CN109928964B - 一种阿西替尼中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿西替尼中间体的合成方法，属于化学合成领域，本发明的方法经过维尔斯迈尔反应、吡喃基保护、wittig反应、还原反应、碘代反应得到目标化合物，本发明使用wittig反应替换了钯催化反应，避免了昂贵的钯催化剂的使用，便于后处理，节约了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种阿西替尼中间体的制备方法，涉及化学合成领域。
背景技术
阿西替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对多个靶点有效，包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体1、2、3。肾细胞癌的靶向治疗越来越受到人们的关注，许多靶向药物的出现使肿瘤的有效控制和肾癌患者生存期的延长成为可能。相比之前已经上市的肾细胞癌靶向治疗药，阿西替尼可显著延长晚期肾细胞癌患者的无进展生存期，并且具有较好的安全性。2012.1.27，美国FDA 批准其上市（商品名：Inlyta,AG013736，制造商：辉瑞公司）用于治疗其他药物治疗无效的晚期肾细胞癌。阿西替尼的化学名称为N-甲基-2-((3-((1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1H-吲唑-6-基)硫)苯甲酰胺，分子式为C22H18N4OS，分子量为386.47。阿西替尼在pH1.1-7.8的水介质中的溶解度都超过0.2μg·m L,水溶性好。
现有的阿西替尼合成路线较多，其中工业化生产中较常见的是专利WO20060048745和WO2009036066的方法，此法中(E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑是其合成的重要中间体，该中间体主要通过如下工艺合成：
现有工艺经过碘代反应（确定）、吡喃基保护、Heck偶联反应、还原反应、重氮化碘代反应得到目标化合物；现有技术使用了昂贵的钯催化剂，使用低温释出结晶等后处理方法导致释晶不彻底收率低等问题，从而造成成本居高不下。
发明内容
针对以上问题，本发明提供了一种阿西替尼中间体(E)-6-碘-3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的新合成方法，本法使用wittig反应替换了钯催化反应，避免了昂贵的钯催化剂的使用；便于后处理，简化了生产工艺，节约了生产成本。该工艺路线稳定安全，目标产物的收率达到目前工艺最高，收率达到48%以上。
本发明的合成路线如下：
（1）向6-硝基吲唑、三氯氧磷中滴加DMF溶液后控温反应，得到结构如式1-1的化合物；6-硝基吲唑、三氯氧磷的投料摩尔比为0.2~0.25：1，滴加DMF时温度<60℃；控温反应的温度为98~102℃，反应4~5小时。
（2）将步骤（1）中制得的化合物1-1溶于有机溶剂中形成溶液，向该溶液滴加甲基磺酸，再滴加3，4-二氢吡喃和二氯甲烷的混合溶液，保温反应后得到结构如式1-2的化合物；
（3）向2-溴甲烷吡啶三苯基膦盐水溶液中滴加10%NaOH溶液调节pH至8.5后得淡黄色固体，将该淡黄色固体加入到步骤（2）中制得的化合物1-2的二氯甲烷溶液中反应得到结构如式1-3的化合物；
（4）向步骤（3）中制得的化合物1-3加入氯化铵水溶液和乙醇后加入铁粉反应后得到结构如式1-4的化合物；
（5）将步骤（4）的化合物1-4溶解在乙酸中，滴加亚硝酸钠水溶液保温反应后加入碘化钾、碘的水溶液中反应后得到化合物1-5。
在步骤（1）中，所述的6-硝基吲唑、三氯氧磷的投料摩尔比为0.2~0.25：1，滴加DMF时温度<60℃；控温反应的温度为98~102℃，反应4~5小时。
在步骤（2）中的有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，化合物1-1溶液的浓度为15%~20%；所述甲基磺酸与化合物1-1的摩尔比为0.08~0.12：1；所述3，4-二氢吡喃和二氯甲烷的混合溶液中3，4-二氢吡喃和二氯甲烷的体积比为0.5~0.7：1；所述化合物1-1溶液与3，4-二氢吡喃溶液和二氯甲烷的混合溶液的体积比为1.5~2.5：1；滴加混合溶液时 控温<20℃，保湿反应的温度为20~25℃，反应5~7小时。
在步骤（3）中，所述的2-溴甲烷吡啶三苯基膦盐水溶液的浓度为15%~25%，滴加10%NaOH溶液的反应条件为0~5℃，反应0.5-1.5小时；所述淡黄色固体与化合物1-2的摩尔比为1.2~1.5：1，在20~22℃下反应1~2小时；所述化合物1-2的二氯甲烷溶液浓度为8%~12%。
在步骤（4）中，所述氯化铵水溶液的浓度为20%~40%；所述化合物1-3与铁粉的摩尔比为1：3~5；反应条件为45~50℃，反应时间为5~6小时。
在步骤（5）中所述亚硝酸钠水溶液浓度为8%~12%；所述碘化钾与碘的质量比为2~3：1；所述化合物1-4和亚硝酸钠的摩尔比为1：1.2~1.8，化合物1-4和碘化钾的摩尔比为1：1.5~2.5；步骤（5）反应的温度为0~5℃，反应时间3~5小时。
实施例1
步骤一：
向2000ml洁净干燥的四口瓶中加入三氯氧磷：1000g，再加入 6-硝基吲唑（250.0g，1.532mol，1.0eq），搅拌下滴加DMF（168.0g，2.298mol，1.5eq），滴加温度控制<60℃（高温可能冲料），滴加时间约1h，滴加完毕后油浴升温至98～102℃（在温度到约70℃时注意泡沫多易冲料，应缓慢升温），保温4h取样分析，原料反应完毕；冷却到80℃左右，将反应料缓慢倒入3500g冰水中（5000ml烧杯），不断搅拌（放热剧烈，冰水浴降温），控制温度≤30℃，大约0.5 h可以倒完，搅拌30min。向5000ml烧杯中滴加浓氨水，调节pH=4~5，滴加过程控制温度≤25℃，调节完毕。升温至70℃，保温反应过夜，取样检测原料反应完毕，降温至20℃，抽滤，少量水冲洗滤饼，烘干，得淡黄色固体1-1：264.5g，收率：90.3%。
步骤二：
将2000ml四口瓶洗净干燥，向瓶中加入1-1（150.0g，0.785mol，1eq），二氯甲烷900ml，搅拌，向体系中滴加甲磺酸（7.5g，0.078mol，0.1eq）；向体系中滴加3,4-二氢吡喃（165.0g，1.962mol，2.5eq）和300ml二氯甲烷的混合溶液，控温<20℃，滴加完毕，保温25℃搅拌反应6h，检测原料反应完全，向体系中滴加10%碳酸氢钠800g，控温<20℃，搅拌1h，静置分层，有机相用800ml饱和食盐水洗涤一次，有机相减压旋干，粗品用乙腈800ml打浆，抽滤，烘干，得到淡黄色固体1-2：175.8g，收率：81.4%。
步骤三：
向2000ml洁净的四口瓶中加入2-溴甲烷吡啶三苯基膦盐（284.0g，0.654mol，1.2eq），水1420ml，搅拌溶解，控温0~5℃，滴加10%氢氧化钠溶液调节体系Ph至8.5（有淡黄色固体析出），滴加完毕，保温0~5℃，搅拌1h，抽滤，滤饼用少量冰水淋洗，得到淡黄色固体，备用。
向2000ml洁净的四口瓶中加入1-2（150g，0.545mol，1eq），二氯甲烷1500ml，搅拌溶解，控温20℃，将制备好的上述淡黄色固体加入到体系中，控温20℃搅拌反应2h，检测原料反应完全；静置分层，有机相减压旋干，得到棕色油状物；向油状物中加入乙醇900ml，升温至回流，使油状物完全溶解，溶解完全搅拌30min，缓慢降温至25-30℃，保温搅拌1h，抽滤，少量乙醇淋洗滤饼，烘干，得到类白色固体1-3：171.1g，收率：89.6%。
步骤四：
向2000ml四口瓶中加入1-3（150g，0.428mol，1eq），氯化铵水溶液（氯化铵180g+水600ml），乙醇600ml，搅拌；向体系中加入铁粉（95.6g，1.712mol，4eq），升温至50℃，保温45~50℃反应6h，检测原料反应完全；将反应液降温至25℃，加入四氢呋喃2250ml，搅拌1h，过硅藻土，用四氢呋喃300ml淋洗硅藻土，滤液减压浓缩至约800ml，向浓缩物中加入水1600ml，降温至25℃，搅拌1h，抽滤，滤饼用少量水洗涤，烘干，得到类白色固体1-4：124.5g，收率：90.8 %。
步骤五：
向2000ml四口瓶中加入1-4（100.0g，0.312mol，1eq），乙酸650ml，搅拌溶解，降温至0℃，滴加亚硝酸钠水溶液（亚硝酸钠32.3g+水300ml），控温0~5℃，滴加完毕，保温0~5℃反应1h；向反应液滴加碘化钾、碘的水溶液（碘化钾104.6g+碘39.6g+水300ml），控温0~5℃，滴加完毕，保温0~5℃反应3h，检测原料反应完全；将反应液倒入硫代硫酸钠水溶液（硫代硫酸钠197.3g+水2000ml）中，控温0~5℃，搅拌1h，抽滤，滤饼用水500ml打浆一次，抽滤，滤饼烘干，得到粗品121.4g；粗品用乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯：石油醚=1:5）混合溶剂50℃打浆一次，抽滤，烘干得到类白色固体1-5：109.3g，收率：81.2 %。
Claims (1)
1.一种阿西替尼中间体的合成方法，所述中间体的结构如式1-5,其特征在于包括如下步骤：
(1)向6-硝基吲唑、三氯氧磷中滴加DMF溶液后控温反应，得到结构如式1-1的化合物；
(2)将步骤(1)中制得的化合物1-1溶于有机溶剂中形成溶液，向该溶液滴加甲基磺酸，再滴加3，4-二氢吡喃和二氯甲烷的混合溶液，保温反应后得到结构如式1-2的化合物；
(3)向2-溴甲烷吡啶三苯基膦盐水溶液中滴加10％NaOH溶液调节pH至8.5后得淡黄色固体，将该淡黄色固体加入到步骤(2)中制得的化合物1-2的二氯甲烷溶液中反应得到结构如式1-3的化合物；
(4)向步骤(3)中制得的化合物1-3加入氯化铵水溶液和乙醇后加入铁粉反应后得到结构如式1-4的化合物；
(5)将步骤(4)的化合物1-4溶解在乙酸中，滴加亚硝酸钠水溶液保温反应后加入碘化钾、碘的水溶液中反应后得到化合物1-5；
步骤(1)中，所述的6-硝基吲唑、三氯氧磷的投料摩尔比为0.2～0.25：1，滴加DMF时温度<60℃；控温反应的温度为98～102℃，反应4～5小时；
步骤(2)中的有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，化合物1-1溶液的浓度为15％～20％；所述甲基磺酸与化合物1-1的摩尔比为0.08～0.12：1；所述3，4-二氢吡喃和二氯甲烷的混合溶液中3，4-二氢吡喃和二氯甲烷的体积比为0.5～0.7：1；所述化合物1-1溶液与3，4-二氢吡喃溶液和二氯甲烷的混合溶液的体积比为1.5～2.5：1；滴加混合溶液时控温<20℃，保持反应的温度为20～25℃，反应5～7小时；
步骤(3)中，所述的2-溴甲烷吡啶三苯基膦盐水溶液的浓度为15％～25％，滴加10％NaOH溶液的反应条件为0～5℃，反应0.5-1.5小时；所述淡黄色固体与化合物1-2的摩尔比为1.2～1.5：1，在20～22℃下反应1～2小时；所述化合物1-2的二氯甲烷溶液浓度为8％～12％；
步骤(4)中，所述氯化铵水溶液的浓度为20％～40％；所述化合物1-3与铁粉的摩尔比为1：3～5；反应条件为45～50℃，反应时间为5～6小时；
步骤(5)中所述亚硝酸钠水溶液浓度为8％～12％；所述碘化钾与碘的质量比为2～3：1；所述化合物1-4和亚硝酸钠的摩尔比为1：1.2～1.8，化合物1-4和碘化钾的摩尔比为1：1.5～2.5；步骤(5)反应的温度为0～5℃，反应时间3～5小时。
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