KR20140069297A - N-메틸-2-[3-((e)-2-피리딘-2-일-비닐)-1h-인다졸-6-일-설파닐]-벤즈아미드의 약학 조성물 - Google Patents

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다니엘 스캇 지에러
제임스 에릭 모가도
브렌든 존 머피
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 광분해를 포함하여 분해로부터 악시티닙을 보호하는, N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸로 알려진 악시티닙 또는 그의 결정형을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 악시티닙의 새로운 광분해물에 관한 것이다.

Description

N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일-설파닐]-벤즈아미드의 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF N-METHYL-2-[3-((E)-2-PYRIDIN-2-YL-VINYL)-1H-INDAZOL-6-YLSULFANYL]-BENZAMIDE}
본 발명은 광분해를 포함하여 분해로부터 악시티닙(axitinib)을 보호하는, 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸 또는 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드로 알려진 악시티닙 또는 그의 결정형을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 조성물의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 악시티닙의 새로운 광분해물에 관한 것이다.
본 특허 출원은, 본원에 전체가 참고로 인용되는, 2011년 9월 30일자로 출원된 미국 가출원 제 61/541,525 호에 대해 우선권의 이점을 주장한다.
하기 구조의 화합물, N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 6-[2-(메틸카바모일)페닐설파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸은 악시티닙 또는 AG-013736으로 알려져 있다:
Figure pct00001
악시티닙은 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 1, 2 및 3의 유효하고 선택적인 억제제이다. 상기 수용체들은 병리학적 혈관신생, 종양 성장, 및 암의 전이성 진행에 관여한다. 악시티닙은 VEGF-매개 내피 세포 증식 및 생존을 강력하게 억제하는 것으로 밝혀졌다. 간암, 흑색종, 중피종, 비-소세포 폐암, 전립선암, 신세포암, 연부 조직 육종 및 고형 종양을 포함하여 다양한 암의 치료를 위한 악시티닙의 용도를 연구하기 위한 임상 시험들이 현재 진행중이다. 인리타(Inlyta, 등록상표)(악시티닙)는 신세포암의 치료를 위해 미국, 유럽, 일본 및 기타 관할지역들에서 승인되었다.
악시티닙 뿐 아니라 그의 약학적으로 허용되는 염은 미국 특허 제 6,534,524 호에 기술되어 있다. 악시티닙의 제조 방법은 미국 특허 제 6,884,890 및 7,232,910 호, 미국 공개 제 2006-0091067 호 및 제 2007-0203196 호, 및 국제 출원 공개 제 WO 2006/048745 호에 기술되어 있다. 악시티닙의 투여형은 미국 공개 제 2004-0224988 호에 기술되어 있다. 악시티닙의 다형성 형태 및 약학 조성물은 또한 미국 공개 제 2006-0094763 호, 제 2008-0274192 호 및 제 2010-0179329 호에 기술되어 있다. 상기에 열거된 특허 및 특허출원들은 본원에 참고로 인용된다.
약물 개발 과정에서, 활성 약학 성분인 악시티닙은 광분해를 포함하여 분해에 매우 민감한 것으로 밝혀졌다. 성공적인 약물 개발은 환자가 활성 약학 성분의 최적 투여량을 수용하는 것을 요한다. 성공적인 약물 제형 또는 조성물은 최적 투여량의 활성 약학 성분을 전달하며, 치료를 필요로 하는 환자에게 성공적으로 분배를 허용하기에 충분한 저장수명을 갖는다.
당해 분야의 기술을 가진 자에게 정제 코팅제의 성분들이 활성 약학 성분을 광분해로부터 보호할 수 있는 것으로 알려져 있지만, 어떤 코팅 부형제가 적절한 광보호를 제공할 것인지를 예측하는 것은 어렵다. 악시티닙의 제형 개발 중에, 통상적인 코팅 부형제는 악시티닙을 빛으로부터 보호하지 못한 것으로 확인되었다. 그러므로, 성공적으로 악시티닙을 전달하기 위해, 광안정성 약학 조성물에 대한 요구가 존재하였다.
본 출원인은 본 발명에 이르러 놀랍고도 예상치 못하게 악시티닙을 함유하는 광안정성 약학 조성물을 발견하였다.
하기에 기술된 태양들 각각은 결부되는 태양과 상반되지 않는 본원에 기술된 임의의 다른 태양과 결부될 수 있다.
일부 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 코어, 및 금속 산화물을 포함하는 코팅제를 포함하는 약학 조성물("조성물 A")에 관한 것이다.
다른 태양들은 코팅제가 추가로 충전제, 중합체, 가소제 또는 유백제 또는 그의 혼합물을 포함하는 전술한 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양은 코팅제가 추가로 착색제를 포함하는 전술한 약학 조성물의 임의의 태양에 관한 것이다.
또 다른 태양은 금속 산화물이 산화철을 포함하는 전술한 약학 조성물의 임의의 태양에 관한 것이다.
다른 태양은 코팅제가 오파드리 II 레드(Opadry II Red, 등록상표), 오파드리 II 옐로우(Opadry II Yellow, 등록상표) 및 오파드리 II 그레이(Opadry II Gray, 등록상표)로 이루어진 군에서 선택되는 전술한 약학 조성물의 임의 태양에 관한 것이다.
다른 태양은 코팅제가 오파드리 II 레드(등록상표)인 전술한 약학 조성물의 임의의 태양에 관한 것이다.
또 다른 태양은 조성물이 정제인 전술한 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 태양은 조성물이 필름 코팅정인 전술한 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 태양은 조성물이 캡슐인 전술한 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 태양은 조성물이 건식-충전 캡슐인 전술한 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 태양은 조성물이 미소구체-충전 캡슐인 전술한 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양은 코팅제가 조성물의 약 4 중량%를 차지하는 전술한 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 D(v, 0.5) NMT 25 ㎛의 평균 입자를 갖는 전술한 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 D(v, 0.9) NMT 81 ㎛의 평균 입자를 갖는 전술한 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 약학 조성물("조성물 B")에 관한 것으로, 이때 상기 약학 조성물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함한다:
Figure pct00002
Figure pct00003
또 다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 약학 조성물("조성물 C")에 관한 것으로, 이때 상기 약학 조성물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 약학 조성물("조성물 D")에 관한 것으로, 이때 상기 약학 조성물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함한다:
Figure pct00006
다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 약학 조성물("조성물 E")에 관한 것으로, 이때 상기 약학 조성물은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함한다:
Figure pct00007
일부 태양은 약학 조성물이 약 5 중량% 미만의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 B, 조성물 C, 조성물 D 또는 조성물 E 중 어느 하나에 관한 것이다.
다른 태양은 약학 조성물이 약 2 중량% 미만의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 B, 조성물 C, 조성물 D 또는 조성물 E 중 어느 하나에 관한 것이다.
다른 태양은 약학 조성물이 약 1 중량% 미만의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 B, 조성물 C, 조성물 D 또는 조성물 E 중 어느 하나에 관한 것이다.
다른 태양은 약학 조성물이 약 0.01 내지 약 5 중량%의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 B, 조성물 C, 조성물 D 또는 조성물 E 중 어느 하나에 관한 것이다.
또 다른 태양은 약학 조성물이 약 0.05 내지 약 5 중량%의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 B, 조성물 C, 조성물 D 또는 조성물 E 중 어느 하나에 관한 것이다.
또 다른 태양은 약학 조성물이 약 0.01 내지 약 2 중량%의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 B, 조성물 C, 조성물 D 또는 조성물 E 중 어느 하나에 관한 것이다.
다른 태양은 약학 조성물이 약 0.05 내지 약 2 중량%의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물 B, 조성물 C, 조성물 D 또는 조성물 E 중 어느 하나에 관한 것이다.
일부 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 이때 상기 약학 조성물은 약 1.0 중량% 미만의 하기 화합물을 포함한다:
Figure pct00008
다른 태양은 하기의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00009
또 다른 태양은 하기의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00010
다른 태양은 약학 조성물이 약 1 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 89 내지 약 97 중량%의 하나 이상의 충전제; b. 약 2 내지 약 5 중량%의 붕해제; c. 약 0.25 내지 약 5 중량%의 윤활제; 및 d. 약 1 내지 약 8 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
일부 태양은 약학 조성물이 약 1 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 92 내지 약 97 중량%의 하나 이상의 충전제; b. 약 2 내지 약 4 중량%의 붕해제; c. 약 0.25 내지 약 3 중량%의 윤활제; 및 d. 약 2 내지 약 5 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
다른 태양은 약학 조성물이 약 3 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 87 내지 약 95 중량%의 하나 이상의 충전제; b. 약 2 내지 약 5 중량%의 붕해제; c. 약 0.25 내지 약 5 중량%의 윤활제; 및 d. 약 1 내지 약 9 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
또 다른 태양은 약학 조성물이 약 3 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 90 내지 약 95 중량%의 하나 이상의 충전제; b. 약 2 내지 약 4 중량%의 붕해제; c. 약 0.25 내지 약 3 중량%의 윤활제; 및 d. 약 2 내지 약 5 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
다른 태양은 약학 조성물이 약 5 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 87 내지 약 95 중량%의 하나 이상의 충전제; b. 약 2 내지 약 5 중량%의 붕해제; c. 약 0.25 내지 약 5 중량%의 윤활제; 및 d. 약 1 내지 약 9 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
또 다른 태양은 약학 조성물이 약 5 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 90 내지 약 95 중량%의 하나 이상의 충전제; b. 약 2 내지 약 4 중량%의 붕해제; c. 약 0.25 내지 약 3 중량%의 윤활제; 및 d. 약 2 내지 약 5 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
다른 태양은 약학 조성물이 약 7 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 87 내지 약 95 중량%의 하나 이상의 충전제; b. 약 2 내지 약 5 중량%의 붕해제; c. 약 0.25 내지 약 5 중량%의 윤활제; 및 d. 약 1 내지 약 9 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
또 다른 태양은 약학 조성물이 약 7 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 90 내지 약 95 중량%의 하나 이상의 충전제; b. 약 2 내지 약 4 중량%의 붕해제; c. 약 0.25 내지 약 3 중량%의 윤활제; 및 d. 약 2 내지 약 5 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
다른 태양은 약학 조성물이 약 1 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 20 내지 약 90 중량%의 미세결정성 셀룰로스; b. 약 10 내지 약 85 중량%의 락토스 모노하이드레이트; c. 약 2 내지 약 5 중량%의 크로스카멜로스 나트륨; d. 약 0.25 내지 약 5 중량%의 마그네슘 스테아레이트; 및 e. 약 1 내지 약 8 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
다른 태양은 약학 조성물이 약 1 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 55 내지 약 70 중량%의 미세결정성 셀룰로스; b. 약 28 내지 약 36 중량%의 락토스 모노하이드레이트; c. 약 2 내지 약 4 중량%의 크로스카멜로스 나트륨; d. 약 0.25 내지 약 3 중량%의 마그네슘 스테아레이트; 및 e. 약 2 내지 약 5 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
또 다른 태양은 약학 조성물이 약 3 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 20 내지 약 90 중량%의 미세결정성 셀룰로스; b. 약 10 내지 약 85 중량%의 락토스 모노하이드레이트; c. 약 2 내지 약 5 중량%의 크로스카멜로스 나트륨; d. 약 0.25 내지 약 5 중량%의 마그네슘 스테아레이트; 및 e. 약 1 내지 약 8 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
다른 태양은 약학 조성물이 약 3 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 55 내지 약 70 중량%의 미세결정성 셀룰로스; b. 약 28 내지 약 36 중량%의 락토스 모노하이드레이트; c. 약 2 내지 약 4 중량%의 크로스카멜로스 나트륨; d. 약 0.25 내지 약 3 중량%의 마그네슘 스테아레이트; 및 e. 약 2 내지 약 5 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
또 다른 태양은 약학 조성물이 약 5 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 20 내지 약 90 중량%의 미세결정성 셀룰로스; b. 약 10 내지 약 85 중량%의 락토스 모노하이드레이트; c. 약 2 내지 약 5 중량%의 크로스카멜로스 나트륨; d. 약 0.25 내지 약 5 중량%의 마그네슘 스테아레이트; 및 e. 약 1 내지 약 8 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
다른 태양은 약학 조성물이 약 5 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 55 내지 약 70 중량%의 미세결정성 셀룰로스; b. 약 28 내지 약 36 중량%의 락토스 모노하이드레이트; c. 약 2 내지 약 4 중량%의 크로스카멜로스 나트륨; d. 약 0.25 내지 약 3 중량%의 마그네슘 스테아레이트; 및 e. 약 2 내지 약 5 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
또 다른 태양은 약학 조성물이 약 7 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 20 내지 약 90 중량%의 미세결정성 셀룰로스; b. 약 10 내지 약 85 중량%의 락토스 모노하이드레이트; c. 약 2 내지 약 5 중량%의 크로스카멜로스 나트륨; d. 약 0.25 내지 약 5 중량%의 마그네슘 스테아레이트; 및 e. 약 1 내지 약 8 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
다른 태양은 약학 조성물이 약 7 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드, 및 약학 조성물의 총 중량을 기준으로, a. 약 55 내지 약 70 중량%의 미세결정성 셀룰로스; b. 약 28 내지 약 36 중량%의 락토스 모노하이드레이트; c. 약 2 내지 약 4 중량%의 크로스카멜로스 나트륨; d. 약 0.25 내지 약 3 중량%의 마그네슘 스테아레이트; 및 e. 약 2 내지 약 5 중량%의 코팅제를 포함하는 조성물 A에 관한 것이다.
일부 태양은 또한, 코팅제가 코팅제의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 20 중량%의 산화철을 포함하는 조성물 A에 관한 임의의 전술한 태양에 관한 것이다.
또 다른 태양은 또한, 코팅제가 코팅제의 총 중량을 기준으로 약 7 중량%의 산화철을 포함하는 조성물 A에 관한 임의의 전술한 태양에 관한 것이다.
다른 태양은 또한, 코팅제가 코팅제의 총 중량을 기준으로 약 9 중량%의 산화철을 포함하는 조성물 A에 관한 임의의 전술한 태양에 관한 것이다.
다른 태양은 또한, 코팅제가 코팅제의 총 중량을 기준으로 약 18 중량%의 산화철을 포함하는 조성물 A에 관한 임의의 전술한 태양에 관한 것이다.
일부 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 IV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다: 8.8 ± 0.1, 12.0 ± 0.1, 14.5 ± 0.1, 15.7 ± 0.1 및 19.1 ± 0.1.
다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 ppm(parts per million)으로 나타내는 하기 13C 화학 이동을 포함하는 고체 상태 핵자기 공명을 갖는 IV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다: 154.2 ± 0.2, 143.3 ± 0.2, 121.3 ± 0.2 및 27.8 ± 0.2.
다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 cm-1의 파수로 나타내는 하기 라만 이동(Raman shift) 중 어느 하나를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 IV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다: 791 ± 2, 806 ± 2, 850 ± 2, 1194 ± 2, 1242 ± 2, 1280 ± 2, 1309 ± 2 및 3054 ± 2.
또 다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값: 8.8 ± 0.1 및 15.7 ± 0.1을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴; 및 ppm으로 나타내는 하기 13C 화학 이동: 154.2 ± 0.2, 143.3 ± 0.2, 121.3 ± 0.2 및 27.8 ± 0.2를 포함하는 고체 상태 핵자기 공명을 갖는 IV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다.
다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값: 8.8 ± 0.1 및 15.7 ± 0.1을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴; 및 cm-1의 파수로 나타내는 하기 라만 이동: 791 ± 2, 806 ± 2, 850 ± 2, 1194 ± 2, 1242 ± 2, 1280 ± 2, 1309 ± 2 및 3054 ± 2 중 어느 하나를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 IV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다.
또 다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 XXV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다: 5.1 ± 0.1, 8.0 ± 0.1, 10.1 ± 0.1 및 10.7 ± 0.1.
일부 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 ppm으로 나타내는 하기 13C 화학 이동을 포함하는 고체 상태 핵자기 공명을 갖는 XXV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다: 128.8 ± 0.2, 123.7 ± 0.2, 120.5 ± 0.2 및 25.4 ± 0.2.
다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 cm-1의 파수로 나타내는 하기 라만 이동 중 어느 하나를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 XXV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다: 766 ± 2, 822 ± 2, 866 ± 2, 962 ± 2, 989 ± 2, 1212 ± 2, 1238 ± 2, 1350 ± 2, 1637 ± 2 및 3067 ± 2.
다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값: 5.1 ± 0.1 및 10.7 ± 0.1을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴; 및 ppm으로 나타내는 하기 13C 화학 이동: 128.8 ± 0.2, 123.7 ± 0.2, 120.5 ± 0.2 및 25.4 ± 0.2를 포함하는 고체 상태 핵자기 공명을 갖는 XXV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다.
또 다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값: 5.1 ± 0.1 및 10.7 ± 0.1을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴; 및 cm-1의 파수로 나타내는 하기 라만 이동: 766 ± 2, 822 ± 2, 866 ± 2, 962 ± 2, 989 ± 2, 1212 ± 2, 1238 ± 2, 1350 ± 2, 1637 ± 2 및 3067 ± 2 중 어느 하나를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 XXV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다.
일부 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 XLI형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다: 11.5 ± 0.1, 11.9 ± 0.1, 14.8 ± 0.1 및 15.6 ± 0.1.
다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 ppm으로 나타내는 하기 13C 화학 이동을 포함하는 고체 상태 핵자기 공명을 갖는 XLI형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다: 142.6 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 121.4 ± 0.2 및 119.8 ± 0.2.
다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 cm-1의 파수로 나타내는 하기 라만 이동 중 어느 하나를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 XLI형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다: 835 ± 2, 1234 ± 2, 1564 ± 2 및 3058 ± 2.
일부 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값: 11.5 ± 0.1 및 11.9 ± 0.1을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴; 및 ppm으로 나타내는 하기 13C 화학 이동: 142.6 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 121.4 ± 0.2 및 119.8 ± 0.2를 포함하는 고체 상태 핵자기 공명을 갖는 XLI형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다.
다른 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값: 11.5 ± 0.1 및 11.9 ± 0.1을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴; 및 cm-1의 파수로 나타내는 하기 라만 이동: 835 ± 2, 1234 ± 2, 1564 ± 2 및 3058 ± 2 중 어느 하나를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 XLI형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 조성물 A에 관한 것이다.
일부 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 광분해가 1996년 11월에 발표된 [International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guideline, Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products]에 의해 측정할 때 약 1% 미만인 조성물 A의 임의의 태양에 관한 것이다.
일부 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 광분해가 1996년 11월에 발표된 [International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guideline, Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products]에 의해 측정할 때 약 0.05% 미만인 조성물 A의 임의의 태양에 관한 것이다.
일부 태양은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 광분해가 1996년 11월에 발표된 [International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guideline, Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products]에 의해 측정할 때 약 0.01% 미만인 조성물 A의 임의의 태양에 관한 것이다.
일부 태양은 이상 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 임의의 태양의 조성물 A를 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 이상 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 태양은 이상 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때 상기 이상 세포 성장은 암이다.
또 다른 태양은 암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이때 암은 간암, 흑색종, 중피종, 비-소세포 폐암, 전립선암, 신세포암, 연부 조직 육종 및 고형 종양으로 이루어진 군에서 선택된다.
도 1은 지멘스(Siemens) D5000 회절계(λ=1.54056 Å) 상에서 수행된 약제품중 악시티닙 IV형의 주해된 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 2는 지멘스 D5000 회절계(λ=1.54056 Å) 상에서 수행된 약제품중 악시티닙 XXV형의 주해된 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 3은 지멘스 D5000 회절계(λ=1.54056 Å) 상에서 수행된 약제품중 악시티닙 XLI형의 주해된 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 4는 와이드-보어(wide-bore) 브루커-바이오스핀(Bruker-Biospin) DSX 500 MHz(1H 주파수) NMR 분광계 내에 위치한 7 mm 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 악시티닙 IV형의 탄소 교차-편광 매직 앵글 스피닝(cross-polarization magic angle spinning, CPMAS) 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸 것이다. 별표로 표시된 피크는 스피닝 측파대(sideband)이다.
도 5는 와이드-보어 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz(1H 주파수) NMR 분광계 내에 위치한 7 mm 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 약제품중 악시티닙 IV형의 탄소 교차-편광 매직 앵글 스피닝(CPMAS) 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸 것이다. 별표로 표시된 피크는 스피닝 측파대이다.
도 6은 와이드-보어 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz(1H 주파수) NMR 분광계 내에 위치한 7 mm 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 약제품중 악시티닙 IV형의 주해된 탄소 교차-편광 매직 앵글 스피닝(CPMAS) 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸 것이다. 별표로 표시된 피크는 스피닝 측파대이다.
도 7은 와이드-보어 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz(1H 주파수) NMR 분광계 내에 위치한 7 mm 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 약제품중 악시티닙 XXV형의 탄소 교차-편광 매직 앵글 스피닝(CPMAS) 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸 것이다. 별표로 표시된 피크는 스피닝 측파대이다.
도 8은 와이드-보어 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz(1H 주파수) NMR 분광계 내에 위치한 7 mm 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 약제품중 악시티닙 XXV형의 주해된 탄소 교차-편광 매직 앵글 스피닝(CPMAS) 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸 것이다. 별표로 표시된 피크는 스피닝 측파대이다.
도 9는 와이드-보어 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz(1H 주파수) NMR 분광계 내에 위치한 7 mm 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 약제품중 악시티닙 XLI형의 탄소 교차-편광 매직 앵글 스피닝(CPMAS) 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸 것이다. 별표로 표시된 피크는 스피닝 측파대이다.
도 10은 와이드-보어 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz(1H 주파수) NMR 분광계 내에 위치한 7 mm 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 약제품중 악시티닙 XLI형의 주해된 탄소 교차-편광 매직 앵글 스피닝(CPMAS) 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸 것이다. 별표로 표시된 피크는 스피닝 측파대이다.
도 11은 니콜렛(Licolet) 6700 FTIR 분광계에 부착된 니콜렛 NXR FT-라만 부속장치 상에서 수행된 악시티닙 IV형의 푸리에 변환(fourier transform, FT)-라만 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 12는 니콜렛 6700 FTIR 분광계에 부착된 니콜렛 NXR FT-라만 부속장치 상에서 수행된 약제품 중 악시티닙 IV형의 주해된 푸리에 변환(FT)-라만 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 13은 니콜렛 6700 FTIR 분광계에 부착된 니콜렛 NXR FT-라만 부속장치 상에서 수행된 약제품 중 악시티닙 XXV형의 주해된 푸리에 변환(FT)-라만 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 14는 니콜렛 6700 FTIR 분광계에 부착된 니콜렛 NXR FT-라만 부속장치 상에서 수행된 약제품 중 악시티닙 XLI형의 주해된 푸리에 변환(FT)-라만 스펙트럼을 나타낸 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "cc"는 세제곱 센티미터를 의미하고, "cP"는 센티포즈로 나타낸 점도를 의미하고, "FCT"는 필름 코팅정을 의미하고, "FT"는 푸리에 변환을 의미하며, 용어 "등급"은 품질 또는 순도 표준을 말하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, "HDPE"는 고밀도 폴리에틸렌을 의미하고, "HPMC"는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 의미하고, "ICH"는 인체 사용 의약품의 등록을 위한 기술 요건에 대한 국제 조화 회의(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)를 의미하며, "mgW"는 밀리그램 중량을 의미하고, "N/A"는 적용할 수 없음을 의미하고, "No."는 번호를 의미하고, "open"은 개방된 얕은 유리 접시를 의미하고, "PSI"는 제곱 인치 당 파운드를 의미하고, "PXRD"는 분말 X-선 회절을 의미하고, "PTFE"는 폴리테트라플루오로에틸렌을 의미하며, "QT"는 쿼트를 의미하고, "tab"은 정제를 의미하고, "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, "SSNMR"은 고체-상태 핵자기 공명을 의미하고, "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미하고, "UV"는 자외선을 의미하고, "w/w"는 중량/중량을 의미하고, "w/w%"는 중량/중량 퍼센트를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "활성 약학 성분" 또는 "API"는 약학 조성물, 제형, 약제품 또는 단위 투여형 중의 생물 활성 물질이다. 특히, 악시티닙은 본 발명의 약학 조성물 또는 약제품 중의 활성 약학 성분이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약제품"은 제형화된 활성 약학 성분을 말한다. 예를 들면, 약제품은 활성 약학 성분 및 부형제를 함유하는 정제 또는 캡슐을 말할 수 있다. 특히, 약제품은 본 발명의 약학 조성물이다. 용어 "약제품" 및 "약학 조성물"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "효과적인" 양은 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 시기의 횟수 및 기간의 증가, 또는 질환의 고통으로 인한 손상 또는 장애의 예방을 야기하기에 충분한 양을 갖는 화합물, 약제, 물질, 제형 또는 조성물의 양을 말한다. 상기 양은 단일 용량으로서 또는 다중 용량 요법에 따라서 단독으로 또는 다른 화합물, 약제 또는 물질과 함께일 수 있다. 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자는 대상의 체격, 대상 증상의 중증도, 및 선택된 특정 조성물 또는 투여 경로와 같은 요인들에 근거하여 상기 양을 결정할 수 있을 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 염(들)"이란 어구는, 달리 언급되지 않는 한, 악시티닙에 존재할 수 있는 염기성 기들의 염을 포함한다. 악시티닙은 특성상 염기성이며, 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 악시티닙의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가염, 예를 들면, 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스콜베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 것들이다. 악시티닙은 상기 언급한 산 이외에, 다양한 아미노산과 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상"은 인간 또는 비-인간 포유동물(예를 들면, 토끼, 래트, 마우스, 말, 원숭이, 다른 하위 영장류 등)일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 그 진행의 억제, 또는 예방을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 달리 언급되지 않는 한, "치료하는"이 바로 위에서 정의된 바와 같이 치료하는 행위를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "단위 투여형"은 치료될 대상에게 적절한 본 발명 제형의 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 그러나, 본 발명 조성물의 총 일일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 대상에 대한 특정한 효과적 용량 수준은 치료되는 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 조성물; 대상의 연령, 체중, 일반 건강상태, 성별 및 식사; 투여 시간, 치료 기간; 본 발명 조성물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물 및/또는 추가 치료법, 및 의료 분야에 공지되어 있는 유사 요인들을 포함하여 다양한 요인들에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 조성물 또는 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 고체 약학 조성물 또는 제형일 수 있다. 고체 제형은 정제 또는 캡슐, 예를 들면, 경질-쉘 캡슐일 수 있다. 한 태양에서, 정제는 필름 코팅정이다. 캡슐은 건식-충전 또는 미소구체-충전 캡슐일 수 있다.
약학 조성물은 악시티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함한다. 한 태양에서, 악시티닙은 함량 균일성에 허용되는 평균 입자 크기를 갖는다. 악시티닙에 적합한 입자 크기는 D(v, 0.5) NMT 25 ㎛ 또는 D(v, 0.9) NMT 81 ㎛일 수 있다. D(v, 0.5) NMT 25 ㎛는 입자의 50%가 25 ㎛보다 작고 50%는 더 큰 것을 의미한다. D(v, 0.9) NMT 81 ㎛는 입자의 90%가 81 ㎛보다 작고 10%가 더 큰 것을 의미한다.
한 태양에서, 본 발명은 악시티닙 또는 그의 약학적 염을 포함하는 광안정성 약학 조성물에 관한 것이다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 악시티닙 및 부형제 또는 그의 약학적 염을 포함하는 광안정성 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 악시티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 코어, 및 금속 산화물을 포함하는 코팅제를 포함하는 광안정성 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 코어 및 코팅제를 포함한다. 코어는 악시티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용되는 코어 부형제는 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함할 수 있다.
적합한 충전제 또는 희석제는 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 충전제는 연성 충전제 및 취성 충전제를 포함한다. 예를 들면, 적합한 충전제로는 락토스(모노하이드레이트, 분무-건조된 모노하이드레이트, 무수물 등), 락틸올, 전분, 덱스트린, 글루코스, 규산, 슈크로스, 솔비톨, 나트륨 사카린, 아세설팜 칼륨, 자일리톨, 아스파탐, 만니톨, 폴리비닐 피롤리돈, 저분자량 하이드록시프로필 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 규화 미세결정성 셀룰로스, 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 저분자량 카복시메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 적합한 무기 칼슘 염, 예를 들어, 인산 이칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 폴리에틸렌 옥사이드, 아카시아, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 폴리메타크릴레이트 또는 그의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 한 태양에서, 충전제는 미세결정성 셀룰로스 및 락토스 모노하이드레이트 또는 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 약제를 포함한다. 충전제는 조성물의 총 중량을 기준으로 조성물의 약 87 내지 약 97 중량%를 차지한다. 한 태양에서, 충전제는 조성물의 총 중량을 기준으로 조성물의 약 89 내지 약 97 중량%를 차지한다. 또 다른 태양에서, 충전제는 조성물의 총 중량을 기준으로 조성물의 약 92 내지 약 97 중량%를 차지한다. 또 다른 태양에서, 충전제는 조성물의 총 중량을 기준으로 조성물의 약 87 내지 약 95 중량%를 차지한다. 또 다른 태양에서, 충전제는 조성물의 총 중량을 기준으로 조성물의 약 90 내지 약 95 중량%를 차지한다.
적합한 붕해제는 또한 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 붕해제로는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 나트륨 알기네이트, 또는 그의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 한 태양에서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다. 붕해제는 조성물의 총 중량을 기준으로 조성물의 약 2 내지 약 5 중량%를 차지한다. 한 태양에서, 붕해제는 조성물의 총 중량을 기준으로 조성물의 약 2 내지 약 4 중량%를 차지한다.
적합한 윤활제도 또한 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 윤활제로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물, 또는 그의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 한 태양에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 윤활제는 조성물의 총 중량을 기준으로 조성물의 약 0.25 내지 약 5 중량%를 차지한다. 한 태양에서, 윤활제는 조성물의 총 중량을 기준으로 조성물의 약 0.25 내지 약 3 중량%를 차지한다.
본 발명의 적합한 코팅제 또는 코팅 부형제는 금속 산화물을 포함한다. 한 태양에서, 금속 산화물 코팅제 또는 코팅 부형제는 산화철을 포함한다. 산화철과 같은 금속 산화물은 코팅 제형 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 코팅제의 약 5 내지 약 20 중량%를 차지한다. 한 태양에서, 산화철과 같은 금속 산화물은 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 코팅제의 약 7 중량%, 약 9 중량% 또는 약 18 중량%를 차지한다. 한 태양에서, 산화철과 같은 금속 산화물은 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 코팅제의 약 7 중량%, 약 9.5 중량% 또는 약 17.5 중량%를 차지한다. 한 태양에서, 산화철과 같은 금속 산화물은 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 코팅제의 약 7 중량%를 차지한다.
한 태양에서, 코팅제 또는 코팅 부형제는 산화철과 같은 금속 산화물을 포함하며, 중합체, 가소제, 유백제, 희석제 또는 충전제, 및 착색제를 추가로 포함할 수 있다.
한 태양에서, 본 발명의 코팅제는 수성 코팅제이다. 본 발명의 코팅제 또는 수성 코팅제는 중합체, 가소제, 유백제, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 충전제 및 선택적으로 착색제를 포함한다.
적합한 중합체는 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 중합체로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸하이드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 화합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 중합체의 다른 예로는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 비닐이 포함된다. 한 태양에서, 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 중합체는 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 코팅제의 약 25 내지 약 30 중량%를 차지한다. 한 태양에서, 중합체는 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 코팅제의 약 28 중량%를 차지한다.
적합한 가소제는 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 가소제로는 다가 알콜, 예를 들면, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜, 및 아세테이트 에스터, 예를 들면, 트라이아세틴으로 알려진 글리세롤 트라이아세테이트 또는 글리세릴 트라이아세테이트, 및 트라이에틸 시트레이트가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 한 태양에서, 가소제는 트라이아세틴이다. 가소제는 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 코팅제의 약 5 내지 약 10 중량%를 차지한다. 한 태양에서, 가소제는 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 코팅제의 약 8 중량%를 차지한다.
적합한 유백제는 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 유백제로는 금속 산화물, 예를 들면, 이산화티타늄 또는 산화철, 및 활석이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 한 태양에서, 유백제는 이산화티타늄 또는 산화철이다. 한 태양에서, 유백제는 이산화티타늄이다. 한 태양에서, 유백제는 산화철이다. 유백제는 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 코팅제의 약 4 내지 약 25 중량%를 차지한다. 한 태양에서, 유백제는 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 코팅제의 약 4 내지 약 20 중량%를 차지한다. 한 태양에서, 유백제는 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 코팅제의 약 24 중량%를 차지한다. 한 태양에서, 유백제는 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 코팅제의 약 6 중량%, 약 14 중량% 또는 약 17 중량%를 차지한다. 한 태양에서, 유백제는 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 코팅제의 약 17 중량%를 차지한다.
적합한 충전제 또는 희석제는 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 충전제는 연성 충전제 및 취성 충전제를 포함한다. 예를 들면, 적합한 충전제로는 락토스(모노하이드레이트, 분무-건조된 모노하이드레이트, 무수물 등), 락틸올, 전분, 덱스트린, 글루코스, 규산, 슈크로스, 솔비톨, 나트륨 사카린, 아세설팜 칼륨, 자일리톨, 아스파탐, 만니톨, 폴리비닐 피롤리돈, 저분자량 하이드록시프로필 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 규화 미세결정성 셀룰로스, 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 저분자량 카복시메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 적합한 무기 칼슘 염, 예를 들어, 인산 이칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 폴리에틸렌 옥사이드, 아카시아, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 폴리메타크릴레이트 또는 그의 혼합물이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 한 태양에서, 충전제는 락토스 모노하이드레이트이다. 충전제는 코팅 조성물의 총 중량을 기준으로, 코팅제의 약 40 중량%를 차지한다.
선택적으로, 본 발명의 조성물은 착색제 또는 활택제(glidant)를 포함할 수 있다. 상기 착색제는 많은 상업적 판매회사에서 이용가능하며, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지되어 있다. 한 태양에서, 착색제는 산화철과 같은 금속 산화물이다. 적합한 활택제는 당해 분야에 공지되어 있다. 적합한 활택제로는 이산화규소, 활석 및 옥수수전분이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.
특정 태양에서, 필름 코팅정용 코팅제는 충전제, 중합체, 가소제, 유백제 및 착색된 산화철을 함유하는 필름 코팅 시스템을 포함한다. 적합한 필름 코팅 시스템은 오파드리(등록상표) II 컴플리트 필름 코팅 시스템(컬러콘(Colorcon))이다. 한 태양에서, 코팅제는 오파드리(등록상표) II 레드, 오파드리(등록상표) II 옐로우 및 오파드리(등록상표) II 그레이로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 태양에서, 코팅제는 오파드리(등록상표) II 레드이다.
오파드리(등록상표) II 레드, 오파드리(등록상표) II 옐로우 및 오파드리(등록상표) II 그레이 필름 코팅 시스템의 조성은 하기 표 1에 나타내었다.
오파드리(등록상표) II 레드, 오파드리(등록상표) II 옐로우 및 오파드리(등록상표) II 그레이 조성
성분 기능 오파드리II 레드
(레드 산화철)
(w/w%)		 오파드리II 옐로우
(옐로우 산화철)
(w/w%)		 오파드리II 그레이
(블랙 산화철)
(w/w%)
락토스
모노하이드레이트		 취성
충전제		 40.000 40.000 40.000
HPMC 2910/
하이프로멜로스 15cP		 중합체 28.000 28.000 28.000
트라이아세틴/글리세롤 트라이아세테이트 가소제 8.000 8.000 8.000
이산화티타늄 유백제 17.090 6.384 14.500
산화철 광보호 6.910 17.616 9.500
본 발명의 코팅제 또는 코팅 부형제는 조성물의 총 중량을 기준으로 조성물의 약 1 내지 약 8 중량%를 차지한다. 본 발명의 코팅제 또는 코팅 부형제는 조성물의 총 중량을 기준으로 조성물의 약 1 내지 약 9 중량%를 차지한다. 한 태양에서, 본 발명의 코팅제는 조성물의 총 중량을 기준으로 조성물의 약 2 내지 약 5 중량%를 차지한다. 한 태양에서, 본 발명의 코팅제는 조성물의 총 중량을 기준으로 조성물의 약 4 중량%를 차지한다.
한 태양에서, 악시티닙 1 mg XLI형 레드 필름 코팅정의 조성을 하기 표 2에 나타내었다.
악시티닙 1 mg XLI형 레드 필름 코팅정의 조성
성분 기능 mg/정 w/w% kg/배치
악시티닙 XLI형1 API 1.000 1.000 0.750
미세결정성 셀룰로스 등급 1021 연성 충전제 63.250 63.250 47.437
락토스 모노하이드레이트 취성 충전제 32.000 32.000 24.000
크로스카멜로스 나트륨 붕해제 3.000 3.000 2.250
마그네슘 스테아레이트2 윤활제 0.250 0.250 0.188
마그네슘 스테아레이트3 윤활제 0.500 0.500 0.375
코어 총량(mgW) 100.000 100.000 75.000
오파드리II 레드4 코팅제 4.000 4.000 3.000
정제수5 용매 N/A N/A 17.000
정제 총량(mgW) 104.000 78.000
1 계량될 악시티닙의 정확한 양은 효능을 위해 조정될 것임. 미세결정성 셀룰로스의 양은 따라서 조정될 것임.
2 채소 등급으로서, 블렌딩 단계에서 첨가됨.
3 채소 등급으로서, 최종 블렌딩 단계에서 첨가됨.
4 조성은 상기 표 1에 나타냄.
5 가공시 증발되고 최종 생성물에서는 보이지 않음.
본 발명 조성물의 태양에서, 계량될 악시티닙의 정확한 양은 효능을 위해 조정될 것임을 인지할 것이다. 유리 염기 형태 또는 그의 약학적 염으로서 악시티닙의 효능은, 조성물 중, 악시티닙의 유리 염기 형태의 목적하는 mg에 도달하기 위해 필요한, 유리 염기 형태 또는 그의 약학적 염으로서의 악시티닙의 정확한 중량을 계산하기 위해 측정될 것이다.
한 태양에서, 악시티닙 3 mg XLI형 레드 필름 코팅정의 조성을 하기 표 3에 나타내었다.
악시티닙 3 mg XLI형 레드 필름 코팅정의 조성
성분 기능 mg/정 w/w% kg/배치
악시티닙 XLI형1 API 3.000 2.857 2.143
미세결정성 셀룰로스 등급 1021 연성 충전제 64.458 61.389 46.041
락토스 모노하이드레이트2 취성 충전제 33.600 32.000 24.000
크로스카멜로스 나트륨 붕해제 3.150 3.000 2.250
마그네슘 스테아레이트2 윤활제 0.264 0.251 0.189
마그네슘 스테아레이트3 윤활제 0.528 0.503 0.377
코어 총량(mgW) 105.000 100.000 75.000
오파드리II 레드4 코팅제 4.200 4.000 3.000
정제수5 용매 N/A N/A 17.000
정제 총량(mgW) 109.200 78.000
1 계량될 악시티닙의 정확한 양은 효능을 위해 조정될 것임. 미세결정성 셀룰로스의 양은 따라서 조정될 것임.
2 채소 등급으로서, 블렌딩 단계에서 첨가됨.
3 채소 등급으로서, 최종 블렌딩 단계에서 첨가됨.
4 조성은 상기 표 1에 나타냄.
5 가공시 증발되고 최종 생성물에서는 보이지 않음.
한 태양에서, 악시티닙 5 mg XLI형 레드 필름 코팅정의 조성을 하기 표 4에 나타내었다.
악시티닙 5 mg XLI형 레드 필름 코팅정의 조성
성분 기능 mg/정 w/w% kg/배치
악시티닙 XLI형1 API 5.000 2.857 2.143
미세결정성 셀룰로스 등급 1021 연성 충전제 107.430 61.389 46.041
락토스 모노하이드레이트2 취성 충전제 56.000 32.000 24.000
크로스카멜로스 나트륨 붕해제 5.250 3.000 2.250
마그네슘 스테아레이트2 윤활제 0.440 0.251 0.189
마그네슘 스테아레이트3 윤활제 0.880 0.503 0.377
코어 총량(mgW) 175.000 100.000 75.000
오파드리II 레드4 코팅제 7.000 4.000 3.000
정제수5 용매 N/A N/A 17.000
정제 총량(mgW) 182.000 78.000
1 계량될 악시티닙의 정확한 양은 효능을 위해 조정될 것임. 미세결정성 셀룰로스의 양은 따라서 조정될 것임.
2 채소 등급으로서, 블렌딩 단계에서 첨가됨.
3 채소 등급으로서, 최종 블렌딩 단계에서 첨가됨.
4 조성은 상기 표 1에 나타냄다.
5 가공시 증발되고 최종 생성물에서는 보이지 않음.
한 태양에서, 악시티닙 7 mg XLI형 레드 필름 코팅정의 조성을 하기 표 5에 나타내었다.
악시티닙 7 mg XLI형 레드 필름 코팅정의 조성
성분 기능 mg/정 w/w% kg/배치
악시티닙 XLI형1 API 7.000 2.857 1.000
미세결정성 셀룰로스 등급 1021 연성 충전제 150.403 61.389 21.486
락토스 모노하이드레이트2 취성 충전제 78.400 32.000 11.200
크로스카멜로스 나트륨 붕해제 7.350 3.000 1.050
마그네슘 스테아레이트2 윤활제 0.616 0.251 0.088
마그네슘 스테아레이트3 윤활제 1.231 0.503 0.176
코어 총량(mgW) 245.000 100.000 35.000
오파드리II 레드4 코팅제 9.800 4.000 1.400
정제수5 용매 N/A N/A 7.933
정제 총량(mgW) 254.800 36.400
1 계량될 악시티닙의 정확한 양은 효능을 위해 조정될 것임. 미세결정성 셀룰로스의 양은 따라서 조정될 것임.
2 채소 등급으로서, 블렌딩 단계에서 첨가됨.
3 채소 등급으로서, 최종 블렌딩 단계에서 첨가됨.
4 조성은 상기 표 1에 나타냄.
5 가공시 증발되고 최종 생성물에서는 보이지 않음.
본 발명의 약학 조성물 또는 고체 제형은 제약 산업에서 통상적으로 이용가능한 장비를 사용하여 통상적인 건식 과립화, 직접 압축, 습식 과립화, 약물 적층(drug layering) 또는 액체-충전 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
한 태양에서, 본 발명의 약학 조성물 또는 고체 제형은 제약 산업에서 통상적으로 이용가능한 장비를 사용하여 블렌딩, 분쇄, 블렌드 윤활, 롤러 압착 및 분쇄, 블렌드 윤활, 압축 및 수성 기재 필름 코팅을 포함하는 통상적인 건식 과립화 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
한 태양에서, 본 발명의 약학 조성물을 하기에 기술하는 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
블렌딩 및 건식 과립화
단계 1. 미세결정성 셀룰로스, 악시티닙, 크로스카멜로스 나트륨 및 락토스 모노하이드레이트를 적당한 확산 혼합기에 채우고 블렌딩한다.
단계 2. 단계 1의 블렌드를 적합한 스크리닝 밀을 통해 적당한 확산 혼합기 내로 분쇄시킨다.
선택적 단계 3. 선택적으로, 단계 2의 블렌드를 적당한 확산 혼합기에 채운 다음 블렌딩한다.
단계 4. 마그네슘 스테아레이트(약 1/3)를 단계 2 또는 단계 3의 적당한 확산 혼합기에 채운 다음 블렌딩한다.
단계 5. 단계 4의 블렌드를 건식 과립화기를 사용하여 건식 과립화한다.
단계 6. 단계 5의 압착된 블렌드를 적당한 스크리닝 밀을 사용하여 적당한 확산 혼합기 내로 분쇄시킨다.
선택적 단계 7. 선택적으로, 단계 6의 블렌드를 적당한 확산 혼합기에 채운 다음 블렌딩하다.
단계 8. 마그네슘 스테아레이트(약 2/3)를 단계 6의 적당한 확산 혼합기에 채운 다음 블렌딩한다.
코어 정제의 제조
단계 9. 단계 8의 과립화된 블렌드를 정제 프레스 상에서 압축하고 코어 정제로 압축한다.
필름 코팅정의 제조
단계 10. 정제수를 용기에 가한다. 내용물을 적절한 혼합기로 혼합하면서, 적합한 코팅 부형제를 첨가하고, 고체가 잘 분산되고 덩어리가 없어질 때까지 혼합한다.
선택적 단계 11. 정제수를 용기에 가한다. 내용물을 적절한 혼합기로 혼합하면서, 오파드리(등록상표) 클리어(YS-2-19114-A)를 첨가하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 혼합한다.
단계 12. 적당한 팬 부하량의 단계 9로부터 얻은 정제 코어를 적당한 팬 코팅기에 채운다.
단계 13. 적절한 속도에서 코팅 팬의 회전하에, 적절한 수준의 코팅이 달성될 때까지 단계 10으로부터 얻은 코팅 현탁액을 적용한다.
선택적 단계 14. 적절한 속도에서 코팅 팬의 회전하에, 적절한 수준의 코팅이 달성될 때까지 선택적 단계 11로부터 얻은 코팅 현탁액을 적용한다.
한 태양에서, 악시티닙 1 mg XLI형 레드 필름 코팅정을 하기에 기술하는 절차에 따라 제조한다.
단계 1. 미세결정성 셀룰로스, 악시티닙, 크로스카멜로스 나트륨 및 락토스 모노하이드레이트를 적당한 확산 혼합기에 채우고 블렌딩한다.
단계 2. 단계 1의 블렌드를 적합한 스크리닝 밀을 통해 확산 혼합기 내로 분쇄시킨다.
단계 3. 마그네슘 스테아레이트(약 1/3)를 단계 2의 확산 혼합기에 채운 다음 블렌딩한다.
단계 4. 단계 3의 블렌드를 건식 과립화기를 사용하여 건식 과립화한다.
단계 5. 단계 4의 압착된 블렌드를 적당한 스크리닝 밀을 사용하여 확산 혼합기 내로 분쇄시킨다.
단계 6. 마그네슘 스테아레이트(약 2/3)를 단계 5의 확산 혼합기에 채운 다음 블렌딩한다.
단계 7. 단계 6의 과립화된 블렌드를 정제 프레스 상에서 압축하고 정제로 압축한다.
단계 8. 정제수를 용기에 가한다. 내용물을 적절한 혼합기로 혼합하면서, 오파드리(등록상표) 레드를 첨가하고, 고체가 완전히 용해되고 덩어리가 없어질 때까지 혼합한다.
단계 9. 적당한 팬 부하량의 단계 7로부터 얻은 정제 코어를 적당한 팬 코팅기에 채운다.
단계 10. 적절한 속도에서 코팅 팬의 회전하에, 적절한 수준의 코팅이 달성될 때까지 단계 8로부터 얻은 코팅 현탁액을 적용한다.
한 태양에서, 5 mg 정제가 2개 분량으로 필름 코팅하는 것을 제외하고, 악시티닙 1 mg XLI형 레드 필름 코팅정에 대해 바로 앞에서 기술한 절차에 따라 악시티닙 3 mg, 5 mg 및 7 mg XLI형 필름 코팅정을 제조한다.
또는, 본 발명의 활성 약학 성분 및 부형제는 건식-충전 캡슐 또는 미소구체-충전 캡슐로도 지칭되는 경질-쉘 캡슐 내에 충전될 수 있다. 캡슐 제형 및 제조 방법은 정제 코어 제형 및 제조 방법과 유사하다. 경질-쉘 캡슐은 젤라틴 및 물 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 물 및 겔화제(겔란 검 또는 카라기닌)로 이루어질 수 있다. 상기 캡슐 조성물은 수성 코팅제를 사용하지 않는다. 캡슐화된 약학 조성물은 약 2.0 내지 약 10 중량%의 붕해제, 약 0.1 내지 약 0.5 중량%의 활택제, 약 0.25 내지 약 5.0 중량%의 윤활제, 및 약 81.0 내지 약 96 중량%의 희석제 또는 충전제를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 단위 투여형으로 제형화될 수 있다. 상기 제형은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지되어 있다. 한 태양에서, 본 발명은 정제로서 고체 단위 투여형을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 다른 태양에서, 본 발명은 미소구체 또는 건식-충전 캡슐로서 단위 투여형을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 태양에서, 단위 투여형은 1 mg, 3 mg, 5 mg, 7 mg 또는 10 mg의 악시티닙을 함유한다. 일부 태양에서, 단위 투여형은 1 mg, 5 mg 또는 10 mg의 악시티닙을 함유한다. 일부 태양에서, 단위 투여형은 1 mg 또는 5 mg의 악시티닙을 함유한다. 일부 태양에서, 단위 투여형은 1 mg 또는 5 mg의 악시티닙을 함유하는 정제를 포함한다. 일부 태양에서, 단위 투여형은 1 내지 10 mg의 악시티닙을 함유한다.
일부 태양에서, 악시티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 약 1 내지 약 25 mg의 일일 투여량으로, 선택적으로 하루에 2회 분할 용량으로 투여하는 경우 만족스러운 결과가 수득된다. 총 일일 투여량은 하루에 2회 약 1 내지 약 10 mg, 바람직하게는 하루에 2회 약 5 내지 약 10 mg인 것으로 추정된다. 상기 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들면, 수회 분할 용량이 매일 투여될 수 있거나, 또는 상기 용량은 치료 상황의 긴박함으로 나타내지는 바에 비례하여 감소되거나 증가될 수 있다.
한 태양은 대상에게 상당량의 본 발명에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 이상 세포 성장을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 태양에서, 이상 세포 성장은 암이다. 또 다른 태양에서, 암은 간암, 흑색종, 중피종, 비-소세포 폐암, 전립선암, 신세포암, 연부 조직 육종 및 고형 종양이다.
본 발명의 약학 조성물은 광분해 및 산화성 분해를 포함하여, 분해로부터 악시티닙을 보호한다. 한 태양에서, 본 발명의 약학 조성물은 악시티닙을 광분해로부터 보호한다.
본 발명의 약학 조성물은 지연된 저장기간 전체에 걸쳐 악시티닙을 분해로부터 보호한다. 지연된 저장기간은 9 개월 이상, 12 개월 이상, 24 개월 이상 또는 36 개월 이상일 수 있다. 한 태양에서, 지연된 저장기간은 36 개월 이상일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 분해 생성물은 광분해물 및 산화 분해물을 포함한다. 광분해물은 하기에 나타낸 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 2+2 이량체로 지칭될 수 있고, 화학식 II의 화합물은 비대칭 이량체로 지칭될 수 있으며, 화학식 III의 화합물은 시스-이성질체로서 지칭될 수 있다. 산화 분해물은 설폭시드 유도체로 지칭될 수 있는 화학식 IV의 화합물을 포함한다.
[화학식 I]: 2+2 이량체
Figure pct00011
[화학식 II]: 비대칭 이량체
Figure pct00012
[화학식 III]: 시스-이성질체
Figure pct00013
[화학식 IV]: 설폭시드 유도체
Figure pct00014
2+2 이량체 및 시스-이성질체는 악시티닙 IV형 및 XXV형을 포함하는 약학 조성물의 주된 광분해물이다. 비대칭 이량체 및 시스-이성질체는 악시티닙 XLI형을 포함하는 약학 조성물의 주된 광분해물이다.
HPLC, SFC, TLC는 광분해물 및 산화 분해물을 포함하여, 분해 생성물을 검출하기 위해 사용될 수 있는 기술이다.
적합한 HPLC 분석법의 한 예는 구배 용출 역상 액체 크로마토그래피로서, 이것은 분해 생성물 및 제형화 부형제로부터 악시티닙을 분리하기 위해 사용될 수 있다. 샘플 및 표준물에 대한 악시티닙의 피크 면적 반응과 체류 시간의 비교는 악시티닙에 대한 정량적 분석 및 식별 검사를 제공한다. 본 발명의 분해 생성물은 악시티닙에 대한 그의 체류 시간에 의해 식별되며 면적 퍼센트에 의해 정량화된다.
분석은 당해 분야에 공지된 장비, 방법 및 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 분석은 적합한 액체 크로마토그래프를 이용할 수 있다. 적합한 액체 크로마토그래프는 펌프, 일정한 유체 전달, 자외선(UV) 검출기, 주입기 또는 자동샘플러, 및/또는 컬럼 가열기를 포함할 수 있다. 적합한 액체 크로마토그래프는 약 205 내지 약 400 nm에서 작동할 수 있는 UV 검출기, 약 1 내지 약 100 ㎕를 주입할 수 있는 주입기 또는 자동샘플러, 및/또는 25 ℃의 온도를 유지할 수 있는 컬럼 가열기를 포함할 수 있다. 적합한 액체 크로마토그래프는 또한 통합기/데이터 수집 시스템을 포함할 수 있다. 분석은 HPLC 컬럼을 이용할 수 있다. 적합한 컬럼은 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18, 5 ㎛ 4.6 mm ID x 150 mm 길이 컬럼이다. 분석은 샘플 필터를 사용할 수 있다. 적합한 샘플 필터는 0.45 ㎛ PTFE 막을 갖는 아크로디스크(Acrodisc, 등록상표) CR 25 mm 주사기 필터(폴 라이프 사이언시즈(PALL Life Sciences), 부품 번호 4219T)이다. 분석은 분석용 저울을 사용할 수 있다. 적합한 분석용 저울은 ± 0.01 mg까지 측정할 수 있다. 분석은 초음파 세척기(ultrasonic bath)를 사용할 수 있다. 적합한 초음파 세척기는 브랜소닉 울트라소닉 클리너(Bransonic Ultrasonic Cleaner) 3210R-MT이다. 분석은 왕복형 기계적 진탕기를 사용할 수 있다. 적합한 왕복형 기계적 진탕기는 이카 래보테크닉(IKA Labortechnik) HS501 진탕기이다. 분석은 또한 갈색 부피측정용 유리기구 및 자동샘플러 바이알을 사용할 수 있다.
활성 약학 성분으로서 악시티닙은 다중 결정성 또는 다형성 형태로 존재할 수 있는 것으로 알려져 있다. 악시티닙의 결정형은 IV형, XXV형 및 XLI형을 포함한다. 악시티닙 API의 결정형 IV는 미국 공개 제 2006-0094763 호에 기술되어 있다. 악시티닙 API의 결정형 XXV 및 XLI는 미국 공개 제 2010-0179329 호에 기술되어 있다. 상기 형태들은 본 발명의 약학 조성물과 같은 약제품으로 제형화될 수 있다. 각각의 결정형은 생체이용률, 안정성 및 제조성과 같은 성질 면에서 다른 형태들에 비해 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 API, 악시티닙 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유한다. 본 발명의 약학 조성물 또는 약제품으로 제형화된 바와 같은 악시티닙의 각각의 결정형은 다음 중 하나 이상에 의해 규정될 수 있다: 분말 X-선 회절 패턴(즉, 다양한 회절 각도(2θ)에서 X-선 회절 피크), 고체 상태 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼, 라만 스펙트럼, 수용해도, ICH 고강도 조명 조건하에서 광 안정성, 및 물리적 및 화학적 저장 안정성.
본 발명의 약제품 또는 약학 조성물 내의 악시티닙의 다형성 IV, XXV 및 XLI형은 각각 그의 분말 X-선 회절 패턴에서 피크의 위치에 의해 규정되었다. 분말 X-선 회절 패턴은 제형화된 악시티닙의 다형성 형태 각각에 대해 상이하다. 예를 들면, 약제품 중 악시티닙의 IV, XXV 및 XLI 형은 분말 X-선 회절을 이용하여 서로와 및 제형화된 악시티닙의 다른 다형성 형태들과 구별될 수 있다. 본 발명의 약제품 또는 약학 조성물내의 악시티닙의 특징적인 분말 X-선 회절 피크의 검출은 약제품 또는 약학 조성물 중 악시티닙의 다형성 IV, XXV 및 XLI 형의 고유 식별을 가능하게 한다.
악시티닙 약학 조성물의 분말 X-선 회절 패턴은 구리 방사선(Cu Kα1, 파장: 1.54056Å)을 이용하여 지멘스 D5000 회절계를 사용하여 생성되었다. 기기는 선 초점 X-선 튜브를 장착하였다. 튜브 전압 및 암페어수는 각각 39 kV 및 38 mA로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1 mm로 설정하였으며, 수광 슬릿은 0.6 mm로 설정하였다. 회절된 Cu Kα1 방사선은 졸-X(Sol-X) 에너지 분산성 X-선 검출기로 검출하였다. 정제는 소형 마노(agate) 막자사발과 막자에서 약하게 분쇄하여 분석을 위해 준비하였다. 분말 샘플은 이어서 석영 홀더에 두었다. 3.0 내지 40°2θ로부터 0.2°2θ/분(12 초/0.04°2θ 단계)에서 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다. 브루커 악스 디프랙 플러스(BRUKER AXS DIFFRAC PLUS) 소프트웨어 버전 2.0을 사용하여 데이터를 수집하고 분석하였다. 기기 정렬을 점검하기 위해 알루미나 표준물을 분석하였다. 샘플을 석영 홀더에 위치시킴으로써 샘플을 준비하였다. 브루커 기기는 지멘스로부터 구입하였으므로; 브루커 D5000 기기는 근본적으로 지멘스 D5000과 동일함을 주지해야 한다. 에바 어플리케이션(Eva Application) 9.0.0.2 소프트웨어를 사용하여 PXRD 스펙트럼을 가시화하고 평가하였다. 일반적으로, 1의 임계 값 및 0.3의 폭 값을 사용하여 예비 피크를 배치하였다. 자동화된 배치의 결과물을 가시적으로 점검하여 유효성을 확보하고 필요한 경우 수동으로 조정하였다. 또한, 피크들은 적절한 경우에 스펙트럼 내에서 수동으로 배치되었다. 약제품 또는 약학 조성물 중 악시티닙의 다형성 IV, XXV 및 XLI형에 대한 특징적인 피크 값은 하기 표 4, 5 및 6에 요약되어 있다.
본원에 기록된 측정에 사용된 브루커 시스템과 같은 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기기 상에서 X-선 회절 측정을 수행하기 위해, 샘플은 전형적으로 동공을 갖는 홀더 내에 두었다. 불규칙 표면 및 적절한 샘플 높이를 확보하기 위해 샘플 분말을 유리 슬라이드 또는 등가물로 누른다. 이어서, 샘플 홀더를 기기 안에 둔다. 입사 X-선 빔은 초기에 홀더 면에 대해 작은 각도로 샘플을 향하고, 이어서 입사 빔과 홀더 면 사이의 각도를 계속 증가시키는 원호를 통과해 이동된다.
상기 X-선 분말 분석과 관련된 측정 차이는 다음을 포함한 다양한 요인들로부터 비롯된다: (a) 샘플 준비에서의 오류(예를 들면, 샘플 높이); (b) 기기 오류(예를 들면, 편평한 샘플 오류); (c) 보정 오류; (d) 조작자 오류(피크 위치를 결정할 때 존재하는 오류 포함); 및 (e) 물질의 성질(예를 들면, 바람직한 배향 및 투명도 오류). 보정 오류 및 샘플 높이 오류는 샘플 방향으로의 모든 피크의 이동을 야기한다. 편평한 홀더를 사용할 때 샘플 높이에서의 작은 차이는 PXRD 피크 위치에서의 큰 변위를 야기할 것이다. 체계적인 연구에 의해, 전형적인 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 구성에 시마주(Shimazu) XRD-6000을 사용하여 1 mm의 샘플 높이 차이가 1°2θ 만큼 높은 피크 이동을 야기하였음이 밝혀졌다[Chen et al., J Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 26:63 (2001)]. 상기 이동은 X-선 회절도(diffractogram)로부터 확인할 수 있으며, 상기 이동을 보상(모든 피크 위치 값에 체계적 보정률을 적용)하거나, 또는 기기를 재보정함으로써 배제될 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 체계적 보정률을 적용하여 피크 위치를 일치시킴으로써 다양한 기계로부터의 측정치를 교정하는 것이 가능하다. 일반적으로, 상기 보정률은 브루커에서 측정된 피크 위치를 예상 피크 위치와 일치시킬 것이며 0 내지 0.2°2θ의 범위일 수 있다.
당해 분야에 기술을 가진 자라면 피크 위치(2θ)가 약간의 장치내 가변성, 전형적으로 약 0.1 °2θ를 나타낼 것임을 인지할 것이다. 따라서, 피크 위치(2θ)가 기록된 경우, 당해 분야에 기술을 가진 자라면 상기 숫자가 상기 장치내 가변성을 포함하는 것임을 인지할 것이다. 또한, 본 발명의 결정형이 해당 도면에 나타낸 바와 근본적으로 동일한 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것으로 기술되는 경우, 용어 "근본적으로 동일한"은 또한 회절 피크 위치에 상기 장치내 가변성을 포함하는 것이다.
분말 X-선 회절 피크 리스트 내에서 반사 강도는 전형적으로 샘플 스펙트럼내 최대 강도 반사와 관련하여 나타낸다. 당해 분야에 숙련된 자라면 API PXRD 피크 리스트 내에서 반사의 상대 피크 강도가 장치내 가변성 뿐 아니라, X-선 빔에서 결정의 바람직한 배향 효과, 분석되는 물질의 순도 또는 샘플의 결정성 정도와 같은 많은 요인들로 인한 가변성을 나타낼 것임을 인지할 것이다. 약제품 샘플내 API 반사의 상대 강도는 상기 언급한 요인들 뿐 아니라 제형화 결과로서 야기되는 추가의 요인들로 인해 달라질 수 있다. 대부분의 약제품 제형은 전형적으로 부형제로 이루어지기 때문에, X-선 빔에서 부형제 결정의 바람직한 배향 효과, 약제품 샘플내 결정성 부형제 물질의 순도, 약제품 샘플내 부형제의 결정성 정도, 약제품내 각 부형제의 부하량, 및 약제품내 API 부하량도 또한 상대 반사 강도가 약제품 PXRD 피크 리스트내에서 달라지게 할 수 있다.
실시예 8에서 제공된 바와 같이 제조된 약제품 중 악시티닙의 결정형 IV는 도 1에 나타낸 PXRD 패턴에 의해 규정되었다. °2θ로 나타낸 PXRD 패턴 및 상대 강도를 표 6에 나타내었다.
각도(°2θ) 상대 강도
8.8 5
12.0 9
14.5 18
15.7 20
19.1 50
본 발명의 약학 조성물 중 악시티닙 IV형은 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값 중 임의의 하나 이상을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴에 의해 식별될 수 있다: 8.8 ± 0.1, 12.0 ± 0.1, 14.5 ± 0.1, 15.7 ± 0.1 및 19.1 ± 0.1.
실시예 8에서 제공된 바와 같이 제조된 약제품 중 악시티닙의 결정형 XXV는 도 2에 나타낸 PXRD 패턴에 의해 규정되었다. °2θ로 나타낸 PXRD 패턴 및 상대 강도를 표 7에 나타내었다.
각도(°2θ) 상대 강도
5.1 8
8.0 5
10.1 5
10.7 6
본 발명의 약학 조성물 중 악시티닙 XXV형은 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값 중 임의의 하나 이상을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴에 의해 식별될 수 있다: 5.1 ± 0.1, 8.0 ± 0.1, 10.1 ± 0.1 및 10.7 ± 0.1.
실시예 8에서 제공된 바와 같이 제조된 약제품 중 악시티닙의 결정형 XLI는 도 3에 나타낸 PXRD 패턴에 의해 규정되었다. °2θ로 나타낸 PXRD 패턴 및 상대 강도를 표 8에 나타내었다.
각도(°2θ) 상대 강도
11.5 9
11.9 11
14.8 23
15.6 23
본 발명의 약학 조성물 중 악시티닙 XLI형은 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값 중 임의의 하나 이상을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴에 의해 식별될 수 있다: 11.5 ± 0.1, 11.9 ± 0.1, 14.8 ± 0.1 및 15.6 ± 0.1.
본 발명의 약제품 또는 약학 조성물 중 악시티닙 API의 다형성 IV형 및 악시티닙의 다형성 IV, XXV 및 XLI형은 각각 13C SSNMR 분광학을 이용하여 규정하였다. 13C 고체 상태 스펙트럼은 제형화된 악시티닙의 다형성 형태 각각에 대해 상이하다. 예를 들면, 약제품 중 악시티닙의 IV, XXV 및 XLI형은 13C SSNMR을 이용하여 서로와 및 제형화된 악시티닙의 다른 다형성 형태들과 식별될 수 있다. 본 발명의 약제품 또는 약학 조성물내의 악시티닙의 특징적인 13C 고체 상태 스펙트럼의 검출은 약제품 또는 약학 조성물 중 악시티닙의 다형성 IV, XXV 및 XLI형의 고유 식별을 가능하게 한다.
악시티닙 API의 IV형의 13C 고체 상태 스펙트럼은 다음과 같이 수집하였다. 약 80 mg의 샘플을 4 mm ZrO2 로터 내에 치밀하게 패킹하였다. 스펙트럼은 와이드-보어 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz(1H 주파수) NMR 분광계 내에 위치한 브루커-바이오스핀 4 mm CPMAS 프로브 상에서 주위 온도 및 압력에서 수집하였다. 패킹된 로터를 매직 각도로 배향시키고 15.0 kHz에서 회전시켰다. 13C 고체 상태 스펙트럼은 양성자 디커플링 교차-편광 매직 앵글 스피닝(CPMAS) 실험을 이용하여 수집하였다. 교차-편광 접촉 시간은 2.0 분으로 설정하였다. 약 90 kHz의 양성자 디커플링 장을 적용하였다. 30초 재순환 지연에 의해 550 스캔을 수집하였다. 탄소 스펙트럼은 그의 업필드(upfield) 공명을 29.5 ppm으로 설정한 결정성 아다만탄의 외부 표준물을 사용하여 참조하였다.
본 발명의 약제품 또는 약학 조성물 내의 악시티닙의 IV, XXV 및 XLI형의 13C 고체 상태 스펙트럼은 다음과 같이 수집하였다. 본 발명의 필름 코팅정을 막자사발 및 막자를 이용하여 약하게 분쇄하였다. 약 300 mg의 분쇄된 샘플을 7 mm ZrO2 로터 내에 치밀하게 패킹하였다. 스펙트럼은 와이드-보어 브루커-바이오스핀 DSX 500 MHz(1H 주파수) NMR 분광계 내에 위치한 브루커-바이오스핀 7 mm 교차-편광 매직 앵글 스피닝(CPMAS) 프로브 상에서 주위 온도 및 압력에서 수집하였다. 패킹된 로터를 매직 각도로 배향시키고 7.0 kHz에서 회전시켰다. 13C 고체 상태 스펙트럼은 스피닝 측파대의 전체 억제(TOSS) 하에 양성자 디커플링 CPMAS 실험을 이용하여 수집하였다. 교차-편광 접촉 시간은 2.0 분으로 설정하였다. 약 76 kHz의 양성자 디커플링 장을 적용하였다. 악시티닙 IV형 제형의 스펙트럼은 22.5 초 재순환 지연하에 6,800 스캔에 대해 수집하였다. 악시티닙 XXV형 제형의 스펙트럼은 110초 재순환 지연하에 1,536 스캔에 대해 수집하였다. 악시티닙 XLI형 제형의 스펙트럼은 220 초 재순환 지연하에 768 스캔에 대해 수집하였다. 재순환 지연은 상응하는 API 기준의 양성자 세로 완화 시간(longitudinal relaxation time)의 약 1.25배로 조정하였다. 탄소 스펙트럼은 그의 업필드 공명을 29.5 ppm으로 설정한 결정성 아다만탄의 외부 표준물을 사용하여 참조하였다.
자동 피크 선별은 브루커-바이오스핀 톱스핀 버전 2.1 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 피크 선별 영역은 부형제 공명을 배제하도록 한정되었다. 자동화 피크 선별의 결과물을 가시적으로 점검하여 유효성을 확보하고 필요한 경우 수동으로 조정하였다. 13C CPMAS TOSS 실험에서 억제되지 않은 스피닝 측파대 강도는 피크 리스트로부터 수동으로 제거하였다.
CPMAS 탄소 스펙트럼 내에서의 화학 이동의 강도는 샘플 스펙트럼 내에서의 최대 강도 화학 이동과 비교하여 피크 높이로서 나타낼 수 있다. 숙련된 자가 인지하듯이, 활성 약학 성분 고체-상태 NMR 피크 리스트 내의 화학 이동의 상대 강도는 CPMAS 실험 파라미터의 실제 구성, 샘플의 열 이력, 분석되는 물질의 순도 및 샘플의 결정성 정도와 같은 많은 요인들로 인해 달라질 수 있다. 약제품 샘플내 활성 약학 성분 화학 이동의 상대 강도는 상기 언급한 요인들뿐 아니라 제형화의 결과로서 야기되는 추가의 요인들로 인해 달라질 수 있다. 숙련된 자라면 또한 CPMAS 강도가 반드시 정량적이지 않음을 인지할 것이다. 대부분의 약제품 제형은 전형적으로 부형제로 이루어지기 때문에, 약제품 샘플내 부형제 물질의 순도, 약제품 샘플내 부형제의 결정성 정도, 약제품 내의 각 부형제의 부하량 및 약제품내 활성 약학 성분 부하량도 또한 화학 이동의 상대 강도가 약제품 고체-상태 NMR 피크 리스트 내에서 달라지게 할 수 있다.
악시티닙 API의 결정형 IV는 도 4에 나타낸 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 규정되었다. 악시티닙 API의 결정형 IV의 13C 화학 이동을 표 9에 나타내었다.
13C 화학 이동
[ppm]		 상대 강도
170.0 46
154.3 34
146.8 31
143.2 60
142.0 61
136.9 23
133.5 33
131.9 48
129.5 88
126.2 80
121.2 100
119.6 46
27.7 41
26.1 36
실시예 8에 제공된 바와 같이 제조된 약제품중 악시티닙의 결정형 IV는 도 5 및 6에 나타낸 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 규정되었다. 약제품중 악시티닙의 결정형 IV의 13C 화학 이동을 표 10에 나타내었다.
13C 화학 이동
[ppm]		 상대 강도
170.0 1
154.2 1
143.3 2
142.1 3
133.4 1
126.3a 4
121.3 4
27.8 2
a피크 숄더.
본 발명의 약학 조성물 중 악시티닙 IV형은 ppm으로 나타낸 하기의 13C 화학 이동 중 임의의 하나 이상을 포함하는 고체 상태 핵자기 공명에 의해 식별될 수 있다: 170.0 ± 0.2, 154.2 ± 0.2, 143.3 ± 0.2, 142.1 ± 0.2, 133.4 ± 0.2, 126.3 ± 0.2, 121.3 ± 0.2 및 27.8 ± 0.2.
실시예 8에 제공된 바와 같이 제조된 약제품중 악시티닙의 결정성 XXV형은 도 7 및 8에 나타낸 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 규정되었다. 약제품중 악시티닙의 결정성 XXV형의 13C 화학 이동을 표 11에 나타내었다.
13C 화학 이동
[ppm]		 상대 강도
167.4 1
157.7 1
144.9 1
140.9 1
129.7a 3
128.8 5
127.3a 2
123.7 2
120.5 2
116.5 1
25.4 1
a피크 숄더.
본 발명의 약학 조성물 중 악시티닙 XXV형은 ppm으로 나타낸 하기의 13C 화학 이동 중 임의의 하나 이상을 포함하는 고체 상태 핵자기 공명에 의해 식별될 수 있다: 167.4 ± 0.2, 157.7 ± 0.2, 144.9 ± 0.2, 140.9 ± 0.2, 129.7 ± 0.2, 128.8 ± 0.2, 127.3 ± 0.2, 123.7 ± 0.2, 120.5 ± 0.2, 116.5 ± 0.2 및 25.4 ± 0.2.
실시예 8에 제공된 바와 같이 제조된 약제품중 악시티닙의 결정형 XLI는 도 9 및 10에 나타낸 고체 상태 NMR 스펙트럼에 의해 규정되었다. 약제품중 악시티닙의 결정형 XLI의 13C 화학 이동을 표 12에 나타내었다.
13C 화학 이동
[ppm]		 상대 강도
142.6 4
136.8 2
136.2 2
133.7 3
132.1 2
121.4 3
119.8 2
본 발명의 약학 조성물 중 악시티닙 XLI형은 ppm으로 나타낸 하기의 13C 화학 이동 중 임의의 하나 이상을 포함하는 고체 상태 핵자기 공명에 의해 식별될 수 있다: 142.6 ± 0.2, 136.8 ± 0.2, 136.2 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 132.1 ± 0.2, 121.4 ± 0.2 및 119.8 ± 0.2.
본 발명의 약제품 또는 약학 조성물 내의 악시티닙 API의 다형성 IV형 및 악시티닙의 다형성 IV, XXV 및 XLI형은 각각 라만 분광학을 이용하여 규정되었다. 라만 스펙트럼은 제형화된 악시티닙의 다형성 형태 각각에 대해 상이하다. 예를 들면, 약제품 중 악시티닙의 IV, XXV 및 XLI 형은 라만 분광학을 이용하여 서로 및 제형화된 악시티닙의 다른 다형성 형태들과 구별될 수 있다. 본 발명의 약제품 또는 약학 조성물 내의 악시티닙의 특징적인 라만 스펙트럼의 검출은 약제품 또는 약학 조성물 중 악시티닙의 다형성 IV, XXV 및 XLI 형의 고유 식별을 가능하게 한다.
악시티닙 API의 IV형의 라만 스펙트럼은 KBr 빔스플리터(beamsplitter) 및 d-TGS KBr 검출기가 장착된 니콜렛 6700 FTIR 분광계에 부착된 니콜렛 NXR FT-라만 부속장치를 이용하여 수집하였다. 분광계에는 1064 nm Nd:YVO4 레이저 및 액체 질소 냉각 게르마늄 검출기가 장착된다. 데이터 수집 전에, 폴리스티렌을 사용하여 기기 성능 및 보정 검증을 수행하였다. 스펙트럼 수집동안 샘플을 회전하는 유리 NMR 튜브에서 분석하였다. 스펙트럼은 0.5 W의 레이저 파워 및 400 동시-부가 스캔을 이용하여 수집하였다. 수집 범위는 3700-300 cm-1이었다. API 스펙트럼은 2 cm-1 분해능을 이용하여 기록하였으며, 합-겐젤(Happ-Genzel) 무족화(apodization)를 모든 스펙트럼에 이용하였다. 피크 선별 전에 강도 표준화된 각 샘플에 대해 단일 스펙트럼을 기록하였다.
피크는 터모 니콜렛 옴닉(Thermo Nicolet Omnic) 7.3a 소프트웨어를 사용하여 수동으로 확인하였다. 피크 위치는 최대 피크에서 선별하였으며, 피크는 각 측면 상에 경사가 있는 경우, 그와 같이 확인만 하였으며; 피크 상의 숄더는 포함되지 않았다. 피크 위치 및 상대 강도 값 둘 다 순수 API에 대한 피크 표에 기록된다. 피크 위치는 표준 관행(0.5 올림, 0.4 내림)을 이용하여 가장 가까운 정수로 반올림하였다. 상대 강도 값은 하기의 분류기준을 이용하여 순수 API에 대해 강(S), 중(M) 및 약(W)으로 분류하였다: 강(1 내지 0.75); 중(0.74 내지 0.3); 및 약(0.29 이하).
본 발명의 약제품 또는 약학 조성물 내의 악시티닙의 IV, XXV 및 XLI형의 라만 스펙트럼은 KBr 빔스플리터 및 d-TGS KBr 검출기가 장착된 니콜렛 6700 FTIR 분광계에 부착된 니콜렛 NXR FT-라만 부속장치를 이용하여 수집하였다. 분광계에는 1064 nm Nd:YVO4 레이저 및 액체 질소 냉각 게르마늄 검출기가 장착된다. 정제 샘플은 고정된 정제 홀더에서 분석하였으며, 실험동안 샘플 순환은 수행하지 않았다. 스펙트럼은 0.5 W의 레이저 파워 및 100 동시-부가 스캔을 이용하여 수집하였다. 수집 범위는 3700-300 cm-1이었다. 스펙트럼은 4 cm-1 분해능 및 합-겐젤 무족화를 이용하여 기록하였다.
피크 선별 전에 강도 표준화된 각 샘플에 대해 단일 스펙트럼을 기록하였다. 피크는 터모 니콜렛 옴닉 7.3a 소프트웨어를 사용하여 수동으로 확인하였다. 피크 위치는 최대 피크에서 선별하였으며, 피크는 각 측면 상에 경사가 있는 경우, 그와 같이 확인만 하였으며; 피크 상의 숄더는 포함되지 않았다. API 피크 강도는 정제 강도 및 조성에 따라 달라질 것이다. 피크 위치는 표준 관행(0.5 올림, 0.4 내림)을 이용하여 가장 가까운 정수로 반올림하였다. 상대 강도 값은 하기의 분류기준을 이용하여 약제품에 대해 강(S), 중(M) 및 약(W)으로 분류하였다: 강(1 내지 0.75); 중(0.74 내지 0.3); 및 약(0.29 이하).
숙련된 자가 인지하듯이, 활성 약학 성분 라만 피크 리스트내 밴드들의 상대 강도는, 사용되는 실험 파라미터, 사용되는 라만 분광계의 유형(FT 대 분산성), 여기원(excitation source)의 강도, 분석되는 물질의 입자 크기 및 배향, 분석되는 물질의 순도 뿐 아니라, 샘플의 결정성의 정도와 같은 많은 요인들로 인해 달라질 수 있다. 약제품 샘플내 활성 약학 성분 라만 밴드의 상대 강도는 상기 언급한 요인들 뿐 아니라, 제형화의 결과로 야기되는 추가의 요인들로 인해 달라질 수 있다. 대부분의 약제품 제형은 부형제로 이루어지기 때문에, 약제품 샘플내 결정성 부형제 물질의 순도, 약제품 샘플내 부형제의 결정성 정도, 약제품내 각 부형제의 부하량, 부형제의 종류, 및 약제품내 활성 약학 성분 부하량도 또한 라만 밴드의 상대 강도가 약제품 라만 피크 리스트내에서 달라지게 할 수 있다.
악시티닙 API의 결정형 IV는 도 11에 나타낸 라만 스펙트럼에 의해 규정되었다. 파수로 나타낸 바와 같은 약제품 중 악시티닙의 라만 밴드는 표 13에 나타내었다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
실시예 8에 제공된 바와 같이 제조된 약제품 중 악시티닙의 결정형 IV는 도 12에 나타낸 라만 스펙트럼에 의해 규정되었다. 파수로 나타낸 바와 같은 약제품 중 악시티닙의 라만 밴드는 표 14에 나타내었다.
파수
(cm-1)		 상대 강도
690 W
791 W
806 W
850 W
997 W
1194 W
1242 W
1280 W
1309 W
1560 M
1589 W
1645 S
3054 W
본 발명의 약학 조성물 중 악시티닙 IV형은 cm-1의 파수로 나타내는 하기 라만 이동 중 임의의 하나 이상을 포함하는 라만 스펙트럼에 의해 식별될 수 있다: 690 ± 2, 791 ± 2, 806 ± 2, 850 ± 2, 997 ± 2, 1194 ± 2, 1242 ± 2, 1280 ± 2, 1309 ± 2, 1560 ± 2, 1589 ± 2, 1645 ± 2 및 3054 ± 2.
실시예 8에 제공된 바와 같이 제조된 약제품 중 악시티닙의 결정형 XXV는 도 13에 나타낸 라만 스펙트럼에 의해 규정되었다. 파수로 나타낸 바와 같은 약제품 중 악시티닙의 라만 밴드는 표 15에 나타내었다.
파수
(cm-1)		 상대 강도
689 W
766 W
822 W
866 W
962 W
989 M
1212 W
1238 W
1350 M
1560 W
1587 M
1637 S
3067 W
본 발명의 약학 조성물 중 XXV형 악시티닙은 cm-1의 파수로 나타내는 하기 라만 이동 중 임의의 하나 이상을 포함하는 라만 스펙트럼에 의해 식별될 수 있다: 689 ± 2, 766 ± 2, 822 ± 2, 866 ± 2, 962 ± 2, 989 ± 2, 1212 ± 2, 1238 ± 2, 1350 ± 2, 1560 ± 2, 1587 ± 2, 1637 ± 2 및 3067 ± 2.
실시예 8에 제공된 바와 같이 제조된 약제품 중 악시티닙의 결정형 XLI는 도 14에 나타낸 라만 스펙트럼에 의해 규정되었다. 파수로 나타낸 바와 같은 약제품 중 악시티닙의 라만 밴드는 표 16에 나타내었다.
파수
(cm-1)		 상대 강도
399 M
692 W
760 W
835 W
995 M
1234 M
1564 M
1588 W
1647 S
3058 W
본 발명의 약학 조성물 중 악시티닙 XLI형은 cm-1의 파수로 나타내는 하기 라만 이동 중 임의의 하나 이상을 포함하는 라만 스펙트럼에 의해 식별될 수 있다: 399 ± 2, 692 ± 2, 760 ± 2, 835 ± 2, 995 ± 2, 1234 ± 2, 1564 ± 2, 1588 ± 2, 1647 ± 2 및 3058 ± 2.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 본 발명이 하기 실시예에 기술된 특정 조건 또는 세부사항으로 제한되지 않음을 이해해야 한다.
실시예 1. 오파드리 (등록상표) II 블루 , 오렌지, 레드 , 옐로우 및 그레이 필름 코팅 시스템의 조성물
오파드리(등록상표) II 블루 및 오파드리(등록상표) II 오렌지 필름 코팅 시스템의 조성을 하기 표 17에 나타내었다. 오파드리(등록상표) II 레드, 오파드리(등록상표) II 옐로우 및 오파드리(등록상표) II 그레이 필름 코팅 시스템의 조성은 상기 표 1에 나타내었다.
오파드리(등록상표) II 블루 및 오파드리(등록상표) II 오렌지 조성
성분 오파드리 II 블루
(w/w%)		 오파드리 II 오렌지
(w/w%)
락토스 모노하이드레이트 40.000 40.000
HPMC 2910/하이프로멜로스 15 cP 28.000 28.000
트라이아세틴/글리세롤 트라이아세테이트 8.000 8.000
이산화티타늄 21.400 21.400
산화철 N/A N/A
실시예 2. 악시티닙 1 mg IV 형 블루 , 오렌지, 레드 , 옐로우 및 그레이 필름 코팅정의 제조
악시티닙 1 mg IV형 블루, 오렌지, 레드, 옐로우 및 그레이 필름 코팅정의 조성을 하기 표 18에 나타내었다.
성분 기능 mg/정 w/w%
악시티닙 XLI형1 API 1.000 1.000
미세결정성 셀룰로스, 등급 1021 연성 충전제 63.250 63.250
락토스 모노하이드레이트 취성 충전제 32.000 32.000
크로스카멜로스 나트륨 붕해제 3.000 3.000
마그네슘 스테아레이트2 윤활제 0.250 0.250
마그네슘 스테아레이트3 윤활제 0.500 0.500
코어 총량(mgW) 100.000 100.000
오파드리 II4 코팅제 4.000 4.000
정제수5 용매 N/A N/A
정제 총량(mgW) 104.000
1 계량될 악시티닙의 정확한 양은 효능을 위해 조정될 것임. 미세결정성 셀룰로스의 양은 따라서 조정될 것임.
2 채소 등급으로서, 블렌딩 단계에서 첨가됨.
3 채소 등급으로서, 최종 블렌딩 단계에서 첨가됨.
4 조성은 표 1 및 표 17에 나타냄.
5 가공시 증발되고 최종 생성물에서는 보이지 않음.
악시티닙 1 mg IV형 블루, 오렌지, 레드, 옐로우 및 그레이 필름 코팅정을 하기에 기술된 절차에 따라 제조하였다.
제조 1. 악시티닙 1 mg IV 형 코어 정제의 제조
트윈셀 블렌더에서의 초기 블렌딩
단계 1. 3161.5 g의 미세결정성 셀룰로스를 첨가하였다.
단계 2. 51.0 g의 악시티닙 IV형을 첨가하였다.
단계 3. 1600.0 g의 포레모스트(Foremost, 등록상표) NF 패스트 플로(Fast Flo, 등록상표) 락토스(포레모스트 팜스(Foremost Farms))를 첨가하였다.
단계 4. 150.0 g의 Ac-Di-Sol(FMC 바이오폴리머)를 첨가하였다.
단계 5. 적당한 확산 혼합기에서 물질을 블렌딩하였다.
분쇄
단계 1. 블렌딩된 물질을 적당한 스크리닝 밀을 통해 분쇄하였다.
블렌딩
단계 1. 적당한 확산 혼합기에서 물질을 블렌딩하였다.
최종 블렌딩
단계 1. 12.5 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다.
단계 2. 적당한 확산 혼합기에서 물질을 블렌딩하였다.
롤 압착
단계 1. 적당한 롤러 압착기를 사용하였다.
분쇄
단계 1. 적당한 과립화기에서 분쇄하였다.
블렌딩
단계 1. 25.0 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다.
단계 2. 적당한 확산 혼합기에서 물질을 블렌딩하였다.
타정
단계 1. 적당한 정제 프레스를 사용하여 정제로 압착하였다.
제조 2. 악시티닙 1 mg IV 형 블루 , 오렌지, 레드 , 옐로우 및 그레이 필름 코팅정의 필름 코팅
정제수를 용기에 첨가함으로써 오파드리(등록상표) II 필름 코팅 시스템을 제조하였다. 내용물을 프로펠러 혼합기로 혼합하면서, 오파드리(등록상표) II 필름 코팅 시스템을 가하고 고형물이 잘 분산되고 덩어리가 없어질 때까지 혼합하였다.
벡터 LDCS 20/30 코팅 팬에서 오파드리(등록상표) II 블루, 오파드리(등록상표) II 오렌지, 오파드리(등록상표) II 레드, 오파드리(등록상표) II 옐로우 및 오파드리(등록상표) II 그레이 필름 코팅 시스템을 사용하여 코어 정제를 필름 코팅하였다. 필름 코팅후 정제에 대한 목표 중량 증가는 4%였다.
실시예 3. 오파드리 (등록상표) II 화이트 및 오파드리 (등록상표) 클리어 필름 코팅 시스템의 조성물
오파드리(등록상표) II 화이트 및 오파드리(등록상표) 클리어 필름 코팅 시스템의 조성을 하기 표 19에 나타내었다.
성분 오파드리 II 화이트
(w/w%)		 오파드리 클리어
(w/w%)
락토스 모노하이드레이트 40.000 N/A
HPMC 2910/하이프로멜로스 15 cP 28.000 90.000
트라이아세틴/글리세롤 트라이아세테이트 8.000 10.000
이산화티타늄 24.000 N/A
산화철 N/A N/A
FD&C 옐로우 #6/
선셋 옐로우 FCF 알루미늄 레이크		 N/A N/A
FD&C 블루 #2/
인디고 카민 알루미늄 레이크		 N/A N/A
실시예 4. 악시티닙 1 mg IV 형 화이트 필름 코팅정의 제조
악시티닙 1 mg IV형 화이트 필름 코팅정의 조성을 하기 표 20에 나타내었다.
성분 기능 mg/정 w/w%
악시티닙 XLI형1 API 1.000 1.000
미세결정성 셀룰로스, 등급 1021 연성 충전제 63.250 63.250
락토스 모노하이드레이트 취성 충전제 32.000 32.000
크로스카멜로스 나트륨 붕해제 3.000 3.000
마그네슘 스테아레이트2 윤활제 0.250 0.250
마그네슘 스테아레이트3 윤활제 0.500 0.500
코어 총량(mgW) 100.000 100.000
오파드리 II4 코팅제 4.000 4.000
정제수5 용매 N/A N/A
정제 총량(mgW) 104.000
1 계량될 악시티닙의 정확한 양은 효능을 위해 조정될 것임. 미세결정성 셀룰로스의 양은 따라서 조정될 것임.
2 채소 등급으로서, 블렌딩 단계에서 첨가됨.
3 채소 등급으로서, 최종 블렌딩 단계에서 첨가됨.
4 조성은 오파드리(등록상표) 클리어를 제외하고 표 19에 나타냄.
5 가공시 증발되고 최종 생성물에서는 보이지 않음.
실시예 3, 제조 1에서 기술한 바와 같이 코어 정제를 제조하였다. 벡터 LDCS 20/30 코팅 팬에서, 상기 표 19에서 기술한 바와 같이, 오파드리(등록상표) II 화이트 코팅 시스템을 사용하여 코어 정제를 필름 코팅하였다. 팬 속도는 20 rpm이었고, 용액 유량은 5 g/분이었고, 배기 공기 온도는 38 내지 42 ℃였으며, 팬 부하량은 정제 860 g이었고, 기압은 20 PSI였다. 필름 코팅후 정제에 대한 목표 중량 증가는 4%였다.
실시예 5. 1 mg 악시티닙 IV 형 약제품 코어 및 블루 , 화이트, 오렌지, 레드 , 옐로우 및 그레이 필름 코팅정의 광안정성 연구
약물 물질 및 약제품의 분해 경향을 측정하기 위해 악시티닙 1 mg IV형 코어 정제, 블루 필름 코팅정, 오렌지 필름 코팅정, 레드 필름 코팅정, 옐로우 필름 코팅정 및 그레이 필름 코팅정의 광안정성 연구를 수행하였다. 시험된 정제의 샘플들은 실시예 2 및 4에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
샘플을 2가지 저장 조건에서, 즉 개방된 접시 및 밀폐된 병에서 시험하였다. 개방된 접시 샘플의 경우, 덮여있지 않은 알루미늄 팬의 바닥 위로 정제를 고르게 흩트렸다. 병 샘플의 경우, 정제를 60 cc 열 유도 밀봉된 고밀도 폴리에틸렌 병(백색 폴리프로필렌 마개를 갖는 불투명 청백색; 셰브론 필립스 케미칼 캄파니(Chevron Phillips Chemical Company))에 넣었다.
샘플을 또한 노출되고 통제된 환경에서 시험하였다. 개방된 접시 및 밀폐된 병 샘플을 빛에 직접 노출시켜 노출된 환경으로 작용시켰다. 통제된 환경의 경우, 정제를 노출 전에 뚜껑을 덮은 알루미늄 팬에 넣었다.
아틀라스 선테스트(Atlas Suntest) 챔버를 이용하여, [Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products, Food and Drug Administration - Center for Drug Evaluation and Research, November 1996]에 기술된 바와 같은 광안정성 ICH 가이드라인에 근거하여 샘플을 빛에 노출시켰다. ICH 가이드라인은 약물 물질과 약제품 사이에 직접 비교가 이루어지도록 하기 위해 120만 룩스 시간 이상의 전체 조명 및 200 Wh/m2 이상의 집적된 근자외선 에너지를 제공하는 빛에 샘플을 노출시켜야 함을 언급하고 있다.
악시티닙 및 광분해 생성물의 분리, 검출 및 정량화를 가능하게 한 HPLC 조건을 이용하여 샘플을 분석하였다.
샘플에 대한 주된 광분해물의 비율을 하기 표 21에 나타내었다.
제조, 처리 및 저장시에 정제를 빛으로부터 보호하기 위해 어떤 노력도 하지 않았다. 그러므로, 상기 실험 전에 광분해물 생성이 가능하였다. 광분해에 대한 증거는 표 21에 나타나 있는데, 여기서, 예를 들면, 2.89% 고형물 함량에서 레드 필름 코팅은 암실 대조군에서보다 HDPE 병에서 더 적은 2+2 이량체를 함유하였다.
모든 샘플에 있어서, 결과들은 비코팅된 코어 정제에서보다 필름 코팅정에서 실질적으로 더 적은 광분해물이 존재하였음을 보여준다. 결과들은 또한 4% 고형물 함량에서의 화이트 필름 코팅 및 HDPE 병이 함께 광분해를 방지하기에 충분히 효과적이지 않았음을 보여준다. 블루 필름 코팅을 갖는 정제는, 더 낮은 코팅 수준에서의 오렌지 필름 코팅정과 마찬가지로, 직접 광 노출후에 0.5% 더 높은 2+2 이량체를 함유하였다. 코어 정제 중에, 및 HDPE 병으로부터의 오렌지 및 블루 필름 코팅정 중에 광분해물의 양은 개방된 팬에서 빛에 노출된 동일 정제에서보다 낮았다. 이것은 HDPE 병이 빛에 대해 어느 정도의 보호를 제공하였음을 입증하였다.
놀랍게도, 산화철 필름 코팅제만이 악시티닙의 광분해에 대해 우수한 보호를 제공하였다. 직광에 노출된 산화철 레드, 산화철 옐로우 및 산화철 그레이 필름 코팅정은 암실 대조군과 유사한 2+2 이량체 양을 나타내었다. 이들 코팅 제형들은 HDPE 병의 이점 없이 효과적인 것으로 나타났다. 산화철을 함유하지 않은 오렌지 및 블루 필름 코팅은 그 색상으로 인해 빛을 흡수하였지만, 악시티닙에 대해 산화철 코팅 제형의 안정화 보호성은 결여되었다.
악시티닙 1 mg IV형 코어 정제, 블루 필름 코팅정, 화이트 필름 코팅정, 오렌지 필름 코팅정, 레드 필름 코팅정, 옐로우 필름 코팅정 및 그레이 필름 코팅정 중 주요 광분해물의 비율
정제 코팅제 양
(고형물%)		 2+2 이량체(%)
직광(개방 팬) 밀폐 HDPE 병 암실 대조군(밀폐 팬)
코어 0.00 32.73 3.16 0.08
블루 FCT 4.18 5.67 0.40 0.10
2.95 9.85 0.88 0.19
화이트 FCT 4.00 N/A1 1.45 0.09
오렌지 FCT 4.78 0.32 0.06 0.06
3.25 4.53 0.10 0.11
레드 FCT 5.23 0.15 0.12 0.07
2.89 0.20 0.13 0.21
옐로우 FCT 3.56 0.15 0.16 0.08
3.40 0.09 0.09 0.10
그레이 FCT
 4.19 0.12 0.08 0.12
3.39 0.13 0.09 0.08
1 화이트 필름 코팅정에 대한 데이터는 본 실시예에서 기술한 바와 같이 실험에서 수득되었으나; 시험한 유일한 샘플들은 밀폐된 HDPE 병 중의 정제 및 암실 대조군이었다.
실시예 6. 악시티닙 1 mg XLI 형 코어 정제, 화이트 필름 코팅정 및 레드 필름 코팅정의 제조
오파드리(등록상표) II 화이트 및 오파드리(등록상표) 클리어 필름 코팅 시스템의 조성은 상기 표 19에 나타내었다. 오파드리(등록상표) II 레드 필름 코팅 시스템의 조성은 상기 표 1에 나타내었다.
악시티닙 1 mg XLI형 코어 정제, 화이트 필름 코팅정 및 레드 필름 코팅정의 조성을 하기 표 22에 나타내었다.
악시티닙 1 mg XLI형 정제의 조성
성분 기능 1mg 정제
(mg/정)		 1mg 정제
(mg/정)		 1mg 정제
(mg/정)
정제 코어 화이트 FCT 레드 FCT
악시티닙 XLI형1 활성제 1.00 1.00 5.00
미세결정성 셀룰로스2 연성 충전제 63.25 63.25 59.25
락토스 모노하이드레이트3 취성 충전제 32.0 32.0 32.0
크로스카멜로스 나트륨4 붕해제 3.0 3.0 3.0
마그네슘 스테아레이트5 윤활제 0.25 0.25 0.25
마그네슘 스테아레이트6 윤활제 0.50 0.50 0.50
코어 총량(mgW) 100.0 100.0 100.0
오파드리 II 화이트 코팅 부형제 4.0
오파드리 II 레드 코팅 부형제 4.0
정제수7 용매 (22.67) (22.67)
오파드리 II 클리어 코팅 부형제 0.5 0.5
정제수7 용매 (9.50) (9.50)
정제 총량(mgW) 104.5 104.5
1 100.0% 효능 기준, 효능이 상이한 경우 미세결정성 셀룰로스가 조정될 것임
2 아비셀(Avicel) PH102, FMC 바이오폴리머
3 포레모스트(등록상표) NF 패스트 플로(등록상표) 락토스, 포레모스트 팜스
4 Ac-Di-Sol, FMC 바이오폴리머
5 채소 유래; 말린크로트(Malinkrodt); 과립내 첨가
6 채소 유래; 말린크로트; 과립외 첨가
7 휘발성.
제조 1. 악시티닙 1 mg XLI 형 코어 정제의 제조
10 L 빈( Bin ) 블렌더에서의 초기 블렌딩
단계 1. 1897.5 g의 미세결정성 셀룰로스를 첨가하였다.
단계 2. 30.0 g의 악시티닙 XLI형을 첨가하였다.
단계 3. 960.0 g의 포레모스트(등록상표) NF 패스트 플로(등록상표) 락토스(포레모스트 팜스)를 첨가하였다.
단계 4. 90.0 g의 Ac-Di-Sol(FMC 바이오폴리머)를 첨가하였다.
단계 5. 적당한 확산 혼합기에서 물질을 블렌딩하였다.
분쇄
단계 1. 블렌딩된 물질을 적당한 스크리닝 밀을 통해 분쇄하였다.
블렌딩
단계 1. 적당한 확산 혼합기에서 물질을 블렌딩하였다.
최종 블렌딩
단계 1. 7.50 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다.
단계 2. 적당한 확산 혼합기에서 물질을 블렌딩하였다.
롤 압착
단계 1. 적당한 롤러 압착기를 사용하였다.
블렌딩
단계 1. 13.0 g의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다.
단계 2. 적당한 확산 혼합기에서 물질을 블렌딩하였다.
타정
단계 1. 적당한 정제 프레스를 사용하여 정제로 압착하였다.
단계 2. 정제를 경도, 두께, 붕해 및 파쇄성(friability)에 대해 시험하였다.
제조 2. 악시티닙 1 mg XLI 형 화이트 및 레드 필름 코팅정을 위한 클리어 코팅제의 제조
단계 1. 혼합물 용액: 501.67 g의 탈이온수를 첨가하였다.
단계 2. 혼합물 용액: 26.40 g의 오파드리(등록상표) II 클리어를 첨가하였다.
단계 3. 용액이 생성될 때까지 혼합하였다.
제조 3. 악시티닙 1 mg XLI 형 화이트 필름 코팅정을 위한 화이트 필름 코팅제의 제조
용기에 정제수를 첨가하여 오파드리(등록상표) II 화이트 필름 코팅 시스템을 제조하였다. 내용물을 프로펠러 혼합기로 혼합하면서, 오파드리(등록상표) II 화이트를 가하고 고형물이 잘 분산되고 덩어리가 없어질 때까지 혼합하였다.
제조 4. 악시티닙 1 mg XLI 형 레드 필름 코팅정을 위한 레드 필름 코팅제의 제조
단계 1. 혼합물 현탁액: 598.53 g의 탈이온수를 첨가하였다.
단계 2. 혼합물 현탁액: 105.61 g의 오파드리(등록상표) II 레드를 첨가하였다.
단계 3. 45 분 이상동안 혼합하였다.
제조 5. 악시티닙 1 mg XLI 형 화이트 필름 코팅정의 제조
적당한 코팅 팬에서 오파드리(등록상표) II 화이트 필름 코팅 시스템을 사용하여 코어 정제를 필름 코팅하였다. 필름 코팅 후 정제에 대한 목표 중량 증가는 4%였다.
제조 6. 악시티닙 1 mg XLI 레드 필름 코팅정의 제조
벡터 LDCS 20/30 코팅 팬에서 오파드리(등록상표) II 레드 필름 코팅 시스템을 사용하여 코어 정제를 필름 코팅하였다. 필름 코팅 후 정제에 대한 목표 중량 증가는 4%였다.
실시예 7. 1 mg 악시티닙 XLI 형 약제품 코어 및 필름 코팅정의 광안정성 연구
약물 물질 및 약제품의 분해 경향을 측정하기 위해 악시티닙 1 mg XLI형 코어 정제, 화이트 필름 코팅정 및 레드 필름 코팅정의 광안정성 연구를 수행하였다. 악시티닙 1 mg XLI형 코어 정제, 화이트 필름 코팅정 및 레드 필름 코팅정의 샘플들은 실시예 6에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
샘플을 2가지 저장 조건에서, 즉 개방된 접시 및 밀폐된 병에서 시험하였다. 개방된 접시 샘플의 경우, 얕은 유리 접시의 바닥 위로 정제를 고르게 흩트렸다. 병 샘플의 경우, 눌러서 돌리는 마개(squeeze and turn closure)를 갖는 각진 고밀도 폴리에틸렌 병에 정제를 넣었다. 마개는 열-밀봉되지 않았다.
샘플을 또한 노출되고 통제된 환경에서 시험하였다. 개방된 접시 및 밀폐된 병 샘플을 빛에 직접 노출시켜 노출된 환경으로 작용시켰다. 통제된 환경의 경우, 정제를 노출 전에 알루미늄 호일에 쌌다.
[Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products, Food and Drug Administration - Center for Drug Evaluation and Research, November 1996]에 기술된 바와 같은 광안정성 ICH 가이드라인에 근거하여 샘플을 빛에 노출시켰다. 아틀라스 선테스트 XLS+ 기기를 이용하여 샘플을 UV 및 형광에 노출시켰다. 광안정성 연구는 샘플을 형광의 경우 1xICH 및 5xICH와 대등한 노출에 노출시키도록 설계되었다. 라이트 박스(light box)의 성질로 인해, 최종 노출은 형광의 경우 1xICH 및 5xICH, 및 UV의 경우 2.5xICH 및 12.5xICH와 대등하였다.
시험된 샘플 구성 및 빛 조건에 대해서는 표 23을 참조한다.
샘플을 악시티닙 및 광분해 생성물의 분리, 검출 및 정량화를 가능하게 한 HPLC 조건을 이용하여 분석하였다.
샘플에 대한 주된 광분해물의 비율을 하기 표 23에 나타내었다.
모든 샘플에 있어서, 결과들은 비코팅된 코어 정제에서보다 필름 코팅정에서 실질적으로 더 적은 광분해물이 존재하였음을 보여준다. 코어 정제 중에, 및 HDPE 병으로부터의 화이트 필름 코팅정 중에 광분해물의 양은 개방된 팬에서 빛에 노출된 동일 정제에서보다 낮았다. 이것은 HDPE 병이 빛에 대해 어느 정도의 보호를 제공하였음을 입증하였다.
놀랍게도, 산화철 레드 필름 코팅제만이 악시티닙의 광분해에 대해 우수한 보호를 제공하였다. 직광에 노출된 산화철 레드 필름 코팅정은 암실 대조군과 유사한 2+2 이량체 양을 나타내었다. 이들 코팅 제형들은 HDPE 병의 이점 없이 효과적인 것으로 나타났다.
1 mg 정제에 대해 수득된 결과가 빛 노출의 특성 및 약물 대 부형제 비에 대한 의존성의 결여로 인해 5 mg 정제에 대해 수득된 결과와 크게 상이해서는 안됨을 주지해야 한다.
악시티닙 1 mg XLI형 코어 정제, 화이트 필름 코팅정 및 레드 필름 코팅정 중 주요 광분해물의 비율
정제 저장 UV/형광
노출 등가량		 시스-이성질체%
평균(n=1)		 비대칭 이량체%
평균(n=1)
대조군 노출 대조군 노출
코어 개방 2.5xICH/1xICH 0.20 1.09 0.23 4.10
병 2.5xICH/1xICH ≤0.05 0.09 ≤0.05 0.08
화이트
FCT		 개방 2.5xICH/1xICH ≤0.05 0.67 ≤0.05 0.87
병 2.5xICH/1xICH ≤0.05 ≤0.05 ≤0.05 ≤0.05
레드
FCT		 개방 2.5xICH/1xICH ≤0.05 ≤0.05 ≤0.05 ≤0.05
병 2.5xICH/1xICH ≤0.05 ≤0.05 ≤0.05 ≤0.05
코어 개방 12.5xICH/5xICH 0.20 1.22 0.23 4.59
병 12.5xICH/5xICH ≤0.05 0.14 ≤0.05 0.26
화이트
FCT		 개방 12.5xICH/5xICH ≤0.05 0.98 ≤0.05 2.53
병 12.5xICH/5xICH ≤0.05 0.07 ≤0.05 0.10
레드
FCT		 개방 12.5xICH/5xICH ≤0.05 ≤0.05 ≤0.05 ≤0.05
병 12.5xICH/5xICH ≤0.05 ≤0.05 ≤0.05 ≤0.05
실시예 8. 고체-상태 평가를 위한 악시티닙 5 mg IV 형, XXV 형 및 XLI 형 레드 필름 코팅정의 제조
고체-상태 평가에 사용된 악시티닙 5 mg IV형, XXV형 및 XLI형 레드 필름 코팅정의 조성을 하기 표 24에 나타내었다.
악시티닙 5 mg 필름 코팅정은 결정형 IV, XXV 및 XLI를 사용하여 제조하였다. API 효능에 근거하여 정제 제형중 5 mg 활성 수준을 제공하기 위해 API 부하량을 조정하였다. 미세결정성 셀룰로스 부하량은 약 183 mg의 일반적인 정제 중량을 유지하기 위해 API 수준의 변화를 보충하도록 조정하였다.
악시티닙 5 mg 필름 코팅정의 조성
성분 IV형
(mg/정)		 XXV형
(mg/정)		 XLI형
(mg/정)
악시티닙 5.101 5.002 5.002
미세결정성 셀룰로스3 108.86 109.86 108.96
락토스 모노하이드레이트4 54.48 54.48 54.48
크로스카멜로스 나트륨5 5.25 5.25 5.25
마그네슘 스테아레이트(과립내) 1.32 0.44 0.44
마그네슘 스테아레이트(과립외) N/A 0.88 0.88
코어 총량 175.00 175.00 175.00
오파드리 II 레드 7.00 7.00 7.00
오파드리 I 클리어6 0.88 0.88 0.88
정제 총량(mg) 182.88 182.88 182.88
1 98.4% 효능 기준.
2 100.0% 효능 기준.
3 아비셀 PH102, FMC 바이오폴리머.
4 포레모스트(등록상표) NF 패스트 플로(등록상표) 락토스, 포레모스트 팜스
5 Ac-Di-Sol, FMC 바이오폴리머.
6 컬러콘 오파드리 I 클리어(로트 YS-2-18114-A).
제조 1. 악시티닙 5 mg IV 형 필름 코팅정의 제조
2488 g의 미세결정성 셀룰로스, 116 g의 악시티닙 IV형, 1245 g의 포레모스트(등록상표) NF 패스트 플로(등록상표) 락토스 및 120 g의 Ac-Di-Sol을 적당한 블렌더에 가하고 적당한 시간동안 블렌딩하여 악시티닙 5 mg IV형 필름 코팅정을 제조하였다. 블렌드를 적당한 스크리닝 밀을 통해 분쇄한 다음 적당한 확산 혼합기에서 블렌딩하였다. 10.0 g의 과립내 마그네슘 스테아레이트를 분쇄된 블렌드에 가하고 혼합물을 적당한 확산 혼합기에서 블렌딩하였다. 블렌드를 롤러 압착시킨 후 적당한 과립화기에서 분쇄하였다. 이어서, 분쇄된 물질을 상당량의 과립외 마그네슘 스테아레이트와 함께 적당한 블렌더에 가하고 적당한 시간동안 블렌딩하였다. 이어서, 블렌드를 적당한 정제 프레스를 사용하여 타정하였다. 생성된 정제를 먼저 레드 오파드리(등록상표) II로 필름 코팅하였다. 목표 중량 증가는 4%였다. 생성된 필름 코팅정은 이어서 오파드리(등록상표) I로 필름 코팅하였다. 목표 중량 증가는 0.5%였다.
제조 2. 악시티닙 5 mg XXV 형 필름 코팅정의 제조
악시티닙 IV형 대신 악시티닙 XXV형을 사용하는 것을 제외하고, 상기 제조 1에서 기술한 절차에 따라 악시티닙 5 mg XXV형 필름 코팅정을 제조하였다.
제조 3. 악시티닙 5 mg XLI 형 필름 코팅정의 제조
1868 g의 미세결정성 셀룰로스, 86 g의 악시티닙 XLI형, 934 g의 포레모스트(등록상표) NF 패스트 플로(등록상표) 락토스 및 90 g의 Ac-Di-Sol을 적당한 블렌더에 가하고 적당한 시간동안 블렌딩하여 악시티닙 5 mg XLI형 필름 코팅정을 제조하였다. 블렌드를 적당한 스크리닝 밀을 통해 분쇄한 다음 적당한 확산 혼합기에서 블렌딩하였다. 7.5 g의 과립내 마그네슘 스테아레이트를 분쇄된 블렌드에 가하고 혼합물을 적당한 확산 혼합기에서 블렌딩하였다. 블렌드를 롤러 압착시킨 후 적당한 과립화기에서 분쇄하였다. 이어서, 분쇄된 물질을 상당량의 과립외 마그네슘 스테아레이트와 함께 적당한 블렌더에 가하고 적당한 시간동안 블렌딩하였다. 이어서, 블렌드를 적당한 정제 프레스를 사용하여 타정하였다. 생성된 정제를 먼저 레드 오파드리(등록상표) II로 필름 코팅하였다. 목표 중량 증가는 4%였다. 생성된 필름 코팅정은 이어서 오파드리(등록상표) I로 필름 코팅하였다. 목표 중량 증가는 0.5%였다.

Claims (28)

  1. N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 코어, 및 금속 산화물을 포함하는 코팅제를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    코팅제가 충전제, 중합체, 가소제 또는 유백제, 또는 그의 혼합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    코팅제가 착색제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    금속 산화물이 산화철을 포함하는 약학 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    코팅제가 오파드리(Opadry) II 레드(등록상표), 오파드리 II 옐로우(등록상표) 및 오파드리 II 그레이(등록상표)로 이루어진 군에서 선택되는 약학 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    코팅제가 오파드리 II 레드(등록상표)인 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    조성물이 필름 코팅정인 약학 조성물.
  8. N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 다음으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물:
    Figure pct00018

    Figure pct00019
  9. N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 약 1.0 중량% 미만의 하기 화합물을 포함하는 약학 조성물:
    Figure pct00020
  10. 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00021
  11. 하기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00022
  12. 제 1 항에 있어서,
    약 1 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드; 및
    약학 조성물의 총 중량을 기준으로,
    a. 약 89 내지 약 97 중량%의 하나 이상의 충전제;
    b. 약 2 내지 약 5 중량%의 붕해제;
    c. 약 0.25 내지 약 5 중량%의 윤활제; 및
    d. 약 1 내지 약 8 중량%의 코팅제
    를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    약 3 mg, 약 5 mg 또는 약 7 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드; 및
    약학 조성물의 총 중량을 기준으로,
    a. 약 87 내지 약 95 중량%의 하나 이상의 충전제;
    b. 약 2 내지 약 5 중량%의 붕해제;
    c. 약 0.25 내지 약 5 중량%의 윤활제; 및
    d. 약 1 내지 약 9 중량%의 코팅제
    를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    약 1 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드; 및
    약학 조성물의 총 중량을 기준으로,
    a. 약 20 내지 약 90 중량%의 미세결정성 셀룰로스;
    b. 약 10 내지 약 85 중량%의 락토스 모노하이드레이트;
    c. 약 2 내지 약 5 중량%의 크로스카멜로스 나트륨;
    d. 약 0.25 내지 약 5 중량%의 마그네슘 스테아레이트; 및
    e. 약 1 내지 약 8 중량%의 코팅제
    를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    약 3 mg, 약 5 mg 또는 약 7 mg의 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드; 및
    약학 조성물의 총 중량을 기준으로,
    a. 약 20 내지 약 90 중량%의 미세결정성 셀룰로스;
    b. 약 10 내지 약 85 중량%의 락토스 모노하이드레이트;
    c. 약 2 내지 약 5 중량%의 크로스카멜로스 나트륨;
    d. 약 0.25 내지 약 5 중량%의 마그네슘 스테아레이트; 및
    e. 약 1 내지 약 8 중량%의 코팅제
    를 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 IV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 약학 조성물: 8.8 ± 0.1, 12.0 ± 0.1, 14.5 ± 0.1, 15.7 ± 0.1 및 19.1 ± 0.1.
  17. 제 1 항에 있어서,
    N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 ppm(parts per million)으로 나타내는 하기 13C 화학 이동을 포함하는 고체 상태 핵자기 공명을 갖는 IV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 약학 조성물: 154.2 ± 0.2, 143.3 ± 0.2, 121.3 ± 0.2 및 27.8 ± 0.2.
  18. 제 1 항에 있어서,
    N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 cm-1의 파수로 나타내는 하기 라만 이동(Raman shift) 중 어느 하나를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 IV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 약학 조성물: 791 ± 2, 806 ± 2, 850 ± 2, 1194 ± 2, 1242 ± 2, 1280 ± 2, 1309 ± 2 및 3054 ± 2.
  19. 제 1 항에 있어서,
    N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기 2θ 값: 8.8 ± 0.1 및 15.7 ± 0.1을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴; 및 ppm으로 나타내는 하기 13C 화학 이동: 154.2 ± 0.2, 143.3 ± 0.2, 121.3 ± 0.2 및 27.8 ± 0.2를 포함하는 고체 상태 핵자기 공명을 갖는 IV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 약학 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기 2θ 값: 8.8 ± 0.1 및 15.7 ± 0.1을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴; 및 cm-1의 파수로 나타내는 하기 라만 이동: 791 ± 2, 806 ± 2, 850 ± 2, 1194 ± 2, 1242 ± 2, 1280 ± 2, 1309 ± 2 및 3054 ± 2 중 어느 하나를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 IV형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 약학 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 XLI형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 약학 조성물: 11.5 ± 0.1, 11.9 ± 0.1, 14.8 ± 0.1 및 15.6 ± 0.1.
  22. 제 1 항에 있어서,
    N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 ppm으로 나타내는 하기 13C 화학 이동을 포함하는 고체 상태 핵자기 공명을 갖는 XLI형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 약학 조성물: 142.6 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 121.4 ± 0.2 및 119.8 ± 0.2.
  23. 제 1 항에 있어서,
    N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 cm-1의 파수로 나타내는 하기 라만 이동 중 어느 하나를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 XLI형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 약학 조성물: 835 ± 2, 1234 ± 2, 1564 ± 2 및 3058 ± 2.
  24. 제 1 항에 있어서,
    N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기 2θ 값: 11.5 ± 0.1 및 11.9 ± 0.1을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴; 및 ppm으로 나타내는 하기 13C 화학 이동: 142.6 ± 0.2, 133.7 ± 0.2, 121.4 ± 0.2 및 119.8 ± 0.2를 포함하는 고체 상태 핵자기 공명을 갖는 XLI형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 약학 조성물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드가 CuKa 방사선(λ = 1.54056Å)을 이용하여 측정된 하기 2θ 값: 11.5 ± 0.1 및 11.9 ± 0.1을 포함하는 분말 X-선 회절 패턴; 및 cm-1의 파수로 나타내는 하기 라만 이동: 835 ± 2, 1234 ± 2, 1564 ± 2 및 3058 ± 2 중 어느 하나를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는 XLI형 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드인 약학 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 12 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 광분해가, 1996년 11월에 발표된 [International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guideline, Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products]에 의해 측정할 때 약 1% 미만인 약학 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 12 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 광분해가, 1996년 11월에 발표된 [International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guideline, Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products]에 의해 측정할 때 약 0.05% 미만인 약학 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 12 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 광분해가, 1996년 11월에 발표된 [International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use guideline, Q1B Photostability Testing of New Drug Substances and Products]에 의해 측정할 때 약 0.01% 미만인 약학 조성물.
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