KR20120083905A - 비만의 치료에 사용하기 위한 설폰 화합물 - Google Patents

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헤이즐 조안 다이크
수잔 매리 크램프
토마스 데이빗 팔린
자누스즈 조제프 쿨라고우스키
존 개리 몬타나
로버트 잘러
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자프겐 코포레이션
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    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Abstract

본 발명은 설폰 화합물들, 및 비만과 같은 의료적 질환들을 치료하는데 사용하는 이들의 용도에 관한 것으로서, 약학적 조성물 및 다양한 설폰 화합물들을 제조하는 방법들이 제공된다. 상기 화합물들은 메티오닐 아미노펩티다제 2에 대한 활성을 가지는 것으로 생각된다.

Description

비만의 치료에 사용하기 위한 설폰 화합물{SULPHONE COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF OBESITY}
관련 출원에 관한 교차 참조
본 출원은 미국 특허 출원번호 제61/250,193호(출원일: 2009년 10월 9일) 및 미국 특허 출원번호 제61/250,239호(출원일: 2009년 10월 9일)의 우선권을 주장하며, 이 기초 출원은 참조로서 본 명세서에 이의 전문이 포함된다.
전 세계적으로 11억 이상의 사람들이 과체중인 것으로 보고되어 있다. 비만은 미국에서만 9000만 이상의 사람들이 발병하고 있는 것으로 추정된다. 20세 이상의 미국 인구의 25%가 임상적으로 비만인 것으로 간주된다. 과체중 또는 비만은 (예를 들면, 이동의 제한, 극장 또는 비행기 좌석과 같은 좁은 공간에서의 불편함, 사회적 어려움 등)의 문제점들을 나타내면서, 상기 질환들, 특히 임상적 비만은 건강의 다른 측면, 즉 과체중 또는 비만과 관련되고, 이에 의해 악화되거나, 또는 촉진되는 질병 및 다른 부정적인 건강질환들에 영향을 미친다. 미국에서는 비만-관련 질환들로 인하여 연간 300,000명 이상이 사망하고 있는 것으로 추정되고 있다(O'Brien et al. Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; 및 Hill et al. (1998) Science, 280: 1371).
과체중 또는 비만을 위한 치료적인 방법은 없다. 과체중 또는 비만 환자를 치료하기 위한 전통적인 약물요법, 예를 들면, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 장내 리파제 억제제, 또는 수술요법, 예를 들면 위절제술 또는 위장 밴드술이 최소의 단기간 이익 또는 상당한 재발율을 나타내는 것으로 보여지며, 환자에게 해로운 부작용들도 추가로 보여지고 있다.
MetAP2는 글리세르알데하이드-3-포스페이트 디하이드로게나제와 같은 특정의 새로 해독된 단백질들로부터 아미노말단 메티오닌 잔기를 효소적으로 제거함으로써 적어도 부분적으로 기능하는 단백질을 코딩한다(Warder et al. (2008) J Proteome Res 7:4807). MetAP2 유전자의 증가된 발현은 여러 종류의 암과 역사적으로 관련되어 왔다. MetAP2의 효소적 활성을 억제하는 분자는 여러 종양 종류(Wang et al. (2003) Cancer Res. 63:7861) 및 미포자충증, 리슈만편모충증 및 말라리아와 같은 전염병(Zhang et al. (2002) J. Biomed. Sci. 9:34)의 치료에 있어서 유용한 것으로 확인되고, 발견되어 왔다. 특히, 비만 및 비만-당뇨 동물들에서 MetAP2 활성의 억제는 부분적으로는 지방의 산화를 증가시키고, 부분적으로는 식품의 소모를 감소시킴으로써 체중을 감소시킨다(Rupnick et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 10730).
상기 MetAP2 억제제들은 (예를 들면, 인슐린 내성을 개선시키고, 간 지질 함량을 감소시키고 및 심장 부하를 감소시킴으로써) 2형 당뇨병, 지방간 및 심혈관 질병을 포함한 과도한 지방과다 및 지방과다와 관련된 질환들을 앓는 환자들에게 또한 유용할 수 있다. 따라서, MetAP2를 조절할 수 있는 화합물들은 비만 및 관련 질병들 뿐만 아니라 MetAP2 조절제 치료에 호의적으로 반응하는 다른 질병들을 치료하는 것을 다루는데 필요하다.
본 발명은, 예를 들면 MetAP2의 조절자일 수 있는 화합물 및 이들의 약제로서의 용도, 이들의 제조방법, 및 이들을 유효 성분으로서 단독으로 또는 다른 제제들과 함께 함유하는 약학적 조성물을 제공할 뿐만 아니라, 사람과 같은 온혈동물들에게 MetAP2 활성을 억제하기 위한 약제 및/또는 약제의 제조에 있어서의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 비만, 2형 당뇨병 및 다른 비만-관련 질환들을 치료하는데 유용한 화합물들에 관한 것이다. 또한, 1종 이상의 개시 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물도 제공된다.
한 구체예에서, 화학식 Ia로 표시되는 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 또는 전구체가 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00001
식 중, R1, R2, W, A, B, R7, R8, R6, R5, B, q, 및 m은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서의 특징들 및 다른 상세한 설명들은 이하에 보다 상세히 설명될 것이다. 본 발명을 추가로 설명하기 전에, 명세서, 실시예 및 특허청구범위에 사용된 특정 용어들을 여기에 모아둔다. 본 정의들은 본 명세서의 나머지를 고려하여 읽혀져야 하며, 당 분야에 통상의 지식을 가진 자에 의해 이해되어야 한다. 다르게 정의하지 않는한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당 분야에 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다.
정의들
"치료"는 질환, 질병, 장애 등을 개선시키는, 경감, 감소, 조절 또는 제거와 같은 효과를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "알케닐"이라는 용어는 2 내지 6개 또는 3 내지 4개의 탄소원자들의 직쇄형 또는 분지형 기와 같은 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 지닌 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들면 각각, C2-C6알케닐, 및 C3-C4알케닐로 언급된다. 알케닐기로서 비닐, 알릴, 뷰테닐, 펜테닐 등이 예시되며, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "알콕시"라는 용어는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알킬기(알킬-O-)를 의미한다. 알콕시기로서 1 내지 6개 또는 2 내지 6개의 탄소원자들의 알콕시들이 예시되며, 각각 C1-C6알콕시, 및 C2-C6알콕시로 언급된다. 알콕시기로서 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등이 예시되며, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "알케닐옥시"라는 용어는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알케닐기(알케닐-O)를 의미한다. 알케닐옥시기의 예로서 3-6개의 탄소원자들의 알케닐기를 지닌 기들(예를 들면, C3-C6알케닐옥시라고 언급되기도 함)이 예시되며, 이들로 제한되지 않는다. "알케닐옥시"기의 예로서 알릴옥시, 뷰테닐옥시 등이 예시되며, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "알키닐옥시"라는 용어는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알키닐기(알키닐-O)를 의미한다. 알키닐옥시기로서 C3-C6알키닐옥시, 예를 들면 프로피닐옥시가 예시되며, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "알킬"이라는 용어는 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소원자들의 직쇄형 또는 분지형 기와 같은 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 각각 C1-C6알킬, C1-C4알킬, 및 C1-C3알킬로 언급된다. 알킬기의 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-뷰틸, 3-메틸-1-뷰틸, 3-메틸-2-뷰틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-뷰틸, 3,3-다이메틸-1-뷰틸, 2-에틸-1-뷰틸, 뷰틸, 아이소뷰틸, t-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등이 예시되며, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "알키닐"이라는 용어는 2 내지 6개 또는 3 내지 6개의 탄소원자들의 직쇄형 또는 분지형 기와 같은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지닌 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 본 명세서에서, 각각 C2-C6알키닐, 및 C3-C6알키닐로 언급된다. 알키닐기로서 에타이닐, 프로피닐, 뷰타이닐, 펜타이닐, 헥사이닐, 메틸프로피닐 등이 예시되며, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "브리지형 사이클로알킬"이라는 용어는 CH2 또는 CH2CH2기에 의해 2개의 비-인접 원자들이 결합된 모노사이클릭 4- 내지 7-원 사이클로알킬기로 정의된다. "브리지형 사이클로알킬"은 1 이상의 페닐, 부분적으로 불포화 또는 포화 고리들에 융합될 수 있다. 브리지형 카보사이클릭기로서, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[2.2.2]옥텐 등이 예시되며, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "카보닐"이라는 용어는 라디칼 -C(O)-를 의미한다. 본 명세서에 사용된 "시아노"라는 용어는 라디칼 -CN을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "사이클로알콕시"라는 용어는 산소에 부착된 사이클로알킬기(사이클로알킬-O-)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는 예를 들면 3-6 또는 4-6개의 탄소들의 모노사이클릭 포화 또는 부분 불포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들면 "C3-6사이클로알킬" 또는 "C4-6사이클로알킬"로 언급되며, 사이클로알케인으로부터 유도된다. 사이클로알킬기로서, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로펜탄, 사이클로부탄, 사이클로프로판 또는 사이클로펜탄이 예시되며, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 질소, 산소, 및 황과 같은, 1개 이상의 헤테로원자들, 예를 들면 1 내지 3개의 헤테로원자들을 포함하는 모노사이클릭 방향족 4-6원 고리 시스템을 의미한다. 가능한 경우, 상기 헤테로아릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 결합될 수 있다. 헤테로아릴 고리로서, 퓨란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 아이소티아졸, 아이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 트라이아졸, 피리딘 및 피리미딘이 예시되며, 이들로 제한되지 않는다.
"헤테로사이클일" 또는 "헤테로사이클릭 기"라는 용어는 당 분야에 인지되어 있으며, 고리 구조가 1 내지 3개의 헤테로원자들, 예를 들면 질소, 산소, 및 황을 포함하는 포화 또는 부분 불포화 4-원 내지 7원 고리구조를 의미한다. 헤테로사이클은 1개 이상의 페닐, 부분 불포화 또는 포화 고리에 융합될 수 있다. 헤테로사이클일기로서, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 피페라진이 예시되며, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "브리지형 헤테로사이클일"이라는 용어는 2개의 비-인접 원자들이 CH2 또는 CH2CH2기에 의해 결합되는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 4-원 내지 7-원 헤테로사이클일기를 의미한다. "브리지형 헤테로사이클"은 1개 이상의 페닐, 부분 불포화 또는 포화 고리에 융합될 수 있다. 브리지형 헤테로사이클릭기로서, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]헵탄, 2-옥사바이사이클로[2.2.2]헵텐 등이 예시되며, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "헤테로사이클일알콕시"라는 용어는 헤테로사이클일-알킬-O-기를 의미한다.
"헤테로사이클일옥시알킬"이라는 용어는 헤테로사이클일-O-알킬-기를 의미한다.
"헤테로사이클록시"는 헤테로사이클일-O-기를 의미한다. "사이클로알킬옥시"라는 용어는 사이클로알킬-O-기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"라는 용어는 헤테로아릴-O-기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "하이드록시" 및 "하이드록실"이라는 용어는 라디칼 -OH를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "옥소"라는 용어는 라디칼 =O를 의미한다.
"약학적으로 또는 약물학적으로 허용가능한"이라는 용어는 동물 또는 사람에게 적당하게 투여될때 역반응, 알러지반응 또는 다른 부작용을 일으키지 않는 분자 성분 및 조성물을 포함한다. 사람에게 투여하기 위해서는, 제제가 생물학 표준의 FDA 사무국에 의해 요구되는 무균도, 발열성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.
본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"라는 용어는 약학적 투여에 적합한 모든 용매들, 분산매질, 코팅제, 등장성 및 흡수 지연제들 등을 의미한다. 약학적으로 활성인 물질들을 위해 상기 매질 및 제제들을 사용하는 것은 당 분야에 잘 알려져 있다. 본 조성물은 또한, 보충적인, 추가적인 또는 개선된 치료기능을 제공하는 다른 활성 화합물들을 함유할 수도 있다.
본 명세서에 사용된 "약학적 조성물"이라는 용어는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체들과 함께 배합된 본 명세서에 개시된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 의미한다.
"개인의", "환자" 또는 "대상"은 서로 교환가능하게 사용되며, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 쥐, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 및 가장 바람직하게는 사람을 포함하는 동물을 포함한다. 본 발명의 화합물들은 사람과 같은 포유동물에 투여될 수 있지만, 가축병 치료를 받을 필요가 있는 동물, 예를 들면 가축(예를 들면, 개, 고양이 등), 농장동물(예를 들면, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물(예를 들면, 쥐, 마우스, 기니어피그 등)과 같은 다른 포유동물들에도 투여될 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료되는 포유동물은 비만 치료 또는 체중감소를 원하는 포유동물들이 바람직하다. "조절"은 안타고니즘(예를 들면, 억제), 아고니즘, 부분적 안타고니즘 및/또는 부분적 아고니즘을 포함한다.
본 발명의 명세서에서, "치료적으로 유효한 양"이라는 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발할 주 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물들은 질병을 치료하기 위해 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 선택적으로, 화합물의 치료적으로 유효한 양은 체중 감소를 일으키는 양과 같이 원하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하는데 요구되는 정량이다.
본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염(들)"이라는 용어는 본 발명의 조성물에 사용된 화합물내에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 의미한다. 본래 염기성인 본 발명의 조성물내에 포함되는 화합물들은 다양한 무기 및 유기 산으로 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물들의 약학적으로 허용가능한 산 부가염들을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 특별히 제한되지 않지만, 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 사이트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레이트, 젠티시네이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-바이스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))염을 포함하는, 약물학적으로 허용가능한 음이온들을 함유하는 염과 같이, 비-독성 산 부가염을 형성하는 산이다. 본래 산성인 본 발명의 조성물에 포함되는 화합물들은 다양한 약물학적으로 허용가능한 양이온들을 갖는 염기 염들을 형성할 수 있다. 상기 염들로서, 알칼리금속 또는 알칼리토금속 염, 및 특히 칼슘, 마그네슘, 소듐, 리튬, 아연, 포타슘 및 철 염이 예시된다. 염기성 또는 산성 성분을 포함하는 본 발명의 조성물내에 포함되는 화합물은 다양한 아미노산에 의해 약학적으로 허용가능한 염들을 형성할 수도 있다. 본 발명의 화합물들은 산성 및 염기성 기; 예를 들면, 1개의 아미노기 및 1개의 카복실산기를 포함할 수 있다. 상기 경우, 화합물은 산 부가 염, 양성이온, 또는 염기 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 카이랄 중심 및/또는 이중결합을 포함할 수 있으며, 따라서 기하학적 입체이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로서 존재한다. 본 명세서에 사용될때 "입체이성질체"라는 용어는 모든 기하학적 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 구성된다. 상기 화합물들은 스테레오제닉 탄소원자 주위의 치환체들의 구성에 따라, 기호 "R" 또는 "S"로 표시될 수 있다. 본 발명은 상기 화합물 및 이들의 혼합물들의 다양한 입체이성질체를 포함한다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 표시되지만, 당업자는 구조가 카이랄 중심을 함축적으로 의미하고 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물들은 1개 이상의 카이랄 중심 및/또는 이중결합을 포함할 수 있으며, 따라서, 기하학적 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재한다. 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 스테레오제닉 탄소원자 주위의 치환체들의 구성에 따라, 기호 "(+)", "(-)", "R", 또는 "S"로 표시되지만, 당업자는 구조가 카이랄 중심을 함축적으로 의미함을 인지할 것이다. 탄소-탄소 이중결합 주위의 치환체들의 배열 또는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리 주위의 치환체들의 배열로부터 얻어지는 기하학적 이성질체는 본 발명의 화합물내에 존재할 수도 있다. 기호
Figure pct00002
는 본 명세서에 설명된 단일, 이중 또는 삼중 결합인 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중결합 주위의 치환체들은 "Z" 또는 "E" 구성에서 표시되며, 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 다르게 명시되지 않는다면, 이중결합을 표시하는 구조들은 "E " 및 "Z" 이성질체 모두를 포함한다. 탄소-탄소 이중결합 주위의 치환체들은 선택적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 언급될 수 있으며, "시스"는 이중결합의 같은 쪽 상의 치환체들을 나타내고, "트랜스"는 이중결합의 반대 쪽 상의 치환체들을 나타낸다. 카보사이클릭 고리 주위의 치환체들의 배열은 또한, "시스" 또는 "트랜스"로 표시될 수도 있다. 용어 "시스"는 고리의 평면의 같은 쪽 상의 치환체들을 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리의 평면의 반대쪽 상의 치환체들을 나타낸다. 치환체들이 고리의 평면의 같은 쪽과 반대 쪽 모두 상에 배치되어 있는 화합물들의 혼합물들은 "시스/트랜스"로 표시된다.
본 명세서에 사용된 "입체이성질체"라는 용어는 모든 기하학적 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 구성된다. 본 발명은 상기 화합물 및 이들의 혼합물들의 다양한 입체이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물의 각 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체는 비대칭 또는 스테레오제닉 중심을 포함하는 상업용으로 사용가능한 개시물질들로부터, 또는 라세믹 혼합물들의 제조후 당 분야에 통상의 지식을 가진 자들에게 잘 알려진 재용해 방법들에 의해 제조될 수 있다. 상기 재용해 방법들은 (1) 카이랄 보조물에 대한 거울상 이성질체의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체 이성질체의 결과 혼합물의 분리 및 보조물질로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학적으로 활성인 분할제를 사용한 염 형성, (3) 카이랄 액체 크로마토그래피 컬럼상에서 광학적 거울상 이성질체의 혼합물의 직접적인 분리 또는 (4) 입체선택적 화학적 또는 효소적 반응제제를 사용한 반응속도론적 분할로 예시된다. 라세믹 혼합물들은 카이랄 용매내에서 화합물을 결정화하거나, 또는 카이랄-상 기체 크로마토그래피와 같은 잘 알려진 방법들에 의해 그들의 성분 거울상 이성질체로 분할될 수도 있다. 새로운 입체중심의 형성동안 또는 이전부터 존재했던 입체중심의 변환동안 단일 반응물질이 입체이성질체의 다른 혼합물을 형성하는 입체선택적 합성법, 화학적 또는 효소적 반응은 당 분야에 잘 알려져 있다.
입체선택적 합성법은 거울상 이성질체 및 부분입체 선택적 변환 모두를 포함한다. 이에 대해서는, 예를 들면, 문헌[Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조할 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 물, 에탄올, 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매들에 의해 용해된 형태 뿐만 아니라 용해되지 않은 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명이 용해된 형태 및 용해되지 않은 형태 둘다를 포함하는 것으로 간주된다. 한 구체예에서, 화합물은 무정형이다. 한 구체예에서, 화합물은 단일 다형체이다. 다른 구체예에서, 화합물은 다형 혼합물이다. 다른 구체예에서, 화합물은 결정성 형태로 되어 있다.
본 발명은 본래 통상적으로 발현되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 지닌 원자에 의해 1개 이상의 원자들이 치환되는 것 외에는, 상기 인용된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소 표시된 화합물들도 포함한다. 본 발명의 화합물들에 포함될 수 있는 동위원소들로서, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소, 예를 들면 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl의 동위원소들이 각각 예시된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 듀테륨으로 치환된 1개 이상의 H 원자를 지닐 수 있다.
특정의 동위원소-표시된 개시 화합물들(예를 들면, 3H 및 14C에 의해 표시된 화합물들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석법에 사용가능하다. 삼염화(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소들은 그들의 제조용이성 및 검출가능성에 대하여 특히 바람직하다. 또한, 듀테륨(즉, 2H)과 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 큰 대사 안정성으로 인해 얻어지는 특정의 치료적 잇점들(예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 조건 감소)을 제공할 수 있어서, 일부 환경에서 바람직하다. 본 발명의 동위원소 표시된 화합물들은 비-동위원소 표시된 반응물질에 대하여 동위원소로 표시된 반응물질을 치환함으로써, 실시예에 설명된 것과 유사한 하기 과정들에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
"전구체"라는 용어는 개시 화합물을 생성하기 위해 생체내 변형되는 화합물들 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매를 의미한다. 변환은 다양한 위치(예를 들면, 장 내강내에서, 또는 창자, 혈액 또는 간의 수송시에) 다양한 기작들(예를 들면, 에스터라제, 아미다제, 포스파타제, 산화적 및/또는 환원적 대사에 의해) 일어날 수 있다. 전구체는 당 분야에 잘 알려져 있다(예를 들면, Rautio, Kumpulainen, et al, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255 참조). 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매는 카복실산 작용기를 함유하며, 전구체는 4 내지 9개의 탄소원자들을 지닌 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알케이노일옥시메틸, 1-(알케이노일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소원자들을 지닌 1-메틸-1-(알케이노일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자들을 지닌 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자들을 지닌 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자들을 지닌 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자들을 지닌 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자들을 지닌 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-뷰티로락톤-4-일, 다이-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예를 들면, β-다이메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-다이(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기에 의해 산 기의 수소원자를 치환함으로써 형성된 에스터를 포함할 수 있다.
이와 유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 작용기를 함유한다면, 전구체는 알콜기의 수소 원자를 (C1-C6)알케이노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알케이노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알케이노일옥시)에틸 (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알케이노일, α-아미노(C1-C4)알케이노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(여기에서, 각 α-아미노아실기는, 자연발생 L-아미노산, P(0)(OH)2, -P(0)(0(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거하여 얻은 라디칼)와 같은 기로 치환하여 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 포함한다면, 전구체는 예를 들면, 아마이드 또는 카바메이트, N-아실옥시알킬 유도체, (옥소다이옥소레닐)메틸 유도체, N-만니히 염기, 이민 또는 에나마인의 형성에 의해 형성될 수 있다. 그리고, 2차 아민은 생활성 1차 아민을 생성하기 위해 대사적으로 제거될 수 있으며, 또는 3차 아민은 생활성 1차 또는 2차 아민을 생성하기 위해 대사적으로 제거될 수 있다. 이에 대해서는, 예를 들면, 문헌[Simplicio, et al ., Molecules 2008, 13, 519] 및 그의 참조문헌을 참조할 수 있다.
I. 설폰 화합물
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ia 및/또는 화학식 Ib의 화합물들 및 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 및 그의 전구체를 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
[화학식 Ib]
Figure pct00004
식 중,
t는 0 또는 1이며;
t가 1인 경우,
X는 CR4 또는 N;
Y는 CR3 또는 N; 또는
t가 0인 경우,
X는 S, O, 또는 NR4';
B는 결합 또는 (CR9R10)P(식 중, p는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 S, N 또는 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 지닌 5-6원 헤테로아릴, 페닐, C3-6사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클, 브리지형 6-10원 헤테로사이클, 및 브리지형 6-10원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리이며;
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 -6사이클로알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6알케닐옥시, C3 - 6알키닐옥시, C3 - 6사이클로알콕시, C1 -6알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), C1-6 알킬-N(Ra)-카보닐, RfRgN-, RfRgN-카보닐, RfRgN-카보닐-N(Ra)-, RfRgNSO2-, C1 - 6알킬-카보닐-N(Ra)-, C1 -6 알콕시-카보닐-N(Ra)-, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1 - 6알킬-, 페닐-C1 - 6알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴-C1-6알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일옥시, 헤테로사이클일-C1-6알킬, 및 헤테로사이클일-C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 O, S, 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 지닌 5-6원 고리이며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 Rb로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로사이클일은 Rc로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 4-7원 고리이며, 상기 헤테로사이클일이 -NH 부분을 포함한다면, 질소가 1개 이상의 기 Rd에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 6알케닐옥시, 및 C3 - 6알키닐옥시는 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알콕시는 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알킬옥시, C1-6알킬-S(O)2-, C3-6사이클로알킬C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬C1-4알콕시- , RfRgN-카보닐, 페닐-C1-6알킬-, 페닐, 페니옥시, 페닐-C1-6알콕시-, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴-C1-6알콕시, 헤테로사이클일C1-6알킬-, 및 헤테로사이클일-C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 O, S, 또는 N로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 지닌 5-6원 모노사이클릭 고리이며, Rb로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클일은 Rc로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 4-7원 고리이며, 상기 헤테로사이클일이 -NH 부분을 함유한다면, 질소가 1개 이상의 기 Rd에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, 또는 C3-6알키닐옥시는 할로겐, 하이드록실, RaRa'N-, 또는 시아노로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알콕시는 할로겐, 하이드록실, RaRa' N-, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소들에 함께 결합되어, O, NRh, 또는 S(O)r(식 중, r은 0, 1, 또는 2임)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 선택적으로 지닌 5-7원 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 고리를 형성하며, 상기 형성된 5-7원 고리는 1개 이상의 기 Re에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환되며, 형성된 고리는 -O-, CH2, -(CH2)2-, 시스-CH=CH-, NRh; 또는 -CH2NRh-로부터 선택되는 부분에 의해 선택적으로 브리지될 수 있으며;
및 R1이 수소이면, R2는 수소가 아닐 수 있으며;
R3은 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6알킬, 또는, C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시는 1개 이상의 할로겐들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
R4는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w(식 중, w는 0, 1 또는 2임), RfRgN-, RfRgN-카보닐, RfRgN-카보닐-N(Ra)-, RfRgN-SO2-, C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-, 및 C1-6알콕시-카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되며, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, 또는 C3-6알키닐옥시는 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알콕시는 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
R4 '는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐 (식 중, 불포화 결합은 질소에 직접 부착되지 않음), C3-6알키닐 (식 중, 불포화 결합은 질소에 직접 부착되지 않음), C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬-N(Ra)카보닐, 및 C1-6알킬-카보닐-로 이루어진 군으로부터 선택되며, C3-6알케닐 및 C3-6알키닐은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C1-6알킬은 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3-6사이클로알킬은 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
m은 1 또는 2이며;
R5는 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, 또는 C1-6알콕시, 또는 RfRgN-로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로, 선택되며, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, 또는 C1-6알콕시는 1개 이상의 할로겐들에 의해 선택적으로 치환되며;
R6는 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), RfRgN-, RfRgN-카보닐-, RfRgN-카보닐-N(Ra)-, RfRgN-SO2-, C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬설포닐N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, 페닐, 페녹시, 페닐-C1-6알킬-, 페닐-C1-6알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클록시, 헤테로아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴-C1-6알콕시-, 헤테로사이클일-C1-6알킬-, 및 헤테로사이클일-C1-6알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 지닌 5-6원 모노사이클릭 고리이며, Rb로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클일은 Rc로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환된 4-7원 고리이며, 상기 헤테로사이클일이 -NH 부분을 함유한다면, 질소는 1개 이상의 기 Rd에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 Rp'에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 및 C3 - 6사이클로알킬 또는 C3-6사이클로알콕시는 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
R7 및 R8은 수소, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, C2-6알케닐, C3-6알키닐은 Rp에 의해 선택적으로 치환되며, C1 - 6알킬은 Rp'에 의해 선택적으로 치환되며; C3 - 6사이클로알킬은 Rp "에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소에 함께 결합하여, 이는 N(Rh), O 또는 S(O)r(식 중, r은 0, 1 또는 2임)로부터 선택되는 1개의 기를 선택적으로 가질 수 있는 사이클로프로필 고리 또는 4-6원 고리를 형성하며;
R9 및 R10은 수소, C1-6알콕시, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, C2-6알케닐, C3-6알키닐은 Rp에 의해 선택적으로 치환되며, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시는 Rp'에 의해 선택적으로 치환되며; C3 - 6사이클로알킬은 Rp "에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여, N(Rh), O 또는 S(O)r(식 중, r은 0, 1, 또는 2임)로부터 선택되는 1개의 기를 선택적으로 지닐 수 있는 사이클로프로필 고리 또는 4-6원 고리를 형성하며;
W는 -S(O)n- 또는 -S(=0)(=NR11)-이며;
n은 1 또는 2이고;
R11은 H, C1-3알킬, 또는 CN로 이루어진 군으로부터 선택되며;
q는 0, 1, 2, 또는 3이며;
Ra 및 Ra'는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 함께 반응할때, 4-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, C1-6알킬은 할로겐, 옥소 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 알킬, 옥소 또는 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
Rb는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w- (식 중, w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)카보닐, RaRa'N-, RaRa'N-카보닐-, RaRa'N-카보닐-N(Ra)-; RaRa'N-SO2-, 및 C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 각 반응에 대하여, 독립적으로 선택되며, C2-6알케닐, C3-6알키닐 또는 C1-6알콕시는 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알콕시는 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C1-6알킬은 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
각 반응에 대하여 Rc는 하이드록실, 시아노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬-NRa-, C1-6알킬C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, RaRa'N-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-; C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, RaRa'N-SO2-, RaRa'N-카보닐-, RaRa'N-카보닐-N(Ra)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 C1-6알콕시는 Rt에 의해 선택적으로 치환되며;
Rd는 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬설포닐로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C1-6알킬은 할로겐, 하이드록실 및 RaRa'N-으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
Re는 하이드록실, 시아노, 할로겐, 옥소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-4알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬옥시-, C1-4알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), RaRa'N-, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-카보닐-N(Ra)-, RaRa'N-SO2-, C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-, C1-4알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 Rp로부터 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; C3 - 6사이클로알킬 또는 C3 - 6사이클로알콕시는 Rp "에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
Rf 및 Rg는 수소, Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4알킬, 및 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 C3-6사이클로알킬로 구성되는 그룹에서, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며,
또는 Rf 및 Rg는 이들이 부착하는 질소와 함께 결합하여, 할로겐, 하이드록실, 옥소, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRa'N-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-; C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, RaRa'N-SO2-, RaRa'N-카보닐-, RaRa'N-카보닐-N(Ra)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클일을 형성하며, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 RaRa'N-, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)w-,(식 중, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
Rp는 RaRa'N-, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시 및 C1-4알킬S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며;
Rp'는 RaRa'N-, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)w- 및 C3-6사이클로알킬,(식 중 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C3-6사이클로알킬은 Rp"에 의해 선택적으로 치환되며;
Rp"는 RaRa'N-, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)w(식 중, w는 0, 1 또는 2임) 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C1-6알킬은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
Rt은 RaRa'N-, 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Rh는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐 (특정의 불포화 결합은 질소에 직접 부착되지 않음), C3-6알키닐(특정의 불포화 결합은 질소에 직접 부착되지 않음), C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6알킬-N(Ra)카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, C1-6알킬은 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C3-6알케닐 및 C3-6알키닐은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3-6사이클로알킬은 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환된다.
예를 들면, A는, 특정 구체예에서 페닐 또는 피리디닐, 브리지형 사이클로알킬, 예를 들면, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐 또는 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 브리지형 헤테로사이클일, 예를 들면, 바이사이클로[2.2.1]헵탄 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄이다. 한 구체예에서, A는 피퍼디닐 또는 피롤리디닐이다.
특정 구체예에서, B는 결합이다. 다른 구체예에서, m은 1이고/이거나 W는 -SO2-이다. B가 결합이고, W가 -SO2-일 때, 예를 들면, A는 헤테로사이클 질소 원자를 통해 화학식 Ia 및 Ib의 -S(O)2에 결합되는 브리지형 헤테로사이클을 함유하는 질소이다. 예를 들면, A는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 또는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵텐이다.
R2는 특정 구체예에서, 할로겐, 시아노, C1-C4알킬, C3-C6사이클로알킬, 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴, 또는 C4-C6헤테로사이클일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들면, R2는 퓨릴, 퓨라자닐, 이미다졸일, 티아졸일; 티에닐, 피롤일, 피라졸일, 아이소티아졸일, 아이속자졸일, 트라이아졸일, 또는 옥사졸일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 예를 들면 R2는 3-퓨릴 및 5-아이소티아졸일로부터 선택된다.
다른 구체예에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 구체예에서, R1은 H 또는 C1-C4알콕시이며, 예를 들면, R1은 Cl 또는 F로 구성된 그룹으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 메톡시 또는 에톡시이며, 또는 R1은 하이드록실, 시아노, 또는 -NH2에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C4알콕시이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 고리와 함께 결합하여, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 부분을 형성한다:
Figure pct00005
식 중, 부착지점은 화학식 I과 관련되어 있다.
특정 구체예에서, 하기 식으로 표시되는 화합물들도 고려된다:
Figure pct00006
식 중, X는 S, O, 또는 NR4'이며, R1, R2, R5, 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서, 하기 화학식 II로 표시되는 화합물들도 고려된다:
[화학식 II]
Figure pct00007
식 중,
Z1은 CR5이며, Z2는 CR6이고, 또는 Z1은 N이며 및 Z2는 CR6이며, 또는 Z2는 N이고, Z1은 CR5이며;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, RfRgN-, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, C1-4알킬 및 C1-4알콕시는 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3-6사이클로알킬은 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, RfRgN-, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 지닌 5원 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 4-5원 헤테로사이클일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 1개 이상의 기 Rb에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로사이클일은 Rc에 의해 선택적으로 치환되며;
R3은 H 또는 할로겐으로부터 선택되며;
R4는 H, 할로겐, 하이드록실 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 또는 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시는 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3-6사이클로알킬은 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환된다.
예를 들면, R1은 H, 하이드록실, 또는 NH2 또는 하이드록실에 의해 선택적으로 치환된 C1-4알콕시로부터 선택되며, 또는 R1은 Cl 또는 F로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 메톡시 또는 에톡시이다. R2는 사이클로프로필, 할로겐, 또는 C1-4알킬로부터 선택되며, 또는 R2는 퓨릴, 티에닐, 아이소티아졸일, 아이속사졸일, 옥사졸일, 및 피롤일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 예를 들면,
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
로부터 선택된다:
화학식 II의 Z1은 예를 들면, CH이며, Z2는 CR6이다.
화학식 I 또는 II, 또는 다른 화학식의 R6은 예를 들면, (N,N 다이-C1-4알킬)아미노)에 의해 치환된 C1-4알킬, 또는 (N,N-다이-C2-4알킬아미노)에 의해 치환된 C3-4알케닐이며, 예를 들면, R6은 시스-3-N,N-다이에틸아미노-프로프-1-엔-1-일이다. 다른 구체예에서, R6은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시, 예를 들면, 메톡시 또는 에톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. R5는 수소, CI, F, 메틸, 또는 메톡시로 구성된 그룹으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택될 수 있다.
또한, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물들이 제공된다:
[화학식 III]
Figure pct00010
식 중,
Z1은 CR5이고, Z2는 CR6이거나, 또는 Z1이 N이고, Z2가 CR6이거나, 또는 Z2는 N이고, Z1은 CR5이며;
X는 S 또는 NRa이며,
R1, R2, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 IV으로 표시되는 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 입체이성질체, 또는 전구체가 제공된다:
[화학식 IV]
Figure pct00011
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 -6사이클로알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6알케닐옥시, C3 - 6알키닐옥시, C3 - 6사이클로알콕시, C1 - 6알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), C1 - 6알킬-N(Ra)-카보닐, RfRgN-, RfRgN-카보닐, RfRgN-카보닐-N(Ra)-, RfRgNSO2-, C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시-카보닐-N(Ra)-, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1-6알킬-, 페닐-C1-6알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴-C1-6알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일옥시, 헤테로사이클일-C1-6알킬 및 헤테로사이클일-C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 지닌 5-6원 고리이며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 Rb로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로사이클일은 Rc로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 4-7원 고리이며; 상기 헤테로사이클일이 질소가 1개 이상의 기 Rd에 의해 선택적으로 치환되는 -NH 부분을 포함하며; C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 6알케닐옥시 및 C3 - 6알키닐옥시는 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시는 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3 - 6사이클로알킬 및 C3 - 6사이클로알콕시는 Rp "로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알킬옥시, C1-6알킬-S(O)2-, C3-6사이클로알킬C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬C1-4알콕시- , RfRgN-카보닐, 페닐-C1-6알킬-, 페닐, 페니옥시, 페닐-C1-6알콕시-, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴-C1-6알콕시, 헤테로사이클일C1-6알킬- 및 헤테로사이클일-C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 지닌 5-6원 모노사이클릭 고리이며, Rb로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로사이클일은 Rc로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 4-7원 고리이며, 상기 헤테로사이클일이 -NH 부분을 함유한다면, 질소가 1개 이상의 기 Rd에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시 또는 C3-6알키닐옥시는 할로겐, 하이드록실, RaRa'N-, 또는 시아노로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알콕시는 할로겐, 하이드록실, RaRa'N-, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여, O, NRh, 또는 S(O)r(식 중, r은 0, 1 또는 2임)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자들/기들을 선택적으로 지닌 5-7원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하며, 상기 형성된 5-7원 고리는 탄소 상에서 1개 이상의 기 Re에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 형성된 고리는 CH2, -(CH2)2-, 시스-CH=CH-, NRh; 또는 -CH2NRh-로부터 선택되는 부분에 의해 선택적으로 브리지될 수 있으며; R1이 수소이면, R2는 수소가 아니며;
R5는 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 C1-6알콕시 또는 RfRgN-으로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 C1-6알콕시는 1개 이상의 할로겐들에 의해 선택적으로 치환되며;
R6은 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), RfRgN-, RfRgN-카보닐-, RfRgN-카보닐-N(Ra)-, RfRgN-SO2-, C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬설포닐N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1-6알킬-, 페닐-C1-6알키옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클록시, 헤테로아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴-C1-6알콕시-, 헤테로사이클일-C1-6알킬- 및 헤테로사이클일-C1-6알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 지닌 5-6원 모노사이클릭 고리, 및 Rb로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로사이클일이 Rc로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 4-7원 고리이며, 상기 헤테로사이클일이 -NH 부분을 포함한다면, 질소가 1개 이상의 기 Rd에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 Rp'에 의해 선택적으로 치환되며, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C3 - 6사이클로알킬 또는 C3 - 6사이클로알콕시는 Rp "로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
Ra 및 Ra'는 수소 및 C1-6알킬로 구성된 그룹으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 함께 반응할 때 4-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, C1-6알킬은 할로겐, 옥소 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 알킬, 옥소 또는 하이드록실로 구성되는 그룹에서 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
Rb는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)카보닐, RaRa'N-, RaRa'N-카보닐-, RaRa'N-카보닐-N(Ra)-; RaRa'N-SO2-, 및 C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-6알콕시는 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알콕시는 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C1-6알킬은 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
각 반응에 대하여 Rc는 하이드록실, 시아노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬-NRa-, C1-6알킬C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, RaRa'N-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-; C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, RaRa'N-SO2-, RaRa'N-카보닐-, RaRa'N--카보닐-N(Ra)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 C1-6알콕시는 Rt에 의해 선택적으로 치환되며;
Rd는 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C1-6알킬은 할로겐, 하이드록실 및 RaRa'N-로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
Re는 하이드록실, 시아노, 할로겐, 옥소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-4알콕시, C2-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C3-6사이클로알킬-C1-4알콕시-, C1-4알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), RaRa'N-, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-카보닐-N(Ra)-, RaRa'N-SO2-, C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-, C1-4알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C1-4알킬 및 C1-4알콕시는 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C3 - 6사이클로알킬 또는 C3 - 6사이클로알콕시는 Rp "에 의해 선택적으로 치환되며;
Rf 및 Rg는 수소, Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4알킬 및 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며,
또는 Rf 및 Rg는 이들이 부착되는 질소와 함께, 4-7원 헤테로사이클일을 형성하며, 할로겐, 하이드록실, 옥소, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRa'N-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-; C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, RaRa'N-SO2-, RaRa'N-카보닐-, RaRa'N-카보닐-N(Ra)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 RaRa'N, 할로겐, 하이드록시, 시아노; C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
Rp는 RaRa'N-, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시 및 C1-4알킬S(O)w-,(식 중, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며;
Rp'는 RaRa'N-, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임) 및 C3-6사이클로알킬(여기에서, C3-6사이클로알킬은 Rp"에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며;
Rp"는 RaRa'N-, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)w(식 중, w는 0, 1 또는 2임) 및 C1-6알킬(여기에서, C1-6알킬은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며;
Rt는 RaRa'N-, 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Rh는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐 (여기에서, 특정의 불포화 결합은 질소에 직접 부착되지 않음), C3-6알키닐(여기에서, 특정의 불포화 결합은 질소에 직접 부착되지 않음), C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6알킬-N(Ra)카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, C1-6알킬은 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C3-6알케닐 및 C3-6알키닐은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3-6사이클로알킬은 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환된다.
예를 들면, R1는 수소, 메톡시, 에톡시, -O-(CH2)2-NH2, -O-CH2-CN 또는 -O-(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, R2는 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, C3-5사이클로알킬, C3-6사이클로알킬옥시, C3-5사이클로알킬-C1-2알킬-, 또는, O, N, 및 S에서 선택되는 1 또는 2의 헤테로원자들을 지닌 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 예를 들면, R2는 퓨릴, 티에닐, 아이소티아졸일, 아이속사졸일, 옥사졸일 및 피롤일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 예를 들면, 3-퓨릴 또는 5-아이속사졸일일 수 있다.
하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물들 및 약학적으로 허용가능한 염 및 그의 입체이성질체가 본 명세서에 제공된다: 2-(벤젠설포닐메틸)-5-에틸벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-프로필-벤조산; 6-(벤젠설피닐메틸)-3-에틸-2-메톡시-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-사이클로프로필-2-메톡시-벤조산; 6-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-메틸-벤조산; 3-에틸-2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-벤조산; 6-(1-벤젠설포닐에틸)-3-에틸-2-메톡시-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(옥사졸-5-일)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸-3-(아이소티아졸-5-일)-2-메톡시-벤조산; 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(퓨란-3-일)벤조산; 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(옥사졸-5-일)벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(2-메틸-벤젠설포닐메틸벤조산; 6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(옥사졸-4-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이소티아졸-4-일)-2-메톡시벤조산; (Z)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; (E)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-에톡시-3-(퓨란-3-일)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(2-하이드록시에톡시)벤조산; 6-(2-(3-다이에틸아미노프로필)벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피리딘-3-일설포닐메틸)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이속사졸-3-일)-2-메톡시벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)-벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피리딘-2-일설포닐메틸)벤조산; 3-에틸-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-시아노-2-메톡시-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-2-일)-2-메톡시-벤조산; 2-(2-아미노에톡시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드; 2-(2-아미노에톡시)-6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드; 2-(2-아미노에톡시)-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드; 2-(2-아미노에톡시)-3-(퓨란-3-일)-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조산 하이드로클로라이드; 6-(2-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(3-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(2-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 3-(퓨란-3-일)-6-(3-메톡시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조산; 2-(2-아미노에톡시)-3-에틸-6-벤젠설포닐메틸벤조산 하이드로클로라이드; 2-(3-아미노프로폭시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티에느-2-일)벤조산; 6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-페닐벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(3-피리딜)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(피라졸-3-일)벤조산; 2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티아졸-2-일)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(2-다이메틸아미노에톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메티옥시-3-(티에느-3-일)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(시아노메톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조산; 2-(2-아미노에틸아미노)-6-벤젠설포닐메틸-3-(퓨란-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-[2-(메틸아미노)-에톡시]벤조산 하이드로클로라이드; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산; 2-(2-아미노프로폭시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드; 6-벤젠설포닐메틸-3-에틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산; 2-(3-아미노프로필)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(피라졸-1-일)벤조산; 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)벤조산; 2-(벤젠설포닐메틸)나프탈렌-1-카복실산; 3-(퓨란-3-일)-6-(2-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조산; 3-(퓨란-3-일)-6-(3-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-벤조산; 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(2-메틸퓨란-3-일)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(1H-피라졸-3-일)벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피페리딘-1-일설포닐메틸)벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)-벤조산; 6-[2-(2-다이에틸아미노에틸아미노)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-에틸-3-(퓨란-3-일)벤조산; 6-[2-(2-다이에틸아미노에톡시)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(프로-1-피-1-닐)벤조산; 2-(벤젠설포닐메틸)-6-메톡시벤조산; 6-(사이클로헥산설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(카르바모일메톡시)-3-(퓨란-3-일)-벤조산; (Z)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 3-(퓨란-3-일)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일설포닐메틸)-2-메톡시벤조산; 2-(아제티딘-3-일옥시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드; 6-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일 설포닐메틸)-2-메톡시-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)벤조산; 6-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메틸아미노벤조산; 6-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 2-(벤젠설포닐메틸)-8-메톡시나프탈렌-1-카복실산; 6-[2-(3-다이에틸아미노프로필아미노)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; (Z)-2-(2-시아노메톡시)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산; (Z)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-((2-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2,4-다이메톡시벤조산; 6-[2-(2-다이에틸아미노메틸아제티딘-1-일)-벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(시아노메틸아미노)-3-(퓨란-3-일)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티아졸-5-일)벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-[(S-페닐설폰이미도일)메틸]벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-[(N-메틸-S-페닐설폰이미도일)메틸]벤조산; 6-[(N-시아노-S-페닐설폰이미도일)메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산.
본 명세서에 설명된 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1-12를 참고하여 아래에 제공된다. 하기 반응에서, 반응에 원치않는 참여를 피하기 위해, 반응성 작용기(예를 들면, 하이드록시, 아미노, 티오 또는 카복시기)를 보호할 필요가 있다. 상기 기들의 혼합 및, 이들을 도입하고 제거하는데 필요한 방법은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다. (예를 들면, Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999) 참조). 본 명세서에 설명된 바와 같이, 또는 예를 들면, 하기 일반식 I에 예시된 바와 같이, 보호기들을 제거함으로써, 화학식 I, II, III, 또는 IV의 화합물을 제공하도록, 합성시에 탈보호단계는 최종단계가 될 수 있다. 하기 반응식에 사용된 출발물질들은 구입하거나, 또는 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 공지된 방법들을 사용하여, 화학 문헌에 기재된 방법으로 제조 또는 개조될 수 있다. 단계들이 수행되는 순서는 도입되는 기, 및 사용된 반응제제에 따라 다양할 수 있지만, 당 분야에 통상의 기술을 가진 자라면 분명히 알 것이다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 합성 전략은 일반적으로 중간체 1F를 형성하는 단계를 포함하며, 이는 아래에 예시된 바와 같이 다양한 방법들로 수행될 수 있다. 그후, 탈보호기를 제거함으로써, 일반식 I의 화합물들이 중간체 1F로부터 제조될 수 있다. 합성방법 중 특정 단계들은 아래에 보다 상세히 설명된다.
반응식 1
Figure pct00012
LG1은 단계 1(i)에서 적당한 이탈기(예를 들면, 할라이드, 트라이플레이트 또는 토실레이트)이다. 구조물 1A는 염기(예를 들면, 탄산칼륨, 또는 수소화나트륨)의 존재하에, 적당한 용매(예를 들면, DMF 또는 에탄올)에서 및 적당한 조건 (예를 들면, 80 내지 120℃에서 1-6시간 동안 가열, 또는 실온에서)하에서 적당한 티올(예를 들면, 아릴티올, 헤테로아릴 티올, 아릴알킬티올, 헤테로아릴알킬 티올, 사이클로알킬티올 또는 헤테로사이클로알킬 티올)에 의해 처리되어, 티오에터 1B를 제공할 수 있다. 1A를 티오에터 1B로 전환시키기 위한 광범위한 적당한 반응제제 및 조건들은 당 분야에 통상의 지식을 가진 자들에게 알려져 있다. [예를 들면, Peach in Patai The Chemistry of the Thiol Group, pt2; Wiley: New York, 1974, pp.721 참조]
단계 1(ii)에서, 구조물 1B는 선택적으로, 적당한 용매(예를 들면, 다이클로로메탄)에서, 적당한 조건하에서(예를 들면, 실온 이하에서) 산화제 (예를 들면, 3-클로로퍼벤조산)에 의해 처리되어, 설피닐 유도체 1F(n=1)을 제공할 수 있다.
선택적으로, 1B는 적당한 용매(예를 들면, 아세트산)에서 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 1-6시간 동안 50-100℃로 가열), 산화제(예를 들면, 과산화수소)에 의해 처리되어, 설포닐 유도체 1F(n=2)를 제공할 수 있다. 1B를 1F로 산화하기 위한 광범위한 적당한 반응제제 및 조건들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다. [예를 들면, Drabowicz, Kielbasinski, Mikolajczyk in Patai, Rappoport, Stirling The Chemistry of Sulphones 및 Sulphoxides; Wiley: New York, 1988, pp.233-378, pp235-255. Madesclaire Tetrahedron 1986, 42, 549-5495. Oae The Organic Chemistry of Sulfur, Plenum: New York 1977, pp.385-390. Smith, March, March 's Advanced Organic Chemistry, 5 th Edition, Wiley: New York, 2001, pp.1541-1542 참조].
대안의 단계 1(iii)의 구조물 1C는 염기(예를 들면, 수소화나트륨 또는 리튬 헥사메틸다이실라자이드)의 존재하에서, 적당한 용매(예를 들면, 다이메틸포름아마이드 또는 테트라하이드로퓨란)에서 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 실온 이하, 예를 들면 0℃), 알킬화제(예를 들면, 추가로 치환되거나, 또는 치환되지 않는 알킬 할라이드, 알킬트라이플레이트 또는 알킬설페이트)에 의해 처리되어, 1F를 제공할 수 있다. 1C를 모노알킬화하여 1F(R7 또는 R8 = H)를 제공하거나, 또는 1C를 다이알킬화하여 1F(R7 및 R8≠H)를 제공하기 위한, 광범위한 적당한 반응제제 및 조건들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다. [Smith, March, March 's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: New York, 2001, pp.548-551]
대안의 단계 1(iv)의 구조물 1D는 1F를 제공하고, 다른 치환체들을 R2에 도입하기 위한 조건들 하에 처리될 수 있다. LG2를 R2로 전환하는데는, 여러 단계와 여러 중간체의 제조가 필요하다. 보호기도 또한 요구될 수도 있다. LG2가 적당한 작용기(예를 들면, 할라이드 또는 트라이플레이트)이면, 치환체는 탄소-탄소 결합의 형성에 의해 도입되어, 1F를 제공할 수 있다. 탄소-탄소 결합은, 팔라듐 촉매(예를 들면, 팔라듐 클로라이드 dppf 부가물)의 존재하에, 염기(예를 들면, 세슘 카보네이트)의 존재하에, 적당한 용매(예를 들면, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란)에서 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 가열, 예를 들면 80-120℃에서 1-2시간 동안 가열 또는 120-10℃에서 10분 내지 1시간 동안 마이크로웨이브 조사), 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 알킬 보란, 보로네이트 또는 붕산(예를 들면, 치환된 페닐보로네이트 또는 트라이알킬보란)을 사용하여 형성되어 1F를 제공할 수 있다. 오가노보란, 보로네이트 및 붕산을 1D에 결합시키기 위한 광범위한 적당한 반응제제 및 조건들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다. [예를 들면, Miyaura, Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Suzuki, Modern Arene Chemistry (2002), 53-106. 참조].
선택적으로, 탄소-탄소 결합은 팔라듐 촉매(예를 들면, 팔라듐 클로라이드 dppf 부가물)의 존재하에, 적당한 용매(예를 들면, 다이메톡시에탄 또는 테트라하이드로퓨란) 내에서 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 1-2시간 동안 80-120℃에서 가열, 또는 120-160℃에서 10분 내지 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해), 아릴, 또는 헤테로아릴, 또는 바이닐 스테인난을 사용하여 형성되어, 1F를 제공할 수 있다. 1D에 스테인난을 결합시키기 위한 광범위한 적당한 반응제제 및 조건들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다. [예를 들면, Smith, March, March 's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: New York, 2001, pp.931-932; De Souza, Current Organic Synthesis (2006), 3(3), 313-326. 참조].
대안의 구체예에서, 탄소-탄소 결합은 촉매(예를 들면, 팔라듐 촉매, 예를 들면 테트라키스-(트라이페닐포스핀) 팔라듐) 및 염기 또는 염(예를 들면, 트라이뷰틸아민 또는 아세트산 칼륨)의 존재하에서, 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 80-120℃에서 1-2시간 동안 가열, 또는 120-160℃에서 10분 내지 1시간 동안 마이크로웨이브 조사), 알켄(예를 들면, 치환된 아크릴레이트)을 사용하여 형성되어, 1F를 제공할 수 있다. 알켄을 1D에 결합시키기 위한 광범위한 적당한 반응제제 및 조건들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다. [예를 들면, Smith, March, March 's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: New York, 2001, pp.930-931 참조]. 탄소-탄소 결합은 촉매(예를 들면, 팔라듐 촉매, 예를 들면 테트라키스-(트라이페닐포스핀) 팔라듐 및/또는 구리(I) 할라이드와 같은 구리촉매) 및 염기 또는 염(예를 들면, 트라이뷰틸아민 또는 아세트산 칼륨)의 존재하에, 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 80-120℃에서 1-2시간 동안 가열 또는 120-160℃에서 10분 내지 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해), 선택적으로 유기아연 제제 (예를 들면, 알킬 아연 할라이드)을 사용하여 형성되어, 1F를 제공할 수 있다. 유기아연 반응제제를 1D에 결합시키기 위한 광범위한 적당한 반응제제 및 조건들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다. [예를 들면, Smith, March, March 's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: New York, 2001, pp.540-541 참조]. 탄소-탄소 결합은 또한, 촉매(예를 들면, 팔라듐 촉매, 예를 들면 테트라키스-(트라이페닐포스핀) 팔라듐 및/또는 구리촉매, 구리(I) 할라이드와 같은 구리촉매) 및 염기 또는 염(예를 들면, 트라이뷰틸아민 또는 아세트산 칼륨)의 존재하에, 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 80-120℃에서 1-2시간 동안 가열 또는 120-160℃에서 10분 내지 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해), 알킨(예를 들면, 치환된 아세틸렌)을 사용하여 형성되어, 1F를 제공할 수도 있다. 알킨들을 1D에 결합시키기 위한 광범위한 적당한 반응제제 및 조건들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다 [예를 들면, Chinchilla, Najera, Chemical Reviews (2007), 107(3), 874-922 참조].
LG2가 적당한 작용기(예를 들면, 할라이드 또는 트라이플레이트)이면, 치환체는 탄소-질소 결합의 형성에 의해 도입되어, 1F를 제공할 수 있다. 탄소-질소 결합은 적당한 조건하에서(예를 들면, 팔라듐 또는 구리 촉매의 존재하에 가열), 1차 또는 2차 아민, 또는 NH 부분을 함유하는 헤테로사이클(예를 들면, 피페리딘, 피라졸 또는 피롤리딘온)을 사용하여 형성되어, 1F를 제공할 수 있다. 상기 부분들을 1D에 결합하기 위한 광범위한 적당한 반응제제 및 조건들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다. [Mauger, Mignani Aldrichimica Acta (2006), 39(1), 17]. LG2가 적당한 작용기(예를 들면, 할라이드 또는 트라이플레이트)이면, 상기 아릴 (또는 헤테로아릴) 트라이플레이트 또는 할라이드에 결합시킴으로써 도입된 다른 작용기(예를 들면, 붕산 또는 보로네이트 에스터, 또는 트라이알킬 스탄난) 및 R2 치환체로 전환될 수 있으며, 또는 촉매(예를 들면, 팔라듐 촉매, 예를 들면, 테트라키스-(트라이페닐포스핀) 팔라듐)의 존재하에서 아연 사이아나이드에 의한 처리는 나이트릴을 도입하는데 사용될 수 있다. LG2가 동일 또는 상이한 적당한 작용기(예를 들면, 카복실산, 알데하이드, 케톤, 또는 아민)인 경우, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클로 상기 기를 전환시키기 위해 추가의 화학반응이 수행될 수 있다. 상기 변환은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 잘 알려져 있다[예를 들면, Joule, Mills 및 Smith, Heterocyclic Chemistry 3rd Ed., Chapman & Hall, London 1995 참조].
1E는 알킬화되어, 1F를 제공할 수 있으며, 여기에서 R1은 치환된 알콕시기이다. 1E는 염기(예를 들면, 세슘 카보네이트 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에서 알킬 할라이드(예를 들면, 에틸브로마이드, 2-브로모에탄올 또는 2-[N-(t-뷰톡시카보닐)아미노]에틸 브로마이드) 또는 알킬설포네이트(예를 들면, 알킬 트라이플레이트 또는 알킬토실레이트)에 의해 처리되어, 1F를 제공할 수 있다. 선택적으로, 1E는 포스핀(예를 들면, 트라이페닐포스핀) 및 탈수화제(예를 들면, 다이에틸 아조다이카복시레이트)의 존재하에서 알콜로 처리되어, 1F를 제공할 수 있다. 1E를 1F로 전환하기 위한 광범위한 적당한 반응제제 및 조건들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다[예를 들면, Mitsunobu, Synthesis (1981) 1 참조].
단계 1(vi)는 일반식 I의 화합물이 특정의 보호기들을 제거함으로써 1F로부터 제조될 수 있음을 표시하고 있다. 예를 들면, 일반식 I의 모든 화합물내에 존재하는 카복실산은 카복실산 에스터로서 보호될 수 있다. 보호기를 제거하기 위한 방법은 적당한 용매(예를 들면, 포타슘 트라이메틸실레이노에이트/테트라하이드로퓨란, 또는 수산화리튬/테트라하이드로퓨란/물), 또는 강산(예를 들면, 염산 수용액에서 가열) 내에서 강한 친핵체를 사용하는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
예시적인 단계 1(vii)에서, 화합물 1A는 적당한 용매(예를 들면, 물, 테트라하이드로퓨란) 내에서 아황산나트륨으로 처리되어, 알킬설폰산을 제공할 수 있으며, 이는 염소화제(예를 들면, 인 펜타클로라이드 또는 티오닐 클로라이드)로 처리되어, 1G(LG4 = Cl)를 제공할 수 있다. 그후, 1G는 적당한 용매(예를 들면, 피리딘 또는 다이메틸포름아마이드) 내에서, 염기(예를 들면, 다이아이소프로필아민 또는 세슘 카보네이트)의 존재하에, 환형 아민(예를 들면, 피페리딘 또는 모르폴린)으로 처리되어, 1F를 제공할 수 있으며, 여기에서 A는 단계 1(viii)에 도시된 바와 같이, N-결합 헤테로사이클이다.
대안의 단계에서, 1E는 설포닐화제 (예를 들면, 트라이플루오로메탄 설포닐 클로라이드)로 처리되어, 1H를 제공할 수 있으며, 여기에서 LG3은 단계 1(ix)에 도시된 바와 같이, 적당한 이탈기(예를 들면, 트라이플레이트)이다. 1H는 R2에 다른 치환체들을 도입하기 위한 조건들의 범위하에 처리되어, 1F를 제공할 수 있다. 탄소-탄소, 및 탄소-질소 결합의 형성에 의해 치환체들을 도입하기 위한 단계 1(iv)에 기술된 방법들은 단계 1(x)에 도시된 바와 같이, 1H를 1F로 전환하는데 사용될 수 있다.
대체의 단계 1(xi)에 도시된 바와 같이, 1A는 염기(예를 들면, 중탄산 나트륨, 탄산칼륨, 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에, 적당한 용매(예를 들면, 다이메틸아세트아마이드/물)에서, 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 80-120℃로 1-6시간 동안 가열), 적당한 설파이네이트(예를 들면, 아릴설파이네이트, 헤테로아릴 설파이네이트, 아릴알킬설파이네이트, 사이클로알킬설파이네이트 또는 헤테로사이클로알킬 설파이네이트)에 의해 처리되어, 설폰 1F를 제공할 수 있다.
특히, 일반식 II의 화합물들은 반응식 2에 서술된 일반적인 합성경로를 사용하여, 적당하게 치환된 2-메틸벤조산으로부터 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00013
단계 2(i)에 포함된 화합물 2A는 적당한 용매(예를 들면, 다이클로로메탄) 내에서, 산화제 (예를 들면, (다이아세톡시아이오도)벤젠 / 브롬화 칼륨 또는 퍼옥시다이황산, 또는 브롬산 나트륨)에 의해 처리하여, 락톤 2B를 제공할 수 있다. 아릴 할라이드 2B는 단계 1(iv)에 설명된 것과 같은 다양한 반응제제에 의해 처리되어, 페닐 고리를 유도체화하여, 단계 2(ii)에 설명된 바와 같이, 2C를 제공할 수 있다.
2C는 적당한 용매(예를 들면, DMF 또는 에탄올) 내에서, 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 80-120℃에서 1-6시간 동안 가열), 염기(예를 들면, 탄산칼륨, 또는 수소화나트륨)의 존재하에, 적당한 티올(예를 들면, 아릴티올 또는 헤테로아릴 티올, 또는 아릴알킬티올)로 처리하여, 단계 2(iii)에서와 같이 티오에터 2D를 제공할 수 있다. 단계 2(iv)에서, 화합물 2D는 단계 1 (ii)에 설명된 바와 같이 산화제 (예를 들면, 3-클로로퍼벤조산)로 처리되어, 일반식 II의 설피닐 유도체를 제공할 수 있다. 선택적으로, 2D는 단계 1(ii)에 설명된 바와 같이, 산화제 (예를 들면, 과산화수소)로 처리되어, 일반식 II의 설포닐 유도체를 제공할 수 있다.
선택적으로, 일반식 II의 화합물들은 반응식 3에 서술된 일반적인 합성경로를 사용하여, 적당하게 치환된 2-카복시벤질 할라이드로부터 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00014
화합물 3A는 단계 1(i)에 설명된 방법을 사용하여, 적당한 티올(예를 들면, 아릴 티올)에 의해 처리하여, 티오에터 3B를 제공할 수 있다(단계 3(i)). 3B는 상기 단계 1(ii)에 설명된 방법들을 사용하여, 산화제 (예를 들면, 과산화수소)로 처리하여 3C를 제공할 수 있다: 단계 3(ii). 단계 3(iii)에서, 3C는 단계 1(iv)에서 상기 설명된 방법들을 사용하여, 추가로 유도체화되어, 3D를 추가로 제공할 수 있다. 화합물 3D는 전환되어(단계 3(iv)), 단계 1(vi)에 설명된 바와 같이 남은 보호기들을 제거함으로써(예를 들면, 에스터를 카복실산으로 가수분해함으로써) 일반식 II의 화합물을 제공할 수 있다. 선택적으로, 3A는 단계 1(xi)에 설명된 바와 같이, 적당한 설파이네이트(예를 들면, 아릴설파이네이트)로 처리되어, 설폰 3C를 제공할 수 있다. 단계 3(v))
일반식 II의 화합물은 반응식 4에 서술된 일반적인 합성경로를 사용하여 4B와 같은 적당하게 치환된 2-하이드록시-6-메틸벤조산으로부터 제조될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00015
예를 들면, 화합물 4A는 단계 4(i)에 서술된 바와 같이, 적당한 용매(예를 들면, 아세트산) 내에서 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 실온 이하, 예를 들면 0℃로 냉각), 브롬으로 처리하여, 4B를 제공할 수 있다. 4B는 적당한 용매(예를 들면, 다이클로로메탄) 내에서, 촉매 아민(예를 들면, 다이-아이소프로필 아민)의 존재하에서, 적당한 조건하에서(예를 들면, 실온 이하, 예를 들면 0℃로 냉각) 브롬화제(예를 들면, N-브로모석신이미드)로 처리하여, 아릴브로마이드 4C를 제공할 수 있다(단계 4(ii)). 4C는 염기(예를 들면, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨)의 존재하에, 적당한 용매(예를 들면, 건조 아세톤 또는 테트라하이드로퓨란) 내에서, 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 가열, 예를 들면 환류), 알킬화제 (예를 들면, 다이메틸설페이트)로 처리하여, 메틸 에터 4D를 제공할 수 있다(단계 4(iii)). 당 분야에 잘 알려져 있는 4C로부터 4D를 제조하는 대안의 방법들은 염기(예를 들면, 세슘 카보네이트 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에서 알킬 할라이드(예를 들면, 아이오도메탄)에 의해 [예를 들면, Feuer and Hooz in Patai The chemistry of the ether linkage; Wiley: New York, 1967, pp.446-460 참조], 또는 트라이페닐포스핀 및 탈수화제 (예를 들면, 다이에틸아조다이카르복실레이트)의 존재하에서 알콜 (예를 들면, 메탄올)에 의해 [예를 들면, Mitsunobu, Synthesis 1981, 1 참조], 4C로 처리하는 단계를 포함할 수 있다. 4D는 적당한 용매(예를 들면, 1 ,2-다이클로로에탄) 내에서, 자유라디칼 개시제 (예를 들면, AIBN)의 존재하에서, 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 강한 광원하에 가열), 브롬화제 (예를 들면, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인 또는 N-브로모석신이미드)로 처리하여, 단계 4(iv)에서와 같이 4E 및 4F의 혼합물을 제공할 수 있다. 4E 및 4F는 크로마토그래피 또는 다른 방법들에 의해 분리될 수 있다. 대안의 할로겐화 조건들은 당 분야에 잘 알려져 있으며, 4E 및 4F를 제조하기 위해 사용될 수 있다[예를 들면, Huyser in Patai The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond; Wiley: New York, 1973, pp.549 참조].
화합물 4E는 단계 1(i)에 설명된 방법들을 사용하여, 적당한 티올(예를 들면, 아릴티올)에 의해 처리하여, 티오에터 4G를 제공할 수 있다. 4G는 단계 1(iv)에 설명된 방법들을 사용하여, 4H를 제공하도록 유도될 수 있다. 그후, 화합물 4H는 단계 1(ii)에 설명된 방법들을 사용하여, 산화제로 처리되어, 설폭사이드를 제공할 수 있다. 단계 4(viii)에서, 4I는 단계 1(vi)에 기술된 바와 같이 특정 보호기들의 제거 (예를 들면, 에스터를 카복실산으로 가수분해)에 의해 일반식 II의 화합물을 제공하기 위해 전환될 수 있다.
다른 반응식에서, 일반식 II의 화합물들은 반응식 5에 설명된 합성경로를 사용하여 4E 또는 4F로부터 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00016
단계 5(i)에서, 4E 또는 4F의 화합물들, 또는 4E 및 4F의 혼합물은 적당한 용매(예를 들면, 다이메틸아세트아마이드/물) 내에서, 및 염기(예를 들면, 중탄산 나트륨)의 존재하에서, 적당한 조건하에서(예를 들면, 실온에서 교반 또는 예를 들면 50-120℃에서 1-5시간 동안 가열), 아릴 (또는 헤테로아릴) 설파이네이트(예를 들면, 치환된 벤젠설파이네이트)로 처리되어, 설폰 5A를 제공할 수 있다. 선택적으로, 화합물 4G (단계 5(ii))는 단계 1(ii)에 설명된 방법들을 사용하여, 산화제로 처리하여 설폰 5A를 제공할 수 있다. 단계 5(iii)에 나타낸 바와 같이, 화합물 5A는 단계 1(iv)에 설명된 방법들을 사용하여 5B를 제공하기 위해 유도될 수 있다.
선택적으로, 4H는 단계 1(ii)에 설명된 방법들을 사용하여, 산화제로 처리하여 설폰 5B를 제공할 수 있다. 그후 단계 1(vi)에 설명된 바에 따라, 화합물 5B는 특정의 보호기들을 제거함으로써 (예를 들면, 에스터를 카복실산으로 가수분해함으로써), 일반식 II의 화합물을 제공하기 위해 전환될 수 있다.
다른 구체예에서, 일반식 II의 화합물들은 반응식 6에 설명된 합성경로를 사용하여 5A로부터 제조될 수 있다.
반응식 6
Figure pct00017
단계 6(i)에 도시된 바와 같이, 화합물 5A는 팔라듐 촉매(예를 들면, 팔라듐 클로라이드 dppf 부가물) 및 염기(예를 들면, 아세트산 칼륨 또는 다이아이소프로필아민)의 존재하에서, 적당한 용매(예를 들면, 다이옥세인/물) 내에서, 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 80-120℃에서 1-2시간 동안 가열 또는 120-160℃에서 10분 내지 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해) 다이보로네이트(예를 들면, 다이스-피나콜레이토다이보론)으로 처리하여, 6A를 제공할 수 있다. 아릴할라이드를 아릴보란 (또는 아릴보로네이트)로 전환하기 위한, 광범위한 적당한 반응제제 및 조건들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다 [예를 들면, Marshall Chemtracts (2000), 13(4), 219-222 참조]. 그후, 화합물 6A는 포스핀(예를 들면, 트라이-tert-뷰틸-포스포늄 테트라플루오로보레이트), 염기(예를 들면, 세슘 카보네이트) 및 촉매(예를 들면, 트라이스-(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐)와 같은 적당한 반응제제의 존재하에서, 적당한 용매(예를 들면, 물 / 다이옥세인) 내에서, 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 80-120℃에서 1-2시간 동안 가열 또는 80-120℃에서 10분 내지 1시간 동안 마이크로웨이브 조사에 의해) 아릴 할라이드, 또는 헤테로아릴 할라이드에 의해 처리되어, 6B를 제공할 수 있다. 6A와 같은 아릴보란 또는 아릴보로네이트를 아릴 할라이드, 또는 헤테로아릴 할라이드에 결합시켜, 6B를 제공하기 위한 광범위한 적당한 반응제제 및 조건들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다 [예를 들면, Miyaura, Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457 참조]. 단계 1(vi)에 설명된 바와 같이, 화합물 6B는 특정 보호기들의 제거 (예를 들면, 에스터를 카복실산으로 가수분해함으로써)에 의해 일반식 II의 화합물을 제공하기 위해 전환될 수 있다.
다른 반응식에서, 일반식 II의 화합물들은 반응식 7에 기재된 경로에 의해 5B로부터 제조될 수 있다.
반응식 7
Figure pct00018
화합물 5B는 단계 1(iii)에 기술된 방법을 사용하여, 메틸화제(예를 들면, 메틸 할라이드, 메틸 트라이플레이트 또는 메틸설페이트)에 의해 처리하여, 7A를 제공할 수 있다. 화합물 7A는 단계 1(vi)에 기술된 바에 따라, 특정 보호기들의 제거(예를 들면, 에스터를 카복실산으로 가수분해함으로써)에 의해, 일반식 II의 화합물을 제공하기 위해 전환될 수 있다.
선택적으로, 일반식 II의 화합물들은 반응식 8에 기술된 합성경로에 의해 5A로부터 제조될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00019
예를 들면, 화합물 5A는 팔라듐 촉매(예를 들면, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)팔라듐) 및 부가물(예를 들면, 리튬 클로라이드, 아세트산 칼륨 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에서, 적당한 용매(예를 들면, 다이옥세인) 내에서, 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 80-120℃에서 1-2시간 동안 가열 또는 120-170℃에서 10-45분간 마이크로웨이브 조사함으로써), 스탄난(stannane)(예를 들면, 1-에톡시비닐 트라이뷰틸 스탄난)에 의해 처리한후, 수성 산(예를 들면, 1M 염산)과 함께 교반하여, 케톤 8A를 제공할 수 있다 (단계 8(i)). 단계 8(ii)에서, 화합물 8A는 적당한 용매(예를 들면, 다이옥세인) 내에서, 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 60-100℃에서 1-2시간 동안 가열 또는 120-170℃에서 10-45분간 마이크로웨이브 조사함으로써) 프레더릭 시약(Frederick's reagent)으로 처리하여, 8B를 제공할 수 있다. 8B는 적당한 용매(예를 들면, 에탄올/피리딘) 내에서, 및 적당한 조건들 (예를 들면, 12시간 이내동안 환류하면서 가열)하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여, 8C를 제공할 수 있다(단계 8(iii)). 단계 8(iv)에서와 같이, 화합물 8C는 적당한 용매(예를 들면, 에탄올) 내에 용해되고, 가열되어(예를 들면 환류하면서, 또는 수시간 동안 밀봉된 용기내에서), 8D를 제공할 수 있다. 그후, 단계 1(vi)에 기술된 바와 같이, 화합물 8D는 특정 보호기들의 제거(예를 들면, 에스터를 카복실산으로 가수분해함으로써)에 의해, 전환되어, 일반식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
일반식 II의 화합물들은, 또한 반응식 9에 기술된 합성경로에 의해 8A로부터 제조될 수도 있다.
반응식 9
Figure pct00020
예를 들면, 화합물 8A는 (예를 들면, 브롬/아세트산에 의해) 브롬화하여, 브로모케톤 9A를 제공할 수 있다. 단계 9(i)에서와 같이, 당 분야에 잘 알려진 변형 조건들을 사용하여 8A를 할로겐화하기 위해 다른 방법들이 사용될 수 있다. [예를 들면, Huyser in Patai The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond; Wiley: New York, 1973, pp.549 참조]. 단계 9(ii)에서, 화합물 9A는 적당한 조건하에서(예를 들면, 40-100℃에서 1-12시간 동안 가열), 포름산에서 포름산 암모늄에 의해 처리하여, 9B를 제공할 수 있다. 단계 1(vi)에 기술된 바와 같이, 9B는 특정 보호기들의 제거(예를 들면, 에스터를 카복실산으로 가수분해함으로써)에 의해, 전환되어 일반식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
다른 구체예에서, 일반식 III의 화합물들은 반응식 10에 기술된 합성 경로에 의해 10A로부터 제조될 수 있다. 화합물 10A는 5A를 합성하기 위한 반응식 5에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 10
Figure pct00021
단계 10(i)에서, 화합물 10A는 적당한 용매(예를 들면, 톨루엔) 내에서, 및 팔라듐 촉매(예를 들면, 바이스-(트라이뷰틸포스핀)팔라듐)의 존재하에서, 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 실온에서 교반, 또는 80℃ 이하의 온도에서 가열), 스탄난(예를 들면, 3-트라이뷰틸스탄닐-(Z)-프로프-2-엔-1-올)에 의해 처리되어, 10B를 제공할 수 있다. 10C를 제공하기 위한 10B의 유도체화는 단계 1(iv)에 기술된 방법들을 사용하여 수행될 수 있다.(단계 10(ii)). 10C에 존재하는 알릴 알콜은 단계 10(iii)에서 이탈기를 도입하기 위해 변형될 수 있다. 예를 들면, 10C는 적당한 용매(예를 들면, 다이클로로메탄) 내에서, 할로겐화제 (예를 들면, 탄소 테트라브로마이드/트라이페닐포스핀)에 의해 처리되어, 알킬할라이드를 제공할 수 있다. 1OC는 당 분야에 공지된 대체 방법들을 사용하여 대응하는 알킬할라이드로 전환될 수 있다 [예를 들면, Larock Comprehensive Organic Transformations; VCH: New York 1989, p.353. 참조]. 선택적으로, 1OC는 염기(예를 들면, 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에서, 및 다이클로로메탄과 같은 용매내에서, 설포닐 클로라이드(예를 들면, 메탄 설포닐 클로라이드, 톨루엔 설포닐 클로라이드 또는 트라이플루오로메탄 설포닐 클로라이드)에 의해 알콜을 처리함으로써 대안 이탈기 (상기 메실레이트, 토실레이트 또는 트라이플루오로메틸설포네이트)를 도입하기 위해 변형될 수 있었다. 증발후, 잔여물을 적당한 용매(예를 들면, 테트라하이드로퓨란) 내에 용해하고, 아민(예를 들면, 다이에틸아민) 및 교반된 혼합물로 처리하여, 10D를 제공한다.
화합물 10D는 단계 10(iv)에서와 같이 전환되어, 단계 1(vi)에 기술된 바와 같이, 특정의 보호기들을 제거(예를 들면, 에스터를 카복실산으로 가수분해함으로써)함으로써 일반식 II의 화합물을 제공할 수 있다. 선택적으로, 화합물 10D는 적당한 용매(예를 들면, 메탄올 또는 에틸 아세테이트) 및 첨가된 촉매(예를 들면, 탄소 상의 팔라듐) 및, 수소 분위기하에 교반된 혼합물내에 용해하여, 10E를 제공할 수 있다. 단계 10(v). 10D를 10E로 전환시키기 위해서는 당 분야에 공지된 수많은 방법들이 사용될 수 있다 [예를 들면, Rylander Hydrogenation methods; Academic Press New York, 1985 참조]. 화합물 10E는 단계 1(vi)에 기술된 바와 같이, 특정 보호기들을 제거함으로써 (예를 들면, 에스터를 카복실산으로 가수분해함으로써), 일반식 II의 화합물을 제공하기 위해 전환될 수 있다.
다른 구체예에서, 일반식 II의 화합물들은 반응식 11에 기술된 합성경로를 사용하여 4E로부터 제조될 수 있다.
반응식 11
Figure pct00022
단계 11(i)에서와 같이, 화합물 4E는 적당한 반응 조건들 (예를 들면 -70℃에서 냉각시키면서 다이클로로메탄 중에 트라이브롬화 붕소, 또는 실온에서 다이클로로메탄 중에 염화알루미늄 및 다이메틸아닐린)하에, 루이스산으로 처리하여, 11A를 제공한다. 화합물 4E는 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 공지된 다른 방법들에 의해 탈메틸화될 수 있다 [예를 들면, Greene, Wuts Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1991), pp. 146-149 참조]. 그후, 화합물 11A는 1(i)에 기술된 방법들을 사용하여, 티올(예를 들면, 아릴 티올)로 처리하여, 티오에터 11B를 제공할 수 있다. 그후, 단계 1(ii)에 기술된 방법들을 사용하여, 11B를 산화제 (예를 들면, 과산화수소)로 처리하여, 설폰 11C를 제공할 수 있다. 11C는 단계 1(iv)에 기술된 방법들을 사용하여 유도체화하여, 11D를 제공할 수 있다. 11D는 염기(예를 들면, 세슘 카보네이트 또는 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에서, 알킬 할라이드(예를 들면, 에틸브로마이드, 2-브로모에탄올 또는 2-[N-(t-뷰톡시카보닐)아미노]에틸 브로마이드)로 처리하여, 11E를 제공할 수 있다. 선택적으로, 11D는 포스핀(예를 들면, 트라이페닐포스핀) 및 탈수화제 (예를 들면, 다이에틸아조다이카르복실레이트)의 존재하에서 알콜로 처리하여, 11E를 제공할 수 있다. 11D를 11E로 전환시키기 위한 광범위한 적당한 반응제제 및 조건들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다 [예를 들면, Larock Comprehensive Organic Transformations; VCH: New York 1989, p.445 참조].
11E는 단계 1(vi)에 기술된 바와 같이, 특정 보호기들의 제거(예를 들면, 에스터를 카복실산으로 가수분해함으로써)에 의해, 전환되어 일반식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
대안의 구체예에서, 화합물 5A는 단계 11(i)에 기술된 방법들을 사용하여, 단계 11(vii)를 통해 탈메틸화되어, 11C를 제공할 수 있다.
또다른 구체예에서, 나프탈렌 고리와 같은 바이사이클릭 고리를 지닌 일반식 II의 화합물들은 반응식 12에 기술된 합성경로를 사용하여 12A로부터 제조될 수 있다.
반응식 12
Figure pct00023
단계 12(i)에서, 예를 들면, 화합물 12A는 단계 4(iv)에 기술된 방법들을 사용하여 브롬화제로 처리하여, 브로마이드 12B를 제공한다. 그후, 12B는 단계 1(iv)에 기술된 방법들을 사용하여 적당한 티올(예를 들면, 아릴 티올)로 처리하여, 티오에터 12C를 제공할 수 있다. 차례로, 12C는 단계 1(ii)에 기술된 방법들을 사용하여, 산화제 (예를 들면, 과산화수소)로 처리하여, 설폰 12D를 제공할 수 있다. 그후, 12D는 단계 1(vi)에 기술된 바와 같이, 특정의 보호기들을 제거함으로써(예를 들면, 에스터를 카복실산으로 가수분해함으로써), 12E를 제공하기 위해 전환될 수 있다.
또다른 구체예에서, 일반식 IV의 화합물과 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물(식 중, W는 S(O)(NR11)을 나타냄)은 반응식 13에 기술된 합성경로를 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 13
Figure pct00024
단계 13(i)에서, 예를 들면, 13A는 적당한 용매(예를 들면, 다이클로로메탄) 내에서, 적당한 조건하에서(예를 들면, 실온 이하에서), 산화제 (예를 들면, 3-클로로퍼벤조산)로 처리하여, 설피닐 유도체 13B을 제공할 수 있다. 13A를 13B로 산화하기 위한 광범위한 적당한 반응제제 및 조건들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있다. [예를 들면, Drabowicz, Kielbasinski, Mikolajczyk in Patai, Rappoport, Stirling The Chemistry of Sulphones and Sulphoxides; Wiley: New York, 1988, pp.233-378, pp235-255. Madesclaire Tetrahedron 1986, 42, 549-5495. Oae The Organic Chemistry of Sulphur, Plenum: New York 1977, pp.385-390. Smith, March, March 's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: New York, 2001, pp.1541-1542 참조].
단계 13(ii)에서, 13B는 산화마그네슘, 아이오도벤젠 다이아세테이트 및 로듐 아세테이트 다이머의 존재하에서, 트라이플루오로아세트아미드에 의해 처리함으로써 13C로 전환될 수 있다. 단계 13(iii) 또는 단계 13(v)에서, 트라이플루오로아세테이트기의 제거는 메탄올과 같은 용매 중에서, 탄산칼슘과 같은 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 13C 중의 기 PG가 Me라면, 그후 사이클화된 생성물 13D가 형성될 수 있다. 선택적으로, 기 PG가 예를 들면, tert-뷰틸기이면, 그후 13E가 발생된다. 13E는 알킬옥소늄 플루오로보레이트로 처리함으로써 알킬화되어 13F를 제공한다. 13D 또는 13F는 단계 1(vi)에 기술된 조건들을 사용하여, 일반식 IV의 화합물로 전환될 수 있다.
선택적으로, R11이 CN 기인 화합물들 13H는 아이오도벤젠 다이아세테이트의 존재하에서 사이아나마이드에 의해 처리함으로써 제조될 수 있다. 이후에, 단계 13(i)에 기술된 바와 같은 13G의 산화는 단계 1(vi)을 위해 기술된 조건들을 사용하여, 일반식 IV의 화합물로 전환될 수 있는 13F를 제공할 수 있다.
화학식 Ia 또는 Ib의 화합물들에 도달하기 위해서는, 본 명세서에 개시되고, 설명된 합성 반응식이 사용될 수 있음을 당업자라면 잘 알고 있을 것이다:
[화학식 Ia]
Figure pct00025
[화학식 Ib]
Figure pct00026
상기 도시된 화학식 Ia, Ib, II, III, 또는 IV 중 일부, 또는 예를 들면, 일반식 I의 화합물들, 또는 상기 반응식에 기술된 중간체들 중 일부는 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있는 하나 이상의 표준 합성방법들을 사용하여 추가로 유도체화될 수 있다. 상기 방법들은 치환, 산화 또는 환원반응들을 포함할 수 있다. 사기 방법들은 또한, 적당한 작용기들을 변형, 도입 또는 제거함으로써, 일반식 I의 화합물들 또는 특정의 이전의 중간체들을 얻거나, 또는 변형시키기 위해 사용될 수도 있다. 특정의 치환 접근법들로는, 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 티오아실화, 할로겐화, 설포닐화, 나이트로화, 포르밀화, 가수분해 및 결합 과정들이 포함된다. 이들 과정들은 모분자 상에 작용기를 도입하기 위해(예를 들면, 방향족 고리들의 나이트로화 또는 설포닐화), 또는 두 분자들을 함께 결합시키기 위해(예를 들면, 카복실산에 아민을 결합하여 아마이드를 제공하거나; 또는 2개의 헤테로사이클들 사이에 탄소-탄소 결합을 형성하기 위해) 사용될 수 있다. 예를 들면, 알콜 또는 페놀기들은 포스핀(예를 들면, 트라이페닐포스핀) 및 탈수화제 (예를 들면, 다이에틸, 다이아이소프로필 또는 다이메틸아조다이카르복실레이트)의 존재하에서, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매내에서 페놀을 알콜과 결합시킴으로써 에터기들로 전환될 수 있다. 선택적으로, 에터기들은 적당한 염기(예를 들면, 수소화나트륨)를 사용하여 알콜을 탈프로톤화한후, 알킬화제 (예를 들면, 알킬 할라이드 또는 알킬설포네이트)를 첨가함으로써 제조될 수 있다.
다른 실시예에서, 1차 또는 2차 아민은 환원적 알킬화 방법을 사용하여 알킬화될 수 있다. 예를 들면, 아민은 용매(예를 들면, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 다이클로로메탄, 또는 알콜, 예를 들면 에탄올) 내에서, 및 필요한 경우 산(예를 들면, 아세트산)의 존재하에, 알데하이드 및 보로하이드라이드(예를 들면, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드, 또는 소듐 시아노보로 하이드라이드)로 처리될 수 있다.
다른 실시예에서, 하이드록시기 (페놀성 OH 기 포함)는 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있는 조건들을 사용하여, 할로겐 원자들 또는 설포닐옥시 기(예를 들면, 알킬설포닐옥시, 예를 들면 트라이플루오로메틸설포닐옥시, 또는 아릴설포닐, 예를 들면 p-톨루엔설포닐옥시)와 같은 이탈기들로 전환될 수 있다. 예를 들면, 지방족 알콜은 할로겐화 탄화수소(예를 들면, 다이클로로메탄) 내에서 티오닐 클로라이드와 반응하여, 대응하는 알킬클로라이드를 제공할 수 있다. 염기(예를 들면, 트라이에틸아민)도 또한 반응에 사용될 수 있다.
다른 실시예에서, 에스터 기는 에스터 기의 성질에 따른 산- 또는 염기-촉매된 가수분해에 의해 대응하는 카복실산으로 전환될 수 있다. 산 촉매된 가수분해는 유기 또는 무기 산(예를 들면, 수성 용매내에서 트라이플루오로아세트산, 또는 다이옥산과 같은 용매내에서 염산과 같은 무기 산(a mineral acid))에 의한 처리로 이루어질 수 있다. 염기 촉매된 가수분해는 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, 메탄올과 같은 수성 알콜내에서, 수산화 리튬)에 의한 처리로 이루어질 수 있다.
다른 실시예에서, 화합물 중의 방향족 할로겐 치환체들은 낮은 온도(예를 들면, -78℃)에서, 용매(예를 들면, 테트라하이드로퓨란) 내에서, 선택적으로 염기(예를 들면, 리튬 염기, 예를 들면 n-뷰틸 또는 t-뷰틸 리튬)에 의한 처리로 할로겐-금속 교환될 수 있으며, 그후, 혼합물은 친전자체에 의해 퀸칭되어, 원하는 치환체를 도입할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 포르밀기는 친전자체로서 다이메틸포름아마이드를 사용하여 도입될 수 있다. 방향족 할로겐 치환체들은 카복실산, 에스터, 시아노 또는 아미노 치환체들과 같은 기들을 도입하기 위해 팔라듐 촉매된 반응에 들어갈 수 있다.
특정 산화 접근법들로는 탈수소화 및 방향족화, 데카복시화 및 특정 작용기들에 산소를 첨가하는 방법이 포함된다. 예를 들면, 알데하이드 기들은 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 잘 알려져 있는 조건들을 사용하여 대응하는 알콜의 산화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 알콜은 용매(예를 들면, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 다이클로로메탄) 내에서, 산화제 (예를 들면, 데스 마틴(Dess-Martin) 제제)에 의해 처리될 수 있다. 옥살일 클로라이드 및 활성시키는 양의 다이메틸설폭사이드에 의한 처리 및 아민(예를 들면, 트라이에틸아민) 첨가에 의한 이후 퀸칭과 같은 대안의 산화 조건들이 사용될 수 있다. 상기 반응은 적당한 용매(예를 들면, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 다이클로로메탄) 내에서 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 실온 이하, 예를 들면 -78℃로 냉각한후, 실온으로 데움) 실시될 수 있다. 다른 실시예에서, 황 원자들은 대략 주위온도에서 비활성 용매(예를 들면, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 다이클로로메탄)에서 산화제 (예를 들면, 퍼옥시산, 예를 들면 3-클로로퍼옥시벤조산)를 사용하여 대응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다.
특정 환원 접근법들로는 특정 작용기들로부터 산소 원자들을 제거하는 것, 및 방향족 고리들을 포함하는 불포화 화합물의 포화 (또는 부분 포화)가 포함된다. 예를 들면, 1차 알콜들은 금속 수소화물(예를 들면, 메탄올과 같은 용매 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드)을 사용하여 환원에 의해 대응하는 에스터 또는 알데하이드로부터 생성될 수 있다. 선택적으로, -OH 기들은 금속 수소화물(예를 들면, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드)을 사용하여 환원에 의해 대응하는 카복실산으로부터 생성될 수 있다. 다른 실시예에서, 나이트로기는 용매(예를 들면, 에터, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 또는 메탄올과 같은 알콜) 내에서 금속 촉매(예를 들면, 탄소와 같은 고체 지지체 상의 팔라듐)의 존재하 촉매적 수소화에 의해, 또는 산(예를 들면, 염산)의 존재하에 금속 (예를 들면, 주석 또는 철)을 사용한 화학적 환원에 의해 아민으로 환원될 수 있다. 또다른 실시예에서, 아민은 예를 들면, 금속 촉매(예를 들면, 탄소와 같은 고체 지지체 상의 팔라듐), 또는 용매(예를 들면, 테트라하이드로퓨란) 중의 라니 니켈의 존재하에, 및 적당한 조건하에서(예를 들면, 실온 이하, 예를 들면 -78℃로 냉각, 또는 예를 들면 환류하면서 가열) 촉매적 수소화와 같은 나이트릴의 환원에 의해 얻어질 수 있다.
일반식 I 및 IV의 화합물들의 염은 종래의 과정들을 사용하여, 적당한 용매, 또는 용매 혼합물(예를 들면, 에터, 예를 들면, 다이에틸에터, 또는 알콜, 예를 들면 에탄올, 또는 수성 용매) 내에서 일반식 I 또는 IV의 화합물을 적당한 산 또는 염기와반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반식 I 또는 IV의 화합물의 염들은 종래의 이온-교환 크로마토그래피 과정들을 사용한 처리에 의해 다른 염들에 대하여 교환될 수 있다.
일반식 I 또는 IV의 화합물의 특정 거울상 이성질체를 얻고자 하는 경우에는, 이는 거울상 이성질체를 분석하기 위한 적당한 종래 과정들을 사용하여, 거울상 이성질체의 대응 혼합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 부분입체 이성질체 유도체들 (예를 들면, 염들)은 일반식 I 또는 IV (상기 라세메이트)의 화합물의 거울상 이성질체의 혼합물 및 적당한 카이랄 화합물(예를 들면, 카이랄 염기)의 반응에 의해 생성될 수 있다. 그후, 부분입체 이성질체는 종래의 수단들 (예를 들면, 재결정화) 및 회수된 원하는 거울상 이성질체 (예를 들면, 부분입체 이성질체가 염인 경우, 산에 의한 처리에 의해)에 의해 분리될 수 있다. 선택적으로, 에스터들의 라세믹 혼합물은 다양한 생촉매들을 사용한 동적 가수분해에 의해 분해될 수 있다 (예를 들면, Patel Stereoselective Biocatalysts, Marcel Decker; New York 2000 참조).
다른 분해 방법에서, 일반식 I 또는 IV의 화합물들의 라세메이트는 카이랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 선택적으로, 특정 거울상 이성질체는 상기 과정들 중 하나로 적당한 카이랄 중간체를 사용하여 얻어질 수 있다. 본 발명의 특정 기하학적 아이소머를 얻고자 하는 경우에는, 크로마토그래피, 재결정화 및 다른 종래의 분리 과정들도 중간체들 또는 최종 생성물로 사용될 수 있다.
II. 방법들
본 발명의 다른 측면은 MetAP2의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 상기 방법들은 본 명세서에 개시된 화합물에 상기 수용체를 노출시키는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 방법들 중 하나 이상에 의해 사용되는 화합물은 화학식 Ia, Ib, II, III 또는 IV의 화합물과 같은, 본 명세서에 기술된 포괄적인, 하위의(subgeneric), 또는 특정 화합물들 중 하나이다. MetAP2를 조절하거나, 또는 억제할 수 있는 본 명세서에 기술된 화합물들의 능력은 당 분야에 공지된 방법들 및/또는 본 명세서에 기술된 방법들에 의해 평가될 수 있다. 본 발명의 다른 측면은 환자내에 MetAP2의 발현 또는 활성과 관련된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 고려되는 방법은, 환자내 MetAP2 기질 제거를 억제하는에 유효한 세포내 MetAP2를 억제시키고, 예를 들면 환자내 혈관형성을 감소시키는데 불충분한 양으로 개시 화합물을 투여함으로써 환자내 항-비만 과정들의 다중기관 자극을 유도하는데 충분한 양으로 개시 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 유효량의 상기 개시된 화합물을 환자에게 투여함으로써 비만을 치료 및/또는 경감시키는 방법을 제공한다. 또한, 체중 감소를 필요로 하는 환자에게서 체중 감소를 유도하는 방법도 제공한다.
기타 고려되는 치료방법들은 환자에게 본 명세서에 개시된 화합물을 투여함으로써, 비만-관련 질환 또는 공존장애를 치료 또는 경감시키는 방법을 포함한다. 예를 들면, 치료를 필요로 하는 환자의 2형 당뇨병을 치료하는 방법이 고려된다.
공존장애로서, 심장 장애, 내분비 장애, 호흡기 장애, 간 장애, 골격 장애, 정신 장애, 대사 장애 및 생식 장애가 예시된다.
심장 장애로서, 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장질환, 심근병증, 심근경색, 뇌졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐고혈압이 예시된다. 내분비 장애로서, 2형 당뇨병 및 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병이 예시된다. 호흡기 장애로서, 비만-저환기 증후군, 천식 및 폐쇄성 수면성 무호흡이 예시된다. 간 장애로서, 비알콜성 지방간 질환이 예시된다. 골격 장애로서, 등 통증 및 체중지지 관절의 골관절염이 예시된다. 대사 장애들로서, 프라더-윌리 증후군 및 다낭성 난소 증후군이 예시된다. 생식 장애로서, 성기능 장애, 발기 부전, 불임, 산과적 합병증 및 태아 이상이 예시된다. 정신 장애로서, 체중-관련 우울증 및 불안감이 예시된다.
치료적으로 유효한 양의 개시 화합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에게서 심혈관 질환(예를 들면, 죽상동맥경화증, 심장발작, 뇌졸중 또는 심부전)을 치료하거나, 또는 위험을 감소시키는 방법이 본 명세서에 제공된다. 치료되는 환자는 예를 들면, 비만, 과체중 및/또는 당뇨병, 예를 들면 2형 당뇨병을 앓고 있을 수 있다. 치료를 필요로 하는 환자(예를 들면, 비만 및/또는 당뇨병 환자)의 혈청내 트라이글리세라이드를 감소시키는 방법도 또한, 제공되며, 이 방법은 상기 환자에게 치료적으로 유효한 양의 개시 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 치료적으로 유효한 양은 실질적으로 혈관형성을 조절하지 않거나, 또는 억제시킨다. 특정 구체예에서, 환자에게 치료적으로 유효한 양의 개시 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 혈청내 고밀도 지질단백질(HDL)을 개선시키거나, 또는 증가시키기 위한 방법이 제공된다.
환자에게 치료적으로 유효한 양의 개시 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤의 증가를 포함한 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 및/또는 저알파지질단백혈증을 앓는 당뇨병 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 치료적으로 유효한 양은 일부 구체예에서, 실질적으로 혈관생성을 조절 또는 억제하지 않는다. 예를 들면, 상기 환자에게 유효한 양의 하기 물질들을 투여하는 단계를 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 고지혈증 및/또는 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법이 제공된다: a) 나이아신, 스타틴, 파이브레이트, 안지오텐신 전환효소 억제제, 및 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들면, 에제티미브(ezetimibe), 심바스타틴(simvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 파이타바스타틴(pitavastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 베자피브레이트(bezafibrate), 사이프로피브레이트(ciprofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil), 및 페노피브레이트(fenofibrate))로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료제; 및 b) 개시된 화합물. 상기 방법은 나이아신 투여의 원하지 않는 혈관이완 효능의 플러싱(flushing)을 최소화시킬 수 있다.
특히, 특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ia, Ib, II, III, 또는 IV의 화합물과 같은, 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 의료징후를 치료하는 방법을 제공한다.
비만 또는 "과체중"에 대한 참고는 무지방 신체질량에 비례하여 과량의 지방을 의미한다. 과잉 지방 축적은 지방조직 세포들의 수(과형성) 뿐만 아니라 크기(비대증) 증가와 연관된다. 비만은 절대 중량, 체중 키 비율, 피하지방 분포 및 사회적인 및 심미적 표준의 관점에서 다양하게 측정된다. 체지방의 통상적인 측정치는 체질량지수(BMI)이다. BMI는 키(m)의 제곱에 대한 체중(kg)의 비율을 의미한다. 체질량지수는 식: 체중(kg) / 키2(m2) (SI) 또는 703 × 체중(lb) / 키2(in2) (US)을 사용하여 정확하게 계산될 수 있다.
미연방 질병통제 예방센터(CDC)에 따르면, 과체중 성인은 25 kg/m2 내지 29.9 kg/m2의 BMI를 가지며, 비만 성인은 30 kg/m2 이상의 BMI를 가진다. 40 kg/m2 이상의 BMI는 병적 비만 또는 고도 비만의 지표이다. 비만은 또한, 남성에 대하여 약 102cm 및 여성에 대하여 약 88cm의 허리둘레를 갖는 환자들을 의미하기도 한다. 어린이들에 대하여는, 과체중 및 비만의 정의가 체지방에 대한 연령 및 성별의 효과를 고려한다. 다른 유전적 배경을 가진 환자들은 상기 일반적인 가이드라인과 상이한 레벨에서 고려된 "비만"을 고려할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 좌심실 비대의 위험을 감소시키는 것과 같은, 비만의 2차 결과 위험을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
약 25 내지 30kg/m2의 BMI를 갖는 것과 같이 비만은 아니지만, 과체중인 환자들과 같이, 비만의 위험이 있는 환자들을 치료하는 방법도 또한 고려된다. 특정 구체예에서, 환자는 사람이다.
BMI는 과다 지방직이 다른 신체부분에서 선택적으로 발생할 수 있고, 지방조직의 발생이 일부 신체 부분에서, 그와 다른 신체 부분보다는 건강상 보다 위험할 수 있다는 사실의 이유가 되지 않는다. 예를 들면, 전형적으로 "사과체형"과 연관된 "중심부 비만(central obesity)"은 복부지방 및 내장지방을 포함한 복부부위에 특히 지방과다되어 얻어지며, 엉덩이에 특히 지방과다되어 얻은 "서양배체형"과 전형적으로 관련된 "말초성 비만"보다 높은 공존장애 위험을 내재한다. 허리/엉덩이 둘레 비율(WHR)의 비율의 측정은 중심부 비만의 지표로서 사용될 수 있다. 중심부 비만의 최소 WHR 지표는 다양하게 설정되어 왔으며, 중심부 비만의 성인은 전형적으로, 여성인 경우 약 0.85 이상, 및 남성인 경우 약 0.9 이상의 WHR을 지닌다.
무지방 신체질량에 대한 과다 비만 조직의 비율을 고려하여 환자가 과체중인지 비만인지 결정하는 방법들은 환자의 체성분을 얻는 단계를 포함한다. 체성분은 복부부위, 견갑하 부위, 팔, 궁둥이 및 허벅지와 같이, 신체 상의 여러 부위에서 피하지방의 두께를 측정함으로써 얻어질 수 있다. 그후, 상기 측정법은 약 4% 포인트의 오차범위로 전체 체지방을 추정하는데 사용된다. 다른 방법은 생체전기저항 분석법(BIA)이며, 이는 체지방을 계산하기 위해 신체를 통한 전류의 저항을 사용한다. 다른 방법은 신체 부력을 측정하기 위해 큰 물탱크를 사용하는 것이다. 체지방이 증가하면, 부력이 커지는 반면, 근육량이 커질수록 줄어드는 경향이 있을 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 환자가 과체중인지 비만인지와 관련하여 하나 이상의 생물지표의 수준을 측정하는 단계, 및 환자내 목표수준을 달성하기 위해 개시된 화합물의 유효량을 측정하는 단계를 포함하는, 과체중 또는 비만을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 생물지표로서, 체중, 체질량지수(BMI), 허리/엉덩이 비율 WHR, 플라즈마 아디포카인 및 이들 중 둘 이상의 조합이 예시된다.
특정 구체예에서, 상기 방법들 중 하나 이상에 의해 사용된 화합물은 화학식 Ia, Ib, II, III 또는 IV의 화합물과 같이, 본 명세서에 개시된 포괄적인, 하위속의, 또는 특정의 화합물들 중 하나이다.
본 발명의 화합물들은 최적의 약학적 효능을 제공할 투여량으로 상기 치료를 필요로 하는 환자들(동물 및 사람)에게 투여될 수 있다. 특정 용도로 사용하기 위해 필요한 투여량은, 선택된 특정 화합물 또는 조성물에 의할 뿐만 아니라, 투여경로, 치료되는 질환의 성질, 환자의 연령 및 상태, 환자에 의한 공존하는 약물치료 또는 특이 약물요법, 및 당업자들이 인지할 다른 요소들에 의해, 수행 의사의 판단에서 적당한 투여량에 의해, 환자별로 다양할 것임이 이해될 것이다. 상기 임상적 질환 및 질병들을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물들은 종래의 무독성 약학적으로 허용가능한 담체들, 보조제 및 부형제들을 함유하는 투여량 유닛 제제를 경구로, 피하로, 국소적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이에 의해, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥 주사 또는 근육 주사 또는 주입 기술들을 포함할 수 있다.
치료는 원하는대로, 길거나 짧은 기간동안 계속될 수 있다. 조성물은 하루당 예를 들면, 1 내지 4회 또는 수회 처방으로 투여될 수 있다. 적당한 치료기간은, 예를 들면 약 1주일 이상, 약 2주일 이상, 약 1개월 이상, 약 6개월 이상, 약 1년 이상, 또는 무기한으로 될 수 있다. 치료기간은 원하는 결과, 예를 들면 체중 감소 목표가 달성될때 종결될 수 있다. 치료 투약계획은 체중을 감소시키기에 충분한 투여량이 투여되는 기간인 교정 기간을 포함할 수 있으며, 체중 증가를 방지하기에 충분한 적은 투여량이 투여되는, 유지 기간이 뒤따를 수 있다. 적당한 유지 투여량은 본 명세서에 개시된 투여량 범위의 하한부에서 발견되기 쉽지만, 정확한 유지 투여량은 본 명세서의 기재내용에 기초하여 과한 실험없이 당 분야에 통상의 기술을 가진 자에 의해 개인에 대하여 쉽게 성립될 수 있다. 유지 투여량은 약물요법 및 운동, 우회술 또는 절제술과 같은 비만치료수술, 또는 다른 약물학적 제제들을 사용한 치료법을 포함하는, 다른 수단들에 의해 체중이 조절되었던 환자들의 체중을 유지하기 위해 사용될 수 있다.
III. 약학적 조성물 및 키트
본 발명의 다른 측면은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 명세서에 배합된 화합물들을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 명세서는 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체들과 함께 배합된 본 발명의 화합물들을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 배합물들은 경구로, 직장으로, 국소적으로, 구강으로, 비경구로(예를 들면, 피하, 근육내, 피부내 또는 정맥내), 직장으로, 질 또는 에어로졸 투여를 위해 적당한 배합물을 포함하지만, 주어진 경우 가장 적당한 투여형태는 치료되는 질환의 정도 및 심각도, 및 사용되는 특정 화합물의 성질에 따라 다를 것이다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 단위 투여량으로 배합될 수 있으며,/또는 경구용 또는 피하 주사를 위해 배합될 수 있다.
본 발명의 예시적인 약학적 조성물은 외부, 장내 또는 비경구 용도에 적당한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물에, 약학적 제제의 형태, 예를 들면, 본 발명의 1종 이상의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있다. 유효 성분은 정제, 펠릿, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀젼, 현탁액 및 다른 용도에 적합한 형태를 위해 약학적으로 허용가능한, 통상의 무독성 담체와 함께 화합될 수 있다. 활성의 목적 화합물은 질병의 공정 또는 증상에 목적하는 효과를 형성하기에 충분한 양으로 약학적 조성물내에 포함된다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 유효성분은 약학적 담체, 예를 들면, 종래의 정제성분들, 예를 들면 콘 스타치, 락토스, 수크로스, 소비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검 및, 다른 약학적 희석제들, 예를 들면 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체의 전배합 조성물, 또는 이의 무독성 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 상기 전배합 조성물이 균질하다면, 정제, 필, 캡슐과 같은 동일하게 유효한 유닛투여 형태로 조성물이 쉽게 서브분할되도록 유효성분이 조성물 전체에 균일하게 분산되는 것을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투여형태(캡슐, 정제, 필, 당의정, 분말, 과립 등)에 있어서, 주요 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체들, 예를 들면 소듐 사이트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트, 및/또는 하기 중 어느 하나와 함께 혼합된다: (1) 충진제 또는 확장제, 예를 들면 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 습윤제, 예를 들면 글리세롤; (4) 분해제, 예를 들면 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트; (5) 용액 지연제, 예를 들면 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 에를 들면 4차 암모늄 화합물들; (7) 습윤제, 예를 들면, 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트 클레이; (9) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물들; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 필의 경우에, 조성물은 완충제도 또한 포함할 수 있다. 유사한 종류의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등 뿐만 아니라 락토스 또는 유당으로서 상기 부형제를 사용하여, 연질 및 경질-충전성 젤라틴 캡슐들에서 충전제로서 사용될 수도 있다.
정제는 선택적으로, 1종 이상의 보조 성분들로 압착 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압착 정제들은 결합제 (예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 비활성 희석제, 방부제, 분해제 (예를 들면, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분해제를 사용하여 제조될 수 있다. 몰딩된 정제들은 비활성 액체 희석제에 의해 습화된 주요 조성물의 혼합물을 적당한 기계로 몰딩하여 제조될 수 있다. 정제, 및 다른 고체 투여형태, 예를 들면, 당의정, 캡슐, 필 및 과립들은 코팅제 및 쉘들, 예를 들면 약학적-배합 분야에 잘 알려진 장내 코팅 및 다른 코팅에 의해 선택적으로 작성 또는 제조될 수 있다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물들은 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매들의 용액 및 현탁액, 또는 이들의 혼합물 및 분말들을 포함한다. 경구투여용 액체 투여형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액 및 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 주요 조성물에 더해, 액체 투여형태는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매들, 가용화제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알콜, 아이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-뷰틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소비탄의 지방산 에스터, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유한다.
주요 조성물에 더해, 현탁액은 예를 들면, 에톡시화 아이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소비톨 및 소비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물들로서 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 및 질 투여를 위한 배합물들은 주요 조성물을, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 1종 이상의 적당한 무자극 부형제 또는 담체, 좌약 왁스 또는 살리실레이트와 혼합하여 제조될 수 있고, 실온에서 고체이지만, 체온에서는 액체가 되어서, 체강내에서 녹아 유효제를 방출할, 좌약으로서 재현될 수 있다.
주요 조성물을 피하(transdermal) 투여하기 위한 투여형태로서, 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제들이 예시된다. 유효성분은 멸균조건들 하에서, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 요구될 수 있는 특정의 방부제, 버퍼 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔들은 주요 조성물외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 스타치, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물들과 같은 부형제들을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 주요 조성물외에, 락토스, 탈크, 규산, 수산화 알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질들의 혼합물들을 함유할 수 있따. 스프레이는 클로로플루오로 탄화수소와 같은 통상적인 추진제, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 화합물은 에어로졸에 의해 선택적으로 투여될 수 있다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 및 고체 입자들을 제조함으로써 수행된다. 비-수성(예를 들면, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있었다. 음파 분무기는 제제를 전단하는데 노출하는 것을 최소화하여, 주요 조성물내에 함유된 화합물들을 분해시킬 수 있기 때문에 사용될 수 있다. 보통, 수성 에어로졸은 종래의 약학적으로 허용가능한 담체 및 안정화제와 함께, 주요 조성물의 수용액 또는 현탁액을 배합함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 주요 조성물의 요건에 따라 다양하지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제(Tweens, Pluronics 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청알부민과 같은 무독성 단백질, 소비탄 에스터, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예를 들면 글리신, 버퍼, 염, 당 또는 당 알콜을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적당한 본 발명의 약학적 조성물은 1종 이상의 약학적으로-허용가능한 멸균 등장성 수용액 및 비-수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 또는, 사용하기 직전에 멸균주사용 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있고 배합물이 수용체 또는 현탁제 또는 농후제의 혈액에 의해 등장성이 되도록 하는 용질, 세균발육 억제제, 버퍼, 산화방지제를 함유할 수 있는 멸균 분말과 조합하여 주요 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 적당한 수성 및 비수성 담체들로서, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적당한 혼합물, 식물성 오일, 예를 들면, 올리브유 및 주사용 유기 에스터, 예를 들면 에틸 올레이트 및 사이클로덱스트린이 예시된다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅물질들을 사용함으로써, 분산의 경우 요구되는 입자크기를 유지함으로써, 및 계면활성제를 사용함으로써, 적당한 유동성이 유지될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 개시된 화합물 및 장내 물질을 포함하는 장내 약학적 배합물들; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 제공한다. 장내 물질은 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고, 특정 pH의 장액에 우선적으로 가용성인 폴리머를 의미한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관(gut)의 일부이며, 십이지장, 공장 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이며, 공장의 pH는 약 6.5이고, 말단 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장내 물질은, 예를 들면, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH까지 용해되지 않는다. 장내 물질로서, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레이트, 셀룰로스 아세테이트 뷰타이레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 코폴리머, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 코폴리머, 메틸비닐 에터 및 말레산 무수물의 코폴리머 (Gantrez ES 시리즈), 에틸 메틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트라이메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 코폴리머, 제인, 셸락 및 코펄 콜로포리움(colloporium)과 같은 천연 수지, 및 여러 상업용으로 사용가능한 장내 분산 시스템들 (예를 들면, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, 및 Aquateric)이 예시된다. 상기 물질들의 용해도는 각각 공지되어 있으며, 또는 시험관내에서 쉽게 검출가능하다. 이는 가능한 물질들의 목록이지만, 개시된 잇점을 지닌 당 분야에 통상의 기술을 가진 자는 이것이 포괄적이지 않고, 본 발명의 목적을 충족시키는 다른 장내 물질들이 있음을 알고 있다.
유리하게, 본 발명은 또한, 체중 감소를 필요로 하는 소비자에 의해 사용하기 위한 키트를 제공한다. 상기 키트는 상기 형태와 같은 적당한 투여형태, 및 염증을, 조정, 감소 또는 예방하기 위한 상기 투여형태를 사용하는 방법을 설명한 설명서를 포함한다. 상기 설명서는 당 분야에 통상의 기술을 가진 자들에게 알려져 있는 투여방법들에 따른 투여 형태를 소비자 또는 의료인이 관리하도록 한다. 상기 키트는 단일 또는 다중 키트 유닛으로 포장 및 판매되는 것이 유리하다. 상기 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있으며, 약학적 유닛 투여 형태(정제, 캡슐 등)를 포장하기 위해 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 보통, 바람직하게 투명한 플라스틱 재료의 호일로 덮인 비교적 단단한 물질의 시트로 구성되어 있다. 포장 공정동안, 플라스틱 호일내에 오목한 부분들이 형성된다. 오목한 부분들은 포장되는 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 지닌다. 다음으로, 정제 또는 캡슐은 오목한 부분에 위치되며, 비교적 단단한 재료의 시트는 오목한 부분들이 형성되는 방향과 반대인 호일의 면으로 플라스틱 호일에 대하여 밀봉된다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐들은 플라스틱 호일과 시트 사이의 오목한 부분에 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는, 오목한 부분들 상에 압력을 수동으로 가하여, 입구가 오목한 곳의 시트에서 열림으로써, 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐이 제거될 수 있도록 한다. 정제 또는 캡슐은 상기 입구를 통해 제거될 수 있다.
상기 명시된 정제 또는 캡슐들이 소화되어야 하는 처방 일수에 대응하는 숫자들에 의해 정제 또는 캡슐들 다음에 숫자 형태로 키트 상에 메모리 보조를 제공하는 것이 바람직하다. 상기 메모리 보조의 다른 예로는 "첫째주, 월요일, 화요일, ...등...둘째주, 월요일, 화요일, ...." 등과 같이, 카드 상에 인쇄된 캘린더가 있다. 메모리 보조들의 다른 변형예들은 쉽게 분명해질 것이다. "1일 투여량"은 주어진 날에 복용되는 단일 정제 또는 캡슐, 또는 여러 필(환제) 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 제1 화합물의 1일 투여량은 1개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면, 제2 화합물의 1일 투여량은 여러 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있으며, 반대로도 마찬가지이다. 메모리 보조는 이를 반영해야 한다.
또한, 제2 유효제, 또는 제2 유효제의 투여단계를 포함하는 방법 및 조성물들이 고려된다. 예를 들면, 과체중 또는 비만에 더해, 대상물 또는 환자는 과체중-관련 또는 비만-관련 공존장애, 즉 과체중 또는 비만에 의해 악화되거나, 또는 촉진되는 질병들 및 다른 부작용 건강질환들을 추가로 가질 수 있다. 상기 과체중-관련 및 비만-관련 질환들을 치료하는 것으로 나타난 1종 이상의 다른 제제와 조합된 화합물들이 고려된다.
예를 들면, 제2형 당뇨병은 비만과 관련되어 있다. 장애 및 요절과 같은 제2형 당뇨병의 특정 합병증들은 지속된 체중감소에 의해 예방, 경감 또는 제거될 수 있다 (Astrup, A. Pub Health Nutr (2001) 4:499-5 15). 제2형 당뇨병을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 설포닐우레아 (예를 들면, 클로르프로파마이드, 글리피지드, 글라이뷰리드(Glyburide), 글리메피리드(Glimepiride)); 메글리티나이드(meglitinides)(예를 들면, 레파글리나이드(Repaglinide) 및 나테글리나이드(Nateglinide)); 비구아나이드(biguanides)(예를 들면, 메트포르민(Metformin)); 티아졸리디네디온(로시글리타존(Rosiglitazone), 트로글리타존(Troglitazone), 및 파이오글리타존(Pioglitazone)); 다이펩타이딜펩티다제(dipeptidylpeptidase)-4 억제제 (예를 들면, 시타글립틴(Sitagliptin), 빌다글립틴(Vildagliptin), 및 삭사글립틴(Saxagliptin)); 글루카곤-유사 펩타이드-1 모방물(예를 들면, 엑세나타이드(Exenatide) 및 리라글루타이드(Liraglutide)); 및 α-글루코시다제 억제제(예를 들면, 아카보스(Acarbose) 및 미글리톨(Miglitol))가 포함된다.
심장 장애들 및 질환들, 예를 들면 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장질환, 심근병증, 심근 경색증, 뇌졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐고혈압이 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. 예를 들면, 고혈압은 과량의 지방조직이 신장에 작용하는 물질들을 분비하여 고혈압을 일으키기 때문에, 비만과 연관되어 있다. 또한, 비만에 의해, (과량의 지방조직때문에) 생성되는 인슐린의 양이 점점 높아지고, 이러한 과량의 인슐린이 혈압을 높인다. 고혈압의 주요 치료옵션은 체중감소이다. 고혈압을 치료하기 위해 투여되는 제제로는 클로르탈리돈(Chlorthalidone); 하이드로클로로티아자이드(Hydrochlorothiazide); 인다파미드(Indapamide), 메톨라존(Metolazone); 루프 이뇨제(loop diuretics)(예를 들면, 부페타니드(Bumetanide), 에타크린산(Ethacrynic acid), 푸로세미드(Furosemide), 라식스(Lasix), 토르세미드(Torsemide)); 칼륨-보존성 이뇨제(예를 들면, 염산 아밀로라이드(Amiloride Hydrochloride), 벤자밀(benzamil), 스피로노락톤(Spironolactone), 및 트리암테렌(Triamterene)); 말초 제제(peripheral agents)(예를 들면, 레서핀(Reserpine)); 중추성 알파-작용물질(예를 들면, 클로니딘 염산염(Clonidine Hydrochloride), 구아나벤즈 아세테이트(Guanabenz Acetate), 구안파신 염산염(Guanfacine Hydrochloride), 및 메틸도파(Methyldopa)); 알파-차단제(예를 들면, 독사조신 메실레이트(Doxazosin Mesylate), 염산 프라조신(Prazosin Hydrochloride), 및 염산 테라조신(Terazosin Hydrochloride); 베타-차단제(beta-blockers)(예를 들면, 아세부톨롤(Acebutolol), 아테놀롤(Atenolol), 베탁솔롤(Betaxolol), 바이소프롤롤 퓨마레이트(Bisoprolol fumarate), 염산 카르테올롤(Carteolol Hydrochloride), 메토프롤롤 타르트레이트(Metoprolol tartrate), 메토프롤롤 숙시네이트(Metoprolol Succinate), 나도롤(Nadolol), 황산 펜부톨롤(Penbutolol sulfate), 핀돌롤(Pindolol), 염산 프로프라놀롤(Propranolol Hydrochloride), 및 말레인산 티몰롤(Timolol Maleate)); 조합된 α- 및 β-차단제(예를 들면, 카르베딜롤(Carvedilol) 및 염산 라베타롤(Labetalol Hydrochloride)); 직접 혈관확장제(direct vasodilators)(예를 들면, 염산 하이드랄라진(Hydralazine hydrochloride) 및 미녹시딜(Minoxidil)); 칼슘 길항제(예를 들면, 염산 딜티아젬(Diltiazem Hydrochloride) 및 염산 베라파밀(Verapamil Hydrochloride)); 다이하이드로피리딘(예를 들면, 베실산 암로디핀(Amlodipine besylate), 펠로디핀(Felodipine), 이스라디핀(Isradipine), 니카르디핀(Nicardipine), 니페디핀(Nifedipine), 및 니솔디핀(Nisoldipine)); ACE 억제제 (염산 베나제프릴(benazepril Hydrochloride), 캅토프릴(Captopril), 말레인산 에날라프릴(Enalapril Maleate), 포시노프릴 나트륨(Fosinopril sodium), 리시노프릴(Lisinopril), 모엑시프릴(Moexipril), 염산 퀴나프릴(Quinapril Hydrochloride), 라미프릴(Ramipril), 트란돌라프릴(Trandolapril)); 안지오텐신(Angiotensin) II 수용체 차단제(예를 들면, 로자탄 칼륨(Losartan potassium), 발사르탄(Valsartan), 및 이베사탄(Irbesartan)); 레닌(Renin) 억제제(예를 들면, 알리스키렌(Aliskiren)); 및 이들의 조합이 포함된다. 이들 화합물들은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투여량으로 투여된다.
문헌[Carr et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004) Vol. 89, No. 6 2601-2607]에는 과체중 또는 비만과 이상지질혈증 사이의 연관성이 개시되어 있다. 이상지질혈증은 전형적으로 스타틴류로 치료된다. 스타틴, HMG-CoA 환원효소 억제제는, 환자내 콜레스테롤의 생성을 늦추고/늦추거나 동맥에서 콜레스테롤 축적을 제거한다. 스타틴은 메바스타틴(mevastatin), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 심바스타틴(simvastatin), 벨로스타틴(velostatin), 다이하이드로콤팍틴(dihydrocompactin), 플루바스타틴(fluvastatin), 아토바스타틴(atorvastatin), 달바스타틴(dalvastatin), 카바스타틴(carvastatin), 크릴바스타틴(crilvastatin), 베바스타틴(bevastatin), 세프바스타틴(cefvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 및 글렌바스타틴(glenvastatin)을 포함한다. 이들 화합물들은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투여량으로 투여된다. Eckel (Circulation (1997) 96:3248-3250)에는 과체중 또는 비만과 허혈성 심장질환 사이의 관계가 개시되어 있다. 허혈성 심장질환을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 스타틴(statins), 나이트레이트(nitrates)(예를 들면, 아이소소바이드 다이나이트레이트 및 아이소소바이드 모노나이트레이트), 베타-차단제, 및 칼슘 채널 길항제가 포함된다. 이들 화합물들은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투여량으로 투여된다.
문헌[Wong et al., Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443]에는 과체중 또는 비만과 심근병증 사이의 관계가 개시되어 있다. 심근병증을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 심근수축 촉진제(예를 들면, 디곡신(Digoxin)), 이뇨제(예를 들면, 푸로세미드(Furosemide)), ACE 억제제, 칼슘 길항제, 항부정맥제(예를 들면, 소톨롤(Sotolol), 아미오다론(Amiodarone) 및 디소피라미드(Disopyramide), 및 베타-차단제들이 포함된다. 이들 화합물들은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투여량으로 투여된다. 문헌[Yusef et al., Lancet (2005) 366(9497): 1640-1649]에는 과체중 또는 비만과 심근경색의 관계가 개시되어 있다. 심근경색을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 ACE 억제제, 혈관형성 II 수용체 차단제, 직접 혈관확장제, 베타 차단제, 항부정맥제 및 혈전용해제(예를 들면, 알테플라제(Alteplase), 레타플라제(Retaplase), 테넥테플라제(Tenecteplase), 아니스트레플라제(Anistreplase) 및 유로키나제(Urokinase))가 포함된다. 이들 화합물들은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투여량으로 투여된다.
문헌[Suk et al., Stroke (2003) 34: 1586-1592]에는 과체중 또는 비만과 뇌졸중 사이의 관계가 개시되어 있다. 뇌졸중을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 항혈소판제(예를 들면, 아스피린(Aspirin), 클로피도그렐(Clopidogrel), 디피리다몰(Dipyridamole), 및 티클로피딘(Ticlopidine)), 항응고제(예를 들면, 헤파린(Heparin)), 및 혈전용해제가 포함된다. 문헌[Stein et al., The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980]에는 과체중 또는 비만과 정맥 혈전색전성 질환 사이의 관계가 개시되어 있다. 정맥 혈전색전성 질환을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 항혈소판제, 항응고제 및 혈전용해제가 포함된다. 문헌[Sztrymf et al., Rev Pneumol Clin (2002) 58(2): 104-10]에는 과체중 또는 비만과 폐고혈압 사이의 관계가 개시되어 있다. 폐고혈압을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 심근수축 촉진제, 항응고제, 이뇨제, 포타슘(예를 들면, K-dur), 혈관확장제(예를 들면, 니페디핀(Nifedipine) 및 딜티아젬(Diltiazem)), 보센탄(Bosentan), 에포프로스테놀(Epoprostenol), 및 실데나필(Sildenafil)이 포함된다. 호흡기 장애들 및 질환들, 예를 들면 비만-저환기 증후군, 천식, 및 폐쇄성 수면무호흡은 과체중 또는 비만과 연관되어 있다. 문헌[Elamin, Chest (2004) 125: 1972-1974]에는 과체중 또는 비만과 천식 사이의 관계가 개시되어 있다. 천식을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 기관지확장제, 항-염증제, 류코트리엔 차단제, 및 항-Ige 제제가 포함된다. 특정 천식제제들로는 자피를루카스트(Zafirlukast), 플루니솔리데(Flunisolide), 트리암시놀론(Triamcinolone), 베클로메타손(Beclomethasone), 터부탈린(Terbutaline), 플루티카손(Fluticasone), 포모테롤(Formoterol), 베클로메타손(Beclomethasone), 살메테롤(Salmeterol), 테오필린(Theophylline) 및 조페넥스(Xopenex)가 포함된다.
문헌[Kessler et al., Eur Respir J (1996) 9:787-794]에는 과체중 또는 비만과 폐색성 수면무호흡 사이의 관계가 개시되어 있다. 수면무호흡을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 모다피닐(Modafinil) 및 암페타민(amphetamines)이 포함된다.
간 장애들 및 질환들, 예를 들면 비알콜성 지방간 질병은 과체중 또는 비만과 연관되어 있다. 문헌[Tolman et al., Ther Clin Risk Manag (2007) 6: 1153-1163]에는 과체중 또는 비만과 비알콜성 지방간 질병 사이의 관계가 개시되어 있다. 비알콜성 지방간 질병을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 항산화제(예를 들면, 바이타민 E 및 C), 인슐린 감작제 (메트포르민(Metformin), 피오글리타존(Pioglitazone), 로시글리타존(Rosiglitazone) 및 베타인(Betaine)), 간보호제, 및 지질 강하제(lipid-lowering agents)가 포함된다.
골격 장애들 및 질환들, 예를 들면, 요통 및 체중-지지 관절의 골관절염이 과체중 또는 비만과 연관되어 있으며, 문헌[van Saase, J Rheumatol (1988) 15(7): 1152-1158]에는 과체중 또는 비만 및 체중-지지 관절의 골관절염 사이의 관계가 개시되어 있다. 체중-지지 관절의 골관절염을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 아세타미노펜(Acetaminophen), 비-스테로이드성 항-염증제(non-steroidal anti-inflammatory agents)(예를 들면, 이부프로펜(Ibuprofen), 에토돌락(Etodolac), 옥사프로진(Oxaprozin), 나프록센(Naproxen), 디클로페낙(Diclofenac), 및 나부메톤(Nabumetone)), COX-2 억제제(예를 들면, 셀렉콕시브(Celecoxib)), 스테로이드(steroids), 보충제(예를 들면, 글루코사민 및 콘드로이틴 설페이트), 및 인공관절액이 포함된다.
대사 장애들 및 질환들, 예를 들면, 프레이더-윌리(Prader-Willi) 증후군 및 다낭성 난소 증후군은 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. Cassidy (Journal of Medical Genetics (1997) 34:917-923)에는 과체중 또는 비만과 프레이더-윌리 증후군 사이의 관계가 개시되어 있다. 프레이더-윌리 증후군을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 인간성장홀몬(HGH), 소마트로핀, 및 체중감소제(예를 들면, 올리스테트(Orlistat), 시부트라민(Sibutramine), 메트암페타민(Methamphetamine), 아이오나민(Ionamin), 펜터민(Phentermine), 부프로피온(Bupropion), 다이에틸프로피온(Diethylpropion), 펜디메트라진(Phendimetrazine), 벤트페터민(Benzphetermine), 및 토파막스(Topamax))가 포함된다.
문헌[Hoeger, Obstetrics 및 Gynecology Clinics of North America (2001) 28(l):85-97]에는 과체중 또는 비만과 다낭성 난소 증후군 사이의 관계가 개시되어 있다. 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 인슐린-감작제, 합성 에스트로겐과 프로게스테론의 조합, 스피로노락톤(Spironolactone), 에플로르니틴(Eflornithine), 및 클로미펜(Clomiphene)이 포함된다. 생식 장애들 및 질환들, 예를 들면 성기능 장애, 발기부전, 불임, 산과적 합병증, 및 태아 이상은 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. 문헌[Larsen et al., Int J Obes (Lond) (2007) 8: 1189-1198]에는 과체중 또는 비만과 성기능 장애의 관계가 개시되어 있다. 문헌[Chung et al., Eur Urol (1999) 36(l):68-70]에는 과체중 또는 비만 및 발기부전 사이의 관계가 개시되어 있다. 발기부전을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 포스포디에스터라제 억제제(예를 들면, 타달라필(Tadalafil), 실데나필 사이트레이트(Sildenafil citrate), 및 바데나필(Vardenafil)), 프로스타글란딘(prostaglandin) E 유사체(예를 들면, 알프로스타딜(Alprostadil)), 알카로이드(alkaloids)(예를 들면, 요힘빈(Yohimbine)), 및 테스토스테론(testosterone)이 포함된다. 문헌[Pasquali et al., Hum Reprod (1997) 1 :82-87]에는 과체중 또는 비만 및 불임과의 관계가 개시되어 있다. 불임을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 클로미펜(Clomiphene), 클로미펜 사이트레이트(Clomiphene citrate), 브로모크립틴(bromocriptine), 고나도트로핀-방출 홀몬(Gonadotropin-releasing Hormone)(GnRH), GnRH 작용제, GnRH 길항제, 타목시펜(Tamoxifen)/놀바덱스(nolvadex), 고나도트로핀(gonadotropins), 인간 융모성 성선자극호르몬(Human Chorionic Gonadotropin, HCG), 폐경여성 성선자극호르몬(Human Menopausal Gonadotropin, HmG), 프로게스테론, 재조합 난포자극 호르몬 (FSH), 우로폴리트로핀(Urofollitropin), 헤파린(Heparin), 폴리트로핀 알파(Follitropin alfa), 및 폴리트로핀 베타(Follitropin beta)이 포함된다.
문헌[Weiss et al., American Journal of Obstetrics 및 Gynecology (2004) 190(4): 1091-1097]에는 과체중 또는 비만과 산과적 합병증 사이의 관계가 개시되어 있다. 산과적 합병증을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 부피바카인(Bupivacaine) 하이드로클로라이드, 디노프로스톤(Dinoprostone) PGE2, 메페리딘(Meperidine) HCl, 페로-폴릭(Ferro-folic)-500/아이버렛-폴릭(iberet-folic)-500, 메페리딘(Meperidine), 메틸러고노바인(Methylergonovine) 말레이트, 로피바카인(Ropivacaine) HCl, 날부핀(Nalbuphine) HCl, 옥시모르폰(oxymorphone) HCl, 옥시토신(Oxytocin), 디노프로스톤(Dinoprostone), 리토드린(Ritodrine), 스코폴아민(Scopolamine) 하이드로브로마이드, 서펜타닐(Sufentanil) 사이트레이트 및 옥시토식(Oxytocic)이 포함된다.
정신과 장애들 및 질환들, 예를 들면, 체중-관련 우울증 및 불안은 과체중 또는 비만과 연관되어 있다. 문헌[Dixson et al., Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065]에는 과체중 또는 비만 및 우울증 사이의 관계가 개시되어 있다. 우울증을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 플루옥세틴(Fluoxetine), 에스시탈로프람(Escitalopram), 시탈로프람(Citalopram), 파록세틴(Paroxetine), 서트랄린(Sertraline), 및 벤러펙신(Venlafaxine)); 삼환계 항우울제(예를 들면, 아미트리프틸린(Amitriptyline), 아목사핀(Amoxapine), 클로미프라민(Clomipramine), 데시프라민(Desipramine), 도술레핀(Dosulepin) 하이드로클로라이드, 독세핀(Doxepin), 이미프라핀(Imipramine), 이프린돌(Iprindole), 로페프라민(Lofepramine), 노트리프틸린(Nortriptyline), 오피프라몰(Opipramol), 프로트리프틸린(Protriptyline), 및 트리미프라민(Trimipramine)); 모노아민 옥시다제 억제제(예를 들면, 아이소카복사지드(isocarboxazid), 모클로베미드(Moclobemide), 페넬진(Phenelzine), 트라닐시프로민(Tranylcypromine), 셀레길린(Selegiline), 라사길린(Rasagiline), 니알라미드(Nialamide), 이프로니아지드(Iproniazid), 이프로클로지드(Iproclozide), 톨록사톤(Toloxatone), 리네졸리드(Linezolid), 디에놀리드 카바파이론 데스메톡시안고닌(Dienolide kavapyrone desmethoxyangonin), 및 덱스트로암페타민(Dextroamphetamine)); 정신자극제(예를 들면, 암페타민(Amphetamine), 메트암페타민(Methamphetamine), 메틸페니데이트(Methylphenidate), 및 아레콜린(Arecoline)); 항정신병 약(예를 들면, 부티로페논(Butyrophenones), 페노티아진(Phenothiazines), 티옥산텐(Thioxanthenes), 클로자핀(Clozapine), 올란자핀(Olanzapine), 리스페리돈(Risperidone), 퀘티아핀(Quetiapine), 지프라시돈(Ziprasidone), 아미설프라이드(Amisulpride), 팔리페리돈(Paliperidone), 심비악스(Symbyax), 테트라베나진(Tetrabenazine), 및 칸나비디올(Cannabidiol)); 및 기분 안정제(예를 들면, 리튬 카보네이트, 발프로산, 디발프로엑스(Divalproex) 소듐, 소듐 발프로에이트(valproate), 라모트리긴(Lamotrigine), 카바마제핀(Carbamazepine), 가바펜틴(Gabapentin), 옥스카바제핀(Oxcarbazepine) 및 토피라메이트(Topiramate))가 포함된다.
문헌[Simon et al., Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830]에는 과체중 또는 비만 및 불안 사이의 관계가 개시되어 있다. 불안을 치료하기 위해 투여되는 제제들로는 세로토닌 재흡수 억제제, 기분 안정제, 벤조디아제핀(예를 들면, 알프라졸람(Alprazolam), 클로나제팜(Clonazepam), 디아제팜(Diazepam) 및 로라제팜(Lorazepam)), 삼환계 항우울제, 모노아민 옥시다제 억제제 및 베타-차단제가 포함된다.
본 발명의 다른 측면은 환자에게 체중감소를 용이하게 하고, 유지하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 체중감소를 야기하기에 효과적인 양의 개시 화합물을 환자에게 투여하는 단계; 및 환자의 감소된 체중을 유지하기 위해 치료적으로 유효한 양의 다른 체중감소를 투여하는 단계를 포함한다. 체중감소 제제들로는 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제; 노르아드레날린 재흡수 억제제; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 및 소장내 리파제 억제제가 포함된다. 특정 체중감소 제제들로는 오를리스타트(orlistat), 시부트라민(sibutramine), 메트암페타민(methamphetamine), 아이오나민(ionamin), 펜터민(phentermine), 부프로피온(bupropion), 다이에틸프로피온(diethylpropion), 펜디메트라진(phendimetrazine), 벤즈페터민(benzphetermine), 브로모크립틴(bromocriptine), 로르카세린(lorcaserin), 토피라메이트(topiramate), 또는 그렐린 작용을 차단하고, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 활성을 억제하고, 스테아로일 CoA 디새츄라제 1 (SCD1) 활성을 억제하고, 뉴로펩티드 Y 수용체 1 기능을 억제하고, 뉴로펩티드 Y 수용체 2 또는 4 기능을 활성화시키거나, 또는 소듐-글루코스 코트랜스포터 1 또는 2의 활성을 억제함으로써 식품 흡수를 조절하는데 작용하는 제제들이 포함된다. 상기 화합물들은 당 분야에 공지된 약물요법 및 투여량으로 투여된다.
실시예
본 명세서에 개시된 화합물들은 본 명세서에 포함된 내용들 및 당 분야에 공지된 합성 과정들에 기초하여 여러 방법으로 제조될 수 있다. 하기 합성 방법들에 대한 설명에서, 다르게 지시되지 않는한, 용매, 반응대기, 반응온도, 실험지속 및 작업과정들을 포함한, 모든 제안된 반응조건들이 반응을 위한 조건표준들이 되도록 선택될 수 있음을 이해한다. 분자의 여러 부분 상에 존재하는 작용기가 제안된 반응제제 및 반응들과 호환되어야 함은 유기합성 분야의 기술자라면 이해하고 있다. 반응 조건들과 호환되지 않는 치환체들은 당업자에게 분명할 것이며, 따라서 대안의 방법들이 지시된다. 실시예를 위한 출발 물질들은 상업용으로 사용가능하거나, 또는 공지된 물질들로부터 표준 방법들에 의해 쉽게 제조된다.
본 명세서에서 "중간체"로 확인되는 화합물들 중 적어도 일부는 본 발명의 화합물인 것으로 고려된다.
1H NMR 스펙트럼은 예를 들면 화합물들을 위한 트리플 공명 5mm 프로브를 구비한 Varian Unity Inova (400MHz) 분광기, 및 중간체 화합물들을 위한 Bruker Avance DRX (400MHz) 분광기 또는 Bruker Avance DPX (300MHz) 분광기를 사용하여 주위온도에서 기록되었다. 화학적 시프트는 테트라메틸실레인에 대하여, ppm으로 표시된다. 하기 약어들이 사용되었다: br = 브로드 시그널, s = 싱글렛, d = 더블렛, dd = 더블 더블렛, ddd = 더블 더블 더블렛, dt = 더블 트리플렛, tt = 트리플 트리플렛, t = 트리플렛, q = 콰르텟, m = 멀티플렛.
체류 시간(r/t) 및 관련 매스 이온들을 측정하기 위한 질량 분광기(LCMS) 실험들은 하기 방법들을 사용하여 수행되었다:
방법 A: 히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) C18 5 ㎛ 100×3.0㎜ 컬럼 및 2 ㎖/분 유속을 사용한 양성 이온 전자분무 및 단일파장 UV 254nm 검출에 의해, 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) LCT 분광기 상에서 실험들을 수행하였다. 초기 용매 시스템은 처음 1분동안 0.1% 포름산 함유 95% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 5% 아세토나이트릴(용매 B), 이후 다음 14분동안 5% 이하의 용매 A 및 95% 용매 B의 구배이었다. 최종 용매 시스템은 추가 2분간 일정하게 유지되었다.
방법 B: 히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) C18 5 ㎛ 100×3.0㎜ 컬럼 및 1㎖/분 유속을 사용한 양성 이온 및 음성 이온모드 전자분무 및 단일파장 UV 254nm 검출에 의해, 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ2000 콰드로폴 질량 분광기 상에서 실험들을 수행하였다. 초기 용매 시스템은 처음 1분동안 0.1% 포름산 함유 85% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 15% 메탄올(용매 B), 이후 다음 12분동안 5% 이하의 용매 A 및 95% 용매 B의 구배이었다. 최종 용매 시스템은 추가 7분간 일정하게 유지되었다.
방법 C: PDA UV 검출기를 갖춘 워터스 액콰이어티(Waters Acquity) UPLS 시스템에 결합된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ2000 콰드로폴 질량 분광기 상에서 실험들을 수행하였다. 분광기는 액콰이어티(Acquity) BEH C18 1.7um 또는 액콰이어티 BEH 쉴드(Shield) RP18 1.7um 및 0.4 ㎖/분 유속을 사용한 양성 이온 및 음성 이온모드 및 단일파장 UV 254nm 검출에서 동작하는 전자분무원을 가진다. 초기 용매 시스템은 처음 0.4분동안 0.1% 포름산 함유 95% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 5% 아세토나이트릴(용매 B), 이후 다음 6분동안 5% 이하의 용매 A 및 95% 용매 B의 구배이었다. 최종 용매 시스템은 추가 0.8분간 일정하게 유지되었다.
방법 D: DAD UV 검출기를 갖춘 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP 1100 LC 시스템에 결합된 워터스 마이크로 트리플(Waters Micro triple) 콰드로폴 질량 분광기 상에서 실험들을 수행하였다. 분광기는 히긴스 클리페우스(Higgins Clipeus) C18 100×3.0㎜ 컬럼 및 1㎖/분 유속을 사용한 양성 이온 및 음성 이온모드 및 DAD/ELS 검출에서 동작하는 전자분무원을 가진다. 용매 시스템은 처음 1.0분동안 0.1% 포름산 함유 85% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 15% 메탄올(용매 B), 이후 다음 12분동안 5% 이하의 용매 A 및 95% 용매 B의 구배이었다. 최종 용매 시스템은 추가 7분간 일정하게 유지되었다.
방법 E: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 30×4.6㎜ 컬럼 및 2㎖/분 유속을 사용한 양성 이온 및 음성 이온모드 전자분무 및 ELS/다이오드 어레이 검출에 의해, 마이크로매스(Micromass) 플랫폼 LC 분광기 상에서 실험들을 수행하였다. 용매 시스템은 처음 0.50분동안 0.1% 포름산 함유 95% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 5% 메탄올(용매 B), 이후 다음 4분동안 5% 이하의 용매 A 및 95% 용매 B의 구배이었다. 최종 용매 시스템은 추가 0.50분간 일정하게 유지되었다.
방법 F: 페노메넥스 루나 C18(2) 30×4.6㎜ 컬럼 및 2 ㎖/분 유속 또는 균등물을 사용한 양성 이온 및 음성 이온모드 및 ELS/다이오드 어레이 검출에서 동작하는 전자분무원에 의해, 워터스 ZMD 콰드로폴 질량 분광기 상에서 실험들을 수행하였다. 용매 시스템은 처음 0.50분동안 0.1% 포름산 함유 95% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 5% 메탄올(용매 B), 이후 다음 4분동안 5% 이하의 용매 A 및 95% 용매 B의 구배이었다. 최종 용매 시스템은 추가 1분간 일정하게 유지되었다.
방법 G: 다이오드 어레이 검출기를 갖춘 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 1050 LC 시스템에 결합된 피니간 (Finnigan) AQA 단일 콰드로폴 질량 분광기 상에서 실험들을 수행하였다. 분광기는 양성 이온모드에서 동작하는 전자분무원을 가진다. 추가 검출은 세덱스(Sedex) 65 증발성 광산란 검출기를 사용하여 수행되었다. LC는 루나(Luna) 3㎛ 30×4.6㎜ C18 컬럼 및 2 ㎖/분 유속을 사용하여 수행되었다. 초기 용매 시스템은 처음 0.5분동안 0.1% 포름산 함유 95% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 5% 메탄올(용매 B), 이후 다음 4분동안 5% 이하의 용매 A 및 95% 용매 B의 구배이었다. 최종 용매 시스템은 추가 1분간 일정하게 유지되었다.
방법 H: 다이오드 어레이 검출에 의해 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP 1100 LC 시스템에 결합된 워터스 플랫폼(Waters platform) LC 콰드루폴(quadrupole) 질량 분광기 상에서 실험들을 수행하였다. 분광기는 양성 및 음성 이온모드에서 동작하는 전자분무원을 가진다. 추가의 검출은 세덱스(Sedex) 65 증발성 광산란 검출기를 사용하여 수행되었다. LC는 페노메넥스 루나 3㎛ 30×4.6㎜ C18 컬럼 및 2 ㎖/분 유속을 사용하여 수행되었다. 초기 용매 시스템은 처음 0.5분동안 0.1% 포름산 함유 95% 물(용매 A) 및 0.1% 포름산 함유 5% 아세토나이트릴(용매 B), 이후 다음 4분동안 5% 이하의 용매 A 및 95% 용매 B의 구배이었다. 최종 용매 시스템은 추가 1분간 일정하게 유지되었다.
마이크로웨이브 실험은 바이오테이지 이니시에이터(Biotage Initiator)(상표명)를 사용하여 수행되며, 이는 단일-모드 공명기 및 동적 필드 튜닝을 사용하며, 둘다 재생 및 제어를 제공한다. 40-250℃의 온도가 얻어질 수 있으며, 20bars 이하의 압력도 달성될 수 있다. 0.5-2.0㎖, 2.0-5.0㎖ 및 5.0-20㎖의 세 종류의 바이알이 본 프로세서에 사용가능하다.
분취식 HPLC 정제는 제네시스(Genesis)제 C18-역상 컬럼(C18) 또는 페노메넥스(Phenomenex)제 C6-페닐 컬럼(C6 페닐)(100×22.5㎜ i.d. 7㎛ 입자크기, 230 또는 254 nm에서 UV 검출, 유속 5-15 ㎖/분)을 사용하고, 분당 18㎖의 유속으로 0.% 포름산을 함유하는 100-0 내지 0-100% 물/아세토나이트릴 또는 물/메탄올의 구배로 용출하여 실시되었다. 요구 생성물을 함유하는 프랙션(LCMS 분석에 의해 확인됨)을 풀링하고, 유기 프랙션을 증발에 의해 제거하고, 남은 수성 프랙션을 냉동건조시켜, 최종 생성물을 제공하였다.
컬럼 크로마토그래피를 필요로 하는 화합물들은 터치 로직 컨트롤(Touch Logic Control)(상표명)을 구비한 바이오테이지(Biotage) SP1(상표명) 플래시 정제(Flash Purification) 시스템 또는 프리-팩형 실리카 겔 아이소루트(등록상표) SPE 카트리지, 바이오테이지(Biotage) SNAP 카트리지 또는 레디셉(Redisep)(등록상표) Rf 카트리지를 각각 구비한 콤비플래시 콤패니언(Combiflash Companion)(등록상표)을 사용하여 수동으로 또는 완전 자동으로 정제하였다.
약어들: THF: 테트라하이드로퓨란; DMF: N,N-다이메틸포름아마이드; DCM: 다이클로로메탄; Dppf: 다이페닐포스피노 페로센; AIBN: 아조-바이스-(아이소뷰티로나이트릴), DMA: 다이메틸아세트아마이드, DIPEA: 다이-아이소프로필에틸아민, BINAP: 1,1'-바이(2-나프틸아민), DCE: 1,2-다이클로로에탄, Boc: t-뷰톡시카보닐, HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트.
실시예 1: 2-(벤젠설포닐메틸)-5-에틸벤조산
Figure pct00027
과산화수소(30% 수용액, 0.961㎖)를 아세트산(8.5㎖) 중의 2-(페닐티오메틸)-5-에틸벤조산(중간체 1, 0.231g)의 용액에 점적 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조증발시켜 2-(벤젠설포닐메틸)-5-에틸벤조산(0.186g)을 백색 고체로서 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.7 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
LCMS (방법 A) r/t 9.39 (M+Na) 327, (M-H) 303
실시예 2: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조산
Figure pct00028
과산화수소(30% 수용액, 0.117㎖)를 아세트산(1.7㎖) 중의 에틸 6-(페닐티오메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 19, 0.057g)의 용액에 첨가하고, 결과 용액을 교반하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 용액을 건조증발시켜, 조 설폰을 제공하였다. 잔여물을 다이옥세인(1㎖) 및 물(1㎖)의 혼합물 중에 용해시키고, 수산화리튬(0.072g)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 160℃에서 15 분간 마이크로웨이브에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 건조증발시키고, 염산(1M)을 첨가하여 잔여물을 산성화시킨 후, 바로 0.1% 포름산을 함유하는 물과 메탄올의 혼합물에 의해 용출하는 분취식 HPLC(C18)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시-벤조산(0.022g)을 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (br s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.6 (q, 2H), 1.15 (t, 3H).
LCMS (방법 B) r/t 9.16 (M+Na) 357, (M-l) 333.
실시예 3: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-프로필벤조산
Figure pct00029
수산화리튬(1M 수용액, 0.45㎖)을 다이옥세인 중의 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-프로필벤조에이트(중간체 24, 0.034g) 용액에 첨가하고, 그 용액을 교반하고, 160℃에서 15분간 마이크로웨이브에서 가열하였다. 냉각된 용액에 포름산을 첨가하여 산성화시킨 후, 0.1% 포름산을 함유하는 메탄올 및 물의 혼합물에 의해 용출하여 분취식 HPLC(C18)에 의해 정제하여, 백색고체로서 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-프로필벤조산(0.024g)을 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.0 (t, 3H).
LCMS (방법 B) r/t 10.08 (M+Na) 371, (M-H) 347.
실시예 4: 6-(벤젠설피닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조산
Figure pct00030
에틸 6-(벤젠설피닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 2)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 12.5-11.0 (br s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 1.25 (t, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 9.50 (M+H) 319.
실시예 5: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-사이클로프로필-2-메톡시벤조산
Figure pct00031
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-사이클로프로필-2-메톡시벤조에이트(중간체 25)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.8 (dd, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 0.8 (m, 2H).
LCMS (방법 D) r/t 9.29 (M+Na) 369 (M-H) 345.
실시예 6: 6-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조산
Figure pct00032
에틸 6-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 21)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 10.35 (M+Na) 391 , (M-H) 367.
실시예 7: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조산
Figure pct00033
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시-벤조에이트(중간체 60)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 6.9 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 9.07 (M+Na) 407 & 409 (M-H) 383 & 385.
실시예 8: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-메틸-벤조산
Figure pct00034
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-메틸벤조에이트(중간체 26)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CD3OD) δ 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 8.34 (M+Na) 343 (M-H) 319.
실시예 9: 3-에틸-2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조산
Figure pct00035
에틸 3-에틸-2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조에이트(중간체 22)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, (1H), 7.25 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.2 (t, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 9.90 (M+Na) 371 (M-H) 347.
실시예 10: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00036
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 27)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.7 (s, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 9.35 (M+Na) 395 (M-H) 371.
실시예 11: 6-(1-벤젠설포닐에틸)-3-에틸-2-메톡시벤조산
Figure pct00037
에틸 6-(1-벤젠설포닐에틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 3)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.5-13.0 (br s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.55 (q, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.15 (t, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 9.93 (M+Na) 371.
실시예 12: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(옥사졸-5-일)-벤조산
Figure pct00038
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(옥사졸-5-일)벤조에이트(중간체 30)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR(CDCl3) δ 8.0 (s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.8 (s, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 7.9 (M+H) 374.
실시예 13: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이소티아졸-5-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00039
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이소티아졸-5-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 31)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.6 (s, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 8.45 (M+H) 390.
실시예 14: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-페닐벤조산
Figure pct00040
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-페닐벤조에이트(중간체 32)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.85 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.45 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.45 (s, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 10.36 (M+Na) 405.
실시예 15: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(피리드-3-일)벤조산
Figure pct00041
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(피리드-3-일)벤조에이트(중간체 33)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.8-12.9 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.4 (s, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 5.64 (M+H) 384.
실시예 16: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(피라졸-3-일)벤조산
Figure pct00042
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(피라졸-3-일)벤조에이트(중간체 45)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법을 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.7-12.5 (br s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 7.51 (M+H) 373.
실시예 17: 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00043
메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 41)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.3-12.9 9 (br s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.2 (d. 1H), 7.0 (s, 1H), 5.2 (s, 2H).
LCMS (방법 D) r/t 9.52 (M+Na) 365, (M-H) 341.
실시예 18: 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(옥사졸-5-일)벤조산
Figure pct00044
메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(옥사졸-5-일)벤조에이트(중간체 42)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.7-12.7 (br s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (t, 2H), 7.3 (d, 1H), 5.3 (s, 2H),
LCMS (방법 D) r/t 8.01 (M+H) 344.
실시예 19: 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조산
Figure pct00045
에틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조에이트(중간체 28)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.6-13.2 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.05 (d. 1H), 7.0 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 4.32 (M+Na) 409, (M-H) 385.
실시예 20: 2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조산
Figure pct00046
에틸 2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조에이트(중간체 62)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CD3OD) δ 7.75 (dd, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.6 (s, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 8.03 (M+Na) 343.
실시예 21: 6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00047
에틸 6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 29)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.5-13.2 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 73.0 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 4.46 (M+Na) 429 및 431 , (M-H) 405 및 407.
실시예 22: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(옥사졸-4-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00048
조 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(옥사졸-4-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 49)로부터 출발하여, 및 다이옥세인 대신에 메탄올을 사용하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.7-13.2 (br s, 1H), 8.5 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.7 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t3.51 (M+H) 374.
실시예 23: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이소티아졸-4-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00049
조 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이소티아졸-4-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 57)로부터 출발하여, 다이옥세인 대신에 메탄올을 사용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.6-13.1 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.6 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.5 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.75 (M+H) 390.
실시예 24: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티아졸-2-일)벤조산
Figure pct00050
메탄올(2㎖) 중의 메틸 6-벤젠설포닐메틸-2-메톡시-3-(티아졸-2-일)벤조에이트(중간체 34, O.lg) 및 수산화리튬(1M 수용액, 1.25㎖)의 혼합물을 교반하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 용액을 건조증발시키고, 잔여물을 4-98%의 구배로 0.1% 포름산을 함유하는 물과 메탄올의 혼합물로 용출하여 HPLC(C18)에 의해 정제하였다. 에터로 상기 얻은 검을 분쇄하고, 여과에 의해 고체를 수집하여, 연분홍색 고체로서 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티아졸-2-일)벤조산(0.025g)을 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.8 (s, 3H)
LCMS (방법 C) r/t 3.75 (M+H) 390
실시예 25A 및 실시예 25B: (Z)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 및 (E)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00051
및
Figure pct00052
메틸 6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 5)의 E 및 Z 이성질체의 혼합물로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다. 20-40%의 구배로 0.1 포름산을 함유하는 물과 아세토나이트릴의 혼합물로 용출하여, 분취식 HPLC(C6 페닐)에 의해 이성질체를 분리하였다.
25A: NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.15 (br d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.7 (br s, 1H), 6.2 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.0 (br s, 4H), 1.1 (t, 6H).
LCMS (방법 C) r/t 3.27 (M+H) 384
25B: NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (br s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.7 (br s, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.1 (br s, 4H), 1.2 (t, 6H).
LCMS (방법 C) r/t 3.34 (M+H) 484
실시예 26: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-에톡시-3-(퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00053
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-에톡시-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 11)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.5-13.1 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.75 (q, 2H), 1.2 (t, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 4.30 (M+Na) 409.
실시예 27: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조산
Figure pct00054
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 35)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) 8.3 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.55 (t, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.65 (s, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 4.2 (M+Na) 381.
실시예 28: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(2-하이드록시에톡시)벤조산
Figure pct00055
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트(중간체 15)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.5-13.2 (br s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.7-7.5 (m, 7H), 7.05 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.65 (t, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 3.67 (M+Na) 425.
실시예 29: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)벤조산
Figure pct00056
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(중간체 16)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.7-13.0 (8.3 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)
LCMS (방법 C) r/t 4.14 (M+Na) 439
실시예 30: 6-[2-(3-다이에틸아미노프로필)벤젠설포닐메틸]-3-(푸레인-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00057
메틸 6-[2-(3-다이에틸아미노프로필)벤젠-설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 4)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.1 (m, 8H), 2.0 (br s, 2H), 1.2 (t, 6H).
LCMS (방법 C) r/t 3.31 (M+H) 486.
실시예 31: 3-(3-퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피리드-3-일설포닐메틸)벤조산
Figure pct00058
에틸 3-(3-퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피리드-3-일설포닐-메틸)벤조에이트(중간체 44)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.6-13.1 (br s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.60 (M+H) 374.
실시예 32: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이속사졸-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00059
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이속사졸-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 47, 0.03g), 수산화리튬(1M 수용액, 0.4㎖) 및 다이옥세인(1㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한후, 40℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이를 실온에서 밤새 두고, 그후 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 진한 염산을 첨가한 후, 아이소프로판올(~0.5㎖)을 첨가하여, 얻어진 혼합물을 산성화시켰다. 40-98%의 구배로 0.1% 포름산을 함유하는 물과 메탄올의 혼합물로 용출하여, 분취식 HPLC(C18)에 의해 상기 혼합물을 정제하여, 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이속사졸-3-일)-2-메톡시벤조산(0.02g)을 맑은 유리질(clear glass)로서 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.8-13.1 (br s, 1H), 9.1 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.1 (d. 1H), 7.0 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 7.93 (M+Na) 396.
실시예 33: 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)b
Figure pct00060
메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조에이트(중간체 39)로부터 출발하여, 실시예 32와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 4.07 (M+Na) 425
실시예 34: 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피리드-2-일설포닐메틸)벤조산
Figure pct00061
메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피리드-2-일설포닐메틸)벤조에이트(중간체 40)로부터 출발하여, 실시예 27과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다 .
NMR (DMSO-d6) δ 13.6-13.2 (br s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.1 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.69 (M+H) 374.
실시예 35: 3-에틸-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조산
Figure pct00062
포타슘 트라이메틸실라노에이트(0.257g)를 건조 THF(10㎖) 중의 에틸 3-에틸-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 23, 0.076g) 용액에 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3일간 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 진한 염산을 조심스럽게 첨가하여, 수성 층을 산성화한후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 여과하였다. 여과물을 증발건조시키고, 분취식 HPLC(C18)로 잔여물을 정제하고, 50-80%의 구배로 0.1% 포름산을 함유하는 물과 메탄올의 혼합물로 용출하여, 백색 고체로서 3-에틸-6-(4-플루오로벤젠설포닐-메틸)-2-메톡시벤조산(0.014g)을 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.8 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
LCMS (방법 D) r/t 9.6 (M+Na) 375.
실시예 36: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-시아노-2-메톡시벤조산
Figure pct00063
DMF 중의 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조산(실시예 7, O.lg), 아연 사이아나이드(0.036g) 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0.015g)의 혼합물을 교반하고, 180℃에서 10분간 마이크로웨이브에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 t-뷰틸 메틸 에터로 희석하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 여과물을 증발건조시키고, 분취식 HPLC(C18)로 잔여물을 정제하고, 35-98%의 구배로 0.1% 포름산을 함유하는 물과 메탄올의 혼합물로 용출하여, 백색 고체로서 6-(벤젠설포닐메틸)-3-시아노-2-메톡시벤조산(0.02g)을 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.9 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.44 (M+Na) 354, (M-H) 330.
실시예 37: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-2-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00064
다이옥세인(3㎖) 중의 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조산(실시예 7, O.1g), 2-퓨릴붕산(0.031g), 트라이-tert-뷰틸포스파이늄 테트라플루오로보레이트(0.0074g), 세슘 카보네이트(0.253g) 및 트라이스-(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0.012g)의 혼합물 및 물(0.4㎖)을 질소하에 바이알에 밀봉하고, 80℃에서 2시간 동안 가열했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 t-뷰틸 메틸 에터로 희석하고, 건조시키고 (MgSO4), 및 여과했다. 여과물을 증발건조시키고, 잔여물을 분취식 HPLC(C18)에 의해 2회 정제하고, 25-98%의 구배로 0.1% 포름산을 함유하는 물과 메탄올의 혼합물로 용출하여, 백색 고체로서 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-2-일)-2-메톡시벤조산(0.032g)을 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.6-13.2 (br s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.6 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.65 (d. 1H), 4.75 (s, 2H), 3.7 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 4.22 (M+Na) 395, (M-H) 371.
실시예 38: 2-(2-아미노에톡시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00065
다이옥세인(0.5㎖) 중의 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-3-(퓨란-3-일)벤조산(중간체 6, 0.018g) 용액에 수소 클로라이드(다이옥세인 중 4M, 2㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발건조시키고, 잔여물을 에터로 분쇄했다. 그후, 여과에 의해 고체를 수집하고, 그후 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하고, 240:20:3:2에서 120:15:3:2로 변화하는 비율의 DCM, 메탄올, 아세트산 및 물의 혼합물로 용출하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔여물을 염산(1M)으로 처리하고, 증발건조시켜, 백색고체로서 2-(2-아미노에톡시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드(0.008g)를 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 14.0-13.4 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (br s, 3H), 7.8 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.1 (br s, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 2.91 (M+H) 402.
실시예 39: 2-(2-아미노에톡시)-6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00066
2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-6-(3-클로로벤젠설포닐메틸-3-(퓨란-3-일)벤조산(중간체 7)로부터 출발하여, 실시예 38과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.8-13.3 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (br s, 3H), 7.85 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.1 (br s, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 3.2 (M+H) 436 및 438.
실시예 40: 2-(2-아미노에톡시)-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00067
2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-6-(4-플루오로벤젠설포닐-메틸-3-(퓨란-3-일)벤조산(중간체 8)로부터 출발하여, 실시예 38과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (s, 1H), 8.05 (br s, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.1 (br s, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 3.02 (M+H) 420.
실시예 41: 2-(2-아미노에톡시)-3-(퓨란-3-일)-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00068
2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-3-(퓨란-3-일)-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조산(중간체 9)로부터 출발하여, 실시예 38과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.7-13.3 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.05 (br s, 3H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (t, 2H), 3.1 (br s, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 2.92 (M+H) 432.
실시예 42: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(2-다이메틸아미노에톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00069
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(2-다이메틸아미노에톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 17)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다. 크로마토그래피 이후 생성물을 염산(1M)으로 처리한후, 건조증발시켰다. 잔여물을 에터로 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 10.4-9.8 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 2.8 (s, 6H).
LCMS (방법 C) r/t 2.99 (M+H) 430.
실시예 43: 6-(2-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산.
Figure pct00070
메틸 6-(2-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 94)로부터 출발하여, 실시예 32와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (d, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.7 (s, 3H),.
LCMS (방법 C) r/t 4.29 (M+Na) 429, (M-H) 405.
실시예 44: 6-(3-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00071
메틸 6-(3-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(3-퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 95)로부터 출발하여, 실시예 27과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 4.24 (M+Na) 413, (M-H) 389.
실시예 45: 6-(2-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00072
메틸 6-(2-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 96)로부터 출발하여, 실시예 27과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.0 (s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.8 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.7 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 4.14 (M+Na) 413 (M-H) 389.
실시예 46: 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(3-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조산
Figure pct00073
메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(3-메톡시벤젠설포닐메틸)-벤조에이트(중간체 97)로부터 출발하여, 실시예 27과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 4.21 (M+Na) 425 (M-H) 401.
실시예 47: 2-(2-아미노에톡시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00074
6-(벤젠설포닐메틸)-2-(2-t-뷰톡시카보닐아미노에톡시)-3-에틸벤조산(중간체 107)으로부터 출발하여, 실시예 33과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.12.5 (br s, 1H), 8.2 (br s, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.1 (br s, 2H), 2.7 (q, 2H), 1.2 (t, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 2.76 (M+H) 364.
실시예 48: 2-(3-아미노프로폭시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00075
6-(벤젠설포닐메틸)-2-(3-t-뷰톡시카보닐아미노프로폭시)-3-(퓨란-3-일)벤조산(중간체 106)으로부터 출발하여, 실시예 33과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.8-13.2 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (br s, 3H), 7.8 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.9 (br s, 2H), 1.95 (m, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 3.02 (M+H) 416.
실시예 49: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티엔-2-일)벤조산
Figure pct00076
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티엔-2-일)벤조에이트(중간체 112)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.8 (m, 4H), 7.6 (m, 4H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.65 (s, 3H);
LCMS (방법 C) r/t 4.36 (M+Na) 411, (M-H) 387
실시예 50: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메티옥시-3-(티엔-3-일)벤조산
Figure pct00077
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티엔-3-일)벤조에이트(중간체 113)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.4-13.2 (br s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.45 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 4.36 (M+Na) 411.
실시예 51: 6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00078
메틸 6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 116)로부터 출발하여, 실시예 27과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (s,1H), 4.75 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 4.2 (M+Na) 413 (M-H) 389.
실시예 52: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(시아노메톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00079
t-뷰틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(시아노메톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 119, 0.043g)를 DCM(2㎖)에 용해시키고, 물(1방울)을 첨가한 후, 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 첨가했다. 그후, 실온에서 15분간 혼합물을 교반하고, 건조증발시켰다. 잔여물을 DCM에 재용해시키고, 2회 재증발시켰다. 40-55%의 구배로 0.1% 포름산을 함유하는 물과 아세토나이트릴의 혼합물로 용출하여 분취식 HPLC(C18)에 의해 잔여물을 정제하였다. 증발후, 잔여물을 에터로 분쇄하고, 여과에 의해 고체를 수집하여 백색 고체로서 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(시아노메톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조산(0.024g)을 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 13.9-13.5 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.7 (s, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 3.98 (M+Na) 420.
실시예 53: 2-(2-아미노에틸아미노)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00080
DCM(3㎖) 중의 트라이플루오로아세트산(3㎖)의 용액에 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(t-뷰톡시카보닐아미노)에틸아미노]-3-(퓨란-3-일)벤조산(중간체 121, 0.1g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 45분간 교반하였다. 혼합물을 증발건조시키고, DCM:MeOH:AcOH:물(120:15:3:2)의 혼합물에 의해 용출하여 잔여물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 프랙션을 함유하는 생성물의 부피를 5mL로 감소시키고, 진한 HCl (1㎖)을 첨가하고, 그 혼합물을 증발건조시켰다. 고체를 다이에틸 에터에 의해 분쇄하고, 여과에 의해 수집하고, 진공하에 60℃에서 건조하여 백색 고체로서, 2-(2-아미노에틸아미노)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드(0.056g)를 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.1 (dd, 1H), 7.85 (br, 1H), 7.8-7.75 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.75 (m, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 2.94 (M+H) 401.
실시예 54: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-[2-(메틸아미노)-에톡시]벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00081
6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(N-t-뷰톡시카보닐-N-메틸아미노)에톡시]-3-(퓨란-3-일)벤조산(중간체 124)으로부터 출발하여, 실시예 38과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.9 (br, s, 1H), 8.2 (dd, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.75-7.7 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (d, d1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.6 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 2.95 (M+H) 416.
실시예 55: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산
Figure pct00082
황색고체로서, 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)벤조에이트(중간체 126)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.7 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 6.1 (d, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.0 (t, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.88 (M+H) 385.
실시예 56: 2-(2-아미노프로폭시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00083
6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(N-t-뷰톡시카보닐아미노)프로폭시]-3-(퓨란-3-일)벤조산(중간체 128)로부터 출발하여, 실시예 38과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (s, 1H), 8.1 (br, s, 2H), 7.8 (t, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.8 (dd, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 1.2 (d, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 2.98 (M+H) 416.
실시예 57: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산
Figure pct00084
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤조에이트(중간체 130)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.65-7.6 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.5 (q, 2H), 1.0 (t, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.86 (M+H) 385.
실시예 58: 2-(3-아미노프로필)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00085
진한염산을 1,4-다이옥세인(8㎖) 및 물(2㎖) 중의 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(3-t-뷰톡시카보닐아미노프로필)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 131)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분간 교반하였다. 이를 증발건조시키고, DCM:MeOH:AcOH:물의 혼합물(120:15:3:2)로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 메틸 2-(3-아미노프로필)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트를 무색의 검으로서 제공하였다. 이 물질을 다이옥세인 및 물의 혼합물(3:1)에 용해시키고, 수산화리튬 모노하이드레이트(0.188g)를 첨가했다. 마이크로웨이브내 150℃에서 1시간 동안 반응액을 가열하였다. 냉각 후, 진한 염산을 첨가하고, 혼합물을 증발건조시켰다. DCM:MeOH:AcOH:물(240:20:3:2)의 혼합물에 의해, 그후 DCM:MeOH:AcOH:물(120:15:3:2)의 혼합물에 의해 용출하여 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 프랙션을 함유하는 생성물의 부피를 5㎖로 감소시키고, 진한 염산(1㎖)을 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 증발건조시키고, 잔여물을 다이에틸 에터에 의해 분쇄하고, 그 고체를 여과에 의해 수집하고, 60℃에서 진공하에 건조하여, 백색 고체로서 2-(3-아미노프로필)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드(0.045g)를 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.9 (s, 1H), 7.8 (t, 3H,), 7.75 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 2.96 (M+H) 400.
실시예 59: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(피라졸-1-일)벤조산
Figure pct00086
DMF(2㎖) 내 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조산(중간체 133, O.1g), 구리 (II) 산화물(0.004g), 세슘 카보네이트(0.254g) 및 피라졸(0.018g)의 혼합물을 질소 대기하에서 마이크로웨이브 바이알 내에 밀봉시키고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하였다. 여과물을 증발건조시키고, 40-60%의 구배로 0.1% 포름산을 함유하는 물과 아세토나이트릴의 혼합물로 용출하여 HPLC에 의해 잔여물을 정제하여 백색 고체로서 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(피라졸-1-일)벤조산(0.026g)을 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (dd, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.7-7.6 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 6.6 (dd, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.4 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.52 (M+H) 373.
실시예 60: 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)벤조산
Figure pct00087
백색 고체로서, 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)벤조에이트(중간체 134)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여, 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.45 (M+H) 357.
실시예 61: 2-(벤젠설포닐메틸)나프탈렌-1-카르복실
Figure pct00088
메틸 2-(벤젠설포닐메틸)나프탈렌-1-카르복실레이트(중간체 135)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.05-8.00 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.7 (m, 3H), 7.65-7.55 (m, 4H), 7.3 (d, 1H), 5.0 (s, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 3.99 (M+Na) 349.
실시예 62: 3-(퓨란-3-일)-6-(2-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조산
Figure pct00089
메틸 3-(퓨란-3-일)-6-(2-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 137)로부터 출발하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.78 (M+Na) 411.
실시예 63: 3-(퓨란-3-일)-6-(3-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-벤조산
Figure pct00090
메틸 3-(퓨란-3-일)-6-(3-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 140)로부터 출발하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 10.2 (br, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.75 (M+Na) 411.
실시예 64: 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(2-메틸퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00091
백색 고체로서 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(2-메틸퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 143)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여, 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 4.34 (M+Na) 379.
실시예 65: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(1H-피라졸-3-일)벤조산
Figure pct00092
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(1H-피라졸-3-일)벤조에이트(중간체 144)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (m, 3H), 7.65 (t, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.5 (q, 2H), 1.0 (t, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.67 (M+H) 371.
실시예 66: 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피페리딘-1-일설포닐메틸)벤조산
Figure pct00093
백색 고체로서, 메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피페리딘-1-일설포닐메틸)벤조에이트(중간체 146)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.2 (t, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 4.21 (M+Na) 402.
실시예 67: 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)-벤조산
Figure pct00094
백색 고체로서 메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)벤조에이트(중간체 149)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.3 (t, 4H), 1.9 (m, 4H).
LCMS (방법 C) r/t 3.97 (M+Na) 388.
실시예 68: 6-[2-(2-다이에틸아미노에틸아미노)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00095
백색 고체로서 메틸 6-[2-(2-다이에틸아미노에틸아미노)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 151)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여, 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.0 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.2 (s, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.35 (t, 6H).
LCMS (방법 C) r/t 3.42 (M+H) 487.
실시예 69: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-에틸-3-(퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00096
수산화리튬 모노하이드레이트(0.075g)를 다이옥세인(1㎖) 및 물(1㎖) 중의 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-에틸-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 152, 0.092g)의 용액에 첨가하고, 결과 용액을 교반하고, 마이크로웨이브에서 150℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 층을 분리시킨 후, 진한 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시킨 후, 톨루엔으로 공비시켰다. 잔여물을 에터로 분쇄하고, 여과에 의해 고체를 수집하고, 건조시켜 백색고체로서 6-(벤젠설포닐메틸)-2-에틸-3-(퓨란-3-일)벤조산(0.027g)을 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (dd, 1H,), 7.8 (t, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (dd, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 4.7 (s, 2H), 2.7 (q, 2H), 0.95 (t, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 4.44 (M+Na) 393.
실시예 70: 6-[2-(2-다이에틸아미노에톡시)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00097
백색 고체로서 메틸 6-[2-(2-다이에틸아미노에톡시)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 153)로부터 출발하여, 실시예 69와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.75 (t, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.6 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.4 (dd, 4H), 1.3 (t, 6H).
LCMS (방법 C) r/t 3.30 (M+H) 488.
실시예 71: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(프로프-1-인-1-일)벤조산
Figure pct00098
백색 고체로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(프로프-1-인-1-일)벤조에이트(중간체 154)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 4.26 (M+Na) 403.
실시예 72: 2-(벤젠설포닐메틸)-6-메톡시벤조산
Figure pct00099
백색고체로서 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-6-메톡시벤조에이트(중간체 155)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.7 (m, 3H), 7.6 (dd, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.75, (m, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.37 (M+Na) 329.
실시예 73: 6-(사이클로헥산설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00100
메틸 6-(사이클로헥산설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 156)로부터 출발하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (dd, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.05 (d, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.65 (d, 1H), 1.4 (m, 2H), 1.3 (d, 2H), 1.2 (dd, 1H).
LCMS (방법 C) r/t 4.25 (M+Na) 401.
실시예 74: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(카르바모일메톡시)-3-(퓨란-3-일)-벤조산
Figure pct00101
t-뷰틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(카르바모일메톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 159)로부터 출발하여, 실시예 53과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.3 (br, s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.7 (dd, 3H), 7.6 (d, 3H), 7.55 (br, s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.05 (s, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 3.48 (M+H) 416.
실시예 75: (Z)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00102
(Z)-메틸 6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 160)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.0 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.4 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.1 (m, 1H), 4.7 (br, s, 2H), 3.9 (br, s, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 1.35 (t, 6H).
LCMS (방법 C) r/t 3.34 (M+H) 502.
실시예 76 : 3-(퓨란-3-일)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일설포닐메틸)-2-메톡시벤조산
Figure pct00103
백색 고체로서 메틸 3-(퓨란-3-일)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 165)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여, 제조하였다.
NMR (DMSO6) δ 8.15 (s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.25 (br, s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 3.1 (d, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.8 (m, 1H).
LCMS (방법 C) r/t 3.37 (M+Na) 404.
실시예 77: 2-(아제티딘-3-일옥시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드 염
Figure pct00104
t-뷰틸 3-[3-(벤젠설포닐메틸)-2-카복시-6-(퓨란-3-일)페녹시]-아제티딘-1-카르복실레이트(중간체 167)로부터 출발하여, 실시예 38과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다. 조 생성물을 HCl 중에 용해하고 (다이옥세인 내 4M, 0.5㎖), 및 그후, 건조증발시켰다. 잔여물을 다이에틸 에터로 분쇄하고, 여과에 의해 고체를 수집하여, 2-(아제티딘-3-일옥시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드 염을 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.65 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.9 (m, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 2.86 (M+H) 414.
실시예 78: 6-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산.
Figure pct00105
메틸 6-(바이사이클로 [2.2.2]옥탄-2-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 169)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.4 (s, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.45 (m, 7H), 1.35 (m, 1H).
LCMS (방법 C) r/t 4.57 (M+Na) 427.
실시예 79: 6-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일설포닐메틸)-2-메톡시-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00106
메틸 6-(바이사이클로 [2.2.2]옥탄-2-일설포닐메틸)-2-메톡시-3-(테트라하이드로 퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 175)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.45 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.05 (t, 1H), 3.95 (dt, 1H), 3.8 (q, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.55 (t, 1H), 3.4 (q, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.55 (m, 3H,) 1.5 (m, 3H), 1.35 (m, 1H).
LCMS (방법 C) r/t 4.01 (M+H) 409.
실시예 80: 6-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-(퓨란-메톡시벤조산
Figure pct00107
백색 고체로서 메틸 6-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 176)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.8 (m, 4.65 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.9 (m, 4H), 1.45 (m, 4H).
LCMS (방법 C) r/t 4.32 (M+Na) 414.
실시예 81: 6-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00108
백색 고체로서 메틸 6-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 178)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (dd, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 2.0 (m, 4H).
LCMS (방법 C) r/t 4.30 (M+Na) 438.
실시예 82: 6-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00109
메틸 6-(바이사이클로[2.2.2]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 180)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (dd, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.2 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.95 (d, 2H), 1.6 (d, 2H), 1.2 (d, 4H).
LCMS (방법 C) r/t 4.41 (M+H) 413.
실시예 83: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메틸아미노 벤조산
Figure pct00110
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메틸아미노벤조에이트(중간체 184)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.0 (m, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.39 (M+H) 372.
실시예 84: 6-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00111
백색 고체로서 메틸 6-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 185)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (dd, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 1.95-1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.45 (m 2H).
LCMS (방법 C) r/t 4.49 (M+Na) 428.
실시예 85: 2-(벤젠설포닐메틸)-8-메톡시나프탈렌-1-카복실산
Figure pct00112
백색 고체로서, 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-8-메톡시나프탈렌-1-카르복실레이트(중간체 187)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.90 (M+Na) 379.
실시예 86: 6-[2-(3-다이에틸아미노프로필아미노)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00113
백색 고체로서 메틸 6-[2-(3-다이에틸아미노프로필아미노)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 192)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.0 (br, s, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.4 (q, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.2 (t, 6H).
LCMS (방법 C) r/t 3.34 (M+H) 501.
실시예 87: (Z)-2-(시아노메톡시)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00114
(Z)-t-뷰틸 2-(시아노메톡시)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 193)로부터 출발하여, 실시예 53과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CD3OD) δ 7.95 (dd, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.8 (dd, 1H), 6.2 (m, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.1 (d,. 2H), 3.25 (m, 4H), 1.3 (t, 6H).
LCMS (방법 C) r/t 3.38 (M+H) 527.
실시예 88: (Z)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-((2-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)벤조산
Figure pct00115
물(0.7㎖) 및 다이옥세인(3㎖) 내 수산화리튬 모노하이드레이트(0.051g)의 용액에 (Z)-메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-((2-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)벤조에이트(중간체 198, 0.069g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 교반하고, 65℃에서 4일간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, 다이에틸 에터로 세척하였다. 수성 층을 1M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0.1% 포름산을 함유하는 1:1 메탄올:물에 의해 용출하여 HPLC (C6 페닐 컬럼)으로 정제하여, 백색 고체로서 (Z)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-((2-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)벤조산을 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 1.85 (s, 5H), 1.4 (m, 1H).
LCMS (방법 C) r/t 3.30 (M+H) 496.
실시예 89: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2,4-다이메톡시벤조산
Figure pct00116
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2,4-다이메톡시벤조에이트(중간체 200)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (dd, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.65 (dd, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 4.16 (M+Na) 425.
실시예 90: 6-[2-(2-다이에틸아미노메틸아제티딘-1-일)-벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00117
백색 고체로서, 메틸 6-[2-(2-다이에틸아미노메틸아제티딘-1-일)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 205)로부터 출발하여, 중간체 124와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.5 (m, 4H), 1.25 (t, 6H).
LCMS (방법 C) r/t 3.40 (M+H) 513.
실시예 91: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(시아노메틸아미노)-3-(퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00118
DMSO(4㎖) 내 5-(벤젠설포닐메틸)-8-(퓨란-3-일)-1,2-다이하이드로-벤조[d][l,3]옥사진-4-온(중간체 210, 0.115g) 및 소듐 사이아나이드(0.03g)의 용액을 교반하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 증발건조시키고, DCM:메탄올:물:아세트산(350:20:3:2)의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 DCM 및 사이클로헥산으로부터 결정화하여 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(시아노메틸아미노)-3-(퓨란-3-일)벤조산(0.106g)을 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (t, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (t, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.8 (s, 2H).
LCMS (방법 C) r/t 4.04 (M+Na) 419.
실시예 92: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00119
아세토나이트릴(4㎖) 내 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조산(중간체 133, 0.20g), 산화구리(I)(0.008g), 살리실알독심(0.032g), 이미다졸(0.08g), 세슘 카보네이트(0.5g)의 혼합물을 질소하에서 마이크로웨이브 바이알 내에 밀봉하고, 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 고체를 여과제거하였다. 여과물을 증발건조시키고, 20-98%의 구배로 0.1% 포름산을 함유하는 물과 메탄올의 혼합물로 용출하여 HPLC에 의해 잔여물을 정제하여, 백색 고체로서 6-벤젠설포닐메틸-3-(이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조산을 제공하였다.
NMR (CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (t, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.55 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 2.10 (M+H) 373.
실시예 93: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티아졸-5-일)벤조산
Figure pct00120
다이옥세인(3㎖) 내 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조산(중간체 133, O.1g), 테트라키스-(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0.03g), 리튬 클로라이드(O.1g) 및 5-테트라뷰틸스탄닐 티아졸(O.1g)의 혼합물을 질소하에 마이크로웨이브 바이알에 밀봉하고, 160℃에서 45분간 가열하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 고체를 여과제거하였다. 여과물을 증발건조시키고, 70-98%의 구배로 0.1% 포름산을 함유하는 물과 메탄올의 혼합물로 용출하여 HPLC에 의해 잔여물을 정제하여, 백색 고체로서 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티아졸-5-일)벤조산을 제공하였다.
NMR (CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.42 (M+H) 390.
실시예 94: 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-[(S-페닐설폰이미도일)메틸]벤조산
Figure pct00121
베이지색 고체로서, 6-(퓨란-3-일)-5-메톡시-2-옥소-2-페닐-1H-2-λ*6*-벤조[d][1,2]타이아진-4-온(중간체 214)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.0 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.63 (M-H) 370.
실시예 95: 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-[(N-메틸-S-페닐설폰이미도일)메틸]벤조산
Figure pct00122
t-뷰틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-[(N-메틸-S-페닐설폰이미도일)메틸]벤조에이트(중간체 218)로부터 출발하여, 실시예 53과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (t, 3H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.75-4.6 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.75 (M+H) 386.
실시예 96: 6-[(N-시아노-S-페닐설폰이미도일)메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산
Figure pct00123
벤질 6-[(N-시아노-S-페닐설폰이미도일)메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 224)로부터 출발하여, 실시예 24와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) d 8.15 (s, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.3-5.2 (m, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (방법 C) r/t 3.99 (M+H) 397.
중간체 1 : 2-(페닐티오메틸)-5-에틸벤조산
Figure pct00124
DMF(1.3㎖) 내 6-에틸-3H-아이소벤조퓨란-1-온(중간체 18, 0.202g) 및 탄산칼륨(0.344g)의 혼합물에 티오페놀(0.128㎖)을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, 염산(1M)을 첨가하여 산성화하였다. 얻은 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여, 백색고체로서 2-(페닐티오메틸)-5-에틸벤조산(0.288g)을 제공하였다.
LCMS (방법 E) r/t 4.84 (M-H) 271.
중간체 2: 에틸 6-(벤젠설피닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00125
DCM(5㎖) 내 에틸 6-(페닐티오메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 19, 0.315g)의 교반된 용액에 3-클로로퍼벤조산(0.07g)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 상기 용액을 증발건조시키고, 0-100%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 맑은 색의 검으로서 에틸 6-(벤젠설피닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트(0.095g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.5 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.15 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 1.4 (t, 3H), 1.2 (t, 3H).
중간체 3: 에틸 6-(1-벤젠설포닐에틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00126
질소대기하에 0℃에서 DMF(1㎖) 내 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 20, 0.075g)의 교반 및 냉각된 용액에 수소화나트륨(60% 오일 분산, 0.009g)을 첨가했다. 15분간 교반한후, 아이오도메탄 (0.014㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반했다. 암모늄 클로라이드(포화 수용액)를 첨가한 후, 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 여과물을 증발건조시키고, 0-20%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 오일로서 에틸 6-(1-벤젠설포닐에틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트(0.063g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.55 (m, 3H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (d, 1H), 4.5 (q, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.75 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.25 (t, 3H).
중간체 4: 메틸 6-[2-(3-다이에틸아미노프로필)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00127
메탄올(1.2㎖) 내 메틸 6-[2-(3-다이에틸아미노프로프-1-엔-1-일)벤젠설포닐-메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(E 및 Z 이성질체의 혼합물, 중간체 5, 0.03g) 및 탄소 상 팔라듐(10%, 0.006g)의 혼합물을 수소 대기(풍선)에서 1시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 증발건조시켜, 무색의 오일로서 메틸 6-[2-(3-다이에틸아미노프로필)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(0.028g)를 제공하였다.
LCMS (방법 E) r/t 3.07 (M+H) 500.
중간체 5: 메틸 6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(E 및 Z 이성질체의 혼합물)
Figure pct00128
DCM(1㎖) 내 메틸 3-(퓨란-3-일)-6-((2-(3-하이드록시프로프-1-에닐)페닐설포닐)메틸)-2-메톡시벤조에이트(E 및 Z 이성질체의 혼합물, 중간체 44, 0.044g) 및 트라이페닐 포스핀(0.039g)의 용액에 탄소 테트라브로마이드(0.05g)를 첨가하고, 결과 용액을 실온에서 30분간 교반했다. 결과 용액을 증발건조시키고, 에터로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 중간체 브로마이드를 제공하였다. 이 물질을 THF(1㎖)에 용해하고, 다이에틸아민(0.1㎖)을 첨가했다. 그후, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 건조시키고(MgSO4), 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 증발건조시켜, E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 메틸 6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트를 제공하였다.
LCMS (방법 F) r/t 3.05 (M+H) 498.
중간체 6: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-3-(퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00129
다이옥세인(1㎖) 내 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 10, 0.03g) 및 수산화리튬 모노하이드레이트(0.012g)의 혼합물 및 물(0.2㎖)을 교반하고, 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 둔후, 수산화리튬 모노하이드레이트(0.012g)로 추가로 처리했다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 포름산을 첨가하여, 수성 층을 조심스럽게 산성화한후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 및 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시켜서, 오일로서 6-(벤젠설포닐메티)1-2-[2-(t-뷰톡시카보닐)-아미노에톡시]-3-(퓨란-3-일)벤조산(0.019g)을 제공하였다.
LCMS (방법 E) r/t 4.27 (M+H) 502.
중간체 7: 2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-6-(3-클로로벤젠설포닐-메틸-3-(퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00130
메틸 2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-6-(3-클로로벤젠-설포닐메틸-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 11)로부터 출발하여, 중간체 6과 유사한 방법으로 진행하여 제조하고, 추가의 특징화 없이 사용하였다.
중간체 8: 2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00131
메틸 2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 13)로부터 출발하여, 중간체 6과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.2 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
중간체 9 : 2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-3-(퓨란-3-일)-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조산
Figure pct00132
메틸 2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-3-(퓨란-3-일)-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조에이트(중간체 14)로부터 출발하여, 중간체 6과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (dt, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (br s, 2H), 1.4 (s, 9H).
중간체 10: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-3-(퓨란-3-일)-벤조에이트
Figure pct00133
0℃에서 DMF(0.5㎖) 내 2-[N-(t-뷰톡시카보닐)아미노]에틸 브로마이드(0.032g)의 용액을 DMF(0.5㎖) 내 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 36, 0.05g) 및 세슘 카보네이트(0.065g)의 교반냉각된 용액에 첨가했다. 그후, 얻어진 혼합물을 실온으로 데우고, 3시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물 간에 분액하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 20-25%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여 무색의 검으로서 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노-에톡시]-3-(퓨란-3-일)-벤조에이트(0.031g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) 7.85 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.4 (q, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.4 (t, 3H).
중간체 11 : 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-에톡시-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00134
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 36) 및 아이오도에탄로부터 출발하여, 중간체 10과 유사한 방법으로 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (q, 2H), 1.4 (t, 3H), 1.25 (t, 2H).
중간체 12: 메틸 2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-6-(3-클로로벤젠설포닐-메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00135
메틸 6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 37) 및 2-[N-(t-뷰톡시카보닐)아미노]에틸 브로마이드로부터 출발하여, 중간체 10과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.9 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.3 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H).
중간체 13: 메틸 2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-6-(4-플루오로벤젠설포닐-메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00136
메틸 6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 38) 및 2-[N-(t-뷰톡시카보닐)아미노]에틸 브로마이드로부터 출발하여, 중간체 10과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1H),7.65 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.9 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.35 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H).
중간체 14: 메틸 2-[2-(t-뷰톡시카보닐)아미노에톡시]-3-(퓨란-3-일)-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00137
메틸 3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조에이트(중간체 39) 및 2-[N-(t-뷰톡시카보닐)아미노]에틸 브로마이드로부터 출발하여, 중간체 10과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.8 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.7 (s, 1H), 5.0 (br s, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
중간체 15: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(2-메톡시-에톡시)벤조에이트
Figure pct00138
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 114) 및 2-브로모에틸 메틸 에터로부터 출발하여, 중간체 10과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
중간체 16: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(2-다이메틸아미노에톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00139
건조 THF(1㎖) 내 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 114, 0.08g), N,N-다이메틸에탄올아민(0.024g) 및 트라이페닐포스핀(0.085g)의 혼합물을 교반하고, 0℃로 냉각하였다. 건조 THF(1㎖) 내 다이-아이소프로필 아조다이카르복실레이트(0.065g)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고, 그후 실온에서 밤새 교반하였다. 또한, 트라이페닐포스핀(0.028g) 및 다이-아이소프로필 아조다이카르복실레이트(0.022g)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한후, 실온에 밤새 두었다. 혼합물을 SCX-2 컬럼에 첨가하고, 아세토나이트릴로 용출한후 메탄올 내 2M 암모니아로 용출하였다. 기본 용출액을 증발시킨 후, SCX-2 컬럼을 사용하고 메탄올 및, 메탄올 내 2M 암모니아로 용출하여, 잔여물을 재정제하여, 검으로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(2-다이메틸아미노에톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(0.07g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.0 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.25 (s, 6H).
중간체 17: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(2-하이드록시-에톡시)벤조에이트
Figure pct00140
DMF(1㎖) 내 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 36, O.1g) 및 세슘 카보네이트(0.127g)의 교반된 혼합물에 DMF(1㎖) 내 2-브로모에탄올(0.034g)의 용액을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 추가로 2-브로모에탄올(0.017g)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 추가 3일간 교반했다. 세슘 카보네이트(0.085g) 및 2-브로모에탄올(0.024g)을 첨가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 2-브로모에탄올(0.015g)을 첨가하고, 그 혼합물을 추가 1시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분액하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가 추출했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 30-50%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 클로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 25-30%의 구배로 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 생성물을 다시 정제하여, 백색 고체로서 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(2-하이드록시에톡시)벤조에이트(0.037g)를 제공하였다.
LCMS (방법 E) r/t 3.85 (M+Na) 453.
중간체 18: 6-에틸-3H-아이소벤조퓨란-1-온
Figure pct00141
THF(7.3㎖) 내 6-브로모-3H-아이소벤조퓨란-1-온(중간체 72, 0.7g) 및 인산칼륨(1.9g) 및 물(3.7㎖)의 혼합물을 탈가스시키고, DCM(0.134g) 및 트라이에틸 보란(THF 내 1M 용액, 4.3㎖)을 갖는 팔라듐 클로라이드 dppf 부가물을 첨가했다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 100℃에서 1.5시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척한후, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-30%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 오일로서 6-에틸-3H-아이소벤조퓨란-1-온(0.435g)을 제공하였다.
LCMS (방법 F) r/t 3.58 (M+H) 163.
중간체 19: 에틸 6-(페닐티오메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00142
에틸 3-브로모-6-(페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 73) 및 트라이에틸 보란으로부터 출발하여, 중간체 18과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
LCMS (방법 E) r/t 4.80 M+H) 331.
중간체 20: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00143
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 61) 및 트라이에틸보란으로부터 출발하여, 중간체 18과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
LCMS (방법 E) r/t 4.19 (M+Na) 385.
중간체 21 : 에틸 6-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00144
에틸 6-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 84) 및 트라이에틸 보란으로부터 출발하여, 중간체 18과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.25 (t, 3H).
중간체 22: 에틸 3-에틸-2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00145
에틸 3-브로모-2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조에이트(중간체 62) 및 트라이에틸 보란으로부터 출발하여, 중간체 18과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.2 (t, 3H).
중간체 23 : 에틸 2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00146
에틸 3-브로모-2-메톡시-6-(2-메틸벤젠-설포닐메틸)벤조에이트(중간체 62) 및 트라이에틸 보란의 반응으로부터 분리하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.8 (dd, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
중간체 24: 에틸 3-에틸-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00147
에틸 3-브로모-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-벤조에이트(중간체 85) 및 트라이에틸 보란으로부터 출발하여, 중간체 18과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (t, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.2 (t, 3H).
중간체 25: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-프로필벤조에이트
Figure pct00148
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 61, 0.1g), DCM을 갖는 팔라듐 클로라이드 dppf 부가물(0.01g), 구리(I) 아이오다이드(0.003g) 및 THF(0.5㎖) 내 n-프로필 아연 브로마이드(THF 내 0.5M 용액, 0.96㎖)의 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브에서 160℃에서 10분간 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 증발건조시켰다. 0-60%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 맑은 색의 검으로서 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-프로필벤조에이트(0.034g)를 제공하였다.
LCMS (방법 F) r/t 4.47 (M+Na) 399.
중간체 26: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-사이클로프로필-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00149
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 61, 0.347g), 사이클로프로필 붕산 모노하이드레이트(0.087g), DCM을 갖는 팔라듐 클로라이드 dppf 부가물(0.07g) 및 THF(9㎖) 내 세슘 카보네이트(0.8g) 및 물(1㎖)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에 밀봉하고, 탈가스시켰다. 그후, 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 15분간 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 건조시키고 (MgSO4) 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-60%의 구배로 t-뷰틸 메틸 에터 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 검으로서 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-사이클로프로필-2-메톡시벤조에이트(0.187g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (dd, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.35 (t, 3H), 1.05 (m, 2H), 0.7 (m, 2H).
중간체 27: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-메틸벤조에이트
Figure pct00150
THF(9㎖) 내 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 61, 0.332g), 포타슘 메틸트라이플루오로 보레이트(0.0675g), DCM을 갖는 팔라듐 클로라이드 dppf 부가물(0.066g) 및 세슘 카보네이트(0.786g)의 혼합물 및 물(1㎖)을 마이크로웨이브 바이알 내에서 밀봉하고, 탈가스시켰다. 그후, 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃에서 30분간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 건조시키고 (MgSO4) 및 셀라이트를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-50%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 검으로서 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-메틸벤조에이트(0.05g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
중간체 28: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00151
THF(3.5㎖) 내 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 61, 0.13g), 퓨란-3-일 붕산(0.036g), DCM을 갖는 팔라듐 클로라이드 dppf 부가물(0.026g) 및 세슘 카보네이트(0.3g)의 혼합물 및 물(0.5㎖)을 마이크로웨이브 바이알 내에 밀봉하고, 탈가스시켰다. 그후, 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 10분간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-60%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 검으로서 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-벤조에이트(0.08g)를 제공하였다.
LCMS (방법 F) r/t 4.14 (M+Na) 423.
중간체 29: 에틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00152
에틸 3-브로모-2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조에이트(중간체 62) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여, 중간체 28과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
중간체 30: 에틸 6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00153
에틸 3-브로모-6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 64) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여 중간체 28과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.6 (s, 3H), 1.6 (t, 3H).
중간체 31 : 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(옥사졸-5-일)벤조에이트
Figure pct00154
톨루엔(2㎖) 내 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 61, O.1g), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)옥사졸(0.071g), 테트라키스-(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0.028g), 포타슘 플루오라이드 모노하이드레이트(0.102g) 및 소듐 브로마이드(0.045g)의 혼합물을 질소하에 125℃에서 18시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-100%의 구배로 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 황색 검으로서 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(옥사졸-5-일)벤조에이트(0.075g)를 제공하였다.
LCMS (방법 E) r/t 3.81 (M+H) 402.
중간체 32: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이소티아졸-5-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00155
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 61) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)아이소티아졸로부터 출발하여, 중간체 31과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.5 (d, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.65 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
중간체 33: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-페닐벤조에이트
Figure pct00156
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 61) 및 페닐붕산으로부터 출발하여, 중간체 28과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
중간체 34: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(피리드-3-일)벤조에이트
Figure pct00157
에틸 6-벤젠설포닐메틸-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 61) 및 3-피리딜붕산으로부터 출발하여, 중간체 28과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.8 (s,. 1H), 8.65 (d, 1H), 7.9 (dt, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (tt, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.4 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
중간체 35: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티아졸-2-일)벤조에이트
Figure pct00158
α,α,α-트라이플루오로톨루엔(5㎖) 내 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(중간체 59, 0.284g), 테트라키스-(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0.05g), 2-브로모티아졸(0.267g), 포타슘 플루오라이드 모노하이드레이트(0.25g) 및 소듐 브로마이드(0.117g)의 혼합물을 탈가스시킨 후, 마이크로웨이브에서 175℃에서 2시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 혼합물을 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-100%의 구배로 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 갈색 오일로서 메틸 6-벤젠설포닐메틸-2-메톡시-3-(티아졸-2-일)-벤조에이트(0.05g)를 제공하였다.
LCMS (방법 F) r/t 3.84 (M+H) 404.
중간체 36: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시-벤조에이트
Figure pct00159
α,α,α-트라이플루오로톨루엔(10㎖) 및 다이옥세인(2㎖) 내 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-하이드록시벤조에이트(중간체 52, 0.39g), 퓨란-3-일 붕산(0.16g), 포타슘 플루오라이드 모노하이드레이트(0.45g), 테트라키스-(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0.11g), 및 소듐 브로마이드(0.15g)의 혼합물을 탈가스시키고, 마이크로웨이브에서 175℃에서 30분간 가열하였다. 냉각 후, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분액하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 조합된 유기층을 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 15-30%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 백색 고체로서 에틸 6-벤젠설포닐메틸-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(0.25g)를 제공하였다.
LCMS (방법 E) r/t 4.46 (M+Na) 409.
중간체 37: 메틸 6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00160
메틸 3-브로모-6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-2-하이드록시-벤조에이트(중간체 54) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 11.8 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
중간체 38: 메틸 6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00161
메틸 3-브로모-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 55) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) 5 11.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.1 (t, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
중간체 39: 메틸 3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)-벤조에이트
Figure pct00162
메틸 3-브로모-2-하이드록시-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조에이트(중간체 67) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 10.5 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (dt, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
중간체 40: 메틸 3-(3-퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)-벤조에이트
Figure pct00163
메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조에이트(중간체 70) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
중간체 41 : 메틸 3-(3-퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피리드-2-일설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00164
메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(피리드-2-일설포닐메틸)벤조에이트(중간체 71) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.8 (d, 1H), 7.9 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
중간체 42: 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00165
α,α,α-트라이플루오로톨루엔(2.5㎖) 내 메틸 2-벤젠설포닐메틸-5-브로모벤조에이트(중간체 63, 0.2g), 퓨란-3-일 붕산(0.091g), 테트라키스-(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0.063g), 포타슘 플루오라이드 모노하이드레이트(0.0.23g) 및 소듐 브로마이드(O.1g)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 내에 밀봉하고, 혼합물을 탈가스시킨 후, 마이크로웨이브에서 175℃에서 30분간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-40%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 백색 고체로서 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(퓨란-3-일)벤조에이트(0.149g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5(m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.7 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
중간체 43: 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(옥사졸-5-일)벤조에이트
Figure pct00166
메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-브로모벤조에이트(중간체 63) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)옥사졸로부터 출발하여 중간체 42와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
LCMS (방법 E) r/t 3.65 (M+H) 358.
중간체 44: 메틸 3-(퓨란-3-일)-6-((2-(3-하이드록시프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-2-메톡시벤조에이트(E 및 Z 이성질체의 혼합물)
Figure pct00167
메틸 3-브로모-6-((2-(3-하이드록시프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-2-메톡시벤조에이트(E 및 Z 이성질체의 혼합물, 중간체 60) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여, 중간체 42와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
LCMS (방법 E) r/t 3.92 (M+Na) 465.
중간체 45: 에틸 3-(3-퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피리드-3-일설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00168
다이옥세인(3㎖) 및 물(0.5㎖) 내 에틸 3-브로모-2-메톡시-6-(피리드-3-일설포닐메틸)벤조에이트(중간체 86, 0.13g), 퓨란-3-일 붕산(0.038g), 트라이-t-뷰틸포스핀 테트라플루오로보레이트(0.009g), 세슘 카보네이트(0.303g) 및 트라이스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0.015g)의 혼합물을 바이알 내에 밀봉하고, 질소 하에 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 t-뷰틸 메틸 에터로 희석하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 35-98%의 구배로 0.1% 포름산을 함유하는 물과 메탄올의 혼합물로 용출하여, 잔여물을 분취식 HPLC(C18)에 의해 정제하였다. 다이옥세인(3㎖) 및 물(0.5㎖) 내 퓨란-3-일 붕산(0.038g), 트라이-t-뷰틸포스핀 테트라플루오로보레이트(0.009g), 세슘 카보네이트(0.303g) 및 트라이스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0.015g)으로 잔여물을 다시 처리하고, 밀봉하고, 80℃에서 추가 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 t-뷰틸 메틸 에터로 희석하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-50%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 검으로서 에틸 3-(3-퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(3-피리딜설포닐메틸)-벤조에이트(0.098g)를 제공하였다.
LCMS (방법 E) r/t 3.96 (M+H) 402.
중간체 46: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(피라졸-3-일)벤조에이트
Figure pct00169
얼음으로 냉각시킨 메탄올(10㎖)에 아세틸 클로라이드(0.1㎖)를 첨가하고, 얻은 결과용액을 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-[1-(테트라하이드로피란-2-일)피라졸-5-일]벤조에이트(중간체 47, 0.05g)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한후, 건조증발시켰다. 잔여물을 중탄산 나트륨(포화 수용액)으로 처리하고, DCM으로 추출하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시켜서, 검으로서 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(3-피라졸일)벤조에이트(0.041g)를 제공하였다.
LCMS (방법 E) r/t 3.79 (M+H) 401.
중간체 47: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-[1-(2-테트라하이드로-피라닐)피라졸-5-일]벤조에이트
Figure pct00170
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 61) 및 1-(테트라하이드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로라니-2-일)피라졸로부터 출발하여, 중간체 31과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 2H), 7.65 (tt, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.1 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.4 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.8-1.5 (m, 4H), 1.4 (t, 3H).
중간체 48: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이속사졸-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00171
에탄올(3㎖) 내 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(5-하이드록시-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 49, 0.041g)의 용액을 교반하고, 마이크로웨이브에서 140℃에서 15분간 가열한후, 160℃에서 75분간 가열하였다. 냉각 후, 용액을 증발건조시키고, 0-50%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 검으로서 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이속사졸-3-일)-2-메톡시벤조에이트(0.03g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.5 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
중간체 49: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(5-하이드록시-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00172
다이옥세인(3㎖) 내 조 에틸 3-아세틸-6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 56, 0.33g) 및 브레데릭 제제(Brederick's reagent)(0.2㎖)의 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브에서 150℃에서 10분간 가열하였다. 냉각 후, 그 용액을 증발건조시키고, 에탄올(15㎖) 내에 잔여물을 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.13g) 및 피리딘(0.15㎖)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 환류하면서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발건조시키고, 잔여물을 DCM과 물 간에 분액하였다. 그 유기 층을 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-100%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(5-하이드록시-4,5-다이하이드로아이속사졸-3-일)-2-메톡시벤조에이트(0.041g)를 검으로서 제공하였다.
NMR (CDCl3) 7.7 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (t, 2H), 7.0 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (m, 2H) 1.4 (t, 3H).
중간체 50: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(옥사졸-4-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00173
포름산(5㎖) 내 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(2-브로모아세틸)-2-메톡시-벤조에이트(중간체 51, 0.9g) 및 암모늄 포메이트(0.45g)의 혼합물을 바이알 내에 밀봉시키고, 80℃에서 3시간 동안 가열한 후, 100℃에서 6시간 동안 가열했다. 실온에 밤새 둔 후, 그 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시켜서, 황색 검으로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(옥사졸-4-일)-2-메톡시-벤조에이트(0.22g)를 제공하였으며, 이는 추가의 정제 또는 특징화 없이 직접 사용되었다.
중간체 51 : 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(2-브로모아세틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00174
아세트산(2.3㎖) 내 브롬(0.29g)의 용액을 아세트산(20㎖) 내 메틸 3-아세틸-6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 57, 0.965g)의 용액에 2시간 동안 적가하였다. 메탄올(~1㎖)을 함유하는 물에 혼합물을 붓고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 소듐 메타바이설파이트(포화 수용액)로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시켜서, 무색의 오일로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(2-브로모아세틸)-2-메톡시벤조에이트(1.2g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H).
중간체 52: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00175
-70℃에서 건조 DCM(45㎖) 내에서 교반되고, 냉각된 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 61, 2.3g)의 용액에 삼불화 붕소(DCM내 1M 용액, 5.85㎖)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -70℃에서 40분간 교반한후, 실온으로 데웠다. 그후, 실온에서 2시간 동안 교반한후, 중탄산 나트륨(포화 수용액)에 부었다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시켜서, 백색 고체로서 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-하이드록시벤조에이트(1.64g)를 제공하였다.
LCMS (방법 F) r/t 3.68 (M+Na) 421 및 423.
중간체 53: 메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00176
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89)로부터 출발하여, 중간체 52와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 11.9 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.75 (s, 2H), 4.05 (s, 3H).
중간체 54: 메틸 3-브로모-6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00177
DCM(8㎖) 내 메틸 3-브로모-6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 68, 0.76g) 및 N,N-다이메틸아닐린(1.27g)의 교반된 용액에 염화알루미늄(0.7g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30분간 교반했다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 염산(1M) 간에 분액하고, 유기층을 중탄산 나트륨(포화 수용액)으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 잔여물을 에터로 분쇄하였다. 여과에 의해 고체를 수집하여, 백색 고체로서 메틸 3-브로모-6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-2-하이드록시벤조에이트(0.61g)를 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.8 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.55 (dt, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.8 (s, 3H).
중간체 55: 메틸 3-브로모-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00178
메틸 3-브로모-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 69)로부터 출발하여, 중간체 54와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.7 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 6.65 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
중간체 56: 에틸 3-아세틸-6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00179
에틸렌 글리콜 (4㎖) 내 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 61, 0.82g), 트라이에틸아민(0.7㎖), 1,3-바이스(다이페닐포스피노)프로판(0.04g) 및 팔라듐 클로라이드(0.01g)의 혼합물을 질소하에 바이알 내에 밀봉하고, 그 혼합물을 교반하고, 140℃로 가열하였다. 그후, 뷰틸 바이닐 에터(0.8㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 교반하고, 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1M 염산을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한후, 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합해서 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시켰다. 0-80%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 잔여물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 조 에틸 3-아세틸-6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(0.33g)를 제공하였다.
LCMS (방법 F) r/t 3.7 (M+Na) 399.
NMR 분석은 화합물이 -30%의 아이소머를 함유했음을 보여주었다. 추가 정제없이 물질을 사용하였다.
중간체 57: 메틸 3-아세틸-6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00180
다이옥세인(15㎖) 내 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 65, 1.0g), 1-에톡시바이닐 트라이뷰틸 스탄난(0.9㎖), 테트라키스-(트라이페닐포스핀) 팔라듐(0.29g) 및 리튬 클로라이드(1.0g)의 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브에서 150℃에서 15분간 가열하였다. 용액을 여과하고, 그 여과물을 1M 염산으로 희석하고, 실온에서 5시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 DCM으로 추출하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-75%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 오일로서 메틸 3-아세틸-6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(0.965g)를 제공했다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.6 (s, 3H).
중간체 58: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이소티아졸-4-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00181
다이옥세인(3.2㎖) 및 물(0.4㎖) 내 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(중간체 59, 0.15g), 트라이-tert-뷰틸-포스피늄 테트라플루오로보레이트(O.Olg), 세슘 카보네이트(0.34g), 트라이스-(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0.016g), 및 4-브로모아이소티아졸(0.06g)의 혼합물을 탈가스시킨 후, 마이크로웨이브에서 120℃에서 20분간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에터로 희석하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-60%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 오일로서 조 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이소티아졸-4-일)-2-메톡시-벤조에이트(0..044g)를 제공하였다. 재료를 추가 정제 또는 특성확인 없이 사용하였다.
중간체 59: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트
Figure pct00182
다이옥세인(12.5㎖) 및 물(1.5㎖) 내 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 65, 1.0g), DCM(0.12g)을 지닌 팔라듐 클로라이드 dppf 부가물, 다이스-피나콜레이토다이보론 (0.675g) 및 아세트산 칼륨(0.71g)의 혼합물을 밀봉된 바이알에서 120℃에서 2시간 동안 가열했다. 냉각 후, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 중탄산 나트륨(포화 수용액) 간에 분액하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-100%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 오일로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)벤조에이트(0.58g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
중간체 60: 메틸 3-브로모-6-((2-(3-하이드록시프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-2-메톡시벤조에이트(E 및 Z 이성질체의 혼합물)
Figure pct00183
톨루엔(3㎖) 내 메틸 3-브로모-6-(2-브로모벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 66, 0.286g) 및 3-트라이뷰틸스탄닐-(Z)-프로프-2-엔-1-올(Webb et al., Tetrahedron, 2008, 64, 4778에 따라 제조됨, 0.27㎖)의 탈가스된 용액에 바이스-(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐(0.031g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한후, 30℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 증발건조시켰다. 0-60%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 메틸 3-브로모-6-((2-(3-하이드록시프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-2-메톡시벤조에이트를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.0 (dd, 0.4H), 7.9 (dd, 0.6H), 7.65-7.4 (m, 4H), 7.3 (d, 0.4H), 7.1 (d, 0.6H), 6.95 (d 0.6H), 6.9 (d, 0.4H), 6.3 (dt, 0.4H), 6.1 (dt, 0.6H), 4.55 (2s, 2H), 4.4 (br s, 0.8H), 4.25 (d, 1.2H), 4.0 (s, 1.2H), 3.91 (s, 1.2H), 3.9 (s, 1.8H), 3.88 (s, 1.8H).
중간체 61 : 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00184
아세트산(10㎖) 내 에틸 3-브로모-6-(페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 87, 0.314g)의 용액에 과산화수소(30% 수용액, 0.4㎖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후 혼합물을 증발건조시키고, 잔여물을 DCM에 용해시키고, NaHC03 (포화 수용액)으로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시켜서, 무색의 검으로서 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(0.331g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 6.9 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
중간체 62: 에틸 3-브로모-2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00185
에틸 3-브로모-2-메톡시-(2-메틸페닐티오메틸)벤조에이트(중간체 77)로부터 출발하여, 중간체 61과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.3 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
중간체 63: 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-브로모벤조에이트
Figure pct00186
메틸 5-브로모-2-(페닐티오메틸)벤조에이트(중간체 78)로부터 출발하여, 중간체 61과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
중간체 64: 에틸 3-브로모-6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00187
에틸 3-브로모-6-(3-클로로페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 79)로부터 출발하여, 중간체 61과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
중간체 65: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00188
메틸 3-브로모-6-(페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 80)로부터 출발하여, 중간체 61과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
중간체 66: 메틸 3-브로모-6-(2-브로모벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00189
메틸 3-브로모-6-(2-브로모페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 81)로부터 출발하여, 중간체 61과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
중간체 67: 메틸 3-브로모-2-하이드록시-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00190
메틸 3-브로모-2-하이드록시-6-(2-메톡시페닐티오메틸)벤조에이트(중간체 82)로부터 출발하여, 중간체 61과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.7 (dt, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.8 (s, 3H).
중간체 68: 메틸 3-브로모-6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00191
아세트산(5㎖) 내 메틸 3-브로모-6-(3-클로로페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 74, 0.82g)의 용액에 과산화수소(30% 수용액, 0.42㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 혼합물을 증발건조시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분액하였다. 그 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시켜서, 무색의 검으로서 메틸 3-브로모-6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(0.765g)를 제공하고, 추가의 특성확인 없이 사용하였다.
중간체 69: 메틸 3-브로모-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00192
메틸 3-브로모-6-(4-플루오로페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 75)로부터 출발하여, 중간체 68과 유사한 방법으로 진행하여 제조하고, 추가의 특성확인 없이 사용하였다.
중간체 70: 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00193
메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(2-메톡시페닐티오메틸)벤조에이트(중간체 76)로부터 출발하여, 중간체 68과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.75 (dd, 1H), 7.6 (dt, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
중간체 71 : 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(2피리드-2-일설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00194
메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(피리드-2-일티오메틸)벤조에이트(중간체 83)로부터 출발하여, 중간체 68과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.75 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
중간체 72: 6-브로모-3H-아이소벤조퓨란-1-온
Figure pct00195
질소 대기하에 건조 DCM(70㎖) 내 5-브로모-2-메틸벤조산(3.0g) 및 브롬화 칼륨(1.66g)의 교반되고 탈가스된 현탁액에 아이오도소벤젠-1,1-다이아세테이트(5.39g)을 일부분 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 40℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물 NaHC03 (포화 수용액), 아황산나트륨(포화 수용액)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 및 여과했다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-30%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 백색 고체로서 6-브로모-3H-아이소벤조퓨란-1-온(1.3g)을 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.1 (d, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.3 (s, 2H).
중간체 73: 에틸 3-브로모-6-(페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00196
건조 DMF(4㎖) 내 에틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 87, 0.434g), 티오페놀(0.139㎖) 및 탄산칼륨(0.34g)의 혼합물을 교반하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에터로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-10%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 오일로서 에틸 3-브로모-6-(페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(0.367g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.25 (m, 5H), 6.9 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
중간체 74: 메틸 3-브로모-6-(3-클로로페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00197
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 3-클로로티오페놀로부터 출발하여, 중간체 73과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
중간체 75: 메틸 3-브로모-6-(4-플루오로페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00198
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 4-플루오로티오페놀로부터 출발하여, 중간체 73과 유사한 방법으로 진행하여 제조하고, 추가의 특징화 없이 사용하였다.
중간체 76: 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(2-메톡시페닐티오메틸)벤조에이트
Figure pct00199
에틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 2-메톡시티오페놀로부터 출발하여, 중간체 73과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (2s, 6H).
중간체 77: 에틸 3-브로모-2-메톡시-(2-메틸페닐티오메틸)벤조에이트
Figure pct00200
THF(5㎖) 내 에틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 87, 0.262g), 2-메틸티오페놀(0.096㎖) 및 탄산칼륨(0.28g)의 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 NaHC03(포화 수용액) 간에 분액하였다. 분리된 유기 상을 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-30%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 검으로서 에틸 3-브로모-2-메톡시-(2-메틸페닐티오메틸)벤조에이트(0.24g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
중간체 78: 메틸 5-브로모-2-(페닐티오메틸)벤조에이트
Figure pct00201
메틸 5-브로모-2-브로모메틸벤조에이트(Lartia et al ., J Org Chem, 2008, 73, 1732에 따라 제조됨) 및 티오페놀로부터 출발하여, 중간체 77과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
LCMS (방법 E) r/t 4.82 (M+Na) 361.
중간체 79: 에틸 3-브로모-6-(3-클로로페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00202
에틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 87) 및 3-클로로티오페놀로부터 출발하여, 중간체 77과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
중간체 80: 메틸 3-브로모-6-(페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00203
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 티오페놀로부터 출발하여, 중간체 77과 유사한 방법으로 진행하여 제조하고, 추가의 특징화 없이 사용하였다.
중간체 81 : 메틸 3-브로모-6-(2-브로모페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00204
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 2-브로모티오페놀로부터 출발하여, 중간체 77과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 6.95 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
중간체 82: 메틸 3-브로모-2-하이드록시-6-(2-메톡시페닐티오메틸)벤조에이트
Figure pct00205
THF(10㎖) 내 메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-하이드록시벤조에이트(중간체 53, 0.6g), 2-메톡시티오페놀(0.518g) 및 탄산칼륨(0.766g)의 혼합물을 교반하고, 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분액하고, 분리된 유기 층을 수산화칼륨 용액으로 세척시키고 나, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-15%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 백색 고체로서 메틸 3-브로모-2-하이드록시-6-(2-메톡시페닐티오메틸)-벤조에이트(0.46g)를 제공하고, 추가의 특징화 없이 사용하였다.
중간체 83: 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(피리드-2-일티오메틸)벤조에이트
Figure pct00206
메틸 3-브로모-6-브로모메틸벤조에이트(중간체 89) 및 2-피리딘티올로부터 출발하여, 중간체 82와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
중간체 84: 에틸 6-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00207
다이메틸아세트아마이드(4㎖) 및 물(1㎖) 내 에틸 3-브로모-6-(다이브로모메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 88, 0.25g), 중탄산 나트륨(0.122g) 및 소듐 4-클로로벤젠설파이네이트(0.29g)의 혼합물을 교반하고, 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, 물로 세척된 C-18 컬럼상에 부하한후, 물로 플러싱(flushing)하고, DCM 및 에틸 아세테이트로 용출하였다. 유기 용출액을 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-100%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 검으로서 에틸 6-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시-벤조에이트(0.15g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) 7.6 (2d, 3H), 7.45 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
중간체 85: 에틸 3-브로모-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00208
소듐 4-플루오로벤젠설파이네이트(0.517g)를 다이메틸아세트아마이드(8㎖) 및 물(2㎖) 내 에틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 87, 0.4g) 및 중탄산 나트륨(0.24g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 얻어진 혼합물을 물로 희석하고, C-18 SPE 컬럼 상에 부하하였다. 컬럼을 물로 플러싱한후, DCM 및 에틸 아세테이트로 용출하였다. 유기 용출액을 건조시키고 (MgSO4) 및 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-60%의 구배로 t-뷰틸 메틸 에터 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 검으로서 에틸 3-브로모-6-(4-플루오로벤젠설포닐-메틸)-2-메톡시벤조에이트(0.37g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
중간체 86: 에틸 3-브로모-2-메톡시-6-(피리드-3-일설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00209
에틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 87) 및 소듐 3-피리딘설포네이트(Crowell et al ., J. med . Chem., 1989, 32, 2436에 따라 제조됨)로부터 출발하여, 중간체 85와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.85 (br s, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
중간체 87 및 중간체 88: 에틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트 및 에틸 3-브로모-6-(다이브로모메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00210
DCE (250㎖) 내 에틸 3-브로모-2-메톡시-6-메틸벤조에이트(중간체 90, 12.2g), N-브로모석신이미드(8.0g) 및 AIBN (O.1g)의 혼합물을 교반하고, 500W 텅스텐 필라멘트 램프로 40분간 조사하였다. 또한, N-브로모석신이미드(1g)를 첨가하고, 조명(illumination)을 30분간 계속하였다. 또한, 출발물질이 남지 않을때까지, 조명과 함께 N-브로모석신이미드(2.6g)를 부분 첨가하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 증발건조시켰다. 0-100%의 구배로 다이클로로메탄 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 2개의 주요 프랙션을 제공하였다. 프랙션 1은 무색의 오일로서 에틸 3-브로모-6-(다이브로모메틸)-2-메톡시벤조에이트(2.25g)를 제공하였다
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.45 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.45 (t, 3H).
프랙션 2는 무색의 오일로서 에틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(2.84g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.45 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.45 (t, 3H).
중간체 89: 메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00211
1,2-다이클로로에탄 (400㎖) 내 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-메틸벤조에이트(중간체 91, 20g)의 용액을 교반하고, 500W 텅스텐 필라멘트 램프로 조명을 비추고, 촉매량의 AIBN으로 처리하였다. 목적하는 벤질 브로마이드로 완전히 전환되었음을 NMR 분석이 보여줄때까지, 고체 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인(20g)을 3시간 동안 점차적으로 첨가하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발건조시키고, 사이클로헥산으로 잔여물을 분쇄하고, 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시키고, 1-25%의 구배로 DCM 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 오렌지색 고체로서 메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(16.3g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
중간체 90:에틸 3-브로모-2-메톡시-6-메틸벤조에이트
Figure pct00212
건조 아세톤 (70㎖) 내 에틸 3-브로모-2-하이드록시-6-메틸벤조에이트(중간체 92, 5.19g) 및 탄산칼륨(5.64g)의 현탁액에 다이메틸 설페이트(2.3㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 교반하고, 환류하면서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 증발건조시켰다. 잔여물을 에터에 용해시키고, NaHC03(포화 수용액)로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시켜서, 무색의 오일로서 조 에틸 3-브로모-2-메톡시-6-메틸벤조에이트(5.4g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.25 (s. 3H), 1.4 (t, 3H).
중간체 91 : 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-메틸벤조에이트
Figure pct00213
메틸 3-브로모-2-하이드록시-6-메틸벤조에이트(중간체 93)로부터 출발하여, 중간체 90과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
중간체 92: 에틸 3-브로모-2-하이드록시-6-메틸벤조에이트
Figure pct00214
온도를 0℃(+ 5℃)에서 유지하면서, DCM(50㎖) 내 에틸 2-하이드록시-6-메틸벤조산(Hauser et al ., Synthesis, 1980 814에 따라 제조됨, 4.02g) 및 다이-아이소프로필아민(0.31㎖)의 교반되고 냉각된 용액에 DCM(170㎖) 내 N-브로모석신이미드(3.97g)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료했을때, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 에터를 첨가했다. 얻은 결과 고체를 여과에 의해 제거하고, 그 여과물 증발건조시켰다. 0-50%의 구배로 에터 및 펜탄의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 오일로서 에틸 3-브로모-2-하이드록시-6-메틸벤조에이트(5.19g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 12.0 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.45 (t, 3H).
중간체 93: 메틸 3-브로모-2-하이드록시-6-메틸벤조에이트
Figure pct00215
0℃에서 아세트산내 메틸 6-메틸-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트(Hauser et al , Synthesis 1980 814에 따라 제조됨, 28.2g)의 교반되고 냉각된 용액에 아세트산(150㎖) 내 브롬(16.8㎖)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 환류하면서 24시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분액하였다. 유기 층을 분리하고, 중탄산나트륨(포화 수용액) 및 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4 및 활성탄)시키고 및 셀라이트를 통해 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시켜서, 오일로서 메틸 3-브로모-2-하이드록시-6-메틸벤조에이트(30.8g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 11.95 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.9 (s, 3H), 2.5 (s, 3H).
중간체 94: 메틸 6-(2-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00216
메틸 3-브로모-6-(2-클로로벤젠설포닐메틸)-3-메톡시벤조에이트, (중간체 98) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
중간체 95: 메틸 6-(3-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00217
메틸 3-브로모-6-(3-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 99) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (s, 3H).
중간체 96: 메틸 6-(2-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00218
메틸 3-브로모-6-(2-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 100) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
중간체 97: 메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(3-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00219
메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(3-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조에이트(중간체 101) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.3 (dt, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.6 (s, 3H)
중간체 98: 메틸 3-브로모-6-(2-클로로벤젠설포닐메틸)-3-메톡시벤조에이트
Figure pct00220
메틸 3-브로모-6-(2-클로로페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 102)로부터 출발하여, 중간체 68과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
중간체 99: 메틸 3-브로모-6-(3-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00221
메틸 3-브로모-6-(3-플루오로페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 103)로부터 출발하여, 중간체 68과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 2H) 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.85 (2s, 6H).
중간체 100: 메틸 3-브로모-6-(2-플루오로엔젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00222
메틸 3-브로모-6-(2-플루오로페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 104)로부터 출발하여, 중간체 68과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.75 (dt, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
중간체 101 : 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(3-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00223
메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(3-메톡시페닐티오메틸)벤조에이트(중간체 105)로부터 출발하여, 중간체 68과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
중간체 102: 메틸 3-브로모-6-(2-클로로페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00224
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 2-클로로티오페놀로부터 출발하여 중간체 73과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
중간체 103: 메틸 3-브로모-6-(3-플루오로페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00225
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 3-플루오로티오페놀로부터 출발하여, 중간체 73과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.9 (dt, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
중간체 104: 메틸 3-브로모-6-(2-플루오로페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00226
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 2-플루오로티오페놀로부터 출발하여, 중간체 73과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
중간체 105: 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(3-메톡시페닐티오메틸)벤조에이트
Figure pct00227
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 3-메톡시티오페놀로부터 출발하여, 중간체 73과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
중간체 106: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(3-t-뷰톡시카보닐아미노프로폭시)-3-(퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00228
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(3-t-뷰톡시카보닐아미노프로폭시)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 109)로부터 출발하여, 중간체 6과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (s, 1H),4.6 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.3 (br s, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.5 (s, 9H).
중간체 107: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(2-t-뷰톡시카보닐아미노에톡시)-3-에틸벤조산
Figure pct00229
다이옥세인(1.4㎖) 및 물(0.4㎖) 내 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(2-t-뷰톡시카보닐아미노에톡시)-3-에틸벤조에이트(중간체 108, 0.125g), 및 수산화리튬(0.066g)의 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브에서 130℃에서 45분간 가열하였다. 혼합물을 증발건조시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분액하였다. 수성 층을 염산(1M)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시켜서, 무색의 검으로서 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(2-t-뷰톡시아미노에톡시)-3-에틸벤조산(0.075g)을 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.9 (br s, 2H), 3.5 (br s, 2H), 2.7 (q, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.2 (t, 3H).
중간체 108: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(2-t-뷰톡시카보닐아미노에톡시)-3-에틸벤조에이트
Figure pct00230
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-하이드록시벤조에이트(중간체 110) 및 2-(t-뷰톡시카보닐아미노)에틸 브로마이드로부터 출발하여, 중간체 10과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H) 3.85 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 2.65 (q, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.2 (t, 3H).
중간체 109: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(3-t-뷰톡시카보닐아미노프로폭시)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00231
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 114) 및 3-(t-뷰톡시 카보닐아미노)프로필 브로마이드로부터 출발하여, 중간체 10과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (br s, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
중간체 110: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00232
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 111)로부터 출발하여, 중간체 54와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 11.2 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 1.2 (t, 3H).
중간체 111 : 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00233
THF(9㎖) 및 물(4.5㎖) 내 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 65, 1.31g) 및 인산칼륨(2.02g)의 혼합물을 탈가스시키고, DCM(0.134g) 및 트라이에틸 보란 (THF 내 1M 용액, 4.6㎖)과의 팔라듐 클로라이드 dppf 부가물을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브에서 140℃에서 18분간 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분액하고, 유기 층을 분리하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 5-40%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 오일로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조에이트(0.754g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 1.2 (t, 3H).
중간체 112: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티엔-2-일)-벤조에이트
Figure pct00234
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 65) 및 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)티오펜으로부터 출발하여, 중간체 28과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.55 (s,2H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (s, 3H).
중간체 113: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티엔-3-일)벤조에이트
Figure pct00235
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 65) 및 티오펜-3-붕산으로부터 출발하여, 중간체 28과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.5 (s, 3H).
중간체 114: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00236
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-하이드록시벤조에이트(중간체 115) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여, 중간체 45와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) 5 11.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
중간체 115: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00237
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 65)로부터 출발하여, 중간체 54와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 11.6 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 6.4 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
중간체 116: 메틸 6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00238
메틸 3-브로모-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 117) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (s, 3H).
중간체 117: 메틸 3-브로모-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00239
메틸 3-브로모-6-(4-플루오로페닐티오메틸)-3-메톡시벤조에이트(중간체 118)로부터 출발하여, 중간체 68과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.85 (2 s, 6H).
중간체 118: 메틸 3-브로모-6-(4-플루오로페닐티오메틸)-3-메톡시벤조에이트
Figure pct00240
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 4-플루오로티오페놀로부터 출발하여, 중간체 73과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
중간체 119: t-뷰틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(시아노메톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00241
t-뷰틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 120) 및 브로모아세토나이트릴로부터 출발하여, 중간체 10과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.5 (2s, 4H), 1.65 (s, 9H).
중간체 120: t-뷰틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00242
THF(1㎖) 내 다이사이클로헥실카보다이이미드(0.124g)의 용액을 THF(1㎖) 내 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조산(중간체 114, 0.358g) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.0032g) 및 t-부탄올(3㎖)의 혼합물에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 그 여과물을 사이트르산(5% 수용액), 중탄산 나트륨(포화 수용액) 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산(20%)의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 왁스질의 백색 고체로서 t-뷰틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(0.19g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 12.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.45 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.2 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 1.7 (s, 9H).
중간체 121 : 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(t-뷰톡시카보닐아미노)-에틸아미노)-3-(퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00243
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(t-뷰톡시카보닐아미노)-에틸아미노]-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 122, 0.115g)를 물(1㎖) 및 다이옥세인(3㎖) 내 수산화리튬 모노하이드레이트(0.168g) 및 혼합물의 용액에 첨가하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 다이에틸 에터로 세척하였다. 수성 층을 아세트산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, DCM:MeOH:AcOH:물(350:20:3:2)의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 연황색 검으로서 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-에틸아미노]-3-(퓨란-3-일)벤조산(O.1g)을 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.2 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
중간체 122: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)에틸아미노]-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00244
톨루엔(1.5㎖) 내 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)벤조에이트(중간체 123, 0.05g), N-(t-뷰톡시카보닐)에틸렌다이아민(0.048g), 팔라듐 아세테이트(0.006g), 세슘 카보네이트(0.065g) 및 (+/-)BINAP(0.034g)의 용액을 교반하고, 질소하에 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 그 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 간에 분액하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 10-35%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 황색 검으로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(t-뷰톡시카보닐아미노)에틸아미노]-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(0.023g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.68 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
중간체 123: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3일)-2-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)벤조에이트
Figure pct00245
DCM(3㎖) 내 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 114, 0.09g) 및 피리딘(0.16g)의 빙냉액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(0.28g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 5시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 1M HCl 및 포화 수성 중탄산 나트륨으로 세척한후, 상 분리기를 통해 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시키고, 5-25%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 오일로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-트라이플루오로메탄-설포닐옥시)벤조에이트(0.58g)를 제공하고, 결정화한채로 두어서 백색의 고체로 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.75 (dd, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.3 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H,), 4.85 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
중간체 124 : 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(N-t-뷰톡시카보닐-N-메틸아미노)에톡시]-3-(퓨란-3-일) 벤조산
Figure pct00246
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(N-t-뷰톡시카보닐-N-메틸아미노)에톡시]-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 125, 0.054g)를 물(0.3㎖) 및 다이옥세인(1㎖) 내 수산화리튬 모노하이드레이트(0.034g)의 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 교반하고, 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물과 에틸 아세테이트 간에 분액하였다. 수성 층을 포름산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시켜서, 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(N-t-뷰톡시카보닐-N-메틸아미노)에톡시]-3-(퓨란-3-일)벤조산(0.043g)을 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (t, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
중간체 125: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(N-t-뷰톡시카보닐-N-메틸아미노)에톡시]-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00247
0℃에서, 트라이-n-뷰틸포스핀(0.054g)을 건조 THF(1㎖) 내 다이-아이소프로필 아조다이카르복실레이트(0.065g)의 냉각된 용액에 적가하였다. 결과 용액을 실온으로 10분간 데우고, 그후 0℃로 다시 냉각시켰다. THF(1㎖) 내 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 114, 0.05g) 및 t-뷰틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸카바메이트(0.025g)의 혼합물을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산(1:3)의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 검으로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(N-t-뷰톡시카보닐-N-메틸아미노)에톡시]-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(0.054g)를 제공하였다.
LCMS (방법 E) r/t 4.44 (M+Na) 552.
중간체 126: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)벤조에이트
Figure pct00248
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)벤조에이트(중간체 127) 및 1-메틸-1H-피라졸-5-붕산 피나콜 에스터로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
LCMS (방법 G) r/t 4.19 (M+H) 399.
중간체 127: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)벤조에이트.
Figure pct00249
백색 고체로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-하이드록시벤조에이트(중간체 110)로부터 출발하여, 중간체 123과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.8 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
중간체 128: 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(N-t-뷰톡시카보닐아미노)-프로폭시]-3-(퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00250
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(N-t-뷰톡시카보닐아미노)프로폭시]-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 129)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
LCMS (방법 E) r/t 4.30 (M+H) 516.
중간체 129: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-[2-(N-t-뷰톡시카보닐아미노)프로폭시]-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00251
백색 고체로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 114) 및 2-(N-t-뷰톡시카보닐아미노)-1-프로판올로부터 출발하여, 중간체 125와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.8 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.8 (br, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H).
중간체 130: 메틸 6-벤젠설포닐메틸-3-에틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)벤조에이트
Figure pct00252
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)벤조에이트(중간체 127) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-붕산 피나콜 에스터로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR(CDCl3) δ 7.7 (dd, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 1.1 (t, 3H).
중간체 131: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(3-t-뷰톡시카보닐아미노-프로필)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00253
탄소 상의 10% 팔라듐(0.05g)을 에탄올(10㎖) 및 THF(10㎖) 내 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(3-t-뷰톡시카보닐아미노-프로프-1-인-1-일)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 132, 0.22g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소(벌룬)의 대기하에 60시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 그 여과물을 증발건조시켰다. 25-60%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 검으로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(3-t-뷰톡시카보닐아미노프로필)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(0.115g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
중간체 132: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(3-t-뷰톡시카보닐아미노-프로프-1-인-1-일)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00254
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)-벤조에이트(중간체 123, 0.756g), N-Boc-프로파질아민(0.698g), 구리(I) 아이오다이드(0.014g) 및 바이스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.026g)를 아세토나이트릴(10㎖) 내 트라이에틸아민(0.152g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 질소 하에 17시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 간에 분액하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-10%의 구배로 에틸 아세테이트 및 DCM의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 적당한 프랙션을 증발시킨 후, 얻은 결과 잔여물을 다이에틸 에터로 분쇄하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 백색 고체로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(3-t-b뷰톡시카보닐아미노프로프-1-인-1-일)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(0.225g)를 제공하였다.
LCMS (방법 G) r/t 4.69 (M+H-Boc) 410
중간체 133: 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조산
Figure pct00255
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 65)로부터 출발하여, 중간체 121과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.8 (s, 3H).
중간체 134: 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)벤조에이트
Figure pct00256
메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-브로모벤조에이트(중간체 63) 및 1-메틸-1H-피라졸-5-붕산 피나콜 에스터로부터 출발하여, 실시예 37과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (d, 1H), 7.7 (dd, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.45 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H).
중간체 135: 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)나프탈렌-1-카르복실레이트.
Figure pct00257
DMA(20㎖) 내 메틸 2-브로모메틸나프탈렌-1-카르복실레이트(중간체 136, 0.377g), 벤젠설파인산 소듐 염(0.416g), 탄산수소나트륨(0.213g)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 간에 분액시키고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 30-70%의 구배로 DCM 및 펜탄의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 불투명한 검으로서 2-(벤젠설포닐메틸)-나프탈렌-1-메틸 카르복실레이트(0.158g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
중간체 136: 메틸 2-브로모메틸나프탈렌-1-카르복실레이트.
Figure pct00258
N-브로모석신이미드(0.748g)를 아세토나이트릴(30㎖) 내 메틸 2-메틸나프탈렌-1-카르복실레이트(0.7g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하면서 가열하였다. 벤조일 퍼옥사이드(0.093g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하면서 4시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 7.5-25%의 구배로 DCM 및 펜탄의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 황색 고체로서 메틸 2-브로모메틸나프탈렌-1-카르복실레이트(0.529g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.7 (s, 2H), 4.1 (s, 3H).
중간체 137: 메틸 3-(퓨란-3-일)-6-(2-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트.
Figure pct00259
메틸 3-브로모-6-(2-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 138)로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
중간체 138: 메틸 3-브로모-6-(2-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트.
Figure pct00260
아세트산(5㎖) 내 메틸 3-브로모-6-(2-하이드록시페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 139, 0.288g), 및 50% 과산화수소(0.3㎖)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한후, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물 증발건조시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 20-45%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 검으로서 메틸 3-브로모-6-(2-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(0.258g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.6 (br, s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (dd, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
중간체 139: 메틸 3-브로모-6-(2-하이드록시페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00261
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 2-머캅토페놀로부터 출발하여, 중간체 82와 유사한 방법으로 진행하여 제조하고, 추가의 특성확인 없이 사용하였다.
중간체 140: 메틸 3-(퓨란-3-일)-6-(3-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트.
Figure pct00262
메틸 3-브로모-6-(3-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 141)로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H) 7.5 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.1 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.75 (br. s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3 H), 3.6 (s, 3H).
중간체 141: 메틸 3-브로모-6-(3-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00263
메틸 3-브로모-6-(3-하이드록시페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 142)로부터 출발하여, 중간체 138과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3): 7.6 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.1 (ddd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.65 (br, s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
중간체 142: 메틸 3-브로모-6-(3-하이드록시페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00264
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 3-머캅토페놀로부터 출발하여, 중간체 82와 유사한 방법으로 진행하여 제조하고, 추가의 특징화 없이 사용하였다.
중간체 143: 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(2-메틸퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00265
메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-브로모벤조에이트(중간체 63) 및 2-메틸퓨란-5-붕산 피나콜 에스터로부터 출발하여, 실시예 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.35 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
중간체 144: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(1H-피라졸-3-일)벤조에이트
Figure pct00266
불투명한 고체로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-[2-(테트라하이드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]벤조에이트(중간체 145)로부터 출발하여, 실시예 53과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.75 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (t, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.3 (br, s, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.6 (q, 2H), 1.1 (t, 3H).
중간체 145: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-[2-(테트라하이드로피란-2-일)-2H-피라졸-3-일]벤조에이트
Figure pct00267
불투명한 폼(foam)으로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)벤조에이트(중간체 127) 및 1-(2-테트라하이드로피라닐)-1H-피라졸-5-붕산 피나콜 에스터로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하고, 추가의 특징화 없이 사용하였다.
중간체 146: 메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피페리딘-1-일설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00268
백색 고체로서 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(피페리딘-1-일설포닐메틸)벤조에이트(중간체 147) 및 퓨란-3-붕산으로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.15 (t, 4H), 1.55 (d, 6H).
중간체 147: 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(피페리딘-1-일설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00269
티오닐 클로라이드(0.176g) 및 DMF(0.02g)의 혼합물을 DCM(5㎖) 내 (4-브로모-3-메톡시-2-메톡시카보닐페닐)-메탄설폰산 소듐 염(중간체 148, 0.134g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을여과하고, 고체를 톨루엔으로 세척하였다. 그 여과물을 증발건조시켰다. DCM 및 피페리딘(0.157g)을 결과 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발건조시키고, 5-20%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 오일로서 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(피페리딘-1-일설포닐메틸)벤조에이트(0.150g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.3 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.15 (t, 4H), 1.6 (m, 6H).
중간체 148: (4-브로모-3-메톡시-2-메톡시카보닐페닐)-메탄설폰산 소듐 염
Figure pct00270
에탄올(1㎖) 및 물(10㎖) 내 메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89, 1.0g) 및 아황산나트륨(0.445g)의 혼합물을 교반하고, 환류하면서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발건조시켜서, 백색 고체로서 (4-브로모-3-메톡시-2-메톡시카보닐페닐)-메탄설폰산 소듐 염(1.07g)을 제공하고, 추가의 특징화 없이 사용하였다.
중간체 149: 메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00271
무색의 오일로서 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)벤조에이트(중간체 150)로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (dd, 1H), 7.5 (dd, 2H), 7.4 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 1.9 (m, 4H).
중간체 150: 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00272
백색 고체로서 메틸 (4-브로모-3-메톡시-2-메톡시카보닐페닐)-메탄설폰산 소듐 염(중간체 148) 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 중간체 147과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 1.9 (m, 4H).
중간체 151: 메틸 6-[2-(2-다이에틸아미노에틸아미노)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트.
Figure pct00273
갈색 고체로서, 메틸 6-(2-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 96) 및 N,N,-다이에틸에틸렌다이아민으로부터 출발하여 중간체 192와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
LCMS (방법 G) r/t 3.31 (M+H) 501.
중간체 152: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-에틸-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00274
THF(2㎖) 및 물(1㎖) 내 인산칼륨 트라이베이직 (0.244g), 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)벤조에이트(중간체 123, 0.2g)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알 내에 밀봉시키고, 아르곤으로 탈가스시켰다. DCM(0.02g) 및 트라이에틸보란 (0.29㎖)에 의해 착화된 팔라듐(II) 클로라이드 dppf를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 140℃에서 15분간 가열하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 10-18%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 백색 고체로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-에틸-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(0.092g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (dd, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 6.7 (q, 2H), 1.0 (t, 3H).
중간체 153: 메틸 6-[2-(2-다이에틸아미노에톡시)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00275
DMF(5㎖) 내 메틸 3-(퓨란-3-일)-6-(2-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 137, 0.081g), 세슘 카보네이트(0.144g) 및 N-(2-브로모에틸)-N,N,-다이에틸아민 하이드로클로라이드(0.058g)의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응을 완료했을때, 물 및 DCM을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 메탄올 및 DCM(1:19)의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 오일로서 메틸 6-[2-(2-다이에틸아미노에톡시)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(O.101g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (t, 2H), 6.7 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.1 (s, 2H), 2.8 (d, 4H), 1.15 (t, 6H).
중간체 154: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(프로프-1-인-1-일)벤조에이트
Figure pct00276
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3일)-2-(트라이플루오로메탄설포닐-옥시)벤조에이트(중간체 123, 0.2g), 프로핀(0.174g), 구리(I) 아이오다이드(0.008g) 및 바이스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.029g)를 마이크로웨이브 바이알 내 DMF(2㎖) 내에서 다이아이소프로필아민(0.168g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈가스시킨 후, 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 7-25%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 결과 황색 검을 다이에틸 에터로 분쇄하고, 여과에 의해 고체를 수집하여, 백색 고체로서 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(프로프-1-인-1-일)벤조에이트(0.057g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.0 (s, 1H), 7.7 (dd, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
중간체 155: 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-6-메톡시벤조에이트
Figure pct00277
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 65) 및 트라이에틸보란 사이의 반응후, 중간체 152의 과정으로부터 분리하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.3 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (d, 3H).
중간체 156: 메틸 6-(사이클로헥산설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00278
메틸 3-브로모-6-(사이클로헥산설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 157)로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.1 (d, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.25 (m, 3H).
중간체 157: 메틸 3-브로모-6-사이클로헥산설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00279
메틸 3-브로모-6-(사이클로헥실티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 158)로부터 출발하여, 중간체 138과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.15 (d, 2H), 1.95 (d, 2H), 1.75 (d, 1H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.25 (m, 3H).
중간체 158: 메틸 3-브로모-6-(사이클로헥실티오메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00280
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 사이클로헥산티올로부터 출발하여, 중간체 82와 유사한 방법으로 진행하여 제조하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 159: t-뷰틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(카르바모일메톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00281
t-뷰틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 120) 및 2-브로모아세트아미드로부터 출발하여, 중간체 10과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.8 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (s, 2H), 1.6 (s, 9H).
중간체 160: (Z)-메틸 6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00282
물(0.5㎖) 및 다이옥세인(3㎖) 내 (Z)-메틸 3-브로모-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 161, 0.163g), 퓨란-3-일 붕산(0.041g), DCM으로 착화된 팔라듐(II) 클로라이드 dppf (0.025g), 세슘 카보네이트(0.282g)의 혼합물을 탈가스시킨 후, 마이크로웨이브에서 140℃에서 10분간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분액하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고, 유기 층을 합해서 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-5%의 구배로 메탄올 및 DCM의 혼합물을 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 오렌지색 오일로서 (Z)-메틸 6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.15 (dt, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 2.6 (q, 4H), 1.0 (t, 6H).
중간체 161 : (Z)-M 에틸 3-브로모-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00283
(Z)-메틸 3-브로모-6-((4-플루오로-2-(3-하이드록시프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 162)로부터 출발하여, 중간체 5와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.2 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 2.7 (d, 4H), 1.1 (t, 6H).
중간체 162: (Z)-M 에틸 3-브로모-6-((4-플루오로-2-(3-하이드록시프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00284
톨루엔(12㎖) 내 메틸 3-브로모-6-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 163, 0.916g), 3-트라이뷰틸스탄닐-(Z)-프로프-2-엔-1-올(Webb et al., Tetrahedron, 2008, 64, 4778에 따라 제조됨, 0.833g) 및 트라이스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.085g)의 혼합물을 아르곤으로 탈가스시켰다. 트라이-tert-뷰틸포스핀(톨루엔 내 1M, 0.20㎖)을 첨가하고, 그 후 혼합물을 다시 탈가스시킨 후 30℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, PTFE 콘을 통해 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-100%의 구배로 1% 트라이에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트 및 펜탄의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 황색의 오일로서 (Z)-메틸 3-브로모-6-((4-플루오로-2-(3-하이드록시프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-2-메톡시벤조에이트(0.198g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.1 (dt, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.1 (dt, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.25 (dd, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
중간체 163: 메틸 3-브로모-6-(2-브로모-4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00285
무색의 오일로서, 메틸 3-브로모-6-(2-브로모-4-플루오로페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 164)로부터 출발하여, 중간체 61과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.1 (ddd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
중간체 164: 메틸 3-브로모-6-(2-브로모-4-플루오로페닐티오메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00286
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 2-브로모-4-플루오로티오페놀로부터 출발하여, 중간체 77과 유사한 방법으로 진행하여 제조하고, 추가의 특징화 없이 사용하였다.
중간체 165: 메틸 3-(퓨란-3-일)-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00287
메틸 3-브로모-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 166)로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.4 (br, s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.3 (dd, 1H), 3.1 (d, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.0 (s, 1H), 1.95 (m, 1H).
중간체 166: 메틸 3-브로모-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00288
메틸 (4-브로모-3-메톡시-2-메톡시카보닐페닐)메탄설폰산 소듐 염(중간체 148, 0.134g) 및 3-피롤리딘올(0.12g)로부터 출발하여, 중간체 147과 유사한 방법으로 진행하여, 무색의 오일로서 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.4 (br, s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.3 (dt, 1H), 3.15 (dt, 1H), 2.4 (s, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
중간체 167: t-뷰틸 3-[3-(벤젠설포닐메틸)-2-카복시-6-(퓨란-3-일)-페녹시)-아제티딘-1-카르복실레이트.
Figure pct00289
t-뷰틸 3-[3-(벤젠설포닐메틸)-6-(퓨란-3-일)-2-(메톡시카보닐)페녹시] 아제티딘-1-카르복실레이트(중간체 168)로부터 출발하여, 실시예 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.8 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.0 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
중간체 168: t-뷰틸 3-[3-(벤젠설포닐메틸)-6-(퓨란-3-일)-2-(메톡시카보닐)페녹시]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00290
0℃에서 트라이-n-뷰틸포스핀(0.087g)을 건조 THF(2㎖) 내 다이-아이소프로필 아조다이카르복실레이트(0.099g)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 10분간 데우고, 그후 0℃로 재-냉각하였다. THF(1㎖) 내 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 114, 0.05g) 및 N-Boc-아제티딘-3-올(0.045g)의 혼합물을 적가하고, 그후 반응 혼합물을 실온으로 10분간 데우고, 55℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산(1:3)의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 검으로서 t-뷰틸 3-[3-(벤젠설포닐메틸)-6-(퓨란-3-일)-2-(메톡시카보닐)페녹시]아제티딘-1-카르복실레이트(0.316g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (t, 1H), 3.9 (d, 4H), 3.85 (s, 3H), 1.4 (s, 9H).
중간체 169: 메틸 6-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트.
Figure pct00291
THF(15㎖) 및 에탄올(10㎖) 내 메틸 6-(바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 170, 0.26g) 및 탄소 상 팔라듐(10%, 0.01g)의 혼합물을 수소(벌룬) 대기하에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발건조시켰다. 10-50%의 구배로 사이클로헥산내 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출하여, 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 메틸 6-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(0.029g)를 제공하였다.
LCMS (방법 G) r/t 4.68 (M+H) 419.
중간체 170: 메틸 6-(바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00292
메틸 6-(바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 1.9 (ddd, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.3 (m, 1H).
중간체 171 : 메틸 6-(바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00293
톨루엔(0.5㎖) 내 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(바이닐설포닐메틸)벤조에이트(중간체 172, 0.5g), 및 사이클로헥사디엔(0.343g)의 용액을 바이알 내에 밀봉시키고, 125℃에서 3일간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발건조시키고, 10-40%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 백색 고체로서 메틸 6-(바이사이클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-일설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(0.455g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.4 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 4.2 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.9 (ddd, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.4-1.3 (m, 1H), 1.3 (m, 1H).
중간체 172: 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(바이닐설포닐메틸)벤조에이트
Figure pct00294
메틸 3-브로모-6-(2-하이드록시에탄설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 173, 0.68g) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.424g)를 DCM(10 ㎖) 내 트라이에틸아민(0.561g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 얼음 조에서 1시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 그 용액을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 10-40%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 검으로서 메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(바이닐설포닐메틸)벤조에이트(0.521g)를 제공하고, 결정화하여 백색 고체로 두었다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.1 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
중간체 173: 메틸 3-브로모-6-(2-하이드록시에탄설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00295
메틸 3-브로모-6-(2-하이드록시에틸티오메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 174)로부터 출발하여, 중간체 138과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 3.2 (t, 2H).
중간체 174: 메틸 3-브로모-6-(2-하이드록시에틸티오메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00296
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89) 및 2-머캅톨에탄올로부터 출발하여, 중간체 82와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.65 (t, 2H).
중간체 175: 메틸 6-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일설포닐메틸)-2-메톡시-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)벤조에이트.
Figure pct00297
메틸 6-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 169)의 제조로부터 부산물로서 분리하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.4 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (q, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.1 (t, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.5 (s, 2H), 1.55-1.4 (m, 3H).
간물질 176: 메틸 6-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00298
백색 고체로서 메틸 6-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 177)로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 1.9 (d, 4H), 1.4 (t, 4H).
중간체 177: 메틸 6-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00299
티오닐 클로라이드(0.476g) 및 DMF(톨루엔 내 1M 용액, 0.3㎖)를 톨루엔(3㎖) 내 (4-브로모-3-메톡시-2-메톡시카보닐페닐)메탄설폰산 소듐염(중간체 148, 0.316g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 75℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 고체를 톨루엔으로 세척하였다. 그 여과물을 증발건조시켰다. DCM(30㎖) 내 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(하이드로클로라이드 염의 0.111g로부터 분리됨)의 용액을 결과 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. DCM 및 물을 첨가하고, 유기 층을 증발시키고, 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 5-10%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 오일로서 메틸 6-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(0.279g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.85 (d, 4H), 1.4 (d, 4H).
중간체 178: 메틸 6-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00300
백색 고체로서 메틸 3-브로모-6-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 179)로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (t, 4H), 2.0-1.9 (m, 4H).
중간체 179: 메틸 3-브로모-6-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일설포닐메틸)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00301
백색 고체로서 메틸 (4-브로모-3-메톡시-2-메톡시카보닐페닐)-메탄설폰산 소듐 염(중간체 148) 및 4,4-다이플루오로피페리딘(하이드로클로라이드 염으로부터 분리됨)으로부터 출발하여, 중간체 177과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 2.0 (m, 4H).
중간체 180: 메틸 6-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00302
메틸 6-(바이사이클로[2.2.2]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 181) 및 퓨란-3-일 붕산으로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.0 (s, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.5 (s, 1H), 1.25 (m, 3H).
중간체 181 : 메틸 6-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00303
메틸 6-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일티오메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 182)으로부터 출발하여, 중간체 138과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
LCMS (방법 G) r/t 4.52 (M+H) 418.
중간체 182: 메틸 6-(바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일티오메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트.
Figure pct00304
메틸 3-브로모-6-브로모메틸-2-메톡시벤조에이트(중간체 89, 0.338g), 바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-티올(중간체 183, 0.148g) 및 THF(5㎖) 내 탄산칼륨(0.345g)의 혼합물을 교반하고, 60℃에서 3일간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분액하고아세테이트와 물 간에 분액하고 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-10%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여 메틸 6-(바이사이클로[2.2.1]헵트-7-일티오메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(0.244g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 2.7 (s, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.8 (d, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.15 (d, 2H).
중간체 183: 바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-티올
Figure pct00305
7-벤질티오바이사이클로[2.2.1]헵탄 (0.301g)을 THF(1㎖) 내에 용해하고, -78℃로 냉각시켰다. 암모니아 가스를 용액으로 통과시킨 후, 반응액을 -30℃로 데우고, 소듐을 부분적으로 30분간 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 데운 후, 펜탄 및 물을 첨가했다. 혼합물을 2M HCl로 산성화하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 및 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시켜서, 연황색 오일로서 바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-티올(0.151g)을 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 2.95 (d, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.4 (d, 1H), 1.3 (m, 2H), 1.25 (m, 1H).
중간체 184: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메틸아미노벤조에이트.
Figure pct00306
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)-벤조에이트(중간체 123) 및 THF 내 2M 메틸아민으로부터 출발하여, 중간체 122와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
중간체 185: 메틸 6-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00307
백색 고체로서, 메틸 6-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트(중간체 186)로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (d, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
중간체 186: 메틸 6-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00308
백색 고체로서, 메틸 (4-브로모-3-메톡시-2-메톡시카보닐페닐)-메탄설폰산 소듐 염(중간체 148) 및 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 출발하여, 중간체 177과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
중간체 187: 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-8-메톡시나프탈렌-1-카르복실레이트
Figure pct00309
백색 고체로서 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-브로모-8-메톡시나프탈렌-1-카르복실레이트(중간체 188)로부터 출발하여, 중간체 4와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.4 (d, 1H,), 6.85 (t, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
중간체 188: 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-브로모-8-메톡시나프탈렌-1-카르복실레이트
Figure pct00310
DMA(15㎖) 및 물(3㎖) 내 메틸 5-브로모-2-브로모메틸-8-메톡시나프탈렌-1-카르복실레이트(중간체 189, 0.716g), 벤젠설파인산 소듐 염(0.68g) 및 탄산수소나트륨(0.35g)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-100%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 여과하여, 오일로서 메틸 2-(벤젠설포닐메틸)-5-브로모-8-메톡시나프탈렌-1-카르복실레이트(0.236g)를 제공하고, 결정화하여 두었다.
LCMS (방법 H) r/t 3.83 (M+Na) 471/473
중간체 189: 메틸 5-브로모-2-브로모메틸-8-메톡시나프탈렌-1-카르복실레이트
Figure pct00311
메틸 8-메톡시-2-메틸나프탈렌-1-카르복실레이트(중간체 190)로부터 출발하여, 중간체 89와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.25 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
중간체 190: 메틸 8-메톡시-2-메틸나프탈렌-1-카르복실레이트
Figure pct00312
메탄올(13㎖) 내 메틸 8-브로모-2-메틸나프탈렌-1-카르복실레이트(중간체 191, 1.0g), 소듐 메톡사이드(메탄올 내 25% wt/용액, 5g), 구리 아이오다이드(0.37g), 및 피리딘(13㎖)의 혼합물을 교반하고, 환류하면서 3일간 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, 진한 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 1M HCl 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-25%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 옅은 자색의 오일로서 메틸 8-메톡시-2-메틸나프탈렌-1-카르복실레이트(0.33g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
중간체 191 : 메틸 8-브로모-2-메틸나프탈렌-1-카르복실레이트
Figure pct00313
메틸 2-메틸나프탈렌-1-카르복실레이트(5.6g)를 아세트산(12㎖) 및 트라이플루오로아세트산(12㎖)에 용해시키고, 얼음 조에서 냉각시켰다. 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸하이단토인(4.8g)을 1부로 첨가한 후, 진한 황산을 적가하였다. 그후, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 소듐 아세테이트(6.12g)를 첨가하고, 혼합물을 DCM과 물 간에 분액하였다. 유기 층을 분리하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 20-70%의 구배로 DCM 및 펜탄의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 오일로서 메틸 8-브로모-2-메틸나프탈렌-1-카르복실레이트(3.27g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) d 7.85 (dd, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.5 (s, 3H).
중간체 192: 메틸 6-[2-(3-다이에틸아미노프로필아미노)-벤젠설포닐-메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00314
아세토나이트릴(2.2㎖) 내 메틸 6-(2-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 96, 0.07g)의 용액을 트라이에틸아민(0.07g) 내 N,N-다이에틸-1,3-프로판다이아민(0.225g)의 용액에 첨가하고, 마이크로웨이브 바이알에 넣었다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, DCM 및 염산(1M)을 첨가하고, 포화 수성 탄산수소 나트륨을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, DCM, 메탄올, 아세트산 및 물(350:20:3:2)의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 오일로서 메틸 6-[2-(3-다이에틸아미노프로필아미노)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(0.083g)를 제공하였다.
(NMR (CDCl3) δ 7.95 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.1 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.2 (q, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.35 (t, 6H).
중간체 193: (Z)-tert-뷰틸 2-(시아노메톡시)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00315
(Z)-tert-뷰틸 6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 194) 및 브로모아세토나이트릴로부터 출발하여, 중간체 10과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (dd, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.2 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.4-3.25 (br, 2H), 2.75-2.55 (br, 4H), 1.7 (s, 9H), 1.05 (m, 6H).
중간체 194: (Z)-tert-뷰틸 6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00316
무색의 검으로서 (Z)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조산(중간체 195, 0.093g)으로부터 출발하여, 중간체 120과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다
NMR (CDCl3) δ 12.3 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.3 (d 1H), 7.2 (s, 2H), 6.9 (dt, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.15 (dt, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.25 (dd, 2H), 2.55 (q, 4H), 1.7 (s, 9H), 1.0 (t, 6H).
중간체 195: (Z)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조산
Figure pct00317
(Z)-메틸 6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 196)로부터 출발하여, 중간체 121과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
LCMS (방법 H) r/t 2.97 (M+H) 488.
중간체 196: (Z)-메틸 6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00318
(Z)-메틸 3-브로모-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-2-하이드록시벤조에이트(중간체 197) 및 퓨란-3-붕산으로부터 출발하여, 중간체 160과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 8.2 (dd, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.0 (dt, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.15 (dt, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.3 (d, 2H), 2.6 (q, 4H), 1.05 (t, 6H).
중간체 197: (Z)-M 에틸 3-브로모-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00319
DCM(20㎖) 내 (Z)-메틸 3-브로모-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 161, 0.528g) 및 N,N-다이메틸아닐린(0.915g)의 교반된 용액에 염화알루미늄(0.303g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 얼음, 물 및 DCM의 혼합물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4) 및 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-6%의 구배로 메탄올 및 DCM의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 연자색 오일로서 (Z)-메틸 3-브로모-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-2-하이드록시벤조에이트(0.514g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.75 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.15 (br, s, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.15 (br, s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.7 (br, s, 4H), 1.1 (s, 6H).
중간체 198: (Z)-메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-((2-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)벤조에이트
Figure pct00320
(Z)-메틸 3-브로모-2-메톡시-6-((2-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)벤조에이트(중간체 199)로부터 출발하여, 중간체 160과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (t, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.4 (m, 2H).
중간체 199: (Z)-메틸 3-브로모-2-메톡시-6-((2-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)벤조에이트
Figure pct00321
탄소 테트라브로마이드(0.291g)를 DCM(12㎖) 내 메틸-(Z) 3-브로모-6-((2-(3-하이드록시프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-2-메톡시벤조에이트(중간체 60, 0.322g), 및 트라이페닐 포스핀(0.229g)의 용액에 첨가하고, 결과 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발건조시키고, 피페리딘(0.72㎖) 및 THF(9㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한후, 증발건조시켰다. 0-3%의 구배로 메탄올 및 DCM의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 흐린색 오일로서 (Z)-메틸 3-브로모-2-메톡시-6-((2-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)벤조에이트(0.211g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55-7.3 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.2 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.2 (d, 2H), 2.5 (s, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
중간체 200: 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2,4-다이메톡시벤조에이트
Figure pct00322
에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-아이오도-2,4-다이메톡시벤조에이트(중간체 201)로부터 출발하여, 다이옥세인 대신에 THF를 사용하여, 중간체 160과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 6.9 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 1.35 (m, 3H).
중간체 201 : 에틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-아이오도-2,4-다이메톡시벤조에이트
Figure pct00323
에틸 6-브로모메틸-3-아이오도-2,4-다이메톡시벤조에이트(중간체 202)로부터 출발하여, 중간체 85와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 4.6 (d, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.85 (d, 3H), 3.8 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
중간체 202: 에틸 6-브로모메틸-3-아이오도-2,4-다이메톡시벤조에이트
Figure pct00324
에틸 3-아이오도-2,4-다이메톡시-6-메틸벤조에이트(중간체 203)로부터 출발하여, 중간체 87과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 6.5 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 1.35 (d, 3H).
중간체 203: 에틸 3-아이오도-2,4-다이메톡시-6-메틸벤조에이트
Figure pct00325
아세톤 (10㎖) 내 에틸 2,4-다이하이드록시-3-아이오도-6-메틸벤조에이트(중간체 204, 0.144g), 다이메틸설페이트(0.085㎖) 및 탄산칼륨(0.185g)의 혼합물을 환류하면서 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발건조시켰다. 잔여물을 DCM과 물 간에 분액하고, 상 분리기를 통해 유기 층을 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-20%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 에틸 3-아이오도-2,4-다이메톡시-6-메틸벤조에이트(0.158g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 6.45 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.35 (d, 3H), 1.4 (t, 3H).
중간체 204: 에틸 2,4-다이하이드록시-3-아이오도-6-메틸벤조에이트
Figure pct00326
DCM내 에틸 2,4-다이하이드록시-6-메틸벤조에이트(0.25g), 벤질트라이메틸암모늄 클로라이드(0.48g) 및 포타슘 수소 카보네이트(0.825g)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 또한, DCM을 첨가하고, 그 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 5-20%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 백색 고체로서 에틸 2,4-다이하이드록시-3-아이오도-6-메틸벤조에이트(0.16g)를 제공하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 12.25 (br, s, 1H), 11.1 (br, s, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
중간체 205: 메틸 6-[2-(2-다이에틸아미노메틸아제티딘-1-일)-벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00327
트라이에틸아민(0.762㎖)을 아세토나이트릴(10㎖) 내 메틸 6-(2-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 96, 0.0657g) 및 2-다이에틸아미노메틸아제티딘 다이하이드로클로라이드(중간체 206, 0.314g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에 밀봉시키고, 마이크로웨이브에서 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조증발시켰다. DCM 및 물을 잔여물에 첨가하고, 1M HCl 첨가에 의해 pH를 6으로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, DCM:메탄올:아세트산:물(350:20:3 :2)의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 갈색 검으로서 메틸 6-[2-(2-다이에틸아미노메틸아제티딘-1-일)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(0.051g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.9 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.05 (s, 2H), 1.15 (m, 6H).
중간체 206: 2-다이에틸아미노메틸아제티딘 다이하이드로클로라이드
Figure pct00328
t-뷰틸 2-다이에틸아미노메틸-아제티딘-1-카르복실레이트(중간체 207)로부터 출발하여, 실시예 38과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (DMSO-d6) δ 4.9 (s, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.5 (m, 1H), 2.35 (t, 1H), 1.25 (dt, 6H).
중간체 207: t-뷰틸 2-다이에틸아미노메틸아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00329
THF(15㎖) 내 t-뷰틸 2-다이에틸카르바모일아제티딘-1-카르복실레이트(0.614g)의 용액을 얼음/물 조에서 냉각시키고, 보란/THF 복합물(THF 내 1M, 7.68㎖)을 15분간 적가하였다. 그후, 혼합물을 실온으로 데우고, 추가 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발건조시키고, 에탄올 및 물(9:1, 20㎖)을 첨가하였다. 그후, 반응 혼합물을 환류하면서 3시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 이를 증발건조시키고, 350:20:3:2 to 120:15:3:2의 구배로 DCM:메탄올:아세트산:물의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 황색 오일로서 t-뷰틸 2-다이에틸아미노메틸아제티딘-1-카르복실레이트(0.47g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 4.4 (s, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.1 (s, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.8 (s, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.1 (d, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (t, 6H).
중간체 208: t-뷰틸 2-다이에틸카르바모일아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00330
아세토나이트릴(20㎖) 내 다이에틸아민(0.453g), 아제티딘-1,2-다이카복실산-1-t-뷰틸 에스터 (중간체 209, 0.891g), HATU (2.53g) 및 DIPEA (1.72g)의 용액을 실온에서 아르곤하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물 증발건조시키고, 에틸 아세테이트를 잔여물에 첨가하였다. 용액을 1M NaOH, 염수 및 물로 세척한후, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-4%의 구배로 메탄올 및 DCM의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 연갈색 오일로서 t-뷰틸 2-다이에틸카르바모일아제티딘-1-카르복실레이트(0.733g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 4.9 (dd, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.85 (dt, 1H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (dt, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.2 (dt, 6H).
중간체 209: 아제티딘-1,2-다이카복실산-1-t-뷰틸 에스터
Figure pct00331
아제티딘-1,2-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2-메틸 에스터 (1.0g)를 물(6㎖) 및 다이옥세인(12㎖) 내 수산화리튬 모노하이드레이트(0.586g)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발건조시키고, 빙냉 1M HCl을 상기 냉각된 잔여물에 첨가하였다. DCM을 첨가하고, 그 유기층을 분리시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시켜서, 무색의 오일로서 아제티딘-1,2-다이카복실산-1-t-뷰틸 에스터 (0.925g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 4.8 (s, 1H), 3.9 (q, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.4 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
중간체 210: 5-(벤젠설포닐메틸)-8-(퓨란-3-일)-1,2-다이하이드로-벤조 [d][1,3]옥사진-4-온
Figure pct00332
60℃에서 메탄올(4㎖) 내 2-아미노-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산(중간체 211, 0.116g)의 용액에 포름알데하이드(0.138㎖)를 적가하고, 얻어진 혼합물을 그 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상 분리기를 통해 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 증발건조시켰다. 잔여물을 다이에틸 에터로 분쇄하고, 여과에 의해 고체를 수집하여, 백색 고체로서 5-(벤젠설포닐메틸)-8-(퓨란-3-일)-1,2-다이하이드로-벤조[d][l,3]옥사진-4-온(0.118g)을 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.85 (dd, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.6 (dd, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.95 (s, 2H).
중간체 211 : 2-아미노-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산
Figure pct00333
메틸 2-아미노-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 212)로부터 출발하여, 중간체 121과 유사한 방법으로 진행하여 황색 폼으로서 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.9 (s, 2H).
중간체 212: 메틸 2-아미노-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00334
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-벤질아미노-3-(퓨란-3-일)벤조에이트(중간체 213)로부터 출발하여, 중간체 131과 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.7 (dd, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.5-7.45 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
중간체 213: 메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-2-벤질아미노-3-(퓨란-3-일)벤조에이트
Figure pct00335
메틸 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(트라이플루오로메탄설포닐옥시)벤조에이트(중간체 123) 및 벤질아민으로부터 출발하여, 중간체 122와 유사한 방법으로 진행하여 황색 검으로서 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.75 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.05 (dd, 2H), 6.7 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
중간체 214: 6-(퓨란-3-일)-5-메톡시-2-옥소-2-페닐-1H-2λ*6*-벤조[d][l,2]티아진-4-온
Figure pct00336
메탄올(20㎖) 내 메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-{[S-페닐-N-(트라이플루오로아세틸)설폰이미도일]메틸)벤조에이트(중간체 215)의 교반된 용액에 탄산칼륨(1.38g)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발건조시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 잔기에 첨가하였다. 그 유기 층을 분리하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 20-70%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 분리된 생성물을 다이에틸 에터로 분쇄하고, 그 고체를 여과에 의해 수집하여, 백색 고체로서 6-(퓨란-3-일)-5-메톡시-2-옥소-2-페닐-1H-2-λ*6*-벤조[d][1,2]티아진-4-온(0.23g)을 제공하였다.
LCMS (방법 G) r/t 3.78 (M+H) 354.
중간체 215: 메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-{[S-페닐-N-(트라이플루오로아세틸)설폰이미도일]메틸}벤조에이트
Figure pct00337
DCM(20mL) 내 메틸 6-(벤젠설피닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 216, 0.920g), 트라이플루오로아세트아미드(0.56g), 산화마그네슘 (0.40g), 아이오도벤젠 다이아세테이트(1.20g) 및 로듐 (II) 아세테이트 다이머 (0.030g)의 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 그여과물을 증발건조시켰다. 10-40%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산으로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 검으로서 메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-{[S-페닐-N-(트라이플루오로아세틸)설폰이미도일]메틸}벤조에이트(0.46g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) d 7.95 (dd, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.2 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (s, 3H).
중간체 216: 메틸 6-(벤젠설피닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00338
메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-페닐티오벤조에이트(중간체 217)로부터 출발하여, 중간체 2와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (t, 1H), 7.5 (m, 6H), 7.4 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
중간체 217: 메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(페닐티오메틸)벤조에이트
Figure pct00339
메틸 3-브로모-2-메톡시-6-(페닐티오메틸)-벤조에이트(중간체 80)로부터 출발하여, 중간체 36과 유사한 방법으로 진행하여 제조하고, 추가의 특징화 없이 사용하였다.
중간체 218: t-뷰틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-[(N-메틸-S-페닐설폰이미도일)메틸]벤조에이트
Figure pct00340
DCM(15㎖) 내 t-뷰틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-[(S-페닐설폰이미도일)메틸]벤조에이트(중간체 219, 0.16g), 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(0.12g) 및 탄산칼륨(0.21g)의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4) 및 여과하였다. 그 여과물을 증발건조시키고, 10-80%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 검으로서 t-뷰틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-[(N-메틸-S-페닐설폰이미도일)메틸]벤조에이트(0.11g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.6 (s, 9H).
중간체 219: t-뷰틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-[(S-페닐설폰이미도일)메틸]벤조에이트
Figure pct00341
t-뷰틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-{[S-페닐-N-(트라이플루오로아세틸)설폰이미도일]메틸}벤조에이트(중간체 220)로부터 출발하여, 중간체 214와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
중간체 220: t-뷰틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-{[S-페닐-N-(트라이플루오로아세틸)설폰이미도일]메틸} 벤조에이트
Figure pct00342
t-뷰틸 6-(벤젠설피닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 221)로부터 출발하여, 중간체 215와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
LCMS (방법 G) r/t 4.87 (M+H) 524.
중간체 221 : t-뷰틸 6-(벤젠설피닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-벤조에이트
Figure pct00343
t-뷰틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(페닐티오메틸)벤조에이트(중간체 222)로부터 출발하여, 중간체 2와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
LCMS (방법 G) r/t 4.76 (M+H) 413.
중간체 222: t-뷰틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(페닐티오메틸)벤조에이트
Figure pct00344
밀봉된 바이알 안의 DCM(10㎖) 내 황산마그네슘(1.31g)의 교반된 현탁액에 진한 황산(0.31g)을 첨가하고, DCM(8㎖) 내 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(페닐티오메틸)벤조산(중간체 223, 0.96g) 및 t-부탄올(1.03g)의 용액을 첨가하기 전에 5분동안 상기 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 48시간 동안 교반하였다. DCM 및 포화 수성 탄산수소 나트륨을 혼합물에 첨가하고, 그 유기 층을 분리하고, 건조(Na2SO4) 및 여과시켰다. 그 여과물을 증발건조시키고, 0-100%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 검으로서 t-뷰틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(페닐티오메틸)벤조에이트(0.67g)를 제공하였다.
LCMS (방법 G) r/t 5.32 (M+Na) 419.
중간체 223: 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(페닐티오메틸)벤조산
Figure pct00345
메틸 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(페닐티오메틸)벤조에이트(중간체 217)로부터 출발하여, 실시에 3과 유사한 방법으로 진행하여 제조하고, 추가의 특징화 없이 사용하였다.
중간체 224: 벤질 6-[(N-시아노-S-페닐설폰이미도일)메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00346
벤질 6-[(N-시아노-S-페닐설파이니미도일)메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(중간체 225)로부터 출발하여, 중간체 2와 유사한 방법으로 진행하여 제조하였다.
LCMS (방법 G) r/t 4.17 (M+H) 487.
중간체 225: 벤질 6-[(N-시아노-S-페닐설파이니미도일)메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트
Figure pct00347
아세토나이트릴(20 ㎖) 내 벤질 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(페닐티오메틸)벤조에이트(중간체 226, 0.96g), 사이아나마이드(0.19g) 및 아이오도벤젠 다이아세테이트(0.79g)의 용액을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발건조시키고, 0-5%의 구배로 에틸 아세테이트 및 DCM에 의해 용출하여, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 무색의 검으로서 벤질 6-[(N-시아노-S-페닐설파이니미도일)메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조에이트(0.17g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.95 (dd, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.5 (m, 6H), 7.4 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.45 (m, 2H), 4.5 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.6 (s, 3H).
중간체 226: 벤질 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(페닐티오메틸)벤조에이트
Figure pct00348
THF(15 ㎖) 내 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(페닐티오메틸)벤조산(중간체 223, 0.83g), 벤질 브로마이드(0.46g) 및 탄산칼륨(0.55g)의 용액을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 증발건조시켰다. 0-10%의 구배로 에틸 아세테이트 및 사이클로헥산의 혼합물로 용출하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여, 백색 고체로서 벤질 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(페닐티오메틸)-벤조에이트(0.96g)를 제공하였다.
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.4 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
실시예 97: 생물학적 활성
하기 분석법을 사용하여 재조합 인간 MetAP2 활성을 억제할 수 있는 능력에 대하여 화합물들을 시험한다.
Sf9 세포들내에서 인간 재조합 플래그-MetAP2를 발현시킨 후, 친화도 정제하고, 내인성 활성부위 양이온을 제거하기 위한 EDTA 처리하고, MnCb에 대하여 투석하여, 분석법에 사용되는 망간 효소를 제조한다. 대략적으로 50,000 RFU 제어활성을 제공하는 정제된 MetAP2의 희석을 사용하여, 0.75mM 메티오닌-알라닌-세린(MAS) 기질 및 5㎍/㎖ 아미노산 옥시다제의 존재하에 pH 7.5의 100mM NaCl을 함유하는 50mM HEPES 버퍼내 25 ℃에서 30분간 분석법을 수행한다. MetAP2에 의해 기질을 제거하고, 아미노산 옥시다제에 의해 유리 메티오닌을 산화하는 것은 산화단계중에 방출된 H202를 검출하는 호스래디쉬 퍼옥시다제와 조합하여, 암플렉스 레드(Amplex red)(10-아세틸-3,7-다이하이드록시페녹사진)에 의해 생성된 형광을 사용하여 검출 및 정량화하였다. 형광 신호는 멀티웰 형광측정기를 사용하여 검출된다. 버퍼를 분석하기 전에 DMSO내에서 화합물들을 희석하고, 분석시에 최종 DMSO 농도는 1%이다.
IC50은 주어진 화합물이 제어를 50% 억제하는 농도로 정의된다. IC50 값은 XL핏 소프트웨어 패키지 (버전 2.0.5)를 사용하여 계산된다.
본 발명의 화합물들은 하기 표 1에 표시된 바와 같이 본 실시예의 분석에서 활성을 입증하였으며, A는 IC50 < 0.2μM을 나타내고, B는 0.2μM 및 2μM 사이의 IC50을 나타내고, C는 ½0 > 2μM을 나타낸다.
화합물명 활성
2-(벤젠설포닐메틸)-5-에틸벤조산 B
6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조산 B
6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-프로필벤조산 C
6-(벤젠설피닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조산 C
6-(벤젠설포닐메틸)-3-사이클로프로필-2-메톡시벤조산 B
6-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시벤조산 C
6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시벤조산 B
6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-메틸벤조산 B
3-에틸-2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조산 B
6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 A
6-(1-벤젠설포닐에틸)-3-에틸-2-메톡시벤조산 B
6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(옥사졸-5-일)벤조산 B
6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이소티아졸-5-일)-2-메톡시벤조산 A
6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-페닐벤조산 C
6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(3-피리딜)벤조산 C
6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(피라졸-3-일)벤조산 C
2-(벤젠설포닐메틸)-5-(퓨란-3-일)벤조산 B
2-(벤젠설포닐메틸)-5-(옥사졸-5-일)벤조산 C
3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)-벤조산 B
2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조산 C
6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 A
6-(벤젠설포닐메틸)-3-(옥사졸-4-일)-2-메톡시벤조산 C
6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이소티아졸-4-일)-2-메톡시벤조산 B
6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티아졸-2-일)벤조산 C
(Z)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 A
(E)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 B
6-(벤젠설포닐메틸)-2-에톡시-3-(퓨란-3-일)벤조산 B
6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시벤조산 C
6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(2-하이드록시에톡시)-벤조산 A
6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)-벤조산 C
6-[2-(3-다이에틸아미노프로필)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 A
3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피리드-3-일설포닐)메틸벤조산 B
6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이속사졸-3-일)-2-메톡시벤조산 C
3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸) 벤조산 B
3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피리드-2-일설포닐메틸)벤조산 A
에틸-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조산 B
3-6-(벤젠설포닐메틸)-3-시아노-2-메톡시벤조산 C
6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-2-일)-2-메톡시벤조산 C
2-(2-아미노에톡시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일) 벤조산 하이드로클로라이드 A
2-(2-아미노에톡시)-6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드 A
2-(2-아미노에톡시)-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드 A
2-(2-아미노에톡시)-3-(퓨란-3-일)-6-(2-메톡시벤젠설포닐-메틸)벤조산 하이드로클로라이드 B
6-(벤젠설포닐메틸)-2-(2-다이메틸아미노에톡시)-3-(3-퓨란일)벤조산 하이드로클로라이드 C
6-(2-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 B
6-(3-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 A
6-(2-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 B
3-(퓨란-3-일)-6-(3-메톡시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조산 C
2-(2-아미노에톡시)-3-에틸-6-(벤젠설포닐메틸)벤조산 하이드로클로라이드 A
2-(3-아미노프로폭시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드 B
6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티에느-2-일)벤조산 C
6-(벤젠설포닐메틸)-2-메티옥시-3-(티에느-3-일)벤조산 C
6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 A
6-(벤젠설포닐메틸)-2-(시아노메톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조산 A
2-(2-아미노에틸아미노)-6-벤젠설포닐메틸-3-(퓨란-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드 C
6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-[2-(메틸아미노)-에톡시]벤조산 하이드로클로라이드 C
6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 C
2-(2-아미노프로폭시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일 벤조산 하이드로클로라이드 C
6-벤젠설포닐메틸-3-에틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산 C
2-(3-아미노프로필)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일 벤조산 하이드로클로라이드 C
6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(피라졸-1-일)벤조산 C
2-(벤젠설포닐메틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)벤조산 C
2-(벤젠설포닐메틸)나프탈렌-1-카복실산 B
3-(퓨란-3-일)-6-(2-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조산 A
3-(퓨란-3-일)-6-(3-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-벤조산 B
2-(벤젠설포닐메틸)-5-(2-메틸퓨란-3-일)벤조산 B
6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(1H-피라졸-3-일)벤조산 B
3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피페리딘-1-일설포닐메틸)벤조산 B
3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)-벤조산 A
6-[2-(2-다이에틸아미노에틸아미노)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 B
6-(벤젠설포닐메틸)-2-에틸-3-(퓨란-3-일)벤조산 B
6-[2-(2-다이에틸아미노에톡시)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 C
6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(프로프-1-인-1-일)벤조산 C
2-(벤젠설포닐메틸)-6-메톡시벤조산 C
6-(사이클로헥산설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 B
6-(벤젠설포닐메틸)-2-(카르바모일메톡시)-3-(퓨란-3-일)-벤조산 B
(Z)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로페닐설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 A
3-(퓨란-3-일)-6-(3-하이드록시피롤리딘e-1-일설포닐메틸)-2-메톡시벤조산 B
2-(아제티딘-3-일옥시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(파이이레인-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드 C
6-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 C
6-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일설포닐메틸)-2-메톡시-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)벤조산 C
6-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 B
6-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 A
6-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 B
6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메틸아미노 벤조산 A
6-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 C
2-(벤젠설포닐메틸)-8-메톡시나프탈렌-1-카복실산 C
6-[2-(3-다이에틸아미노프로필아미노)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 A
(Z)-2-시아노메톡시-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 A
(Z)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-((2-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)벤조산 A
6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2,4-다이메톡시벤조산 B
6-[2-(2-다이에틸아미노메틸아제티딘-1-일)-벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 C
6-(벤젠설포닐메틸)-2-(시아노메틸아미노)-3-(퓨란-3-일)벤조산 A
6-(벤젠설포닐메틸)-3-(이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조산 C
6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티아졸-5-일)벤조산 B
3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-[(S-페닐설폰이미도일)메틸]벤조산 B
3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-[(N-메틸-S-페닐설폰이미도일)메틸]벤조산 B
6-[(N-시아노-S-페닐설폰이미도일)메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산 A
참고문헌 통합
각각의 공보 또는 특허가 특별히 및 각각 참고문헌으로 통합된다면, 이하의 항목들을 포함하는, 본 명세서에서 언급된 모든 공보들 및 특허들은 모든 목적을 위하 참고문헌으로 이후에 전문 통합된다. 논쟁의 경우, 본 명세서에 정의된 정의들을 포함하여, 본 출원이 제어할 것이다.
균등사항
본 발명의 특정 구체예들이 설명되어 있지만, 본 명세서는 설명하기 위한 것일뿐, 제한하기 위한 것은 아니다. 본 발명의 많은 변형예들은 명세서의 관점에서 당 분야에 통상의 기술을 가진 자에게 분명해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 균등물의 전체 범주에 따라, 특허청구범위, 및 상기 변형예들에 따라 명세서들을 참고하여 결정되어야 한다.
다르게 지시되지 않는한, 본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용된, 성분들, 반응 조건들 등의 정량을 표시하는 모든 숫자들은 용어 "약"으로 모든 경우에 변경되는 것으로 이해된다. 따라서, 반대로 표시되지 않는한, 본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에 설정된 숫자 변수들은 본 발명에 의해 얻어지는 목적하는 특성들에 따라 변화가능한 근사치들이다.

Claims (58)

  1. 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 에스터 및 전구체:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00349

    식 중,
    B는 결합 또는 (CR9R10)P(식 중, p는 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A는 S, N 또는 O로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 지닌 5-6원 헤테로아릴, 페닐, C3-6사이클로알킬, 4-7원 헤테로사이클, 브리지형 6-10원 헤테로사이클, 및 브리지형 6-10원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 고리이며;
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), C1-6 알킬-N(Ra)-카보닐, RfRgN-, RfRgN-카보닐, RfRgN-카보닐-N(Ra)-, RfRgNSO2-, C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-, C1-6 알콕시-카보닐-N(Ra)-, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1-6알킬-, 페닐-C1-6알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴-C1-6알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일옥시, 헤테로사이클일-C1-6알킬, 및 헤테로사이클일-C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 O, S, 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 지닌 5-6원 고리이며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 Rb로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로사이클일은 Rc로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 4-7원 고리이며, 상기 헤테로사이클일이 -NH 부분을 포함한다면, 상기 질소는 1개 이상의 기 Rd에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 6알케닐옥시, 및 C3-6알키닐옥시는 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시는 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알콕시는 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알킬옥시, C1-6알킬-S(O)2-, C3-6사이클로알킬C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬C1-4알콕시- , RfRgN-카보닐, 페닐-C1-6알킬-, 페닐, 페니옥시, 페닐-C1-6알콕시-, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴-C1-6알콕시, 헤테로사이클일C1-6알킬-, 및 헤테로사이클일-C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 O, S, 또는 N로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 지닌 5-6원 모노사이클릭 고리이며, Rb로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클일은 Rc로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 4-7원 고리이며, 상기 헤테로사이클일이 -NH 부분을 함유한다면, 질소가 1개 이상의 기 Rd에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C3-6알케닐옥시, 또는 C3-6알키닐옥시는 할로겐, 하이드록실, RaRa'N-, 또는 시아노로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알콕시는 할로겐, 하이드록실, RaRa' N-, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소들에 함께 결합되어, O, NRh, 또는 S(O)r(식 중, r은 0, 1, 또는 2임)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 선택적으로 지닌 5-7원 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 고리를 형성하며, 상기 형성된 5-7원 고리는 1개 이상의 기 Re에 의해 탄소 상에서 선택적으로 치환되며, 형성된 고리는 -0-, CH2, -(CH2)2-, 시스-CH=CH-, NRh; 또는 -CH2NRh-로부터 선택되는 부분에 의해 선택적으로 브리지될 수 있으며;
    및 R1이 수소이면, R2는 수소가 아닐 수 있으며;
    R3은 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6알킬, 또는, C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, C1-6알킬, 및 C1-6알콕시는 1개 이상의 할로겐들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    R4는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w(식 중, w는 0, 1 또는 2임), RfRgN-, RfRgN-카보닐, RfRgN-카보닐-N(Ra)-, RfRgN-SO2-, C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-, 및 C1-6알콕시-카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되며, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, 또는 C3-6알키닐옥시는 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3-6사이클로알킬은 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
    m은 1 또는 2이며;
    R5는 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, 또는 C1-6알콕시, 또는 RfRgN-로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로, 선택되며, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, 또는 C1-6알콕시는 1개 이상의 할로겐들에 의해 선택적으로 치환되며;
    R6는 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), RfRgN-, RfRgN-카보닐-, RfRgN-카보닐-N(Ra)-, RfRgN-SO2-, C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬설포닐N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, 페닐, 페녹시, 페닐-C1-6알킬-, 페닐-C1-6알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클록시, 헤테로아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴-C1-6알콕시-, 헤테로사이클일-C1-6알킬-, 및 헤테로사이클일-C1-6알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 지닌 5-6원 모노사이클릭 고리이며, Rb로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되고; 상기 헤테로사이클일은 Rc로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환된 4-7원 고리이며, 상기 헤테로사이클일이 -NH 부분을 함유한다면, 그 질소는 1개 이상의 기 Rd에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 Rp'에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있고; 및 C3-6사이클로알킬 또는 C3-6사이클로알콕시는 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
    R7 및 R8은 수소, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 C2-6알케닐, C3-6알키닐은 Rp에 의해 선택적으로 치환되며, C1 - 6알킬은 Rp'에 의해 선택적으로 치환되며; C3-6사이클로알킬은 Rp "에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소에 함께 결합하여, 이는 N(Rh), O 또는 S(O)r(식 중, r은 0, 1 또는 2임)로부터 선택되는 1개의 기를 선택적으로 가질 수 있는 사이클로프로필 고리 또는 4-6원 고리를 형성하며;
    R9 및 R10은 수소, C1-6알콕시, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, C2-6알케닐, C3-6알키닐은 Rp에 의해 선택적으로 치환되며, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시는 Rp'에 의해 선택적으로 치환되며; C3 - 6사이클로알킬은 Rp "에 의해 선택적으로 치환되거나; 또는 R9 및 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여, N(Rh), O 또는 S(O)r(식 중, r은 0, 1, 또는 2임)로부터 선택되는 1개의 기를 선택적으로 지닐 수 있는 사이클로프로필 고리 또는 4-6원 고리를 형성하며;
    W는 -S(O)n- 또는 -S(O)(NR11)-이며;
    n은 1 또는 2이고;
    R11은 H, C1-3알킬, CN로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    q는 0, 1, 2 또는 3이며;
    Ra 및 Ra'는 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 함께 반응할때, 4-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있으며, C1-6알킬은 할로겐, 옥소 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 알킬, 옥소 또는 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Rb는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w- (식 중, w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)카보닐, RaRa'N-, RaRa'N-카보닐-, RaRa'N-카보닐-N(Ra)-; RaRa'N-SO2-, 및 C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 각 반응에 대하여, 독립적으로 선택되며, C2-6알케닐, C3-6알키닐 또는 C1-6알콕시는 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알콕시는 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C1-6알킬은 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
    각 반응에 대하여 Rc는 하이드록실, 시아노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬-NRa-, C1-6알킬C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, RaRa'N-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-; C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, RaRa'N-SO2-, RaRa'N-카보닐-, RaRa'N-카보닐-N(Ra)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 C1-6알콕시는 Rt에 의해 선택적으로 치환되며;
    Rd는 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬설포닐로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C1-6알킬은 할로겐, 하이드록실 및 RaRa'N-으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
    Re는 하이드록실, 시아노, 할로겐, 옥소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-4알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬옥시-, C1-4알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), RaRa'N-, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-카보닐-N(Ra)-, RaRa'N-SO2-, C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-, C1-4알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; C1-4알킬 및 C1-4알콕시는 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며; C3 - 6사이클로알킬 또는 C3 - 6사이클로알콕시는 Rp "에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Rf 및 Rg는 수소, Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4알킬, 및 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 C3-6사이클로알킬로 구성되는 그룹에서, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며,
    또는 Rf 및 Rg는 이들이 부착하는 질소와 함께 결합하여, 할로겐, 하이드록실, 옥소, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRa'N-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-; C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, RaRa'N-SO2-, RaRa'N-카보닐-, RaRa'N-카보닐-N(Ra)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환된 4-7원 헤테로사이클일을 형성하며, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 RaRa'N-, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)w-,(식 중, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
    Rp는 RaRa'N-, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시 및 C1-4알킬S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며;
    Rp'는 RaRa'N-, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)w- 및 C3-6사이클로알킬,(식 중 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C3-6사이클로알킬은 Rp"에 의해 선택적으로 치환되며;
    Rp"는 RaRa'N-, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)w(식 중, w는 0, 1 또는 2임) 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C1-6알킬은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
    Rt은 RaRa'N-, 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Rh는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐 (특정의 불포화 결합은 질소에 직접 부착되지 않음), C3-6알키닐(특정의 불포화 결합은 질소에 직접 부착되지 않음), C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6알킬-N(Ra)카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, C1-6알킬은 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C3-6알케닐 및 C3-6알키닐은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3-6사이클로알킬은 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, A는 페닐 또는 피리디닐인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 페닐인 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 2-피리디닐인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A는 피페리디닐 또는 피롤리디닐인 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, B는 결합인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -S(O)2-인 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -S(O)(NR11)-인 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로겐, 시아노, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬, 5-6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 C4-6헤테로사이클일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 퓨릴, 퓨라자닐, 이미다졸일, 티아졸일; 티에닐, 피롤일, 피라졸일, 아이소티아졸일, 아이속사졸일, 트라이아졸일 또는 옥사졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 퓨릴, 티에닐, 피롤일, 아이소티아졸일, 아이소옥사졸일 또는 옥사졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 퓨릴 및 아이소티아졸일로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 3-퓨릴 및 5-아이소티아졸일로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 메틸, 에틸, 프로필 또는 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R2는 에틸인 것인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H 또는 C1-4알콕시인 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C1-4-알킬아미노인 것인 화합물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 Cl 또는 F로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 메톡시 또는 에톡시인 것인 화합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하이드록실, 시아노 또는 -NH2에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4알콕시인 것인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R1은 시아노메톡시 또는 시아노메틸아미노인 것인 화합물.
  22. 하기 화학식 II로 표시되는 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00350

    식 중,
    Z1은 CR5이며, Z2는 CR6이고, 또는 Z1은 N이며 및 Z2는 CR6이며, 또는 Z2는 N이고, Z1은 CR5이며;
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, RfRgN-, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, C1-4알킬 및 C1-4알콕시는 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3-6사이클로알킬은 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
    R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, 시아노, RfRgN-, C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-C1-4알킬, O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 지닌 5원 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 4-5원 헤테로사이클일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 1개 이상의 기 Rb에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로사이클일은 Rc에 의해 선택적으로 치환되며;
    R3은 H 또는 할로겐으로부터 선택되며;
    R4는 H, 할로겐, 하이드록실 또는 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-4알킬, C3-6사이클로알킬 또는 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시는 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3-6사이클로알킬은 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환된다.
  23. 제22항에 있어서, R1은 시아노, NH2 또는 하이드록실에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4알콕시, 하이드록실 또는 H로부터 선택되는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R1은 Cl 또는 F로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는, 메톡시 또는 에톡시인 것인 화합물.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 퓨릴, 티에닐, 아이소티아졸일, 아이속사졸일, 옥사졸일 및 피롤일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R2는 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00351
    또는
    Figure pct00352
  27. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 사이클로프로필, 할로겐, 또는 C1-4 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, Z1은 CH인 것인 화합물.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Z2는 CR6인 것인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 (N,N 다이-C1-4알킬)아미노)에 의해 치환된 C1 - 4알킬 또는 (N,N-다이-C1 - 4알킬아미노)에 의해 치환된 C3 - 4알케닐인 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 RaRa'N에 의해 치환된 C1 - 4알킬이며, 식 중 Ra 및 Ra'는 이들이 부착되는 질소와 함께 결합하여, 질소함유 4-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, 또는 R6은 RaRa'N에 의해 치환된 C3 - 4알케닐이며, 식 중 Ra 및 Ra'는 함께 결합하여, 질소함유 4-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 RaRa'N에 의해 치환되는 C1-6알킬-NH-이며, 식 중, Ra 및 Ra'는 C1 - 4알킬기이며, 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 부착되는 질소와 함께 결합하여, 질소 함유 4-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  33. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R6은 메톡시 또는 에톡시인 것인 화합물.
  35. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 시스-3-(N,N-다이에틸아미노)-프로프-1-엔-1-일인 것인 화합물.
  36. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 시스-3-(피페리딘-1-일)-프로프-1-엔-1-일인 것인 화합물.
  37. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 3-(N,N-다이에틸아미노)프로필아미노인 것인 화합물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, Cl, F, 메틸 또는 메톡시로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인 것인 화합물.
  40. 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 입체이성질체, 또는 전구체:
    [화학식 IV]
    Figure pct00353

    식 중,
    R1은 수소, 할로겐, 시아노, 하이드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬-N(Ra)-카보닐, RfRgN-, RfRgN-카보닐, RfRgN-카보닐-N(Ra)-, RfRgNSO2-, C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시-카보닐-N(Ra)-, 페닐, 페닐옥시, 페닐-C1-6알킬-, 페닐-C1-6알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴-C1-6알콕시, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일옥시, 헤테로사이클일-C1-6알킬 및 헤테로사이클일-C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며; 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 지닌 5-6원 고리이며, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 Rb로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로사이클일은 Rc로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 4-7원 고리이며; 상기 헤테로사이클일이 -NH 부분을 포함한다면, 질소가 1개 이상의 기 Rd에 의해 선택적으로 치환되며; C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 6알케닐옥시 및 C3 - 6알키닐옥시는 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C1 - 6알킬 및 C1 - 6알콕시는 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알콕시는 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
    R2는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C2-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알킬옥시, C1-6알킬-S(O)2-, C3-6사이클로알킬C1-4알킬-, C3-6사이클로알킬C1-4알콕시- , RfRgN-카보닐, 페닐-C1-6알킬-, 페닐, 페니옥시, 페닐-C1-6알콕시-, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴-C1-6알콕시, 헤테로사이클일C1-6알킬- 및 헤테로사이클일-C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 지닌 5-6원 모노사이클릭 고리이며, Rb로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로사이클일은 Rc로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 4-7원 고리이며, 상기 헤테로사이클일이 -NH 부분을 함유한다면, 질소가 1개 이상의 기 Rd에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시 또는 C3-6알키닐옥시는 할로겐, 하이드록실, RaRa'N- 또는 시아노로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며, C3-6사이클로알킬 및 C3-6사이클로알콕시는 할로겐, 하이드록실, RaRa'N-, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소와 함께 결합하여, O, NRh 또는 S(O)r(식 중, r은 0, 1 또는 2임)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 기들을 선택적으로 지닌 5-7원 포화, 부분 불포화 또는 불포화 고리를 형성하며, 상기 형성된 5-7원 고리는 탄소 상에서 1개 이상의 기 Re에 의해 선택적으로 치환되며, 상기 형성된 고리는 CH2, -(CH2)2-, 시스-CH=CH-, NRh; 또는 -CH2NRh-로부터 선택되는 부분에 의해 선택적으로 브리지될 수 있으며; R1이 수소이면, R2는 수소가 아니며;
    R5는 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 C1-6알콕시 또는 RfRgN-으로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 C1-6알콕시는 1개 이상의 할로겐들에 의해 선택적으로 치환되며;
    R6은 수소, 하이드록실, 시아노, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), RfRgN-, RfRgN-카보닐-, RfRgN-카보닐-N(Ra)-, RfRgN-SO2-, C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬설포닐N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, 페닐, 페녹시, 페닐-C1-6알킬-, 페닐-C1-6알키옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클록시, 헤테로아릴-C1-6알킬, 헤테로아릴-C1-6알콕시-, 헤테로사이클일-C1-6알킬- 및 헤테로사이클일-C1-6알콕시-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 O, S 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자들을 지닌 5-6원 모노사이클릭 고리이며, Rb로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; 상기 헤테로사이클일은 Rc로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 4-7원 고리이며, 상기 헤테로사이클일이 -NH 부분을 포함한다면, 1개 이상의 기 Rd에 의해 질소가 선택적으로 치환될 수 있으며, C1-6알킬 및 C1-6알콕시는 Rp'에 의해 선택적으로 치환되며, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C3 - 6사이클로알킬 또는 C3 - 6사이클로알콕시는 Rp "로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며;
    Ra 및 Ra'는 수소 및 C1-6알킬로 구성된 그룹으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, 또는 Ra 및 Ra'는 이들이 함께 반응할 때 4-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며, C1-6알킬은 할로겐, 옥소 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, 헤테로사이클릭 고리는 할로겐, 알킬, 옥소 또는 하이드록실로 구성되는 그룹에서 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
    Rb는 할로겐, 하이드록실, 시아노, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C3-6사이클로알킬, C1-6알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬N(Ra)-, C1-6알킬-N(Ra)카보닐, RaRa'N-, RaRa'N-카보닐-, RaRa'N-카보닐-N(Ra)-; RaRa'N-SO2- 및 C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C1-6알콕시는 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C3-6사이클로알킬은 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C1-6알킬은 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
    각 반응에 대하여 Rc는 하이드록실, 시아노, 옥소, 할로겐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬-NRa-, C1-6알킬C3-6사이클로알킬-, C3-6사이클로알킬C1-6알킬, RaRa'N-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-; C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, RaRa'N-SO2-, RaRa'N-카보닐-, RaRa'N--카보닐-N(Ra)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 C1-6알콕시는 Rt에 의해 선택적으로 치환되며;
    Rd는 C1-6알킬, C1-6알킬카보닐 또는 C1-6알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C1-6알킬은 할로겐, 하이드록실 및 RaRa'N-로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
    Re는 하이드록실, 시아노, 할로겐, 옥소, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C1-4알콕시, C3-6알케닐옥시, C3-6알키닐옥시, C3-6사이클로알콕시, C3-6사이클로알킬-C1-4알콕시-, C1-4알킬-S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임), RaRa'N-, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-카보닐-N(Ra)-, RaRa'N-SO2-, C1-6알킬-카보닐-N(Ra)-, C1-6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카보닐-, C1-4알콕시카보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C1-4알킬 및 C1-4알콕시는 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C3 - 6사이클로알킬 또는 C3 - 6사이클로알콕시는 Rp "에 의해 선택적으로 치환되며;
    Rf 및 Rg는 수소, Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 C1-4알킬 및 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되는 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며,
    또는 Rf 및 Rg는 이들이 부착되는 질소와 함께, 4-7원 헤테로사이클일을 형성하며, 할로겐, 하이드록실, 옥소, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRa'N-, C1-6알킬카보닐-N(Ra)-; C1-6알콕시카보닐-N(Ra)-, RaRa'N-SO2-, RaRa'N-카보닐-, RaRa'N-카보닐-N(Ra)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 RaRa'N, 할로겐, 하이드록시 및 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며;
    Rp는 RaRa'N-, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시 및 C1-4알킬S(O)w-,(식 중, w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며;
    Rp'는 RaRa'N-, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1-4알콕시, C1-4알킬S(O)w-(식 중, w는 0, 1 또는 2임) 및 C3-6사이클로알킬(여기에서, C3-6사이클로알킬은 Rp"에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며;
    Rp"는 RaRa'N-, 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4알콕시카보닐, RaRa'N-카보닐, RaRa'N-SO2-, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬S(O)w(식 중, w는 0, 1 또는 2임) 및 C1 -6알킬(여기에서, C1 - 6알킬은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터, 각 반응에 대하여 독립적으로 선택되며;
    Rt는 RfRgN-, 할로겐, 시아노, 하이드록실 및 C1-6알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Rh는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐 (여기에서, 특정의 불포화 결합은 질소에 직접 부착되지 않음), C3-6알키닐(여기에서, 특정의 불포화 결합은 질소에 직접 부착되지 않음), C3 - 6사이클로알킬, C1 - 6알킬-S(O)2- 및 C1 - 6알킬-N(Ra)카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, C1 - 6알킬은 Rp'로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며; C3-6알케닐 및 C3-6알키닐은 Rp로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환되며, C3-6사이클로알킬은 Rp"로부터 선택되는 1개 이상의 치환체들에 의해 선택적으로 치환된다.
  41. 제40항에 있어서, R1은 수소, 메톡시, 에톡시, 0-CH2-CN, -0-(CH2)2-NH2; -NHCH2CN 또는 -0-(CH2)2-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, R2는 할로겐, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, C3 -5사이클로알킬, C3 - 6사이클로알킬옥시, C3 - 5사이클로알킬-C1 - 2알킬-, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자들을 지닌 5원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 퓨릴, 티에닐, 아이소티아졸일, 아이속사졸일, 옥사졸일 및 피롤일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  44. 제43항에 있어서, R2는 3-퓨릴 및 5-아이소티아졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  45. 2-(벤젠설포닐메틸)-5-에틸벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-프로필-벤조산; 6-(벤젠설피닐메틸)-3-에틸-2-메톡시-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-사이클로프로필-2-메톡시-벤조산; 6-(4-클로로벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-메톡시-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-브로모-2-메톡시-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-메틸-벤조산; 3-에틸-2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐-메틸)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-벤조산; 6-(1-벤젠설포닐에틸)-3-에틸-2-메톡시-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(옥사졸-5-일)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이소티아졸-5-일)-2-메톡시-벤조산; 2-(벤젠설포닐메틸)-5-퓨란-3-일)벤조산; 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(옥사졸-5-일)벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(2-메틸-벤젠설포닐메틸)벤조산; 6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(옥사졸-4-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸-3-(아이소티아졸-4-일)-2-메톡시벤조산; (Z)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; (E)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-에톡시-3-(퓨란-3-일)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-하이드록시-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(2-하이드록시에톡시)벤조산; 6-(2-(3-다이에틸아미노프로필)벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 3-(3-퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피리딘-3-일설포닐메틸)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이속사졸-3-일)-2-메톡시벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸) 벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피리딘-2-일설포닐메틸)벤조산; 3-에틸-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-시아노-2-메톡시-벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-2-일)-2-메톡시-벤조산; 2-(2-아미노에톡시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드; 2-(2-아미노에톡시)-6-(3-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드; 2-(2-아미노에톡시)-6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드; 2-(2-아미노에톡시)-3-(퓨란-3-일)-6-(2-메톡시벤젠설포닐메틸)벤조산 하이드로클로라이드; 6-(2-클로로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(3-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(2-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 3-(퓨란-3-일)-6-(3-메톡시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조산; 2-(2-아미노에톡시)-3-에틸-6-벤젠설포닐메틸벤조산 하이드로클로라이드; 2-(3-아미노프로폭시)-6-벤젠설포닐메틸-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티엔-2-일)벤조산; 6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-페닐벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(3-피리딜)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(피라졸-3-일)벤조산; 2-메톡시-6-(2-메틸벤젠설포닐메틸)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티아졸-2-일)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)-벤조산; 6-벤젠설포닐메틸-2-(2-다이메틸아미노에톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메티옥시-3-(티엔-3-일)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(시아노메톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조산; 2-(2-아미노에틸아미노)-6-벤젠설포닐메틸-3-(퓨란-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-[2-(메틸아미노)-에톡시]벤조산 하이드로클로라이드; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산; 2-(2-아미노프로폭시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드; 6-벤젠설포닐메틸-3-에틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤조산; 2-(3-아미노프로필)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(피라졸-1-일)벤조산; 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)벤조산; 2-(벤젠설포닐메틸)나프탈렌-1-카복실산; 3-(퓨란-3-일)-6-(2-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시벤조산; 3-(퓨란-3-일)-6-(3-하이드록시벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-벤조산; 2-(벤젠설포닐메틸)-5-(2-메틸퓨란-3-일)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-에틸-2-(1H-피라졸-3-일)벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피페리딘-1-일설포닐메틸)벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)-벤조산; 6-[2-(2-다이에틸아미노에틸아미노)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-에틸-3-(퓨란-3-일)벤조산; 6-[2-(2-다이에틸아미노에톡시)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-(프로프-1-인-1-일)벤조산; 2-(벤젠설포닐메틸)-6-메톡시벤조산; 6-(사이클로헥산설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(카르바모일메톡시)-3-(퓨란-3-일)-벤조산; (Z)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 3-(퓨란-3-일)-6-(3-하이드록시피피피피포닐메틸)-2-메톡시벤조산; 2-(아제티딘-3-일옥시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-벤조산 하이드로클로라이드; 6-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일설포닐메틸)-2-메톡시-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)벤조산; 6-(7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메틸아미노 벤조산; 6-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 2-(벤젠설포닐메틸)-8-메톡시나프탈렌-1-카복실산; 6-[2-(3-다이에틸아미노프로필아미노)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; (Z)-2-(시아노메톡시)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산; (Z)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-((2-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2,4-다이메톡시벤조산; 6-[2-(2-다이에틸아미노메틸아제티딘-1-일)-벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(시아노메틸아미노)-3-(퓨란-3-일)벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(이미다졸-1-일)-2-메톡시벤조산; 6-(벤젠설포닐메틸)-2-메톡시-3-(티아졸-5-일)벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-[(S-페닐설폰이미도일)메틸]벤조산; 3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-[(N-메틸-S-페닐설폰이미도일)메틸]벤조산; 6-[(N-시아노-S-페닐설폰이미도일)메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체이성질체.
  46. 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산, 2-(2-아미노에톡시)-6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산 하이드로클로라이드, 6-(4-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산, 6-(3-플루오로벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산, 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(시아노메톡시)-3-(퓨란-3-일)벤조산, 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메틸아미노 벤조산, 6-(벤젠설포닐메틸)-2-(시아노메틸아미노)-3-(퓨란-3-일)벤조산, 6-(벤젠설포닐메틸)-3-(아이소티아졸-5-일)-2-메톡시-벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  47. (Z)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산, 6-[2-(3-다이에틸아미노프로필)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산, (Z)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산, 6-[2-(3-다이에틸아미노프로필아미노)벤젠설포닐메틸]-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시벤조산, (Z)-2-(시아노메톡시)-6-((2-(3-(다이에틸아미노)프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠설포닐)메틸)-3-(퓨란-3-일)벤조산, (Z)-3-(퓨란-3-일)-2-메톡시-6-((2-(3-(피페리딘-1-일)프로프-1-에닐)벤젠설포닐)메틸)벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  48. 비만을 치료 및/또는 조절하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 체중을 감소할 필요가 있는 환자에게 체중 감소를 유도하는 방법으로서, 상기 환자에게 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 환자는 사람인 것인 방법.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 이전에, 환자는 약 30kg/m2 이상의 체질량지수를 갖는 것인 방법.
  52. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 경구투여되는 것인 방법.
  53. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 조성물은 1회 투여량으로 배합되는 것인 약학적 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 조성물은 경구투여용으로 배합되는 것인 약학적 조성물.
  56. 제53항에 있어서, 조성물은 정맥내 또는 피하 투여용으로 배합되는 것인 약학적 조성물.
  57. 제48항에 있어서, 대상에게 항-비만 프로세스의 다중 기관 자극을 유도하기에 유효한 세포내 MetAP2의 억제를 확립하기에 충분한 양으로 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 환자의 혈관형성을 감소시키기에 불충분한 양으로 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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