CN113121537B - 一种2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：第一步，在第一反应溶剂中，化合物1在碱作用下与1‑溴‑2氯乙烷反应，得到化合物2；第二步，在第二反应溶剂中，化合物2经还原剂还原后自动发生环合反应，得到化合物3。本发明的方法具有原料易得，操作方便，路线短，总体收率高，适合工业化生产等优点，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成方法领域，特别是涉及一种简便的2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
化合物2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(CAS:236406-39-6)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯合成方法虽有少量文献报道，但合成路线长，总体收率不高。
因此，需要开发一个原料易得，操作方便，路线短，总体收率高，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种合成2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的方法，具有原料易得，操作方便，路线短，总体收率高，适合工业化生产等优点。
为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：
一种2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：
第一步，在第一反应溶剂中，化合物1在碱作用下与1-溴-2氯乙烷反应，得到化合物2；
第二步，在第二反应溶剂中，化合物2经还原剂还原后自动发生环合反应，得到化合物3；
反应式如下：
其中，
所述第一反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；
所述碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、或氢化钠；
所述第二反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；
所述还原剂选自四氢铝锂。
具体地，所述第一步中，化合物1在碱作用下脱去氰基所在碳原子的氢质子，再加入1-溴-2氯乙烷进行反应。
具体地，所述第一步中，1-溴-2氯乙烷边滴加边搅拌反应。
具体地，所述第一步中，化合物1、碱与1-溴-2氯乙烷三者的投料摩尔比为1：(1～3)：(1～10)；优选地，化合物1、碱与1-溴-2氯乙烷三者的投料摩尔比为1：(1.05～2)：(1.05～5)；更优选地，化合物1、碱与1-溴-2氯乙烷三者的投料摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1.1～2)。
具体地，所述第一步中，化合物1与碱反应时，反应温度为-80℃～-70℃；优选地，反应温度为-78℃。
具体地，所述第一步中，化合物1与碱的反应时间为30min～90min；优选地，反应时间为45min～75min；更优选地，反应时间为60min。
具体地，所述第一步中，加入1-溴-2氯乙烷进行反应时，反应温度为-10～5℃；优选地，反应温度为-5℃～0℃。
具体地，所述第一步中，加入化合物2后，反应时间为1～12h；优选地，反应时间为2～8h；更优选地，反应时间为4～6h。可以通过TLC监测反应时间。
优选地，所述第一反应溶剂为无水溶剂或预先经过无水处理。
优选地，所述第一反应溶剂选自四氢呋喃。
优选地，所述第一步在惰性氛围下进行反应。
具体地，所述第二步中，将还原剂加入至化合物2的第二反应溶剂的溶液中进行反应。
具体地，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1～5)；优选地，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～3)；更优选地，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～1.5)。
具体地，所述第二步中，反应温度为-20℃～5℃；优选地，反应温度为-10～5℃；更优选地，反应温度为0～5℃。
具体地，所述第二步中，反应时间为1～12h；优选地，反应时间为2～8h；更优选地，反应时间为2～4h。通过TLC监测反应时间。
优选地，所述第二反应溶剂为无水溶剂或预先经过无水处理。
优选地，所述第二反应溶剂选自四氢呋喃。
优选地，所述第二步在惰性氛围下进行反应。
本申请中，所述惰性氛围是指反应在氮气或惰性气体(如氦气、氩气等)的保护下进行。
本发明的有益效果包括：
1)本发明反应工艺设计合理，通过两步反应合成得到了2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成路线短。
2)本申请采用了廉价易得的原料1-Boc-4-氰基哌啶和1-溴-2氯乙烷来制备得到目标产物，节约了原料成本。
3)本申请在第二步中，通过一步反应就完成了氰基还原反应和环合反应，反应设计巧妙。
4)本申请涉及的反应类型成熟可大规模进行生产。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
本实施例的反应式如下：
第一步：将化合物1(350g,1.66mol,1.00eq)溶解在无水四氢呋喃中(2000mL)中，降温至-70℃后滴加LDA(266.73g,2.49mol,1.50eq)，于-70℃搅拌1小时。-70℃下逐滴加入1-溴-2-氯乙烷(285.67g,1.99mol,165.13mL,1.20eq)，升温至0℃反应3小时。TLC监测原料反应完全，将反应液加入饱和氯化铵溶液中淬灭，用乙酸乙酯(500mL×2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品经柱层析纯化得到化合物2(188g,41.4％)的黄色油状物。
第二步：三锅反应平行进行。在0℃下向化合物2(70g,256.63mmol,1.00eq)的无水四氢喃溶液中加入四氢铝锂(19.48g,513.25mmol,2.00eq)，控制0℃搅拌2小时。TLC监测原料反应完毕，缓慢加入水(70mL)和10％的氢氧化钠水溶液(70mL)淬灭反应，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥后浓缩，得化合物3(185g,769.74mmol,99.98％)的黄色油状物。
实施例二
本实施例的反应式如下：
第一步：将化合物1(3.50g,16.6mmol,1.00eq)溶解在无水四氢呋喃中(20mL)中，降温至0℃后加入氢化钠(998.6mg,60％,24.97mmol,1.5eq)，于0℃搅拌1小时。0℃下逐滴加入1-溴-2-氯乙烷(2.87g,19.98mmol,1.20eq)，升温至室温反应5小时。TLC监测原料反应完全，将反应液加入饱和氯化铵溶液中淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品经柱层析纯化得到化合物2(1.0g,22.03％)的黄色油状物。
实施例三
本实施例的反应式如下：
第一步：将化合物1(4.00g,19.0mmol,1.00eq)溶解在无水四氢呋喃中(24mL)中，降温至-75℃后加入六甲基二硅基氨基锂(1M,28.53mL,28.53mol,1.5eq)，于-75℃搅拌1小时。-75℃下逐滴加入1-溴-2-氯乙烷(3.27g,22.83mmol,1.20eq)，升温至0℃反应1小时。TLC监测原料反应完全，将反应液加入饱和氯化铵溶液中淬灭，用乙酸乙酯(40mL×2)，合并有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品经柱层析纯化得到化合物2(1.8g,34.69％)的黄色油状物。
综上所述，上述各实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，皆应包含在本发明的保护范围内。
Claims (21)
1.一种2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，在第一反应溶剂中，化合物1在碱作用下与1-溴-2氯乙烷反应，得到化合物2；
第二步，在第二反应溶剂中，化合物2经还原剂还原后自动发生环合反应，得到化合物3；
第三步，淬灭反应；
反应式如下：
其中，
所述第一反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；
所述碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、或氢化钠；
所述化合物1与碱的反应时间为30min～90min；
所述第二反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、或甲苯中的任意一种或多种；
所述还原剂选自四氢铝锂；
所述第三步淬灭试剂选用等体积的水和10％NaOH水溶液。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1在碱作用下脱去氰基所在碳原子的氢质子，再加入1-溴-2氯乙烷进行反应。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1、碱与1-溴-2氯乙烷三者的投料摩尔比为1：(1～3)：(1～10)。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1、碱与1-溴-2氯乙烷三者的投料摩尔比为1：(1.05～2)：(1.05～5)。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1、碱与1-溴-2氯乙烷三者的投料摩尔比为1：(1.1～1.5)：(1.1～2)。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，化合物1与碱反应时，反应温度为-80℃～-70℃。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，反应温度为-78℃。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，反应时间为45min～75min。
9.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，反应时间为60min。
10.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，加入1-溴-2氯乙烷进行反应时，反应温度为-10～5℃。
11.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述第一步中，反应温度为-5℃～0℃。
12.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，将还原剂加入至化合物2的第二反应溶剂的溶液中进行反应。
13.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1～5)。
14.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～3)。
15.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，化合物2与还原剂的投料摩尔比为1：(1.1～1.5)。
16.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，反应温度为-20℃～5℃。
17.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，反应温度为-10～5℃。
18.如权利要求12所述的合成方法，其特征在于，所述第二步中，反应温度为0～5℃。
19.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一反应溶剂和/或第二反应溶剂为无水溶剂或预先经过无水处理。
20.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一反应溶剂和/或第二反应溶剂选自四氢呋喃。
21.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一步和/或第二步在惰性氛围下进行反应。
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