 메틸 (CH2OH) 포함), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, 알킨 (치환되거나 비치환됨), 또는 F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, 염기가 시토신이고, R6이 H인 경우, R5는 N3일 수 없으며, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F이고, B가 푸린 염기인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OMe, Cl, Br, I, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C2-4 알키닐), OC(O)O(C2-4 알케닐), OC1-10 할로알킬, O(아미노아실), O(C1-10 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, 또는 N(C1-18 아실)2이며, 여기서 알킬, 알키닐, 알케닐 및 비닐은 N3, CN, 1개 내지 3개의 할로겐 (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C2-4 알키닐), C(O)O(C2-4 알케닐), O(C1-4 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, 또는 N(C1-4 아실)2로 치환되거나 비치환되며;
(i) R7 및 R8 은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, 저급 알킬, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C2-C6의 저급 알케닐, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2이며, 여기서 R'는 C1-20 알킬; C1-20 시클로알킬; C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이다.
제 2 구체예의 제 2 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1는 수소, n-알킬 또는 아릴이며, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 여기서 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬 중 적어도 하나로 치환되거나 비치환되며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a 및 R3b은 독립적으로 (i) R3a는 수소이며, R3b 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성하기 위한 (CH2)n이거나; (v) R3b는 수소이며, R3a 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성하기 위한 (CH2)n이거나 (여기서, c는 1 내지 6이며, d는 0 내지 2이며, e는 0 내지 3이며, f는 3 내지 5이며, n은 2 내지 4이며, 여기서 R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임); (vi) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; (viii) R3a는 CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), 또는 CH2SH이며, R3b는 H이며;
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, 비닐, OCH3, OCH2CH3, CH2OH, CH2(할로), 예를 들어 CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OMe, 할로겐, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, C1-4 알킬, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, O(C1-6 아실), O(C1-4 알킬), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-18 아실)2이며, 여기서 알킬, 알키닐, 알케닐 및 비닐은 N3, CN, 1개 내지 3개의 할로겐 (Cl, Br, F, I), NO2, OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C2-4 알키닐), OC(O)O(C2-4 알케닐), OC1-10 할로알킬, O(아미노아실), O(C1-4 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-4 아실)2로 치환되거나 비치환되며;
(i) R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, 저급 알킬, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C2-C6의 저급 알케닐, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2이며, 여기서 R'는 C1-20 알킬; C1-20 시클로알킬; C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이다.
제 2 구체예의 제 3 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, n-알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 치환된 페닐의 치환기는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, 및 C1-3 할로알킬 중 적어도 하나이며;
(b) R2는 수소, CH3이거나, R3a 또는 R3b와 R2는 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리인 C(O)CR3aR3bNHR1을 형성시키기 위하여 함께 (CH2)3이며,
n은 2 내지 4이며, R1, R3a, 및 R3b는 본원에서 정의된 바와 같으며;
(c) R3a 및 R3b는 독립적으로 (i) R3a는 수소이며, R3b와 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나; (v) R3b는 수소이며, R3a와 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나 (여기서, c는 1 내지 6이며, d는 0 내지 2이며, e는 0 내지 3이며, f는 3 내지 5이며, n은 2 내지 4이며, 여기서 R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임); (vi) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; (viii) R3a는 CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2(할로), 예를 들어 CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, 할로겐, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(비닐), NH(아세틸), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2이며;
(i) R7 및 R8 은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq, (여기서 X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3임), 비닐, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, 또는 CON(CH3)2이다.
제 2 구체예의 제 4 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1은 수소, n-알킬 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 치환된 페닐의 치환기는 CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, 및 CH3-qXq 중 적어도 하나이며, 여기서 X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; R3a는 CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b 는 H이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2(할로), 예를 들어 CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(비닐), NH(아세틸), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2이며;
(i) R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq (여기서, X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3임), 비닐, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, 또는 CON(CH3)2이며, 여기서 R'는 C1-20 알킬; C1-20 시클로알킬; C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이다.
제 2 구체예의 제 5 양태는 하기 화학식 I-4로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00009
상기 식에서,
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 치환된 페닐의 치환기는 CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, 및 CH3-qXq 중 적어도 하나이며, 여기서 X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; R3a는 CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며;
(f) R6는 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(비닐), NH(아세틸), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2이며;
(i) R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq (여기서, X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3임), 비닐, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, 또는 CON(CH3)2이며, 여기서 R'는 C1-20 알킬; C1-20 시클로알킬; C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이다.
제 2 구체예의 제 6 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-4로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며;
(f) R6 은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3이며;
(i) R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, SH, SCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH3-qXq (여기서, X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3임), 비닐, CO2H, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, 또는 CON(CH3)2이며, 여기서 R'는 C1-20 알킬; C1-20 시클로알킬; C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐이다.
제 2 구체예의 제 7 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-4로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, OMe, CN, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I이며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq (여기서, X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3임), 비닐, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, 또는 CON(CH3)2이다.
제 2 구체예의 제 8 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-4로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며;
(f) R6는 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R7 및 R8 은 독립적으로 H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq (여기서, X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3임), 비닐, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, 또는 CON(CH3)2이다.
제 2 구체예의 제 9 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-4로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1은 수소, 메틸, 페닐, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R7 및 R8은 독립적으로 H, F, Br, SCH3, CH3, CH3-qXq (여기서, X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3임), 비닐, CO2CH3, CONH2, CONHCH3, 또는 CON(CH3)2이다.
본 발명의 제 3 구체예는 염기가 상기 화학식 c로 표시되는 구조이고 R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, X, Y, Z, R10, R11, 및 R12가 상기 발명의 요약 섹션에서 정의되고, 단 R11이 H가 아닌 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
제 3 구체예의 제 1 양태는 하기 화학식 I-5로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00010
상기 식에서,
(a) R1은 수소, n-알킬; 분지된 알킬; 시클로알킬; 또는 아릴이며, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1", 및 -SO2C1-6 알킬 중 적어도 하나로 치환되거나 비치환되며; (R1'은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬이며, R1"는 -OR' 또는 -N(R1')2임);
(b) R2 는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a 및 R3b는 (i) 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 히드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3", 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 선택되거나 (상기 아릴기는 히드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환됨); (ii) R3a 및 R3b 둘 모두는 C1-6 알킬이거나; (iii) R3a 및 R3b는 함께 스파이로 고리를 형성시키기 위한 (CH2)f이거나; (iv) R3a는 수소이며, R3b 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나; (v) R3b는 수소이며, R3a 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나 (여기서, c는 1 내지 6이며, d는 0 내지 2이며, e는 0 내지 3이며, f는 2 내지 5이며, n은 2 내지 4이며, 여기서 R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임); (vi) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; (viii) R3a는 CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이며 (여기서, R3'은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임);
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
(e) R5는 H, 저급 알킬, CN, 비닐, O-(저급 알킬), 히드록실 저급 알킬, 즉 -(CH2)pOH (여기서, p는 1 내지 6임) (히드록실 메틸 (CH2OH) 포함), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, 알킨 (치환되거나 비치환됨), 또는 F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, 염기가 시토신이고, R6이 H인 경우, R5는 N3일 수 없으며, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F이고, B가 푸린 염기인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6는 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OMe, 할로겐, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C2-4 알키닐), OC(O)O(C2-4 알케닐), OC1-10 할로알킬, O(아미노아실), O(C1-10 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-18 아실)2이며, 여기서, 알킬, 알키닐, 알케닐 및 비닐은 N3, CN, 1개 내지 3개의 할로겐 (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C2-4 알키닐), C(O)O(C2-4 알케닐), O(C1-4 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-4 아실)2로 치환되거나 비치환되며;
(i) R10 및 R11은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, C1-C6의 저급 알킬, C1-C6의 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) 저급 알킬, C2-C6의 저급 알케닐, C2-C6의 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) 저급 알케닐, C2-C6의 저급 알키닐, 예를 들어 C≡CH, C2-C6의 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) 저급 알키닐, C1-C6의 저급 알콕시, C1-C6의 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) 저급 알콕시, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며, 단 R10이 OH인 경우, R11은 NH2이 아니며;
여기서, R'는 치환되거나 비치환된 알킬 (알킬은 치환되거나 비치환된 C1-20 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 치환되거나 비치환된 시클로알킬; C2-C6의 치환되거나 비치환된 알키닐, C2-C6의 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 아실 (아실은 C(O) 알킬, C(O)(C1-20 알킬), C(O)(C1-10 알킬), 또는 C(O)(저급 알킬)을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이거나, 대안적으로는, NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 하나 이상의 C를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C1-C6의 저급 알킬, C2-C6의 저급 알케닐, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C2-C6의 저급 알케닐, C2-C6의 저급 알키닐, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C2-C6의 저급 알키닐, C1-C6의 저급 알콕시, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C1-C6의 저급 알콕시, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 2 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-5로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6는 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3이며;
(i) R10 및 R11은 독립적으로 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며, 단 R10이 OH인 경우, R11은 NH2가 아니며;
여기서 R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에서 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 3 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-5로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I이며; 단 X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10 및 R11은 독립적으로 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며, 단 R10이 OH인 경우 R11은 NH2가 아니며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 4 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-5로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서,
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6가 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10 및 R11은 독립적으로 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며, 단 R10이 OH인 경우, R11은 NH2가 아니며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 5 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-5로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 페닐, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10 및 R11은 독립적으로 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며, 단 R10이 OH인 경우, R11은 NH2이 아니며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 6 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-5로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3이며;
(i) R10은 NH2이며, R11은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 7 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-5로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I이며; 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10은 NH2이며, R11은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 8 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-5로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4 는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우에, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10은 NH2이며, R11은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 9 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-5로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 페닐, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, 또는 N-메틸-피롤리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10은 NH2이며, R11 는 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 10 양태는 하기 화학식 I-6으로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00011
상기 식에서,
(a) R1은 수소, n-알킬; 분지된 알킬; 시클로알킬; 또는 아릴이며, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1", 및 -SO2C1-6 알킬 중 적어도 하나로 치환되거나 비치환되며; (R1' 은 독립적으로 수소 또는 알킬이며 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, R1"는 -OR' 또는 -N(R1')2임);
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a 및 R3b는 (i) 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 히드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3", 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 선택되거나 (상기 아릴기는 히드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환됨); (ii) R3a 및 R3b 둘 모두는 C1-6 알킬이거나; (iii) R3a 및 R3b는 함께 스파이로 고리를 형성시키기 위한 (CH2)f이거나; (iv) R3a는 수소이며, R3b 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성하기 위한 (CH2)n이거나; (v) R3b는 수소이며, R3a 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성하기 위한 (CH2)n이거나 (여기서, c는 1 내지 6이며, d는 0 내지 2이며, e는 0 내지 3이며, f는 2 내지 5이며, n은 2 내지 4이며, 여기서 R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임); (vi) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; (viii) R3a는 CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이며 (여기서, R3'은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임);
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
(e) R5는 H, 저급 알킬, CN, 비닐, O-(저급 알킬), 히드록실 저급 알킬, 즉, -(CH2)pOH (여기서, p는 1 내지 6임) (히드록실 메틸 (CH2OH)을 포함), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, 알킨 (치환되거나 비치환됨), 또는 F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, 염기가 시토신이고, R6이 H인 경우, R5는 N3일 수 없으며, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F이고, B가 푸린 염기인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OMe, Cl, Br, I, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C2-4 알키닐), OC(O)O(C2-4 알케닐), OC1-10 할로알킬, O(아미노아실), O(C1-10 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-18 아실)2이며, 여기서 알킬, 알키닐, 알케닐 및 비닐은 N3, CN, 1개 내지 3개의 할로겐 (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C2-4 알키닐), C(O)O(C2-4 알케닐), O(C1-4 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-4 아실)2로 치환되거나 비치환되며;
(i) R10 및 R11은 독립적으로 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며, 단 R10이 OH인 경우, R11은 NH2이 아니며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 11 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-6으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3이며;
(i) R10 및 R11은 독립적으로 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며, 단 R10이 OH인 경우, R11은 NH2가 아니며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 12 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-6으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10 및 R11은 독립적으로 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며, 단 R10이 OH인 경우, R11은 NH2가 아니며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 13 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-6으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10 및 R11은 독립적으로 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며, 단 R10이 OH인 경우, R11은 NH2가 아니며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 14 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-6으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 페닐, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10 및 R11은 독립적으로 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며, 단 R10이 OH인 경우, R11은 NH2이 아니며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 15 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-6으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, n-알킬; 분지된 알킬; 시클로알킬; 또는 아릴이며, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1", 및 -SO2C1-6 알킬 중 적어도 하나로 치환되거나 비치환되며; (R1'은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, R1"는 -OR' 또는 -N(R1')2임);
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a 및 R3b는 (i) 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 히드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3", 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 선택되거나 (상기 아릴기는 히드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환됨); (ii) R3a 및 R3b 둘 모두는 C1-6 알킬이거나; (iii) R3a 및 R3b는 함께 스파이로 고리를 형성시키기 위한 (CH2)f이거나; (iv) R3a는 수소이며, R3b 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나; (v) R3b는 수소이며, R3a 및 R2 는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나 (여기서, c는 1 내지 6이며, d는 0 내지 2이며, e는 0 내지 3이며, f는 2 내지 5이며, n은 2 내지 4이며, 여기서, R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임); (vi) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; (viii) R3a는 CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이며 (여기서, R3'은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임);
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
(e) R5는 H, 저급 알킬, CN, 비닐, O-(저급 알킬), 히드록실 저급 알킬, 즉, -(CH2)pOH (여기서, p는 1 내지 6임) (히드록실 메틸 (CH2OH)을 포함), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, 알킨 (치환되거나 비치환됨), 또는 F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, 염기가 시토신이고, R6이 H인 경우, R5는 N3일 수 없으며, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F이고, B가 푸린 염기인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OMe, 할로겐, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C2-4 알키닐), OC(O)O(C2-4 알케닐), OC1-10 할로알킬, O(아미노아실), O(C1-10 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-18 아실)2이며, 여기서 알킬, 알키닐, 알케닐 및 비닐은 N3, CN, 1개 내지 3개의 할로겐 (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C2-4 알키닐), C(O)O(C2-4 알케닐), O(C1-4 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-4 아실)2로 치환되거나 비치환되며;
(i) R10은 NH2이며, R11 는 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 16 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-6으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3이며;
(i) R10은 NH2이며, R11은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 17 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-6으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10은 NH2이며, R11은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 18 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-6으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10은 NH2이며, R11은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 3 구체예의 제 19 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-6으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 페닐, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우에, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10은 NH2이며, R11은 독립적으로 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며;
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
본 발명의 제 4 구체예는 염기가 상기 화학식 c로 표시되는 구조이며, R11은 H이며 R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, X, 및 Y가 상기 본 발명의 요약 섹션에서 정의된 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
제 4 구체예의 제 1 양태는 하기 화학식 I-7로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00012
상기 식에서,
(a) R1은 수소, n-알킬; 분지된 알킬; 시클로알킬; 또는 아릴이며, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1", 및 -SO2C1-6 알킬 중 적어도 하나로 치환되거나 비치환되며; (R1'은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, R1"는 -OR' 또는 -N(R1')2임);
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a 및 R3b는 (i) 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 히드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3", 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 선택되거나 (상기 아릴기는 히드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환됨); (ii) R3a 및 R3b 둘 모두는 C1-6 알킬이거나; (iii) R3a 및 R3b는 함께 스파이로 고리를 형성시키기 위한 (CH2)f이거나; (iv) R3a는 수소이며, R3b 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나; (v) R3b는 수소이며, R3a 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나 (여기서, c는 1 내지 6이며, d는 0 내지 2이며, e는 0 내지 3이며, f는 2 내지 5이며, n은 2 내지 4이며, 여기서 R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임); (vi) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; (viii) R3a는 CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이거나 (여기서, R3'은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임);
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
(e) R5는 H, 저급 알킬, CN, 비닐, O-(저급 알킬), 히드록실 저급 알킬, 즉 -(CH2)pOH (여기서, p는 1 내지 6임) (히드록실 메틸 (CH2OH)을 포함), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, 알킨 (치환되거나 비치환됨), 또는 F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, 염기가 시토신이고, R6이 H인 경우, R5는 N3일 수 없으며, X가 OH이고, R6은 CH3 또는 CH2F이고, B가 푸린 염기인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OMe, 할로겐, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C2-4 알키닐), OC(O)O(C2-4 알케닐), OC1-10 할로알킬, O(아미노아실), O(C1-10 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-18 아실)2이며, 여기서, 알킬, 알키닐, 알케닐 및 비닐은 N3, CN, 1개 내지 3개의 할로겐 (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C2-4 알키닐), C(O)O(C2-4 알케닐), O(C1-4 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-4 아실)2로 치환되거나 비치환되며;
(i) R10은 H, F, Cl, Br, I, OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, C1-C6의 저급 알킬, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C1-C6의 저급 알킬, C2-C6의 저급 알케닐, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C2-C6의 저급 알케닐, C2-C6의 저급 알키닐, 예를 들어, C≡CH, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C2-C6의 저급 알키닐, C1-C6의 저급 알콕시, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C1-C6의 저급 알콕시, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며,
여기서, R'는 치환되거나 비치환된 알킬 (이는 치환되거나 비치환된 C1-20 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, 치환되거나 비치환된 저급 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 치환되거나 비치환된 시클로알킬; C2-C6의 치환되거나 비치환된 알키닐, C2-C6의 치환되거나 비치환된 저급 알케닐, 또는 치환되거나 비치환된 아실 (이는 C(O) 알킬, C(O)(C1-20 알킬), C(O)(C1-10 알킬), 또는 C(O)(저급 알킬)을 포함하지만 이에 제한되지 않음)이거나, 또한, NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OH, OR', SH, SR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C1-C6의 저급 알킬, C2-C6의 저급 알케닐, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C2-C6의 저급 알케닐, C2-C6의 저급 알키닐, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C2-C6의 저급 알키닐, C1-C6의 저급 알콕시, 할로겐화된 (F, Cl, Br, I) C1-C6의 저급 알콕시, CO2H, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며, 단 R12는 (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2, 또는 (iii) -NO2가 아니다.
제 4 구체예의 제 2 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-7로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, 할로겐, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3이며;
(i) R10은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며,
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며; 단 R12는 (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2, 또는 (iii) -NO2가 아니다.
제 4 구체예의 제 3 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-7로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I이며; 단 X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며,
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며; 단 R12는 (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2, 또는 (iii) -NO2가 아니다.
제 4 구체예의 제 4 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-7로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우에, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며,
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며; 단 R12는 (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2, 또는 (iii) -NO2가 아니다.
제 4 구체예의 제 5 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-7로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 페닐, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며,
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이다.
제 4 구체예의 제 6 양태는 하기 화학식 I-8로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00013
상기 식에서,
(a) R1은 수소, n-알킬; 분지된 알킬; 시클로알킬; 또는 아릴이며, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1", 및 -SO2C1-6 알킬 중 적어도 하나로 치환되거나 비치환되며; (R1' 은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, R1"는 -OR' 또는 -N(R1')2임);
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a 및 R3b는 (i) 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 히드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3", 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 선택되거나 (상기 아릴기는 히드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환됨); (ii) R3a 및 R3b 둘 모두는 C1-6 알킬이거나; (iii) R3a 및 R3b는 함께 스파이로 고리를 형성시키기 위한 (CH2)f이거나; (iv) R3a는 수소이며, R3b 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나; (v) R3b는 수소이며, R3a 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나 (여기서, c는 1 내지 6이며, d는 0 내지 2이며, e는 0 내지 3이며, f는 2 내지 5이며, n은 2 내지 4이며, 여기서 R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임); (vi) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; (viii) R3a는 CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이며 (여기서, R3' 은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임);
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
(e) R5는 H, 저급 알킬, CN, 비닐, O-(저급 알킬), 히드록실 저급 알킬, 즉, -(CH2)pOH, (여기서, p는 1 내지 6임) (히드록실 메틸 (CH2OH) 포함), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, 알킨 (치환되거나 비치환됨), 또는 F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, 염기가 시토신이고, R6이 H인 경우, R5는 N3일 수 없으며, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F이고, B가 푸린 염기인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OMe, 할로겐, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C2-4 알키닐), OC(O)O(C2-4 알케닐), OC1-10 할로알킬, O(아미노아실), O(C1-10 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-18 아실)2이며, 여기서 알킬, 알키닐, 알케닐 및 비닐은 N3, CN, 1개 내지 3개의 할로겐 (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C2-4 알키닐), C(O)O(C2-4 알케닐), O(C1-4 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-4 아실)2로 치환되거나 비치환되며;
(i) R10은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며,
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며; 단 염기가 R11이 수소인 화학식 c로 표시되는 경우, R12는 (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2, 또는 (iii) -NO2가 아니다.
제 4 구체예의 제 7 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-8로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, 할로겐, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3이며;
(i) R10은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며,
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며; 단 R12는 (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2, 또는 (iii) -NO2가 아니다.
제 4 구체예의 제 8 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-8로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b 는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며,
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며; 단 R12는 (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2, 또는 (iii) -NO2가 아니다.
제 4 구체예의 제 9 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-8로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며,
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며; 단 R12는 (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2, 또는 (iii) -NO2가 아니다.
제 4 구체예의 제 10 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-8로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 페닐, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6 는 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이며;
(i) R10은 H, F, Br, I, OH, OR', NH2, NHR', NR'2, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며,
여기서, R'는 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 또는 C(O)(저급 알킬)이거나, 또한 NR'2의 경우에, 각 R'는 적어도 두개의 탄소 원자를 포함한 헤테로사이클을 형성시키기 위해 결합된 적어도 하나의 C 원자를 포함하며;
(j) Z는 N 또는 CR12이며;
R12는 H, 할로겐 (F, Cl, Br, I 포함), OR', NH2, NHR', NR'2, NO2, C1-C6의 저급 알킬, CO2R', CONH2, CONHR', CONR'2, CH=CHCO2H, 또는 CH=CHCO2R'이며; 단 R12는 (i) -C≡C-H, (ii) -C=CH2, 또는 (iii) -NO2가 아니다.
본 발명의 제 5 구체예는 염기가 상기 화학식 d로 표시되는 구조이며, R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, X, 및 Y가 상기 본 발명의 요약 섹션에서 정의된 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
제 5 구체예의 제 1 양태는 하기 화학식 I-9로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00014
상기 식에서,
(a) R1은 수소, n-알킬; 분지된 알킬; 시클로알킬; 또는 아릴이며, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 페닐 또는 나프틸은 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, C1-6 할로알킬, -N(R1')2, C1-6 아실아미노, -NHSO2C1-6 알킬, -SO2N(R1')2, COR1", 및 -SO2C1-6 알킬 중 적어도 하나로 치환되거나 비치환되며; (R1'은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, R1"는 -OR' 또는 -N(R1')2임);
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a 및 R3b는 (i) 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 시클로알킬, -(CH2)c(NR3')2, C1-6 히드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)2S(O)dMe, -(CH2)3NHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-이미다졸-4-일)메틸, -(CH2)eCOR3", 아릴 및 아릴 C1-3 알킬로부터 선택되거나 (상기 아릴기는 히드록실, C1-10 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐, 니트로 및 시아노로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환됨); (ii) R3a 및 R3b 둘 모두는 C1-6 알킬이거나; (iii) R3a 및 R3b는 함께 스파이로 고리를 형성시키기 위한 (CH2)f이거나; (iv) R3a는 수소이며, R3b 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나; (v) R3b는 수소이며, R3a 및 R2는 함께 이웃한 N 원자와 C 원자를 포함하는 환형 고리를 형성시키기 위한 (CH2)n이거나 (여기서, c는 1 내지 6이며, d는 0 내지 2이며, e는 0 내지 3이며, f는 2 내지 5이며, n은 2 내지 4이며, 여기서 R3'는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임); (vi) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; (viii) R3a는 CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이며 (여기서, R3'은 독립적으로 수소 또는 알킬이며, 알킬은 C1-20 알킬, C1-10 알킬, 또는 C1-6 알킬을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, R3"는 -OR' 또는 -N(R3')2임);
(d) R4는 수소, C1-10 알킬, 저급 알킬, 알콕시 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C3-10 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 시클로헤테로알킬, 아미노아실, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬, 아릴, 예를 들어 페닐, 헤테로아릴, 예를 들어, 피리디닐, 치환된 아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이며;
(e) R5는 H, 저급 알킬, CN, 비닐, O-(저급 알킬), 히드록실 저급 알킬, 즉, -(CH2)pOH (여기서, p는 1 내지 6임) (히드록실 메틸 (CH2OH) 포함), CH2F, N3, CH2CN, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, 알킨 (치환되거나 비치환됨), 또는 F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, 염기가 시토신이고, R6이 H인 경우, R5는 N3일 수 없으며, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F이고, B가 푸린 염기인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OMe, 할로겐, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, NO2, OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C1-4 알킬), OC(O)O(C2-4 알키닐), OC(O)O(C2-4 알케닐), OC1-10 할로알킬, O(아미노아실), O(C1-10 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-18 아실)2이며, 여기서 알킬, 알키닐, 알케닐 및 비닐은 N3, CN, 1개 내지 3개의 할로겐 (Cl, Br, F, I), NO2, C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C1-4 알킬), C(O)O(C2-4 알키닐), C(O)O(C2-4 알케닐), O(C1-4 아실), O(C1-4 알킬), O(C2-4 알케닐), S(C1-4 아실), S(C1-4 알킬), S(C2-4 알키닐), S(C2-4 알케닐), SO(C1-4 아실), SO(C1-4 알킬), SO(C2-4 알키닐), SO(C2-4 알케닐), SO2(C1-4 아실), SO2(C1-4 알킬), SO2(C2-4 알키닐), SO2(C2-4 알케닐), OS(O)2(C1-4 아실), OS(O)2(C1-4 알킬), OS(O)2(C2-4 알케닐), NH2, NH(C1-4 알킬), NH(C2-4 알케닐), NH(C2-4 알키닐), NH(C1-4 아실), N(C1-4 알킬)2, N(C1-4 아실)2로 치환되거나 비치환된다.
제 5 구체예의 제 2 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-9로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH 2 F인 경우, R5는 H일 수 없으며,
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, 할로겐, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3이다.
제 5 구체예의 제 3 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-9로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I이며; 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 N3, OCH3, 또는 OC(O)CH3이다.
제 5 구체예의 제 4 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-9로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이다.
제 5 구체예의 제 5 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-9로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 페닐, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이다.
제 5 구체예의 제 6 양태는 하기 화학식 I-10으로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
Figure pat00015
상기 식에서,
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이며, 여기서 치환된 페닐의 치환기는 CH3, OCH3, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, 및 CH3-qXq 중 적어도 하나이며, 여기서 X는 F, Cl, Br, 또는 I이며, q는 1 내지 3이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이거나; R3a는 CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며, R3b는 H이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, N3, CH2CN, CH2N3, CH2NH2, CH2NHCH3, CH2N(CH3)2, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3, NH2, NHCH3, NH(비닐), NH(아세틸), NH(C(O)CH3), N(CH3)2, N(C(O)CH3)2이다.
제 5 구체예의 제 7 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-10으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2 는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, CH2-인돌-3-일, -CH2CH2SCH3, CH2CO2H, CH2C(O)NH2, CH2CH2COOH, CH2CH2C(O)NH2, CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHC(NH)NH2, CH2-이미다졸-4-일, CH2OH, CH(OH)CH3, CH2((4'-OH)-Ph), CH2SH, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4 는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH3, OCH3, CH2OH, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I를 포함한 할로겐이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, F, 또는 CN이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, Cl, Br, I, NH2, 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, H, CH3, 비닐, NH2, N3, CN, Cl, Br, F, I, OC(O)CH3, OCH3이다.
제 5 구체예의 제 8 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-10으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소 또는 CH3이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H, CN, CH2F, F, Cl, Br, 또는 I이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, F, OCH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 H, OH, CH3, F, Cl, Br, I, NH2 또는 N3, OCH3, 또는 OC(O)CH3이다.
제 5 구체예의 제 9 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-10으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 페닐, p-톨릴, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이다.
제 5 구체예의 제 10 양태는 하기 기를 갖는 상기 화학식 I-10으로 표시되는 화합물에 관한 것으로서, 여기서
(a) R1은 수소, 메틸, 페닐, p-브로모-페닐, p-클로로-페닐, p-플루오로페닐이며;
(b) R2는 수소이며;
(c) R3a는 H이며 R3b는 H, CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2Ph, 또는 저급 시클로알킬이며;
(d) R4는 수소, CH3, Et, i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu, 벤질, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, N-메틸-아지리딘-2-일, N-메틸-아제티딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-3-일, N-메틸-피롤리딘-4-일, N-메틸-피페리딘-4-일, 저급 할로알킬, 또는 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬이며;
(e) R5는 H이며, 단, X가 OH이고, R6이 CH3 또는 CH2F인 경우, R5는 H일 수 없으며;
(f) R6은 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, 또는 F이며;
(g) X는 H, OH, OCH3, F, NH2 또는 N3이며;
(h) Y는 OH, NH2, OCH3, 또는 OC(O)CH3이다.
하기 표에는 기재된 구조의 견지에서 알 수 있는 다양한 치환기 지시기호(designator)와 관련된 숫자 식별기호가 포함되어 있다. 이러한 구조들은 기술된 구체예의 여러 양태에서 고려되는 종류이지만, 화학식 I의 구조로 표시되는 고려되는 화합물의 전체 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 그러나, 예시된 누클레오시드 염기 중 임의의 하나는 R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, R6, X, 및 Y의 특정 조합을 나열된 고려되는 종류들 중 임의의 하나와 조합하여 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 기재된 표 각각에서, 치환기 R3a 및 R3b를 함유한 포스포라미데이트 치환기는 입체화학적 구조와 무관하게 도시되어 있다 (예를 들어, 상기 구조 I-1, I-3, I-5, I-7, 및 I-9). 하기에 나열된 화합물들은 R3a가 관찰자 쪽으로 돌출되어 있고 R3b가 관찰자에게서 멀어지게 돌출되어 있는 화합물을 표현하는 것으로 고려된다 (예를 들어, 구조 I-2, I-4, I-6, I-8, 및 I-10). 또한, 하기에 나열된 화합물들은 R3a가 관찰자부터 멀어지게 돌출되어 있고 R3b가 관찰자 쪽으로 돌출되어 있는 화합물을 표현하는 것으로도 고려된다. 그러나, 제한적으로 의도되지 않는 한, 천연 L-아미노산 (S)-배열로 표시되는 바와 같이 R3a가 관찰자 쪽으로 돌출되어 있고 R3b가 관찰자에게서 멀어지게 돌출되어 있는 화합물이 바람직한 것으로 고려된다. 추가적으로, 본 발명자들은 포스포라미데이트 부분 중 인 원자가 또다른 키랄성의 소스인 것으로 인식한다. 하기 구조에서는 인(phosphorus)에서의 키랄성을 상세하게 도시되어 있지 않지만, 본 발명자들은 갈지자형의 (또는 지그-재그) 라인 구조에서 옥소-치환기가 관찰자 쪽으로 돌출되어 있고 OR1 치환기가 관찰자로부터 멀어지게 돌출되어 있으며, 이와는 반대로 돌출되어 있는 입체화학적 배열이 가능한 것, 즉 인의 칸-인골드-프레로그 입체화학적 표시가 R 또는 S인 것이 가능한 것으로 인식한다. 그러므로, 하기 구조들은 인에 대해 가능한 모든 입체화학적 배열을 포함한다.
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투약, 투여, 및 용도
본 발명의 제 6 구체예는 부형제, 담체, 희석제, 및 균등한 매질로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 매질, 및 화학식 (I)로 표시되는 화합물 (이는 그의 염 (산 부가염 또는 염기 부가염)을 포함하도록 의도됨), 얻어질 수 있는 수화물, 용매화물 및 결정형을 포함하는, 본원에 기술된 임의의 바이러스성 병원체(viral agent)의 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.
제 6 구체예의 제형은 제 1, 제 2, 제 3, 제 4 및 제 5 구체예 중 임의의 양태에서 고려되는 임의의 화합물, 또는 상기 표에 상세하게 기재되거나 본원에 예시된 화합물들을 단독으로 또는 본 발명의 다른 화합물과 조합하여 함유할 수 있다는 것이 고려된다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구투여 투약 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는 정제, 코팅된 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 현탁액의 형태로 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 투여 경로들 중에서 좌약 투여에 의해 투여될 때 효과적이다. 가장 편리한 투여 방식은 일반적으로 질환의 중증도 및 항바이러스 약제에 대한 환자의 반응에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 투약 요법을 이용하여 경구적으로 이루어진다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들, 뿐만 아니라 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약제 조성물 및 단위 투약의 형태로 제공될 수 있다. 약제 조성물 및 단위 투약 형태는 추가적인 활성 화합물을 가지거나 가지지 않는 통상적인 성분들을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 투약 형태는 사용되는 의도된 일일 복용량 범위과 같은 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약제 조성물은 고체, 예를 들어 정제 또는 충전된 캡슐, 반고체, 분말, 지연방출 제형, 또는 액체, 예를 들어 현탁액, 에멀젼, 또는 경구 사용을 위한 충전된 캡슐로서 사용될 수 있거나; 직장 또는 질내 투여를 위한 좌제의 형태로 사용될 수 있다. 통상적인 제조물은 약 5% 내지 약 95% 활성 화합물 또는 화합물들(w/w)을 함유할 것이다. 용어 "제조물" 또는 "투약 형태"는 활성 화합물의 고체 제형 및 액체 제형 둘 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 당업자는 활성 성분이 요망되는 용량 및 약물 동력학적 파라미터에 따라 다른 제조물로 존재할 수 있는 것으로 인식할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "부형제"는 약제 조성물을 제조하기 위해 사용되고, 일반적으로 생물학적으로 또는 그 밖에 다른 요망되는 경우에 안전하고 비독성이고, 수의학적 용도 뿐만 아니라 인간 약제학적 용도를 위해 허용되는 부형제를 포함하는 화합물을 칭한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 지침과 관련하여 선택된 하나 이상의 적합한 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여될 것이다.
활성 성분의 "약제학적으로 허용되는 염" 형태는 또한 초기에 염이 아닌 형태(non-salt form)에 존재하지 않는 활성 성분에 요망되는 약물 동력학 성질을 부여할 수 있고, 또한 신체에 이의 치료학적 활성과 관련하여 활성 성분의 약력학에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다. 본원에서 사용되는 구, 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되고 모 화합물(parent compound)의 요망되는 약력학적 활성을 지니는 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 함께 형성되거나; 유기산, 예를 들어 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 살라실산, 무콘산 등과 함께 형성된 산 부가염, 또는 (2) 상기 기술된 임의의 무기산의 콘주게이트 염기와 함께 형성된 염기 부가염을 포함하며, 여기서 콘주게이트 염기는 Na+, K+, Mg2+, Ca2+, 및 NHgR"'4-g + (여기서, R"'는 C1-3 알킬이며, g는 0, 1, 2, 3, 또는 4로부터 선택된 수임)로부터 선택된 양이온성 성분을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가염의, 본원에서 정의된 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정형 (다형체)을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
고체 형태 제조물은 분말, 정제, 환제, 캡슐, 좌약, 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 착향제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과 혼합물을 형성하는 미세하게 분할된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필수적인 결합 용량을 갖는 담체와 혼합되고 요망되는 형태 및 크기로 압축된다. 적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 완충액 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 고체 형태 제조물은 활성 성분 이외에 착색제, 착향제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제, 등을 함유할 수 있다.
또한 액체 제형은 경구 투여를 위해 적합한데, 이는 에밀젼, 시럽, 엘릭시르(elixir) 및 수성 현탁액을 포함한다. 이들은 사용하기 직전에 액체 형태 제조물로 변형될 수 있도록 의도된, 고체 형태 제조물을 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 수용액에서 제조될 수 있거나, 에멀젼화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 점성의 물질, 예를 들어 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로즈, 및 널리 공지된 다른 현탁제와 함께 수중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예를 들어 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물이 먼저 용융되며, 활성 성분은 예를 들어 교반에 의해 균일하게 분산된다. 용융된 균일한 혼합물은 이후 사용하기 좋은 크기를 갖는 몰드에 부어져서 냉각되고 고형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 담체를 함유하는 페서리(Pessaries), 탐폰(tampon), 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이는 당해 분야에서 적절한 것으로 알려져 있다.
약제학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께 적합한 제형은 문헌 [Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania; 이는 본원에 참고문헌으로 포함됨]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 또한 리포좀, 예를 들어 미국특허번호 6,180,134, 5,192,549, 5,376,380, 6,060,080, 6,132,763 (각 특허는 참고문헌으로 포함됨)에 기재된 리포좀에 캡슐화될 수 있다. 능숙한 제형 연구자는 본 명세서의 교시내에서 제형을 개질시켜 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 이들의 치료학적 활성을 떨어뜨리지 않으면서 특정한 투여 경로에 대한 수많은 제형을 제공할 수 있다.
수중 또는 다른 비히클에서 더욱 큰 가용성을 제공하기 위한 본 화합물의 개질은 예를 들어, 작은 개질(minor modification) (예를 들어, 염 제형화)에 의해 용이하게 수행될 수 있으며, 이는 당해 분야의 일반적인 기술내에 널리 알려져 있는 것이다. 또한 환자에게서의 최대한의 유익한 효과를 위한 본 화합물의 약물 동력학을 관리하기 위하여 당해 분야의 일반적인 기술내에서 특정한 화합물의 투여 경로 및 투약 요법을 변경할 수 있다.
본 발명의 제 7 구체예는 하기 바이러스성 병원체(virus agent) 중 임의의 하나에 의한 감염 결과에 의한 임의의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 용도에 관한 것이다: C형 간염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 리노 바이러스, 폴리오 바이러스, A형 간염 바이러스, 소 바이러스성 설사병 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스.
용어 "약제"는 이를 필요로 하는 대상자(subject)를 치료 및/또는 예방하는 방법에서 사용되는 물질을 의미하는 것으로서, 여기서 상기 물질은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물, 제형, 투약 형태 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 제 7 구체예의, 본원에 기재된 임의의 바이러스 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 용도에 있어서의 화합물은 제 1, 제 2, 제 3, 제 4, 제 5 구체예 중 임의의 양태에서 고려되는 임의의 화합물, 또는 상기 표에서 상세하게 기재되거나 본원에 예시된 임의의 화합물 단독 또는 본 발명의 다른 화합물과 조합한 것일 수 있는 것으로 고려된다. 약제는 본 발명의 제 6 구체예에 의해 고려된 조성물 중 임의의 하나를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제 8 구체예는 치료학적 유효량의 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 이를 필요로 하는 대상자에 투여함을 포함하여, 대상자를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
제 8 구체예의 제 1 양태는 치료학적 유효량의 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 범위내에 속하는 적어도 2개 이상의 상이한 화합물을 이를 필요로 하는 대상자에 투여함을 포함하여, 대상자를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
제 8 구체예의 제 2 양태는 치료학적 유효량의, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 범위내에 속하는 적어도 두개의 화합물을 이를 필요로 하는 대상자에 교대로 투여하거나 동시에 투여함을 포함하여, 대상자를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
이를 필요로 하는 대상자는 본원에 기재된, C형 간염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 뎅기열 바이러스, 리노 바이러스, 폴리오 바이러스, A형 간염 바이러스, 소 바이러스성 설사병 바이러스 또는 일본 뇌염 바이러스, 플라비비리대 바이러스 또는 페스티바이러스 또는 헤파시바이러스 또는 상기 기술된 임의의 바이러스와 균등하거나 유사한 증상을 야기시키는 바이러스성 병원체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 바이러스성 병원체의 감염에 의한 임의의 질환을 갖는 대상자인 것으로 의도된다.
용어 "대상자"는 포유동물을 의미하는 것으로서, 포유동물은 소, 돼지, 양, 닭, 칠면조, 버팔로, 라마, 타조, 개, 고양이, 및 인간을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 대상자는 인간이다. 제 6 구체예의 대상자를 치료하는 방법에서의 화합물은 제 1, 제 2, 및 제 3 구체예의 임의의 양태, 또는 상기 표에서 상세히 기재된 화합물 단독 또는 본 발명의 다른 화합물과의 조합된 것에서 고려되는 임의의 화합물일 수 있는 것으로 고려된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 한 개체에서 질환의 증상을 감소시키는데 요구되는 양을 의미한다. 용량은 각각의 특별한 경우에서 개별적인 요건에 따라 조절될 것이다. 이러한 투약은 여러 인자들, 예를 들어 치료될 질환의 중증도, 환자의 나이 및 일반적인 건강 상태, 환자를 치료할 다른 약제, 투여 경로 및 형태, 및 관련된 의사의 선택 및 경험에 따라 광범위한 범위내에서 다양하게 할 수 있다. 경구 투여를 위해, 매일 약 0.1 내지 약 10 g (이러한 범위 사이의 모든 수치를 포함), 예를 들어 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 및 9.5 g의 일일 용량이 단일치료법 및/또는 조합 치료법에서 적절할 것이다. 바람직한 일일 용량은 매일 약 0.5 내지 약 7.5 g, 더욱 바람직하게는 매일 1.5 내지 약 6.0 g이다. 일반적으로, 치료는 바이러스를 빠르게 감소시키거나 제거하기 위해 큰 초기 "로딩 용량(loading dose)"으로 개시한 후에 감염증의 재발을 방지하는데 충분한 수준으로 용량을 감소시킨다. 본원에 기술된 질환을 치료함에 있어 당업자는 개인 지식, 경험 및 본 출원의 명세서에 의지하여 과도한 실험없이 제공된 질환 및 환자에 대한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 확정할 수 있을 것이다.
치료 효능은 단백질 수준, 예를 들어 혈청 단백질 (예를 들어, 알부민, 혈액응고 인자, 알칼리 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제 (예를 들어, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-누클레오시다제, γ-글루타미닐트란스펩티다제 등), 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 간 기능; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사를 포함하지만 이에 제한되지 않는 간 대사기능의 시험으로부터 확정될 수 있다. 대안적으로는, 치료 효율성(therapeutic effectiveness)은 HCV-RNA를 측정함으로써 모니터링될 수 있다. 이러한 시험들의 결과로 용량을 최적화할 수 있다.
제 8 구체예의 제 3 양태는 대상자에 치료학적 유효량의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 치료학적 유효량의 다른 항바이러스제를 투여함을 포함하며, 투여가 동시 또는 교대로 이루어지는, 이를 필요로 하는 대상자를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 교대 투여(alternative administration) 사이의 시간은 1 내지 24 시간일 수 있는 것으로 이해되며, 이러한 시간은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 및 23 시간을 포함한, 이들 범위 사이의 임의의 하위 범위를 포함한다. "다른 항바이러스제"의 예는 HCV NS3 프로테아제 억제제 (참조, WO 2008010921, WO 2008010921, EP 1881001, WO 2007015824, WO 2007014925, WO 2007014926, WO 2007014921, WO 2007014920, WO 2007014922, US 2005267018, WO 2005095403, WO 2005037214, WO 2004094452, US 2003187018, WO 200364456, WO 2005028502, 및 WO 2003006490); HCV NS5B 억제제 (참조, US 2007275947, US20072759300, WO2007095269, WO 2007092000, WO 2007076034, WO 200702602, US 2005-98125, WO 2006093801, US 2006166964, WO 2006065590, WO 2006065335, US 2006040927, US 2006040890, WO 2006020082, WO 2006012078, WO 2005123087, US 2005154056, US 2004229840, WO 2004065367, WO 2004003138, WO 2004002977, WO 2004002944, WO 2004002940, WO 2004000858, WO 2003105770, WO 2003010141, WO 2002057425, WO 2002057287, WO 2005021568, WO 2004041201, US 20060293306, US 20060194749, US 20060241064, US 6784166, WO 2007088148, WO 2007039142, WO 2005103045, WO 2007039145, WO 2004096210, 및 WO 2003037895); HCV NS4 억제제 (참조, WO 2007070556 및 WO 2005067900); HCV NS5a 억제제 (참조, US 2006276511, WO 2006120252, WO 2006120251, WO 2006100310, WO 2006035061); 톨-형(Toll-like) 수용체 작용제 (참조, WO 2007093901); 및 기타 억제제 (참조, WO 2004035571, WO 2004014852, WO 2004014313, WO 2004009020, WO 2003101993, WO 2000006529)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
제 8 구체예의 제 4 양태는 치료학적 유효량의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 다른 항바이러스제를 이를 필요로 하는 대상자에 교대로 또는 동시에 투여함을 포함하여 대상자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 교대 투여 사이의 시간은 1 내지 24 시간일 수 있는 것으로 이해되며, 이러한 시간은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 및 23 시간을 포함한 이들 사이의 임의의 하위 범위를 포함한다.
제 8 구체예의 제 5 양태는 대상자에 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 치료학적 유효량의 다른 항바이러스제를 투여하며, 이러한 투여가 동시에 또는 교대로 이루어지는, 이를 필요로 하는 대상자를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 교체 투여 사이의 시간은 1 내지 24 시간일 수 있는 것으로 이해되며, 이러한 시간은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 및 23 시간을 포함하는, 이들 사이의 임의의 하위 범위를 포함한다.
제 8 구체예의 제 6 양태는 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 및 다른 항바이러스제를 이를 필요로 하는 대상자에 교대로 또는 동시에 투여함을 포함하여, 대상자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 교대 투여 사이의 시간은 1 내지 24 시간일 수 있는 것으로 이해되며, 이러한 시간은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 및 23 시간을 포함하는, 이들 사이의 임의의 하위 범위를 포함한다.
다른 항바이러스제로는 인터페론-α, 인터페론-β, 페그화된 인터페론-α, 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 다른 누클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제, HCV 비-누클레오시드 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제, HCV 헬리카제 억제제 또는 HCV 융합 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 것으로 고려된다. 활성 화합물 또는 이의 유도체 또는 염이 다른 항바이러스제와 조합하여 투여될 때, 활성은 모 화합물 보다 증가될 수 있다. 조합 치료요법으로 치료하는 경우, 이러한 투여는 누클레오시드 유도체의 투여과 관련하여 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 이에 따라 본원에서 사용되는 "동시 투여"는 제제들을 동시에 또는 다른 시간에 투여함을 포함한다. 동시에 두개 이상의 제제의 투여는 두개 이상의 활성 성분을 함유한 단일 제형에 의해 또는 단일 활성 제제를 갖는 두개 이상의 투약 형태의 실질적으로 동시 투여에 의해 달성될 수 있다.
본원에서 치료에 대한 언급은 예방으로 뿐만 아니라 존재하는 질환의 치료로 확장되는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본원에서 사용되는 HCV 감염증의 "치료"라는 용어는 또한 HCV 감염증과 관련되거나 이에 의해 매개된 질환 또는 질병, 또는 이들의 임상적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.
제조 방법
본 발명의 제 9 구체예는 하기 적합하게 치환된 포스포클로리데이트 화합물(4)를 하기 누클레오시드 유사체(5)와 반응시킴을 포함하여, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00597
상기 식에서, 치환기 R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, X, Y, R6, 및 염기는 본 발명의 상세한 설명에서 기술된 의미를 가지며, X'는 이탈기, 예를 들어 Cl, Br, I, 토실레이트, 메실레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로설포네이트, 펜타플루오로페녹사이드, p-NO2-페녹사이드, 또는 문헌[Advanced Organic Chemistry by March, Fourth Edition]에 기재된 다른 통상적으로 사용되는 이탈기이다. 포스포라미데이트 누클레오시드 콘주게이트를 형성시키기 위해 사용될 수 있는 이탈기 및 이를 형성시키기 위한 방법은 US 20060142238 및 WO 2007095269에서 확인된다. 바람직하게는, 이탈기는 Cl이다.
이러한 반응은 무수 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 테트라히드로푸란과 디옥산 둘 모두, 또는 이의 임의의 작용성 균등물 중에서 수행되며, 테트라히드로푸란이 용매로 바람직하다. 반응은 통상적으로 -78℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 개시되며, 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 실온이다. 누클레오시드는 먼저 염기 (5 내지 12 당량), 예를 들어, N-메틸이미다졸, 콜리딘, 피리딘, 2,6-루티딘, 2,6-tBu-피리딘 등, 또는 3차 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등, 또는 알킬 그리그나드 시약, 예를 들어 tBuMgCl, tBuMgBr, MeMgCl, MeMgBr 등과 함께 교반된다. 포스포로클로리데이트 (3 내지 10 당량)는 반응 용매에 용해되고, 누클레오시드와 염기의 혼합물에 첨가된다. 반응물은 이후 실온 내지 40℃의 온도에서 30 분 내지 24 시간 동안 교반될 수 있으며, 바람직한 반응온도는 실온이며, 바람직한 시간은 24 시간이다. 반응 혼합물로부터 용매가 제거되며, 생성물은 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제된다.
본 발명의 제 10 구체예는 하기 적합하게 치환된 포스포클로리데이트 화합물(4)를 하기 누클레오시드 유사체(5)와 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 얻어진 생성물에 관한 것이다:
Figure pat00598
상기 식에서, 치환기 R1, R2, R3a, R3b, R4, R5, X, Y, R6, X' 및 염기는 본 발명의 상세한 설명에서 기술된 의미를 갖는다.
이러한 반응은 무수 비양성자성 용매 또는 다른 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 디옥산, 또는 테트라히드로푸란과 디옥산의 혼합물에서 수행될 수 있으며, 테트라히드로푸란이 용매로 바람직하다. 반응은 통상적으로 -78℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 개시되며, 바람직한 반응 온도는 0℃ 내지 실온이다. 누클레오시드는 먼저 염기 (5 내지 12 당량), 예를 들어 N-메틸이미다졸, 3차 아민 염기 또는 t부틸 마그네슘 클로라이드와 함께 교반된다. 포스포로클로리데이트 (3 내지 10 당량) (또는 적합한 "포스포로-(이탈기)-데이트")는 반응 용매에 용해되고, 누클레오시드와 염기의 혼합물에 첨가된다. 반응물은 이후 실온 내지 40℃의 온도에서 30 분 내지 24 시간 동안 교반될 수 있으며, 바람직한 반응 온도는 실온이며, 바람직한 시간은 24 시간이다. 반응 혼합물로부터 용매가 제거되며, 생성물은 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제된다.
화합물 및 제법
본 발명의 포스포라미데이트 화합물은 누클레오시드 유사체(5)를 적합하게 치환된 포스포클로리데이트 화합물(4)와 축합시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 1). 누클레오시드 유사체는 공개된 미국출원번호 2005/0009737, 2006/0199783, 2006/0122146, 및 2007/0197463 중 임의의 문헌에 기재된 통상적인 절차에 의해 제조되며, 이러한 문헌들 각각은 그대로 참고문헌으로 포함된다.
기재된 1H-NMR 수치는 배리언(Varian) AS-400 기기에서 기록되었다. 질량스펙트럼 데이타는 마이크로매스-쿼트로마이크로(Micromass-Quattromicro) API 또는 워터스 어퀴티(Waters Acquity)를 이용하여 획득되었다.
그러므로, 단지 한 예로서, 적합하게 치환된 페놀은 포스포러스 옥시클로라이드(1)와 반응되어 아릴옥시 포스포로디클로리데이트(2)를 수득(실시예 1 참조)한 후에, TEA의 존재하에 α-아미노산 에스테르의 산 부가염으로 처리되어 아릴옥시 포스포로클로리데이트(4)를 수득할 수 있다. 이러한 아릴알콕시-아미노산 포스포라미데이트는 누클레오시드 유사체와 반응되어 생성물(I)을 제공한다 [절차에 대한 참조 문헌 [C. McGuigan et al. Antiviral Res. 1992 17:311-321; D. Curley et al. Antiviral Res. 1990 14:345-356; McGuigan et al. Antiviral Chem. Chemother 1990 1(2):107-113)].
반응식 1
Figure pat00599
누클레오시드 포스포라미데이트의 제조는 적절하게 치환된 포스포클로리데이트를 자유 5'-히드록실 부분을 함유한 누클레오시드와 반응시키는 것을 필요로 한다. 단지 하나의 히드록실기만이 존재하는 경우에, 포스포라미데이트의 제조는 일반적으로 포스포클로리데이트가 요망되는 누클레오시드와 반응될 때 원활하게 진행된다. 누클레오시드가 한개를 초과하는 자유 히드록실기를 함유하는 경우에, 적절하게 보호된 누클레오시드의 제조가 요구될 수 있다. 실릴, 아세토나이드 또는 당해 분야에 공지된 다른 알코올 보호기가 당 부분을 보호할 수 있다. 누클레오시드 염기의 보호를 위하여, 자유 아미노기를 보호하는 것은 아미딘 보호 전략을 필요로 할 수 있다.
포스포클로리데이트의 축합은 보호되지 않은 누클레오시드 상에서 수행될 수 있다. 누클레오시드의 5'-OH 기가 3'-OH 기에 비해 상당히 적게 방해받기 때문에, 신중하게 조절된 조건하에서 선택적 포스포라미드화(selective phosphoramidation)가 가능하다. 축합하여 보호된 포스포라미데이트 누클레오시드를 형성시킨 후에, 자유 포스포라미데이트 누클레오시드를 수득하기 위한 탈보호가 핵산 화학에 대한 표준 프로토콜을 이용하여 수행될 수 있다. 수많은 경우에, 목적 생성물은 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 실리카겔 상에서 출발물질로부터 용이하게 분리된다. 합성식은 상기 반응식 1에 요약되어 있다.
기술된 구체예들의 추가적인 이해는 하기 실시예를 고려함으로써 인식될 것이며, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로서 기술된 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1
포스포로디클로리데이트를 제조하기 위한 일반적 방법
Figure pat00600
무수 에테르 중의 적절한 페놀 R1-OH (1 당량) 및 트리에틸아민 (1 당량)의 용액을 질소하, 0℃에서 3 시간에 걸쳐 포스포릴 트리클로라이드(1) (1 당량)의 교반된 용액에 적가하였다. 이후, 온도를 실온으로 가온시키고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 트리에틸아민 염을 흡입 여과로 빠르게 제거하고, 여과물을 진공 중에서 건조상태로 농축시켜 오일의 생성물(2)를 수득하였으며, 이는 추가 정제없이 사용되었다.
실시예 2
포스포로클로리데이트를 제조하기 위한 일반적 방법
Figure pat00601
무수 디클로로메탄 중의 트리에틸아민 (2 당량)의 용액을 -78℃에서 격렬하게 교반하면서 30 내지 120분에 걸쳐 무수 디클로로메탄 중의 아릴옥시-포스포디클로리데이트(2) (1 당량) 및 적절한 아미노 에스테르(3) (1 당량)의 용액에 적가하였다. 이후, 반응 온도를 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 에테르로 세척하고, 여과하고, 여과물을 감압을 통해 건조시켜 생성물(4)을 수득하였다.
실시예 3
누클레오시드 포스포라미데이트 유도체에 대한 일반적 방법
Figure pat00602
무수 테트라히드로푸란 (THF) 중의 적절한 포스포로클로리데이트(4) (6.5 당량)의 용액을 실온에서 격렬하게 교반하면서 무수 THF 중의 누클레오시드(5) (1 당량) 및 N-메틸이미다졸 (8 당량)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 미정제물을 컬럼 크로마토그래피 및/또는 제조용 박막 크로마토그래피로 정제하여 생성물(I)을 수득하였다.
실시예 4
2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘의 제조
Figure pat00603
2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘 (1.0 g, 1 당량) (Clark, J., et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 5504-5508)을 10 ml의 무수 피리딘에 용해시키고, 진공 중에서 건조상태로 농축하였다. 얻어진 시럽을 질소하에서 20 ml의 무수 피리딘에 용해시키고, 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 갈색 용액을 10분에 걸쳐 벤조일 클로라이드 (1.63 g, 3 당량)로 적가 처리하였다. 얼음욕조를 제거하고, 1.5 시간 동안 계속 교반하였으며, 이로써 박막 크로마토그래피(TLC)는 출발 물질이 잔류하지 않는 것으로 나타났다. 물 (0.5 ml)을 첨가하여 혼합물을 퀀칭하고, 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 50 mL의 디클로로메탄 (DCM)에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액 및 H2O로 세척하였다. 유기상을 NaSO4를 통해 건조시키고, 여과하고, 건조상태로 농축하여 N4,3',5'-트리벤조일-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘 (2.0 g, 수율: 91%)을 수득하였다.
N4,3',5'-트리벤조일-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘 (2.0 g, 1 당량)을 80% 수성 AcOH 중에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 냉각시키고 실온(15℃)에서 정치시킨 후에, 대부분의 생성물을 침전시키고, 이후에 소결된 깔대기(sintered funnel)를 통해 여과하였다. 백색 침전물을 물로 세척하고 톨루엔과 함께 동시-증발시켜 백색 고형물을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 톨루엔과 함께 동시-증발시켜 추가 생성물을 수득하고, 이를 물로 세척하여 백색 고형물을 수득하였다. 두개의 백색 고형물의 배치를 조합하여 1.50 g의 3',5'-디벤조일-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 (수율: 91%)을 수득하였다.
MeOH (10 ml) 중의 3',5'-디벤조일-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 (1.5 g, 1 당량)의 용액에 MeOH (20 ml) 중의 암모니아 포화용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에, 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 (500 mg, 수율: 60 %)을 수득하였다.
실시예 5
2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 5'-(페닐 메톡시-알라닐 포스페이트)의 제조
Figure pat00604
3 ml의 THF에 용해된 페닐 메톡시알라니닐 포스포로클로리데이트 (1 g, 6.5 당량)를 실온에서 격렬하게 교반하면서 3 ml THF 중의 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 (0.15 g, 1 당량) 및 N-메틸이미다졸 (0.3 g, 8 당량)의 혼합물에 첨가한 후에, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물을 메탄올에 용해시키고, 물/아세토니트릴 구배 용리 이동상을 이용하여 YMC 25×30×2 mm 컬럼의 prep-HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴과 물을 감압하에서 제거하여 목적 생성물(50.1 mg, 15.6 %)을 수득하였다.
Figure pat00605
실시예 6
2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 5'-(페닐 메톡시-발릴 포스페이트)의 제조
Figure pat00606
3 ml의 THF에 용해된 페닐 메톡시-발릴 포스포로클로리데이트 (0.6 g, 3.6 당량)를 실온에서 격렬하게 교반하면서 3 ml THF 중의 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 (0.15 g, 1 당량) 및 N-메틸이미다졸 (0.44 g, 9 당량)의 혼합물에 첨가한 후에, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물을 메탄올에 용해시키고, 물/아세토니트릴 구배 용리 이동상을 이용하여 YMC 25×30×2 mm 컬럼의 prep-HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴과 물을 감압하에서 제거하여 목적 생성물(60 mg, 20 %)을 수득하였다.
Figure pat00607
실시예 7
2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 5'-(4-브로모페닐 메톡시-발릴 포스페이트)의 제조
Figure pat00608
3 ml의 THF에 용해된 4-브로모페닐 메톡시-발릴 포스포로클로리데이트 (1 g, 3.4 당량)를 실온에서 격렬하게 교반하면서 3 ml THF 중의 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 (0.2 g, 1 당량) 및 N-메틸이미다졸 (0.35 g, 6 당량)의 혼합물에 첨가한 후에, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물을 메탄올에 용해시키고, 물/아세토니트릴 구배 용리 이동상을 이용하여 YMC 25×30×2 mm 컬럼의 prep-HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴과 물을 감압하에서 제거하여 목적 생성물(120 mg, 26 %)을 수득하였다.
Figure pat00609
실시예 8
2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 5'-(4-브로모페닐 메톡시-알라닐 포스페이트)의 제조
Figure pat00610
3 ml의 THF에 용해된 4-브로모페닐 메톡시-알라닐 포스포로클로리데이트 (0.6 g, 5 당량)를 실온에서 격렬하게 교반하면서 3 ml THF 중의 2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸우리딘 (0.15 g, 1 당량) 및 N-메틸이미다졸 (0.3 g, 7.8 당량)의 혼합물에 첨가한 후에, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물을 메탄올에 용해시키고, 물/아세토니트릴 구배 용리 이동상을 이용하여 YMC 25×30×2 mm 컬럼의 prep-HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴과 물을 감압하에서 제거하여 목적 생성물(40 mg, 12 %)을 수득하였다.
Figure pat00611
실시예 9
N4-(N,N-디메틸포름아미디닐)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘의 제조
Figure pat00612
2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘 (500 mg, 1.9 mmol)을 DMF (10 mL) 중에서 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 함께 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 미정제 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 10
2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘 5'-(페닐 메톡시-알라닐 포스페이트)의 제조
Figure pat00613
3 ml의 THF에 용해된 페닐 메톡시알라니닐 포스포로클로리데이트 (0.6 g, 6 당량)를 실온에서 격렬하게 교반하면서 3 ml THF 중의 N4-(N,N-디메틸포름아미디닐)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘 (0.15 g, 1 당량) 및 N-메틸이미다졸 (0.3 g, 7.8 당량)의 혼합물에 첨가한 후에, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물을 메탄올에 용해시키고, 물/아세토니트릴 구배 용리 이동상을 이용하여 YMC 25×30×2 mm 컬럼의 prep-HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴과 물을 감압하에서 제거하여 목적 생성물(62 mg, 20.6 %)을 수득하였다.
Figure pat00614
실시예 11
2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘 5'-(4-브로모페닐 메톡시-발릴 포스페이트)의 제조
Figure pat00615
3 ml의 THF에 용해된 4-브로모페닐 메톡시-발릴 포스포로클로리데이트 (1.0 g, 3.4 당량)를 실온에서 격렬하게 교반하면서 3 ml THF 중의 N4-(N,N-디메틸포름아미디닐)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘 (0.2 g, 1 당량) 및 N-메틸이미다졸 (0.35 g, 6 당량)의 혼합물에 첨가한 후에, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물을 메탄올에 용해시키고, 물/아세토니트릴 구배 용리 이동상을 이용하여 YMC 25×30×2 mm 컬럼의 prep-HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴과 물을 감압하에서 제거하여 백색 고형물의 목적 생성물(59 mg, 13 %)을 수득하였다.
Figure pat00616
실시예 12
2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘 5'-(페닐 메톡시-발릴 포스페이트)의 제조
Figure pat00617
3 ml의 THF에 용해된 페닐 메톡시-발릴 포스포로클로리데이트 (0.6 g, 6 당량)를 실온에서 격렬하게 교반하면서 3 ml THF 중의 N4-(N,N-디메틸포름아미디닐)-2'-데옥시-2'-플루오로-2'-C-메틸시티딘 (0.15 g, 1 당량) 및 N-메틸이미다졸 (0.3 g, 7.8 당량)의 혼합물에 첨가한 후에, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻어진 미정제 생성물을 메탄올에 용해시키고, 물/아세토니트릴 구배 용리 이동상을 이용하여 YMC 25×30×2 mm 컬럼의 prep-HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴과 물을 감압하에서 제거하여 백색 고형물의 목적 생성물(86 mg, 42.9 %)을 수득하였다.
Figure pat00618
기타 실시예들
실시예 번호 13 내지 54 및 실시예 번호 56 내지 66을 실시예 5 내지 8에 대해 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 실시예 번호, 화합물 확인, 및 NMR/MS 항목은 하기에 나타내었다:
Figure pat00619
Figure pat00620
Figure pat00621
Figure pat00622
Figure pat00623
Figure pat00624
Figure pat00625
R2 및 R3b는 함께 L-프롤린으로부터 유도된 -(CH2)3-이다.
Prep-HPLC에 의한 정제 절차:
미정제 생성물을 메탄올에 용해시켰다. 이러한 용액의 주입 부피는 5 mL였다.
유니포인트 조절(Unipoint control) 소프트웨어를 구비한 제조용 HPLC 시스템은 2 세트의 Gilson 306 펌프, Gilson 156 UV/Vis 검출기, Gilson 215 주입기 및 분획 수집기를 포함한다. Ymc 25×30×2 mm 컬럼을 사용하였다. 이동상은 HPLC 등급의 물 (A) 및 HPLC 등급의 아세토니트릴 (B)이었다. 분획을 100×15 mm 유리 튜브에 수집하였다.
HPLC 구배를 표 1에 나타내었다. 구배를 선택한 후에, 아세토니트릴 용액을 HPLC 시스템에 주입하고, 이후에 UV 피크에 따라 분획을 수집하였다. 분리한 후에, 각 유리 튜브를 MS 테스트로 처리하여 목적 화합물을 수집하였다. 타겟 MS를 갖는 분획들을 잘 계량된 플라스크에서 합쳤다. 대부분의 아세토니트릴을 감압하에서 제거하고, 나머지 용액을 동결 건조시켜 목적 화합물을 수득하였다.
표 1:
Figure pat00626
실시예 66의 제조
반응식
Figure pat00627
화합물 (b)의 제조
-20℃에서 무수 THF (30 mL) 중의 화합물 a (1 g, 2.69 mmol)의 용액에 THF 중의 LiAl(OBu-t)3H의 1M 용액 (2.69 mL, 2.69 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2 내지 3 시간 동안 교반하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가한 후에, NH4Cl 포화용액 (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 1N HCl과 물로 세척하였다. 합쳐진 유기상을 증발시켜 0.8 g의 투명한 오일의 미정제 화합물 b를 수득하였으며, 이를 다음 반응에서 직접 사용하였다.
화합물 (d)의 제조
질소 대기 하에서, 무수 THF (20 mL) 중의 화합물 b (0.8 g, 2.1mmol), 화합물 c (0.45 g, 2.5 mmol) 및 Ph3P (0.56 g, 2.1 mmol)의 용액에 DEAD (1.8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 층 크로마토그래피 (헥산:EtOAc=3:1)로 분리하여 미정제 화합물 d (0.8 g)를 수득하였다. 미정제 화합물 d를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 (e)의 제조
화합물 d (0.8 g, 1.57 mmol)를 THF (2 mL)에 용해시키고, 이후 암모니아로 포화된 THF (5 mL)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 90℃로 가열하였다. 18 시간 후에, 용액을 얼음물로 실온으로 냉각시키고, 이후 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 다음 단계를 위한 화합물 e (0.75 g)를 수득하였다.
화합물 (f)의 제조
화합물 e (0.5 g, 1.01 mmol)를 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 암모니아로 포화된 메탄올 (5 mL)을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 18 시간 후에, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼으로 정제하여 다음 단계를 위한 미정제 화합물 f (0.15 g)를 수득하였다.
화합물 (i)의 제조
무수 디클로로메탄 (15 mL) 중의 트리에틸아민 (1.07 g, 10.6 mmol)의 용액을 -78℃에서 격렬하게 교반하면서 2 시간에 걸쳐 디클로로메탄 (10 mL) 중의 화합물 g (1.16 g, 5.3 mmol) 및 화합물 h (1.31 g, 5.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 온도를 실온으로 점진적으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 무수 에테르 20 mL를 첨가하고, 침전된 염을 여과하고, 침전물을 에테르로 세척하였다. 합쳐진 유기상을 농축하여 무색 오일의 화합물 i (1.0 g)를 수득하였다.
화합물 66의 제조
10 mL의 무수 THF에 용해된 화합물 j (0.1 g, 0.35 mmol)의 용액에, 용액이 맑게 될 때까지 교반하면서 0.4 g NMI를 첨가하고, 10 mL THF 중의 화합물 i (0.8 g, 2.89 mmol)를 적가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 화합물 순도 및 화합물 확인을 LCMS로 확인하였다. 용매를 증발시키고, Prep-HPLC로 정제하여 화합물 66을 수득하였다 (25 mg, 수율: 13.6%).
Figure pat00628
하기에서 확인되는 실시예 번호 67 내지 74를 상기 실시예 66에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pat00629
Figure pat00630
Figure pat00631
실시예 번호 75 내지 80을 상기 실시예 66에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pat00632
실시예 81
예시된 특정 화합물은 인(phosphorous)의 키랄성으로 인하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득되었다. 부분입체이성질체를 용매로서 이산화탄소 중의 20% 메탄올을 이용하여 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 조건하에서 Chiralpak-AS-H (2×25 cm) 컬럼 상에서 분리하였다. 부분입체이성질체의 P-키랄 중심의 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 그러나, 이러한 두개의 부분입체이성질체의 크로마토그래피 분리는 빠르게 용리되는 이성질체 및 느리게 용리되는 이성질체로서 특징되는 이성질체들을 제공한다. 몇몇 예를 하기에 나타내었다.
Figure pat00633
실시예 82
HCV 레플리콘 검정. HCV 레플리콘 RNA-함유 Huh7 세포 (클론 A 세포; Apath, LLC, St. Louis, Mo.)를 10% 우태아혈청, 4 mM L-글루타민 및 1 mM 소듐 피루베이트, 1× 비필수 아미노산, 및 G418 (1,000 μg/ml)을 함유한 둘베코의 개질된 이글 배지 (고함량 글루코즈)에서 기하 급수적으로 성장시켰다. 항바이러스 검정을 G418이 존재하지 않는 동일한 배지에서 수행하였다. 세포를 96-웰 플레이트에 웰 당 1,500개의 세포로 접종(seeding)하고, 접종 직후에 시험 화합물을 첨가하였다. 4일 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 단계를 마친 후에, 전체 세포 RNA를 분리하였다 (RNeasy 96 키트; Qiagen). 레플리콘 RNA 및 내부 대조군 (TaqMan rRNA 대조군 제제; Applied Biosystems)을 제조업자에 의해 제안된 단일-단계 멀티플렉스 RT-PCR 프로토콜로 증폭시켰다. HCV 프라이머 및 프로브를 프라이머 익스프레스(Primer Express) 소프트웨어 (Applied Biosystems)로 디자인하고, 고도로 보존된 5'-비번역 영역 (UTR) 서열 (센스, 5'-AGCCATGGCGTTAGTA(T)GAGTGT-3', 및 안티센스, 5'-TTCCGCAGACCACTATGG-3'; 프로브, 5'-FAM-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-TAMRA-3')을 커버하였다.
화합물의 항바이러스 효율성을 나타내기 위하여, 비-약물 대조군의 평균 RT-PCR 역치 주기(threshold RT-PCR cycle)에서 시험 화합물의 RT-PCR 역치 주기를 차감하였다 (ΔCtHCV). 3.3의 ΔCt는 레플리콘 RNA 수준의 1-log10 감소와 같다 (90% 유효 농도 [EC90]와 같다). 시험 화합물의 세포독성을 또한 ΔCtrRNA 수치를 계산함으로써 나타낼 수 있었다. ΔΔCt 특이성 파라미터를 이후 도입할 수 있었으며 (ΔCtHCV - ΔCtrRNA), 여기서 HCV RNA의 수준을 rRNA 수준에 대해 표준화시켰고 비-약물 대조군에 대해 보정하였다.
Figure pat00634
Figure pat00635
Figure pat00636
2007년 3월 30일에 출원된 60/909,315; 2007년 10월 24일에 출원된 60/982,309; 및 2008년 3월 21일에 출원된 12/053,015의 전체 내용은 본 명세서를 보충하고/거나 임의의 오차를 수정하기 위해 요구되는 한 본 출원에 참고문헌으로 포함된다. 또한, 본원에 기술된 특허, 및 특허가 아닌 문헌은 참고문헌으로 포함된다. 포함된 특허 및 특허가 아닌 문헌이 두개의 가출원 또는 본 출원 텍스트 중 하나에 기재된 용어와 대립되는 용어를 포함하는 경우에, 본 출원 텍스트 및 두개의 가출원에 포함된 용어의 의미는 조절되지만, 단 포함된 대상의 전체 의미에 영향을 미치지 않게 한다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure pat00637

    상기 화학식에서,
    (a) R1은 페닐;
    (b) R2는 H;
    (c) R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H 또는 CH3;
    (d) R4는 i Pr, n Pr, n Bu, 2-부틸, t Bu 또는 벤질;
    (e) R5는 H;
    (f) R6는 CH3;
    (g) X는 Cl, Br 또는 I;
    (h) Y는 OH; 및
    (i) R7 및 R8은 H이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 X는 Cl인 화합물 또는 그의 염.
  3. 청구항 1의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 HCV 감염 치료용 약학적 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서,
    제2 항바이러스제를 더 포함하는 HCV 감염 치료용 약학적 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 제2 항바이러스제는 NS5A 억제제인 HCV 감염 치료용 약학적 조성물.
  6. 청구항 4에 있어서,
    상기 제2 항바이러스제는 NS3 억제제인 HCV 감염 치료용 약학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서,
    NS5A 억제제를 더 포함하는 HCV 감염 치료용 약학적 조성물.
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