KR20130086520A - 스피로시클릭 화합물 및 이들의 치료제 및 진단 프로브로서 용도 - Google Patents

스피로시클릭 화합물 및 이들의 치료제 및 진단 프로브로서 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 스피로시클릭 치환기를 갖는 하기 화학식(I)의 신규 트리아진(G = Q = U는 N임), 피리미딘(G, Q 및 U의 2개는 N임), 및 피리도피리미딘(G 및 U의 하나는 R2와 합쳐져서 고리구조의 피리딘 고리를 형성함)에 관한 것이다:
Figure pct00068

식 중에서, E1은 CR4 또는 N이고; X1은 CHR4, CH2CH2, NR4, NR4→0, 또는 O이고; 또 다른 치환기는 명세서에 정의된 바와 같음. 상기 화합물은 라파마이신(mTOR), DNA-PK 및 ATM 키나제의 포유동물 표적인 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)를 억제하며, 또 치료제 또는 진단 프로브로서 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 관련된 병리학적 상태를 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에도 관한 것이다.

Description

스피로시클릭 화합물 및 이들의 치료제 및 진단 프로브로서 용도{Spirocyclic compounds and their use as therapeutic agents and diagnostic probes}
본 발명은 라파마이신(mTOR)의 포유동물 표적인 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K), DNA-PK 및 ATM 키나제를 억제하는 스피로시클릭 치환기를 갖는 신규 트리아진과 피리미딘, 및 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 관련된 병리학적 상태를 치료하기 위하여 상기 화합물을 사용하는 방법에도 관한 것이다.
단백질 키나제는 성장 인자, 사이토카인 또는 케모카인을 비롯한 세포외 매개제 또는 자극에 반응하여 세포의 활성화, 성장, 분화, 생존 및 이동을 제어하는 신호전달(singaling events)에 관여한다. 일반적으로, 이들 키나제는 2개 그룹, 즉 티로신 잔기를 우선적으로 인산화하는 그룹 및 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 우선적으로 인산화하는 그룹으로 대별된다. 상기 티로신 키나제는 막-관통(membrane-spanning) 성장 인자 수용체, 예를 들어 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR) 및 Src 패밀리 키나제, Syk 패밀리 키나제 및 Tec 패밀리 키나제를 비롯한 세포질형 비-수용체 키나제를 포함한다.
부적절하게 높은 단백질 키나제 활성은 암, 대사성 질병, 면역 질병 및 염증성 질환을 비롯한 다수의 질병과 관련되어 있다. 이것은 효소의 돌연변이, 과발현 또는 부적절한 활성화에 기인한 제어 메카니즘의 실패에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 유발될 수 있다.
포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)는 바이러스성 발암유전자와 관련된 지질 키나제로서 일찍이 확인[참조: Whitman et al., Nature 315: 239-242(1985); Sugimoto et al., Proc . Natl . Acad . Sci . 81: 21 17-2121(1984); Macara et al., Proc. Natl . Acad . Sci . 81: 2728-2732(1984)]되었고, 또 지난 20년 동안 암과 PI3K의 연관성은 더욱 입증되어 왔다[참조: Cully et al., Nat . Rev ., Cancer 6: 184-192(2006); Wymann et al., Curr . Opin . Cell Biol . 17: 141-149(2005); Vivanco et al., Nat . Rev . Cancer 2: 489-501(2002)]. PI3K는 그 이후로 광범위한 세포 활성을 조절하고 또 성장 및 대사 제어에 대한 중심인 것으로 인식되어 왔다. PI3K 경로를 표적으로 하는 유전자적으로 변형된 마우스, 및 카우덴 증후군, 결절성 경화증, 모세혈관 확장성 운동실조증(ataxia telangiectasia), X-결합된 근세관성 근병증(myotubular myopathy) 및 샤르코-마리-투스 신경병증을 비롯한 인간 유전 질병의 설명은 포스포이노시티드 신호전달의 세포 및 전신적 역활에서 추가의 통찰력을 제공하였다. 포스포이노시티드 수준, 및 특히 클래스 I PI3K, PtdIns(3,4,5)P3의 생성물의 탈조절(deregulation)은 암, 만성 염증, 알레르기, 대사성 질병, 당뇨병 및 심혈관 문제의 발병에 관여된다.
PI3 키나제/Akt/PTEN 경로는 암 약물 개발을 위한 매력적인 표적인데, 이는 이러한 물질이 암 세포에서 증식을 억제하고, 세포자살(apoptosis) 억제를 반전시키며 또 세포독성제에 대한 내성을 극복할 것으로 기대되고 있기 때문이다. PI3 키나제 억제제도 보고되었다[참고: Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784:159-185(2008)].
약제로서 1,3,5-트리아진 및 피리미딘 유도체는 항종양, 항염증, 진통제 및 진경제 활성을 갖도록 제조되었다. 특히, 헥사메틸멜라민 또는 알트레타민(HMM 또는 N2,N2,N4,N4,N6,N6-헥사메틸-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리아민)이 잘 알려져 있고, 이는 항종양제 트리에틸렌멜라민(TEM)의 유사체로서 개발되었다; HMM은 히드록시메틸펜타메틸멜라민(HMPMM: 대사 활성 유형의 HMM)의 프로드럭(prodrugu)으로서 작용한다[참고: Johnson et al., Cancer, 42: 2157-2161(1978)]. HMM은 난소암 및 소세포 폐암의 치료제로서 유럽에서 시판되고 있다.
특정 트리아진 화합물은 PI3K 및/또는 mTOR 억제제 활성을 갖고 또 암 세포의 성장을 억제하는 것으로 공지되어 있다[참고: WO 02/088112호, WO 2009/905138호, WO 2009/143313호, WO 2009/143317호]. 트리아진 화합물 ZSTK474(젠야쿠 고교 제조)는 중요한 독성을 나타내지 않고 마우스에서 인간 암 이종이식편(xenograft)에 대하여 강력한 항종양 활성을 나타낸 PI3K에 대하여 고도로 활성인 최초로 경구 투여된 트리아진 화합물이다[참조: Yaguchi et al., Journal of the National Cancer Institute, 98:545-556,(2006)]. ZSTK474는 클래스 I 포스파티딜-이노시톨 3-키나제 이소폼(isoform)의 ATP-경쟁성 억제제이다[참고: Kong et al., Cancer Sci, 98:1638-1642(2007)].
특정 피리미딘 화합물은 PI3K 및/또는 mTOR 억제제 활성을 갖고 또 암 세포의 성장을 억제하는 것으로 공지되어 있다[참고: WO 2006/090167호, WO 2007/066103호, WO 2008/032033호, WO 2008/032072호, WO 2007/084786호, WO 2008/098058호].
PI3K 및/또는 mTOR에 대하여 활성인 이러한 화합물의 항종양 스펙트럼을 확대시키고 또 항종양 활성을 증가시키기 위하여, 발명자들은 트리아진-, 피리미딘- 및 피리딘계 유도체에 대하여 집중적인 연구를 실시하였다. 따라서 이들은 지질 키나제에 대하여 강한 생물학적 활성을 나타내는 화학식(I) 내지(V)로 표시되는 신규 헤테로시클릭 화합물을 제조하였다. 종래 기술의 PI3K 억제제와 대조하여, 본 발명의 억제제는 스피로시클릭 기를 함유하는 헤테로원자의 삽입에서 상이하며, 이는 신규 분자를 이들의 약리학적 특성에 관하여 우월하게 만든다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 그의 토토머, 프로드럭, 대사물질, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중에서,
G는 CH 또는 N이고, Q는 CH 또는 N이며, 또 U는 CH 또는 N이고, 단 G, Q 및 U의 적어도 2개는 N이거나, 또는 G 및 U의 하나는 R2와 합쳐져서 R3에 의해 더 치환된 고리구조(anullated)의 피리딘 고리를 형성하며, 또 G 및 U의 나머지 하나는 N이고 또 Q는 N이며;
E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 CR4 또는 N이고;
X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 CHR4, CH2CH2, NR4, NR4→0, 또는 O이며;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 경우에 따라 치환된 C2-C19-헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴, C1-C6-알킬술포닐, 할로-C1-C6-알킬술포닐, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴술포닐, 경우에 따라 치환된 아미노술포닐, 반응성 기, 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커 또는
Figure pct00002
이고;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 경우에 따라 치환된 C2-C19-헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴, C1-C6-알킬술포닐, 할로-C1-C6-알킬술포닐, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴술포닐, 경우에 따라 치환된 아미노술포닐, 반응성 기, 또는 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커이며;
R3은 경우에 따라 치환된 아미노, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 또는 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴이고;
R4는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-아실아미노-C1-C6-알킬, 반응성 기 또는 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커임.
본 발명의 다른 양태는 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 약학적 조성물은 화학요법제, 항증식제, 항염증제, 면역조절제, 향신경성 인자, 혈액 이상 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 이상 치료제로부터 선택된 1 이상의 부가적 치료제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 PI3 키나제를 유효 억제량의 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, PI3 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 PI3 키나제 및/또는 mTOR에 의해 조절되는 질병 또는 이상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 질병, 상태 및 이상의 예는, 비제한적으로, 과증식성 장애(예컨대, 흑색종 및 기타 피부암을 비롯한 암), 신경퇴행, 심장 비대, 통증, 편두통, 신경외상성 질병, 중풍, 당뇨병, 간종대(hepatomegaly), 심혈관 질병, 알츠하이머 질병, 낭포성 섬유증, 자가면역 질병, 죽상동맥경화증, 혈관재협착, 건선, 알레르기 장애, 염증, 신경학적 장애, 호르몬-관련 질병, 장기 이식과 관련된 질환, 면역결핍 장애, 파괴성 뼈 장애, 과증식성 장애, 전염병, 세포 치사와 관련된 질환, 트롬빈 유도된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 간 질병, T 세포 활성화를 비롯한 병리학적 면역 질환, 및 CNS 장애를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 치료를 필요로 하는 포유동물에 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 단독으로 또는 항-과증식성 특성을 갖는 1 이상의 부가적 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 과증식성 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 부가적 양태는 포유동물에서 PI3 키나제 및/또는 mTOR에 의해 조절되는 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조함에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 양태는 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 용기, 및 경우에 따라 포장 삽입물 또는 치료를 표시하는 라벨을 포함하는 키트를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법, 분리하는 방법 및 정제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 상기 정의된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하는데 유용한 신규 중간체를 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 특정 실시양태에 대해 기재를 자세히 하며, 그 예는 첨부한 구조식 및 화학식으로 설명된다. 본 발명은 다수의 실시양태와 조합되어 기재될 것이므로, 이들은 본 발명을 이들 실시양태에 제한하는 것이 아님을 이해해야 할 것이다. 반대로, 본 발명은 모든 대체물, 변형물 및 등가물을 포괄하는 것이며, 이는 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다. 당업자는 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가적인 다수의 방법과 재료를 인식할 수 있으며, 이들은 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기재된 방법과 재료에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 1 내지 12개 탄소 원자(C1-C12)의 포화 직쇄 또는 분기쇄(branched chain) 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 상기 알킬 라디칼은 이하에 기재된 1 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 알킬은 1 내지 8개 탄소 원자(C1-C8), 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자(C1-C6), 특히 1 내지 4개 탄소 원자(C1-C4)를 갖는다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 2 내지 8개 탄소 원자(C2-C8)의 직쇄 또는 분기쇄 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 상기 알케닐 라디칼은 경우에 따라 독립적으로 본 명세서에 기재된 1 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 또 "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 바람직하게는, 알케닐은 2 내지 6개 탄소 원자(C2-C6), 특히 2 내지 4개 탄소 원자(C2-C4)를 갖는다. 예는, 비제한적으로, 비닐, 알릴 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 적어도 1개의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 2 내지 8개 탄소 원자(C2-C8)의 직쇄 또는 분기된 일가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 상기 알키닐 라디칼은 경우에 따라 독립적으로 본 명세서에 기재된 1 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 알키닐은 2 내지 6개 탄소 원자(C2-C6), 특히 2 내지 4개 탄소 원자(C2-C4)를 갖는다. 예는, 비제한적으로, 에티닐, 프로파르길 등을 포함한다.
용어 "할로겐"(또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 브로모 또는 요도일 수 있다.
용어 "카보사이클", "카보시클릴", "카보시클릭 고리" 및 "시클로알킬"은 3 내지 12개 탄소 원자(C3-C12)를 모노시클릭 고리로 갖거나 또는 7 내지 12개 탄소 원자를 비시클릭 고리로서 갖는 일가 비-방향족, 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리를 지칭한다. 7 내지 12개 원자를 갖는 비시클릭 카보사이클은 예를 들어, 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로서, 또는 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]-옥탄, 비시클로[3.3.1]노난 및 비시클로[3.2.2]노난과 같은 브릿지화된 계로서 배열될 수 있다. 모노시클릭 카보사이클의 예는, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 모(parent) 방향족 고리 계의 단일 탄소 원자로부터 1개 수소 원자를 제거하는 것에 의해 유도된 6-20개 탄소 원자(C6-C20)의 일가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴 기는 예시적 표시 "Ar"로 나타낸다. 아릴은 포화, 부분적으로 불포화, 또는 방향족 카보시클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 비시클릭 라디칼을 포함한다. 전형적 아릴 기는, 비제한적으로, 벤젠(페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라-히드로나프탈렌 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴 기는 본 명세서에 기재된 1 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 및 "헤테로시클릭 고리"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며 또 3 내지 20개 고리 원자의 포화 또는 부분적으로 불포화(즉, 고리 내에 1 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 카보시클릭 라디칼을 지칭하며 상기 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 1 이상의 고리 원자는 이하에 기재된 1 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 독립적으로 치환된다. 헤테로사이클은 3 내지 7개 고리원(2 내지 6개 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자)을 갖는 모노사이클 또는 7 내지 10개 고리원(4 내지 9개 탄소 원자 및 N, O, P, 및 S로부터 선택되는 1 내지 6개 헤테로원자)을 갖는 비사이클, 예를 들어, 비시클로 [4,5], [5,5], [5,6], 또는 [6,6] 계일 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 라디칼을 포함하며, 헤테로사이클 라디칼은 포화 또는 부분적으로 불포화된 고리, 또는 방향족 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된다. 헤테로시클릭 고리의 예는, 비제한적으로, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오크사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 3-아자비시클로[4.1.0]헵틸, 아자비시클로[2.2.2]헥실, 3H-인돌릴, 및 퀴놀리지닐을 포함한다. 스피로 부분은 또한 상기 정의의 범위 내에 포함된다. 1 또는 2 고리 탄소 원자가 옥소에 의해 치환된 헤테로시클릭 기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본 명세서에서 헤테로사이클 기는 본 명세서에 기재된 1 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 독립적으로 치환된다.
용어 "헤테로아릴"은 5-, 6-, 또는 7-원 고리의 일가 방향족 라디칼을 지칭하며, 또 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-20개 원자의 융합된 고리 계(그의 적어도 하나는 방향족)를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐(예를 들어, 2-히드록시피리디닐 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐(예를 들어, 4-히드록시피리미디닐 포함), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈아지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 헤테로아릴 기는 본 명세서에 기재된 1 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 독립적으로 치환된다.
상기 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 가능한 경우 탄소-결합된 또는 질소-결합될 수 있다. 예로서 또 비제한적으로, 탄소-결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5, 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5, 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5, 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5, 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4, 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4, 또는 5, 이소옥사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 위치 3, 4, 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3, 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에서 결합된다.
예로서 또 비제한적으로, 질소-결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 또는 1H-인다졸의 위치 1; 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서 결합된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아실"은 카보닐, 술포닐, 옥시카보닐 또는 아미노카보닐에 연결된 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보시클릴, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다. 아실은 1 내지 20개 탄소 원자(C1-C20)를 갖고, 또 상기 및 하기에 기재된 1 이상의 치환기에 의해 경우에 따라 독립적으로 치환된다. 바람직하게는, 아실은 1 내지 12개 탄소 원자(C1-C12), 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 8개 탄소 원자(C1-C8), 특히 1 내지 6개 탄소 원자(C1-C6)를 갖는다. 아실 기의 예는, 비제한적으로, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 아크릴로일, 메타크릴로일, 2,3-에폭시-프로피오닐; 히드록시-, 플루오로-, 클로로- 또는 브로모-아세틸; 시클로펜탄카보닐, 시클로헥산-카보닐, 벤조일; p-아미노-, p-히드록시-, p-메톡시- 또는 p-메틸벤조일; 2,4-디니트로-벤조일, 3,5-디메톡시-4-히드록시벤조일, α- 또는 β-나프토일, 피리딘-2-, 3- 또는 4-일카보닐, 2- 아미노피리딘-5-일카보닐, 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘-5-일카보닐, 피리미딘-2-일카보닐, 푸릴카보닐, 티에닐카보닐, 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐, 클로로- 또는 브로모메탄술포닐, p-톨루올렌술포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 벤질아미노카보닐, 또는 피리딜아미노카보닐을 포함한다.
용어 "반응성 기"는, 비제한적으로, 친전자 반응성 기 및 광반응성 기를 포함한다. 친전자 반응성 기는 친핵체, 예를 들어 염기성 질소 원자, 친핵성 히드록시 기, 효소의 옥시 음이온 또는 황 음이온과 반응하는 화학적 작용기이며, 또 일반적으로 탄소-산소 이중 결합과 콘쥬게이트(conjugated)되거나 또는 술폰 작용기, 에폭시 작용기, 또는 용이하게 교체가능한 할로겐 또는 설포네이트 작용기와 콘쥬게이트된 탄소-탄소 이중결합을 포함한다. 친전자 반응성 기의 특정 예는 아크릴로일, 메타크릴로일, 4-아미노-부트-2-에노일, 4-디메틸아미노-부트-2-에노일, 4-(디메틸아미노)-2,3-에폭시-부타노일, 3-아미노-1-프로펜-1-술포닐, 3-(디메틸아미노)-1-프로펜-1-술포닐; 플루오로-, 클로로-, 브로모- 또는 요도아세틸; 클로로- 또는 브로모메탄술포닐, 2,2-디클로로아세틸, 2,2,2-트리클로로아세틸, 메틸술포닐옥시아세틸, 2-클로로프로피오닐, 2,3-에폭시프로피오닐, (페닐티오)티오카보닐, 2-니트로페녹시카보닐, 또는 바람직하게는 상기 및 하기에 정의된 바와 같은 질소 원자 X에 결합된 4-플루오로페녹시카보닐을 포함한다. 광반응성 기는 광에 의해 활성화될 때 반응성 라디칼을 생성하는 기이다. 광반응성 기의 특정 예는 아지도벤조일, 아지도-테트라플루오로벤조일, 벤조페논-4-카보닐, 또는 4-(3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일)벤조일이다.
용어 "링커"는, 비제한적으로, 1 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 6개의, 경우에 따라 치환된 메틸렌기 사슬을 포함하거나, 또는 1 이상의 메틸렌기가 산소, 카보닐옥시 기, 경우에 따라 치환된 질소, 카복사미드기, 우레아 기, 황, 디설피드 기, 또는 이들의 조합에 의해 치환된 그러한 사슬을 포함한다. 고려되는 치환기는 옥소(카보닐 작용기 생성), C1-C6 알킬, 삼작용성 링커를 생성하는 1 내지 6개 메틸렌기 사슬, 페닐, 삼작용성 링커를 생성하는 페닐렌 또는 천연 산출 아미노산의 잔기이다. 특정 링커는 예컨대, 폴리메틸렌 기, 1 또는 2개 아미드 작용을 포함하는 폴리메틸렌 기, 폴리옥시에틸렌 기, 또는 천연 산출 20개 필수 아미노산의 1 내지 6개로 이루어진 소형 펩티드이다. 상기 링커는 X1 및 X2를 포함한 화학식(I)의 핵에 직접 연결될 수 있거나 또는 상기 정의한 바와 같은 반응성 기에 의해 연결될 수 있다. "반응성 기를 갖는 링커 및/또는 태그"는 링커의 다른 단부에 반응성 기 또는 태그를 갖는 갖는 X1 및 X2를 포함한 화학식(I)의 핵에 연결된 링커이거나 또는 반응성 기 및 태그 모두 또는 2개의 상이한 태그를 갖는 삼작용성 링커를 의미한다. 다르게는, 반응성 기 및 태그를 모두 갖는 링커는 반응성 기 및 태그에 연결된 이작용성 링커일 수 있고, 상기 반응성 기는 X1 및 X2를 포함한 화학식(I)의 핵에 연결된다.
용어 "태그"는, 비제한적으로, 비오틴, 애비딘, 스트렙트애비딘, 형광 마커, 천연 산출 아미노산, 또는 고상, 예를 들어 중합체 비이드 또는 플라스틱 또는 유리 슬라이드를 포함한다. 고려되는 형광 마커의 예는 4,4-디플루오로-1,3,5,7-테트라메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-8-프로피온산(BODIPY® 493/503, SE), 4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-프로피온산(BODIPY® FL), 4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-프로피온산(BODIPY® FL, SE), 6-((4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-프로피오닐)아미노)-헥산산(BODIPY® FL-X, SE), 4,4-디플루오로-5-페닐-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-프로피온산(BODIPY® R6G, SE), 4,4-디플루오로-5,7-디페닐-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-프로피온산(BODIPY® 530/550,SE), 6-((4,4-디플루오로-1,3-디메틸-5-(4-메톡시페닐)-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-2-프로피오닐)아미노)헥산산(BODIPY® TMR-X, SE), 4,4-디플루오로-5-(2-티에닐)-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-프로피온산(BODIPY® 558/568, SE), 4,4-디플루오로-5-스티릴-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-프로피온산(BODIPY® 564/570, SE), 6-(((4-(4,4-디플루오로-5-(2-티에닐)-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-일)페녹시)아세틸)아미노)헥산산(BODIPY® TR-X, SE), 6-(((4,4-디플루오로-5-(2-티에닐)-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다센-3-일)스티릴옥시)아세틸)-아미노헥산산(BODIPY® 630/650-X, SE), Alexa 플루오르® 350 카복시산, 5-카복시로다민 6G(5-CR 6G, SE), 로다민 Green™ 카복시산, 히드로클로라이드(5(6)-CR 110, SE)이며, 이들은 보통 질소원자를 질소 원자 X1 또는 X2 또는 아민 작용기 함유 링커와 반응을 위해 숙신이미딜 에스테르로서 적용된다.
용어 "치료하는" 및 "치료"는 치료적 처리 및 예방 또는 방지적 처치를 지칭하며, 그 목적은 암의 발병 또는 퍼짐과 같은 바람직하지 않은 병리학적 변화 또는 장애를 예방 또는 완화(감소)시키는 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 효과적이거나 또는 소망하는 임상적 결과는, 비제한적으로, 검출가능하든 또는 검출될 수 없든 증상의 경감, 질병 정도의 감소, 질병 상태의 안정화(즉, 악화시키지 않는), 질병 진행의 지연 또는 완화, 질병 상태의 경감 또는 완화, 및 일시적 및 전체적 차도를 포함한다. "치료"는 또한 그러한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 사람들은 그러한 상태 또는 장애를 이미 갖는 사람들뿐만 아니라 그러한 상태 또는 장애를 가질 경향이 있는 사람 또는 그러한 상태 또는 장애를 예방하기 위한 사람들을 포함한다.
구절 "치료적 유효량"은 (i) 특정 질병, 상태 또는 장애를 치료 또는 방지하는, (ii) 특정 질병, 상태 또는 장애의 1 이상의 증상을 감쇠, 경감 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본 명세서에 기재된 특정 질병, 상태 또는 장애의 1 이상의 증상의 개시를 방지 또는 지연하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료적 유효량은 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키며; 주변 기관으로 암 세포가 침투하는 것을 억제(즉, 어느 정도 지연시키고 또 바람직하게는 중지시킴)하며; 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도 지연시키고 또 바람직하게는 중지시킴)하며; 종양 성장을 어느 정도 억제하고; 및/또는 암과 관련된 1 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는 것을 의미한다. 약물이 존재하는 암 세포의 성장을 방지하고 및/또는 치사시킬 수 있는 정도에 따라, 세포증식억제성(cytostatic) 및/또는 세포독성(cytotoxic)일 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은 예를 들어 예를 들어, 질병 진행에 걸린 시간(TTP)을 평가하거나 및/또는 반응 속도(RR)를 결정하는 것에 의해 측정될 수 있다.
용어 "암" 및 "암성(cancerous)"은 세포 성장이 조절되지 않는 것을 전형적으로 특징으로 하는 포유동물에서 생리학적 상태를 지칭하거나 또는 설명한다. "종양"은 1 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는, 비제한적으로, 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프 악성종양을 포함한다. 이러한 암의 더욱 특별한 예는 편평 상피세포 암(예컨대, 상피 편평 상피세포 암), 소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC")을 비롯한 폐암, 폐의 선암 및 폐의 편평 상피세포 암종, 복막암, 간세포암, 위암 또는 위장관암을 비롯한 위장암, 췌장암, 교모세포종, 경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 대장암, 직장암, 대장직장암, 자궁내막 또는 자궁암종, 침샘암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간암종, 항문 암종, 음경 암종뿐만 아니라 머리 및 목암을 포함한다.
본 출원에 사용된 바와 같은 용어 "프로드럭"은 모 화합물 또는 약물에 비하여 세포에 대하여 세포독성이 덜하고 또 효소적으로 또는 가수분해적으로 활성화되거나 또는 더욱 활성인 모 형태로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 전구체 또는 유도체 형태를 지칭한다. 본 발명의 프로드럭은, 비제한적으로, 포스페이트-함유 프로드럭, 티오포스페이트-함유 프로드럭, 설페이트-함유 프로드럭, 펩티드-함유 프로드럭, D-아미노산-변형된 프로드럭, 글리코실화된 프로드럭, β-락탐-함유 프로드럭, 경우에 따라 치환된 페녹시아세트아미드-함유 프로드럭, 및 경우에 따라 치환된 페닐아세트아미드-함유 프로드럭을 포함한다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학 화합물이다. 공지된 화학요법제의 예는 트라츠주맙, 페르투주맙, 에르로티닙, 보르테조밉, 풀베스트란트, 수니팁, 레트로졸, 이마티닙 메실레이트, 피나수네이트, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 로이코보린, 라파마이신, 라파티닙, 로나파르닙, 소라페닙, 게피티닙, AG1478; 티오테파, 시클로포스파미드와 같은 알킬화제; 부술판, 임프로술판 및 피포술판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레-도파, 및 우레도파와 같은 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸로-멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 멜라민; 아세토게닌; 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(합성 유사체 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 포함); 크립토피신; 돌라스타틴; 두오카르마이신(합성 유사체 KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님누스틴과 같은 니트로스우레아스; 에네디인 항생물질(예컨대, 칼리체아미신, 특히 칼리체아미신 감마 1 및 칼리체아미신 오메가 1과 같은 항생물질; 디네미신 A를 비롯한 디네미신; 클로드로네이트와 같은 비포스포네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생물질 발색단), 아클라시노마이신, 액티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아졸-5-옥소-L-노르레우신, 독소루비신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 C와 같은 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실과 같은 항대사물질; 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안티타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘과 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스탈놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄과 같은 항부신(anti-adrenals); 프롤린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 아마사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘리프티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 론이다이닌; 마이탄신 및 안사미토신과 같은 마이탄시노이드; 미토구아존; 미토크산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속사트론; 포도필리닌산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK 다당류 복합체; 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 트리코테센; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 마노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드; 탁소이드, 예컨대, 파클리탁셀; 파클리탁셀, 및 도세탁셀, 독세탁셀의 알부민-엔지니어링된 나노입자 제제; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드; 이포스파미드; 미토크산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈; 이반드로네이트; CP-11; 토포아이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노익산과 같은 레티노이드; 및 상술한 것의 약학적으로 허용되는 염; 산 및 유도체를 포함한다.
"화학요법제"의 정의에는 다음이 포함된다: (i) 예를 들어, 타목시펜, 타목시펜 시트레이트, 랄록시펜, 드롤옥시펜, 및 토레미핀 시트레이트를 비롯한 항에스트로겐 및 선택적 수용체 조절제(SERMs)와 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제; (ii) 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 메게스트롤 아세테이트; 이세메스탄; 포르메스타니, 파드라졸, 보로졸, 레트로졸, 및 아나스트로졸과 같이 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 아로마타제 효소를 억제하는 아로마타제 억제제; (iii) 플루타미드, 닐루타미드와 같은 항-안드로겐; (iv) 단백질 키나제 억제제; (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 예를 들어, PKC-알파, Rafl 및 H-Ras와 같은 일탈적인 세포 증식에서 암시되는 신호전달 경로에서 유전자 발현을 억제하는 것; (vii) VEGF 발현 억제제 및 HER2 발현 억제제와 같은 리보자임; (viii) 유전자 요법 백신과 같은 백신, 예를 들어, HLA-B7 및 β2 미크로글로불린을 코딩하는 DNA 서열, 또는 인터루킨-2, 알데스루킨(rlL-2)을 코딩하는 DNA 서열을 함유하는 플라스미드/지질 복합체; 루르토테칸 또는 알바렐릭스와 같은 토포아이소머라제 1 억제제; (ix) 베바시주맙과 같은 항신생물질제; 및(x) 상술한 것의 약학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
"대사물질"은 특정 화합물 또는 그의 염의 체내에서 대사를 통하여 생산된 생성물이다. 화합물의 대사물질은 당해 분야에 공지된 통상의 수법을 이용하여 확인될 수 있으며 또 이들의 활성은 본 명세서에 기재된 시험을 이용하여 측정된다. 이러한 생성물은 투여된 화합물의 예를 들어 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 글리코실화, 효소분해, 및 이들의 조합으로부터 초래될 수 있다. 특정 대사물질은 히드록시화된 화합물 및 글루쿠로니드이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포유동물과 대사성 생성물을 얻기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 대사물질을 포함한다.
"리포좀"은 약물(본 명세서에 기재된 PI3K 및 mTOR 키나제 억제제 및 경우에 따라 화학요법제와 같은)을 포유동물에 전달하는데 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 구성된 소형 소포(small vesicle)이다. 이 리포좀의 성분은 생물학적 막의 지질 배열과 유사하게 이층 형태로 흔히 배열된다.
용어 "포장 삽입물"은 치료 제품의 사용에 관한 지시, 용법, 용량, 투여, 사용금지 사유 및/또는 경고에 관한 정보를 함유하는 상업적 치료 제품 팩케이지에 통상적으로 포함되는 지시서를 지칭한다.
용어 "키럴"은 거울상의 비-동일성 특성을 갖는 분자를 지칭하는 한편, 용어 "비키럴"은 이들의 거울 상에서 겹쳐질 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학 성분을 갖지만 공간에서 원자 또는 기의 배열에 관하여 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2 또는 그 이상의 키럴 중심을 갖는 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 서로의 거울상이 아니며, 또 이들은 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성, 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 결정화에 의해 또는 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상 분해 과정에 의해 분리될 수 있다.
"에난티오머"는 서로의 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
여기서 일반적으로 사용된 입체화학적 정의 및 명명법은 S. P. Parker, Ed., McRaw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭적 또는 키럴 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 비제한적으로, 부분입체이성질체, 에난티오머 및 아트로프 이성질체(atropisomers), 뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성한다. 다수의 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재하며, 즉 이들은 면-편광된 광의 평면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재함에 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키럴 중심(들) 근처의 분자의 절대 구조를 나타내기 위해 사용된다. 접두어 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의해 면 편광된 광의 회전을 표시하기 위해 이용되며, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 나타낸다. 접두어(+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이들 입체이성질체는 이들이 서로에 대하여 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 에난티오머라고도 불리며, 또 이러한 이성질체의 혼합물은 흔히 에난티오머 혼합물이라 불린다. 에난티오머의 50: 50 혼합물을 라세미 혼합물 또는 라세미체라 불린다.
용어 "토토머" 또는 "토토머 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통하여 상호전환가능한 상이한 에너지를 갖는 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 토토머는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질화와 같이 양성자의 이동을 통하여 상호전환되는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 구절 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적 염은, 비제한적으로, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모에이트(pamoate) 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 대이온(counter ion)과 같은 다른 분자의 함입체(inclusion)를 포함할 수 있다. 대이온은 모 화합물의 전하를 안정화하는 유기 또는 무기 부분일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용되는 염은 그 구조에 1 이상의 하전 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약학적으로 허용되는 염의 일부이라는 예는 다수의 대이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용되는 염은 1 이상의 하전 원자 및/또는 1 이상의 대이온을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기이면, 소망하는 약학적으로 허용되는 염은 당해 분야에서 입수가능한 적합한 방법에 의해, 예를 들어 자유 염기를 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등과 같은 무기 산과 처리하는 것에 의해 제조될 수 있거나, 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 글루쿠론산 또는 갈락투론산과 같은 피라노시딜산, 시트르산 또는 타르타르산과 같은 갈락투론히드록시 산, 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산 또는 신남산과 같은 방향족 산, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등과 같은 설폰산 등의 유기산과 처리하는 것에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산이면, 소망하는 약학적으로 허용되는 염은 적합한 방법에 의해, 예를 들어 자유 산을 아민, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등과 같은 무기 또는 유기 염기와 처리하는 것에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적 예는, 비제한적으로, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 일급, 이급 및 삼급 아민, 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 시클릭 아민으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
구절 "약학적으로 허용되는"은 다른 성분을 포함하는 제제 및/또는 그에 의해 처리될 포유동물에 대하여 화학적으로 및/또는 독성학적으로 혼화성이어야 하는 것을 의미한다.
"용매화물"은 본 발명의 1 이상의 용매가 본 발명의 화합물과 조합 또는 복합한 것을 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수산화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
용어 "보호기"는 화합물 상의 다른 작용기와는 반응하면서 특정 작용기만을 차단하거나 보호하기 위해 흔히 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물 중의 아미노 작용기를 차단하거나 또는 보호하는 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질-옥시카보닐, 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)를 포함한다. 보호기 및 이들의 사용에 대한 일반적 기재는 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 참조.
용어 "포유동물"은, 비제한적으로, 인간, 마우스, 레트, 기니아 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 및 양을 포함한다.
본 발명은 트리아진 및 피리미딘 화합물, 및 치료 및 신규 진단 프로브로서 유용한 그의 약학적 제제를 제공한다. 또한, 이들 화합물은 단백질 키나제 및 지질 키나제에 의해 조절되는 질병, 상태 및/또는 장애의 치료에 특히 유용하다.
보다 자세하게는, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물; 및 그의 토토머, 프로드럭, 대사물질, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
식 중에서,
G는 CH 또는 N이고, Q는 CH 또는 N이며, 또 U는 CH 또는 N이고, 단 G, Q 및 U의 적어도 2개는 N이거나, 또는 G 및 U의 하나는 R2와 합쳐져서 R3에 의해 더 치환된 고리구조의 피리딘 고리를 형성하며, 또 G 및 U의 나머지 하나는 N이고 또 Q는 N이며;
E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 CR4 또는 N이고;
X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 CHR4, CH2CH2, NR4, NR4→0, 또는 O이며;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 경우에 따라 치환된 C2-C19-헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴, C1-C6-알킬술포닐, 할로-C1-C6-알킬술포닐, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴술포닐, 경우에 따라 치환된 아미노술포닐, 반응성 기, 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커 또는
Figure pct00004
이고;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 경우에 따라 치환된 C2-C19-헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴, C1-C6-알킬술포닐, 할로-C1-C6-알킬술포닐, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴술포닐, 경우에 따라 치환된 아미노술포닐, 반응성 기, 또는 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커이며;
R3은 경우에 따라 치환된 아미노, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 또는 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴이고;
R4는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-아실아미노-C1-C6-알킬, 반응성 기 또는 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커임.
화학식(I)에서 G 및 U의 하나가 R2와 합쳐져서 R3에 의해 더 치환된 고리구조의 피리딘 고리를 형성하면, 생성한 화합물은 바람직하게는 하기 화학식(II) 또는(III)의 구조를 갖는다:
Figure pct00005
그러나, 치환기 R3은 고리구조의 피리딘 질소 원자에 대하여 메타 또는 파라 위치에 위치할 수 있고 또 화학식(II) 및(III)에 도시된 바와 같이 바람직한 오르토 위치에는 위치하지 않는다.
경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴의 의미를 갖는 R1 및 R2에서, 고려되는 치환기는 1 이상의 기 할로겐, C1-C6-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 할로-C1-C6-알킬, 예컨대 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 히드록시-C1-C6-알킬, 예컨대 히드록시메틸, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 예컨대 메톡시에틸, 옥소-C1-C6 예컨대 포밀 또는 3-옥소부틸, 카복시-C1-C6-알킬, 예컨대 카복시메틸, C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 예컨대 메톡시- 또는 에톡시카보닐메틸, 경우에 따라 C1-C6-알킬화된 아미노카보닐-C1-C6-알킬, 예컨대 아미노카보닐메틸 또는 디메틸아미노카보닐메틸, 경우에 따라 C1-C6-알킬화된 또는 C1-C6-아실화된 아미노-C1-C6-알킬, 예컨대 아미노메틸, 아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 히드록시에틸아미노에틸, 디(히드록시에틸)아미노에틸, 아세틸아미노메틸, 또는 아크릴로일아미노-메틸; 페닐-C1-C6-알킬, 예컨대 벤질 또는 펜에틸, C2-C6-알케닐, 예컨대 비닐 또는 알릴, C2-C6-알키닐, 예컨대 아세틸레닐, 히드록시, C1-C6-알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 예컨대 메톡시에톡시, 옥소, 경우에 따라 C1-C6-알킬화된 또는 C1-C20-아실화된 아미노, 예컨대 아미노, 디메틸아미노, 히드록시에틸아미노, 디(히드록시에틸)아미노, 아세틸아미노, 아크릴로일아미노, 메타크릴로일아미노, 2,3-에폭시프로피오닐아미노, 플루오로-, 클로로- 또는 브로모-아세틸아미노, 메톡시카보닐아미노, 메틸아미노카보닐아미노, 피리딘-3-일카보닐아미노, 2-아미노피리딘-5-일카보닐아미노, 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘-5-일카보닐아미노, 2-아미노피리딘-5-일아미노카보닐아미노, 2-아미노피리미딘-5-일카보닐아미노, 트리플루오로메틸술포닐아미노, 또는 클로로- 또는 브로모메틸술포닐아미노; 시아노, 카복시, C1-C6-알콕시카보닐, 예컨대 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 또는 경우에 따라 히드록시 또는 C1-C6-알콕시 기를 갖는 페닐, 예컨대 페닐, 히드록시페닐, 디- 또는 트리히드록시페닐, 또는 히드록시디메톡시페닐이다.
경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴의 의미를 갖는 R1, R2 및 R3에서, 고려되는 치환기는 경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴(옥소 제외)에 대한 치환기로서 상기 수록된 것 중의 하나 및 1 이상의 기 니트로, C3-C12-카보시클릴, 경우에 따라 1 이상의 C1-C6-알킬 치환기를 갖는 C2-C6-헤테로시클릴, 경우에 따라 1 이상의 C1-C6-알킬을 갖는 C1-C19-헤테로아릴, 아미노, C1-C6-알킬화된 아미노 또는 C1-C6-아실화된 아미노 치환기, C1-C6-알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐 또는 에틸술포닐, 할로-C1-C6-알킬술포닐, 예컨대 트리플루오로메틸술포닐, 경우에 따라 알킬화된 아미노술포닐, 예컨대 아미노술포닐, 메틸아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, 히드록시에틸아미노술포닐, 또는 페닐술포닐이다.
경우에 따라 치환된 C2-C19-헤테로시클릴의 의미를 갖는 R1 및 R2에서, 고려되는 치환기는 경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴에 대한 치환기로서 상기 수록된 것 중의 하나이다.
경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴의 의미를 갖는 R1, R2 및 R3에서, 고려되는 치환기는 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴에 대한 치환기로서 상기 수록된 것 중의 하나이다.
경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴술포닐의 의미를 갖는 R1 및 R2에서, 고려되는 치환기는 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴에 대한 치환기로서 상기 수록된 것 중의 하나이다.
경우에 따라 치환된 아미노술포닐의 의미를 갖는 R1 및 R2에서, 고려되는 치환기는 1 또는 2개 기 C1-C6-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 히드록시-C1-C6-알킬, 예컨대 히드록시에틸, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 예컨대 메톡시에틸, 옥소-C1-C6-알킬, 예컨대 3-옥소부틸, 경우에 따라 알킬화된 또는 아실화된 아미노-C1-C6-알킬, 예컨대 아미노에틸, 디메틸-아미노에틸, 히드록시에틸아미노에틸, 디(히드록시에틸)아미노에틸, 또는 아세틸아미노에틸, 페닐-C1-C6-알킬, 예컨대 벤질 또는 펜에틸, C2-C6-알케닐, 예컨대 알릴, 1개 기 페닐, 또는 경우에 따라 알킬화된 헤테로시클릴-술포닐을 생성하는 고리-형성 이작용성 치환기, 예컨대 피롤리디노술포닐, 피페리디노술포닐, 피페라지노술포닐, 메틸피페라지노술포닐, 또는 모르폴리노술포닐이다.
경우에 따라 치환된 아미노의 의미를 갖는 R3에서, 고려되는 치환기는 1 또는 2개 기 C1-C6-알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 히드록시-C1-C6-알킬, 예컨대 히드록시에틸 또는 2,3-디히드록시프로필, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 예컨대 메톡시에틸, 에톡시에틸 또는 2,3-디메톡시프로필, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 예컨대 에톡시에톡시에틸, 옥소-C1-C6-알킬, 예컨대 3-옥소부틸, 경우에 따라 알킬화된 또는 아실화된 아미노-C1-C6-알킬, 예컨대 아미노-에틸, 디메틸아미노에틸, 히드록시에틸아미노에틸, 디(히드록시에틸)아미노에틸, 또는 아세틸-아미노에틸, 페닐-C1-C6-알킬, 예컨대 벤질 또는 펜에틸, C2-C6-알케닐, 예컨대 알릴, 1개 기 페닐, 1개 기 C1-C19-헤테로아릴, 예컨대 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 4-피리미디닐, 또는 2- 또는 3-피롤릴, 또는 경우에 따라 알킬화된 헤테로시클릴을 생성하는 고리-형성 이작용성 치환기, 예컨대 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 메틸피페라지노, 모르폴리노 또는 디메틸모르폴리노이다.
바람직하게는, G, Q 및 U이 N이거나, 또는 G 및 U의 하나가 R2와 합쳐져서 화학식(II) 또는 화학식(III)의 R3에 의해 더 치환된 고리구조의 피리딘 고리를 형성하고 또 G 및 U의 나머지 하나는 N이고 또 Q는 N이다. 가장 바람직하게는, G, Q 및 U는 N이다.
바람직하게는, E1 및 E2는 N이다.
바람직하게는, X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 CH2, CH2CH2, NR4, NR4→0, 또는 O이고; 더욱 바람직하게는 NR4 또는 O, 가장 바람직하게는 O이다.
바람직하게는, R1은 경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 경우에 따라 치환된 C2-C19-헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴, 또는
Figure pct00006
이다.
더욱 바람직하게는 R1은 경우에 따라 치환된
Figure pct00007
이고, R5x, R5y, R5z 및 R5p는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이거나, 또는 R5x, R5y, R5z 및 R5p의 1 또는 2개는 2개의 같은자리(geminal) 치환기 메틸이고 또 나머지 하나는 수소이거나, 또는 R5x와 R5y 및 R5z와 R5p는 함께 합쳐져서 고리구조의 5-원 또는 6-원 카보시클릭, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R5x와 R5p는 함께 합쳐져서 브릿징 에틸렌을 형성하거나, 또는 R5y와 R5p는 함께 합쳐져서 브릿징 에틸렌을 형성하며, 또 E2 및 X2는 동일한 의미를 갖는다.
가장 바람직하게는 R1은 (S)-2-메틸모르폴리노; (R)-2-메틸모르폴리노; 2-(아미노카보닐메틸)모르폴리노; 2-(벤즈아미도메틸)모르폴리노; (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노; (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노; (R)-3-메틸모르폴리노; (S)-3-메틸모르폴리노; (2R,3R)-2,3-디메틸모르폴리노; (2S,5S)-2,5-디메틸모르폴리노; (3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노; (3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노; 옥타히드로시클로펜타[b][1,4]-옥사진-4-일; 옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일; 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일; 3-메톡시카보닐메틸-2-메틸모르폴리노; 2-(메톡시카보닐메틸)모르폴리노; 3-(메톡시카보닐메틸)모르폴리노; 2-비닐모르폴리노; 2-(메톡시카보닐메틸)-5-메틸모르폴리노; 3-(아미노메틸)모르폴리노; 2-(아미노메틸)모르폴리노; 2-시아노모르폴리노; 2-(카복시메틸)모르폴리노; 3-(히드록시메틸)모르폴리노; 2-(히드록시메틸)모르폴리노; 2-(아세트아미도메틸)모르폴리노; 2-(피롤리디노카보닐메틸)모르폴리노; 2-(아미노카보닐)모르폴리노; 3-(아미노카보닐)모르폴리노; 3-시아노모르폴리노; 2,2,6,6-테트라메틸모르폴리노; 2,2,6-트리메틸모르폴리노; 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; (1S,5R)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 또는(1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일이다.
R1이 피페리디노, 피페라지노, 4-메틸-피페라지노; 4-(메톡시카보닐)피페라지노, 또는 4-(메틸술포닐)피페라지노인 화합물이 또한 바람직하다.
R1이 (S)-2-메틸모르폴리노; (R)-2-메틸모르폴리노; (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노; (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노; (R)-3-메틸모르폴리노; (S)-3-메틸모르폴리노; (2R,3R)-2,3-디메틸모르폴리노; (2S,5S)-2,5-디메틸모르폴리노; (3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노; (3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노; 옥타히드로시클로펜타[b][1,4]옥사진-4-일; 2,2,6,6-테트라메틸모르폴리노; 2,2,6-트리메틸모르폴리노; 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; (1S,5R)-8-옥사-3-아자비시클로-[3.2.1]옥탄-3-일; 또는 (1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일인 화합물이 더욱 바람직하다.
R1이 4-메틸피페라지노; 4-(메톡시카보닐)피페라지노, 또는 4-(메틸술포닐)피페라지노인 화합물이 또한 바람직하다.
R1이
Figure pct00008
이고, 또 E2가 N이며 또 X2가 O인 화합물이 바람직하다.
바람직하게는, R2는 경우에 따라 치환된 C6-C20 아릴 또는 경우에 따라 치환된 C1-C20 헤테로아릴이다. 바람직한 R2에서, 경우에 따라 치환된 C6-C20 아릴은 바람직하게는 경우에 따라 치환된 페닐이다. 페닐에 대해 고려되는 치환기는 C6-C20 아릴에 대해 상기 수록된 치환기, 바람직하게는 1 이상의 기 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, 및 경우에 따라 C1-C6-알킬화된 또는 C1-C6-아실화된 아미노이다.
바람직한 R2에서, 경우에 따라 치환된 C1-C20 헤테로아릴은 바람직하게는 경우에 따라 치환된 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 티아디아졸릴이다. 상술한 바람직한 헤테로아릴에 대해 고려되는 치환기는 C1-C20 헤테로아릴에 대해 수록된 치환기, 바람직하게는 1 이상의 기 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, 경우에 따라 C1-C6-알킬화된 또는 C1-C20-아실화된 아미노, 피리딜, 아미노피리딜, 또는 경우에 따라 치환된 페닐, 바람직하게는 페닐 또는 1 이상의 히드록시를 갖는 페닐 및/또는 C1-C6-알콕시 기이다.
더욱 바람직하게는 R2는 메타- 또는 파라-치환된 페닐 또는 2,4-, 3,4- 또는 3,5-이치환된 페닐이고, 이때 상기 치환기는 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, 경우에 따라 C1-C6-알킬화된 또는 C1-C20-아실화된 아미노로부터 선택된다. 더욱 바람직한 R2는 메타- 또는 파라-치환된 페닐이고, 상기 치환기는 히드록시, C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노, 또는 C1-C8-아실아미노이고, 이때 C1-C8-아실은 C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, C1-C7-카보시클릴, 페닐, C2-C6-헤테로시클릴, 또는 카보닐, 술포닐, 옥시카보닐 또는 아미노카보닐에 연결된 C1-C5-헤테로아릴 기이다.
더욱 바람직하게는 R2는 경우에 따라 치환된 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 푸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 티아디아졸릴이고, 이때 상기 치환기는 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 경우에 따라 C1-C6-알킬화된 또는 C1-C20-아실화된 아미노, 1 이상의 히드록시 및/또는 C1-C6-알콕시 기를 갖는 페닐, 피리딜, 아미노피리딜, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직한 R2는 경우에 따라 치환된 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 푸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 티아디아졸릴이고, 이때 상기 치환기들은 C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 디메톡시히드록시페닐, 피리딜, 아미노피리딜, 아미노 또는 C1-C8-아실아미노로부터 선택되며, 상기 C1-C8-아실은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 에폭시-C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐, 피리딜 또는 카보닐, 옥시카보닐 또는 아미노카보닐에 연결된 아미노피리딜 기; 및 이들의 조합이다.
특히 R2는 메타- 또는 파라-치환된 페닐이며, 상기 치환기는 히드록시 또는 C1-C8-아실아미노이고, C1-C8-아실은 C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐, 피리딜, 아미노피리딜, 아미노-트리플루오르메틸-피리딜, 피리미디닐 또는 카보닐, 옥시카보닐 또는 아미노카보닐에 연결된 아미노피리미디닐 기; 또는 경우에 따라 치환된 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 푸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴이며, 상기 치환기들은 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디메톡시히드록시페닐, 피리딜, 아미노피리딜, 아미노, 할로아세틸아미노, 아크릴로일아미노, 메타크릴로일아미노, 에틸아미노카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 피리딜, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
바람직하게는 R3은 C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, 히드록시-C1-C6-알킬아미노, 디(히드록시-C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬아미노, 옥소-C1-C6-알킬아미노, 아미노-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬-아미노, 히드록시-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬아미노, 디(히드록시-C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬아미노, 페닐-C1-C6-알킬아미노, C2-C6-알케닐아미노, 페닐아미노, 피리딜아미노, 피리미디닐아미노, 피롤릴아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 4-메틸피페라지노, 모르폴리노 또는 디메틸모르폴리노이다.
바람직하게는, R3은 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 옥소-C1-C6-알킬, 카복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 아미노카보닐-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노카보닐-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐카보닐아미노-C1-C6-알킬, 페닐-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, 히드록시-C1-C6-알킬아미노, 디(히드록시-C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카보닐아미노, 할로-C1-C6-알킬카보닐아미노, C2-C6-알케닐카보닐아미노, C1-C6-알킬옥시카보닐아미노, C1-C6-알킬아미노카보닐아미노, 피리디닐카보닐아미노, 아미노피리디닐카보닐아미노, 아미노-트리플루오로메틸-피리디닐카보닐아미노, 할로-C1-C6-알킬술포닐아미노, 시아노, 카복시, C1-C6-알콕시카보닐, 또는 아미노카보닐로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐 또는 나프틸이다.
더욱 바람직하게는, R3은 경우에 따라 치환된 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 푸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 또는 인다졸릴이며, 상기 치환기들은 C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 아미노 또는 C1-C8-아실아미노로부터 선택되고, C1-C8-아실은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 에폭시-C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐이거나, 카보닐, 옥시카보닐 또는 아미노카보닐에 연결된 피리딜 또는 아미노피리딜 기 및 이들의 조합이다.
더욱 바람직하게는, R3은 C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, 히드록시-C1-C6-알킬아미노, 디(히드록시-C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)아미노, 아미노-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬아미노, C2-C6-알케닐아미노, 피리딜아미노, 피리미디닐아미노, 모르폴리노; 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, 히드록시-C1-C6-알킬아미노, 디(히드록시-C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카보닐아미노, 할로-C1-C6-알킬카보닐아미노, C2-C6-알케닐카보닐아미노로부터 선택된 1 이상의 기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐; 1 이상의 기 C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 아미노 또는 C1-C8-아실아미노에 의해 경우에 따라 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 이때 C1-C8-아실은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 에폭시-C1-C7-알킬, 또는 카보닐, 옥시카보닐 또는 아미노카보닐에 연결된 C2-C7-알케닐이다.
특히, R3은 페닐, 히드록시페닐, 메톡시페닐, 히드록시-디메톡시페닐, 히드록시메틸-페닐, 히드록시메틸-메톡시페닐, 히드록시메틸-디메톡시페닐, 피리디닐, 푸라닐, 또는 티에닐이다.
바람직하게는 R4는 수소, 메틸; 아크릴로일, 메타크릴로일, 4-디메틸아미노-부트-2-에노일, 4-(디메틸아미노)-2,3-에폭시-부타노일, 3-아미노-1-프로펜-1-술포닐, 3-(디메틸아미노)-1-프로펜-1-술포닐, 플루오로-, 클로로-, 브로모- 또는 요도아세틸, 클로로- 또는 브로모메탄술포닐, 2,2-디클로로아세틸, 2,2,2-트리-클로로아세틸, 메틸술포닐옥시아세틸, 2-클로로프로피오닐, 2,3-에폭시프로피오닐, (페닐티오)-티오카보닐, 2-니트로페녹시카보닐, 4-플루오로페녹시카보닐, 및 4-(3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일)벤즈아미드로부터 선택된 반응성 기; X1 또는 X2 에 직접적으로 연결되거나 또는 상기 반응성 기에 연결된 경우에 따라 치환된 1 내지 20개 메틸렌기의 사슬이거나, 또는 1 이상의 메틸렌기가 산소, 카보닐옥시 기, 경우에 따라 치환된 질소, 카복사미드기, 우레아 기, 황, 디설피드 기, 또는 그의 조합에 의해 교환되고, 비오틴, 애비딘, 스트렙트애비딘, 형광 마커, 천연 산출 아미노산, 및 고상으로부터 선택된 1 또는 2개의 태그, 및 경우에 따라 아크릴로일, 메타크릴로일, 4-아미노-부트-2-에노일, 4-디메틸-아미노-부트-2-에노일, 4-(디메틸아미노)-2,3-에폭시-부타노일, 3-아미노-1-프로펜-1-술포닐, 3-(디메틸아미노)-1-프로펜-1-술포닐, 플루오로-, 클로로-, 브로모- 또는 요도아세틸, 클로로- 또는 브로모메탄술포닐, 2,2-디클로로아세틸, 2,2,2-트리클로로아세틸, 메틸술포닐옥시아세틸, 2-클로로프로피오닐, 2,3-에폭시프로피오닐,(페닐티오)티오카보닐, 2-니트로페녹시카보닐, 및 4-플루오로페녹시카보닐로부터 선택된 반응성 기를 갖는 그러한 사슬이다.
더욱 바람직하게는 R4는 수소, 메틸; 아크릴로일, 메타크릴로일, 4-아미노-부트-2-에노일, 4-디메틸아미노-부트-2-에노일, 4-(디메틸아미노)-2,3-에폭시-부타노일, 3-아미노-1-프로펜-1-술포닐, 및 3-(디메틸아미노)-1-프로펜-1-술포닐로부터 선택된 반응성 기; X1 또는 X2 에 직접적으로 연결되거나 또는 상기 반응성 기에 연결된 경우에 따라 치환된 1 내지 20개 메틸렌기의 사슬; 옥소, C1-C6 알킬, 1 내지 6개 메틸렌기의 다른 사슬, 페닐, 페닐렌, 또는 천연 산출 아미노산의 잔기에 의해 치환된 그러한 사슬; 또는 1 이상의 메틸렌기가 산소, 카보닐옥시기, 경우에 따라 치환된 질소, 카복사미드기, 우레아기, 황, 디설피드기, 또는 그의 조합에 의해 치환되고, 비오틴, 애비딘, 스트렙트애비딘, 형광 마커, 천연 산출 아미노산, 및 고상으로부터 선택된 1 또는 2개의 태그, 및 경우에 따라 아크릴로일, 메타크릴로일, 4-디메틸아미노-부트-2-에노일, 및 4-(디메틸아미노)-2,3-에폭시-부타노일로부터 선택된 하나의 다른 반응성 기를 가질 수 있는 경우에 따라 치환된 그러한 사슬이다.
특히 R4는 수소, 메틸; 아크릴로일, 메타크릴로일, 4-아미노-부트-2-에노일, 4-디메틸아미노-부트-2-에노일, 4-(디메틸아미노)-2,3-에폭시-부타노일, 3-아미노-1-프로펜-1-술포닐, 3-(디메틸아미노)-1-프로펜-1-술포닐, 및 4-(3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일)벤즈아미드로부터 선택된 반응성 기; 천연 산출 아미노산의 잔기에 의해 치환된 1 내지 20개 메틸렌기의 사슬, 이때 1 이상의 메틸렌기는 카복사미드에 의해 교환되고, 천연 산출 아미노산을 가짐; 옥소에 의해 치환되고 비오틴 또는 형광단을 갖는 2 내지 6개 메틸렌기의 사슬에 의해 아미노기에서 아실화된 4-아미노-부트-2-에노일 또는 3-아미노-1-프로펜-1-술포닐, 또는 1 내지 20개 메틸렌기의 사슬에 의해 위치 2에서 치환된 4-(3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일)벤즈아미드이며, 이때 1 이상의 메틸렌기는 카복사미드기 및 산소에 의해 교환되고 또 비오틴을 갖는다.
다음 화학식(I)의 화합물 및 그의 토토머, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다:
Figure pct00009
식 중에서,
G는 CH 또는 N이고, Q는 CH 또는 N이며, 또 U는 CH 또는 N이고, 단 G, Q 및 U의 적어도 2개는 N이고,
E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 CR4 또는 N이고;
X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 CHR4, CH2CH2, NR4, NR4→0, 또는 O이며;
R1은 상기 정의된 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 의미의 하나를 가지고;
R2는 상기 정의된 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 의미의 하나를 가지고; 또
R4는 상기 정의된 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 의미의 하나를 가짐.
다음 정의를 갖는 화학식(I)의 화합물 및 그의 토토머, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다:
식 중에서,
G는 CH 또는 N이고, Q는 CH 또는 N이며, 또 U는 CH 또는 N이고, 단 G, Q 및 U의 적어도 2개는 N이고,
E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 N이고;
X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 NR4 또는 O이며;
R1은 상기 정의된 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 의미의 하나를 가지고;
R2는 상기 정의된 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 의미의 하나를 가지고; 또
R4는 상기 정의된 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 의미의 하나를 가짐.
하기 화학식(II) 또는 (III)의 화합물 및 그의 토토머, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다:
Figure pct00010
식 중에서,
E1 및 E2는 N이고;
X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 NR4 또는 O이며;
R1은 상기 정의된 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 의미의 하나를 가지고;
R3은 상기 정의된 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 의미의 하나를 가지고; 또
R4는 상기 정의된 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 의미의 하나를 가짐.
E1 및 E2가 N이고; 또 X1 및 X2가 O인 화학식(II) 또는 (III)의 화합물이 특히 바람직하다.
하기 화학식(IV)의 화합물 및 그의 토토머, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다:
Figure pct00011
식 중에서,
G는 CH 또는 N이고, Q는 CH 또는 N이며, 또 U는 CH 또는 N이고, 단 G, Q 및 U의 적어도 2개는 N이거나, 또는 G 및 U의 하나는 R2와 함께 합쳐져서 R3에 의해 더 치환된 고리구조의 피리딘 고리를 형성하며, 또 G 및 U의 나머지 하나는 N이고 또 Q는 N이며;
E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 CR4 또는 N이고;
X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 CHR4, CH2CH2, NR4, NR4→0, 또는 O이며;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 경우에 따라 치환된 C2-C19-헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴, C1-C6-알킬술포닐, 할로-C1-C6-알킬술포닐, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴술포닐, 경우에 따라 치환된 아미노술포닐, 반응성 기, 또는 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커이고;
R3은 경우에 따라 치환된 아미노, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 또는 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴이며; 또
R4는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-아실아미노-C1-C6-알킬, 반응성 기 또는 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커임.
다음 정의를 갖는 하기 화학식(IV)의 화합물 및 그의 토토머, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다:
G는 CH 또는 N이고, Q는 CH 또는 N이며, 또 U는 CH 또는 N이고, 단 G, Q 및 U의 적어도 2개는 N이고,
E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 CR4 또는 N이고;
X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 CHR4, CH2CH2, NR4, NR4→0, 또는 O이며;
R2는 상기 정의된 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 의미의 하나를 가지고; 또
R4는 상기 정의된 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 의미의 하나를 가짐.
하기 화학식(V)의 화합물 및 그의 토토머, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다:
Figure pct00012
식 중에서,
G는 CH 또는 N이고, Q는 CH 또는 N이며, 또 U는 CH 또는 N이고, 단 G, Q 및 U의 적어도 2개는 N이거나, 또는 G 및 U의 하나는 R2와 함께 합쳐져서 R3에 의해 더 치환된 고리구조의 피리딘 고리를 형성하며, 또 G 및 U의 나머지 하나는 N이고 또 Q는 N이며;
E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 CR4 또는 N이고;
X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 CHR4, CH2CH2, NR4, NR4→0, 또는 O이며;
R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 경우에 따라 치환된 C2-C19-헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴, C1-C6-알킬술포닐, 할로-C1-C6-알킬술포닐, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴술포닐, 경우에 따라 치환된 아미노술포닐, 반응성 기, 또는 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커이고;
R3은 경우에 따라 치환된 아미노, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 또는 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴이며;
R4는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-아실아미노-C1-C6-알킬, 반응성 기 또는 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커이며;
R5x, R5y, R5z 및 R5p는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이거나, 또는 R5x, R5y, R5z 및 R5p의 1 또는 2개는 2개의 같은자리(geminal) 치환기 메틸이고 또 나머지 하나는 수소이거나, 또는 R5x와 R5y, 또는 R5z와 R5p는 함께 합쳐져서 고리구조의 5-원 또는 6-원 카보시클릭, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R5x와 R5p는 함께 합쳐져서 브릿징 에틸렌을 형성하거나, 또는 R5y와 R5p는 함께 합쳐져서 브릿징 에틸렌을 형성함.
다음 정의를 갖는 화학식(V)의 화합물 및 그의 토토머, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다:
식 중에서, G는 CH 또는 N이고, Q는 CH 또는 N이며, 또 U는 CH 또는 N이고, 단 G, Q 및 U의 적어도 2개는 N이고,
E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 CR4 또는 N이고;
X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 CHR4, CH2CH2, NR4, NR4→0, 또는 O이며;
R2는 상기 정의된 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 의미의 하나를 가지고;
R4는 상기 정의된 바람직한, 더욱 바람직한 또는 가장 바람직한 의미의 하나를 가지며; 또
R5x, R5y, R5z 및 R5p는 상기 의미를 가짐.
E1 및 E2가 N이고;
X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 NR4 또는 O; 바람직하게는 O인 화학식(V)의 화합물이 더욱 바람직하다.
하기 표 1, 표 2, 표 3 및 특히 표 4의 실시예의 화합물이 가장 바람직하다.
이들 중에서, 바람직한 화합물은 6-아미노-N-(3-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-니코틴아미드(실시예 111); N-(3-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)니코틴아미드(125); 메틸(4-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로-[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)카바메이트(131); 메틸(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-카바메이트(132); 1-메틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아(141); 1-(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-메틸우레아(146); 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아(151); 1-(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-에틸우레아(155); 1-에틸-3-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)우레아(160); 1-(5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아(164); 1-에틸-3-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-일)우레아(169); 1-(5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-일)-3-에틸우레아(173); 1-(4-(4-(디메틸아미노)-피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아(196); 1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)우레아(200); 1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-일)우레아(204); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민(215); 4-메틸-5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민(220); 5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸피리딘-2-아민(221); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(225); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(227); 5-(6-모르폴리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-아민(228); 5-(2-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(229); 5-(4-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(231); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민(251); 5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민(252); 4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(253); 6-모르폴리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(254); 2-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(255); 5-(4-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민(257); 1-(6-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온(259); 1-(6-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-클로로에타논(261); 4-메틸-5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민(268); 5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민(269); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-아민(273); 4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-4'-(트리플루오로메틸)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(276); 6-모르폴리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(277); 2-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로-[3.3]헵탄-6-일)-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(278); 6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄(299); 6-(2-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(300); 6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(301); 6-(6-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄(302); 4-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-(2,6-디아자스피로[3.3]-헵탄-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린(303); 4-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린(304); 3-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄(308); N-(2-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]-헵탄-2-일)에틸)아크릴아미드(312); 2-클로로-N-(2-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에틸)아세트아미드(316); 1-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온(317); 2-클로로-1-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-lH-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로-[3.3]헵탄-2-일)에타논(323); 2,6-디메톡시-4-(1-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로-[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페놀(345); 4-(1-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-1H-이미다졸-4-일)-2,6-디메톡시페놀(346); 2,6-디메톡시-4-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)푸란-2-일)페놀(351); 4-(5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)푸란-2-일)-2,6-디메톡시페놀(352); (E)-3-((6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)술포닐)프로프-2-엔-1-아민(366); (E)-3-((6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)술포닐)-N,N-디메틸프로프-2-엔-1-아민(367); (E)-1-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(368); N-((E)-3-((6-(4-(2-(디플루오로메틸)-lH-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로-[3.3]헵탄-2-일)술포닐)알릴)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드(369); N-((E)-4-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-옥소부트-2-엔-1-일)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드(370); (E)-3-(4-(2-((6-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)스티릴)-5,5-디플루오로-7-(티오펜-2-일)-5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-윰-5-우이드(371); (5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올(372); (5-(4-((3R,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시페닐)-메탄올(374); 및 (2-메톡시-5-(4-모르폴리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)페닐)메탄올(375)로 구성된 군으로부터 선택된다.
실시예 번호 131, 132, 141, 146, 215, 220, 253, 254, 255, 257, 259, 261, 268, 304, 351, 367, 372, 374, 및 375로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이 특히 바람직하다. 실시예 번호 151, 155, 160, 164, 169, 173, 196, 200, 204, 225, 227, 228, 229, 251, 252, 273, 276, 277, 278, 299, 300, 301, 302, 303, 312, 316, 317, 323, 352, 368, 및 371로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이 또한 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키럴 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 비제한적으로, 부분입체이성질체, 에난티오머 및 아트로프이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물을 비롯한 본 발명의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성한다.
또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하면, 시스- 및 트랜스-형태뿐만 아니라 그의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 단일 위치 이성질체 및 위치 이성질체의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다.
이하에 도시된 구조에서, 특정 키럴 원자의 입체화학은 특정되지 않은 경우, 모든 입체이성질체가 고려되며 또 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체화학이 특정 구조를 나타내는 굵은 쇄기(solid wedge) 또는 점선에 의해 특정될 때, 입체이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용되는 용매에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있고 또 본 발명은 이들 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 모두를 포함하는 것으로 의도한다.
본 발명의 화합물은 상이한 토토머 형태(토토머들) 형태로 존재할 수 있고, 또 이러한 형태 모두는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 특히 본 명세서에 함유된 기재를 참조하여 화학업자에게 잘 알려진 방법과 유사한 방법을 포함한 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발물질은 일반적으로 상업적으로 입수가능하며 또 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 용이하게 제조될 수 있다.
예시적 목적을 위해, 하기 도식 1-7은 본 발명의 화합물뿐만 아니라 중요한 중간체를 제조하는 일반적 방법을 도시한다. 개별적 반응 단계의 더욱 자세한 기재는 이하의 실시예를 참조한다. 당업자들은 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로가 이용될 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 특정 출발 물질과 시약이 도식에 도시되고 논의되었지만, 다른 출발 물질 및 시약도 용이하게 대체되어 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 이하에 기재된 방법에 의해 제조된 다수의 화합물은 당업자에게 잘 공지된 통상의 화학을 이용하여 상기 기재를 참조하여 더 변형될 수 있다.
본 발명의 화합물 제조에서, 중간체의 떨어진 작용기(예컨대, 일급 또는 이급 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 떨어져 있는 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로-아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에게 의해 용이하게 결정된다.
Figure pct00013
도식 1은 2,4,6-트리할로-1,3,5-트리아진 시약(1)로부터 트리아진 중간체(2) 또는 그의 전구체를 제조하는 일반적인 방법을 도시하며, 식 중에서, Hal은 Cl, Br, 또는 I이고; G=Q=U는 N이며, 또 E1 및 X1은 화학식(I)에 정의한 바와 같다.
Figure pct00014
도식 2는 2,4,6-트리할로-1,3,5-트리아진 시약(1)으로부터 트리아진 중간체 (3) 또는 그의 전구체를 제조하는 일반적 방법을 도시하며, 식 중에서, Hal은 Cl, Br, 또는 I이고; G=Q=U는 N이며, 또 E1, E2, X1 및 X2는 화학식(I)에 정의한 바와 같다.
Figure pct00015
도식 3은 비스-할로트리아진 중간체(2)로부터 할라이드를 유기 용매 중의 모르폴린, 모르폴린 유도체 또는 피페라진 유도체에 의해 선택적으로 치환하여 모르폴리노- 또는 피페라지노-트리아진 중간체 화합물(4) 또는 그의 전구체를 제조하는 일반적 방법을 도시하며, 식 중에서, Hal은 Cl, Br, 또는 I이고; G=Q=U는 N이며, E2는 N이고, 또 E1, X1, X2, R5x, R5y, R5z 및 R5p는 화학식(I)에 정의한 바와 같다.
Figure pct00016
도식 4는 중간체(5)로부터 할라이드를 유기 용매 중 헤테로아릴 이급 아민 R2H와 선택적으로 치환하여 중간체 화합물(6) 또는 그의 전구체를 제조하는 일반적 방법을 도시하며, 식 중에서 Hal은 Cl, Br 또는 I이고; G=Q=U는 N이며, E2, X2, R2, R5x, R5y, R5z 및 R5p는 화학식(I)에 정의된 바와 같다.
Figure pct00017
도식 5는 중간체(6)으로부터 할라이드를 유기 용매 중 특정 스피로시클릭 기와 선택적으로 교환하는 것에 의해 중간체 화합물(7) 또는 그의 전구체 또는 프로드럭을 제조하는 방법을 도시하며, 식 중에서 Hal은 Cl, Br 또는 I이고; E1은 N이고, 또 E2, X1, X2, R2, R5x, R5y, R5z 및 R5p는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다.
Figure pct00018
도식 6은 할로트리아진 중간체(3)를 헤테로아릴 보론산(R6 = H) 또는 헤테로아릴 보론산 에스테르(R6 = 알킬 또는 R6/R6 = 알킬렌) 시약(8)에 의해 스즈키 유형 커플링시켜 헤테로아릴 화합물(9) 또는 그의 전구체 또는 프로드럭을 제조하는 일반적 방법을 도시하며, 식 중에서 Hal은 Cl, Br 또는 I이고, R2는 헤테로아릴 Hy이며, 또 E1, E2, X1 및 X2는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다. 스즈키 반응의 개요는 다음 참조: Miyaura et al., Chem . Rev . 95:2457-2483 (1995); Suzuki, A., J. Organomet. Chem . 576: 147-168(1999); Suzuki, A. in Metal - Catalyzed Cross - Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim, DE(1998), pp 49-97. 팔라듐 촉매는 PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, 또는 Pd2(dba)3/Pt-Bu)3과 같은 스즈키 유형 교차 커플링에 전형적으로 사용되는 것일 수 있다.
Figure pct00019
도식 7은 할로-모르폴리노- 또는 피페리디노-트리아진 유형 중간체(4)를 헤테로아릴 보론산 또는 에스테르 시약(8)에 의해 스즈키 유형 커플링반응시켜 헤테로아릴 화합물(7) 또는 그의 전구체 또는 프로드럭을 제조하는 유사하한 방법을 도시하며, 식 중에서 Hal은 Cl, Br 또는 I이고, R2는 헤테로아릴 Hy이며, 또 E1, E2, X1, X2, R5x, R5y, R5z 및 R5p는 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
분리 및 정제
본 발명의 화합물의 제조 방법에 있어서, 반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 것이다. 각 단계 또는 일련의 단계의 소망하는 생성물은 당해 분야에서 통상적인 수법에 의해 소망하는 정도의 균일성으로 분리 및/또는 정제(이후 분리)된다. 전형적으로 이러한 분리는 다상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예를 들어: 역상 및 정상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 의사이동상(SMB) 및 분취 박층 또는 후층 크로마토그래피뿐만아니라 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 수법을 비롯한 다양한 방법을 포함할 수 있다. 다른 유형의 분립 방법은 혼합물을 활성탄, 분자체, 이온 교환 매질 등으로부터 선택된 시약과 처리하는 것을 포함한다.
부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해 이들의 물리 화학적 차이를 기초로 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 에난티오머는 에난티오머 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예컨대, 키럴 알코올 또는 모셔(Mosher)의 산 클로라이드와 같은 키럴 보조제)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환하고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고 또 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 에난티오머로 전환(예컨대 가수분해)하는 것에 의해 분리될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 일부는 아트로프 이성질체(예컨대, 치환된 비아릴)일 수 있고 또 본 발명의 일부로 간주된다. 에난티오머는 키럴 HPLC 컬럼의 사용에 의해 분리될 수 있다.
치료 방법
본 발명의 화합물은 치료될 상태에 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피부내, 척추내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 경비, 국소(볼내 및 설하 포함), 질내, 복강내, 폐내 및 코내를 포함한다. 국소 면역억제 치료의 경우, 상기 화합물은 관류(perfusion)에 의해 또는 이식편을 이식하기 전에 상기 억제제와 접촉시키는 것을 포함하는 병반내 투여에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라서 다양할 수 있음을 알 수 있다. 상기 화합물을 경구 투여하는 경우, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 환약, 캡슐, 정제, 등으로서 제제화될 수 있다. 상기 화합물을 비경구 투여할 때, 약학적으로 허용되는 비경구 매개제(vehicle)와 함께 제제화되며 또 이하에 자세히 기재된 바와 같이 단위 용량 주사형태로 제제화된다.
인간 환자를 치료하기 위한 용량은 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물 범위일 수 있다. 전형적 용량은 약 100 mg 내지 약 300 mg의 상기 화합물일 수 있다. 용량은 하루에 1회(QID), 하루에 2회(BID), 또는 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 분비를 비롯한 약역학적 및 약동학적 특성에 따라서 더 빈번히 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자는 투여량 및 투여 처방에 영향을 줄 수 있다. 경구 투여될 때, 환약, 캡슐, 또는 정제는 특정 기간 동안 매일 또는 그보다 덜 빈번하게 소화될 수 있다. 상기 처방은 다수의 요법 주기 동안 반복될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 비제한적으로, 지질 키나제, 예컨대 PI3 키나제의 과발현을 특징으로 하는 것을 비롯한 질병, 상태 및/또는 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 요지는 PI3K 및 mTOR를 비롯한 지질 키나제를 억제하는 것에 의해 치료되거나 또는 예방될 수 있는 질병 또는 상태를 치료 또는 방지하는 방법을 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 질병 및 상태는, 비제한적으로, 환자에서 암, 중풍, 당뇨병, 간종대, 심혈관 질병, 알츠하이머 질병, 낭포성 섬유증, 자가면역 질병, 죽상동맥경화증, 혈관재협착, 건선, 알레르기성 장애, 염증, 신경학적 장애, 호르몬-관련 질병, 장기 이식과 관련된 질환, 면역결핍 장애, 파괴성 뼈 장애, 증식성 장애, 전염병, 세포 치사와 관련된 질환, 트롬빈 유도된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 간 질병, T 세포 활성화를 포함한 병리학적 면역 질환 및 CNS 장애를 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 암은, 비제한적으로, 유방암, 난소암, 경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피양 암종, 대 세포 암종, 비-소세포 폐암종(NSCLC), 소세포 암종, 폐암 선암, 골암, 대장암, 샘암, 췌장암, 선암, 갑상선, 난포(follicular) 암종, 비분화된 암종, 유두상 암종, 고환종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 골수성 장애, 림프성 장애, 모상(hairy) 세포, 볼내 및 인두(경구), 입술, 혀, 입, 인두, 소장, 대장-직장, 대장, 직장, 뇌 및 중앙신경계, 호지킨스병 및 백혈병을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 심혈관 질병은, 비제한적으로, 혈관재협착, 심장비대, 죽상동맥경화증, 심근경색, 및 울혈성 심부전을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경퇴행성 질병은, 비제한적으로, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 근위축성 측삭경화증, 헌팅톤 질병, 및 뇌허혈, 그리고 외상, 글루타메이트 신경독성 및 저산소증에 의해 유발된 신경퇴행성 질병을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증성 질병은, 비제한적으로, 류마티스성 관절염, 건선, 접촉 피부염, 및 지연된 과민반응을 포함한다.
본 발명의 다른 요지는 질병 또는 상태에 걸려 있는 포유동물, 예컨대 인간에서 상기 기재된 질병 또는 상태의 치료에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한 본 명세서에 기재된 질병 및 상태에 걸린 온혈 동물, 예컨대 인간과 같은 포유동물에서 상기 질병 및 상태의 치료를 위한 의약 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
약학적 조성물
인간을 비롯한 포유동물의 치료적 처리(예방적 치료 포함)를 위해 본 발명의 화합물을 사용하기 위하여, 표준 약학적 기준에 따라서 약학적 조성물로 보통 제제화된다. 본 발명의 상기 요지에 따르면, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
전형적 제제는 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조한다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 잘 공지되어 있고 또 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용된 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 다양할 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에 투여되기에 안전한 것으로 당업자에게 인지된 용매(GRAS)를 기초로 하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300) 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 상기 제제는 1 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명제, 활제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 향수제, 향미제 및 기타 공지 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 제제는 통상의 용해 및 혼합 과정을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 괴상(bulk) 약물 물질은 상술한 부형제의 하나 이상의 존재하, 적합한 용매에 용해된다. 본 발명의 화합물은 약학적 투여 형태로 전형적으로 제제화되어 약물의 용이하게 제어가능한 투여량을 제공하며 또 환자가 처방에 순응할 수 있도록 한다.
적용을 위한 약학적 조성물은 약물의 투여에 사용된 방법에 따라서 다양하게 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 내부에 적절한 형태의 약학적 제제가 배치되어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 잘 공지되어 있고 또 병(플라스틱 및 병), 사세, 앰풀, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 상기 용기는 또한 포장 내용물에 대한 무분별한 접근을 방지하기 위한 부정개봉 방지(tamper-proof) 조립물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 용기는 용기 내용물을 설명하는 라벨을 포함한다. 상기 라벨은 적절한 경고문을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 제제는 다양한 경로 및 투여 유형을 위해 제조될 수 있다. 예를 들어, 소망하는 정도의 순도를 갖는 본 발명의 화합물은 경우에 따라 동결건조된 제제, 분쇄된 분말 또는 수용액 형태의 약학적으로 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합될 수 있고, 상기 제제화는 적절한 pH에서 주변 온도에서 소망하는 순도로 생리학적으로 허용되는 담체, 즉 투여량 및 적용된 농도에서 수용자에게 비독성인 담체와 함께 혼합하는 것에 의해 실시될 수 있다. 제제의 pH는 주로 특정 용도 및 화합물의 농도에 따라 달라질 수 있지만, 약 3 내지 약 8 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충액 중에서 제제화가 적합한 구체예이다.
본 명세서에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 바람직하게는 멸균성이다. 특히, 생체내 투여에 사용하려는 제제는 반드시 멸균성이어야 한다. 이러한 멸균화는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
상기 화합물은 보통 고체 조성물로서, 동결건조된 제제 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 우수한 의료적 행위와 일치하는 투여량, 농도, 스케쥴, 경로, 매개제 및 경로와 같은 방식으로 제제화되고, 투약 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려할 인자는 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 약물 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴, 및 기타 의사들에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 "치료적 유효량"의 화합물은 이러한 고려사항에 의해 조절될 것이며 응집 인자 매개 장애를 방지, 완화 또는 치료하는데 필요한 최소량이다. 이러한 양은 바람직하게는 숙주에게 독성인 양 이하이며 또 숙주가 더 잘 피를 흘릴 수 있게 만든다.
일반적 제의로서, 복용량당 비경구적으로 투여된 초기 약학적 유효량의 억제제는 약 0.01-100 mg/kg 범위, 즉 약 0.1 내지 20개 mg/kg 환자체중/일이며, 사용된 화합물의 전형적 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 이용된 복용량과 농도에서 수용자에게 비독성이며, 또 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기 산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 산화방지제; 보존제(옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸과 같은); 저분자량(약 10 잔기 미만) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐 피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신과 같은 아미노산; 글루코오스, 만노오스, 또는 엑스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트화제; 수크로오스, 만니톨, 트레할로오스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염-형성 대이온; 금속 복합체(예컨대, Zn-단백질 복합체); 및/또는 TWEENTM, PLURONICSTM 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 활성 약학 성분들은 예를 들어 코아세르베이션 수법에 의해 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴 마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드성 약물 전달계(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼(macroemulsions)에 포획될 수 있다.
본 발명의 화합물의 서방 제제도 제조될 수 있다. 서방 제제의 적합한 예는 본 발명의 화합물을 함유하는 고상의 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스로서, 상기 매트릭스는 성형 물품 형태, 예컨대 필름, 또는 마이크로캡슐 형태이다. 서방성 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔(예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리비닐 알코올)), 폴리락티드, L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 젖산-글리콜산 공중합체 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물의 제제는 소정 양의 본 발명의 화합물을 각각 함유하는 환약, 캡슐, 사세 또는 정제와 같은 개별 단위로서 제조될 수 있다.
압축 정제는 적합한 기계에서 분말 또는 과립 형태와 같은 자유 유동 형태이고, 경우에 따라 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면활성제 또는 분산제와 혼합된 활성성분들을 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제에 의해 습윤화된 분말형 활성 성분들의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하는 것에 의해 제조될 수 있다. 정제는 경우에 따라 코팅되거나 또는 스코링(scored)될 수 있고 또 활성성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 경우에 따라 제형화될 수 있다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대, 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭서가 경구 용도를 위해 제조될 수 있다. 경구 용도를 위한 본 발명의 화합물의 제제는 약학적 조성물의 제조를 위해 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고 또 이러한 조성물은 먹기 좋은 제제를 제공하도록 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 1 이상의 물질을 함유할 수 있다. 정제 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는 예를 들어, 칼슘 또는 나트륨 카보네이트, 락토오스, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트와 같은 불활성 희석제; 옥수수 녹말, 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 녹말, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제를 포함한다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지연 효과를 제공하기 위한 마이크로캡슐화를 비롯한 공지 수법에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독 또는 왁스와 조합되어 이용될 수 있다.
눈 또는 예컨대 입 및 피부와 같은 기타 외부 조직을 치료하기 위하여, 상기 제제는 예를 들어, 0.075 내지 20% w/w 양의 활성 성분을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고로 제제화되면, 활성 성분들은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 베이스(base)와 함께 적용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분들은 물속오일(oil-in-water) 크림 베이스에 제제화될 수 있다.
필요한 경우, 크림 베이스의 수상은 다가 알코올, 즉 2 또는 그 이상의 히드록시기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 활성 성분이 피부 또는 기타 병든 영역을 통하여 잘 흡수 또는 침투되게 하는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 향상제의 예는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 오일 상은 공지 방식으로 공지 성분으로부터 구성될 수 있다. 상기 오일 상은 유화제만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일과의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방을 모두 포함하는 것이 또한 바람직하다. 합쳐서, 안정화제를 갖거나 또는 갖지 않는 유화제는 소위 유화 왁스를 구성하며, 오일 및 지방과 함께 왁스는 소위 크림 제제의 오일 분산된 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 크로스카르멜로오스, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검과 같은 현탁제, 및천연 산출 포스파티드(예컨대, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드 및 지방산과 무수 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)와 같은 분산제 또는 습윤제를 포함한다. 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트과 같은 1 이상의 보존제, 1 이상의 착색제, 1 이상의 향미제 및 수크로오스 또는 사카린과 같은 1 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 오일성 현탁액과 같은 멸균 주사가능한 제제 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상술한 바와 같은적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 방법으로 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 1,3-부탄디올 또는 동결건조된 분말로서 제조된 것 중의 용액과 같은 비-독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용되는 매개제 및 용매 중에서 이용될 수 있는 것은 물, 링거 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정된 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의 고정 혼합 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 제제에 사용될 수 있다. 수성 및 비수성 멸균 주사 용액은 산화방지제, 완충제, 세균발육저지제 및 제제를 의도하는 수용자의 혈액과 등장으로 만드는 용액을 함유할 수 있다. 수성 및 비수성 멸균 현탁액은 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제제는 또한 적합한 담체, 특히 활성성분용 수성 용매에 활성 성분이 분산 또는 현탁된 점적제를 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 그러한 제제에서 약 0.5 내지 20% w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 10% w/w, 예를 들어 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제제는 향미 기제의, 통상 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 베이스 또는 수크로오스 및 아카시아에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastilles); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강세척액을 포함한다.
직장 투여에 적합한 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스를 갖는 좌약으로서 제공될 수 있다. 폐내 또는 경비 투여에 적합한 제제는 경비 통로를 통한 급속한 흡입에 의해 또는 입을 통하여 폐포에 통하도록 흡입하는 것에 의해 투여되는, 0.1 내지 500 미크론(0.1 내지 500 미크론 범위의 입자 크기 포함, 0.5, 1, 30 미크론, 35 미크론 등과 같은 미크론 증가시킴) 범위의 입자 크기를 갖는다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 및 오일상 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상의 방법에 따라 제조될 수 있고 또 이하에 기재된 장애를 치료 또는 예방하는데 사용된 이전의 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질내 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에 적합한 것으로 공지된 담체를 또한 함유하는 패서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.
상기 제제들은 단일 용량 또는 다용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰풀 및 바이얼에 포장될 수 있고 또 사용하기 직전에 주사를 위해 예를 들어 물과 같은 멸균 액체 담체의 부가만을 필요로 하는 내동건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 앞서 기재한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단일 투여 제제는 상기 기재한 바와 같이 매일의 복욕량 또는 단위 매일 세분된 복용량을 함유하거나, 또는 활성성분의 적절한 분획을 함유한다.
본 발명은 또한 수의과용 담체와 함께 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 수의과용 조성물을 제공한다. 수의과용 담체는 조성물을 투여하는데 유용한 물질이며 또 수의과 분야에서 불활성이거나 또는 허용되며 또 활성 성분과 상용성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 수의과용 조성물은 비경구적으로, 경구적으로 또는 다른 바람직한 경로에 의해 투여될 수 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 과증식성 장애(예컨대, 암)와 같이 본 명세서에 기재된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 다른 치료제와 조합되어 적용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항-과증식성 특성을 갖거나 또는 과증식성 장애(예컨대, 암) 치료에 유용한 제2 화합물과 조합 요법으로서 약학적 조합 제제 또는 투여 처방으로 조합된다. 약학적 조합 제제 또는 투여 처방의 제2 화합물은 바람직하게는 본 발명의 화합물의 활성에 상보적이어서 서로에 대하여 나쁜 영향을 주지 않는다. 이러한 화합물은 의도하는 목적을 위해 효과적인 양으로 조합되어 적합하게 존재한다. 일 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학요법제와 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다.
조합 요법은 동시에 또는 순차적 처방으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 때, 상기 조합물은 2회 또는 그 이상 투여될 수 있다. 조합된 투여는 별개의 제제 또는 단일 약학적 제제를 사용한 공동 투여 및 임의 순서로 연속적 투여를 포함하며, 바람직하게는 활성 성분 모두가 동시에 생물학적 활성을 발휘하기까지는 시간이 걸린다.
상기 공동 투여된 물질에 대한 적합한 복용량은 현재 사용되고 있고 또 새롭게 확인된 물질 및 기타 화학요법제 또는 치료의 조합 작용(상승작용)으로 인하여 감소될 수 있다.
항암 요법의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 다른 화학요법제, 호르몬제 또는 항체와 조합될 수 있을 뿐만 아니라 외과적 요법 및 방사능요법과 조합될 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 조합 요법은 적어도 하나의 본 발명의 화합물의 투여 및 적어도 하나의 다른 암 치료 방법의 이용을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 다른 약학적 활성 화학요법제의 양 및 적합한 투여 시기는 소망하는 조합 치료 효과를 달성하기 위하여 선택될 수 있다.
대사물질
본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물의 생체내 대사 생성물도 본 발명의 범위내에 포함된다. 이러한 생성물은 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 분해 등으로부터 초래될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 대사 생성물을 얻기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물의 대사물질을 포함한다.
프로드럭
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명은 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 프로드럭도 포함한다. 프로드럭은 1개 아미노산 잔기, 또는 2 이상의(예컨대, 2, 3 또는 4) 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 본 발명의 화합물의 자유 아미노, 히드록시 또는 카복시산 기에 공유결합되어 있는 화합물을 포함한다. 상기 아미노산 잔기는 20개의 천연 산출 아미노산을 포함하고 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타히드로인돌-2-카복시산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카복시산, 페니실아민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파르길글리신, 사르코신, 메티오닌 술폰, 및 tert-부틸글리신을 포함한다.
프로드럭의 부가적 유형도 또한 포함된다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 자유 카복시기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 다른 예로서, 자유 히드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 히드록시 기를, 비제한적으로, 포스페이트 에스테르, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노 아세테이트, 또는 포스포릴옥시-메톡시카보닐 기와 같은 기로 전환하는 것에 의해 프로드럭으로서 유도체화될 수 있다. 히드록시 및 아미노 기의 카바메이트 프로드럭뿐만 아니라 히드록시 기의 카보네이트 프로드럭, 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르도 또한 포함된다. 아실 기가, 비제한적으로, 에테르, 아민 및 카복시산 작용기를 비롯한 기에 의해 경우에 따라 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실 기가 상기 기재한 바와 같은 아미노산 에스테르인 히드록시 기의(아실옥시)메틸 및(아실옥시)에틸 에테르로서 유도체화도 또한 포함된다. 더욱 특이적 예는 알코올 기의 수소원자를 C1-C6-알카노일옥시메틸, 1-(C1-C6-알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-(C1-C6-알카노일옥시)에틸, C1-C6-알콕시카보닐옥시메틸, C1-C6-알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, C1-C6-알카노일, α-아미노-C1-C4-알카노일, 아릴카보닐, 치환된 α-아미노아세틸 또는 α-아미노아세틸-α-아미노아세틸과 같은 기에 의해 치환하는 것을 포함하며, 각 치환된 α-아미노아세틸 기는 천연 산출 L-아미노산, P(0)(OH)2, -P(0)(C1-C6-알킬-0)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록시 기의 제거로부터 생성한 라디칼)로부터 독립적으로 유도된다.
생물학적 평가
화학식(I)의 화합물의 표적 PI3K/PI3K-관련 키나제(PIKK)에 대한 가능성에 대한 결정은 다수의 직접적 및 간접 검출 방법에 의해 실시된다. 본 명세서에 기재된 특정 예시 화합물을 이들의 포스포-PKB 차단 활성 및 종양 세포에 대한 이들의 시험관내 활성에 대해 평가하였다. 포스포-PKB 활성의 범위는 1 nM(나노몰) 미만 내지 약 10 μΜ(마이크로몰)이었다. 다른 예시적 본 발명의 화합물은 10 nM 미만의 포스포-PKB 차단 활성 IC50 값을 가졌다. 특정의 본 발명의 화합물은 100 nM 미만의 종양 세포계 활성 IC50 값을 가졌다.
화학식(I)의 예시적 화합물의 세포독성 또는 세포증식억제성 활성은 포유동물 종양 세포주를 세포 배양 배지에서 증식시키고, 본 발명의 화합물을 부가하며, 상기 세포를 약 6 시간 내지 약 3일간 배양하고 또 세포 생존성을 측정하는 것에 의해 측정되었다. 세포계 에세이는 생존성을 측정하기 위해, 즉 증식(IC50), 세포독성(EC50), 및 세포자살 유도(카스파제 활성화)를 측정하기 위하여 사용하였다.
화학식(I)의 화합물의 시험관내 효능은 바젤 대학의 실험에서 고안되고 개발된 세포내 웨스턴 에세이(in-cell Western assay)에 의해 측정되었다. 이 에세이 방법은 마이크로티터 플레이트 포맷으로 실시되어, 고출력 스크리닝(HTS)에 적용가능하다. 억제제를 배지에 부가하고 배양하였다. pPKB Ser473(Cell Signalling) 및 PKB 또는 pS6 Ser 235/236(Cell Signalling)에 대해 PBS/T 희석된 항체를 철야로 배양한 다음 이차적으로 형광 라벨링된 항체(LI-COR)를 적용하고 또 오디세이 판독기 상에서 스캐닝하여 pPKB/PKB 비율을 검출하였다.
이하의 화합물은 생물학적 활성이 특히 중요한 것으로 밝혀졌다:
표 1
Figure pct00020
Figure pct00021
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Figure pct00025

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Figure pct00041
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Figure pct00043
표 2
Figure pct00044

표 3
Figure pct00045

실시예
실시예에 기재된 화학 반응은 본 발명의 다수의 다른 지지 키나제 억제제를 제조하도록 용이하게 조절될 수 있고, 또 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법은 본 발명의 범위에 포함된다. 예컨대, 본 발명에 따른 비예시된 화합물의 합성은 당업자에게 공지된 방법을 조절하는 것에 의해, 예컨대 간섭기를 적절히 보호하는 것에 의해, 당업자에게 공지된 적합한 다른 시약을 이용하는 것에 의해 및/또는 반응 상태의 통상적 변형에 의해 성공적으로 실시될 수 있다. 다르게는, 본 명세서에 기재되거나 또는 당해 분야에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 이용성을 갖는 것으로 인정된다.
약어: 시간(h), 분(min), 실온(RT), 디클로로메탄(DCM), 디메틸포름아미드(DMF), 에틸 아세테이트(EtOAc), 메탄올(MeOH), 테트라히드로푸란(THF). 시약은 알드리히 케미컬 컴패니, 플루오로켐, 아크로스, 랭캐스터, TCI 또는 메이브릿지와 같은 상업적 공급자로부터 구입하였으며, 또 다르게 나타내지 않는 한 더 정제하지 않고 사용하였다. 이하에 기재한 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 포지티브 압력하에서 또는 무수 용매 중의 건조 튜브를 사용하여 실시하였고, 반응 플라스크는 전형적으로 기질 및 시약을 바늘을 통하여 도입하기 위한 고무 격벽을 구비하였다. 유리용기를 오븐 건조 및/또는 가열 건조시켰다. 머크 실리카겔을 사용하는 것에 의해 컬럼 크로마토그래피를 실시하였다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz, 500 MHz 및 600 MHz에서 동작하는 브루커 인스트루먼트 상에 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼 은 중수소화된 CDCl3, d6-DMSO, CH3OD 또는 d6-아세톤 용액 (ppm으로 보고) 중에서 참조 기준으로 CHCl3(7.25 ppm) 또는 TMS(0 ppm)를 사용하여 얻었다. 피크 복수성이 보고될 때, 하기 약어가 사용되었다: s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), m(멀티플렛), br(broadened), dd(더블렛의 더블렛), dt(트리플렛의 더블렛). 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 보고된다.
일반 과정 A-1: 트리아진 /피리미딘 치환
Figure pct00046
출발 물질(10)(2,4,6-트리클로로-1,3,5-트리아진 또는 2,4,6-트리클로로피리미딘, 1.0 eq.)을 DCM에 현탁시켰다. -50℃에서 20분 동안 모르폴린(1.0 eq.)을 천천히 부가하였다. 이 반응 혼합물을 물(60 mL)에 붓기 전에 -50℃에서 25분간 교반하였다. 층들을 분리하고 또 수상은 DCM 및 EtOAc에 의해 2회 세척하였다. 모아진 유기 층은 MgS04에 의해 처리하고, 여과하며 또 건조시켰다. 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(구배 0% 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 하기 화학식(11)을 갖는 소망하는 화합물을 수득하였다.
일반 과정 A-2: 2-옥사- 아자스피로[3,3]헵탄에 의한 치환
Figure pct00047
질소 분위기하에 무수 THF 중의 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60% 분산액, 2.0 eq.)을 오븐건조된 원형바닥 플라스크에 장입하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고 또 2-옥사-아자스피로[3.3.]헵탄(1.0 eq.)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 이어 (10)(1.0 eq.)을 고체로 부가하고 또 그 반응 혼합물을 실온으로 되게 방치하고 또 철야로 교반하였다. 이 반응 혼합물은 H20에 의해 급랭시키고 또 EtOAc에 의해 3회 추출하였다. 모아진 유기 상은 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하며 또 용매는 감압하에서 제거하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 하기 화학식(12)의 소망하는 화합물을 수득하였다.
일반과정 B: 스즈키 커플링
Figure pct00048
스즈키 유형 커플링 반응은 트리아진 또는 피리딘 고리의 6-위치에서 또는 피리미딘 고리의 4- 또는 6-위치에서 헤테로아릴 치환기를 부착하기에 유용하다. 일반적으로, 중간체(13 및 16)는 1,2-디메톡시에탄과 2M Na2C03(3:1) 중에서 보론산 피나콜 에스테르(14)(4.0 eq.)와 15분간 조합하였다. 촉매량의 팔라듐 시약 디클로로-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)(0.025 eq.)을 부가하고 또 상기 혼합물을 함유하는 고압 유리 용기를 아르곤 가스로 발포시킨 다음 밀봉하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 15 시간 이상 동안 가열하고, 냉각시키며 또 EtOAc에 의해 희석시켰다. 유기 용액은 물: Na2C03(포화): NH4OH(물 중의 진한 NH4OH 32%)의 혼합물 = 5:4:1, NH4Cl(포화) 및 염수에 의해 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여여과하며 또 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하거나 또는 필요하면 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
실시예 P1 : 6-(4-(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-6-(4- 메틸 피페라진-1-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(306)
Figure pct00049
단계 a) 및 b)는 Georg, W., et al., Angew . C em . Int . Ed . 47:4512-4515(2008)의 과정에 따라서 달성하였다.
단계 c): 6-(4,6- 디클로로 -1,3,5- 트리아진 -2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(21).
일반 과정 A-2를 따라, 2-옥사-아자스피로[3.3.]헵탄(50.0 mg, 173 μmol, 1.0 eq.)을 수소화나트륨에 의해 탈프로톤화시키고 또 염화시아누르(32.0 mg, 173 μmol, 1.0 eq.)와 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체(37.0 mg, 86%)로 수득하였다. RF: 0.85(DCM/MeOH, 9:1 v/v); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 4.83(s, 4H), 4.39(s, 4H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 170.4, 163.9, 80.5, 59.6, 39.0; EI-MS(70 eV, C8H8Cl2N40): 계산치 247.02(M+), 실측치 248.00.
단계 d): 6-(4- 클로로 -6-(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-옥사-6- 아자스피로 [3.3] 헵탄(22).
질소 분위기하에, 오븐 건조된 원형바닥 플라스크에 무수 DMF(2 mL) 중의 화합물(21)(73.0 mg, 295 μmol, 1.0 eq.)을 장입하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고 또 칼륨 카보네이트(59.1 mg, 425 μmol, 1.4 eq.) 및 2-(디플루오로메틸)-1H-벤조이미다졸(69.5 mg, 414 μmol, 1.4 eq.)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음 실온에서 2시간 교반하였다. 고진공하에서 용매를 제거하고 또 잔류하는 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1 % MeOH/DCM)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(53.7 mg, 48%)로서 수득하였다. RF: 0.48(DCM/MeOH, 95:5 v/v); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.48(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.90(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64(t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.46-7.44(m, 2H), 4.90(s, 4H), 4.49(d, J = 9.6 Hz, 4H).
단계 e): 6-(4-(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-1.3.5- 트리아진 -2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(306).
질소 분위기하에, 오븐 건조된 원형바닥 플라스크에 무수 DMF(3 mL) 중의 화합물(22)을 장입하였다. 칼륨 카보네이트(40.9 mg, 296 μmol, 3.2 eq.) 및 1-메틸피페라진(12.3 μL, 111 μmol, 1.2 eq.)을 부가하고 또 생성한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고압하에서 용매를 제거하고 또 잔류하는 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)에 의해 직접적으로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(39.4 mg, 96%)로 수득하였다. RF: 0.15(염화메틸렌/ 메탄올, 95:5 v/v); 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77(t, J = 52.8 Hz, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44(td, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 4.74(d, J = 5.2 Hz, 4H), 4.33(d, J = 35.6 Hz), 3.79(t, J = 4.2 Hz, 4H), 2.39(sbr, 4H), 2.22(s, 3H); ESI-MS(C21H24F2N80): 계산치 443.21(M+), 실측치 443.3.
실시예 P2 : 6-(4-(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-6- 모르폴리 노-1,3,5- 트리아진 -2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(299)
Figure pct00050
단계 a): 4-(4,6- 디클로로 -1,3,5- 트리아진 -2-일)모르폴린(24).
일반 과정 A-1을 따라서, 염화시아누르(10.0 g, 54.2 밀리몰, 1.0 eq.)를 모르폴린(4.70 ml, 54.2 밀리몰, 1.0 eq.)과 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(70% 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(3.60 g, 28%)로 수득하였다. RF: 0.72(헥산/EtOAc 1:1 v/v); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3.88(t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.75(t, J = 4.8 Hz, 4H); 13C NMR(CDCl3, 100 MHz) δ 170.85, 164.50, 66.79, 44.87; ESI-MS(C7H8Cl2N40): 계산치 258.0(M+Na)+, 실측치 258.6.
단계 b): 4-(4- 클로로 -6-(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -l-일)-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린(25).
화합물(24)(425 μmol, 1.0 eq.)를 DMF(2 mL)에 용해시키고 또 -5℃로 냉각하며, 무수 칼륨 카보네이트(1.44 eq.) 및 2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸(1.4 eq.)에 의해 처리하고, 30분간 교반한 다음 실온에서 4시간 더 교반하였다.이 반응 혼합물을 물에 의해 희석시키고 또 석출물을 여과하고 또 소량의 물로 세척하였다. 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 실시하였다.
단계 c): 6-(4-(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-6- 모르폴리노 -1,3,5-트리아진-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(299).
질소 분위기하에, 오븐 건조된 원형바닥 플라스크에 무수 DMF(3 mL) 중의 화합물(25)(50.0 mg, 136 μmol, 1.0 eq.)을 장입하였다. 칼륨 카보네이트(60.3 mg, 436 μmol, 3.20 eq.) 및 2-옥사-아자스피로[3.3.]헵탄(23.6 mg, 81.8 μmol, 0.6 eq.)을 부가하고 또 생성한 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고진공하에서 용매를 제거하고 또 잔류하는 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1 % MeOH/DCM)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(41.4 mg, 71 %)로 수득하였다. RF: 0.21(DCM/MeOH, 95:5 v/v); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.40(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63(t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.43-7.37(m, 2H), 4.85(s, 4H), 4.32(d, J = 24.4 Hz, 4H), 3.85(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.78-3.76(m, 4H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 165.3, 164.9, 162.0, 142.1, 133.8, 126.0, 124.6, 121.4, 116.5, 108.7, 81.0, 66.8, 59.1, 44.1, 39.1; ESI-MS(C20H21F2N702): 계산치 430.17(M+), 실측치 430.10.
실시예 P3 : 6-(4-(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-6-(6-옥사-2-아자- 스피로[3.3]헵탄 -2-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일)-2-옥사-6- 아자스피로 -[3.3]헵탄(26)
질소 분위기하에, 오븐 건조된 원형 바닥 플라스크에 무수 DMF(3 mL) 중의 6-(4-클로로-6-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-2-옥사-6-아자스피로-[3.3]헵탄(22)(47.0 mg, 124 μmol, 1.0 eq.)을 장입하였다. 칼륨 카보네이트(54.9 mg, 397 μmol, 3.2 eq.) 및 2-옥사-아자스피로[3.3.]헵탄(21.5 mg, 74.5 μmol, 0.6 eq.)을 부가하고 또 생성한 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고진공하에서 용매를 제거하고 또 잔류하는 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/DCM)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(49.3 mg, 90%)로 수득하였다. RF: 0.22 (DCM/MeOH 95:5 v/v); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.84(m, 1H), 7.72-7.36(m, 3H), 4.86(s, 8H), 4.33(d, J = 20.0 Hz, 8H); 13C NMR(CDCl3, 100MHz,): δ 165.4, 161.9, 146.8, 142.3, 134.0, 126.2, 124.9, 121.6, 117.1, 109.0, 81.2, 59.4,39.3; ESI-MS(C21H21F2N702): 계산치 480.14(M+K)+, 실측치 480.20.
실시예 P4 : 6-(2-(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-6- 모르폴리노 -피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(300)
Figure pct00052
단계 a): 1-(4,6- 디클로로피리미딘 -2-일)-2-( 디플루오로메틸 )-1H-벤조[d] 이미다졸 (28).
질소 분위기하에, 오븐 건조된 원형바닥 플라스크에 무수 DMF(2 mL) 중의 2,4,6-트리클로로피리미딘(31.0 μL, 273 μmol, 1.0 eq.)을 장입하였다. 상기 용액을 -5℃로 냉각하고 또 칼륨 카보네이트(65.6 mg, 474 μmol, 1.74 eq.) 및 2-디플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸(41.3 mg, 245 μmol, 0.9 eq.)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 -5℃에서 30분간 교반한 다음 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고진공하에서 용매를 제거하고 또 잔류하는 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(60.0 mg, 70%)로 수득하였다. RF: 0.44(헥산/EtOAc, 4:1 v/v); 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.50(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69(t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.55-7.45(m, 2H), 7.37(s, 1H); 19F-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ-119.1(d, J = 56.8 Hz, 2F); ESI-MS(C12H6Cl2F2N4): 계산치 314.99(M+), 실측치 315.90.
단계 b): 6-(2-(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-6-(6-옥사-2-아자스피로-[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-일)-2-옥사-6- 아자스피로 [3.3]-헵탄(29).
질소 분위기하에, 오븐 건조된 원형바닥 플라스크에 무수 DMF(2 mL) 중의 화합물(28)(56.0 mg, 178 μmol, 1.0 eq.)을 장입하였다. 이 용액을 -5℃로 냉각시키고 또 칼륨 카보네이트(68.8 mg, 498 μmol, 2.80 eq.) 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3.]헵탄(25.6 mg, 88.9 μmol, 1.0 eq.)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 -5℃에서 30분간 교반한 다음 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고 진공하에서 용매를 제거하고 또 잔류하는 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0% 내지 100%의 구배, EtOAc/헥산)에 의해 직접 정제하여 일-치환된 피리미딘 유도체(30)를 백색 고체(27.3 mg, 41 %)로 또 이-치환된 피리미딘 유도체(29)를 백색 고체(14.9 mg, 19%)로 수득하였다. 화합물 30: RF: 0.38(헥산/EtOAc 1:2 v/v); 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.47(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68(t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.48-7.34(m, 2H), 6.1 1(s, 1H), 4.89(s, 4H), 4.36(sbr, 4H); 19F-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ-118.3(d, J = 57.2 Hz, 2F); ESI-MS(C17H14ClF2N50): 계산치 378.09(M+), 실측치 378.20. 화합물 29: RF: 0.06(헥산/EtOAc 1:2 v/v); 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72(t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.43-7.35(m, 2H), 4.86(s, 8H), 4.81(s, 1H), 4.23(s, 8H); 19F-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ-117.9(d, J = 57.2 Hz, 2F); ESI-MS(C22H22F2N602): 계산치 441.18(M+), 실측치 441.30.
단계 c): 6-(2-(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-6- 모르폴리노 -피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(300).
질소 분위기하에, 오븐 건조된 원형바닥 플라스크에 과량의 모르폴린(300 μL, 3.47 밀리몰, 130 eq.)에 용해된 일-치환된 피리미딘 유도체(30) (10.0 mg, 26.5 μmol, 1.0 eq.)을 장입하였다. 이 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 또 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 방치하여 실온으로 만들고 물(5 mL)에 붓고 또 에틸 아세테이트(5 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 염수(5 mL)에 의해 세척하고, MgS04 상에서 건조시키며, 여과하고 또 용매는 감압하에서 제거하였다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50% 내지 100% 구배, EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(7.30 mg, 45%)로 수득하였다. RF: 0.22(헥산/EtOAc 1:1 v/v); 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.34(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63(t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.43-7.36(m, 2H), 5.16(s, 1H), 4.88(s, 4H), 4.28(s, 4H), 3.83(t, J=4.8 Hz, 4H), 3.61(t, J=4.8 Hz, 4H); 19F-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ-117.6(d, J= 57.2 Hz, 2F). ESI-MS(C21H22F2N602): 계산치 467.28(M+K)+, 실측치 467.20.
실시예 P5 : Tert -부틸-6-(4-(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-6-모 르폴리 노-1,3,5- 트리아진 -2-일)-2,6- 디아자스피로[3.3]헵탄 -2- 카복실레이트 (31)
Figure pct00053
4-(4-클로로-6-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린(25)(30.0 mg, 81.8 μmol, 1.0 eq.)를 DMF(3 mL)에 용해시켰다. 칼륨 카보네이트(36.2 mg, 262 μmol, 3.2 eq.) 및 tert--부틸 2,6-디아자스피로-[3.3]헵탄-2-카복실레이트(23.6 mg, 49.1 μmol, 0.6 eq.)를 부가하고 또 생성한 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고 진공하에서 용매를 제거하고 잔류하는 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Si02, 구배 0% 내지 1% DCM 중의 MeOH)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(41.0 mg, 77.6 μmol, 95%)로 수득하였다. RF: 0.44(DCM/MeOH 95:5 v/v); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.39(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62(t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.39-7.37(m, 2H), 4.28(d, J = 32.0 Hz, 4H), 4.13(s, 4H); 3.85(t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.76(sbr, 4H), 1.44(s, 9H); 19F-NMR(CDCl3, 376 MHz): δ-117.9(d, J = 53.4 Hz, 2F); ESI-MS (C25H30F2N803): 계산치 551.23 [M+Na]+, 실측치 551.30.
실시예 P6 : 4-(4-(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-6-(2,6- 디아자 - 스피로[3.3]헵탄 -2-일)-1,3,5- 트리아진 -2-일)모르폴린(303)
Figure pct00054
Tert-부틸-6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트(33) (40.0 mg, 75.7 μmol, 1.0 eq.)을 DCM(0.6 ml)과 트리플루오로아세트산(0.3 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시키고 또 포화 NaHC03 용액(2 x 5 mL)에 의해 2회 세척하였다. 유기 상을 MgS04 상에서 건조시키고, 여과하며 또 감압하에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 갈색을 띠는 고체(25.9 mg, 80%)로 수득하였다. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.44(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79(t, J = 53.0 Hz, 1H), 7.51 -7.42(m, 2H), 4.35(d, J = 42.4 Hz, 4H), 4.20(s, 4H); 3.80(sbr, 4H), 3.69(sbr, 4H); 19F-NMR(CDCl3, 376 MHz): δ-116.4(d, J= 53.0 Hz, 2F); ESI-MS(C20H22F2N80): 계산치 429.19 [M+H]+, 실측치 429.20.
실시예 P7 : 1-(6-(4-(2-( 디플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일)-6 모르폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2-일)-2,6- 디아자스피로[3.3]헵탄 -2-일) 프로프 -2-엔-1-온 (317)
Figure pct00055
화합물(303)(20 mg, 46.7 μmol, 1.0 eq.)을 DCM(2 mL)에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(8.7 μL, 51.3 μmol, 1.1 eq.) 및 아크릴산 무수물(5.4 μL, 46.7 μmol, 1.0 eq.)을 부가하고 또 이 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 또 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Si02, 구배 0% 내지 2% DCM 중의 MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체(15.3 mg, 68%)로 수득하였다. RF: 0.60(DCM/MeOH 95:5 v/v); 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.41(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.63(t, J = 53.6 Hz, 1H), 7.41-7.37(m, 2H), 6.37(dd, J = 17.0, 1.6 Hz, 1H), 6.18(dd, J = 17.0, 10.4 Hz, 1H), 5.72(dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.42(d, J = 12.8 Hz, 4H), 4.29(sbr, 4H); 3.87(sbr, 4H), 3.78(sbr, 4H); 19F-NMR(CDCl3, 376 MHz): δ -116.7(d, J = 53.0 Hz, 2F); ESI-MS(C23H24F2N802): 계산치 505.19 [M+H]+, 실측치 505.40.
실시예 P8 : 6- 모르폴리노 -2-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)-[4,5'- 비 피리딘]-2'-아민 (254)
Figure pct00056
일반 과정 B를 따라서, 6-(4-클로로-6-모르폴리노피리미딘-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(35.0 mg, 118 μmol, 1.0 eq.)을 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르(104 mg, 472 μmol, 4.0 eq.)와 함께 20시간 동안 가열하였다. 잔류물은 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Si02, 1% 트리에틸아민을 갖는 헥산 중의 구배 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체(7.5 mg, 18%)로 수득하였다. RF: 0.24(EtOAc/트리에틸아민 100:1 v/v); 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.86(s,2H), 6.15(s, 1H), 5.25(sbr, 2H), 4.84(s, 4H), 4.26(s, 4H), 3.78(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.63(t, J = 4.8 Hz, 4H); ESI-MS(C17H21N702): 계산치 356.18 [M+H]+, 실측치 356.30.
실시예 P9 : 4- 모르폴리노 -6-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)-[2,5'- 비 피리미딘]-2'-아민(253)
Figure pct00057
일반 과정 B를 따라서, 6-(2-클로로-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(35.0 mg, 118 μmol, 1.0 eq.)을 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르(104 mg, 472 μmol, 4.0 eq.)와 함께 17시간 동안 가열하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Si02, 1% 트리에틸아민을 갖는 헥산 중의 구배 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체(5.2 mg, 12%)로 수득하였다. RF: 0.24(EtOAc/트리에틸아민 100:1 v/v); 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.18(s, 2H), 5.21(sbr, 2H), 5.18(s, 1H), 4.86(s, 4H), 4.22(s, 4H), 3.80(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.60(t, J = 4.8 Hz, 4H); ESI-MS(C17H21N702): 계산치 356.18 [M+H]+, 실측치 356.30.
실시예 P10 : 2- 모르폴리노 -6-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-일)-[4,5'- 비 피리미딘]-2'-아민(255)
Figure pct00058
일반 과정 B를 따라서, 6-(6-클로로-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(35.0 mg, 118 μmol, 1.0 eq.)을 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르(104 mg, 472 μmol, 4.0 eq.)와 함께 17시간 동안 가열하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Si02, 1% 트리에틸아민을 갖는 헥산 중의 구배 50% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체(3.7 mg, 10.4 μmol, 9%)로 수득하였다. RF: 0.22(EtOAc/트리에틸아민 100:1 v/v); 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.86(s, 2H), 5.84(s, 1H), 5.23(sbr, 2H), 4.85(s, 4H), 4.23(s, 4H), 3.82(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76(t, J = 4.8 Hz, 4H); ESI-MS(C17H21N702): 계산치 356.18 [M+H]+, 실측치 356.30.
실시예 P11 : 세포내 웨스턴 억제 에세이
본 발명의 화합물의 억제 효능은 이하의 방법을 이용하는 세포 에세이에 의해 측정되었다:
80'000 세포/웰을 블랙 96웰 뷰 플레이트(Packard)에 플레이팅하고, 현미경하에서 균일성을 확인하며, 또 세포를 24시간 동안 배양하였다. 배지를 버리고 또 100 ㎕의 신선 배지로 교체하였다. 1 ㎕의 100x 농축된 본 발명의 화합물 또는 DMSO(대조군)를 상기 배지에 부가하고(각 샘플에 대해 2회) 또 37℃에서 3시간 동안 배양하였다. 60 ㎕의 파라-포름알데히드 10%를 부가하여 최종 농도 4%를 만들고, 또 실온에서 20분간 배양하여 세포를 고정하였다. 200 ㎕ PBS/0.1% Triton/X-100에 의해 5분 동안 3회 세척한 후, 플레이트를 PBS 중의 100㎕ 10% 염소 혈청에 의해 1시간 동안 블로킹하였다. 진탕기 상에서, PBS에서 1:500으로 희석된, pPKB Ser473(Cell Signalling) 및 PKB(토리노 소재의 E.Hirsch로부터 받은 선물) 또는 pS6 Ser 235/236(Cell Signalling)에 대한 50 ㎕ 항체를 4℃에서 철야로 배양하였다. PBS를 사용하여 5분 동안 3회 세척한 후, PBS 중의 50 ㎕ 이차 항체 항-토끼 IRDye800(LI-COR, 1:800) 및 항-마우스 IRDye680(LI-COR, 1:500)를 암소하 실온에서 1시간 동안 적용하였다. 상기 플레이트를 PBS를 사용하여 5분간 3회 세척하고 오디세이 리더 상에서 스캐닝하였다.
더 많이 포스포릴화된 PKB가 오디세이 스캔 상에서 측정될 수록, pPKB/PKB 값이 더 높으며, 즉 덜 강한 것은 시그널링 억제이었다. 예시적 화합물에 대해 얻어진 결과를 모아 표 3에 나타낸다.
화합물 투과성의 평가는 이 에세이를 이용하여 간접적으로 해석되었다. 상기 화합물을 세포 단층의 정점 표면에 도포하고 또 세포 격실로의 화합물 침투는 PI3K의 억제를 측정하는 것에 의해 해석되었다.
표 4
Figure pct00059

Claims (14)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 및 그의 토토머, 프로드럭, 대사물질, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00060

    식 중에서,
    G는 CH 또는 N이고, Q는 CH 또는 N이며, 또 U는 CH 또는 N이고, 단 G, Q 및 U의 적어도 2개는 N이거나, 또는 G 및 U의 하나는 R2와 합쳐져서 R3에 의해 더 치환된 고리구조의 피리딘 고리를 형성하며, 또 G 및 U의 나머지 하나는 N이고 또 Q는 N이며;
    E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 CR4, N, N+R4, 또는 N→0이고;
    X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 CHR4, CH2CH2, NR4, NR4→0, 또는 O이며;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 경우에 따라 치환된 C2-C19-헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴, C1-C6-알킬술포닐, 할로-C1-C6-알킬술포닐, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴술포닐, 경우에 따라 치환된 아미노술포닐, 반응성 기, 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커 또는
    Figure pct00061
    이고;
    R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 경우에 따라 치환된 C2-C19-헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴, C1-C6-알킬술포닐, 할로-C1-C6-알킬술포닐, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴술포닐, 경우에 따라 치환된 아미노술포닐, 반응성 기, 또는 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커이며;
    R3은 경우에 따라 치환된 아미노, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 또는 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴이고;
    R4는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-아실아미노-C1-C6-알킬, 반응성 기 또는 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커임.
  2. 제1항에 있어서,
    G는 CH 또는 N이고, Q는 CH 또는 N이며, 또 U는 CH 또는 N이고, 단 G, Q 및 U의 적어도 2개는 N이고,
    E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 CR4, N, N+R4 또는 N→0이고;
    X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 CHR4, CH2CH2, NR4, NR4→0, 또는 O이며;
    R1은 경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 경우에 따라 치환된 C2-C19-헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴 또는
    Figure pct00062
    이고;
    R2는 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴 또는 경우에 따라 치환된 C1-C20-헤테로아릴이며;
    R4는 수소, 메틸; 아크릴로일, 메타크릴로일, 4-디메틸아미노-부트-2-에노일, 4-(디메틸아미노)-2,3-에폭시-부타노일, 3-아미노-1-프로펜-1-술포닐, 3-(디메틸아미노)-1-프로펜-1-술포닐, 플루오로-, 클로로-, 브로모- 또는 요도아세틸, 클로로- 또는 브로모메탄술포닐, 2,2-디클로로아세틸, 2,2,2-트리클로로아세틸, 메틸술포닐옥시아세틸, 2-클로로프로피오닐, 2,3-에폭시프로피오닐, (페닐티오)티오카보닐, 2-니트로페녹시카보닐, 4-플루오로페녹시카보닐, 및 4-(3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일)벤즈아미드로부터 선택된 반응성 기; X1, X2, E1 또는 E2에 직접적으로 연결되거나 또는 상기 반응성 기에 연결된 경우에 따라 치환된 1 내지 20개 메틸렌기의 사슬, 또는 1 이상의 메틸렌기가 산소, 카보닐옥시 기, 경우에 따라 치환된 질소, 카복사미드기, 우레아 기, 황, 디설피드 기, 또는 그의 조합에 의해 교환되고, 비오틴, 애비딘, 스트렙트애비딘, 형광 마커, 천연 산출 아미노산, 및 고상으로부터 선택된 1 또는 2개의 태그, 및 경우에 따라 아크릴로일, 메타크릴로일, 4-아미노-부트-2-에노일, 4-디메틸-아미노-부트-2-에노일, 4-(디메틸아미노)-2,3-에폭시-부타노일, 3-아미노-1-프로펜-1-술포닐, 3-(디메틸아미노)-1-프로펜-1-술포닐, 플루오로-, 클로로-, 브로모- 또는 요도아세틸, 클로로- 또는 브로모메탄술포닐, 2,2-디클로로아세틸, 2,2,2-트리클로로아세틸, 메틸술포닐옥시아세틸, 2-클로로프로피오닐, 2,3-에폭시프로피오닐,(페닐티오)티오카보닐, 2-니트로페녹시카보닐, 및 4-플루오로페녹시카보닐로부터 선택된 반응성 기를 갖는 그러한 사슬인, 화학식(I)의 화합물 및 그의 토토머, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    G는 CH 또는 N이고, Q는 CH 또는 N이며, 또 U는 CH 또는 N이고, 단 G, Q 및 U의 적어도 2개는 N이고,
    E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 N 또는 N+R4 이고;
    X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 NR4 또는 O이며;
    R1은 경우에 따라 치환된
    Figure pct00063
    이고, R5x, R5y, R5z 및 R5p는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이거나, 또는 R5x, R5y, R5z 및 R5p의 1 또는 2개는 2개의 같은자리(geminal) 치환기 메틸이고 또 나머지 하나는 수소이거나, 또는 R5x와 R5y 및 R5z와 R5p는 함께 합쳐져서 고리구조의 5-원 또는 6-원 카보시클릭, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R5x와 R5p는 함께 합쳐져서 브릿징 에틸렌을 형성하거나, 또는 R5y와 R5p는 함께 합쳐져서 브릿징 에틸렌을 형성하며;
    R2는 하나 이상의 기 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, 경우에 따라 C1-C6-알킬화된 또는 C1-C6-아실화된 아미노에 의해 경우에 따라 치환된 페닐이거나, 또는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 경우에 따라 치환된 헤테로아릴이며, 상기 고려되는 치환기는 1 이상의 기 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, 경우에 따라 C1-C6-알킬화된 또는 C1-C20-아실화된 아미노, 피리딜, 아미노피리딜, 또는 경우에 따라 치환된 페닐이며; 또
    R4는 수소, 메틸; 아크릴로일, 메타크릴로일, 4-아미노-부트-2-에노일, 4-디메틸아미노-부트-2-에노일, 4-(디메틸아미노)-2,3-에폭시-부타노일, 3-아미노-1-프로펜-1-술포닐, 및 3-(디메틸아미노)-1-프로펜-1-술포닐로부터 선택된 반응성 기; X1, X2, E1 또는 E2에 직접적으로 연결되거나 또는 상기 반응성 기에 연결된 경우에 따라 치환된 1 내지 20개 메틸렌기의 사슬, 또는 옥소, C1-C6 알킬, 1 내지 6개 메틸렌기의 다른 사슬, 페닐, 페닐렌, 또는 천연 산출 아미노산의 잔기에 의해 치환된 그러한 사슬; 또는 1 이상의 메틸렌기가 산소, 카보닐옥시 기, 경우에 따라 치환된 질소, 카복사미드기, 우레아 기, 황, 디설피드 기, 또는 그의 조합에 의해 치환되고, 비오틴, 애비딘, 스트렙트애비딘, 형광 마커, 천연 산출 아미노산, 및 고상으로부터 선택된 1 또는 2개의 태그, 및 경우에 따라 아크릴로일, 메타크릴로일, 4-디메틸아미노-부트-2-에노일, 및 4-(디메틸아미노)-2,3-에폭시-부타노일로부터 선택된 하나의 다른 반응성 기를 가질 수 있는 경우에 따라 치환된 그러한 사슬인, 화학식(I)의 화합물 및 그의 토토머, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식(II) 또는 (III)의 화합물 및 그의 토토머, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00064

    식 중에서,
    E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 N 또는 N+R4 이고;
    X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 NR4 또는 O이며;
    R1은 (S)-2-메틸모르폴리노; (R)-2-메틸모르폴리노; 2-(아미노카보닐메틸)모르폴리노; 2-(벤즈아미도메틸)모르폴리노; (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노; (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴리노; (R)-3-메틸모르폴리노; (S)-3-메틸모르폴리노; (2R,3R)-2,3-디메틸모르폴리노; (2S,5S)-2,5-디메틸모르폴리노; (3S,5R)-3,5-디메틸모르폴리노; (3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노; 옥타히드로시클로펜타[b][1,4]-옥사진-4-일; 옥타히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일; 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일; 3-메톡시카보닐메틸-2-메틸모르폴리노; 2-(메톡시카보닐메틸)모르폴리노; 3-(메톡시카보닐메틸)모르폴리노; 2-비닐모르폴리노; 2-(메톡시카보닐메틸)-5-메틸모르폴리노; 3-(아미노메틸)모르폴리노; 2-(아미노메틸)모르폴리노; 2-시아노모르폴리노; 2-(카복시메틸)모르폴리노; 3-(히드록시메틸)모르폴리노; 2-(히드록시메틸)모르폴리노; 2-(아세트아미도메틸)모르폴리노; 2-(피롤리디노카보닐메틸)모르폴리노; 2-(아미노카보닐)모르폴리노; 3-(아미노카보닐)모르폴리노; 3-시아노모르폴리노; 2,2,6,6-테트라메틸모르폴리노; 2,2,6-트리메틸모르폴리노; 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; (1S,5R)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일; 또는(1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일; 피페리디노, 피페라지노, 4-메틸피페라지노; 4-(메톡시카보닐)피페라지노, 또는 4-(메틸술포닐)피페라지노; 또는
    Figure pct00065
    이고,
    R3은 C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, 히드록시-C1-C6-알킬아미노, 디(히드록시-C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬아미노, 옥소-C1-C6-알킬아미노, 아미노-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬아미노, 디(C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬-아미노, 히드록시-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬아미노, 디(히드록시-C1-C6-알킬)아미노-C1-C6-알킬아미노, C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬아미노, 페닐-C1-C6-알킬아미노, C2-C6-알케닐아미노, 페닐아미노, 피리딜아미노, 피리미디닐아미노, 피롤릴아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 메틸피페라지노, 모르폴리노 또는 디메틸모르폴리노; 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 옥소-C1-C6-알킬, 카복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 아미노카보닐-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노카보닐-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카보닐아미노-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐카보닐아미노-C1-C6-알킬, 페닐-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 히드록시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, 히드록시-C1-C6-알킬아미노, 디(히드록시-C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬카보닐아미노, 할로-C1-C6-알킬카보닐아미노, C2-C6-알케닐카보닐아미노, C1-C6-알킬옥시카보닐아미노, C1-C6-알킬아미노카보닐아미노, 피리디닐카보닐아미노, 아미노피리디닐카보닐아미노, 아미노-트리플루오로메틸-피리디닐카보닐아미노, 할로-C1-C6-알킬술포닐아미노, 시아노, 카복시, C1-C6-알콕시카보닐, 또는 아미노카보닐로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐 또는 나프틸; 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 푸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 또는 인다졸릴로부터 선택된 경우에 따라 치환된 헤테로아릴이며, 상기 치환기들은 C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 아미노 또는 C1-C8-아실아미노로부터 선택되고, C1-C8-아실은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 에폭시-C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐이거나, 카보닐, 옥시카보닐 또는 아미노카보닐에 연결된 피리딜 또는 아미노피리딜 기; 및 이들의 조합이고; 또
    R4는 수소, 메틸; 아크릴로일, 메타크릴로일, 4-디메틸아미노-부트-2-에노일, 4-(디메틸아미노)-2,3-에폭시-부타노일, 3-아미노-1-프로펜-1-술포닐, 3-(디메틸아미노)-1-프로펜-1-술포닐, 플루오로-, 클로로-, 브로모- 또는 요도아세틸, 클로로- 또는 브로모메탄술포닐, 2,2-디클로로아세틸, 2,2,2-트리클로로아세틸, 메틸술포닐옥시아세틸, 2-클로로프로피오닐, 2,3-에폭시프로피오닐, (페닐티오)티오카보닐, 2-니트로페녹시카보닐, 4-플루오로페녹시카보닐 및 4-(3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일)벤즈아미드로부터 선택된 반응성 기; X1, X2, E1 또는 E2에 직접적으로 연결되거나 또는 상기 반응성 기에 연결된 경우에 따라 치환된 1 내지 20개 메틸렌기의 사슬이거나; 또는 1 이상의 메틸렌기가 산소, 카보닐옥시기, 경우에 따라 치환된 질소, 카복사미드기, 우레아기, 황, 디설피드기, 또는 그의 조합에 의해 치환되고, 비오틴, 애비딘, 스트렙트애비딘, 형광 마커, 천연 산출 아미노산, 및 고상으로부터 선택된 1 또는 2개의 태그, 및 경우에 따라 아크릴로일, 메타크릴로일, 4-아미노-부트-2-에노일, 4-디메틸아미노-부트-2-에노일, 4-(디메틸아미노)-2,3-에폭시-부타노일, 3-아미노-1-프로펜-1-술포닐, 3-(디메틸아미노)-1-프로펜-1-술포닐, 플루오로-, 클로로-, 브로모- 또는 요도아세틸, 클로로- 또는 브로모메탄술포닐, 2,2-디클로로아세틸, 2,2,2-트리클로로아세틸, 메틸술포닐옥시아세틸, 2-클로로프로피오닐, 2,3-에폭시프로피오닐, (페닐티오)티오카보닐, 2-니트로페녹시카보닐 및 4-플루오로페녹시카보닐로부터 선택된 하나의 다른 반응성 기를 가질 수 있는 그러한 사슬임.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식(IV)의 화합물 및 그의 토토머, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00066

    식 중에서,
    G는 CH 또는 N이고, Q는 CH 또는 N이며, 또 U는 CH 또는 N이고, 단 G, Q 및 U의 적어도 2개는 N이거나, 또는 G 및 U의 하나는 R2와 함께 합쳐져서 R3에 의해 더 치환된 고리구조의 피리딘 고리를 형성하며, 또 G 및 U의 나머지 하나는 N이고 또 Q는 N이며;
    E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 CR4, N, N+R4 또는 N→0이고;
    X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 CHR4, CH2CH2, NR4, NR4→0, 또는 O이며;
    R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 경우에 따라 치환된 C2-C19-헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴, C1-C6-알킬술포닐, 할로-C1-C6-알킬술포닐, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴술포닐, 경우에 따라 치환된 아미노술포닐, 반응성 기, 또는 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커이고;
    R3은 경우에 따라 치환된 아미노, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 또는 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴이며; 또
    R4는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-아실아미노-C1-C6-알킬, 반응성 기 또는 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커임.
  6. 제5항에 있어서, 하기 정의를 갖는 화학식(IV)의 화합물 및 그의 토토머, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염:
    식 중에서,
    G는 CH 또는 N이고, Q는 CH 또는 N이며, 또 U는 CH 또는 N이고, 단 G, Q 및 U의 적어도 2개는 N이고,
    E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 N 또는 N+R4이고;
    X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 NR4 또는 O이며;
    R2는 메타- 또는 파라-치환된 페닐 또는 2,4-, 3,4- 또는 3,5-이치환된 페닐이고, 이때 상기 치환기는 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, 경우에 따라 C1-C6-알킬화된 또는 C1-C20-아실화된 아미노로부터 선택되며; 또는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 푸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 옥사디아졸릴, 또는 티아디아졸릴로부터 선택된 경우에 따라 치환된 헤테로아릴이고, 이때 상기 치환기는 C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 디메톡시히드록시페닐, 피리딜, 아미노피리딜, 아미노 또는 C1-C8-아실아미노로부터 선택되고, C1-C8-아실은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 에폭시-C1-C7-알킬, C2-C7-알케닐이거나; 카보닐, 옥시카보닐 또는 아미노카보닐에 연결된 피리딜 또는 아미노피리딜 기; 및 이들의 조합이고; 또
    R4는 수소, 메틸; 아크릴로일, 메타크릴로일, 4-아미노-부트-2-에노일, 4-디메틸아미노-부트-2-에노일, 4-(디메틸아미노)-2,3-에폭시-부타노일, 3-아미노-1-프로펜-1-술포닐, 및 3-(디메틸아미노)-1-프로펜-1-술포닐로부터 선택된 반응성 기; X1, X2, E1 또는 E2에 직접적으로 연결되거나 또는 상기 반응성 기에 연결된 1 내지 20개 메틸렌기의 사슬; 또는 옥소, C1-C6 알킬, 1 내지 6개 메틸렌기의 다른 사슬, 페닐, 페닐렌, 또는 천연 산출 아미노산의 잔기에 의해 치환된 그러한 사슬; 또는 1 이상의 메틸렌기가 산소, 카보닐옥시 기, 경우에 따라 치환된 질소, 카복사미드기, 우레아 기, 황, 디설피드 기, 또는 그의 조합에 의해 치환되고, 비오틴, 애비딘, 스트렙트애비딘, 형광 마커, 천연 산출 아미노산, 및 고상으로부터 선택된 1 또는 2개의 태그, 및 경우에 따라 아크릴로일, 메타크릴로일, 4-디메틸아미노-부트-2-에노일, 및 4-(디메틸아미노)-2,3-에폭시-부타노일로부터 선택된 하나의 다른 반응성 기를 가질 수 있는 경우에 따라 치환된 그러한 사슬임.
  7. 제1항에 있어서, 하기 정의를 갖는 화학식(V)의 화합물 및 그의 토토머, 용매화물 및 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00067

    식 중에서,
    G는 CH 또는 N이고, Q는 CH 또는 N이며, 또 U는 CH 또는 N이고, 단 G, Q 및 U의 적어도 2개는 N이거나, 또는 G 및 U의 하나는 R2와 함께 합쳐져서 R3에 의해 더 치환된 고리구조의 피리딘 고리를 형성하며, 또 G 및 U의 나머지 하나는 N이고 또 Q는 N이며;
    E1 및 E2는 각각 서로 독립적으로 CR4, N, N+R4 또는 N→0이고;
    X1 및 X2는 각각 서로 독립적으로 CHR4, CH2CH2, NR4, NR4→0, 또는 O이며;
    R2는 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 경우에 따라 치환된 C3-C12-카보시클릴, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 경우에 따라 치환된 C2-C19-헤테로시클릴, 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴, C1-C6-알킬술포닐, 할로-C1-C6-알킬술포닐, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴술포닐, 경우에 따라 치환된 아미노술포닐, 반응성 기, 또는 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커이고;
    R3은 경우에 따라 치환된 아미노, 경우에 따라 치환된 C6-C20-아릴, 또는 경우에 따라 치환된 C1-C19-헤테로아릴이며;
    R4는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-아실, C1-C6-아실아미노-C1-C6-알킬, 반응성 기 또는 반응성 기 및/또는 태그를 갖는 링커이며;
    R5x, R5y, R5z 및 R5p는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 경우에 따라 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이거나, 또는 R5x, R5y, R5z 및 R5p의 1 또는 2개는 2개의 같은자리(geminal) 치환기 메틸이고 또 나머지 하나는 수소이거나, 또는 R5x와 R5y 및 R5z와 R5p는 함께 합쳐져서 고리구조의 5-원 또는 6-원 카보시클릭, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하거나, 또는 R5x와 R5p는 함께 합쳐져서 브릿징 에틸렌을 형성하거나, 또는 R5y와 R5p는 함께 합쳐져서 브릿징 에틸렌을 형성함.
  8. 제6항에 있어서, 6-아미노-N-(3-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-니코틴아미드(실시예 111); N-(3-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)니코틴아미드(125); 메틸(4-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로-[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)카바메이트(131); 메틸(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-카바메이트(132); 1-메틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아(141); 1-(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-메틸우레아(146); 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아(151); 1-(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-에틸우레아(155); 1-에틸-3-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)우레아(160); 1-(5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아(164); 1-에틸-3-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-일)우레아(169); 1-(5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-일)-3-에틸우레아(173); 1-(4-(4-(디메틸아미노)-피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아(196); 1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)우레아(200); 1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-일)우레아(204); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민(215); 4-메틸-5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민(220); 5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸피리딘-2-아민(221); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(225); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(227); 5-(6-모르폴리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-2-아민(228); 5-(2-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(229); 5-(4-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(231); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민(251); 5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민(252); 4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(253); 6-모르폴리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(254); 2-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(255); 5-(4-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민(257); 1-(6-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온(259); 1-(6-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-클로로에타논(261); 4-메틸-5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민(268); 5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸피리미딘-2-아민(269); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-아민(273); 4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-4'-(트리플루오로메틸)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(276); 6-모르폴리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(277); 2-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로-[3.3]헵탄-6-일)-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(278); 6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄(299); 6-(2-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(300); 6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(301); 6-(6-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄(302); 4-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-(2,6-디아자스피로[3.3]-헵탄-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린(303); 4-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린(304); 3-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄(308); N-(2-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]-헵탄-2-일)에틸)아크릴아미드(312); 2-클로로-N-(2-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에틸)아세트아미드(316); 1-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온(317); 2-클로로-1-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-lH-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로-[3.3]헵탄-2-일)에타논(323); 2,6-디메톡시-4-(1-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로-[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페놀(345); 4-(1-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-1H-이미다졸-4-일)-2,6-디메톡시페놀(346); 2,6-디메톡시-4-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)푸란-2-일)페놀(351); 4-(5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)푸란-2-일)-2,6-디메톡시페놀(352); (E)-3-((6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)술포닐)프로프-2-엔-1-아민(366); (E)-3-((6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)술포닐)-N,N-디메틸프로프-2-엔-1-아민(367); (E)-1-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(368); N-((E)-3-((6-(4-(2-(디플루오로메틸)-lH-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로-[3.3]헵탄-2-일)술포닐)알릴)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드(369); N-(E)-4-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-옥소부트-2-엔-1-일)-5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드(370); (E)-3-(4-(2-((6-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)스티릴)-5,5-디플루오로-7-(티오펜-2-일)-5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-윰-5-우이드(371); (5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올(372); (5-(4-((3R,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시페닐)-메탄올(374); 및 (2-메톡시-5-(4-모르폴리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)페닐)메탄올(375)로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 메틸(4-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로-[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)카바메이트(131); 메틸(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-카바메이트(132); 1-메틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아(141); 1-(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-메틸우레아(146); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민(215); 4-메틸-5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-아민(220); 4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(253); 6-모르폴리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(254); 2-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(255); 5-(4-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민(257); 1-(6-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온(259); 1-(6-(4-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-클로로에타논(261); 4-메틸-5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민(268); 4-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린(304); 2,6-디메톡시-4-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)푸란-2-일)페놀(351); (E)-3-((6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)술포닐)-N,N-디메틸프로프-2-엔-1-아민(367); (5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올(372); (5-(4-((3R,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)-2-메톡시페닐)메탄올(374); 및 (2-메톡시-5-(4-모르폴리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7-일)페닐)메탄올(375)로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 1-에틸-3-(4-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아(151); 1-(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)-3-에틸우레아(155); 1-에틸-3-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)우레아(160); 1-(5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)-3-에틸우레아(164); 1-에틸-3-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-일)우레아(169); 1-(5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-일)-3-에틸우레아(173); 1-(4-(4-(디메틸아미노)-피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(4-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)페닐)우레아(196); 1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리딘-2-일)우레아(200); 1-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-(5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-일)우레아(204); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(225); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(227); 5-(6-모르폴리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(228); 5-(2-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(229); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민(251); 5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민(252); 5-(4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-피리미딘-2-아민(273); 4-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-4'-(트리플루오로메틸)-[2,5'-비피리미딘]-2'-아민(276); 6-모르폴리노-2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(277); 2-모르폴리노-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-2'-아민(278); 6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄(299); 6-(2-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(300); 6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노피리미딘-2-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(301); 6-(6-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-모르폴리노피리미딘-4-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]-헵탄(302); 4-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-(2,6-디아자스피로[3.3]-헵탄-2-일)-1,3,5-트리아진-2-일)모르폴린(303); N-(2-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]-헵탄-2-일)에틸)아크릴아미드(312); 2-클로로-N-(2-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)에틸)아세트아미드(316); 1-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)프로프-2-엔-1-온(317); 2-클로로-1-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-lH-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로-[3.3]헵탄-2-일)에타논(323); 4-(5-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-1,3,5-트리아진-2-일)푸란-2-일)-2,6-디메톡시페놀(352); 및 (E)-1-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(368); (E)-3-(4-(2-((6-(6-(4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)스티릴)-5,5-디플루오로-7-(티오펜-2-일)-5H-디피롤로[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]디아자보리닌-4-윰-5-우이드(371)로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  12. PI3 키나제를 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 유효 억제량의 화학식(I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, PI3 키나제 활성을 억제하는 방법.
  13. 치료를 필요로 하는 포유동물에 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, PI3 키나제 및/또는 mTOR에 의해 조절된 질병 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법.
  14. 치료를 필요로 하는 포유동물에 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 단독으로 또는 항-과증식증 특성을 갖는 1 이상의 부가적 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 과증식성 장애를 예방 또는 치료하는 방법.
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