JP4690545B2 - セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子 - Google Patents
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Description
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、プロテアーゼ阻害因子、特にセリンプロテアーゼ阻害因子として、更に具体的にはＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子として有用な化合物に関する。これらは、それ自体でもＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害する働きをし、また、抗ウイルス剤としても有用である。
【０００２】
本発明は、またこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物および医薬組成物は、特に、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害するのに非常に適しており、そのため、増殖がセリンプロテアーゼに依存するＣ型肝炎ウイルスおよび他のウイルスに対抗する治療剤として有利に使用できる。本発明はまた、本発明の化合物および関連化合物を用いて、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロフアーゼおよび他のセリンプロテアーゼを含むプロテアーゼ活性を阻害する方法にも関する。
【０００３】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)による感染は、ヒトにおける窮迫した医学的課題である。ＨＣＶは世界的に概算１％のヒト罹患率を持つほとんどの非Ａ型、非Ｂ型肝炎のケースでその原因となる要因であると認識されている［Purcell, R. H., “Hepatitis C virus: Historical perspective and current concepts”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 181-192 (1994); Van der Poel, C. L., “Hepatitis C Virus. Epidemiology, Transmission and Prevention in Hepatitis C virus. Current Studies in Hematology and Blood Transfusion”, H. W. Reesink, Ed., (Basel: Karger), pp. 137-163 (1994)]。合衆国だけでも４００万人が感染していると言える［Alter, M. J. and Mast, E.E., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994)]。
【０００４】
ＨＣＶに最初に曝された時点では、感染個体の約２０％だけが急性臨床肝炎を発症するのに対し、残りの個体は自然に感染を消散させるようである。しかしながら、多くの場合、ウイルスは、何十年と続く慢性感染を定着させる［Iwarson, S. “The Natural Course of Chronic Hepatitis”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994)]。通常、これは、再発性で、徐々に悪化する肝臓の炎症をもたらし、肝硬変や肝細胞癌などのより重篤な疾患状態へと進展することもある［Kew, M. C., “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); Saito, I., et al. “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, pp. 6547-6549 (1990)］。あいにく、慢性ＨＣＶの進展を衰弱化する広範囲に有効な処置はない。
【０００５】
ＨＣＶゲノムは、３０１０−３０３３アミノ酸のポリタンパク質をコードする［Choo, Q.-L., et al. “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); Kato, N. et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); Takamizawa, A. et al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers”, J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)］。ＨＣＶ非構造(ＮＳ)タンパク質は、ウイルス複製の触媒機構を与える。ＮＳタンパク質は、ポリタンパク質のタンパク質分解切断により得られる［Bartenschlager, R. et al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions”, J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); Grakoui, A. et al., “Characterization of the Hepatitis C Virus -Encoded Serine proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites”, J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); Grakoui, A. et al., Expression and Identification of Hepatitis C. Virus Polyprotein Cleavage products”, J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); Tomei, L. et al., “NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein”, J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]。
【０００６】
ＨＣＶ ＮＳタンパク質３(ＮＳ３)は、大多数のウイルス酵素のプロセッシングを助長するセリンプロテアーゼ活性を含有し、よって、ウイルス複製および感染能のために必須であると考えられている。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼの変異がウイルス感染能を低下させることは知られている［Chambers, T. J. et al., “Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸(ウイルスポリタンパク質の１０２７−１２０７残基)は、ＨＣＶポリタンパク質の４つの下流部位全てをプロセッシングするＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含有することが示されている［C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]。
【０００７】
ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその付随コファクターＮＳ４Ａは、ウイルス酵素の全てのプロセッシングを助力するため、ウイルス複製にとって必須であると考えられている。このプロセッシングは、ウイルス酵素プロセッシングＨＩＶプロテアーゼ阻害因子に関与するヒト免疫不全ウイルスアスパルチルプロテアーゼにより実施されるものに類似しているようであり、ウイルスタンパク質プロセッシングを阻害することは、ヒトにおける強力な抗ウイルス影響要因であり、このことは、ウイルス生活環のこの段階を中断することにより、治療上有効な作用がもたらされることを示している。従って、このことは、薬剤開発にとって魅力的な標的である。あいにく、現在抗ＨＣＶ剤として利用できるセリンプロテアーゼ阻害因子はない。
【０００８】
更に、ＨＣＶに関する現行の理解は、その他に満足の行く抗ＨＣＶ剤または処置を導くには至っていない。唯一確立されているＨＣＶ疾患治療は、インターフェロン処置である。しかしながら、インターフェロンは、重大な副作用を持ち［Janssen, H. L. A., et al. “Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis”, J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); Renault, P. F. and Hoofnagle, J. H., “Side effects of alpha interferon.” Seminars in Liver Disease 9, 273-277. (1989)]、ほんの一部(〜２５％)のケースでしか長期緩解を誘導していない［Weiland, O. “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。また、効果的な抗ＨＣＶワクチンに対する展望も不確定なままである。
【０００９】
このため、より効果的な抗ＨＣＶ治療に対する要望がある。かかる阻害因子は、プロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ阻害因子として、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子としての治療的潜在能力を持っている。具体的には、かかる化合物は、抗ウイルス剤、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。
【００１０】
発明の概要
本発明は、プロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ阻害因子として、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子として有用な、化合物およびそれらの医薬的に許容できる誘導体を提供する。これらの化合物は、単独で、またはα−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または内部リボゾーム移行を含むＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子；またはそれらの組み合わせと併用して使用できる。
【００１１】
本発明は、また、プロテアーゼ、特に、セリンプロテアーゼ、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法も提供する。
【００１２】
本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物はもちろん、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの付加的な免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または内部リボゾーム移行を含むＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子；またはそれらの組み合わせを含む多成分組成物を提供する。本発明は、また、ＨＣＶ阻害のために他の関連化合物と同様に本発明の化合物を使用する方法も提供する
【００１３】
発明の詳細な説明
ここに記載した本発明をより十分に理解できるように、以下に詳細な説明を述べる。説明中、下記の略語を使用する：
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００１４】
本明細書では下記の用語を用いる：
特記しない限り、本明細書で使用した“−ＳＯ2−”および“−Ｓ(Ｏ)2−”の用語は、スルホンまたはスルホン誘導体(即ち、Ｓに連結した両付加基)を表し、スルフィン酸エステルではない。
“置換された”の用語は、所定の構造中の１つ以上の水素基を特定の基から選択した基で置き換えたことを表す。１以上の水素基を特定の基から選択した置換基で置きかえる場合、その置換基は、位置毎に同じでもよく、異なっていてもよい。
【００１５】
本明細書で使用した“アミノ”の用語は、第一級であるかまたは１〜２個のアルキル基で置換されうる三価窒素を表す。
“アルキル”または“アルカン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子か、または数が特定されていない、好ましくは１〜１０個の、より好ましくは１〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシルおよび同等物がある。
“アルケニル”または“アルケン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子か、または数が特定されていない、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状モノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル、Ｅ−およびＺ−プロペニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、Ｅ−およびＺ−ヘキセニル、Ｅ,Ｅ−、Ｅ,Ｚ−、Ｚ,Ｅ−およびＺ,Ｚ−ヘキサジエニルおよび同等物がある。
【００１６】
“アルキニル”または“アルキン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子か、または数が特定されていない、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状モノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素基で、不飽和脂肪族炭化水素基の少なくとも１つは三重結合を含むものを表す。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘキセニニルおよび同等物がある。
“アリール”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子を含有する炭素環式芳香族基を表し、所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合されていてもよい。好ましいアリール基は、６〜１４個の炭素原子を持ち、より好ましい基は、６〜１０個の炭素原子を持つ。アリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよび同等物がある。
【００１７】
“炭素環”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってよく、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合されていてもよい安定な非芳香族３ないし８員炭素環基を表す。この炭素環は、安定な構造をもたらす環内炭素原子の位置で結合できる。
“シクロアルキル”または“シクロアルカン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、飽和で、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合されていてもよい安定な非芳香族３ないし８員炭素環基を表す。このシクロアルキルは、安定な構造をもたらす環内炭素原子の位置で結合できる。好ましい炭素環は、５から６個の炭素を持つ。炭素環基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、インダン、テトラヒドロナフタレンおよび同等物がある。
“シクロアルケニル”または“シクロアルケン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、環内炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含有する安定な環状炭化水素環基を表す。この炭素環は、安定な構造をもたらすどの環状炭素原子の位置でも結合できる。炭素原子数は、特定されていないが、シクロアルケニル基は、好ましくは５〜７個の炭素原子を持つ。シクロアルケニル基の例には、これらに限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、インデニルおよび同等物がある。
【００１８】
“シクロアルキリデニル”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、環内炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含有する安定な環状炭化水素環基で、環状炭化水素基が、所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合され得るものを表す。この炭素環は、安定な構造をもたらすどの環状炭素原子の位置でも結合できる。炭素原子数は、特定されていないが、シクロアルキリデニル基は、好ましくは５〜７個の炭素原子を持つ。シクロアルキリデニル基の例には、これらに限定されないが、シクロペンチリデニル、シクロヘキシリデニル、シクロペンテニリデニルおよび同等物がある。
【００１９】
当業者なら、ある種の基がシクロアルカン類またはアリール基のいずれかとして分類され得ると認識するであろう。かかる基の例には、インダニルおよびテトラヒドナフチル基がある。
【００２０】
“単環”または“単環式”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、５〜７員環系を表す。
“二環”または“二環式”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、６〜１１員環系を表す。
“三環”または“三環式”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、１１〜１５員環系を表す。
【００２１】
“ヘテロシクリル”および“複素環”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、飽和か、または部分的に不飽和であるかのいずれかであるが、芳香族ではなく、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合され得る、安定な５ないし１５員単環、二環、または三環の複素環式環を表す。各複素環は、１以上の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子からなる。本明細書で使用する“窒素および硫黄ヘテロ原子”の用語は、窒素および硫黄の任意の酸化形態および任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。複素環は、安定な構造をもたらすどの環内炭素またはヘテロ原子の位置でも結合できる。
【００２２】
上記定義の好ましい複素環には、例えば、イミダゾリジニル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、β−カルボリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニルスルホン、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキサチオリル、ジチオリル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラノテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロフロテトラヒドロフラニル、ジヒドロプラノテトラヒドロフラニル、スルホラニルおよび同等物がある。
【００２３】
“ヘテロアリール”および“ヘテロ芳香族”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、芳香族であり、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合され得る、安定な３ないし７員単環複素環式環を表す。各ヘテロ芳香族環は、１以上の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子からなる。本明細書で使用する“窒素および硫黄ヘテロ原子”の用語は、窒素および硫黄の任意の酸化形態および任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。ヘテロ芳香族環は、安定な芳香族構造をもたらすどの環内炭素またはヘテロ原子の位置でも結合できる。
【００２４】
上記定義の好ましいヘテロ芳香族には、例えば、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、および同等物がある。
【００２５】
“ハロ”の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の基を表す。好ましいハロゲン基には、フッ素および塩素がある。
【００２６】
化学式中の括弧は、本明細書では、１)同じ原子または基に結合している１以上の原子または基の存在；または２)鎖の分枝位置(即ち、開き括弧の直前の基または原子が閉じ括弧の直後の基または原子に直接結合している)を示すために用いている。第１の用例は、“Ｎ(Ｒ1)2”であり、これは２つのＲ1基が窒素原子に結合していることを示す。第２の用例は、“−Ｃ(Ｏ)Ｒ1”であり、これは酸素原子およびＲ1が、下記の構造：
【化１１】
のように、炭素原子に結合していることを示す。
【００２７】
本明細書で使用する“Ｂ”は、ホウ素原子を示す。当業者なら、本明細書中で示した一般構造における可変性の部分選択のある種の結合せが、化学的に不安定または存在し得ない化合物を表わすことを、認識するであろう。それらの化合物は本発明の一部として意図するものではない。
【００２８】
本発明は、プロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ阻害因子、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子として有用な化合物を提供するものである。これらは、それ自体でも、増殖の際にセリンプロテアーゼの影響を受けるＨＣＶウイルスおよび他のウイルスの生活環を妨害する働きをする。よって、これらの化合物は、抗ウイルス剤として有用である。
【００２９】
従って、一実施態様では、本発明は、式(Ｉ)：
【化１２】
の化合物を提供するものである。
これらの化合物中、Ｗは、
【化１３】
から選択されるものであり、
式中、ｍは０または１である。
【００３０】
各Ｒ1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであるか、または各Ｒ1は、それらがそれぞれ結合しているホウ素と共に、１つの５−７員環を形成している酸素原子であって、その環の原子は、炭素、窒素または酸素である。
各Ｒ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであるか、または同じ窒素原子に結合している２つのＲ2基は、その窒素原子と共に、５−７員単環式複素環式環系を形成しているものであって、そのとき任意のＲ2炭素原子が、所望によりＪで置換されている。
【００３１】
各Ｊは、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニルまたはスルホンアミドであり、所望により１から３個のＪ1基で置換されている。
【００３２】
各Ｊ1は、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニルまたはスルホンアミドから選択される。
【００３３】
Ｌは、アルキル、アルケニル、 またはアルキニルであって、式中、炭素原子に結合している任意の水素が所望によりハロゲンで置換されており、また、末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子が、所望により、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている。
【００３４】
各Ｍは、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１から３個のＪ基で置換されており、その場合、何れのアルキル炭素原子をヘテロ原子に置換えていてもよい。
【００３５】
Ｒ18は、単結合、−Ｎ(Ｒ11)−、または−Ｃ(Ｏ)−である。
Ｒ11は、水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである。
各Ｒ19は、独立して水素またはＲ21−アリールであるか、または２つの隣接したＲ19が互いに結合して１つの５−７員芳香環を形成していてもよく、その場合任意のＲ19が、所望により、独立して選択される１−４のＪ1基で置換されている。２つの隣接したＲ19が互いに結合して１つの５−７員芳香環を形成する場合、式Ｉに示される芳香環と２つの隣接したＲ19基で形成される芳香環とから成る二環式環系が形成される。Ｒ19がＲ21−アリールの場合、この所望による置換はＲ21の１つまたはそれ以上の炭素原子および/または該アリールの１つまたはそれ以上の環構成原子上で行なわれてもよい。２つの隣接したＲ19が互いに結合して１つの５−７員芳香環を形成する場合、この所望による置換は生成芳香環の１つまたはそれ以上の原子上で行なわれてもよい。
【００３６】
各Ｒ21は、独立して、Ｃ1−Ｃ3−直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ2−Ｃ3−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−直鎖状または分枝状アルキル、またはＯ−(Ｃ2−Ｃ3)−直鎖状または分枝状アルケニルである。
ｎは０または１である。
Ｒ18およびＲ19が結合している環は、飽和、部分的に飽和、芳香性または完全不飽和であることができる。Ｒ18およびＲ19が結合している環を形成する炭素原子の３つまでが、所望によりＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、またはＮ(Ｒ11)から選択されるヘテロ原子で置換えられていてもよい。
【００３７】
Ａ2は、単結合または−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ17(Ｍ)−Ｒ22−であり、ここでＲ17は−ＣＨ−または−Ｎ−である；そしてＲ22は−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−である。
Ｖは、単結合、−ＣＨ(Ｒ11)−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｒ11)−である。
Ｋは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、Ｓ(Ｏ)2−、または−Ｓ(Ｏ)ＮＲ11−である。
Ｔは、−Ｒ12、−アルキル−Ｒ12、−アルケニル−Ｒ12、−アルキニル−Ｒ12、−ＯＲ12、−Ｎ(Ｒ12)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ12、−Ｃ(＝ＮＯ−アルキル)Ｒ12、または
【化１４】
である。
【００３８】
各Ｒ12は、独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルから選択され、さらに、所望により１ないし３個のＪ基で置換されているものであるか；または第１のＲ12と第２のＲ12が、それらが結合している窒素と共に単環式または二環式環系を形成し、所望により１から３個のＪ基で置換されている。
Ｒ10は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであって、所望により１から３個のＪ基で置換されている。
Ｒ15は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであって、所望により１から３個のＪ基で置換されている。
Ｒ16は、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【００３９】
好ましくは、Ｗは
【化１５】
である。
さらに好ましくは、Ｗは
【化１６】
である。
なお好ましくは、Ｗは
【化１７】
式中Ｒ2はアラルキルである、であるか；または
【化１８】
である。
最も好ましくは、Ｗは−Ｃ(Ｏ)Ｈである。
【００４０】
好ましくは、Ｊは、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、ヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリルアルキル、アラルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルカノイルアミノ、ホルミルまたはケトである。
【００４１】
より好ましくは、Ｊは、t-ブチル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、イソキサゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル;ジアルキルアミノ、モルホリニルメチル、フェニルアセチルアミノ、またはアシルアミノである。
好ましくは、Ｊ1は、アルコキシ、アルキル、ハロまたはアリールである。
より好ましくは、Ｊ1は、Ｃ1-3アルコキシ、クロロ、Ｃ1-3アルキル、またはフェニルである。
【００４２】
好ましくは、Ｌは、アルキル、アルケニル、アリル、またはプロパルギルである。
より好ましくは、Ｌは、トリハロメチル、スルフヒドリル、またはトリハロメチル、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されたアルキルである。最も好ましくは、Ｌは、−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＦ3である。
【００４３】
好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、フッ素、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。より好ましくは、Ｒ2がＨの場合である。
【００４４】
好ましくは、Ｍは、アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはアラルキルであり、それらの場合、アルキル炭素原子の１つは、ＯまたはＳで置換えられているものである。
より好ましくは、Ｍは、イソプロピル、プロピル、メチル、ピリジルメチル、ベンジル、ナフチルメチル、フェニル、イミダゾリルメチル、チオフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ベンジルチオメチル、またはベンジルオキシエチルである。最も好ましくは、Ｍはイソプロピルである。
【００４５】
好ましくは、１つのＲ19がＲ21−アリールであり、他の２つのＲ19がＨであるか、または２つのＲ19が互いに結合して１つの芳香環を形成し、他のＲ19がＨである。さらに好ましくは、１つのＲ19が−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−アリールであり、共に結合した２つのＲ19が６員芳香環を形成する場合である。最も好ましくは、１つのＲ19が−Ｏ−ベンジルで、共に結合した２つのＲ19がフェニルを形成する場合である。
【００４６】
好ましくは、Ｒ18は−Ｎ(Ｒ11)−である。より好ましくは、Ｒ18は−Ｎ(Ｈ)−またはは−Ｎ(ＣＨ3)−である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ18およびＲ19が結合した環が芳香環である。
Ａ2は、単結合または−Ｎ(Ｒ11)−Ｃ(Ｍ)−Ｃ(Ｏ)−が好ましい。さらに好ましくは、Ａ2が、単結合または−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｍ)−Ｃ(Ｏ)−であり、ここでＭはイソプロピルである。
好ましくは、Ｖは、−Ｎ(Ｒ11)−である。最も好ましくは、Ｖは−ＮＨ−である。
好ましくは、Ｋは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−である。さらに好ましくは、Ｋは−Ｃ(Ｏ)−である。
好ましくは、Ｔは、−Ｒ12、−アルキル−Ｒ12、−アルケニル−Ｒ12、-ＯＲ12、−Ｎ(Ｒ12)2、−Ｃ(＝ＮＯ−アルキル)−Ｒ12、または
【化１９】
である。
さらに好ましくは、Ｔは−Ｒ12、−アルキル−Ｒ12である。
【００４８】
好ましくは、Ｒ12は、アリールまたはヘテロアリールであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されている。より好ましくは、Ｒ12は、ナフチル、ピラジニル、またはピリジルであり、それらのうち任意のものが所望によりヒドロキシル基で置換されている。
好ましくは、Ｒ10は、カルボキシで置換されたアルキルである。より好ましくは、Ｒ10は、カルボキシで置換されたＣ1-3アルキルである。
好ましくは、Ｒ15は、カルボキシで置換されたアルキルである。より好ましくは、Ｒ15は、カルボキシで置換されたＣ1-3アルキルである。
【００４９】
本発明で最も好ましい化合物を下記の表１に示す。
表１ 式の好ましい化合物
【表５】
【表６】
【００５０】
本発明は、ＮＳ３プロテアーゼの活性部位指向性阻害因子の多くが、その性質上、ペプチド模擬体であり得るので、これを天然基質から設計できると予想している。従って、本発明のペプチド模擬阻害因子中の好ましい置換基には、酵素に対して高い親和性(低Ｋm)を持つ天然基質または合成基質の主鎖または側鎖に相当するようなものがある。
【００５１】
当業者ならば、ある種のグループを、その結合位置によって、複素環またはヘテロ芳香族のいずれかに分類できることが分かる。
【００５２】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素を含んでいてもよいので、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じることがある。これらの化合物のかかる異性体形は全て、明らかに本発明の中に含まれる。各ステレオジェン炭素は、ＲまたはＳ配置であり得る。本発明にて構想される置換基や変化物の組み合わせは、安定な化合物のフォーメーションをもたらすものだけである。本明細書で使用する“安定な”の用語は、製造できるのに十分な安定性を持ち、かつここに詳述した目的(例えば、哺乳動物への治療的または予防的投与や、アフィニティークロマトグラフィーに使用する場合)に役立つ十分な期間中、化合物の完全な形態を維持している化合物を表す。典型的に、かかる化合物は、４０℃以下の温度で、水分または他の化学的に反応性の条件がない場合、少なくとも１週間安定である。
【００５３】
本発明の化合物は、常用技術を用いて合成できる。有利なことに、これらの化合物は、容易に入手できる出発物質から適宜合成される。
本明細書で使用する、本発明の化合物とは、医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグを含むと定義される。“医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグ”とは、本発明の化合物の任意の医薬的に許容できる塩、エステル、エステル塩、またはそれらの誘導体であって、レシピエントに投与する際に、本発明の化合物を(直接または間接的に)提供できるものを意味する。
従って、本発明は、経口吸収、クリアランス、代謝またはコンパートメント分布などの生物学的特性を増強するように設計した誘導体である本発明の化合物のプロドラッグも提供する。
【００５４】
当業者なら分かるように、本発明の化合物は、適切な官能基を付けて選択的生物学的特性を増強するように修飾することができる。このような修飾は、当分野では知られており、所定の生物学的コンパートメント(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透性を増す、経口アベイラビリティーを増す、注射投与を可能にするよう溶解度を増す、代謝を変える、そして、排出速度を変えるようなものを含む。
【００５５】
“保護”の用語は、所定の官能基に適切な化学基(保護基)を付ける場合を表す。適切なアミノ保護基および保護基の例は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)に記載されており、本発明で使用したある特定の化合物でも例示されている。
【００５６】
特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物を哺乳動物に投与した場合に(例えば、経口投与した化合物をより容易に血中に吸収させることにより)その化合物のバイオアベイラビリティーを高めるものであり、より好ましいクリアランス速度または代謝プロフィールを持つか、または親化合物と比較して、その親化合物の生物学的コンパートメント(例えば、脳またはリンパ系)への送達を増強するようなものである。好ましいプロドラッグには、水溶解性または腸管膜による能動輸送を増強する基を式(Ｉ)の構造に付けた誘導体がある。
【００５７】
本発明の化合物の医薬的に許容できる塩には、医薬的に許容できる無機および有機酸および塩基から得られるものがある。適切な酸塩の例には、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフエート、ブチレート、シトレート、カンファレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンエルホネート、ラクテート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピパレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、トシレート、およびウンデカノエートがある。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それ自体は医薬的に許容できるものではないが、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を製造する場合に採用できる。
【００５８】
適切な塩基から得られる塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基付加塩、アルギニンおよびリジンなどのアミノ酸塩、アンモニウムおよびＮ−(Ｃ1-4アルキル)4 +塩がある。
【００５９】
本発明はまた、
メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロライド、ブロミド、ヨージドなどのなどの低級アルキルハライド試薬；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェートなどのジアルキルサルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロライド、ブロミド、ヨージドなどの長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロミドなどのアラルキルハライド、その他を有する、本明細書に開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想している。水または油溶解性または分散性生成物は、かかる四級化により得ることができる。
【００６０】
一般に、式(Ｉ)の化合物は、実施例に例示した方法により得られる。しかしながら、当業者なら分かるように、本明細書に記載した合成スキームは、本願に記載および特許請求した化合物を合成できる全ての手段を包括的に列挙したものではない。当業者ならば、別の方法も明らかであろう。更に、上記の多様な合成工程は、所定の化合物を得るために順序を変えても実施できる。
【００６１】
理論に束縛されることなく、我々は、本発明の化合物は、共有的かまたは非共有的かのいずれかで、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの活性部位と相互作用し、天然または合成物質を切断するような酵素の能力を阻害すると考える。非共有的相互作用は、相対的に大きい阻害特異性を付与する場合に有利であり、これは他の不用な標的、例えば、システインプロテアーゼを阻害しないであろう。よって、これらの化合物は、哺乳動物に投与した場合に、広範囲のプロテアーゼと相互作用して、不用な毒性作用を引き起こすこともある共有的プロテアーゼ阻害因子よりも大きい治療的指標を持つであろう。反対に、共有的相互作用は、より大きい阻害能を付与して、投与用量を下げ、特異性という問題の欠如を改善する場合に有利である。
【００６２】
本発明の新規化合物は、優れたプロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子である。従って、これらの化合物は、プロテアーゼ、特に、セリンプロテアーゼ、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを標的とし、かつ阻害する能力がある。これらの化合物は、それ自体でもＨＣＶを含むウイルスの生活環を妨害する。実施例３の方法など、様々な方法により阻害を測定できる。
【００６３】
“抗ウイルス剤”の用語は、ウイルス阻害活性を持つ化合物または薬物を表す。このような薬剤には、逆転写酵素阻害因子(ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド類似体を含む)やプロテアーゼ阻害因子がある。好ましくは、プロテアーゼ阻害因子は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子である。
【００６４】
本明細書で使用する“処置する”の用語は、患者における特定疾病の症状の軽減または特定疾病に関連する確認可能な測定値の向上を表す。本明細書で使用する“患者”の用語は、ヒトを含む、哺乳動物を表す。
【００６５】
こうして、別の実施態様によれば、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩；更に、これらに限定されないが、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＨＣＶプロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼなどのＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子；またはそれらの組み合わせと、医薬的に許容できる担体、アジュバントまたは媒体を含む医薬組成物を提供する。別の実施態様は、式(Ｉ)の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩；および医薬的に許容できる担体、アジュバントまたは媒体を含む組成物を提供する。このような組成物は、所望により、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；その他のＨＣＶプロテアーゼ阻害因子；ＨＣＶヘリカーゼの阻害因子；またはそれらの組み合わせから選択される付加的な薬剤を含んでいてもよい。
【００６６】
“医薬的に許容できる担体またはアジュバント”の用語は、本発明の化合物と共に患者に投与され得る担体またはアジュバントを表し、これは、その薬理活性を破壊せず、かつ治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与しても非毒性である。
【００６７】
本発明の医薬組成物に使用してもよい、医薬的に許容できる担体、アジュバントおよび媒体には、これららに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄα−トコフェロールなどの自己乳化薬剤送達系(ＳＥＤＤＳ)、ポリエチレングリコール１０００スクシネートまたはＴＰＧＳ、ツイーンまたは他の類似の高分子送達マトリクスなどの医薬投与形態に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ゼラチン、ホスフェートなどの緩衝剤基質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセライド混合物、水、硫酸カリウムなどの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸 (polyacetic acid)、ポリアセティックポリグリコール酸、クエン酸、ＨＰＣおよびＨＰＭＣなどのセルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂がある。“α−、β−およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または化学修飾した誘導体、例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体もまた、これを使用して式(Ｉ)の化合物の送達を増強するのに有利である。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレイ、局所的、経腸的、経鼻的、口内、経膣的に投与でき、または移植リザーバーにより投与できる。好ましくは、経口投与または注射による投与である。本発明の医薬組成物は、常用の非毒性の医薬的に許容できる担体、アジュバント、または媒体を含んでいてもよい。ある場合では、製剤ｐＨを医薬的に許容できる酸、塩基または緩衝剤で調整して、製剤化合物の安定性またはその送達形を強化できる。本明細書で使用した非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液内、胸骨内、くも膜下内、病片内、および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
【００６９】
医薬組成物は、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤である、滅菌注射用製剤の剤形であり得る。この懸濁液は、当業者には知られた技術に従い、適切な分散または湿潤剤(例えば、ツイーン８０など)および懸濁剤を用いて製剤化できる。滅菌注射用製剤は、また、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、例えば、１,３-ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。採用できる許容可能な媒体や溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、溶媒または懸濁培地として常用される。この目的では、合成モノまたはジグリセライドを含む低刺激性の固定油が使用できる。オレイン酸やそのグリセライド誘導体などの脂肪酸は、特に、そのポリオキシエチル化形態ではオリーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容できる油状物であるので、注射用製剤において有用である。これらの油状溶液または懸濁液は、ヘルベチカ薬局方(Ph. Helv.)に記載のものなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤、あるいは類似のアルコール、またはカルボキシメチルセルロース、または類似の分散剤など、乳液および/または懸濁液などの医薬的に許容できる投与形態の処方に通常使用されているものも含有できる。ツイーンまたはスパンなどのその他常用の界面活性剤および/または医薬的に許容できる固体、液体または他の投与形態の製造に常用される他の類似の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増強剤も、製剤目的に用いることができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、経口的に許容できる投与形態で経口投与でき、その中には、カプセル剤、錠剤、および水性懸濁液および溶液があるが、これらに限定されない。経口用の錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトース、コーンスターチ、リン酸ジカルシウム、および、微晶性セルロース(Avicel)がある。典型的には、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどの滑沢剤も添加される。カプセル形での経口投与の場合、有用な希釈剤として、錠剤で使用される他の希釈剤と同様に、ラクトース、乾燥コーンスターチおよびＴＰＧＳがある。ソフトゼラチンカプセル形態(本発明の化合物の懸濁液または溶液で満たしてある)中の経口投与用として有用な希釈剤には、ＰＥＧ４００、ＴＰＧＳ、プロピレングリコール、Labrasol、Gelucire、Transcutol、ＰＶＰおよび酢酸カリウムが含まれる。水性懸濁液を経口投与する場合、その有効成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ペクチンおよびゼラチンなどの乳化剤および懸濁剤と混合する。所望ならば、ある種の甘味剤および/または芳香剤および/または着色剤を添加してもよい。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、経腸投与用に坐剤形態でも投与できる。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造できる。このような物質には、これらに限定されないが、ココアバター、蜜蝋、ゼラチン、グリセリンおよびポリエチレングリコールがある。
【００７２】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に接近できる領域または器官に関与する場合、特に有用である。皮膚への局所適用では、医薬組成物を、担体に懸濁または溶解させた有効成分を含有する適切な軟膏を用いて製剤化すべきである。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱物油、流動パラフィン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックス、ステアリン酸、セチルステアレート、セチルアルコール、ラノリン、水酸化マグネシウム、カオリンおよび水があるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームと共に製剤化できる。適切な担体には、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水があるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤製剤または適切な浣腸剤により、胃腸管低部へ局所適用することもできる。局所経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
【００７３】
眼科用には、医薬組成物を、等張性、ｐＨ調整滅菌食塩水中にミクロナイズした懸濁液として、または好ましくは、等張性、ｐＨ調整滅菌食塩水中の溶液として調剤する。ベンジルアルコニウムクロライドなどの防腐剤は用いても用いなくてもよい。あるいは、眼科用には、医薬組成物をワセリンなどの軟膏剤中に調剤してもよい。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアゾールまたは吸入によって投与できる。このような組成物は、医薬製剤分野ではよく知られた技術により製造され、かつ、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび/または当分野では既知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、塩水中の溶液として製造することもできる。
【００７５】
１日当り約０.０１から約１００mg/kg体重、好ましくは、１日当り約０.５から約７５mg/kg体重の投与レベルの本明細書記載のプロテアーゼ阻害因子化合物が、抗ウイルス、特に抗ＨＣＶ媒介疾患の予防および処置のための単一療法において有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日に約１から約５回、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、慢性または急性治療として使用できる。単回投与形態用に担体物質と混和できる有効成分の量は、処理対象の宿主や特定の投与様式によって変わる。典型的な製剤では、約５％から約９５％の活性化合物(ｗ/ｗ)を含有する。好ましくは、このような製剤は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有している。
【００７６】
本発明の組成物が式(Ｉ)の化合物と１種以上の付加的治療剤または予防剤との組み合わせを含むとき、その化合物と付加剤は、約１０から１００％の投与レベルで、より好ましくは単一療法で通常投与される投与量の約１０から８０％で存在すべきである。
【００７７】
一実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、付加的な免疫調整剤を含む。付加的免疫調整剤の例には、α−、β−およびγ−インターフェロンが含まれるが、これらに限定されない。
別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、更に、抗ウイルス剤を含むことができる。抗ウイルス剤の例には、リバビリンおよびアマンタジンがある。
その他別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、更に、その他のＨＣＶプロテアーゼ阻害因子を含むことができる。
更に別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、更に、ＨＣＶ生活環における他の標的、例えば、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害を含むこともできる。
【００７８】
患者の症状を改善する場合、必要ならば、本発明の化合物、組成物またはその組み合わせの維持用量を投与してもよい。その結果、投与の用量または頻度、あるいは、その両方を、症状の関数として、症状が所望レベルまで軽減されて、処置を止めても症状改善が維持されるレベルまで下げてもよい。しかしながら、患者は、疾病症状の再発も考えられるため長期の間欠的な処置を必要とする。
【００７９】
当業者ならば明らかであるように、上記した用量よりも低いまたは高い用量が必要とされ得る。特定の患者に対する具体的な投与および処置法は、採用した具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、規定食、投与時間、排出速度、薬剤併用、感染の重篤度および経過、感染に対する患者の素因、および処置する医師の判断を含む様々な要因によって変わる。
【００８０】
これらの化合物またはその医薬的に許容できる塩類を医薬的に許容できる担体と共に製剤化するとき、得られた組成物を、インビボで、ヒトなどの哺乳動物に投与して、セリンプロテアーゼ、特に、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害するか、またはウイルス感染、特にＨＣＶウイルス感染を予防できる。このような処置は、本発明の化合物を：例えば、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または内部リボゾーム移行などのＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子と併用しても達成できる。これらの付加剤と本発明の化合物と組み合わせて、単回投与形態を作ることもできる。あるいは、これらの付加剤を多回投与形態の部分として別個に哺乳動物に投与してもよい。
【００８１】
従って、本発明の他の実施態様は、式(Ｉ)、式中、置換基は上記定義のとおりである、の化合物を投与することにより、哺乳動物におけるセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法を提供するものである。好ましくは、このセリンプロテアーゼはＨＣＶ ＮＳ３である。
【００８２】
別の実施態様では、本発明は、哺乳動物に式(Ｉ)、式中、置換基は上記定義のとおりである、の化合物を投与する工程を含む、該哺乳動物におけるＨＣＶまたはＨＣＶ ＮＳ３活性を阻害する方法を提供する。
別の実施態様では、本発明は、上記医薬組成物および組合わせを哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物におけるセリンプロテアーゼ活性を低下させる方法を提供する。この医薬組成物が有効成分として本発明の化合物のみを含むならば、かかる方法は、更に、免疫調整剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子、またはＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子から選択される薬剤を害哺乳動物に投与する工程を含む。このような付加的剤は、ＨＣＶ阻害因子組成物の投与前、投与と同時、または投与後に哺乳動物に投与すればよい。
【００８３】
好ましい実施態様では、これらの方法は、哺乳動物におけるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性を下げるのに有用である。この医薬組成物が、有効成分として本発明の化合物のみを含むならば、かかる方法は、更に、免疫調整剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子、またはヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼなどのＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子から選択される薬剤を該哺乳動物に投与する工程を含む。このような付加的剤は、本発明の組成物の投与前、投与と同時、または投与後に哺乳動物に投与すればよい。
【００８４】
別の好ましい実施態様では、これらの方法は、哺乳動物におけるウイルス複製を阻害するのに有用である。かかる方法は、例えば、ＨＣＶなどのウイルス疾患を処置または予防するのに有用である。医薬組成物が有効成分として本発明の化合物のみを含むならば、かかる方法は、更に、免疫調整剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子、またはＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子から選択される薬剤を該哺乳動物に投与する工程を含む。このような付加的剤は、本発明の組成物の投与前、投与と同時、または投与後に哺乳動物に投与すればよい。
【００８５】
本明細書に記載の化合物はまた、実験用試薬としても使用できる。本発明の化合物を使用して、材料のウイルス汚染を処理または予防することもできるため、かかる材料と接触する研究所または医療従事者または患者のウイルス感染リスクを低減することができる。これらの材料には、血液、組織などの生物学的材料；外科器具や白衣；実験器具や白衣；および採血装置や用具があるが、これらに限定されない。
【００８６】
本発明が十分に理解されるよう、下記実施例を記載する。これらの実施例は、単なる例示目的であって、いかにしても本発明の範囲を限定すると解釈されるものではない。
【００８７】
一般的原料および方法
下記の一般的合成スキーム１を使用して、化合物１０１から１０９を調整した特定な化合物の合成を下記の実施例に記述する。
【００８８】
すべての化合物の正確な（Ｍ＋Ｈ）+および／または（Ｍ＋Ｎａ）+分子イオンは、マトリックスで助力されたレザー脱離質量分析(Kratos MALDI Ｉ)または電子噴霧質量分析(MICROMASS Quatro II)から得られた。
【００８９】
本発明のペプチジル、ペプチド擬似化合物の合成で使われる多数のアミノ酸は、例えば、Sigma Chemical社またはBachem Feinchemikalien AG(Switzerland)の市販品を購入することができる。市販されていないアミノ酸は、既知の合成ルート (“Kinetic Resoultion of Unnatural and Rarely Occurring Amino Acids: Enantioselective Hydrolysisof N-Acyl Amino Acids Catalyzed by Acylase Ｉ”,Chenault,H.K.et.al.,J.Am.Chem.Soc.111,6354-6364 (1989) 、およびこの中に引用されている文献;“Synthesis of β-γ-Unsaturated Amino Acids by the Strecker Reaction”,Greenlee,W.J.,J.Org.Chem. 49,2632-2634 (1984);“Recent Stereoselective Synthetic Approaches to Beta-amino Acids”, Cole, D.Tetrahedron 50:9517 (1994);“The Chemistry of Cyclie Alpha Imino Acids”,Mauger,A.B;Volume 4 of “Chemisty and Bichemistry of Amino Acids, Peptides, and Proteins”, Weinstein,B.editor,Marcel Dekker (1977);“Recent Progress in the Synthesis and Reactions of Substituted Piperidines”, Org. Prep. Procedure Int.24,585-621 (1992),これらのすべては出典明示により本明細書に組み込まれている)で製造できる。
【００９０】
式(Ｉ)の一定の化合物は、ペプチドおよび有機化学合成の分野でよく知られた技法によりアミノ酸から合成することができる。このような合成の例は、一般にBodanszkyとBodanszky (“The Practice of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag, Berlin, Germany (1984),“The Peptides”, Gross and Meinhofer, eds; Academic Press, 1979, Vols. Ｉ-III, and Stewart, J. M. and Young,J.D.,“Solid Phase Peptide Synthesis, Second Edition”,Pierce Chemical Company,Rockford, IL (1984) and “Recent Advances in the Generation of Molecular Diversity”, Moos, W. H., Green, G. D. and Pavia, M. R. in“Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol.28”pp. 315-324; Bristol, J.A., ed.; Academic Press, San Diego, CA (1993) これらのすべては出典明示により本明細書に組み込まれている)に記載されている。
【００９１】
一般的に、ペプチドの液相合成では、カップリングされるアミノ酸のα−アミンはＢoc、Ｃbz、ＦmocまたはＡllocなどのウレタンで保護するのに対し、遊離のカルボキシルは、所望により例えばＨＯＢＴ、ＨＯＡｔ、ＨＯＳｕまたはＤＭＡＰなどの触媒の存在下、ＤＣＣ、ＥＤＣまたはＤＩＣなどのカルボジイミドとの反応によって活性化される。別の方法は、活性化されたエステル、酸ハロゲン化物、酵素活性化されたアミノ酸および例えばＢＯＰ、Ｐｙ−ＢＯＰなどのホスホニウム試薬、Ｎ−カルボキシ−酸無水物、対称酸無水物、混合酸無水物、カルボニック−亜リン酸またはカルボニック−リン酸無水物を含む酸無水物の中間体を介する工程であり、これらも適当である。ペプチドが形成された後、保護基は上で挙げた文献内で叙述されている方法、例えばパラジウム、白金またはロジウム触媒を使用した水素化、液体アンモニア中のナトリウムでの処置、塩化水素、弗化水素、臭化水素、ギ酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸での処置、第二級アミン、フルオライドイオン、臭化イオン、ヨウ化イオンを含むトリメチルシリルハロゲン化物、アルカリでの処置で除去することができる。合成過程の自動化は、例えば上記のような技術を使って、Advanced Chemtech 357 FBS および 496 MOS、Tecan CombiTec、とりわけApplied Biosystems 433Aという市販されている機械を使って完成することができるが、機械はこれに限られることはない。これらの方法の具体的な適用とそれらの均等方法は、目標化合物によって変わるが、当業者には明らかである。化学的過程の変更と機械の選択は、通常の研究者の技術の範囲内である。
【００９２】
下記の幾つかのスキームは、特定の群の立体化学を示しているが、当業者に明らかなとおり、これらの合成スキームを、逆の立体化学を有するある群での使用を可能とするように変更することができる。従って、これらのスキーム中の立体化学の表示は、表示した何れかの特定の立体化学の中間体または最終生成物合成の記載に限定することを意図しない。
【００９３】
スキーム１．アントラニル酸の一般的合成
【化２０】
【化２１】
【００９４】
実施例１
化合物１０１の合成
２の合成
無水ＴＨＦ ４５mL中Ｂｏｃ−５−ヒドロキシアントラニル酸(１)(１.５g、５.８mmol)溶液に、水素化ナトリウム(５８１mg、１４.５mmol)を室温で少しづつ加えた。この混合物を撹拌し、加熱して２時間還流し、室温まで冷却した。それからベンジルブロミド(６９１mL、５.８mmol)を加え、反応混合物を加熱して１.５時間還流し、室温まで冷却して一晩撹拌した。反応を冷水(４０mL)でクエンチし、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３まで注意深く酸性化した。酢酸エチル(１００mL)で抽出し、次いで水(５０mL)および食塩水(４０mL)で洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、固体残渣を得た。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(１０％メタノール−９０％ジクロロメタン)にかけ、目的生成物２ １.４２g(７０％)を得た。
【００９５】
４の合成
４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（１.０５mmol／g，２０.０g）を焼結ガラス漏斗に入れ、ジメチルホルムアミド(３×７５ml)、ジメチルホルムアミド中１０％(v/v)ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)(２×７５ml)、および最後にジメチルホルムアミド(４×７５ml)で洗浄した。樹脂に十分なジメチルホルムアミドを加えてスラリーとし、続いて：
【化２２】
(８.０g、２０.８mmol、A．M．Murphy et．ａl．J ． Am ． Chem ． Soc ．，114，3156−3157 (1992)に従い(２S)２−(ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−ブチルアルデヒドから製造される)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ：３.２２g、２１.０mmol)、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ,−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(ＨＢＴＵ：８.０g、２１.０mmol)、およびＤＩＥＡ(１１.０ml、６３mmol)を添加した。反応混合物をリストアーム振盪器で室温中一昼夜撹拌した。樹脂を吸引ろ過により焼結ガラス漏斗で分離し、ジメチルホルムアミド(３×７５ml)で洗浄した。次いで未反応アミン基は、２０％(v/v)無水酢酸／ジメチルホルムアミド溶液を直接的に漏斗に入れ(１０分洗浄)、樹脂と反応させて保護した。樹脂をジメチルホルムアミド(３×７５ml)とジクロロメタン(３×７５ml)で洗浄し、その後、真空下で一昼夜乾燥し、中間体樹脂(２６.３g、収率８１％)を得た。
【００９６】
Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizerを使用し、以下の手順で、中間体樹脂からｔ−Ｂｏｃ保護基を除去した。中間体樹脂(０.０５mmol)をジクロロメタン(３×１ml)で洗浄して膨潤させ、その後、５０％(v/v)ＴＦＡ／ジクロロメタン(１.０ml)を添加し１０分間撹拌させ、その後、新鮮な試薬(１ml)と共に３０分撹拌させｔ−Ｂｏｃ保護基を除去した。その後樹脂をジクロロメタン(３×１ml)、続いてＤＭＦ(３×１ml)、および１０％ＤＩＥＡ／ジメチルホルムアミド(v/v)(２×１ml)、最後にＮ−メチルピロリドン(３×１ml)で洗浄して、樹脂４を得た。
【００９７】
５の合成
樹脂４(５５４mg、０.３６mmol)を、底にフィルターを有するNalgeneシリンジ中へ入れ、ＮＭＰ ４mL中、ＨＯＢｔ(１１０mg、０.７２mmol)、ＨＢＴＵ(２７３mg、０.７２mmol)およびＤＩＥＡ(３７６mg、２.１６mmol)を用いて、２(２５１mg、０.７２mmol)を７２時間カップリングした。吸引して溶媒を取り除き、樹脂をＮＭＰ(３×４mL)およびジクロロメタン(３×４mL)で連続的に洗浄し、樹脂５を得た。
【００９８】
６の合成
t-Ｂｏｃ保護基を、２０分間５０％(v/v)ＴＦＡ/ジクロロメタン(２０mL)を用いて、樹脂５から(Nalgeneシリンジ中で)取り除いた(振とうして)。樹脂をジクロロメタン(３×５mL)、次いで１０％ＤＩＥＡ/ジクロロメタン(３×５mL)、最後にジクロロメタン(３×５mL)で洗浄した。得られた樹脂に、Ｆｍｏｃ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物(５２６mg、１.４４mmol)およびＮＭＰ ６mLを加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、吸引して溶媒を取り除いた。樹脂６をＮＭＰ(３×５mL)およびジクロロメタン(３×５mL)で連続的に洗浄し、次のステップにすぐに使用した。
【００９９】
８の合成
この化合物を、樹脂６(０.１mmol)から、Applied Biosystem Model 433A Peptide synthesizerを使用して調製した。Ｎα−Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸およびピラジン−２−カルボン酸を、ＮＭＰ中、カップリング剤としてＨＯＢｔと共にＨＢＴＵを用いる標準的カップリングサイクルで、樹脂６に連続的に加え、樹脂８を得た。
【０１００】
化合物１０１の合成
ＴＨＦ/３０％ホルマリン/ＡｃＯＨ/０.１Ｎ ＨＣｌ ５：１：１：１(v:v:v:v) １０mLを、室温で１０分間処理して、アルデヒドを樹脂から切断した。樹脂を切断試薬(５mL)で洗浄した後、併せた濾液を水(１５mL)で希釈し、反応混合物 ５mLをWater DeltaPak 300 A C18カラム(１５m、３０×３００mm)を有するＲＰ−ＨＰＬＣで、４５分(流速２０ml／分)にわたり０.１％トリフルオロ酢酸水溶液を含むアセトニトリル直線勾配で溶出して精製した。目的生成物を含む画分をあわせて、凍結乾燥し、１０１を得た。Ｍ＋Ｈ＝６１７．３
【０１０１】
実施例２
化合物１０２の合成
中間体１〜４を実施例１と同様に製造した。
【０１０２】
５の合成
樹脂４（Ｗ＝ＣＦ3）(１.２ｇ、.３８４mmol)を、底にフィルターを備え付けたＮalgeneシリンジに入れ、ＮＭＰ ４ml中のＨＯＢt(１１８mg、０.７６８mmol)、ＨＢＴＵ(２９１mg、０.７６８mmol)およびＤＩＥＡ(４０１ml、２.３mmol)を用いて、２(２６７mg、０.７６８mmol)に７２時間(振盪しながら)結合させた。溶媒を吸引により除去し、樹脂をＮＭＰ(３×４ml)およびジクロロメタン(３×４ml)を用いて連続的に洗浄して、樹脂５を得た。
【０１０３】
６の合成
t−Ｂoc保護基を(Ｎalgeneシリンジ中の)樹脂５から５０％(ｖ／ｖ) ＴＦＡ／ジクロロメタン(６ml)で２０分間(振盪しながら)除去した。その樹脂を、ジクロロメタン(３×５ml)、続いて１０％ ＤＩＥＡ／ジクロロメタン(３×５ml)、そして最後にジクロロメタン(３×５ml)で洗浄した。その結果得られた樹脂に、Ｆmoc−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物(５６２mg、１.５４mmol)およびＮＭＰ ８mlを加えた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌して、溶媒を吸引により除去した。樹脂６をＮＭＰ(３×６ml)およびジクロロメタン(３×６ml)で連続的に洗浄して、次の工程に直接使用した。
【０１０４】
８の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６にＮa−Ｆmoc保護アミノ酸およびピラジン−２−カルボン酸を連続的に加えて、樹脂８を得た。
【０１０５】
１０２の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液１０mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。その樹脂を切断試薬(５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(１５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０２を得た。
Ｍ＋Ｈ＝６７１.２。
【０１０６】
実施例３
化合物１０３の合成
３（Ｒ2＝Ｍe）の合成
室温での無水ＤＭＦ １０ml中の２(３５０mg、０.００１mol)の溶液に、ＮaＨ(１００mg、.００２５mol)を滴加した。その混合物を４０分間撹拌した後、ヨウ化メチル(０.１７５ml、０.００２８mol)を加えて、その反応混合物を一晩撹拌した。反応を水で停止させて、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下に濃縮して、油状物質３３５mg(８９％)を得、これを次の工程に直接使用した。
【０１０７】
室温でのメタノール８ml中の上記油状物質(３３５mg、０.００８９mol)の溶液に、２Ｎ ＮaＯＨ ２.２mlを加えた。その反応物を室温で一晩撹拌した後、メタノールを減圧下に除去した。その結果得られた水相を水で希釈した後、１Ｎ ＨＣlを用いてpＨ ３まで徐々に酸性とした。水相を酢酸エチルで抽出して、有機相を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下に濃縮して、３ ３００mg(９３％)を得、これを次の工程に直接使用した。
【０１０８】
６の合成
t−Ｂoc保護基を(Ｎalgeneシリンジ中の)樹脂５から５０％(ｖ／ｖ) ＴＦＡ／ジクロロメタン(６ml)で２０分間(振盪しながら)除去した。その樹脂を、ジクロロメタン(３×５ml)、続いて１０％ ＤＩＥＡ／ジクロロメタン(３×５ml)、そして最後にジクロロメタン(３×５ml)で洗浄した。その結果得られた樹脂に、Ｆmoc−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物(６０６mg、１.６６mmol)およびＮＭＰ １０mlを加えた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌して、溶媒を吸引により除去した。樹脂６をＮＭＰ(３×６ml)およびジクロロメタン(３×６ml)で連続的に洗浄して、次の工程に直接使用した。
【０１０９】
８の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６にＮa−Ｆmoc保護アミノ酸およびピラジン−２−カルボン酸を連続的に加えて、樹脂８を得た。
【０１１０】
１０３の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液１０mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。洗浄した後、その樹脂を切断試薬(５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(１５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０３を得た。
Ｍ＋Ｈ＝６３１.３。
【０１１１】
実施例４
化合物１０４の合成
中間体１〜６を実施例１と同様に製造した。
【０１１２】
７の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６に２−ヒドロキシナフトエ酸を加えて、樹脂７を得た。
【０１１３】
１０４の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液３mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂７から切断した。洗浄した後、その樹脂を切断試薬(１.５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(４.５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０４を得た。
Ｍ＋Ｈ＝５８２.２。
【０１１４】
実施例５
化合物１０５の合成
中間体１〜６を実施例１と同様に製造した。
【０１１５】
７の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６に２−ヒドロキシ−４−ニコチン酸を加えて、樹脂７を得た。
【０１１６】
１０５の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液３mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。洗浄した後、その樹脂を切断試薬(１.５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(４.５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０５を得た。
Ｍ＋Ｈ＝５３３.２。
【０１１７】
実施例６
化合物１０６の合成
中間体１〜６を実施例１と同様に製造した。
【０１１８】
７の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６に６−ヒドロキシナフトエ酸を加えて、樹脂７を得た。
【０１１９】
１０６の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液３mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。洗浄した後、その樹脂を切断試薬(１.５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(４.５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０６を得た。
Ｍ＋Ｈ＝５８２.２。
【０１２０】
実施例７
化合物１０７の合成
２の合成
室温での無水ＴＨＦ ４５ml中のＢoc−５−ヒドロキシアントラニル酸（１）(１.５ｇ、５.８mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(５８１mg、１４.５mmol)を滴加した。その混合物を撹拌し、還流温度まで２時間加熱して、室温まで冷却した。次いで、３,４−ジクロロベンジルブロミド(１.３９ｇ、５.８mmol)を加え、その反応混合物を還流温度まで１.５時間加熱し、室温まで冷却して、一晩撹拌した。反応を氷水(４０ml)で停止させて、２Ｎ ＨＣlを用いてpＨ ３まで注意して酸性とした。酢酸エチル(１００ml)で抽出し、続いて、水(５０ml)およびブライン(４０ml)で洗浄することにより、乾燥させて(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下に濃縮した後、固形残留物を得た。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー(１０％ メタノール−９０％ ジクロロメタン)にかけることにより、所望の生成物２ １.３７ｇ(５７％)を得た。
【０１２１】
５の合成
(実施例１から得られた)樹脂４(１.０ｇ、０.６５mmol)を、底にフィルターを備え付けたＮalgeneシリンジに入れ、ＮＭＰ ８ml中のＨＯＢt(１９９mg、１.３mmol)、ＨＢＴＵ(４９３mg、１.３mmol)およびＤＩＥＡ(６７９ml、３.９mmol)を用いて、２(５４２mg、１.３mmol)に７２時間(振盪しながら)結合させた。溶媒を吸引により除去し、樹脂をＮＭＰ(３×８ml)およびジクロロメタン(３×８ml)で連続的に洗浄して、樹脂５を得た。
【０１２２】
６の合成
t−Ｂoc保護基を(Ｎalgeneシリンジ中の)樹脂５から２５％(ｖ／ｖ) ＴＦＡ／ジクロロメタン(１０ml)で３０分間(振盪しながら)除去した。その樹脂を、ジクロロメタン(３×７ml)、続いて１０％ ＤＩＥＡ／ジクロロメタン(３×７ml)、そして最後にジクロロメタン(３×７ml)で洗浄した。その結果得られた樹脂に、Ｆmoc−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物(９５０mg、２.６mmol)およびＮＭＰ ８mlを加えた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌して、溶媒を吸引により除去した。樹脂６をＮＭＰ(３×７ml)およびジクロロメタン(３×７ml)で連続的に洗浄して、次の工程に直接使用した。
【０１２３】
８の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６にＮα−Ｆmoc保護アミノ酸およびピラジン−２−カルボン酸を連続的に加えて、樹脂８を得た。
【０１２４】
１０７の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液１０mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。洗浄した後、その樹脂を切断試薬(５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(１５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０７を得た。
Ｍ＋Ｈ＝６８５.１。
【０１２５】
実施例８
化合物１０８の合成
５の合成
(実施例１から得られた)樹脂４(６４０mg、０.４１４mmol)を、底にフィルターを備え付けたＮalgeneシリンジに入れ、ＮＭＰ ６ml中のＨＯＢt(１２６mg、０.８２８mmol)、ＨＢＴＵ(３１４mg、０.８２８mmol)およびＤＩＥＡ(４３３ml、３.９mmol)を用いて、１(式中、Ｘ、ＹおよびＺは水素である；２００mg、０.８２８mmol)に２４時間(振盪しながら)結合させた。溶媒を吸引により除去し、樹脂をＮＭＰ(３×５ml)およびジクロロメタン(３×５ml)で連続的に洗浄して、樹脂５を得た。
【０１２６】
６の合成
t−Ｂoc保護基を(Ｎalgeneシリンジ中の)樹脂５から５０％(ｖ／ｖ) ＴＦＡ／ジクロロメタン(６ml)で２０分間(振盪しながら)除去した。その樹脂を、ジクロロメタン(３×６ml)、続いて１０％ ＤＩＥＡ／ジクロロメタン(３×６ml)、そして最後にジクロロメタン(３×６ml)で洗浄した。その結果得られた樹脂に、Ｆmoc−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物(６０５mg、１.６６mmol)およびＮＭＰ １０mlを加えた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌して、溶媒を吸引により除去した。樹脂６をＮＭＰ(３×７ml)およびジクロロメタン(３×７ml)で連続的に洗浄して、次の工程に直接使用した。
【０１２７】
８の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６にＮα−Ｆmoc保護アミノ酸およびピラジン−２−カルボン酸を連続的に加えて、樹脂８を得た。
【０１２８】
１０８の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液１０mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。洗浄した後、その樹脂を切断試薬(５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(１５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０８を得た。
Ｍ＋Ｈ＝５１１.３。
【０１２９】
実施例９
化合物１０９の合成
５の合成
(実施例１から得られた)樹脂４(６４０mg、０.４１４mmol)を、底にフィルターを備え付けたＮalgeneシリンジに入れ、ＮＭＰ ６ml中のＨＯＢt(１２６mg、０.８２８mmol)、ＨＢＴＵ(３１４mg、０.８２８mmol)およびＤＩＥＡ(４３３ml、３.９mmol)を用いて、１(２３８mg、０.８２８mmol)に２４時間(振盪しながら)結合させた。溶媒を吸引により除去し、樹脂をＮＭＰ(３×５ml)およびジクロロメタン(３×５ml)で連続的に洗浄して、樹脂５を得た。
【０１３０】
６の合成
t−Ｂoc保護基を(Ｎalgeneシリンジ中の)樹脂５から５０％(ｖ／ｖ) ＴＦＡ／ジクロロメタン(６ml)で２０分間(振盪しながら)除去した。その樹脂を、ジクロロメタン(３×６ml)、続いて１０％ ＤＩＥＡ／ジクロロメタン(３×６ml)、そして最後にジクロロメタン(３×６ml)で洗浄した。その結果得られた樹脂に、Ｆmoc−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物(６０５mg、１.６６mmol)およびＮＭＰ １０mlを加えた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌して、溶媒を吸引により除去した。樹脂６をＮＭＰ(３×７ml)およびジクロロメタン(３×７ml)で連続的に洗浄して、次の工程に直接使用した。
【０１３１】
８の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６にＮα−Ｆmoc保護アミノ酸およびピラジン−２−カルボン酸を連続的に加えて、樹脂８を得た。
【０１３２】
１０９の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液１０mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。洗浄した後、その樹脂を切断試薬(５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(１５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０９を得た。
Ｍ＋Ｈ＝５６１.３。
【０１３３】
実施例１０
パラ−ヒドロキシアントラニル酸誘導体の合成
Ｙにヒドロキシ基並びにＸおよびＺに水素を含む９または１０および中間体１を製造するための、スキーム１に示した工程を使用して、式：
【化２３】
の化合物の合成を達成する。
【０１３４】
１の合成
この化合物を２−ニトロ−４−アミノ安息香酸から３工程で製造する。例えば、２０％ 硫酸中の亜硝酸ナトリウムでの２−ニトロ−４−アミノ安息香酸のジアゾ化は、２−ニトロ−４−ヒドロキシ安息香酸を与える。例えば、濃塩酸中のスズでの２−ニトロ−４−ヒドロキシ安息香酸の還元は、所望のp−ヒドロキシアントラニル酸を与える。次いで、例えば、ジイソプロピルエチルアミンを含むジクロロメタン中のＢoc無水物での処理により、アミノ基を保護して、１を得る。
【０１３５】
実施例１１
以下に示すスキーム２は、本発明のアルキル置換アントラニル酸誘導体化合物を得るための合成経路を記す。
【０１３６】
スキーム２．アントラニル酸の一般的合成
【化２４】
【０１３７】
【化２５】
【０１３８】
１２の合成
酢酸パラジウムおよびトリエチルアミンを使用するＨeck反応での１１(式中、ＸはＢrであり；ＹおよびＺはＨである)とスチレンとの結合から、この化合物を３工程で製造する。脱保護し、炭素に担持させたパラジウムで二重結合を水素化し、続いて、カルバメートとしてのアミノ基をジクロロメタン中のＢoc無水物で保護した後、ＤＩＥＡ化合物１２を得る。
【０１３９】
この実施例に記載した方法と同様に、１１(式中、ＹはＢrであって；ＸおよびＺはＨである)を使用して、パラ−アルキル置換アントラニル酸誘導体を同様に製造する。
【０１４０】
実施例１２
以下に記すスキーム３に従って、本発明のカルバゼート(carbazate)含有化合物（化合物２７および２８）を製造する。
【０１４１】
スキーム３．カルバゼートの一般的合成
【化２６】
【０１４２】
【化２７】
【０１４３】
２２の合成
この化合物は、例えば、ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムのような塩基を含む、過剰の臭化ベンジルでのアルキル化により、例えば、４−ヒドロキシフタル酸(hydroxyphthaloic acid)（２０）から２工程で製造することができる。例えば、ジエステル２１をエタノール中の水酸化カリウムでケン化した後、化合物２２を与える。
【０１４４】
２３および２４の製造
前に実施例１で記載したように、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン中のＨＯＢt、ＨＢＴＵおよびＤＩＥＡを用いて、２２をピラジン−Ｖal−イソプロピルカルバゼートまたはアリールカルボン酸(Ｃap)イソプロピルカルバゼートと結合させることにより、これらの化合物を製造することができる。
【０１４５】
２５および２６の合成
スキーム３および前に実施例１で記載した実験に従って、これらの樹脂を樹脂４から製造することができる。
【０１４６】
２７および２８の合成
スキーム２および前に実施例１および２で記載した実験に従って、これらの化合物を製造することができる。
【０１４７】
実施例１３
以下に記すスキーム４に従って、本発明の１,４−ジケトン含有化合物（化合物３２および３３）を製造する。
【０１４８】
スキーム４．１,４−ジケトンの一般的合成
【化２８】
【０１４９】
３０の合成
テトラヒドロフラン中のブチルリチウムのような塩基を用いての脱プロトン化／ハロゲン−金属交換、続いて、Ｂoc−Ｖal−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＭe)Ｍe(Ｗeinrebアミド)の添加により、この化合物を２９から製造する。
【０１５０】
３２および３３の合成
スキーム４および前に実施例１および２で記載した実験に従って、これらの化合物を製造する。
【０１５１】
実施例１４
以下に記すスキーム５に従って、本発明の１,２−ジケトン含有化合物（化合物３９および４０）を製造する。
【０１５２】
スキーム５．１,２−ジケトンの一般的合成
【化２９】
【０１５３】
【化３０】
【０１５４】
３５の合成
テトラヒドロフラン中のカリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基での処理、続いて、Ｂoc−Ｖal−Ｈの添加により、この化合物を臭化ホスホニウム３４から製造する。
【０１５５】
３６の合成
例えば、四酸化オスミウムでのオスミル化(osmylation)反応、およびその結果得られたジオールの、例えば、Ｄess−Ｍartinペリオジナン(periodinane)での酸化により、この化合物をオレフィン３５から製造する。この工程の後に、例えば、メタノール中の水酸化ナトリウムでのケン化反応を行う。
【０１５６】
３９および４０の合成
スキーム５および前に実施例１および２で記載した実験に従って、これらの化合物を製造する。
【０１５７】
実施例１５
以下のスキーム６に従って、本発明のスルホン含有化合物（化合物４７および４８）を製造する。
【０１５８】
スキーム６．スルホンアミドの一般的合成
【化３１】
【化３２】
【０１５９】
４２の合成
ブロモエステル４１をエーテル中マグネシウム処理し、次いで二酸化硫黄を加えて、本化合物を調製する。
【０１６０】
４３の合成
スルフィン酸塩４２およびベンジルカルバメートの混合物をメタノール中イソブチルアルデヒド処理して、本化合物を調製する。次いで、このステップに加熱しながらギ酸を加える。
【０１６１】
４３ａの合成
パラジウム炭素上水素添加による化合物４３のアミノ基の脱保護により、本化合物を調製する。次いでジクロロメタン中５％ＴＦＡを用いるエステルのけん化をし、次いでジオキサン−水中でＦｍｏｃ−ＯＳＵ処理する。
【０１６２】
４７および４８の合成
これらの化合物を、スキーム６および上記実施例１および２に従って調製する。
【０１６３】
実施例１６
スキーム７に従って、本発明のスルホニル−カルバゼート含有化合物(化合物５４および５５)を調製する(下記描写)。
【０１６４】
スキーム７．スルホニルカルバゼートの一般的合成
【化３３】
【化３４】
【０１６５】
４９の合成
ブロモエステル４１をエーテル中マグネシウム処理し、次いで混合物に二酸化硫黄を加えて、その後、スルフリルクロリドをジクロロメタン中０℃で処理して本化合物を調製する。
【０１６６】
５０の合成
スルフィネート４９とＦｍｏｃ−イソプロピルカルバジドをジクロロメタン中ＤＩＥＡの存在下でカップリングし、次いでジクロロメタン中５％ＴＦＡ処理して、本化合物を調製する。
【０１６７】
５４および５５の合成
スキーム７および上記実施例１および２に従って、これらの化合物を調製する。
【０１６８】
実施例１７
スキーム８に従って、本発明のスルホンアミド含有化合物(化合物６２および６３)を調製する(下記描写)。
スキーム８．スルホンアミドの一般的合成
【化３５】
【化３６】
【０１６９】
５６ａの合成
エステル５６にＴＨＦ中リチウムジイソプロピルアミドを−７８℃で処理し、次いでジクロロメタン中二酸化硫黄を０℃で処理して、本化合物を調製する。
【０１７０】
５７ａの合成
ジクロロメタン中ＤＩＥＡ存在下のスルホニルクロリド５６ａおよびアントラニル酸エステル５７のカップリングにより、本化合物を調製する。
【０１７１】
５８の合成
エタノール中水酸化カリウムを用いて５７ａをけん化し、次いで、例えばオキサリルクロライドの、アセトニトリル中アジ化ナトリウムを用いるクルチウス転移を行ない、本化合物を調整する。ジオキサン−水中でＦｍｏｃ−ＯＳＵを用いてアミノ官能基を保護し、次いでジクロロメタン中５％ＴＦＡを使用してt-ブチルエステルを加水分解し、化合物５８を得る。
【０１７２】
６２および６３の合成
スキーム８および上記実施例１および２に従って、これらの化合物を調製する。
【０１７３】
当業者なら分かるように、本発明の他の化合物を、スキーム１から８の変化形および/または実施例１から１７に記載のスキームに示された試薬の適切な変化形を使用して合成することができる。
【０１７４】
実施例１８
ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害
式(Ｉ)の化合物がＮＳ３セリンプロテアーゼを阻害できる限り、これらは、ＨＣＶを含むウイルス疾患の処置に対して明らかに臨床的に有用なものである。これらの試験は、化合物がインビボでＨＣＶを阻害する能力を予想するものである。
【０１７５】
各種ペプチドと各種アッセイ
ペプチドＥＤＶＶ abuＣＳＭＳＹ(Ａbuはアミノ酪酸を示す)、ＤＥＭＥＥＣＳＱＨＬＰＹＩ、ＥＣＴＴＰＣＳＧＳＷＬＲＤおよびＥＤＶＶ ＡbuＣ−ｐ−ニトロアニリドは、AnaSpec Inc. (San Jose, CA)から購入した。
精製して凍結乾燥させたペプチドと手元にあったペプチドのペプチド含量を、定量窒素分析により測定し、ストックペプチド溶液(Galbreath)を製造する際に適切な値を用いた。ｐＫａ測定値は、Robertson Microlit Laboratories, Inc. (Madison, NJ)により測定した。
【０１７６】
ＨＰＬＣ切断アッセイは、３０℃で５０mＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ(ｐＨ７.８)、１００mＭ ＮａＣｌ、２０％グリセロール、５mＭ ＤＴＴおよびＮＳ４Ａペプチドを含むまたは含まない、ＤＭＳＯの最終濃度が４％を超えないような適切な量の基質(ＤＭＳＯ中)を含有する１００μl容量中、２５nＭないし３.０μＭ酵素を用いて実施した。別の対照実験により、このＤＭＳＯの割合が酵素活性に影響しないことが証明された。等容量の１０％ＴＦＡ：アセトニトリル(１：１)混合物を添加して切断反応を止め、自動注入および２１０nmおよび２８０nm(適宜)でのダイオードアレイ検出を備えたHewlett Packard 1050を用いて、活性を逆相ＨＰＬＣカラム(Rainin C18 Microsorb-MV, ５mm、４.６×２５０mm；０−５０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ＠３.３３％分)にて評価した。ペプチド溶出フラグメントを集め、質量分析およびＮ−末端配列分析により同定した。フラグメントの同一性および濃度は、更に、実際の合成生成物により照合した。初期切断速度は、＜２０％基質変換で測定し、触媒パラメーターは、MultiFitプログラム(Day Computing, Cambridge, MA)を用い、Michaelis-Menten速度論により測定した。
【０１７７】
分光測光アッセイは、運動可能出力(kinetic capability)付きSpectraMax 250 リーダー(Molecular Devicex, Sunnyvale, CA)を用い、９６ウェルマイクロタイタープレートにて３０℃で実施した。ＥＤＶＶ ＡbuＣ−ｐ−ニトロアニリド(５Ａ−ｐＮＡ)基質の切断は、ＨＰＬＣアッセイのところで使用したのと同じ緩衝液中、ＮＳ４Ａと共にまたはなしで３０℃で実施し、ｐＮＡ解離を４０５nmで監視した。ｐ−ニトロアニリンの吸光率は、ｐＨ値５.５以上ではｐＨと無関係である[Tuppy, H., et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 329, pp. 278-288 (1962)、Raybuck and Luong, 非公開の所見]。このアッセイでのＤＭＳＯの割合は、４％を超えなかった。
【０１７８】
Ｖmax、ＫmおよびＶmax/ＫmのｐＨ依存性の測定は、５０mＭ ＭＥＳ、２５Ｎmトリス、２５mＭエタノールアミンおよび０.１Ｍ ＮａＣｌを含有する一連の一定イオン強度緩衝液を用いて実施した［Morrison, J. F. and Stone, R.F., Biochemistry, 27, pp. 5499-5506 (1988)]。logＶデータに対する変曲点は、等式logＶ＝log[Ｖmax／(１＋Ｈ/Ｋａ)]
[Dixon, M. and Webb, E. C. Enzymes; Academic Press: New York; Vol., pp. 138-164 (1979)]に対するデータの非線形最小二乗法により算出した。log(Ｖ/Ｋ)データに対する変曲点は、等式
logＶ＝log[Ｖmax／(１＋Ｈ/Ｋａ＋Ｋｂ/Ｈ)][Dixon, M. and Webb, E. C. Enzymes; Academic Press: New York; Vol., pp. 138-164 (1979)]
に対するデータの非線形最小二乗法により算出した。両ケースでプログラムKineTic (BioKin Ltd)を使用した。
【０１７９】
迅速平衡次二基質反応(rapid equilibrium ordered bisubstrate reaction)の速度定数は、等式１に対する非線形最小二乗法による速度 対 [４Ａ]、[ＥＤＶＶ ＡbuＣ−ｐＮａ]データから[Morrison, J. F. Biocim. Biophys. Acta., 185, pp. 269-286 (1969)]に記載のとおり測定した。ペプチジル阻害因子のＫiiおよびＫis値は、速度 対 [阻害因子]、[基質]データから、混合阻害に対する等式にあてはめて決めた：
速度＝Ｖmax[Ｓ]/(Ｋｍ(１＋[Ｉ]/Ｋis)＋[Ｓ](１＋[Ｉ]/Ｋii)
両方とも市販のプログラムＫinetＡsyst(StateCollege, PA)を使用した。Ｋｉ値は、緊密結合競合阻害の場合のMorrisonの等式に対するデータの非線形最小二乗法による速度 対 [阻害因子]プロットから算出した。これにはＫineＴicプログラム(BioKin Ltd)を使用した。
【０１８０】
結果は、表２に示す。Ｋｉ値はμＭで現す。カテゴリー“Ａ”は、＜１μＭ阻害を示し、カテゴリー“Ｂ”は、１−１００μＭ阻害を示し、カテゴリー“Ｃ”は、＞１００μＭを示す。記号“ＮＤ”は化合物が試験されなかったことを示す。
表２．化合物１−２の酵素阻害データ
【表７】
【０１８１】
以上、多数の本発明の実施態様を与えてきたが、基本的構造を変えて、本発明の方法を利用する他の実施態様を提供できることは明らかである。よって、本発明の範囲は、例示のために与えた具体的な実施態様よりはむしろ、添付の請求の範囲により定義されると分かるであろう。
発明の技術分野
本発明は、プロテアーゼ阻害因子、特にセリンプロテアーゼ阻害因子として、更に具体的にはＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子として有用な化合物に関する。これらは、それ自体でもＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨害する働きをし、また、抗ウイルス剤としても有用である。
【０００２】
本発明は、またこれらの化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物および医薬組成物は、特に、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害するのに非常に適しており、そのため、増殖がセリンプロテアーゼに依存するＣ型肝炎ウイルスおよび他のウイルスに対抗する治療剤として有利に使用できる。本発明はまた、本発明の化合物および関連化合物を用いて、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロフアーゼおよび他のセリンプロテアーゼを含むプロテアーゼ活性を阻害する方法にも関する。
【０００３】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)による感染は、ヒトにおける窮迫した医学的課題である。ＨＣＶは世界的に概算１％のヒト罹患率を持つほとんどの非Ａ型、非Ｂ型肝炎のケースでその原因となる要因であると認識されている［Purcell, R. H., “Hepatitis C virus: Historical perspective and current concepts”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 181-192 (1994); Van der Poel, C. L., “Hepatitis C Virus. Epidemiology, Transmission and Prevention in Hepatitis C virus. Current Studies in Hematology and Blood Transfusion”, H. W. Reesink, Ed., (Basel: Karger), pp. 137-163 (1994)]。合衆国だけでも４００万人が感染していると言える［Alter, M. J. and Mast, E.E., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994)]。
【０００４】
ＨＣＶに最初に曝された時点では、感染個体の約２０％だけが急性臨床肝炎を発症するのに対し、残りの個体は自然に感染を消散させるようである。しかしながら、多くの場合、ウイルスは、何十年と続く慢性感染を定着させる［Iwarson, S. “The Natural Course of Chronic Hepatitis”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994)]。通常、これは、再発性で、徐々に悪化する肝臓の炎症をもたらし、肝硬変や肝細胞癌などのより重篤な疾患状態へと進展することもある［Kew, M. C., “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); Saito, I., et al. “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, pp. 6547-6549 (1990)］。あいにく、慢性ＨＣＶの進展を衰弱化する広範囲に有効な処置はない。
【０００５】
ＨＣＶゲノムは、３０１０−３０３３アミノ酸のポリタンパク質をコードする［Choo, Q.-L., et al. “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); Kato, N. et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); Takamizawa, A. et al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers”, J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)］。ＨＣＶ非構造(ＮＳ)タンパク質は、ウイルス複製の触媒機構を与える。ＮＳタンパク質は、ポリタンパク質のタンパク質分解切断により得られる［Bartenschlager, R. et al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions”, J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); Grakoui, A. et al., “Characterization of the Hepatitis C Virus -Encoded Serine proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites”, J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); Grakoui, A. et al., Expression and Identification of Hepatitis C. Virus Polyprotein Cleavage products”, J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); Tomei, L. et al., “NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein”, J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]。
【０００６】
ＨＣＶ ＮＳタンパク質３(ＮＳ３)は、大多数のウイルス酵素のプロセッシングを助長するセリンプロテアーゼ活性を含有し、よって、ウイルス複製および感染能のために必須であると考えられている。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼの変異がウイルス感染能を低下させることは知られている［Chambers, T. J. et al., “Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。ＮＳ３の最初の１８１アミノ酸(ウイルスポリタンパク質の１０２７−１２０７残基)は、ＨＣＶポリタンパク質の４つの下流部位全てをプロセッシングするＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含有することが示されている［C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics”, J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]。
【０００７】
ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその付随コファクターＮＳ４Ａは、ウイルス酵素の全てのプロセッシングを助力するため、ウイルス複製にとって必須であると考えられている。このプロセッシングは、ウイルス酵素プロセッシングＨＩＶプロテアーゼ阻害因子に関与するヒト免疫不全ウイルスアスパルチルプロテアーゼにより実施されるものに類似しているようであり、ウイルスタンパク質プロセッシングを阻害することは、ヒトにおける強力な抗ウイルス影響要因であり、このことは、ウイルス生活環のこの段階を中断することにより、治療上有効な作用がもたらされることを示している。従って、このことは、薬剤開発にとって魅力的な標的である。あいにく、現在抗ＨＣＶ剤として利用できるセリンプロテアーゼ阻害因子はない。
【０００８】
更に、ＨＣＶに関する現行の理解は、その他に満足の行く抗ＨＣＶ剤または処置を導くには至っていない。唯一確立されているＨＣＶ疾患治療は、インターフェロン処置である。しかしながら、インターフェロンは、重大な副作用を持ち［Janssen, H. L. A., et al. “Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis”, J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); Renault, P. F. and Hoofnagle, J. H., “Side effects of alpha interferon.” Seminars in Liver Disease 9, 273-277. (1989)]、ほんの一部(〜２５％)のケースでしか長期緩解を誘導していない［Weiland, O. “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。また、効果的な抗ＨＣＶワクチンに対する展望も不確定なままである。
【０００９】
このため、より効果的な抗ＨＣＶ治療に対する要望がある。かかる阻害因子は、プロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ阻害因子として、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子としての治療的潜在能力を持っている。具体的には、かかる化合物は、抗ウイルス剤、特に抗ＨＣＶ剤として有用であり得る。
【００１０】
発明の概要
本発明は、プロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ阻害因子として、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子として有用な、化合物およびそれらの医薬的に許容できる誘導体を提供する。これらの化合物は、単独で、またはα−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または内部リボゾーム移行を含むＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子；またはそれらの組み合わせと併用して使用できる。
【００１１】
本発明は、また、プロテアーゼ、特に、セリンプロテアーゼ、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法も提供する。
【００１２】
本発明は、また、本発明の化合物を含む医薬組成物はもちろん、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの付加的な免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＣ型肝炎プロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または内部リボゾーム移行を含むＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子；またはそれらの組み合わせを含む多成分組成物を提供する。本発明は、また、ＨＣＶ阻害のために他の関連化合物と同様に本発明の化合物を使用する方法も提供する
【００１３】
発明の詳細な説明
ここに記載した本発明をより十分に理解できるように、以下に詳細な説明を述べる。説明中、下記の略語を使用する：
【表１】
本明細書では下記の用語を用いる：
特記しない限り、本明細書で使用した“−ＳＯ2−”および“−Ｓ(Ｏ)2−”の用語は、スルホンまたはスルホン誘導体(即ち、Ｓに連結した両付加基)を表し、スルフィン酸エステルではない。
“置換された”の用語は、所定の構造中の１つ以上の水素基を特定の基から選択した基で置き換えたことを表す。１以上の水素基を特定の基から選択した置換基で置きかえる場合、その置換基は、位置毎に同じでもよく、異なっていてもよい。
【００１５】
本明細書で使用した“アミノ”の用語は、第一級であるかまたは１〜２個のアルキル基で置換されうる三価窒素を表す。
“アルキル”または“アルカン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子か、または数が特定されていない、好ましくは１〜１０個の、より好ましくは１〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシルおよび同等物がある。
“アルケニル”または“アルケン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子か、または数が特定されていない、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状モノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルケニル基の例には、これらに限定されないが、エテニル、Ｅ−およびＺ−プロペニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、Ｅ−およびＺ−ヘキセニル、Ｅ,Ｅ−、Ｅ,Ｚ−、Ｚ,Ｅ−およびＺ,Ｚ−ヘキサジエニルおよび同等物がある。
【００１６】
“アルキニル”または“アルキン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子か、または数が特定されていない、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜５個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状モノまたはポリ不飽和脂肪族炭化水素基で、不飽和脂肪族炭化水素基の少なくとも１つは三重結合を含むものを表す。アルキニル基の例には、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘキセニニルおよび同等物がある。
“アリール”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特定数の炭素原子を含有する炭素環式芳香族基を表し、所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合されていてもよい。好ましいアリール基は、６〜１４個の炭素原子を持ち、より好ましい基は、６〜１０個の炭素原子を持つ。アリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよび同等物がある。
【００１７】
“炭素環”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であってよく、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合されていてもよい安定な非芳香族３ないし８員炭素環基を表す。この炭素環は、安定な構造をもたらす環内炭素原子の位置で結合できる。
“シクロアルキル”または“シクロアルカン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、飽和で、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合されていてもよい安定な非芳香族３ないし８員炭素環基を表す。このシクロアルキルは、安定な構造をもたらす環内炭素原子の位置で結合できる。好ましい炭素環は、５から６個の炭素を持つ。炭素環基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、インダン、テトラヒドロナフタレンおよび同等物がある。
“シクロアルケニル”または“シクロアルケン”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、環内炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含有する安定な環状炭化水素環基を表す。この炭素環は、安定な構造をもたらすどの環状炭素原子の位置でも結合できる。炭素原子数は、特定されていないが、シクロアルケニル基は、好ましくは５〜７個の炭素原子を持つ。シクロアルケニル基の例には、これらに限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、インデニルおよび同等物がある。
【００１８】
“シクロアルキリデニル”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、環内炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含有する安定な環状炭化水素環基で、環状炭化水素基が、所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合され得るものを表す。この炭素環は、安定な構造をもたらすどの環状炭素原子の位置でも結合できる。炭素原子数は、特定されていないが、シクロアルキリデニル基は、好ましくは５〜７個の炭素原子を持つ。シクロアルキリデニル基の例には、これらに限定されないが、シクロペンチリデニル、シクロヘキシリデニル、シクロペンテニリデニルおよび同等物がある。
【００１９】
当業者なら、ある種の基がシクロアルカン類またはアリール基のいずれかとして分類され得ると認識するであろう。かかる基の例には、インダニルおよびテトラヒドナフチル基がある。
【００２０】
“単環”または“単環式”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、５〜７員環系を表す。
“二環”または“二環式”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、６〜１１員環系を表す。
“三環”または“三環式”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、１１〜１５員環系を表す。
【００２１】
“ヘテロシクリル”および“複素環”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、飽和か、または部分的に不飽和であるかのいずれかであるが、芳香族ではなく、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合され得る、安定な５ないし１５員単環、二環、または三環の複素環式環を表す。各複素環は、１以上の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子からなる。本明細書で使用する“窒素および硫黄ヘテロ原子”の用語は、窒素および硫黄の任意の酸化形態および任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。複素環は、安定な構造をもたらすどの環内炭素またはヘテロ原子の位置でも結合できる。
【００２２】
上記定義の好ましい複素環には、例えば、イミダゾリジニル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、β−カルボリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニルスルホン、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキサチオリル、ジチオリル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラノテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロフロテトラヒドロフラニル、ジヒドロプラノテトラヒドロフラニル、スルホラニルおよび同等物がある。
【００２３】
“ヘテロアリール”および“ヘテロ芳香族”の用語は、単独でまたは他の用語と併用して、特記しない限り、芳香族であり、かつ所望により、１ないし３のシクロアルキル、芳香族、複素環式またはヘテロ芳香族環と縮合、例えば、ベンゾ縮合され得る、安定な３ないし７員単環複素環式環を表す。各ヘテロ芳香族環は、１以上の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子からなる。本明細書で使用する“窒素および硫黄ヘテロ原子”の用語は、窒素および硫黄の任意の酸化形態および任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。ヘテロ芳香族環は、安定な芳香族構造をもたらすどの環内炭素またはヘテロ原子の位置でも結合できる。
【００２４】
上記定義の好ましいヘテロ芳香族には、例えば、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、および同等物がある。
【００２５】
“ハロ”の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の基を表す。好ましいハロゲン基には、フッ素および塩素がある。
【００２６】
化学式中の括弧は、本明細書では、１)同じ原子または基に結合している１以上の原子または基の存在；または２)鎖の分枝位置(即ち、開き括弧の直前の基または原子が閉じ括弧の直後の基または原子に直接結合している)を示すために用いている。第１の用例は、“Ｎ(Ｒ1)2”であり、これは２つのＲ1基が窒素原子に結合していることを示す。第２の用例は、“−Ｃ(Ｏ)Ｒ1”であり、これは酸素原子およびＲ1が、下記の構造：
【化１１】
【００２７】
本明細書で使用する“Ｂ”は、ホウ素原子を示す。当業者なら、本明細書中で示した一般構造における可変性の部分選択のある種の結合せが、化学的に不安定または存在し得ない化合物を表わすことを、認識するであろう。それらの化合物は本発明の一部として意図するものではない。
【００２８】
本発明は、プロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ阻害因子、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子として有用な化合物を提供するものである。これらは、それ自体でも、増殖の際にセリンプロテアーゼの影響を受けるＨＣＶウイルスおよび他のウイルスの生活環を妨害する働きをする。よって、これらの化合物は、抗ウイルス剤として有用である。
【００２９】
従って、一実施態様では、本発明は、式(Ｉ)：
【化１２】
これらの化合物中、Ｗは、
【化１３】
式中、ｍは０または１である。
【００３０】
各Ｒ1は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはアリールオキシであるか、または各Ｒ1は、それらがそれぞれ結合しているホウ素と共に、１つの５−７員環を形成している酸素原子であって、その環の原子は、炭素、窒素または酸素である。
各Ｒ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであるか、または同じ窒素原子に結合している２つのＲ2基は、その窒素原子と共に、５−７員単環式複素環式環系を形成しているものであって、そのとき任意のＲ2炭素原子が、所望によりＪで置換されている。
【００３１】
各Ｊは、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニルまたはスルホンアミドであり、所望により１から３個のＪ1基で置換されている。
【００３２】
各Ｊ1は、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニルまたはスルホンアミドから選択される。
【００３３】
Ｌは、アルキル、アルケニル、 またはアルキニルであって、式中、炭素原子に結合している任意の水素が所望によりハロゲンで置換されており、また、末端炭素原子に結合している任意の水素またはハロゲン原子が、所望により、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されている。
【００３４】
各Ｍは、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、所望により１から３個のＪ基で置換されており、その場合、何れのアルキル炭素原子をヘテロ原子に置換えていてもよい。
【００３５】
Ｒ18は、単結合、−Ｎ(Ｒ11)−、または−Ｃ(Ｏ)−である。
Ｒ11は、水素またはＣ1−Ｃ3アルキルである。
各Ｒ19は、独立して水素またはＲ21−アリールであるか、または２つの隣接したＲ19が互いに結合して１つの５−７員芳香環を形成していてもよく、その場合任意のＲ19が、所望により、独立して選択される１−４のＪ1基で置換されている。２つの隣接したＲ19が互いに結合して１つの５−７員芳香環を形成する場合、式Ｉに示される芳香環と２つの隣接したＲ19基で形成される芳香環とから成る二環式環系が形成される。Ｒ19がＲ21−アリールの場合、この所望による置換はＲ21の１つまたはそれ以上の炭素原子および/または該アリールの１つまたはそれ以上の環構成原子上で行なわれてもよい。２つの隣接したＲ19が互いに結合して１つの５−７員芳香環を形成する場合、この所望による置換は生成芳香環の１つまたはそれ以上の原子上で行なわれてもよい。
【００３６】
各Ｒ21は、独立して、Ｃ1−Ｃ3−直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ2−Ｃ3−直鎖状または分枝状アルケニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−直鎖状または分枝状アルキル、またはＯ−(Ｃ2−Ｃ3)−直鎖状または分枝状アルケニルである。
ｎは０または１である。
Ｒ18およびＲ19が結合している環は、飽和、部分的に飽和、芳香性または完全不飽和であることができる。Ｒ18およびＲ19が結合している環を形成する炭素原子の３つまでが、所望によりＯ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)2、またはＮ(Ｒ11)から選択されるヘテロ原子で置換えられていてもよい。
【００３７】
Ａ2は、単結合または−Ｎ(Ｒ11)−Ｒ17(Ｍ)−Ｒ22−であり、ここでＲ17は−ＣＨ−または−Ｎ−である；そしてＲ22は−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−である。
Ｖは、単結合、−ＣＨ(Ｒ11)−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｒ11)−である。
Ｋは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)−、Ｓ(Ｏ)2−、または−Ｓ(Ｏ)ＮＲ11−である。
Ｔは、−Ｒ12、−アルキル−Ｒ12、−アルケニル−Ｒ12、−アルキニル−Ｒ12、−ＯＲ12、−Ｎ(Ｒ12)2、−Ｃ(Ｏ)Ｒ12、−Ｃ(＝ＮＯ−アルキル)Ｒ12、または
【化１４】
【００３８】
各Ｒ12は、独立に、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、またはヘテロシクロアルキリデニルから選択され、さらに、所望により１ないし３個のＪ基で置換されているものであるか；または第１のＲ12と第２のＲ12が、それらが結合している窒素と共に単環式または二環式環系を形成し、所望により１から３個のＪ基で置換されている。
Ｒ10は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであって、所望により１から３個のＪ基で置換されている。
Ｒ15は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、またはカルボキサミドアルキルであって、所望により１から３個のＪ基で置換されている。
Ｒ16は、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【００３９】
好ましくは、Ｗは
【化１５】
さらに好ましくは、Ｗは
【化１６】
なお好ましくは、Ｗは
【化１７】
【化１８】
最も好ましくは、Ｗは−Ｃ(Ｏ)Ｈである。
【００４０】
好ましくは、Ｊは、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アラルキル、アラルコキシ、ハロ、ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、ヘテロシクリル、アシル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヘテロシクリルアルキル、アラルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アルカノイルアミノ、ホルミルまたはケトである。
【００４１】
より好ましくは、Ｊは、t-ブチル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、イソキサゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル;ジアルキルアミノ、モルホリニルメチル、フェニルアセチルアミノ、またはアシルアミノである。
好ましくは、Ｊ1は、アルコキシ、アルキル、ハロまたはアリールである。
より好ましくは、Ｊ1は、Ｃ1-3アルコキシ、クロロ、Ｃ1-3アルキル、またはフェニルである。
【００４２】
好ましくは、Ｌは、アルキル、アルケニル、アリル、またはプロパルギルである。
より好ましくは、Ｌは、トリハロメチル、スルフヒドリル、またはトリハロメチル、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換されたアルキルである。最も好ましくは、Ｌは、−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＦ3である。
【００４３】
好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、フッ素、トリフルオロメチル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルである。より好ましくは、Ｒ2がＨの場合である。
【００４４】
好ましくは、Ｍは、アルキル、ヘテロアラルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、またはアラルキルであり、それらの場合、アルキル炭素原子の１つは、ＯまたはＳで置換えられているものである。
より好ましくは、Ｍは、イソプロピル、プロピル、メチル、ピリジルメチル、ベンジル、ナフチルメチル、フェニル、イミダゾリルメチル、チオフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ベンジルチオメチル、またはベンジルオキシエチルである。最も好ましくは、Ｍはイソプロピルである。
【００４５】
好ましくは、１つのＲ19がＲ21−アリールであり、他の２つのＲ19がＨであるか、または２つのＲ19が互いに結合して１つの芳香環を形成し、他のＲ19がＨである。さらに好ましくは、１つのＲ19が−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキル−アリールであり、共に結合した２つのＲ19が６員芳香環を形成する場合である。最も好ましくは、１つのＲ19が−Ｏ−ベンジルで、共に結合した２つのＲ19がフェニルを形成する場合である。
【００４６】
好ましくは、Ｒ18は−Ｎ(Ｒ11)−である。より好ましくは、Ｒ18は−Ｎ(Ｈ)−またはは−Ｎ(ＣＨ3)−である。
【００４７】
好ましくは、Ｒ18およびＲ19が結合した環が芳香環である。
Ａ2は、単結合または−Ｎ(Ｒ11)−Ｃ(Ｍ)−Ｃ(Ｏ)−が好ましい。さらに好ましくは、Ａ2が、単結合または−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｍ)−Ｃ(Ｏ)−であり、ここでＭはイソプロピルである。
好ましくは、Ｖは、−Ｎ(Ｒ11)−である。最も好ましくは、Ｖは−ＮＨ−である。
好ましくは、Ｋは、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)2−である。さらに好ましくは、Ｋは−Ｃ(Ｏ)−である。
好ましくは、Ｔは、−Ｒ12、−アルキル−Ｒ12、−アルケニル−Ｒ12、-ＯＲ12、−Ｎ(Ｒ12)2、−Ｃ(＝ＮＯ−アルキル)−Ｒ12、または
【化１９】
さらに好ましくは、Ｔは−Ｒ12、−アルキル−Ｒ12である。
【００４８】
好ましくは、Ｒ12は、アリールまたはヘテロアリールであり、所望により１〜３個のＪ基で置換されている。より好ましくは、Ｒ12は、ナフチル、ピラジニル、またはピリジルであり、それらのうち任意のものが所望によりヒドロキシル基で置換されている。
好ましくは、Ｒ10は、カルボキシで置換されたアルキルである。より好ましくは、Ｒ10は、カルボキシで置換されたＣ1-3アルキルである。
好ましくは、Ｒ15は、カルボキシで置換されたアルキルである。より好ましくは、Ｒ15は、カルボキシで置換されたＣ1-3アルキルである。
【００４９】
本発明で最も好ましい化合物を下記の表１に示す。
表１ 式の好ましい化合物
【表５】
本発明は、ＮＳ３プロテアーゼの活性部位指向性阻害因子の多くが、その性質上、ペプチド模擬体であり得るので、これを天然基質から設計できると予想している。従って、本発明のペプチド模擬阻害因子中の好ましい置換基には、酵素に対して高い親和性(低Ｋm)を持つ天然基質または合成基質の主鎖または側鎖に相当するようなものがある。
【００５１】
当業者ならば、ある種のグループを、その結合位置によって、複素環またはヘテロ芳香族のいずれかに分類できることが分かる。
【００５２】
本発明の化合物は、１以上の不斉炭素を含んでいてもよいので、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じることがある。これらの化合物のかかる異性体形は全て、明らかに本発明の中に含まれる。各ステレオジェン炭素は、ＲまたはＳ配置であり得る。本発明にて構想される置換基や変化物の組み合わせは、安定な化合物のフォーメーションをもたらすものだけである。本明細書で使用する“安定な”の用語は、製造できるのに十分な安定性を持ち、かつここに詳述した目的(例えば、哺乳動物への治療的または予防的投与や、アフィニティークロマトグラフィーに使用する場合)に役立つ十分な期間中、化合物の完全な形態を維持している化合物を表す。典型的に、かかる化合物は、４０℃以下の温度で、水分または他の化学的に反応性の条件がない場合、少なくとも１週間安定である。
【００５３】
本発明の化合物は、常用技術を用いて合成できる。有利なことに、これらの化合物は、容易に入手できる出発物質から適宜合成される。
本明細書で使用する、本発明の化合物とは、医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグを含むと定義される。“医薬的に許容できる誘導体またはプロドラッグ”とは、本発明の化合物の任意の医薬的に許容できる塩、エステル、エステル塩、またはそれらの誘導体であって、レシピエントに投与する際に、本発明の化合物を(直接または間接的に)提供できるものを意味する。
従って、本発明は、経口吸収、クリアランス、代謝またはコンパートメント分布などの生物学的特性を増強するように設計した誘導体である本発明の化合物のプロドラッグも提供する。
【００５４】
当業者なら分かるように、本発明の化合物は、適切な官能基を付けて選択的生物学的特性を増強するように修飾することができる。このような修飾は、当分野では知られており、所定の生物学的コンパートメント(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透性を増す、経口アベイラビリティーを増す、注射投与を可能にするよう溶解度を増す、代謝を変える、そして、排出速度を変えるようなものを含む。
【００５５】
“保護”の用語は、所定の官能基に適切な化学基(保護基)を付ける場合を表す。適切なアミノ保護基および保護基の例は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)に記載されており、本発明で使用したある特定の化合物でも例示されている。
【００５６】
特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物を哺乳動物に投与した場合に(例えば、経口投与した化合物をより容易に血中に吸収させることにより)その化合物のバイオアベイラビリティーを高めるものであり、より好ましいクリアランス速度または代謝プロフィールを持つか、または親化合物と比較して、その親化合物の生物学的コンパートメント(例えば、脳またはリンパ系)への送達を増強するようなものである。好ましいプロドラッグには、水溶解性または腸管膜による能動輸送を増強する基を式(Ｉ)の構造に付けた誘導体がある。
【００５７】
本発明の化合物の医薬的に許容できる塩には、医薬的に許容できる無機および有機酸および塩基から得られるものがある。適切な酸塩の例には、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフエート、ブチレート、シトレート、カンファレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンエルホネート、ラクテート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピパレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タートレート、チオシアネート、トシレート、およびウンデカノエートがある。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それ自体は医薬的に許容できるものではないが、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容できる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を製造する場合に採用できる。
【００５８】
適切な塩基から得られる塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基付加塩、アルギニンおよびリジンなどのアミノ酸塩、アンモニウムおよびＮ−(Ｃ1-4アルキル)4 +塩がある。
【００５９】
本発明はまた、
メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロライド、ブロミド、ヨージドなどのなどの低級アルキルハライド試薬；ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェートなどのジアルキルサルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロライド、ブロミド、ヨージドなどの長鎖ハライド、ベンジルおよびフェネチルブロミドなどのアラルキルハライド、その他を有する、本明細書に開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想している。水または油溶解性または分散性生成物は、かかる四級化により得ることができる。
【００６０】
一般に、式(Ｉ)の化合物は、実施例に例示した方法により得られる。しかしながら、当業者なら分かるように、本明細書に記載した合成スキームは、本願に記載および特許請求した化合物を合成できる全ての手段を包括的に列挙したものではない。当業者ならば、別の方法も明らかであろう。更に、上記の多様な合成工程は、所定の化合物を得るために順序を変えても実施できる。
【００６１】
理論に束縛されることなく、我々は、本発明の化合物は、共有的かまたは非共有的かのいずれかで、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの活性部位と相互作用し、天然または合成物質を切断するような酵素の能力を阻害すると考える。非共有的相互作用は、相対的に大きい阻害特異性を付与する場合に有利であり、これは他の不用な標的、例えば、システインプロテアーゼを阻害しないであろう。よって、これらの化合物は、哺乳動物に投与した場合に、広範囲のプロテアーゼと相互作用して、不用な毒性作用を引き起こすこともある共有的プロテアーゼ阻害因子よりも大きい治療的指標を持つであろう。反対に、共有的相互作用は、より大きい阻害能を付与して、投与用量を下げ、特異性という問題の欠如を改善する場合に有利である。
【００６２】
本発明の新規化合物は、優れたプロテアーゼ阻害因子、特に、セリンプロテアーゼ、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子である。従って、これらの化合物は、プロテアーゼ、特に、セリンプロテアーゼ、より具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを標的とし、かつ阻害する能力がある。これらの化合物は、それ自体でもＨＣＶを含むウイルスの生活環を妨害する。実施例３の方法など、様々な方法により阻害を測定できる。
【００６３】
“抗ウイルス剤”の用語は、ウイルス阻害活性を持つ化合物または薬物を表す。このような薬剤には、逆転写酵素阻害因子(ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド類似体を含む)やプロテアーゼ阻害因子がある。好ましくは、プロテアーゼ阻害因子は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子である。
【００６４】
本明細書で使用する“処置する”の用語は、患者における特定疾病の症状の軽減または特定疾病に関連する確認可能な測定値の向上を表す。本明細書で使用する“患者”の用語は、ヒトを含む、哺乳動物を表す。
【００６５】
こうして、別の実施態様によれば、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩；更に、これらに限定されないが、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＨＣＶプロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼなどのＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子；またはそれらの組み合わせと、医薬的に許容できる担体、アジュバントまたは媒体を含む医薬組成物を提供する。別の実施態様は、式(Ｉ)の化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩；および医薬的に許容できる担体、アジュバントまたは媒体を含む組成物を提供する。このような組成物は、所望により、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；その他のＨＣＶプロテアーゼ阻害因子；ＨＣＶヘリカーゼの阻害因子；またはそれらの組み合わせから選択される付加的な薬剤を含んでいてもよい。
【００６６】
“医薬的に許容できる担体またはアジュバント”の用語は、本発明の化合物と共に患者に投与され得る担体またはアジュバントを表し、これは、その薬理活性を破壊せず、かつ治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与しても非毒性である。
【００６７】
本発明の医薬組成物に使用してもよい、医薬的に許容できる担体、アジュバントおよび媒体には、これららに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄα−トコフェロールなどの自己乳化薬剤送達系(ＳＥＤＤＳ)、ポリエチレングリコール１０００スクシネートまたはＴＰＧＳ、ツイーンまたは他の類似の高分子送達マトリクスなどの医薬投与形態に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ゼラチン、ホスフェートなどの緩衝剤基質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセライド混合物、水、硫酸カリウムなどの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸 (polyacetic acid)、ポリアセティックポリグリコール酸、クエン酸、ＨＰＣおよびＨＰＭＣなどのセルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂がある。“α−、β−およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または化学修飾した誘導体、例えば、２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体もまた、これを使用して式(Ｉ)の化合物の送達を増強するのに有利である。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレイ、局所的、経腸的、経鼻的、口内、経膣的に投与でき、または移植リザーバーにより投与できる。好ましくは、経口投与または注射による投与である。本発明の医薬組成物は、常用の非毒性の医薬的に許容できる担体、アジュバント、または媒体を含んでいてもよい。ある場合では、製剤ｐＨを医薬的に許容できる酸、塩基または緩衝剤で調整して、製剤化合物の安定性またはその送達形を強化できる。本明細書で使用した非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液内、胸骨内、くも膜下内、病片内、および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
【００６９】
医薬組成物は、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤である、滅菌注射用製剤の剤形であり得る。この懸濁液は、当業者には知られた技術に従い、適切な分散または湿潤剤(例えば、ツイーン８０など)および懸濁剤を用いて製剤化できる。滅菌注射用製剤は、また、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、例えば、１,３-ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。採用できる許容可能な媒体や溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、溶媒または懸濁培地として常用される。この目的では、合成モノまたはジグリセライドを含む低刺激性の固定油が使用できる。オレイン酸やそのグリセライド誘導体などの脂肪酸は、特に、そのポリオキシエチル化形態ではオリーブ油またはヒマシ油などの天然の医薬的に許容できる油状物であるので、注射用製剤において有用である。これらの油状溶液または懸濁液は、ヘルベチカ薬局方(Ph. Helv.)に記載のものなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤、あるいは類似のアルコール、またはカルボキシメチルセルロース、または類似の分散剤など、乳液および/または懸濁液などの医薬的に許容できる投与形態の処方に通常使用されているものも含有できる。ツイーンまたはスパンなどのその他常用の界面活性剤および/または医薬的に許容できる固体、液体または他の投与形態の製造に常用される他の類似の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増強剤も、製剤目的に用いることができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、経口的に許容できる投与形態で経口投与でき、その中には、カプセル剤、錠剤、および水性懸濁液および溶液があるが、これらに限定されない。経口用の錠剤の場合、通常使用される担体には、ラクトース、コーンスターチ、リン酸ジカルシウム、および、微晶性セルロース(Avicel)がある。典型的には、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどの滑沢剤も添加される。カプセル形での経口投与の場合、有用な希釈剤として、錠剤で使用される他の希釈剤と同様に、ラクトース、乾燥コーンスターチおよびＴＰＧＳがある。ソフトゼラチンカプセル形態(本発明の化合物の懸濁液または溶液で満たしてある)中の経口投与用として有用な希釈剤には、ＰＥＧ４００、ＴＰＧＳ、プロピレングリコール、Labrasol、Gelucire、Transcutol、ＰＶＰおよび酢酸カリウムが含まれる。水性懸濁液を経口投与する場合、その有効成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ペクチンおよびゼラチンなどの乳化剤および懸濁剤と混合する。所望ならば、ある種の甘味剤および/または芳香剤および/または着色剤を添加してもよい。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、経腸投与用に坐剤形態でも投与できる。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶解して有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造できる。このような物質には、これらに限定されないが、ココアバター、蜜蝋、ゼラチン、グリセリンおよびポリエチレングリコールがある。
【００７２】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所適用により容易に接近できる領域または器官に関与する場合、特に有用である。皮膚への局所適用では、医薬組成物を、担体に懸濁または溶解させた有効成分を含有する適切な軟膏を用いて製剤化すべきである。本発明の化合物の局所投与用の担体には、鉱物油、流動パラフィン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化用ワックス、ステアリン酸、セチルステアレート、セチルアルコール、ラノリン、水酸化マグネシウム、カオリンおよび水があるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、担体に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームと共に製剤化できる。適切な担体には、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水があるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤製剤または適切な浣腸剤により、胃腸管低部へ局所適用することもできる。局所経皮パッチもまた、本発明に含まれる。
【００７３】
眼科用には、医薬組成物を、等張性、ｐＨ調整滅菌食塩水中にミクロナイズした懸濁液として、または好ましくは、等張性、ｐＨ調整滅菌食塩水中の溶液として調剤する。ベンジルアルコニウムクロライドなどの防腐剤は用いても用いなくてもよい。あるいは、眼科用には、医薬組成物をワセリンなどの軟膏剤中に調剤してもよい。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアゾールまたは吸入によって投与できる。このような組成物は、医薬製剤分野ではよく知られた技術により製造され、かつ、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび/または当分野では既知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、塩水中の溶液として製造することもできる。
【００７５】
１日当り約０.０１から約１００mg/kg体重、好ましくは、１日当り約０.５から約７５mg/kg体重の投与レベルの本明細書記載のプロテアーゼ阻害因子化合物が、抗ウイルス、特に抗ＨＣＶ媒介疾患の予防および処置のための単一療法において有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日に約１から約５回、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、慢性または急性治療として使用できる。単回投与形態用に担体物質と混和できる有効成分の量は、処理対象の宿主や特定の投与様式によって変わる。典型的な製剤では、約５％から約９５％の活性化合物(ｗ/ｗ)を含有する。好ましくは、このような製剤は、約２０％から約８０％の活性化合物を含有している。
【００７６】
本発明の組成物が式(Ｉ)の化合物と１種以上の付加的治療剤または予防剤との組み合わせを含むとき、その化合物と付加剤は、約１０から１００％の投与レベルで、より好ましくは単一療法で通常投与される投与量の約１０から８０％で存在すべきである。
【００７７】
一実施態様によれば、本発明の医薬組成物は、付加的な免疫調整剤を含む。付加的免疫調整剤の例には、α−、β−およびγ−インターフェロンが含まれるが、これらに限定されない。
別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、更に、抗ウイルス剤を含むことができる。抗ウイルス剤の例には、リバビリンおよびアマンタジンがある。
その他別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、更に、その他のＨＣＶプロテアーゼ阻害因子を含むことができる。
更に別の実施態様では、本発明の医薬組成物は、更に、ＨＣＶ生活環における他の標的、例えば、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼの阻害を含むこともできる。
【００７８】
患者の症状を改善する場合、必要ならば、本発明の化合物、組成物またはその組み合わせの維持用量を投与してもよい。その結果、投与の用量または頻度、あるいは、その両方を、症状の関数として、症状が所望レベルまで軽減されて、処置を止めても症状改善が維持されるレベルまで下げてもよい。しかしながら、患者は、疾病症状の再発も考えられるため長期の間欠的な処置を必要とする。
【００７９】
当業者ならば明らかであるように、上記した用量よりも低いまたは高い用量が必要とされ得る。特定の患者に対する具体的な投与および処置法は、採用した具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、規定食、投与時間、排出速度、薬剤併用、感染の重篤度および経過、感染に対する患者の素因、および処置する医師の判断を含む様々な要因によって変わる。
【００８０】
これらの化合物またはその医薬的に許容できる塩類を医薬的に許容できる担体と共に製剤化するとき、得られた組成物を、インビボで、ヒトなどの哺乳動物に投与して、セリンプロテアーゼ、特に、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害するか、またはウイルス感染、特にＨＣＶウイルス感染を予防できる。このような処置は、本発明の化合物を：例えば、α−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤；リバビリンおよびアマンタジンなどのその他の抗ウイルス剤；その他のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害因子；ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、または内部リボゾーム移行などのＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子と併用しても達成できる。これらの付加剤と本発明の化合物と組み合わせて、単回投与形態を作ることもできる。あるいは、これらの付加剤を多回投与形態の部分として別個に哺乳動物に投与してもよい。
【００８１】
従って、本発明の他の実施態様は、式(Ｉ)、式中、置換基は上記定義のとおりである、の化合物を投与することにより、哺乳動物におけるセリンプロテアーゼ活性を阻害する方法を提供するものである。好ましくは、このセリンプロテアーゼはＨＣＶ ＮＳ３である。
【００８２】
別の実施態様では、本発明は、哺乳動物に式(Ｉ)、式中、置換基は上記定義のとおりである、の化合物を投与する工程を含む、該哺乳動物におけるＨＣＶまたはＨＣＶ ＮＳ３活性を阻害する方法を提供する。
別の実施態様では、本発明は、上記医薬組成物および組合わせを哺乳動物に投与する工程を含む、該哺乳動物におけるセリンプロテアーゼ活性を低下させる方法を提供する。この医薬組成物が有効成分として本発明の化合物のみを含むならば、かかる方法は、更に、免疫調整剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子、またはＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子から選択される薬剤を害哺乳動物に投与する工程を含む。このような付加的剤は、ＨＣＶ阻害因子組成物の投与前、投与と同時、または投与後に哺乳動物に投与すればよい。
【００８３】
好ましい実施態様では、これらの方法は、哺乳動物におけるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性を下げるのに有用である。この医薬組成物が、有効成分として本発明の化合物のみを含むならば、かかる方法は、更に、免疫調整剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子、またはヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼなどのＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子から選択される薬剤を該哺乳動物に投与する工程を含む。このような付加的剤は、本発明の組成物の投与前、投与と同時、または投与後に哺乳動物に投与すればよい。
【００８４】
別の好ましい実施態様では、これらの方法は、哺乳動物におけるウイルス複製を阻害するのに有用である。かかる方法は、例えば、ＨＣＶなどのウイルス疾患を処置または予防するのに有用である。医薬組成物が有効成分として本発明の化合物のみを含むならば、かかる方法は、更に、免疫調整剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害因子、またはＨＣＶ生活環における他の標的の阻害因子から選択される薬剤を該哺乳動物に投与する工程を含む。このような付加的剤は、本発明の組成物の投与前、投与と同時、または投与後に哺乳動物に投与すればよい。
【００８５】
本明細書に記載の化合物はまた、実験用試薬としても使用できる。本発明の化合物を使用して、材料のウイルス汚染を処理または予防することもできるため、かかる材料と接触する研究所または医療従事者または患者のウイルス感染リスクを低減することができる。これらの材料には、血液、組織などの生物学的材料；外科器具や白衣；実験器具や白衣；および採血装置や用具があるが、これらに限定されない。
【００８６】
本発明が十分に理解されるよう、下記実施例を記載する。これらの実施例は、単なる例示目的であって、いかにしても本発明の範囲を限定すると解釈されるものではない。
【００８７】
一般的原料および方法
下記の一般的合成スキーム１を使用して、化合物１０１から１０９を調整した特定な化合物の合成を下記の実施例に記述する。
【００８８】
すべての化合物の正確な（Ｍ＋Ｈ）+および／または（Ｍ＋Ｎａ）+分子イオンは、マトリックスで助力されたレザー脱離質量分析(Kratos MALDI Ｉ)または電子噴霧質量分析(MICROMASS Quatro II)から得られた。
【００８９】
本発明のペプチジル、ペプチド擬似化合物の合成で使われる多数のアミノ酸は、例えば、Sigma Chemical社またはBachem Feinchemikalien AG(Switzerland)の市販品を購入することができる。市販されていないアミノ酸は、既知の合成ルート (“Kinetic Resoultion of Unnatural and Rarely Occurring Amino Acids: Enantioselective Hydrolysisof N-Acyl Amino Acids Catalyzed by Acylase Ｉ”,Chenault,H.K.et.al.,J.Am.Chem.Soc.111,6354-6364 (1989) 、およびこの中に引用されている文献;“Synthesis of β-γ-Unsaturated Amino Acids by the Strecker Reaction”,Greenlee,W.J.,J.Org.Chem. 49,2632-2634 (1984);“Recent Stereoselective Synthetic Approaches to Beta-amino Acids”, Cole, D.Tetrahedron 50:9517 (1994);“The Chemistry of Cyclie Alpha Imino Acids”,Mauger,A.B;Volume 4 of “Chemisty and Bichemistry of Amino Acids, Peptides, and Proteins”, Weinstein,B.editor,Marcel Dekker (1977);“Recent Progress in the Synthesis and Reactions of Substituted Piperidines”, Org. Prep. Procedure Int.24,585-621 (1992),これらのすべては出典明示により本明細書に組み込まれている)で製造できる。
【００９０】
式(Ｉ)の一定の化合物は、ペプチドおよび有機化学合成の分野でよく知られた技法によりアミノ酸から合成することができる。このような合成の例は、一般にBodanszkyとBodanszky (“The Practice of Peptide Synthesis”, Springer-Verlag, Berlin, Germany (1984),“The Peptides”, Gross and Meinhofer, eds; Academic Press, 1979, Vols. Ｉ-III, and Stewart, J. M. and Young,J.D.,“Solid Phase Peptide Synthesis, Second Edition”,Pierce Chemical Company,Rockford, IL (1984) and “Recent Advances in the Generation of Molecular Diversity”, Moos, W. H., Green, G. D. and Pavia, M. R. in“Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol.28”pp. 315-324; Bristol, J.A., ed.; Academic Press, San Diego, CA (1993) これらのすべては出典明示により本明細書に組み込まれている)に記載されている。
【００９１】
一般的に、ペプチドの液相合成では、カップリングされるアミノ酸のα−アミンはＢoc、Ｃbz、ＦmocまたはＡllocなどのウレタンで保護するのに対し、遊離のカルボキシルは、所望により例えばＨＯＢＴ、ＨＯＡｔ、ＨＯＳｕまたはＤＭＡＰなどの触媒の存在下、ＤＣＣ、ＥＤＣまたはＤＩＣなどのカルボジイミドとの反応によって活性化される。別の方法は、活性化されたエステル、酸ハロゲン化物、酵素活性化されたアミノ酸および例えばＢＯＰ、Ｐｙ−ＢＯＰなどのホスホニウム試薬、Ｎ−カルボキシ−酸無水物、対称酸無水物、混合酸無水物、カルボニック−亜リン酸またはカルボニック−リン酸無水物を含む酸無水物の中間体を介する工程であり、これらも適当である。ペプチドが形成された後、保護基は上で挙げた文献内で叙述されている方法、例えばパラジウム、白金またはロジウム触媒を使用した水素化、液体アンモニア中のナトリウムでの処置、塩化水素、弗化水素、臭化水素、ギ酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸での処置、第二級アミン、フルオライドイオン、臭化イオン、ヨウ化イオンを含むトリメチルシリルハロゲン化物、アルカリでの処置で除去することができる。合成過程の自動化は、例えば上記のような技術を使って、Advanced Chemtech 357 FBS および 496 MOS、Tecan CombiTec、とりわけApplied Biosystems 433Aという市販されている機械を使って完成することができるが、機械はこれに限られることはない。これらの方法の具体的な適用とそれらの均等方法は、目標化合物によって変わるが、当業者には明らかである。化学的過程の変更と機械の選択は、通常の研究者の技術の範囲内である。
【００９２】
下記の幾つかのスキームは、特定の群の立体化学を示しているが、当業者に明らかなとおり、これらの合成スキームを、逆の立体化学を有するある群での使用を可能とするように変更することができる。従って、これらのスキーム中の立体化学の表示は、表示した何れかの特定の立体化学の中間体または最終生成物合成の記載に限定することを意図しない。
【００９３】
スキーム１．アントラニル酸の一般的合成
【化２０】
実施例１
化合物１０１の合成
２の合成
無水ＴＨＦ ４５mL中Ｂｏｃ−５−ヒドロキシアントラニル酸(１)(１.５g、５.８mmol)溶液に、水素化ナトリウム(５８１mg、１４.５mmol)を室温で少しづつ加えた。この混合物を撹拌し、加熱して２時間還流し、室温まで冷却した。それからベンジルブロミド(６９１mL、５.８mmol)を加え、反応混合物を加熱して１.５時間還流し、室温まで冷却して一晩撹拌した。反応を冷水(４０mL)でクエンチし、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３まで注意深く酸性化した。酢酸エチル(１００mL)で抽出し、次いで水(５０mL)および食塩水(４０mL)で洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して、固体残渣を得た。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(１０％メタノール−９０％ジクロロメタン)にかけ、目的生成物２ １.４２g(７０％)を得た。
【００９５】
４の合成
４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂（１.０５mmol／g，２０.０g）を焼結ガラス漏斗に入れ、ジメチルホルムアミド(３×７５ml)、ジメチルホルムアミド中１０％(v/v)ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)(２×７５ml)、および最後にジメチルホルムアミド(４×７５ml)で洗浄した。樹脂に十分なジメチルホルムアミドを加えてスラリーとし、続いて：
【化２２】
【００９６】
Advanced ChemTech 396 Multiple Peptide synthesizerを使用し、以下の手順で、中間体樹脂からｔ−Ｂｏｃ保護基を除去した。中間体樹脂(０.０５mmol)をジクロロメタン(３×１ml)で洗浄して膨潤させ、その後、５０％(v/v)ＴＦＡ／ジクロロメタン(１.０ml)を添加し１０分間撹拌させ、その後、新鮮な試薬(１ml)と共に３０分撹拌させｔ−Ｂｏｃ保護基を除去した。その後樹脂をジクロロメタン(３×１ml)、続いてＤＭＦ(３×１ml)、および１０％ＤＩＥＡ／ジメチルホルムアミド(v/v)(２×１ml)、最後にＮ−メチルピロリドン(３×１ml)で洗浄して、樹脂４を得た。
【００９７】
５の合成
樹脂４(５５４mg、０.３６mmol)を、底にフィルターを有するNalgeneシリンジ中へ入れ、ＮＭＰ ４mL中、ＨＯＢｔ(１１０mg、０.７２mmol)、ＨＢＴＵ(２７３mg、０.７２mmol)およびＤＩＥＡ(３７６mg、２.１６mmol)を用いて、２(２５１mg、０.７２mmol)を７２時間カップリングした。吸引して溶媒を取り除き、樹脂をＮＭＰ(３×４mL)およびジクロロメタン(３×４mL)で連続的に洗浄し、樹脂５を得た。
【００９８】
６の合成
t-Ｂｏｃ保護基を、２０分間５０％(v/v)ＴＦＡ/ジクロロメタン(２０mL)を用いて、樹脂５から(Nalgeneシリンジ中で)取り除いた(振とうして)。樹脂をジクロロメタン(３×５mL)、次いで１０％ＤＩＥＡ/ジクロロメタン(３×５mL)、最後にジクロロメタン(３×５mL)で洗浄した。得られた樹脂に、Ｆｍｏｃ−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物(５２６mg、１.４４mmol)およびＮＭＰ ６mLを加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、吸引して溶媒を取り除いた。樹脂６をＮＭＰ(３×５mL)およびジクロロメタン(３×５mL)で連続的に洗浄し、次のステップにすぐに使用した。
【００９９】
８の合成
この化合物を、樹脂６(０.１mmol)から、Applied Biosystem Model 433A Peptide synthesizerを使用して調製した。Ｎα−Ｆｍｏｃ−保護アミノ酸およびピラジン−２−カルボン酸を、ＮＭＰ中、カップリング剤としてＨＯＢｔと共にＨＢＴＵを用いる標準的カップリングサイクルで、樹脂６に連続的に加え、樹脂８を得た。
【０１００】
化合物１０１の合成
ＴＨＦ/３０％ホルマリン/ＡｃＯＨ/０.１Ｎ ＨＣｌ ５：１：１：１(v:v:v:v) １０mLを、室温で１０分間処理して、アルデヒドを樹脂から切断した。樹脂を切断試薬(５mL)で洗浄した後、併せた濾液を水(１５mL)で希釈し、反応混合物 ５mLをWater DeltaPak 300 A C18カラム(１５m、３０×３００mm)を有するＲＰ−ＨＰＬＣで、４５分(流速２０ml／分)にわたり０.１％トリフルオロ酢酸水溶液を含むアセトニトリル直線勾配で溶出して精製した。目的生成物を含む画分をあわせて、凍結乾燥し、１０１を得た。Ｍ＋Ｈ＝６１７．３
【０１０１】
実施例２
化合物１０２の合成
中間体１〜４を実施例１と同様に製造した。
【０１０２】
５の合成
樹脂４（Ｗ＝ＣＦ3）(１.２ｇ、.３８４mmol)を、底にフィルターを備え付けたＮalgeneシリンジに入れ、ＮＭＰ ４ml中のＨＯＢt(１１８mg、０.７６８mmol)、ＨＢＴＵ(２９１mg、０.７６８mmol)およびＤＩＥＡ(４０１ml、２.３mmol)を用いて、２(２６７mg、０.７６８mmol)に７２時間(振盪しながら)結合させた。溶媒を吸引により除去し、樹脂をＮＭＰ(３×４ml)およびジクロロメタン(３×４ml)を用いて連続的に洗浄して、樹脂５を得た。
【０１０３】
６の合成
t−Ｂoc保護基を(Ｎalgeneシリンジ中の)樹脂５から５０％(ｖ／ｖ) ＴＦＡ／ジクロロメタン(６ml)で２０分間(振盪しながら)除去した。その樹脂を、ジクロロメタン(３×５ml)、続いて１０％ ＤＩＥＡ／ジクロロメタン(３×５ml)、そして最後にジクロロメタン(３×５ml)で洗浄した。その結果得られた樹脂に、Ｆmoc−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物(５６２mg、１.５４mmol)およびＮＭＰ ８mlを加えた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌して、溶媒を吸引により除去した。樹脂６をＮＭＰ(３×６ml)およびジクロロメタン(３×６ml)で連続的に洗浄して、次の工程に直接使用した。
【０１０４】
８の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６にＮa−Ｆmoc保護アミノ酸およびピラジン−２−カルボン酸を連続的に加えて、樹脂８を得た。
【０１０５】
１０２の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液１０mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。その樹脂を切断試薬(５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(１５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０２を得た。
Ｍ＋Ｈ＝６７１.２。
【０１０６】
実施例３
化合物１０３の合成
３（Ｒ2＝Ｍe）の合成
室温での無水ＤＭＦ １０ml中の２(３５０mg、０.００１mol)の溶液に、ＮaＨ(１００mg、.００２５mol)を滴加した。その混合物を４０分間撹拌した後、ヨウ化メチル(０.１７５ml、０.００２８mol)を加えて、その反応混合物を一晩撹拌した。反応を水で停止させて、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下に濃縮して、油状物質３３５mg(８９％)を得、これを次の工程に直接使用した。
【０１０７】
室温でのメタノール８ml中の上記油状物質(３３５mg、０.００８９mol)の溶液に、２Ｎ ＮaＯＨ ２.２mlを加えた。その反応物を室温で一晩撹拌した後、メタノールを減圧下に除去した。その結果得られた水相を水で希釈した後、１Ｎ ＨＣlを用いてpＨ ３まで徐々に酸性とした。水相を酢酸エチルで抽出して、有機相を乾燥させ(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下に濃縮して、３ ３００mg(９３％)を得、これを次の工程に直接使用した。
【０１０８】
６の合成
t−Ｂoc保護基を(Ｎalgeneシリンジ中の)樹脂５から５０％(ｖ／ｖ) ＴＦＡ／ジクロロメタン(６ml)で２０分間(振盪しながら)除去した。その樹脂を、ジクロロメタン(３×５ml)、続いて１０％ ＤＩＥＡ／ジクロロメタン(３×５ml)、そして最後にジクロロメタン(３×５ml)で洗浄した。その結果得られた樹脂に、Ｆmoc−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物(６０６mg、１.６６mmol)およびＮＭＰ １０mlを加えた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌して、溶媒を吸引により除去した。樹脂６をＮＭＰ(３×６ml)およびジクロロメタン(３×６ml)で連続的に洗浄して、次の工程に直接使用した。
【０１０９】
８の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６にＮa−Ｆmoc保護アミノ酸およびピラジン−２−カルボン酸を連続的に加えて、樹脂８を得た。
【０１１０】
１０３の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液１０mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。洗浄した後、その樹脂を切断試薬(５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(１５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０３を得た。
Ｍ＋Ｈ＝６３１.３。
【０１１１】
実施例４
化合物１０４の合成
中間体１〜６を実施例１と同様に製造した。
【０１１２】
７の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６に２−ヒドロキシナフトエ酸を加えて、樹脂７を得た。
【０１１３】
１０４の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液３mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂７から切断した。洗浄した後、その樹脂を切断試薬(１.５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(４.５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０４を得た。
Ｍ＋Ｈ＝５８２.２。
【０１１４】
実施例５
化合物１０５の合成
中間体１〜６を実施例１と同様に製造した。
【０１１５】
７の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６に２−ヒドロキシ−４−ニコチン酸を加えて、樹脂７を得た。
【０１１６】
１０５の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液３mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。洗浄した後、その樹脂を切断試薬(１.５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(４.５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０５を得た。
Ｍ＋Ｈ＝５３３.２。
【０１１７】
実施例６
化合物１０６の合成
中間体１〜６を実施例１と同様に製造した。
【０１１８】
７の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６に６−ヒドロキシナフトエ酸を加えて、樹脂７を得た。
【０１１９】
１０６の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液３mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。洗浄した後、その樹脂を切断試薬(１.５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(４.５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０６を得た。
Ｍ＋Ｈ＝５８２.２。
【０１２０】
実施例７
化合物１０７の合成
２の合成
室温での無水ＴＨＦ ４５ml中のＢoc−５−ヒドロキシアントラニル酸（１）(１.５ｇ、５.８mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(５８１mg、１４.５mmol)を滴加した。その混合物を撹拌し、還流温度まで２時間加熱して、室温まで冷却した。次いで、３,４−ジクロロベンジルブロミド(１.３９ｇ、５.８mmol)を加え、その反応混合物を還流温度まで１.５時間加熱し、室温まで冷却して、一晩撹拌した。反応を氷水(４０ml)で停止させて、２Ｎ ＨＣlを用いてpＨ ３まで注意して酸性とした。酢酸エチル(１００ml)で抽出し、続いて、水(５０ml)およびブライン(４０ml)で洗浄することにより、乾燥させて(Ｎa2ＳＯ4)、減圧下に濃縮した後、固形残留物を得た。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー(１０％ メタノール−９０％ ジクロロメタン)にかけることにより、所望の生成物２ １.３７ｇ(５７％)を得た。
【０１２１】
５の合成
(実施例１から得られた)樹脂４(１.０ｇ、０.６５mmol)を、底にフィルターを備え付けたＮalgeneシリンジに入れ、ＮＭＰ ８ml中のＨＯＢt(１９９mg、１.３mmol)、ＨＢＴＵ(４９３mg、１.３mmol)およびＤＩＥＡ(６７９ml、３.９mmol)を用いて、２(５４２mg、１.３mmol)に７２時間(振盪しながら)結合させた。溶媒を吸引により除去し、樹脂をＮＭＰ(３×８ml)およびジクロロメタン(３×８ml)で連続的に洗浄して、樹脂５を得た。
【０１２２】
６の合成
t−Ｂoc保護基を(Ｎalgeneシリンジ中の)樹脂５から２５％(ｖ／ｖ) ＴＦＡ／ジクロロメタン(１０ml)で３０分間(振盪しながら)除去した。その樹脂を、ジクロロメタン(３×７ml)、続いて１０％ ＤＩＥＡ／ジクロロメタン(３×７ml)、そして最後にジクロロメタン(３×７ml)で洗浄した。その結果得られた樹脂に、Ｆmoc−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物(９５０mg、２.６mmol)およびＮＭＰ ８mlを加えた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌して、溶媒を吸引により除去した。樹脂６をＮＭＰ(３×７ml)およびジクロロメタン(３×７ml)で連続的に洗浄して、次の工程に直接使用した。
【０１２３】
８の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６にＮα−Ｆmoc保護アミノ酸およびピラジン−２−カルボン酸を連続的に加えて、樹脂８を得た。
【０１２４】
１０７の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液１０mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。洗浄した後、その樹脂を切断試薬(５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(１５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０７を得た。
Ｍ＋Ｈ＝６８５.１。
【０１２５】
実施例８
化合物１０８の合成
５の合成
(実施例１から得られた)樹脂４(６４０mg、０.４１４mmol)を、底にフィルターを備え付けたＮalgeneシリンジに入れ、ＮＭＰ ６ml中のＨＯＢt(１２６mg、０.８２８mmol)、ＨＢＴＵ(３１４mg、０.８２８mmol)およびＤＩＥＡ(４３３ml、３.９mmol)を用いて、１(式中、Ｘ、ＹおよびＺは水素である；２００mg、０.８２８mmol)に２４時間(振盪しながら)結合させた。溶媒を吸引により除去し、樹脂をＮＭＰ(３×５ml)およびジクロロメタン(３×５ml)で連続的に洗浄して、樹脂５を得た。
【０１２６】
６の合成
t−Ｂoc保護基を(Ｎalgeneシリンジ中の)樹脂５から５０％(ｖ／ｖ) ＴＦＡ／ジクロロメタン(６ml)で２０分間(振盪しながら)除去した。その樹脂を、ジクロロメタン(３×６ml)、続いて１０％ ＤＩＥＡ／ジクロロメタン(３×６ml)、そして最後にジクロロメタン(３×６ml)で洗浄した。その結果得られた樹脂に、Ｆmoc−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物(６０５mg、１.６６mmol)およびＮＭＰ １０mlを加えた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌して、溶媒を吸引により除去した。樹脂６をＮＭＰ(３×７ml)およびジクロロメタン(３×７ml)で連続的に洗浄して、次の工程に直接使用した。
【０１２７】
８の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６にＮα−Ｆmoc保護アミノ酸およびピラジン−２−カルボン酸を連続的に加えて、樹脂８を得た。
【０１２８】
１０８の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液１０mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。洗浄した後、その樹脂を切断試薬(５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(１５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０８を得た。
Ｍ＋Ｈ＝５１１.３。
【０１２９】
実施例９
化合物１０９の合成
５の合成
(実施例１から得られた)樹脂４(６４０mg、０.４１４mmol)を、底にフィルターを備え付けたＮalgeneシリンジに入れ、ＮＭＰ ６ml中のＨＯＢt(１２６mg、０.８２８mmol)、ＨＢＴＵ(３１４mg、０.８２８mmol)およびＤＩＥＡ(４３３ml、３.９mmol)を用いて、１(２３８mg、０.８２８mmol)に２４時間(振盪しながら)結合させた。溶媒を吸引により除去し、樹脂をＮＭＰ(３×５ml)およびジクロロメタン(３×５ml)で連続的に洗浄して、樹脂５を得た。
【０１３０】
６の合成
t−Ｂoc保護基を(Ｎalgeneシリンジ中の)樹脂５から５０％(ｖ／ｖ) ＴＦＡ／ジクロロメタン(６ml)で２０分間(振盪しながら)除去した。その樹脂を、ジクロロメタン(３×６ml)、続いて１０％ ＤＩＥＡ／ジクロロメタン(３×６ml)、そして最後にジクロロメタン(３×６ml)で洗浄した。その結果得られた樹脂に、Ｆmoc−バリン−Ｎ−カルボキシ無水物(６０５mg、１.６６mmol)およびＮＭＰ １０mlを加えた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌して、溶媒を吸引により除去した。樹脂６をＮＭＰ(３×７ml)およびジクロロメタン(３×７ml)で連続的に洗浄して、次の工程に直接使用した。
【０１３１】
８の合成
Ａpplied Ｂiosystems ４３３Ａ型 ペプチド合成装置を使用して、この化合物を樹脂６(０.１mmol)から製造した。ＮＭＰ中にＨＯＢtを結合剤として含むＨＢＴＵを使用する標準的な結合サイクルを用い、樹脂６にＮα−Ｆmoc保護アミノ酸およびピラジン−２−カルボン酸を連続的に加えて、樹脂８を得た。
【０１３２】
１０９の合成
ＴＨＦ／３０％ ホルマリン／ＡcＯＨ／０.１Ｎ ＨＣl ５：１：１：１(ｖ：ｖ：ｖ：ｖ)の溶液１０mlを用いて、室温で１時間処理することにより、アルデヒドを樹脂８から切断した。洗浄した後、その樹脂を切断試薬(５ml)で洗浄した後、合わせた濾液を水(１５ml)で希釈して、０.１％ ＴＦＡ(ｖ／ｖ)を含むアセトニトリルのリニアグラジエントで溶出する、Ｗaters ＤeltaＰak ３００ Ａ Ｃ１８ カラム(１５ｍ、３０×３００mm)を用いてのＲＰ−ＨＰＬＣにより、その混合物５mlを２０ml／分で４５分かけて精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結乾燥させて、１０９を得た。
Ｍ＋Ｈ＝５６１.３。
【０１３３】
実施例１０
パラ−ヒドロキシアントラニル酸誘導体の合成
Ｙにヒドロキシ基並びにＸおよびＺに水素を含む９または１０および中間体１を製造するための、スキーム１に示した工程を使用して、式：
【化２３】
【０１３４】
１の合成
この化合物を２−ニトロ−４−アミノ安息香酸から３工程で製造する。例えば、２０％ 硫酸中の亜硝酸ナトリウムでの２−ニトロ−４−アミノ安息香酸のジアゾ化は、２−ニトロ−４−ヒドロキシ安息香酸を与える。例えば、濃塩酸中のスズでの２−ニトロ−４−ヒドロキシ安息香酸の還元は、所望のp−ヒドロキシアントラニル酸を与える。次いで、例えば、ジイソプロピルエチルアミンを含むジクロロメタン中のＢoc無水物での処理により、アミノ基を保護して、１を得る。
【０１３５】
実施例１１
以下に示すスキーム２は、本発明のアルキル置換アントラニル酸誘導体化合物を得るための合成経路を記す。
【０１３６】
スキーム２．アントラニル酸の一般的合成
【化２４】
【化２５】
１２の合成
酢酸パラジウムおよびトリエチルアミンを使用するＨeck反応での１１(式中、ＸはＢrであり；ＹおよびＺはＨである)とスチレンとの結合から、この化合物を３工程で製造する。脱保護し、炭素に担持させたパラジウムで二重結合を水素化し、続いて、カルバメートとしてのアミノ基をジクロロメタン中のＢoc無水物で保護した後、ＤＩＥＡ化合物１２を得る。
【０１３９】
この実施例に記載した方法と同様に、１１(式中、ＹはＢrであって；ＸおよびＺはＨである)を使用して、パラ−アルキル置換アントラニル酸誘導体を同様に製造する。
【０１４０】
実施例１２
以下に記すスキーム３に従って、本発明のカルバゼート(carbazate)含有化合物（化合物２７および２８）を製造する。
【０１４１】
スキーム３．カルバゼートの一般的合成
【化２６】
【化２７】
２２の合成
この化合物は、例えば、ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムのような塩基を含む、過剰の臭化ベンジルでのアルキル化により、例えば、４−ヒドロキシフタル酸(hydroxyphthaloic acid)（２０）から２工程で製造することができる。例えば、ジエステル２１をエタノール中の水酸化カリウムでケン化した後、化合物２２を与える。
【０１４４】
２３および２４の製造
前に実施例１で記載したように、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン中のＨＯＢt、ＨＢＴＵおよびＤＩＥＡを用いて、２２をピラジン−Ｖal−イソプロピルカルバゼートまたはアリールカルボン酸(Ｃap)イソプロピルカルバゼートと結合させることにより、これらの化合物を製造することができる。
【０１４５】
２５および２６の合成
スキーム３および前に実施例１で記載した実験に従って、これらの樹脂を樹脂４から製造することができる。
【０１４６】
２７および２８の合成
スキーム２および前に実施例１および２で記載した実験に従って、これらの化合物を製造することができる。
【０１４７】
実施例１３
以下に記すスキーム４に従って、本発明の１,４−ジケトン含有化合物（化合物３２および３３）を製造する。
【０１４８】
スキーム４．１,４−ジケトンの一般的合成
【化２８】
３０の合成
テトラヒドロフラン中のブチルリチウムのような塩基を用いての脱プロトン化／ハロゲン−金属交換、続いて、Ｂoc−Ｖal−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＭe)Ｍe(Ｗeinrebアミド)の添加により、この化合物を２９から製造する。
【０１５０】
３２および３３の合成
スキーム４および前に実施例１および２で記載した実験に従って、これらの化合物を製造する。
【０１５１】
実施例１４
以下に記すスキーム５に従って、本発明の１,２−ジケトン含有化合物（化合物３９および４０）を製造する。
【０１５２】
スキーム５．１,２−ジケトンの一般的合成
【化２９】
【化３０】
３５の合成
テトラヒドロフラン中のカリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基での処理、続いて、Ｂoc−Ｖal−Ｈの添加により、この化合物を臭化ホスホニウム３４から製造する。
【０１５５】
３６の合成
例えば、四酸化オスミウムでのオスミル化(osmylation)反応、およびその結果得られたジオールの、例えば、Ｄess−Ｍartinペリオジナン(periodinane)での酸化により、この化合物をオレフィン３５から製造する。この工程の後に、例えば、メタノール中の水酸化ナトリウムでのケン化反応を行う。
【０１５６】
３９および４０の合成
スキーム５および前に実施例１および２で記載した実験に従って、これらの化合物を製造する。
【０１５７】
実施例１５
以下のスキーム６に従って、本発明のスルホン含有化合物（化合物４７および４８）を製造する。
【０１５８】
スキーム６．スルホンアミドの一般的合成
【化３１】
４２の合成
ブロモエステル４１をエーテル中マグネシウム処理し、次いで二酸化硫黄を加えて、本化合物を調製する。
【０１６０】
４３の合成
スルフィン酸塩４２およびベンジルカルバメートの混合物をメタノール中イソブチルアルデヒド処理して、本化合物を調製する。次いで、このステップに加熱しながらギ酸を加える。
【０１６１】
４３ａの合成
パラジウム炭素上水素添加による化合物４３のアミノ基の脱保護により、本化合物を調製する。次いでジクロロメタン中５％ＴＦＡを用いるエステルのけん化をし、次いでジオキサン−水中でＦｍｏｃ−ＯＳＵ処理する。
【０１６２】
４７および４８の合成
これらの化合物を、スキーム６および上記実施例１および２に従って調製する。
【０１６３】
実施例１６
スキーム７に従って、本発明のスルホニル−カルバゼート含有化合物(化合物５４および５５)を調製する(下記描写)。
【０１６４】
スキーム７．スルホニルカルバゼートの一般的合成
【化３３】
４９の合成
ブロモエステル４１をエーテル中マグネシウム処理し、次いで混合物に二酸化硫黄を加えて、その後、スルフリルクロリドをジクロロメタン中０℃で処理して本化合物を調製する。
【０１６６】
５０の合成
スルフィネート４９とＦｍｏｃ−イソプロピルカルバジドをジクロロメタン中ＤＩＥＡの存在下でカップリングし、次いでジクロロメタン中５％ＴＦＡ処理して、本化合物を調製する。
【０１６７】
５４および５５の合成
スキーム７および上記実施例１および２に従って、これらの化合物を調製する。
【０１６８】
実施例１７
スキーム８に従って、本発明のスルホンアミド含有化合物(化合物６２および６３)を調製する(下記描写)。
スキーム８．スルホンアミドの一般的合成
【化３５】
５６ａの合成
エステル５６にＴＨＦ中リチウムジイソプロピルアミドを−７８℃で処理し、次いでジクロロメタン中二酸化硫黄を０℃で処理して、本化合物を調製する。
【０１７０】
５７ａの合成
ジクロロメタン中ＤＩＥＡ存在下のスルホニルクロリド５６ａおよびアントラニル酸エステル５７のカップリングにより、本化合物を調製する。
【０１７１】
５８の合成
エタノール中水酸化カリウムを用いて５７ａをけん化し、次いで、例えばオキサリルクロライドの、アセトニトリル中アジ化ナトリウムを用いるクルチウス転移を行ない、本化合物を調整する。ジオキサン−水中でＦｍｏｃ−ＯＳＵを用いてアミノ官能基を保護し、次いでジクロロメタン中５％ＴＦＡを使用してt-ブチルエステルを加水分解し、化合物５８を得る。
【０１７２】
６２および６３の合成
スキーム８および上記実施例１および２に従って、これらの化合物を調製する。
【０１７３】
当業者なら分かるように、本発明の他の化合物を、スキーム１から８の変化形および/または実施例１から１７に記載のスキームに示された試薬の適切な変化形を使用して合成することができる。
【０１７４】
実施例１８
ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害
式(Ｉ)の化合物がＮＳ３セリンプロテアーゼを阻害できる限り、これらは、ＨＣＶを含むウイルス疾患の処置に対して明らかに臨床的に有用なものである。これらの試験は、化合物がインビボでＨＣＶを阻害する能力を予想するものである。
【０１７５】
各種ペプチドと各種アッセイ
ペプチドＥＤＶＶ abuＣＳＭＳＹ(Ａbuはアミノ酪酸を示す)、ＤＥＭＥＥＣＳＱＨＬＰＹＩ、ＥＣＴＴＰＣＳＧＳＷＬＲＤおよびＥＤＶＶ ＡbuＣ−ｐ−ニトロアニリドは、AnaSpec Inc. (San Jose, CA)から購入した。
精製して凍結乾燥させたペプチドと手元にあったペプチドのペプチド含量を、定量窒素分析により測定し、ストックペプチド溶液(Galbreath)を製造する際に適切な値を用いた。ｐＫａ測定値は、Robertson Microlit Laboratories, Inc. (Madison, NJ)により測定した。
【０１７６】
ＨＰＬＣ切断アッセイは、３０℃で５０mＭ ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ(ｐＨ７.８)、１００mＭ ＮａＣｌ、２０％グリセロール、５mＭ ＤＴＴおよびＮＳ４Ａペプチドを含むまたは含まない、ＤＭＳＯの最終濃度が４％を超えないような適切な量の基質(ＤＭＳＯ中)を含有する１００μl容量中、２５nＭないし３.０μＭ酵素を用いて実施した。別の対照実験により、このＤＭＳＯの割合が酵素活性に影響しないことが証明された。等容量の１０％ＴＦＡ：アセトニトリル(１：１)混合物を添加して切断反応を止め、自動注入および２１０nmおよび２８０nm(適宜)でのダイオードアレイ検出を備えたHewlett Packard 1050を用いて、活性を逆相ＨＰＬＣカラム(Rainin C18 Microsorb-MV, ５mm、４.６×２５０mm；０−５０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ＠３.３３％分)にて評価した。ペプチド溶出フラグメントを集め、質量分析およびＮ−末端配列分析により同定した。フラグメントの同一性および濃度は、更に、実際の合成生成物により照合した。初期切断速度は、＜２０％基質変換で測定し、触媒パラメーターは、MultiFitプログラム(Day Computing, Cambridge, MA)を用い、Michaelis-Menten速度論により測定した。
【０１７７】
分光測光アッセイは、運動可能出力(kinetic capability)付きSpectraMax 250 リーダー(Molecular Devicex, Sunnyvale, CA)を用い、９６ウェルマイクロタイタープレートにて３０℃で実施した。ＥＤＶＶ ＡbuＣ−ｐ−ニトロアニリド(５Ａ−ｐＮＡ)基質の切断は、ＨＰＬＣアッセイのところで使用したのと同じ緩衝液中、ＮＳ４Ａと共にまたはなしで３０℃で実施し、ｐＮＡ解離を４０５nmで監視した。ｐ−ニトロアニリンの吸光率は、ｐＨ値５.５以上ではｐＨと無関係である[Tuppy, H., et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 329, pp. 278-288 (1962)、Raybuck and Luong, 非公開の所見]。このアッセイでのＤＭＳＯの割合は、４％を超えなかった。
【０１７８】
Ｖmax、ＫmおよびＶmax/ＫmのｐＨ依存性の測定は、５０mＭ ＭＥＳ、２５Ｎmトリス、２５mＭエタノールアミンおよび０.１Ｍ ＮａＣｌを含有する一連の一定イオン強度緩衝液を用いて実施した［Morrison, J. F. and Stone, R.F., Biochemistry, 27, pp. 5499-5506 (1988)]。logＶデータに対する変曲点は、等式logＶ＝log[Ｖmax／(１＋Ｈ/Ｋａ)]
[Dixon, M. and Webb, E. C. Enzymes; Academic Press: New York; Vol., pp. 138-164 (1979)]に対するデータの非線形最小二乗法により算出した。log(Ｖ/Ｋ)データに対する変曲点は、等式
logＶ＝log[Ｖmax／(１＋Ｈ/Ｋａ＋Ｋｂ/Ｈ)][Dixon, M. and Webb, E. C. Enzymes; Academic Press: New York; Vol., pp. 138-164 (1979)]
に対するデータの非線形最小二乗法により算出した。両ケースでプログラムKineTic (BioKin Ltd)を使用した。
【０１７９】
迅速平衡次二基質反応(rapid equilibrium ordered bisubstrate reaction)の速度定数は、等式１に対する非線形最小二乗法による速度 対 [４Ａ]、[ＥＤＶＶ ＡbuＣ−ｐＮａ]データから[Morrison, J. F. Biocim. Biophys. Acta., 185, pp. 269-286 (1969)]に記載のとおり測定した。ペプチジル阻害因子のＫiiおよびＫis値は、速度 対 [阻害因子]、[基質]データから、混合阻害に対する等式にあてはめて決めた：
速度＝Ｖmax[Ｓ]/(Ｋｍ(１＋[Ｉ]/Ｋis)＋[Ｓ](１＋[Ｉ]/Ｋii)
両方とも市販のプログラムＫinetＡsyst(StateCollege, PA)を使用した。Ｋｉ値は、緊密結合競合阻害の場合のMorrisonの等式に対するデータの非線形最小二乗法による速度 対 [阻害因子]プロットから算出した。これにはＫineＴicプログラム(BioKin Ltd)を使用した。
【０１８０】
結果は、表２に示す。Ｋｉ値はμＭで現す。カテゴリー“Ａ”は、＜１μＭ阻害を示し、カテゴリー“Ｂ”は、１−１００μＭ阻害を示し、カテゴリー“Ｃ”は、＞１００μＭを示す。記号“ＮＤ”は化合物が試験されなかったことを示す。
表２．化合物１−２の酵素阻害データ
【表７】
以上、多数の本発明の実施態様を与えてきたが、基本的構造を変えて、本発明の方法を利用する他の実施態様を提供できることは明らかである。よって、本発明の範囲は、例示のために与えた具体的な実施態様よりはむしろ、添付の請求の範囲により定義されると分かるであろう。
Claims (13)
- 式(Ｉ)：
Ｗは：
式中：
ｍは０または１であり；
各Ｒ2は、水素であり；
Ｊはt-ブチル、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、イソキサゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ジアルキルアミノ、モルホリニルメチル、フェニルアセチルアミノ、またはアシルアミノであって、各Ｊは１〜３個のＪ1基で置換されていることもあり；
Ｊ1はＣ 1-3 アルコキシ、クロロ、Ｃ 1-3 アルキル、またはフェニルであり；
Ｌは−ＣＨ 2 ＣＨ 3 または−ＣＨ 2 ＣＦ 3 であり；
Ｍは、イソプロピル、プロピル、メチル、ピリジルメチル、ベンジル、ナフチルメチル、フェニル、イミダゾリルメチル、チオフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、フェネチル、ベンジルチオメチル、またはベンジルオキシエチルであり；
Ｒ18 は−Ｎ(Ｒ11)−であり；
Ｒ11は水素またはＣ1−Ｃ3アルキルであり；
１つのＲ19が−Ｏ−(Ｃ 1 −Ｃ 3 )−アルキル−アリールであって他の２つのＲ 19 がＨであるか；または、２つの隣接するＲ 19 が互いに結合してフェニル環を形成しており、もう１つのＲ 19 がＨであり；
ｎは１であり；
Ｒ18およびＲ19が結合している環は、フェニルであり；
Ａ2は、単結合または−Ｎ(Ｒ11)−Ｃ(Ｈ)(Ｍ)−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｖは、−Ｎ(Ｒ11)−であり；
Ｋは、−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｔは、−Ｒ12 または−アルキル（Ｒ １２ により置換されている）であり、
式中：
Ｒ 12は、アリールまたはヘテロアリールであり、さらに、１ないし３個のＪ基で置換されていることもある、
で示される化合物。 - Ｗが−Ｃ(Ｏ)Ｈである、請求項１に記載の化合物。
- 各Ｍがイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
- １つのＲ19が−Ｏ−ベンジルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ18が、−Ｎ(Ｈ)−または−Ｎ(ＣＨ3)−である、請求項１に記載の化合物。
- Ａ2が、単結合または−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)(Ｍ)−Ｃ(Ｏ)−であり、式中Ｍはイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｖが−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ12が、ナフチル、ピラジニル、またはピリジルであり、それらはヒドロキシル基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
- ａ)ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項１−８の何れか１項に記載の化合物；および
ｂ)医薬的に適した担体
を含んで成る、医薬的に許容できる組成物。 - 患者のセリンプロテアーゼ活性阻害用医薬製造への、請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物の使用。
- セリンプロテアーゼがＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼである、請求項１０に記載の使用。
- 患者のＣ型肝炎ウイルス感染処置または予防用医薬の製造への、請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の製法であって、
式(II)
の化合物と、式(III)
の化合物とを、カップリング試薬の存在下で反応させる段階を含む、但し、式(II)の化合物または式(III)の化合物が樹脂に結合されてあってもよい；
方法。
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| SV2003000617A (es) * | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
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| EP1944042A1 (en) | 2003-10-27 | 2008-07-16 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Combinations for HCV treatment |
| US7494660B2 (en) | 2003-10-27 | 2009-02-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | HCV NS3-NS4A protease resistance mutants |
| US7132504B2 (en) | 2003-11-12 | 2006-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7135462B2 (en) | 2003-11-20 | 2006-11-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7309708B2 (en) | 2003-11-20 | 2007-12-18 | Birstol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| ES2358333T3 (es) | 2004-01-21 | 2011-05-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c. |
| AU2005212257A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease |
| US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| US20070049593A1 (en) | 2004-02-24 | 2007-03-01 | Japan Tobacco Inc. | Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor |
| DE602005013922D1 (de) | 2004-02-24 | 2009-05-28 | Japan Tobacco Inc | Kondensierte heterotetracyclische verbindungen und deren verwendung als hcv-polymerase-inhibitor |
| EP1758453B1 (en) | 2004-06-15 | 2014-07-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
| CA2571079A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-02-02 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection |
| CA2573346C (en) | 2004-07-20 | 2011-09-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor peptide analogs |
| UY29016A1 (es) | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| MX2007003812A (es) | 2004-10-01 | 2007-05-24 | Vertex Pharma | Inhibicion de proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c (vhc). |
| US7659263B2 (en) | 2004-11-12 | 2010-02-09 | Japan Tobacco Inc. | Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor |
| AU2006242475B2 (en) | 2005-05-02 | 2011-07-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| US7470664B2 (en) | 2005-07-20 | 2008-12-30 | Merck & Co., Inc. | HCV NS3 protease inhibitors |
| EP2305695A3 (en) | 2005-07-25 | 2011-07-27 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
| AU2006275605B2 (en) | 2005-08-01 | 2011-01-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors |
| NZ565540A (en) * | 2005-08-02 | 2011-06-30 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases |
| EP1915054A4 (en) | 2005-08-09 | 2010-09-01 | Merck Sharp & Dohme | CYCLIC ACETAL DERIVATIVES OF RIBONUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF RNA-DEPENDENT RNA VIRUS INFECTIONS |
| EP2364970A1 (en) | 2005-08-19 | 2011-09-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
| US8399615B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
| AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
| US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| BRPI0617274A2 (pt) | 2005-10-11 | 2011-07-19 | Intermune Inc | compostos e métodos para a inibição de replicação viral de hepatite c |
| EP1951748B1 (en) | 2005-11-11 | 2013-07-24 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus variants |
| US7705138B2 (en) | 2005-11-11 | 2010-04-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Hepatitis C virus variants |
| JP5436864B2 (ja) | 2006-02-27 | 2014-03-05 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｖｘ−９５０を含む共結晶体およびそれを含む医薬組成物 |
| EP1993994A2 (en) | 2006-03-16 | 2008-11-26 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Deuterated hepatitis c protease inhibitors |
| CA2648298A1 (en) * | 2006-04-11 | 2007-10-25 | Novartis Ag | Organic compounds and their uses |
| US8017612B2 (en) | 2006-04-18 | 2011-09-13 | Japan Tobacco Inc. | Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor |
| GB0609492D0 (en) | 2006-05-15 | 2006-06-21 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| US9526769B2 (en) | 2006-06-06 | 2016-12-27 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
| US8268776B2 (en) | 2006-06-06 | 2012-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
| GB0612423D0 (en) | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| EP1886685A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition |
| CA2666814A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-05-29 | United Therapeutics Corporation | Combination therapy for treatment of viral infections |
| WO2008027397A2 (en) * | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for identifying protease inhibitors |
| US8309540B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-11-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| JP2010507656A (ja) | 2006-10-24 | 2010-03-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 |
| US8138164B2 (en) | 2006-10-24 | 2012-03-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| ES2444575T3 (es) | 2006-10-27 | 2014-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC |
| KR101615500B1 (ko) | 2006-10-27 | 2016-04-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제 |
| GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| WO2008075103A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Antiviral indoles |
| GB0625349D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| ES2366000T3 (es) * | 2007-02-06 | 2011-10-14 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Nuevos compuestos, métodos para su preparación y uso de los mismos. |
| NZ579295A (en) | 2007-02-27 | 2012-03-30 | Vertex Pharma | Inhibitors of serine proteases |
| SI2114924T1 (sl) | 2007-02-27 | 2012-06-29 | Vertex Pharma | Ko-kristali in farmacevtski sestavki, ki jih vsebujejo |
| WO2008106167A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Conatus Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases |
| PL2144604T3 (pl) * | 2007-02-28 | 2012-02-29 | Conatus Pharmaceuticals Inc | Sposoby leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C z zastosowaniem RO 113-0830 |
| US7964580B2 (en) * | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| ES2381410T3 (es) | 2007-05-04 | 2012-05-28 | Vertex Pharmceuticals Incorporated | Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC |
| AP2874A (en) | 2007-06-29 | 2014-03-31 | Gilead Sciences Inc | Antiviral compounds |
| CA2692145C (en) | 2007-06-29 | 2015-03-03 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
| CA2693533A1 (en) | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections |
| WO2009010804A1 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
| CN101835774B (zh) * | 2007-08-30 | 2014-09-17 | 弗特克斯药品有限公司 | 共晶体和包含该共晶体的药物组合物 |
| GB0718575D0 (en) | 2007-09-24 | 2007-10-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases |
| US8383583B2 (en) | 2007-10-26 | 2013-02-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors |
| US8193346B2 (en) | 2007-12-06 | 2012-06-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors |
| CA2719008A1 (en) | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors |
| AU2009241445A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| RS53420B (en) | 2008-07-22 | 2014-12-31 | Msd Italia S.R.L. | MACROCYCLIC COMPOUNDS OF HINOXALINE, WHICH IS AN INHIBITOR OF HCV NS3 PROTEASES WITH OTHER HCV AGENTS |
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| EP2341924A4 (en) | 2008-10-02 | 2013-01-23 | David Gladstone Inst | METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS |
| WO2010082050A1 (en) | 2009-01-16 | 2010-07-22 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections |
| GB0900914D0 (en) | 2009-01-20 | 2009-03-04 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Antiviral agents |
| US8975247B2 (en) | 2009-03-18 | 2015-03-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junion University | Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection |
| WO2011014487A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
| LT2477980T (lt) | 2009-09-15 | 2016-09-26 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Hcv proteazės slopikliai |
| JP5805646B2 (ja) | 2009-09-30 | 2015-11-04 | ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー | アルツハイマー病の治療のための置換イミダゾール誘導体 |
| JP5833022B2 (ja) | 2010-01-27 | 2015-12-16 | エービー・ファーマ・リミテッド | Ｃ型肝炎ウィルス阻害剤としてのポリ複素環式化合物 |
| WO2012107589A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections |
| CA2857705A1 (en) | 2011-06-16 | 2012-12-20 | AB Pharma Ltd. | Macrocyclic heterocyclic compounds for inhibiting hepatitis c virus and preparation and use thereof |
| WO2013072328A1 (en) | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Sanofi | Use of telaprevir and related compounds in atherosclerosis, heart failure, renal diseases, liver diseases or inflammatory diseases |
| EP2780026B1 (en) | 2011-11-15 | 2019-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| BR112014013649A2 (pt) | 2011-12-06 | 2020-10-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | métodos e agentes para o tratamento de doenças virais e usos dos referidos agentes |
| WO2013106344A1 (en) | 2012-01-12 | 2013-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5' |
| WO2014053533A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Sanofi | Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation |
| WO2014121417A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| WO2014121418A1 (en) | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c |
| EP2899207A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-07-29 | Amikana.Biologics | New method for testing HCV protease inhibition |
| US10449210B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-10-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| JP2017520545A (ja) | 2014-07-02 | 2017-07-27 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プロドラッグ化合物およびそれらの使用 |
| KR20210098504A (ko) | 2018-12-04 | 2021-08-10 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 다중 동위원소체 반응 모니터링에 의한 샘플내 보정 곡선을 사용한 분석 방법 |
| CN114516810B (zh) * | 2022-01-18 | 2023-12-26 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 制备药物中间体2-氨基-4-羟基苯甲酸的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001502694A (ja) * | 1996-10-18 | 2001-02-27 | バーテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子 |
| JP2001512744A (ja) * | 1997-08-11 | 2001-08-28 | ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド | Ｃ型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5798442A (en) * | 1995-04-21 | 1998-08-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Peptidyl derivatives as inhibitors of pro-apoptotic cysteine proteinases |
| IT1283467B1 (it) * | 1996-07-19 | 1998-04-21 | Menarini Farma Ind | Derivati di cicloalcani 1,2 sostituiti come inibitori della trombina, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni |
| DE19648793A1 (de) * | 1996-11-26 | 1998-05-28 | Basf Ag | Neue Benzamide und deren Anwendung |
-
1999
- 1999-03-31 WO PCT/US1999/007149 patent/WO1999050230A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-31 JP JP2000541139A patent/JP4690545B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-31 DK DK99915185T patent/DK1066247T3/da active
- 1999-03-31 AU AU33766/99A patent/AU3376699A/en not_active Abandoned
- 1999-03-31 ES ES99915185T patent/ES2281170T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1999-03-31 EP EP99915185A patent/EP1066247B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-31 DE DE69934104T patent/DE69934104T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-29 US US09/677,382 patent/US6608067B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-07-07 US US10/614,432 patent/US20040077600A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-09 US US12/797,250 patent/US20110112114A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001502694A (ja) * | 1996-10-18 | 2001-02-27 | バーテックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子 |
| JP2001512744A (ja) * | 1997-08-11 | 2001-08-28 | ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド | Ｃ型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1066247T3 (da) | 2007-04-02 |
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