KR20140005882A - 푸로[3,2-ｄ]피리미딘 화합물 - Google Patents

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데이비드 제이. 칼더우드
노엘 에스. 윌슨
필립 콕스
마이클 지. 호만
브루스 클래펌
켈리 디. 멀렌
아닐 바수데반
클라라 아이 빌라밀
빈 리
가간딥 소말
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사물, 프로드럭, 라세메이트, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 키나아제 억제제로서 유용하고, 그대로 특정 상태 및 질환, 특히 염증성 상태 및 질환과 증식성 장애 및 상태, 예를 들면, 암을 치료하는 데 유용할 것이다.
화학식 I

Description

푸로[3,2-ｄ]피리미딘 화합물 {FURO[3,2-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2010년 10월 8일자로 출원된 미국 가특허원 제61/391,157호 및 2011년 6월 30일자로 출원된 미국 가특허원 제61/503,368호에 대한 우선권을 청구하며, 상기 가특허원들의 내용은 본 명세서에 인용되어 있다.
본 발명은 신규한 부류의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 비정상적 또는 조절 이상 키나아제 활성과 관련된 질환 또는 장애, 특히 Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2, KDR, Flt-3, CDK2, CDK4, TANK, Trk, FAK, Abl, Bcr-Abl, cMet, b-RAF, FGFR3, c-kit, PDGF-R, Syk, PKC 또는 오로라(Aurora) 키나아제의 비정상적 활성화를 수반하는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
단백질 키나아제는 매우 다양한 세포 과정을 조절하고 세포 기능을 유지하는 데 있어 중추적인 역할을 하는 단백질의 광범위한 패밀리(family)를 나타낸다. 이들 키나아제의 부분적이고 비제한적인 목록은, 비수용체 티로신 키나아제, 예를 들면, 야누스(Janus) 키나아제 패밀리(Jak1, Jak2, Jak3 및 Tyk2); 융합 키나아제, 예를 들면, BCR-Abl, 국소 부착 키나아제(FAK), Fes, Lck 및 Syk; 수용체 티로신 키나아제, 예를 들면, 혈소판 유도된 성장 인자 수용체 키나아제(PDGF-R), 줄기 세포 인자에 대한 수용체 키나아제, c-kit, 간세포 성장 인자 수용체, c-Met, 및 섬유아세포 성장 인자 수용체, FGFR3; 및 세린/트레오닌 키나아제, 예를 들면, b-RAF, 미토겐 활성화 단백질 키나아제(예: MKK6) 및 SAPK2β를 포함한다. 비정상 키나아제 활성은 양성 및 악성 증식성 장애 뿐만 아니라 면역 및 신경계의 부적합한 활성화로부터 야기되는 질환을 포함하는 다수의 질환 상태에서 관찰되었다. 본 발명의 신규한 화합물은 하나 이상의 단백질 키나아제의 활성을 억제하고, 따라서, 키나아제 매개된 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
비장 티로신 키나아제(Syk)(참조: J. Bio. Chem, 1991, 266, 15790)는 B 세포, 비만 세포, 마크로파지 및 호중구를 포함하는 다수의 염증 세포에서 면역수용체 신호화에서 중요한 역할을 하는 비수용체 티로신 키나아제이다. Syk는 제타 관련된 단백질 70(ZAP-70)에 관계될 뿐만 아니라 JAK, Src 및 Tec 패밀리 키나아제와 유사성을 입증한다.
Syk는 자가 반응성 B 세포 상의 B-세포 수용체(BCR) 신호화 및 비만 세포, 마크로파지, 파골세포 및 호중기 상의 FcR 신호화에서 중요하고 특이적인 역할을 한다(참조: Immunology Today, 2002, 21(3), 148 and Current Opinion in Immunology 2002, 14(3), 341). Syk는 감시 세포(비만 세포 및 마크로파지) 및 효과기 세포(호중구, 호염기구 및 호산구)의 Fc 수용체에 의해 매개된 활성화에서 중요한 역할을 한다. 류마티스 관절염에서 Syk의 중요성은 질환 병원론에서 Fc 수용체(FcR) 기능 및 면역 복합체의 중요성을 입증하는 데이터로 증명된다. Syk는 또한 BCR을 통한 B 세포의 활성화를 매개하고, 이는 이들의 팽창 및 항특이적 면역글로불린의 생성을 유도한다. 따라서, 항체-Fc 수용체 상호작용을 중심으로 선회하는 임의의 질환은 Syk 억제에 의해 조정될 수 있다. 따라서, Syk 억제제는, 마크로파지, 호중구 및 비만 세포 상에서, BCR 신호화의 차단에 의한 질환의 개시 및 FcR 신호화의 차단에 의한 질환의 실행 단계(effector phase) 모두를 약화시킬 수 있다. 또한, Syk를 차단하면, 파골세포 성숙을 억제하고 이에 따라 류마티스 관절염과 관련된 골 침식, 관절 파괴 및 전신화된 골감소증을 약화시키는 추가의 이점을 제공한다. 또한, Syk는 복합체 신호화 사건의 개시에서 수용체에 근접한 업스트립에 작용하고, 따라서 이의 억제는 활성화제에 의해 유도된 모든 반응에 영향을 미친다. 예를 들면, 비만 세포에서, Syk의 억제는 다수의 과립 함량의 초기 방출 및 지질 매개체와 사이토킨의 후속 생성 및 분비를 차단한다. 따라서, Syk 억제제는 이들 매개체 각각이 통합된 염증 반응에서 별개의 역할을 수행하기 때문에 다수의 유리한 효과를 제공할 수 있다.
Syk를 억제하면 유해한 반응의 유효하고 신속한 억제를 유도하는 염증 캐스캐이드의 다수의 중요한 노드들에 영향을 줄 것이다. Syk를 억제하면 다수의 염증 및 알러지 질환, 예를 들면(이에 한정되지 않음), 류마티스 관절염(RA), 전신 홍반성 낭창(SLE), 다발성 경화증(MS) 및 I형 과민성 반응, 예를 들면, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 아토피성 피부염, 알러지성 천식 및 전신성 아나필락시스를 치료하는데 유용할 수 있다. 자가면역 및 알러지성 장애의 치료로서 Syk를 표적화하는 것에 대한 고찰은 문헌[Expert Opin. Invest. Drugs, 2004, 13(7), 743]을 참조한다.
종합하면, Syk 억제제는 다수의 염증성 질환 및 면역학적 장애를 치료하기 위한 다양한 양태를 제공한다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사물, 프로드럭, 라세메이트, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00001
위의 화학식 I 에서,
R1은 N(Ra)(Rb), -CH(Ra)(Rb), -C(Ra)=CH(Rb), -C≡C(Rb), -ORb, -C(O)Rb, -C(O)N(Ra)-Rb-, -N(Ra)C(O)-Rb-, 또는 -SRb이고, 여기서,
Ra는 H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 또는 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐이고;
Rb는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌-임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 브릿징된 포화 또는 부분 불포화 (C5-C12)사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)아릴, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 (C2-C10)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C1-C10)헤테로사이클릴, -임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌-임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C1-C10)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴, -임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌-임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴이거나,
Ra 및 Rb는 함께 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C3-C12)카보사이클릭 환, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C2-C10)헤테로사이클릭 환, 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴 환, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C5-C12)스피로카보사이클릭 환, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C5-C10)스피로헤테로사이클릭 환, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C5-C12)카보사이클릭 브릿징된 환 또는 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C2-C10)헤테로사이클릭 브릿징된 환을 형성하고;
R2는 H, 중수소, -N(Ra)(Rb), 할로, -ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)(Rb), -C(O)Ra, -N(Ra)S(O)2-, -S(O)2N(Ra)-, -CF3, -OCF3, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 또는 임의로 치환된 -(C2-C6)알키닐이고;
Y는 임의로 치환된 (C6-C10)아릴렌, 임의로 치환된 (C1-C6)헤테로사이클릴렌, 또는 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴렌이고;
Z는 H, 할로겐, -CN, -C(O)N(Rc)(Rd), -C(O)Rd, -N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)(Rd), -ORc, -S(O)2Rc, -S(O)2-N(Rc)(Rd), 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -임의로 치환된 (C1-C3)알킬-임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 여기서,
Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나,
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 포화 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 포화 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있다.
제2 양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 벤조[b]아제피닐, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]티아지닐, 임의로 치환된 벤조[c]티오페닐, 임의로 치환된 벤조[d]이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조[d]이소티아졸릴, 임의로 치환된 벤조[d]이속사졸릴, 임의로 치환된 벤조[d]옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 임의로 치환된 크로마닐, 임의로 치환된 크로메닐, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬렌, 임의로 치환된 디하이드로벤조[b]아제피닐, 임의로 치환된 디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 디하이드로인데닐, 임의로 치환된 디하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 디하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리디닐, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 이소인돌리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 모르폴린, 임의로 치환된 나프탈렌 임의로 치환된 옥소인돌리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 피리도[3,2-d][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 테트라하이드로푸란, 임의로 치환된 테트라하이드로인돌, 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 테트라하이드로-1,6-나프티리디닐, 임의로 치환된 테트라하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 티오모르폴리닐 또는 임의로 치환된 트로파닐인 제1 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제3 양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 벤조[b]아제피닐, 임의로 치환된 벤조[d]이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 벤조[d]이소티아졸릴, 임의로 치환된 벤조[d]옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]티아지닐, 임의로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 임의로 치환된 벤조[c]티오페닐, 임의로 치환된 크로마닐, 임의로 치환된 크로메닐, 임의로 치환된 디하이드로벤조[b]아제피닐, 임의로 치환된 디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 디하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 디하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리디닐, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 옥소인돌리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 임의로 치환된 테트라하이드로-1,6-나프티리디닐인 제1 양태 또는 제2 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제4 양태에서, 본 발명은 Z가 H, -CN, -N(Rc)(Rd), - C(O)N(H)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌, -C(O)N(H)(C3-C6)사이클로알킬, -C(O)N(CH3)2, -C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -C(O)-모르폴리닐, -N(H)모르폴리닐, -N(H)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -N(H)C(O)CH2-모르폴리닐, -N(CH3)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -O-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2-N(H)임의로 치환된 (C1-C4)알킬, -S(O)2NH2, -S(O)2N(H)-피리디닐, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 아제티디닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 인돌리닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 이소인돌리닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 모르폴리닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 피페라지닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 피페리디닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 피롤리디닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 티오모르폴리닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 테트라하이드로푸라닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 테트라하이드로인돌릴, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 티오모르폴리닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 트로파닐, 임의로 치환된 아자인돌릴, 임의로 치환된 벤조(b)티에닐, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤족사졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 벤족사디아졸릴, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다조피리디닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 푸리닐, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 테트라하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴, 또는 임의로 치환된 티에닐인 제1 양태 내지 제3 양태 중의 어느 한 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제5 양태에서, 본 발명은 Z가 H, -CN, -N(Rc)(Rd), -C(O)N(H)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌, -C(O)N(H)-임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬렌, -C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -C(O)-모르폴리닐, -N(H)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -N(CH3)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -ORc, -S(O)2-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2-N(H)임의로 치환된 (C1-C4)알킬, -S(O)2NH2, -S(O)2N(H)-피리디닐, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피리디닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 모르폴리닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 또는 임의로 치환된 피리디닐인 제1 양태 내지 제4 양태 중의 어느 한 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제6 양태에서, 본 발명은 Z가 CN, 할로겐, N(Rc)(Rd), -ORc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)(Rd), -CF3, -OC(O)Rc, -N(Rc)S(O)2Rd, -OCF3, 옥소, S(Rc), -S(O)(Rc), -S(O)2(Rc), -S(O)2N(Rc)(Rd) 및 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 제1 양태 내지 제5 양태 중의 어느 한 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제7 양태에서, 본 발명은 Ra 및 Rb가 함께, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4원 내지 10원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 스피로사이클릭 포화, 불포화 또는 부분 불포화 환을 형성하는
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
을 형성하는 제1 양태 내지 제4 양태 중의 어느 한 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제8 양태에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 아제피닐, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 디아자스피로[3.5]노나닐, 임의로 치환된 디아자스피로[4.5]데카닐, 임의로 치환된 디아자스피로[5.5]운데카닐, 임의로 치환된 디하이드로이미다조[1,5-a]피라지닐, 임의로 치환된 디하이드로이미다조[4,5-c]피리디닐, 임의로 치환된 디하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 또는 테트라하이드로피롤로[3,4-c]피리디닐인 제7 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제9 양태에서, 본 발명은 R1이 할로겐, -CN, -C(NH2)(=NOH), -C(O)N(Rc)(Rd), -N(Rc)(Rd), -ORc, -S(O)2Rc, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, -CH2-NH-임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 제8 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제10 양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]티아지닐, 임의로 치환된 디하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 디하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 또는 임의로 치환된 테트라하이드로퀴놀리닐인 제9 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제11 양태에서, 본 발명은 Z가 H, F, -N(H)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -N(CH3)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2-N(H)임의로 치환된 (C1-C4)알킬, -S(O)2NH2, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피페라지닐인 제10 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제12 양태에서, 본 발명은 상기 화합물이
4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(4-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
2,2-디메틸-6-(4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
3,3-디메틸-6-(4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
N-(3-메톡시프로필)-4-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
2-메틸-2-(4-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)프로판니트릴;
6-(4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난2-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
6-(4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4,4-비스(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
7-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(4-(1-아미노에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
7-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-에틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-(사이클로프로필메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4-{4-[(4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드)-메틸]-피페리딘-1-일}-푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-아민;
N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
6-(4-(3-(아미노메틸)-4-메틸피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4,4-비스(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
(R)-1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드;
4-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
1-(4-(2-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논;
4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
N-((1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드;
4-(4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
4-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
4-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(4-아미노아제판-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
6-(4-(4-아미노아제판-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-아미노아제판-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
(R)-6-(4-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
2,2-디메틸-6-(4-(테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H,7H,7aH)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
6-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
N-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-메틸-4-모르폴리노페닐)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-메틸-4-모르폴리노페닐)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(아제티딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
(Z)-N'-하이드록시-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복스이미드아미드;
4-(6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
1-(4-(4-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
6-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-(피페리딘-4-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(1H-인다졸-6-일)-4-(3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(3-(아미노메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(4-((2-플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-((옥세탄-3-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(4-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(3-메톡시프로필)벤젠설폰아미드;
4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(1H-인다졸-6-일)-4-(3-((메틸아미노)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
4-(4-아미노아제판-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
2,2-디메틸-6-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
3,3-디메틸-6-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
2,2-디메틸-6-(4-(3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
4-(4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(3-메톡시프로필)벤젠설폰아미드;
4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
6-(4-(4-((2-플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-((2-플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드;
7-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온;
7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-(1-(2,2-디플루오로에틸아미노)에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-(1-(2,2-디플루오로에틸아미노)에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드;
6-(4-(4-(하이드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(3-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온;
4-(아미노메틸)-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-올;
6-(4-((3S,4S)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
2,2-디메틸-6-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온;
6-(4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
4-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(4-(2,2-디플루오로에틸아미노)아제판-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카보니트릴;
2,2-디메틸-6-(4-(4-((3,3,3-트리플루오로프로필아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-메톡시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-((3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시아제판-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(3-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
6-(4-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
3,3-디메틸-6-(4-(4-((3,3,3-트리플루오로프로필아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(4-((3,3,3-트리플루오로프로필아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(3S,4S)-4-(아미노메틸)-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-올;
6-(4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
1-(4-(4-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
1-(4-(4-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(4-(4-(3-(하이드록시메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(4-(4-(5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(4-(4-(3-((디메틸아미노)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(4-(4-(3-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
에틸 2-(1-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
에틸 2-(1-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
에틸 2-(1-(2-(4-(N-메틸아세트아미도)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
에틸 2-(1-(2-(4-부티르아미도페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
1-(4-(4-(4-(4-하이드록시-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(4-(4-(3-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(S)-1-(4-(4-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
에틸 2-(1-(2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
에틸 2-(1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
에틸 2-(1-(2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
에틸 2-(1-(2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
1-(4-(4-(4-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
에틸 2-(1-(2-(1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
1-(6-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시인돌린-1-일)-2-(디메틸아미노)에타논;
4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(1-벤질피롤리딘-3-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(1H-인다졸-6-일)-4-(피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
3-((1-(2-(1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)옥사졸리딘-2-온;
N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(3-(2-아미노에틸)아제티딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(1H-인다졸-6-일)-4-(3-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(3-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(2-(2-아미노에틸)모르폴리노)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(2-(아미노메틸)아제티딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
1-(4-(4-(4-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(R)-1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
(S)-1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드;
4-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
1-(4-(2-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논;
4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
N-((1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드;
4-(4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
4-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
1-(4-(4-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(4-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
6-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
1-(4-(4-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(4-(4-(3-(하이드록시메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(4-(4-(5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(4-(4-(3-((디메틸아미노)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
N-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
1-(4-(4-(4-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(4-(4-(3-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
에틸 2-(1-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
에틸 2-(1-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
에틸 2-(1-(2-(4-(N-메틸아세트아미도)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
에틸 2-(1-(2-(4-부티르아미도페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
1-(4-(4-(4-(4-하이드록시-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(4-(4-(3-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
(S)-1-(4-(4-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
에틸 2-(1-(2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
에틸 2-(1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
에틸 2-(1-(2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
에틸 2-(1-(2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
1-(4-(4-(4-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
4-3급-부틸-N-(1-(2-(5-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-2-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)벤즈아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트); 또는
에틸 2-(1-(2-(1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
및 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물인 제1 양태 내지 제11 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제13 양태에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 아제피닐, 임의로 치환된 디아자스피로[4.5]데카닐, 임의로 치환된 디아자스피로[5.5]운데카닐, 임의로 치환된 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 임의로 치환된 피페리디닐 또는 임의로 치환된 피롤리디닐인 제7 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제14 양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]티아지닐, 임의로 치환된 디하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 퀴놀리닐인 제13 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제15 양태에서, 본 발명은 Z가 H, -C(O)N(CH3)2, -N(H)C(O)-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬, -S(O)2N(H)임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 임의로 치환된 모르폴리닐 또는 임의로 치환된 피페라지닐인 제14 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제16 양태에서, 본 발명은 상기 화합물이
4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
2,2-디메틸-6-(4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
3,3-디메틸-6-(4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
N-(3-메톡시프로필)-4-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
2-메틸-2-(4-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)프로판니트릴;
6-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
7-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(4-(1-아미노에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
7-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-에틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-(사이클로프로필메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(4-{4-[(4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드)-메틸]-피페리딘-1-일}-푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-아민;
N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(4-아미노아제판-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(R)-6-(4-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
6-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
N-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-메틸-4-모르폴리노페닐)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
(Z)-N'-하이드록시-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복스이미드아미드;
1-(4-(4-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
1-(4-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
6-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
N-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(4-((2-플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-((옥세탄-3-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(3-메톡시프로필)벤젠설폰아미드;
4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
(디엑소)-3-(2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
3,3-디메틸-6-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
6-(4-(4-((2-플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-((2-플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
6-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
4-(아미노메틸)-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-올;
6-(4-((3S,4S)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
2,2-디메틸-6-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온;
1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카보니트릴;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-메톡시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
3,3-디메틸-6-(4-(4-((3,3,3-트리플루오로프로필아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
6-(4-(4-(아미노메틸)-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
(3S,4S)-4-(아미노메틸)-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-올;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
6-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-프로필-4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드;
N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-알릴-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트);
4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-프로필벤즈아미드;
N*4*-사이클로프로필-N*2*-(2,2-디옥소-2,3-디하이드로-1H-2람다*6*-벤조[c]티오펜-5-일)-푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
1-(4-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
N*4*-사이클로프로필-N*2*-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1람다*6*-벤조[d]이소티아졸-6-일)-우로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 2;
6-(4-사이클로프로필아미노-푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1람다*6*-벤조[d]이소티아졸-3-온;
N4-사이클로프로필-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
4-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
(1R,2S)-2-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)사이클로펜탄카복스아미드;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
(1R,2R,3S,4S)-3-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
N-(4-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
N-(4-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-사이클로부틸푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로부틸-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
N4-알릴-N2-(퀴놀린-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-(피페리딘-4-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(4-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
N4-사이클로프로필-N2-(이소퀴놀린-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(1H-인다졸-6-일)-N4-(피페리딘-4-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로부틸-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
7-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드;
4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(3-메톡시프로필)벤젠설폰아미드;
N4-사이클로프로필-N2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(1H-인다졸-6-일)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
2,2-디메틸-6-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
2,2-디메틸-6-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-메틸-N-(4-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
N4-사이클로프로필-N2-(이소퀴놀린-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(퀴놀린-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민; 또는
N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민인 제15 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제17 양태에서, 본 발명은 R1이 N(Ra)(Rb), -C(Ra)=CH(Rb) 또는 -ORb(여기서, Ra은 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, Rb는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 브릿징된 포화 또는 부분 불포화 (C5-C12)사이클로알킬 또는 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴이다)인 제4 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제18 양태에서, 본 발명은 Rb가 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 사이클로프로필, 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 임의로 치환된 사이클로헥실, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 임의로 치환된 비사이클로[2.2.1]헵테닐, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 옥세타닐, 임의로 치환된 피페리디닐, -CH2-임의로 치환된 아제티디닐, -CH2-임의로 치환된 이미다졸릴, -CH2-임의로 치환된 피페리디닐, -CH2-임의로 치환된 피리디닐인 제17 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제19 양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 벤조[b]아제피닐, 임의로 치환된 벤조[d]이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 벤조[d]이소티아졸릴, 임의로 치환된 벤조[d]옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]티아지닐, 임의로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 임의로 치환된 벤조[c]티오페닐, 임의로 치환된 크로마닐, 임의로 치환된 크로메닐, 임의로 치환된 디하이드로벤조[b]아제피닐, 임의로 치환된 디하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리디닐, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐 또는 임의로 치환된 테트라하이드로-1,6-나프티리디닐인 제18 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제20 양태에서, 본 발명은 Z가 H, -CN, -N(H)-테트라하이드로피라닐, -C(O)N(H)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌, -C(O)N(H)-임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬렌, -C(O)-모르폴리닐, -N(H)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -N(CH3)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -O-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2-N(H)임의로 치환된 (C1-C4)알킬, -S(O)2NH2, -S(O)2N(H)-피리디닐, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피리디닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 모르폴리닐 또는 임의로 치환된 피리디닐인 제19 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제21 양태에서, 본 발명은 상기 화합물이
N4-사이클로프로필-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
2,2-디메틸-6-(4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-카보니트릴;
N-사이클로프로필-6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
N4-알릴-N4-메틸-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
7-(4-(2,2-디플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
3-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)프로판아미드;
6-(4-(2,2-디플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(4-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(1H-인다졸-6-일)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
(S)-7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
(R)-7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
N-프로필-4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드;
N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-알릴-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트);
4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-프로필벤즈아미드;
N*4*-사이클로프로필-N*2*-(2,2-디옥소-2,3-디하이드로-1H-2람다*6*-벤조[c]티오펜-5-일)-푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
1-(4-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
N*4*-사이클로프로필-N*2*-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1람다*6*-벤조[d]이소티아졸-6-일)-우로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-사이클로프로필아미노-푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1람다*6*-벤조[d]이소티아졸-3-온;
4-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
(1R,2S)-2-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)사이클로펜탄카복스아미드;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
(1R,2R,3S,4S)-3-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
N4-((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-((1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
2,2-디메틸-6-(4-(메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(이소프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로부틸-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
7-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
7-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
7-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
7-(4-(이소부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
7-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
3,3-디메틸-7-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
8-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
2-메틸-2-(4-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)프로판니트릴;
7-(4-(이소부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
8-(4-(이소부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
2-(4-(4-(이소부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸프로판니트릴;
N-(4-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
N-(4-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-사이클로부틸푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로부틸-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로부틸-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드;
4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(3-메톡시프로필)벤젠설폰아미드;
2,2-디메틸-6-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N-(4-(4-(1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
N4-사이클로프로필-N2-(1H-인돌-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-(3-아미노프로필)-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-(4-아미노부틸)-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(1-이소프로필-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(4-모르폴리노페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
5-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
5-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온;
N-(3-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
3-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
5-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
6-(4-(사이클로프로필메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
(3-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)메탄올;
N4-사이클로프로필-N2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(4-(티오모르폴린 1,1 디옥사이드)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온;
2,2-디메틸-6-(4-(1-메틸사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
2-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸프로판니트릴;
N4-사이클로프로필-N2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(4-이소프로폭시페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(2-메틸퀴놀린-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-(하이드록시메틸)퀴놀린-2(1H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(2,2-디메틸크로만-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-크로멘-2-온;
N4-사이클로프로필-N2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(벤조[d]옥사졸-6-일)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
1-(7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-일)에타논;
N4-사이클로프로필-N4-메틸-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
(디엑소)-3-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
(디엑소)-3-(2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
(디엑소)-3-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
6,6'-(푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디일비스(아잔디일))비스(2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온);
(디엑소)-3-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드;
6-(4-(3급-부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(디에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(이소부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
3,3-디메틸-6-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
8-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(4-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(사이클로프로필에티닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
N2-(벤조[d]이속사졸-6-일)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
3,3-디메틸-6-(4-(2-메틸사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-(피리딘-3-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(2,2-디플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
N4-(2,2-디플루오로에틸)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴;
N4-사이클로프로필-N2-(4-메톡시페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
(6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-일)(모르폴리노)메타논;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
2-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)아세토니트릴;
4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(피리딘-2-일)벤젠설폰아미드;
N4-사이클로프로필-N2-(4-(피리딘-4-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
8-(4-사이클로부톡시푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
4-사이클로부톡시-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
7-(4-사이클로부톡시푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
N4-알릴-N2-(퀴놀린-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-(4-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
N4-사이클로프로필-N2-(이소퀴놀린-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(1H-인다졸-6-일)-N4-(피페리딘-4-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
2,2-디메틸-6-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N-메틸-N-(4-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
N4-사이클로프로필-N2-(이소퀴놀린-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(퀴놀린-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
1-(4-(4-(4-((1H-이미다졸-2-일)메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
N4-사이클로프로필-N2-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
(R)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-(피페리딘-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-(옥세탄-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(3-(피리딘-4-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
2,2-디메틸-6-(4-(피페리딘-3-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(3-모르폴리노페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
(S)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-(피페리딘-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)-2-모르폴리노아세트아미드; 또는
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온인 제20 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제22 양태에서, 본 발명은 R1이 N(Ra)(Rb) 또는 -ORb(여기서, Ra는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고, Rb는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 브릿징된 포화 또는 부분 불포화 (C5-C12)사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴이다)인 제17 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제23 양태에서, 본 발명은 Ra가 H이고 Rb가 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필, 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 비사이클[2.2.1]헵테닐, 임의로 치환된 비사이클[2.2.1]헵타닐 또는 임의로 치환된 인다졸릴인 제22 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제24 양태에서, 본 발명은 Y가 임의로 치환된 벤조[b]아제피닐, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]티아지닐, 임의로 치환된 벤조[c]티오페닐, 임의로 치환된 디하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 또는 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐인 제23 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제25 양태에서, 본 발명은 Z가 H, -CN, -C(O)N(H)-임의로 치환된 사이클로프로필, -C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -N(H)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2NH2, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페라지닐, -CH2-임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피리디닐인 제24 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
제26 양태에서, 본 발명은 상기 화합물이
N4-사이클로프로필-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-카보니트릴;
N-사이클로프로필-6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
N4-사이클로프로필-N2-(4-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(1H-인다졸-6-일)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
(S)-7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
(R)-7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트);
N*4*-사이클로프로필-N*2*-(2,2-디옥소-2,3-디하이드로-1H-2람다*6*-벤조[c]티오펜-5-일)-푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로프로필-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
(1R,2R,3S,4S)-3-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
N4-사이클로부틸-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
7-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
7-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
7-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
2-메틸-2-(4-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)프로판니트릴;
N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-사이클로부틸푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N4-사이클로부틸-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N-(4-(4-(1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
N4-(4-아미노부틸)-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
2-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸프로판니트릴;
2-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸프로판니트릴;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-(하이드록시메틸)퀴놀린-2(1H)-온;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-크로멘-2-온;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
1-(7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-일)에타논;
(디엑소)-3-(2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
(디엑소)-3-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
6,6'-(푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디일비스(아잔디일))비스(2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온);
(디엑소)-3-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드, 아세트산;
6-(4-(이소부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
3,3-디메틸-6-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
8-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
N4-사이클로프로필-N2-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
N2-(벤조[d]이속사졸-6-일)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
3,3-디메틸-6-(4-(2-메틸사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
6-(4-(2,2-디플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
N4-(2,2-디플루오로에틸)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
(6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-일)(모르폴리노)메타논;
2-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)아세토니트릴;
8-(4-사이클로부톡시푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
4-사이클로부톡시-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민; 또는
7-(4-사이클로부톡시푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온인 제25 양태에 따르는 화합물을 제공한다.
본 발명의 제27 양태에서, 본 발명은, 단백질 키나아제 활성에 의해 매개되는 상태를 갖는 환자에게, 상기 양태들 중의 어느 한 양태에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 키나아제 활성에 의해 매개되는 상태를 갖는 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 제28 양태에서, 본 발명은, 제27 양태에 따르는 방법에 있어서, 상기 단백질 키나아제가 Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2, KDR, Flt-3, CDK2, CDK4, TANK, Trk, FAK, Abl, Bcr-Abl, cMet, b-RAF, FGFR3, c-kit, PDGF-R, Syk, PKC 및 오로라 키나아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법을 제공한다.
본 발명의 제29 양태에서, 본 발명은, 제27 양태에 따르는 방법에 있어서, 상기 상태가 암, 심혈관 장애, 중추신경계 장애, 면역 장애, 안구 상태, 암, 류마티스 관절염, 과민성 반응, 과운동성 장애, 과민성 폐렴, 고혈압, 저운동성 장애, 대동맥 및 말초 동맥류, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가, 대동맥 박리, 동맥성 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 실조증, 척수소뇌 변성증, 연쇄구균성 근염, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 실신, 심혈관계 매독, 전신 아나팔락시스, 전신 염증성 반응 증후군, 전신 발병 청소년성 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관확장, 폐쇄혈관 혈전혈관염, 이식, 외상/출혈, III형 과민성 반응, IV형 과민증, 불안정형 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 하지 정맥류, 혈관염, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실세동, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스 뇌염/무균성 뇌막염, 바이러스 관련된 혈액탐식 증후군, 베르니케-코르사코프 증후군, 윌슨병, 임의의 기관 또는 조직의 이종이식 거부, 심장 이식 거부, 혈색소 침착증, 혈액투석, 용혈 요독 증후군/혈전용해 혈소판 감소성 자반증, 출혈, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개된 세포독성, 무력증, 유아성 척수성 근육 위축, 대동맥 염증, 인플루엔자 A, 이온화 방사선 노출, 홍채섬모체염/포도막염/시신경염, 청소년성 척수성 근위축증, 당뇨병성 상태, 겸상 적혈구 빈혈증, 만성 염증, 사구체신염, 이식 거부, 라임병, 폰 히펠 린다우병, 유천포창, 파제트병, 섬유증, 유육종증, 간경변, 갑상선염, 과다점성 증후군, 오슬러-웨버-렌두병, 만성 폐색성 폐 질환, 화상 후 부종, 외상, 방사선, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 난소 과자극 증후군, 관류후 증후군, 펌프후 증후군, 후-MI 심장절개 증후군, 전자간증, 불규칙과다월경, 자궁내막증, 폐 고혈압, 유아 혈관종, 단순 포진, 대상 포진, 사람 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스, 원충 또는 톡소플라즈마증, 진행성 핵상 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 요법, 레이노 현상, 레이노병, 레프섬병, 노인 무도병, 루이소체 타입의 노인성 치매, 쇼크, 피부 동종이식, 피부 변화 증후군, 유리체염, 재협착증, 허혈/재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 알러지 질환, 피부염 경화증, 이식체 대 숙주 질환, 기관 이식 거부(골수 및 고형 기관 거부를 포함하지만 이에 한정되지 않음), 기관 이식 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 유육종증, 파종성 혈관내 응고, 가와사키병, 신장 증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 미세 혈관염, 만성 활동성 간염, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 전염성 질환, 기생충 질환, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단성 척추염, 헌팅턴 무도병, 뇌졸중, 원발성 담즙성 간경변, 용혈성 빈혈, 애디슨병, 특발성 애디슨병, 산발성 다선성 결핍 I형 및 다선성 결핍 II형, 슈미트 증후군, 성인(급성) 호흡 곤란 증후군, 탈모증, 원형 탈모증, 혈청반응 음성 관절증, 관절증, 라이터병, 건선성 관절증, 궤양성 대장염 관절증, 장병증성 활막염, 클라미디아, 예르시니아 및 살모넬라 관련된 관절증, 아테롬성 질환/아테롬성 경화증, 아토피성 알러지, 자가면역 수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 유사천포창, 선형 IgA 질환, 자가면역성 용혈성 빈혈, 쿰즈 양성 용혈성 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 청소년성 악성 빈혈, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 근육통성 뇌염/로얄 프리 질환(Royal Free Disease), 만성 점막 피부 칸디다증, 거대 세포 동맥염, 원발 경화성 간염, 잠복성 자가면역성 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련된 질환, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 히스속 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 공통 가변성 면역결핍(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장성 심근병증, 여성 불임증, 난소 부전, 조기 난소 부전, 섬유상 폐 질환, 만성 상처 치유, 잠재성 섬유화 폐포염, 염증후 간질성 폐 질환, 간질성 폐렴, 폐포자충 폐렴, 폐렴, 결합 조직 질환 관련된 간질성 폐 질환, 혼합된 결합 조직 질환, 관련된 폐 질환, 전신 경화증 관련된 간질성 폐 질환, 류마티스 관절염 관련된 간질성 폐 질환, 전신성 홍반성 낭창 관련된 폐 질환, 피부근염/다발성근염 관련된 폐 질환, 쇼그렌병 관련된 폐 질환, 강직성 척추염 관련된 폐 질환, 혈관염 미만성 폐 질환, 혜모시데린증 관련된 폐 질환, 약물 유도된 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 폐색성 세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 임파구 침윤성 폐 질환, 전염후 간질성 폐 질환, 통풍성 관절염, 자가면역성 간염, 1형 자가면역성 간염(고전적인 자가면역성 또는 루포이드 간염), 2형 자가면역성 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역성 매개된 저혈당증, 흑색 가시세포증을 갖는 B형 인슐린 내성, 부갑상선 기능 저하증, 기관 이식 관련된 급성 면역 질환, 기관 이식 관련된 만성 면역 질환, 원발성 경화성 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구 감소증, 자가면역성 호중구 감소증, 신장 질환 NOS, 사구체신염, 신장의 미세 혈관염, 원판상 홍반성 낭창, 특발성 남성 불임 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 교감성 안염, 결합 조직 질환에 속발된 폐 고혈압, 급성 및 만성 통증(상이한 형태의 통증), 굿파스처 증후군, 결절성 다발동맥염의 폐 증상, 급성 류마티스 발열, 류마티스성 척추염, 스틸병, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스병/동맥염, 자가면역 혈소판 감소, 독성, 이식, 및 부적절한 혈관신생을 수반하는 질환, 예를 들면, 미숙아의 망막병증, 노화 관련된 황반 변성으로 인한 맥락막 혈관신생, 사람 영유아 혈관증, 뇌부종, 급성 폐 손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 증식성 장애(예: 재협착), 섬유화성 장애(예: 간 경변증 및 아테롬성 경화증), 메산지움 세포 증식성 장애(예: 당뇨병성 신장병, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관 증후군, 및 사구체병증), 심근 혈관신생, 관상동맥 및 뇌 측부, 허혈성 사지 혈관신생, 허혈/재관류 상해, 소화성 궤양 헬리코박터 관련된 질환, 바이러스 유도된 혈관신생 장애, 임신중독증, 불규칙과다월경, 묘소열, 피부 조홍, 혈관신생 녹내장 및 망막병증(예: 당뇨병성 망막병증, 미숙아의 망막병증, 또는 노화 관련된 황반 변성과 관련된 것들)로부터 선택되는 방법을 제공한다. 또한, 이들 화합물은 과증식성 장애, 예를 들면, 갑상선 증식증(특히, 그레이브병), 및 낭종(예: 다낭성 난소 증후군의 난소 기질 특성의 혈관과다(슈타인-레벤탈 증후군) 및 다낭성 신장 질환에 대한 활성제로서 사용될 수 있는데, 그 이유는, 상기 질환들이 성장 및/또는 전이를 위한 혈관 세포의 증식을 필요로 하기 때문이다.
제30 양태에서, 본 발명은, 제29 양태에 따르는 방법에 있어서, 상기 암이 고형 종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막아세포종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경모세포종, 기형암종, 조혈 암종, 악성 복수, 카포시 육종, 호지킨병, 림프종, 골수종, 백혈병, 조혈 암, 악성 종양인 방법을 제공한다.
제31 양태에서, 본 발명은, 제29 양태에 따르는 방법에 있어서, 상기 심혈관 장애가 급성 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 만성 심부전, 심근경색, 아테롬성 경화증, 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부, 심장판막 심장병, 심장판막 폐색, 경동맥 폐쇄 질환, 규칙적인 좁은 QRS 빈맥, 혈관성 고혈압, 제한성 심근병증, 또는 패혈증-관련된 심부전인 방법을 제공한다.
제32 양태에서, 본 발명은, 제29 양태에 따르는 방법에 있어서, 상기 중추신경계 장애가 수막구균성 수막염, 알츠하이머병 및 파킨슨병인 방법을 제공한다.
제33 양태에서, 본 발명은, 제29 양태에 따르는 방법에 있어서, 상기 면역 장애가 류마티스 관절염, 천식, 알러지성 천식, 골관절염, 청소년성 관절염, 청소년성 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염 또는 염증성 장 질환인 방법을 제공한다.
제34 양태에서, 본 발명은, 제29 양태에 따르는 방법에 있어서, 상기 안구 상태가 안 또는 황반 부종, 안 신생혈관 질환, 공막염, 방사상 각막절개, 포도막염, 근시, 시신경 유두 소와, 만성 망막 박리, 레이저 처리후 합병증, 결막염, 스타르가르트병, 일스병, 망막증, 황반 변성인 방법을 제공한다.
제35 양태에서, 본 발명은, 제29 양태에 따르는 방법에 있어서, 상기 당뇨병 상태가 인슐린 의존성 진성 당뇨병 녹내장, 당뇨병성 망막증, 당뇨병, 진성 당뇨병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병 또는 미세혈관병증인 방법을 제공한다.
제36 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
단백질 키나아제는 종양유전자, 성장 인자 수용체, 신호 전달 중간체, 세포사멸 관련된 키나아제 및 사이클린 의존성 키나아제를 포함하는 500개 이상의 광범위하고 다양한 부류의 효소이다. 이들은 특정 티로신, 세린 또는 트레오닌 아미노산 잔기로의 포스페이트 그룹의 이동의 원인이고, 이들의 기질 특이성의 결과로서 티로신 및 세린/트레오닌 키나아제로서 광범위하게 분류된다.
비장 티로신 키나아제(Syk)는 대부분의 조혈 세포에서 중요한 신호화 조절제로서 기능하는 72kDa 비-수용체 단백질 티로신 키나아제이다. 이의 가장 근접한 동족체는 제타-관련된 단백질 70(ZAP-70)이다. ZAP-70과 같이, 전장 Syk는 2개의 N-말단 SH2 도메인을 동반한다. 이들 도메인은, Syk가, 면역 조절에 관련되는 각종 수용체들의 세포내 부분 위에 디-인산화된 면역수용체 티로신계 활성화 모티프(ITAMS)를 결합시키도록 한다. 면역수용체로의 활성화 및 동원시, Syk는 T-세포의 활성화제의 링커(LAT), B-세포 링커(BLNK), Vav, 브루톤 티로신 키나아제, Gab, Bcap, 백혈구 단백질-76을 함유하는 SH2-도메인(SLP-76) 및 포스포리파제 Cγ를 포함하는 각종 세포상 단백질들을 인산화시킨다.
B-세포에서, Syk는 본질적으로 B-세포 수용체(BCR) 신호 개시에 관련되어, 골수 및 주변부 모두에서 β 림프구의 발달 및 생존을 유도한다(참조: Cheng et al. 1995, Nature 378:3003; Turner et al. 1995 Nature 378:298). 이는, Syk가 BCR 상의 Igα/β 쇄 상에서 이중으로 인산화된 ITAM에 결합된 후에, Src-패밀리 키나아제 Lyn에 의해 활성화된다. BCR 진입의 다운스트림 효과는 Ca2 + 유동, 미토겐 활성화된 단백질(MAP) 키나아제 활성화 및 Akt 활성화를 포함한다. BCR을 통한 신호화는 골수 및 주변부 모두에서 B 림프구의 발달 및 생존에 중요하다.
비만 세포 및 호염기구에서, Syk는 활성화의 다운스트림 효과가 탈과립화, 사이토킨(예를 들면, 종양 괴사 인자 α 및 인터류킨-6)의 방출 및 지질 매개체(예를 들면, LTC4)의 방출을 포함하는 FcεR1 신호화의 중요한 성분이다(참조: Costello et al. 1996 Oncogene 13:2595). 유사한 Syk-의존성 신호화는 마크로파지, 호중구 및 수지상 세포 중의 Fcγ 수용체를 통한 IgG-항원 가교결합에 의해 구동된다(참조: Kiefer et al. 1998 Mol Cell Biol 18: 4209; Sedlik et al. 2003 J Immun 170:846). 마크로파지에서, Syk 활성은 FcγR을 통해 옵소닌화된 이종(및 자기) 항원의 식균 작용을 조절하는 것으로 간주되고, Syk는 수지상 세포들로부터의 항원 제시 및 수지상 세포의 성숙에 중요하다. Syk의 역할은 파골세포 성숙 및 골 대사에 관련된 이들 세포 타입에서 DAP12 수용체 신호화에서 제안되었다. 이러한 발견에 대한 고찰은 문헌[Expert Opin. Invest. Drugs, 2004, 13(7), 743 and Expert Opin. Invest. Drugs, 2008, 17(5), 641]에서 찾을 수 있다.
따라서, Syk 억제는 염증에 관련된 다수의 세포 타입들에 영향을 미칠 기회를 제공하고, 이는 류마티스 관절염, 천식, 전신 홍반성 낭창(SLE) 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역 질환의 치료법으로서 작용하는 것으로 예견될 수 있었다.
상기 Jak 패밀리 키나아제(Jak1, Jak2, Jak3 및 Tyk2)는 막 결합된 사이토킨 수용체와 관련된 세포질 티로신 키나아제이다. 이들의 수용체로의 사이토킨 결합은 트랜스 및 자가인산화 절차를 통해 Jak 키나아제 활성화를 개시한다. 활성화된 Jak 키나아제는 사이토킨 수용체 상에서 잔기들을 인산화시켜, SH2 도메인 함유 단백질, 예를 들면, 전사의 신호 전달 활성화제(STAT: Signal Transduction Activators of Transcript) 인자 및 기타 신호 조절제 전달, 예를 들면, SOCS 단백질 및 SHIP 포스파타제에 대한 포스포티로신 결합 부위를 생성한다. 이러한 과정을 통한 STAT 인자의 활성화는 이들의 이량체화, 핵 전좌 및 신규한 mRNA 전사를 유도하여, 면역세포 증식 및 생존 인자의 발현 뿐만 아니라 추가의 사이토킨, 케모킨, 및 세포상 트래피킹을 촉진시키는 분자의 발현을 유도한다(참조: Journal of Immunology, 2007, 178, p. 2623). Jak 키나아제는 다수의 상이한 사이토킨 패밀리들에 대한 신호를 전달하고, 이에 따라, 아래의 예를 포함하지만 이에 한정되지 않는 광범위하게 상이한 병인을 갖는 질환에서 잠재적으로 역할을 한다. Jak1 및 Jak3은 둘 다 소위 통상의 감마 쇄 사이토킨(IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 및 IL21)의 신호화를 조절하고, 따라서, Jak1 또는 Jak3의 동시 억제는 IL2, IL7 및 IL15 신호화의 차단을 통해 Th1 매개된 질환, 예를 들면, 류마티스 관절염에 영향을 끼치고 IL4 및 IL9 신호화 차단을 통해 Th2 매개된 질환, 예를 들면, 천식 또는 아토피성 피부염에 영향을 미칠 것으로 예상될 수 있다. Jak1 및 Tyk2는 IL13의 신호화를 매개한다(참조: Int. Immunity, 2000, 12, p. 1499). 따라서, 이들의 차단은 또한 천식에서 치료 효과를 갖는 것으로 예상될 수 있다. 이들 2개의 키나아제는 또한 I형 인터페론 신호화를 조절하는 것으로 간주되었고; 따라서 이들의 차단은 전신성 홍반성 낭창(SLE)의 중증도를 감소시킬 것으로 예상될 수 있다. Tyk2 및 Jak2는 IL12 및 IL23의 신호화를 매개한다.
Jak2는 또한 광범위한 종류의 사람 암, 예를 들면, 전립선암, 결장암, 난소암 및 유방암, 흑색종, 백혈병 및 기타 조혈 악성 종양에서 활성화된다. 또한, Jak2 유전자의 체세포 점 돌연변이는 고전적인 골수증식성 장애(MPD) 및 드물게는 기타 골수 장애와 관련성이 높은 것으로 확인되었다. Jak2 활성의 구조적 활성화는 또한 조혈 악성 종양에서 염색체 전좌에 의해 유발된다. 따라서, 키나아제, 특히 Jak2의 신호 전달을 억제, 통제 및/또는 조절하는 소분자 화합물들의 식별은, 암과 관련된 질환 및 상태를 치료하거나 예방하기 위한 수단으로서 바람직하다.
단백질 키나아제 C 패밀리는 12개의 관련된 동종효소를 포함하는 세린/트레오닌 키나아제의 그룹이다. 이의 구성원은 상이한 유전자들에 의해 암호화되고, 이들의 활성화 요건에 따라 하위 분류된다. 고전적인 효소(cPKC)는 활성을 위해 디아실글리세롤(DAG), 포스파티딜세린(PS) 및 칼슘을 필요로 한다. 신규한 PKC(nPKC)는 DAG 및 PS를 필요로 하지만 칼슘 독립적이다. 비정형 PKC(aPKC)는 칼슘 또는 DAG를 필요로 하지 않는다. PKC세타는 nPKC 서브-패밀리의 구성원이다(참조: Baier, G., et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 4997). 이는 비만 세포(참조: Liu, Y. et al., J. Leukoc. Biol., 2001, 69, p. 831) 및 내피 세포(참조: Mattila, P. et al., Life Sci., 1994, 55, p. 1253)에서 기록된 일부 발현을 갖는, T 세포 및 골격근(참조: Mischak, H. et al., FEBS Lett., 1993, 326, p. 51)에서 주로 발견되는 제한된 발현 패턴을 갖는다.
T 세포 활성화시, 초분자 활성화 복합체(SMAC)는 T 세포와 항원 제시 세포(APC) 사이의 접촉 부위에서 형성된다. PKC세타는 SMAC에서 편중되어(참조: Monks, C. et al., Nature, 1997, 385, 83) 이를 T 세포 활성화 과정을 매개하는 기타 신호화 효소와 근접하게 위치하는 것으로 밝혀진 유일한 PKC 동형이다. 또 다른 연구(참조: Baier-Bitterlich, G. et al., Mol. Cell. Biol., 1996, 16, 842)에서, IL-2 유전자의 활성화에 중요한 전사 인자인 AP-1의 활성화에서 PKC세타의 역할이 확인되었다. 비자극된 T 세포에서, 구조적 활성 PKC세타는 AP-1 활성을 자극하는 반면, 우세한 음성 PKC세타를 갖는 세포에서, AP-1 활성은 PMA에 의한 활성화시 유도되지 않았다.
PKC세타-결핍 마우스는 바이러스 제거 및 Th1-의존성 세포독성 T 세포 기능에서 결함을 갖지 않는 Th2-의존성 뮤린 천식 모델에서 손상된 폐 염증 및 기도 과반응(AHR)을 나타내는 것이 또한 제시되었다(참조: Berg-Brown, N.N. et al., J. Exp. Med., 2004, 199, p. 743; Marsland, B.J. et al., J. Exp. Med., 2004, 200, p. 181). PKC세타가 비만 세포의 IgE 수용체(FcεRI)-매개된 반응에 참여한다는 증거가 또한 존재한다(참조: Liu, Y. et al., J. Leukoc. Biol., 2001, 69, p. 831).
상기 인용된 연구 및 기타 연구는 T 세포 활성화에서 및 비만 세포(MC) 신호화에서 PKC세타의 중요한 역할을 확인한다. 따라서, PKC세타의 억제제는 면역학적 장애 및 T 세포 및 MC 신호화의 부적합한 활성화에 의해 매개되는 기타 질환을 치료하는데 치료적 이점이 있을 것이다.
다수의 키나아제는, 수용체 또는 비-수용체 티로신 키나아제 또는 세린/트레오닌(S/T) 키나아제가 세포상 신호화 경로와 관련되는 것으로 발견되는 지에 따라, 면역조절, 염증 또는 증식성 장애, 예를 들면, 암을 포함하는 다수의 병원성 상태에 관련된다.
다수의 자가면역 질환 및 만성 염증과 관련되는 질환 뿐만 아니라 급성 반응은, 하나 이상의 사이토킨의 과도하거나 조절되지 않은 생성 또는 활성에 결부된다.
본 발명의 화합물은 또한 심혈관 장애, 예를 들면, 급성 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 만성 심부전, 심근경색, 아테롬성 경화증, 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부 및 패혈증 관련된 심장 기능장애의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 또한 중추신경계 장애, 예를 들면, 수막 구균성 수막염, 알츠하이머병 및 파킨슨병의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 류마티스 관절염, 천식, 알러지성 천식, 골관절염, 청소년성 관절염, 청소년성 류마티스성 관절염, 강직성 척추염, 안구 상태, 암, 고형 종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막아세포종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경모세포종, 기형암종, 과민성 반응, 과운동성 장애, 과민성 폐렴, 고혈압, 저운동성 장애, 대동맥 및 말초 동맥류, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가, 대동맥 박리, 동맥성 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 실조증, 척수소뇌 변성증, 연쇄구균성 근염, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 실신, 심혈관계 매독, 전신 아나팔락시스, 전신 염증성 반응 증후군, 전신 발병 청소년성 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관확장, 폐쇄혈관 혈전혈관염, 이식, 외상/출혈, III형 과민성 반응, IV형 과민증, 불안정형 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 판막 심장병, 정맥류, 혈관염, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실세동, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스 뇌염/무균성 뇌막염, 바이러스 관련된 혈액탐식 증후군, 베르니케-코르사코프 증후군, 윌슨병, 임의의 기관 또는 조직의 이종이식 거부, 심장 이식 거부, 혈색소 침착증, 혈액투석, 용혈 요독 증후군/혈전용해 혈소판 감소성 자반증, 출혈, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개된 세포독성, 무력증, 유아성 척수성 근육 위축, 대동맥 염증, 인플루엔자 A, 이온화 방사선 노출, 홍채섬모체염/포도막염/시신경염, 청소년성 척수성 근육 위축증, 림프종, 골수종, 백혈병, 악성 복수, 조혈 암, 당뇨병성 상태, 예를 들면, 인슐린 의존성 진성 당뇨병 녹내장, 당뇨병성 망막증 또는 미세혈관병증, 겸상 적혈구 빈혈증, 만성 염증, 사구체신염, 이식 거부, 라임병, 폰 히펠 린다우병, 유천포창, 파제트병, 섬유증, 유육종증, 간경변, 갑상선염, 과다점성 증후군, 오슬러-웨버-렌두병, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 화상 후 부종, 외상, 방사선, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 난소 과자극 증후군, 관류후 증후군, 펌프후 증후군, 후-MI 심장절개 증후군, 전자간증, 불규칙과다월경, 자궁내막증, 폐 고혈압, 유아 혈관종; 단순 포진, 대상 포진, 사람 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스, 원충 또는 톡소플라즈마증에 의한 감염; 진행성 핵상 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 요법, 레이노 현상, 레이노병, 레프섬병, 규칙적인 좁은 QRS 빈맥, 신혈관성 고혈압, 제한성 심장근육병증, 육종, 노인 무도병, 루이소체 타입의 노인성 치매, 쇼크, 피부 동종이식, 피부 변화 증후군, 안 또는 황반 부종, 안 신생혈관 질환, 공막염, 방사상 각막절개, 포도막염, 유리체염, 근시, 시신경 유두 소와, 만성 망막 박리, 레이저 처리후 합병증, 결막염, 스타르가르트병, 일스병, 망막증, 황반 변성, 재협착증, 허혈/재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 혈관 폐쇄, 경동맥 폐쇄 질환, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 당뇨병, 진성 당뇨병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 알러지 질환, 피부염 경화증, 이식체 대 숙주 질환, 기관 이식 거부(골수 및 고형 기관 거부를 포함하지만 이에 한정되지 않음), 기관 이식 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 유육종증, 파종성 혈관내 응고, 가와사키병, 신장 증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 미세 혈관염, 만성 활동성 간염, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 전염성 질환, 기생충 질환, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단성 척추염, 헌팅턴 무도병, 뇌졸중, 원발성 담즙성 간경변, 용혈성 빈혈, 악성 종양, 애디슨병, 특발성 애디슨병, 산발성 다선성 결핍 I형 및 다선성 결핍 II형, 슈미트 증후군, 성인(급성) 호흡 곤란 증후군, 탈모증, 원형 탈모증, 혈청반응 음성 관절증, 관절증, 라이터병, 건선성 관절증, 궤양성 대장염 관절증, 장병증성 활막염, 클라미디아, 예르시니아 및 살모넬라 관련된 관절증, 아테롬성 질환/아테롬성 경화증, 아토피성 알러지, 자가면역 수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 유사천포창, 선형 IgA 질환, 자가면역성 용혈성 빈혈, 쿰즈 양성 용혈성 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 청소년성 악성 빈혈, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 근육통성 뇌염/로얄 프리 질환, 만성 점막 피부 칸디다증, 거대 세포 동맥염, 원발 경화성 간염, 잠복성 자가면역성 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련된 질환, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 히스속 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 공통 가변성 면역결핍(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장성 심근병증, 여성 불임증, 난소 부전, 조기 난소 부전, 섬유상 폐 질환, 만성 상처 치유, 잠재성 섬유화 폐포염, 염증후 간질성 폐 질환, 간질성 폐렴, 폐포자충 폐렴, 폐렴, 결합 조직 질환 관련된 간질성 폐 질환, 혼합된 결합 조직 질환, 관련된 폐 질환, 전신 경화증 관련된 간질성 폐 질환, 류마티스성 관절염 관련된 간질성 폐 질환, 전신성 홍반성 낭창 관련된 폐 질환, 피부근염/다발성근염 관련된 폐 질환, 쇼그렌병 관련된 폐 질환, 강직성 척추염 관련된 폐 질환, 혈관염 미만성 폐 질환, 혜모시데린증 관련된 폐 질환, 약물 유도된 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 폐색성 세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 임파구 침윤성 폐 질환, 전염후 간질성 폐 질환, 통풍성 관절염, 자가면역성 간염, 1형 자가면역성 간염(고전적인 자가면역성 또는 루포이드 간염), 2형 자가면역성 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역성 매개된 저혈당증, 흑색 가시세포증을 갖는 B형 인슐린 내성, 부갑상선 기능 저하증, 기관 이식 관련된 급성 면역 질환, 기관 이식 관련된 만성 면역 질환, 골관절염, 원발성 경화성 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구 감소증, 자가면역성 호중구 감소증, 신장 질환 NOS, 사구체신염, 신장의 미세 혈관염, 원판상 홍반성 낭창, 특발성 남성 불임 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 교감성 안염, 결합 조직 질환에 속발된 폐 고혈압, 급성 및 만성 통증(상이한 형태의 통증), 굿파스처 증후군, 결절성 다발동맥염의 폐 증상, 급성 류마티스 발열, 류마티스성 척추염, 스틸병, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스병/동맥염, 자가면역 혈소판 감소, 독성, 이식, 및 부적절한 혈관신생을 수반하는 질환, 예를 들면, 당뇨병성 망막병증, 미숙아의 망막병증, 노화 관련된 황반 변성으로 인한 맥락막 혈관신생, 사람 영유아 혈관증의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 이러한 화합물들은, 예를 들면, 황반 부종, 뇌부종, 급성 폐 손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 포함하는 복수, 유출 및 삼출과 같은 장애, 증식성 장애(예: 재협착), 섬유화성 장애(예: 간 경변증 및 아테롬성 경화증), 메산지움 세포 증식성 장애(예: 당뇨병성 신장병, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관 증후군, 및 사구체병증), 심근 혈관신생, 관상동맥 및 뇌 측부, 허혈성 사지 혈관신생, 허혈/재관류 상해, 소화성 궤양 헬리코박터 관련된 질환, 바이러스 유도된 혈관신생 장애, 임신중독증, 불규칙과다월경, 묘소열, 피부 조홍, 혈관신생 녹내장 및 망막병증(예: 당뇨병성 망막병증, 미숙아의 망막병증, 또는 노화 관련된 황반 변성과 관련된 것들)의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 이들 화합물은 과증식성 장애, 예를 들면, 갑상선 증식증(특히, 그레이브병), 및 낭종(예: 다낭성 난소 증후군의 난소 기질 특성의 혈관과다(슈타인-레벤탈 증후군) 및 다낭성 신장 질환에 대한 활성제로서 사용될 수 있는데, 그 이유는, 이러한 질환들이 성장 및/또는 전이를 위한 혈관 세포의 증식을 필요로 하기 때문이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 단독으로 사용되거나 또는 추가의 제제, 예를 들면, 치료제와 병용될 수 있고, 상기 추가의 제제는 이의 의도된 목적을 위해 숙련가에 의해 선택된다. 예를 들면, 상기 추가의 제제는 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 질환 또는 상태를 치료하는데 유용한 것으로 당해 분야에 인지된 치료제일 수 있다. 또한 상기 추가의 제제는 유리한 속성을 상기 치료적 조성물에 부여하는 제제, 예를 들면, 상기 조성물의 점도에 영향을 끼치는 제제일 수 있다.
추가로, 본 발명에 포함되는 병용물은 이들의 의도된 목적에 유용한 병용물인 것으로 이해되어야 한다. 아래에 제시된 제제들은 예시를 위한 것이며 한정되지 않는다. 본 발명의 일부인 병용물은 본 발명의 화합물 및 아래의 목록으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 제제일 수 있다. 병용물은, 형성된 조성물이 이의 의도된 기능을 수행할 수 있다면, 또한 1개가 넘는 추가의 제제, 예를 들면, 2개 또는 3개의 추가의 제제를 포함할 수 있다.
바람직한 병용물은 이부프로펜과 같은 약물을 포함하는 NSAIDS로서 칭명되기도 하는 비스테로이드성 소염제(들)이다. 기타 바람직한 병용물은 프레드니솔론을 포함하는 코르티코스테로이드이고, 스테로이드 사용의 익히 공지된 부작용은, 본 발명의 화합물과 병용하여 환자를 치료하는 경우 필요한 스테로이드 용량을 점감시킴으로써 감소되거나 심지어 제거될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 류마티스 관절염 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 사이토킨 억제성 소염제(들)(CSAID); 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 길항제, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-21, IL-23, 인터페론, EMAP-II, GM-CSF, FGF, MMP-13 및 PDGF. 본 발명의 화합물은 세포 표면 분자에 대한 항체, 예를 들면, CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80(B7.1), CD86(B7.2), CD90, CTLA, 또는 CD154를 포함하는 이들의 리간드(gp39 또는 CD40L)와 병용될 수 있다.
치료제들의 바람직한 병용물은 자가면역 및 후속되는 염증 캐스케이드에서 상이한 지점들에서 간섭할 수 있고, 바람직한 예는 키메라형의 사람화되거나 사람 TNF 항체와 같은 TNF 길항제, D2E7(미국 특허 제6,090,382호, HUMIRA™), CA2(REMICADE™), SIMPONI™(골리무마브), CIMZIA™, ACTEMRA™, CDP 571, 및 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 이의 유도체, (p75TNFR1gG(ENBREL™) 또는 p55TNFR1gG(Lenercapt), 및 또한 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제를 포함하고; 유사하게 IL-1 억제제(인터류킨-1-전환 효소 억제제, IL-1RA 등)는 동일한 이유로 효과적일 수 있다. 기타 바람직한 병용물은 인터류킨 11을 포함한다. 기타 바람직한 병용물은 IL-18 기능과 병행하여, 이에 좌우되어 또는 이와 협력하에 작용할 수 있는 자가면역 반응의 기타 중요한 참가자이고; IL-12 항체 또는 가용성 IL-12 수용체를 포함하는 IL-12 길항제, 또는 IL-12 결합 단백질이 특히 바람직하다. IL-12 및 IL-18은 중첩성이지만 뚜렷한 기능을 갖고, 둘 다에 대한 길항제의 병용물이 가장 효과적일 수 있음을 보여준다. 또 다른 바람직한 병용물은 비고갈성 항-CD4 억제제이다. 기타 바람직한 배합물은 항체, 가용성 수용체 또는 길항성 리간드를 포함하는 보조 자극 경로 CD80(B7.1) 또는 CD86(B7.2)의 길항제를 포함한다.
본 발명의 또한 화학식 I의 화합물은 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린 설파살라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌/하이드록시클로로퀸, 펜실라민, 오로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 코치신, 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사), 베타-2 아드레날린수용체 효능제(살부타몰, 테르부탈린, 살메테랄), 크산틴(테오필린, 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로피움 및 옥시트로피움, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노미드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전 제제, 보충 억제제, 아드레날린성 제제, 전염증성 사이토킨, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1에 의한 신호화를 간섭하는 제제(예: NIK, IKK, JAK1, JAK2, JAK3, p38 또는 MAP 키나아제 억제제); IL-1β 전환 효소 억제제, T-세포 신호화 억제제, 예를 들면, 키나아제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG(Enbrel™) 및 p55TNFRIgG(Lenercapt), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ), 셀레콕시브, 엽산, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 로페콕시브, 에타네르셉트, 인플릭시마브, 나프록센, 발데콕시브, 설파살라진, 메틸프레드니솔론, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 금 나트륨 티오말레이트, 아스피린, 트리암시놀론 아세토나이드, 프로폭시펜 냅실레이트/apap, 폴레이트, 나부메톤, 디클로페낙, 피록시캄, 에토돌락, 디클로페낙 나트륨, 옥사프로진, 옥시코돈 HCl, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 펜타닐, 아나킨라, 트라마돌 HCl, 살살레이트, 설린닥, 시아노코발라민/fa/피리독신, 아세트아미노펜, 알렌드로네이트 나트륨, 프레드니솔론, 모르핀 설페이트, 리도카인 하이드로클로라이드, 인도메타신, 글루코사민 설프/콘드로이틴, 아미트립틸린 HCl, 설파디아진, 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜, 올로파타딘 HCl 미소프로스톨, 나프록센 나트륨, 오메프라졸, 사이클로포스파미드, 리툭시마브, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, 항-IL-12, 항-IL 15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, 로플루밀라스트, IC-485, CDC-801, S1P1 효능제(예: FTY720), PKC 패밀리 억제제(예: 루복시스타우린 또는 AEB-071) 및 메소프람과 같은 제제와 병용될 수 있다. 바람직한 병용물은 메토트렉세이트 또는 레플루노미드를 포함하고, 보통 또는 심한 류마티스 관절염의 경우, 사이클로스포린 및 상기한 항-TNF 항체를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 염증성 장 질환 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 부데노사이드; 상피세포 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토퓨린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1β 모노클로날 항체; 항-IL-6 모노클로날 항체; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 이의 길항제, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF; 세포 표면 분자, 예를 들면, CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이들의 리간드; 메토트렉세이트; 사이클로스포린; FK506; 라파마이신; 마이코페놀레이트 모페틸; 레플루노미드; NSAID, 예를 들면, 이부프로펜; 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론; 포스포디에스테라제 억제제; 아데노신 효능제; 항혈전 제제; 보충 억제제; 아드레날린성 제제; 전염증성 사이토킨, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1에 의한 신호화를 간섭하는 제제(예: NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나아제 억제제); IL-1β 전환 효소 억제제; TNFα 전환 효소 억제제; T-세포 신호화 억제제, 예를 들면, 키나아제 억제제; 메탈로프로테이나제 억제제; 설파살라진; 아자티오프린; 6-머캅토퓨린; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ). 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 크론병 치료제의 바람직한 예는 다음을 포함한다: TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, D2E7(미국 특허 제6,090,382호, HUMIRA™), CA2(REMICADE™), CDP 571, TNFR-Ig 구성체(p75TNFRIgG(ENBREL™) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT™) 억제제 및 PDE4 억제제. 화학식 I의 화합물은 코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데노사이드 및 덱사메타손; 설파살라진, 5-아미노살리실산; 올살라진; 및 전염증성 사이토킨, 예를 들면, IL-1의 합성 또는 작용을 간섭하는 제제, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra; T 세포 신호화 억제제, 예를 들면, 티로신 키나아제 억제제 6-머캅토퓨린; IL-11; 메살라민; 프레드니손; 아자티오프린; 머캅토퓨린; 인플릭시마브; 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트; 디페녹실레이트/아트롭 설페이트; 로페라미드 하이드로클로라이드; 메토트렉세이트; 오메프라졸; 폴레이트; 시프로플록사신/덱스트로스-물; 하이드로코돈 비타르트레이트/apap; 테트라사이클린 하이드로클로라이드; 플루오시노나이드; 메트로니다졸; 티메로살/붕산; 콜레스티라민/수크로스; 시프로플록사신 하이드로클로라이드; 히오스시아민 설페이트; 메페리딘 하이드로클로라이드; 미다졸람 하이드로클로라이드; 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜; 프로메타진 하이드로클로라이드; 인산나트륨; 설파메톡사졸/트리메토프림; 셀레콕시브; 폴리카보필; 프로폭시펜 냅실레이트; 하이드로코르티손; 멀티비타민; 발살라지드 이나트륨; 코데인 포스페이트/apap; 콜레세벨람 HCl; 시아노코발라민; 엽산; 레보플록사신; 메틸프레드니솔론; 나탈리주마브 및 인터페론-감마와 병용될 수 있다.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 다발성 경화증 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 코르티코스테로이드; 프레드니솔론; 메틸프레드니솔론; 아자티오프린; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 메토트렉세이트; 4-아미노피리딘; 티자니딘; 인터페론-β1a(AVONEX®; Biogen); 인터페론-β1b(BETASERON®; Chiron/Berlex); 인터페론 α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto), 인터페론-α(Alfa Wassermann/J&J), 인터페론 β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics), 페그인터페론 α 2b(Enzon/Schering-Plough), 코폴리머 1(Cop-1; COPAXONE®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라드리빈; 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자 및 이들의 수용체에 대한 항체 또는 이들의 길항제, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-23, IL-15, IL-16, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF. 화학식 I의 화합물은 세포 표면 분자, 예를 들면, CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90 또는 이들의 리간드에 대한 항체와 병용될 수 있다. 또한 화학식 I의 화합물은 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노미드, S1P1 효능제, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전 제제, 보충 억제제, 아드레날린성 제제, 전염증성 사이토킨, 예를 들면, TNFα 또는 IL-1에 의한 신호화를 간섭하는 제제(예: NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나아제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, TACE 억제제, T-세포 신호화 억제제, 예를 들면, 키나아제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-13 및 TGFβ)과 같은 제제와 병용될 수 있다.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 다발성 경화증 치료제의 바람직한 예는 인터페론-β, 예를 들면, IFNβ1a 및 IFNβ1b; 코팍손, 코르티코스테로이드, 카스파제 억제제, 예를 들면, 카스파제-1의 억제제, IL-1 억제제, TNF 억제제, CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체를 포함한다.
또한 화학식 I의 화합물은 알렘투주마브, 드로나비놀, 다클리주마브, 미토크산트론, 크살리프로덴 하이드로클로라이드, 팜프리딘, 글라티라머 아세테이트, 나탈리주마브, 신나비돌, α-이뮤노킨 NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, 케모킨 수용체 길항제, BBR-2778, 칼라구알린, CPI-1189, LEM(리포솜 캡슐화된 미토크산트론), THC.CBD(칸나비노이드 효능제), MBP-8298, 메소프람(PDE4 억제제), MNA-715, 항-IL-6 수용체 항체, 뉴로박스, 피르페니돈 알로트랩 1258(RDP-1258), sTNF-R1, 탈람파넬, 테리플루노미드, TGF-베타2, 티플리모티드, VLA-4 길항제(예를 들면, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), 인터페론 감마 길항제 및 IL-4 효능제와 같은 제제와 병용될 수 있다.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 강직성 척추염 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 이부프로펜, 디클로페낙, 미소프로스톨, 나프록센, 멜록시캄, 인도메타신, 디클로페낙, 셀레콕시브, 로페콕시브, 설파살라진, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미노사이클린, 프레드니손, 및 항-TNF 항체, D2E7(미국 특허 제6,090,382호; HUMIRA™), CA2(REMICADE™), CDP 571, TNFR-Ig 구성체(p75TNFRIgG(ENBREL™) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT™).
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 천식 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 알부테롤, 살메테롤/플루티카손, 몬테루카스트 나트륨, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드, 프레드니손, 살메테롤 지나포에이트, 레발부테롤 HCl, 알부테롤 설페이트/이프라트로피움, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 이프라트로피움 브로마이드, 아지트로마이신, 피르부테롤 아세테이트, 프레드니솔론, 무수 테오필린, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 클라리트로마이신, 자피르루카스트, 포모테롤 푸마레이트, 인플루엔자 바이러스 백신, 아목시실린 삼수화물, 플루니솔리드, 알러지 주사, 크로몰린 나트륨, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 플루니솔리드/멘톨, 아목시실린/클라불라네이트, 레보플록사신, 흡입기 보조 장치, 구아이페네신, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 목시플록사신 HCl, 독시사이클린 하이클레이트, 구아이페네신/d-메토르판, p-에페드린/cod/클로르페니르, 가티플록사신, 세티리진 하이드로클로라이드, 모메타손 푸로에이트, 살메테롤 지나포에이트, 벤조나테이트, 세팔렉신, pe/하이드로코돈/클로르페니르, 세티리진 HCl/슈도에페드, 페닐에프린/cod/프로메타진, 코데인/프로메타진, 세프프로질, 덱사메타손, 구아이페네신/슈도에페드린, 클로르페니라민/하이드로코돈, 네도크로밀 나트륨, 테르부탈린 설페이트, 에피네프린, 메틸프레드니솔론, 항-IL-13 항체, 및 메타프로테레놀 설페이트.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 COPD 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 알부테롤 설페이트/이프라트로피움, 이프라트로피움 브로마이드, 살메테롤/플루티카손, 알부테롤, 살메테롤 지나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 프레드니손, 무수 테오필린, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 몬테루카스트 나트륨, 부데소니드, 포모테롤 푸마레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 레보플록사신, 구아이페네신, 아지트로마이신, 베클로메타손 디프로피오네이트, 레발부테롤 HCl, 플루니솔리드, 세프트리악손 나트륨, 아목시실린 삼수화물, 가티플록사신, 자피르루카스트, 아목시실린/클라불라네이트, 플루니솔리드/멘톨, 클로르페니라민/하이드로코돈, 메타프로테레놀 설페이트, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, p-에페드린/cod/클로르페니르, 피르부테롤 아세테이트, p-에페드린/로라타딘, 테르부탈린 설페이트, 티오트로피움 브로마이드, (R,R)-포르모테롤, TgAAT, 실로밀라스트 및 로플루밀라스트.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 HCV 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 인터페론-알파-2α, 인터페론-알파-2β, 인터페론-알파 con1, 인터페론-알파-n1, 페길화된 인터페론-알파-2α, 페길화된 인터페론-알파-2β, 리바비린, 페그인터페론 알파-2b + 리바비린, 우르소데옥시콜산, 글리시리진산, 티말파신, 맥사마인(Maxamine), VX-497; 및 HCV 폴리머라제, HCV 프로테아제, HCV 헬리카제, 및 HCV IRES(내부 리보솜 진입 부위)와 같은 표적물을 사용하는 중재를 통해 HCV를 치료하는데 사용되는 임의의 화합물.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 특발성 폐 섬유증 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 프레드니손, 아자티오프린, 알부테롤, 콜치신, 알부테롤 설페이트, 디곡신, 감마 인터페론, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 로라제팜, 푸로세마이드, 리시노프릴, 니트로글리세린, 스피로노락톤, 사이클로포스파미드, 이프라트로피움 브로마이드, 악티노마이신 d, 알테플라제, 플루티카손 프로피오네이트, 레보플록사신, 메타프로테레놀 설페이트, 모르핀 설페이트, 옥시코돈 HCl, 염화칼륨, 트리암시놀론 아세토나이드, 무수 타크롤리무스, 칼슘, 인터페론-알파, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸 및 인터페론-감마-1β.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 심근경색 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 아스피린, 니트로글리세린, 메토프롤롤 타르트레이트, 에녹사파린 나트륨, 헤파린 나트륨, 클로피도그렐 비설페이트, 카르베딜롤, 아테놀롤, 모르핀 설페이트, 메토프롤롤 석시네이트, 와파린 나트륨, 리시노프릴, 이소소르비드 모노니트레이트, 디곡신, 푸로세마이드, 심바스타틴, 라미프릴, 테넥테플라제, 에날라프릴 말레에이트, 토르세마이드, 레타바제, 로사르탄 칼륨, 퀴나프릴 하이드로클로라이드/탄산마그네슘, 부메타니드, 알테플라제, 에날라프릴라트, 아미오다론 하이드로클로라이드, 티로피반 HCl m-수화물, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 캡토프릴, 이르베사르탄, 발사르탄, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 포시노프릴 나트륨, 리도카인 하이드로클로라이드, 엡티피바티드, 세파졸린 나트륨, 아트로핀 설페이트, 아미노카프로산, 스피로노락톤, 인터페론, 소탈롤 하이드로클로라이드, 염화칼륨, 도쿠세이트 나트륨, 도부타민 HCl, 알프라졸람, 프라바스타틴 나트륨, 아토르바스타틴 칼슘, 미다졸람 하이드로클로라이드, 메페리딘 하이드로클로라이드, 이소소르비드 디니트레이트, 에피네프린, 도파민 하이드로클로라이드, 비발리루딘, 로수바스타틴, 에제티미베/심바스타틴, 아바시미베 및 카리포리드.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 건선 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 칼시포트리엔, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 타자로텐, 메토트렉세이트, 플루오시노나이드, 증강된 베타메타손 디프로프, 플루오시놀론 아세토나이드, 악시트레틴, 타르 샴푸, 베타메타손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발레레이트, 플루란드레놀리드, 우레아, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트/에몰, 플루티카손 프로피오네이트, 아지트로마이신, 하이드로코르티손, 모이스처라이징 포뮬라, 엽산, 데소나이드, 피메크롤리무스, 콜타르, 디플로라손 디아세테이트, 에타네르셉트 폴레이트, 락트산, 메톡스살렌, hc/비스무트 subgal/znox/resor, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 선스크린, 할시노나이드, 살리실산, 안트랄린, 클로코르톨론 피발레이트, 석탄 추출물, 콜타르/살리실산, 콜타르/살리실산/황, 데스옥시메타손, 디아제팜, 에몰리언트, 플루오시노나이드/에몰리언트, 광유/피마자 유/na lact, 광유/땅콩유, 석유/이소프로필 미리스테이트, 소랄렌, 살리실산, 비누/트리브롬살란, 티메로살/붕산, 셀레콕시브, 인플릭시마브, 사이클로스포린, 알레파셉트, 에팔리주마브, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, PUVA, UVB, 설파살라진, ABT-874, D2E7(미국 특허 제6,090,382호, HUMIRA™) 및 우스테키나마브.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 건선성 관절염 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 메토트렉세이트, 에타네르셉트, 로페콕시브, 셀레콕시브, 엽산, 설파살라진, 나프록센, 레플루노미드, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 인도메타신, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 프레드니손, 설린닥, 증강된 베타메타손 디프로프, 인플릭시마브, 메토트렉세이트, 폴레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 디클로페낙, 디메틸설폭사이드, 피록시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론, 나부메톤, 톨메틴 나트륨, 칼시포트리엔, 사이클로스포린, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 플루오시노나이드, 글루코사민 설페이트, 금 나트륨 티오말레이트, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 이부프로펜, 리세드로네이트 나트륨, 설파디아진, 티오구아닌, 발데콕시브, 알레파셉트, D2E7(미국 특허 제6,090,382호, HUMIRA™) 및 에팔리주마브.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 재협착증 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 시롤리무스, 파클리탁셀, 에베롤리무스, 타크롤리무스, ABT-578 및 아세트아미노펜.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 좌골 신경통 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 로페콕시브, 사이클로벤자프린 HCl, 메틸프레드니솔론, 나프록센, 이부프로펜, 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜, 셀레콕시브, 발데콕시브, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 코데인 포스페이트/apap, 트라마돌 HCl/아세트아미노펜, 메탁살론, 멜록시캄, 메토카바몰, 리도카인 하이드로클로라이드, 디클로페낙 나트륨, 가바펜틴, 덱사메타손, 카리소프로돌, 케토롤락 트로메타민, 인도메타신, 아세트아미노펜, 디아제팜, 나부메톤, 옥시코돈 HCl, 티자니딘 HCl, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 프로폭시펜 n-pap, asa/oxycod/옥시코돈 ter, 이부프로펜/하이드로코돈 bit, 트라마돌 HCl, 에토돌락, 프로폭시펜 HCl, 아미트립틸린 HCl, 카리소프로돌/코데인 phos/asa, 모르핀 설페이트, 멀티비타민, 나프록센 나트륨, 오르페나드린 시트레이트 및 테마제팜.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 SLE(루푸스) 치료제의 바람직한 예는 다음을 포함한다: NSAIDS, 예를 들면, 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜, 피록시캄, 인도메타신; COX2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브; 항-말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 부데노사이드, 덱사메타손; 세포독성제, 예를 들면, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트; PDE4 억제제 또는 퓨린 합성 억제제, 예를 들면, Cellcept®. 또한 화학식 I의 화합물은 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, Imuran®; 및 전염증성 사이토킨, 예를 들면, IL-1의 합성, 생산 또는 작용을 간섭하는 제제, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra와 같은 카스파제 억제제와 같은 제제와 병용될 수 있다. 또한 화학식 I의 화합물은 T 세포 신호화 억제제, 예를 들면, 티로신 키나아제 억제제; 또는 T 세포 활성화 분자를 표적화하는 분자, 예를 들면, CTLA-4-IgG 또는 항-B7 패밀리 항체, 항-PD-1 패밀리 항체와 함께 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 IL-11 또는 항-사이토킨 항체, 예를 들면, 포노톨리주마브(항-IFNg 항체) 또는 항-수용체 수용체 항체, 예를 들면, 항-IL-6 수용체 항체 및 B-세포 표면 분자에 대한 항체와 병용될 수 있다. 또한 화학식 I의 화합물은 LJP 394(아베티무스), B-세포들을 고갈시키거나 불활성화시키는 제제, 예를 들면, 리툭시마브(항-CD20 항체), 림포스타트-B(항-BlyS 항체), TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, D2E7(미국 특허 제6,090,382호; HUMIRA™), CA2(REMICADE™), CDP 571, TNFR-Ig 구성체(p75TNFRIgG(ENBREL™) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT™)와 함께 사용될 수 있다.
본 발명에서, 다음의 정의가 적용될 수 있다:
"치료적 유효량"은 상태의 진행을 전체적으로 또는 부분적으로 억제하거나 상태의 하나 이상의 증상을 적어도 부분적으로 경감시키는 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물 2개 이상의 배합물의 양이다. 치료적 유효량은 또한 예방학적으로 유효한 양일 수도 있다. 치료적으로 유효한 양은 환자의 체격 및 성별, 치료 대상 상태, 상태의 중증도 및 추구하는 결과에 따라 좌우된다. 소정의 환자의 경우, 치료적 유효량은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 측정될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며, 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 또는 유기 산, 예를 들면, 설폰산, 카복실산, 유기 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 벤조산, 살리실산, 락트산, 타르타르산(예: (+) 또는 (-)-타르타르산 또는 이들의 혼합물), 아미노산(예: (+) 또는 (-)-아미노산 또는 이들의 혼합물) 등과의 반응에 의해 수득되는 염을 의미한다. 이들 염은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
산성 치환기를 갖는 화학식 I의 특정 화합물은 약제학적으로 허용되는 염기와의 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예는 나트륨 염, 칼륨 염, 리신 염 및 아르기닌 염을 포함한다. 이러한 염은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이들의 염은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 각각의 결정 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물 및 이들의 염은 또한 용매화물의 형태, 예를 들면, 수화물로 존재할 수 있고, 본 발명은 각각 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 상이한 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 하나의 키랄 중심을 함유하는 경우, 상기 화합물들은 2개의 에난티오머 형태들로 존재하고, 본 발명은 2개의 에난티오머 및 에난티오머들의 혼합물, 예를 들면, 라세미체 혼합물을 포함한다. 상기 에난티오머는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성체성 염의 형성; 예를 들면, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성체 유도체 또는 복합체의 형성; 하나의 에난티오머와 에난티오머 특이적 시약의 선택적 반응, 예를 들면, 효소적 에스테르화; 또는 키랄 환경에서, 예를 들면, 키랄 지지체, 예를 들면, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 상에서 또는 키랄 용매의 존재하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 목적하는 에난티오머가 상기한 분리 절차들 중의 하나에 의해 또 다른 화학적 본체로 전환되는 경우, 추가의 단계가 목적하는 에난티오머 형태를 유리시키는데 필요한 것으로 이해된다. 또는, 특이적 에난티오머는 광학적 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변환에 의해 하나의 에난티오머를 다른 에난티오머로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이는 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 상기 부분입체이성체성 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리할 수 있고, 개별적인 에난티오머는 상기한 바와 같이 분리할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 부분입체이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 상이한 호변체 형태로 또는 상이한 기하 이성체로서 존재할 수 있고, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 호변체 및/또는 기하 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 분리 가능한 상이한 안정한 구조적 형태로서 존재할 수 있다. 비대칭성 단일 결합에 대한 제한된 회전, 예를 들면, 입체 장애 또는 환 변형에 기인하는 비틀림 비대칭은, 상이한 형태이성체(conformer)들의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 구조적 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 쯔비터이온 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "프로드럭"은 몇몇 생리학적 화학 과정에 의해 생체내에서 모 약물(parent drug)로 전환되는 제제를 의미한다(예를 들면, 생리학적 pH로 되도록 하는 상태에서 프로드럭은 목적하는 약물 형태로 전환된다). 프로드럭은 흔히 유용한데, 그 이유는, 몇몇 상황에서, 이것이 모 약물보다 투여하기에 용이할 수 있기 때문이다. 이는, 예를 들면, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 프로드럭은 또한 모 약물에 비해 약리학적 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수 있다. 프로드럭의 예는, 비제한적으로, 본 발명의 화합물일 수 있고, 여기서, 이는 에스테르("프로드럭")로서 투여되어, 수용해도가 유리하지 않은 세포막을 통과하는 전송을 촉진시키지만, 일단 수 용해도가 유리한 세포 내부에서는 카복실산으로 대사적으로 가수분해된다.
프로드럭은 다수의 유용한 특성을 가진다. 예를 들면, 프로드럭은 최종 약물보다 더욱 수용성일 수 있어서, 약물의 정맥내 투여를 촉진시킬 수 있다. 프로드럭은 또한 최종 약물보다 높은 수준의 경구 생체이용율을 가질 수 있다. 투여 후, 프로드럭은 효소적으로 또는 화학적으로 개열(cleavage)되어 최종 약물을 혈액 또는 조직에 전달한다.
개열시 예시적인 프로드럭은 상응하는 유리 산을 방출하고, 본 발명의 화합물의 이러한 가수분해가능한 에스테르 형성 잔기는 카복실산 치환기를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 여기서, 유리 수소는 (C1-C4)알킬, (C1-C12)알카노일옥시메틸, (C4-C9)1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄수소 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)-알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬로 대체된다.
기타 예시적인 프로드럭은 화학식 I의 알코올을 방출하고, 여기서, 하이드록실 치환기의 유리 수소(예: R1은 하이드록실을 함유한다)는 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C12)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노-메틸, 석시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴악틸 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실에 의해 대체되고, 여기서, 상기 α-아미노아실 잔기는 독립적으로, 단백질에서 발견되는 임의의 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈의 하이드록실의 탈착으로부터 생성되는 라디칼)이다.
본 명세서에 사용된 용어 "브릿징된 (C5-C12)카보사이클릭 환"은 2 또는 3개의 C3-C10 사이클로알킬 환을 갖는 포화되거나 불포화된 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 브릿징된 탄화수소 그룹을 의미한다. 브릿징되지 않은 사이클로알킬은 배제된다. 브릿징된 사이클로알킬은 비사이클로[2.1.1]헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 비사이클로[4.3.1]데실, 비사이클로[3.3.1]노닐, 보르닐, 보르네닐, 노르보르닐, 노르보르네닐, 6,6-디메틸비사이클로[3.1.1]헵틸, 트리사이클로부틸 및 아다만틸과 같은 잔기를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "브릿징된 (C2-C10)헤테로사이클릭 환"은 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 아자-브릿징된 탄화수소 그룹을 의미하고, 아자노르보르닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴누클리디닐, 트로파닐, 아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 아자비사이클로[2.2.1]헵타닐, 2-아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 아자비사이클로[3.2.1]옥타닐, 아자비사이클로[3.2.2]노나닐, 아자비사이클로[3.3.0]노나닐 및 아자비사이클로[3.3.1]노나닐을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릴렌"은, 완전히 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있고(확실하게 하자면, 불포화도는 방향족 환 시스템을 유도하지 않는다) 질소, 산소 또는 황과 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 12개의 원자를 갖는, 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 및 스피로사이클릭 환을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 비방향족 환 시스템을 포함한다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하는 예시의 목적상, 헤테로사이클릭 환의 예는 다음과 같다: 아제피닐, 아제티디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모르폴린, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 퀴누클루디닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로인돌릴, 티오모르폴리닐 및 트로파닐.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴렌"은 질소, 산소 또는 황과 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 환을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 방향족 환 시스템을 포함한다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하는 예시의 목적상, 이의 예는 다음과 같다: 아자인돌릴, 벤조(b)티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사디아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라지닐, 6H-이미다조[1,5-a]피롤로[2,3-e]피라지닐, 1,6-디하이드로피라졸로[3,4-d]피롤로[2,3-b]피리딘, 3H-3,4,6,8a-테트라아자-아스인다세닐, 3H-이미다조[1,2-a]피롤로[2,3-e]피라지닐, 피라졸로[3,4-d]피롤로[2,3-b]피리디닐, 1,6-디하이드로-1,2,5,6-테트라아자-as-인다세닐, 3H-3,4,8a-트리아자-as-인다세닐, 6H-3-옥사-2,5,6-트리아자-as-인다세닐, 3,6-디하이드로-2,3,6-테트라아자-as-인다세닐, 1,6-디하이드로-디피롤로[2,3-b;2',3'-d]피리디닐, 6H-3-티아-2,5,6-트리아자-as-인다세닐 또는 1,6-디하이드로이미다조[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘이다.
본 명세서에 사용된 "알킬" 또는 "알킬렌"은 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 포함한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 이들의 이성체이다. 본 명세서에서 사용된 "알케닐", "알케닐렌", "알키닐렌" 및 "알키닐"은 C2-C8을 의미하며, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소(이는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하여 알케닐의 경우 하나 이상의 이중결합을 함유하고 알키닐의 경우 하나 이상의 삼중결합을 함유한다)를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "아릴" 또는 "아릴렌" 그룹은 방향족 카보사이클릭 환 시스템(예: 페닐) 및 융합된 폴리사이클릭 방향족 환 시스템(예: 나프틸, 비페닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬렌"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 결합을 갖지만 방향족 그룹을 포함되지 않는 C3-C12 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예: 비사이클릭, 트리사이클릭, 스피로사이클릭 등) 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 및 사이클로헥세닐이다.
본 명세서에서 사용된 다수의 잔기 또는 치환기는 "치환된" 또는 "임의로 치환된"으로 명명된다. 잔기가 이들 용어들 중의 하나에 의해 변형되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 당해 분야의 숙련가에게 치환 가능한 것으로 공지된 잔기의 임의 부분은 치환될 수 있으며, 이는 하나 이상의 치환기를 포함하며, 1개가 넘는 치환기가 있는 경우 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다. 이러한 치환 수단은 당해 분야에 익히 공지되어 있고/있거나 본 명세서에 의해 교시된다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하는 예시의 목적상, 치환기인 그룹의 몇 가지 예는 (C1-C8)알킬 그룹, (C2-C8)알케닐 그룹, (C2-C8)알키닐 그룹, (C3-C10)사이클로알킬 그룹, 할로겐(F, Cl, Br 또는 I), 할로겐화된 (C1-C8)알킬 그룹(-CF3을 예로 들 수 있지만 이에 한정되지 않음), -O-(C1-C8)알킬 그룹, -OH, -S-(C1-C8)알킬 그룹, -SH, -NH(C1-C8)알킬 그룹, -N((C1-C8)알킬)2 그룹, -NH2, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C8)알킬 그룹, -C(O)N((C1-C8)알킬)2, -NHC(O)H, -NHC(O)(C1-C8)알킬 그룹, -NHC(O)(C3-C8)사이클로알킬 그룹, -N((C1-C8)알킬)C(O)H, -N((C1-C8)알킬)C(O)(C1-C8)알킬 그룹, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-C8)알킬 그룹, -N((C1-C8)알킬)C(O)NH2 그룹, -NHC(O)N((C1-C8)알킬)2 그룹, -N((C1-C8)알킬)C(O)N((C1-C8)알킬)2 그룹, -N((C1-C8)알킬)C(O)NH((C1-C8)알킬), -C(O)H, -C(O)(C1-C8)알킬 그룹, -CN, -NO2, -S(O)(C1-C8)알킬 그룹, -S(O)2(C1-C8)알킬 그룹, -S(O)2N((C1-C8)알킬)2 그룹, -S(O)2NH(C1-C8)알킬 그룹, -S(O)2NH(C3-C8)사이클로알킬 그룹, -S(O)2NH2 그룹, -NHS(O)2(C1-C8)알킬 그룹, -N((C1-C8)알킬)S(O)2(C1-C8)알킬 그룹, -(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬 그룹, -O-(C1-C8)알킬-O-(C1-C8)알킬 그룹, -C(O)OH, -C(O)O(C1-C8)알킬 그룹, NHOH, NHO(C1-C8)알킬 그룹, -O-할로겐화된 (C1-C8)알킬 그룹(-OCF3을 예로 들 수 있지만 이에 한정되지 않음), -S(O)2-할로겐화된 (C1-C8)알킬 그룹(-S(O)2CF3을 예로 들 수 있지만 이에 한정되지 않음), -S-할로겐화된 (C1-C8)알킬 그룹(-SCF3을 예로 들 수 있지만 이에 한정되지 않음), -(C1-C6)헤테로사이클(피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 피란 또는 모르폴린을 예로 들 수 있지만 이에 한정되지 않음), -(C1-C6)헤테로아릴(테트라졸, 이미다졸, 푸란, 피라진 또는 피라졸을 예로 들 수 있지만 이에 한정되지 않음), -페닐, -NHC(O)O-(C1-C6)알킬 그룹, -N((C1-C6)알킬)C(O)O-(C1-C6)알킬 그룹, -C(=NH)-(C1-C6)알킬 그룹, -C(=NOH)-(C1-C6)알킬 그룹 또는 -C(=N-O-(C1-C6)알킬)-(C1-C6)알킬 그룹이다.
본 명세서에서 사용된 다수의 잔기 또는 치환기는 "포화되거나 부분적으로 불포화된"으로 언급된다. 하나의 잔기가 이들 용어 중의 하나에 의해 변형되는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 상기 잔기의 하나 이상의 결합들은 불포화일 수 있는 것으로 기재된다.
본 발명의 하나 이상의 화합물은 단독으로, 또는 이들이 생물학적으로 적합한 담체 또는 부형제(들)와 혼합된 약제학적 조성물로, 본 명세서에서 기재된 질환 또는 상태를 치료하거나 경감시키는 용량으로 사람 환자에게 투여될 수 있다. 이들 화합물의 혼합물은 또한 단순한 혼합물로서 또는 적합한 제형화 약제학적 조성물로 환자에게 투여될 수 있다. 치료적 유효량은 본 명세서에서 기재된 질환 또는 상태의 예방 또는 약화를 유도하기에 충분한 화합물 또는 화합물들의 양을 의미한다. 본 명세서 화합물의 제형화 및 투여 기술은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 참조문헌, 예를 들면, 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, 최종판]에서 찾을 수 있다.
적합한 투여 경로는, 예를 들면, 경구, 점안약, 직장, 점막관통, 국소 또는 장내 투여; 근육내, 피하, 골수내 주사 뿐만 아니라 수막강내, 직접 심실내, 정맥내, 복강내, 비내 또는 안내 주사를 포함하는 비경구 전달을 포함할 수 있다.
또는, 상기 화합물을 전신 방식이 아니라 국소 투여할 수 있으며, 예를 들면, 화합물을 흔히 데포 또는 서방성 제형으로 부종 부위로 직접 주사하여 투여할 수 있다.
또한, 약물을 표적화된 약물 전달 시스템으로, 예를 들면, 내피 세포 특이적 항체로 피복된 리포솜으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 자체 공지된 방식으로, 예를 들면, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 미분, 유화, 캡슐화, 포착 또는 동결건조 과정의 수단으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은, 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 처리하는 것을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여, 통상의 방식으로 제형화될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 좌우된다.
주사용으로, 본 발명의 제제는 수용액으로, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 버퍼, 예를 들면, 행크액(Hank's solution), 링거액 또는 생리 식염수 버퍼로 제형화될 수 있다. 점막관통 투여를 위해, 침투할 장벽에 적합한 침투물이 제형에 사용된다. 이러한 침투물은 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다.
경구 투여를 위해, 상기 화합물은, 활성 화합물을 당해 분야에 익히 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 배합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는, 본 발명의 화합물이, 치료 대상 환자가 경구 섭취하기 위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되도록 한다. 경구용 약제학적 제제는, 상기 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 생성되는 혼합물을 임의로 분쇄하고, 과립의 혼합물을, 경우에 따라, 적합한 보조제를 첨가한 후 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는, 특히, 충전제, 예를 들면, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가간트 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 경우에 따라, 붕해제, 예를 들면, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 나트륨 알기네이트를 첨가할 수 있다.
적합한 피복층이 당의정 코어에 제공된다. 이러한 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 임의로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 병용물들을 확인하기 위해, 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 피복물에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-피트(push-fit) 캡슐제 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐제를 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 상기 활성 성분을, 충전제(예: 락토스), 결합제(예: 전분) 및/또는 윤활제(예: 활석 또는 마그네슘 스테아레이트) 및 임의로 가용화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 상기 활성 화합물을 적합한 액체, 예를 들면, 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 또한, 가용화제를 첨가할 수 있다. 모든 경구 투여용 제형은 이러한 투여에 적합한 용량으로 존재해야 한다.
구강 투여를 위해, 상기 조성물은 통상의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태를 취할 수 있다.
흡입 투여를 위해, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은, 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 가압된 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무 제시 형태로 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 상기 용량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하여 측정할 수 있다. 상기 화합물의 분말 믹스 및 적합한 분말 기제, 예를 들면, 락토스 또는 전분을 함유하는, 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
상기 화합물은 주사에 의해, 예를 들면, 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제를 갖는 단위 용량 제형, 예를 들면, 앰플 또는 다수 용량 용기로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 상기 제형을 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 취할 수 있고, 제형화 제제, 예를 들면, 현탁화제, 가용화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 제형은 활성 화합물의 수용액을 수용성 형태로 포함한다. 추가로, 상기 활성 화합물의 현탁액은 적합한 유성 주사 현탁액으로서 제조할 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들면, 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 또한 적합한 가용화제, 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 매우 농축된 용액의 제조를 허용하는 제제를 함유할 수 있다.
또는, 상기 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 발열원 없는 멸균수를 사용하여 구성하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
상기 화합물은 또한 직장용 조성물, 예를 들면, 좌제 또는, 예를 들면, 통상의 좌제 기제, 예를 들면, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드를 함유하는 정체 관장제로 제형화될 수 있다.
상기한 제형 이외에도, 상기 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 이식(예: 피하 또는 근육내 또는 근육내 주사)에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화될 수 있거나, 난용성 유도체로서, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 소수성 화합물을 위한 약제학적 담체의 예는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함하는 공용매 시스템이다. 상기 공용매 시스템은 VPD 공용매 시스템일 수 있다. VPD는, 무수 에탄올 중에서 용적을 구성하는, 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80, 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300의 용액이다. 상기 VPD 공용매 시스템(VPD:5W)은 수용액 중의 5% 덱스트로스로 1:1로 희석된 VPD로 이루어진다. 상기 공용매 시스템은 소수성 화합물을 충분히 용해시키고, 그 자체는 전신 투여시 낮은 독성을 생성한다. 자연적으로, 공용매 시스템의 비율은 이의 용해도 및 독성 특성을 파괴하지 않으면서 상당히 가변적일 수 있다. 또한, 공용매 성분들의 본질은 가변적일 수 있고: 예를 들면, 기타 저독성 비극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80 대신 사용될 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 가변적일 수 있고, 기타 생체적합성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수 있고, 기타 당 또는 다당류가 덱스트로스를 대체할 수 있다.
또는, 소수성 약제학적 화합물을 위한 기타 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼은 소수성 약물에 대한 전달 비히클 또는 담체의 익히 공지된 예이다. 특정의 유기 용매, 예를 들면, 디메틸설폭사이드가, 일반적으로 더 큰 독성에도 불구하고 사용될 수도 있다. 추가로, 상기 화합물은 서방성 시스템, 예를 들면, 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달할 수 있다. 각종 서방성 물질이 확립되어 있으며, 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되었다. 서방성 캡슐은, 이의 화학적 성질에 따라, 화합물을 수주 내지 최대 100일 동안 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 성질 및 생리학적 안정성에 따라, 단백질 안정화를 위한 추가의 전략이 사용될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물의 대부분은 약제학적으로 혼화성인 카운터이온과의 염으로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 적합한 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 석신산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다수의 산과 함께 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태의 경우보다 수성 또는 기타 양성자성 용매에 더 가용성으로 되는 경향이 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 이의 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양으로 함유되는 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료적 유효량은 치료 대상 개체에 존재하는 증상의 전개를 예방하거나 상기 증상을 경감시키기에 효과적인 양을 의미한다. 유효량의 측정은 당해 분야의 숙련가의 능력내에서 충분하다.
본 발명의 방법에 사용된 임의의 화합물의 경우, 치료적 유효 용량은 세포 검정으로부터 초기에 추산될 수 있다. 예를 들면, 용량은 세포 및 동물 모델에서 제형화되어, 세포 검정에서 측정된 바와 같은 IC50을 포함하는 순환 농도 범위(소정의 단백질 키나아제 활성의 반-최대 억제율을 달성하는 시험 화합물의 농도)를 달성할 수 있다. 몇몇 경우에, 3 내지 5% 혈청 알부민의 존재하에 IC50을 측정하는 것이 적합한데, 그 이유는, 이러한 측정이 화합물 상에서 혈장 단백질의 결합 효과에 근접하기 때문이다. 이러한 정보를 사용하여, 사람에게 유용한 용량을 보다 정확하게 측정할 수 있다. 추가로, 전신 투여에 가장 바람직한 화합물은 혈장에서 안전하게 달성 가능한 수준에서 온전한(intact) 세포들 중에서 단백질 키나아제 신호화를 효과적으로 억제한다.
치료적 유효 용량은 환자의 증상의 경감을 유도하는 화합물의 양을 의미한다. 이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은, 세포 배양물 또는 실험 동물에서, 표준 약제학적 절차에 의해, 예를 들면, 최대 허용 용량(MTD) 및 ED50(50% 최대 반응을 위한 유효 용량)을 측정하여 측정될 수 있다. 독성 효과 및 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 MTD 및 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이러한 세포 배양물 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터를 사람에게 사용하기 위한 용량 범위를 제형화하는데 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 독성을 전혀 갖지 않고 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 존재한다. 상기 용량은 사용되는 용량 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 가변적일 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 용량은 환자의 상태를 고려하여 의사 개인이 선택할 수 있다(참조: Fingl et al., 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1). 병세의 고비에서의 치료에서, MTD에 근접하는 급성 볼루스 또는 주입 투여가 신속한 반응을 수득하는데 필요할 수 있다.
용량 및 간격을 개별적으로 조정하여, 키나아제 조절 효과 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 잔기의 혈장 수준을 제공할 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 대해 가변적이지만, 시험관내 데이터로부터, 예를 들면, 본 명세서에서 기재된 검정을 사용하여 단백질 키나아제의 50 내지 90% 억제를 달성하는데 필요한 농도로부터 추산될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 용량은 개별적인 특성 및 투여 경로에 좌우된다. 그러나, HPLC 검정 또는 생물학적 검정을 사용하여 혈장 농도를 측정할 수 있다.
용량 간격은 MEC 값을 사용하여 측정할 수도 있다. 화합물은 증상의 목적하는 경감이 달성될 때까지 시간의 10 내지 90% 동안, 바람직하게는 30 내지 90%, 가장 바람직하게는 50 내지 90% 동안 MEC 이상으로 혈장 수준을 유지시키는 식이요법을 사용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도에 관련되지 않을 수 있다.
투여될 조성물의 양은, 당연히, 치료 대상 개체, 상기 개체의 체중, 고통의 중증도, 투여 방식, 및 처방 전문의의 판단에 따라 좌우된다.
상기 조성물은, 경우에 따라, 상기 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 용량 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배 장치에 제공될 수 있다. 상기 팩은, 예를 들면, 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들면, 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 분배 장치는 투여 지침서를 동반할 수 있다. 혼화성인 약제학적 담체 중에 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하고 적합한 용기에 넣고 지시된 상태의 치료용으로 라벨링할 수 있다.
몇몇 제형에서, 본 발명의 화합물을, 예를 들면, 유체 에너지 밀링에 의해 수득된 바와 같은 매우 작은 크기의 입자 형태로 사용하는 것이 유리할 수 있다.
약제학적 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 사용은 다음 설명에 의해 예시된다. 당해 설명에서, 용어 "활성 화합물"은 본 발명의 임의의 화합물을 의미하고, 특히 다음 실시예 중의 하나의 최종 생성물인 임의의 화합물을 지시한다.
a) 캡슐
캡슐 제조시, 10중량부의 활성 화합물 및 240중량부의 락토스를 탈응집시키고 블렌딩할 수 있다. 상기 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있고, 각각의 캡슐은 활성 화합물의 단위 용량 또는 단위 용량의 일부를 함유한다.
b) 정제
정제를, 예를 들면, 다음 성분들로부터 제조할 수 있다.
중량부
활성 화합물 10
락토스 190
옥수수 전분 22
폴리비닐피롤리돈 10
마그네슘 스테아레이트 3
상기 활성 화합물, 상기 락토스 및 상기 전분의 일부를 탈응집시키고 블렌딩할 수 있고, 생성되는 혼합물을 에탄올 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액과 함께 과립화할 수 있다. 상기 무수 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 나머지와 블렌딩할 수 있다. 이어서, 상기 혼합물을 타정기로 압축시켜, 각각 활성 화합물의 단위 용량 또는 단위 용량의 일부를 함유하는 정제를 수득한다.
c) 장용피복정
정제는 상기 (b)에서 기술된 방법으로 제조할 수 있다. 상기 정제는 에탄올:디클로로메탄(1:1) 중의 20% 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 3% 디에틸 프탈레이트의 용액을 사용하여 통상의 방식으로 장용 피복할 수 있다.
d) 좌제
좌제의 제조에서, 예를 들면, 100중량부의 활성 화합물을 1300중량부의 트리글리세라이드 좌제 기제에 도입할 수 있고, 좌제로 형성된 혼합물은 각각 치료적 유효량의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 조성물에서, 상기 활성 화합물은, 경우에 따라, 기타 혼화성인 약리학적 활성 성분과 관련될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 기재된 질환 또는 상태를 치료하는 것으로 공지된 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들면, VEGF 및 안지오포이에틴의 생성을 억제하거나 예방하는 하나 이상의 추가의 약제학적 제제를 사용하여, VEGF 또는 안지오포이에틴에 대한 세포내 반응을 감쇠시키거나, 세포내 신호 전달을 차단하거나, 혈관 과투과를 억제하거나, 염증을 감소시키거나, 부종의 형성 또는 혈관 신생을 억제 또는 예방한다. 본 발명의 화합물은, 추가의 약제학적 제제보다 먼저, 상기 제제에 이어서, 또는 상기 제제와 동시에 투여될 수 있고, 어떠한 투여 경로도 적합하다. 추가의 약제학적 제제는 항-부종성 스테로이드, NSAIDS, ras 억제제, 항-TNF 제제, 항-IL1 제제, 항히스타민제, PAF-길항제, COX-1 억제제, COX-2 억제제, NO 신타제 억제제, Akt/PTB 억제제, IGF-1R 억제제, PKC 억제제, PI3 키나아제 억제제, 칼시네우린 억제제 및 면역억제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물 및 추가의 약제학적 제제는 부가적으로 또는 상승적으로 작용한다. 따라서, 혈관신생, 혈관 과투과를 억제하고/하거나 부종의 형성을 억제하는 상기 물질의 병용물의 투여는, 물질을 단독으로 투여하는 것보다, 과증식성 장애, 혈관신생, 혈관 과침투 또는 부종의 해로운 효과를 크게 경감시킬 수 있다. 악성 장애의 치료에서, 항증식성 또는 세포독성 화학요법 또는 방사선과의 배합법이 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약제로서의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 혈관 과침투, 혈관신생 의존성 장애, 증식성 질환 및/또는 포유동물, 특히 사람의 면역계 장애를 치료하기 위한 약제의 제조시의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 용도를 제공한다.
혈관 과침투, 부적합한 혈관신생, 증식성 질환 및/또는 면역계의 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물, 특히 사람에게, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여함을 포함하는, 혈관 과침투, 부적합한 혈관신생, 증식성 질환 및/또는 면역계의 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
약어
aa 아미노산
Ac 아실 또는 아세테이트
AcOH 빙초산
t-AmOH 3급-아밀 알코올
ATP 아데노신 트리포스페이트
Boc t-부톡시카보닐
Boc2O 디-3급-부틸 디카보네이트
BOP-Cl 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드
t-BuOH 3급-부탄올
BSA 소 혈청 알부민
Bu4NI 테트라부틸암모늄 요오다이드
Cbz 카복시벤질
CDI 카보닐디이미다졸
CT 컴퓨터 단층 촬영
d 이중선
dba 디벤질리덴아세톤
DBU 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE 1,2-디클로로에탄
DCI N,N'-카보닐디이미다졸
DCM 디클로로메탄(메틸렌 클로라이드)
dd 이중선의 이중선
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMEM 둘베코의 개질된 이글 배지
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
DNP-HSA 디니트로페닐-사람 혈청 알부민
DTT 디티오트레이톨
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDCㆍHCl 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드
하이드로클로라이드
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
EPO 에리트로포에틴
equiv 당량(들)
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
FBS 소 태아 혈청
FLAG DYKDDDDK 펩티드 서열
Fmoc 플루오레닐메틸옥시카보닐
g 그램(들)
GM-CSF 과립구-마크로파지 콜로니-자극 인자
GST 글루타티온 S-트랜스퍼라제
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HEPES N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HPMC 하이드록시프로필 메틸셀룰로스
IBCF 이소부틸 클로로포르메이트
i.d. 피내(intradermal)
IFA 불완전 프로인트 보강제(incomplete Freunds adjuvant)
IPA 이소프로필 알코올
KHMDS 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
KOAc 칼륨 아세테이트
KOt-Bu 칼륨 3급-부톡사이드
LAH 수소화리튬알루미늄
LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
m 다중선
M 몰농도(molar)
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메틸 알코올
min 분(들)
mmol 밀리몰
MOPS 3-(N-모르폴리노)-프로판설폰산
MOPSO 3-(N-모르폴리노)-2-하이드록시프로판설폰산
MS 질량 분석법
MsCl 메탄설포닐 클로라이드
MsOH 메탄설폰산
n 노르말(비분지형)
N 노르말농도(Normal)
NaHMDS 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드
NaOEt 나트륨 에톡사이드
NaOMe 나트륨 메톡사이드
n-BuLi n-부틸 리튬
NaOt-Bu 나트륨 3급-부톡사이드
NH4OAc 암모늄 아세테이트
NMP N-메틸피롤리디논
NMR 핵 자기 공명
OD 광학 밀도
or 광학 회전
OVA 오브알부민
PBS 인산염 완충된 염수
Pd2dba3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
Pet 에테르 석유 에테르
pH -log[H+]
pNAG 니트로페닐-N-아세틸-β-D-글루코사미나이드
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd(PPh3)2Cl2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
PPh3 트리페닐포스핀
ppm 백만부당 부
PPTS 피리디늄 p-톨루엔설포네이트
PrOH n-프로판올
psi 평방 인치당 파운드
p-TSA p-톨루엔설폰산
rcf 상대 원심력
RP-HPLC 역상 고압 액체 크로마토그래피
RPM 분당 회전수
Rt 체류 시간
rt 실온
RuPhos 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐
s 단일선
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
SEMCl 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
SLM 분당 표준 리터
SPE 고체 상 추출
t 삼중선
t- 3급
TBDMSCl 3급-부틸디메틸클로로실란
TBDMSOTf 3급-부틸디메틸실릴 트리플레이트
TEA 트리에틸아민
3급- 3급
3급-부틸 X-Phos 2-디-3급-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
TESCl 트리에틸클로로실란
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
THP 테트라하이드로피란
TIPS 트리이소프로필실릴
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
TMSCl 트리메틸클로로실란
TsCl p-톨루엔설포닐 클로라이드
USP 미국 약전
UV 자외선
wt% 중량 퍼센트
크산트포스(Xantphos) 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
X-Phos 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
검정
시간차 형광 공명 에너지 전이( time - resolved fluorescence resonance energy transfer : trFRET )에 의해 측정된 시험관내 Syk 키나아제 활성
정제된 Syk 촉매 도메인(고정된 금속 이온 친화도 크로마토그래피에 의해 내부 정제된 C-말단 His-tag를 갖는 aa 356-635; 최종 0.14nM)을 반응 버퍼: 50mM MOPSO pH 6.5, 10mM MgCl2, 2mM MnCl2, 2.5mM DTT, 0.01% BSA, 0.1mM Na3VO4 및 0.001mM ATP 중의 가변적인 억제제의 농도에서 펩티드 기질(바이오틴-TYR1, 서열: 바이오틴-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH, 최종 0.2μM)과 혼합하였다. 약 60분 동안 실온에서 항온처리 후, 상기 반응물을 EDTA(최종 농도: 100mM)를 첨가하여 켄칭시키고, 표출 시약(revelation reagent)(최종 근사 농도: 30mM HEPES pH 7.0, 0.06% BSA, 0.006% Tween-20, 0.24M KF, 80ng/mL PT66K(유로피움 라벨링된 항-포스포티로신 항체 cat #61T66KLB Cisbio, 미국 메사추세츠주 베드포드) 및 0.6㎍/mL SAXL(피코링크(Phycolink) 스트렙타비딘-알로피코시아닌 수용체, cat #PJ25S, Prozyme, 미국 캘리포니아주 샌 린드로)을 첨가하여 전개시켰다. 상기 전개된 반응물을 약 4℃에서 약 14시간 동안 또는 실온에서 약 60분 동안 어둠 속에서 항온처리한 다음, 여기 및 모니터링 발광 파장 665㎚에서 337㎚ 레이저를 사용하여, 시간차 형광 검출기(Rubystar, BMG)를 통해 판독하였다. 상기 검정의 선형 범위 내에서, 665㎚에서 관찰된 신호는 인산화된 생성물에 직접 관련되고, IC50 값을 계산하는데 사용될 수 있다. 이하 표 및 실시예의 목적을 위해, Syk 촉매 도메인(고정된 금속 이온 친화도 크로마토그래피에 의해 내부 정제된 C-말단 His-tag를 갖는 aa 356-635)을 사용하는 본 명세서에서 기재된 검정 방법을 사용하여 측정될 수 있는 각각의 화합물의 Syk IC50은 다음과 같이 표현된다; A = 0.1μM 미만의 Syk IC50을 갖는 화합물, B = 0.1 내지 1.0μM 범위의 Syk IC50을 갖는 화합물, C = 1.0 내지 10.0μM 범위의 Syk IC50을 갖는 화합물, D = 10μM 초과의 Syk IC50을 갖는, 화합물.
구입된 Syk 전장 효소(Millipore cat #14-314; 표 1에서 더 상세함)를 또한 효소 효능을 평가하는데 사용하였다. 선택도를 평가하기 위해 사용된 추가의 키나아제 검정은 유사한 프로토콜을 사용하여 수행하였다(표 1 참조). 추가의 정제된 효소 Jak1 효소(aa 845-1142; GST 융합으로 표현되고, 글루타티온 친화도 크로마토그래피에 의해 정제됨); Lck(aa 62-509; DEAE 이온 교환 및 ATP-세파로스 친화도 크로마토그래피에 의해 내부 정제됨), 및 ITK(고정된 금속 이온 친화도 및 모노 Q 이온 교환 크로마토그래피에 의해 내부 정제된, His tag를 갖는 aa 354-620)를 SF9 세포에서 발현시켰다. 사용된 기타 효소는 통상의 공급원들로부터 시판된다. 효소를 상이한 반응 버퍼들(표 1 참조) 중의 억제제의 가변적인 농도에서 바이오티닐화된 기질과 혼합하였다. 실온에서 약 60분 항온처리한 후, 상기 반응물을 EDTA를 첨가하여 켄칭시키고, 표출 시약(최종 근사 농도: 30mM HEPES pH 7.0, 0.06% BSA, 0.006% Tween-20, 0.24M KF, 가변량의 공여체 유로피움 라벨링된 항체 및 수용체 스트렙타비딘 라벨링된 알로피코시아닌(SAXL))을 첨가하여 전개시켰다. 전개된 반응물을 약 4℃에서 약 14시간 동안 또는 실온에서 약 60분 동안 어둠 속에서 항온처리한 다음, 상기한 바와 같이 시간차 형광 검출기(Rubystar, BMG Labtech)로 판독하였다.
Figure pct00004
반응 버퍼:
MOPSO 버퍼는 50mM MOPSO pH 6.5, 10mM MgCl2, 2mM MnCl2, 2.5mM DTT, 0.01% BSA, 및 0.1mM Na3VO4를 함유한다.
HEPES 버퍼는 50mM HEPES pH 7.1, 2.5mM DTT, 10mM MgCl2, 2mM MnCl2, 0.01% BSA 및 0.1mM Na3VO4를 함유한다.
MOPS 버퍼는 20mM MOPS pH 7.2, 10mM MgCl2, 5mM EGTA, 5mM 베타-포스포글리세롤, 1mM Na3VO4, 0.01% Triton-X-100 및 1mM DTT를 함유한다.
기질:
바이오틴-TYR1-펩티드 서열: 바이오틴-(Ahx)-GAEEEIYAAFFA-COOH
바이오틴-TYR2-펩티드 서열: 바이오틴-(Ahx)-AEEEYFFLFA-아미드
KinEASE S1 펩티드는 Cisbio(cat #62ST0PEB, 미국 메사추세츠주 베드포드)로부터 구입하였다.
검출 시약:
PT66K는 Cisbio(cat #61T66KLB, 미국 메사추세츠주 베드포드)로부터 구입하였다.
EuSTK는 Cisbio(cat #62ST0PEB, 미국 메사추세츠주 베드포드)로부터 구입하였다.
SAXL은 Prozyme(cat #PJ25S, 미국 캘리포니아주 샌 린드로)으로부터 구입하였다.
사람 T- 블라스트 IL -2 pSTAT5 세포 검정
물질:
피토헤마글루티닌 T-블라스트는 바이올로지칼 스페셜티 코포레이션(Biological Specialty Corporation)(미국 펜실베니아주 18915 콜마르)으로부터 구입한 류코팩스(Leukopacks)로부터 제조되고, 검정 전에 5% DMSO/배지에 저온보존(cryopreserving)하였다. 이 검정을 위해, 세포들을 다음의 조성을 갖는 검정 배지에서 해동시켰다: 2mM L-글루타민(Gibco 25030-081), 10mM HEPES(Gibco 15630-080), 100㎍/mL Pen/Strep(Gibco 15140-122), 및 10% 열 불활성화된 FBS(Gibco 10438026)를 갖는 RPMI 1640 배지(Gibco 11875093). 이 검정에 사용된 기타 물질들: DMSO(Sigma D2650), 96-웰 희석 플레이트(폴리프로필렌)(Corning 3365), 384-웰 검정 플레이트(그레이, 1/2 면적, 96웰)(Perkin Elmer 6005350), D-PBS(Gibco 14040133), IL-2(R&D 202-IL-10(10㎍)), 알파스크린(Alphascreen) pSTAT5 키트(Perkin Elmer TGRS5S10K) 및 알파스크린 단백질 A 키트(Perkin Elmer 6760617M).
방법:
T-블라스트를 해동시키고, IL-2를 갖는 배지에서 약 3일 동안 배양한 후, 검정 전에 IL-2이 없는 배지 중에서 추가로 24시간 동안 배양하였다. 시험 화합물 또는 대조군을 용해시키고, 100% DMSO로 순차적으로 희석하였다. 이어서, DMSO 스톡을 세포 배양 배지 중에서 1:50으로 희석시켜 4× 화합물 스톡(2% DMSO를 함유)을 생성하였다. 384웰 그레이 플레이트 중에서 세포들을 5㎕ 배지 중에서 1×105개/5㎕/웰로 플레이팅하고, 이어서 5㎕의 4× 시험 화합물을 2회(in duplicate) 첨가하였다. 세포들을 화합물과 함께 약 37℃에서 약 0.5시간 동안 항온배양하였다. 이어서, 2.5㎕의 IL-2 스톡을 20ng/mL 최종 농도로 첨가하였다. IL-2를, 제조업자에 의해 특정된 바와 같이, 약 -20℃에서 분취액 중에서 10㎍/mL 스톡 용액으로서 저장하고, 사용 직전에 검정 배지를 사용하여 1:50으로 희석하였다(80ng/mL으로). 플레이트(들)의 측면을 조심스럽게 여러 번 태핑(tapping)함으로써 상기 웰의 내용물을 혼합한 다음, 약 37℃에서 약 20분 동안 항온배양하였다. 상기 검정은, 2.5㎕의 5× 알파스크린 용해 버퍼(lysis buffer)를 첨가하고, 오비탈 진탕기 상에서 실온에서 약 10분 동안 진탕시킴으로써 종결시켰다. 알파스크린 수용체 비드 믹스 및 공여체 비드 믹스는 퍼킨 엘머 프로토콜(Perkin Elmer's protocol)에 따라 재구성하였다. 동일 용적의 수용체 비드들 및 공여체 비드들의 혼합물을 제조하고, 21㎕/웰의 혼합된 비드를 상기 검정 플레이트에 첨가하였다. 상기 플레이트를 호일로 덮은 다음, 오비탈 진탕기에서 약 25℃에서 저속으로 약 16시간 동안 진탕시켰다. 플레이트를, 여기= 680㎚, 방출= 570㎚로, 퍼킨 엘머의 알파스크린 프로토콜 지침을 따르는 엔비젼(EnVision) 판독기 상에서 판독하였다. 상기 검정의 선형 범위 내에서, 570㎚에서 관찰된 신호는 pSTAT5 농도에 직접 관련되었으며 IC50 값을 계산하는데 사용될 수 있다.
TF -1 IL -6 pSTAT3 세포 검정
물질:
TF-1 세포(ATCC #CRL-2003). 배양 배지: 2mM L-글루타민(Gibco 25030-081), 10mM HEPES(Gibco 15630-080), 100㎍/mL Pen/Strep(Gibco 15140-122), 10% 열 불활성화된 FBS(Gibco 10437-028) 및 2ng/mL GM-CSF(R&D 215-GM-010)를 갖는 RPMI 배지(Gibco 21870). 이 검정에 사용된 기타 물질들: DMSO(Sigma D2650), 96-웰 희석 플레이트(폴리프로필렌)(Corning 3365), 384-웰 검정 플레이트(그레이, 1/2 면적, 96웰)(Perkin Elmer 6005350), D-PBS(Gibco 14040133), IL-6(R&D 206-IL/CF-050(50㎍)), 알파스크린 pSTAT3 키트(Perkin Elmer TGRS3S10K) 및 알파스크린 단백질 A 키트(Perkin Elmer 6760617M).
방법:
검정 전에, 세포들을 GM-CSF 없는 배양 배지 중에서 약 18시간 동안 배양하였다. 시험 화합물 또는 대조군을 용해시키고, 100% DMSO로 순차적으로 희석하였다. 이어서, DMSO 스톡을 세포 배양 배지 중에서 1:50으로 희석시켜 4× 화합물 스톡(2% DMSO를 함유)을 생성하였다. 3384 웰 그레이 플레이트에서, 세포들을 5㎕ 배지 중에서 1×105개/5㎕/웰로 플레이팅하고, 이어서 2.5㎕의 4× 시험 화합물 스톡을 2회 첨가하였다. 세포들을 약 37℃에서 약 0.5시간 동안 화합물로 항온배양한 다음, 2.5㎕의 400ng/mL IL-6을 첨가하였다. IL-6을 약 -20℃에서 내독소 부재 D-PBS(0.1% BSA)를 사용하여 10㎍/mL 분취액 중에 저장하였다. 검정 전에, IL-6을 배양 배지 중에서 400ng/mL로 희석시키고, 2.5㎕/웰의 배지가 첨가된 네가티브 대조군 웰을 제외하고는 모든 웰에 적용하였다(2.5㎕/웰). 상기 플레이트의 측면을 조심스럽게 여러 번 태핑함으로써 상기 웰의 내용물을 혼합하였다. 플레이트를 약 37℃에서 약 30분 동안 항온처리하였다. 모든 웰에 2.5㎕의 5×알파스크린 세포 용해 버퍼를 첨가하여 세포들을 용해시키고, 실온에서 약 10분 동안 진탕시킨 다음 검정하였다. 또는, 검정 플레이트를 약 -80℃에서 동결시키고, 이후 실온에서 해동시켰다. pSTAT3 SureFire 검정 키트(Perkin Elmer #TGRS3S10K)를 사용하여, 퍼킨 엘머 프로토콜에 따라 알파스크린 수용체 비드 믹스 및 공여체 비드 믹스을 재구성하였다. 동일 용적의 수용체 비드들 및 공여체 비드들의 혼합물을 제조하고, 21㎕/웰의 혼합된 비드를 상기 검정 플레이트에 첨가하였다. 상기 플레이트를 호일로 덮은 다음, 오비탈 진탕기에서 약 25℃에서 저속으로 약 16시간 동안 진탕시켰다. 플레이트를, 여기= 680㎚, 방출= 570㎚로, 퍼킨 엘머의 알파스크린 프로토콜 지침을 따르는 엔비젼 판독기 상에서 판독하였다. 상기 검정의 선형 범위 내에서, 570㎚에서 관찰된 신호는 pSTAT3 농도에 직접 관련되었으며 IC50 값을 계산하는데 사용될 수 있다.
UT7 / EPO pSTAT5 세포 검정
물질:
UT7/EPO 세포들을 에리트로포이에틴(EPO)으로 통과시키고, 1주당 2회 분할(split)시키고, 새로운 배양 배지를 해동시키고, 분할 시간에 첨가하였다. 배양 배지: 2mM L-글루타민(Gibco 25030-081), 10mM HEPES(Gibco 15630-080), 100U/mL Pen/Strep(Gibco 15140-122), 10% 열 불활성화된 FBS(Gibco 10437-028), EPO(5㎕/mL = 배지 1mL당 7.1㎕의 7㎍/mL 스톡)를 갖는 DMEM 배지(Gibco 11960-044). 검정 배지: DMEM, 2mM L-글루타민, 5% FBS, 10mM HEPES. 검정에 사용된 기타 물질들: DMSO(Sigma D2650), 96-웰 희석 플레이트(폴리프로필렌)(Corning 3365), 96-웰 검정 플레이트(화이트, 1/2 면적, 96웰)(Corning 3642), D-PBS(Gibco 14040133), IL-2(R&D 202-IL-10(10㎍)), 알파스크린 pSTAT5 키트(Perkin Elmer TGRS5S10K) 및 알파스크린 단백질 A 키트(Perkin Elmer 6760617M).
방법:
세포들을, 검정을 수행하기 전에 EPO 없이 약 16시간 동안 배양하였다. 시험 화합물 또는 대조군을 용해시키고, 100% DMSO로 순차적으로 희석하였다. 이어서, DMSO 스톡을 세포 배양 배지 중에서 1:50으로 희석시켜 4× 화합물 스톡(2% DMSO를 함유)을 생성하였다. 코닝(Corning) 화이트 96웰, 1/2 면적 플레이트를 사용하여, 세포들을 10㎕ 배지 중에서 세포 2×105개/10㎕/웰로 플레이팅하고, 이어서 5㎕의 4× 시험 화합물 스톡을 2회 첨가하였다. 세포들을 약 37℃에서 약 0.5시간 동안 화합물로 항온배양하였다. 항온배양 후, 5㎕의 EPO를 첨가하여 최종 농도 1nM EPO를 수득하였다. 상기 플레이트의 측면을 조심스럽게 여러 번 태핑함으로써 상기 웰의 내용물을 혼합한 다음, 약 37℃에서 약 20분 동안 항온배양하였다. 5㎕의 5×알파스크린 용해 버퍼를 첨가한 다음, 오비탈 진탕기 상에서 실온에서 약 10분 동안 진탕시켰다. 퍼킨 엘머 알파스크린 프로토콜에 따라 재구성한 후, 30㎕/웰의 수용체 비드들을 첨가하고, 호일로 덮은 다음, 오비탈 진탕기에서 고속으로 약 2분 동안, 저속으로 약 2시간 동안 진탕시켰다. 공여체 비드는 퍼킨 엘머 알파스크린 프로토콜 지침에 따라 재구성한 다음, 12㎕/웰을 첨가하고, 호일로 덮은 다음, 오비탈 진탕기 상에서 고속으로 약 2분 동안, 저속으로 약 2시간 동안 진탕시켰다. 플레이트를, 여기= 680㎚, 방출= 570㎚로, 퍼킨 엘머의 알파스크린 프로토콜 지침을 따르는 엔비젼 판독기 상에서 판독하였다. 상기 검정의 선형 범위 내에서, 570㎚에서 관찰된 신호는 pSTAT5 농도에 직접 관련되었으며 IC50 값을 계산하는데 사용될 수 있다.
RBL-2H3 세포의 항원 유도된 탈과립화:
RBL-2H3 세포들을 약 37℃ 및 5% CO2에서 T75 플라스크에서 유지시키고, 3 내지 4일마다 통과시켰다. 세포들을 채취하기 위해, 20mL의 PBS를 사용하여 플라스크를 1회 세정한 다음, 3mL의 트립신-EDTA를 첨가하고, 약 37℃에서 약 2분 동안 항온처리하였다. 세포들을 20mL 배지와 함께 튜브로 옮기고, 실온에서 약 5분 동안 1000RPM에서 회전시키고, 세포 1×106개/mL에 재현탁시켰다. 세포들을, DNP-특이적 마우스 IgE(Sigma #D8406)를 첨가하여 최종 농도 0.1㎍/mL로 감작시켰다. 50㎕의 세포들을 96 웰 편평한 바닥 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고(세포 50×103개/웰), 5% CO2에서 약 37℃에서 밤새 항온배양하였다. 다음날, 화합물을 100% DMSO 중에서 10mM에서 제조하였다. 이어서, 각각의 화합물을 100% DMSO 중에서 순차적으로 1:4로 6회 희석시켰다. 이어서, 각각의 화합물 희석물을, 티로드 버퍼(Tyrode's buffer)(Ca++ 및 Mg++(Gibco #14025) + 20mM Hepes(Gibco #15630) + 0.2mg/mL BSA(Sigma #8527) + 5.6mM 글루코스(Sigma G8270)를 갖는 HBSS)로 1:20로 희석시킨 다음 1:25로 희석시켰다. 배지를 세포 플레이트로부터 흡인시키고, 상기 세포들을 100㎕의 티로드 버퍼(약 37℃로 미리 가온됨)로 2회 세정하였다. 티로드 버퍼로 희석된 50㎕의 화합물을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 5% CO2 중에서 약 37℃에서 약 15분 동안 항온처리하였다. 이어서, 티로드 버퍼 중의 50㎕의 0.2㎍/mL DNP-HSA(Bioresearch Technologies, Inc. #D-5059-100)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 5% CO2 중에서 약 37℃에서 약 30분 동안 항온처리하였다. 항온처리 믹스 중의 각종 성분의 최종 농도는 0.002 내지 10μM 화합물, 0.1% DMSO, 및 0.1㎍/mL DNP-HSA이다. 하나의 대조군으로서, DNP-HSA를 갖는 티로드 버퍼를, 화합물 없이 0.2% DMSO를 함유하는 일련의 웰들에 첨가하여, 최대 자극된 방출을 측정하였다. 제2 대조군으로서, DNP-HSA 없는 티로드 버퍼를, 화합물 없이 0.2% DMSO를 함유하는 웰들의 세트에 첨가하여, 자극되지 않은 방출을 측정하였다. 30분 항온처리 종결시, 100㎕의 새롭게 제조된 1mM 4-메틸움벨리페릴 N-아세틸-β-D-글루코사미니드(MUG; Sigma #M2133)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 5% CO2 중에서 약 37℃에서 약 45분 동안 항온처리하였다. 이어서, 상기 플레이트를, 여기= 355㎚, 방출= 460㎚로, 엔비젼 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 상기 검정의 선형 범위 내에서, 460㎚에서 관찰된 신호는 MUG 반응 생성물 생산에 직접 관련되었으며 IC50 값을 계산하는데 사용될 수 있다.
Ramos 칼슘 유동 검정
물질: Ramos 세포(ATCC #CRL-1596)를 T150 플라스크 내에서 약 37℃ 및 5% CO2에서 유지시켰다. 배양 배지: 10% 열-불활성화된 FBS(Invitrogen #10438-026) 및 1% Pen/Strep(Invitrogen #15140-122)이 보충된 RPMI 배지(Invitrogen #21870-075). 검정 버퍼: 40mM Hepes(Invitrogen #15630-080), 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)(Sigma #A8577), 2.5mM 프로베네시드(Invitrogen #P36400) 및 10mM 글루코스(Sigma #G-7528)를 갖는 HBSS(Invitrogen: #14025-092). 이 검정에 사용된 기타 물질들: DMSO(Sigma D8418), 96-웰 희석 플레이트(폴리프로필렌)(Corning #3365), 96-웰 검정 플레이트(Corning #3603), FLIPR 칼슘 5 검정 벌크 키트(Molecular Devices #R8186), 및 당나귀 항-사람 IgM 친화도 정제된 Fab2(Jackson ImmunoResearch Laboratories #709-006-073). FLIPR TETRA 기계(Molecular Devices).
방법: 세포들을, 검정 전에 약 16 내지 18시간 동안 배양 배지 중에서 세포 5e5개/mL로 접종하였다. 검정 당일, 세포들을 1000rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 배양 배지에 재현탁시키고 계수하였다. 적합한 용적의 세포 현탁액을 정규 배양 배지에서 세포 2×106개/mL의 농도로 설정하고, 세포 2×105개/웰(100㎕/웰)에서 검정 플레이트에 플레이팅하였다. 칼슘 5 염료의 스톡 용액은, 벌크 키트로부터의 염료의 바이알 1개당 10mL의 검정 버퍼를 첨가함으로써 제조하였다. 검정 플레이트(100㎕/웰)에 첨가된 9mL의 검정 버퍼에 1mL의 염료 스톡 용액을 첨가함으로써 2× 염료 용액이 제조되며, 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 항온처리되었다. DMSO 화합물 스톡은, 100% DMSO 중의 시험 화합물 또는 대조군을 용해시키고 연속적으로 희석시킴으로써 제조되었다. 화합물 시험 직전, DMSO 화합물 스톡은 검정 버퍼 내에서 1:33으로 희석되어 6× 화합물 스톡(2% DMSO)이 제조되었다. FLIPR Tetra 기계를 사용하여, 6× 화합물 스톡을 상기 검정 플레이트(50㎕/웰, 0.33% 최종 DMSO)로 옮기고, 잠재적 칼슘 유동을 약 3.5분 동안 모니터한 다음, 화합물을 첨가하였다(여기 파장: 470/495nm, 방출 파장: 515/575nm, 제1 판독 간격: 1초, 판독의 #: 60, 분배 전의 판독의 #: 10, 제2 판독 간격: 6초, 판독의 #: 30). 화합물을 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 6× 자극 용액을 새로 제조한 후, 검정 버퍼 중의 60㎍/mL에 1.3mg/mL 항-IgM 항체 스톡 용액을 희석시킴으로써 세포들에 첨가하였다. 화합물 항온처리 후, 상기 FLIPR Tetra 기계를 세포들에 대한 6× 자극 용액(50㎕/웰, 항-IgM 항체 최종 10㎍/mL)로 옮기고, 칼슘 유동을 약 3.5분 동안 모니터링한 다음 항체를 첨가하였다(여기 파장: 470/495nm, 방출 파장: 515/575nm, 제1 판독 간격: 2초, 판독의 #: 60, 분배 전의 판독의 #: 10, 제2 판독 간격: 6초, 판독의 #: 80). 이어서, 시험 대상 화합물에 대한 IC50 값은 항-IGM 항체 유도된 칼슘 유동의 억제의 백분율에 기초하여 계산하였다.
화합물의 Fcγ 수용체 신호화 억제의 급성 생체내 측정은 다음을 사용하여 측정한다:
역 수동 아르투스 모델
0일에, OVA를, 용액이 형성될 때까지 완만히 흔들어, PBS 중에서 17mg/mL의 농도로 제조하였다. 이어서, 2% 에반스 블루 용액(Evans Blue solution)(Sigma Aldrich, cat# E2129)을 첨가하여, 8.5mg/mL의 OVA 및 1% 에반스 블루 염료의 최종 농도에 대한 용적을 2배로 하였다. 항-OVA 항체(Abazyme), 스톡 농도 10mg/mL를 해동시키고, 4mg/ml 용액을 PBS에 의해 제조하였다. 화합물을 0.02% Tween 80과 함께 0.5% HPMC 중에서 제조하고, 약 15초 동안 와동시키고, 화합물의 응집 없이 미립자 현탁액이 존재할 때까지 28,000RPM에서 최소 약 2분 동안 균질화시켰다. 래트를 칭량하고, 약력학적 연구에서 측정된 화합물 Tmax에 기초하여, 소정의 시간에서 화합물을 투여하였다. 이어서, 동물을 5% 이소플로우란 및 산소 혼합물을 사용하는 일반 마취하에 두고, 면도하였다. 0.5cc 인슐린 시린지를 사용하여, 2개 부위에 피내 주사하고, 1개 부위는 100㎕의 4.0mg/mL의 항-OVA 항체를 주사하고 1개 부위는 100㎕의 멸균성 PBS를 주사한다. 각각의 주사 부위는, 해당 부위를 표시하기 위해 영구적인 마커로 원을 그렸다. 피내 주사 직후에 동물에 0.5cc 인슐린 시린지를 사용하여 200㎕의 OVA(10mg/kg)/1% 에반스 블루 혼합물을 정맥내 주사하였다. 주사한지 약 4시간이 지난 후에 동물을 안락사시키고, 심장 천공을 통해 출혈시키고, 혈액을 혈장 분리 관에 주입시켰다. 혈액 샘플을 원심분리시까지(수집한지 약 2시간 이내) 얼음 위에 저장하였다. 각각의 주사 부위를 1회용 생검 펀치(Acuderm Acu-Punch Disposable 12mm)로 제거하고, 4개의 단편들로 절단하고, 미리 라벨링된 2mL 에펜도르프 튜브에 둔다. 1mL의 DMF(99%)를 각각의 생검 튜브에 첨가하고, 이들을 약 24시간 동안 약 50℃에서 열 블록에 둔다. 항온배양 후, 100㎕의 각각의 샘플을 96웰 편평 바닥 플레이트로 옮기고, 소프트맥스 소프트웨어를 사용하여 플레이트 판독기 상에서 620㎚에서 판독하였다. 각각의 개별적 동물에 대한 항-OVA 주사 부위의 OD로부터 PBS 주사 부위로부터의 OD를 빼서 백그라운드를 제거하였다. 혈장 샘플은 16.1 rcf에서 약 5분 동안 미량원리분리기(Eppendorf 5415R)에서 스핀 다운시켰다. 200㎕의 혈장을 약물 수준 측정용 1.7mL 에펜도르프 튜브에 넣고, 평가할 때까지 튜브를 약 -80℃에서 저장하였다.
콜라겐 유도된 관절염( CIA )
소 비중격(Elastin Products, cat# CN276)으로부터 유도된 II형 콜라겐(CII)을 0.01M AcOH(150㎕ AcOH USP 등급, J.T.Baker, order# 9522-03, 및 250mL Milli Q 워터)에 용해시켜 4mg/mL의 농도를 수득하였다. 바이알을 알루미늄 호일로 덮고, 약 4℃에서 밤새 락커에 두었다. 상기 콜라겐 스톡 용액을 불완전한 프로인츠 보조제(IFA)(Difco labs, cat#263910)를 사용하여 1:1로 희석시키고, 에멀젼을 유리 해밀턴 루어 락 시린지(glass Hamilton luer lock syringe)(SGE Syringe Perfection VWR cat# 007230)에서 최종 농도 2mg/mL로 제조하였다. 약 150g으로 칭량된 암컷 루이스 래트(Charles River Laboratories)를 이소플루란(5%) 및 산소를 사용하여 마취 챔버에서 마취시켰다. 마취는 주사 동안 노즈 콘을 사용하여 유지시켰다. 래트를 꼬리의 기저부에서 면도하고, 600㎍의 콜라겐을 래트(그룹당 n=9)의 둔부에 3개의 100㎕ 피내 주사로 전달하였다. 음성 대조 그룹을 0.01M AcOH 및 IFA의 1:1 에멀젼으로 면역화하였다(n= 6). 동물들을, 연구 6일째에, 상기 면역화와 동일한 방식으로 부스팅(boosting)시켰다. 화합물 투여는 질환의 제1 신호가 관찰되는 경우, 초기 면역화 후 10일에 시작하였다. 화합물을 불활성 비히클, 예를 들면, 물 중의 0.5% HPMC(Sigma, cat #H3785)/0.02% Tween 80(Sigma, cat #4780) 중에서 제형화하고, 최소 9일 동안 1일 1회 또는 2회 경구 투여하였다. 기준 발 용적(baseline paw volume)은 물 대체 체적변동기록기(pleythsmograph)(Vgo Basile North America Inc. 미국 펜실베니아주 19473, Model #7140)를 사용하여, 질환 발병 전 7일째에 취하였다. 상기 래트를 흡입 마취제(이소플루란)로 가볍게 마취하고, 두 뒷다리 발을 체적변동기록기에 침지시키고, 발 용적을 기록하였다. 상기 래트를 면역화 후 10 내지 18일까지 일주일에 3회 스코어드하였다. 면역화 후 18일째에 모든 래트를 이소플루란 마취하에 심장 천공에 의해 방혈시키고, 뒷다리 발들을 수집하여 복셀(voxel) 크기 18㎛, 역치 400, 시그마-가우스 0.8 및 서포트-가우스 1.0에서 마이크로-CT 스캔(SCANCO Medical, 미국 펜실베니아주 사우스이스턴, Model #μCT 40)을 사용하여 골 침식에 대한 영향을 평가하였다. 골 용적 및 밀도를, 상기 발의 발목뼈 부위를 둘러싸는 360㎛(200 슬라이스) 종단면에 대해 측정하였다. 360㎛ 단면을 중족골의 기저부로부터 경골의 상부까지 분석하고, 더 낮은 참조 지점을 결거골 접합부에 고정시켰다. 약물 노출은 LC/MS를 사용하여 혈장으로부터 측정하였다.
논문들, 특허들 및 공개된 특허원들을 포함하는 모든 참조문헌의 교시는 이의 전문이 본 명세서에 참조로 인용된다.
아래의 실시예는 예시 목적이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
일반적 합성 반응식
본 발명의 화합물은 반응식 I 및 II에 도시된 합성 변환을 사용하여 제조할 수 있다. 출발 물질은 시판되며, 본 명세서에 기술된 절차에 의해, 문헌의 절차에 의해 또는 유기 화학 분야의 숙련가에게 익히 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 화합물(5)의 제조방법은 반응식 I에 도시되어 있다. 반응식 I에서, 시판 중인 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘(ArkPharm)(1)은 일반 과정 A에 기술된 바와 같이 아민(2)(반응식 I, 단계 a)와 반응하여, Ra 및 Rb 치환기로 치환된 2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(3)을 제공할 수 있다. 일반 과정 B에 의해 기술되는 부흐발트(Buchwald) 커플링 조건을 사용하는 1급 아민(4)(반응식 I, 단계 b)과의 후속 반응은 푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민(5)을 제공할 것이다. 또는, 상기 변형은 가열하거나 가열하지 않으면서 2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(3), 1급 아민(4) 및 산 공급원(예: TFA, HCl 또는 AcOH)과 함께 수행되어 푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민(5)을 제공할 수 있다. 상기 아민(2 및/또는 4)은 시판 중이거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(참조: 예를 들면, Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd edition", 1999, Wiley-VCH 또는 아래의 일반적인 절차). 중간체들, 예를 들면, 반응식 I에서 화합물(2), 화합물(3) 및/또는 화합물(4) 중의 어느 하나 및/또는 푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 화합물(5)의 추가의 작용화는 경우에 따라 당해 분야의 숙련가에게 공지된 반응을 사용하여 Ra, Rb 및/또는 R3에 대한 적절한 작용기로 수행될 수 있다(참조: 예를 들면, 문헌[Larock, R.C. [상기 참조됨]] 또는 아래의 일반적인 절차들). 예를 들면, 아미드 또는 설폰아미드의 형성은 1급 또는 2급 아민과 산 할라이드 또는 카복실산과의 반응에 의해 또는 설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 달성될 수 있다(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 D, E.1 및 E.2). 추가로, 아미드는 에스테르의 카복실산으로의 비누화(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 AI) 및 아미드 형성에 대해 상술한 방법에 의한 1급 또는 2급 아민과의 후속 반응에 의해 제조될 수 있다. 아미노 알코올은 카바메이트로 폐환될 수 있다(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 AL). 아민은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 니트로 그룹은 1급 아민으로 환원될 수 있다(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 I). 아민은, 알코올을 메실레이트로 전환(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 V)시킨 다음 이를 직접 아민으로 치환(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 U)시키거나 아지드로 전환시킨 다음 환원(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 F)시켜 아민을 제공함으로써 형성될 수 있다. 또는, 알코올은 케톤 또는 알데히드로 산화될 수 있으며(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 P), 이후 이는 1급 또는 2급 아민과의 환원성 아민화에 의해 전환되어(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 H) 아민을 제공할 수 있다. 추가로, 니트릴은 환원에 의해 아민으로 전환될 수 있다(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 AE). 니트릴은 알데히드로부터 입수할 수 있다(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 AA). 알코올은 에스테르의 환원으로부터 수득되어 상기 알코올을 제공할 수 있다(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 W). 추가로, 알코올은 케톤 또는 알데히드와 그리냐드 시약과의 반응(참조: 예를 들면, WO 2010138487, 시약 제조 5)에 의해 또는 케톤 또는 알데히드와 환원제와의 반응(참조: 예를 들면, WO 20110092475, 중간체 39a 또는 문헌[European Journal of Organic Chemistry 2009, (9), 1372]에 의해 수득될 수 있다. 할라이드를 함유하는 아릴 또는 헤테로아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 보로네이트 또는 보론산과 커플링될 수 있다(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 Z). 중간체 또는 최종 화합물은 니트릴로의 알킬화 α(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 AF 또는 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20(2), 608]) 또는 에스테르로의 알킬화 α(예를 들면, 불소첨가, 일반적인 절차 X 또는 WO 2008108957)에 의해 추가로 작용화될 수 있다. 추가로, 카바메이트는 알킬화될 수 있다(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 L). 반응식 I에 대해, 특정 경우, 중간체 또는 출발 물질 2 및 4의 합성은 문헌(Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. [상기 참조됨])에 기술된 바와 같은 조건을 사용하는 보호를 필요로 할 수 있다. 예를 들면, Boc(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 O) 또는 Cbz(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 O) 그룹을 사용하여 보호된 아민을 형성할 수 있다. 헤테로아릴 질소는 Boc(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 O), 토실(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 AJ), SEM(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 N), 또는 THP(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 AB)로 보호될 수 있다. 알코올은 에테르(참조: 예를 들면, 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 2008, 51(20), 6538 또는 2011, 54(3), 869])로서 또는 실릴 에테르(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 AH)로서 보호될 수 있다. 또한, 보호된 1급 또는 2급 아민을 함유하는 화합물(5) 뿐만 아니라 중간체(2, 3 및/또는 4)를 탈보호시켜 탈보호된 화합물을 수득하는 과정은 문헌[Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. "Protective Group in Organic Synthesis, 3rd Edition", 1999, Wiley-Interscience] 또는 일반적인 절차 C, G, J, K, S, T, AN 또는 AC에 기술된 바와 같은 조건들을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, Boc와 같은 보호 그룹은 보호된 아민으로부터 제거되어 상기 보호되지 않은 아민을 수득할 수 있고(참조: 예를 들면, 일반적인 절차 C 또는 실시예 #3, 단계 E), 이후 상기 보호된 화합물(5)은 상술한 바와 같이 추가로 반응할 수 있다. 추가로, 사이클릭 카바메이트는 가수분해되어 일반적인 절차 AM에 기술된 조건을 사용하여 아미노알코올을 제공할 수 있다. 또한, 실릴 보호된 알코올을 함유하는 화합물(5) 뿐만 아니라 중간체(2, 3 및/또는 4)를 탈보호시켜 탈보호된 화합물을 제공하는 과정은 문헌[Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. [상기 참조됨]] 또는 일반적인 절차 R에 기술된 바와 같은 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 몇몇 경우, 상이한 성질의 다수의 보호 그룹의 탈보호는 일반적인 절차 Q, AD, AG 및 AK에 기술된 바와 같이 동시에 제거될 수 있다. 예를 들면, Boc 그룹과 SEM 그룹을 둘 다 함유하는 보호된 디아민 화합물의 탈보호는 일반적인 절차 Q를 사용하여 수행되어 보호되지 않은 디아민을 제공할 수 있다(예를 들면, 실시예 #5, 단계 E를 참조한다).
[반응식 I]
Figure pct00005
본 발명의 4-알콕시-2-아미노푸로[3,2-d]피리미딘 화합물(8)의 제조방법은 반응식 II에 도시하였다. 반응식 II에서, 시판 중인 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘(ArkPharm)(1)은 일반적인 절차 Y에 기술된 바와 같이 알코올(6)(반응식 II, 단계 a)과 반응하여, Ra 치환기로 치환된 2-클로로-4-알콕시푸로[3,2-d]피리미딘(7)을 제공할 수 있다. 일반적인 절차 B에 의해 기술된 부흐발트 커플링 조건을 사용하는 1급 아민(4)(반응식 II, 단계 b)과의 후속 반응은 4-알콕시-2-아미노푸로[3,2-d]피리미딘(8)을 제공할 것이다. 상기 알코올(6) 및/또는 아민(4)은 시판 중이거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(참조: 예를 들면, 문헌[Larock, R.C. [상기 참조됨]] 또는 아래의 일반적인 절차). 상기 중간체(예를 들면, 반응식 II에서 화합물 6, 7 및/또는 4) 중의 어느 하나 및/또는 상기 4-알콕시-2-아미노푸로[3,2-d]피리미딘 화합물(8)의 추가의 작용화는, 경우에 따라, 상기 단락에서 반응식 I에 대해 기술된 바와 같이 당해 분야의 숙련가에게 공지된 반응을 사용하여 Ra 및/또는 R3에 대한 적절한 작용기로 수행될 수 있다(참조: 예를 들면, 문헌[Larock, R.C. [상기 참조됨]] 또는 아래의 일반적인 절차). 추가로, 특정 경우 중간체 또는 출발 물질(4 및 6)의 합성은 상기 단락에서 반응식 I에 대해 기술된 바와 같이 문헌[Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. [상기 참조됨]]에 기술된 바와 같은 조건을 사용하는 보호를 필요로 할 수 있다.
[반응식 II]
Figure pct00006
필요한 경우, 반응식 I 및 II에서 상기 키랄 화합물들 중의 임의의 것의 키랄 분리는 키랄 SFC(예: 일반적인 절차 M), 키랄 제조용 HPLC 또는 부분입체이성체성 염의 결정화와 같은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
일반적인 절차 및 실시예
본 명세서에 기재된 다수의 화합물을 구성하는데 사용되는 일반적인 합성 반응식은 하기 반응식 1 내지 41에 기재되어 있다. 이들 반응식은 오직 예시용으로 제공되며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
반응식 1. 아릴 할라이드의 아민으로의 친핵성 대체(일반적인 절차 A)
Figure pct00007
반응식 2. 아릴 할라이드의 아닐린과의 부흐발트 반응(일반적인 절차 B)
Figure pct00008
반응식 3. N-Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터의 Boc 그룹의 제거(일반적인 절차 C)
Figure pct00009
반응식 4. 아민 및 설포닐 클로라이드로부터의 설폰아미드의 형성(일반적인 절차 D)
Figure pct00010
반응식 5. 아민 및 산 할라이드 또는 무수물로부터의 아미드의 형성(일반적인 절차 E.1)
Figure pct00011
반응식 6. 아민 및 카복실산으로부터의 아미드의 형성(일반적인 절차 E.2)
Figure pct00012
반응식 7. 아지드의 아민으로의 환원(일반적인 절차 F)
Figure pct00013
반응식 8. N-벤질 아민으로부터의 벤질 그룹의 제거(일반적인 절차 G)
Figure pct00014
반응식 9. 1급 또는 2급 아민을 사용한 알데히드 또는 케톤의 환원성 아민화(일반적인 절차 H)
Figure pct00015
반응식 10. 니트로 그룹의 아민으로의 환원(일반적인 절차 I)
Figure pct00016
반응식 11. N- SEM 헤테로방향족으로부터 SEM 그룹의 제거(일반적인 절차 J)
Figure pct00017
반응식 12. N-Cbz 아민으로부터의 Cbz 그룹의 제거(일반적인 절차 K)
Figure pct00018
반응식 13. 카바메이트의 알킬화(일반적인 절차 L)
Figure pct00019
반응식 14. 키랄 분리(일반적인 절차 M)
Figure pct00020
반응식 15. N-SEM 헤테로방향족의 제조(일반적인 절차 N)
Figure pct00021
반응식 16. 아민 및 클로로포르메이트 또는 디카보네이트로부터의 카바메이트의 형성(일반적인 절차 O)
Figure pct00022
반응식 17. 알코올의 알데히드 또는 케톤으로의 산화(일반적인 절차 P)
Figure pct00023
반응식 18. N- Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터의 Boc 그룹의 제거 및 N'-SEM 헤테로방향족으로부터의 SEM 그룹의 제거(일반적인 절차 Q)
Figure pct00024
반응식 19. O-실릴 에테르로부터의 실릴 그룹의 제거(일반적인 절차 R)
Figure pct00025
반응식 20. N-2,4- 디메톡시벤질아민으로부터의 2,4- 디메톡시벤질 그룹의 제거(일반적인 절차 S)
Figure pct00026
반응식 21. 프탈아미드의 아민으로의 가수분해(일반적인 절차 T)
Figure pct00027
반응식 22. 메실레이트의 아민 친핵성 화합물로의 치환(일반적인 절차 U)
Figure pct00028
반응식 23. 알코올로부터의 메실레이트의 형성(일반적인 절차 V)
Figure pct00029
반응식 24. 에스테르의 알코올로의 환원(일반적인 절차 W)
Figure pct00030
반응식 25. 에스테르의 α-위치에서의 친핵성 불소첨가(일반적인 절차 X)
Figure pct00031
반응식 26. 아릴 할라이드의 알코올에 의한 친핵성 대체(일반적인 절차 Y)
Figure pct00032
반응식 27. 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드의, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보로네이트에 의한 스즈키 반응(일반적인 절차 Z)
Figure pct00033
반응식 28. 알데히드의 니트릴로의 전환(일반적인 절차 AA)
Figure pct00034
반응식 29. N- THP 헤테로방향족의 형성(일반적인 절차 AB)
Figure pct00035
반응식 30. N-THP 헤테로방향족으로부터의 THP 그룹의 제거(일반적인 절차 AC)
Figure pct00036
반응식 31. N- Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터의 Boc 그룹의 제거 및 O-실릴 에테르로부터의 실릴 그룹의 제거(일반적인 절차 AD)
Figure pct00037
반응식 32. 니트릴의 아민으로의 환원(일반적인 절차 AE)
Figure pct00038
반응식 33. 니트릴로의 알킬화 α(일반적인 절차 AF)
Figure pct00039
반응식 34. N- Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터의 Boc 그룹의 제거 및 N'-아실 아민으로부터의 아실 그룹의 제거(일반적인 절차 AG)
Figure pct00040
반응식 35. O-실릴 에테르의 형성(일반적인 절차 AH)
Figure pct00041
반응식 36. 에스테르의 카복실산으로의 가수분해(일반적인 절차 AI)
반응식 37. N-토실 헤테로방향족의 형성(일반적인 절차 AJ)
Figure pct00043
반응식 38. N- Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터의 Boc 그룹의 제거 및 N'-토실 헤테로방향족으로부터의 토실 그룹의 제거(일반적인 절차 AK)
Figure pct00044
반응식 39. 아미노알코올로부터의 사이클릭 카바메이트의 형성(일반적인 절차 AL)
Figure pct00045
반응식 40. 사이클릭 카바메이트의 아미노알코올로의 가수분해(일반적인 절차 AM)
Figure pct00046
반응식 41. 벤조페논 이민으로부터의 벤질리딘의 제거(일반적인 절차 AN)
Figure pct00047
일반적인 절차의 목록
일반적인 절차 A: 아릴 할라이드의 아민으로의 친핵성 대체
일반적인 절차 B: 아릴 할라이드의 아닐린과의 부흐발트 반응
일반적인 절차 C: N-Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터의 Boc 그룹의 제거
일반적인 절차 D: 아민 및 설포닐 클로라이드로부터의 설폰아미드의 형성
일반적인 절차 E.1: 아민 및 산 할라이드 또는 무수물로부터의 아미드의 형성
일반적인 절차 E.2: 아민 및 카복실산으로부터의 아미드의 형성
일반적인 절차 F: 아지드의 아민으로의 환원
일반적인 절차 G: N-벤질 아민으로부터의 벤질 그룹의 제거
일반적인 절차 H: 1급 또는 2급 아민을 사용한 알데히드 또는 케톤의 환원성 아민화
일반적인 절차 I: 니트로 그룹의 아민으로의 환원
일반적인 절차 J: N-SEM 헤테로방향족으로부터 SEM 그룹의 제거
일반적인 절차 K: N-Cbz 아민으로부터의 Cbz 그룹의 제거
일반적인 절차 L: 카바메이트의 알킬화
일반적인 절차 M: 키랄 분리
일반적인 절차 N: N-SEM 헤테로방향족의 제조
일반적인 절차 O: 아민 및 클로로포르메이트 또는 디카보네이트로부터의 카바메이트의 형성
일반적인 절차 P: 알코올의 알데히드 또는 케톤으로의 산화
일반적인 절차 Q: N-Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터의 Boc 그룹의 제거 및 N'-SEM 헤테로방향족으로부터의 SEM 그룹의 제거
일반적인 절차 R: O-실릴 에테르로부터의 실릴 그룹의 제거
일반적인 절차 S: N-2,4-디메톡시벤질아민으로부터의 2,4-디메톡시벤질 그룹의 제거
일반적인 절차 T: 프탈아미드의 아민으로의 가수분해
일반적인 절차 U: 메실레이트의 아민 친핵성 화합물로의 치환
일반적인 절차 V: 알코올로부터의 메실레이트의 형성
일반적인 절차 W: 에스테르의 알코올로의 환원
일반적인 절차 X: 에스테르의 α-위치에서의 친핵성 불소첨가
일반적인 절차 Y: 알코올에 의한 아릴 할라이드의친핵성 대체
일반적인 절차 Z: 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드의, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보로네이트에 의한 스즈키 반응
일반적인 절차 AA: 알데히드의 니트릴로의 전환
일반적인 절차 AB: N-THP 헤테로방향족의 형성
일반적인 절차 AC: N-THP 헤테로방향족으로부터의 THP 그룹의 제거
일반적인 절차 AD: N-Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터의 Boc 그룹의 제거 및 O-실릴 에테르로부터의 실릴 그룹의 제거
일반적인 절차 AE: 니트릴의 아민으로의 환원
일반적인 절차 AF: 니트릴로의 알킬화 α
일반적인 절차 AG: N-Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터의 Boc 그룹의 제거 및 N'-아실 아민으로부터의 아실 그룹의 제거
일반적인 절차 AH: O-실릴 에테르의 형성
일반적인 절차 AI: 에스테르의 카복실산으로의 가수분해
일반적인 절차 AJ: N-토실 헤테로방향족의 형성
일반적인 절차 AK: N-Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터의 Boc 그룹의 제거 및 N'-토실 헤테로방향족으로부터의 토실 그룹의 제거
일반적인 절차 AL: 아미노알코올로부터의 사이클릭 카바메이트의 형성
일반적인 절차 AM: 사이클릭 카바메이트의 아미노알코올로의 가수분해
일반적인 절차 AN: 벤조페논 이민으로부터의 벤질리딘의 제거
다음 실시예는 이들의 제조에 사용된 최종 일반적 절차에 따라 배열된다. 임의의 신규 중간체로의 합성 경로는 경우에 따라 추가의 반응물 또는 시약을 사용하여 명칭 다음에 괄호로 일반적 절차(영문자 부호)를 순차적으로 나열하여 상세하게 나타내었다. 이러한 프로토콜의 작용 실시예는 비제한적인 예시로서 실시예 #C.1을 사용하여 아래에 제시된다. 실시예 #C.1은 4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드 디아세테이트이고, 이는 반응식 A에 제시된 바와 같이 일반적 절차 C를 사용하여 3급-부틸 (1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트로부터 제조되었다.
반응식 A
Figure pct00048
실시예 #C.1에 대한 전구체, 3급-부틸 (1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트는 반응식 B에 기술된 바와 같이 제조되었다. 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[Ark Pharm] 및 3급-부틸 피페리딘-4-일메틸카바메이트[Astatech]는 일반적인 절차 A에 주어진 조건에 따라 반응하여 3급-부틸 (1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트를 제공하였다. 이어서, 상기 중간체는 일반적인 절차 B에 기술된 조건을 사용하여 4-아미노벤젠설폰아미드와 반응하여 실시예 #C.1에 대한 전구체를 제공하였다. 상기 상세하게 나타낸 반응 순서는 "A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[ArkPharm]으로부터 3급-부틸 피페리딘-4-일 메틸카바메이트[Astatech]에 의해 그리고 B를 사용하여 4-아미노벤젠설폰아미드에 의해 제조된"에 대한 제조 및 실시예 부분으로 해석된다.
반응식 B
Figure pct00049
분석 방법
분석 데이터는 이하 절차 내에, 일반적 절차의 예시에 또는 실시예의 표들에 포함된다. 다르게 기술되지 않는 한, 모든 1H NMR 데이터는 Varian Mercury Plus 400MHz, Varian Inova 600MHz, Varian Inova 500MHz, Bruker AVIII 400 또는 Bruker AVIII 300MHz 기기에서 수집하였고, 화학적 이동은 백만분율(ppm)로 인용된다. LC/MS 및 HPLC 데이터는 표 2에 제시된 소문자의 방법을 사용하는 LC/MS 및 HPLC 조건의 표를 참조한다.
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
일반적인 정제 방법
일반적 절차의 경우, 상기 최종 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 기술 또는 기술들의 조합으로 정제될 수 있다. 비제한적인 몇 가지 예는 고체 상(즉, 실리카 겔, 알루미나 등) 및 목적하는 화합물을 용출시키는 용매(또는 용매들의 배합물)(즉, 헥산, 헵탄, EtOAc, DCM, MeOH, EtOH, MeCN, 물 등)를 갖는 컬럼 크로마토그래피; 고체 상(즉, 실리카 겔, 알루미나 등) 및 목적하는 화합물을 용출시키는 용매(또는 용매들의 배합물)(즉, 헥산, 헵탄, EtOAc, DCM, MeOH, EtOH, MeCN, 물 등)를 갖는 제조용 TLC; 역상 HPLC(몇몇 비제한적인 조건에 대해 표 2 참조); 적합한 용매(즉, MeOH, EtOH, IPA, EtOAc, 톨루엔 등) 또는 용매들의 배합물(즉, EtOAc/헵탄, EtOAc/MeOH 등)로부터의 재결정화; 고체 상, 및 목적하는 화합물을 용출시키기 위한 적합한 용매(즉, 디에틸아민, TFA 등과 같은 개질제의 존재 또는 부재하의 EtOH/헵탄, MeOH/헵탄, IPA/헵탄 등)를 갖는 키랄 LC; 고체 상, 및 적합한 개질제(즉, 디에틸아민, TFA 등과 같은 추가의 개질제의 존재 또는 부재하의 MeOH, EtOH, IPA)와 함께 CO2를 사용하는 키랄 SFC; 용매들의 배합물(즉, DMF/물, DMSO/DCM, EtOAc/헵탄 등)로부터의 침전; 적합한 용매(즉, EtOAc, DCM, MeCN, MeOH, EtOH, IPA, PrOH 등)에 의한 연마; 액체에 화합물을 용해시키고, 적절하게 비혼화성인 액체(즉, DCM/물, EtOAc/물, DCM/포화된 NaHCO3, EtOAc/포화된 NaHCO3, DCM/10% 수성 HCl, EtOAc/10% 수성 HCl 등)로 세척함에 의한 추출; 증류(즉, 단순, 분별, 쿠겔로르(Kugelrohr) 등); 적합한 온도, 캐리어 기체 및 유속을 사용하는 기체 크로마토그래피; 적합한 온도 및 압력에서 승화; 용매(즉, 헵탄, 헥산, EtOAc, DCM, MeOH 등) 또는 용매들의 배합물과 함께 매체(즉, 플로로실(Florosil®), 알루미나, 셀라이트(Celite®), 실리카 겔 등)을 통한 여과; 고체 지지체(수지계, 즉 이온 교환)의 존재 또는 부재하의 염 형성을 포함한다. 이러한 기술의 몇몇 묘사는 문헌[참조: Gordon, A. J. and Ford, R. A. "The Chemist's Companion", 1972; Palleros, D. R. "Experimental Organic Chemistry" 2000; Still, W. C., Kahn, M. and Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923; Yan, B. "Analysis and Purification Methods in Combinatorial Chemistry" 2003; Harwood, L. M., Moody, C. J. and Percy, J. M. "Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale, 2nd Edition", 1999; Stichlmair, J. G. and Fair, J. R. "Distillation; Principles and Practices" 1998; Beesley T. E. and Scott, R. P. W. "Chiral Chromatography", 1999; Landgrebe, J. A. "Theory and Practice in the Organic Laboratory, 4th Edition" 1993; Skoog, D. A. and Leary, J. J. "Principles of Instrumental Analysis, 4th Edition" 1992; Subramanian, G. "Chiral Separation Techniques 3rd Edition" 2007; Kazakevich, Y. and Lobrutto, R. "HPLC for Pharmaceutical Scientists" 2007]에서 찾아볼 수 있다. 아래의 일반적 절차 중의 임의의 절차를 통해 제조된 최종 화합물 또는 중간체 화합물은 이하 기술된 하나 이상의 정제 방법을 사용하여 임의로 정제될 수 있다.
제조 및 실시예
각각의 일반적 절차에 사용된 일반적 합성 방법이 이어지며 지정된 일반적 절차를 사용하여 합성된 화합물의 예시를 포함한다. 본 명세서에서 언급된 특정 조건 및 시약 어떤 것도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하며 예시의 목적으로만 제공된다. 모든 출발 물질들은 화학적 명칭 다음에 다르게 언급되지 않는 한 Sigma-Aldrich(Fluka 및 Discovery CPR 포함)로부터 시판된다. 소정의 시약/반응물 명칭은 시판 중인 병 위에 명명되거나 IUPAC 규약에 의해 생성되는 바와 같이 CambridgeSoft® Chemdraw Ultra 9.0.7, CambridgeSoft® Chemistry E-Notebook 9.0.127 또는 AutoNom 2000이다. 염으로서 지정된 화합물(예: 하이드로클로라이드, 아세테이트)은 1몰 당량 이상의 염을 함유할 수 있다.
제조 #1. 6-아미노-l,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온-l,l-디옥사이드
Figure pct00054
단계 A: 5-니트로-2-메틸-페닐설포닐 클로라이드
Figure pct00055
클로로설폰산(50mL, 750mmol)은 빙냉하에 CHCl3(50mL) 중의 p-니트로톨루엔(13.7g, 100mmol)의 용액에 약 30분 내에 적가하였다. 상기 첨가 후, 상기 혼합물을 약 6시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 상기 혼합물을 빙수(500mL) 내에 붓고 CHCl3(3×300mL)로 추출하였다. 상기 CHCl3 층을 물(2×200mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. CHCl3을 증발시켜 5-니트로-2-메틸-페닐설포닐 클로라이드(18.4g, 78%)를 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6) δ: 8.92(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.46(dd, J = 2.4Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 2.92(s, 3H).
단계 B: 2-메틸-5-니트로벤젠설폰아미드
Figure pct00056
2-메틸-5-니트로벤젠설포닐 클로라이드(10.0g, 43.7mmol) 및 Et2O(300mL)의 용액을 N2 하에 약 0℃로 냉각시키고 농축시켰다. NH4OH(40mL)를 첨가하였다. 약 42시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 여과한 다음, DCM(600mL)로 희석하였다. 상기 유기 층을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 상기 용액을 감압하에 농축시켜 2-메틸-5-니트로벤젠설폰아미드(9.2g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.60(d, J = 2.4Hz, 1H), 8.34(dd, J = 8.0, 2.4Hz, 1H), 7.77(br s, 2H), 7.70(d, J = 8.4Hz, 1H), 2.71(s, 3H).
단계 C: 6-니트로-1,1- 디옥소 -1,2- 디하이드로 - 1람다 *6*- 벤조[d]이소티아졸 -3-온
Figure pct00057
물(150mL) 중의 CrO3(20.8g, 208mmol)의 용액에 농축된 황산(190mL)을 서서히 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물에 2-메틸-5-니트로벤젠설폰아미드(10.0g, 46.3mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 약 42시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과 케이크를 물(100mL)로 세척하였다. 상기 고체를 10% 수성 NaHCO3에 용해시키고 여과하고, 상기 여과물을 2N HCl(pH = 1)로 산성화하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고 물(2×50mL)로 세척하여 6-니트로-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1람다*6*-벤조[d]이소티아졸-3-온(7.2g, 68%)을 제공하였다. 1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.42-8.53(m, 2H), 8.00(s, 1H), 3.70(br s, 1H).
단계 D: 6-아미노-l,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온-l,l-디옥사이드
Figure pct00058
EtOH(100mL) 중의 6-니트로-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1람다*6*-벤조[d]이소티아졸-3-온(11.4g, 50.0mmol) 및 사이클로헥센(25.4mL, 250mmol)의 용액에 5% Pd-C(35g)을 약 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하면서 밤새 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 여과물이 투명해질 때까지 셀라이트를 통해 여러 번 여과하였다. 상기 여과물을 감압하에 농축시켰다. 상기 물질을 포화 수성 NaHCO3(200mL)에 용해시키고 여과하고, 상기 여과물에 농축된 염산(pH = 7)을 첨가하였다. 상기 여과물을 여과에 의해 수집하고 물(2×50mL)로 세척하여 6-아미노-l,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온-l,l-디옥사이드(8.0g, 68%)를 제공하였다: 1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.61(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.95(d, J = 2.0Hz, 2H), 6.91(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.89(d, J = 2.0Hz, 1H).
제조 #2. 1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1람다*6*-벤조[d]이소티아졸-6-일아민
Figure pct00059
농축된 HCl(80mL) 중의 6-아미노-l,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온-1,1-디옥사이드(7.0g, 35mmol, 제조 #1)의 용액에 아연 분진(19.0g, 292mmol)을 여러 분획으로 나누어 약 30분에 걸쳐 첨가하였으며, 이때 상기 온도는 약 70℃ 이하로 유지하였다. 상기 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(50mL)에 이어서 고체 NaHCO3(pH = 7)로 염기성화시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(100mL)에 첨가하고 여과하고, 상기 여과물을 EtOAc(3×150mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 합하고 염수(3×150mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 여과로부터의 잔사를 EtOAc(2×200mL)로 연마하고 여과하였다. 상기 유기 상을 합하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 모든 고체를 MeOH에 용해시키고 합한 다음 농축시켜, 1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1람다*6*-벤조[d]이소티아졸-6-일아민(5.7g, 88%)을 수득하였다: 1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.54(s, 1H), 7.14(d, J = 8.5Hz, 1H), 6.83(dd, J = 2.5, 2.0Hz, 1H), 6.79(d, J = 1.5Hz, 1H), 5.81(s, 2H), 4.18(s, 2H).
제조 #3. 4-아미노-N-프로필벤즈아미드
Figure pct00060
4-니트로-N-프로필벤즈아미드(3.31g, 15.9mmol)를 EtOAc(125mL) 및 EtOH(125mL)에 용해시키고, 수소가 가득차고 온도가 약 50℃로 설정되며 10% Pd/C catcart(ThalesNano)가 구비된 H-Cube®를 통해 1mL/min의 속도로 통과시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 고체를 약 50℃로 설정된 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 4-아미노-N-프로필벤즈아미드(2.58g, 91%)를 제공하였다: 1H NMR(DMSO-d6)δ: 7.93(t, J = 5.48Hz, 1H); 7.54(d, J = 8.57Hz, 2H); 6.51(d, J = 8.67Hz, 2H) 5.54(br s, 2H) 3.13(m, 2H) 1.47(sextet, J = 7.29Hz, 2H) 0.85(t, J = 8.49Hz, 3H).
제조 #4: 벤질 4-(아미노메틸)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00061
약 -78℃에서 THF(50mL) 중의 벤질 4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(1.0g, 4.0mmol, Oakwood)의 혼합물에 LiHMDS(THF 중의 1.0M 용액, 6.14mL, 6.14mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 상기 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 파라포름알데히드(0.25g, 8.2mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 상기 잔사를 제조용 TLC(1:1 EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 벤질 4-시아노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.45g, 35%)를 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 k) Rt = 0.60분; MS m/z: 274(M+H)+.
제조 #5: 2-클로로-4-(사이클로프로필에티닐)푸로[3,2-d]피리미딘
Figure pct00062
플라스크에 THF(1.2mL) 및 TEA(1.764mL) 중의 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘(0.30g, 1.6mmol, ArkPharm), PPh3(0.008g, 0.03mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공하에 두고, N2로 3회 퍼징한 다음, Pd(PPh3)2Cl2(0.011g, 0.016mmol) 및 CuI(0.006g, 0.03mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공하에 두고, N2로 3회 퍼징한 다음, 에티닐사이클로프로판(0.161mL, 1.905mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 진공하에 두고, N2로 퍼징한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과 케이크를 EtOAc(3×20mL)로 세척하였다. 상기 여과물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 상에 침착시키고, 컬럼 크로마토그래피(12g의 실리카 겔, 0 내지 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 2-클로로-4-(사이클로프로필에티닐)푸로[3,2-d]피리미딘(0.090g, 26%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 2.11분; MS m/z 219(M+H)+.
제조 #6: 메틸 6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트
Figure pct00063
6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카브알데히드(1.72g, 5.35mmol, 제조 #N.1)를 2-메틸-2-부텐(THF 중의 2.0M, 26.8mL, 53.5mmol) 및 t-BuOH(48.2mL)의 용액에 N2 하에 첨가하였다. 물(16.1mL) 중의 인산이수소나트륨(3.35g, 27.9mmol) 및 아염소산나트륨(1.50g, 16.6mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. DCM(50mL) 및 수성 1N HCl(20mL)을 첨가하고, 상기 층들을 분리하였다. 상기 수성 층을 DCM(15mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수(10mL)로 세척하고 Na2CO3 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 고체를 THF(64.3mL) 및 MeOH(16.1mL)의 혼합물에 용해시켰다. (트리메틸실릴)디아조메탄(Et2O 중의 2M, 4.01mL, 8.03mmol)을 적가하였다. 약 2시간 후, AcOH(1mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 약 14시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. DCM(100mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 포화 NaHCO3(25mL)의 수용액으로 세척하고, 상기 층들을 분리하였다. 상기 유기 층을 염수(10mL)로 세척하고 Na2CO3 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 잔사를 10 내지 20% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피(80g 실리카 겔)로 정제하여 메틸 6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(1.66g, 88%)를 제공하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 2.99분; MS m/z: 352(M+H)+, 369(M+H2O)+.
일반적인 절차 A: 아릴 할라이드의 아민으로의 친핵성 대체
아릴 할라이드 및 적합한 유기 용매(예: 1,4-디옥산, DME, n-부탄올, THF 또는 DMF, 바람직하게는 1,4-디옥산)의 용액에 아민(1 내지 5당량, 바람직하게는 1당량) 및 염기(예: TEA, DIEA, K2CO3, 바람직하게는 TEA; 1 내지 5당량, 바람직하게는 1당량)를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 약 20 내지 150℃(바람직하게는 약 25℃)에서 약 1 내지 24시간(바람직하게는 약 4 내지 16) 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 또는 따뜻한 질소 스트림하에 임의로 농축시켜 중간체 또는 표적 화합물을 수득하거나 임의로 매체(예: SiCO3 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH, DMSO, 1:1 MeOH/DMSO, 2:1 MeOH/DMSO)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 또는 따뜻한 질소 스트림하에 농축시켜 상기 표적 화합물을 제공하였다.
일반적인 절차 A의 예시
제조 #A.1: 2-클로로-N-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00064
바이알에 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘(0.50g, 2.6mmol, Ark Pharm), TEA(0.369mL, 2.65mmol), 1,4-디옥산(20mL) 및 사이클로프로필아민(0.186mL, 2.65mmol)을 충전하였다. 상기 혼합물을 실온에서 약 5시간 동안 교반한 다음, 5.0g의 SiCO3 SPE 카트리지(MeOH 용출제)를 통과시키고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 0 내지 50% EtOAc/헥산의 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-N-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.5g, 90%)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3): δ: 7.77(s, 1H); 6.80(s, 1H), 5.51(s, 1H) 3.07(m, 1H) 0.96(q, J = 5Hz, 15Hz, 2H) 0.70, (q, J = 5Hz, 15Hz, 2H).
일반적인 절차 B: 아릴 할라이드의 아닐린과의 부흐발트 반응
아릴 할라이드(1.0당량), 아닐린(1 내지 2.2당량, 바람직하게는 1 내지 1.2당량), 팔라듐 촉매(예: Pd2dba3, Pd(OAc)2, 바람직하게는 Pd2dba3 0.01 내지 1.0당량, 바람직하게는 0.04 내지 0.1당량), 리간드(예: X-Phos, Xanthphose 또는 3급-부틸-X-Phos, 바람직하게는 3급-부틸-X-Phos 또는 X-Phos, 0.01 내지 2.0당량, 바람직하게는 0.04 내지 0.1당량) 및 염기(예: K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3, K3PO4, NaOt-Bu, KOt-Bu, KOAc, KOH, 바람직하게는 K2CO3; 1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 3당량)의 혼합물을 용매(예: 1,4-디옥산, t-BuOH, 바람직하게는 t-BuOH)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 불활성 대기(예: 질소 또는 아르곤, 바람직하게는 질소)하에 탈기시키고, 약 80 내지 100℃(바람직하게는 약 85 내지 95℃)에서 약 2 내지 24시간(바람직하게는 약 16시간) 동안 통상적인 가열로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 임의로 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH, DMSO, 1:1 MeOH/DMSO 또는 2:1 MeOH/DMSO, 바람직하게는 MeOH/DMSO)로 세정한 다음, 상기 여과물을 진공하에 또는 따뜻한 질소 스트림하에 임의로 농축시켜 잔사를 수득한다.
일반적인 절차 B의 예시
실시예 #B.1: N 2 -(3- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )- N 4 - 사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘 -2,4- 디아민
Figure pct00065
바이알에 2-클로로-N-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.099g, 0.476mmol, 제조 #A.1), 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(0.118g, 0.523mmol, Art-Chem), X-Phos(0.0136g, 0.029mmol), K2CO3(0.079g, 0.571mmol), 및 Pd2dba3(0.026g, 0.029mmol)을 첨가하였다. 이어서, t-BuOH(2mL)를 첨가하고, 튜브를 밀봉하였다. 상기 튜브를 배기시키고 질소(3×)로 퍼징하고 약 85℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 필터 패드를 EtOAc로 세척한 다음, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고 MeOH/DCM(2% 내지 10%)로 용출시켰다. 상기 샘플을 제조용 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하였다(표 2, 방법 b). 상기 수집된 분획들을 DCM(10mL)에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3(10mL)으로 세척하고 바이오테이지(Biotage) 상 분리 컬럼을 사용하여 분리하였다. 상기 여과물을 농축시켜 N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민(0.082g, 43%)을 제공하였다: LC/MS(표 2, 방법 a) Rt = 1.04분; MS m/z 399.2(M+H)+. Syk IC50 = B
[표 B.1]
Figure pct00066
Figure pct00067
[표 B.2]
Figure pct00068
Figure pct00069
[표 B.3]
Figure pct00070
[표 B.4]
Figure pct00071
[표 B.5]
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
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Figure pct00085
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Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
일반적인 절차 C: N- Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터의 Boc 그룹의 제거
유기 용매(예: DCM, DCE, 1,4-디옥산 또는 MeOH, 바람직하게는 DCM 또는 1,4-디옥산) 중의 N-Boc 아민 또는 헤테로방향족(1당량)의 용액에 산(예: TFA 또는 HCl, 바람직하게는 TFA; 2 내지 35당량, 바람직하게는 15 내지 25당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 0 내지 100℃(바람직하게는 약 20 내지 60℃)에서 약 1 내지 24시간(바람직하게는 약 1 내지 6시간) 동안 교반하였다. 임의로, 추가의 산(2 내지 35당량, 바람직하게는 20 내지 25당량)을 첨가할 수 있으며, 상기 혼합물을 약 0 내지 100℃(바람직하게는 약 15 내지 60℃)에서 약 1 내지 24시간(바람직하게는 약 1 내지 6시간) 동안 교반하였다. 고체가 상기 혼합물 중에 존재하는 경우, 상기 혼합물을 임의로 여과할 수 있으며, 상기 고체를 유기 용매(예: 1,4-디옥산 또는 Et2O)로 세척하였다. 이어서, 상기 생성된 고체를 임의로 감압하에 건조시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다. 또는, 상기 혼합물을 진공에서 임의로 농축시켜 최종 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 상기 혼합물을 임의로 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과시키고, 이를 적합한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 잔사 또는 상기 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배하였다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)을 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 특정되지 않은 순서로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 C의 예시
실시예 #C.1: 4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드
Figure pct00096
3급-부틸 (1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트(0.215g, 0.428mmol, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[ArkPharm]으로부터 4-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)피페리딘[Tyger]에 의해, B를 사용하여 4-아미노벤젠설폰아미드에 의해 제조)를 함유하는 플라스크에 20% TFA/DCM(3mL) 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 잔사를 역상 제조용 HPLC에 의해 정제하여(표 2, 방법 b) 4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드(0.142g, 63%)을 제공하였다: LC/MS(표 2, 방법 a) Rt = 0.20분; MS m/z 403.2(M+H)+. Syk IC50 = A
[표 C.1]
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
일반적인 절차 D: 아민 및 설포닐 클로라이드로부터의 설폰아미드의 형성
플라스크에, 임의로 하이드로클로라이드 염으로서의 아민(1.0당량), 용매 또는 용매 혼합물(DCM, DCE, EtOAc, THF, 1,4-디옥산 또는 DME, 바람직하게는 1:1 피리딘/DCM), 및 설포닐 클로라이드(0.9 내지 2.0당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.25당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 0 내지 80℃(바람직하게는 약 15 내지 35℃)에서 약 1 내지 16시간(바람직하게는 5 내지 16시간) 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 임의로 농축시켜 잔사를 표적 화합물로서 수득하였다. 상기 잔사 또는 용액을 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM)에 임의로 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리시키고, 임의로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)을 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 특정되지 않은 순서로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 D의 예시
제조 #D.1: 2-클로로-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘
Figure pct00120
플라스크에 2-클로로-4-(피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘, 하이드로클로라이드 염(0.325g, 1.18mmol, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[Ark Pharm]으로부터 피페라진에 의해 제조), DCM(7mL), 피리딘(7.00mL) 및 MsCl(0.101mL, 1.29mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 약 35℃로 가온하고 약 5시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 잔사를 DCM(20mL)에 용해시켰다. 상기 유기 층을 물(약 20mL)로 세척하고 포화 수성 NaHCO3(약 20mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 EtOAc/헥산(50 내지 75%)의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘(0.162g, 43%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 a) Rt = 1.11분; MS m/z 317.2(M+H)+.
일반적인 절차 E.1: 아민 및 산 할라이드 또는 무수물로부터의 아미드의 형성
유기 용매(예: DCM, DCE, DMF, DMA, NMP, THF, Et2O 또는 1,4-디옥산, 바람직하게는 DMF 또는 DCM) 중의 임의로 하이드로클로라이드 염으로서의 아민(1당량)의 용액에 염기(예: TEA, DIEA 또는 피리딘; 1 내지 4당량, 바람직하게는 TEA 1 내지 1.5당량) 및 산 할라이드 또는 무수물(1 내지 4당량, 바람직하게는 1 내지 2.5당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 10 내지 60℃(바람직하게는 약 25 내지 50℃)에서 약 5분 내지 20시간(바람직하게는 약 18시간) 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 임의로 AcOH로 중화시킨다. 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 최종 화합물을 수득한다. 상기 혼합물을 임의로 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과시키고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH)로 세정시킨 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득할 수 있다.
일반적인 절차 E.1의 예시:
제조 #E.1.1: 1-(4-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논
Figure pct00121
플라스크에 2-클로로-4-(피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘, 하이드로클로라이드 염(0.325g, 1.18mmol, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[Ark Pharm]으로부터 피페라진에 의해 제조), DMF(10mL), TEA(0.543mL, 3.90mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.185mL, 2.60mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 35℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM(50mL)으로 희석하였다. 상기 유기 층을 물(50mL), 포화 수성 NaHCO3(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시키고 약 40℃에서 진공 오븐에서 건조시켜 1-(4-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논(0.214g, 64%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 a) Rt = 1.04분; MS m/z 281.4(M+H)+.
[표 E.1]
Figure pct00122
일반적인 절차 E.2: 아민 및 카복실산으로부터의 아미드의 형성
플라스크에, 특정되지 않은 순서로, 카복실산 또는 카복실레이트 염(1 내지 5당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.5당량), 아민(1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량), 유기 용매(예: DCM, DCE, THF, 또는 1,4-디옥산, 바람직하게는 DCM), 펩티드 커플링 시약(예: BOP-Cl, IBCF, HATU, DCI 또는 EDCㆍHCl, 바람직하게는 HATU; 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 2당량), 염기(예: TEA, DIEA, 피리딘 또는 DIEA, 바람직하게는 DIEA; 1 내지 20당량, 바람직하게는 1 내지 5당량) 및 임의로 HOBt(0 내지 5당량, 바람직하게는 0 내지 1당량)를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 약 10 내지 60℃(바람직하게는 약 25 내지 50℃)에서 약 15분 내지 48시간(바람직하게는 약 15분 내지 24시간) 동안 교반하였다. 임의로, 추가량의 상기 시약을 첨가하여 상기 반응을 종결시킬 수 있다. 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 E.2의 예시:
실시예 #E.2.1: N-사이클로프로필-6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드
Figure pct00123
6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-카복실산(0.13g, 0.37mmol, I를 사용하여 메틸 6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트[WO 2010/027500 171p 중간체 83 단계 A]로부터, B를 사용하여 제조 #A.1에 의해, J 및 AI를 사용하여 제조), 사이클로프로필아민(0.013mL, 0.18mmol), 및 HATU(0.078g, 0.20mmol)를 DMF(1.9mL)에 합하였다. DIEA(0.081mL, 0.46mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 추가의 사이클로프로필아민(0.013mL, 0.19mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다. HATU(0.04g, 0.10mmol) 및 DIEA(0.1mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 약 24시간 동안 교반하였다. 1M 수성 Na2CO3(5mL)의 용액을 첨가하였다. 상기 수성 층을 분리하고 DCM(3×10mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수(5mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 MeOH 및 DCM의 혼합물에 용해시키고 실리카 겔(~3mL) 상에 흡착시켰다. 상기 잔사를 DCM 중의 2 내지 8% MeOH로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피(25g 실리카 겔)로 정제하여 N-사이클로프로필-6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드(0.052g, 72%)를 약 40℃에서 진공하에 건조시 백색 고체로서 수득하였다: LCMS(표 2, 방법 c) Rt = 1.80분; MS m/z: 390(M+H)+. Syk IC50 = A
일반적인 절차 F: 아지드의 아민으로의 환원
방법 1:
포스핀(예: 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 또는 3급-부틸포스핀, 바람직하게는 트리페닐포스핀; 1.0 내지 1.05당량, 바람직하게는 1.0당량) 및 물(3 내지 13당량, 바람직하게는 8당량)을 약 25℃에서 유기 용매(예: THF) 중의 아지드(1당량)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 60 내지 110℃(바람직하게는 약 100℃)에서 약 45분 내지 16시간(바람직하게는 약 8 내지 15시간) 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 제공한다. 또는, 상기 혼합물을 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, 또는 EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
방법 2:
EtOH, MeOH, EtOAc 또는 THF(바람직하게는 MeOH)와 같은 유기 용매 중의 아지드(바람직하게는 1당량)에 탄소상 20중량% Pd(OH)2, 또는 10중량% Pd/C(바람직하게는 10중량% Pd/C, 0.05 내지 0.5당량, 바람직하게는 0.1 내지 0.3당량)와 같은 촉매를 첨가한다. 이어서, 상기 혼합물을 수소(1기압)하에 실온에서 약 1 내지 48시간, 바람직하게는 약 4 내지 16시간 동안 교반한다. 상기 촉매는 셀라이트의 패드를 통한 여과에 의해 제거하고, 상기 여과물을 감압하에 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득한다.
일반적인 절차 F의 예시:
실시예 #F.1: 6-(4-(4-(아미노메틸)-4-메톡시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00124
THF(16mL) 및 물(2mL) 중의 6-(4-(4-(아지도메틸)-4-메톡시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(0.030g, 0.063mmol, C를 사용하여 3급-부틸 4-(아지도메틸)-4-메톡시피페리딘-1-카복실레이트[WO 2010/080864, 실시예 257]로부터, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[ArkPharm]에 의해, B를 사용하여 6-아미노-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온[ArkPharm]에 의해 제조) 및 트리페닐포스핀(0.025g, 0.094mmol)의 혼합물을 약 100℃에서 밤새 교반하였다. 상기 유기 상을 제거하고 물로 희석하였다. 상기 유기 상을 제거하고 물로 희석하였다. 상기 수성 상을 2N NaOH으로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. 상기 합한 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시키고 HPLC(표 2, 방법 v)로 정제하여 6-(4-(4-(아미노메틸)-4-메톡시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(0.022g, 76%)을 수득하였다. LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.77분; MS m/z: 453(M+H)+. Syk IC50 = A
일반적인 절차 G: N-벤질 아민으로부터 벤질 그룹의 제거
N-벤질 아민(바람직하게는 1당량)이 충전된 플라스크에 Pd 촉매(예를 들면, C 상의 Pd(OH)2 또는 Pd/C; 바람직하게는 C 상의 Pd(OH)2)(0.01 내지 0.3당량, 바람직하게는 0.02 내지 0.25당량) 및 유기 용매(예: MeOH 또는 EtOH, 바람직하게는 MeOH)를 첨가한다. 상기 혼합물을 약 0 내지 60℃(바람직하게는 실온)에서 약 1 내지 96시간(바람직하게는 약 6시간) 동안 약 10 내지 60psi 수소(바람직하게는 약 10 내지 20psi)에서 H2 대기하에 진탕 또는 교반한다. 상기 수소 공급원을 제거하고, 질소 대기를 도입하며, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 상기 여과물을 감압하에 농축시켜 상기 목적하는 생성물을 수득한다. 또는, N-벤질 보호된 아민(바람직하게는 1당량)이 충전된 용기에 팔라듐 촉매(예를 들면, C 상의 Pd(OH)2 또는 Pd/C; 바람직하게는 C 상의 Pd(OH)2)(0.01 내지 0.3당량, 바람직하게는 0.02 내지 0.25당량) 및 유기 용매(예: MeOH 또는 EtOH, 바람직하게는 MeOH), 포름산(1 내지 10당량, 바람직하게는 5당량) 및 암모늄 포르메이트(10 내지 30당량, 바람직하게는 20당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 약 50 내지 80℃(바람직하게는 약 70℃)로 약 2 내지 24시간(바람직하게는 약 12시간) 동안 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 유기 용매(예: DCM 또는 EtOAc) 및 임의로 산(예: HCl)을 첨가한다. 상기 용액을 감압하에 농축시켜 상기 목적하는 생성물을 수득한다.
일반적인 절차 G의 예시
제조 #G.1: 3급-부틸 (5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 메틸카바메이트
Figure pct00125
플라스크에 3급-부틸 (7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)메틸카바메이트(0.500g, 1.46mmol, O를 사용하여 제조 #S.1로부터 Boc2O에 의해 제조), MeOH(20mL) 및 탄소 상 Pd(OH)2(20중량%, 0.255g, 0.363mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물을 배기시키고 N2로 3회 퍼징하며, H2 벌룬을 상기 플라스크에 장착시켰다. 상기 플라스크를 H2로 3회 퍼징하고 실온에서 약 6시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 용매를 감압하에 제거하여 3급-부틸 (5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)메틸카바메이트(0.40g, 109%)를 수득한다: LC/MS(표 2, 방법 e) Rt = 1.58분; MS m/z: 253(M+H)+.
일반적인 절차 H: 1급 또는 2급 아민을 사용한 알데히드 또는 케톤의 환원성 아민화
대략 실온 내지 80℃(바람직하게는 대략 실온)에서 알데히드 또는 케톤(바람직하게는 1.0당량) 및 아민 또는 아민 염(1.0 내지 2.2당량)을 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물(예: DCM, DCE 또는 MeOH, 또는 DCE와 MeOH의 혼합물, 바람직하게는 DCE)에 첨가한다. 아민 염이 사용되는 경우, 아민 염기(예: TEA 또는 DIEA, 1.0 내지 2.2당량)가 임의로 첨가된다. AcOH(0.1당량 내지 5.0당량)를 임의로 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 약 0 내지 90분(바람직하게는 5 내지 30분) 동안 교반한다. 환원제(예: NaBH(OAc)3, Na(CN)BH3, NaBH4, Biotage™으로부터의 MP-시아노보로하이드라이드, 0.5 내지 5.0당량, 바람직하게는 3.0당량)가 고체로서 또는 유기 용매(예: DCM, DCE 또는 MeOH, 또는 DCE와 MeOH의 혼합물) 중의 용액으로서 첨가된다. 상기 혼합물을 실온에서 약 30분 내지 72시간(바람직하게는 1 내지 24시간) 동안 교반한다. 상기 조악한 혼합물을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl 또는 Na2SO3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득할 수 있다.
일반적인 절차 H의 제조
제조 #H.1: N-((1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,2-디플루오로에탄아민
Figure pct00126
1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카브알데히드(0.672g, 2.53mmol; 제조 #P.1), 2,2-디플루오로에탄아민(0.226g, 2.78mmol, Matrix), 및 AcOH(0.217mL, 3.79mmol)를 실온에서 DCE(25.3mL)에 합하였다. 약 10분 교반한 후, NaBH(OAc)3(0.804g, 3.79mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 상기 혼합물을 약 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(50mL) 및 포화 수성 NaHCO3(50mL)로 희석하였다. 상기 층들을 분리하고, 상기 수성 층을 DCM(3×15mL)으로 추출하였다. 이어서, 상기 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(25mL) 및 염수(25mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(80g의 실리카 겔, 50 내지 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 N-((1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)-2,2-디플루오로에탄아민(0.748g, 89%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 1.52분; MS m/z: 331, 333(M+H) +.
일반적인 절차 I: 니트로 그룹의 아민으로의 환원
플라스크에 촉매(예: 10중량% Pd/C, Pd(OH)2/C, PtO2, RuCl2(PPh3)3, Fe(CO)3(PPh3)2 및 라니 Ni 등, 바람직하게는 10중량% Pd/C, 0.005 내지 0.05당량, 바람직하게는 0.02당량)를 충전한다. 상기 플라스크를 배기시킨 다음, N2로 2 내지 5회(바람직하게는 3회) 플러슁(flushing)한 다음, 임의로 약 -10 내지 30℃(바람직하게는 약 0℃)로 냉각시킨다. 상기 플라스크에 유기 용매 또는 용매들의 혼합물(예: EtOAc, MeOH, EtOH, MeOH/THF 또는 MeOH/AcOH, 바람직하게는 EtOAc 또는 MeOH)을 N2 대기하에 첨가한다. 상기 혼합물의 온도를 실온으로 조정한 다음, 질소 함유 화합물(1당량)을 용매 없이 또는 임의로 유기 용매 또는 용매 혼합물(예: EtOAc, MeOH, EtOH, MeOH/THF 또는 MeOH/AcOH, 바람직하게는 EtOAc 또는 MeOH) 중의 용액으로서 첨가한다. 상기 반응 용기를 배기하고 H2 기체로 2 내지 5회(바람직하게는 3회) 플러슁하며, 상기 혼합물을 H2 대기하에 약 12 내지 60시간(바람직하게는 약 12 내지 24시간) 동안 교반한다. 이어서, 상기 수소 공급원을 제거하고, 상기 혼합물을 N2로 약 1 내지 20분(바람직하게는 약 5분) 동안 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 상기 여과물을 감압하에 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 I.1의 예시
실시예 #I.1: 6-아미노-2,2-디플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00127
플라스크 내에, 10% Pd/C(0.819g, 0.769mmol)를 첨가하였다. 상기 플라스크를 진공하에 두고 N2로 3회 퍼징한 다음, MeOH(25mL)를 첨가하였다. 상기 플라스크에 MeOH(20mL) 중의 2,2-디플루오로-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(5.90g, 25.6mmol, WO 2008024634A1, 161p, 중간체 C)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 배기시키고 N2로 퍼징하며 다시 배기시켰다. 상기 혼합물을 H2의 대기하에 두고 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 두고 N2로 3회 퍼징시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고 MeOH(300mL)로 세척하고 감압하에 농축시켜 6-아미노-2,2-디플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(3.4g, 66%)을 수득하였다; LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 1.42분; MS m/z: 201(M+H)+.
일반적인 절차 J: N-SEM 헤테로방향족으로부터의 SEM 그룹의 제거
방법 1:
유기 용매(예: DMF, 1,4-디옥산, 또는 DCM, 바람직하게는 DCM) 중의 N-SEM-헤테로방향족(1당량)의 용액에 산(예: TFA 또는 HCl, 5 내지 50당량, 바람직하게는 30당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 0 내지 100℃(바람직하게는 약 60 내지 90℃)에서 약 1 내지 48시간(바람직하게는 약 4 내지 16시간) 동안 교반하였다. 또는, 추가의 산(5 내지 20당량, 바람직하게는 10당량)을 첨가할 수 있다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 상기 물질을 유기 용매(예: MeOH, EtOH, THF 또는 1,4-디옥산, 바람직하게는 MeOH 또는 1,4-디옥산)에 용해시키고, 염기(예: 에틸렌디아민 또는 NH4OH, 바람직하게는 NH4OH)를 첨가하고, 상기 혼합물을 약 30 내지 100℃(바람직하게는 약 50 내지 80℃)로 약 0.5 내지 10시간(바람직하게는 약 1 내지 5시간) 동안 가열한다.
방법 2:
유기 용매(예: DMF, 1,4-디옥산, 또는 DCM, 바람직하게는 DMF) 중의 N-SEM 헤테로방향족(1당량)의 용액에 TBAF(1 내지 10당량, 바람직하게는 4당량)를 첨가하고, 임의로 에틸렌 디아민(5 내지 40당량, 바람직하게는 30당량)을 첨가할 수 있으며, 상기 혼합물을 약 30 내지 110℃(바람직하게는 약 90℃)에서 약 1 내지 20시간(바람직하게는 약 2시간) 동안 교반한다. 임의로, 추가의 TBAF(1 내지 10당량, 바람직하게는 2당량)를 첨가할 수 있으며, 상기 혼합물을 약 30 내지 110℃(바람직하게는 약 90℃)에서 약 1 내지 20시간(바람직하게는 약 2시간) 동안 교반한다. 어느 하나의 방법에서, 상기 표적 화합물은 임의로 상기 혼합물을 냉각시키고 상기 침전물을 여과시킴으로써 분리할 수 있다. 또는, 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 제공한다. 또는, 상기 혼합물을 임의로 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, 또는 EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 J의 예시:
실시예 #J.1: 6-(4-( 사이클로프로필아미노 ) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2- 일아미노 )-N,N-디메틸-1H- 인다졸 -3- 카복스아미드
Figure pct00128
바이알 내에, DCE(4mL) 중의 6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드(0.94g, 0.19mmol, E.2를 사용하여 제조 #AI.1로부터 디메틸아민에 의해 제조) 및 HCl 수용액(6N, 0.401mL, 2.41mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 70℃에서 약 15시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 1,4-디옥산(4mL) 및 NH4OH(0.956mL, 7.36mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 75℃에서 약 3시간 동안 가열하고 감압하에 농축시키고, 상기 잔사를 MeOH(1mL) 중에 현탁시키고 여과하였다. 상기 여과물을 35 내지 85%의, DCM(12g의 실리카 겔) 중의 10% MeOH/DCM으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드(0.029g, 42%)를 수득하였다: LC/MS(표 2 방법 c) Rt = 1.52분; MS m/z: 378(M+H)+. Syk IC50 = A
[표 J.1]
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
일반적인 절차 K: N-Cbz 아민으로부터의 Cbz 그룹의 제거
양성자성 용매(예: MeOH, EtOH, AcOH, 바람직하게는 EtOH) 중의 N-Cbz 아민(바람직하게는 1당량) 및 탄소 상 10% Pd(0.05 내지 0.30당량, 바람직하게는 0.10당량)의 혼합물을 H2 하에 약 15 내지 100psi(바람직하게는 약 60psi)에서 약 4 내지 48시간(바람직하게는 약 4 내지 16시간) 동안 실온에서 진탕 또는 교반한다. 상기 혼합물을 셀라이트을 통해 여과하고 진공에서 농축시키고 감압하에 건조시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 K.1의 예시:
제조 #K.1: 3급-부틸 (4-( 사이클로프로필메틸 )피페리딘-4-일) 메틸카바메이트
Figure pct00133
한꺼번에, 10% Pd/C(0.159g, 1.491mmol)를, MeOH(50mL) 중의 벤질 4-((3급-부톡시카보닐아미노)메틸)-4-(사이클로프로필메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.60g, 1.5mmol, AF를 사용하여 벤질 4-시아노피페리딘-1-카복실레이트[Oakwood]로부터 (브로모메틸)사이클로프로판에 의해, AE, O를 사용하여 Boc2O에 의해 제조)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 3급-부틸 (4-(사이클로프로필메틸)피페리딘-4-일)메틸카바메이트(0.40g, 95%)를 제공하였다: LC/MS(표 2, 방법 i) Rt = 1.59분; MS m/z: 269(M+H)+.
일반적인 절차 L: 카바메이트의 알킬화
약 -10℃ 내지 실온(바람직하게는 약 0℃)에서 유기 용매(예를 들면, Et2O, 1,4-디옥산, DMF 또는 THF, 바람직하게는 THF) 중의 카바메이트(바람직하게는 1당량)의 용액에 염기(예를 들면, LDA, LiHMDS 또는 NaH, 바람직하게는 NaH, 1 내지 5당량, 바람직하게는 약 2당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 약 0℃에서 약 5분 내지 1시간(바람직하게는 약 30분) 동안 교반한다. 이어서, 알킬화제(예를 들면, 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트, 바람직하게는 알킬 할라이드, 약 1 내지 5당량, 바람직하게는 약 2당량)를 상기 혼합물에 첨가하고, 약 -10℃ 내지 실온(바람직하게는 약 0℃)에서 약 5분 내지 24시간(바람직하게는 약 30분) 동안 교반한다. 상기 생성된 혼합물을 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 유기 용매(예: Et2O, EtOAc 또는 DCM) 및 물 또는 포화 수성 NH4Cl(바람직하게는 포화 수성 NH4Cl)을 첨가하고, 상기 층들을 분리한다. 상기 수성 층을 추가의 유기 용매로 추출하고, 상기 합한 유기 층들을 임의로 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 경사여과(decanting) 또는 여과(filtering)시킨 후, 감압하에 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 L의 예시
제조 #L.1: 3급-부틸 (7-(2- 클로로푸로[3,2-d]피리미딘 -4-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 메틸 ( 메틸 ) 카바메이트
Figure pct00134
THF(10mL) 중의 3급-부틸 (7-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)메틸카바메이트(0.300g, 0.741mmol, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[ArkPharm]으로부터 제조 #G.1에 의해 제조)의 용액을 약 0℃로 냉각시켰다. 상기 플라스크에 NaH(광유 중의 60중량% 분산액, 0.036g, 1.5mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 약 0℃에서 약 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 MeI(0.21g, 1.48mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl(15mL)을 첨가한 다음, 상기 혼합물을 EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 합한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 여과하였다. 상기 여과물을 감압하에 농축시켜 3급-부틸 (7-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)메틸(메틸)카바메이트(0.255g, 82%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.93분; MS m/z: 419(M+H)+.
일반적인 절차 M: 키랄 정제
키랄 정제는 하기와 같은 시스템을 사용하여 수행한다: 분별 수집기가 구비된 ChiralPak 컬럼(바람직하게는 입자 크기 5μM)을 사용하는 Thar-SFC 제조용 80. 상기 검출 방법은 Gilson UV/VIS-151 파장 검출기이다. 상기 정제된 화합물의 절대 입체화학 구조는 임의로 할당되며 그대로 도시되었다. 시판 중인 에난티오머적으로 순수한 출발 물질, 또는 입체화학적으로 정의된 중간체, 또는 X-선 회절을 사용하여 절대 입체화학 구조가 측정되는 본 발명의 화합물은 상기 실시예 번호 뒤에 별표에 의해 나타내었다.
일반적인 절차 M의 예시
제조 #M.1.1 및 M.1.2: 3급-부틸 6-(4-((1R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로펜틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-1H-인다졸-1-카복실레이트 및 3급-부틸 6-(4-((1S,3R)-3-(3급- 부톡시카보닐아미노 ) 사이클로펜틸아미노 ) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메틸 -1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
Figure pct00135
라세믹 3급-부틸 6-(4-((시스)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로펜틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-1H-인다졸-1-카복실레이트는 키랄 SFC(표 3, 방법 1)을 통해 분리하여 3급-부틸 6-(4-((1R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로펜틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-1H-인다졸-1-카복실레이트(Rt = 2.08분)(0.23g, 27%) 및 3급-부틸 6-(4-((1S,3R)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로펜틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-1H-인다졸-1-카복실레이트(Rt = 2.69분)(0.34g, 35%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 2.24분; MS m/z: 564(M+H)+.
일반적인 절차 N: N-SEM 헤테로방향족의 형성
약 -30 내지 25℃(바람직하게는 약 0℃)에서 유기 용매(예: THF, 1,4-디옥산 또는 DMF, 바람직하게는 DMF) 중의 헤테로방향족환(1당량)의 혼합물에 염기(예: NaH, Cs2CO3 또는 KOH, 바람직하게는 NaH; 1 내지 3당량, 바람직하게는 1.2당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 약 1 내지 60분(바람직하게는 약 1 내지 30분) 동안 약 -30 내지 25℃(바람직하게는 약 0℃)에서 교반한다. 이어서, SEMCl(1 내지 3당량, 바람직하게는 1.5당량)을 상기 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물을 약 0 내지 30℃(바람직하게는 대략 실온)에서 약 1분 내지 72시간(바람직하게는 약 1 내지 72시간) 동안 교반한다. 이어서, 상기 혼합물을 임의로 수용액(예: 물, 빙수, 또는 NH4Cl, NaHCO3 또는 NaCl의 수용액) 내로 서서히 붓거나 상기 수용액으로 희석시키고 교반하여 현탁액을 제공한다. 상기 고체들은 임의로 여과에 의해 수집하고 건조시켜 상기 표적 화합물을 제공한다. 또는, 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 최종 화합물을 수득한다. 또는, 상기 혼합물을 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, 또는 EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 N의 예시
제조 #N.1: 3-메틸-6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸
Figure pct00136
플라스크에 NaH(광유 중의 60%, 0.473g, 11.8mmol) 및 THF(59.1mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. 6-니트로-1H-인다졸-3-카브알데히드(2.26g, 11.8mmol, ChemPacific)를 여러 개의 보다 작은 분획으로 나누어 첨가하고, 상기 혼합물을 약 0℃에서 약 20분 동안 교반하였다. SEMCl(2.30mL, 13.0mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 약 0℃ 에서 약 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 약 72시간 동안 교반한다. 상기 혼합물에 포화 수성 NH4Cl(25mL) 및 물(10mL)을 첨가하였다. 상기 수성 층을 분리하고 DCM(2×50mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수(20mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 10 내지 25% EtOAc/헵탄으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피(80g의 실리카 겔)로 정제하여 3-메틸-6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(1.915g, 50%)을 수득하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO) δ: 10.24(s, 1H), 8.94(d, J = 1.5Hz, 1H), 8.36(dd, J = 6.5, 2.3Hz, 1H), 8.31-8.13(m, 1H), 6.08(s, 2H), 3.58(s, 2H), 0.83(s, 2H), -0.12(s, 9H).
일반적인 절차 O: 아민 및 클로로포르메이트 또는 디카보네이트로부터의 카바메이트의 형성
아민 또는 아민 염(바람직하게는 1당량)이 충전된 플라스크에 유기 용매(예: THF 또는 1,4-디옥산, 바람직하게는 THF)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 임의로 약 0℃로 냉각시킨 다음, 클로로포르메이트 또는 디카보네이트(1 내지 3당량, 바람직하게는 1.3당량) 및 염기(예: K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, TEA 또는 DIEA, 바람직하게는 TEA 또는 K2CO3)(1 내지 5당량, 바람직하게는 1.5당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 0 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 약 1 내지 24시간(바람직하게는 약 4시간) 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 상기 목적하는 생성물을 유기 용매(예: DCM 또는 EtOAc)로 추출한다. 상기 합한 추출물을 임의로 물 및/또는 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 또는 경사여과하고, 감압하에 농축시켰다. 또는, 상기 생성된 수용액을 수성 NH4Cl 또는 HCl과 같은 산을 첨가함으로써 산성화시킨 다음, 유기 용매(예: EtOAc 또는 DCM)로 추출하였다.
일반적인 절차 O의 예시
제조 #O.1: 3급-부틸 1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제판-4-일카바메이트
Figure pct00137
THF(30mL) 중의 1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제판-4-아민(1.5g, 5.6mmol, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[Arkpharm]으로부터 아제판-4-온[Arkpharm]에 의해, H를 사용하여 NH4OAc에 의해 제조)의 용액에 TEA(0.784mL, 5.62mmol)를 첨가하였다. 이어서, Boc2O(0.818g, 3.75mmol)를 상기 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 약 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물(30mL)에 붓고 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 3급-부틸 1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제판-4-일카바메이트를 수득하고, 이를 정제 또는 정량화 없이 바로 사용하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 2.01분; MS m/z 367(M+H)+.
일반적인 절차 P: 알코올 의 알데히드 또는 케톤으로의 산화
유기 용매(예: DCM 또는 DCE, 바람직하게는 DCM) 중의 알코올(바람직하게는 1당량)의 용액에 산화제(예: 데스-마틴 페리오디난, 피리디늄 디크로메이트 또는 피리디늄 클로로크로메이트, 바람직하게는 데스-마틴 페리오디난; 1.0 내지 1.5당량, 바람직하게는 1.2당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 약 0.5 내지 24시간(바람직하게는 약 1 내지 16시간)에서 교반한다. 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 상기 혼합물을 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 상기 표적 화합물로서 수득하였다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 P의 예시:
제조 #P.1: 1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카브알데히드
Figure pct00138
플라스크에 (1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메탄올(11.2g, 41.8mmol, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[Arkpharm], 피페리딘-4-일메탄올로부터 제조), DCM(200mL) 및 데스-마틴 페리오디난(18.6g, 43.9mmol)을 충전하였다. 상기 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(100mL)으로 희석하고 1N Na2CO3(200mL)의 수용액으로 세척하였다. 상기 수성 층을 DCM(2×100mL)으로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 염수로 세척하고 Na2CO3 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켰다. 상기 잔사를 20 내지 80% EtOAc/헵탄(120g의 실리카 겔)으로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카브알데히드(10g, 90%)를 제공하였다: LC/MS(표 2, 방법 u) Rt = 1.22분; MS m/z: 266(M+H)+.
일반적인 절차 Q: N- Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터의 Boc 그룹의 제거 및 N' - SEM 헤테로방향족으로부터의 SEM 그룹의 제거
산(예: TFA 또는 HCl, 바람직하게는 TFA; 5 내지 60당량, 바람직하게는 20 내지 50당량)을 유기 용매(예: DCM) 중의 N-Boc 아민 또는 헤테로방향족 및 N'-SEM 헤테로방향족(1당량)을 함유하는 화합물의 용액에 약 25℃에서 첨가한다. 상기 혼합물을 약 1 내지 48시간(바람직하게는 약 1 내지 24시간) 동안 교반한 후, 상기 용매를 감압하에 증발시켰다. 상기 물질을 유기 용매(예: MeOH, EtOH, THF 또는 1,4-디옥산, 바람직하게는 MeOH 또는 1,4-디옥산)에 용해시킨 다음, 상기 혼합물을 농축된 수성 NH4OH(30 내지 50당량, 바람직하게는 45당량)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 임의로 약 50 내지 65℃(바람직하게는 약 60℃)에서 약 15분 내지 2시간(바람직하게는 약 30분) 동안 가열한다. 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 제공한다. 또는, 상기 잔사를 HPLC 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표적 화합물을 제공할 수 있다. 또는, 상기 혼합물을 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, 또는 EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 Q의 예시:
실시예 Q.1: 4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민
Figure pct00139
3급-부틸 (1-(2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트(0.62g, 1.0mmol, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[ArkPharm]으로부터 3급-부틸 피페리딘-4-일메틸카바메이트에 의해, B를 사용하여 실시예 #5, 단계 C에 의해 제조)를 DCM(10mL)에 용해시켰다. TFA(10mL, 130mmol)를 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 약 30℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하였다. 상기 잔사를 MeOH로 희석시키고, pH ~9가 될 때까지 NH4OH를 첨가하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔사를 제조용-HPLC에 의해 정제하여(표 2, 방법 w) 4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민(0.2g, 52%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.56분; MS m/z: 378(M+H)+. Syk IC50 = A
[표 Q.1]
Figure pct00140
Figure pct00141
일반적인 절차 R: O-실릴 에테르로부터 실릴 그룹의 제거
방법 1:
유기 용매(예: DMF, 1,4-디옥산, 또는 DCM, 바람직하게는 DCM) 중의 O-실릴-에테르(1당량)의 용액에 산(예: TFA 또는 HCl, 5 내지 50당량, 바람직하게는 30당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 0 내지 50℃(바람직하게는 약 15 내지 25℃)에서 약 1 내지 48시간(바람직하게는 약 4 내지 16시간) 동안 교반한다. 또는, 추가의 산(5 내지 20당량, 바람직하게는 10당량)을 첨가할 수 있으며, 상기 혼합물을 약 30 내지 100℃(바람직하게는 약 50 내지 80℃)로 약 0.5 내지 10시간(바람직하게는 약 1 내지 5시간) 동안 가열한다.
방법 2:
유기 용매(예: DMF, 1,4-디옥산, 또는 DCM, 바람직하게는 DMF) 중의 O-실릴 에테르(1당량)의 용액에 HF 및 TBAF(1 내지 10당량, 바람직하게는 4당량)와 같은 플루오라이드 공급원을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 20 내지 110℃(바람직하게는 약 25 내지 60℃)에서 약 1 내지 20시간(바람직하게는 약 2 내지 8시간) 동안 교반한다.
어느 하나의 방법에서, 상기 표적 화합물은 임의로 상기 혼합물을 냉각시키고 상기 침전물을 여과함으로써 분리될 수 있다. 또는, 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 제공한다. 또는, 상기 혼합물을 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, 또는 EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 R의 예시:
실시예 #R.1: 6-(4-(4-아미노-3-하이드록시아제판-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00142
THF(10mL) 중의 6-(4-(4-아미노-3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)아제판-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(0.400g, 0.724mmol, F를 사용하여 제조 #AH.1로부터 O를 사용하여 Boc2O에 의해, K, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[Arkpharm]에 의해, B를 사용하여 6-아미노-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온[ArkPharm]에 의해, C를 사용하여 제조) 및 TBAF(0.378g, 1.45mmol)의 혼합물을 약 25℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 제조용 HPLC(표 2, 방법 t)로 정제하여 6-(4-(4-아미노-3-하이드록시아제판-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(0.11g, 35%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.69분; MS m/z: 439(M+H)+. Syk IC50 = B
일반적인 절차 S: N-2,4- 디메톡시벤질아민으로부터의 2,4- 디메톡시벤질 그룹의 제거
플라스크에 2,4-디메톡시벤질아민(바람직하게는 1당량), 유기 용매(예: DCM 또는 DCE, 바람직하게는 DCM) 및 TFA(유기 용매 대 TFA의 비는 약 2:1이다)을 첨가한다. 상기 플라스크에 트리에틸실란(1 내지 5당량, 바람직하게는 1.2당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 25 내지 70℃(바람직하게는 약 55℃)에서 약 1 내지 24시간(바람직하게는 약 6시간) 동안 교반한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켜 상기 목적하는 생성물을 수득한다. 또는, 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 유기 용매(예: DCM 또는 EtOAc)를 첨가하며, 상기 용액을 물 및/또는 염수로 세척한다. 상기 층들을 분리하고, 상기 유기 용액을 무수 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 또는 경사여과하고, 감압하에 농축시켰다.
일반적인 절차 S의 예시
제조 #S.1: (7-벤질-5,6,7,8- 테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진 -3-일) 메탄아민 2,2,2- 트리플루오로아세테이트
Figure pct00143
플라스크에 1-(7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)메탄아민(1.0g, 2.6mmol, H를 사용하여 7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-카브알데히드[WO 03/076427, 제조 138]로부터 2,4-디메톡시벤질아민에 의해 제조), DCM(20mL) 및 TFA(10mL)를 충전하였다. 상기 혼합물에 트리에틸실란(0.50mL, 3.1mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 55℃로 약 6시간 동안 가열한다. 상기 용매들을 감압하에 제거하여 (7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)메탄아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(1.6g)를 조악한 물질로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 직접 사용하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.65분; MS m/z: 243(M+H)+.
일반적인 절차 T: 프탈아미드의 아민으로의 가수분해
약 0 내지 30℃(바람직하게는 실온)에서 유기 용매(예: EtOH, 1,4-디옥산 또는 MeOH, 바람직하게는 MeOH) 중의 프탈아미드(1당량)의 용액에 하이드라진 또는 하이드라진 수화물(1 내지 10당량, 바람직하게는 5당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 약 1 내지 24시간(바람직하게는 약 3 내지 8시간) 동안 약 25 내지 80℃(바람직하게는 약 60 내지 70℃)에서 교반한다. 이어서, 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시키고, 상기 잔사를 임의로 유기 용매(예: EtOAc, DCM, 또는 DCM/MeOH, 바람직하게는 10:1 DCM/MeOH)에 용해 또는 현탁시키고 여과하였다. 상기 여과물을 수집하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다. 또는, 상기 혼합물을 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, 또는 EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 T의 예시
제조 #T.1: 4-(4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민
Figure pct00144
MeOH(20mL) 중의 2-((4-플루오로-1-(2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.510g, 0.795mmol, W를 사용하여 제조 #X.1로부터, V, U를 사용하여 프탈아미드에 의해, G, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[ArkPharm]에 의해, B를 사용하여 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-아민[WO 2010/027500 중간체 21, 단계 C]에 의해 제조)의 혼합물을 하이드라진 수화물(0.190mL, 2.50mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 약 70℃에서 약 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 DCM/MeOH(10:1)(30mL)에 용해시키고 약 30분 동안 교반하였다. 상기 생성된 현탁액을 여과시키고, 상기 여과액을 진공에서 농축시켜 4-(4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민(0.41g, 100%)을 수득하였다. LC/MS(표 2, 방법 i) Rt = 1.60분; MS m/z 512(M+H) +.
일반적인 절차 U: 메실레이트의 아민 친핵성 화합물로의 치환
플라스크에 알킬 메실레이트(바람직하게는 1당량), 및 DMF, DMA, NMP 또는 DMSO(바람직하게는 DMF)와 같은 유기 용매를 충전한다. 상기 플라스크에, 특정되지 않은 순서로, 상기 아민 친핵성 화합물(1 내지 2당량, 바람직하게는 1.2당량), Bu4NI와 같은 임의의 촉매(0.1 내지 1당량, 바람직하게는 0.5당량), 염기(예: LiHMDS, NaH, NaHMDS, NaOt-Bu, KHMDS 또는 KOt-Bu, 바람직하게는 KOt-Bu)(1 내지 5당량, 바람직하게는 2당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 약 10 내지 100℃(바람직하게는 약 100℃)에서 약 1 내지 24시간(바람직하게는 약 8 내지 20시간) 동안 교반한다. 임의로 추가의 아민 친핵성 화합물 및/또는 염기를 첨가하여 사용할 수 있으며(사용된 원래 양의 5 내지 300%, 바람직하게는 10%(0.05 내지 3.0당량, 바람직하게는 0.1당량)), 상기 혼합물을 약 10 내지 100℃(바람직하게는 약 100℃)에서 약 0.5 내지 24시간(바람직하게는 약 2시간) 동안 교반한다. 상기 혼합물을 EtOAc 또는 DCM(바람직하게는 EtOAc)과 같은 유기 용매와 물 사이에 분배한다. 상기 층들을 분리하고, 상기 유기 용액을 무수 MgSO4 또는 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 상기 표적 화합물을 제공하였다.
일반적인 절차 U의 예시:
제조 U.1: 2-((1-벤질-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure pct00145
상기 (1-벤질-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(1.82g, 6.04mmol, 제조 #V.1)를 DMF(18mL)에 용해시키고, 이소인돌린-1,3-디온(1.07g, 7.25mmol), Bu4NI(1.12g, 3.02mmol) 및 KOtBu(1.36g, 12.1mmol)를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 약 100℃에서 약 12시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 물(10mL)로 희석시키고 Et2O(3×10mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수(2×20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 0 내지 10% MeOH/DCM의 구배로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-((1-벤질-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온(0.8g, 38%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 f) Rt = 2.21분; MS m/z 353(M+H)+.
일반적인 절차 V: 알코올 로부터의 메실레이트의 형성
유기 용매(예: DCM) 중의 알코올(바람직하게는 1당량)의 용액에, 특정되지 않은 순서로, 유기 염기(예: DBU, TEA 또는 DIEA; 1 내지 4당량, 바람직하게는 2당량), 메실 클로라이드 또는 메탄설폰산 무수물과 같은 메실화제(1 내지 2당량, 바람직하게는 1.1당량)를 첨가하고, 임의로 DMAP(0.1 내지 1당량)를 사용할 수 있다. 상기 혼합물을 약 0 내지 40℃(바람직하게는 실온)에서 교반한다. 상기 혼합물이 실온 이하로 냉각되는 경우, 이는 상기 온도에서 약 1 내지 3시간(바람직하게는 약 2시간)동안 교반된 다음, 임의로 약 8 내지 14시간 동안 교반되면서 실온으로 가온될 수 있다. 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 상기 혼합물을 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 상기 표적 화합물로서 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로, 특정되지 않은 순서로, 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 V의 예시:
제조 #V.1: (1-벤질-4- 플루오로피페리딘 -4-일) 메틸 메탄설포네이트
Figure pct00146
플라스크에 (1-벤질-4-플루오로피페리딘-4-일)메탄올(3.34g, 14.9mmol, W를 사용하여 제조 #X.1로부터 제조) 및 DCM(100mL)을 충전하였다. 상기 혼합물에 메탄설폰산 무수물(3.91g, 22.4mmol), DBU(6.76mL, 44.9mmol) 및 DMAP(0.183g, 1.496mmol)를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 NH4Cl(50mL) 및 NaHCO3(50mL)의 포화 수용액으로 순차적으로 세척하였다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 생성된 혼합물을 2:1 헥산/EtOAc로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제된 실리카 겔 상에 침착시켜 상기 (1-벤질-4-플루오로피페리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(4.51g, 100%)를 수득하였다. 상기 수득된 물질을 확인(characterization) 없이 사용하였다.
일반적인 절차 W: 에스테르의 알코올로의 환원
약 -40 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 환원제(예: LAH, DIBAL-H, NaBH4 또는 LiBH4, 바람직하게는 DIBAL-H; 1.0 내지 3.0당량, 바람직하게는 1.25당량)를 유기 용매(예: THF, Et2O, EtOH 또는 MeOH, 바람직하게는 MeOH) 중의 카보닐 화합물(바람직하게는 1당량)의 용액에 고체로서 여러 분획으로 나누어 첨가하거나 유기 용매(예: THF, Et2O, EtOH 또는 MeOH, 바람직하게는 THF) 중의 용액으로서 적가한다. 상기 혼합물을 약 1 내지 20시간(바람직하게는 약 4 내지 16시간) 동안 교반한 다음, 물 또는 수성 염 용액(예: NH4Cl 또는 NaHCO3, 바람직하게는 포화 수성 NH4Cl)을 첨가한다. 상기 혼합물을 약 10분 내지 3시간(바람직하게는 약 20 내지 30분) 동안 교반한 다음, 상기 용액을 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM, 바람직하게는 Et2O)로 분배한다. 상기 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득한다.
일반적인 절차 W의 예시:
제조 W.1: 3급-부틸 4-(하이드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00147
THF(10mL) 및 에탄올(20mL) 중의 1-3급-부틸 4-에틸 4-메틸피페리딘-1,4-디카복실레이트(0.10g, 0.37mmol)의 혼합물에 LiBH4(0.032g, 1.5mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 EtOAc(3×20mL)로 추출하였다. 상기 EtOAc 추출물을 합하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 3급-부틸 4-(하이드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(0.067g, 80%)를 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 i) Rt = 0.29분; MS m/z: 130(M-Boc+H)+.
일반적인 절차 X: 에스테르의 α-위치에서의 친핵성 불소첨가반응
플라스크에 유기 용매(예: THF, 1,4-디옥산, Et2O 또는 DMF, 바람직하게는 THF) 중의 염기(예: LDA, LiHMDS, NaHMDS, NaOEt, NaOMe, KOtBu, 또는 NaNH2, 바람직하게는 LDA)(1 내지 3당량, 바람직하게는 1.5당량)를 충전한다. 상기 혼합물의 온도를 약 -78℃ 내지 -30℃(바람직하게는 약 -40℃)로 조정하고, 유기 용매(예: 1,4-디옥산, THF, Et2O, 또는 DMF 바람직하게는 THF) 중의 에스테르(바람직하게는 1당량)의 용액을 서서히 첨가하여 상기 혼합물의 온도가 약 +/- 10℃ 내로 유지되도록 한다. 상기 혼합물을 약 -40 내지 0℃(바람직하게는 약 -15 내지 -10℃)에서 약 30분 내지 2시간(바람직하게는 약 1시간) 동안 교반한 다음, 약 -78 내지 -40℃(바람직하게는 약 -78℃)로 냉각시킨다. 상기 혼합물에 유기 용매(예: 1,4-디옥산, THF, Et2O 또는 DMF, 바람직하게는 THF) 중의 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드(1 내지 2당량, 바람직하게는 1.05당량)의 용액을 첨가하여 상기 혼합물의 온도가 약 +/- 15℃ 내에 유지되도록 한다. 상기 생성된 혼합물을 약 -78 내지 0℃(바람직하게는 약 -78℃)에서 약 30분 내지 4시간(바람직하게는 약 1시간) 동안 교반한다. 상기 혼합물을 빙수에 붓고 유기 용매(예: DCM 또는 EtOAc)로 추출한다. 상기 합한 추출물을 임의로 물 및/또는 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 또는 경사여과하고, 감압하에 농축시킨다. 상기 조악한 물질을 임의로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
일반적인 절차 X의 예시
제조 #X.1: 에틸 1-벤질-4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00148
플라스크에 DIEA(8.64mL, 60.6mmol) 및 THF(100mL)를 충전하였다. 상기 혼합물을 약 -78℃로 냉각시킨 다음, n-BuLi(24.3mL, 60.6mmol)를 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 0℃로 가온하고 약 30분 동안 교반한 다음, 약 -40℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 THF(75mL) 중의 에틸 1-벤질피페리딘-4-카복실레이트(10.0g, 40.4mmol, Oakwood)의 용액을 약 10분에 걸쳐 첨가하여, 상기 용액을 -40 내지 -30℃로 유지시켰다. 상기 혼합물을 약 1시간 동안 약 -10℃에서 교반한 다음, 약 -78℃로 냉각시켰다. THF(75mL) 중의 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드(14.0g, 44.5mmol)의 용액을 약 20분에 걸쳐 첨가하면서 상기 혼합물을 약 -65℃ 내지 -78℃로 유지시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 약 1시간 동안 약 -78℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수(30mL)를 함유하는 분리용 깔대기 내로 붓고, EtOAc(30mL)를 첨가하였다. 상기 수성 층을 EtOAc(3×25mL)로 추출하고, 상기 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 생성된 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고 헥산/EtOAc(10:1)로 용출시키는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 1-벤질-4-플루오로피페리딘-4-카복실레이트(7.13g, 66%)를 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 2.21분; MS m/z: 266(M+H)+.
일반적인 절차 Y: 아릴 할라이드의 알코올로의 친핵성 대체
아릴 할라이드 및 적절한 유기 용매(예: 1,4-디옥산, DME, n-부탄올, THF 또는 DMF, 바람직하게는 1,4-디옥산)의 용액에 알코올(1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5당량) 및 염기(예: NaH, TEA, DIEA, K2CO3, 바람직하게는 NaH; 1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량)를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 약 0 내지 150℃(바람직하게는 약 20 내지 80℃)에서 약 1시간 내지 24시간(바람직하게는 약 4 내지 16시간) 동안 교반한다. 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 상기 혼합물을 임의로 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 상기 표적 화합물로서 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득할 수 있다.
일반적인 절차 Y의 예시
제조 #Y.1: 2-클로로-4-사이클로부톡시푸로[3,2-d]피리미딘
Figure pct00149
플라스크에 사이클로부탄올(0.820mL, 10.5mmol), 2-클로로-4-사이클로부톡시푸로[3,2-d]피리미딘(0.400g, 2.11mmol, ArkPharm) 및 1,4-디옥산(0.1mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 NaH(광유 중의 60% 분산액, 0.102g, 2.54mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(3×5mL) 및 물(5mL)로 추출하였다. 상기 유기 층을 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 물(20mL)을 상기 잔사에 첨가하고, 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공 오븐에서 약 60℃에서 밤새 건조시켜 2-클로로-4-사이클로부톡시푸로[3,2-d]피리미딘(0.4g, 91%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 2.57분; MS m/z: 225(M+H)+.
일반적인 절차 Z: 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드의 , 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보로네이트와의 스즈키 반응
용매(예: THF, DME, DMF, 1,4-디옥산, DME/물, 1,4-디옥산/물, 톨루엔/EtOH/물, 1,4-디옥산/EtOH/물 또는 물; 바람직하게는 1,4-디옥산) 중의 아릴 할라이드(바람직하게는 1당량), 보론산 또는 보로네이트 에스테르(1 내지 2당량, 바람직하게는 1.1당량) 및 무기 염기(예: KF, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3, 바람직하게는 Cs2CO3)(1.1 내지 16당량, 바람직하게는 2당량)의 혼합물에 팔라듐 촉매(예를 들면, Pd2dba3, Pd(PPh3)4, 비스(아세테이토)트리페닐포스핀팔라듐(II), 중합체-결합된 FibreCat™ 1032, DCM과의 (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II) 착물, 또는 Pd(PPh3)2Cl2; 바람직하게는 Pd2dba3, 0.01 내지 0.20당량, 바람직하게는 0.1당량)를 첨가하고, 리간드(예를 들면, 트리사이클로헥실포스핀, 트리-3급-부틸-포스핀; 바람직하게는 트리사이클로헥실포스핀; 0.01 내지 1.0당량, 바람직하게는 0.16당량)를 임의로 첨가한다. 상기 혼합물을 약 40 내지 120℃(바람직하게는 약 85℃)에서 약 1 내지 24시간(바람직하게는 약 2시간) 동안 열에 의해 가열하거나 약 100 내지 200℃(바람직하게는 약 120℃)에서 약 5분 내지 60분(바람직하게는 약 20 내지 45분) 동안 마이크로파(바람직하게는 5분 램프 시간(ramp time), 300와트 최대 출력, 250psi 최대 압력)로 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 하기 방법들 중의 하나를 사용하여 후처리한다. 방법 1. 물을 함유하는 반응의 경우, 상기 혼합물을 유기 용매(예: DCM 또는 EtOAc)로 희석할 수 있다. 상기 층들을 분리하고, 상기 유기 용액을 임의로 물 및/또는 염수로 세척하고 무수 MgSO4 또는 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고, 상기 용매를 감압하에 제거하여 상기 목적하는 화합물을 수득한다. 방법 2. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 임의로 상술한 정제방법들 중의 하나 이상을 사용하여 정제하여 상기 목적하는 화합물을 수득한다. 방법 3. 상기 촉매를 여과에 의해 제거하고, 상기 여과물을 감압하에 농축시킨다.
일반적인 절차 Z의 예시:
제조 #Z.1: 6-니트로-3-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸
Figure pct00150
마이크로파 바이알에 3-요오도-6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(1.2g, 2.9mmol, WO 2010/027500, 중간체 57, 단계 B), 피리딘-4-보론산(0.704g, 5.72mmol), 및 Pd(PPh3)4(0.165g, 0.143mmol), 1,4-디옥산(25mL) 및 Na2CO3 수용액(2M, 6.3mL, 12.6mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉시키고, 상기 혼합물을 마이크로파에서 약 120℃에서 약 40분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(100mL) 및 물(25mL)로 희석하고, 상기 층들을 분리하였다. 상기 수성 층은 EtOAc(15mL)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 잔사를 20 내지 80% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피(80g의 실리카)로 정제하여 6-니트로-3-(피리딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(0.893g, 84%)을 제공하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 3.02분; MS m/z: 371(M+H)+.
일반적인 절차 AA: 알데히드의 니트릴로의 전환
플라스크에, 특정되지 않은 순서로, DCM, THF, DMF(바람직하게는 DMF)와 같은 유기 용매 중의 알데히드(1당량), 하이드록실아민 하이드로클로라이드, 암모니아, 하이드록실아민-O-설폰산(바람직하게는 하이드록실아민 하이드로클로라이드)과 같은 아민 공급원(1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량), 피리딘과 같은 염기(1 내지 3당량, 바람직하게는 1 내지 1.5당량), TEA(바람직하게는 TEA), 및 과산화수소, 납 테트라아세테이트, 아세트산 무수물, 2,2,2-트리클로로아세틸 클로라이드 또는 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(바람직하게는 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드)와 같은 탈수화제를 충전한다. 상기 혼합물을 약 40 내지 120℃(바람직하게는 약 80 내지 110℃)에서 약 2 내지 15시간(바람직하게는 약 4 내지 8시간) 동안 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 임의로 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 상기 표적 화합물로서 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH, LiCl 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 AA의 예시:
제조 #AA.1: 6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카보니트릴
Figure pct00151
6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카브알데히드(0.2g, 0.622mmol, N을 사용하여 6-니트로-1H-인다졸-3-카브알데히드[Chempacific]로부터 제조), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.048g, 0.68mmol) 및 TEA(0.095mL, 0.68mmol)를 밀봉된 바이알 내에서 DMF(1.24mL)에 합하였다. 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(DMF 중의 50% 용액, 0.400mL, 0.684mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 약 100℃에서 약 6시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. EtOAc(15mL) 및 포화 NaHCO3 수용액(5mL)을 첨가하고, 상기 층들을 분리하였다. 상기 수성 층을 EtOAc(1×5mL)로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 5% 수성 LiCl(3×10mL)로 세척하였다. 상기 합한 추출물들을 염수(10mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 증발시켰다. 상기 샘플을 DCM 중에 재용해시키고 실리카 겔(2mL) 상에 건조 상태로 부하하였다. 상기 잔사를 10 내지 25% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피(25g의 실리카 겔)로 정제하여 6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카보니트릴(0.132g, 67%)을 제공하였다: 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 9.02(dd, J = 1.5, 1.1Hz, 1H), 8.22-8.21(m, 2H), 6.05(s, 2H), 3.60-3.54(m, 2H), 0.83-0.78(m, 2H), -0.12(s, 9H)
일반적인 절차 AB: N-THP 헤테로방향족의 형성
헤테로방향족(1당량), 및 p-TSA, H2SO4, TFA, MsOH, PPTS(바람직하게는 p-TSA)와 같은 유기 산(0.01 내지 1당량, 바람직하게는 0.1당량)을 유기 용매(예: THF, DCM, Et2O, 톨루엔, CHCl3, CDCl3, EtOAc, 또는 1,4-디옥산, 바람직하게는 THF)에 용해시킨다. 3,4-디하이드로-2H-피란(1 내지 10당량, 바람직하게는 5당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 30 내지 100℃(바람직하게는 약 70℃)에서 약 1 내지 24시간(바람직하게는 약 6시간) 동안 가열한다. 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 제공한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 AB의 예시
제조 #AB.1: 6-브로모-4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
Figure pct00152
6-브로모-4-메틸-1H-인다졸(1.0g, 4.7mmol, J&W PharmLab) 및 p-TSA(0.082g, 0.47mmol)를 THF(20mL)에 용해시켰다. 3,4-디하이드로-2H-피란(1.99g, 23.7mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 70℃에서 약 6시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 상기 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(5:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 6-브로모-4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(0.80g, 41%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 g) Rt = 2.28분; MS m/z: 295, 297(M+H)+.
일반적인 절차 AC: N-THP 헤테로방향족으로부터의 THP 그룹의 제거
N-THP 헤테로방향족(바람직하게는 1당량)은 산을 함유하는 유기 용매(바람직하게는 1,4-디옥산 중의 4M HCl, 5 내지 50당량, 바람직하게는 17당량)에 용해시키고, 실온 내지 약 70℃(바람직하게는 약 50℃)에서 약 0.5 내지 10시간(바람직하게는 약 2시간) 동안 교반한다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 임의로 정제한다. 또는, 상기 잔사는 유기 용매(예: DCM 또는 EtOAc)에 용해시키고 수성 염기(예: NaHCO3), 물 및/또는 염수로 세척한다. 상기 층들을 분리하고, 상기 유기 용액을 무수 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 또는 경사여과하고, 감압하에 농축시킨다.
일반적인 절차 AC의 예시
실시예 # AC .1: N 4 - 사이클로프로필 - N 2 -(4- 메틸 -1H- 인다졸 -6-일) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2,4- 디아민
Figure pct00153
플라스크에, 1,4-디옥산(2mL) 중의 N4-사이클로프로필-N2-(4-플루오로-3-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민(0.19g, 0.45mmol, B를 사용하여 제조 #A.1로부터 제조 #AN.1를 사용하여 제조) 및 4M HCl을 충전하였다. 상기 혼합물을 약 50℃에서 약 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하고 역상 HPLC(표 2, 방법 o)로 정제하여 N4-사이클로프로필-N2-(4-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민(0.030, 20%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.85분; MS m/z: 321(M+H)+. Syk IC50 = A
[표 AC.1]
Figure pct00154
일반적인 절차 AD : N- Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터의 Boc 그룹의 제거 및 O-실릴 에테르로부터의 실릴 그룹의 제거
DCM, DMF, THF 또는 1,4-디옥산(바람직하게는 1,4-디옥산)과 같은 유기 용매 중의 N-Boc 아민 또는 헤테로방향족 및 O-실릴 에테르를 함유하는 화합물의 용액에, TFA 또는 HCl(바람직하게는 HCl)(15 내지 60당량, 바람직하게는 30 내지 60당량)과 같은 산을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 25 내지 80℃(바람직하게는 약 25 내지 45℃)에서 교반한다. 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 상기 혼합물을 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 상기 표적 화합물로서 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 AD의 예시:
실시예 #AD.1: 6-(4-(4-(아미노메틸)-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00155
3급-부틸 (4-(2-(3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트(0.40g, 0.587mmol, AH를 사용하여 2-요오도에탄올로부터 TBDMSCl에 의해, AF를 사용하여 1-벤질피페리딘-4-카보니트릴[Ryan]과 함께 3급-부틸 (2-요오도에톡시)디메틸실란에 의해, AE, O를 사용하여 Boc2O에 의해, G, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[ArkPharm]에 의해, B를 사용하여 6-아미노-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온[Arkpharm]에 의해 제조) 및 수성 HCl 수용액(4M, 7.34mL, 29.4mmol)을 1,4-디옥산(15mL)에 용해시키고 약 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 상기 잔사를 제조용-TLC(EtOAc/석유 에테르 1:2)로 정제하여 6-(4-(4-(아미노메틸)-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(0.121g, 43%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.69분; MS m/z: 467(M+H)+. Syk IC50 = A
일반적인 절차 AE: 니트릴의 아민으로의 환원
플라스크에 니트릴, 및 THF, DCM, 1,4-디옥산, MeOH, 톨루엔(바람직하게는 THF)과 같은 유기 용매를 충전하고, 상기 혼합물을 임의로 약 0 내지 10℃로 냉각시킬 수 있다. 이어서, 상기 혼합물에 환원제(예: LAH, 라니 니켈/H2, 디보란, 염화주석(II) 또는 염화코발트(II))를 첨가한다. 임의로, 상기 환원제를 상기 용매에 첨가한 다음, 냉각시킬 수 있으며, 이후 니트릴을 첨가한다. 라니 니켈/H2가 사용되는 경우, NH3 또는 NH4OH가 첨가될 수 있고, 물이 공용매로서 사용될 수 있다. 상기 혼합물을 약 25 내지 80℃(바람직하게는 실온)에서 약 2 내지 20시간(바람직하게는 약 4 내지 8시간) 동안 교반한다. 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 상기 혼합물을 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 상기 표적 화합물로서 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 AE의 예시:
제조 # AE .1: (1-벤질-4- 메틸피롤리딘 -3-일) 메탄아민
Figure pct00156
THF(5mL) 중의 LAH(0.019g, 0.499mmol)의 혼합물에 1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-카보니트릴(0.050g, 0.250mmol, Tyger)을 0℃에서 첨가한 다음, 상기 생성된 혼합물을 약 25℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. EtOAc(2mL) 및 물(3mL)을 첨가하고, 상기 형성된 침전물을 여과로 제거하였다. 상기 여과물을 농축시켜 (1-벤질-4-메틸피롤리딘-3-일)메탄아민(0.05g, 39%)을 수득하였다: LCMS(표 2, 방법 l) Rt = 0.22분; MS m/z: 205(M+H)+.
일반적인 절차 AF : 니트릴로의 알킬화 α
약 -78℃ 내지 실온(바람직하게는 약 -78℃ 내지 0℃)에서 LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, NaH(1 내지 5당량, 바람직하게는 1.5당량)와 같은 염기를 THF, 1,4-디옥산, Et2O, 헥산, DMF, DMA(바람직하게는 THF)와 같은 적합한 유기 용매 중의 니트릴 화합물에 첨가하고 0.5 내지 2시간(바람직하게는 약 1시간) 동안 교반한다. 알킬화제(1 내지 5당량, 바람직하게는 1.5당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 내지 24시간(바람직하게는 약 16시간) 동안 교반한다. 상기 혼합물에 수성 염 용액(바람직하게는 포화 NH4Cl)을 첨가하고, 상기 혼합물을 EtOAc, DCM, Et2O(바람직하게는 DCM)와 같은 적합한 유기 용매로 추출한다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다. 또는, 상기 유기 추출물의 농축에 의해 수득된 잔사를 HPLC 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상기 표적 화합물을 제공할 수 있다.
일반적인 절차 AF의 예시:
제조 #AF.1: 벤질 4-시아노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00157
약 -78℃에서 LiHMDS(47.6mL, 47.6mmol)를 시린지를 통해 THF(50mL) 중의 벤질 4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(8.00g, 31.8mmol, [Oakwood])의 혼합물에 적가하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 약 -78℃에서 MeI(6.76g, 47.6mmol)를 시린지를 통해 적가하고, 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl(200mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 DCM(3×300mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 샘플을 실리카 겔 상에 침착시키고, 10:1 석유 에테르/EtOAc로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤질 4-시아노-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(6.6g, 74%)를 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 i) Rt = 2.03분; MS m/z: 259(M+H)+.
일반적인 절차 AG: N-Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터 Boc 그룹의 제거 및 N'-아실 아민으로부터 아실 그룹의 제거
N-Boc 아민 또는 헤테로방향족 및 N'-아실 아민(바람직하게는 1당량)을 함유하는 화합물에 유기 용매(예: MeOH 또는 EtOH, 바람직하게는 MeOH) 및 산(예: TFA 또는 농축된 HCl, 바람직하게는 농축된 HCl)(바람직하게는 1:1 비의 용매 대 산으로서)을 첨가한다. 상기 생성된 혼합물을 약 50 내지 100℃(바람직하게는 약 90℃)에서 약 10 내지 48시간(바람직하게는 약 32시간) 동안 가열한다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상기 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 임의로 물로 세척한다. 상기 고체를 임의로 산(예: 수성 1 내지 6M HCl)에 용해시키고 여과하여 임의의 용해되지 않은 물질을 제거한다. 상기 여과물을 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, NH4OH 또는 NaOH, 바람직하게는 NH4OH)를 첨가하여 중화시키고, 상기 고체를 진공 여과에 의해 수집한다.
일반적인 절차 AG의 예시
실시예 # AG .1: 4-(3-( 아미노메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-N-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -6-일)푸로[ 3,2-d]피리미딘 -2-아민
Figure pct00158
MeOH(12mL) 중의 3급-부틸 6-(4-(3-(아세트아미도메틸)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-1H-인다졸-1-카복실레이트(0.57g, 1.1mmol, E.1을 사용하여 3급-부틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카복실레이트 하이드로클로라이드[Astatech]로부터 아세틸 클로라이드에 의해, C, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[ArkPharm]에 의해, B를 사용하여 실시예 #3, 단계 B에 의해 제조)의 용액에 농축된 HCl(12mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 32시간 동안 약 90℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키면, 백색 침전물이 형성되고, 이를 진공 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 상기 고체를 고온 수성 1M HCl에 용해시키고, 상기 현탁액을 고온 상태로 여과하였다. 상기 여과물에 수성 NH4OH를 첨가하여 pH ~9에 도달하게 하며, 상기 생성된 침전물을 수집하여 4-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민(0.27g, 61%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.61분; MS m/z: 364(M+H)+. Syk IC50 = A
[표 AG.1]
Figure pct00159
일반적인 절차 AH: O-실릴 에테르의 형성
DCM, DMF, THF(바람직하게는 DMF)와 같은 유기 용매 중의 알코올(1당량)의 혼합물에, 특정되지 않은 순서로, TMSCl, TESCl, TBDMSCl, TBDMSOTf, 헥사메틸디실릴아민(바람직하게는 TBDMSCl)과 같은 실릴화제(1 내지 5당량, 바람직하게는 1.2당량), TEA, 2,6-루티딘 또는 이미다졸(바람직하게는 TEA)과 같은 염기(1 내지 10당량, 바람직하게는 2.5당량)을 첨가하고, 임의로 DMAP(0.1 내지 0.6당량)와 같은 첨가제를 첨가할 수 있다. 상기 혼합물을 약 10 내지 60℃(바람직하게는 실온)에서 약 1 내지 24시간(바람직하게는 약 2 내지 4시간) 동안 교반한다. 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 제공할 수 있다. 또는, 상기 혼합물을 임의로 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 상기 표적 화합물로서 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 AH의 예시:
제조 # AH.1: 벤질 4-아지도-3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)아제판-1-카복실레이트
Figure pct00160
TBDMSOTf(0.010g, 0.038mmol)를 DCM(50mL) 중의 벤질 4-아지도-3-하이드록시아제판-1-카복실레이트(0.010g, 0.034mmol, WO 2010/114971, 실시예 90.5) 및 TEA(0.0096mL, 0.069mmol)의 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 약 25℃에서 약 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔사를 제조용-TLC(EtOAc/석유 에테르 1/4)로 정제하여 벤질 4-아지도-3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)아제판-1-카복실레이트(0.005g, 36%)를 수득하였다. 상기 물질을 확인 없이 사용하였다.
일반적인 절차 AI : 에스테르의 카복실산으로의 가수분해
용매 없이 또는 유기 용매(예: 1,4-디옥산, MeOH, 또는 THF/MeOH, 바람직하게는 MeOH) 중의 에스테르(바람직하게는 1당량)를 함유하는 플라스크에 수성 염기(예: 수성 NaOH 또는 LiOH; 1 내지 10당량, 바람직하게는 2 내지 6당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 약 0 내지 100℃(바람직하게는 약 25 내지 60℃)에서 약 1 내지 48시간(바람직하게는 약 4 내지 24시간) 동안 교반한다. 이어서, 상기 혼합물을 적합한 수성 산(예: 수성 HCl)의 첨가에 의해 산성화시킨다. 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 카복실레이트 염으로서 수득할 수 있다. 또는, 상기 혼합물을 임의로 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 표적 화합물로서 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 AI의 예시:
제조 # AI .1: (6-(4-( 사이클로프로필아미노 ) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2- 일아미노 )-1-((2-(트 리메 틸실릴) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 인다졸 -3- 카복실산
Figure pct00161
메틸 6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복실레이트(0.839g, 1.70mmol, I를 사용하여 제조 #6로부터, B를 사용하여 제조 #A.1에 의해 제조)를 MeOH(15.4mL)에 첨가하였다. 물(1.54mL) 중의 NaOH(0.102g, 2.54mmol)의 용액을 한꺼번에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 상기 온도를 약 50℃로 증가시켰다. 약 18시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 용매를 감압하에 제거하였다. DCM(30mL) 및 물(5mL)을 첨가하였다. 상기 수성 층을 1N HCl(3mL)의 수용액으로 산성화시켰다. 상기 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 상기 유기 층을 농축시키고 상기 고체 입자들과 합하였다. 상기 고체를 6:3:1 DCM/MeOH/농축된 NH4OH의 혼합물에 용해시키고, 실리카 겔(3g) 상에 흡착시켰다. 상기 잔사를 6:3:1 CHCl3/MeOH/NH4OH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피(40g의 실리카 겔)에 의해 정제하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔사를 소량의 MeOH 중에 취하고, 상기 생성물을 Et2O(30mL)의 첨가에 의해 침전시켰다. 상기 생성된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 진공하에 50℃에서 P2O5 상에서 건조시켜 (6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-3-카복실산(0.463g, 57%)을 제공하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 2.24분; MS m/z: 481(M+H)+.
일반적인 절차 AJ: N-토실 헤테로방향족의 형성
약 -78℃ 내지 0℃로 냉각시킨 플라스크에, 특정되지 않은 순서로, 유기 용매(예: DMF 또는 THF, 바람직하게는 DMF) 및 NaH(광유 중의 60% 분산액, 1 내지 2당량, 바람직하게는 1.2당량) 및 헤테로아릴 화합물(바람직하게는 1당량)을 충전한다. 상기 생성된 혼합물을 -78℃ 내지 0℃(바람직하게는 약 0℃)에서 약 15분 내지 90분(바람직하게는 약 30 내지 90분) 동안 교반한 다음, TsCl(1 내지 2당량, 바람직하게는 1.1당량)을 첨가한다. 상기 혼합물을 약 -78℃ 내지 0℃(바람직하게는 약 0 내지 5℃)에서 약 0.5 내지 2시간(바람직하게는 약 1.5시간)동안 교반하고 약 0 내지 40℃(바람직하게는 실온)에서 약 0.5 내지 5시간(바람직하게는 약 3 내지 5시간) 동안 교반한다. 상기 혼합물에 유기 용매(예: DCM 또는 EtOAc) 및 물을 첨가한다. 상기 층들을 분리하고, 상기 유기 용액을 임의로 물 및/또는 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 또는 경사여과하고, 감압하에 농축시켰다.
일반적인 절차 AJ의 예시
제조 #AJ.1: 3급-부틸 3-토실-6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트
Figure pct00162
플라스크에 3급-부틸 6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(0.44g, 2.0mmol, WO 2009158394, 실시예 M-In-1) 및 DMF(10mL)를 충전하였다. 상기 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, NaH(광유 중의 60% 분산액, 0.095g, 2.4mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 0℃에서 약 20분 동안 교반한 다음, TsCl(0.41g, 2.2mmol)를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 약 0℃에서 약 90분 동안 교반한 다음, 대략 실온에서 약 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 DCM(40mL)에 붓고, 물(20mL)을 첨가하였다. 상기 층들을 분리하고, 상기 유기 용액을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 DCM 중에서 0 내지 50% EtOAc의 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3급-부틸 3-토실-6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(0.21g, 28%)를 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 n) Rt = 2.53분; MS m/z: 378(M+H)+.
일반적인 절차 AK : N- Boc 아민 또는 헤테로방향족으로부터의 Boc 그룹의 제거 및 N' -토실 헤테로방향족으로부터의 토실 그룹의 제거
1,4-디옥산, THF 또는 DME(바람직하게는 1,4-디옥산)와 같은 유기 용매 중의 N-Boc-아민 또는 헤테로방향족 및 N'-토실-헤테로방향족(바람직하게는 1당량)을 함유하는 화합물의 용액에 NaOH, KOH, 또는 Na2CO3, 바람직하게는 NaOH(2 내지 20당량, 바람직하게는 3 내지 5당량)와 같은 수성 염기를 첨가한다. 상기 혼합물을 약 25 내지 90℃(바람직하게는 약 65℃)에서 약 1 내지 24시간(바람직하게는 약 4.5시간) 동안 교반한다. 상기 온도를 실온으로 조정하고, 유기 용매(예: DCM 또는 EtOAc) 및 포화 수성 NH4Cl을 첨가한다. 상기 층들을 분리하고, 상기 유기 용액을 임의로 물 및/또는 염수로 세척하고 무수 MgSO4 또는 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 또는 경사여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 생성물이 상기 용매로부터 침전되는 경우, 상기 고체는 진공 여과에 의해 수집될 수 있다. 또는, 상기 혼합물은 감압하에 직접 농축되고 정제될 수 있다.
일반적인 절차 AK의 예시
실시예 # AK .1: 4-(6,7- 디하이드로 -3H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -5(4H)-일)-N-(3-메틸-1H- 인다졸 -6-일) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2-아민
Figure pct00163
플라스크에 3급-부틸 3-메틸-6-(4-(3-토실-6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트(0.040g, 0.062mmol, C를 사용하여 제조 #AJ.1로부터, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[ArkPharm]에 의해 B를 사용하여 실시예 #3, 단계 B에 의해 제조) 및 1,4-디옥산(1.0mL)을 충전하였다. 상기 혼합물에 2N 수성 NaOH(0.094mL, 0.19mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 65℃로 약 4.5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(10mL) 및 포화 수성 NH4Cl(3mL)을 첨가하였다. 상기 층들을 분리시키고, 고체를 상기 수성 층에 남겨 두었다. 상기 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 진공 오븐에서 약 60℃에서 밤새 건조시켜 4-(6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민(0.008g, 33%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 1.60분; MS m/z: 387(M+H)+. Syk IC50 = A
[표 AK.1]
Figure pct00164
일반적인 절차 AL : 아미노알코올로부터의 사이클릭 카바메이트의 형성
THF, PhH, DMF, DCM(바람직하게는 DMF)과 같은 유기 용매 중의 아미노알코올(1당량)을 함유한 플라스크에 CDI(1 내지 2당량, 바람직하게는 1당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 약 25 내지 80℃(바람직하게는 약 60 내지 65℃)에서 약 0.5 내지 20시간(바람직하게는 약 0.5 내지 2시간) 동안 교반한다. 상기 혼합물을 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 상기 혼합물을 임의로 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 상기 표적 화합물로서 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 AL의 예시:
제조 # AL .1: (4 aS ,8 aS )-7- 벤질옥타하이드로 -2H- 피리도[4,3-e][1,3]옥사진 -2-온
Figure pct00165
플라스크에, (3S,4S)-4-(아미노메틸)-1-벤질피페리딘-3-올(1.0g, 4.5mmol, Sunshine Labs), DMF(10mL) 및 CDI(0.736g, 4.54mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 65℃로 약 40분 동안 가열하였다. 상기 혼합물에 EtOAc(20mL)를 첨가하고 물(3×20mL)로 세척하였다. 상기 수성 층들을 합하고 DCM(2×20mL)으로 추출하였다. 상기 유기 층들을 합하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 (4aS,8aS)-7-벤질옥타하이드로-2H-피리도[4,3-e][1,3]옥사진-2-온(0.773g, 69%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 1.11분; MS m/z: 247(M+H)+.
일반적인 절차 AM: 사이클릭 카바메이트의 아미노알코올로의 가수분해
유기 용매(예: 1,4-디옥산, MeOH, 또는 THF/MeOH, 바람직하게는 MeOH) 중의 사이클릭 카바메이트(바람직하게는 1당량)를 함유한 플라스크에 수성 염기(예: 수성 NaOH 또는 LiOH, 5 내지 40당량, 바람직하게는 15 내지 25당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 약 45 내지 150℃(바람직하게는 75 내지 110℃)에서 약 0.5 내지 20시간(바람직하게는 0.5 내지 12시간) 동안 열에 의해 또는 마이크로파로 약 0.5 내지 2시간(바람직하게는 0.5 내지 1시간) 동안, 바람직하게는 마이크로파로 교반한다. 상기 혼합물은 임의로 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 상기 혼합물을 임의로 매체(예: 실리카 겔 또는 셀라이트)를 통해 여과하고, 이를 적절한 용매(예: EtOAc, 1,4-디옥산, THF, MeCN, DCM, Et2O, MeOH, EtOH)로 세정한 다음, 임의로 진공에서 농축시켜 잔사를 상기 표적 화합물로서 수득한다. 상기 잔사 또는 용액을 임의로 물 및 유기 용매(예: EtOAc, Et2O 또는 DCM) 사이에 분배할 수 있다. 상기 유기 층을 분리하고, 임의로 특정되지 않은 순서로 물 및/또는 산(예: HCl, AcOH 또는 NH4Cl)을 함유하는 수용액 및/또는 염기(예: NaHCO3, Na2CO3, NaOH, KOH 또는 NH4OH)를 함유하는 수용액 및/또는 무기 염(예: NaCl, Na2SO3 또는 Na2S2O3)을 함유하는 수용액으로 세척할 수 있다. 이어서, 상기 유기 용액을 임의로 건조제(예: 무수 MgSO4 또는 Na2SO4)로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켜 상기 표적 화합물을 수득하였다.
일반적인 절차 AM 의 예시:
실시예 #AM.1: 4-(아미노메틸)-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-일)피페리딘-4-올
Figure pct00166
바이알에, MeOH(3mL) 중의 8-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온(0.100g, 0.238mmol, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[ArkPharm]으로부터 1-옥사-3,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-온[Chembridge]에 의해 B를 사용하여 실시예 #3, 단계 B에 의해, C를 사용하여 제조)을 첨가하였다. 이어서, 수성 NaOH(5M, 0.715mL, 3.58mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파로 약 100℃에서 약 30분 동안 가열하였다(300psi 최대 압력, 2분 램프, 250 최대 와트). 수성 NaOH(5M, 0.350mL, 1.75mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파로 약 120℃에서 약 40분 동안 가열하였다(300psi 최대 압력, 2분 램프(ramp), 250 최대 와트). 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 얼음 위에서 냉각시키고, 상기 형성된 침전물을 여과를 통해 수집하고 진공 오븐에서 약 75℃에서 약 15시간 동안 건조시켜 4-(아미노메틸)-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-일)피페리딘-4-올(0.07g, 75%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 1.44분; MS m/z: 394(M+H)+. Syk IC50 = A
[표 AM]
Figure pct00167
일반적인 절차 AN : 벤조페논 이민으로부터의 벤질리딘의 제거
유기 용매(예: MeOH 또는 EtOH) 중의 벤조페논 이민(바람직하게는 1당량)에 Pd 촉매(예를 들면, C 상의 Pd(OH)2 또는 Pd/C; 바람직하게는 Pd/C)(0.01 내지 0.5당량, 바람직하게는 0.1 내지 0.4당량)를 첨가한다. 상기 혼합물을 약 25 내지 60℃(바람직하게는 실온)에서 약 1 내지 96시간(바람직하게는 약 16시간) 동안 H2 대기하에 약 10 내지 60psi H2(바람직하게는 약 10 내지 20psi)에서 진탕 또는 교반한다. 상기 혼합물을 실온으로 조정하고, 상기 H2 공급원을 제거하고, 상기 플라스크를 제거하고, 상기 플라스크를 N2로 충전한다. 상기 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 상기 여과물을 감압하에 농축시켜 상기 목적하는 생성물을 수득한다.
일반적인 절차 AN의 예시
제조 #AN.1: 4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-아민
Figure pct00168
MeOH(10mL) 중의 N-(디페닐메틸렌)-4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-아민(0.80g, 2.0mmol, B를 사용하여 제조 #AB.1로부터 디페닐메탄이민[Alfa Aesar]에 의해 제조) 및 Pd/C(0.080g, 0.752mmol, 10중량%)의 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 H2 대기하에 교반한다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 필터 케이크를 MeOH로 세척한다. 상기 여과물을 농축시켜 4-메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-아민(0.45g, 74%)를 제공한다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.76분; MS m/z: 232(M+H)+.
실시예 #1: N 4 -알릴- N 2 -(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2,4- 디아민
Figure pct00169
바이알에 2-클로로-N-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.09g, 0.429mmol, 제조 #A.1), 4-(메틸설포닐)아닐린(0.077g, 0.451mmol, Oakwood), X-Phos(0.020g, 0.043mmol), Pd2dba3(0.020g, 0.021mmol), K2CO3(0.062g, 0.451mmol) 및 t-BuOH(3.5mL)를 충전하였다. 상기 바이알을 아르곤으로 퍼징하고, 약 100℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 CHCl3(약 10mL)로 희석시키고, SiCO3 SPE 카트릿지를 통과시키고, 농축시켰다. 상기 조악한 생성물을 제조용 역상 HPLC(표 2, 방법 a)로 정제하여 N4-알릴-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민(0.041g, 27%)을 제공하였다: 1H NMR(DMSO-d6)δ: 9.53(s, 1H), 8.11(d, J = 2.1Hz, 1H), 8.02(m, 3H), 7.72(d, J = 8.9Hz, 2H), 6.80(d, J = 2.1Hz, 1H), 6.00(ddd, J = 17.1, 10.2, 5.1Hz, 1H), 5.22(dd, J = 17.1, 1.6Hz, 1H), 5.11(dd, J = 10.5, 1.6Hz, 1H), 4.14(dd, J = 5.1Hz, 2H), 3.11(s, 3H). Syk IC50 = B.
실시예 #2: N 2 -벤질- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2,4- 디아민
Figure pct00170
단계 A: 2- 클로로 -N-(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일) 푸로 [3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00171
플라스크에 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민, TEA(0.286g, 2.83mmol), EtOH(5mL) 및 5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-아민(0.174g, 1.41mmol, WO 2007/099323 134p)을 충전하였다. 상기 혼합물을 약 60℃에서 18시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 제조용 역상 HPLC에 의해 정제하여 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.042g, 11%)을 수득하였다. LC/MS Rt = 1.31분; MS m/z 276.4(M+H)+.
단계 B: N 2 -벤질- N 4 -(5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00172
바이알에 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.20g, 0.73mmol), 벤질 아민(0.79mL, 7.3mmol), X-Phos(0.02g, 0.04mmol), K2CO3(0.50g, 3.6mmol), 및 Pd2dba3(0.04g, 0.04mmol)을 첨가하였다. 상기 바이알에 t-BuOH(3.6mL)를 첨가하고, 상기 튜브를 밀봉하였다. 상기 튜브를 배기시키고 질소로 3회 퍼징하며 약 100℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 추가의 벤질 아민(0.79mL, 7.3mmol), X-Phos(0.02g, 0.04mmol) 및 Pd2dba3(0.04g, 0.04mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 100℃에서 약 26시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 필터 매드를 DCM으로 세척한 다음, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 상기 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼에 첨가하고, EtOAc/DCM(50% 내지 100% 구배)으로 용출시킨 다음, EtOH/DCM(2%) 중의 2.0M NH3으로 용출시켜 N2-벤질-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민(0.013g, 5%)을 수득하였다. LC/MS Rt = 1.30분; MS m/z 347.29(M+H)+. Syk IC50 = B.
실시예 #3: N 4 - 사이클로프로필 - N 2 -(3- 메틸 -1H- 인다졸 -6-일) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2,4- 디아민
Figure pct00173
단계 A: 3급-부틸 3-메틸-6-니트로-1H-인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00174
플라스크에 3-메틸-6-니트로-1H-인다졸(5.00g, 28.2mmol, ArkPharm), TEA(3.93mL, 28.2mmol), DMAP(0.345g, 2.82mmol) 및 DCM(282mL)을 첨가하였다. Boc2O(6.47g, 29.6mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 약 8일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N HCl(100mL)으로 세척하고, 상기 층들을 분리하였다. 상기 수성 층을 DCM(20mL)으로 추출하였다. 상기 합한 추출물을 염수(50mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 DCM의 대부분을 제거하고 현탁액으로 두었다. 헵탄(100mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 50mL로 농축시켜 가능한 한 다량의 DCM을 제거하였다. 상기 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 헵탄(15mL)으로 세척하여 3급-부틸 3-메틸-6-니트로-1H-인다졸-1-카복실레이트(7.4g, 95%)를 제공하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 2.62분; MS m/z: 278(M+H)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 8.82(d, J = 1.5Hz, 1H), 8.18(dd, J = 8.7, 2.0Hz, 1H), 8.12-8.08(m, 1H), 2.58(s, 3H), 1.65(s, 9H).
단계 B: 3급-부틸 6-아미노-3-메틸-1H-인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00175
3급-부틸 3-메틸-6-니트로-1H-인다졸-1-카복실레이트(7.40g, 26.7mmol)를 EtOH(534mL)에 용해하였다. 상기 용액에 Pd/C(10중량%, 1.42g, 1.33mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2로 플러슁하고 H2의 대기하에 대기압에서 실온에서 약 6시간 동안 두었다. 상기 혼합물을 셀라이트을 통해 여과하고 MeOH를 통해 세척하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔사를 20 내지 80% EtOAc/헵탄으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피(120g의 실리카 겔)로 정제하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 DCM(20mL) 중에 재용해시키고, 헵탄(50mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 DCM을 제거하였다. 상기 생성된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 헵탄(20mL)으로 세척하여 3급-부틸 6-아미노-3-메틸-1H-인다졸-1-카복실레이트(4.57g, 69%)를 제공하였다: LCMS(표 2, 방법 c) Rt = 1.81분; MS m/z: 248(M+H)+, 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 7.36(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.14(d, J = 1.7Hz, 1H), 6.59(dd, J = 8.5, 1.9Hz, 1H), 5.71(d, J = 19.5Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 1.58(s, 9H).
단계 C: 2-클로로-N-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00176
2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘(30g, 159mmol, ArkPharm)을 1,4-디옥산(330mL) 중에서 교반하였다. TEA(26.5mL, 190mmol) 및 사이클로프로필아민(12.2mL, 175mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(500mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3(400mL)로 세척하였다. 상기 수성 층을 EtOAc(2×150mL)로 추출하였다. 상기 유기 층들을 합하고 무수 MgSO4로 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 물(400mL) 중에 현탁시키고 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 상기 고체를 진공 오븐에서 약 70℃에서 밤새 건조시켜 2-클로로-N-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(31.9g, 96%)을 수득하였다; LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 1.58분; MS m/z: 210(M+H)+, 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.77(d, J = 2.1Hz, 1H), 6.79(d, J = 2.1Hz, 1H), 5.57-5.50(m, 1H), 3.12-3.01(m, 1H), 1.02-0.88(m, 2H), 0.77-0.65(m, 2H).
단계 D: 3급-부틸 6-(4-( 사이클로프로필아미노 ) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2- 일아미노 )-3- 메틸 -1H- 인다졸 -1- 카복실레이트
Figure pct00177
플라스크 내에, RuPhos(3.63g, 7.79mmol) 및 Pd2dba3(3.56g, 3.89mmol)을 t-AmOH(100mL)에 합하였다. 상기 용액 내로 N2를 버블링시킴으로써 상기 혼합물을 탈기시켰다. 상기 혼합물을 약 60℃로 약 30분 동안 가열하였다. 이어서, Cs2CO3(38.3g, 117mmol), 3급-부틸 6-아미노-3-메틸-1H-인다졸-1-카복실레이트(16.0g, 64.9mmol), 및 2-클로로-N-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(13.6g, 64.9mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물에 t-AmOH(200mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 진공하에 두고 N2로 퍼징한 다음 약 75℃에서 약 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 농축시키고 DCM(50mL) 중에 재용해시켰다. 상기 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(330g의 실리카 겔 상에서 30분에 걸쳐 DCM 중의 0 내지 2.5% MeOH)로 정제하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 DCM(20mL)에 용해시키고, 실온에서 약 10분 후, 고점성(thick) 침전물이 형성되었으며, 이를 여과를 통해 수집하였다. 상기 고체를 DCM(25mL)으로 세척하고 진공 오븐에서 약 70℃에서 약 12시간 동안 건조시켜 3급-부틸 6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-1H-인다졸-1-카복실레이트(12.5g, 46%)를 수득하였다; LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 2.29분; MS m/z: 421(M+H)+, 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.76(s, 1H), 7.64(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.6, 1.8Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 6.67(d, J = 2.1Hz, 1H), 5.29(s, 1H), 3.20-3.12(m, 1H), 2.55(s, 3H), 1.72(s, 9H), 0.99-0.91(m, 2H), 0.71-0.64(m, 2H).
단계 E: N 4 - 사이클로프로필 - N 2 -(3- 메틸 -1H- 인다졸 -6-일) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00178
플라스크에 3급-부틸 6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-1H-인다졸-1-카복실레이트(12.5g, 29.7mmol), DCM(270mL) 및 TFA(45.8mL, 595mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 상기 잔사를 MeOH(100mL)에 용해시켰다. 상기 생성된 용액을 교반된 수성 NaHCO3(10중량%, 1000mL) 내로 첨가하고, 상기 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 상기 생성된 현탁액을 여과시켰다. 상기 고체에 뜨거운 물(60℃, 1000mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 45분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 이어서, 상기 고체를 플라스크 내의 DCM(270mL) 및 MeOH(30mL)의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 가열하여 환류시킨 다음, 투명항 용액이 형성될 때까지 추가의 MeOH(25mL)를 약 45분에 걸쳐 여러 분획으로 나누어 첨가하였다. 상기 용액을 고온 상태로 여과하였다. 상기 여과물을 빙욕에서 약 1시간 동안 냉각시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하여 상기 목적하는 생성물(6g)을 제공하였다. 상기 여과물을 실리카 겔(15g, 200 내지 400 메쉬 크기)과 합하고, 자유 유동 분말로 농축시켰다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피(35분에 걸쳐 DCM 중의 0 내지 3% MeOH; 120g의 실리카 겔)를 통해 정제하여 추가의 생성물(2.2g)을 수득하였다. 생성물 뱃치 2개를 합하여 N4-사이클로프로필-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민(8.2g, 86%)을 수득하였다; LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 1.61분; MS m/z: 321(M+H)+, 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 12.24(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.06(d, J = 2.1Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.46(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.26(dd, J = 8.8, 1.7Hz, 1H), 6.75(d, J = 2.1Hz, 1H), 3.00(td, J = 7.1, 3.6Hz, 1H), 2.41(s, 3H), 0.90-0.83(m, 2H), 0.68-0.61(m, 2H). Syk IC50 = A
실시예 #4: (Z)- N' - 하이드록시 -1-(2-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -6- 일아미노 ) 푸로 [3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4- 카복스이미드아미드
Figure pct00179
단계 A: 1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보니트릴
Figure pct00180
1,4-디옥산(10mL) 중의 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘(0.40g, 2.1mmol, ArkPharm), 피페리딘-4-카보니트릴(0.23g, 2.1mmol, Oakwood) 및 TEA(0.59mL, 4.2mmol)의 혼합물을 약 25℃에서 약 12시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 물(5mL) 및 DCM(10mL)을 상기 잔사에 첨가하였다. 상기 층들을 분리시키고, 상기 유기 용액을 감압하에 농축시켜 1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보니트릴(0.50g, 90%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 l) Rt = 0.76분; MS m/z: 263(M+H)+.
단계 B: 1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보니트릴
Figure pct00181
1,4-디옥산(10mL) 중의 K2CO3(0.052g, 0.38mmol), Pd2dba3(0.017g, 0.019mmol), 3-메틸-1H-인다졸-6-아민(0.028g, 0.19mmol, Advanced ChemBlocks), 1-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보니트릴(0.050g, 0.19mmol) 및 X-Phos(0.018g, 0.038mmol)의 혼합물을 약 100℃에서 약 12시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 제조용-TLC(DCM/MeOH 20:1)로 정제하여 1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보니트릴(0.020g, 28%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 l) Rt = 0.63분; MS m/z: 374(M+H)+.
단계 C: N'-하이드록시-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복스이미드아미드
Figure pct00182
MeOH(20mL) 중의 1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카보니트릴(0.082g, 0.22mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.061g, 0.88mmol) 및 NaHCO3(0.15g, 1.7mmol)의 혼합물을 약 70℃에서 약 120시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 상기 잔사를 제조용 HPLC(표 2, 방법 p)로 정제하여 N'-하이드록시-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복스이미드아미드(0.020g, 22%)를 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.66분; MS m/z: 407(M+H)+. Syk IC50 = B
실시예 #5: N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민
Figure pct00183
단계 A: 3급-부틸 8-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00184
1,4-디옥산(35mL) 중의 3급-부틸 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(0.83g, 3.4mmol, Alfa Aesar), 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘(0.65g, 3.4mmol, ArkPharm) 및 TEA(0.96mL, 6.9mmol)의 혼합물을 약 25℃에서 약 12시간 동안 교반하였다. 물(4mL) 및 EtOAc(25mL)를 첨가하고, 상기 층들을 분리하였다. 상기 유기 층을 감압하에 농축시켜 3급-부틸 8-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(1.25g, 55%)를 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 f) Rt = 2.12분; MS m/z: 393(M+H)+.
단계 B: 3-메틸-6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸
Figure pct00185
플라스크에 NaH(광유 중의 60% 분산액, 0.325g, 13.6mmol) 및 THF(40mL)를 충전하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 3-메틸-6-니트로-1H-인다졸(2.00g, 11.3mmol, ArkPharm)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 30분 동안 교반한 다음, SEMCl(2.26g, 13.6mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 약 12시간 동안 교반하였다. 물(5mL) 및 EtOAc(70mL)를 첨가하고, 상기 층들을 분리하였다. 상기 유기 층을 감압하에 농축시켜 3-메틸-6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(3.2g, 91%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 f) Rt = 2.18분; MS m/z: 308(M+H)+.
단계 C: 3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-아민
Figure pct00186
MeOH(35mL) 중의 3-메틸-6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(2.37g, 7.70mmol) 및 Pd/C(10중량%)(0.082g, 0.77mmol)의 용액을 H2의 대기하에 약 25℃에서 약 12시간 동안 교반하였다. 상기 수소 공급원을 제거하고, 상기 플라스크를 N2로 퍼징하였다. 상기 고체를 여과에 의해 제거하고, 상기 여과물을 농축시켜 3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-아민(1.9g, 84%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 2.09분; MS m/z: 278(M+H)+.
단계 D: 3급-부틸 8-(2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트
Figure pct00187
1,4-디옥산(20mL) 중의 3급-부틸 8-(2-클로로푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(0.20g, 0.51mmol), 3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-아민(0.21g, 0.76mmol), Pd2dba3(0.047g, 0.051mmol), K2CO3(0.14g, 1.0mmol) 및 X-Phos(0.048g, 0.10mmol)의 혼합물을 약 110℃에서 약 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 DCM/MeOH(20:1)로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3급-부틸 8-(2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(0.21g, 65%)를 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 2.62분; MS m/z: 634(M+H)+.
단계 E: N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민
Figure pct00188
플라스크에 3급-부틸 8-(2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-카복실레이트(0.21g, 0.33mmol) 및 DCM(8mL)을 충전하였다. TFA(2mL)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 제조용 HPLC(표 2, 방법 q)로 정제하여 N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민(0.040g, 30%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.61분; MS m/z: 404(M+H)+. Syk IC50 = A
실시예 #6: 7-(4-( 사이클로프로필아미노 ) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2- 일아미노 )-3-메틸-3,4- 디하이드로퀴놀린 -2(1H)-온
Figure pct00189
단계 A: 3-(2,4-디니트로페닐)-2-메틸프로판산
Figure pct00190
2-메틸-3-페닐프로판산(1.0g, 6.1mmol)을 H2SO4(5mL)에 용해시키고 약 -15℃로 냉각시켰다. 농축된 HNO3(1.00mL, 15.2mmol)을 -15℃ 이하의 온도로 유지시키면서 시린지를 통해 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 약 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙수(30mL)에 붓고, 상기 생성물을 EtOAc(3×30mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 3-(2,4-디니트로페닐)-2-메틸프로판산(1.6g, 83%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 f) Rt = 2.10분; MS m/z: 255(M-H)-.
단계 B: 메틸 3-(2,4-디니트로페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00191
MeOH(10mL) 중의 3-(2,4-디니트로페닐)-2-메틸프로판산(1.6g, 5.0mmol)의 용액에 H2SO4(0.85mL, 16mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔사를 DCM(100mL)에 용해시켰다. 상기 유기 용액을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 상기 층들을 분리하였다. 상기 유기 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 상기 유기 용액을 5:1 석유 에테르/EtOAc로 용출시키는 제조용 TLC(1.0mm 플레이트)에 의해 직접 정제하여 메틸 3-(2,4-디니트로페닐)-2-메틸프로파노에이트(1.1g, 81%)를 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 f) Rt = 1.95분; MS m/z: 267(M-H)-.
단계 C: 7-아미노-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00192
플라스크에 메틸 3-(2,4-디니트로페닐)-2-메틸프로파노에이트(1.1g, 4.1mmol), 탄소상 10중량% Pd(0.25g, 2.3mmol), 및 t-BuOH(15mL)를 충전하였다. 상기 혼합물을 H2로 3회 탈기시키고 약 72시간 동안 약 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 감압하에 농축시켜 7-아미노-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.70g, 92%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 g) Rt = 1.04분; MS m/z: 177(M+H)+.
단계 D: 7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00193
플라스크에 1,4-디옥산(20mL) 중의 2-클로로-N-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.38g, 1.8mmol, 실시예 #3, 단계 C), 7-아미노-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.30g, 1.7mmol), K2CO3(0.38g, 2.7mmol), Pd2dba3(0.17g, 0.18mmol) 및 X-Phos(0.17g, 0.36mmol)를 충전하였다. 상기 플라스크를 배기시키고 N2(3×)로 퍼징하고, 상기 혼합물을 약 100℃로 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 잔사로 농축시켰다. 상기 잔사를 DCM/MeOH(12:1)로 용출시키는 제조용 TLC(1.0mm 플레이트)에 의해 정제하였다. 상기 수득된 생성물을 제조용 HPLC(표 2, 방법 r)에 의해 추가로 정제하여 7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.15g, 24%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 g) Rt = 1.04분; MS m/z: 177(M+H)+. Syk IC50 = A
실시예 #7: 7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00194
플라스크에 2-메틸-2-부탄올(140mL)을 충전하고, 상기 용매를 N2로 약 15분 동안 스파징(sparging)하였다. 상기 용매에 2-클로로-N-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(6.5g, 31mmol, 실시예 #3, 단계 C), 7-아미노-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(5.03g, 31.0mmol, Astatech) 및 K2CO3(8.57g, 62.0mmol)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 N2(3×)로 퍼징한 다음, X-Phos(2.07g, 4.34mmol) 및 Pd2dba3(1.99g, 2.17mmol)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 다시 N2(2×)로 퍼징하고, 상기 혼합물을 약 78℃로 약 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 상기 필터 패드를 DCM(~900mL)으로 세척하고, 상기 합한 여과물을 감압하에 초기 용적의 약 1/2로 농축시켰다. 상기 혼합물을 DCM(200mL)에 용해시키고 물(100mL)로 세척하였다. 상기 층들을 분리하고, 상기 유기 용액을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 약 1/5 용적으로 농축시켰다. 추가의 DCM/MeOH(3:1, 100mL)를 실리카 겔(~ 25g, 200-400 메쉬, 60Å)과 함께 첨가하고, 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 조악한 물질을 20분에 걸쳐 DCM 중의 0.5 내지 2.5% MeOH로 용출시키고 15분에 걸쳐 DCM 중의 2.5 내지 3.5% MeOH로 용출시키고 약 25분에 걸쳐 DCM 중의 3.5% MeOH로 등용매 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피(220g)에 의해 정제하였다. 상기 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 감압하에 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 MeOH(~30mL)로 연마하였다. 상기 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(3.2g, 31%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 1.71분; MS m/z: 336(M+H)+. Syk IC50 = A
실시예 #8: 8-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
Figure pct00195
플라스크에 2-클로로-N-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.50g, 2.385mmol, 실시예 #3, 단계 C), 8-아미노-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(0.420g, 2.385mmol, Astatech), K2CO3(0.989g, 7.16mmol) 및 t-BuOH(9mL)를 충전하였다. 상기 플라스크를 N2로 10분 동안 퍼징하였다. Pd2dba3(0.153g, 0.167mmol) 및 X-Phos(0.159g, 0.334mmol)를 첨가하였다. 상기 플라스크를 다시 N2로 5분 동안 퍼징하고, 상기 혼합물을 약 85℃로 약 18시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 DCM(200mL) 및 물(200mL) 사이에 분배하고, 상기 수성 층을 DCM(3×100mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 감압하에 농축시켰다. 상기 생성된 잔사를 EtOAc(200mL) 중에 현탁시키고 연마하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 상기 고체를 수집하며 EtOAc(50mL)로 세척하였다. 상기 고체를 DCM(100mL) 및 MeOH(10mL)의 혼합물 용매에 현탁시키고 여과시켜 회색 고체를 수득하고, 이를 제조용 역상 HPLC에 의해 정제하였다(표 2, 방법 v). 상기 분획들을 수집한 다음, 상기 MeCN의 대부분을 감압하에 제거하고, 상기 생성된 현탁액을 여과하고, 상기 고체를 수집하여 8-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(0.338g, 40%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 1.80분; MS m/z: 350(M+H)+. Syk IC50 = A
실시예 #9: (3S,4S)-4-( 아미노메틸 )-1-(2-(3- 메틸 -1H- 인다졸 -6- 일아미노 ) 푸로 [ 3,2-d]피리미딘 -4-일)피페리딘-3-올
Figure pct00196
바이알에 MeOH(5mL) 중의 3급-부틸 3-메틸-6-(4-((4aS,8aS)-2-옥소테트라하이드로-2H-피리도[4,3-e][1,3]옥사진-7(3H,8H,8aH)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트(0.367g, 0.706mmol, AL을 사용하여 (3S,4S)-4-(아미노메틸)-1-벤질피페리딘-3-올[Sunshine Labs]로부터, G, A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[ArkPharm]에 의해 B를 사용하여 실시예 #3, 단계 B에 의해 제조)를 첨가하였다. NaOH의 수용액(5M, 2.83mL, 14.1mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 80℃에서 약 3시간 동안 가열하였다. 상기 생성된 현탁액을 여과하였다. 상기 수득된 침전물을 폐기하였다. 침전은 상기 여과물 중에서 관찰되며, 상기 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜 (3S,4S)-4-(아미노메틸)-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-올(0.14g, 50%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 n) Rt = 1.16분; MS m/z: 394(M+H)+. Syk IC50 = A
실시예 #10: 6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00197
플라스크에 2-클로로-N-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(7.82g, 37.3mmol), 6-아미노-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(8.60g, 44.7mmol, 실시예 #3, 단계 C), K2CO3(6.18g, 44.7mmol) 및 t-BuOH(249mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 Pd2dba3(2.05g, 2.24mmol) 및 X-Phos(2.13g, 4.47mmol)를 첨가하였다. 상기 플라스크를 탈기시키고 N2로 3회 통기(venting)시켰다. 상기 혼합물을 약 85℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(700mL)로 희석하고 물(700mL)로 세척하였다. 상기 수성 층을 EtOAc(2×300mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 물질을 30 내지 100% EtOAc/DCM의 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피(300g의 실리카 겔)에 의해 정제하였다. 상기 물질을 30% EtOAc/DCM(150mL) 중에 현탁시키고, 교반하면서 약 77℃로 가열하였다. 투명한 용액이 생성될 때까지 MeOH(20mL)를 상기 고온 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 고체를 수득하였다. 상기 모액을 냉장고 속에 밤새 두고, 상기 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 상기 생성물의 또 다른 뱃치를 수득하였다. 상기 2개의 고체를 합하였다. 이어서, 상기 물질을 DCM 중에 현탁시키고 여과하였다. 상기 침전물을 약 70℃에서 약 18시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. 이어서, 상기 물질을 막자사발과 막자를 사용하여 분쇄하고 진공 오븐 내에서 약 80℃에서 약 16시간 동안 건조시켰다. 상기 물질을 IPA(200mL) 중에 취하고, 상기 현탁액을 교반하면서 약 2시간 동안 약 50℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온이 되게 하고 여과하였다. 상기 침전물을 진공 오븐 내에 약 80℃에서 약 16시간 동안 건조시켰다. 상기 물질을 MeOH(200mL)에 용해시키고 감압하에 증발시켰다. 상기 잔사를 진공 오븐 중에서 약 80℃에서 약 16시간 동안 건조시켰다. 상기 물질을 물(200mL) 중에 현탁시키고 약 10분 동안 초음파처리한 다음, 약 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 침전물을 진공 오븐에서 약 80℃에서 약 20시간 동안 건조시켜 6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(5.0g, 37%)을 제공하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 1.87min.; MS m/z: 366(M+H)+. Syk IC50 = A
실시예 #11: 6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온
Figure pct00198
플라스크에 2-클로로-N-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.45g, 2.14mmol, 실시예 #3, 단계 C), 6-아미노-3,3-디메틸인돌린-2-온(0.378g, 2.14mmol, Astatech), K2CO3(0.89g, 6.44mmol) 및 t-AmOH(5mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 Pd2dba3(0.118g, 0.129mmol) 및 X-Phos(0.123g, 0.258mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 100℃로 가열하고 약 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 0 내지 70%의 10% MeOH/DCM(EtOH 중의 2M 1.5% NH3 함유) 및 DCM(25g의 실리카 겔)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 직접 정제하였다. 이어서, 상기 물질을 진공 오븐에서 약 65℃에서 약 48시간 동안 건조시켰다. 이어서, 상기 고체를 Et2O(5mL) 중에 현탁시키고 2분 동안 초음파 처리하며 여과시켰다. 상기 고체를 진공 오븐에서 약 80℃에서 약 16시간 동안 건조시켜 6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온(0.195g, 26%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 1.81분; MS m/z: 350(M+H)+. Syk IC50 = A
실시예 #12: 4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민
Figure pct00199
AcOH(3mL) 중의 3급-부틸 6-(4-(4-((벤질옥시카보닐아미노)메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트(0.13g, 0.213mmol)(A를 사용하여 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘[ArkPharm]으로부터 벤질(4-메틸피페리딘-4-일)메틸카바메이트[미국 특허 제6,140,333호 실시예 3 단계 5]에 의해 B를 사용하여 3급-부틸 6-아미노-1H-인다졸-1-카복실레이트[Frontier]에 의해, C를 사용하여 제조)의 혼합물에 HBr(1mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 40℃에서 약 8시간 동안 교반하였다. 물(30mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM(4×20mL)으로 추출하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민(0.015g, 19%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.72분; MS m/z: 378(M+H)+. Syk IC50 = A
실시예 #13: N 2 -(1H-인다졸-6-일)-N 4 -(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00200
단계 A: 6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸
Figure pct00201
플라스크에 NaH(4.90g, 123mmol)(TCI) 및 THF(100mL)를 첨가하였다. 약 0℃에서 6-니트로-1H-인다졸(10g, 61.3mmol)을 교반하면서 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 0℃에서 약 20분 동안 교반하였다. SEMCl(13.29g, 80mmol)을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 약 3시간 동안 가온하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 상기 수성 층을 EtOAc(2×50mL)로 추출하고, 상기 합한 유기 층들을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 조악한 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(16g, 89%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 l) Rt = 1.03분
단계 B: 1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 인다졸 -6-아민
Figure pct00202
6-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸(19.2g, 65.4mmol) 및 Pd＼C(10중량%, 1.920g)를 MeOH(60mL) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 H2의 대기하에 주위 압력에서 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10:1 Hex/EtOAc)로 정제하여 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-아민(12.3g, 71%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 2.09분; MS m/z: 264(M+H)+.
단계 C: 2-클로로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00203
플라스크에 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘(0.80g, 4.23mmol, ArkPharm) 및 DMF(3.0mL)를 첨가하였다. 2,2,2-트리플루오로에탄아민(1.05g, 10.58mmol, Acros)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파로 약 120℃에서 약 15분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 Et2O(100mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 물(3×25mL)로 세척하였다. 상기 합한 수성 층을 Et2O(2×50mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용매 없이 옮기고, 3:1 헥산/EtOAc를 사용하여 제조용 TLC에 의해 정제하여 2-클로로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(0.76g, 71%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.85분; MS m/z: 252, 254(M+H)+.
단계 D: N 4 -(2,2,2- 트리플루오로에틸 )- N 2 -(1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H- 인다졸 -6-일) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2,4- 디아민
Figure pct00204
2-클로로-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(1.56g, 6.20mmol) 및 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-아민(1.797g, 6.82mmol)을 1,4-디옥산(10mL)에 용해시켰다. RuPhos(0.296g, 0.620mmol), Pd2dba3(0.568g, 0.620mmol, Alfa) 및 K2CO3(1.714g, 12.40mmol)을 첨가하였다. 상기 튜브를 배기시키고 N2(3×)로 퍼징하며, 상기 혼합물을 약 110℃에서 약 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 상기 필터 케이크를 DCM(3×25mL)으로 세척하였다. 상기 여과물을 포화 수성 NaCl(3×20mL)로 세척하였다. 상기 합한 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민(2.22g, 75%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 2.26분; MS m/z: 479(M+H)+.
단계 E: N 2 -(1H- 인다졸 -6-일)- N 4 -(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2,4- 디아민
Figure pct00205
N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민(1.08g, 2.257mmol)을 DCM(15mL)에 용해시켰다. TFA(10mL, 130mmol)를 첨가하였다. 상기 생성된 혼합물을 약 30℃에서 약 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 DCM(30mL)으로 희석시키고, 상기 pH를 농축된 NH4OH를 사용하여 pH 약 9.0으로 조정하였다. 상기 용매들을 감압하에 제거하고, 상기 생성된 혼합물을 제조용-HPLC(표 2, 방법 w)로 정제하여 N2-(1H-인다졸-6-일)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민(0.15g, 19%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.79분; MS m/z: 349(M+H)+. Syk IC50 = A
실시예 #14: 7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온의 키랄 분리
Figure pct00206
실시예 6에서 제조된 7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온을 키랄 SFC를 사용하여 단일 에난티오머들로 분리하여(표 3, 방법 2) (S)-7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.128g, 27%)[LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.89분; MS m/z: 350(M+H)+; 키랄 HPLC(표 2, 방법 3) Rt = 3.82분, Syk IC50 = A] 및 (R)-7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.16g, 36%)[LC/MS(표 2, 방법 h) Rt = 1.89분; MS m/z: 350(M+H)+; 키랄 HPLC(표 2, 방법 3) Rt = 4.47분, Syk IC50 = A]을 수득하였다
실시예 #15: N 4 - 사이클로프로필 - N 2 -(1H- 인다졸 -6-일) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2,4-디아민
Figure pct00207
단계 A: 3급-부틸 6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트
Figure pct00208
플라스크에 2-클로로-N-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(10.5g, 50.1mmol, 실시예 #3, 단계 C), 3급-부틸 6-아미노-1H-인다졸-1-카복실레이트(14.02g, 60.1mmol, Frontier), K2CO3(8.31g, 60.1mmol) 및 t-BuOH(334mL)를 첨가하였다. 상기 반응 용기를 진공하에 퍼징하고 N2로 3회 통기시켰다. 상기 혼합물에 Pd2dba3(2.75g, 3.01mmol) 및 X-Phos(2.87g, 6.01mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용기를 진공하에 퍼징하고 N2로 통기시켰다. 상기 혼합물을 약 85℃로 약 3일 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(1000mL)로 희석하고 물(1000mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(300g의 실리카 겔, DCM/MeOH 1:0 내지 10:1)로 정제하여 고체를 수득하였다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피(300g의 실리카 겔, DCM/EtOAc 1:0 내지 0:1)에 의해 추가로 정제하여 3급-부틸 6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트(9.78g, 48%)를 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 u) Rt = 1.48분; MS m/z: 407(M+H)+
단계 B: N 4 - 사이클로프로필 - N 2 -(1H- 인다졸 -6-일) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2,4- 디아민
Figure pct00209
플라스크에 3급-부틸 6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-1-카복실레이트(9.78g, 24.1mmol), DCM(120mL) 및 TFA(18.5mL, 241mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 생성된 고체를 DCM(100mL) 중에 현탁시키고, 초음파처리하고, 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 진공하에 밤새 약 70℃에서 건조시켜 N4-사이클로프로필-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 디-트리플루오로아세테이트 염(4.38g, 34%)을 고체로서 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 u) Rt = 1.29분; MS m/z: 307(M+H)+. Syk IC50 = A
실시예 #16: 6-(4-(2,2- 디플루오로에틸아미노 ) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2- 일아미노 )-3,3- 디메틸인돌린 -2-온
Figure pct00210
단계 A: 2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00211
플라스크에 2,4-디클로로푸로[3,2-d]피리미딘(2g, 10.58mmol, Arkpharm), DCM(20mL) 및 TEA(2.95mL, 21.16mmol)를 첨가하였다. DCM(5mL) 중의 2,2-디플루오로에탄아민(0.858g, 10.6mmol, Matrix)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사에 1,4-디옥산(20mL), TEA(2.95mL, 21.2mmol), 및 1,4-디옥산(5mL) 중의 2,2-디플루오로에탄아민(0.858g, 10.58mmol, Matrix)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반한 다음, 약 55℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고, 상기 잔사를 EtOAc(120mL) 및 물(25mL)에 취하였다. 상기 유기 층을 분리시키고 물(2×25mL)로 세척하였다. 상기 합한 수성 층을 EtOAc(2×25mL)로 세척하였다. 상기 합한 유기 층들을 염수(25mL)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고 진공 오븐에서 약 70℃에서 2일에 걸쳐 건조시켜 2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(2.20g, 89%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 1.69분; MS m/z: 234(M+H)+.
단계 B: 6-(4-(2,2- 디플루오로에틸아미노 ) 푸로 [3,2-d]피리미딘-2- 일아미노 )-3,3-디 메틸인 돌린-2-온
Figure pct00212
바이알에 t-AmOH(8.00mL) 중의 Pd2dba3(0.235g, 0.257mmol), Cs2CO3(2.37g, 7.28mmol) 및 Ru-Phos(0.240g, 0.514mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 배기시키고 N2로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 약 65℃에서 약 20분 동안 교반하였다. 2-클로로-N-(2,2-디플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민(1.00g, 4.28mmol) 및 6-아미노-3,3-디메틸인돌린-2-온(0.754g, 4.28mmol, Astatech)을 한꺼번에 첨가하였다. 추가의 t-AmOH(12.00mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 배기시키고 N2로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 약 70℃에서 약 5시간 동안 교반하고 약 60℃에서 약 15시간 동안 교반한 다음, 약 75℃에서 약 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 상기 침전물을 DCM(20mL) 및 MeOH(20mL)로 세척하였다. 상기 합한 여과물을 농축시키고 25 내지 65% EtOAc/헵탄(40g의 실리카 겔)으로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조악한 물질을 수득하였다. 상기 물질을 Et2O(약 15mL) 중에 현탁시키고 초음파처리하였다. 상기 현탁액을 여과하고 Et2O(50mL)로 세척한 다음 DCM(약 30mL)으로 세척하였다. 상기 침전물을 DCM(50mL)에 용해시키고 여과물과 합하고, 감압하에 농축시키고, MeOH(40mL)에 용해시키고, 실리카 겔(메쉬# 200 내지 400, 60Å; 3g) 상에 흡착시켰다. 상기 물질을 0 내지 28%의 10% MeOH/DCM 및 DCM(40g의 실리카 겔)로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 질량-촉발된(mass-triggered) HPLC(표 2, 방법 x) 정제에 의해 정제하여 6-(4-(2,2-디플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온(0.397g, 25%)을 수득하였다: LC/MS(표 2, 방법 c) Rt = 1.75분; MS m/z: 374(M+H)+. Syk IC50 = A
Figure pct00213
Figure pct00214

Claims (36)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사물, 프로드럭, 라세메이트, 에난티오머, 부분입체이성체, 용매화물 및 수화물.
    화학식 I
    Figure pct00215

    위의 화학식 I 에서,
    R1은 N(Ra)(Rb), -CH(Ra)(Rb), -C(Ra)=CH(Rb), -C≡C(Rb), -ORb, -C(O)Rb, -C(O)N(Ra)-Rb-, -N(Ra)C(O)-Rb-, 또는 -SRb이고, 여기서,
    Ra는 H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 또는 임의로 치환된 (C2-C6)알키닐이고;
    Rb는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌-임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 브릿징된 포화 또는 부분 불포화 (C5-C12)사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)아릴, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 (C2-C10)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C1-C10)헤테로사이클릴, -임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌-임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C1-C10)헤테로사이클릴, 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴, -임의로 치환된 (C1-C6)알킬렌-임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴이거나,
    Ra 및 Rb는 함께 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C3-C12)카보사이클릭 환, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C2-C10)헤테로사이클릭 환, 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴 환, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C5-C12)스피로카보사이클릭 환, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C5-C10)스피로헤테로사이클릭 환, 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C5-C12)카보사이클릭 브릿징된 환 또는 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 (C2-C10)헤테로사이클릭 브릿징된 환을 형성하고;
    R2는 H, 중수소, -N(Ra)(Rb), 할로, -ORa, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -NO2, -C(O)ORa, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)C(O)(Rb), -C(O)Ra, -N(Ra)S(O)2-, -S(O)2N(Ra)-, -CF3, -OCF3, 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 또는 임의로 치환된 -(C2-C6)알키닐이고;
    Y는 임의로 치환된 (C6-C10)아릴렌, 임의로 치환된 (C1-C6)헤테로사이클릴렌, 또는 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴렌이고;
    Z는 H, 할로겐, -CN, -C(O)N(Rc)(Rd), -C(O)Rd, -N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)(Rd), -ORc, -S(O)2Rc, -S(O)2-N(Rc)(Rd), 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 (C6-C10)아릴, (C1-C10)헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -임의로 치환된 (C1-C3)알킬-임의로 치환된 헤테로사이클릴이고; 여기서,
    Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나,
    Rc 및 Rd는, 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 임의로 치환된 포화 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 포화 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 임의로 치환된 벤조[b]아제피닐, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]티아지닐, 임의로 치환된 벤조[c]티오페닐, 임의로 치환된 벤조[d]이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조[d]이소티아졸릴, 임의로 치환된 벤조[d]이속사졸릴, 임의로 치환된 벤조[d]옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 임의로 치환된 크로마닐, 임의로 치환된 크로메닐, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬렌, 임의로 치환된 디하이드로벤조[b]아제피닐, 임의로 치환된 디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 디하이드로인데닐, 임의로 치환된 디하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 디하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리디닐, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 이소인돌리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 모르폴린, 임의로 치환된 나프탈렌 임의로 치환된 옥소인돌리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 피리도[3,2-d][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 테트라하이드로푸란, 임의로 치환된 테트라하이드로인돌, 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 테트라하이드로-1,6-나프티리디닐, 임의로 치환된 테트라하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 티오모르폴리닐 또는 임의로 치환된 트로파닐인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Y가 임의로 치환된 벤조[b]아제피닐, 임의로 치환된 벤조[d]이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 벤조[d]이소티아졸릴, 임의로 치환된 벤조[d]옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]티아지닐, 임의로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 임의로 치환된 벤조[c]티오페닐, 임의로 치환된 크로마닐, 임의로 치환된 크로메닐, 임의로 치환된 디하이드로벤조[b]아제피닐, 임의로 치환된 디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 임의로 치환된 디하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 디하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리디닐, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 옥소인돌리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 임의로 치환된 테트라하이드로-1,6-나프티리디닐인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Z가 H, -CN, -N(Rc)(Rd), - C(O)N(H)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌, -C(O)N(H)(C3-C6)사이클로알킬, -C(O)N(CH3)2, -C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -C(O)-모르폴리닐, -N(H)모르폴리닐, -N(H)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -N(H)C(O)CH2-모르폴리닐, -N(CH3)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -O-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2-N(H)임의로 치환된 (C1-C4)알킬, -S(O)2NH2, -S(O)2N(H)-피리디닐, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 아제티디닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 인돌리닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 이소인돌리닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 모르폴리닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 피페라지닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 피페리디닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 피롤리디닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 티오모르폴리닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 테트라하이드로피라닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 테트라하이드로푸라닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 테트라하이드로인돌릴, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 티오모르폴리닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 트로파닐, 임의로 치환된 아자인돌릴, 임의로 치환된 벤조(b)티에닐, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 벤즈이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조푸라닐, 임의로 치환된 벤족사졸릴, 임의로 치환된 벤조티아졸릴, 임의로 치환된 벤조티아디아졸릴, 임의로 치환된 벤족사디아졸릴, 임의로 치환된 푸라닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 이미다조피리디닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 이속사졸릴, 임의로 치환된 이소티아졸릴, 임의로 치환된 옥사디아졸릴, 임의로 치환된 옥사졸릴, 임의로 치환된 푸리닐, 임의로 치환된 피라닐, 임의로 치환된 피라지닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 피리다지닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 임의로 치환된 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴나졸리닐, 임의로 치환된 테트라하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 트리아졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 테트라졸릴, 임의로 치환된 티아디아졸릴, 또는 임의로 치환된 티에닐인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Z가 H, -CN, -N(Rc)(Rd), -C(O)N(H)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌, -C(O)N(H)-임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬렌, -C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -C(O)-모르폴리닐, -N(H)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -N(CH3)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -ORc, -S(O)2-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2-N(H)임의로 치환된 (C1-C4)알킬, -S(O)2NH2, -S(O)2N(H)-피리디닐, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피리디닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 모르폴리닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 또는 임의로 치환된 피리디닐인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Z가 CN, 할로겐, N(Rc)(Rd), -ORc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)N(Rc)(Rd), -N(Rc)C(O)(Rd), -CF3, -OC(O)Rc, -N(Rc)S(O)2Rd, -OCF3, 옥소, S(Rc), -S(O)(Rc), -S(O)2(Rc), -S(O)2N(Rc)(Rd), 및 임의로 치환된 -(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
  7. 제4항에 있어서, Ra 및 Rb가 함께, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4원 내지 10원 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 스피로사이클릭 포화, 불포화 또는 부분 불포화 환을 형성하는
    Figure pct00216
    또는
    Figure pct00217
    을 형성하는, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 임의로 치환된 아제피닐, 임의로 치환된 아제티디닐, 임의로 치환된 디아자스피로[3.5]노나닐, 임의로 치환된 디아자스피로[4.5]데카닐, 임의로 치환된 디아자스피로[5.5]운데카닐, 임의로 치환된 디하이드로이미다조[1,5-a]피라지닐, 임의로 치환된 디하이드로이미다조[4,5-c]피리디닐, 임의로 치환된 디하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 또는 테트라하이드로피롤로[3,4-c]피리디닐인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R1이 할로겐, -CN, -C(NH2)(=NOH), -C(O)N(Rc)(Rd), -N(Rc)(Rd), -ORc, -S(O)2Rc, 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, -CH2-NH-임의로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Y가 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]티아지닐, 임의로 치환된 디하이드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 디하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 또는 임의로 치환된 테트라하이드로퀴놀리닐인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, Z가 H, F, -N(H)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -N(CH3)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2-N(H)임의로 치환된 (C1-C4)알킬, -S(O)2NH2, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피페라지닐인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물이
    4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(4-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
    2,2-디메틸-6-(4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    3,3-디메틸-6-(4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
    N-(3-메톡시프로필)-4-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    2-메틸-2-(4-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)프로판니트릴;
    6-(4-(2,7-디아자스피로[4.4]노난2-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온
    6-(4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4,4-비스(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    7-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(4-(1-아미노에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    7-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(3-(아미노메틸)-3-메틸피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-에틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-(사이클로프로필메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4-{4-[(4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드)-메틸]-피페리딘-1-일}-푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-아민;
    N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-(4-(3-(아미노메틸)-4-메틸피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4,4-비스(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    (R)-1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    (S)-1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드;
    4-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    1-(4-(2-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논;
    4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    N-((1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드;
    4-(4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    4-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    4-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-아미노아제판-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-(4-(4-아미노아제판-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-아미노아제판-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    (R)-6-(4-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    2,2-디메틸-6-(4-(테트라하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H,7H,7aH)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    6-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    N-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(3-메틸-4-모르폴리노페닐)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(3-메틸-4-모르폴리노페닐)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(아제티딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    (Z)-N'-하이드록시-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복스이미드아미드;
    4-(6,7-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    1-(4-(4-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    6-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
    4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-(피페리딘-4-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(1H-인다졸-6-일)-4-(3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-(아미노메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-((2-플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-((옥세탄-3-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(4-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
    4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(3-메톡시프로필)벤젠설폰아미드;
    4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(1H-인다졸-6-일)-4-(3-((메틸아미노)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-(4-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    4-(4-아미노아제판-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    2,2-디메틸-6-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    3,3-디메틸-6-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
    2,2-디메틸-6-(4-(3-((메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    4-(4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(3-메톡시프로필)벤젠설폰아미드;
    4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-(4-(4-((2-플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-((2-플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드;
    7-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
    7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온;
    7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-(1-(2,2-디플루오로에틸아미노)에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-(1-(2,2-디플루오로에틸아미노)에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-카복스아미드;
    6-(4-(4-(하이드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-하이드록시-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(3-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온;
    4-(아미노메틸)-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-올;
    6-(4-((3S,4S)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    2,2-디메틸-6-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온;
    6-(4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    4-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-(2,2-디플루오로에틸아미노)아제판-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카보니트릴;
    2,2-디메틸-6-(4-(4-((3,3,3-트리플루오로프로필아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-메톡시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-((3S,4S)-4-아미노-3-하이드록시아제판-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(3-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    6-(4-(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    3,3-디메틸-6-(4-(4-((3,3,3-트리플루오로프로필아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
    N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(4-((3,3,3-트리플루오로프로필아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (3S,4S)-4-(아미노메틸)-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-올;
    6-(4-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    1-(4-(4-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    1-(4-(4-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(4-(4-(3-(하이드록시메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(4-(4-(5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(4-(4-(3-((디메틸아미노)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(4-(4-(3-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    에틸 2-(1-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    에틸 2-(1-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    에틸 2-(1-(2-(4-(N-메틸아세트아미도)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    에틸 2-(1-(2-(4-부티르아미도페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    1-(4-(4-(4-(4-하이드록시-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(4-(4-(3-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (S)-1-(4-(4-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    에틸 2-(1-(2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    에틸 2-(1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    에틸 2-(1-(2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    에틸 2-(1-(2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    1-(4-(4-(4-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    에틸 2-(1-(2-(1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    1-(6-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-5-메톡시인돌린-1-일)-2-(디메틸아미노)에타논;
    4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(1-벤질피롤리딘-3-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(1H-인다졸-6-일)-4-(피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    3-((1-(2-(1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)옥사졸리딘-2-온;
    N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-((2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-(2-아미노에틸)아제티딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(1H-인다졸-6-일)-4-(3-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(2-(2-아미노에틸)모르폴리노)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(2-(아미노메틸)아제티딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    1-(4-(4-(4-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (R)-1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복스아미드;
    (S)-1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카복스아미드;
    1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-카복스아미드;
    4-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    1-(4-(2-(4-(메틸설포닐)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에타논;
    4-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    N-((1-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드;
    4-(4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    4-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    1-(4-(4-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(4-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
    1-(4-(4-(4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(4-(4-(3-(하이드록시메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(4-(4-(5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(4-(4-(3-((디메틸아미노)메틸)-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    N-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
    4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    1-(4-(4-(4-(4-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(4-(4-(3-메틸-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    에틸 2-(1-(2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    에틸 2-(1-(2-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    에틸 2-(1-(2-(4-(N-메틸아세트아미도)페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    에틸 2-(1-(2-(4-부티르아미도페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    1-(4-(4-(4-(4-하이드록시-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(4-(4-(3-((디메틸아미노)메틸)피롤리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    (S)-1-(4-(4-(4-(3-아미노피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    에틸 2-(1-(2-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    에틸 2-(1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    에틸 2-(1-(2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    에틸 2-(1-(2-(3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    1-(4-(4-(4-(4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    4-3급-부틸-N-(1-(2-(5-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-2-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-일)벤즈아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트); 또는
    에틸 2-(1-(2-(1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-일)아세테이트;
    및 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
  13. 제7항에 있어서, R1이 임의로 치환된 아제피닐, 임의로 치환된 디아자스피로[4.5]데카닐, 임의로 치환된 디아자스피로[5.5]운데카닐, 임의로 치환된 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 또는 임의로 치환된 피롤리디닐인, 화합물.
  14. 제13항에 있어서, Y가 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]티아지닐, 임의로 치환된 디하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 퀴놀리닐인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, Z가 H, -C(O)N(CH3)2, -N(H)C(O)-(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬, -S(O)2N(H)임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피페라지닐인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화합물이
    4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    2,2-디메틸-6-(4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    3,3-디메틸-6-(4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
    N-(3-메톡시프로필)-4-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    2-메틸-2-(4-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)프로판니트릴;
    6-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    7-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(4-(1-아미노에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    7-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-에틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-(사이클로프로필메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (4-{4-[(4-아미노테트라하이드로-2H-티오피란 1,1-디옥사이드)-메틸]-피페리딘-1-일}-푸로[3,2-d]피리미딘-2-일)-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-아민;
    N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-아미노아제판-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (R)-6-(4-(2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    6-(4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    N-(3-메톡시-4-모르폴리노페닐)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(3-메틸-4-모르폴리노페닐)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-4-(2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    (Z)-N'-하이드록시-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복스이미드아미드;
    1-(4-(4-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    1-(4-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    6-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    N-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
    4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-((2-플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-((옥세탄-3-일아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(3-메톡시프로필)벤젠설폰아미드;
    4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-N-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-((2-(메틸설포닐)에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    N-(1H-인다졸-6-일)-4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    (디엑소)-3-(2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
    3,3-디메틸-6-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
    6-(4-(4-((2-플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-((2-플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    7-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-4-(4-((2,2-디플루오로에틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    6-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    4-(아미노메틸)-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-올;
    6-(4-((3S,4S)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    2,2-디메틸-6-(4-(4-((메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온;
    1-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-카보니트릴;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-메톡시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    3,3-디메틸-6-(4-(4-((3,3,3-트리플루오로프로필아미노)메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
    6-(4-(4-(아미노메틸)-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    (3S,4S)-4-(아미노메틸)-1-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피페리딘-3-올;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    6-(4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-프로필-4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드;
    N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-알릴-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트);
    4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-프로필벤즈아미드;
    N*4*-사이클로프로필-N*2*-(2,2-디옥소-2,3-디하이드로-1H-2람다*6*-벤조[c]티오펜-5-일)-푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    1-(4-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    N*4*-사이클로프로필-N*2*-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1람다*6*-벤조[d]이소티아졸-6-일)-우로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 2;
    6-(4-사이클로프로필아미노-푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1람다*6*-벤조[d]이소티아졸-3-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    4-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    (1R,2S)-2-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)사이클로펜탄카복스아미드;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (1R,2R,3S,4S)-3-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
    N-(4-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
    N-(4-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
    N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-사이클로부틸푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로부틸-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
    N4-알릴-N2-(퀴놀린-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-(피페리딘-4-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(4-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
    N4-사이클로프로필-N2-(이소퀴놀린-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(1H-인다졸-6-일)-N4-(피페리딘-4-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로부틸-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    7-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2(4H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드;
    4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(3-메톡시프로필)벤젠설폰아미드;
    N4-사이클로프로필-N2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(1H-인다졸-6-일)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    2,2-디메틸-6-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    2,2-디메틸-6-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-메틸-N-(4-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N4-사이클로프로필-N2-(이소퀴놀린-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(퀴놀린-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민; 또는
    N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민인, 화합물.
  17. 제4항에 있어서, R1이 N(Ra)(Rb), -C(Ra)=CH(Rb), 또는 -ORb이고, 여기서,
    Ra는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고,
    Rb는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 브릿징된 포화 또는 부분 불포화 (C5-C12)사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴인, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, Rb가 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐, 임의로 치환된 사이클로프로필, 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 사이클로펜틸, 임의로 치환된 사이클로헥실, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 임의로 치환된 비사이클로[2.2.1]헵테닐, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 옥세타닐, 임의로 치환된 피페리디닐, -CH2-임의로 치환된 아제티디닐, -CH2-임의로 치환된 이미다졸릴, -CH2-임의로 치환된 피페리디닐, -CH2-임의로 치환된 피리디닐인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Y가 임의로 치환된 벤조[b]아제피닐, 임의로 치환된 벤조[d]이미다졸릴, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 벤조[d]이소티아졸릴, 임의로 치환된 벤조[d]옥사졸릴, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]티아지닐, 임의로 치환된 벤조[d]티아졸릴, 임의로 치환된 벤조[c]티오페닐, 임의로 치환된 크로마닐, 임의로 치환된 크로메닐, 임의로 치환된 디하이드로벤조[b]아제피닐, 임의로 치환된 디하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 이미다조[1,2-a]피리디닐, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 또는 임의로 치환된 테트라하이드로-1,6-나프티리디닐인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, Z가 H, -CN, -N(H)-테트라하이드로피라닐, -C(O)N(H)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌, -C(O)N(H)-임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬렌, -C(O)-모르폴리닐, -N(H)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -N(CH3)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -O-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2-N(H)임의로 치환된 (C1-C4)알킬, -S(O)2NH2, -S(O)2N(H)-피리디닐, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피리디닐, -임의로 치환된 (C1-C3)알킬렌-임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피리디닐인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 화합물이
    N4-사이클로프로필-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    2,2-디메틸-6-(4-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-카보니트릴;
    N-사이클로프로필-6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N4-알릴-N4-메틸-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-(4-(2,2-디플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    3-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)프로판아미드;
    6-(4-(2,2-디플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(1H-인다졸-6-일)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    (S)-7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (R)-7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    N-프로필-4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤즈아미드;
    N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-알릴-N2-(4-(메틸설포닐)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트);
    4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-프로필벤즈아미드;
    N*4*-사이클로프로필-N*2*-(2,2-디옥소-2,3-디하이드로-1H-2람다*6*-벤조[c]티오펜-5-일)-푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-(모르폴리노메틸)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    1-(4-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    N*4*-사이클로프로필-N*2*-(1,1-디옥소-2,3-디하이드로-1H-1람다*6*-벤조[d]이소티아졸-6-일)-우로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-사이클로프로필아미노-푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1,1-디옥소-1,2-디하이드로-1람다*6*-벤조[d]이소티아졸-3-온;
    4-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    (1R,2S)-2-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)사이클로펜탄카복스아미드;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (1R,2R,3S,4S)-3-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
    N4-((1R,3S)-3-아미노사이클로펜틸)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-((1S,3R)-3-아미노사이클로펜틸)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    2,2-디메틸-6-(4-(메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(이소프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-(3,3-디플루오로사이클로부틸)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로부틸-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    7-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    7-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    7-(4-(이소부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    3,3-디메틸-7-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    8-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
    2-메틸-2-(4-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)프로판니트릴;
    7-(4-(이소부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    8-(4-(이소부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
    2-(4-(4-(이소부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸프로판니트릴;
    N-(4-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
    N-(4-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
    N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-사이클로부틸푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로부틸-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
    6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로부틸-N2-(4-(피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(3-메톡시프로필)벤즈아미드;
    4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(3-메톡시프로필)벤젠설폰아미드;
    2,2-디메틸-6-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N-(4-(4-(1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
    N4-사이클로프로필-N2-(1H-인돌-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-(3-아미노프로필)-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-(4-아미노부틸)-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(1-이소프로필-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-모르폴리노페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    5-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온;
    5-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온;
    N-(3-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    3-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    5-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온;
    6-(4-(사이클로프로필메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
    (3-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)메탄올;
    N4-사이클로프로필-N2-(6-모르폴리노피리딘-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-(티오모르폴린 1,1 디옥사이드)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온;
    2,2-디메틸-6-(4-(1-메틸사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    2-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸프로판니트릴;
    N4-사이클로프로필-N2-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-이소프로폭시페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(2-메틸벤조[d]티아졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(2-메틸퀴놀린-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-(하이드록시메틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(2,2-디메틸크로만-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-크로멘-2-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(벤조[d]옥사졸-6-일)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
    1-(7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-일)에타논;
    N4-사이클로프로필-N4-메틸-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    (디엑소)-3-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
    (디엑소)-3-(2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
    (디엑소)-3-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
    6,6'-(푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디일비스(아잔디일))비스(2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온);
    (디엑소)-3-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드;
    6-(4-(3급-부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(디에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(이소부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    3,3-디메틸-6-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
    8-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-플루오로-3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(사이클로프로필에티닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    N2-(벤조[d]이속사졸-6-일)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    3,3-디메틸-6-(4-(2-메틸사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
    N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-(피리딘-3-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(2,2-디플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    N4-(2,2-디플루오로에틸)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤조니트릴;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-메톡시페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    (6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-일)(모르폴리노)메타논;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(2-하이드록시에틸)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    2-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)아세토니트릴;
    4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N-(피리딘-2-일)벤젠설폰아미드;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-(피리딘-4-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    8-(4-사이클로부톡시푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
    4-사이클로부톡시-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민;
    7-(4-사이클로부톡시푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    N4-알릴-N2-(퀴놀린-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-(4-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
    N4-사이클로프로필-N2-(이소퀴놀린-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(1H-인다졸-6-일)-N4-(피페리딘-4-일메틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    2,2-디메틸-6-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N-메틸-N-(4-(4-(피페리딘-4-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)아세트아미드;
    N4-사이클로프로필-N2-(이소퀴놀린-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(퀴놀린-4-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    1-(4-(4-(4-((1H-이미다졸-2-일)메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에타논;
    N4-사이클로프로필-N2-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-(3-아미노-2,2-디메틸프로필)-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    (R)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-(피페리딘-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-(옥세탄-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(3-(피리딘-4-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    2,2-디메틸-6-(4-(피페리딘-3-일메틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(3-모르폴리노페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    (S)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-(피페리딘-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2-메톡시페닐)-2-모르폴리노아세트아미드; 또는
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온인, 화합물.
  22. 제17항에 있어서, R1이 N(Ra)(Rb), 또는 -ORb이고, 여기서,
    Ra는 H 또는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
    Rb는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 임의로 치환된 브릿징된 포화 또는 부분 불포화 (C5-C12)사이클로알킬, 또는 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로아릴인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    Ra가 H이고;
    Rb가 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 사이클로프로필, 임의로 치환된 사이클로부틸, 임의로 치환된 비사이클[2.2.1]헵테닐, 임의로 치환된 비사이클[2.2.1]헵타닐, 또는 임의로 치환된 인다졸릴인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, Y가 임의로 치환된 벤조[b]아제피닐, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]옥사지닐, 임의로 치환된 벤조[b][1,4]티아지닐, 임의로 치환된 벤조[c]티오페닐, 임의로 치환된 디하이드로퀴놀리닐, 임의로 치환된 인다졸릴, 임의로 치환된 인돌리닐, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 또는 임의로 치환된 테트라하이드로이소퀴놀리닐인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, Z가 H, -CN, -C(O)N(H)-임의로 치환된 사이클로프로필, -C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -N(H)C(O)-임의로 치환된 (C1-C3)알킬, -S(O)2NH2, 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 임의로 치환된 모르폴리닐, 임의로 치환된 피페라지닐, -CH2-임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 임의로 치환된 피리디닐인, 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 화합물이
    N4-사이클로프로필-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(3-(피리딘-4-일)-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-카보니트릴;
    N-사이클로프로필-6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(1H-인다졸-6-일)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    (S)-7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    (R)-7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    N2-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드;
    4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)벤젠설폰아미드 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트);
    N*4*-사이클로프로필-N*2*-(2,2-디옥소-2,3-디하이드로-1H-2람다*6*-벤조[c]티오펜-5-일)-푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로프로필-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    (1R,2R,3S,4S)-3-(2-(4-설파모일페닐아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    N4-사이클로부틸-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    7-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-N4-프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    2-메틸-2-(4-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)프로판니트릴;
    N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-사이클로부틸푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N4-사이클로부틸-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N-(4-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드;
    6-(4-(사이클로부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-N4-(2,2,2-트리플루오로에틸)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N-(4-(4-(1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)부티르아미드;
    N4-(4-아미노부틸)-N2-(1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-벤조[b][1,4]티아진-3(4H)-온;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디플루오로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    2-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸프로판니트릴;
    2-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)-2-메틸프로판니트릴;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-(하이드록시메틸)퀴놀린-2(1H)-온;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2H-크로멘-2-온;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
    1-(7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[d]아제핀-3(2H)-일)에타논;
    (디엑소)-3-(2-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
    (디엑소)-3-(2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카복스아미드;
    6,6'-(푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디일비스(아잔디일))비스(2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온);
    (디엑소)-3-(2-(2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미드, 아세트산;
    6-(4-(이소부틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    3,3-디메틸-6-(4-(프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
    8-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
    N4-사이클로프로필-N2-(4-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)페닐)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(벤조[d]이속사졸-6-일)-N4-사이클로프로필푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    7-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3-메틸퀴놀린-2(1H)-온;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-2,2-디메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    3,3-디메틸-6-(4-(2-메틸사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)인돌린-2-온;
    6-(4-(2,2-디플루오로에틸아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    N4-(2,2-디플루오로에틸)-N2-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2,4-디아민;
    6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-N,N-디메틸-1H-인다졸-3-카복스아미드;
    (6-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-1H-인다졸-3-일)(모르폴리노)메타논;
    2-(4-(4-(사이클로프로필아미노)푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)아세토니트릴;
    8-(4-사이클로부톡시푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
    4-사이클로부톡시-N-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)푸로[3,2-d]피리미딘-2-아민; 또는
    7-(4-사이클로부톡시푸로[3,2-d]피리미딘-2-일아미노)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온인, 화합물.
  27. 단백질 키나아제 활성에 의해 매개되는 상태를 갖는 환자에게, 제1항에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 생물학적 활성 대사물을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 단백질 키나아제 활성에 의해 매개되는 상태를 갖는 환자의 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 단백질 키나아제가 Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2, KDR, Flt-3, CDK2, CDK4, TANK, Trk, FAK, Abl, Bcr-Abl, cMet, b-RAF, FGFR3, c-kit, PDGF-R, Syk, PKC 및 오로라 키나아제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 상태가 암, 심혈관 장애, 중추신경계 장애, 면역 장애, 안구 상태, 암, 류마티스 관절염, 과민성 반응, 과운동성 장애, 과민성 폐렴, 고혈압, 저운동성 장애, 대동맥 및 말초 동맥류, 시상하부-뇌하수체-부신 축 평가, 대동맥 박리, 동맥성 고혈압, 동맥경화증, 동정맥루, 실조증, 척수소뇌 변성증, 연쇄구균성 근염, 소뇌의 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 실신, 심혈관계 매독, 전신 아나팔락시스, 전신 염증성 반응 증후군, 전신 발병 청소년성 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 모세혈관확장, 폐쇄혈관 혈전혈관염, 이식, 외상/출혈, III형 과민성 반응, IV형 과민증, 불안정형 협심증, 요독증, 요로성 패혈증, 두드러기, 하지 정맥류, 혈관염, 정맥 질환, 정맥 혈전증, 심실세동, 바이러스 및 진균 감염, 바이러스 뇌염/무균성 뇌막염, 바이러스 관련된 혈액탐식 증후군, 베르니케-코르사코프 증후군, 윌슨병, 임의의 기관 또는 조직의 이종이식 거부, 심장 이식 거부, 혈색소 침착증, 혈액투석, 용혈 요독 증후군/혈전용해 혈소판 감소성 자반증, 출혈, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개된 세포독성, 무력증, 유아성 척수성 근육 위축, 대동맥 염증, 인플루엔자 A, 이온화 방사선 노출, 홍채섬모체염/포도막염/시신경염, 청소년성 척수성 근위축증, 당뇨병성 상태, 겸상 적혈구 빈혈증, 만성 염증, 사구체신염, 이식 거부, 라임병, 폰 히펠 린다우병, 유천포창, 파제트병, 섬유증, 유육종증, 간경변, 갑상선염, 과다점성 증후군, 오슬러-웨버-렌두병, 만성 폐색성 폐 질환, 화상 후 부종, 외상, 방사선, 뇌졸중, 저산소증, 허혈, 난소 과자극 증후군, 관류후 증후군, 펌프후 증후군, 후-MI 심장절개 증후군, 전자간증, 불규칙과다월경, 자궁내막증, 폐 고혈압, 유아 혈관종, 단순 포진, 대상 포진, 사람 면역결핍 바이러스, 파라폭스바이러스, 원충 또는 톡소플라즈마증, 진행성 핵상 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 요법, 레이노 현상, 레이노병, 레프섬병, 노인 무도병, 루이소체 타입의 노인성 치매, 쇼크, 피부 동종이식, 피부 변화 증후군, 유리체염, 재협착증, 허혈/재관류 손상, 허혈성 뇌졸중, 알러지 질환, 피부염 경화증, 이식체 대 숙주 질환, 기관 이식 거부(골수 및 고형 기관 거부를 포함하지만 이에 한정되지 않음), 기관 이식 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 유육종증, 파종성 혈관내 응고, 가와사키병, 신장 증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 미세 혈관염, 만성 활동성 간염, 패혈성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 전염성 질환, 기생충 질환, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단성 척추염, 헌팅턴 무도병, 뇌졸중, 원발성 담즙성 간경변, 용혈성 빈혈, 애디슨병, 특발성 애디슨병, 산발성 다선성 결핍 I형 및 다선성 결핍 II형, 슈미트 증후군, 성인(급성) 호흡 곤란 증후군, 탈모증, 원형 탈모증, 혈청반응 음성 관절증, 관절증, 라이터병, 건선성 관절증, 궤양성 대장염 관절증, 장병증성 활막염, 클라미디아, 예르시니아 및 살모넬라 관련된 관절증, 아테롬성 질환/아테롬성 경화증, 아토피성 알러지, 자가면역 수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 유사천포창, 선형 IgA 질환, 자가면역성 용혈성 빈혈, 쿰즈 양성 용혈성 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 청소년성 악성 빈혈, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성 빈혈, 근육통성 뇌염/로얄 프리 질환(Royal Free Disease), 만성 점막 피부 칸디다증, 거대 세포 동맥염, 원발 경화성 간염, 잠복성 자가면역성 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련된 질환, A형 간염, B형 간염, C형 간염, 히스속 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 공통 가변성 면역결핍(공통 가변성 저감마글로불린혈증), 확장성 심근병증, 여성 불임증, 난소 부전, 조기 난소 부전, 섬유상 폐 질환, 만성 상처 치유, 잠재성 섬유화 폐포염, 염증후 간질성 폐 질환, 간질성 폐렴, 폐포자충 폐렴, 폐렴, 결합 조직 질환 관련된 간질성 폐 질환, 혼합된 결합 조직 질환, 관련된 폐 질환, 전신 경화증 관련된 간질성 폐 질환, 류마티스 관절염 관련된 간질성 폐 질환, 전신성 홍반성 낭창 관련된 폐 질환, 피부근염/다발성근염 관련된 폐 질환, 쇼그렌병 관련된 폐 질환, 강직성 척추염 관련된 폐 질환, 혈관염 미만성 폐 질환, 혜모시데린증 관련된 폐 질환, 약물 유도된 간질성 폐 질환, 방사선 섬유증, 폐색성 세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 임파구 침윤성 폐 질환, 전염후 간질성 폐 질환, 통풍성 관절염, 자가면역성 간염, 1형 자가면역성 간염(고전적인 자가면역성 또는 루포이드 간염), 2형 자가면역성 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역성 매개된 저혈당증, 흑색 가시세포증을 갖는 B형 인슐린 내성, 부갑상선 기능 저하증, 기관 이식 관련된 급성 면역 질환, 기관 이식 관련된 만성 면역 질환, 원발성 경화성 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구 감소증, 자가면역성 호중구 감소증, 신장 질환 NOS, 사구체신염, 신장의 미세 혈관염, 원판상 홍반성 낭창, 특발성 남성 불임 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 교감성 안염, 결합 조직 질환에 속발된 폐 고혈압, 급성 및 만성 통증(상이한 형태의 통증), 굿파스처 증후군, 결절성 다발동맥염의 폐 증상, 급성 류마티스 발열, 류마티스성 척추염, 스틸병, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스병/동맥염, 자가면역 혈소판 감소, 독성, 이식, 및 부적절한 혈관신생을 수반하는 질환, 예를 들면, 미숙아의 망막병증, 노화 관련된 황반 변성으로 인한 맥락막 혈관신생, 사람 영유아 혈관증, 뇌부종, 급성 폐 손상, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 증식성 장애(예: 재협착), 섬유화성 장애(예: 간 경변증 및 아테롬성 경화증), 메산지움 세포 증식성 장애(예: 당뇨병성 신장병, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관 증후군, 및 사구체병증), 심근 혈관신생, 관상동맥 및 뇌 측부, 허혈성 사지 혈관신생, 허혈/재관류 상해, 소화성 궤양 헬리코박터 관련된 질환, 바이러스 유도된 혈관신생 장애, 임신중독증, 불규칙과다월경, 묘소열, 피부 조홍, 혈관신생 녹내장 및 망막병증(예: 당뇨병성 망막병증, 미숙아의 망막병증, 또는 노화 관련된 황반 변성과 관련된 것들)로부터 선택되고; 또한 상기 질환들은 과증식성 장애, 예를 들면, 갑상선 증식증(특히, 그레이브병), 및 낭종(예: 다낭성 난소 증후군의 난소 기질 특성의 혈관과다(슈타인-레벤탈 증후군) 및 다낭성 신장 질환에 대한 활성제로서 사용될 수 있고, 그 이유는 상기 질환들이 성장 및/또는 전이용 혈관 세포의 증식을 필요로 하기 때문인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 암이 고형 종양, 육종, 섬유육종, 골종, 흑색종, 망막아세포종, 횡문근육종, 교모세포종, 신경모세포종, 기형암종, 조혈 암종, 악성 복수, 카포시 육종, 호지킨병, 림프종, 골수종, 백혈병, 조혈 암, 악성 종양인, 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 심혈관 장애가 급성 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 만성 심부전, 심근경색, 아테롬성 경화증, 바이러스성 심근염, 심장 동종이식 거부, 심장판막 심장병, 심장판막 폐색, 경동맥 폐쇄 질환, 규칙적인 좁은 QRS 빈맥, 혈관성 고혈압, 제한성 심근병증, 또는 패혈증-관련된 심부전인, 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 중추신경계 장애가 수막구균성 수막염, 알츠하이머병 및 파킨슨병인, 방법.
  33. 제29항에 있어서, 상기 면역 장애가 류마티스 관절염, 천식, 알러지성 천식, 골관절염, 청소년성 관절염, 청소년성 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염 또는 염증성 장 질환인, 방법.
  34. 제29항에 있어서, 상기 안구 상태가 안 또는 황반 부종, 안 신생혈관 질환, 공막염, 방사상 각막절개, 포도막염, 근시, 시신경 유두 소와, 만성 망막 박리, 레이저 처리후 합병증, 결막염, 스타르가르트병, 일스병, 망막증, 황반 변성인, 방법.
  35. 제29항에 있어서, 상기 당뇨병 상태가 인슐린 의존성 진성 당뇨병 녹내장, 당뇨병성 망막증, 당뇨병, 진성 당뇨병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병 또는 미세혈관병증인, 방법.
  36. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022216097A1 (ko) * 2021-04-08 2022-10-13 주식회사 스탠다임 신규한 lrrk2 억제제

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010014930A2 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic agents
TW201204733A (en) * 2010-06-25 2012-02-01 Kowa Co Novel condensed pyridine or condensed pyrimidine derivative, and medicinal agent comprising same
WO2013019966A1 (en) * 2011-08-04 2013-02-07 Allergan, Inc. Aromatic bycyclic derivatives as cxcr4 receptor modulators
WO2014121883A1 (en) * 2013-02-07 2014-08-14 Merck Patent Gmbh Substituted acetylene derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4
US9447026B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic analgesic compounds
UA119247C2 (uk) 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
RU2650512C2 (ru) 2013-09-18 2018-04-16 Бейджин Ханми Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединение, ингибирующее активности киназ ВТК и/или JAK3
WO2015054317A1 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Kadmon Corporation, Llc Rho kinase inhibitors
US10189780B2 (en) 2013-12-12 2019-01-29 Zeno Royalties & Milestones, LLC Bicyclic alkyl compounds and synthesis
WO2015096035A1 (en) * 2013-12-24 2015-07-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
CN106232567B (zh) 2014-03-07 2021-11-02 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 螺桨烷衍生物及合成
GB201410816D0 (en) 2014-06-17 2014-07-30 Ucb Biopharma Sprl And Katholieke Universiteit Leuven Therapeutic agents
EP3193855B1 (en) 2014-09-17 2021-05-19 Recurium IP Holdings, LLC Bicyclic compounds
CN105566329B (zh) * 2014-11-07 2019-02-12 温州医科大学 一种吡唑[5，6-d]并嘧啶类EGFR抑制剂及其抗肿瘤活性
US10221172B2 (en) 2015-01-13 2019-03-05 Vanderbilt University Benzothiazole and benzisothiazole-substituted compounds as mGluR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
US9611201B2 (en) 2015-03-05 2017-04-04 Karos Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
CN107531725B (zh) * 2015-08-13 2021-03-19 北京韩美药品有限公司 Irak4抑制剂及其应用
CN105664178B (zh) * 2015-09-24 2019-08-20 洪健 Syk作为肝纤维化/硬化治疗靶点的应用
WO2017160926A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
USRE49834E1 (en) * 2016-10-03 2024-02-13 Hangzhou Highlightll Pharmaceutical Co., Ltd. Jak1 selective inhibitors and uses thereof
CN106841420A (zh) * 2016-12-30 2017-06-13 广州中大南沙科技创新产业园有限公司 一种LC‑MS/MS测定大鼠血浆中Ly‑7u浓度的方法
CA3063729A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 Recurium Ip Holdings, Llc Analgesic compounds
JP7254078B2 (ja) * 2017-11-27 2023-04-07 ダート・ニューロサイエンス・エルエルシー Ｐｄｅ１阻害剤としての置換フラノピリミジン化合物
US11406640B2 (en) 2019-03-05 2022-08-09 Incyte Corporation JAK1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
WO2020235902A1 (ko) * 2019-05-17 2020-11-26 주식회사 보로노이 헤테로고리 융합 피리미딘 유도체 및 이의 용도
TW202128675A (zh) 2019-12-06 2021-08-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃
EP4118087A1 (en) * 2020-03-09 2023-01-18 Verge Analytics, Inc. Substituted furo[3,2-d]pyrimidines and uses thereof
CN114835687B (zh) * 2021-04-02 2023-09-05 北京华森英诺生物科技有限公司 AhR抑制剂
CN113121537B (zh) * 2021-04-13 2022-11-08 南通药明康德医药科技有限公司 一种2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成方法
US11827627B2 (en) 2021-06-04 2023-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
CN114105887B (zh) * 2021-09-16 2023-12-01 沈阳药科大学 一种氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
WO2023220439A1 (en) * 2022-05-12 2023-11-16 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions useful for modulating splicing
WO2024006916A1 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Azetidinyl pyrimidines and uses thereof as jak inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5877178A (en) 1991-04-08 1999-03-02 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrimidine derivatives and methods of making and using these derivatives
EP1230225A2 (en) 1999-11-01 2002-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
GB0100620D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical cokpounds V
US20040014755A1 (en) * 2002-01-10 2004-01-22 Dhanapalan Nagarathnam Rho-kinase inhibitors
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US20050026944A1 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Patrick Betschmann Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
CN1878773A (zh) 2003-09-05 2006-12-13 神经能质公司 作为crf1受体配位体的杂芳基稠合的吡啶,吡嗪及嘧啶
US20070027156A1 (en) 2003-09-09 2007-02-01 Hisao Nakai Crf antagonists and heterobicyclic compounds
WO2005069865A2 (en) 2004-01-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
GB0412986D0 (en) * 2004-06-10 2004-07-14 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006104945A2 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c therapies
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2007114323A1 (ja) 2006-04-04 2007-10-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. アミノピロリジン化合物
CL2007001167A1 (es) * 2006-04-26 2008-01-25 Genentech Inc Compuestos derivados de pirimidina condensada, inhibidores de p13-quinasa; procesos para preparar los compuestos; composicion farmaceutica que los comprende; uso de los compuestos en la preparacion de medicamentos; proceso para preparar la composicion farmaceutica; y kit que incluye a la composicionfarmaceutica.
JP2008013527A (ja) * 2006-07-10 2008-01-24 Sankyo Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
WO2009115496A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Palau Pharma, S. A. Furo [3, 2-d] pyrimidine derivatives as h4 receptor antagonists
CA2720946C (en) * 2008-04-07 2013-05-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP2013515740A (ja) 2009-12-23 2013-05-09 バイオクライスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｎｕｓキナーゼインヒビターとしての複素環式化合物
LT2975042T (lt) * 2010-06-23 2019-01-25 Hanmi Science Co., Ltd. Naujieji kondensuoti pirimidino dariniai, skirti tirozino kinazės aktyvumo slopinimui

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022216097A1 (ko) * 2021-04-08 2022-10-13 주식회사 스탠다임 신규한 lrrk2 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
UY33659A (es) 2012-04-30
US8551981B2 (en) 2013-10-08
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