CN101296926A - 天冬氨酰蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、或是医药可接受的盐或溶剂化物，其中Ar、R1、R2、R3、R4、及R5是如说明书中所定义；以及包含式I化合物的医药组合物。亦揭示抑制天冬胺酰蛋白酶的方法，特别是治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病的方法。亦揭示使用式I化合物结合胆碱酯酶抑制剂或毒蝇碱性m1激动剂或m2拮抗剂而治疗认知及神经退化性疾病的方法。

Description

天冬氨酰蛋白酶抑制剂
技术领域
本发明关于天冬胺酰蛋白酶抑制剂，包含所述化合物的医药组合物，其在于治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病的用途，以及其作为人类免疫不全病毒、疟原虫蛋白酶(plasmepsins)、组织蛋白酶D、及原生动物酶抑制剂的用途。
背景技术
A1(似胃蛋白酶)家族的人类天冬胺酸蛋白酶是如下：于病理状态中的胃蛋白酶A及C、肾素、BACE-1、BACE 2、Napsin A、组织蛋白酶D。
肾素-血管紧张肽***(RAS)在血压以及流体电解质的调控方面的角色已充分确认(Oparil，S，etal.N Engl J Med 1974；291：381-401/446-57)。八肽血管紧张肽-II(一种强力的血管收缩剂以及肾上腺醛固酮释放的激发剂)是自前体分子十肽血管紧张肽-I处理产生，后者本身又是由肾素肽而自血管紧张肽原处理产生。亦发现血管紧张肽-II在血管平滑肌细胞的生长、发炎、活性氧种类的产生、以及血栓形成中起作用，并可影响动脉粥样硬化形成以及血管损伤。临床上，被由血管紧张肽-I转化作用的拮抗而破坏血管紧张肽-II产生的效益已为人所熟知，且在市面上已有多种ACE抑制剂药物。对于由血管紧张肽成为血管紧张肽-I的早期转化作用的阻断(亦即，对于肾素酶的抑制)而言，亦预期具有类似但不完全相同的作用。由于肾素是一种天冬胺酰蛋白酶，其唯一的天然基质是血管紧张肽原，据信通过其抑制来调节、控制高血压以及相关症状，血管紧张肽-II将可有较少出现的副作用。
另外一种蛋白酶，组织蛋白酶D，是涉及溶菌酶生物生成以及蛋白靶向作用，且可能亦涉及到抗原处理以及肽片段的呈递。其已被证实与诸多疾病有关，包括，阿兹海默症、***疾病、肌营养失调、以及乳癌。
阿兹海默症(AD)是一种蔓延性的神经退化疾病，其最终可致命。该疾病的蔓延连带着与记忆、思考、环境辨识、以及判断有关的认知功能的逐渐丧失。包括困惑、忧郁、及躁郁的行为变化亦为疾病蔓延的表现。该等认知及行为的官能障碍据信是由海马体以及大脑皮质中的神经功能变化以及神经元损失而造成。目前可用的AD治疗仅能缓和症状，且其在改善认知及行为异常的同时，并无法预防疾病的发展。因此，对于可中止疾病发展的AD治疗而言，仍有未得到满足的医学需求。
AD的病理印记是胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)斑的沉淀以及由异常磷酸化蛋白tau构成的胞内神经纤维纠结。患AD的个体在已知对于记忆及认知具有重要性的脑部区域中具有特征性的Aβ沉淀。据信Aβ是与认知及行为退化相关的神经元细胞丧失及官能障碍的根本起因剂。淀粉样蛋白斑主要是由包含40-42个氨基酸残基的Aβ肽构成，其是衍生自淀粉样前体蛋白(APP)的处理。APP可被多种迥异的蛋白酶活性处理。Aβ肽是由β-分泌酶在对应Aβ的N-端的位置并由γ-分泌酶活性在C-端的位置裂解APP而产生。APP亦可被α-分泌酶活性裂解，造成分泌出的非淀粉样蛋白原性片段，称为可溶性APP。
一种称为BACE-1的天冬胺酰蛋白酶已被辨识为负责在对应Aβ肽N-端的位置切割APP的β-分泌酶活性物。
累积的生物化学及基因证据可支持Aβ在AD病原学中的重要角色。举例而言，Aβ已在体外及在注射进入鼠类脑中时被显示对于神经元细胞具有毒性。同时，早发性AD的遗传形式已为人知，其中有已被详细定义的各种APP突变或是早老基因(presenilins)。这些突变会增进Aβ的生成，且被视为是AD的起因。
由于Aβ肽是由β-分泌酶活动形成，故对于BACE-1的抑制应可抑制Aβ肽的形成。因此，BACE-1的抑制是一种治疗AD以及其它由Aβ沉积所造成的认知及神经退化性疾病的治疗方法。
人类免疫不全病毒(HIV)是后天免疫不全症候组(AIDS)的起因剂。已在临床上证实，诸如克滤满(indinavir)、诺亿亚(ritonavir)、及沙奎那维(saquinavir)的化合物(其可抑制HIV天冬胺酰蛋白酶)可造成病毒载量的减少。因此，可预期本文中所述的化合物能用于治疗AIDS。传统上，研究者的主要目标一直都是HIV-1蛋白酶，其是一种与肾素相关的天冬胺酰蛋白酶。
此外，第I类人类T细胞白血病病毒(HTLV-I)是一种人类逆转录病毒，其已在临床上被证实与成人T细胞白血病及其它慢性疾病相关。和其它逆转录病毒相似，HTLV-I需要天冬胺酰蛋白酶以处理病毒前体蛋白，其可产生成熟的病毒颗粒。此种情形使得该蛋白酶成为进行抑制剂设计的关注对象。(Moore等人，Purification of HTLV-I Protease andSynthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-I Infection[HTLV-I蛋白酶的纯化以及用于治疗HTLV-I感染的抑制剂的合成]55th SoutheastRegional Meeting of the American Chemical Society，Atlanta，GA，USNovember 16-19，2003(2003)，1073。CODEN；69EUCH Conference，AN2004：137641 CAPLUS)。
疟原虫蛋白酶(plasmepsins)是疟疾寄生虫的重要天冬胺酰蛋白酶。用以抑制天冬胺酰蛋白酶疟原虫蛋白酶(plasmepsins)(特别是I、II、IV、及HAP)的化合物目前正在研发中以治疗疟疾。(Freire等人，WO2002074719.Na Byoung-Kuk等人，Aspartic proteases of Plasmodiumvivax are highly conserved in wild isolates[间日疟原虫(Plasmodiumvivax)的天冬胺酸蛋白酶在野生型分离株中具高度保守性]，KoreanJournal of Parasitology(2004 June)，42(2)61-6。期刊编号：9435800)同时，用以导向天冬胺酰蛋白酶疟原虫蛋白酶(plasmepsins)(如，I、II、IV、及HAP)的化合物亦已被用于灭杀疟疾寄生虫，从而治疗如此患病的患者。
可作为天冬胺酰蛋白酶抑制剂的化合物已述于，例如，申请案USSN 11/010,772(2004年12月13日提出申请)，其于此并入作为参考。
发明内容
本发明是关于具有结构式I的化合物
或其立体异构体、互变异构体、医药可接受的盐或溶剂合物，
其中
W是-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-O-、-C(＝S)-、-C(R6)(R7)-、-N(R5)-、-P(O)(OR15)-或-C(＝N(R5))-；
Ar是亚芳基或亚杂芳基，其中Ar独立是未被取代或是被1至5个R14基团取代；
R1、R2及R5是独立选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2、及-N(R8)2；
R3、R4、R6、及R7是独立选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、或-C(O)N(R11)(R12)；
或者，任选地，R3、R4、R6、及R7与其所连结的碳原子共同形成3-至8-员的环烷基环，其任选地被1至4个R14基团取代；其中该环中的1至5个原子可由-O-；-S-；-N(R5)-；-C(O)-；-S(O)-；或-S(O)2-置换；
R8是独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R9是独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、及杂芳烷基；
R10是独立选自H、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、及-N(R15)(R16)；
R11及R12是独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)及-S(O)2N(R15)(R16)；
R14是1-5个取代基，独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、
-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)  和-N(R15)C(O)OR16；
R15、R16及R17是独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-杂芳基及R18-杂芳烷基；或者
R15、R16及R17是
其中R23代表0至5个取代基，m是0至6，且n是1至5；
R18是1-5个取代基，独立选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(杂芳烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者，位于毗邻碳原子上的两个R18基团可彼此连结以形成
Figure A20068003980300181
R19是烷基、环烷基、芳基、芳烷基、或杂芳烷基；
R20是烷基、环烷基、芳基、被卤素取代的芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基；
且其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、及R14中的各个烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基、及炔基独立是未被取代或是被1至5个R21基团取代，该基团独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、
-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-CH(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-CH2-R15；-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-S(O)R15，＝NOR15，-N3，-NO2和-S(O)2R15；
且其中在R21中的各个烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基及炔基独立是未被取代或是被1至5个R22基团取代，该基团独立选自烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、
-CF3，-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-烷基-C(O)OR15，C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-N3，＝NOR15，-NO2，-S(O)R15和-S(O)2R15；
或者，位于毗邻碳原子上的两个R21或两个R22基团可彼此连结以形成
Figure A20068003980300191
且其中R21或R22是选自
-C(＝NOR15)R16，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16，
R15及R16共同可为一C2至C4链，其中，任选地，一、二、或三个环碳原子可被-C(O)-或-N(H)-置换，且R15及R16与其所连结的原子可形成一5至7员环，任选地被R23取代；
R23是1至5个基团，其独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、
-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，-C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-烷基-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；
且其中在R23中的各个烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基及炔基独立是未被取代或是被1至5个R27基团取代，该基团独立选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、
-CF3，-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，-烷基-C(O)OR24，-C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-烷基-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；
R24、R25及R26是独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳烷基、R27-杂芳基及R27-杂芳烷基；
R27是1-5个取代基，独立选自烷基、芳基、芳烷基、-NO2、卤素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)(杂芳烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28是烷基、环烷基、芳烷基、或杂芳烷基；
且
R29是烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基。
在另一部份，本发明是关于医药组合物，其包含至少一种式I化合物以及医药可接受的载体。
在另一部份，本发明包含抑制天冬胺酰蛋白酶的方法，其包含对需要此种治疗的患者给药至少一种式I化合物。
更具体地说，本发明包含：治疗心血管疾病的方法，诸如，高血压、肾衰竭、充血性心脏衰竭、或是由肾素抑制所调控的另一疾病；治疗人类免疫不全病毒的方法；治疗认知或神经退化性疾病的方法，诸如，阿兹海默症；抑制疟原虫蛋白酶(plasmepsins)I及II以治疗疟疾的方法；抑制组织蛋白酶D以治疗阿兹海默症、乳癌及卵巢癌的方法；以及抑制原生动物酶(例如，抑制恶性疟原虫(plasmodium falciparnum))以治疗真菌感染的方法。该治疗方法包含对需要此种治疗的患者给药至少一种式I化合物。具体地说，本发明包含治疗阿兹海默症的方法，其包含对需要此种治疗的患者给药至少一种式I化合物。
在另一部份，本发明包含治疗阿兹海默症的方法，其包含对需要此种治疗的患者给药至少一种式I化合物与胆碱酯酶抑制剂或毒蝇碱性m1激动剂或m2拮抗剂的结合。
在最后一部份，本发明是关于试剂盒，其在单一包装内的分离容器中包含欲结合使用的医药组合物，其中的一容器包含在医药可接受载体中的式I化合物，而第二容器则包含在医药可接受载体中的胆碱酯酶抑制剂或毒蝇碱性m1激动剂或m2拮抗剂，该结合的量是可治疗认知疾病或神经退化性疾病(诸如，阿兹海默症)的有效量。
实施方式
优选的式I化合物是
Figure A20068003980300221
或者，另一组的优选式I化合物是其中R1是烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基的那些化合物。
另一组的优选式I化合物是其中R2是H或烷基的那些化合物。
另一组的优选式I化合物是其中R3是芳基、杂芳基、烷基、环烷基、或环烷基烷基的那些化合物。
另一组的优选本发明化合物是其中R4是烷基的那些化合物。
更为优选的本发明化合物是其中R5是氢的那些式I化合物。
更为优选的本发明化合物是其中Ar是亚芳基或亚杂芳基的那些式I化合物。
更为优选的本发明化合物是其中W是-C(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-O-、-P(O)(OR15)-或-C＝(NR5)-的那些式I化合物。
另一组的优选式I化合物是其中Ar是亚苯基、
的那些化合物。
另一组的优选式I化合物是其中R14是芳基、杂芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基的那些化合物。
另一组的优选式I化合物是其中R3是芳基取代的芳基、杂芳基取代的芳基、芳基取代的杂芳基或杂芳基取代的杂芳基、芳基取代的环烷基、杂芳基取代的环烷基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的环烷基或杂芳基取代的环烷基烷基的那些化合物。更具体地说，优选的式I化合物是其中R3是
Figure A20068003980300232
Figure A20068003980300233
的那些化合物。
又另一组的优选式I化合物是那些化合物，其中
R1是烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R2是H或烷基；
R3是芳基、杂芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基；
R4是烷基；
R5是氢；
Ar是亚芳基或亚杂芳基；
且
W是-C(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-O-、-P(O)(OR15)-或-C＝(NR5)。
又另一组的优选式I化合物是那些化合物，其是选自
Figure A20068003980300241
注意，只要符合所有的效价要求，式I的碳原子可被1至3个硅原子置换。
在上文中，且在整份说明书中，除非另外指明，下列的词汇应明了具有下列意义：
“患者”包括人类及动物。
“哺乳动物”意指人类及其它哺乳类的动物。
“烷基”意指脂族的烃基，其可为直链或支链，且在该链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在该链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在该链中含有约1至约6个碳原子。支链意指在该直线烷基链上连附有一或多个低碳烷基，诸如，甲基、乙基或丙基。“低碳烷基”意指在该链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基及癸基。
“烯基”意指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链，且在该链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基在该链中含有约2至约12个碳原子；且更优选的烯基在该链中含有约2至约6个碳原子。支链意指在该直线烯基链上连附有一或多个低碳烷基，诸如，甲基、乙基或丙基。“低碳烯基”意指在该链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。适当烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。
“炔基”意指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可为直链或支链，且在该链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在该链中含有约2至约12个碳原子；且更优选是在该链中含有约2至约4个碳原子。支链意指在该直线炔基链上连附有一或多个低碳烷基，诸如，甲基、乙基或丙基。“低碳炔基”意指在该链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。适当炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、及癸炔基。
“芳基”意指芳族的单环或多环***，其包含约6至约14个碳原子，优选是约6至约10个碳原子。芳基可任选地被一或多个取代基取代(如，R18、R21、R22等)，其可为相同或不同，且是如本文中所定义，或者，位于毗邻碳原子上的两个取代基可彼此连结以形成
Figure A20068003980300251
或适当芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、茚基、四氢萘基、及二氢化茚基。
“杂芳基”意指芳族的单环或多环***，其包含约5至约14个环原子，优选是约5至约10个环原子，其中这些环原子中的1至8个是非碳的元素，例如，氮、氧或硫，单独或是结合存在。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选地被一或多个R21取代基取代，其可为相同或不同，且是如本文中所定义。位于该杂芳基根名称前的词头氮杂、氧杂或硫杂分别意指其中存在至少一个氮、氧或硫原子为其环原子。杂芳基的氮原子可任选地被氧化而成为对应的N-氧化物。适当杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、***基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、吗啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、吲哚基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基及其类似者。
“环烷基”意指非芳族的单或多环***，其包含约3至约10个碳原子，优选是约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选地被一或多个取代基取代，其可为相同或不同，且是如上文中所定义。适当单环性环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基及其类似者。适当多环性环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片烷基、金刚烷基及其类似者。环烷基的其它非限制性实例包括下列
Figure A20068003980300271
“环烷醚”意指包含一个氧原子以及2至6个碳原子的具有3至7个原子的非芳族环。环碳原子可被取代，条件是毗邻环氧原子的取代基中并不包括卤素或是由氮、氧或硫原子而连结该环的取代基。
“环烯基”意指非芳族的单或多环***，包含约3至约10个碳原子，优选是约5至约10个碳原子，其含有至少一个碳-碳双键。环烯基环可任选地被一或多个R21取代基取代，其可为相同或不同，且是如上文中所定义。优选的环烯基环含有约5至约7个环原子。适当单环性环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及其类似者。适当多环性环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。
“杂环烯基”意指非芳族的单或多环***，包含约3至约14个环原子，优选是约5至约10个环原子，其中在该环***中的一或多个原子是非碳的元素，例如，氮、氧、或硫，单独或是结合存在，且其含有至少一个碳-碳双键。在该环***中并无毗邻的氧及/或硫原子存在。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。位于该杂环烯基根名称前的词头氮杂、氧杂或硫杂分别意指其中存在至少一个氮、氧或硫原子为其环原子。杂环烯基可任选地被一或多个R21取代基取代，其可为相同或不同。杂环烯基的氮或硫原子可任选地被氧化而成为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环性氮杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基及其类似者。适当氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基及其类似者。适当多环性氧杂杂环烯基的非限制性实例是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。适当单环性氮杂环烯基的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基及其类似者。
“卤素”意指氟、氯、溴或碘基。优选者是氟、氯或溴，且更优选者是氟及氯。
“卤烷基”意指如上所定义的烷基，其中该烷基上的一或多个氢原子被如上所定义的卤基置换。
“杂环基”(或杂环烷基)意指非芳族的饱和单环或多环***，包含约3至约10个环原子，优选是约5至约14个环原子，其中该环***中的1-3个，优选是1或2个原子是非碳的元素，例如，氮、氧或硫，单独或是结合存在。在该环***中并无毗邻的氧及/或硫原子存在。优选的杂环烷基环含有约5至约6个环原子。位于该杂环烷基根名称前的词头氮杂、氧杂或硫杂分别意指其中存在至少一个氮、氧、或硫原子为其环原子。杂环烷基可任选地被一或多个R21取代基取代，其可为相同或不同，且是如本文所定义。杂环烷基的氮或硫原子可任选地被氧化而成为对应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环性杂环烷基的非限制性实例包括六氢吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧己环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基及其类似者。
“芳烷基”意指芳基-烷基基团，其中该芳基及烷基是如前文所述。优选的芳烷基包含低碳烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基、及萘甲基。与母分子部分的连结是经由该烷基。
“芳基环烷基”意指衍生自融合的芳基及环烷基(其如本文所定义)的基团。优选的芳基环烷基是其中芳基是苯基且环烷基是由约5至约6个环原子构成者。芳基环烷基可任选地被1-5个R21取代基取代。适当芳基环烷基的非限制性实例包括二氢化茚基及1，2，3，4-四氢萘基，及其类似者。与母分子部分的连结是经由一非芳族的碳原子。
“芳基杂环烷基”意指衍生自融合的芳基及杂环烷基(其如本文所定义)的基团。优选的芳基杂环烷基是其中芳基是苯基且杂环烷基是由约5至约6个环原子构成者。芳基杂环烷基可任选地被1-5个R21取代基取代。适当芳基杂环烷基的非限制性实例包括
Figure A20068003980300291
与母分子部分的连结是经由一非芳族的碳原子。
类似地，“杂芳基烷基”、“环烷基烷基”、及“杂环烷基烷基”意指杂芳基-、环烷基-或杂环烷基-烷基-基团，其中该杂芳基、环烷基、杂环烷基及烷基是如前文所述。优选的基团含有低碳烷基。与母分子部分的连结是经由该烷基。
“酰基”亦为H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各个不同的基团是如前文所述。与母分子部分的连结是经由该羰基。优选的酰基含有低碳烷基。适当酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基及环己酰基。
“烷氧基”意指烷基-O-基团，其中该烷基是如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基及庚氧基。与母分子部分的连结是经由该醚氧原子。
“烷氧基氧基”意指衍生自烷氧基及烷基(其如本文所定义)的基团。与母分子部分的连结是经由该烷基。
“芳基烯基”意指衍生自芳基及烯基(其如本文所定义)的基团。优选的芳基烯基是其中芳基是苯基且烯基是由约3至约6个原子构成者。芳基烯基可任选地被一或多个R27取代基取代。与母分子部分的连结是经由一非芳族的碳原子。
“芳基炔基”意指衍生自芳基及炔基(其如本文所定义)的基团。优选的芳基炔基是其中芳基是苯基且炔基是由约3至约6个原子构成者。芳基炔基可任选地被一或多个R27取代基取代。与母分子部分的连结是经由一非芳族的碳原子。
在烷基、芳基、杂环烷基等上的缀词“亚”是指明一二价部分，如，-CH2CH2-是亚乙基，且是对-亚苯基。
应该明了，多环性的二价基团，例如，亚芳基杂环基，可经由在该基团任一环上所形成的键结而连结其它基团。例如，
Figure A20068003980300301
词汇“任选地被取代”意指在可用的位置或多个位置上被指定基团、自由基或分子部分的任选地取代。
环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳烷基、或杂芳烷基分子部分上的取代包括在该基团的环部分及/或烷基部分的取代。
当一变量在一基团中出现一次以上时，或适当一基团在式I的结构中出现一次以上时，如，R5可同时出现于U及W两者之中，该变量可为相同或不同。
在述及一化合物中分子部分(如，取代基、基团或环)的数目时，除非另外指明，短语“一或多个”及“至少一个”意指其中可具有如化学容许数目的很多分子部分，且此种分子部分最大数目的判定是完全属于本领域技术人员的知识范围。关于包含使用“至少一种式I化合物”的组合物及方法，其可同时给药一至三种式I化合物，优选是一种。
在本文中，词汇“组合物”是欲涵括包含指定量的那些指定成份的产物，以及任何可由指定量的那些指定成份的组合而(直接或间接)产生的产物。
代表键结的波线
Figure A20068003980300302
一般而言是指可能异构体的混合物，或是其中任一异构体，如，含有(R)-及(S)-立体化学的异构体。举例而言，
意指同时含有
Figure A20068003980300304
两者。
划入该环***中的线条，诸如，例如，
Figure A20068003980300305
是指所指明的线条(键结)可连结在任何可取代的环碳原子上。本领域技术人员熟知，由一特定原子绘出的键结，其中在该键结的终端并未描绘任何分子部分时，是代表经由该键连接到该原子的甲基，除非另外指明。举例而言：
Figure A20068003980300311
亦应注意，在本文的文字、流程、实例、结构式、及任何表中具有未满足化合价的任何杂原子都假设为具有氢原子或多个氢原子以满足其化合价。
本领域技术人员将可辨知部分的式I化合物是具互变异构性的，且所有这些互变异构形式都涵括于本文中作为本发明的部分。
本发明化合物的前药及溶剂合物亦涵括于本文中。关于前药的讨论提供于T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems[作为新颖传递***的前药](1987)14 of the A.C.S.Symposium Series及Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体]，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association andPergamon Press。词汇“前药”意指一化合物(如，药物前体分子)，其可在体内转化以产生式(I)化合物或该化合物的医药可接受性盐、水合物、或溶剂合物。该转化作用可以各种不同的机制产生(如，通过代谢性或化学性的流程)，诸如，举例而言，经由在血液中的水解作用。有关前药使用的讨论提供于T.Higuchi及W.Stella，″Pro-drugs as NovelDelivery Systems[作为新颖传递***的前药]，″ Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series及Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体]，ed.Edward B.Roche，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987。
举例而言，如式(I)化合物或该化合物的医药可接受性盐、水合物、或溶剂合物含有一羧酸官能基，前药即可包含一酯，其是借着以诸如，例如，(C1-C8)烷基、(C2-C12)链烷酰基氧基甲基、具有自4至9个碳原子的1-(链烷酰基氧基)乙基、具有自5至10个碳原子的1-甲基-1-(链烷酰基氧基)-乙基、具有自3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有自4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有自5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有自3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)胺基甲基、具有自4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基氧基)胺基)乙基、3-苯并呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁酸内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(诸如，β-二甲基胺乙基)、胺基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基胺基甲酰基-(C1-C2)烷基、以及哌啶基、吡咯烷基、或吗啉基(C2-C3)烷基及类似的基团置换该酸基的氢原子而形成。
类似地，如式(I)化合物含有一醇官能基，前药可通过以诸如，例如，(C1-C6)链烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)链烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)链烷酰基氧基)-乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基胺基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)链烷酰基、α-胺基(C1-C4)链烷基、芳酰基、及α-胺酰基、或α-胺酰基-α-胺酰基(其中各个α-胺酰基是独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2、或糖基(通过移除半缩醛形式糖类的羟基而产生的基团))、及其类似者的基团置换该醇基的氢原子而形成。
如式(I)化合物含有一胺官能基，前药可通过以诸如，例如，R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R及R′各自独立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者，R-羰基是天然的α-胺酰基)、或天然的α-胺酰基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1是H、(C1-C6)烷基、或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2是(C1-C4)烷基且Y3是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C4)烷基、或是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基胺基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4是H或甲基且Y5是单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基胺基吗啉基、六氢吡啶-1-基、或吡咯烷-1-基、及其类似者的基团置换该胺基的氢原子而形成。
“溶剂合物”意指本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理性缔合物。此种物理性的缔合涉及各种不同程度的离子性及共价键结，包括氢键。在某些情形下，该溶剂合物将可进行分离，例如，当一或多个溶剂分子纳入该结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵括溶液相及可分离性的溶剂合物两者。适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物及其类似者。“水合物”是一种溶剂合物，其中该溶剂分子是H2O。
“有效量”或“治疗有效量”是欲叙述本发明化合物或组合物可有效抑制天冬胺酰蛋白酶及/或抑制BACE-1，并因而在适当患者的体内产生所欲治疗作用的量。
式I化合物可形成盐，其也属于本发明的范围。有关本文式I化合物的参照应被理解为也包括有关其盐的参照，除非另外指明。在本文中，词汇“盐”代表与无机及/或有机酸所形成的酸盐，也代表与无机及/或有机碱所形成的碱盐。此外，当式I化合物同时含有碱性分子部分(诸如，但不限于吡啶或咪唑)以及酸性分子部分(诸如，但不限于，羧酸)两者时，也可形成两性离子(“内盐”)，且其也包括在本文所用的词汇“盐”中。医药可接受性(亦即，无毒性、生理可接受性)的盐是优选的，但也可使用其它的盐。式I化合物的盐可通过，例如，使式I化合物与某一量的酸或碱(诸如，当量的量)在一介质中(诸如，在其中该盐可沉淀)反应，或是在水性基质中反应，再进行冻干。一般而言被视为适用于自碱性(或酸性)医药化合物而形成医药可用性盐的酸(及碱)讨论于，例如，S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry[医药化学的实施](1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(美国食品及药物管理局(Food & Drug Administration，Washington，D.C.)，于其网站上)；及P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use[医药盐类手册：特性、选择、及使用]，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，pp.330-331。这些揭示内容并入本文作为参考。
例示性的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬胺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、磺酸盐(诸如本文中所提及的)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(亦称为甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐、及其类似者。
例示性的碱盐包括铵盐、碱金属盐(诸如，钠、锂、及钾盐)、碱土金属盐(诸如，钙及镁盐)、铝盐、锌盐、有机碱(例如，有机胺)的盐，该有机胺诸如，星(benzathines)、二乙胺、二环己胺、海巴明(hydrabamines)(与N，N-双(脱氢枞酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺、六氢吡嗪、苯基环己胺、胆碱、胺基丁三醇(tromethamine)、以及与氨基酸的盐(诸如，精胺酸、赖胺酸及其类似者)。碱性的含氮基团也可由诸如低碳烷基卤化物(如，甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸酯(如，二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯)、长链卤化物(如，癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(如，苄基及苯乙基溴化物)、以及其它的试剂而季化。
所有这些酸盐及碱盐都是本发明范围中的医药可接受性盐，且就本发明的目的而言，所有的酸及碱盐都被视为等价于该对应化合物的游离形式。
本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体及其类似者)(包括这些化合物的盐、溶剂合物及前药，以及这些前药的盐及溶剂合物的立体异构体)，诸如，因各个不同取代基上不对称碳的存在而存在的化合物，包括镜像异构形式(其可甚至在无不对称碳存在的情形下存在)、旋转异构形式、位阻异构体、及非镜像异构形式，都涵括于本发明的范围中。本发明化合物的个别立体异构体可为，例如，实质上无其它异构体的状态，或者其可，例如，以外消旋物的形式、或是与所有其它、或是被选择的其它立体异构体混合。本发明的掌性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。词汇“盐”、“溶剂合物”、“前药”、及其类似物的使用是欲等同应用于本发明化合物镜像异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物及前药。
式I化合物以及该式I化合物的盐、溶剂合物及前药的多态形式是意欲包括于本发明之中。
式I化合物可使用本领域中已知的流程制备。下列的反应流程显示典型的流程，但本领域技术人员将可辨知其它流程也可能适用。
在下列的流程和实例中，使用下列的缩写：
DCM：二氯甲烷；
EtOAc：乙酸乙酯
TEA：三乙胺
eq：当量
Boc：叔丁氧羰基
h或hr：小时
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
DDQ：2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
LiHMDS：双(三甲硅烷基)氨基锂
r.t.或R.T.：室温
sat.或sat′d：饱和
Bu2Mg：二丁基镁
SM：起始物质
HOBT：1-羟基苯并***
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
EDCI.HCl：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物
MeI：甲基碘
Pd(PPh3)4：四(三苯膦)钯
Rh2(OAc)4：醋酸铑(II)
PhI(OAc)2：碘代苯二醋酸酯
Cbz：苄氧羰基
DMF.DMA：N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙酰基
Bt：苯并***
MeNH2：甲胺
(Boc)2O：二-叔丁基二碳酸酯
Pd(OAc)2：醋酸钯
P(tBu)3：二-叔丁基膦
选择实例：
Figure A20068003980300361
方法A
Figure A20068003980300371
方法A，步骤1；
使用文献流程(Lenz，George R.；Costanza，Carl；Lessor，Ralph A.；Ezell，Edward F Journal of Organic Chemistry(1990)，55(6)，1753-7)。将A1及A2(1eq)于无水***中的溶液以活性4
Figure A20068003980300372
分子筛(1克/毫摩尔)处理3天。在除去分子筛及溶剂后，在真空下蒸馏该残余物，以产生目标产物A3。
方法A，步骤2；
在-78℃下，于化合物A3的***溶液中加入2-噻吩基格氏试剂(1.1eq)。使该溶液回温至r.t.。以饱和碳酸钠水溶液猝灭溶液，并以DCM进行萃取。对该有机溶液进行干燥，再蒸发溶剂，以产生一残余物，对其使用EtOAc/己烷(0.1％TEA)进行层析，以产生产物A4。
方法A，步骤3；
适应使用文献流程以进行此转化作用。a)Siddiqui，Salimuzzaman；Haider，S.Imtiaz；Ahmad，S.Salman；Siddiqui，B.Shaheen.Zeitschriftfuer Naturforschung，Teil B：Anorganische Chemie，Organische Chemie(1985)，40B(4)，546-9；b)Zahariev，Sotir；Guarnaccia，Corrado；Lamba，Doriano；Cemazar，Masa；Pongor，Sandor.Tetrahedron Letters(2004)，45(51)，9423-9426。
在A4于DCM的0℃***液中，加入溴化氰(1eq)，再使该溶液回温至r.t.，直到起始物质消失为止。在蒸发溶剂后，使用微波炉，在一密封管中，将该残余物与1eq的苯并***盐酸化物一同加热至80℃5分钟，接着加入乙腈中的甲胺(0.5eq)及三乙胺(1eq)，再将该混合物密封于该管中，并在60℃加热隔夜。在使该混合物于DCM/饱和(sat.)Na2CO3水溶液间进行分配后，对该有机层进行干燥，再进行浓缩。以DCM中的Boc酐(1eq)处理该残余物，再使该反应搅拌4h，接着再使其于DCM/NaHCO3间进行分配。对该有机层进行干燥，并进行浓缩，再对该残余物进行层析，以产生产物A5。
方法A，步骤4；
使用文献流程(G.Bocelli，M.Catellani，F.Cugini and R.Ferraccioli，Tetrahedron Lett.1999，40，2623-2624)。
在密封管中化合物A5的DMF溶液中，加入四(三苯膦)钯，并以CO气体进行气洗。在80℃加热该反应混合物2h，接着使该反应混合物于DCM/水间进行分配。浓缩该有机层，再对该残余物进行层析，以产生产物A6。
方法A，步骤5；
在DCM中，以NBS(1eq)处理化合物A6隔夜，在纯化之后产生产物A7。
方法A，步骤6；
在氮气下，于微波炉中，在90℃，加热DMF中的化合物A7、对-氟-间-氰基苯基硼酸(1.5eq)、四(三苯膦)钯(0.05eq)及1N K2CO3水溶液(2eq)5分钟，在纯化之后产生产物A8。
方法A，步骤7；
在乙腈中，以DDQ处理化合物A8，在纯化及TFA处理之后产生产物A9。
方法B
Figure A20068003980300391
方法B，步骤1；
适当使用文献流程(J.Mathew and B.Alink；J.Org.Chem.1990，55，3880)。
在LiHMDS(1eq)于THF中的-78℃溶液中，加入乙酸乙酯(1eq)，再搅拌该溶液45分钟，接着加入化合物B1(其是使用已知流程制备(A.Robert，S.Jaguelin and et J.L.Guinamant；Tetrahedron 1986，42(8)，2275))的THF溶液。在-70℃下搅拌该溶液30分钟，接着使其回温至r.t.。使用1N HCl猝灭反应，再使用***/水萃取该混合物。浓缩该有机溶液，再对该残余物进行层析，以产生化合物B2。
方法B，步骤2；
适当使用文献流程(R.Brechenridge and C.Suckling J.Chem.Research(S)，1982，166)。
在B2的乙醇溶液中，加入Boc-胍的悬浮液，同时予以搅拌。搅拌该混合物并在回流温度下加热6h，接着使该反应冷却至r.t.，除去溶剂，并使残余物于饱和(sat.)NaHCO3及***中进行分配。对该有机层进行干燥，并进行浓缩，再对该残余物进行层析，以产生产物B3。
方法B，步骤4；
使化合物B3于DMF二甲基乙缩醛(10eq)的混合物在80℃加热2h，接着使该溶液冷却至r.t.，并蒸发挥发物质。对该残余物进行层析，以产生产物B4。
方法B，步骤5；
在氮气下，于DMF中，使化合物B4与间-CN-苯基硼酸(1.5eq)、Pd(PPh3)4(0.1eq)、饱和(sat.)K2CO3水溶液(2eq)混合，再使用微波炉，在密封管中于100℃加热该混合物5分钟。蒸发该溶剂，再对该残余物进行层析，以产生产物B5。
方法B，步骤6；
在乙醇中，使化合物A5与肼(2eq)混合，再使该混合物加热至回流3h，接着除去溶剂，再对该残余物进行层析，以产生一产物，以TFA处理，产生化合物B6。
下列的化合物可以类似方法合成：
Figure A20068003980300401
方法C
Figure A20068003980300411
方法C，步骤1
此流程是自文献方法适当改动而来(B.R.Linton等人，J.Org.Chem.，2000，65，1566)。
将苄氧羰基异硫氰酸酯于CH2Cl2中的溶液冷却至0℃，再加入A4(1当量)。除去该冷却浴，再在N2大气下，于RT搅拌该反应混合物4hr。以稀HCl、水及盐水清洗该混合物，再以Na2SO4对该有机层进行干燥。在减压条件下除去溶剂而产生C1，其直接用于下一步骤。
方法C，步骤2
在C1于EtOH中的溶液中，加入1，2-二甲基肼(2当量)，再搅拌该反应混合物8hr。加入饱和NaHCO3，再以CH2Cl2(3x)进行萃取。合并该CH2Cl2萃取物，以Na2SO4干燥，过滤，再在减压条件下除去溶剂。对该残余物进行硅胶层析而取得C2。
方法C，步骤3
此流程是自文献方法适当改进而来(Y.K.Lim等人，J.Org.Chem.，2004，69，5778)。
在Ar气下，加热C2、Pd(OAc)2(5mol％)、P(tBu)3(5mol％)及Cs2CO3(1.5当量)于甲苯中的混合物2hr。使该反应混合物冷却，在减压条件下浓缩，再对该残余物进行硅胶层析以产生产物C3。
方法C，步骤4
以类似方法A，步骤5及6的方法，将C3转化为C4。
方法C，步骤5
在H2气下，以10％披钯碳(5mol％)处理甲醇中的C4混合物16hr。过滤该反应混合物，并在减压条件下浓缩该滤液。对该残余物进行硅胶层析以产生产物C5。
方法D
Figure A20068003980300421
方法D，步骤1；
适当使用文献流程(S.Kato；N.Nonoyama；K.Tomimoto；T.MaseTetrahedron Lett.43(2002)，7315-7317)。
在于氮气下冷却至低于-15℃的D1(5mmol)的THF(10ml)溶液中，加入庚烷中的1.0M Bu2Mg(0.52eq)，同时使该温度维持在低于-5℃。接着加入庚烷中的n-BuLi(1.07eq)，并在-15℃下搅拌该溶液1h。在此溶液中，加入庚烷中的D2，并搅拌该溶液1h，接着以2N HCl(10ml)进行猝灭，并搅拌该混合物隔夜。以EtOAc萃取该溶液，再以aq.NaHCO3及盐水清洗该有机层。再对该溶液进行干燥并蒸发溶剂后，对该残余物进行层析，以产生目标产物D3。
方法D，步骤2；
在D3(5mmol)的DCM溶液(10ml)中，加入三乙硅烷(2eq)及TFA(4ml)，并搅拌该溶液，直到SM消失为止。蒸发该溶液，以产生产物D4。
方法D，步骤3；
在D4(5mmol)的DMF(10ml)溶液中，加入Boc-胍(1.0eq)、HOBt(1eq)、DIEA(eq)及EDCI·HCl(1.05eq)，再搅拌该溶液隔夜，接着使该溶液在EtOAc/水间进行分配。对该有机层进行干燥，除去溶剂，再对该残余物进行层析，以产生目标产物D5。
方法D，步骤4；
在D5(5mmol)的DMF溶液(10ml)中，加入1ml的饱和Na2CO3及MeI(1.1eq)，再隔夜搅拌该反应物。在使该溶液在EtOAc/水间进行分配后，对该有机层进行干燥，除去溶剂，再对该残余物进行层析，以产生目标产物D6。
方法D，步骤5；
适当使用文献流程(C.Espino and J.Du Bois；Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，598)。
在r.t.下搅拌D6(5mmol)、PhI(OAc)2(1.4eq)、MgO(2.4eq)、及Rh2(OAc)4(0.05％)的混合物隔夜，以在纯化后产生产物D7。
方法D，步骤6；
使用微波炉，在氮气下，于100℃加热4ml DMF中的D7(1mmol)、间-氰基苯基硼酸(1.1eq)、饱和K2CO3水溶液(2eq)、及Pd(PPh3)4(10％)的混合物10分钟。纯化该反应混合物，再以DCM中的40％TFA处理该产物，以产生化合物D8。
人类组织蛋白酶D FRET分析
用于下文的基质已获得叙述(Y.Yasuda等人，J.Biochem，125，1137(1999))。基质及酶都是可以商业购得的。
该分析可使用384孔Nunc黑试验盘，以30μl的终体积进行。在37℃下，使8种浓度的化合物与酶预培养30分钟，接着再加入基质，并继续在37℃下培养45分钟。荧光增加的速率在1h间为线性，且其在培养期的终点使用Molecular Devices FLEX工作站盘视读器测量。自那些IC50值，使用4μM的Km值及2.5μM的基质浓度，内插计算出Ki值。
试剂
Na-醋酸盐pH 5
自10％储液制备的1％Brij-35(Calbiochem)
DMSO
纯化(＞95％)的人类肝组织蛋白酶D(Athens Research & TechnologyCat#16-12-030104)
肽基质(Km＝4μM)Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH2Bachem Cat#M-2455
胃蛋白酶抑制剂，其作为控制组抑制剂(Ki～0.5nM)，且是取自Sigma。
Nunc 384孔黑试验盘
终分析缓冲液条件
100mM Na醋酸盐pH 5.0
0.02％Brij-35
1％DMSO
可以含有3％DMSO的分析缓冲液将化合物稀释至3x终浓度。将10μl的化合物加入以无DMSO的分析缓冲液稀释的10μl的2.25nM酶(3x)中，短暂混合，震荡，并在37℃下培养30分钟。以无DMSO的1x分析缓冲液制备3x基质(7.5μM)。将10μl的基质加入各孔中，短暂混合及震荡以起始反应。使分析盘在37℃下培养45分钟，再在384兼容性荧光盘视读器上，使用328nm Ex及393nm Em进行视读。
BACE-1的克隆、蛋白表达及纯化
预测可溶形式的人类BACE1(sBACE1，对应于氨基酸1-454)可自全长BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA建构物中的全长人类BACE1cDNA；University of Toronto)，使用优势-GC cDNA PCR试剂盒(Clontech，Palo Alto，CA)而通过PCR产生。可使用Klenow，将取自pCDNA4-sBACE1myc/His的Hind III/Pmel片段终端补平，再将其亚克隆至pFASTBACI(A)(Invitrogen)的Stu I位点。可以DH10Bac细胞(GIBCO/BRL)中的转座作用产生sBACE1mycHis重组杆粒。接着，可使用CellFectin(Invitrogen，San Diego，CA)而使该sBACE1mycHis杆粒建构物转染进入sf9细胞中以产生该重组杆状病毒。在添加3％热失活性FBS及0.5X青霉素/链霉素溶液(Invitrogen)的SF 900-II培养基(Invitrogen)中培养该sf9细胞。使用5毫升的高效价噬菌斑纯化性sBACEmyc/His病毒感染1L的对数生长性sf9细胞72小时。以3000xg离心15分钟而沉淀完整的细胞。收集该含有分泌性sBACE1的上清液，并以100mM HEPES，pH 8.0进行50％v/v的稀释。将该稀释的培养基加至Q-琼脂糖凝胶管柱上。以缓冲液A(20mM HEPES，pH 8.0，50mM NaCl)清洗该Q-琼脂糖凝胶管柱。
蛋白可以缓冲液B(20mM HEPES，pH 8.0，500mM NaCl)而自该Q-琼脂糖凝胶管柱溶析。收集取自该Q-琼脂糖凝胶管柱的蛋白峰，再将其加至Ni-NTA琼脂糖管柱上。接着可以缓冲液C(20mM HEPES，pH8.0，500mM NaCl)清洗该Ni-NTA管柱。接着可再以缓冲液D(缓冲液C+250mM咪唑)溶析该键结的蛋白。使用Centricon 30浓缩器(Millipore)，浓缩被Bradford分析(Biorad，CA)判定的峰蛋白级份。以SDS-PAGE及考马士蓝染评估，估计sBACE1的纯度为～90％。N-端定序指出大于90％的该被纯化sBACE1含有该前域；因此，将此蛋白称为sproBACE1。
肽水解分析
在30℃下，使该抑制剂、25nM EuK-生物素标记性APPsw基质(EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International，France)、5μM未被标记的APPsw肽(KTEEISEVNLDAEFRHDK；American Peptide Company，Sunnyvale，CA)、7nM sproBACE1、20mMPIPES pH 5.0、0.1％Brij-35(蛋白级，Calbiochem，San Diego，CA)、及10％甘油进行预培养30分钟。加入5μl小份的基质(因而造成25μl的终体积)而起始反应。在置于30℃下3hr后，加入含有50mM Tris-HCl pH8.0、0.5M KF、0.001％Brij-35、20μg/ml SA-XL665(偶合链霉亲和素的交联性别藻蓝蛋白；CIS-Bio International，France)(0.5μg/孔)的等体积2x中止缓冲液而中止反应。短暂震荡试验盘，并以1200xg离心10秒，于再进行培养之前将所有的液体沉淀至该盘的底部。在PackardDiscovery
Figure A20068003980300461
HTRF盘视读器上，使用337nm的激光激发该样本，接着是50μs延迟再以620nm及665nm的放射两者进行400μs的同时测量，而取得HTRF测量值。
抑制剂(I)的IC50判定是通过测量在不同浓度的I以及固定浓度的酶及基质的情形下，665nm的相对荧光值除以620nm的相对荧光值(665/620比例)的百分比变化而判定。可使用GraphPad Prism 3.0软件，选择可容许可变坡度的四参数逻辑方程式而进行此一数据的非线性回归分析。Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*坡度))；X是I的浓度的对数值，Y是比例的百分比变化，且Y是始于底部并以S形向上变化。
人类成熟肾素酶分析
人类肾素可自人类肾脏cDNA库克隆，并在C-端以V5-6His序列进行抗原表位标记而进入pCDNA3.1中。pCNDA3.1-肾素-V5-6His可在HEK293细胞中稳定表达，并使用标准的Ni-亲和层析而纯化至＞80％纯度。该重组人类肾素-V5-6His的前域可使用固定化的TPCK-胰蛋白酶进行限制性蛋白水解而移除，以产生成熟的人类肾素。肾素的酶活性可使用市售可取得的荧光共振能量转移(FRET)肽基质RS-1(MolecularProbes，Eugene，OR)，在50mM Tris-HCl pH 8.0、100mM NaCl、0.1％Brij-35、及5％DMSO缓冲液中，于有或无不同浓度试验化合物的情形下，在30℃下培育40分钟而监测。成熟的人类肾素是以约200nM存在。抑制活性是定义为在该40分钟共置期的终点由肾素诱发的荧光减少百分比(相较于载剂对照组及无酶的样本)。
就本发明有关结合至少一种式I化合物与至少一种胆碱酯酶抑制剂的部分而言，可使用乙酰基-及/或丁酰基胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂的实例包括塔克宁(tacrine)、爱忆新(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、吡斯的明(pyridostigmine)及新斯的明(neostigmine)，其中塔克宁(tacrine)、爱忆新(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、及加兰他敏(galantamine)是为优选。优选地，这些结合是用以治疗阿兹海默症。
在本发明的一部分，其可使用至少一种式I化合物与至少一种毒蝇碱性m1激动剂或m2拮抗剂的结合。m1激动剂的实例是本领域已知的。m2拮抗剂的实例也是本领域已知的；具体地说，m2拮抗剂述于美国专利第5,883,096；6,037,352；5,889,006；6,043,255；5,952,349；5,935,958；6,066,636；5,977,138；6,294,554；6,043,255；及6,458,812号；以及WO03/031412中，其全部纳入本文作为参考。
在本发明有关结合至少一种式I化合物与至少一种其它试剂的其它部分中，其它试剂是例如，β分泌酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂，诸如，阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、及瑞舒伐他汀(rosuvastatin)；非类固醇性抗炎剂，诸如，但不一定限于异丁苯丙酸(ibuprofen)、瑞力芬(relafen)、或萘普生(naproxen)；N-甲基-D-天冬胺酸受体拮抗剂，诸如，美金胺(memantine)；抗-淀粉样蛋白抗体，包括人类化单克隆抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素，诸如，脱氧羟四环霉素(doxycycline)；生长激素分泌促进剂；组胺酸H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAA逆激动剂；淀粉样蛋白聚集抑制剂；糖原合成酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性促进剂。优选地，这些结合是用以治疗阿兹海默症。
对于由本发明所述的化合物制备医药组合物，惰性的医药可接受性载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散性颗粒、胶囊、药包及栓剂。这些粉末及片剂可包含自约5至约95百分比的活性成分。适当的固态载体是本领域已知的，如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、药包及胶囊可作为适用于口服给药的固体剂形。医药可接受性载体以及各种不同组合物的制备方法的实例可见于A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液及乳液。其可提及的实例包括用以进行肠外注射的水或是水-丙二醇溶液，或是添加甜味剂及遮光剂以作为口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式的制剂亦可包括用以进行鼻内给药的溶液。
适于进行吸入的气溶胶制剂可包括溶液及粉末形式的固体，其可结合医药可接受的载体，诸如，惰性加压气体，如，氮气。
本发明亦包括固体形式的制剂，其是欲在使用前实时转化成为以进行口服或肠外给药的液体形式的制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液、及乳液。
本发明的化合物亦可透皮进行给药。该透皮组合物可为乳霜、乳液、气溶胶及/或乳液的形式，且其可包括在一基质或是储存器类型的透皮贴布中，如本领域中就此目的所常规使用的。
优选地，该化合物是被口服给药。
优选地，该医药制剂是以单元剂量形式存在。在此种形式中，该制剂是被再分割为适当大小的单元剂量，其含有适当量的活性成分，如，为达成所欲目的的有效量。
单元剂量制剂中的活性化合物量可根据特定的应用而自约1mg至约100mg变化或是调整，优选地是自约1mg至约50mg，更优选地是自约1mg至约25mg。
所用的实际剂量可根据该患者的需求以及欲治疗病况的严重性而各异。针对特定情况的适当剂量疗程判定是本领域技术人员的判断能力可以达到的。为便利使用，可如所需将该总每日剂量分割并在一天中逐份给药。
本发明化合物及/或其医药可接受盐的给药量及给药频率将可根据主治医师在考虑那些因素(诸如，患者的年龄、病况、及体积大小，以及欲治疗症状的严重性)后的判断而调整。口服给药用的典型建议每日剂量疗程是自约1毫克/天至约300毫克/天，优选是自约1毫克/天至约50毫克/天，以2至4次分别进行给药。
当式I化合物是结合胆碱酯酶抑制剂使用以治疗认知障碍时，此两种活性成份可同时或顺序进行共给药，或是以在医药可接受性载体中包含式I化合物及胆碱酯酶抑制剂的单一医药组合物形式给药。该结合成份可个别或共同而以任何熟知的口服或肠外剂形给药，诸如，胶囊、片剂、粉末、药包、悬浮液、溶液、栓剂、鼻喷雾等。该胆碱酯酶抑制剂的剂量可由既已出版的文献判定，且可自0.001至100毫克/千克体重不等。
在给药式I化合物及胆碱酯酶抑制剂的不同医药组合物时，其可以试剂盒提供，其在单一包装内中包含一个包含医药可接受载体中的式I化合物的容器，以及包含医药可接受载体中的胆碱酯酶抑制剂的不同容器，其中该式I化合物及该胆碱酯酶抑制剂的量是使该结合为治疗有效性的。当，例如，那些组份必须以不同的时间间隔给药时，或者当它们为不同剂形时，试剂盒对于组合的给药而言是优选的。
尽管本发明以结合上述的特定具体实例而进行叙述，其诸多的替代选择、修饰及变化将是本领域技术人员明显可知的。所有这些替代选择、修饰及变化都属于本发明的精神及范围中。

Claims (47)

1.一种具有下述结构式的化合物
或其立体异构体、互变异构体、或是医药可接受的盐或溶剂合物，其中
W是-S(O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-、-O-、-C(＝S)-、-C(R6)(R7)-、-N(R5)-、-P(O)(OR15)-或-C(＝N(R5))-；
Ar是亚芳基或亚杂芳基，其中Ar独立是未被取代或是被1至5个R14基团取代；
R1、R2及R5是独立选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-OR15、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R11)(R12)、-S(O)N(R11)(R12)、-S(O)2N(R11)(R12)、-NO2、-N＝C(R8)2及-N(R8)2；
R3、R4、R6及R7是独立选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-CN、-C(O)R8、-C(O)OR9或-C(O)N(R11)(R12)；
或者，任选地，R3、R4、R6及R7与其所连结的碳原子共同形成3-至8-员的环烷基环，其任选地被1至4个R14基团取代；其中该环中的1-5个原子可由-O-；-S-；-N(R5)-；-C(O)-；-S(O)-或-S(O)2-置换；
R8是独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-OR15、-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)及-N(R15)C(O)OR16；
R9是独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳烷基；
R10是独立选自H、烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基及-N(R15)(R16)；
R11及R12是独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(O)R8、-C(O)OR9、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)及-S(O)2N(R15)(R16)；
R14是1-5个取代基，独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、
-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)和-N(R15)C(O)OR16；
R15、R16及R17是独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基环烷基、芳基杂环烷基、R18-烷基、R18-环烷基、R18-环烷基烷基、R18-杂环烷基、R18-杂环烷基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、R18-杂芳基及R18-杂芳烷基；或者
R15、R16及R17是
Figure A20068003980300041
其中R23代表0至5个取代基，m是0至6，且n是1至5；
R18是1-5个取代基，独立选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、-NO2、卤素、杂芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)-(杂芳烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
或者，位于毗邻碳原子上的两个R18基团可彼此连结以形成
Figure A20068003980300042
R19是烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R20是烷基、环烷基、芳基、被卤素取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；
且其中在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R14中的各个烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基、及炔基独立是未被取代或是被1至5个R21基团取代，该基团独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、
-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-CH(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-CH2-R15；-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-S(O)R15，＝NOR15，-N3，-NO2和-S(O)2R15；
且其中在R21中的各个烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基、及炔基独立是未被取代或是被1至5个R22基团取代，该基团独立选自烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、
-CF3，-CN，-OR15，-C(O)R15，-C(O)OR15，-烷基-C(O)OR15，C(O)N(R15)(R16)，-SR15，-S(O)N(R15)(R16)，-S(O)2N(R15)(R16)，-C(＝NOR15)R16，-P(O)(OR15)(OR16)，-N(R15)(R16)，-烷基-N(R15)(R16)，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16，-CH2-N(R15)C(O)OR16，-N3，＝NOR15，-NO2，-S(O)R15和-S(O)2R15；
或者，位于毗邻碳原子上的两个R21或两个R22基团可彼此连结以形成
Figure A20068003980300051
且其中R21或R22是选自
-C(＝NOR15)R16，-N(R15)C(O)R16，-CH2-N(R15)C(O)R16，-N(R15)S(O)R16，-N(R15)S(O)2R16，-CH2-N(R15)S(O)2R16，-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)，-N(R15)S(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)，-N(R15)C(O)OR16和-CH2-N(R15)C(O)OR16，
R15及R16共同可为一C2至C4链，其中，任选地，一、二、或三个环碳原子可被-C(O)-或-N(H)-置换，且R15及R16与其所连结的原子可形成一5至7员环，任选地被R23取代；
R23是1至5个基团，其独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、
-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，-C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-烷基-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；
且其中在R23中的各个烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基、及炔基独立是未被取代或是被1至5个R27基团取代，该基团独立选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、
-CF3，-CN，-OR24，-C(O)R24，-C(O)OR24，-烷基-C(O)OR24，-C(O)N(R24)(R25)，-SR24，-S(O)N(R24)(R25)，-S(O)2N(R24)(R25)，-C(＝NOR24)R25，-P(O)(OR24)(OR25)，-N(R24)(R25)，-烷基-N(R24)(R25)，-N(R24)C(O)R25，-CH2-N(R24)C(O)R25，-N(R24)S(O)R25，-N(R24)S(O)2R25，-CH2-N(R24)S(O)2R25，-N(R24)S(O)2N(R25)(R26)，-N(R24)S(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-CH2-N(R24)C(O)N(R25)(R26)，-N(R24)C(O)OR25，-CH2-N(R24)C(O)OR25，-S(O)R24和-S(O)2R24；
R24、R25及R26是独立选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基环烷基、R27-烷基、R27-环烷基、R27-环烷基烷基、R27-杂环烷基、R27-杂环烷基烷基、R27-芳基、R27-芳烷基、R27-杂芳基及R27-杂芳烷基；
R27是1-5个取代基，独立选自烷基、芳基、芳烷基、-NO2、卤素、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R28、-C(O)OH、-C(O)OR28、-C(O)NHR29、-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR28、-S(O)2R29、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR28、-S(O)2NH(芳基)、-S(O)2NH(杂环烷基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OH、-OR29、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH2、-NHR29、-N(烷基)2、-N(芳烷基)2、-N(芳烷基)(杂芳烷基)、-NHC(O)R29、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R29、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)及-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；
R28是烷基、环烷基、芳烷基或杂芳烷基；
且
R29是烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
2.权利要求1的化合物，其具有下列分子式
Figure A20068003980300071
3.权利要求1的化合物，其中R1是烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R2是H或烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R3是芳基、杂芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R4是烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R5是氢。
8.权利要求1的化合物，其中Ar是亚芳基或亚杂芳基。
9.权利要求1的化合物，其中W是-C(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-O-、-P(O)(OR15)-、或-C＝(NR5)-。
10.权利要求1的化合物，其中Ar是亚苯基，
Figure A20068003980300081
11.权利要求1的化合物，其中R14是芳基、杂芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基。
12.权利要求1的化合物，其中R3是芳基取代的芳基、杂芳基取代的芳基、芳基取代的杂芳基或杂芳基取代的杂芳基、芳基取代的环烷基、杂芳基取代的环烷基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的环烷基或杂芳基取代的环烷基烷基。
13.权利要求1的化合物，其中R3是
Figure A20068003980300082
14.权利要求1的化合物，其中
R1是烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R2是H或烷基；
R3是芳基、杂芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基；
R4是烷基；
R5是氢；
Ar是亚芳基或亚杂芳基；
且
W是-C(O)-、-S(O)2-、-N(R5)-、-O-、-P(O)(OR15)-或-C＝(NR5)-。
15.权利要求14的化合物，其中Ar是亚苯基，
Figure A20068003980300091
16.权利要求14的化合物，其中R14是芳基、杂芳基、烷基、环烷基或环烷基烷基。
17.权利要求14的化合物，其中R3是芳基取代的芳基、杂芳基取代的芳基、芳基取代的杂芳基或杂芳基取代的杂芳基、芳基取代的环烷基、杂芳基取代的环烷基、芳基取代的烷基、杂芳基取代的烷基、芳基取代的环烷基或杂芳基取代的环烷基烷基。
18.权利要求14的化合物，其中R3是
Figure A20068003980300092
19.权利要求1的化合物，其是选自
Figure A20068003980300101
20.医药组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物以及医药上有效的载体。
21.抑制天冬胺酰蛋白酶的方法，包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求1的化合物。
22.治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病和抑制人类免疫不全病毒、疟原虫蛋白酶(plasmepsins)、组织蛋白酶D、及原生动物酶的方法，包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求1的化合物。
23.权利要求22的方法，其中是治疗认知及神经退化性疾病。
24.权利要求23的方法，其中是治疗阿兹海默症。
25.医药组合物，其是在医药上有效的载体中包含有效量的权利要求1的化合物以及有效量的胆碱酯酶抑制剂或毒蝇碱性m1激动剂或m2拮抗剂。
26.治疗认知及神经退化性疾病的方法，包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求1的化合物并结合给药有效量的胆碱酯酶抑制剂。
27.权利要求26的方法，其中是治疗阿兹海默症。
28.治疗认知及神经退化性疾病的方法，包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求1的化合物并结合给药有效量的γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或非类固醇性抗炎剂。
29.权利要求28的方法，其中是治疗阿兹海默症。
30.权利要求28的方法，其中该HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、或瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。
31.权利要求28的方法，其中该非类固醇性抗炎剂是异丁苯丙酸(ibuprofen)、瑞力芬(relafen)、或萘普生(naproxen)。
32.一种医药组合物，其包含有效量的权利要求1的化合物以及有效量的γ分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂或非类固醇性抗炎剂。
33.治疗认知及神经退化性疾病的方法，包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求1的至少一种化合物，并结合给药有效量的一种或多种选自以下的化合物：胆碱酯酶抑制剂、毒蝇碱性m1激动剂或m2拮抗剂、γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂及非类固醇性抗炎剂。
34.一种医药组合物，其包含有效量的权利要求19的化合物以及医药上有效的载体。
35.抑制天冬胺酰蛋白酶的方法，包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求19的化合物。
36.治疗心血管疾病、认知及神经退化性疾病的方法，和抑制人类免疫不全病毒、疟原虫蛋白酶(plasmepsins)、组织蛋白酶D、及原生动物酶的方法，包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求19的化合物。
37.权利要求36的方法，其中是治疗认知及神经退化性疾病。
38.权利要求37的方法，其中是治疗阿兹海默症。
39.一种医药组合物，其是在医药上有效的载体中包含有效量的权利要求19的化合物以及有效量的胆碱酯酶抑制剂或毒蝇碱性m1激动剂或m2拮抗剂。
40.治疗认知及神经退化性疾病的方法，包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求19的化合物并结合给药有效量的胆碱酯酶抑制剂。
41.权利要求40的方法，其中是治疗阿兹海默症。
42.治疗认知及神经退化性疾病的方法，包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求19的化合物，并结合给药有效量的γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或非类固醇性抗炎剂。
43.权利要求42的方法，其中是治疗阿兹海默症。
44.权利要求42的方法，其中该HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)或瑞舒伐他汀(rosuvastatin)。
45.权利要求42的方法，其中该非类固醇性抗炎剂是异丁苯丙酸(ibuprofen)、瑞力芬(relafen)或萘普生(naproxen)。
46.一种医药组合物，其包含有效量的权利要求19的化合物以及有效量的γ分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂或非类固醇性抗炎剂。
47.治疗认知及神经退化性疾病的方法，包括向有此需要的患者给药有效量的权利要求19的至少一种化合物，并结合给药有效量的一种或多种选自以下的化合物：胆碱酯酶抑制剂、毒蝇碱性m1激动剂或m2拮抗剂、γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂及非类固醇性抗炎剂。
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