KR20140090185A - 바이러스 감염 치료를 위한 퓨린 유도체 - Google Patents
바이러스 감염 치료를 위한 퓨린 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140090185A KR20140090185A KR1020147012325A KR20147012325A KR20140090185A KR 20140090185 A KR20140090185 A KR 20140090185A KR 1020147012325 A KR1020147012325 A KR 1020147012325A KR 20147012325 A KR20147012325 A KR 20147012325A KR 20140090185 A KR20140090185 A KR 20140090185A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- compound
- stirred
- added
- Prior art date
Links
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title abstract description 4
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title abstract description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title abstract description 4
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 30
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 15
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 15
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 11
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 10
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 8
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 8
- QMQZIXCNLUPEIN-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CN1 QMQZIXCNLUPEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- -1 elixirs Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 3
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 102000045715 human TLR7 Human genes 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;heptane Chemical compound ClCCl.CCCCCCC IIJREXIVDSIOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNONYHDIQPCCNE-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminopropanedinitrile Chemical compound N#CC(N)(N)C#N YNONYHDIQPCCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTQNSANPXOFKRD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-benzyl-2-bromoimidazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)N=C(Br)N1CC1=CC=CC=C1 FTQNSANPXOFKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGLHNBAOFPMVLZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(C(OC(C)(C)C)=O)c(nc(nc1[n]2Cc3ccccc3)Cl)c1nc2OC)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C(OC(C)(C)C)=O)c(nc(nc1[n]2Cc3ccccc3)Cl)c1nc2OC)=O CGLHNBAOFPMVLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- BGWANZNQUQONSA-UHFFFAOYSA-N CCOC(N(Cc1cccc(C(OC)=O)c1)c1nc(-[n]2nccc2)nc(N)c1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CCOC(N(Cc1cccc(C(OC)=O)c1)c1nc(-[n]2nccc2)nc(N)c1[N+]([O-])=O)=O BGWANZNQUQONSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOPKEAQITBQQBA-UHFFFAOYSA-N CCOC(N(Cc1cccc(C(OC)=O)c1)c1nc(S(C)(=O)=O)nc(N)c1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CCOC(N(Cc1cccc(C(OC)=O)c1)c1nc(S(C)(=O)=O)nc(N)c1[N+]([O-])=O)=O DOPKEAQITBQQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWSPZXRCMEKCW-UHFFFAOYSA-N CCOC(Nc1nc(SC)nc(Cl)c1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CCOC(Nc1nc(SC)nc(Cl)c1[N+]([O-])=O)=O BIWSPZXRCMEKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGVATALNXUVGED-UHFFFAOYSA-N CSc(nc1N)nc(Cl)c1[N+]([O-])=O Chemical compound CSc(nc1N)nc(Cl)c1[N+]([O-])=O PGVATALNXUVGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAEIFJHGZOKUFQ-UHFFFAOYSA-N Cc1c(N)[n](Cc2ccccc2)c(Br)n1 Chemical compound Cc1c(N)[n](Cc2ccccc2)c(Br)n1 OAEIFJHGZOKUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 1
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010025815 Kanamycin Kinase Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100481581 Mus musculus Tlr13 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- RGBCRWMNNBWNNH-UHFFFAOYSA-N Nc(nc(-[n]1nccc1)nc1N2Cc3ccccc3)c1NC2=O Chemical compound Nc(nc(-[n]1nccc1)nc1N2Cc3ccccc3)c1NC2=O RGBCRWMNNBWNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZTSKJBGSLBDIA-UHFFFAOYSA-N Nc(nc(-c1ncc[nH]1)nc1N2Cc3ccccc3)c1NC2=O Chemical compound Nc(nc(-c1ncc[nH]1)nc1N2Cc3ccccc3)c1NC2=O BZTSKJBGSLBDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVBDCFGLQGEGW-UHFFFAOYSA-N Nc(nc(C#N)nc1[n]2Cc3ccccc3)c1nc2Br Chemical compound Nc(nc(C#N)nc1[n]2Cc3ccccc3)c1nc2Br FMVBDCFGLQGEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGXMAUARQAMNIR-UHFFFAOYSA-N Nc1c2nc[n](Cc3ccccc3)c2nc(C#N)n1 Chemical compound Nc1c2nc[n](Cc3ccccc3)c2nc(C#N)n1 GGXMAUARQAMNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241001441723 Takifugu Species 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052626 biotite Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical class CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000012899 standard injection Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식 I의 퓨린 유도체, 이의 제조 방법, 약학 조성물, 및 바이러스 감염을 치료함에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 퓨린 유도체, 이의 제조 방법, 약학 조성물, 및 바이러스 감염을 치료함에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 바이러스 감염, 면역 장애 또는 염증성 장애의 치료에 있어 퓨린 유도체의 용도에 관한 것으로서, 톨 유사 수용체(toll-like-receptor; TLR)의 조절 또는 작용이 수반된다. 톨 유사 수용체들은 세포외 루신 풍부 도메인, 및 보존 영역을 포함하는 세포질 연장부로 특징지어지는 1차 경막 단백질이다. 선천성 면역 시스템은 면역 세포들 중 임의의 유형의 세포 표면 상에서 발현되는 TLR을 통해 병원체 연관 분자 패턴을 인지할 수 있다. 외래 병원체의 인지로 시토킨 생산과 식세포 상의 공동 자극 분자의 상향 조절 작용이 활성화된다. 이는 T 세포 거동의 조절을 가져온다.
대부분의 포유 동물 종들은 10가지 내지 15가지 유형의 톨 유사 수용체들을 가지는 것으로 추정되었다. 13가지 TLR들(TLR1 내지 TLR13이라 명명됨)은 사람과 마우스에서 모두 확인되었으며, 이 TLR들 중 다수의 동형(equivalent form)들이 기타 다른 포유 동물 종에서 발견된 바 있다. 그러나, 사람에서 발견된 특정 TLR의 동형은 모든 포유 동물에 존재하지 않는다. 예를 들어, 사람에서의 TLR10과 유사한 단백질을 암호화하는 유전자는 마우스에도 존재하지만, 과거 레트로바이러스에 의해 몇몇 부위가 손상을 입은 것으로 보인다. 다른 한편, 마우스는 TLR11, 12 및 13을 발현하는데, 이것들 중 그 어느 것도 사람에서는 나타나지 않는다. 기타 다른 포유 동물들은 사람에서 발견되지 않는 TLR을 발현할 수 있다. 타키후구(Takifugu) 복어에서 발견되는 TLR14에 의해 입증된 바와 같이, 기타 다른 포유 동물 이외의 종들은 포유 동물과 구별되는 TLR을 가질 수 있다. 이는 사람의 선천성 면역력의 모델로서 실험 동물들을 사용하는 공정을 복잡하게 만들 수 있다.
톨 유사 수용체에 대한 설명에 있어서는, 예를 들어 학술지 논문[Hoffmann, J.A., Nature, 426, p33-38, 2003]을 참조한다.
톨 유사 수용체에 대한 활성을 나타내는 화합물들, 예를 들어 퓨린 유도체(WO 제2006/117670호), 아데닌 유도체(WO 제98/01448호 및 WO 제99/28321호) 및 피리미딘(WO 제2009/067081호)은 이전에 기술된 바 있다.
그러나, 선행 기술의 화합물과 비교하였을 때 선택성이 바람직하고, 효능이 더 높으며, 대사 안정성이 더 높고, 가용성이 더 높으며, 안전성 프로필이 개선된 신규 톨 유사 수용체 조절 인자에 대한 강한 필요성이 존재한다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체가 제공되며,
[화학식 I]
상기 식 중,
Y는 (C1 -4)알킬렌이고,
R1은 헤테로아릴1이며,
R2는 아릴2 또는 헤테로사이클릴이다.
헤테로아릴1이란 용어는, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 피라졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 티아졸릴을 의미한다. 헤테로아릴1은, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로메틸, C3 -6사이클로알킬, 페닐, 할로겐, 하이드록실-C1 - 4알킬, C1 -4-알콕시-C1 -4-알킬- 또는 C1 - 4알킬-디에톡시포스포릴로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환된다.
아릴2이란 용어는, 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트레닐을 포함하며, 바람직하게는 페닐이다. 아릴2은, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 트리플루오로메틸, CO2R3, R4R5N-C1 -4-알킬-, 할로겐, 하이드록실-C1 - 4알킬-, NR6R7, C(O)R6, C(O)NR6R7, C1 - 4알킬-디에톡시포스포릴 또는 C1 - 4알킬-포스폰산으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환된다.
R3은 H 및 C1 - 6알킬로부터 선택된다.
R4 및 R5는 이들 둘 다가 부착되어 있는 질소와 함께 취해져서
로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환을 형성한다.
R6 및 R7은 각각 H, C1 - 6알킬 또는 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
“헤테로사이클릴”이란 용어는, 테트라하이드로피란 및 헤테로아릴2을 말한다.
헤테로아릴2이란 용어는, 피리딜, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이미다조피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라지닐, 피리미딜, 나프티리디닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴을 포함한다. 헤테로아릴2은 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 옥시-C1 - 4알킬아민 또는 피롤리디닐-메타논으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상으로 선택적으로 치환된다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 R1이 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리디닐(이들은 각각 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시 또는 C3 - 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상에 의해 선택적으로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물들은 표제 번호 1, 4, 9, 23, 24, 25, 26, 35, 36, 48, 49, 50, 51 및 54로 각각 표 1과 표 2에 나열되어 있는 화합물이다.
뿐만 아니라, 본 발명은 1개 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께, 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 포함하는 약학 조성물에 속한다.
본 발명의 일부는 또한 의약품으로서의 사용에 대하여, 상기 언급된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 약학 조성물이다.
본 발명은 또한 TLR7의 조절이 수반되는 장애의 치료에 있어서의 사용을 위한, 상기 언급된 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 약학 조성물에 관한 것이다.
“알킬”이란 용어는, 특정 수의 탄소 원자들을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 말한다.
“할로겐”이란 용어는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 말한다.
“사이클로알킬”이란 용어는, 특정 수의 탄소 원자들을 함유하는 탄소환 고리를 말한다.
“알콕시”란 용어는, 예를 들어 메톡시기 또는 에톡시기와 같이 산소에 단일 결합되어 있는 알킬(탄소 및 수소 사슬)기를 말한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 이의 산 부가 염 및 염기성 염을 포함한다. 적당한 산 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 적당한 염기성 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다.
본 발명의 화합물은 또한 비용매화 형태 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 “용매화물”이란 용어는, 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 용매 분자(예를 들어, 에탄올) 1개 이상을 포함하는 분자 복합체를 기술하는데 사용된다.
“다형체”란 용어는, 1개 초과의 형태 또는 결정 구조로 존재하는 본 발명의 화합물의 능력을 말한다.
본 발명의 화합물은, 호변 이성체화라고 불리는 화학 반응에 의해 용이하게 상호 변환되는 유기 화합물의 이성체를 말하는 소위 “호변 이성체(들)” 형성물로 존재할 수 있다. 이 반응은 수소 원자 또는 양성자의 형식적인 이동을 가져오며, 단일 결합 및 인접하는 이중 결합의 스위칭(switching)이 수반된다.
본 발명의 화합물은 결정질 생성물 또는 비결정질 생성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해, 예를 들어 고체 플러그, 분말 또는 막으로서 얻어질 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 본 발명의 기타 다른 화합물 1개 이상과 함께 투여될 수 있거나, 또는 기타 다른 약물 1개 이상과 함께 투여될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 화합물은 1개 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제형으로서 투여될 것이다. 본원에서 “부형제”란 용어는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기술하는데 사용된다. 부형제의 선택은 주로 인자들, 예를 들어 특정 투여 방식, 용해도와 안정성에 대한 부형제의 영향, 그리고 투약형의 성질에 좌우된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 종속 군은 투여 목적의 다양한 약학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서 약물을 전신 투여하는데 보통 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위해서, 활성 성분으로서 특정 화합물, 선택적으로는 부가 염 형태 특정 화합물의 유효량은 약학적으로 허용 가능한 담체와 친밀 혼합물(intimate admixture)로 합하여지며, 여기서 담체는 투여에 요구되는 제조물의 형태에 따라서 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 약학 조성물은 바람직하게, 예를 들어 경구 투여, 직장 투여 또는 경피 투여에 적당한 단일 투약형이다. 예를 들어 조성물을 경구 투약형으로 제조함에 있어서, 경구용 액상 제조물, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 및 용액의 경우에 일반적인 약학 매질들 중 임의의 것, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등이 사용될 수 있거나; 또는 분말, 알약, 캡슐 및 정제의 경우에 고체 담체, 예를 들어 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용될 수 있다. 투여에 있어서의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구용 단위 투약형을 나타내는데, 이 경우 당연히 고체 약학 담체가 사용된다. 사용 직전에 액상 형태로 전환될 수 있는 고형 제조물도 또한 포함된다. 경피 투여용으로 적당한 조성물에 있어서, 담체는 선택적으로 경피 흡수 촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하고, 선택적으로 소량으로 임의의 성질의 적당한 첨가제와 합하여지는데, 첨가제는 피부에 상당히 유해한 영향을 끼치지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟온(spot-on)으로서 또는 연고로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 흡입 또는 통기를 통한 투여에 대한 당업계에서 사용되는 방법 및 제형을 사용하여 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수 있다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있다.
투여의 용이성과 투약의 균일성을 위하여, 상기 언급된 약학 조성물을 단위 투약형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 단위 투약형이란, 단일 투약으로서 적당한 물리적으로 구분되는 단위를 말하며, 각각의 단위는 필요로 하는 약학 담체와 함께 원하는 치료 효과를 나타내도록 산정된 활성 성분의 소정량을 함유한다. 이와 같은 단위 투약형의 예로서는 정제(표면에 금이 그어진 정제 또는 코팅된 정제를 포함함), 캡슐, 알약, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사 용액 또는 현탁액 등, 그리고 이것들의 분리된 복합물이 있다.
감염성 질환의 치료에 있어서 숙련자들은 이후에 제시되는 테스트 결과로부터 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 1일 유효량은 체중 1㎏당 0.01㎎ 내지 50㎎일 것이고, 더 바람직하게는 체중 1㎏당 0.1㎎ 내지 10㎎일 것으로 고려된다. 하루 중 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 분할 용량으로서 필요로 하는 용량을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 분할 용량은, 예를 들어 단위 투약형 당 활성 성분을 1㎎ 내지 1000㎎, 특히 5㎎ 내지 200㎎ 함유하는 단위 투약형으로서 제형화될 수 있다.
당업자들에게 널리 알려진 바와 같이, 투여의 정확한 투약량과 빈도는 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료될 특정 병태, 치료될 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 전반적인 신체 상태, 그리고 개체가 복용할 수 있는 기타 다른 의약품에 좌우된다. 뿐만 아니라, 유효량은 치료되는 피험체의 반응에 따라서, 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 전문의의 평가에 따라서 저하 또는 증가될 수 있는 것이 분명하다. 그러므로, 상기 언급된 유효량 범위는 단지 가이드라인일 뿐이며, 본 발명의 범주나 용도를 임의의 정도로 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실험 섹션
최종 화합물 제조에 있어서 전체 반응식(방법 1).
중간체 A-1의 제조.
디아미노말레오노니트릴(6g, 55mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트(9.2㎖, 55mmol)를 1,4-디옥산(95㎖) 중에서 합하고, 1,4-디옥산/에탄올 65㎖가 수집될 때까지 증류 조건 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 석유에테르 구배로 석유에테르:25% 아세트산에틸을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, A-1 5g을 수득하였다.
중간체 B-1의 제조.
벤질아민(2.86㎖, 26.3mmol)을, 에탄올(80㎖) 중 아닐린 하이드로클로라이드(50㎎) 및 A-1(4.1g, 25mmol)의 용액에 적가하고, 10℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M NaOH(50㎖)에 적가하고, 10℃에서 교반하였으며, 생성된 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정한 다음, 진공 중에서 건조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체인 B-1(4g)로서 수득하였다.
중간체 C-1의 제조.
N-브로모숙신이미드(4g, 22mmol)를 THF(50㎖) 중 B-1(4g, 20mmol) 현탁액에 일부씩 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 아세트산에틸(300㎖)로 NaHCO3의 포화 수용액(50㎖)으로부터 잔류물을 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하였으며, 여과액 중 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 구배로 디클로로메탄:5% 메탄올을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 최상의 분획들을 수집하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 핑크색 고체인 C-1(3g)을 수득하였다.
중간체 D-1의 제조.
트리클로로아세토니트릴(4.8g, 17.3mmol)을, 톨루엔(50㎖) 중 Cs2CO3(9.4g, 29mmol) 및 C-1(4g, 14.4mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, 아세트산에틸로 추출한 다음(3×50㎖), Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하였으며, 진공 중에서 여과액을 농축하였다. 잔류물을 에탄올(20㎖) 중에 현탁하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 메탄올로 세정하여, 회백색 고체인 D-1(2.7g)을 수득하였다.
중간체 F-1의 제조
메톡시화나트륨(2.4g, 0.06mmol)을 메탄올(100㎖) 중 D-1(5g, 12mmol) 현탁액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 가열하였다. 이 혼합물을 얼음-물 수조에서 냉각시키고, 물로 급랭시켰다. 메탄올을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 농축하여, F-1(4.6g, 미정제)을 수득하였다.
중간체 G-1의 제조.
중간체 F-1(4.6g, 15mmol)을 6N HCl(수성)(75㎖) 중에 현탁하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 32시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 암모니아로 중화하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하여, G-1(3.2g)을 수득하였다.
중간체 H-1의 제조.
2N NaOH(수성)를, 메탄올(50㎖) 중 G-1(1g, 3.34mmol) 용액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 메탄올을 제거하고, 2N HCl(수성)을 사용하여 이 반응 혼합물을 pH2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하여, H-1(0.95g)을 수득하였다.
중간체 I-1의 제조.
피리딘(10㎖) 중 H-1(500㎎, 1.4mmol), 아미노케톤 2(284㎎, 1.6mmol) 및 EDCI(460㎎, 2.4mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 극초단파로 110℃까지 가열하였다. 이 혼합물을 농축하여, 미정제 생성물을 얻었으며, 이 미정제 생성물을 아세토니트릴(10㎖)과 냉수로 세정하여, 회백색 고체로서 중간체 생성물 I-1(0.5g)을 수득하였다.
화합물 1.
NH4OAc(5g)를 바이알에 넣은 다음, 이를 용융될 때까지 오일 수조에서 가열하였다. 그 다음, 여기에 I-1(100㎎)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 180℃에서 극초단파로 가열하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 혼합 유기 용매로 추출한 다음(디클로로메탄:이소프로판올 3:1, 2×60㎖), 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 예비 HPLC로 정제하여, 황색 고체인 1(105㎎)을 수득하였다.
화합물 2.
화합물 2를, 화합물 1을 합성하는 절차에 따라서 합성하였다(230㎎).
화합물 3.
화합물 3을, 화합물 1을 합성하는 절차에 따라서 합성하였다(205㎎).
아미노케톤
제조를 위한 일반적인 절차.
일반적인 화학 반응식:
염화티오닐을 통하여 카복실산(1)을 이와 상응하는 산 염화물(2)로 전환시켰다. 기타 다른 염소 처리 제제, 예를 들어 염화옥살릴 또는 옥시염화인을 사용하는 것도 또한 가능하다. 저온에서 산 염화물(2)을 디아조메탄으로 처리하여, 디아조케톤(3)을 수득하였다. 저온에서 염산의 첨가를 통하여 디아조케톤(3)을 이것의 알파-클로로케톤(4)으로 전환시켰다. 일반적으로 쌍극성 비양자성 용매, 예를 들어 DMSO의 존재 하에서, 알파-클로로케톤(4)의 염소를 적절한 아지드 공급원, 예를 들어 아지드화나트륨으로부터 유래하는 아지드로 치환시켰다.
아미노케톤 1의 제조.
반응식:
단계 1. 톨루엔(50㎖) 중 A(15g, 0.13mmol) 용액에 SOCl2(15㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 감압 하에서 톨루엔을 제거하였다. 산 염화물 생성물을 갈색 액체(16g)로서 수득하였으며, 이는 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. 0℃에서 디에틸에테르(100㎖) 중 B(16g, 0.12mol) 용액에 CH2N2(200㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 에테르를 실온의 진공 중에서 제거하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 용출액: 석유에테르:아세트산에틸 = 10:1)로 정제하여, C(12g)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3,400MHz): δ (ppm) 5.18 (br. s., 1H), 2.65 (br. s., 1H), 1.45 - 1.81 (m, 8H)).
단계 3. 0℃에서 THF(65㎖) 중 C(12g, 0.096mol) 용액에, 4N HCl/디옥산을 적가하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응물을 NaHCO3(포화, 수성)로 중화하였다. 이 혼합물을 아세트산에틸로 추출한 다음(2×150㎖), 건조하고, 농축하여, D(11g)를 수득하였다. 이 생성물은 다음 단계에 즉시 사용되었다.
1H NMR (CDCl3,400MHz): δ (ppm) 4.10 (s, 2H), 3.04 (quin, J=7.3Hz, 1H), 1.54 - 1.87 (m, 8H)
단계 4. DMSO(30㎖) 중 D(7.3g, 0.05mol) 용액에, NaN3(3.9g, 0.06mol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고 TLC로 모니터링하였다. 이 반응물을 물(50㎖)에 붓고, 아세트산에틸로 추출한 다음(2×100㎖), 황산나트륨 상에서 건조하고, 고체를 여과로 제거하였으며, 여과액 중 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 석유에테르:아세트산에틸 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, E(5.28g)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3,400MHz): δ (ppm) 3.93 (s, 2H), 2.83 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 1.56 - 1.84 (m, 8H)
단계 5. 메탄올 30㎖ 중 E(3.28g, 0.02mol), 진한 HCl(1.8㎖, 0.02mol) 및 Pd/C(10%) 1g의 혼합물을 수소 대기 50psi 하에 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 농축하여, 아미노케톤 -1(2g)을 수득하였다.
1H NMR (MeOD,400MHz): δ (ppm) 4.03 (s, 2H), 3.01 - 3.12 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 1.67 - 1.98 (m, 8H)
아미노케톤
-2
아미노케톤-2를, 아미노케톤-1을 제조하는 절차에 따라서 제조하였다.
아미노케톤
-3
아미노케톤-3을, 아미노케톤-1을 제조하는 절차에 따라서 제조하였다.
최종 생성물 제조에 있어서 전체 반응식
(방법 2)
화합물 4의 제조:
가압 용기 반응기 내에서 NH3/MeOH(7N)(60㎖) 중 C-1(1.6g, 5.78mmol)(이의 합성은 WO 제20060117670호의 59페이지 내지 60 페이지 “Preparation 6, 7 및 8”편(5-아미노-1-벤질-2-브로모-1H-이미다졸-4-카보니트릴 제조예)에 각각 기술되어 있음) 및 2-시아노-이미다졸(592㎎, 6.35mmol) 혼합물을 140℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 미정제 화합물을, 실리카 겔 컬럼 상에서 컬럼 크로마토그래피(15㎛ 내지 40㎛, 40g; DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.5 → 95/5/0.5)로 정제하여, 화합물 4(78㎎, 수율 = 4.4%)를 수득하였다.
화합물 1
의 대안적 합성법:
단계 1:
EtONa(904㎎; 13.3mmol)를, EtOH(30㎖) 중 중간체 C-1(736㎎; 2.66mmol) 및 2-시아노-이미다졸 I-1(0.7g; 2.66mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 예비 LC(비정형 SiOH 45g 머크(Merck), 이동상: 97/3/0.1에서 95/5/0.5)로 정제하여, 연한 황색 고체로서 SEM-보호 에톡시 중간체 0.51g(수율 = 38%)을 수득하였다.
HPLC Rt(분) = 7.45 ; MS M+ (H+): 506 방법(v2003v2002)
단계 2:
NaF(170㎎; 4.05mmol)를, THF(28㎖), HCl(H2O중 37%)(28㎖) 및 MeOH(10㎖) 중 SEM-보호 에톡시 중간체(0.41g; 0.811mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 RT로 냉각시키고, 이 용액의 pH가 염기성이 될 때까지 K2CO3 용액(10%)을 첨가하였다. 수성 층을 K2CO3 분말로 포화시키고, 생성물을 DCM/MeOH(5%)로 추출하였다(3회). 합하여진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였으며, 감압 하에 용매를 제거하였다. 미정제물을 예비 LC(비정형 SiOH 15㎛ 내지 40㎛, 이동상: DCM/MeOH/NH3aq 95/5/0.5에서 90/10/0.5)로 정제하여, 백색 분말로서 화합물 1 120㎎(수율 = 43%)을 수득하였다.
2-
시아노
-
이미다졸
중간체의 합성:
중간체 J-1의 합성:
NaCN(360㎎; 7.35mmol)을, EtOH(200㎖) 중 토실메틸-이소시아나이드(13.7g; 69.9mmol) 및 사이클로프로판-카복스알데히드(5g; 71.3mmol) 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헵탄/에테르(1:1)의 혼합물로 세정하였다. 베이지색의 건조 분말을 NH3/MeOH 7N(480㎖; 3.36mol) 중에서 교반하고, 이 혼합물을 100℃의 강철 밤(steel bomb) 속에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 RT로 냉각하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. iPr2O를 잔류물에 첨가하고, 고체를 여과하였다. 여과액을 증발 건조하고, 미정제물을 예비 LC(비정형 SiOH 20㎛ 내지 45㎛, 1000g 다비실(DAVISIL))로, 이동상(0.5% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH) 상에서 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켜, 갈색 오일로서 중간체 J-1a 4.9g(수율 = 65%)을 수득하였다.
1
H
NMR
(
DMSO
-
d
6
, 400
MHz
): δ (
ppm
) 8.60 (
br
. s., 1H), 7.58 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).
N2 하 0℃에서, THF(60㎖) 중 J-1a(4.84g; 44.8mmol)를, THF(200㎖) 중 NaH(1.97g; 49.2mmol)의 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하고, THF(20㎖) 중 SEM-Cl(9.9㎖; 55.9mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 감압 하에서 농축하였다. 미정제물을 예비 LC(비정형 SiOH 20㎛ 내지 45㎛, 150g 머크, 이동상 구배: 50% DCM, 50% 헵탄에서 100% DCM)로 정제하였다. 순수한 화합물을 포함하는 분획들을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하여, 황색 오일로서 J-1b 6.6g(62%)을 수득하였다.
2개 구조 이성체 혼합물: 70/30
소수 구조 이성체:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ(ppm) 7.64 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.45 (t, J = 8.08 Hz, 2H), 1.73-1.78 (m, 1H), 0.80-0.86 (m, 2H), 0.72-0.74 (m, 2H), 0.52-0.57 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
다수 구조 이성체:
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ(ppm) 7.56 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.43 (t, J = 8.08 Hz, 2H), 1.73-1.78 (m, 1H), 0.80-0.86 (m, 2H), 0.72-0.74 (m, 2H), 0.56-0.62 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
10℃에서 BrCN(6.11g; 57.7mmol)을, DMF(60㎖) 중 DMAP(7.05g; 57.7mmol) 용액에 첨가하였다. 반응은 발열성이었으며(35℃), 연황색 침전물이 형성되었다. 이 혼합물을 10℃로 냉각시키고, J-1b(5.5g; 23.1mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였으며, 생성물을 Et2O로 추출하였다(2회). 합하여진 유기 층들을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 용매를 감압 하에서 제거하였다.
미정제물을 예비 LC(비정형 SiOH 15㎛ 내지 40㎛, 220g 그레이스, 이동상: 헵탄/DCM 50/50에서 10/90)로 정제하여, 불순한 J-1 2.2g을 수득하였는데, 이 J-1을 예비 LC(비정형 SiOH 15㎛ 내지 40㎛, 90g 머크, 이동상: 헵탄/DCM 30/70)로 추가 정제하여, 2개의 구조 이성체 혼합물로서 J-1 0.94g(수율 = 15%)을 수득하였다.
HPLC Rt(분) = 6.11; MS M+ (H+): 264(V1004V1012 방법)
중간체 J-1의 대안적 합성법:
-50℃에서 BuLi(헥산 중 1.6M)(11㎖; 17.6mmol)를, THF(60㎖) 중 J-1b(3.5g; 14.7mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, DMF(1.7㎖; 22mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 이내에 서서히 RT로 가온하고, NH2OH,HCl(970㎎; 29.4mmol)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출한 다음(3회), 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조하였으며, 용매를 감압 하에서 제거하여, 황색 오일로서 이성체 K-1의 혼합물 4.1g(정량적 수율)을 수득하였다.
HPLC Rt(분) = 5.30, 5.41 및 5.90 ; MS M+(H+): 282(V2002V2002 방법)
K-1(3.1g; 11mmol)을 RT에서 DCM(18㎖) 및 피리딘(19㎖)에 용해하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TFAA(4.6㎖; 33mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였으며, 잔류물을 AcOEt 중에 용해하였다. 유기 층을 물과 염수로 세정한 다음, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하였으며, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 예비 LC(비정형 SiOH 15㎛ 내지 40㎛ 90g 머크, 이동상: 헵탄/DCM 30/70에서 DCM 100%)로 정제하여, 2개의 이성체 혼합물로서 중간체 J-1 2.14g(73%)을 수득하였다.
HPLC Rt(분) = 6.51 ; MS M+(H+): 264(V2002V2002 방법)
최종 생성물 제조에 있어서 전체 반응식:
(방법 3)
중간체 N-1의 합성.
CEM 극초단파 오븐 내에서 DMSO(100㎖) 중 M-1(이의 합성은 WO 제2006117670호 57페이지 내지 58 페이지 “Preparation 1-4”(6-아미노-9-벤질-2-클로로-7,9-디하이드로-퓨린-8-온 제조예)에 각각 기술되어 있음)(9.7g, 37.351mmol), NaCN(3.11g, 63.50mmol)의 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과로 걸러내었으며, 물로 세정하고, 진공 하 60℃에서 건조하여, 중간체 N-1 8.6g을 수득하였다.
HPLC Rt(분) = 5.23 ; MS M+(H+): 251(V2003V2002 방법)
중간체 O-1의 합성.
FeCl3(팁 스패튤러)를, CHCl3(60㎖) 중 N-1(3.70g, 147.84mmol) 및 NBS(26.2g,147.845mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, 3시간 동안 환류한 다음, RT로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 걸러내었다. 여과액을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(15㎛ 내지 40㎛, 120g, CH2Cl2/CH3OH 99-1)로 정제하여, 불순한 중간체 O-1 4.5g을 수득하였다. 분획을 CH2Cl2 중에서 취하고, 침전물을 여과로 걸러내어, 중간체 O-1 1.8g을 수득하였다.
HPLC Rt(분) = 5.77; MS M+(HCH3CN+): 370-372(V2003V2002 방법)
중간체 P-1의 합성.
MeOH(15㎖) 중 O-1(0.82g, 2.491mmol) 및 MeONa/MeOH(30wt% 용액)(1.15㎖, 6.228mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. NH4Cl(333㎎, 6.228mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 교반하였으며, 2시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(15㎛ 내지 40㎛, 90g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 85-14-1)로 정제하였다. 순수한 분획들을 수집하고, 감압 하에서 농축하여, 중간체 P-1 0.55g(수율 = 74%)을 수득하였다.
HPLC Rt(분) = 4.46; MS M+(H+): 298(V2003V2002 방법)
중간체 Q-1의 합성.
2-브로모-1-사이클로프로필-프로판-1-온(104㎎, 0.589mmol)을 EtOH(5㎖) 중 P-1(175㎎, 0.589mmol) 및 DBU(0.264㎖, 1.766mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이 혼합물을 교반하고 5시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에서 농축하였다. 미정제물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(15㎛ 내지 40㎛, 40g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0.1)로 정제하였다. 순수한 분획들을 수집하고, 감압 하에 농축하여, 중간체 Q-1 40㎎을 수득하였다. 미정제 화합물은 다음 단계에 직접 사용하였다.
HPLC Rt(분) = 5.35; MS M+(H+): 376(V1005V1012 방법)
최종 화합물 5의 합성:
HCl 6N(1㎖) 및 디옥산(1㎖) 중 Q-1(40㎎, 0.107mmol)의 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에서 반 증발(half-evaporation)시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, NaHCO3로 염기성으로 만든 다음, EtOAc-CH3OH(90-10)로 추출하였다. 합하여진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피(15㎛ 내지 40㎛, 10g, CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 88-12-0.5)로 정제하였다. 순수한 분획들을 수집하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성된 고체(35㎎)를 Et2O로부터 결정화하여, 화합물 5 25㎎(수율 = 64%, MP > 260℃)을 수득하였다.
최종 생성물 제조에 있어서 전체 반응식:
(방법 4)
중간체 T-1의 합성:
10℃에서 S-1(문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 13, 2586-2593]에 기술된 합성법)(1.14g; 9.33mmol)을, EtOH(30㎖) 중 R-1(WO 제2006/117670호에 기술된 합성법)(1.46g; 8.89mmol) 및 아닐린,HCl(18㎎; 0.14mmol) 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. 10℃에서 NaOH 3M(30㎖) 수용액을 상기 용액에 적가하였으며, 생성된 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다(3회). 합하여진 유기 층들을 NaHCO3 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 진공 하에서 농축하여, 갈색 고체로서 T-1 1.20g(수율 = 63%)을 수득하였다. T-1은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
HPLC Rt(분) = 4.45 ; MS M+(H+): 214(V1010V1012 방법)
중간체 U-1의 합성:
THF(10㎖) 중 NCS(475㎎; 3.56mmol) 용액을, THF(35㎖) 중 T-1(690㎎; 3.24mmol) 용액에 적가하였다. 이 용액을 N2 흐름 하에 RT에서 20시간 동안 교반하였다. THF(5㎖) 중 NCS(260㎎; 1.94mmol) 용액을 상기 용액에 적가하였다. 이 용액을 N2 흐름 하에 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM과 함께 취하고 나서, NaHCO3의 포화 수용액으로 세정하고, 염수로 세정하였으며, MgS04 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 진공 중에서 증발시켜, 갈색 고체 950㎎을 수득하였다. 미정제물을 예비 LC(비정형 SiOH 15㎛ 내지 40㎛, 40g 그레이스, 액상 샘플, 이동상: 98% DCM, 2% MeOH에서 90% DCM, 10% MeOH)로 정제하였다. 순수한 화합물을 포함하는 분획들을 합하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 갈색 고체로서 U-1 200㎎(수율 = 25%)을 수득하였다.
HPLC Rt(분) = 5.13; MS M+(H+): 248-250(V2012V2002 방법)
중간체 W-1의 합성:
EtONa(398㎎; 5.85mmol)를, EtOH(15㎖) 중 U-1(290㎎; 1.17mmol) 및 V-1(270㎎; 1.21mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 예비 LC(비정형 SiOH 15㎛ 내지 40㎛, 50g 머크, 고체 샘플, 이동상 97/3/0.1)로 정제하였다. 순수한 화합물을 포함하는 분획들을 합하고, 용매를 제거하여, 연황색 고체로서 W-1 210㎎(수율 = 37%)을 수득하였다.
HPLC Rt(분) = 6.68 ; MS M+(H+): 248-250(V1010V1012 방법)
화합물 9의 합성:
NaF(91㎎; 2.18mmol)를, MeOH(10㎖) 및 물(15㎖) 중 37% HCl 중 W-1(210㎎; 0.44mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 RT로 냉각시키고, pH가 염기성이 될 때까지 K2CO3의 10% 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 K2CO3 분말로 포화시켰으며, 생성물을 DCM/MeOH(95/5)로 추출하였다(3회). 합하여진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제물을 예비 LC(비정형 SiOH 15㎛ 내지 40㎛, 머크 10g, 이동상 DCM/MeOH/NH3aq 93/3/0.1에서 85/15/1)로 정제하였다. 순수한 화합물을 포함하는 분획들을 합하고, 용매를 진공 중에서 제거하였으며, 표제 화합물을 진공 중에서 16시간 동안 60℃에서 건조하여, 연갈색 고체로서 화합물 9 9.8㎎(6%)을 수득하였다. m.p. > 260℃.
최종 생성물 제조에 있어서 전체 반응식:
(방법 5)
중간체
Y1
의 합성:
메톡시화나트륨(MeOH 중 30wt%)(15.6㎖, 84.172mmol)을, MeOH(150㎖) 중 X1(문헌[Bioorg. Med. Chem., 11, 2003, 5501-5508]에 기술된 합성법)(5.7g, 16.834mmol)의 혼합물에 RT에서 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반한 다음, RT로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 걸러내고, 건조시켜, Y1 3.25g을 수득하였다. 미정제 화합물은 다음 단계에 사용하였다.
HPLC Rt(분) = 5.53; MS M+(H+): 290-292(V2003V2002 방법)
중간체 Z-1의 합성:
Boc2O(3.0g, 13.806mmol)를, N2 흐름 하에 RT에서 THF(10㎖) 중 Y-1(1.0g, 3.452mmol) 및 DMAP(42㎎, 0.345mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세정하고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 용매를 증발시켰다. 미정제물을 예비 LC(비정형 SiOH 20㎛ 내지 45㎛ 450g 매트렉스(MATREX))로, 이동상(구배: 98% DCM, 2% AcOEt에서 95% DCM, 5% AcOEt) 상에서 정제하여, Z-1 0.825g(수율 = 49%, MP = 159℃)을 수득하였다.
HPLC Rt(분) = 4.43; MS M+(H+): 490-492(V2015V2007 방법)
중간체 B-2의 합성:
디옥산/물(4/1)(3㎖) 중 Z-1(300㎎, 0.612mmol), A-2(255㎎, 0.918mmol) 및 NaHCO3(257㎎, 3.06mmol) 용액을, 10분 동안 N2를 발포시킴으로써 탈기하였다. 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(142㎎, 0.122mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 첨가하고, 층들을 따라내었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 용매는 추가 정제 없이 다음 단계에서 증발시켰다.
최종 화합물 23의 합성:
HCl 6N(10㎖)을, 0℃에서 디옥산(7㎖) 중 B-2(0.7g, 1.15mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 12시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, K2CO3를 사용하여 염기성으로 만들었다. 이 혼합물을 EtOAc+CH3OH(90-10)로 추출하였다. 합하여진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 용매를 증발시켰다. 미정제물을 예비 LC(안정성 실리카(Stability Silica) 5㎛, 150×30.0㎜)로, 이동상(구배: 0.3% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH에서 1.4% NH4OH, 86% DCM, 14% MeOH) 상에서 정제하여, CH3OH로부터 결정화한 후, 최종 화합물 23 67㎎(수율 = 19%)을 수득하였다.
최종 생성물 제조에 있어서 전체 반응식:
(방법 6)
중간체 C-2의 합성:
디옥산(5㎖) 및 HCl 6N(5㎖) 중 Y-1(0.53g, 1.829mmol)의 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 걸러낸 다음, 최소한의 냉각 디옥산으로 세정하고, 건조하여, 미정제 C-2 0.28g을 수득하였으며, 이 C-2는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
HPLC Rt(분) = 4.96; MS M+(H+): 276-278(V2003V2002 방법)
중간체 D-2의 합성:
NEt3(0.187㎖, 1.345mmol), 그 다음 Boc2O(0.215g, 0.987mmol)를 RT에서 THF(3㎖) 중 C-2(0.28g, 0.897mmol) 및 DMAP(11㎎, 0.0897mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 따라내었다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 용매를 증발시켜, 중간체 D-2 0.18g을 수득하였다. 미정제 화합물은 다음 단계에 직접 사용하였다.
HPLC Rt(분) = 6.31; MS M+(H+): 376-378(V2002V2002 방법)
최종 화합물 20의 합성:
디옥산/물(4/1)(3.2㎖) 중 D-2(240㎎, 0.64 mmol), E-2(107㎎, 0.96mmol) 및 NaHCO3(269㎎, 3.2mmol) 용액을 10분 동안 N2를 발포시킴으로써 탈기하였다. 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(148㎎, 0.13mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 첨가하고, 층들을 따라내었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 용매를 증발시켰다. 미정제물을 역상에서 정제하여, 최종 화합물 20 13㎎(수율 = 6%)을 수득하였다.
최종 생성물 제조에 있어서 전체 반응식:
(방법 7)
최종 화합물 36의 합성:
Z-1(300㎎, 0.612mmol) 및 피라졸(417㎎, 6.123mmol)의 혼합물을 180℃에서 1시간 동안 교반하였다(극초단파 바이오티지). 미정제 화합물을 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0.5 중 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피(15㎛ 내지 40㎛, 25g)로 정제하여, 디이소프로필에테르 중에서 결정화하고, 진공 압력 하에 80℃에서 건조한 후, 최종 화합물 36 85㎎을 수득하였다.
최종 생성물 제조에 있어서 전체 반응식:
(방법 8)
중간체 G-2의 합성:
TFA(210㎖) 중 F-2(50g, 316.09mmol) 용액을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 5℃로 냉각한 다음, 발연 HNO3(19.5㎖, 426.73mmol)를 5℃에서 적가하였다. 적가 동안 온도는 10℃ 내지 15℃로 유지시켰다. 얼음 수조를 제거하였으며, 온도가 20℃에 이를 때 격렬한 발열 현상이 일어났다(5초 안에 20℃에서 45℃로 됨). 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물과 얼음의 혼합물에 부었다. 침전물을 여과로 걸러내고, 물로 세정하였다. 침전물을 50℃의 진공 하에서 건조하여, 중간체 G-2 42g(수율 = 65%)을 수득하였다. 이 중간체는 어떠한 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 H-2의 합성:
N,N-디메틸아닐린(76.7㎖, 0.61mol)을 0℃에서 POCl3(93.7㎖, 1.01mol)에 적가하였다. G-2(41g, 201.79mmol)를 0℃에서 일부씩 첨가한 다음, 이 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가온하였다. 이 용액을 진공 하에서 농축하였으며, 잔류 POCl3는 톨루엔을 사용하는 공비 증발(3회)에 의해 제거하였다. 생성된 오일을 CH2Cl2-헵탄(70-30) 용액 중에서 취하고 나서, SiO2의 유리 필터를 통과시켜 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 예비 LC(비정형 SiOH 20㎛ 내지 45㎛, 1000g 다비실)로, 이동상(80% 헵탄, 20% CH2Cl2)] 상에서 정제하였다. 순수한 분획들을 수집하고, 농축하여, 중간체 H-2 37.8g(수율 = 78%)을 수득하였다.
중간체 I-2의 합성:
iPrOH(115㎖, 229.31mmol) 중 NH3 2M 용액을, THF(360㎖) 중 H-2(36.7g, 152.87mmol) 및 Et3N(23.4㎖, 168.16mmol) 용액에 적가하였다(적가 동안 온도는 얼음-물 수조를 사용하여 RT로 유지시킴). 이 반응 혼합물을 RT에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발 건조하였다. 물과 EtOAc를 잔류물에 첨가하였다. 층들을 분리하였으며, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(2회). 합하여진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 용매를 감압 하에서 제거하여, 중간체 I-2 34.5g(수율 = 100%)을 수득하였다.
중간체 J-2의 합성:
클로로포름산에틸(13.5㎖, 138.90mmol)을, THF(1300㎖) 중 I-2(39.8g, 126.27mmol) 및 Et3N(26.5㎖, 189.40mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에서 부분적으로 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 물 중에서 취하였다. 층들을 분리하였으며; 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다(2회). 합하여진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 예비 LC(비정형 SiOH 20㎛ 내지 45㎛, 1000g 다비실)로, 이동상(구배: 85% 헵탄, 15% AcOEt에서 80% 헵탄, 20% AcOEt) 상에서 정제하였다. 순수한 분획들을 수집하고, 농축하여, 중간체 J-2 35g(수율 = 95%)을 수득하였다.
중간체 L-2의 합성:
아세톤(130㎖) 중에서 J-2(5g, 17.0mmol), K-2(3.91g, 17.0mmol), K2CO3(5.90g, 42.7mmol) 및 NaI(2.56g, 17.0mmol)를 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 이 용액을 여과하였으며, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 화합물을 예비 LC(비정형 SiOH 15㎛ 내지 40㎛, 120g 머크, 고체 샘플, 이동상: 헵탄/EtOAc 100/0에서 80/20)로 정제하여, 연황색 고체로서 중간체 L-2를 수득하였다(수율 = 69%).
중간체 M-2의 합성:
본 반응을 2개의 회분(L-2 2.7g) 중에서 수행하였다.
2.7g 회분 1개에 대한 프로토콜은 다음과 같았다:
밀봉된 튜브 내에서 L-2(2.70g, 6.12mmol)를 NH3(MeOH 중 7M)(50㎖) 및 THF(50㎖) 중에서 RT에서 2시간 동안 교반하였다.
2개의 회분들을 혼합하였다.
이 혼합물을 진공 중에서 증발시켰으며, 잔류물을 EtOH를 사용하는 공비 증류에 의해 건조하여(2회), 황색 고체를 수득하였다. 물과 EtOAc를 첨가하고, 층들을 분리하였으며, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다(2회). 합하여진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 진공 중에서 증발시켜, 황색 고체로서 중간체 M-2 4.9g(수율 = 90%)을 수득하였다.
중간체 N-2의 합성:
mCPBA(1.46g, 5.93mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(60㎖) 중 M-2(1g, 2.37mmol) 용액에 일부씩 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 20시간 동안 교반하였다. Na2S2O3의 수용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하였으며, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다(2회). 합하여진 유기 층들을 NaHCO3 포화 수용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 용매를 감압 하에서 제거하여, 황색 고체로서 중간체 N-2 980㎎(수율 = 91%)을 수득하였다. 중간체 N-2는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 O-2의 합성:
N-2(500㎎, 1.10mmol) 및 피라졸(750㎎, 11.0mmol)의 혼합물을 80℃에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 및 1M HCl 수용액과 함께 취하였다. 층들을 분리하였으며, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 진공 중에서 건조하여, 황색 고체 550㎎을 수득하였다. 미정제 화합물을 예비 LC(비정형 SiOH 15㎛ 내지 40㎛, 25g 그레이스, 고체 샘플, 이동상 구배: CH2Cl2/MeOH/NH3aq 97/3/0.03에서 80/20/0.3)로 정제하여, 백색 고체로서 중간체 O-2 370㎎(수율 = 76%)을 수득하였다.
최종 화합물 37의 합성:
Fe(280㎎, 5.01mmol)를, AcOH(17㎖) 및 물(1.8㎖) 중 O-2(365㎎, 827μmol) 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 64시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 진공 중에서 농축한 다음, 톨루엔과 공동 증발시켜(2회), 어두운 색의 잔류물을 수득하였다. 미정제물을 예비 LC(비정형 SiOH 15㎛ 내지 40㎛, 25g 머크, 고체 샘플, 이동상 구배: CH2Cl2/MeOH/NH3aq 96/4/0.4에서 80/20/3)로 정제하여, 백색 고체 250㎎을 수득하였으며, 이 백색 고체를 예비 LC(비정형 SiOH 15㎛ 내지 40㎛, 25g 머크, 고체 샘플, 이동상 구배: CH2Cl2/MeOH/NH3aq 96/4/0.4에서 80/20/3)로 다시 정제하여, 백색 고체로서 분획 1 110㎎(36%)과, 백색 고체로서 분획 2 25㎎(8%)을 수득하였다. 전체 수율: 45%. 분획 2 8㎎을 진공 중에서 16시간 동안 40℃에서 건조하여, 백색 고체로서 최종 화합물 37 6㎎을 수득하였다.
최종 화합물 38의 합성:
LiOH(9㎎, 123μmol)를, THF(4㎖) 및 물(5㎖) 중 37의 현탁액(15㎎, 41.1μmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. pH가 염기성이 될 때까지 K2CO3의 10% 수용액을 첨가하였다. 수성 층을 K2CO3 분말로 포화시켰으며, 생성물을 CH2Cl2/MeOH(9/1)로 추출하였다(3회). 합하여진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 용매를 감압 하에서 제거하여, 200㎎을 수득하였다. 이 미정제물을 예비 LC(X-브릿지-C18 5㎛ 30*150㎜)로, 이동상(구배 H2O(0.1% 포름산)/MeCN 90/10에서 0/100)상에서 정제하여, 백색 고체로서 최종 화합물 38 12㎎(83%)을 수득하였다.
최종 화합물 39의 합성:
Dibal-H(톨루엔 중 1.2M)(0.2㎖, 240μmol)를, 0℃ 및 질소 하에서 THF(3㎖) 및 톨루엔(1㎖) 중 37(30㎎, 82.1μmol) 용액에 적가하였다. 이 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. Dibal-H(0.2㎖, 240μmol)를 첨가하고, 이 용액을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 타르타르산나트륨칼륨 포화 수용액을 첨가하여 반응물을 중화하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 수성 층과 분리하였으며, 이 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 진공 중에서 농축하여, 40㎎을 수득하였다. 이 미정제물을 예비 LC(비정형 SiOH 15㎛ 내지 40㎛, 4g 그레이스, 고체 샘플, 이동상 구배: CH2Cl2/MeOH/NH3aq 96/4/0.04에서 80/20/2)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 수득된 백색 고체를 진공 중에서 16시간 동안 40℃에서 건조하여, 백색 고체로서 최종 화합물 39 8㎎(29%)을 수득하였다.
최종 화합물 40의 합성:
39(45㎎, 133μmol)를, HBr(AcOH 중 30%)(10㎖) 중에 용해하였다. 이 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, AcOH를 톨루엔과 함께 공비 증류시켜(2회), 갈색 고체로서 중간체 P-2 75㎎을 수득하였으며, 이 중간체 P-2는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
RT에서 THF(4㎖) 중 NaH(53㎎, 1.33mmol) 현탁액에, 아인산디에틸(0.130㎖, 1.33mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에, THF(4㎖) 중 P-2(64㎎, 133μmol) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. THF(4㎖) 중 NaH(53㎎, 1.33mmol) 현탁액에, RT에서 아인산디에틸(0.130㎖; 1.33mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc를 첨가하고, 층들을 분리하였으며, 유기 층을 염수 및 NaHCO3 수용액으로 세정하고, MgSO4 상에서 건조한 다음, 여과하였으며, 진공 중에서 농축하여, 투명한 오일 75㎎을 수득하였다. 이 미정제물을 예비 LC(비정형 SiOH 15㎛ 내지 40㎛, 25g 머크, 무수 로딩, 이동상 구배: CH2Cl2/MeOH 100/0에서 85/15)로 정제하여, 백색 고체 38㎎을 수득하였으며, 이 고체를 펜탄 중에서 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 중에서 16시간 동안 50℃에서 건조하여, 백색 고체로서 최종 화합물 40 28㎎(수율 = 40%)을 수득하였다.
최종 화합물 41의 합성:
40(590㎎, 1.29mmol)을 HCl(물 중 37%)(60㎖) 중에서 용해하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, H2O를 EtOH와 함께 공비 증류하여(2회), 백색 고체로서 최종 화합물 41 605㎎(수율 = 100%)을 수득하였다.
분석 방법
모든 화합물들은 LC-MS에 의해 특성이 규명되었다. 다음과 같은 LC-MS 방법들이 사용되었다:
빌라(
VILLA
) 방법:
모든 분석은 탈기 장치, 자동 샘플링 장치, 온도 조절 컬럼 구획 및 다이오드 어레이 검출 장치와 함께, 2중 펌프를 포함하는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 액체 크로마토그래피(LC) 시스템과 결합된 애질런트 1100 시리즈 LC/MSD 사중극자형(quadrupole)을 이용하여 수행되었다. 질량 분광분석기(MS)는 대기압 전기 분무 이온화(API-ES) 공급원(양이온 모드)과 함께 작동되었다. 모세관 전압은 3000V로 설정하였으며, 프래그먼터(fragmentor) 전압은 70V로 설정하였고, 사중극자 온도는 100℃로 유지시켰다. 건조 가스 흐름 및 온도 수치는 각각 12.0L/분 및 350℃였다. 질소는 35psig의 압력으로 분무 장치용 가스로서 사용하였다. 애질런트 켐스테이션 소프트웨어(Agilent Chemstation software)를 사용하여 데이터를 구하였다.
일반적인 절차에 더하여, 35℃에서 2.6㎖/분의 유속으로 YMC-팩(Pack) ODS-AQ C18 컬럼(길이 50㎜×내부 직경 4.6㎜; 입도 3㎛) 상에서 분석을 수행하였다. 4.80분 이내에 95%(물+0.1% 포름산)/5% 아세토니트릴에서 5%(물+0.1% 포름산)/95% 아세토니트릴로 구배식 용출을 수행하였으며, 이후 최종 이동상 조성물을 1.00분 더 체류시켰다. 표준 주입 용량은 2㎕이었다. UV-PDA 검출 장치에 대한 획득 범위는 190㎚ 내지 400㎚로 설정하였으며, MS 검출 장치에 대한 획득 범위는 100m/z 내지 1400m/z로 설정하였다.
방법 B SQD-검출 장치 장착 액쿼티(ACQUITY) UPLC 시스템
이동상: A: 메탄올, B: 90% 물 및 10% 아세토니트릴 중 10mM 아세트산암모늄
컬럼: 컬럼 유형: 액쿼티 UPLC BEH C18 1.7㎛, 2.1×50㎜ 컬럼(워터스 No. 186002350), 온도: 70℃. 구배 시간표. 유속: 0.7㎖/분, 획득 종료: 1.8분, 종료 시간: 2분.
주입 용량: 0.75㎕. 주입 유형: 바늘로 과다 충전하는 부분 루프
개시 파장: 210㎚. 종료 파장: 400㎚. 해상도: 1.2㎚. 샘플링 속도: 20포인트/초
MS-방법:
작동 1: 이온 모드: ES +, 데이터 포맷: 중심형
개시 질량: 160. 종료 질량: 1000.
스캔 시간(초): 0.1, 개시 시간(분): 0.0, 종료 시간(분): 2.0, 콘 전압(Cone Voltage)(V): 30
작동 2:
이온 모드: ES -, 데이터 포맷: 중심형, 개시 질량: 160, 종료 질량: 1000
스캔 시간(초): 0.1, 개시 시간(분): 0.0, 종료 시간(분): 2.0, 콘 전압(V): 30, MS 유속: 700㎕/분
일반적 절차
VDR1
(
V100xV10xx
.
olp
및
V200xV20xx
.
olp
방법용)
탈기 장치, 자동 샘플링 장치, 다이오드 어레이 검출 장치(DAD) 및 컬럼(이하 각각의 방법에 구체화된 바와 같음)과 함께 4중 펌프를 포함하는 앨리언스(Alliance) HT 2795(워터스) 시스템을 이용하여 HPLC 측정을 수행하였으며, 상기 컬럼은 30℃의 온도에 두었다. 상기 컬럼으로부터 유래하는 유체를 나누어 MS 분광 분석기에 넣었다. MS 검출 장치는 전기 분무 이온화 공급원과 함께 배열하였다. LCT 상에서 모세관 전압은 3kV였고, 공급원 온도는 100℃로 유지시켰으며(플라잇 지스프레이(Flight Zspray)™ 질량 분광 분석기(워터스) 시간 - V100xV10xx.olp 방법용), ZQ™(단순 사중극자형 지스프레이™ 질량 분광 분석기(워터스) - V200xV20xx.olp 방법용) 상에서는 3.15kV, 110℃였다. 질소는 분무 장치용 가스로서 사용하였다. 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx) 데이터 시스템을 사용하여 데이터를 구하였다.
일반적 절차
VDR2
(
V300xV30xx
.
olp
방법용)
탈기 장치, 자동 샘플링 장치, 다이오드 어레이 검출 장치(DAD) 및 컬럼(이하 각각의 방법에 특정된 바와 같음)과 함께 2중 펌프를 포함하는 UPLC(울트라 퍼포먼스 리퀴드 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography) 액쿼티(워터스) 시스템을 이용하여 LC 측정을 수행하였으며, 상기 컬럼은 40℃의 온도에 두었다. 상기 컬럼으로부터 유래하는 유체를 MS 검출 장치에 넣었다. MS 검출 장치는 전기 분무 이온화 공급원과 함께 배열하였다. 콰트로(Quattro)(삼단계 사중극자형(triple quadrupole) 질량 분광 분석기(워터스)) 상에서 모세관 전압은 3kV였으며, 공급원 온도는 130℃로 유지시켰다. 질소는 분무 장치용 가스로서 사용하였다. 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스 데이터 시스템을 사용하여 데이터를 구하였다.
V1005V1012
방법
일반적 절차 VDR1에 더하여: 0.8㎖/분의 유속으로 역상 HPLC를 워터스 X-브릿지 C18 컬럼(3.5㎛, 4.6×100㎜) 상에서 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 구배 조건을 80% A 및 20% B(0.5분 동안 유지)에서 90% B(4.5분 이내), 90% B(4분 동안 유지)를 조성하였으며, 초기 조건을 3분 동안 유지시켜 재평형화하였다. 5㎕의 주입 용량을 사용하였다. 양이온화 및 음이온화 모드에 대한 콘 전압은 20V였다. 0.3초의 스캐닝간 지연 시간을 사용하여 0.4초 이내에 100 내지 1000에서 스캐닝함으로써 질량 스펙트럼을 구하였다.
V1004V1012
방법
일반적 절차 VDR1에 더하여: 0.85㎖/분의 유속으로 역상 HPLC를 크로마실(Kromasil) C18 컬럼(3.5㎛, 4.6×100㎜) 상에서 수행하였다. 3개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수)을 사용하여, 구배 조건을 35% A, 30% B 및 35% C(1분 동안 유지)에서 100% B(3분 이내), 100% B(4.5분 동안 유지)를 조성하였으며, 초기 조건을 3분 동안 유지시켜 재평형화하였다. 5㎕의 주입 용량을 사용하였다. 양이온화 및 음이온화 모드에 대한 콘 전압은 20V였다. 0.3초의 스캐닝간 지연 시간을 사용하여 0.4초 이내에 100 내지 1000에서 스캐닝함으로써 질량 스펙트럼을 구하였다.
V1010V1012
방법
일반적 절차 VDR1에 더하여: 0.8㎖/분의 유속으로 역상 HPLC를 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) C18 컬럼(5㎛, 3.9×100㎜) 상에서 수행하였다. 3개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수)을 사용하여, 구배 조건을 50% A 및 50% C(1.5분 동안 유지)에서 10% A, 80% B 및 10% C(4.5분 이내)를 조성하고, 이를 4분 동안 유지하였으며, 초기 조건을 3분 동안 유지시켜, 재평형화하였다. 5㎕의 주입 용량을 사용하였다. 양이온화 및 음이온화 모드에 대한 콘 전압은 20V였다. 0.3초의 스캐닝간 지연 시간을 사용하여 0.4초 이내에 100 내지 1000에서 스캐닝함으로써 질량 스펙트럼을 구하였다.
V2002V2002
+
LCpos
_
court
.
olp
방법
일반적 절차 VDR1에 더하여: 0.8㎖/분의 유속으로 역상 HPLC를 크로마실 C18 컬럼(3.5㎛, 4.6×100㎜) 상에서 수행하였다. 3개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수)을 사용하여, 구배 조건을 35% A, 30% B 및 35% C(1분 동안 유지)에서 100% B(4분 이내), 100% B(4분 동안 유지)를 조성하였으며, 초기 조건을 2분 동안 유지시켜 재평형화하였다. 10㎕의 주입 용량을 사용하였다. 양이온화 및 음이온화 모드에 대한 콘 전압은 20V였다. 0.3초의 스캐닝간 지연 시간을 사용하여 0.4초 이내에 100 내지 1000에서 스캐닝함으로써 질량 스펙트럼을 구하였다.
V2003V2002
방법
일반적 절차 VDR1에 더하여: 0.8㎖/분의 유속으로 역상 HPLC를 X-브릿지 C18 컬럼(3.5㎛, 4.6×100㎜) 상에서 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 구배 조건을 80% A, 20% B(0.5분 동안 유지)에서 10% A, 90% B(4.5분 이내)를 조성하고, 10% A 및 90% B로 4분 동안 유지시켰으며, 초기 조건을 3분 동안 유지시켜 재평형화하였다. 10㎕의 주입 용량을 사용하였다. 양이온화 및 음이온화 모드에 대한 콘 전압은 20V였다. 0.3초의 스캐닝간 지연 시간을 사용하여 0.4초 이내에 100 내지 1000에서 스캐닝함으로써 질량 스펙트럼을 구하였다(0.4초 소요).
V2012V2002
방법
일반적 절차 VDR1에 더하여: 0.8㎖/분의 유속으로 역상 HPLC를 워터스 아틀란티스 C18 컬럼(5㎛, 3.9×100㎜) 상에서 수행하였다. 3개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수)을 사용하여, 구배 조건을 50% A, 0% B 및 50% C(1.5분 동안 유지)에서 10% A, 80% B 및 10% C(3.5분 이내)를 조성하고, 이 조건을 4분 동안 유지시켰으며, 초기 조건을 3분 동안 유지시켜 재평형화하였다. 10㎕의 주입 용량을 사용하였다. 양이온화 및 음이온화 모드에 대한 콘 전압은 20V였다. 0.3초의 스캐닝간 지연 시간을 사용하여 0.4초 이내에 100 내지 1000에서 스캐닝함으로써 질량 스펙트럼을 구하였다.
V2015V2007
방법
일반적 절차 VDR1에 더하여: 0.7㎖/분의 유속으로 역상 HPLC를 수펠코 아센티스 익스프레스(Supelco Ascentis Express) C18 컬럼(2.7㎛, 3.0×50㎜) 상에서 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 아세트산암모늄; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 구배 조건을 80% A 및 20% B(0.5분 동안 유지)에서 5% A 및 95% B(2.5분 이내)를 조성하고, 이를 4.5분 동안 유지시켰으며, 1.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 이를 1분 동안 유지시켰다. 5㎖의 주입 용량을 사용하였다. 양이온화 및 음이온화 모드에 대한 콘 전압은 20V였다. 0.3초의 스캐닝간 지연 시간을 사용하여 0.4초 이내에 100 내지 1000에서 스캐닝함으로써 질량 스펙트럼을 구하였다.
V3018V3001
방법
일반적 절차 VDR2에 더하여: 0.343㎖/분의 유속으로 역상 UPLC를 워터스 액쿼티 BEH(가교 에틸실록산/실리카 하이브리드) C18 컬럼(1.7㎛, 2.1×100㎜) 상에서 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 아세트산암모늄/5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 구배 조건을 84.2% A 및 15.8% B(0.49분 동안 유지)에서 10.5% A 및 89.5% B(2.18분 이내)를 조성하고, 이를 1.94분 동안 유지시켰으며, 0.73분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 0.73분 동안 유지시켰다. 2㎕의 주입 용량을 사용하였다. 양이온화 및 음이온화 모드에 대한 콘 전압은 20V였다. 0.1초의 스캐닝간 지연 시간을 사용하여 0.2초 이내에 100 내지 1000에서 스캐닝함으로써 질량 스펙트럼을 구하였다.
V3014V3001
방법
일반적 절차 VDR2에 더하여: 0.35㎖/분의 유속으로 역상 UPLC를 워터스 HSS(고강도 실리카) T3 컬럼(1.8㎛, 2.1×100㎜) 상에서 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 아세트산암모늄/5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여, 구배 조건을 99% A(0.5분 동안 유지)에서 15% A 및 85% B(4.5분 이내)를 조성하였으며, 이를 2분 동안 유지시켰으며, 0.5분 이내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분 동안 유지시켰다. 2 l의 주입 용량을 사용하였다. 양이온화 및 음이온화 모드에 대한 콘 전압은 20V였다. 0.1초의 스캐닝간 지연 시간을 사용하여 0.2초 이내에 100 내지 1000에서 스캐닝함으로써 질량 스펙트럼을 구하였다.
화학식 I의 화합물의 생물학적 활성
생물학적 검정법에 대한 설명
TLR7
활성 평가를 위한 리포터 검정법(24시간)
세포내 리포터 검정법으로, TLR7 또는 TLR8 발현 벡터 및 NFκB-luc 리포터 구조물로 일시적으로 형질 감염된 HEK293 세포를 사용하여 사람 TLR7을 활성화시키는 화합물의 능력을 평가하였다. 한 가지 경우, TLR 발현 구조물은 각각의 야생형 서열이나, 돌연 변이 서열(TLR의 두 번째 루신 풍부 반복부(dIRR2)에 결실을 포함함)을 발현하였다. 이와 같은 돌연 변이 TLR 단백질은 작용제의 활성화에 더 감수성인 것으로 이미 밝혀진 바 있다(미국 제7,498,409호).
간단히 말하면, HEK293 세포를 배양 배지(10% FCS 및 2mM 글루타민이 보충된 DMEM)에서 성장시켰다. 10㎝의 디쉬(dish)에서 세포를 형질 감염시키기 위해서, 세포를 트립신-EDTA와 떼어놓고, CMV-TLR7 또는 TLR8 플라스미드(750ng), NFκB-luc 플라스미드(375ng) 및 형질 감염 시약의 혼합물로 형질 감염시킨 후, 습한 5% CO2 대기 중 37℃에서 24시간 또는 48시간 동안 각각 배양하였다. 그 다음, 형질 감염된 세포들을 트립신-EDTA와 떼어놓고, PBS 중에서 세정한 다음, 밀도 1.67×105 세포/㎖까지 배지 중에 재현탁하였다. 그 다음, 세포 30㎕를 384-웰 평판의 각 웰에 분배하였는데, 이 웰들에는 이미 4% DMSO 중 화합물 10㎕가 존재하였다. 37℃, 5% CO2에서 6시간 동안 배양한 다음, 각각의 웰에 스테디 라이트 플러스(Steady Lite Plus) 기질(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 15㎕를 첨가하고, 뷰룩스 울트라 HTS(ViewLux ultraHTS) 미세 평판 영상화 장치(퍼킨 엘머) 상에서 정보 판독을 실시함으로써 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 4회의 실험을 수행하여 얻어진 측정 결과들로부터 용량 반응 곡선을 그렸다. 최소 유효 농도(LEC) 수치(검정 결과들의 표준 편차보다 2배 이상 큰 효과를 유도하는 농도로서 정의됨)를 각각의 화합물에 대해 측정하였다. 이와 동시에, 384-웰 평판 내에서 웰당 CMV-TLR7 구조물만으로 형질 감염된 세포(1.67×105개 세포/㎖) 30㎕와 함께 화합물의 유사한 연속 희석물을 사용하여 화합물 독성을 평가하였다. 37℃, 5% CO2에서 6시간 동안 배양한 후, 웰당 ATP 라이트(퍼킨 엘머) 15㎕를 첨가하고, 뷰룩스 울트라 HTS 미세 평판 영상화 장치(퍼킨 엘머) 상에서 정보 판독을 수행하여 세포 생존능을 측정하였다. 데이터는 CC50으로 기록하였다.
사람
PBMC
(
PBMC
-
HUH7
_
EC50
) 내 인터페론 생산 측정
사람 TLR7의 활성화로 사람 혈액 중에 존재하는 혈장 세포양 수지상 세포에 의해 인터페론의 활발한 생산이 일어나게 된다. 인터페론을 유도하는 화합물의 잠재력은, 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)로부터 유래하는 세포를 조정 배지와 함께 배양할 때의 HCV 레플리콘 시스템 내 항바이러스 활성을 관찰함으로써 평가하였다. HCV 레플리콘 검정법은, 문헌[Krieger et al., Journal of Virology (2001) 75: 4614-4624]에 기술된 바와 같이 변형을 가하여 Lohmann et al.에 의해 기술된 바(문헌[Science (1999) 285: 110-113]; [Journal of Virology (2003) 77: 3007-15 3019])와 같이, 2시스트론형 발현 구조물을 바탕으로 한다. 본 검정법은 안정적으로 형질 감염된 세포주 Huh-7 luc/neo를 사용하였으며, 상기 세포주 Huh-7 luc/neo는 리포터 유전자(반딧불 루시퍼라제 유전자)와 선별 마커 유전자(neoR, 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 유전자) 뒤에, 외심근염 바이러스(EMCV) 유래 내부 리보좀 도입 위치(IRES)로부터 번역된 1b형 HCV의 야생형 NS3-NS5B 영역을 포함하는, 2시스트론형 발현 구조물을 암호화하는 RNA를 보유한다. 이 구조물에는 1b형 HCV 유래 5' 및 3' NTR(비번역 영역)이 측접한다. G418(neoR)의 존재 하 레플리콘 세포의 연속 배양은 HCV RNA의 복제에 의존적이다. HCV RNA를 자체적으로 높은 수준으로 복제하고, 그 중에서도 루시퍼라제를 암호화하는 안정적으로 형질 감염된 레플리콘 세포를 세포 배양 조정 배지의 프로파일링에 사용하였다. 간단히 말하면, 표준 피콜(Ficoll) 원심 분리 프로토콜을 사용하여 공여체 2개 이상의 버피코트(buffy coat)로부터 PBMC를 준비하였다. 분리된 PBMC들을, 10% 사람 AB 혈청이 보충된 RPMI 배지 중에 재현탁하고, 웰당 2×105개 세포를 화합물을 포함하는 384-웰 평판(총 용적 = 70㎕)에 분배하였다. 밤새 배양한 후, 상청액 10㎕를 웰당 2.2×103개 레플리콘 세포를 포함하는 384-웰 평판(30㎕)에 옮겼다(그 전날 도말함). 24시간 배양 후, 웰당 스테디 라이트 플러스 기질(퍼킨 엘머) 40㎕를 사용하여 루시퍼라제 활성을 검정함으로써 복제를 측정하고, 뷰룩스 울트라 HTS 미세 평판 영상화 장치(퍼킨 엘머)로 측정하였다. Huh7-luc/neo 세포에 대한 각 화합물의 억제 활성을 EC50 수치(루시퍼라제 활성을 50% 감소시키는, PBMC에 가하여진 화합물의 농도로서 정의되며, 이는 결국 한정된 양의 PBMC 배양 배지의 이동 시 레플리콘 RNA의 복제 정도를 나타냄)로 기록하였다. 재조합 인터페론 α-2a(로페론(Roferon)-A)를 표준 대조군 화합물로 사용하였다. 상기 기술된 HEK 293 TOX 검정법에 있어서 모든 화합물은 CC50이 24μM보다 큰 것으로 나타났다.
사람
PBMC
(
PBMC
HEK
-
ISRE
-
luc
LEC
)에서 인터페론 생산의 측정
사람 TLR7의 활성화로 사람 혈액 중에 존재하는 혈장 세포양 수지상 세포에 의해 인터페론의 활발한 생산이 일어나게 된다. 인터페론을 유도하는 화합물의 잠재력은, 말초 혈액 단핵구 세포(PBMC)로부터 유래하는 인터페론을 조정 배지 중에서 측정함으로써 평가하였다. 샘플 중 인터페론의 존재는, 인터페론-자극 반응성 요소(ISRE)-luc 리포터 구조물을 안정적으로 발현하는 인터페론 리포터 세포주를 사용하여 측정하였다. 서열 GAAACTGAAACT를 포함하는 ISRE 요소는, IFN-I과 IFN 수용체 결합시 활성화되는 STAT1-STAT2-IRF9 전사 인자에 대한 반응성이 컸다. 간단히 말하면, 표준 피콜 원심 분리 프로토콜을 사용하여 공여체 2개 이상의 버피코트로부터 PBMC를 준비하였다. 분리된 PBMC들을, 10% 사람 AB 혈청이 보충된 RPMI 배지 중에 재현탁하고, 웰당 2×105개 세포를 화합물을 포함하는 384-웰 평판(총 용적 = 70㎕)에 분배하였다. PBMC를 화합물과 함께 밤새 배양한 후, 상청액 10㎕를 웰당 5×103개 HEK-ISRE-luc 세포를 포함하는 384-웰 평판(30㎕)에 옮겼다(그 전날 도말함). 24시간 배양 후, 웰당 스테디 라이트 플러스 기질(퍼킨 엘머) 40㎕를 사용하여 루시퍼라제 활성을 검정함으로써 ISRE 요소의 활성화를 측정하고, 뷰룩스 울트라 HTS 미세 평판 영상화 장치(퍼킨 엘머)로 측정하였다. HEK-ISRE-luc 세포에 대한 각 화합물의 자극 활성을 LEC로 기록하였다. LEC는 결국 한정된 양의 PBMC 배양 배지의 이동 시 ISRE 활성화 정도를 나타낸다. 재조합 인터페론 알파-2a(로페론-A)를 표준 대조군 화합물로 사용하였다.
HEK293 TLR8-NF□B-luc 및 HEK293 NF□B-luc에 대한 표 2의 화합물들에 대한 LEC 수치들은 최고 테스트 농도보다 컸다(화합물 6에 대해서는 >10μM이었으며, 기타 다른 모든 화합물에 대해서는 >25μM이었음).
모든 화합물들은, TLR8 활성을 평가하기 위한 리포터 검정법으로 테스트되었으며, LEC는 17μM보다 큰 것으로 나타났다.
Claims (5)
- 제1항에 있어서, R1은 이미다졸릴, 피라졸릴 또는 피리디닐(이들은 각각 할로겐, 하이드록실, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시 또는 C3 - 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1개 이상에 의해 선택적으로 치환됨)을 포함하는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체와, 1개 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 의약품으로서 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 제3항에 따른 약학 조성물.
- TLR7의 조절이 수반되는 장애의 치료에 있어서의 사용을 위한, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체, 또는 제3항에 따른 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11188511 | 2011-11-09 | ||
EP11188511.7 | 2011-11-09 | ||
PCT/EP2012/072090 WO2013068438A1 (en) | 2011-11-09 | 2012-11-08 | Purine derivatives for the treatment of viral infections |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20140090185A true KR20140090185A (ko) | 2014-07-16 |
KR102025276B1 KR102025276B1 (ko) | 2019-09-25 |
Family
ID=47178000
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020147012325A KR102025276B1 (ko) | 2011-11-09 | 2012-11-08 | 바이러스 감염 치료를 위한 퓨린 유도체 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9556176B2 (ko) |
EP (1) | EP2776439B1 (ko) |
JP (1) | JP6349256B2 (ko) |
KR (1) | KR102025276B1 (ko) |
CN (2) | CN107011346B (ko) |
AU (1) | AU2012334127B2 (ko) |
BR (2) | BR122019020718B1 (ko) |
CA (1) | CA2850448C (ko) |
CL (1) | CL2014001205A1 (ko) |
CY (1) | CY1121452T1 (ko) |
DK (1) | DK2776439T3 (ko) |
EA (2) | EA033830B1 (ko) |
ES (1) | ES2690082T3 (ko) |
HR (1) | HRP20181497T1 (ko) |
HU (1) | HUE040541T2 (ko) |
IL (1) | IL232046A (ko) |
IN (1) | IN2014MN00862A (ko) |
LT (1) | LT2776439T (ko) |
MX (1) | MX347596B (ko) |
MY (1) | MY173422A (ko) |
PL (1) | PL2776439T3 (ko) |
PT (1) | PT2776439T (ko) |
RS (1) | RS57851B1 (ko) |
SG (1) | SG11201401244TA (ko) |
SI (1) | SI2776439T1 (ko) |
UA (1) | UA116083C2 (ko) |
WO (1) | WO2013068438A1 (ko) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101687841B1 (ko) | 2008-12-09 | 2016-12-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 톨-유사 수용체의 조절제 |
ME03782B (me) | 2011-04-08 | 2021-04-20 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija |
CN107011346B (zh) | 2011-11-09 | 2020-06-16 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染的嘌呤衍生物 |
BR112015000615B1 (pt) | 2012-07-13 | 2022-05-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Purinas macrocíclicas para o tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que as compreende |
CN104837840B (zh) | 2012-10-10 | 2017-08-08 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染及其他疾病的吡咯并[3,2‑d]嘧啶衍生物 |
AU2013346793B2 (en) | 2012-11-16 | 2018-03-08 | Janssen Sciences Ireland Uc | Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections |
KR102300861B1 (ko) | 2013-02-21 | 2021-09-10 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체 |
JP6336036B2 (ja) | 2013-03-29 | 2018-06-06 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン |
JP6377139B2 (ja) | 2013-05-24 | 2018-08-22 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ウイルス感染症およびさらなる疾患の処置のためのピリドン誘導体 |
PL3030563T3 (pl) | 2013-06-27 | 2018-01-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pochodne pirolo [3,2-d] pirymidyny do leczenia zakażeń wirusowych i innych chorób |
MX368625B (es) * | 2013-07-30 | 2019-10-08 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales. |
GB201321737D0 (en) * | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
CA2954056C (en) | 2014-07-11 | 2020-04-28 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv |
JP2017526730A (ja) | 2014-09-16 | 2017-09-14 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体モジュレーターの固体形態 |
EP3226861A2 (en) * | 2014-12-05 | 2017-10-11 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Compounds for treating cystic fibrosis |
CA2982704C (en) * | 2015-05-08 | 2023-10-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sulfonimidoylpurinone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection |
GB201509893D0 (en) * | 2015-06-08 | 2015-07-22 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
WO2018002319A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Janssen Sciences Ireland Uc | Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections |
ES2912945T3 (es) | 2016-09-29 | 2022-05-30 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Profármacos de pirimidina para el tratamiento de infecciones virales y otras enfermedades |
US10487084B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10472361B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10494370B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10457681B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-10-29 | Bristol_Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10508115B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
WO2019155042A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel sulfone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection |
TW201945003A (zh) | 2018-03-01 | 2019-12-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 2,4-二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 |
WO2019209811A1 (en) | 2018-04-24 | 2019-10-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
JP7287708B2 (ja) | 2019-02-08 | 2023-06-06 | プロジェニア インコーポレイテッド | Toll-like受容体7または8アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途 |
US20230118688A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
US20230130516A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
WO2021154667A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | C3-SUBSTITUTED 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
CN115279765A (zh) | 2020-01-27 | 2022-11-01 | 百时美施贵宝公司 | 作为Toll样受体7(TLR7)激动剂的1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶化合物 |
WO2021154662A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
US20230041738A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
KR20220132593A (ko) | 2020-01-27 | 2022-09-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 톨-유사 수용체 7 (TLR7) 효능제로서의 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 화합물 |
EP4097104A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
US20230131192A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
CN115666637A (zh) | 2020-03-02 | 2023-01-31 | 蛋白科技先锋 | 基于病原体细胞壁骨架的模拟活病原体的纳米粒子及其制备方法 |
WO2022031011A1 (ko) | 2020-08-04 | 2022-02-10 | 성균관대학교산학협력단 | 동력학적으로 작용하는 아주번트 앙상블 |
EP4194006A1 (en) | 2020-08-04 | 2023-06-14 | Progeneer Inc. | Mrna vaccine comprising adjuvant capable of kinetic control |
JP2023536954A (ja) | 2020-08-04 | 2023-08-30 | プロジェニア インコーポレイテッド | 活性化部位が一時的に不活性化したトール様受容体7または8作用薬と機能性薬物の結合体およびその用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR19990044383A (ko) * | 1996-07-03 | 1999-06-25 | 나가시마 카쭈시게, 노미야마 아키히코 | 신규 퓨린 유도체 |
Family Cites Families (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2610889B2 (ja) | 1987-09-03 | 1997-05-14 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規架橋アデニン誘導体 |
AU735401B2 (en) | 1996-08-28 | 2001-07-05 | Pfizer Inc. | Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives |
WO1998014448A1 (fr) | 1996-10-04 | 1998-04-09 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de pyrazolopyridylpyridazinone et procede de preparation des ces derniers |
AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
US6339089B2 (en) | 1997-08-13 | 2002-01-15 | Fujirebio Inc. | Pyrimidine nucleus-containing compound and a medicament containing the same for a blood oxygen partial pressure amelioration, and a method for preparing the same |
NZ504800A (en) | 1997-11-28 | 2001-10-26 | Sumitomo Pharma | 6-Amino-9-benzyl-8-hydroxy-purine derivatives and interferon inducers, antiviral agents, anticancer agents and therapeutic agents for immunologic diseases thereof |
TW572758B (en) * | 1997-12-22 | 2004-01-21 | Sumitomo Pharma | Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives |
US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
IL137922A0 (en) | 1998-02-17 | 2001-10-31 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
US6110929A (en) | 1998-07-28 | 2000-08-29 | 3M Innovative Properties Company | Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof |
JP4315300B2 (ja) | 1998-08-10 | 2009-08-19 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規なキナゾリン誘導体 |
JP4342007B2 (ja) | 1998-08-10 | 2009-10-14 | 大日本住友製薬株式会社 | キナゾリン誘導体 |
JP4497340B2 (ja) | 1998-08-27 | 2010-07-07 | 大日本住友製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
US6583148B1 (en) | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
CA2323008C (en) | 1999-10-11 | 2005-07-12 | Pfizer Inc. | Pharmaceutically active compounds |
WO2002088079A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
WO2003055890A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Thienopyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
TW200407143A (en) | 2002-05-21 | 2004-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases |
US7091232B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-08-15 | Allergan, Inc. | 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds |
EP1552842A1 (en) | 2002-06-07 | 2005-07-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Bicyclic pyrimidine derivatives |
CA2497765A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-04-08 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | 8-hydroxy substituted adenine compounds and uses thereof |
US8455458B2 (en) | 2002-10-16 | 2013-06-04 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Composition and method for treating connective tissue damage |
WO2005007672A2 (en) | 2003-06-20 | 2005-01-27 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists |
AP2006003542A0 (en) | 2003-09-05 | 2006-04-30 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Administration of TLR7 ligands and prodrugs for treatment of infection by hepatitis C virus. |
TWI392678B (zh) | 2004-03-26 | 2013-04-11 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | 9-取代-8-氧基腺嘌呤化合物 |
JPWO2005092892A1 (ja) * | 2004-03-26 | 2008-02-14 | 大日本住友製薬株式会社 | 8−オキソアデニン化合物 |
WO2007084413A2 (en) | 2004-07-14 | 2007-07-26 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis c |
KR100694123B1 (ko) | 2004-07-30 | 2007-03-12 | 삼성전자주식회사 | 동영상 데이터와 어플리케이션 프로그램이 기록된 저장매체 및 그 재생 장치 및 방법 |
US7923554B2 (en) | 2004-08-10 | 2011-04-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives |
WO2006050843A1 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminoquinazolines compounds |
US7498409B2 (en) | 2005-03-24 | 2009-03-03 | Schering Corporation | Screening assay for TLR7, TLR8 and TLR9 agonists and antagonists |
BRPI0611435A2 (pt) | 2005-05-04 | 2010-09-08 | Pfizer Ltd | derivados de 2-amido-6-amino-8-oxopurina, composições farmacêuticas, uso e processo de preparo dos mesmos |
TW200716631A (en) | 2005-05-12 | 2007-05-01 | Tibotec Pharm Ltd | Pyrido[2,3-d]pyrimidines useful as HCV inhibitors, and methods for the preparation thereof |
US7994360B2 (en) | 2005-05-16 | 2011-08-09 | Xtl Biopharmaceuticals Ltd. | Benzofuran compounds |
CN101296907B (zh) | 2005-09-01 | 2013-03-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类 |
US20090192153A1 (en) * | 2005-09-22 | 2009-07-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel adenine compound |
WO2007056208A2 (en) | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Cytovia, Inc. | N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
US20090182140A1 (en) | 2005-12-02 | 2009-07-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Alicyclic Heterocyclic Compound |
WO2007093901A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Pfizer Limited | 3 -deazapurine derivatives as tlr7 modulators |
WO2008009077A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions useful for treating viral infections |
US9259426B2 (en) | 2006-07-20 | 2016-02-16 | Gilead Sciences, Inc. | 4,6-di- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections |
TW200829594A (en) | 2006-12-07 | 2008-07-16 | Piramed Ltd | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
AU2007335962B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-09-06 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Antiviral indoles |
PL2510946T3 (pl) | 2007-02-07 | 2015-12-31 | Univ California | Koniugaty syntetycznych agonistów tlr i ich zastosowania |
JP2008222557A (ja) | 2007-03-08 | 2008-09-25 | Kotobuki Seiyaku Kk | ピロロ[3,2−d]ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物 |
US8067413B2 (en) | 2007-03-19 | 2011-11-29 | Astrazeneca Ab | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (TLR7 ) modulators |
AR065784A1 (es) | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas. |
WO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
EP2152674B1 (en) | 2007-05-22 | 2011-08-03 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzimidazolone chymase inhibitors |
EP2170888B1 (en) | 2007-06-29 | 2015-04-22 | Gilead Sciences, Inc. | Purine derivatives and their use as modulators of toll-like receptor 7 |
EP2187883A2 (en) | 2007-08-10 | 2010-05-26 | Genelabs Technologies, Inc. | Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections |
BRPI0815979A2 (pt) | 2007-08-28 | 2017-06-13 | Irm Llc | compostos e composições com inibidores de quinase, bem como uso dos mesmos |
WO2009030998A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrimidine compounds as toll-like receptor (tlr) agonists |
PE20091236A1 (es) | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
DK2238142T3 (da) | 2007-12-24 | 2012-10-08 | Janssen R & D Ireland | Makrocykliske indoler som hepatitis C-virusinhibitorer |
EP2259788A4 (en) | 2008-02-07 | 2011-03-16 | Univ California | TREATMENT OF BLADDER DISEASES WITH A TLR7 ACTIVATOR |
EP2271345B1 (en) | 2008-04-28 | 2015-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
WO2009157560A1 (ja) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | 京セラ株式会社 | ユーザインタフェース生成装置 |
US8946239B2 (en) | 2008-07-10 | 2015-02-03 | Duquesne University Of The Holy Spirit | Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof |
UY31982A (es) | 2008-07-16 | 2010-02-26 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas |
SG175796A1 (en) | 2009-05-21 | 2011-12-29 | Astrazeneca Ab | Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases |
TWI468402B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 降低β-類澱粉生成之化合物 |
US8637525B2 (en) | 2009-07-31 | 2014-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
EP2491033A4 (en) | 2009-10-20 | 2013-03-13 | Eiger Biopharmaceuticals Inc | AZAINDAZOLES FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE VIRUS INFECTION |
KR101793300B1 (ko) * | 2009-10-22 | 2017-11-02 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 특히 바이러스성 감염의 치료에 유용한 퓨린 또는 데아자퓨린의 유도체 |
KR101094446B1 (ko) | 2009-11-19 | 2011-12-15 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노[3,2-d]피리미딘 화합물 |
JP2013032290A (ja) | 2009-11-20 | 2013-02-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規縮合ピリミジン誘導体 |
DE102010040233A1 (de) * | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung |
WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
ME03782B (me) | 2011-04-08 | 2021-04-20 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija |
EA028254B1 (ru) | 2011-05-18 | 2017-10-31 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Хиназолиновые производные для лечения вирусных инфекций и дальнейших заболеваний |
CN107011346B (zh) | 2011-11-09 | 2020-06-16 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染的嘌呤衍生物 |
IN2014MN01736A (ko) | 2012-02-08 | 2015-07-10 | Janssen R & D Ireland | |
NZ700928A (en) | 2012-04-24 | 2017-06-30 | Vertex Pharma | Dna-pk inhibitors |
BR112015000615B1 (pt) | 2012-07-13 | 2022-05-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Purinas macrocíclicas para o tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que as compreende |
IN2015MN00478A (ko) | 2012-08-10 | 2015-09-04 | Janssen Sciences Ireland Uc | |
EP2712866A1 (en) | 2012-10-01 | 2014-04-02 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections |
WO2014053595A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Janssen R&D Ireland | Acylaminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
CN104837840B (zh) | 2012-10-10 | 2017-08-08 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒感染及其他疾病的吡咯并[3,2‑d]嘧啶衍生物 |
AU2013346793B2 (en) | 2012-11-16 | 2018-03-08 | Janssen Sciences Ireland Uc | Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections |
KR102300861B1 (ko) | 2013-02-21 | 2021-09-10 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체 |
JP6336036B2 (ja) | 2013-03-29 | 2018-06-06 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ウイルス感染治療のための大環状デアザプリノン |
MX368625B (es) | 2013-07-30 | 2019-10-08 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de tieno[3,2-d]pirimidinas para el tratamiento de infecciones virales. |
EP3166938A4 (en) | 2014-07-11 | 2018-01-17 | Northwestern University | 2-imidazolyl-pyrimidine scaffolds as potent and selective inhibitors of neuronal nitric oxide synthase |
-
2012
- 2012-11-08 CN CN201610878913.2A patent/CN107011346B/zh active Active
- 2012-11-08 IN IN862MUN2014 patent/IN2014MN00862A/en unknown
- 2012-11-08 KR KR1020147012325A patent/KR102025276B1/ko active IP Right Grant
- 2012-11-08 UA UAA201403138A patent/UA116083C2/uk unknown
- 2012-11-08 BR BR122019020718-6A patent/BR122019020718B1/pt active IP Right Grant
- 2012-11-08 SG SG11201401244TA patent/SG11201401244TA/en unknown
- 2012-11-08 PT PT12784574T patent/PT2776439T/pt unknown
- 2012-11-08 CN CN201280054925.3A patent/CN104066733A/zh active Pending
- 2012-11-08 SI SI201231396T patent/SI2776439T1/sl unknown
- 2012-11-08 PL PL12784574T patent/PL2776439T3/pl unknown
- 2012-11-08 DK DK12784574.1T patent/DK2776439T3/en active
- 2012-11-08 MY MYPI2014001348A patent/MY173422A/en unknown
- 2012-11-08 WO PCT/EP2012/072090 patent/WO2013068438A1/en active Application Filing
- 2012-11-08 AU AU2012334127A patent/AU2012334127B2/en not_active Ceased
- 2012-11-08 RS RS20181163A patent/RS57851B1/sr unknown
- 2012-11-08 US US14/357,495 patent/US9556176B2/en active Active
- 2012-11-08 BR BR112014011162A patent/BR112014011162A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-11-08 EA EA201490947A patent/EA033830B1/ru unknown
- 2012-11-08 LT LTEP12784574.1T patent/LT2776439T/lt unknown
- 2012-11-08 EA EA201991767A patent/EA036645B1/ru unknown
- 2012-11-08 EP EP12784574.1A patent/EP2776439B1/en active Active
- 2012-11-08 JP JP2014540449A patent/JP6349256B2/ja active Active
- 2012-11-08 CA CA2850448A patent/CA2850448C/en active Active
- 2012-11-08 HU HUE12784574A patent/HUE040541T2/hu unknown
- 2012-11-08 ES ES12784574.1T patent/ES2690082T3/es active Active
- 2012-11-08 MX MX2014005619A patent/MX347596B/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-04-10 IL IL232046A patent/IL232046A/en active IP Right Grant
- 2014-05-08 CL CL2014001205A patent/CL2014001205A1/es unknown
-
2017
- 2017-01-30 US US15/420,045 patent/US10280167B2/en active Active
-
2018
- 2018-09-20 HR HRP20181497TT patent/HRP20181497T1/hr unknown
- 2018-10-03 CY CY20181101018T patent/CY1121452T1/el unknown
-
2019
- 2019-05-06 US US16/404,601 patent/US11104678B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-30 US US17/460,922 patent/US20220235052A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR19990044383A (ko) * | 1996-07-03 | 1999-06-25 | 나가시마 카쭈시게, 노미야마 아키히코 | 신규 퓨린 유도체 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102025276B1 (ko) | 바이러스 감염 치료를 위한 퓨린 유도체 | |
KR102207888B1 (ko) | 바이러스 감염증의 치료를 위한 거대환식 푸린 | |
EP2694484B1 (en) | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections | |
KR102217111B1 (ko) | 바이러스 감염 및 다른 질환 치료를 위한 피롤로[3,2-d]피리미딘 유도체 | |
JP2020203929A (ja) | ウイルス感染症および他の疾病の処置のためのピロロ[3,2−d]ピリミジン誘導体 | |
KR20140129011A (ko) | 바이러스 감염을 치료하기 위한 피페리디노-피리미딘 유도체 | |
KR20210018974A (ko) | 바이러스 감염 또는 추가 질환의 치료를 위한 알킬피리미딘 유도체 | |
KR20150135374A (ko) | 바이러스 감염증의 치료를 위한 거대환식 데아자-퓨리논 | |
NZ623091B2 (en) | Purine derivatives for the treatment of viral infections | |
NZ714267B2 (en) | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |