TR2022009484A2 - Palbosiklib içeren oral uygulama için bir tablet. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, a) i) tablet bileşiminin toplam ağırlığına göre ağırlıkça oranı %10 ila %30 miktarında Palbosiklib, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardımcı madde içeren bir intragranüler bileşen, b) i) tablet bileşiminin toplam ağırlığına göre ağırlıkça oranı %5 ila %20 miktarında askorbik asit, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardımcı madde içeren ekstragranüler bileşen içeren oral uygulama için bir tablet ile ilgilidir. Mevcut buluşun tablet bileşimi, uygun raf ömrü stabilitesi ve karşılaştırmalı çözünme özellikleri gösteren istenen farmakokinetik karakteristiklere sahiptir. Ayrıca buluş, meme kanserinin tedavisinde ilaç olarak kullanılmak üzere bahsedilen tablet bileşimin hazırlanması için bir işlem ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME PALBOSIKLIB IÇEREN ORAL UYGULAMA içiN BIR TABLET Bulusun Dahil Oldugu Teknik Alan Mevcut bulus, a) i) tablet bilesiminin toplam agirligina göre agirlikça orani %10 ila %30 miktarinda Palbosiklib, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir intragranüler bilesen, b) i) tablet bilesiminin toplam agirligina göre agirlikça orani %5 ila %20 miktarinda askorbik asit, ii) en az birfarmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir ekstragranüler bilesen içeren oral uygulama için bir tablet ile ilgilidir. Mevcut bulusun tablet bilesimi, uygun raf ömrü stabilitesi ve karsilastirmali çözünme özellikleri gösteren istenen farmakokinetik karakteristiklere sahiptir. Ayrica bulus, meme kanserinin tedavisinde ilaç olarak kullanilmak üzere bahsedilen tablet bilesiminin hazirlanmasi için bir islem ile ilgilidir.

Teknigin Bilinen Durumu Palbosiklib kimyasal olarak 6-asetiI-8-siklopentiI-5-metiI-2-{[5-(piperazin-1-il)piridin-2- il]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-on bilinmekte olup, asagidaki formüle (l)' e sahiptir.

Palbosiklib, siklin bagimli kinaz 4 ve 6' nin (CDK4 ve CDKö) güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. CDK4/6 birçok “downstream” yolagini inhibe ederek hücre siklüsünun G1'den S fazina progresyonunu engelleyerek hücre proliferasyonunu yönetmektedir.

Diger CDK enzimleri ile karsilastirildiginda, CDK4 ve CDKö retinoblastoma (Rb) ve diger iki Rb-benzeri protein ailelerinin fosforilasyonunu katalize eden dar bir substrat araligina sahiptir. Palbosiklib ile tedavinin, tümörlerdeki gibi Rb içeren hizla bölünen hücrelerin proliferasyonunu inhibe etmesi beklenmektedir. Hormon reseptörü (HR) pozitif olan meme kanseri hücrelerinde, 17-ß-estradiol nükleer ER-oi' ya baglanir ve siklin D1'i kodlayan gen de dahil olmak üzere birçok genlerin ekspresyonuna neden olarak CDK4/6 aktivasyonu ile sonuçlanir. Bu nedenle, HR-pozitif meme kanserli hastalarda Palbosiklib ve bir anti-östrojen kombinasyonu her iki ajanin tek basina kullanilmasindan daha büyük bir anti-tümör etkinlige sahip olabilir.

Palbosiklib' in serbest baz formu, kapsül ve tablet formunda onaylanmis ve lbrance® markasi ile pazarlanmaktadir. Bu kapsül ve tablet 75 mg, 100 mg ve 125 mg dozlarinda onaylanmistir.

Palbosiklib, hormon reseptörü (HR) pozitif, insan epidermal büyüme faktör reseptör 2 (HER2) negatif olan lokal ilerlemis veya metastatik meme kanseri olan yetiskin hastalarin tedavisinde; o bir aromataz inhibitörü ile o daha önce endokrin tedavisi uygulanmis kadinlarda fulvestrant ile kombine olarak endike edilmistir.

Premenopozal veya perimenopozal kadinlarda, endokrin tedavisi lutein hormonu salgilatan hormon (LHRH) agonisti ile kombine edilmelidir. lbrance®' in önerilen dozu 28 günlük döngüyü tamamlayacak sekilde birbirini takip eden 21 gün boyunca oral yoldan günde bir defa 125 mg tablet veya kapsül alinmasi ve takip eden 7 gün ilaca ara verilmesi seklindedir.

Palbosiklib, Biyofarmasötik siniflandirma sistemine göre BCS Sinif ll olarak siniflandirilmis, sari ila turuncu arasinda non-higroskopik kristal bir tozdur. Bu, bitmis ürünün yeterli biyoyararlanimi saglamak için Palbosiklib bilesiginin çözünürlügünün kritik ve hiz sinirlayici faktör oldugu anlamina gelmektedir.

Palbosiklib dibazik bir bilesiktir ve pKa' lari yaklasik olarak 7.3 (ikincil piperazin nitrojen) ve 4.1 (piridin nitrojen) olan iki bazik gruba sahiptir. Palbosiklib, düsük pH'da (2.1-4.5) suda çözünebilirken, pH 4.5 üzerine yükseldiginde çözünürlügü dramatik olarak azalmaktadir. Palbosiklib pH 7.9' da suda düsük çözünürlüge (9 pg/ml) sahiptir.

EPAR' a göre, maksimum doz olan 125 mg, 250 ml' de pH 1 ila pH 6.8 araliginda tamamen çözünmez iken pH 4.3 degerinin altinda tam olarak çözünebilmektedir.

Palbosiklib serbest bazinin çözünürlügü pH'a bagimlidir. Bu nedenle, kanalda çözülürken gastrointestinal bölgenin pH'ina çok duyarlidir.

Oral yoldan uygulanan ilaçlarin emilimi, ilaç gastrointestinal (Gl) kanal boyunca geçtikçe pH degisikliklerinden etkilenebilir. Emilim, Gl kanali boyunca yanakta veya midede, duodenum, jejunum, ileum veya kolon gibi farkli bölgelerde gözlemlenebilir.

Midenin pH' i (pH 1-3.5) ince bagirsagin pH' sindan (pH 4.5-8) önemli ölçüde farkli olmakla birlikte, pH her emilim bölgesinde farklilik gösterir. Palbosiklib gibi pH'a bagimli çözünürlüge sahip ilaçlar, ilaç Gl kanalindan geçerken çözeltiden çökebilir, bu da dozlar veya hastalar arasinda emilim derecesi ve/veya emilim hizinda birey içi veya bireyler arasinda degiskenlik ile sonuçlanabilir.

Ayrica Gl kanal pH'si hasta veya denegin açlik veya tokluk durumuna bagli olarak degisiklik gösterebilir. Genel olarak, ilaçlarin gastrik rezidans zamani yiyecek varliginda açlik kosuluna göre daha uzundur. Eger ilacin biyoyararlanimi Gl kanalinda yiyecek varligindan veya yoklugundan önemli ölçüde etkileniyorsa bu, ilacin bir boyunca farkli bölgelerde emilim için mevcut olan çözeltideki ilaç konsantrasyonunu da etkileyebilir.

Ilaçlarin es zamanli uygulanmasi gastrik pH' i degistirerek Palbosiklib serbest baz formülasyonunun emilimini ve çözünürlügünü degistirebilir. Bazi ilaçlarin birlikte uygulanmasi, aklorhidri gibi medikal durumlarda Gl kanalinin pH'sini etkileyebilir.

Proton pompasi inhibitörleri (PPl) veya H2 reseptör antagonistleri gibi asit azaltici ilaçlarin kullanimi nispeten yüksek bir mide pH' sina neden olarak pH bagimli çözünürlüge sahip ilaçlarin midede sadece kismen çözünmesine neden olabilir.

Ayrica, çözünmemis olan bu ilacin çözünmesi üst bagirsagin daha yüksek pH ortamindaki düsük çözünürlügü nedeniyle inhibe edilmis olabilir. Bu, pH'a bagimli çözünürlüge sahip ilaçlarin düzensiz çözünmesine, ilaç-ilaç etkilesimi riskinin artmasina ve potansiyel olarak emilimin ve terapötik yararin azalmasina yol açabilir. lbrance®' in (Palbosiklib) sert jelatin kapsül formu 2016 yilinda EMA tarafindan ilaç emiliminde çesitliligi azaltacagi için yiyecekler ile alinmasi ve gastrik asidi azaltan ajanlar ile ilaç-ilaç etkilesimlerini hafifletmek gibi ilacin uygulanmasi ile alakali bazi kisitlamalar ile onaylanmistir. Bahsi geçen kisitlamalari asmak için, orijinator lbrance®'i organik asit ile tablet formunda gelistirmis ve bu sekilde, tablet yiyecekler ile ya da yiyecekler olmaksizin kullanilabilmektedir. tuzunu, esterini, amidini veya ön ilacini açiklamaktadir. Ilgili PCT yayinina göre, bahsi geçen bilesikler siklin bagimli kinaz 4' ün potent inhibitörleridir. Bulusun bilesikleri, kanser ve restenozis gibi hücre proliferatif hastaliklarin ve inflamasyonun tedavisi için yararlidir. polimorfik formlari dahil olmak üzere bunun çesitli mono- ve di-asit ilaveli tuzlarinin hazirlanmasini açiklamaktadir. bir bazini açiklamakta olup, burada kristal serbest baz, kirinim açisi (20) 10.1 ± 0.2'de bir tepe içeren toz X-isini salinim desenine sahip serbest bazin polimorf Form A'sidir. edilebilir bir tasiyici içeren kati bir dozaj formunu açiklamaktadir. Ayrica, bu referans yaklasik agirlikça %10 ila yaklasik agirlikça %35 Palbosiklib, suksinik asit, malik asit ve tartarik asit içeren bir gruptan seçilen yaklasik agirlikça %5' den yaklasik agirlikça içeren kati bir dozaj formunu açiklamaktadir. bir glidant ile hazirlanan kati dispersiyon içeren bir bilesimi açiklamaktadir. olarak kabul edilebilir bir yardimci madde içeren bir bilesimi açiklamakta olup, burada tuz hidroklorür ve isetiyonat içeren bir gruptan seçilebilir. Bu yayin, farkli yüzdelerde Palbosiklib, seyreltici, dagitici, kaydirici, baglayici ve yüzey etken madde (sürfaktan) içeren bilesimi açiklamaktadir. m2/g araliginda bir spesifik yüzey alanina sahip kristal bir Palbosiklib' i açiklamaktadir.

Bahsedilen yayin, Palbosiklib' in etkili bir miktarini ve zayif asit, özellikle bir organik asit olan bir pH düzenleyici içeren farmasötik bir bilesimi açiklamaktadir. pH düzenleyici, suksinik asit, tartarik asit, askorbik asit, sitrik asit, laktik asit, malik asit, fumarik asit, aspartik asit, glutamik asit ve bunlarin karisimlarindan seçilebilir. En çok tercih edilen pH düzenleyici suksinik asit veya suksinik asit ve tartarik asidin bir karisimidir. kabul edilebilir yardimci madde ile formüle edilen kati bir dispersiyonu içeren bir farmasötik bilesimi açiklamakta olup, burada Palbosiklib amorftur. Ayrica, bu yayin bahsedilen kati dispersiyonun, Palbosiklib'in çözünme hizini arttirdigini ve ilacin biyoyararlanimini iyilestirdigini açiklamaktadir. edilebilir bir tuzunu ve bir asidik yardimci madde içeren bir farmasötik formülasyonu açiklamakta olup, burada asidik yardimci madde tartarik asit, fumarik asit, suksinik asit, sitrik asit, laktik asit ve malik asit içeren gruptan bir veya birden fazla seçilebilir ve burada asidik adjuvanin Palbosiklib' e kütle orani 0.2:1 ila 5:1 arasindadir. içeren bir Palbosiklib bilesimini açiklamaktadir. daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri içeren granüle edilmis bir farmasötik bilesimi açiklamakta olup, burada Palbosiklib kristalleri, 6 ila 15 m2/g arasinda bir yüzey alanina ve 5 ila 50 mikrometre arasinda bir partikül dagilimina d(0.9)' na sahip ignelerdir. tuzunu, suda çözünebilen bir asit ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri içeren hemen salim yapan farmasötik bilesimi açiklamakta olup, burada bilesim, Palbosiklib ve suda çözünebilen asidi farkli katmanlarda içermektedir. bir bilesen ve antioksidan özellige sahip en az bir vitamin içeren Palbosiklib' in kati dozaj formlarini açiklamaktadir.

Yukarida bahsedilen bir veya daha fazla teknigin bilinen durumunda yer aldigi üzere Palbosiklib pH bagimli bilesiktir ve bu nedenle biyoyararlanimi Gl kanalinda pH' a bagli olarak degisebilir. Ayrica BCS sinif ii' de yer alan Palbosiklib bilesiginin lbrance® tablet gibi yiyecek etkisinden etkilenmeyen ve benzer çözünme profili gösteren bir bilesiminin gelistirilmesi, mikroasidik çevre yaratirken kullanilan asidik yardimci maddenin, bilesimin hazirlanmasi ve/veya stabilite sirasinda asit adduct olusumuna neden oldugundan çok zordur. Bu nedenle, Palbociclib gibi bir bilesik için çözünme profilinden ödün vermeden asit adduct olusumunu en aza indirmek ve stabilite sirasinda bunu kontrol etmek zordur. Herhangi bir teoriye bagli kalmaksizin, pH'a bagimli çözünürlüge sahip bilesikler, özellikle bazik bilesikler, birey içi ve bireyler arasi önemli çesitlilige neden olabilecek zayif emilim ve/veya azalmis biyoyararlanim gibi istenmeyen farmakokinetik özellikler gösterebilir. Bu nedenle, uygun çözünme ve farmakokinetik profillere sahip ayni zamanda iyi raf ömrü stabilitesi gösteren gelismis dozaj formlarinin kesfedilmesine ihtiyaç vardir.

Mevcut bulusun bulusçulari, askorbik asidin belirli bir sekilde kullanilmasinin istenen farmakokinetik profil ve uygun stabiliteye sahip bir bilesim sagladigini bulmuslardir.

Mevcut bulusun bulusçulari, sasirtici bir sekilde, mevcut bulusun alternatif kati dozaj formlarinin, mükemmel raf ömrü stabilitesi sergiledigini ve önemli bir yiyecek etkisi veya PPl' ler ile advers etkilesim olmaksizin Palbosiklib' in büyük ölçüde pH' dan bagimsiz salim yaptigini bulmuslardir.

Mevcut bulusun bulusçulari uygun asidik bilesigin seçiminin sadece mikro-asidik çevre olusturmaya yardim etmedigini ayrica hazirlama ve/veya stabilite sirasinda asit adduct gibi degradasyon ürünlerinin yüksek miktarda olusumunu da baskiladigini gözlemlemislerdir.

Bulusun Amaci Mevcut bulusun ana amaci, referans ürün lbrance® tablete benzer in-vitro ve in-vivo profil gösteren Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir tablet bilesimi saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren stabil bir tablet bilesim saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci tablet çekirdeginde Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini ve askorbik asit içeren stabil bir tablet bilesimi saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, yiyecek etkisi olmaksizin, yani söz konusu tabletin verilmesini takiben yiyecek aliminin Palbosiklib maruziyetinin degiskenliginde önemli bir etkisinin olmadigi Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin stabil bir tablet bilesimini saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci, teknigin bilinen durumunda yer alan problemlerin asildigi Palbosiklib veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içeren bir tablet bilesimi saglamaktir.

Mevcut bulusun bir diger amaci ise, Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin bilesiminin hazirlanmasi için ticari ölçeklendirilebilir, uygun maliyetli, çevre dostu ve dayanikli islem saglamaktir.

Bulusun Açiklanmasi Mevcut bulus bir açidan, a) i) tablet bilesiminin toplam agirligina göre agirlikça orani %10 ila %30 miktarinda Palbosiklib, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir intragranüler bilesen, b) i) askorbik asit, ve ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir ekstragranüler bilesen içeren bir tablet bilesimi saglamaktadir. a) i) tablet bilesiminin toplam agirligina göre agirlikça orani %10 ila %30 miktarinda Palbosiklib, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir intragranüler bilesen, b) i) tablet bilesiminin toplam agirligina göre agirlikça orani %5 ila %20 miktarinda askorbik asit, ve ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir ekstragranüler bilesen içeren bir tablet bilesimi saglamaktadir. a) i) tablet bilesiminin toplam agirligina göre agirlikça orani %10 ila %30 miktarinda Palbosiklib, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir intragranüler bilesen, b) i) tablet bilesiminin toplam agirligina göre agirlikça orani %5 ila %20 miktarinda askorbik asit, ve ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir ekstragranüler bilesen içeren bir tablet bilesimi olup, burada a(ii) ve b(ii)'nin en az birfarmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddesi bir organik asit degildir.

Mevcut bulus diger bir açidan, spesifik yüzey alani (SSA) 2 m2/g' den büyük olan Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, askorbik asit ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir tablet bilesimini saglamaktadir. a) agirlikça %10 ila %30 Palbosiklib veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini, b) agirlikça %5 ila %20 askorbik asit, c) agirlikça %30 ila %80 bir veya daha fazla seyreltici, d) agirlikça %1 ila % 10 bir veya daha fazla dagitici, e) agirlikça %0 ila %10 bir veya daha fazla baglayici, f) agirlikça %0.1 ila %5 bir veya daha fazla kaydirici, ve g) agirlikça %0.1 ila %5 bir veya daha fazla glidant içeren bir tablet bilesimini saglamaktadir.

Diger bir açidan, mevcut bulus yukaridaki yönlerden herhangi birine sahip tablet bilesimi saglamakta olup, burada bahsedilen tablet yaklasik 40°C ve yaklasik %75 bagil nem kosullarinda en az 1 ay, tercihen 3 ay, daha tercihen 6 ay saklandiginda stabil kalmaktadir.

Diger bir açidan, mevcut bulus yukaridaki yönlerden herhangi birine sahip tablet bilesimi saglamakta olup, burada bahsedilen tablet 30°C ve %75 bagil nem kosullarinda 3 ay saklandiktan sonra agirlikça en fazla %02 asit adduct içermektedir.

Diger bir açidan, mevcut bulus yukaridaki yönlerden herhangi birine sahip tablet bilesimi saglamakta olup, burada bahsedilen tablet 30°C ve %75 bagil nem kosullarinda 3 ay saklandiktan sonra agirlikça en fazla %1 toplam safsizlik içermektedir.

Diger bir açidan, mevcut bulus kuru granülasyon ile hazirlanan, yukarida bahsedildigi gibi bir tablet bilesimi saglamaktadir.

Diger bir açidan, mevcut bulus bahsedilen tablet bilesiminin meme kanseri tedavisinde bir ilaç olarak kullanimini açiklamaktadir.

Mevcut bulusun bir veya birden fazla uygulamasinin detaylari asagida yer alan açiklamada ortaya konulmaktadir. Bulusun diger özellikleri, amaci ve avantajlari bu açiklamadan anlasilacaktir.

Bulusun Detayli Açiklanmasi Mevcut bulus burada daha spesifik olarak açiklanacaktir.

Burada kullanilan % terimi, aksi belirtilmedikçe agirlikça yüzde anlamina gelmektedir. kullanildigi sekliyle sayisal araliklar, özellikle belirtilsin ya da edilmesin, bu aralik dahilinde yer alan her sayi ve sayi alt kümesini ifade etmektedir. Ayrica, bu sayisal araliklar, bu araliktaki herhangi bir sayiya veya sayilarin alt kümesine yönelik istem için destek sagladigi seklinde yorumlanmalidir.

Organik asitler, hayvan, bitki ve mikrobiyal kaynaklarda görüldükleri için dogada genis bir alanda dagilmistir. Amitler, esterler, ve peptidler gibi gruplar ile kovalent bag yapabilen, bir veya birden fazla karboksil grubu içermektedirler. Organik asitler, örnegin C2-08 veya C2-Cö alifatik mono veya polikarboksilik asitler, ve tercihen C4- C6 alifatik mono veya polikarboksilik asitler içermektedir. Organik asit, bunlarla sinirli olmamak üzere, suksinik asit, tartarik asit, askorbik asit, sitrik asit, laktik asit, malik asit, fumarik asit, aspartik asit, glutamik asit, sistein, metiyonin, aminoetilsulfonik asit (taurine), glutatyon, sistin, homosistein, homosistin, sulfinik asit, lantionin, vitamin A veya bunlarin tuzlari ve karisimlarindan seçilebilir.

Mevcut bulusta kullanilan “Palbosiklib” terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, Palbosiklib'i, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik olarak kabul edilebilir solvatlari, farmasötik olarak kabul edilebilir hidratlari, farmasötik olarak kabul edilebilir enantiyomerleri, farmasötik olarak kabul edilebilir türevleri, farmasötik olarak kabul edilebilir polimorflari ve farmasötik olarak kabul edilebilir ön ilaçlari ve ayrica çesitli kristal ve amorf formlari seklinde olabilir. islemi anlamina gelmektedir. Daha sonra karisim, sikistirilmis ya da basilmis bir madde formuna getirmek için sikistirilir veya basilir. Bu madde ezilerek, ögütülerek ya da kuru granüle partiküllere kesilerek granül formlari olusturulabilir. Tercihen, partiküller daha fazla islenebilir. Ezme, ögütme, kesme islemleri, ögütme veya teknikte uzman kisilerce bilinen diger islemler gibi sikistirilmis malzemenin boyutunu küçülten bir islemi içerir.

Burada kullanildigi sekliyle “benzerlik faktörü” ya da “f2 faktörü” iki farkli ürünün çözünme profillerini karsilastirmanin bir yolunu ifade etmektedir. (Multisource Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to establish lnterchangeability, Quality Assurance and Safety: Medicines, Essential Drugs and Medicines Policy, World Health Organization, 1211 Geneva 27, Switzerland) Bu bagimsiz matematiksel model yaklasimi iki ürünün yani test ve referansin (veya iki dozun, veya ayni üreticinin onay öncesi veya onay sonrasi ürünlerini) çözünme profillerini karsilastirmaktadir. Testlerin, ayni test kosullarinda gerçeklestirilmesi önerilmektedir. Her iki profil için de çözünme zaman noktalari ayni olmalidir. Örnegin ürünlerde 1., 2., 3., 5., ve 8. saat çözünme zaman noktalari olarak alinabilir. Referans ürünün %85'inin çözünmesinden sonra sadece bir zaman noktasi dikkate alinmalidir. 50 veya daha büyük (50-100) bir f2 degeri, iki egrinin böylelikle iki ürünün ayniligini veya benzerligini göstermektedir. Benzerlik faktörü f2 su denklem kullanilarak sirasiyla, karsilastirici (referans) ve ürünün (test) n zaman noktalarinin her birinde çözünen ilacin kümülatif yüzdesidir.

Avrupa Kamu Degerlendirme Raporuna (EPAR) göre Palbociclib, BCS Sinif ll bir bilesiktir (düsük çözünürlük ve yüksek geçirgenlik) ve maksimum 125 mg doz, pH 1 ila pH 6.8 araliginda 250 ml ortam içinde tamamen çözünmez, ancak 4.3'ün altindaki pH degerlerinde tamamen çözünebilir, dolayisiyla aktif maddenin çözünürlügü, ürünün biyoyararlanimi için hiz sinirlayicidir. Bu nedenle, lbrance® tablet ile uyumlu biyoesdeger ürün elde etmek çok kritik ve zordur.

Mikroasidik çevre yaratmak için bilesimde asidik bilesigin kullanimi asit adduct olusumuna neden olabilir. Bu nedenle, yiyecek etkisi olmayan, biyoesdeger ve stabil, bir bilesim elde ederken bilesimdeki spesifik asidik ajanin seçimi ve bunun miktari Sasirtici bir sekilde, mevcut bulusun farmasötik bir bilesiminin önceki teknige ait problemlerin üstesinden geldigi bulunmustur.

Buna ek olarak, elde edilen stabil tablet bilesimi lbrance® tabletinin çözünme profiline benzemektedir.

Genel uygulamada, mevcut bulus a) i) tablet bilesiminin toplam agirligina göre agirlikça orani %10'dan %30'a kadar Palbosiklib, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir intragranüler bilesen, b) i) tablet bilesiminin toplam agirligina göre agirlikça orani %5'den %20'a kadar askorbik asit, ve ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir ekstragranüler bilesen içeren bir tablet bilesimi saglamaktadir.

Bir uygulamada, mevcut bulus a) i) tablet bilesiminin toplam agirligina göre agirlikça orani %10 ila %30 miktarinda Palbosiklib, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir intragranüler bilesen, b) i) tablet bilesiminin toplam agirligina göre agirlikça orani %5 ila %20 miktarinda askorbik asit, ve ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir ekstragranüler bilesen içeren bir tablet bilesimi saglamakta olup, burada a(ii) ve b(ii)'nin en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddesi bir organik asit degildir.

Bir uygulamada, mevcut bulusun bir tablet bilesimi, bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani %10'dan %30'a kadar etken madde olarak Palbosiklib içermektedir.

Bir uygulamasinda, mevcut bulusun bir bilesimi, bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani %5'ten %20'ye kadar askorbik asit içermektedir.

Uygulamada, mevcut bulusun bir farmasötik bilesimi ayrica bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içermektedir. Mevcut bulusta kullanilan yardimci maddeler iyi bilinmekle birlikte tekniginde uzman kisilerce geleneksel olarak kullanilan yardimci maddelerdir. Farmasötik bilesimin seçilen dozaj formuna bagli olarak tekniginde uzman kisiler farmasötik olarak kabul edilebilir uygun yardimci maddelerin seçimini yapabilecektir. Farmasötik yardimci maddeler seyreltici, baglayici, dagitici, kaydirici ve glidanttan seçilebilir.

Seyreltici, bunlarla sinirli olmamak üzere, laktoz, mannitol, ksilitol, dekstroz, sükroz, sorbitol, mikrokristalin selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, dekstratlar, dekstran, dekstrin, dekstroz, maltodekstrin, kalsiyum karbonat, dibazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, poloksamerler, polietilen oksit, hidroksipropil metilselüloz ve bunlarin karisimlarini içermektedir.

Seyrelticinin miktari, tablet bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani tercihen yaklasik %30'dan yaklasik %80'e kadar, daha tercihen yaklasik %50'den yaklasik Dagitici, bunlarla sinirli olmamak üzere, sodyum nisasta glikolat, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, polivinilpirolidon, metilselüloz, mikrokristalin selüloz, düsük alkil ikameli hidroksipropil selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, ve sodyum aljinat ve bunlarin karisimi olabilir.

Dagiticinin miktari, tablet bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani tercihen yaklasik %1' den yaklasik %10'a kadar, daha tercihen %1'den %8'e kadar olabilir.

Baglayici, bunlarla sinirli olmamak üzere, karragenan, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, karbomerler, karboksimetilselüloz sodyum, dekstrin, dekstran, etil selüloz, metilselüloz, selak, zein, jelatin, polimetakrilatlar, polivinilpirolidon, polivinil alkol, prejelatinize nisasta, sodyum aljinat, makrogol, pullulan, zamklar, sentetik reçineler ve benzerlerini içermektedir.

Baglayicinin miktari, tablet bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani tercihen yaklasik %O'dan yaklasik %10'a kadar, daha tercihen yaklasik %O'dan yaklasik %5'e kadar olabilir.

Kaydirici, bunlarla sinirli olmamak üzere, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat gibi metalik stearatlar; hidrojene bitkisel yag, hidrojene hint yagi, gliseril palmitostearat, gliseril behenat, polietilen glikoller, misir nisasta, sodyum stearil fumarat, sodyum benzoat, mineral yagi, talk, mumlar, DL-lösin, sodyum lauril sülfat, magnezyum lauril sülfat, makrogol ve bunlarin karsimi olabilir.

Bir veya daha fazla kaydiricinin miktari, tablet bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani tercihen yaklasik %0.1'den yaklasik %5'e kadar, daha tercihen yaklasik Glidant, bunlarla sinirli olmamak üzere, magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat gibi metalik stearatlar; hidrojene bitkisel yag, hidrojene hint yagi, gliseril palmitostearat, gliseril behenat, polietilen glikoller, misir nisasta, sodyum stearil fumarat, sodyum benzoat, mineral yagi, talk, mumlar, DL-lösin, sodyum lauril sülfat, silikon dioksit, magnezyum lauril sülfat, makrogol ve bunlarin karisimi olabilir.

Glidant miktari, tablet bilesimin toplam agirligina göre agirlikça orani tercihen yaklasik olabilir.

Mevcut bulusun tablet bilesimi hemen salim yapan, uzatilmis salim yapan, geciktirilmis salim yapan, pulsatil salim yapan, sifirinci-derece salim yapan olabilir.

Mevcut bulusun tablet bilesimi, granülasyon veya direk baski gibi bilinen konvansiyonel yöntemler kullanilarak elde edilebilir. Granül elde etmek için, bunlarla sinirli olmamak üzere, yas granülasyon, akiskan yatakli granülasyon, sprey kurutma veya kuru granülasyon, slugging (briket baski), roller compaction (kompakt baski) yöntemleri kullanilabilir.

Mevcut bulusun tablet bilesimi oral kullanim için tasarlanmistir, burada tablet bilesimi ayrica film kaplanabilir.

Mevcut bulustaki tablet bilesim konvansiyonel kaplama kazaninda sprey kaplama, ya da akiskan yatakli sistem ya da daldirmali kaplama gibi teknikte iyi bilinen kaplama teknikleri ile film kaplama polimeri ve bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde kullanilarak kaplanabilir. Alternatif olarak, kaplama hot melt teknigi kullanilarak gerçeklestirilebilir. Film kaplama, bir veya birden fazla film yapici polimer ve istege bagli olarak bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içerebilir. Uygun birfilm yapici polimer hidroksipropil metil selüloz, etil selüloz, metil selüloz, hidroksietil selüloz, hidroksipropil selüloz, sodyum karboksimetil selüloz, selüloz asetat, hidroksipropil metil selüloz ftalat, selüloz asetat trimelitat, Eudragit® gibi metakrilik asit kopolimerleri, polivinilpirolidon, polivinil alkol, polietilen glikol, veya bunlarin karisimlari arasindan seçilebilir. Tercih edilen bir film yapici ajan hidroksipropil metil selülozdur. Teknikte bilinen diger uygun film yapici polimerler de kullanilabilir. Ayrica, film kaplama titanyum dioksit gibi opaklastirici, talk gibi akis iyilestirici, sari demir oksit gibi pigment içerebilir.

Mevcut bulusa göre tablet bilesimi bir ilaç olarak kullanilabilir. Tablet bilesimi tipik olarak meme kanserinin tedavisinde kullanilabilir.

Ayrica mevcut bulusun tablet bilesimi endüstride yaygin olarak kullanilan ekipman ve tekniklerin kullanilmasi ile ticari ölçekte üretim için çok uygundur.

Asagidaki örnekler bulusun kapsamini sinirlayici nitelikte olmayip, mevcut bulusun kapsamini göstermeyi amaçlamaktadir. Örnekler: Örnek 1: Palbosiklib ve ekstragranüler fazda Askorbik asit içeren bir tablet bilesimi Tablo-1 No Içindekiler mg I tb Intragranüler Faz 1. Palbosiklib 125.00 2. Mikrokristalin selüloz 254.00 3. Krospovidon 30.00 4. Kolloidal Silikon Dioksit 5.00 . Magnezyum stearat 4.00 Ekstragranüler Faz 6. Mikrokristalin selüloz 140.00 7 Krospovidon 8.00 8. Kolloidal Silikon Dioksit 2.00 9 Askorbik Asit 45.00 . Magnezyum stearat 12.00 Çekirdek Tablet Agirligi 625.00 Hazirlanmasi için islem: 1. Palbosiklib, mikrokristalin selüloz, kolloidal silikon dioksit, krospovidon, magnezyum stearat topaklanmayi önlemek için uygun mesh araligina sahip bir elekten elendi ve uygun bir tamburlu karistiricida karistirildi. 2. Basamak 1' de elde edilen karisim roller kompaktör ile granüle edildi ve granülleri üretmek için uygun mesh araligina sahip bir elekten elendi. 3. Elde edilen granüller ve askorbik asit, mikrokristalin selüloz, krospovidon, kolloidal silikon dioksit, magnezyum stearat karistirildi. 4. Basamak 3'te elde edilen toz, tablet seklinde basildi. Örnek 1' in çözünme verileri Zaman Referans Ürün Örnek-1 (lbrance® tablet) Ortalama % RSD Ortalama % RSD Örnek 1' in test ürünü ve referans ürün lbrance®tabletin çözünmesi standart USP aparat ll (pedal) kullanilarak 60 rpm' de, 900 ml 0.1 N HCI' de gerçeklestirildi. Ilaç salinimi bir HPLC yöntemi kullanilarak belirlendi. Yukaridaki çözünme verilerinden, Örnek-1'in çözünme profilinin, referans ürünün çözünme profiliyle, yani lbrance® tablet ile oldukça eslesmis oldugu kanitlanmaktadir. ortaminda Örnek 1'in çözünme verileri Zaman Referans Ürün Örnek-1 (lbrance® tablet) Ortalama % RSD Ortalama % RSD dk. 2 34.6 8 17.8 f2 degeri 61 Örnek-1' in test ürünü ve referans ürün lbrance®tabletin çözünmesi standart USP aparat ll (pedal) kullanilarak 50 rpm' de 900 ml pH 6.8' de gerçeklestirildi. Ilaç salinimi bir HPLC yöntemi kullanilarak belirlendi. Yukaridaki çözünme verilerinden, f2 degerinin 50' den fazla oldugu açiktir. Bu da çözünme ve performans bakimindan referans ürün ve test ürününün yani her iki ürünün de benzer veya esit oldugunu göstermektedir.

Karsilastirmali örnek 1: Çekirdek'te Palbosiklib ve kaplama katmaninda Askorbik asit içeren bir tablet bilesimi No. Içindekiler mg I tb Tablet 1. Palbosiklib 396.88 2. Mikrokristalin selüloz 97.87 3. Krospovidon (Polyplasdone XL-10) 18.75 4. Magnezyum stearat 12.50 Seal Kaplama 5. Hidroksipropil metil selüloz 23.00 6. PEG 6000 3.30 7. IPA q.s. 8. Saf su q.s.

Film Kaplama 9. Askorbik asit 90.00 . Opadry Purple 10.7 11. Saf su q.s.

Film Tablet Agirligi 653.00 Hazirlanmasi için Islem: 1. Palbosiklib, mikrokristalin selüloz, krospovidon, magnezyum stearat topaklanmayi önlemek için uygun mesh araligina sahip bir elekten elendi ve uygun bir tamburlu karistiricida karistirildi. 2. Basamak 1' de elde edilen karisim roller kompaktör ile granüle edildi ve uygun mesh araligina sahip bir elekten elendi ve elde edilen kütle tablet seklinde basildi. 3. Kaplama çözeltisi hidroksipropil metil selüloz (HPMC) ve PEG 6000, lPA ve saf suyun yeterli miktari kullanilarak karistirildi. 4. Basamak 3' te elde edilen seal kaplama çözeltisi, basamak 2' de elde edilen tablet üzerine püskürtüldü.

. Askorbik asit, opadry purple tartildi ve yeter miktarda saf su ile karistirildi. 6. Basamak 5' te elde edilen film kaplama çözeltisi, basamak 4' te elde edilen tabletin üzerine püskürtüldü. karsilastirmali örnek 1' in çözünme verileri Zaman Referans Ürün Karsilastirmali örnek-1 (lbrance® tablet) Ortalama % RSD Ortalama % RSD dk. 2 34.6 5 11 dk. 15 33.3 - - dk. 28 5.4 8 7 dk. 31 4.9 - - 45 dk. 34 2.9 - - Karsilastirmali örnek-1 ve referans ürün lbrance® tabletin çözünmesi standart USP aparat ll (pedal) kullanilarak 50 rpm' de 900 ml pH 6.8' de gerçeklestirildi. Ilaç salinimi bir HPLC yöntemi kullanilarak belirlendi. Yukaridaki tablolanmis çözünme verilerinden karsilastirmali örnek-1' in çözünme profilinin referans ürün lbrance® tablet ile eslesmedigi açiktir. Örnek 5: Örnek 1”in stabilite sonuçlari Örnek-1' de hazirlanan tabletler, nem tutucu ile ve hava geçirmez plastik sisede ambalajlanmistir ve 40°C / %75 bagil nemde (hizlandirilmis test) 2 ay ve 30°C / %75 bagil nemde 3 ay saklandi. Palbosiklib bilesiginin N-formil adduct ve toplam safsizliklari, baslangiç ve bahsedilen saklama kosullarinda yüksek performans sivi kromatografisi kullanilarak ölçüldü. Gerçeklestirilen stabilite testlerinin sonuçlari tablo 6 ve 7'de yer almaktadir. 40°C/ 75% RH, 40°C/ 75% RH, hava geçirmez hava geçirmez Örnek-1 Baslangiç _ _ ambalaida ambalaida 1 ay 2 ay Toplam 0.14 0.25 0.42 Safsizliklar °C/ 75% RH, hava geçirmez Örnek-1 Baslangiç _ ambalaida N-formil adduct 0.01 0.09 Toplam Safsizliklar 0.14 0.37 Yukarida yer alan tablolarda, ilgili stabilite kosullarinda Örnek-1' in N-formil adduct miktari en fazla % 0.2 ve toplam safsizliklarin ise en fazla %1 oldugu görülmektedir.

Claims (10)

Istemler

1. Oral uygulama için bir tablet bilesimi olup, a) i) tablet bilesiminin toplam agirligina göre agirlikça orani %10 ila %30 miktarinda Palbosiklib, ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir intragranüler bilesen, b) i) tablet bilesiminin toplam agirligina göre agirlikça orani %5 ila %20 miktarinda askorbik asit, ve ii) en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir ekstragranüler bilesen içermesidir ve burada a(ii) ve b (ii)'nin en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddesi bir organik asit degildir.

. Istem 1' e göre bir tablet olup, ayrica bir veya daha fazla seyreltici, dagitici, kaydirici ve glidant içermesidir.

. Istem 2' e göre bir tablet olup, seyrelticinin laktoz, mannitol, ksilitol, dekstroz, sükroz, sorbitol, mikrokristalin selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, dekstratlar, dekstran, dekstrin, dekstroz, maltodekstrin, kalsiyum karbonat, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, poloksamerler, polietilen oksit, hidroksipropil metil selüloz veya bunlarin karisimindan seçilmesidir.

. Istem 2 veya istem 3' e göre bir tablet olup, seyrelticinin mikrokristalin selüloz olmasidir.

. Istem 2' e göre bir tablet olup, dagiticinin sodyum nisasta glikolat, sodyum karboksimetil selüloz, kalsiyum karboksimetil selüloz, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, polivinilpirolidon, metil selüloz, mikrokristalin selüloz, düsül alkil ikameli hidroksipropil selüloz, nisasta, prejelatinize nisasta, ve sodyum aljinat, veya bunlarin karisimlarindan seçilmesidir.

. Istem 2 veya istem 5' e göre bir tablet olup, dagiticinin krospovidon olmasidir.

7. Istem 2' e göre bir tablet olup, kaydiricinin magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, sodyum stearil fumarat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarindan seçilmesidir.

8. Istem 2' e göre bir tablet olup, glidantin magnezyum stearat, kalsiyum stearat, çinko stearat, sodyum stearil fumarat, sodyum lauril sülfat veya bunlarin karisimlarindan seçilmesidir.

9. Istem 1 ila 8' den herhangi birine göre bir tablet olup, kuru granülasyon ile hazirlanmasidir.

10. Istem 1 ila 9' dan herhangi birine göre bir tablet olup, 30°C / %75 bagil nemde 3 ay saklandiginda en fazla % 0.2 asit adduct içermesidir.