CN106232567B - 螺桨烷衍生物及合成 - Google Patents

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Abstract

本文公开了通式(I)的化合物和合成取代的双环[1.1.1]戊烷的方法。本文描述的合成方法使用[1.1.1]螺桨烷、第VIII族过渡金属化合物、氢化物源和提供取代基以形成诸如通式(I)的化合物的取代的双环[1.1.1]戊烷。

Description

螺桨烷衍生物及合成
通过引用任何优先权申请而并入
根据37CFR 1.57，以及条例4.18和20.6，基于其提出国外优先权声明或国内优先权声明(例如，在与本申请一起提交的申请数据表或请求中提出的)的任一和所有申请通过引用并入本文。
技术领域
本公开内容涉及合成有机化学，并且具体地涉及基于[1.1.1]-双环戊烷化合物(螺桨烷衍生物)及其合成。
背景技术
在合成有机化学中，显著需要用作试剂的新类型的小有机分子。尽管估计存在1060种可能的含碳小分子，但仅有其中极小部分可以使用已知的反应和易于获得的原料(或“结构单元”)来有效地且高效地合成。新的结构单元或更高效地合成已知但昂贵的结构单元的方法可拓展至可用于探索的化学空间，例如在诸如药物、农业化学、聚合物、先进材料的领域以及所尝试的许多其它领域。
一个在合成有机化学中非常不具有代表性的结构基元是双环[1.1.1]戊烷(BCP)，其具有如下结构：
Figure BDA0001135233270000011
这主要由于BCP及其衍生物使用已知合成方案存在困难、高成本和低收率。尽管BCP在药物、聚合物、液晶显示器、高能量密度材料、纳米颗粒或分子棒、大环类化合物、有机金属络合物和物理有机化学中作为结构基元已经成为一些实验的对象，但在那些领域中具有BCP结构的化合物还未商业化。简言之，BCP的商业用途因试剂的可用性和成本而受到限制。
发明内容
本文公开的一些实施方案涉及用于制备取代的双环[1.1.1]戊烷化合物的方法，其可包括将[1.1.1]螺桨烷、第VIII族过渡金属化合物、氢化物源和能够提供全部或部分取代基的试剂组合，以使双环[1.1.1]戊烷被取代基取代。
本文所述的一些实施方案涉及使用本文所述的方法以获得式(I)的化合物或其盐。
本文所述的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其盐。
发明详述
尽管双环[1.1.1]戊烷是高环应变的，但其非常稳定。1964年，Wiberg(Wiberg等人，Tetrahedron Lett.1964,531-4)报道了第一个经分离的双环[1.1.1]戊烷的实施例。然而，由于困难且低收率的化学过程，双环[1.1.1]戊烷领域发展缓慢。大约20年后，Wiberg(Wiberg等人，J.Am.Chern.Soc.1982,104,5239-40)发现了BCP的更高产率的路线，并且由Sziemes(Semmler等人，J.Am.Chem.Soc.1985,107,6410-11)利用高环应变的[1.1.1]螺桨烷作为原料将其进一步发展。
双环[1.1.1]戊烷具有独特的性质，包括形状(空间排列的)和极性(电子的)，其中高环应变对桥头碳上的取代基产生拉电子效应。例如，与叔丁胺相比，1-双环[1.1.1]戊胺明显碱性较弱(1-双环[1.1.1]戊胺的共轭酸的pKa为8.6，相比tBuNH2的共轭酸的pKa为11.0)。同样地，1-羧基双环[1.1.1]戊烷比特戊酸具有更强的酸性(1-羧基双环[1.1.1]戊烷的pKa为4.09，相比特戊酸的pKa为5.05)。这些和其它性质表明BCP可以作为有机化学结构单元有显著的应用。然而，尽管在一些BCP的合成中取得了进展(参见，例如Bunker等人，Org.Lett.2011,13,4746-4748)，但还需要其它BCP结构单元和用于已知的基于BCP的化合物的更有成本效益的合成。
缩略词
如本文使用，以下术语定义如下：
术语定义
EtOAc乙酸乙酯
THF四氢呋喃
NMPN-甲基-2-吡咯烷酮
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
MTBE甲基(叔丁基)醚
定义
当基团被描述为“任选取代的”时，基团可以是未取代的或用一个或多个所示取代基取代的。同样地，当基团被描述为“未取代的或取代的”时，如果是取代的，取代基可选自一个或多个所示取代基。如果未示出取代基，则意味着所示“任选取代的”或“取代的”基团可以被一个或多个单独且独立地选自如下的基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-胺基、N-胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酸基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、单取代的氨基基团和双取代的氨基基团。
如本文所使用，其中“a”和“b”是整数的“Ca至Cb”是指基团中碳原子的数目。所示基团可以包含“a”至“b”(含端点)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团涉及所有具有1至4个碳原子的烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果未指定“a”和“b”，则假定为这些定义中所述的最宽的范围。
如本文所使用，术语“烷基”涉及完全饱和的脂肪族烃基。烷基部分可以是支链或直链。支链烷基基团的实例包括但不限于异丙基、仲丁基、叔丁基等。直链烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基等。烷基基团可具有1至30个碳原子(当其在本文中出现时，数值范围，如“1至30”，是指给定范围中的各个整数；例如，“1至30个碳原子”是指烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，多至且包括30个碳原子组成，本定义还涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基基团还可以是具有1至12个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团还可以是具有1-6个碳原子的低级烷基。烷基基团可以是取代的或未取代的。
本文所使用的术语“烯基”是指包含碳双键的2至20个碳原子的单价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基基团可以是未取代的或取代的。
本文所使用的术语“炔基”是指包含碳三键的2至20个碳原子的单价直链或支链基团，其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所使用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)的单环状烃环体系或多环状烃环体系。当由两个或更多个环组成时，可以通过稠合、桥接或螺旋方式将环连接在一起。环烷基基团可以在环中包含3至10个原子或在环中包含3至8个原子。环烷基可以是未取代的或取代的。典型的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所使用，“环烯基”是指在至少一个环中包含一个或多个双键的单环状烃环体系或多环状烃环体系；然而，如果有多于一个的双键，双键不能形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则基团将是如本文定义的“芳基”)。环烯基基团可以在环中包含3至10个原子或在环中包含3至8个原子。当由两个或更多个环组成时，可以通过稠合、桥接或螺旋方式将环连接在一起。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所使用，“环炔基”是指在至少一个环中包含一个或多个三键的单环状烃环体系或多环状烃环体系。如果有多于一个的三键，三键不能形成遍及所有环的完全离域的π电子体系。环炔基基团可以在环中包含3至10个原子或在环中包含3至8个原子。当由两个或更多个环组成时，可以通过稠合、桥接或螺旋方式将环连接在一起。环炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所使用，“烷氧基”是指式-OR，其中R是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯酰氧基。烷氧基可以是未取代的或取代的。
如本文所使用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域的π电子体系的碳环形(所有碳)单环芳香环体系或多环芳香环体系(包括2个碳环形环共用化学键的稠合环体系)。芳基基团中的碳原子数可以变化。例如，芳基基团可以是C6-C14芳基基团、C6-C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的实例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所使用，“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子(例如，1、2或3个杂原子)的单环芳香环体系或多环芳香环体系(具有完全离域的π电子体系的环体系)，所述杂原子即是除碳之外的元素，其包括但不限于氮、氧和硫。在杂芳基基团的环中的原子的数目可以变化。例如，杂芳基基团可以在环中包含4至14个原子，在环中包含5至10个原子或在环中包含5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括稠合环体系，其中两个环，例如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环，共用至少一个化学键。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、***、苯并***、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所使用，“杂环基”或“杂脂环基”是指3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元，多至18元的单环、三环和三环的环体系，其中碳原子与1至5个杂原子一起组成所述环体系。然而，杂环可任选地包含以完全离域的π电子体系并不存在于所有环的方式设置的一个或多个不饱和键。杂原子是除碳之外的元素，其包括但不限于氧、硫和氮。杂环可进一步包含一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使定义包括氧代体系和硫代体系，例如内酰胺、内脂、环酰亚胺、环硫代酰亚胺和环氨基甲酸酯。当由两个或更多个环组成时，可以以稠合或螺旋方式将环连接在一起。此外，可以将杂脂环中任一氮季胺化。杂环或杂脂环可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”或“杂脂环基”基团的实例包括但不限于1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-l,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-l,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑烷、2-氧代吡咯烷、四氢呋喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫吗啉、硫吗啉亚砜、硫吗啉砜及其苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑烷酮、四氢喹啉、3,4-亚甲二氧基苯基)。
如本文所使用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指，作为取代基的，通过低级亚烷基基团连接的芳基基团。芳烷基的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于苄基、2-苯烷基、3-苯烷基和萘烷基。
如本文所使用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指，作为取代基的，通过低级亚烷基基团连接的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于2-噻吩烷基、3-噻吩烷基、呋喃烷基、噻吩烷基、吡咯烷基、吡啶烷基、异噁唑烷基和咪唑烷基及其苯并稠合类似物。
“(杂脂环基)烷基”和“(杂环基)烷基”是指，作为取代基的，通过低级亚烷基基团连接的杂环基团或杂脂环基团。(杂脂环基)烷基的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。实例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(哌啶-4-基)乙基、(哌啶-4-基)丙基、(四氢-2H-噻喃-4-基)甲基和(1,3-噻嗪烷-4-基)甲基。
“低级亚烷基基团”是直链的-CH2-链接的基团，通过其末端碳原子形成键以连接分子片段。实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。可以通过替换低级亚烷基基团的一个或多个氢，和/或通过用环烷基基团(例如，
Figure BDA0001135233270000071
)取代同一碳上的两个氢，来取代低级亚烷基基团。
本文使用的术语“羰基”是指C＝O(即，双键结合至氧的碳)。
如本文所使用，“酰基”是指，作为取代基的，通过羰基基团连接的氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)和杂环基(烷基)。实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
本文使用的术语“氨基”是指-NH2。
“单取代的氨基”基团是指“-NHR”基团，其中R可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)，如本文所定义。单取代的氨基可以是取代的或未取代的。单取代的氨基基团的实例包括但不限于-NH(甲基)、-NH(苯基)等。
“双取代的氨基”基团是指“-NRARB”基团，其中RA和RB可独立地是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)，如本文所定义。双取代的氨基可以是取代的或未取代的。双取代的氨基基团的实例包括但不限于-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-N(乙基)(甲基)等。
本文使用的术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表的第7列的辐射稳定的原子中的任一个，例如氟、氯、溴和碘。
如本文所使用，“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤素替换的烷基基团(例如，单卤代烷基、双卤代烷基和三卤代烷基)。此类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用，“羟基烷基”是指一个或多个氢原子被羟基基团替换的烷基基团。示例性羟基烷基基团包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2,2-二羟乙基。羟基烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用，“烷氧基烷基”是指，作为取代基的，通过低级亚烷基基团连接的烷氧基基团。实例包括烷基-O-(CH2)n-，其中n为1至6的整数。
如本文所使用，“酰基烷基”是指，作为取代基的，通过低级亚烷基基团连接的酰基。实例包括但不限于芳基-C(＝O)-(CH2)n-和杂芳基-C(＝O)-(CH2)n-，其中n为1至6的整数。酰基烷基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用，“氨基烷基”是指，作为取代基的，通过低级亚烷基基团连接的任选取代的氨基基团。实例包括H2N-(CH2)n-、(CH3)2N-(CH2)n-和(CH3)(苯基)N-(CH2)n-，其中n为1至6的整数。
如本文所使用，“芳硫基”是指RS-，其中R是芳基，例如但不限于苯基。芳硫基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用，“烷硫基”是指“-SR”基团，其中R是烷基，例如C1-6烷基。烷硫基可以是取代的或未取代的。
如本文所使用，“卤代烷氧基”是指一个或多个氢原子被卤素替换的-O-烷基基团(例如，单卤代烷氧基、双卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。此类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可以是取代的或未取代的。
“磺酰基”基团是指“SO2R”基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。亚磺酰基可以是取代的或未取代的。
在未指定取代基数目的情况下(例如卤代烷基)，可存在一个或多个取代基。例如“卤代烷基”可以包括一个或多个相同或不同的卤素。如另一个实例，“C1-C3烷氧基苯基”可以包括一个或多个相同或不相同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团。
如本文所使用，自由基表示为具有单个、未成对电子的物质，以便使包含自由基的物质可以共价结合至另一物质上。因此，在本文中，自由基未必是游离的自由基。当然，自由基表示为较大分子的特定部分。术语“自由基”可以与术语“基团”互换使用。
应当理解的是，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任一化合物中，如果没有明确地指出绝对立体化学，则每一个中心可以独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的、对映体富集的、外消旋的混合物，非对映体纯的、非对映体富集的，或立体异构的混合物。此外，应当理解的是，在本文所述的具有一个或多个双键的任一化合物中，其产生可定义为E或Z的几何异构体，各个双键可独立地为E或Z或其混合物。
应当理解的是，当本文公开的化合物具有未填充(unfilled)的化合价时，则用氢或其同位素，例如氢-1(氕)和氢-2(氘)，填充化合价。
当提供数值范围时，应当理解的是，上限和下限，以及在范围上限和下限之间的各个中间数值包含在实施方案中。
方法
本文公开的一些实施方案涉及用于制备取代的双环[1.1.1]戊烷化合物的方法，其可以包括将[1.1.1]螺桨烷、第VIII族过渡金属化合物、氢化物源以及能够提供全部或部分取代基团的试剂组合，以便双环[1.1.1]戊烷被取代基团取代。
如本文所述，可以使用基于铁的化合物从[1.1.1]螺桨烷制备功能化的双环[1.1.1]戊烷。尽管铁介导的反应过程在如Leggans等人，Org.Lett.,2012,14(6),1428-1431；Ishikawa,H.,等人，J.Am.Chem.Soc.2009,131,4904-4916；Barker,T.J.等人，J.Am.Chem.Soc.2012,134,13588-13591以及Lo等人，J.Am.Chem.Soc.,2014,136(4),1304-1307(其通过引用以其整体并入本文)所述的烯烃反应中显示为是成功的，但并不知晓用于添加氢化物至功能化[1.1.1]螺桨烷以产生功能化的双环[1.1.1]戊烷的铁介导的(或第VIII过渡金属介导的)过程。
在方案1和方案2中示出了用于制备取代的双环[1.1.1]戊烷化合物的一般合成路线，并在本文中进行了描述。本文所示和所述的路线仅是示例性的，并且并不意图，也不应被解释为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够基于本公开内容了解到所公开的合成的修改并设计可替代的路线；所有此类修改和可替代路线都在权利要求的范围内。
方案1
Figure BDA0001135233270000101
如方案I所示，氢化物源向取代的双环[1.1.1]戊烷化合物提供所示的氢并且试剂向取代的双环[1.1.1]戊烷化合物提供R1或部分R1。如本文所提供，可以使用各种第VIII族化合物、试剂和氢化物源以形成取代的双环[1.1.1]戊烷化合物。
可以通过各种方法制备[1.1.1]螺桨烷。由Shtarev等人，J,Am.Chem.Soc.2001,123,3484-3492和Lynch等，Org.Synth.1998,75,98-105描述了适合的方法，其通过引用以其整体并入本文。方案2示出了适合的方法的一个实例。
方案2
Figure BDA0001135233270000102
金属化合物
本领域技术人员应理解，第VIII族包括下述元素：铁、钌、锇和
Figure BDA0001135233270000103
在一些实施方案中，第VIII族过渡金属化合物可以是基于铁的过渡金属化合物。过渡金属化合物的氧化态可以变化。例如，在一些实施方案中，铁的氧化态可以是Fe(II)，以便第VIII族过渡金属化合物是基于Fe(II)的过渡金属化合物。在其它的实施方案中，铁的氧化态可以是Fe(III)，以便第VIII族过渡金属化合物是基于Fe(III)的过渡金属化合物。第VIII族过渡金属化合物可以是盐、溶剂化物(包括单溶剂化物和过溶剂化物)或水合物(包括单水合物和过水合物)。
在一些实施方案中，第VIII族过渡金属化合物可以包括一种或多种连接和/或配位至第VIII族金属的配体，以便第VIII族过渡金属化合物是第VIII族过渡金属络合物。如本文所使用，本文使用的术语“配体”是本领域技术人员所理解的普通含义，并且是指结合至鳌合物或配位化合物中的中心原子的基团。适合的配体的实例包括但不限于红菲绕啉、酞菁、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、5,10,15,20-四(五氟苯基)卟啉、三环己基膦、双(二苯基氧膦基)己烷、亚乙基双(二苯基膦)、N,N'-亚乙基双(水杨基亚胺)、安息香和乙酰丙酮化物。在一些实施方案中，第VIII族过渡金属络合物中可存在多于一个配体。在一些实施方案中，第VIII族过渡金属络合物可以是基于铁的过渡金属络合物。
在本文所述的方法中使用的第VIII族过渡金属化合物的数目可以变化。在一些实施方案中，第VIII族过渡金属化合物可以以化学计量存在。在其它实施方案中，第VIII族过渡金属化合物可以以催化量存在。在其它实施方案中，第VIII族过渡金属化合物可以以过量存在。适合的第VIII族过渡金属化合物的实例包括如下：草酸铁(III)、硫酸铁(III)、硝酸铁(III)、乙酰丙酮铁(III)、氯化铁(III)、高氯酸亚铁(II)、酞菁亚铁(II)、醋酸亚铁(II)、氯化亚铁(II)和四氟硼酸亚铁(II)。第VIII族过渡金属化合物是商业上可获得的和/或可以使用本领域技术人员已知的方法制备。
在一些实施方案中，第VIII族过渡金属化合物(例如铁过渡金属化合物)可以以10mol％至70mol％的范围存在。在一些实施方案中，第VIII族过渡金属化合物(例如铁过渡金属化合物)可以以20mol％至60mol％的范围存在。在一些实施方案中，第VIII族过渡金属化合物(例如铁过渡金属化合物)可以以约30mol％的数量存在。在一些实施方案中，第VIII族过渡金属化合物(例如铁过渡金属化合物)可以以约50mol％的数量存在。
试剂
可以使用各种试剂向双环[1.1.1]戊烷化合物提供全部或部分取代基团。在一些实施方案中，试剂可以起亲电体的作用并且可以捕获亲核体。在其它实施方案中，试剂可以起碳自由基物质的自由基捕获作用以提供取代的BCP。
在一些实施方案中，能够提供全部或部分取代基团的试剂可以具有结构LG1-R1，其中R1连接至[1.1.1]螺桨烷的碳上，并且LG1是离去基团。
如本文所使用，“离去基团”是指在化学反应中能够被另一原子或部分替代的任何的原子或部分。更具体地，在一些实施方案中，“离去基团”是指在亲核取代反应中被替代的原子或部分。在一些实施方案中，“离去基团”是强酸的共轭碱的任何原子或部分。适合的离去基团的实例包括但不限于甲苯磺酸根、甲磺酸根、磺酰基和卤素(例如，I、Br和Cl)。离去基团的非限制性特性和实例可见于，例如Organic Chemistry,第2版,Francis Carey(1992),第328-331页；Introduction to Organic Chemistry,第2版,AndrewStreitwieser和Clayton Heathcock(1981),第69-171页；以及Organic Chemistry,第5版,John MeMurry(2000),第398页和第408页，其所有通过引用并入本文，用于公开离去基团的特性和实例的限制性目的。
在一些实施方案中，LG1可以是任选取代的磺酰基、任选取代的膦酸酯、碱金属或过渡金属。各种任选取代的磺酰基和任选取代的膦酸酯是适合的。在一些实施方案中，任选取代的磺酰基可以是任选取代的甲苯磺酰基。在一些实施方案中，任选取代的膦酸酯可以是任选取代的二(烷基)氰基膦酸酯(例如，二(乙基)氰基膦酸酯)。
具有结构LG1-R1的试剂的实例的非限制性列举包括对甲苯磺酰叠氮化物、磺酰叠氮化物、叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化铯、叠氮化锌、对甲苯磺酰氰、对甲苯磺酰氯、硫氰酸钾、氰酸钾、亚硝酸钠、(E)-(苯基磺酰基)甲醛O-苄基肟、(E)-N-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)甲烷亚氨氰、氰基磷酸二乙酯、叔丁基异氰酸酯和任选取代的磺酰肟。
在其它实施方案中，能够提供全部或部分取代基团的试剂可具有结构R1A-R1B，其中R1B连接至[1.1.1]螺桨烷的碳上并且经历进一步的转化以形成R1，并且R1A形成副产物。R1A-R1B的实例是分子氧。分子氧的一个氧原子连接至[1.1.1]螺桨烷的碳上并且其它氧形成氧化物副产物(例如，硅氧基副产物)。能够提供具有结构R1A-R1B的全部或部分取代基团的试剂的其它实例是任选取代的氧氮杂环丙烷。
在其它实施方案中，能够提供全部或部分取代基团的试剂可具有结构R1。对于这些试剂，试剂的全部原子可加成至[1.1.1]螺桨烷的碳上以形成取代的BCP。这种类型的试剂的实例是2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧(TEMPO)。
在其它实施方案中，能够提供全部或部分取代基团的试剂可以具有任选取代的R1-C2-10烯基的结构。在一些实施方案中，R1-C2-10烯基可以是未取代的。在其它实施方案中，R1-C2-10烯基可以是取代的。在一些实施方案中，能够提供全部或部分取代基团的试剂可以具有任选取代的R1-C2-6烯基的结构。
氢化物源
可以使用各种试剂向[1.1.1]螺桨烷提供氢。如本文所使用，“氢化物源”是能够提供H-或H自由基(H〃)的试剂。适合的氢化物源可以将氢化物转移至[1.1.1]螺桨烷或第VIII族过渡金属化合物的金属中心以产生金属-氢化物络合物。
在一些实施方案中，氢化物源可以是基于金属的氢化物源。实例包括但不限于基于碱金属的氢化物和基于碱金属的硼氢化物(例如，硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锂和三乙酰氧基硼氢化钠)。在其它实施方案中，氢化物源可以是基于非金属的氢化物源。基于非金属的氢化物源的实例包括但不限于硅烷(例如，苯基硅烷和甲基二苯基硅烷)、1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDSO)和任选取代的硼烷(例如，BH3、BH3-络合物、9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)和异松蒎基硼烷)。
可以从商业供应商获得氢化物源试剂和/或利用本领域技术人员已知的方法制备氢化物源试剂。也可以从商业供应商获得氘化等价物和/或使用商业上可获得的试剂制备氘化等价物，例如，如Keinan等人,J.Org.Chem.,1987,52,2576-2580和Harvey等人,J.Am.Chem.Soc.,1957,79,1437-1439中所述，其通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，本文提供的方法包括添加第一部分的氢化物源和第二部分的氢化物源。
[1.1.1]螺桨烷、第VIII族过渡金属化合物、氢化物源和能够提供全部或部分取代基团的试剂的量可以变化。在一些实施方案中，[1.1.1]螺桨烷、第VIII族过渡金属化合物、氢化物源和能够提供全部或部分取代基团的试剂中的一种或多种对于上述化合物中的其它一种或多种可以是过量的。在一些实施方案中，能够提供全部或部分取代基团的试剂可过量于[1.1.1]螺桨烷和/或氢化物源。在其它实施方案中，氢化物源可过量于[1.1.1]螺桨烷和/或能够提供全部或部分取代基团的试剂。在其它实施方案中，[1.1.1]螺桨烷可过量于氢化物源和/或能够提供全部或部分取代基团的试剂。超过的量可以变化。例如，超过的量可以是约1.5倍或更多、约2倍或更多、约3倍或更多或约4倍或更多。在一些实施方案中，[1.1.1]螺桨烷的量对于氢化物源的量可以是在约0.75当量至约2当量的范围。在一些实施方案中，[1.1.1]螺桨烷的量对于氢化物源的量可以是在约1当量至约1.5当量的范围。在一些实施方案中，[1.1.1]螺桨烷的量对于能够提供全部或部分取代基团的试剂的量可以是在约0.8当量到约4当量的范围。在一些实施方案中，[1.1.1]螺桨烷的量对于能够提供全部或部分取代基团的试剂的量可以是在约1.2当量至约3当量的范围。在其它实施方案中，[1.1.1]螺桨烷、第VIII族过渡金属化合物、氢化物源和能够提供全部或部分取代基团的试剂中的一种或多种对于上述化合物中的其它的一种或多种可以是大致相同的摩尔量。
组合各个[1.1.1]螺桨烷、第VIII族过渡金属化合物、氢化物源和能够提供全部或部分取代基团的试剂的顺序也可以变化。例如，可以将第VIII族过渡金属化合物与提供全部或部分取代基团的试剂组合，然后添加[1.1.1]螺桨烷和氢化物源。或者，可以在能够提供全部或部分取代基团的试剂之前添加[1.1.1]螺桨烷。
其它化合物
在一些实施方案中，本文所述的方法可以包括一种或多种其它化合物。例如，本文所述的方法还可以包括可用作引发剂的其它化合物。引发剂可产生活性自由基物质以促进反应。
在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括可用作捕获化合物的化合物。例如，捕获化合物可以与本文所述的方法中形成的化合物之一的副产物结合，并且可减少副反应的数量和/或反应期间形成的副产物的量。
在一些实施方案中，本文所述的方法还可以包括可用作添加剂的其它化合物。如本文所使用，“添加剂”促进活性化合物的再生。例如，添加剂可以使活性过渡金属化合物再生。可以在本文所述的方法中使用的适合的其它化合物包括，例如叔丁基氢过氧化物、过氧化苯甲酰、二叔丁基过氧化物、2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(AIBN)、甲基吗啉氧化物、铁(III)***、氧、高碘酸钠、溴酸银、氯甲酸银、硝酸铈铵、过氧化氢、次氯酸钠、
Figure BDA0001135233270000151
、3-氯过氧苯甲酸等。添加剂的实例是丁基羟基甲苯(BHT)。
在本文所述的方法中的不同点时，可以向本文所提供的方法引入一种或多种其它化合物。同样地，可以向本文所提供的方法中引入不同的量的一种或多种其它化合物。将其它化合物引入本文提供的方法中的时机和量在本领域技术人员的知识范围内。
溶剂
本文所述的方法中，可以利用各种溶剂。在一些实施方案中，溶解可以是基于醇的溶剂。在一些实施方案中，在本文所述的方法中，可以使用共溶剂。适合的溶剂和共溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇、H2O、THF、NMP、DMF、DMSO、MTBE、CH3CN、CH2Cl2、甲苯或二噁烷及其混合物。在一些实施方案中，溶剂可以是H2O。在其它实施方案中，溶剂可以是THF。在另一些实施方案中，溶剂可以是乙醇。在另一些实施方案中，溶剂可以是甲醇。在一些实施方案中，溶剂可以是Et2O。在一些实施方案中，共溶剂组合可以是H2O和THF。在其它实施方案中，共溶剂组合可以是Et2O和MeOH。在一些实施方案中，溶剂可以是异丙醇。
时间与温度
本文提供的方法可以在各种温度下进行。此外，可以将温度在方法进行期间降低和/或升高。在一些实施方案中，温度可以在约-5℃至约30℃的范围内。在一些实施方案中，温度可以是室温(约25℃)。在其它实施方案中，温度可以是约0℃。在一些实施方案中，温度可以高于30℃。在其它实施方案中，温度可以低于0℃。
对于本文所述的方法而言，时间也可以变化。例如，本文提供的方法的时间可以是在约30分钟至约3小时的范围内。在一些实施方案中，时间可以是在约10小时至约24小时的范围内。在一些实施方案中，时间可以是在约8小时至约12小时的范围内。
如本文所提供，首先连接至BCP的R1可以经历进一步的转变以形成其它R1基团。例如，可以使用本领域技术人员已知的方法还原R1基团以形成其它R1基团。进一步转变的实例包括氧化反应、加成反应、消去反应、缩合反应、偶联反应、复分解反应、水解反应、氨解反应、重排反应、环化反应、芳构化反应、成环反应、碎裂反应、取代反应、转移反应、同素化反应、多组分反应以及上述任一的组合。如具体的实例，可以使用本领域技术人员已知的方法还原叠氮以形成氨基基团。在Richard C.Larock，Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations(第2版,Wiley,John&Sons,inc.,Nov.1999)；和Jerry March,(Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(第6版,Wiley,John&Sons,Inc.,Jan.2007)中提供了适合的转变的其它实例。
化合物
本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物：
Figure BDA0001135233270000171
其中，R1可以是-N3、卤素、-CN、-CF3、-OH、-SCN、-NCO、-NO、-C(＝NOR2)(CN)、-CH(＝NOR2)、-COH、任选取代的C1-30烷基、任选取代的C2-30烯基、任选取代的C2-30炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂环基(C1-6烷基)、任选取代的烷氧基、任选取代的酰基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的芳硫基或任选取代的烷硫基；和R2可以是(C1至C10)烷氧基、任选取代的C1-30烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)、任选取代的氨基烷基或任选取代的烷基氨基。
可以使用本文所述的一种或多种方法以获得式(I)的化合物。例如，在一些实施方案中，R1可以是-N3、卤素、-CF3、-CN、-CF3、-OH、-SCN、-NCO、-NO、-C(＝NOR2)(CN)、-CH(＝NOR2)或-CO。在一些实施方案中，可以使用本文所述的一种或多种方法以获得式(I)的化合物，其中R1可以是任选取代的C1-30烷基、任选取代的C2-30烯基、任选取代的C2-30炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂芳基(C1-6烷基)、任选取代的杂环基(C1-6烷基)、任选取代的烷氧基、任选取代的酰基、任选取代的氨基、任选取代的烷氧基烷基、任选取代的酰基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的芳硫基、任选取代的烷硫基。
在一些实施方案中，R1可以是-N3。在其它实施方案中，R1可以是卤素(例如，F、Cl、Br和/或I)。在其它实施方案中，R1可以是-CN。在一些实施方案中，R1可以是-CF3。在其它实施方案中，R1可以是OH。在一些实施方案中，R1可以是-SCN。在其它实施方案中，R1可以是-NCO。在其它实施方案中，R1可以是-NO。在其它实施方案中，R1可以是-C(＝NOR2)(CN)和/或-CH(＝NOR2)。在一些实施方案中，R1可以是-COH。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的C1-30烷基。例如，R1可以是任选取代的C1-4烷基，例如-CH(CO2H)(NHBoc)。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的C2-30烯基。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的C2-30炔基。在一些实施方案中，R1可以是任选取代的环烷基。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的环烯基。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的环炔基。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的芳基。在一些实施方案中，R1可以是任选取代的杂芳基。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的杂环基。任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基的实例分别包括但不限于任选取代的单环芳基、任选取代的单环杂芳基和任选取代的单环杂环基。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的芳基(C1-6烷基)。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的杂芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R1可以是任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的烷氧基。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的酰基。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的氨基。在一些实施方案中，R1可以是任选取代的烷氧基烷基。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的酰基烷基。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的氨基烷基。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的羟基烷基。在一些实施方案中，R1可以是任选取代的卤代烷基。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的卤代烷氧基。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的芳硫基。在其它实施方案中，R1可以是任选取代的烷硫基。在一些实施方案中，R1可以是未取代的氨基烷基。在一些实施方案中，R1可以是取代的氨基烷基，例如-CH(NH2)(CO2H)。
如本文所提供，R2可以是各种基团。例如，R2可以是(C1至C10)烷氧基、任选取代的C1-30烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的环炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基(烷基)、任选取代的杂芳基(烷基)、任选取代的杂环基(烷基)、任选取代的氨基烷基或任选取代的烷基氨基。在一些实施方案中，R2可以是任选取代的苄基。在一些实施方案中，OR2可以是碳酰亚氨基氰(carbimidoyl cyanide)、甲醛肟、(苄氧基)碳酰亚氨基氰或甲醛O-苄基肟。
式(I)的化合物的非限制性列举包括如下：
Figure BDA0001135233270000191
在一些实施方案中，R1不可以是-N3。在其它实施方案中，R1不可以是卤素(例如，F、Cl、Br和/或I)。在其它实施方案中，R1不可以是-CN。在一些实施方案中，R1不可以是-CF3。在其它实施方案中，R1不可以是OH。在一些实施方案中，R1不可以是-SCN。在其它实施方案中，R1不可以是-NCO。在其它实施方案中，R1不可以是-NO。在其它实施方案中，R1不可以是-C(＝NOR2)(CN)和/或-CH(＝NOR2)。在一些实施方案中，R1不可以是-COH。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的C1-30烷基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的C2-30烯基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的C2-30炔基。在一些实施方案中，R1不可以是任选取代的环烷基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的环烯基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的环炔基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的芳基。在一些实施方案中，R1不可以是任选取代的杂芳基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的杂环基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的芳基(C1-6烷基)。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的杂芳基(C1-6烷基)。在一些实施方案中，R1不可以是任选取代的杂环基(C1-6烷基)。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的烷氧基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的酰基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的氨基。在一些实施方案中，R1不可以是任选取代的烷氧基烷基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的酰基烷基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的氨基烷基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的羟基烷基。在一些实施方案中，R1不可以是任选取代的卤代烷基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的卤代烷氧基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的芳硫基。在其它实施方案中，R1不可以是任选取代的烷硫基。在一些实施方案中，R1不可以是未取代的C1-30烷基。在一些实施方案中，R1不可以是取代的氨基烷基。在一些实施方案中，R1不可以是任选取代的
Figure BDA0001135233270000201
在一些实施方案中，式(I)的化合物不可以是
Figure BDA0001135233270000202
Figure BDA0001135233270000203
在其它实施方案中，式(I)的化合物不可以是
Figure BDA0001135233270000204
Figure BDA0001135233270000205
在其它实施方案中，式(I)的化合物不可以是
Figure BDA0001135233270000206
在其它实施方案中，式(I)的化合物不可以是
Figure BDA0001135233270000207
在一些实施方案中，式(I)的化合物不可以是
Figure BDA0001135233270000211
在其它实施方案中，式(I)的化合物不可以是
Figure BDA0001135233270000212
表1提供了用于制备取代的双环[1.1.1]|戊烷化合物的其它细节。
Figure BDA0001135233270000213
表1
Figure BDA0001135233270000214
Figure BDA0001135233270000221
*表示烯基和烷基可以被任选取代
Figure BDA0001135233270000222
表示经自所示条件产生的取代的双环戊烷的一种或更多种进一步的转变之后获得的取代产物双环戊烷。
方案3：胺
Figure BDA0001135233270000223
可以由本领域技术人员进行1-叠氮双环[1.1.1]戊烷的还原反应，利用条件，例如氢化(H2,10％Pd/C)、转移氢化或利用三苯基膦和水的施陶丁格还原反应[或如RichardC.Larock(参见上文)中所述的条件]可以产生1-双环[1.1.1]螺桨烷(方案3)。
方案4：醛
Figure BDA0001135233270000231
有适合的化学试剂的双环[1.1.1]戊烷-1-腈的还原反应[例如，如March(参见上文)中所述；(例如，温和氢化铝试剂，如二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，然后于酸性含水条件，或氯化锡(II)/HCl，然后于酸性含水条件(斯蒂芬反应等)]可以产生双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(方案4)。
方案5：甲醇
Figure BDA0001135233270000232
有合适的试剂(例如由March(参见上文)和Larock(参见上文)所述(例如，LiAlH4、NaBH4等))的进一步的还原反应可以产生双环[1.1.1]戊烷-1-基甲醇(方案5)。
方案6：甲胺
Figure BDA0001135233270000233
用适合的化学试剂(例如，由March(参见上文)和Larock(参见上文)所述，(例如，氢化铝锂、钯催化剂/氢、铂催化剂/氢、雷尼镍/氢、乙硼烷等))进行的双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈的还原反应可以产生双环[1.1.1]戊烷-1-基甲胺(方案6)。
应当注意的是，本领域技术人员将知道如何修改在示例性方案和实施例中陈述的过程以获得所需产物。
实施例
实施例1：一般过程
制备溶于包含1ppm BHT(10mM终浓度)的无水EtOH、无水MeOH或无水MeOH和无水Et2O的～2:1混合物中的Fe(acac)3溶液(30mol％或50mol％)，并在N2下搅拌2min。添加[1.1.1]螺桨烷(1当量，为溶于Et2O的溶液)和能够提供全部或部分取代基的合适的试剂(1.2-3当量)，然后添加PhSiH3(1.0-1.5当量)。在室温(RT)搅拌过夜后，浓缩包含产物的混合物，以得到所需化合物，其可在硅胶上通过快速色谱以进一步纯化，或者不分离或不纯化产物，继续处理产物以产生相应的衍生物。
实施例2：双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈：
Figure BDA0001135233270000241
根据一般过程，使用4-甲基苯磺酰氰(TsCN)作为能够提供全部或部分取代基的合适的试剂制备双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ2.40(s,1H)，2.31(s,6H)。
实施例3：双环[1.1.1]戊烷-1-基甲胺
Figure BDA0001135233270000242
通过将双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈溶解于无水Et2O(0.090M)制备双环[1.1.1]戊烷-1-基甲胺，并冷却至0℃。通过搅拌，逐滴加入溶于THF的2M的LAH溶液(5.3当量)。30min后，通过添加EtOAc(2mL)于0℃猝灭溶液。将混合物浓缩至其原体积的30％，并装载至Si-对甲苯磺酸树脂柱上。用MeOH冲洗柱子，然后用溶于MeOH的1N NH3洗脱所需化合物。溶液浓缩至其原体积的10％，然后用溶于二噁烷的4N HCl酸化，并浓缩至干燥，以得到双环[1.1.1]戊烷-1-基甲胺。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ2.97(s,2H)，2.57(s,1H),1.90(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 98.1[C6H11N+H]+。
实施例4：双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛
Figure BDA0001135233270000251
将溶于DCM(0.3M)的双环[1.1.1]戊烷-1-甲腈溶液(1.0当量)冷却至-10℃并用1.0M的DIBAL-H溶液(1.4当量)处理。2h后，于-10℃用1N HCl猝灭溶液，并于RT搅拌10min。添加10％的罗谢尔盐的含水溶液，并搅拌混合物直至产生清晰的层分离。用DCM(4x)提取混合物，并且干燥(Na2SO4)合并的有机相，然后浓缩以获得双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛。1H NMR(400MHz,CDC13)δ9.48(s,1H)，2.53(s,1H)，2.08(s,6H)。
实施例5：双环[1.1.1]戊烷-1-基甲醇
Figure BDA0001135233270000252
如实施例4所述，制备双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛。将双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛重新溶解于MeOH(0.3M)并冷却至0℃。向一份中添加NaBH4(1.2当量)，并使悬浮液加温至RT。搅拌混合物1h并用1H NMR光谱法检测。通过添加H2O猝灭混合物并用Et2O提取。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩以获得油状的双环[1.1.1]戊烷-1-基甲醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.70(s,2H)，2.53(s,1H)，1.74(s,6H)。
实施例6：2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸：
Figure BDA0001135233270000253
于0℃用溶于MeOH中的7N氨溶液(15当量)处理溶于THF(0.6M)中的双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛的粗制溶液(1当量)。然后用TMSCN(1.5当量)处理溶液，并且于50℃搅拌所得的混合物直至完成。当反应完成，将混合物冷却至RT并浓缩至干燥。将残留物重新溶解于含水的6NHC1(0.3M)中，然后加热至100℃4.5h。将混合物冷却至RT并且通过添加固体NaHCO3猝灭，直至pH试纸呈碱性。用饱和NaHCO3水溶液和二噁烷(2:1)进一步稀释溶液。添加Boc-酸酐(1.2当量)，并且在RT搅拌混合物过夜。用1N HC1酸化混合物并用EtOAc(4x)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩，以获得暗色的油，将其用反向色谱(ISCO C18,H2O w/0.1％甲酸/ACN w/0.1％甲酸)进一步纯化以提供白色粉末状的2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸。产物以5.5:1的旋转异构体混合物方式存在于溶液中。主要的旋转异构体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12,44(s,COOH,1H)，6.94(d,J＝8.0Hz,1H)，3.90(d,J＝8.0Hz,1H)，2.44(s,1H)，1.77-1.67(m,6H)，1.38(s,9H)；LC/MS(APCI)m/z 142.1[C12H19NO4-C5H9O2+H]+。
实施例7：2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸氯化氢：
Figure BDA0001135233270000261
用溶于二噁烷中的4N HCl(10当量)处理溶于乙酸乙酯(0.2M)中的2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酸溶液(1当量)。搅拌混合物过夜。当完成反应(通过LCMS检测)，在减压下浓缩混合物并用Et2O研磨，以获得白色固体状的2-氨基-2-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸氯化氢。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.75(br s,COOH,1H)，8.32(br s,NH,3Η)，3.93(s,1Η)，2.50(s,1Η)，1.85-1.78(m,6H)；LC/MS(APCI)m/z142.1[C7H11NO2+H]+。
实施例8：(Z)-N-(苄氧基)双环[1.1.1]戊烷-1-碳酰亚氨基氰：
Figure BDA0001135233270000271
根据一般过程，用(E)-N-(苄氧基)-1-(苯磺酰基)甲烷亚氨基氰作为能够提供全部或部分取代基团的合适的试剂，制备(Z)-N-(苄氧基)双环[1.1.1]戊烷-1-碳酰亚氨基氰。将产物分离为异构体(E/Z)的混合物。主要的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.30(m,5H)，5.25(s,2H)，2.55(s,1H)，2.08(s,6H)。次要异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.30(m,5H)，5.22(s,2H)，2.51(s,lH)，2.19(s,6H)。
实施例9：(E)-双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛O-苄基肟：
Figure BDA0001135233270000272
根据一般过程，使用(E)-(苯磺酰基)甲醛O-苄基肟作为能够提供全部或部分取代基团的合适的试剂，制备(E)-双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛O-苄基肟。LC/MS(APCI)m/z 202.1[C13H15NO+H]+。
实施例10：1-叠氮基双环[1.1.1]戊烷和双环[1.1.1]戊烷-1-胺：
Figure BDA0001135233270000273
根据一般过程，使用对甲苯磺酰叠氮化物作为能够提供全部或部分取代基团的合适的试剂，制备1-叠氮基双环[1.1.1]戊烷。向溶于MeOH/Et2O中的粗制叠氮化物中添加HC1(37％含水溶液，1.2当量)，然后添加Pd/C(20mol％)。在H2气氛下搅拌混合物过夜。将混合物浓缩至干燥，然后在EtOAc和H2O间分离。将水层制成碱性，然后用EtOAc提取。用溶于二噁烷中的4N HCl酸化有机层。将混合物浓缩至干燥并获得双环[1.1.1]戊烷-1-胺。双环[1.1.1]戊烷-1-胺：LC/MS(APCI)m/z 84.1[C5H9N+H]+。
实施例11：1-叠氮基双环[1.1.1]戊烷和1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-苯基-1H- l,2,3-***：
Figure BDA0001135233270000281
如实施例10所述，制备1-叠氮基双环[1.1.1]戊烷。反应完成后，添加EtOAc和H2O。分离有机层。向包含粗制叠氮化物的有机层中添加CuI(20mol％)、苯乙炔(1.5当量)，然后添加Et3N(2当量)。16h后，将反应物浓缩至干燥，然后通过柱色谱法纯化，以获得1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-苯基-1H-l,2,3-***。H NMR(400MHz,CDC13)δ7.84-7.82(m,2H)，7.74(s,1H)，7.45-7.40(m,2H)，7.35-7.30(m,1H)，2.74(s,1H)，2.44(s,6H)；LC/MS(APCI)m/z 212.10[C13H13N3+H]+。
尽管为了清楚和理解的目的，已经通过示例和实施例的方式详细描述了上文，本领域技术人员应当理解，在不背离本公开内容的精神的情况下，可以进行大量和各种修改。因此，应当清楚理解的是，本文公开的形式仅仅是示例性的，并且不意图限制本公开内容的范围，而是涵盖了本发明的真正范围和精神内的所有修改和替换选择。

Claims (19)

1.制备取代的双环[1.1.1]戊烷化合物的方法，其包括：
将[1.1.1]螺桨烷；
基于铁的化合物，其中所述基于铁的化合物选自Fe2(ox)3·6H2O、Fe(acac)3、草酸铁(III)、硫酸铁(III)、硝酸铁(III)、乙酰丙酮铁(III)、氯化铁(III)、高氯酸亚铁(II)、酞菁亚铁(II)、乙酸亚铁(II)、氯化亚铁(II)和四氟硼酸亚铁(II)；
氢化物源，其中所述氢化物源是NaBH4或PhSiH3；和
选自如下的试剂组合：分子氧、对甲苯磺酰叠氮、磺酰叠氮、叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾、叠氮化铯、叠氮化锌、对甲苯磺酰氰、对甲苯磺酰氯、硫氰酸钾、氰酸钾、亚硝酸钠、(E)-(苯基磺酰基)甲醛O-苄基肟、(E)-N-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)甲烷亚氨基氰、氰基磷酸二乙酯和任选取代的磺酰肟；
其中所述取代的双环[1.1.1]戊烷化合物具有式(I)的结构：
Figure FDA0003211523850000011
其中：
R1是-N3、-Cl、-CN、-OH、-SCN、-NCO、-NO、-C(＝NOR2)(CN)、-CH(＝NOR2)、-COH、任选取代的杂芳基、任选取代的氨基或任选取代的氨基烷基；和
R2是任选取代的芳基(烷基)。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1是-N3、-Cl、-CN、-OH、-SCN、-NCO、-NO或-COH。
3.如权利要求1所述的方法，其中R1是-C(＝NOR2)(CN)或-CH(＝NOR2)。
4.如权利要求1所述的方法，其中R1是任选取代的杂芳基、任选取代的氨基或任选取代的氨基烷基。
5.如权利要求4所述的方法，其中R1是未取代的杂芳基、未取代的氨基、未取代的氨基烷基或–CH(CO2H)(NH2)。
6.如权利要求1所述的方法，其中R1是-N3、-Cl、-CN、-OH、-SCN、-NO、-COH、未取代的杂芳基、未取代的氨基烷基、–CH(CO2H)(NH2)、-C(＝NOR2)(CN)或-CH(＝NOR2)；其中R2是未取代的苄基。
7.如权利要求4所述的方法，其中R1是未取代的氨基。
8.如权利要求4所述的方法，其中R1是未取代的氨基烷基。
9.如权利要求4所述的方法，其中R1是取代的氨基烷基。
10.如权利要求9所述的方法，其中R1是-CH(CO2H)(NHBoc)。
11.如权利要求4所述的方法，其中R1是任选取代的杂芳基。
12.如权利要求11所述的方法，其中R1是任选取代的单环杂芳基。
13.如权利要求1或3中任一项所述的方法，其中R2是任选取代的苄基。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述基于铁的化合物选自：草酸铁(III)、硫酸铁(III)、硝酸铁(III)、乙酰丙酮铁(III)和氯化铁(III)。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述基于铁的化合物选自：高氯酸亚铁(II)、酞菁亚铁(II)、乙酸亚铁(II)、氯化亚铁(II)和四氟硼酸亚铁(II)。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述基于铁的化合物是Fe2(ox)3·6H2O。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述基于铁的化合物是Fe(acac)3。
18.如权利要求1和14-17中任一项所述的方法，其中所述取代的双环[1.1.1]戊烷化合物选自：
Figure FDA0003211523850000031
19.如权利要求1和14-17中任一项所述的方法，其中所述取代的双环[1.1.1]戊烷化合物选自：
Figure FDA0003211523850000032
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