KR20140135820A - 항바이러스 치료를 위한 2''-치환된 카바-뉴클레오시드 유사체 - Google Patents

항바이러스 치료를 위한 2''-치환된 카바-뉴클레오시드 유사체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I 의 화합물 뿐 아니라, 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 화합물을 투여함에 의한 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스 감염의 치료 방법이 제공된다. 제공되는 화합물, 조성물 및 방법은 인간 인플루엔자 바이러스 감염의 치료에 특히 유용하다.

Description

항바이러스 치료를 위한 2'-치환된 카바-뉴클레오시드 유사체 {2'- SUBSTITUTED CARBA-NUCLEOSIDE ANALOGS FOR ANTIVIRAL TREATMENT}
본 발명은 일반적으로 항바이러스 활성을 갖는 화합물, 더욱 특히 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스 감염에 대항하여 활성인 뉴클레오시드 뿐 아니라, 이를 사용하는 약학 조성물 및 방법에 관한 것이다.
속 A 및 B 에 속하는 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 과의 인플루엔자 바이러스는 매년 계절적 유행성 독감을 일으키고, 이것은 급성 전염성 호흡기 감염을 야기한다. 어린이, 노인 및 만성 질환을 가진 사람이 높은 유병률 및 사망률을 야기하는 심각한 합병증을 발달시킬 위험이 높다 (Memoli et al., Drug Discovery Today 2008, 13, 590-595). 3 가지 인플루엔자 속 중에서, 유형 A 바이러스가 가장 심각한 질환을 야기하는 가장 맹독성인 인간 병원체이고, 다른 종으로 전염될 수 있고, 인간 인플루엔자 유행병을 일으킨다. 2009 년에 공격적 돼지 A/H1N1 균주의 최근의 인간 인플루엔자 발발은 신규 항바이러스 치료법에 대한 필요성을 강조한다. 해마다 백신화 프로그램이 집단을 인플루엔자 감염으로부터 보호하기 위해 현재 사용되고 있지만, 상기 프로그램은 계절 발발 동안 맹독성일 바이러스 균주에 효과적인지를 예상해야만 하고 이들은 갑작스러운, 예상치않은 인플루엔자 유행병의 문제는 해결하지 못한다. 또다시, 2009 년에 공격적 돼지 A/H1N1 균주의 최근의 인간 인플루엔자 발발이 본 문제의 예이다.
여러가지 항-인플루엔자 치료법이 현재 이용가능하고 다른 것은 개발 중에 있다 (Hedlund et al., Viruses 2010, 2, 1766-1781). 현재 이용가능한 항-인플루엔자 치료법 중에는 M2 이온 채널 차단제인 아만타딘 및 리만타딘 및 뉴라미니다제 억제제인 오셀타미비르 및 자나미비르가 있다. 그러나, 상기 의약 모두에 대해 내성이 발달되었다. 그러므로, 신규 항-인플루엔자 치료법에 대한 지속적인 필요성이 있다.
신규한 작용 메카니즘을 가진 유망한 신규 항-인플루엔자 제제가 현재 개발중에 있다. 이 중에서 신규 제제는 파비피라비르 (favipiravir) 이고, 이것은 인플루엔자 RNA 폴리머라아제를 억제함으로써 바이러스 유전자 복제를 표적으로 한다. 그러나, 상기 연구 중인 약물 후보가 치료법에 이용가능하게 될지는 여전히 불확실하다. 그러므로, 상기 작용 메카니즘을 통해 인플루엔자를 억제하는 부가적인 화합물을 개발할 지속적인 필요가 있다.
핵염기 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아진의 특정 리보시드는 문헌 [Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides 1996, 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters 1994, 35(30), 5339-42; Heterocycles 1992, 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters 2001, 3(6), 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; 및 J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5] 에 기재되어 있다. 그러나, 상기 화합물은 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염의 치료에 유용한 것으로 기재되지 않았다.
항바이러스, 항-HCV, 및 항-RdRp 활성을 가진 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 및 [ 1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아지닐 핵염기의 리보시드는 Babu, WO2008/089105 및 WO2008/141079, Cho et al, WO2009/132123, 및 Francom et al. WO2010/002877 에 의해 기재된다. Butler et al, WO2009/132135 에는 뉴클레오시드 당의 1' 위치가 시아노 또는 메틸기로 치환된, 항-바이러스 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아지닐, 이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아지닐, 및 [1,2,4]트리아졸로[4,3-f][1,2,4]트리아지닐 뉴클레오시드가 기재되어 있다. 그러나, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염의 치료를 위한 상기 화합물의 유효성은 기재되어 있지 않다.
본원에 제공되는 것은 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 과의 바이러스를 억제하는 화합물이다. 본 발명은 또한 세포성 핵산 폴리머라아제 보다는, 바이러스 핵산 폴리머라아제, 특히 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) RNA-의존성 RNA 폴리머라아제 (RdRp) 를 억제하는 화학식 I 의 화합물을 포함한다. 화학식 I 의 화합물은 인간 및 다른 동물에서 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염의 치료에 유용하다.
본 발명의 첫번째 구현예는 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure pct00001
[화학식 I]
(식 중:
R1 및 R7 각각은 독립적으로 H, 할로겐, ORa, (C1-C8)할로알킬, CN, N3, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환 알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C2-C8)치환 알키닐이고,
상기 치환기는 -X, -Rb, -OH, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC(=0)Rb, -OC(=0)Rb, -NHC(=0)NRb 2, -S(=0)2-, -S(=0)2OH, -S(=0)2Rb, -OS(=0)2ORb, -S(=0)2NRb 2, -S(=0)Rb, -OP(=0)(ORb)2, -P(=0)(ORb)2, -P(=0)(0-)2, -P(=0)(OH)2, -P(0)(ORb)(0-), -C(=0)Rb, -C(=0)X, -C(S)Rb, -C(0)ORb, -C(0)0-, -C(S)ORb, -C(0)SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각의 X 는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I 이고; 각각의 Rb 는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 프로드러그 부분이고;
R2 는 ORa 이고;
R3 은 할로겐 또는 N3 이고;
각각의 Ra 는 독립적으로 H, 아릴, 아릴알킬, 또는 (C1-C8)알킬이고;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, =O, ORa, N(Ra)2, N3, CN, S(0)nRa, 할로겐, 또는 (C1-C8)할로알킬이고;
각각의 n 은 0, 1 또는 2 이고;
R6 은 H, 아릴, 아릴알킬, 또는
Figure pct00002
(식 중 W1 및 W2 는 각각, 독립적으로, ORa 또는 하기 화학식 Ia 의 기임:
Figure pct00003
[화학식 Ia]
식 중:
각각의 Y 는 독립적으로 결합 또는 O 이고;
M2 는 0, 1 또는 2 이고;
각각의 Rx 는 H, 할로겐 또는 OH 임) 임).
바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 II:
Figure pct00004
[화학식 II]
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르에 의해 나타내진다. 다른 바람직한 구현예에서, R1 은 H 이고, R2 는 OH 또는 O-벤질이고, 및/또는 R3 은 F 또는 N3 이고, 더욱 바람직하게는, R3 은 F 이다. 본 발명의 특정 구현예에서, R4 는 NH2 이고, R5 는 H, F, Cl, Br, N3, CN, CF3, NH2, SMe, 또는 SO2Me 이고, 또다른 구현예에서, R5 는 NH2 이고, R4 는 =O, OH, OMe, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NHcPr 또는 SMe 이다. 더욱 추가로 바람직한 구현예에서, R4 및 R5 는 둘다 NH2 또는 SMe 이고, R5 는 H 이거나, 또는 R4 는 =0 이다. 다른 바람직한 구현예에서, R6 은 H, 벤질, 또는
Figure pct00005
(식 중 W2 는 OH 이고, W1 은 하기 화학식 Ia 의 기임:
Figure pct00006
[화학식 Ia]
식 중: 각각의 Y 는 O 이고; M2 는 2 이고; 각각의 Rx 는 H 임) 이다. 또다른 구현예에서, R7 은 H 또는 OH 이다.
본 발명의 제 2 구현예는 치료학적 유효량의, 본 발명의 제 1 구현예에 정의된 바와 같은, 화학식 I, II 또는 III 의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이의 특정 구현예에서, 약학 조성물은 추가로 하나 이상의 부가적인 치료제를 포함한다.
본 발명의 제 3 구현예는 치료학적 유효량의, 본 발명의 제 1 구현예에 정의된 바와 같은, 화학식 I, II 또는 III 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 치료하고자 하는 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염은 인플루엔자 바이러스 A 감염, 인플루엔자 바이러스 B 감염, 또는 인플루엔자 바이러스 C 감염이다. 또다른 구현예에서, 상기 방법은 유효량의 화학식 I, II 또는 III 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합으로 포함하는, 치료학적 유효량의 약학 조성물을 투여함으로써 치료를 필요로 하는 포유동물에서 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염을 치료하는 것을 포함한다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) RNA-의존성 RNA 폴리머라아제의 억제 방법을 제공한다. 추가의 구현예에서, 상기 방법은 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스에 의해 감염된 세포를 유효량의 화학식 I, II 또는 III 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르와 접촉시키는 것을 포함한다.
본 구현예의 또다른 양상에서, 본 발명은 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스 감염의 치료 방법을 제공하고, 특정 구현예에서, 코르티코스테로이드, 항-염증 신호 전달 조절자, β2-아드레날린수용체 작동제 기관지확장제, 항콜린제, 점액용해제, 고장성 식염수, 전염증 세포의 감염 부위로의 이동 억제제, 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 치료학적 유효량의 하나 이상의 부가적인 치료제 또는 이의 조성물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 부가적인 치료제는 바이러스 헤마글루티닌 억제제, 바이러스 뉴라미니다제 억제제, M2 이온 채널 억제제, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) RNA-의존성 RNA 폴리머라아제 억제제 또는 시알리다아제이다. 또다른 구현예에서, 부가적인 치료제는 리바비린, 오셀타미비르, 자나미비르, 라니나미비르 (laninamivir), 페라미비르 (peramivir), 아만타딘, 리만타딘, CS-8958, 파비피라비르 (favipiravir), AVI-7100, 알파-1 프로테아제 억제제 및 DAS181 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 I, II 또는 III 의 화합물 및/또는 하나 이상의 부가적인 치료제는 흡입에 의해 투여된다.
본 발명의 첫번째 구현예는 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure pct00007
[화학식 I]
(식 중:
R1 및 R7 각각은 독립적으로 H, 할로겐, ORa, (C1-C8)할로알킬, CN, N3, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환 알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C2-C8)치환 알키닐이고,
상기 치환기는 -X, -Rb, -OH, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC(=0)Rb, -OC(=0)Rb, -NHC(=0)NRb 2, -S(=0)2-, -S(=0)2OH, -S(=0)2Rb, -OS(=0)2ORb, -S(=0)2NRb 2, -S(=0)Rb, -OP(=0)(ORb)2, -P(=0)(ORb)2, -P(=0)(0-)2, -P(=0)(OH)2, -P(0)(ORb)(0-), -C(=0)Rb, -C(=0)X, -C(S)Rb, -C(0)ORb, -C(0)0-, -C(S)ORb, -C(0)SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각의 X 는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I 이고; 각각의 Rb 는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 프로드러그 부분이고;
R2 는 ORa 이고;
R3 은 할로겐 또는 N3 이고;
각각의 Ra 는 독립적으로 H, 아릴, 아릴알킬, 또는 (C1-C8)알킬이고;
R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, =O, ORa, N(Ra)2, N3, CN, S(0)nRa, 할로겐, 또는 (C1-C8)할로알킬이고;
각각의 n 은 0, 1 또는 2 이고;
R6 은 H, 아릴, 아릴알킬, 또는
Figure pct00008
(식 중 W1 및 W2 는 각각, 독립적으로, ORa 또는 하기 화학식 Ia 의 기임:
Figure pct00009
[화학식 Ia]
식 중:
각각의 Y 는 독립적으로 결합 또는 O 이고;
M2 는 0, 1 또는 2 이고;
각각의 Rx 는 H, 할로겐 또는 OH 임) 임). 화학식 Ia 와 관련하여, Y 가 O 인 경우, Rx 는 할로겐이 아니다.
다르게 언급되지 않는다면, 본원에서 사용되는 하기 용어 및 구절은 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다.
상표명이 본원에 사용되는 경우, 본 출원인은 상표명 제품 및 상표명 제품의 활성 약학 성분(들)을 독립적으로 포함하는 것으로 의도한다.
"알킬" 은 노르말 (normal), 2 차, 3 차 또는 시클릭 탄소 원자 함유 탄화수소이다. 예를 들어, 알킬기는 탄소수 1 내지 20 (즉, C1-C20 알킬), 탄소수 1 내지 8 (즉, C1-C8 알킬) 또는 탄소수 1 내지 6 (즉, C1-C6 알킬) 일 수 있다. 적합한 알킬기의 예로는, 비제한적으로, 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 시클로프로필 (c-프로필, cPr), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3) 및 옥틸 (-(CH2)7CH3) 이 포함된다.
"알케닐" 은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 2 이중 결합을 갖는, 노르말, 2 차, 3 차 또는 시클릭 탄소 원자 함유 탄화수소이다. 예를 들어, 알케닐기는 탄소수 2 내지 20 (즉, C2-C20 알케닐), 탄소수 2 내지 8 (즉, C2-C8 알케닐) 또는 탄소수 2 내지 6 (즉, C2-C6 알케닐) 일 수 있다. 적합한 알케닐기의 예로는, 비제한적으로, 에틸렌 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 시클로펜테닐 (-C5H7) 및 5-헥세닐 (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2) 이 포함된다.
"알키닐" 은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는, 노르말, 2 차, 3 차 또는 시클릭 탄소 원자 함유 탄화수소이다. 예를 들어, 알키닐기는 탄소수 2 내지 20 (즉, C2-C20 알키닐), 탄소수 2 내지 8 (즉, C2-C8 알키닐) 또는 탄소수 2 내지 6 (즉, C2-C6 알키닐) 일 수 있다. 적합한 알키닐기의 예로는, 비제한적으로, 아세틸레닐 (-C≡H), 프로파르길 (-CH2C≡H) 등이 포함된다.
"아릴" 은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 유도된, 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 아릴기는 탄소수 6 내지 20, 탄소수 6 내지 14 또는 탄소수 6 내지 10 일 수 있다. 전형적인 아릴기에는, 비제한적으로, 벤젠 (예컨대, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유도된 라디칼이 포함된다.
"아릴알킬" 은 탄소 원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴 라디칼로 대체된, 비(非)시클릭 알킬 라디칼을 의미한다. 전형적인 아릴알킬기로는, 비제한적으로, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이 포함된다. 상기 아릴알킬기는, 예컨대 상기 알킬 부분이 탄소수 1 내지 6 이고, 상기 아릴 부분이 탄소수 6 내지 14 인, 탄소수 7 내지 20 인 것을 포함할 수 있다.
"카르보사이클" 또는 "카르보시클릴" 은 모노사이클로서 탄소수 3 내지 7, 바이사이클로서 탄소수 7 내지 12 및 폴리사이클로서 탄소수 약 20 이하의, 포화된 (즉, 시클로알킬), 부분적으로 불포화된 (예컨대, 시클로알케닐, 시클로알카디에닐 등) 또는 방향족 고리를 의미한다. 모노시클릭 카르보사이클은 3 내지 7 개의 고리 원자, 보다 더욱 통상적으로 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는다. 바이시클릭 카르보사이클은 7 내지 12 개의 고리 원자 (예컨대, 바이시클로 [4.5], [5.5], [5.6] 또는 [6.6] 시스템으로서 배열됨), 또는 9 또는 10 개의 고리 원자 (바이시클로 [5.6] 또는 [6.6] 시스템으로서 배열됨) 또는 스피로-융합 고리를 갖는다. 모노시클릭 카르보사이클의 비제한적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐 및 페닐이 포함된다. 바이시클로 카르보사이클의 비제한적인 예로는 나프틸, 테트라히드로나프탈렌 및 데칼린이 포함된다.
"할로알킬" 은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다. 상기 할로알킬기의 알킬 부분은 탄소수 1 내지 20 (즉, C1-C20 할로알킬), 탄소수 1 내지 12 (즉, C1-C12 할로알킬) 또는 탄소수 1 내지 6 (즉, C1-C6 알킬) 일 수 있다. 적합한 할로알킬기의 예로는, 비제한적으로, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 에는 예를 들면, 비제한적으로, [Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 Chapters 1, 3, 4, 6, 7 및 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 에서 현재), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19 및 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566] 에 기재된 헤테로사이클이 포함된다. 본 발명의 하나의 특정 구현예에서, "헤테로사이클" 에는 본원에서 정의된 바와 같은 "카르보사이클" 이 포함되고, 이때 하나 이상의 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4) 탄소 원자는 헤테로원자 (예컨대, O, N 또는 S) 로 대체된다. 상기 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 에는 포화된 고리, 부분적으로 불포화된 고리 및 방향족 고리 (즉, 헤테로방향족 고리) 가 포함된다.
알킬, 알케닐, 아릴 등에 대한 언급에서의 용어 "치환된", 예를 들어 "치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 아릴" 은 각각, 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비-수소 치환기로 대체된 것을 의미한다. 전형적인 치환기에는, 비제한적으로, -X, -Rb, -OH, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)Rb, -OC(=O)Rb, -NHC(=O)NRb 2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Rb, -OS(=O)2ORb, -S(=O)2NRb 2, -S(=O)Rb, -OP(=O)(ORb)2, -P(=O)(ORb)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(ORb)(O-), -C(=O)Rb, -C(=O)X, -C(S)Rb, -C(O)ORb, -C(O)O-, -C(S)ORb, -C(O)SRb, -C(S)SRb, -C(O)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2 가 포함되고, 이때 각각의 X 는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br 또는 I 이고, 각각의 Rb 는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클 또는 보호기 또는 프로드러그 부분이다.
본원에서 사용된 바, 용어 "프로드러그" 는 생물계에 투여되는 경우, 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매화된 화학 반응(들), 광분해 및/또는 대사성 화학 반응(들) 의 결과로서, 약물 물질, 즉 활성 성분을 생성하는 임의의 화합물을 의미한다. 따라서, 프로드러그는 치료적 활성 화합물의 공유결합으로 개질된 유사체 또는 잠재 형태이다.
"보호기" 는 작용기의 특성 또는 전체로서의 화합물의 특성을 차폐 또는 변형하는 화합물의 부분을 말한다. 보호기의 화학적 하위 구조는 매우 다양하다. 보호기의 하나의 기능은 모 약물 성분의 합성에서 중간체로서 담당하는 것이다. 보호/탈보호를 위한 화학적 보호기 및 전략은 당업계에 잘 공지되어 있다. 하기 문헌: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 을 참조한다. 보호기는 종종 특정 작용기의 반응성을 차폐하기 위해, 원하는 화학 반응의 효율을 돕기 위해, 예를 들어 순서를 가지고 계획된 방식으로 화학 결합을 차폐 및 절단하기 위해 이용된다.
화합물의 작용기의 보호는 보호된 작용기의 반응성 외의 다른 물리적 특성, 예컨대 극성, 친유성 (소수성), 및 통상의 분석 도구에 의해 측정될 수 있는 다른 특성을 변경한다. 화학적으로 보호된 중간체는 그 자체가 생물학적으로 활성이거나 비활성일 수 있다.
보호된 화합물은 또한 시험관 내 및 생체 내에서 변경된, 그리고 일부 경우, 최적화된 특성, 예컨대 세포막을 통한 통과 및 효소적 분해 또는 격리에 대한 내성을 나타낼 수 있다. 상기 역할에서, 의도된 치료 효과를 가진 보호된 화합물은 프로드러그로서 불릴 수 있다. 보호기의 또다른 기능은 모 약물을 프로드러그로 전환시켜, 생체 내에서 프로드러그의 전환시 모 약물이 방출되게 하는 것이다. 활성 프로드러그가 모 약물보다 더욱 효과적으로 흡수될 수 있기 때문에, 프로드러그가 모 약물보다 생체 내에서 더욱 큰 효능을 가질 수 있다. 보호기는 화학적 중간체의 예에서는 시험관 내에서, 또는 프로드러그의 경우에서는 생체 내에서 제거된다. 화학적 중간체의 경우, 탈보호 후 수득되는 생성물, 예를 들어 알코올이, 생리학적으로 허용가능한지는 특별히 중요하지는 않은데, 일반적으로 생성물이 약물학적으로 무해한 경우가 더욱 바람직하긴 하다.
"프로드러그 부분" 은 가수분해, 효소적 분할에 의해, 또는 몇몇 다른 공정에 의해, 세포 내부에서, 전신적으로 대사과정 동안 활성 억제 화합물로부터 분리되는 불안정한 작용기를 의미한다 (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). 본 발명의 포스페이트 프로드러그 화합물과 효소적 활성화 메카니즘을 일으킬 수 있는 효소에는 제한 없이, 아미다아제, 에스테라아제, 미생물 효소, 포스포 리파아제, 콜린스테라아제, 및 포스파아제가 포함된다. 프로드러그 부분은 약물 전달, 생물학적이용능 및 효능을 최적화하기 위해 가용성, 흡수 및 친유성을 향상시키는 것을 담당할 수 있다. 프로드러그 부분에는 활성 대사산물 또는 약물 그 자체가 포함될 수 있다.
예시적인 프로드러그 부분에는 가수분해 민감성의 또는 불안정한 아실옥시메틸 에스테르 -CH2OC(=0)R30 및 아실옥시메틸 카보네이트 -CH2OC(=0)OR30 (식 중, R30 은 C1-C6 알킬, C1-C6 치환 알킬, C6-C20 아릴 또는 C6-C20 치환 아릴임) 이 포함된다. 아실옥시알킬 에스테르는 [Farquhar et al, (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; 또한 미국 특허 번호 4816570, 4968788, 5663159 및 5792756] 에 의해 카르복실산에 대한 프로드러그 전략으로서 사용되었고, 이후 포스페이트 및 포스포네이트에 적용되었다. 본 발명의 특정 화합물에서, 프로드러그 부분은 포스페이트기의 일부이다. 아실옥시알킬 에스테르는 세포막을 가로질러 인산을 전달하고 경구 생물학적이용능을 향상시키는데 사용될 수 있다. 아실옥시알킬 에스테르의 가까운 변형인 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르 (카보네이트) 는 또한 본 발명의 조합의 화합물에서 프로드러그 부분으로서 경구 생물학적이용능을 향상시킬 수 있다. 예시적인 아실옥시메틸 에스테르는 피발로일옥시메톡시, (POM) -CH2OC(=0)C(CH3)3 이다. 예시적인 아실옥시메틸 카보네이트 프로드러그 부분은 피발로일옥시메틸카보네이트 (POC) -CH2OC(=0)OC(CH3)3 이다.
포스페이트기는 포스페이트 프로드러그 부분일 수 있다. 프로드러그 부분은 가수분해에 민감할 수 있다 (예컨대 제한 없이, 피발로일옥시메틸 카보네이트 (POC) 또는 POM 기를 포함하는 것). 대안적으로는, 프로드러그 부분은 효소적 증강된 분할에 민감할 수 있다 (예컨대 락테이트 에스테르 또는 포스폰아미데이트-에스테르기).
당업자는 허용가능하게 안정한 약학 조성물로 제형화될 수 있는 약학적으로 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하기 위해 화학식 I 의 화합물의 치환기 및 다른 부분이 선택되어야만 한다는 것을 인지할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화학식 I 의 화합물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
화학식 I 의 범주 내에 있는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 (뿐 아니라 복합체, 조-결정 등), 이의 용매화물 또는 에스테르의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체가 본 발명에 포함되는 것으로 유념된다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 모든 혼합물이 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르는 상이한 다형체 또는 유사다형체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 결정성 다형은 상이한 결정 구조로 존재하는 결정 화합물의 능력을 의미한다. 결정성 다형은 결정 패킹에서의 차이 (패킹 다형) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹에서의 차이 (형태학적 다형) 로부터 산출될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 결정성 유사다형은 상이한 결정 구조로 존재하는 화합물의 수화물 또는 용매화물의 능력을 의미한다. 본 발명의 유사다형체는 결정 패킹에서의 차이 (패킹 유사다형) 또는 동일한 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹에서의 차이 (형태학적 유사다형) 로 인해 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 다형체 및 유사다형체를 포함한다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르는 또한 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 무정형 고체는 고체 내 원자의 위치의 장거리 질서가 없는 고체이다. 상기 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하인 경우에도 적용된다. 용매를 비롯한 첨가제가 본 발명의 무정형 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 무정형 형태를 포함한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 II 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르:
Figure pct00010
[화학식 II]
(식 중, 변수는 화학식 I 에 대해 정의된 바와 같음) 에 의해 나타내진다. 바람직하게는, 화학식 II 중의 R1 은 H 이고, R4 는 NH2 또는 =0 이고, 및/또는 R5 는 NH2 또는 H 이다. 더욱 바람직하게는, 화합물은 하기
Figure pct00011
및
Figure pct00012
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 I 의 화합물의 바람직한 구현예에서, R1 은 H, CH2OH, CH2F, CHF2, CH=CH2, C≡CH, CN, CH2CH=CH2, N3, CH3 또는 CH2CH3 이고, 더욱 바람직하게는, R1 은 H 이다.
본 발명의 추가의 구현예에서, R2 는 OH 또는 O-벤질이고, 더욱 바람직하게는 OH 이다.
본 발명의 추가의 구현예에서, R3 은 F 또는 N3 이고, 더욱 바람직하게는 R3 은 F 이다.
추가의 바람직한 구현예에서, R4 및 R5 는 H, NH2, =O, NHMe, NHcPr, OH, OMe, Cl, Br, I, SMe, F, N3, CN, CF3, 및 SO2Me 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 R4 는 =0 또는 NH2 이고, 및/또는 R5 는 H 또는 NH2 이다.
추가의 구현예에서, R6 은 H, 벤질, 또는
Figure pct00013
(식 중 W2 는 OH 이고, W1 은 하기 화학식 Ia 의 기임:
Figure pct00014
[화학식 Ia]
식 중:
Y 는 O 이고;
M2 는 2 이고;
각각의 Rx 는 H 임) 이고, 더욱 바람직하게는, R6 은 H 이다.
본 발명의 추가의 구현예에서, R7 은 H 또는 OH 이고, 더욱 바람직하게는, R7 은 H 이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, R1 은 H 이고, R2 는 OH 이고, R3 은 F 이다. 또다른 바람직한 구현예에서, R1 은 H 이고, R2 는 OH 이고, R3 은 F 이고, R4 및 R5 는 NH2, H 또는 =0 이고, R6 및 R7 은 수소이다.
또다른 바람직한 구현예에서, R1 은 H 이고, R2 는 O-벤질 또는 OH 이고, R3 은 F 이고, R4 는 SMe, NH2 또는 =O, R5 는 SMe, SO2Me, H 또는 NH2 이고, R6 은 벤질 또는
Figure pct00015
(식 중 W2 는 OH 이고, W1 은 하기 화학식 Ia 의 기임:
Figure pct00016
[화학식 Ia]
식 중:
Y 는 O 이고;
M2 는 2 이고;
각각의 Rx 는 H 임) 이고, R7 은 H 또는 OH 이다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, R4 는 NH2 이고, R5 는 H, F, Cl, Br, N3, CN, CF3, NH2, SMe, 또는 SO2Me 이거나, 또는 R5 는 NH2 이고, R4 는 =O, OH, OMe, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NHcPr 또는 SMe 이다. 이의 바람직한 구현예에서, R4 및 R5 는 둘다 NH2 또는 SMe 이고, R5 는 H 이거나, R4 는 =0 이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, R1 은 H 이고, R2 는 O-벤질이고, R3 은 F 이고, R4 는 SMe, NH2, OMe 또는 OCH2CH3 이고, R5 는 H, SMe, SO2Me, NH2, N3 또는 F 이고, R6 은 벤질이고, R7 은 H 또는 OH 이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은:
Figure pct00017
Figure pct00018
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은:
Figure pct00019
Figure pct00020
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르이다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 III 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르:
Figure pct00024
[화학식 III]
(식 중,
R8 은 NH2, OMe, OCH2CH3 또는 =0 이고,
R9 는 NH2, H, 또는 F 임) 에 관한 것이다.
바람직하게는, 화학식 III 의 화합물은
Figure pct00025
및
Figure pct00026
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 화학식 III 의 화합물은
Figure pct00027
및
Figure pct00028
,
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제 2 구현예는 치료학적 유효량의, 본 발명의 제 1 구현예에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이의 특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 본 발명의 제 1 구현예에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 III 에 의해 나타내진다. 본 발명의 제 2 구현예에서의 용어는 본 발명의 제 1 구현예에 대해 상기와 같이 기재된다. 본 발명의 제 2 구현예에서의 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 의 바람직한 구현예는 본 발명의 제 1 구현예에 대한 것과 동일하다.
본 발명의 제 2 구현예의 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르이고, 더욱 바람직하게는
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르이다.
용어 "약학 조성물" 및 "약학 제형" 은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물을 함유하고 통상의 실시에 따라 선택될 수 있는, 임의의 통상적인 담체 및 부형제를 사용하여 제형화될 수 있다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 약학 제형은 무균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 방법에 의한 전달이 의도되는 경우, 일반적으로 등장성일 수 있다. 모든 약학 제형은 임의로 부형제, 예컨대 [Handbook of Pharmaceutical Exipients (1986)] 에 제시된 것들을 함유할 수 있다. 적합한 부형제에는 제한 없이, 아스코르브산 및 기타 항산화제, 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시알킬메틸셀룰로오스, 스테아르산 등이 포함된다. 상기 약학 제형의 pH 는 약 3 내지 약 11 의 범위, 더욱 바람직하게는 약 7 내지 약 10 의 범위일 수 있다.
상기 활성 성분은 단독으로 투여될 수 있지만, 약학 제형으로서 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학용 및 인간에 대한 용도 모두를 위한 본 발명의 약학 제형은, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을, 하나 이상의 담체 또는 부형제 및 임의로 부가적인 치료제와 함께 포함한다.
치료학적 유효량 또는 유효 투여량은 본원에 상호교환적으로 사용되고 원하는 결과를 초래하는데 필요한 활성 성분의 양을 의미하는 것으로 이해된다. 활성 성분의 유효 투여량은 적어도 치료될 증상의 특성, 독성, 상기 화합물이 예방적으로 사용되는지 (낮은 용량) 또는 활성 바이러스 감염에 대항하여 사용되는지 여부, 전달 방법 및 약학 제형에 따라 다르고, 이는 통상적인 용량 증가 연구 (dose escalation study) 를 사용하여 임상의에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 유효량은 1 일 체중의 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg; 바람직하게는, 1 일 체중의 약 0.01 내지 약 10 mg/kg; 더욱 바람직하게는 1 일 체중의 약 0.01 내지 약 5 mg/kg; 가장 바람직하게는, 1 일 체중의 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg 일 수 있다. 예를 들어, 약 70 kg 체중의 성인에 대한 1 일 권장량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 500 mg 의 범위일 것이고, 이는 단일 또는 다중 용량의 형태를 취할 수 있다.
또다른 구현예에서, 약학 조성물은 추가로 하나 이상의 부가적인 치료제를 포함한다. 부가적인 치료제는 화학식 I 화합물과 사용하기에 적합한 또다른 화학식 I 의 화합물 또는 임의의 치료제일 수 있다. 예를 들어, 부가적인 치료제는 코르티코스테로이드, 항염증 신호 전달 조절자, β2-아드레날린수용체 작동제 기관지확장제, 항콜린제, 점액용해제, 고장성 식염수, 전염증 세포의 감염 부위로의 이동 억제제, 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 부가적인 치료제는 또한 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스 감염을 치료하기 위한 다른 약물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 부가적인 치료제는 바이러스 헤마글루티닌 억제제, 바이러스 뉴라미니다제 억제제, M2 이온 채널 차단제, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) RNA-의존성 RNA 폴리머라아제 억제제, 시알리다아제, 및 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염을 치료하기 위한 다른 약물일 수 있다. 또다른 구현예에서, 부가적인 치료제는 인터페론, 리바비린, 오셀타미비르, 자나미비르, 라니나미비르 (laninamivir), 페라미비르 (peramivir), 아만타딘, 리만타딘, CS-8958, 파비피라비르 (favipiravir), AVI-7100, 알파-1 프로테아제 억제제 또는 DAS181 이다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, 약학 조성물에 의해 치료하고자 하는 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염은 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스 또는 인플루엔자 C 바이러스에 의해 야기된다.
약학 조성물은 치료하고자 하는 증상에 적당한 임의의 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 적합한 경로에는 경구, 흡입, 직장, 비강, 국소 (구강 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추강내 및 경막외 포함) 등이 포함된다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다.
약학 조성물은 편리하게는 단위 투여량 형태로 존재할 수 있고, 약학 업계에서 널리 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 기법 및 약학 조성물은 일반적으로 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA.)] 에 제시되어 있다. 상기와 같은 방법에는 상기 활성 성분을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 함께 조합으로 제공하는 단계가 포함된다. 일반적으로, 약학 조성물은 상기 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와의 균일한 및 밀접한 조합으로 제공한 후, 필요한 경우, 상기 생성물을 성형함에 의해 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 각각 미리 결정된 양의 상기 활성 성분을 함유하는 개별 단위, 예컨대 캡슐, 사켓 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비(非)-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수-중-유 액체 에멀젼 또는 유-중-수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 볼루스 (bolus), 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 몰딩에 의해 제조된다. 압축된 정제는 상기 활성 성분을 자유 유동성 형태, 예컨대 분말 또는 과립을, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된 형태로 적합한 기계 내에서 압축함에 의해 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형함에 의해 제조될 수 있다. 상기 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링 (scored) 될 수 있고, 임의로 상기 활성 성분의 서방출 (slow release) 또는 조절 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예컨대 입 및 피부의 감염의 경우, 약학 조성물은 바람직하게는 상기 활성 성분(들)을, 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w (0.1% w/w 의 증분으로 0.1% 내지 20% 범위로, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등으로 활성 성분(들)을 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w 의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제형화되는 경우, 상기 활성 성분은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기재와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 수-중-유 크림 기재와 함께 크림으로 제형화될 수 있다.
요구되는 경우, 상기 크림 기재의 수성상에는, 예를 들어, 30% w/w 이상의 다가 알코올, 즉 둘 이상의 히드록실기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 이의 혼합물이 포함될 수 있다. 상기 국소 약학 조성물에는 바람직하게는 피부 또는 기타 영향을 받은 영역을 통해 상기 활성 성분의 흡수 또는 투과를 증진시키는 화합물이 포함될 수 있다. 상기와 같은 피부 투과 증진제의 예로는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체가 포함된다.
본 발명의 에멀젼의 오일상은 공지된 방식으로, 공지된 성분으로 구성될 수 있다. 상기 상이 단지 유화제 (또는 에멀젼트 (emulgent) 로서 공지됨) 만을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는 하나 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 모두와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제에는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제가 함께 포함된다. 이는 또한 오일 및 지방 둘 모두를 포함하는 것이 바람직하다. 안정화제(들)을 포함 또는 포함하지 않는 상기 유화제(들)은 함께 소위 에멀젼화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 소위 에멀젼화 연고 기재를 구성하고, 이는 크림 약학 조성물의 유성 분산 상을 형성한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제에는 제한 없이, Tween®60, Span®80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다.
상기 약학 조성물에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 화장용 특성을 달성하는데 기초를 둔다. 상기 크림은 바람직하게는 튜브 또는 기타 용기로부터의 누출을 피하기 위해 적합한 농도를 갖는, 기름지지 않고, 착색되지 않으며, 세정가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 1- 또는 2염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP 로서 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있고, 마지막 3 개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 고 용융점 지질, 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 기타 미네랄 오일이 사용된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명에 따른 조합을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제 및 임의로 부가적인 치료제와 함께 포함한다. 상기 활성 성분을 함유하는 약학 조성물은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용되는 경우, 예를 들어 정제, 트로키, 로렌지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르로 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 약학 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 당업계의 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 상기와 같은 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위하여, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 포함하는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 부가혼합물로 상기 활성 성분을 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토오스, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시켜, 보다 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위한 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 이용될 수 있다.
경구용 약학 조성물은 또한 상기 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 상기 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 상기 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 부가혼합물로 함유한다. 상기와 같은 부형제에는 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드 (예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올과의 축합 생성물 (예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물 (예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트) 이 포함된다. 상기 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 상기 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일 (arachis oil), 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴에 의해 제형화될 수 있다. 상기 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 비즈왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것들 및 향미제가 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 상기 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 함께 부가혼합물로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 개시된 것들로 예시된다. 부가적인 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수-중-유 에멀젼의 형태일 수 있다. 상기 오일상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제에는 천연 발생적 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 천연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트가 포함된다. 상기 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 상기와 같은 약학 조성물은 또한 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 무균 주사가능 제제, 예컨대 무균 주사가능 수성 또는 유지성 (oleaginous) 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 업계의 공지된 방식에 따라 제형화될 수 있다. 상기 무균 주사가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액일 수 있거나, 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균 불휘발성 오일 (fixed oil) 이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용될 수 있다. 상기 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는, 임의의 무자극 (bland) 불휘발성 오일이 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사가능한 제제에서 사용될 수 있다.
예를 들어 단일 투여량 형태를 제조하기 위하여, 담체와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여를 위해 의도되는 지속 방출형 약학 조성물은 적당한 및 편리한 양의 담체 (총 조성물 중 약 5 내지 약 95% 로 달라질 수 있음 (중량:중량)) 와 혼합된 활성 물질을 약 1 내지 약 1000 mg 을 함유할 수 있다. 상기 약학 조성물은 투여를 위한 용이하게 측정가능한 양을 제공하기 위해 제조될 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수용액은 약 30 mL/hr 의 속도의 주입 속도를 달성하도록, 용액의 mL 당 상기 활성 성분을 약 3 내지 약 500 ㎍ 함유할 수 있다.
눈에 대한 국소 투여에 적합한 약학 조성물에는 또한 상기 활성 성분이 적합한 담체, 특히 상기 활성 성분을 위한 수성 용매 중에 용해된 또는 현탁된 점안액이 포함된다. 상기 활성 성분은 상기와 같은 약학 조성물 중에 바람직하게는 약 0.5 내지 약 20% w/w 의 농도로 존재한다.
입 안에의 국소 투여에 적합한 약학 조성물에는 향미 기재, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 상기 활성 성분을 포함하는 로렌지; 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 상기 활성 성분을 포함하는 향정 (pastille); 및 적합한 액체 담체 중에 상기 활성 성분을 포함하는 구강세정제가 포함된다.
직장 투여용 약학 조성물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기재와 함게 좌제로서 존재할 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 약학 조성물은, 예를 들어 약 0.1 내지 약 500 ㎛ 범위의 입자 크기 (예컨대, 약 0.5 ㎛, 약 1 ㎛, 약 30 ㎛, 약 35 ㎛ 등) 를 갖고, 이는 비강을 통한 신속한 흡입 또는 폐포에 도달하기 위해 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 약학 조성물에는 상기 활성 성분의 수성 또는 유성 용액이 포함된다.
에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 부가적인 치료제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염의 치료 또는 예방에서 지금까지 사용된 화합물과 함께 전달될 수 있다.
또다른 양상에서, 본 발명은 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염 및 잠재적으로는 관련 세기관지염의 치료에 적합한, 화학식 I, II 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 신규하고, 효과적이고, 안정하고, 비자극적이고 생리학적으로 상용성인 흡입성 조성물이다. 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트 또는 포스페이트 염을 비롯한 무기산 염이며, 이들이 폐 자극을 덜 야기할 수 있기 때문이다. 바람직하게는, 흡입성 약학 조성물은 약 1 내지 약 5 ㎛ 의 질량 중위 공기역학적 직경 (Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD) 을 갖는 입자를 포함하는 에어로졸로 기관지 내 공간에 전달된다. 바람직하게는, 화학식 I 의 화합물은 분무기, 가압된 정량 흡입기 (pMDI), 또는 건조 분말 흡입기 (DPI) 를 사용하는 에어로졸 전달을 위해 제형화된다.
분무기의 비-제한적인 예에는, 미립화, 제트, 초음파식, 가압식, 진동 다공판, 또는 조정가능한 에어로졸 전달 기술을 사용하는 이러한 분무기를 포함하는 동등한 분무기 (Denyer, J. Aerosol Medicine Pulmonary Drug Delivery 2010, 23 Supp 1, S1-S10) 가 포함된다. 제트 분무기는 액체 용액을 에어로졸 액적으로 파괴시키기 위해 공기압을 이용한다. 초음파 분무기는 액체를 작은 에어로졸 액적으로 전단시키는 압전 결정에 의해 작동한다. 가압식 분무 시스템은 용액을 압력 하에 에어로졸 액적을 발생시키는 작은 공극을 통해 가압시킨다. 진동 다공판 장치는 액체 스트림을 적합한 액적 크기로 전단시키기 위해 빠른 진동을 이용한다.
바람직한 구현예에서, 분무용 약학 조성물은 화학식 I 의 화합물의 약학 조성물을 요구되는 MMAD 의 입자로에어로졸화할 수 있는 분무기를 사용하여 대부분 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 의 MMAD 를 갖는 입자를 포함하는 에어로졸로 기관지 내 공간에 전달된다. 최적으로 치료학적으로 효과적이고 상부 호흡기 및 전신적 부작용을 피하기 위해, 대부분의 에어로졸화된 입자는 약 5 ㎛ 초과의 MMAD 를 갖지 않아야만 한다. 에어로졸이 5 ㎛ 초과의 MMAD 를 갖는 다수의 입자를 함유하는 경우, 입자는 하부 기도 내의 염증 및 기관지수축 부위에 전달되는 약물의 양을 감소시키면서 상부 기도에 침전된다. 에어로졸의 MMAD 가 약 1 ㎛ 미만인 경우, 입자는 흡입된 공기 내에 부유된 채로 남는 경향이 있고 이후에 날숨 동안 배출된다.
본 발명의 방법에 따라 제형화되고 전달되는 경우, 분무용 에어로졸 약학 조성물은 약학적으로 유효한 투여량의 화학식 I 의 화합물을 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염을 치료하는데 충분한 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염의 부위에 전달한다. 투여되는 약물의 양은 치료학적으로 유효한 투여량의 화학식 I 의 화합물의 전달의 효율을 반영하기 위해 조정되어야만 한다. 바람직한 구현예에서, 수성 에어로졸 약학 조성물과 미립화, 제트, 가압식, 진동 다공판, 또는 초음파식 분무기와의 조합은 분무기에 따라, 기도 내로 화학식 I, II 또는 III 의 화합물의 투여된 투여량의 약 20 이상, 내지 약 90%, 전형적으로 약 70% 전달을 허용한다. 바람직한 구현예에서, 약 30 이상 내지 약 50% 의 활성 성분이 전달된다. 더욱 바람직하게는, 약 70 내지 약 90% 의 활성 성분이 전달된다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 건조 흡입성 분말로서 전달된다. 본 발명의 화합물은 화합물의 미세한 입자를 건조 분말 또는 정량 흡입기를 사용하여 기관지 내 공간 내로 효과적으로 전달하기 위해 건조 분말 약학 조성물로서 기관지 내로 투여된다. DPI 에 의한 전달의 경우, 화학식 I 의 화합물은 밀링 분사 건조, 임계 유체 가공, 또는 용액으로부터의 침전에 의해 대부분, 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 의 MMAD 를 갖는 입자로 가공된다. 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 의 MMAD 를 갖는 입자 크기를 생성할 수 있는 매체 밀링, 제트 밀링 및 분사-건조 장치 및 절차는 당업계에 잘 공지되어 있다. 하나의 구현예에서, 필요한 크기의 입자로 가공하기 전에 부형제가 화학식 I 의 화합물에 첨가된다. 또다른 구현예에서, 부형제는, 예를 들어, 부형제로서 락토오스를 사용함으로써, 약물 입자의 분산을 돕기 위해 필요한 크기의 입자와 혼련된다.
입자 크기 측정은 당업계에 잘 공지된 장치를 사용하여 수행된다. 예를 들어, 다단 Anderson 케스케이드 충격기 또는 다른 적합한 방법, 예컨대 정량 및 건조 분말 흡입기 내의 에어로졸에 대한 특징화 장치로서 문헌 [US Pharmacopoeia Chapter 601]에 구체적으로 언급된 것들이 있다.
또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 건조 분말 흡입기 또는 기타 건조 분말 분산 장치와 같은 장치를 사용하여 건조 분말로서 전달된다. 건조 분말 흡입기 및 장치의 비-제한적인 예에는 US5,458,135; US5,740,794; US5775320; US5,785,049; US3,906,950; US4,013,075; US4,069,819; US4,995,385; US5,522,385; US4,668,218; US4,667,668; US4,805,811 및 US5,388,572 에 기재된 것들이 포함된다. 2 가지 주요한 디자인의 건조 분말 흡입기가 있다. 하나의 디자인은 약물용의 저장소가 장치 내에 위치하고 환자가 흡입 챔버 내에 약물의 투여량을 첨가하는 계측 장치이다. 두번째 디자인은 각각의 개별적인 투여량이 별도의 용기에서 제조된 공장-계측 장치이다. 두 시스템은 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 의 MMAD 의 작은 입자에 대한 약물의 약학 조성물에 따라 다르고, 종종 큰 부형제 입자, 예컨대 제한 없이 락토오스와의 공동-제형화를 수반한다. 약물 분말은 흡입 챔버 (장치 계측에 의해 또는 공장-계측 투여량의 파손에 의해) 내에 놓이고, 환자의 흡입 흐름이 장치 외부에서 구강 내로 분말을 가속시킨다. 분말 패치의 비-층류 특징이 부형제-약물 응집체의 분해를 야기하고, 큰 부형제 입자 덩어리가 목 뒤에서의 밀착을 야기하는 반면, 작은 약물 입자는 폐 내 깊이 침전된다. 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 건조 분말의 MMAD 가, 임의의 부형제를 제외하고는, 대부분 약 1 ㎛ 내지 약 5 ㎛ 의 범위 내에 있는, 본원에 기재된 건조 분말 흡입기의 유형을 사용하여 건조 분말로서 전달된다.
또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 적량 흡입기를 사용하여 건조 분말로서 전달된다. 적량 흡입기 및 장치의 비-제한적인 예에는 US5,261,538; US5,544,647; US5,622,163; US4,955,371; US3,565,070; US3,361306 및 US6,116,234 에 기재된 것들이 포함된다. 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 건조 분말의 MMAD 가, 임의의 부형제를 제외하고는, 대부분 약 1 내지 약 5 ㎛ 의 범위 내에 있는 정량 흡입기를 사용하는 건조 분말로서 전달된다.
질내 투여에 적합한 약학 조성물은 상기 활성 성분에 더하여, 적당할 수 있는 당업계에 공지된 상기와 같은 담체를 함유하는, 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분무 약학 조성물로서 존재할 수 있다.
비경구적 투여에 적합한 약학 조성물에는 항산화제, 완충액, 세균 발육 억제제 (bacteriostat) 및 상기 약학 조성물을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 현탁액이 포함된다.
약학 조성물은 단일-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 존재하고, 사용하기 바로 직전에 무균 액체 담체, 예를 들어 주사용 물의 첨가만이 요구되는 동결건조된 (lyophilized) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 약학 조성물은 본원에서 상기 언급한 바와 같은, 상기 활성 성분의 1 일 용량 또는 단위 1 일 서브-용량, 또는 이의 적당한 분획을 함유한다.
또한, 특히 상기 언급한 성분에 더하여, 본 발명의 약학 조성물에는 논의되는 약학 조성물의 유형에 따라 당업계에 통상적인 기타 제제가 포함될 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것에는 향미제가 포함될 수 있다고 이해되어야 한다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 활성 성분을 이에 대한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 제공한다.
수의학적 담체는 조성물을 투여하려는 목적에 유용한 물질이고 다르게는 수의학 업계에서 비활성이거나 허용가능하고 활성 성분과 상용성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 상기 수의학적 조성물은 경구로, 비경구로 또는 임의의 기타 요망되는 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 투여 빈도를 줄일 수 있도록 또는 제시된 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선하기 위해 활성 성분의 방출이 조절되고 통제되는, 활성 성분로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 조절 방출 약학 제형 ("조절 방출 제형") 을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 출원은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르를, 하나 이상의 부가적인 치료제, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스 감염의 치료를 위해서는, 바람직하게는, 부가적인 치료제는 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스 감염, 특히 인플루엔자 바이러스 감염에 대해 활성이다. 상기 활성 치료제의 비-제한적인 예는 바이러스 헤마글루티닌 억제제, 바이러스 뉴라미니다제 억제제, M2 이온 채널 차단제, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) RNA-의존성 RNA 폴리머라아제 억제제 및 시알리다아제이다. 뉴라미니다제 억제제의 비-제한적인 예에는 오셀타미비르, 자나미비르, 라니나미비르 (laninamivir), 페라미비르 (peramivir) 및 CS-8958 이 포함된다. 바이러스 M2 채널 억제제의 비-제한적인 예에는 아만타딘 및 리만타딘이 포함된다. 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) RNA-의존성 RNA 폴리머라아제 억제제의 비-제한적인 예는 리바비린 및 파비피라비르 (favipiravir) 이다. 시알리다아제의 비-제한적인 예는 DAS181 이다. 또다른 구현예에서, 부가적인 치료제는 리바비린, 오셀타미비르, 자나미비르, 라니나미비르 (laninamivir), 페라미비르 (peramivir), 아만타딘, 리만타딘, CS-8958, 파비피라비르 (favipiravir), AVI-7100, 알파-1 프로테아제 억제제 및 DAS181 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스의 감염 중 대부분은 호흡기 감염이다. 그러므로, 호흡기 증상 및 감염 후유증을 치료하기 위해 사용되는 부가적인 활성 치료제는 화학식 I, II 또는 III 의 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 바이러스 호흡기 감염의 치료를 위한 화학식 I, II 또는 III 의 화합물과 조합으로의 다른 바람직한 부가적인 치료제에는 제한 없이, 기관지확장제 및 코르티코스테로이드가 포함된다.
1950 년에 천식 치료법으로 처음 도입되었던 글루코코르티코이드 (Carryer, Journal of Allergy, 21, 282-287, 1950) 는 상기 질환에 대한 가장 강력하고 일관되게 효과있는 치료법으로 남아있지만, 이의 작용 메카니즘은 아직까지 완전히 이해되지 않았다 (Morris, J. Allergy Clin. Immunol, 75 (1 Pt) 1-13, 1985). 불행히도, 경구 글루코코르티코이드 치료법은 난해한 원치않는 부작용, 예컨대 몸통 비만, 고혈압, 녹내장, 글루코스 불내성, 백내장 형성의 가속화, 골 무기질 상실, 및 생리학적 영향과 연관되어 있고, 이들 모두는 장기간 치료제로서 이들의 사용을 제한한다 (Goodman and Gilman, 10th edition, 2001). 전신적 부작용에 대한 해법은 스테로이드 약물을 염증 부위로 직접 전달하는 것이다. 흡입된 코르티코스테로이드 (ICS) 는 경구 스테로이드의 심각한 악영향을 완화시키기 위해 개발되었다. 화학식 I 의 화합물과 조합으로 사용될 수 있는 코르티코스테로이드의 비-제한적인 예는 덱사메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루오로메톨론, 플루오로메톨론 아세테이트, 로테프레드놀, 로테프레드놀 에타보네이트, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 플루드로코르티손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 베타메타손, 베클로메타손 디프로프리오네이트, 메틸프레드니솔론, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루니솔라이드, 플루오코르틴-21-부틸레이트, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 부데소나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
항-염증 캐스케이트 메카니즘을 통해 작동하는 다른 항-염증제는 바이러스 호흡기 감염의 치료를 위해 화학식 I 의 화합물과 조합으로 부가적인 치료제로서 또한 유용하다. "항-염증 신호 전달 조절자" (본 문맥에서 AISTM 으로서 언급됨), 예컨대 포스포디에스테라아제 억제제 (예를 들어, PDE-4, PDE-5, 또는 PDE-7 특이적), 전사 인자 억제제 (예를 들어, IKK 억제를 통한 NFκB 차단), 또는 키나아제 억제제 (예를 들어, P38 MAP, JNK, PI3K, EGFR 또는 Syk 차단) 를 적용하는 것은 상기 작은 분자가 제한된 수의 통상의 세포내 경로 - 항-염증 치료적 개입에 대한 임계점인 상기 신호 전달 경로를 표적하기 때문에 염증을 소강시키는 논리적인 접근법이다 (P.J. Barnes, 2006 에 의한 리뷰 참조). 상기 비-제한적인 부가적인 치료제에는 5-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 (2-디메틸아미노-에틸)-아미드 (P38 Map 키나아제 억제제 ARRY-797); 3-시클로프로필메톡시-N-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-4-디플루오로메톡시-벤자미드 (PDE-4 억제제 Roflumilast); 4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐-에틸]-피리딘 (PDE-4 억제제 CDP-840); N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)-8-[(메틸술포닐)아미노]-1-디벤조푸란카복사미드 (PDE-4 억제제 Oglemilast); N-(3,5-디클로로-피리딘-4-일)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소-아세타미드 (PDE-4 억제제 AWD 12-281); 8-메톡시-2-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-카르복실산 (3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-아미드 (PDE-4 억제제 Sch 351591); 4-[5-(4-플루오로페닐)-2-(4-메탄술피닐-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-피리딘 (P38 억제제 SB-203850); 4-[4-(4-플루오로-페닐)-1-(3-페닐-프로필)-5-피리딘-4-일-1H-이미다졸-2-일]-부트-3-인-1-올 (P38 억제제 RWJ-67657); 4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-시클로헥산카르복실산 2-디에틸아미노-에틸 에스테르 (Cilomilast 의 2-디에틸-에틸 에스테르 프로드러그, PDE-4 억제제); (3-클로로-4-플루오로페닐)-[7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-퀴나졸린-4-일]-아민 (Gefitinib, EGFR 억제제); 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤자미드 (Imatinib, EGFR 억제제) 가 포함된다.
감염 부위로의 전염증 세포의 이동 억제제는 또한 바이러스 호흡기 감염의 치료를 위해 화학식 I 의 화합물과 조합으로 부가적인 치료제로서 유용하다. 상기 메카니즘을 통해 작용하고 예를 들어, 인플루엔자에 의해 야기되는 궁극적인 사망률을 감소시킴으로써, 동물에서 입증된 유용성을 갖는 이러한 제제의 비-제한적인 예는 EV-077 (이중 트롬복산 신타아제 억제제/트롬복산 수용체 길항제) 및 Fingolimod® (스핑고신-1-포스페이트 수용체 길항제) 이다.
흡입된 β2-아드레날린수용체 작동제 기관지확장제, 예컨대 포로모테롤, 알부테롤 또는 살메테롤과 화학식 I 의 화합물을 포함하는 조합이 또한 적합하나, 호흡기 바이러스 감염의 치료에 유용한 비-제한적인 조합이다.
흡입된 β2-아드레날린수용체 작동제 기관지확장제, 예컨대 포로모테롤 또는 살메테롤과 ICS 의 조합은 또한 기관지수축 및 염증 (각각, Symbicort® 및 Advair®) 모두를 치료하는데 유용하다. 상기 ICS 및 β2-아드레날린수용체 작동제 조합과 함께 화학식 I 의 화합물을 포함하는 조합이 또한 적합하나, 호흡기 바이러스 감염의 치료에 유용한 비-제한적인 조합이다.
폐 기관지-수축의 치료 또는 예방을 위해, 항콜린제는 잠재적인 용도를 가지고, 그러므로 바이러스 호흡기 감염의 치료를 위해 화학식 I 의 화합물과 조합으로의 부가적인 치료제로서 유용하다. 상기 항콜린제에는 제한 없이, COPD 에서 콜린성 톤의 조절에 대해 사람에서 치료 효능이 제시된 무스카린 수용체 (특히 M3 아형) 의 길항제 (Witek, 1999); 1-{4-히드록시-1-[3,3,3-트리스-(4-플루오로-페닐)-프로피오닐]-피롤리딘-2-카르보닐}-피롤리딘-2-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미드; 3-[3-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-8-이소프로필-8-메틸-8-아조니아-비시클로[3.2.1]옥탄 (이프라트로퓸-N,N-디에틸글리시네이트); 1-시클로헥실-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (Solifenacin); 2-히드록시메틸-4-메탄술피닐-2-페닐-부티르산 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (Revatropate); 2-{1-[2-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-에틸]-피롤리딘-3-일}-2,2-디페닐-아세타미드 (Darifenacin); 4-아제판-1-일-2,2-디페닐-부티라미드 (Buzepide); 7-[3-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2-페닐-프로피오닐옥시]-9-에틸-9-메틸-3-옥사-9-아조니아-트리시클로[3.3.1.02,4]노난 (옥시트로퓸-N,N-디에틸글리시네이트); 7-[2-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아-트리시클로[3.3.1.02,4]노난 (티오트로퓸-N,N-디에틸글리시네이트); 디메틸아미노-아세트산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐-프로필)-4-메틸-페닐 에스테르 (톨테로딘-N,N-디메틸글리시네이트); 3-[4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일-에틸)-피롤리디늄; 1-[1-(3-플루오로-벤질)-피페리딘-4-일]-4,4-비스-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온; 1-시클로옥틸-3-(3-메톡시-1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1-페닐-프로프-2-인-1-올; 3-[2-(2-디에틸아미노-아세톡시)-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(3-페녹시-프로필)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 (아클리디늄-N,N-디에틸글리시네이트); 또는 (2-디에틸아미노-아세톡시)-디-티오펜-2-일-아세트산 1-메틸-1-(2-페녹시-에틸)-피페리딘-4-일 에스테르가 포함된다.
화학식 I 의 화합물은 또한 감염 및 호흡기 감염의 증상 모두를 치료하기 위해 점액용해제와 조합될 수 있다. 점액용해제의 비-제한적인 예는 암브록솔이다. 유사하게는, 화학식 I 의 화합물은 감염 및 호흡기 감염의 증상 모두를 치료하기 위해 거담제와 조합될 수 있다. 거담제의 비-제한적인 예는 구아이페네신이다.
분무화된 고장성 식염수는 폐 질환을 가진 환자에서 소 기도의 즉각적이고 장기간의 소거를 개선하기 위해 사용된다 (Kuzik, J. Pediatrics 2007, 266). 화학식 I 의 화합물은 또한, 특히 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스 감염이 세기관지염의 합병증을 갖는 경우에 분무화된 고장성 식염수와 조합될 수 있다. 화학식 I 의 화합물과 고장성 식염수와의 조합은 또한 상기 논의된 임의의 부가적인 제제를 포함할 수 있다. 바람직한 양상에서, 분무화된 약 3% 고장성 식염수가 사용된다.
또한 환자에 대한 동시 또는 순차적 투여를 위한 단일 투여 형태로 본 발명의 임의의 화합물을 하나 이상의 다른 활성 치료제와 조합하는 것이 또한 가능하다. 상기 조합 치료법은 동시 또는 순차적 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 상기 조합은 둘 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제와의 공동-투여는 일반적으로 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 말하고, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물과 하나 이상의 다른 활성 치료제가 둘다 환자의 체내에 존재하는 것이다.
공동-투여에는 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후 본 발명의 화합물의 단위 투여량의 투여, 예를 들어, 하나 이상의 다른 활성 치료제의 투여 초, 분 또는 시간 내에 본 발명의 화합물의 투여가 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단위 투여량이 먼저 투여되고, 이어서 초 또는 분 내에 하나 이상의 다른 활성 치료제의 단위 투여량의 투여가 이루어질 수 있다.
대안적으로, 하나 이상의 부가적인 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 몇 초 또는 몇 분 내에 본 발명의 화합물의 단위 용량이 투여될 수 있다. 일부 경우에서, 본 발명의 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 몇 시간 후 (예컨대, 1-12 시간) 하나 이상의 기타 활성 치료제의 단위 용량이 투여되는 것이 바람직할 수 있다. 다른 경우에서, 하나 이상의 기타 활성 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 몇 시간 후 (예컨대, 1-12 시간) 본 발명의 화합물의 단위 용량이 투여되는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 제 3 구현예는 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 치료학적 유효량의, 본 발명의 제 1 구현예에 대해 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I 의 화합물의 투여 단계를 포함한다. 이의 특정 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 본 발명의 제 1 구현예에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 II 또는 화학식 III 에 의해 나타내진다. 본 발명의 제 3 구현예에서의 용어는 본 발명의 제 1 및 제 2 구현예에 대해 상기와 같이 기재된다. 본 발명의 제 3 구현예에서의 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 의 바람직한 구현예는 본 발명의 제 1 구현예에 대한 것과 동일하다.
바람직하게는 화학식 I 의 화합물은:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르이고, 더욱 바람직하게는
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르이다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르이다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의, 치료학적 유효량의, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 유사다형체, 무정형 형태, 또는 수화물을 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여한다.
또다른 구현예에서, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스에 의해 야기되는 바이러스 감염을 치료하기 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르의 용도를 제공한다.
상기 제 3 구현예의 또다른 양상에서, 치료하고자 하는 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염은 인플루엔자 바이러스 A 감염이다. 본 구현예의 또다른 양상에서, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염은 인플루엔자 바이러스 B 감염이다. 본 구현예의 또다른 양상에서, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염은 인플루엔자 바이러스 C 감염이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여함으로써, 치료를 필요로 하는 포유동물에서 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염을 치료하는 것을 포함한다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 유효량의 화학식 I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합으로 포함하는 치료학적 유효량의 약학 조성물을 투여함으로써, 치료를 필요로 하는 포유동물에서 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염을 치료하는 것을 포함한다. 약학 조성물에 사용하기 위한 당업계에 공지된 임의의 담체 또는 희석제 (이것은 또한 제형의 다른 성분과 성용성이고 이의 수여자에게 생리학적으로 무해함) 가 본 발명에 사용될 수 있다. 적합한 희석제에는 제한 없이, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토오스, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트가 포함된다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 유효량의 화학식 I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를, 하나 이상의 부가적인 치료제와 조합으로 포함하는 치료학적 유효량의 약학 조성물을 투여함으로써, 치료를 필요로 하는 포유동물에서 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염을 치료하는 것을 포함한다. 부가적인 치료제는 화학식 I 화합물과 사용하기에 적합한 임의의 치료제일 수 있다. 예를 들어, 치료제는 바이러스 헤마글루티닌 억제제, 바이러스 뉴라미니다제 억제제, M2 이온 채널 차단제, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) RNA-의존성 RNA 폴리머라아제 억제제, 시알리다아제, 및 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염을 치료하기 위한 다른 약물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 환자에서의 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염의 치료 방법을 제공한다:
환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여함.
또다른 구현예에서, 본 출원은 하기를 포함하는, 환자에서의 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염의 치료 방법을 제공한다:
환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 하나 이상의 부가적인 활성 치료제를 투여함, 이에 의해 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제가 억제됨.
또다른 구현예에서, 본 출원은 하기를 포함하는, 환자에서의 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염의 치료 방법을 제공한다:
환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I, II 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 인터페론, 리바바린 유사체, 바이러스 헤마글루티닌 억제제, 바이러스 뉴라미니다제 억제제, M2 이온 채널 차단제, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) RNA-의존성 RNA 폴리머라아제 억제제, 시알리다아제, 및 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염을 치료하기 위한 다른 약물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 활성 치료제를 투여함.
또다른 구현예에서, 본 출원은 환자에서 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염의 치료용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양상에서, 본 발명의 화학식 I 화합물의 제조에 사용될 수 있는 방법이 하기에 기재된다.
본 발명의 또다른 양상은 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 본 발명의 조성물로 처리하는 단계를 포함하는 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제의 활성 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 억제제의 중간체로서, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제의 억제제로서 작용할 수 있거나, 하기 기재된 바와 같은 다른 유용성을 가질 수 있다. 상기 억제제는 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제에 독특한 기하학을 갖는 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제의 표면 상의 또는 공동 내의 위치에 결합할 것이다. 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제에 결합하는 조성물은 가역성의 정도를 달리하며 결합할 수 있다. 실질적으로 비가역적으로 결합하는 상기 화합물은 본 발명의 상기 방법에 사용하기 위한 이상적인 후보이다. 일단 표지가 되면, 실질적으로 비가역적으로 결합하는 조성물은 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제의 검출을 위한 프로브로서 유용하다.
따라서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제를 함유하는 것으로 의심되는 샘플 내에서의 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제의 검출 방법에 관한 것이다: 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제를 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 표지에 결합된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물로 처리하는 단계; 및 표지의 활성에 대한 샘플의 영향을 관찰하는 단계. 적합한 표지는 진단 분야에 잘 공지되어 있고, 안정한 유리 라디칼, 형광단, 방사성동위원소, 효소, 화학발광기 및 색소원이 포함된다. 본원의 화합물은 히드록실, 카르복실, 술프히드릴 또는 아미노와 같은 작용기를 사용하는 통상의 방식으로 표지된다.
본 발명의 문맥에서, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제를 함유하는 것으로 의심되는 샘플에는 천연 또는 인공 물질, 예컨대 살아있는 유기체; 조직 또는 세포 배양물; 생물학적 샘플, 예컨대 생물학적 물질 샘플 (혈액, 혈청, 소변, 뇌척수액, 눈물, 담, 타액, 조직 샘플 등); 실험실 샘플; 식품, 물 또는 공기 샘플; 바이오산물 (bioproduct) 샘플, 예컨대 세포의 추출물, 특히 원하는 당단백질을 합성하는 재조합 세포; 등이 포함된다. 전형적으로는, 샘플은 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제를 생성하는 유기체, 종종 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스와 같은 병원체를 함유하는 것으로 의심될 것이다. 샘플은 물 및 유기 용매/물 혼합물을 포함하는 임의의 매질에 함유될 수 있다. 샘플에는 살아있는 유기체, 예컨대 인간, 및 인공 물질, 예컨대 세포 배양물이 포함된다.
본 발명의 처리 단계는 본 발명의 조성물을 샘플에 첨가하거나 조성물의 전구체를 샘플에 첨가하는 것을 포함한다. 첨가 단계는 본원에 기재된 임의의 투여 방법을 포함한다.
원한다면, 조성물의 적용 후 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제의 활성은 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제 활성의 직접 및 간접 검출 방법을 포함하는 임의의 방법에 의해 관찰될 수 있다. 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제 활성의 정량적, 정성적 및 반정량적 검출 방법이 모두 고려된다. 전형적으로는 상기 기재된 스크리닝 방법 중 하나가 적용되나, 살아있는 유기체의 생리학적 특성의 관찰과 같은 임의의 다른 방법이 또한 적용가능하다.
오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제를 함유하는 유기체에는 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스가 포함된다. 본 발명의 화합물은 동물 또는 인간에서의 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
또다른 구현예에서, 본 출원은 하기를 포함하는, 세포에서의 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) RNA-의존성 RNA 폴리머라아제의 억제 방법을 제공한다:
오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스로 감염시킨 세포를 유효량의 화학식 I, II 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르와 접촉시킴, 이에 의해 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제가 억제됨. 상기 구현예의 양상에서, 세포는 또한 하나 이상의 부가적인 치료제에 의해 접촉된다. 본 발명의 특정 구현예에서, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) RNA-의존성 RNA 폴리머라아제는 인플루엔자 바이러스 A RNA-의존성 RNA 폴리머라아제, 인플루엔자 바이러스 B RNA-의존성 RNA 폴리머라아제, 인플루엔자 바이러스 C RNA-의존성 RNA 폴리머라아제, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 출원은 하기를 포함하는, 세포에서의 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제의 억제 방법을 제공한다:
오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스로 감염시킨 세포를 유효량의 화학식 I, II 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르, 및 인터페론, 리바비린 유사체, 바이러스 뉴라미니다제 억제제, 바이러스 뉴라미니다제 억제제, M2 이온 채널 차단제, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) RNA-의존성 RNA 폴리머라아제 억제제, 시알리다아제 및 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 바이러스 감염을 치료하는데 사용되는 다른 약물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 활성 치료제와 접촉시킴.
또다른 양상에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화학식 I 화합물의 제조에 유용한 본원에 기재된 방법 및 신규 중간체를 제공한다.
또다른 양상에서, 본 발명의 화합물의 합성, 분석, 분리, 단리, 정제, 특징화 및 시험을 위한 신규한 방법이 제공된다.
또한 본원에 기재된 화합물의 생체내 대사 생성물은, 이러한 생성물이 종래 기술에 비해 신규하고 불명확한 범위까지 본 발명의 범위에 속한다. 상기와 같은 생성물은, 예를 들어 투여되는 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터, 주로 효소 공정에 따라 수득될 수 있다. 따라서, 본 발명에는 본 발명의 화합물을 이의 대사 생성물을 수득하기에 충분한 시간의 기간 동안 포유류에 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된 신규하고 불명확한 화합물이 포함된다. 상기와 같은 생성물은 통상적으로 방사성표지된 (예를 들어, 14C 또는 3H) 본 발명의 화합물을 제조하고, 이를 비경구적으로, 검출가능한 용량으로 (예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과), 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그, 원숭이 또는 인간에게 투여하고, 대사가 일어나는데 충분한 시간 (통상적으로 약 30 초 내지 30 시간) 을 제공하고, 소변, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플로부터 이의 전환 생성물을 단리함에 의해 규명된다. 이러한 생성물은 이들이 표지되어 있기 때문에 용이하게 단리된다 (다른 것들은 대사산물 중에 잔존한 항원결정부위와 결합이 가능한 항체의 사용에 의해 단리됨). 상기 대사산물 구조는 통상적인 방식으로, 예컨대 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 상기 전환 화합물은, 이들이 생체 내에서 발견되지 않는 한, 이들 자체가 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 폴리머라아제 억제 활성을 갖지 않을지라도, 본 발명의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 어세이에서 유용하다.
대리 위장 분비에서의 화합물의 안정성을 측정하는 처방 및 방법이 공지되어 있다. 화합물은 본원에서 보호된 기의 약 50 몰% 미만이 1 시간 동안 37℃ 에서의 인큐베이션시 대리 장 또는 위액에서 탈보호되는 경우 위장관에서 안정한 것으로 정의된다. 단순히 화합물이 위장관에 안정하기 때문에 이들이 생체 내에서 가수분해될 수 없다는 것을 의미하지 않는다. 본 발명의 프로드러그는 전형적으로 소화계에서 안정할 것이나 일반적으로 소화강, 간 또는 다른 대사 기관에서, 또는 세포 내에서 모 약물로 실질적으로 가수분해될 수 있다.
실시예
특정 약어 및 두문자어가 실험 세부사항을 기재하는데 사용되었다. 이들 대부분은 당업계의 기술자에 의해 이해될 것이며, 하기 표 1 에 각종 약어 및 두문자어의 목록이 제시된다.
약어 및 두문자어 목록
약어 의미
Bn 벤질
DMSO 디메틸술폭시드
DMF 디메틸포름아미드
MCPBA 메타-클로로퍼벤조산
m/z 질량 대 전하 비
MS 또는 ms 질량 스펙트럼
THF 테트라히드로푸란
δ 잔류 비-중수소화 용매 피크에 대해 참조된 백만 당 부
화합물의 제조
화합물 1: (2S,3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-2-(2,4-비스(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2.4]트리아진-7-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-올
Figure pct00046
-78℃ 에서 THF (30 ml) 중의 7-브로모-2,4-비스(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (2.5 g, 7.57 mmol) 의 혼합물에 nBuLi (헥산 중 1.6 M, 6.15 ml, 9.84 mmol) 를 적가하였다. -78℃ 에서 30 분 동안 교반 후, THF (5 ml) 중의 (3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로디히드로푸란-2(3H)-온 (2.43 g, 8.33 mmol) 을 적가하였다. -78℃ 에서 3 시간 동안의 교반 후, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이후 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 로 켄칭하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하고, 수합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고 농축시켜, 미정제 생성물을 제공하고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 (2S,3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-2-(2,4-비스(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2.4]트리아진-7-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-올 (1) (2 g, 48 %) 을 황색 포말로서 제공하였다. MS (m/z): 543.2 [M+H]+.
화합물 2: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2,4-비스(메틸티오)이미다졸[1,2-f][1,2,4]트리아진
Figure pct00047
-78℃ 에서 디클로로메탄 (3 ml) 중의 (2S,3R,4R,5R)-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-2-(2,4-비스(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2.4]트리아진-7-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-올 (1) (300 mg, 0.55 mmol) 의 용액에 BF3'OEt2 (1.20 ml, 8.81 mmol) 를 적가한 후, Et3SiH (1.52 ml, 8.8 lmmol) 를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHC03 으로 켄칭한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2,4-비스(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (2) (218 mg, 75%) 을 제공하였다. MS (m/z): 527.2 [M+H]+.
화합물 3: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민
Figure pct00048
액체 암모니아 (120 ml) 중의 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2,4-비스(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (2) (390 mg, 0.74 mmol) 을 60℃, 스틸 밤 (steel bomb) 에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 밤을 실온으로 냉각시키고, 반응을 에틸 아세테이트/헥산으로의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 7-((2S, 3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (3) (330 mg, 89%) 을 제공하였다. MS (m/z): 496.2 [M+H]+
화합물 4: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-(메틸술포닐)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민
Figure pct00049
0℃ 에서 디클로로메탄 (10 ml) 중의 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (3) (300 mg, 0.57 mmol) 의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (MCPBA, 77%) (627 mg, 3.42 mmol) 을 조금씩 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 H20 (15 ml) 중의 20% NaS203 용액으로 켄칭하고 20 분 동안 교반시켰다. 층을 분리하고, 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 NaHC03 및 염수로 세정한 다음, Na2SO4 로 건조시키고 농축시켜 미정제 혼합물을 제공하고, 이것을 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 원하는 생성물 1-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-(메틸술포닐)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4) (276 mg, 87%) 을 맑은 오일로서 제공하였다. MS (m/z): 528.1 [M+H]+.
화합물 5: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-2,4-디아민
Figure pct00050
액체 암모니아 (100 ml) 중의 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-(메틸술포닐)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4) (276 mg, 0.52 mmol) 을 110℃, 스틸 밤에서 26 시간 동안 가열하였다. 상기 밤을 실온으로 냉각시키고, 미정제 반응을 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-2,4-디아민 (5) (185 mg, 78%) 을 산출하였다. MS (m/z): 465.3 [M+H]+
화합물 6: (2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-디아미노이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올
Figure pct00051
아세트산 (10 ml) 중의 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-2,4-디아민 (5) (145 mg, 0.31 mmol) 의 용액에 10% Pd/C Degussa 유형 E101 NE/W (290 mg) 을 첨가하였다. 반응 분위기를 H2 (g) 로 교환하고, 반응을 18 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 건조하여 원하는 생성물 (2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-디아미노이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (6) (85 mg, 96%) 을 백색 고체로서 산출하였다. MS (m/z): 285.2 [M+H]+.
Figure pct00052
화합물 7: 2-아미노-7-(2S,3S,4R,5R)-3-플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
Figure pct00053
800 ml 물 중의 (2S,3S,4R,5R)-5-(2,4-디아미노이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (6) (310 mg, 1.09 mmol) 의 용액에 소 비장 아데노신 디아미나아제 유형 IX (Cas No. 9026-93-1, 205 ㎕) 를 첨가하였다. 용액을 37℃ 수조에 16 시간 동안 두었다. 용액을 농축하고, 최종 화합물을 결정화 용매로서 물을 사용하여 불순물로부터 결정화 분리하였다. 고체를 수집하고 건조시켜 2-아미노-7-(2S,3S,4R,5R)-플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (7) (246 mg, 80%) 을 순수한, 회백색 고체로서 산출하였다. MS (m/z): 286.2 [M+H]+.
Figure pct00054
화합물 8: ((2R,3R,4R,5S)-5-(2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-3-히드록시-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 테트라수소 트리포스페이트
Figure pct00055
2-아미노-7-(2S,3S,4R,5R)-플루오로-4-히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-일)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (7) (12 mg, 0.042 mmol) 을 비활성 분위기 (N2) 하에서 트리메틸포스페이트 (1 mL) 에 용해하였다. 인 옥시클로라이드 (58 mg, 0.378 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 동안 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 분석적 이온-교환 컬럼에 의한 모니터링으로 > 80% 의 모노포스페이트가 형성되었던 시간을 측정하였다. 용액을 0℃ 로 냉각시키고, 무수 DMF (1 mL) 중의 트리부틸아민 (0.15 mL, 0.63 mmol) 및 트리에틸암모늄 피로포스페이트 (0.25 g, 0.55 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, H20 (6 mL) 중의 1N 트리에틸암모늄 비카보네이트 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 H20 에 재-용해하였다. 용액을 이온 교환 크로마토그래피에 적용하여 원하는 생성물 ((2R,3R,4R,5S)-5-(2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-3-히드록시-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 테트라수소 트리포스페이트 (8) (테트라트리에틸암모늄 염으로서) (11 mg, 28% 수율) 을 산출하였다. MS (m/z): 526.0 [M+H]+.
Figure pct00056
HPLC 이온 교환: 용매 A: 물; 용매 B: 1M 트리에틸암모늄 비카보네이트.
12 분에 걸쳐 0-50%, 이후 5 분 동안 100%, 그 다음 5 분 내에 0% 로 복귀.
컬럼: Dionex, DNAPac PA-100, 4x250mm.
TR = 12.04 분
화합물 9: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민
Figure pct00057
-78℃ 에서 THF (5 ml) 중의 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-(메틸술포닐)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (4) (63 mg, 0.12 mmol) 의 용액에 LiBHEt3 (THF 중의 1.0 M, 4.78 ml, 4.78 mmol) 을 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 실온에서 31 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세정하고 농축시켜 미정제 혼합물을 산출하고 이것을 CH3OH 에 용해시키고 진공에서 농축하였다 (3x). 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로의 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (9) (50 mg, 95% 수율) 을 산출하였다. MS (m/z): [M+H]+ 450.3.
화합물 10: (2S,3S,4R,5R)-5-(4-아미노이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올
Figure pct00058
아세트산 (5 ml) 중의 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (9) (50 mg, 0.11 mmol) 의 용액에 10% Pd/C (100 mg) 를 첨가하였다. 반응 용기 분위기를 수소로 교환하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고 CH3OH 로 세정하였다. 여과액을 농축하여 미정제 혼합물을 산출하고 이것을 CH3OH/디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물 (2S,3S,4R,5R)-5-(4-아미노이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (10) 을 백색 고체 (23 mg, 77% 수율) 로서 산출하였다. MS (m/z): 270.2 [M+H]+.
Figure pct00059
화합물 11: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-플루오로이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민
Figure pct00060
4 mL 50% HF/피리딘 중의 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-2,4-디아민 (5) (140 mg, 0.30 mmol) 을 -10℃ 배스에서 교반하고, 45 ㎕ (0.38 mmol) t-부틸 니트라이트를 첨가하였다. 반응을 저온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 50 mL 의 H20 의 첨가에 의해 켄칭하고, 수성층을 2x 50 mL 디클로로메탄으로 추출하였다. 수합된 유기물을 Na2SO4 로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 6 g 실리카 겔 상에 크로마토그래피하여 원하는 화합물 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-2-플루오로이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (11) (50 mg, 36%) 을 산출하였다. MS (m/z): 468.2 [M+H]+.
Figure pct00061
화합물 12: (2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노-2-플루오로이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올
Figure pct00062
아세트산 (8 ml) 중의 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-아민 (11) (50 mg, 0.11 mmol) 의 용액에, 10% Pd/C (100 mg) 를 첨가하였다. 반응 용기의 분위기를 수소로 교환하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고 아세트산 및 이후 CH3OH 로 세정하였다. 여과액을 농축하여 미정제 혼합물을 산출하고 이것을 역상 HPLC 에 의해 정제하여 원하는 생성물 (2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노-2-플루오로이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (12) 을 백색 고체 (26 mg, 84%) 로서 산출하였다. MS (m/z): 288.1 [M+H]+.
Figure pct00063
화합물 13: 7-브로모-4-에톡시-2-(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진
Figure pct00064
실온에서 EtOH (25 ml) 중의 7-브로모-2,4-비스(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (1.0 g, 3.45 mmol) 의 혼합물에, NaOEt (EtOH 중의 21%, 1.28 ml, 3.45 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안의 교반 후에, 반응을 AcOH (1 mL) 로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 CH2Cl2 및 ½ 포화 염수 사이로 분할하였다. 유기물을 분리하고, Na2SO4 로 건조시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 7-브로모-4-에톡시-2-(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (13) (791 mg, 79 %) 을 황색 포말로서 산출하였다. MS (m/z): 288.9 / 290.8 [M+H]+.
화합물 14: (2S,3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-2-(4-에톡시-2-(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-올
Figure pct00065
-78℃ 에서 THF (15 ml) 중의 7-브로모-4-에톡시-2-(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (13) (917 mg, 3.17 mmol) 의 혼합물에 LaCl3*2LiCl (THF 중의 0.6 M, 5.28 mL, 3.17 mmol) 을 첨가한 후 nBuLi (헥산 중의 2.5 M, 1.27 ml, 3.17 mmol) 를 적가하였다. -78℃ 에서 30 분 동안 교반 후에, THF (10 ml) 중의 (3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로디히드로푸란-2(3H)-온 (805 mg, 2.44 mmol) 을 적가하였다. -78℃ 에서 30 분 동안 교반 및 혼합물을 실온으로 가온시킨 후에, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, AcOH 로 켄칭하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 층을 분리하고, 수합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고 농축시켜, 미정제 생성물을 제공하고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 (2S,3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-2-(4-에톡시-2-(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-올 (14) (244 mg, 19%) 을 황색 포말로서 산출하였다. MS (m/z): 541.1 [M+H]+.
화합물 15: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-4-에톡시-2-(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진
Figure pct00066
0℃ 에서 CH2Cl2 (5 ml) 중의 (2S,3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-2-(4-에톡시-2-(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-올 (X) (244 mg, 0.45 mmol) 의 용액에 BF3'OEt2 (900 ㎕, 3.5 mmol) 를 적가한 후, Et3SiH (600 ㎕, 3.5 mmol) 를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHC03 으로 켄칭한 후 CH2Cl2 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고 농축시켜, 미정제 생성물을 제공하고, 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로의 속성 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-4-에톡시-2-(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (15) (107 mg, 46%) 을 산출하였다. MS (m/z): 525.1 [M+H]+.
화합물 16: 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)- 3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-4-에톡시-2-(메틸술포닐)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진
Figure pct00067
실온에서 CH2Cl2 (3 ml) 중의 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-4-에톡시-2-(메틸티오)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (15) (107 mg, 0.204 mmol) 의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (MCPBA, 77%) (100 mg, 0.443 mmol) 을 조금씩 첨가하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 H20 (5 ml) 중의 20% NaS203 용액으로 켄칭하고 20 분 동안 교반시켰다. 층을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수합된 유기층을 포화 NaHC03, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-4-에톡시-2-(메틸술포닐)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (16) 을 산출하고, 이것을 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. MS (m/z): 557.1 [M+H]+.
화합물 17: 2-아지도-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-4-에톡시이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진
Figure pct00068
DMSO (5 mL) 중의 NaN3 (66 mgs, 1.01 mmol) 의 용액에 7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-4-에톡시-2-(메틸술포닐)이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (16) (113 mgs, 0.203 mmol) 을 조금씩 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/H20 사이로 분할하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 로 건조시키고, EtOAc/헥산으로의 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-아지도-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-4-에톡시이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (17) (93 mgs, 88%) 을 회백색 고체로서 산출하였다. MS (m/z): 520.05 [M+H]+.
화합물 18: (2R,3R,4R,5S)-5-(2-아미노-4-에톡시이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올
Figure pct00069
CH3OH (5 mL) 중의 2-아지도-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-3-플루오로테트라히드로푸란-2-일)-4-에톡시이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진 (17) (93 mg, 0.18 mmol) 의 용액을 아르곤으로 퍼지하고, 10% Pd/C (100 mg) 를 첨가하였다. 반응 용기를 비우고 H2 로 3 회 다시 채웠다. 반응 혼합물을 이후 수소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과해내고, 유기물을 감압 하에 제거하고 미정제 물질을 산출하고, 이것을 HPLC 에 의해 정제하여 (2R,3R,4R,5S)-5-(2-아미노-4-에톡시이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (18) (27 mg, 48%) 을 백색 고체로서 산출하였다. MS (m/z): 314.10 [M+H]+.
Figure pct00070
화합물 19: (2R,3R,4R,5S)-5-(2-아미노-4-메톡시이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올
Figure pct00071
(2R,3R,4R,5S)-5-(2-아미노-4-메톡시이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올 (19) 을, 합성 첫번째 단계에서 MeOH 중의 NaOMe 를 EtOH 중의 NaOEt 대신에 사용하였던 것을 제외하고는, (2R,3R,4R,5S)-5-(2-아미노-4-에톡시이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3-올의 제조에 사용된 방식과 직접적으로 유사한 방식으로 제조하였다. MS (m/z): 300.18 [M+H]+.
Figure pct00072
항-인플루엔자 어세이
인플루엔자 RNA 폴리머라아제 억제 (IC50) 어세이
인플루엔자 A/PR/8/34 (H1N1) 정제된 바이러스를 PBS 완충액 중의 현탁액으로서 Advanced Biotechnologies Inc. (Columbia, MD) 로부터 수득하였다. 비리온을 30 분 동안 실온에서, 100 mM Tris-HCl, pH 8, 200 mM KCl, 3 mM 디티오트레이톨 [DTT], 10% 글리세롤, 10 mM MgCl2, 2 U/mL RNasin Ribonuclease Inhibitor, 및 2 mg/mL Lysolechithin 유형 V (Sigma, Saint Louis, MO) 를 함유하는 완충액에서, 동일 부피의 2% Triton X-100 에 노출시킴으로써 파괴하였다. 바이러스 용리액을 분취물로 -80℃ 에 저장하였다.
농도는 다르게 언급되지 않는다면 최종 농도를 말한다. 뉴클레오티드 유사 억제제를 물에 3 배 연속 희석하고, 10% 바이러스 용리액 (v/v), 100 mM Tris-HCl (pH 8.0), 100 mM KCl, 1 mM DTT, 10% 글리세롤, 0.25% Triton-101 (환원됨), 5 mM MgCl2, 0.4 U/mL RNasin, 및 200 μM ApG 디뉴클레오티드 프라이머 (TriLink, San Diego CA) 를 함유하는 반응 믹스에 첨가하였다. 1 가지의 α-33P 표지된 NTP 및 100 μM 의 기타 3 가지 천연 NTP (PerkinElmer, Shelton, CT) 를 함유하는 리보뉴클레오티드 트리포스페이트 (NTP) 기질 믹스의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 각각의 어세이에 사용된 방사능표지는 스크린된 뉴클레오티드 유사 계열에 부합하였다. 제한 천연 NTP 에 대한 농도는 ATP, CTP, UTP, 및 GTP 각각에 대해 20, 10, 2, 및 1 μM 이다. 비-방사능표지:방사능표지 NTP 의 몰비는 100-400:1 의 범위였다.
반응을 30℃ 에서 90 분 동안 인큐베이션한 후, DE81 필터지 상에 스팟을 찍었다. 필터를 공기 건조시키고, 0.125 M Na2HP04 (3x), 물 (1x), 및 EtOH (1x) 로 세정하고, 공기 건조시킨 후, Typhoon 인광 이미지기기 (phosphor imager) 에 노출시키고 방사능을 Typhoon Trio (GE Healthcare, Piscataway NJ) 로 정량하였다. IC50 값은 GraphPad Prism 에서의 데이터를, Ymax 및 Ymin 값을 100% 및 0% 에 고정한, 다양한 기울기 방정식을 가진 S 자 투여량 반응에 적용시킴으로써 억제제에 대해 계산하였다. ((2R,3R,4R,5S)-5-(2-아미노-4-옥소-3,4-디히드로이미다조[1,2-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-3-히드록시-3-히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 테트라수소 트리포스페이트 (화합물 8) 에 대한 IC50 은 2.8 μM 인 것으로 측정되었다.
정상 인간 기관지/기관 상피 세포 인플루엔자 감염 어세이 (EC 50 )
정상 인간 기관지/기관 상피 세포 (Lonza, Basel Switzerland) 를 384 웰 플레이트에, 성장 인자 (Lonza, Basel Switzerland) 가 보충된 BEGM 배지 중 웰 당 4000 세포의 밀도로 파종하였다. 다음날 배지를 제거하고, 세포를 100 ㎕ 의 RPMI+ 1% BSA (RPMl-BSA) 로 3 회 세정하였다. 30 ㎕ 의 RPMl-BSA 를 이후 세포에 첨가한다. 화합물을 DMSO 에 3 배 연속 희석하고, 0.4 ㎕ 의 화합물 희석액을 플레이트에 찍는다. 인플루엔자 A 바이러스 HK/8/68 (Advanced Biotechnology Inc, Columbia, MD, 13.5 MOI), PC/1/73 (ATCC Manassas, VA, 0.3 MOI) 및 인플루엔자 B 바이러스 B/Lee/40 ((ATCC Manassas, VA, 10 MOI) 을 8 ug/mL 트립신 (Worthington, Lakewood, NJ) 이 보충된 10 ㎕ 의 RPMl-BSA 배지 중에 세포에 첨가한다. 인큐베이션 5 일 후, 66 mM Mes pH 6.5, 8 mM CaCl2, 0.5% NP-40 및 100M 뉴라미다아제 기질 (2'-(4-메틸움벨리페릴)-α-D-N-아세틸뉴라민산 나트륨 염 수화물, Sigma Aldrich, St. Luis, MO) 을 함유하는 40 ㎕ 의 완충액을 세포에 첨가한다. 가수분해 생성물의 형광을 37℃ 에서 1 시간 인큐베이션 후 360 nm 에서의 여기 및 450 nm 에서의 방출을 사용하여 판독한다. 복합 데이터 세트의 비-선형 회귀에 의해 EC50 값을 계산한다.
하기 표에 상기 어세이에 의해 측정된 EC50S 를 요약한다:
Figure pct00073

본 발명이 다양한 구체적이고 바람직한 구현예 및 기법을 참조로 하여 기재되었지만, 본 발명을 상기 구현예에 제한되는 것으로 의도한 것이 아니라는 것으로 이해될 것이다. 당업자는 본 발명의 취지 및 범주 내에서 유지하면서 많은 변형 및 개질이 일어날 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 모든 대안, 개질 및 등가를 포함하는 것으로 의도되고, 이것은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있다.

Claims (64)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르:
    Figure pct00074

    [화학식 I]
    (식 중:
    R1 및 R7 각각은 독립적으로 H, 할로겐, ORa, (C1-C8)할로알킬, CN, N3, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환 알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C2-C8)치환 알키닐이고,
    상기 치환기는 -X, -Rb, -OH, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC(=0)Rb, -OC(=0)Rb, -NHC(=0)NRb 2, -S(=0)2-, -S(=0)2OH, -S(=0)2Rb, -OS(=0)2ORb, -S(=0)2NRb 2, -S(=0)Rb, -OP(=0)(ORb)2, -P(=0)(ORb)2, -P(=0)(0-)2, -P(=0)(OH)2, -P(0)(ORb)(0-), -C(=0)Rb, -C(=0)X, -C(S)Rb, -C(0)ORb, -C(0)0-, -C(S)ORb, -C(0)SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각의 X 는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I 이고; 각각의 Rb 는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 프로드러그 부분이고;
    R2 는 ORa 이고;
    R3 은 할로겐 또는 N3 이고;
    각각의 Ra 는 독립적으로 H, 아릴, 아릴알킬, 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, =O, ORa, N(Ra)2, N3, CN, S(0)nRa, 할로겐, 또는 (C1-C8)할로알킬이고;
    각각의 n 은 0, 1 또는 2 이고;
    R6 은 H, 아릴, 아릴알킬, 또는
    Figure pct00075

    (식 중 W1 및 W2 는 각각, 독립적으로, ORa 또는 하기 화학식 Ia 의 기임:
    Figure pct00076

    [화학식 Ia]
    식 중:
    각각의 Y 는 독립적으로 결합 또는 O 이고;
    M2 는 0, 1 또는 2 이고;
    각각의 Rx 는 H, 할로겐 또는 OH 임) 임).
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 II 로 나타내어지는 화합물:
    Figure pct00077

    [화학식 II]
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르.
  3. 제 2 항에 있어서, R1 이 H 인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Figure pct00078
    및
    Figure pct00079

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1 이 H, CH2OH, CH2F, CHF2, CH=CH2, C≡CH, CN, CH2CH=CH2, N3, CH3, 또는 CH2CH3 인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R1 이 H 인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R2 가 OH 또는 O-벤질인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R2 가 OH 인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R3 이 F 또는 N3 인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, R3 이 F 인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R4 가 NH2 이고, R5 가 H, F, Cl, Br, N3, CN, CF3, NH2, SMe, 또는 SO2Me 인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R5 가 NH2 이고, R4 가 =O, OH, OMe, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NHcPr 또는 SMe 인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R4 및 R5 각각이 H, NH2, =O, NHMe, NHcPr, OH, OMe, Cl, Br, I, SMe, F, N3, CN, CF3, 및 SO2Me 으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, R5 가 H 또는 NH2 인 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서, R4 가 =0 또는 NH2 인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R6 이 H, 벤질, 또는
    Figure pct00080

    (식 중 W2 는 OH 이고, W1 은 하기 화학식 Ia 의 기임:
    Figure pct00081

    [화학식 Ia]
    식 중:
    Y 는 O 이고;
    M2 는 2 이고;
    각각의 Rx 는 H 임) 인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, R6 이 H 인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, R7 이 H 또는 OH 인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, R7 이 H 인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, R1 이 H 이고, R2 가 OH 이고 R3 이 F 인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, R4 및 R5 가 NH2, H 또는 =0 이고, R6 및 R7 이 수소인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, R1 이 H 이고, R2 가 O-벤질 또는 OH 이고, R3 이 F 이고, R4 가 SMe, NH2 또는 =O 이고, R5 가 SMe, SO2Me, H 또는 NH2 이고 R6 이 벤질 또는
    Figure pct00082

    (식 중 W2 는 OH 이고, W1 은 하기 화학식 Ia 의 기임:

    [화학식 Ia]
    식 중:
    Y 는 O 이고;
    M2 는 2 이고;
    각각의 Rx 는 H 임) 이고, R7 이 H 또는 OH 인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    Figure pct00084

    Figure pct00085

    Figure pct00086

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르인 화합물.
  25. 치료학적 유효량의 제 1 항의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제가 코르티코스테로이드, 항-염증 신호 전달 조절자, β2-아드레날린수용체 작동제 기관지확장제, 항콜린제, 점액용해제, 고장성 식염수, 전염증 세포의 감염 부위로의 이동 억제제, 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제가 바이러스 헤마글루티닌 억제제, 바이러스 뉴라미니다제 억제제, M2 이온 채널 억제제, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) RNA-의존성 RNA 폴리머라아제 억제제 또는 시알리다아제인 약학 조성물.
  29. 제 27 항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제가 인터페론, 리바비린, 오셀타미비르, 자나미비르, 라니나미비르 (laninamivir), 페라미비르 (peramivir), 아만타딘, 리만타딘, CS-8958, 파비피라비르 (favipiravir), AVI-7100, 알파-1 프로테아제 억제제 또는 DAS181 인 약학 조성물.
  30. 치료학적 유효량의 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염의 치료 방법:
    Figure pct00090

    [화학식 I]
    (식 중:
    R1 및 R7 각각은 독립적으로 H, 할로겐, ORa, (C1-C8)할로알킬, CN, N3, (C1-C8)알킬, (C1-C8)치환 알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)치환 알케닐, (C2-C8)알키닐 또는 (C2-C8)치환 알키닐이고,
    상기 치환기는 -X, -Rb, -OH, =O, -ORb, -SRb, -S-, -NRb 2, -N+Rb 3, =NRb, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, -NHC(=0)Rb, -OC(=0)Rb, -NHC(=0)NRb 2, -S(=0)2-, -S(=0)2OH, -S(=0)2Rb, -OS(=0)2ORb, -S(=0)2NRb 2, -S(=0)Rb, -OP(=0)(ORb)2, -P(=0)(ORb)2, -P(=0)(0-)2, -P(=0)(OH)2, -P(0)(ORb)(0-), -C(=0)Rb, -C(=0)X, -C(S)Rb, -C(0)ORb, -C(0)0-, -C(S)ORb, -C(0)SRb, -C(S)SRb, -C(0)NRb 2, -C(S)NRb 2, -C(=NRb)NRb 2 로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 각각의 X 는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I 이고; 각각의 Rb 는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기 또는 프로드러그 부분이고;
    R2 는 ORa 이고;
    R3 은 할로겐 또는 N3 이고;
    각각의 Ra 는 독립적으로 H, 아릴알킬, 아릴, 또는 (C1-C8)알킬이고;
    R4 및 R5 각각은 독립적으로 H, =O, ORa, N(Ra)2, N3, CN, S(0)nRa, 할로겐, 또는 (C1-C8)할로알킬이고;
    각각의 n 은 0, 1 또는 2 이고;
    R6 은 H, 아릴, 아릴알킬, 또는
    Figure pct00091

    (식 중 W1 및 W2 는 각각, 독립적으로, ORa 또는 하기 화학식 Ia 의 기임:
    Figure pct00092

    [화학식 Ia]
    식 중:
    각각의 Y 는 독립적으로 결합 또는 O 이고;
    M2 는 0, 1 또는 2 이고;
    각각의 Rx 는 H, 할로겐 또는 OH 임) 임).
  31. 제 30 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 하기 화학식 II:
    Figure pct00093

    [화학식 II]
    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르에 의해 나타내지는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, R1 이 H 인 방법.
  33. 제 30 항에 있어서, R1 이 H, CH2OH, CH2F, CHF2, CH=CH2, C≡CH, CN, CH2CH=CH2, N3, CH3 또는 CH2CH3 인 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, R1 이 H 인 방법.
  35. 제 30 항에 있어서, R2 가 OH 또는 O-벤질인 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, R2 가 OH 인 방법.
  37. 제 30 항에 있어서, R3 이 F 또는 N3 인 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, R3 이 F 인 방법.
  39. 제 30 항에 있어서, R4 가 NH2 이고, R5 가 H, F, Cl, Br, N3, CN, CF3, NH2, SMe, 또는 SO2Me 인 방법.
  40. 제 30 항에 있어서, R5 가 NH2 이고, R4 가 =O, OH, OMe, Cl, Br, I, NH2, NHMe, NHcPr 또는 SMe 인 방법.
  41. 제 30 항에 있어서, R4 및 R5 가 H, NH2, =O, NHMe, NHcPr, OH, OMe, Cl, Br, I, SMe, F, N3, CN, CF3, 및 SO2Me 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, R5 가 H 또는 NH2 인 방법.
  43. 제 41 항에 있어서, R4 가 =0 또는 NH2 인 방법.
  44. 제 30 항에 있어서, R6 이 H, 벤질, 또는
    Figure pct00094

    (식 중 W2 는 OH 이고, W1 은 하기 화학식 Ia 의 기임:
    Figure pct00095

    [화학식 Ia]
    식 중:
    Y 는 O 이고;
    M2 는 2 이고;
    각각의 Rx 는 H 임) 인 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, R6 이 H 인 방법.
  46. 제 30 항에 있어서, R7 이 H 또는 OH 인 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, R7 이 H 인 방법.
  48. 제 30 항에 있어서, R1 이 H 이고, R2 가 OH 이고, R3 이 F 인 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, R4 및 R5 가 NH2, H 또는 =0 이고, R6 및 R7 이 수소인 방법.
  50. 제 30 항에 있어서, R1 이 H 이고, R2 가 O-벤질 또는 OH 이고, R3 이 F 이고, R4 가 SMe, NH2 또는 =0 이고, R5 가 SMe, SO2Me, H 또는 NH2 이고, R6 이 벤질 또는
    Figure pct00096

    (식 중 W2 는 OH 이고, W1 은 하기 화학식 Ia 의 기임:
    Figure pct00097

    [화학식 Ia]
    식 중:
    Y 는 O 이고;
    M2 는 2 이고;
    각각의 Rx 는 H 임) 이고, R7 이 H 또는 OH 인 방법.
  51. 제 30 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00098

    Figure pct00099

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르인 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00100

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르인 방법.
  53. 제 30 항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 에스테르인 방법.
  54. 제 30 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  55. 제 30 항에 있어서, 코르티코스테로이드, 항염증 신호 전달 조절자, β2-아드레날린수용체 작동제 기관지확장제, 항콜린제, 점액용해제, 고장성 식염수, 전염증 세포의 감염 부위로의 이동 억제제, 및 이의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 치료제 또는 이의 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제가 바이러스 헤마글루티닌 억제제, 바이러스 뉴라미니다제 억제제, M2 이온 채널 억제제, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) RNA-의존성 RNA 폴리머라아제 억제제 또는 시알리다아제인 방법.
  57. 제 55 항에 있어서, 하나 이상의 부가적인 치료제가 인터페론, 리바비린, 오셀타미비르, 자나미비르, 라니나미비르 (laninamivir), 페라미비르 (peramivir), 아만타딘, 리만타딘, CS-8958, 파비피라비르 (favipiravir), AVI-7100, 알파-1 프로테아제 억제제 또는 DAS181 인 방법.
  58. 제 55 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물, 화학식 II 의 화합물 및/또는 하나 이상의 치료제 또는 이의 혼합물이 흡입에 의해 투여되는 방법.
  59. 제 58 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물, 화학식 II 의 화합물 및/또는 하나 이상의 치료제 또는 이의 혼합물이 분무에 의해 투여되는 방법.
  60. 제 30 항에 있어서, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염이 인플루엔자 A 바이러스에 의해 야기되는 방법.
  61. 제 30 항에 있어서, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염이 인플루엔자 B 바이러스에 의해 야기되는 방법.
  62. 제 30 항에 있어서, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염이 인플루엔자 C 바이러스에 의해 야기되는 방법.
  63. 제 30 항에 있어서, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) 감염이, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합으로의, 유효량의 화학식 I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 에스테르를 포함하는 약학 조성물의 치료학적 유효량을 투여함으로써 치료되는 방법.
  64. 제 30 항에 있어서, 오르토믹소비리다에 (Orthomyxoviridae) RNA-의존성 RNA 폴리머라아제가 억제되는 방법.
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