MX2012004189A - Compuestos de sulfona y métodos para lafabricación y uso de éstos. - Google Patents

Compuestos de sulfona y métodos para lafabricación y uso de éstos.

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Thomas David Pallin
John Gary Montana
Susan Mary Cramp
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Abstract

La invención provee compuestos de sulfona de acuerdo con la fórmula (la) (ver fórmula (la)) y su uso en el tratamiento de trastornos médicos, tales como obesidad; se proveen composiciones farmacéuticas y métodos para elaborar varios compuestos de sulfona; se contempla que los documentos tienen actividad contra la metionil aminopeptidasa 2.

Description

COMPUESTOS DE SULFONA Y MÉTODOS PARA LA FABRICACIÓN Y USO DE ÉSTOS SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud estadounidense, No. de serie 61/250,193, presentada el 9 de octubre de 2009, y la solicitud estadounidense, No. de serie 61/250,239, presentada el 9 de octubre de 2009, las cuales se incorporan en su totalidad mediante esta referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se considera que más de 1.100 millones de personas en todo el mundo tienen sobrepeso. Se cree que la obesidad afecta a más de 90 millones de personas en los Estados Unidos solamente. Se considera que el 25% de la población de los Estados Unidos mayor de 20 años es clínicamente obesa. Si bien el tener sobrepeso o ser obeso presenta problemas (por ejemplo, limitación de la movilidad, incomodidad en lugares estrechos como asientos de teatro o avión, dificultades sociales, etc.), estas afecciones, en particular la obesidad clínica, afectan otros aspectos de la salud, es decir, enfermedades y otras afecciones de salud negativas asociadas a y exacerbadas o provocadas por el sobrepeso o la obesidad. La mortalidad calculada a causa de afecciones relacionadas con la obesidad en los Estados Unidos es superior a 300.000 al año (O'Brien et ál. Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; y Hill et ál. (1998) Science, 280:1371).
No existe tratamiento curativo para el sobrepeso o la obesidad. Se ha demostrado que las farmacoterapias tradicionales para tratar a un sujeto con sobrepeso u obesidad, tales como, inhibidor de recaptación de la serotonina y noradrenérgico, inhibidores de recaptación noradrenérgicos, inhibidores selectivos de recaptación de serotonina, inhibidores de la lipasa intestinal, o las cirugías, tales como, engrapado del estómago o banda gástrica, proporcionan beneficios mínimos a corto plazo o índices significativos de recaída, y también han demostrado efectos secundarios perjudiciales para los pacientes.
MetAP2 codifica una proteína que funciona al menos parcialmente retirando enzimáticamente el residuo de metionina en el extremo amino de determinadas proteínas recientemente trasladadas, tales como, gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (Warder et ál. (2008) J Proteome Res 7:4807). El aumento de la expresión del gen MetAP2 ha estado históricamente asociado a varias formas de cáncer. Las moléculas que inhiben la actividad enzimática de MetAP2 han sido identificadas y exploradas para determinar su utilidad en el tratamiento de varios tipos de tumores (Wang et ál. (2003) Cáncer Res. 63:7861) y enfermedades infecciosas, tales como, microsporidiosis, leishmaniasis y malaria (Zhang et ál. (2002) J. Biomed. Sci. 9:34). Particularmente, la inhibición de la actividad de etAP2 en animales obesos y obesos diabéticos provoca la reducción del peso corporal, por un lado aumentando la oxidación de la grasa y, por otro, reduciendo el consumo de comida (Rupnick et ál. (2002) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 99:10730).
Dichos inhibidores de MetAP2 también pueden ser útiles para pacientes con un exceso de adiposidad y con afecciones relacionadas con la adiposidad, incluyendo diabetes tipo 2, esteatosis hepática y enfermedad cardiovascular (mediante, por ej., la mejora de la resistencia a la insulina, la reducción del contenido lipídico hepático y la reducción de la carga cardíaca). Por consiguiente, los compuestos que pueden modular la MetAP2 son necesarios para abordar el tratamiento de la obesidad y de las enfermedades relacionadas, así como de otras enfermedades que responden favorablemente al tratamiento modulador de MetAP2.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona, por ejemplo, compuestos que pueden ser moduladores de MetAP2 y su uso como agentes medicinales, procesos para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, tanto de forma individual como conjunta con otros agentes, y también proporciona su uso como medicamentos y/o en la fabricación de medicamentos para la inhibición de la actividad de MetAP2 en animales de sangre caliente, tales como humanos. En particular, esta invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de la obesidad, diabetes de tipo 2 y otras afecciones asociadas con la obesidad. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto descrito y un portador farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, se proporcionan en la presente compuestos representados por la Fórmula la: o sales, estereoisómeros, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de estos, donde R1 t R2, W, A, B, R7, R8, 6. R5, B, q y m son como se definen en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente, se describirán en particular las características y otros detalles de la descripción. Antes de la descripción adicional de la presente invención, se recogen en la presente determinados términos empleados en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones deberían interpretarse en vista del resto de la descripción y entenderse como lo haría un experto en la técnica. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que entiende normalmente un experto en la técnica.
Definiciones "Tratar" incluye cualquier efecto, por ej., disminución, reducción, modulación o eliminación, que resulte en la mejora de la afección, enfermedad, trastorno y similares.
El término "alquenilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado insaturado que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono, tal como un grupo lineal o ramificado de 2-6 o 3-4 átomos de carbono, denominado en la presente como, por ejemplo, alqueniloC2-C6 y alqueniloC3-C4, respectivamente. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, de modo no taxativo, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, etc.
El término "alcoxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado ligado a un oxígeno (alquil-O-). Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, de modo no taxativo, alcoxis de 1-6 o 2-6 átomos de carbono, denominados en la presente alcoxiCrC6 y alcoxiC2-C6, respectivamente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, de modo no taxativo, metoxi, etoxi, isopropoxi, etc.
El término "alqueniloxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado ligado a un oxígeno (alquenil-O). Los ejemplos de grupos alquenoxi incluyen, de modo no taxativo, grupos con un grupo alquenilo de 3-6 átomos de carbono (también, por ej., denominados alqueniloxiC3-Ce). Los ejemplos de grupos "alquenoxi" incluyen, de modo no taxativo, aliloxi, buteniloxi, etc.
El término "alquiniloxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado ligado a un oxígeno (alquinil-O)). Los ejemplos de grupos alquiniloxi incluyen, de modo no taxativo, alquiniloxiC3-C6, por ej., propiniloxi.
El término "alquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado saturado, tal como un grupo lineal o ramificado de 1-6, 1-4 o 1-3 átomos de carbono, denominados en la presente como alquiloCrC6, alquiloCi-C4 y alquiloCrC3, respectivamente. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, de modo no taxativo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1-butilo, 3-metil-2-butilo, 2, 2-dimetil-1 -propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-met¡l-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3, 3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.
El término "alquinilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado insaturado que tiene al menos un enlace triple carbono-carbono, tal como un grupo lineal o ramificado de 2-6 o 3-6 átomos de carbono, denominados en la presente alquiniloC2-C6 y alquiniloC3-C6, respectivamente. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, de modo no taxativo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, etc.
El término "cicloalquilo puenteado", tal como se usa en la presente, se define como un grupo cicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros donde dos átomos no adyacentes están ligados por un grupo Chfe o CH2CH2. Un "cicloalquilo puenteado" puede estar fusionado a uno o más anillos fenilo, parcialmente insaturados o saturados. Los ejemplos de grupos carbocíclicos puenteados incluyen, de modo no taxativo, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[2.2.2]octeno, etc.
El término "carbonilo", tal como se usa en la presente, se refiere al radical -C(O)-. El término "ciano", tal como se usa en la presente, se refiere al radical -CN.
El término "cicloalcoxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo ligado a un oxígeno (cicloalquil-O-).
El término "cicloalquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de, por ejemplo, 3-6 o 4-6 carbonos, denominados en la presente como, por ej., "c¡cloalquiloC3-6" o "cicloalquiloCW y derivado de un cicloalcano. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, de modo no taxativo, ciclohexano, ciclohexeno, ciclopentano, ciclobutano, ciclopropano o ciclopentano.
Los términos "halo" o "halógeno", tal como se usan en la presente, se refieren a F, Cl, Br o I.
El término "heteroarilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un sistema anular monocíclico aromático de 4-6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo, uno a tres heteroátomos, tales como, nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando sea posible, dicho anillo de heteroarilo puede estar ligado al radical adyacente a través de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen, de modo no taxativo, furano, tiofeno, pirroi, tiazol, oxazol, isotiazol, ¡soxazol, imidazol, pirazol, triazol, piridina y pirimidina.
Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" son reconocidos por la técnica y se refieren a estructuras anulares saturadas o parcialmente insaturadas de 4 a 7 miembros, cuyas estructuras anulares incluyen uno a tres heteroátomos, tales como, nitrógeno, oxígeno y azufre. Un heterociclo puede estar fusionado a uno o más anillos de fenilo, parcialmente insaturados o saturados. Los ejemplos de grupos heterociclilos incluyen, de modo no taxativo, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina.
"Heterociclilo puenteado", tal como se usa en la presente, se define como un grupo heterociclilo monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros, donde dos átomos no adyacentes están ligados por un grupo CH2 o CH2CH2. Un "heterociclo puenteado" puede estar fusionado a uno o más anillos fenilo, parcialmente insaturados o saturados. Los ejemplos de grupos heterocíclicos puenteados incluyen, de modo no taxativo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 2-azabiciclo[2.2.1]heptano, 2-oxabiciclo[2.2.2]heptano, 2-oxabiciclo[2.2.2]hepteno, etc.
El término "heterociclilalcoxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo heterociclil-alquil-O-.
El término "heterocicliloxialquilo" se refiere a un grupo heterociclil-O-alquil-.
El término "heterocicloxi" se refiere a un grupo heterociclil-O-. El término "cicloalquiloxi" se refiere a un grupo cicloalquil-O-.
El término "heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroaril-O-.
El término "hidroxi" e "hidroxilo", tal como se usa en la presente, se refiere al radical -OH.
El término "oxo", tal como se usa en la presente, se refiere al radical =0.
"Farmacéutica o farmacológicamente aceptable" incluye las entidades y composiciones moleculares que no producen una reacción negativa, alérgica u otra reacción adversa cuando se administra a un animal o a un humano, según corresponda. Para la administración a humanos, las preparaciones deben cumplir con los estándares de esterilidad, pirogenicidad, pureza y seguridad generales, según lo exige la oficina de estándares biológicos de la FDA.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente, se refiere a todos y cualesquiera solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes isotónicos, agentes que retardan la absorción y similares, que son compatibles con la administración farmacéutica. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce en la técnica. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos que proporcionan funciones terapéuticas complementarias, adicionales o mejoradas.
El término "composición farmacéutica", tal como se usa en la presente, se refiere a una composición que comprende al menos un compuesto, tal como se describe en la presente, formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
"Individuo", "paciente" o "sujeto" son usados de manera intercambiable e incluyen cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacunos, ovejas, caballos o primates y, más preferentemente, humanos. Los compuestos de la invención se pueden administrar a un mamífero, tal como un humano, pero también se pueden administrar a otros mamíferos, tal como un animal que necesite tratamiento veterinario, por ej., animales domésticos (por ej., perros, gatos y similares), animales de granja (por ej., vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ej., ratas, ratones, cobayos y similares). El mamífero tratado con los métodos de la invención es preferentemente un mamífero en el que se desea el tratamiento de la obesidad o la pérdida de peso. "Modulación" incluye antagonismo (por ej., inhibición), agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial.
En la presente descripción, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto en cuestión que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano, buscada por el investigador, veterinario, doctor u otro médico. Los compuestos de la invención se administran en cantidades terapéuticamente eficaces para tratar una enfermedad. De manera alternativa, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es la cantidad requerida para alcanzar un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, tal como, una cantidad que da como resultado la pérdida de peso.
El término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", tal como se usa en la presente, se refiere a sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en compuestos usados en las composiciones presentes.
Los compuestos incluidos en las composiciones presentes que son naturalmente básicos pueden formar una gran variedad de sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, que incluyen, de modo no taxativo, sales de malato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidrox¡-3-naftoato)). Los compuestos incluidos en las composiciones presentes que son naturalmente ácidos pueden formar sales básicas con varios cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales metálicas alcalinas y metálicas alcalinotérreas y, en particular, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, zinc, potasio e hierro. Los compuestos incluidos en las composiciones presentes que incluyen un resto básico o ácido también pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con varios aminoácidos. Los compuestos de la descripción pueden contener tanto grupos ácidos como básicos; por ejemplo, un grupo ácido carboxílico y amino. En dicho caso, el compuesto puede existir como una sal de adición de ácidos, un zwiterión o una sal básica.
Los compuestos de la descripción pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, existen como estereoisómeros, tales como isómeros geométricos, enantiómeros o diastereómeros. El término "estereoisómeros", cuando se usa en la presente, consta de todos los isómeros, enantiómeros o diastereómeros geométricos. Estos compuestos pueden designarse con los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico. La presente invención abarca varios estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de estos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros. Las mezclas de enantiómeros o diastereómeros pueden designarse como "(±)" en la nomenclatura, pero el experto en la técnica reconocerá que una estructura puede indicar implícitamente un centro quiral.
Los compuestos de la descripción pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, existen como isómeros, enantiómeros o diastereómeros geométricos. El enantiomero y diastereomero puede designarse con los símbolos "(+)," "(-)" "R" o "S," dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono estereogénico, pero el experto en la técnica reconocerá que una estructura puede indicar implícitamente un centro quiral. Los isómeros geométricos, que resultan del orden de los sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono o del orden de los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o anillo heterocíclico, también pueden existir en los compuestos de la presente invención. El símbolo indica un enlace que puede ser un enlace simple, doble o triple, tal como se describe en la presente. Los sustituyentes alrededor del enlace doble carbono-carbono se designan como que están en la configuración "Z" o "E", donde los términos "Z" y "E" se i)san de acuerdo con los estándares de IUPAC. A menos que se especifique de otro modo, las estructuras que representan enlaces dobles abarcan tanto los isómeros "Z" como ?". Los sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono de manera alternativa se pueden denominar "cis" o "trans", donde "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del enlace doble y "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del enlace doble. El orden de los sustituyentes alrededor del anillo carbocíclico también se puede denominar "cis" o "trans". El término "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de los compuestos donde los sustituyentes están dispuestos tanto en los mismos lados como en lados opuestos del plano del anillo se designan "cis/trans".
El término "estereoisómeros", cuando se usa en la presente, consta de todos los isómeros, enantiómeros o diastereómeros geométricos. La presente invención abarca varios estereoisómeros de estos compuestos y mezclas de estos.
Los enantiómeros y diastereómeros individuales de los compuestos de la presente invención se pueden preparar sintéticamente a partir de los materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o estereogénicos, o a partir de la preparación de mezclas racémicas seguida de métodos de resolución conocidos por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de los diastereómeros mediante la recristalización o cromatografía y la liberación del producto ópticamente puro a partir del auxiliar, (2) la formación de sales empleando un agente de resolución ópticamente activo, (3) la separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas de cromatografía líquida quiral o (4) la resolución cinética usando reactivos químicos o enzimáticos. Las mezclas racémicas también se pueden resolver en sus enantiómeros componentes mediante métodos conocidos, tales como, cromatografía de gases en fase quiral o recristalizando el compuesto en un solvente quiral. Se conocen en la técnica las síntesis estereoselectivas, una reacción química o enzimática donde un único reactivo forma una mezcla distinta de estereoisomeros durante la creación de un nuevo estereocentro o durante la transformación de un estereocentro preexistente.
Las síntesis estereoselectivas abarcan tanto las transformaciones enantio como diastereoselectivas. Por ejemplo, véase Carreira y Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009.
Los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares y se pretende que la invención abarque tanto las formas solvatadas como las no solvatadas. En una modalidad, el compuesto es amorfo. En una modalidad, el compuesto es un único polimorfo. En otra modalidad, el compuesto es una mezcla de polimorfos. En otra modalidad, el compuesto está en forma cristalina.
La invención también abarca compuestos marcados isotópicamente de la invención que son idénticos a los que se indican en la presente, salvo por el hecho de que uno o más átomos están remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente a la masa atómica o el número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, fluoruro y cloruro, tales como, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170,31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede tener uno o más átomos de H reemplazados con deuterio.
Algunos compuestos descritos marcados isotópicamente (por ej., los marcados con 3H y 1 C) son útiles en ensayos de distribución de tejidos con compuesto y/o sustrato. Se prefieren particularmente los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C), por su facilidad de preparación y detección. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio (es decir, 2H), puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación) y, por lo tanto, se puede preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención en general se pueden preparar siguiendo los procedimientos análogos a los descritos en, por ejemplo, los Ejemplos de la presente sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente con un reactivo marcado isotópicamente.
El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman in vivo para proporcionar un compuesto descrito o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación se puede producir mediante varios mecanismos (mediante metabolismo oxidativo y/o reductivo con esterases, amidasas o fosfatasas) en varias ubicaciones (tal como en el lumen intestinal o luego del tránsito del intestino, sangre o hígado). Los profármacos son conocidos en la técnica (por ejemplo, véase Rautio, Kumpulaincn, et ál, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255). Por ejemplo, si un compuesto de la invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como alquilo(CrC8), alcanoiloximetilo(C2-Ci2), 1-(alcanoiloxi)etilo que tienen de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N- alquilamino(Ci-C2)alquilo(C2-C3) (tal como, ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alqu¡lo(Ci-C2), N,N-di alquilcarbamoil(Ci-C2)-alquilo(CrC2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolinoalquilo(C2-C3).
De manera similar, si un compuesto de la invención contiene un grupo funcional de alcohol, se puede formar un profármaco mediante el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo de alcohol con un grupo tal como alcanoiloximetilo(Ci-C6), 1-(alcanoiloxi(Ci-Ce))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi(Cr C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo(Ci-C6), N-alcoxicarbonilaminometilo(CrC6), succinoilo, alcanoilo(CrC6), a-amino alcanoilo(CrC4), arilacilo y a-aminoacilo o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los aminoácidos L de origen natural, P(0)(OH)2, - P(0)(0-alquilo(Ci-C6))2 o glicosilo (el radical que resulta de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).
Si un compuesto de la invención incorpora un grupo funcional amina, se puede formar un profármaco, por ejemplo, mediante la creación de una amida o carbamato, un derivado de N-aciloxialquilo, un derivado de (oxodioxolenil)metilo, una base de N-Mannich, imina o enamina. Además, una amina secundaria se puede escindir metabólicamente para generar una amina primaria bioactiva o una amina terciaria se puede escindir metabólicamente para generar una amina bioactiva primaria o secundaria. Por ejemplo, véase Simplicio, et ál., Molecules 2008, 13, 519 y referencias en estas.
I. Compuestos de sulfona En determinadas modalidades, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula la y/o Fórmula Ib: y sales, estereoisómeros, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos, donde t es 0 o 1 ; donde cuando t es 1 X es CR4 o N; Y es CR3 o N; o cuando t es 0 X es S, O o NR4'; B se selecciona del grupo que consiste en un enlace o (CRgRíoJp, donde p es 1 o 2; A es un anillo que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1 , 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de S, N u O, un cicloalqu¡loC3_6, un heterociclo de 4-7 miembros, un heterociclo puenteado de 6-10 miembros y un cicloalquilo puenteado de 6-10 miembros; Ri se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alquiloCi^, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiC^, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)w- donde w es 0, 1 o 2, alquiloC^-NÍR^-carbonilo, RfR9N-, RfR9N-carbonilo, RfR9N-carbonil-N(Ra)-, RfR9NS02-, alquiloC1-6-carbonil-N(Ra)-, alcoxiCi-6-carbonil-N(Ra)-, fenilo, feniloxi, fenil-alquilo-Ci-e, fenil-alcoxiCi-e, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alquiloCi-6, heteroaril-alcoxiCi-6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alquiloCi-6 y heterociclil- alcoxiC^, donde dicho heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, y donde dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rb¡ donde dicho heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rc y donde si dicho heterociclilo contiene un resto de -NH, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rd; y donde alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alqueniloxiC3-6 y alquiniloxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp y donde alquiloCi^ y alcoxiCi.6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp y donde cicloalquiloC3-6 y cicloalcoxiC3-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp "; R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloC1-6, C2-6alquenilo, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-e, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3^, cicloalquiloxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)2-, cicloalquiloCs-e-alquiloCi-A, cicloalquiloC3-6-alcoxiCi-4, RfR9N-carbonilo, fenil-alquiloCi-6, fenilo, fenioxi, fenil-alcoxiCi-e, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alquiloCi-6, heteroaril-alcoxiCi-6, heterociclil-alquiloCi-6 y heterociclil-alcoxiCi-6, donde dicho heteroarilo es un anillo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rb; donde dicho heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de R° y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rd, y donde alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquin¡loC2-6, alcoxiCi-e, alqueniloxiC3-6 o alquiniloxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, hidroxilo, RaRa N- o ciano, y donde cicloalquiloC3-6 y cicloalcoxiC3-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, hidroxilo, RaRa N-, ciano y alquiloC1-6; o Ri y R2 pueden estar unidos junto con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo de 5-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que tiene opcionalmente 1 , 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de O, NRh o S(0)r donde r es 0, 1 o 2, donde el anillo de 5-7 miembros formado está opcionalmente sustituido en un carbono por uno o más grupos Re, y donde el anillo formado puede estar opcionalmente puenteado por un resto que se selecciona de -O-, CH2, -(CH2)2-, cis-CH=CH-, NRh o -CH2NRh-; y donde si Ri es hidrógeno, R2 puede no ser hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloCi-6 o alcoxiCi-e, donde alquiloC-i-e y alcoxiCi.6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloCi-e, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiC-i-6, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3.6, alquiloCi^-S(0)w donde w es 0, 1 o 2, RfR9N-, RfR9N-carbonilo, RfR9N- carbonil-N(Ra)-, RfR9N-S02-, alquiloCi.6-carbonil-N(Ra)- y alcoxiC-i-e-carbonil-NÍR3)-, donde alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcox¡Ci-6, alqueniloxiC3-6 o alquiniloxiC3-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; alquiloCi-6 y alcoxiC-i-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp , y donde cicloalquiloC3-6 y cicloalcoxiC3-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ; R4' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi. 6, alqueniloC3-6 (donde el enlace insaturado no está ligado directamente al nitrógeno), alquiniloC3-6 (donde el enlace insaturado no está ligado directamente al nitrógeno), cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6-S(0)2, alquiloCi-6-N(Ra)carbonilo y alquiloCi-6-carbonilo-, donde alqueniloC3-6 y alquiniloC3-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp, y donde alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp , y donde cicloalquiloC3- 6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ; m es 1 o 2; Rs se selecciona, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC3^, cicloalquiloC3.6 o alcoxiCi-6 o RfR9N-, donde alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3.6 o alcox¡Ci_s pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más halógenos; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, c¡cloalquiloC3-6, alcoxiCi.6, alquenilox¡C3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)w-donde w es 0, 1 o 2, RfR9N-, RfR9N-carbon¡lo-, RfR9N- carbonil-N(Ra)-, RfR9N-SO2-, alquiloCi.6-carbonil-N(Ra)-, alquilsulfoniloCi-6N(Ra)-, alcoxicarboniloCi.6-N(Ra)-, fenilo, fenoxi, fenil-alquiloC-i-6, fenil-alcoxiCi-6, heteroarilo, hete roa riloxi, heterocicloxi, heteroaril-alquiloCi-6, heteroaril-alcoxi-Ci-6, heterociclil-alquilo-Ci-6 y heterociclil-alcoxiCi-6, donde dicho heteroarilo es un anillo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan de 0, S o N, y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rb; donde dicho heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de R° y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rd, y donde alquiloCi-6 y alcoxiCi-6 puede estar opcionalmente sustituido por Rp , y donde alqueniloC2-6 y alquiniloC2-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; y cicloalquiloC3-6 o cicloalcoxiC3-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp "; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxiCi-6, alquiloC-i-6, alqueniloC^-e, alquiniloC3-6 y cicloalquiloC3-6 donde alqueniloC2-6, alquiniloC3-6 están opcionalmente sustituidos por Rp, y donde alquiloCi.6 está opcionalmente sustituido por Rp ; y cicloalquiloC3-6 está opcionalmente sustituido por Rp "; o R7 y Re junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o un anillo de 4-6 miembros que opcionalmente puede tener un grupo que se selecciona de N(Rh), O o S(0)r donde r es 0, 1 o 2; 9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxiCi-6, halógeno, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC3-6 y cicloalquiloC3-6 donde alqueniloC2-6, alquiniloC3-6 están opcionalmente sustituidos por Rp, y donde alquiloCi-6 y alcoxiCi-6 están opcionalmente sustituidos por Rp ; y cicloalquiloC3-6 está opcionalmente sustituido por Rp '; o R9 y R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o un anillo de 4-6 miembros que puede tener opcionalmente un grupo que se selecciona de N(Rh), O o S(0)r donde r es 0, 1 o 2; W es -S(0)„- o -S(=0)(=NR )-; n es 1 o 2; R11 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilól o CN; q es 0, 1 , 2 o 3; Ra y Ra se seleccionan independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloCi_6 o Ra y Ra cuando aparecen juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, donde alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, oxo e hidroxilo, y donde el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo, oxo o hidroxilo; Rb se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloC-i-e, alqueniloC2-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)w donde w es 0, 1 o 2, alquiloCi-5N(Ra)-, alquiloC1-6-N(Ra)carbonilo, RaRa N-, RaRa N-carbonilo-, RaRa N-carbonil-N(Ra)-; RaRa N-S02- y alquiloCi-6-carbonil-N(Ra)-, donde alqueniloC2-6, alquiniloC3-6 o alcoxiCi-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; donde cicloalquiloCa-e y cicloalcoxiC3-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp "; y donde alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ; R° para cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en, hidroxilo, ciano, oxo, halógeno, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, alquiloC .6-S(0)w-, donde w es 0, 1 o 2, alquiloCi-6-NRa-, alquiloC^cicloalquiloCs-e-, cicloalquiloC3-6alquiloCi-6, RaRa,N-, alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-; alcoxicarboniloC1-6-N(Ra)-, RaRa N-S02-, RaRa N-carbonilo-, RaRa N-carbonil-N(Ra), donde alquiloCi-e, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6 o alcox¡Ci-6 puede estar opcionalmente sustituido por Rl; Rd se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en alquiloC-i.6, alquilcarboniloCi-6 o alquilsulfoniloCi-6, donde alquiloCi-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, hidroxilo y RaRa N-; Re se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, halógeno, oxo, alquiloC1-4, alqueniloC2- 4, alquiniloC2-4, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi.4, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, cicloalquiloC3.6alquioxi-C1.4-, alquiloCi.4-S(0)w- donde w es 0, 1 o 2, RaRaN-, RaRa N-carbonilo, RaRa N-carbonil-N(Ra)-, RaRa N-SO2-, alquilod. 6-carbonil-N(Ra)-, alquiloC1.6-SO2-N(Ra)-, alcoxicarboniloCi.6-, alcoxicarboniloCi^-N(Ra)-, donde alqueniloC2-6 y alquiniloC2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp¡ donde alquiloC -6 y alcoxiCi^ pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ; y donde cicloalqu¡loC3-6 o cicloalcoxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por Rp "; Rf y R9, para cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi-4 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de R , y cicloalquiloC3-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp", o Rf y R° junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquiloCi-e, alcoxiCi-6, RaRa N-, alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-; alcoxicarboniloC1-6-N(Ra)-, RaRa N-S02-, RaRa N-carbonilo-, RaRa N-carbonil-N(Ra) y donde alquiloCi-e o alcoxiCi.4 pueden estar opcionalmente sustituidos por al menos uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxicarboniloCi-4, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, alcoxiC^, alquiloC1-4S(0)w-, donde w es 0, 1 o 2; Rp se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxicarboniloC- , RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, alcoxiC^ y alquiloCi^S(0)w-, donde w es 0, 1 o 2; R se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxicarboniloC- , RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, alcoxiC1-4 y alquiloC1-4S(0)w- y cicloalquiloC3- 6, donde w es 0, 1 o 2 y donde cicloalquiloC3-6 está opcionalmente sustituido por Rp"; Rp se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxicarboniloCi-4, RaRa N-carbonilo, RaRaN-S02-, alcoxiC1- y alquiloC1-4S(0)w- y alqu¡loCi-6l donde w es 0, 1 o 2 y alquiloCi_6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; Rl se selecciona independientemente del grupo que consiste en RfR9N-, halógeno, ciano, hidroxilo y alcoxiCi-6 Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC-i.6, alqueniloC3-6 (donde cualquier enlace insaturado no está ligado directamente a un nitrógeno), alquiniloC3-6 (donde cualquier enlace insaturado no está ligado directamente a un nitrógeno), cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6-S(0)2- y alquiloCi-6-N(Ra)carbonilo, donde alquiloCi-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ; donde alqueniloC3_6 y alquiniloC3-6 están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente que se selecciona de Rp, y donde cicloalquiloC3-6 está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona de Rp".
Por ejemplo, A puede ser, en determinadas modalidades, fenilo o piridinilo, un cicloalquilo puenteado tal como, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptanilo o un biciclo[2.2.2]octanilo, un heterociclilo puenteado tal como, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptano o un biciclo[2.2.2]octano. En una modalidad, A puede ser piperdinilo o un pirrolidinilo.
En determinadas modalidades, B es un enlace. En otra modalidad, m es 1 y/o W es -SO2-. Cuando B es un enlace y W es-S02-, por ejemplo, A puede ser un nitrógeno que contiene un heterociclo puenteado enlazado al -S(0)2 de Fórmula la o Ib a través del átomo de nitrógeno del heterociclo, por ejemplo, A puede ser 7-azabiciclo[2.2.1]heptano o 7-azabiciclo[2.2.1 jhepteno.
R2, en determinadas modalidades, se puede seleccionar del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquiloC-i-C-j, cicloalquiloC3-6, un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, o un heterocicliloC4-6. Por ejemplo, R2 se puede seleccionar del grupo que consiste en furilo, furazanilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo u oxazolilo, por ej., R2 se puede seleccionar de 3-furilo y 5-isotiazolilo.
En una modalidad diferente, R2 se puede seleccionar del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo o ciclopropilo.
Ri, en determinadas modalidades, puede ser H o alcoxiC1-4, por ejemplo, R1 puede ser metoxi o etoxi opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en Cl o F, o R1 puede ser alcoxiC- opcionalmente sustituido por hidroxilo, ciano o -NH2.
En algunas modalidades, R1 y R2 pueden tomarse junto con el anillo al que están unidos para formar un resto que se selecciona del grupo que consiste en: donde el punto de unión se refiere a la Fórmula I.
En una modalidad determinada, se contemplan los compuestos representados por el siguiente dibujo: , donde X es S, O o NR4, y R2, R5, y e se definen anteriormente.
En la presente se contemplan los compuestos representados por la Fórmula II: donde Zi es CR5 y Z2 es CR6, o Z\ es N y Z2 es CR6 o Z2 es N y Zi es CR5; Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, RfR9N-, alquiloC1-4, alcox¡Ci-4 cicloalquiloC3-6l donde alquiloCi. 4 y alcox¡Ci-4 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp , y donde cicloalquiloC3-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp"¡ R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo o ciano, RfR9N-, alqu¡loC1-4l alcoxiCi-4, cicloalquiloC3-6, cicloalquiloC3- 6-alqu¡loCi_4, un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, y un heterociclilo de 4-5 miembros, donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb; y donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido por Rc; R3 se selecciona de H o halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo o metilo; y R5, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloC1-4, cicloalquiloC3-6 o alcoxiCi-4, donde alquiloCi^ o alcoxiC-u puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de R , y cicloalquiloC3-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp".
Por ejemplo, R1 se puede seleccionar de H, hidroxilo o alcoxiCi-4 opcionalmente sustituido por NH2 o hidroxilo, o R1 puede ser metoxi o etoxi, opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan de Cl o F. R2 se selecciona de ciclopropilo, halógeno o alquiloCi^, o R2 se puede seleccionar del grupo que consiste en furilo, tienilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo y pirrolilo, por ejemplo, que se selecciona de: Zi de Fórmula II, por ej., puede ser CH y Z2 es CR6.
R6, de Fórmula I o II, u otras Fórmulas, puede ser, por ejemplo, alquiloCi-4 sustituido por (N,N di-alquiloCi-4)amino), o alqueniloC^* sustituido por (? ,/V-di-alquilaminoC^), por ej., R6 es cis-3-/V,/V-dietilamino-prop-1-en-1- ilo. En otras modalidades, R6 se puede seleccionar del grupo que consiste en halógeno, alquiloCi-4 y alcoxiCi^, por ejemplo, metoxi o etoxi. R5, para cada aparición, se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, Cl, F, metilo o metoxi.
También se contemplan en la presente los compuestos representados por la Fórmula III: donde Zi es CR5 y Z2 es CR6l o Zi es N y Z2 es CR6l o Z2 es N y Zi es CR5; y X es S o NRa, y R-? , R2, R5 y R6, son como se definen anteriormente.
También se contemplan en la presente los compuestos representados por la Fórmula IV: o sales, ésteres, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables de estos, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloCa-e, alcoxiCi-6, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiCa-s, cicloalcoxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)w- donde w es 0, 1 o 2, alquiloC1-6-N(Ra)-carbonilo, RfR9N-, RfRgN-carbonilo, RfRgN-carbonil-N(Ra)-, RfR9NS02-, alquiloC1-6-carbonil-N(Ra)-, alcoxiCi-6-carbonil-N(Ra)-, fenilo, feniloxi, fenil-alquiloCi-6, fenil-alcoxiCi.6, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alquiloCi-6, heteroaril-alcoxiCi^, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alquiloC e y heterociclil-alcoxiCi^, donde dicho heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, y donde dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rb; donde dicho heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rc y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rd; y donde alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alqueniloxiC3.6, y donde alquiniloxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de R , alquiloCi-6 y alcoxiCi-e pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp y donde cicloalquiloC3.6 y cicloalcoxiC3^ pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp '; R2 se selecciona del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloCi-6, alquen¡loC2^, alquiniloC^, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiCs-e, cicloalquiloxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)2-, cicloalquiloCa-ealquiloCi^, cicloalquiloC3.6alcoxiCi^-, RfR9N-carbonilo, fenil-alquiloCi-e- fenilo, fenioxi, fenil-alcoxiCi-e, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alquiloCi-6, heteroaril-alcoxiCi-6, heterociclil-alquiloCi.6-y heterociclil-alcoxiCi-6, donde dicho heteroarilo es un anillo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rb; donde dicho heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rc y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rd, y donde alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiC -6, alqueniloxiC3-6 o alquiniloxiC3^ pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, hidroxilo, RaRa N- o ciano, y donde cicloalquiloC3-6 y cicloalcoxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, hidroxilo, RaRa N- ciano y alquiloCi-6; o Ri y R2 pueden juntarse con los carbonos a los que están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5-7 miembros, que tiene opcionalmente 1 , 2 o 3 átomos/grupos que se seleccionan de O, NRh o S(0)r donde r es 0, 1 o 2, donde el anillo de 5-7 miembros formado está opcionalmente sustituido en un carbono por uno o más grupos Re, y donde el anillo formado puede estar opcionalmente puenteado por un resto que se selecciona de CH2) -(CH2)2-, cis-CH=CH-, NRh; o -CH2NRh-; y donde si Ri es hidrógeno, R2 puede no ser hidrógeno; R5, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en, hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloC-i^, alqueniloC2-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6 o alcoxiCi-6 o RfR9N-, donde alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC3.6, cicloalquiloC3.6 o alcoxiC^ pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más halógenos; R6, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloCi-e, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, alquenilox¡C3-6, alquiniloxiC3.6, cicloalcoxiC3-6, alqu¡loCi-6-S(0)w-donde w es 0, 1 o 2, RfR9N-, RfR9N-carbonilo-, RfR9N-carbonil-N(Ra)-, RfR9N-S02-, alquiloCi-6-carbonil-N(Ra)-, alquiloCi-6SulfonilN(Ra)-, alcoxicarboniloCi-6-N(Ra)-, fenilo, feniloxi, fenil-alquiloCi-6-, fenil-alquioxiCi-6, heteroarilo, heteroariloxi, heterocicloxi, heteroaril-alquiloCi-6, heteroaril-alcoxiCi-6-, heterociclil-alquiloC-i-6 y heterociclil-alcoxiCi-6-, donde dicho heteroarilo es un anillo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rb; donde dicho heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rc y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rd y, donde alquiloC-i-6 y alcoxiCi-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por Rp , alqueniloC2-6, y donde alquiniloC2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; y donde cicloalquiloC3-6 o cicloalcoxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ; Ra y Ra se seleccionan independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloCi-6 o Ra y Ra cuando aparecen juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, donde alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, oxo e hidroxilo, y donde el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo, oxo o hidroxilo; Rb se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloCi^, alqueniloC2-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC^, a!coxiC-i-6, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6-S(0)w donde w es 0, 1 o 2, alquiloC1-6N(Ra)-, alquiloCi.6-N(Ra)carbonilo, RaRaN-, RaRa N-carbonilo-, RaRa'N-carbonil-N(Ra)-; RaRa N-S02- y alquilod^-carbonil-N(Ra)-, donde alqueniloC2-6, alquiniloC2-6 o alcox¡Ci-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; donde cicloalquiloC3-6 y cicloalcoxiC3-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp "; y donde alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp'; Rc, para cada aparición, se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, oxo, halógeno, alquiloCi-6, alqueniloC2- 6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiC1-6, alquiloCi.6-S(0)w-, donde w es 0, 1 o 2, alquiloCi-6-NRa-, alquiloCi-6cicloalquiloC3-6, cicloalquiloC^alquiloCi-e, RaRa N-, alquilcarboniloC^-N(Ra)-; alcoxicarboniloC1-6-N(Ra)-, RaRa N-S02-, RaRa N-carbonilo, RaRa N-carbonil-N(Ra), donde alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6 o alcoxiCi-e puede estar opcionalmente sustituido por Rl; Rd se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en alquiloC-i-6, alquilcarboniloC-i-e o alquilsulfoniloC1-6, donde alquiloCi^ está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, hidroxilo y RaRa N-; Re se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, halógeno, oxo, alquiloC , alqueniloC2- , alquiniloC2-4, cicloalquiloC3-6, alcox¡Ci-4, alqueniloxiC2-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, cicloalquiloC3-6alcox¡-Ci.4-, alquiloCi-4-S(0)w- donde w es 0, 1 o 2, RaRa N-, RaRa'N-carbonilo, , RaRa N-carbonil-N(Ra)-, RaRa N-S02-, alquilod. 6-carbonil-N(Ra)-, alquiloCi-6-S02-N(Ra)-, alcoxicarboniloCi-e, alcoxicarboniloCi-4-N(Ra)-, donde alqueniloC2-4 y alquiniloC2-4 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; donde alquiloCi-4 y alcoxiC1-4 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de R ; y cicloalquiloC3-6 o cicloalcoxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por Rp '¡ Rf y R9, para cada aparición, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC1-4 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp, y cicloalquiloC3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp", o Rf y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquiloCi-6, alcoxiCi-6, RaRa N-, alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-; alcoxicarboniloC1-6-N(Ra)-, RaRa N-S02-, RaRa N-carbonilo-, RaRa N- carbonil-N(Ra), y donde alquiloCi-6 o alcoxiC1-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por al menos uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en RaRa N, halógeno, hidroxi, ciano; alcoxicarboniloCi.4, RaRaN-carbonilo, RaRa N-S02-, alcoxid-4, alquiloC1-4S(0)w-, donde w es 0, 1 o 2; Rp se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en RaRaN-, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxicarboniloCi-4, RaRa N-carbonilo, RaRaN-S02-, alcoxiC^ y alquiloCi-4S(0)w-, donde w es 0, 1 o 2; Rp se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxicarboniloCi-4, RaRa'N-carbonilo, RaRa'lM-S02-, alcoxiC1-4, alquiloC1-4S(0)w- y cicloalqu¡loC3-6, donde w es 0, 1 o 2 y donde cicloalquiloC3-6 está opcionalmente sustituido por Rp "; Rp se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxicarboniloC^, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, alcoxiCi-4 y alquiloC1-4S(0)w- y alquiloCi-6, donde w es 0, 1 o 2 y alquiloCi-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; Rl se selecciona independientemente del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, ciano, hidroxilo y alcoxiCi-6; Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi-6, alqueniloC3.6 (donde cualquier enlace insaturado no está ligado directamente a un nitrógeno), alquiniloC3-6 (donde cualquier enlace insaturado no está ligado directamente a un nitrógeno), cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6-S(0)2- y alquiloCi-6-N(Ra)carbonilo, donde alquiloCi-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ; alqueniloC3-6 y alquiniloC3-6 están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente que se selecciona de R , y cicloalquiloC3-6 está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona de Rp".
Por ejemplo, Ri se puede seleccionar del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi, etoxi, -0-(CH2)2-NH2, -0-CH2-CN o -0-(CH2)2-OH. En determinadas modalidades, R2 se puede seleccionar del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, etilo, propilo, cicloalquiloC3-5, cicloalquiloxiC3-6, cicloalquiloC3-5-alquiloCi.2, o un heterarilo de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan de O, N y S, por ejemplo, R2 se puede seleccionar del grupo que consiste en furilo, tienilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo y pirrolilo, por ej., puede ser 3-furilo o 5-isoxazolilo.
En la presente se proporcionan compuestos que se pueden seleccionar del grupo que consiste en: ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-5-etilbenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-metoxi-benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-propil-benzoico; ácido 6- (bencenosulfinilmetil)-3-etil-2-metoxi-benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-ciclopropil-2-metoxi-benzoico; ácido 6-(4-clorobencenosulfonilmetil)-3-etil-2-metoxi-benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxi-benzoico¡ ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-metil-benzoico; ácido 3-etil-2-metoxi-6-(2-metilbencenosulfonilmetil) benzoico; ácido 6- (bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxi-benzoico; ácido 6-(1 -bencenosulfoniletil)-3-etil-2-metoxi-benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(oxazol-5-il)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil-3-(isotiazol-5-il)-2-metoxi-benzoico; ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(furan-3-il)benzoico; ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(oxazol-5-il)benzoico; ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(2-metil-bencenosulfonilmetil) benzoico; ácido 6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(oxazol-4-il)-2-metoxibenzoico; 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isotiazol-4-il)-2-metoxibenzoico; ácido (Z)-6-((2-(3-(d¡etilamino)prop-1-enil)bencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido (E)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)bencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-etoxi-3-(furan-3- il)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidrox¡-benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(2-hidroxietoxi)benzoico; ácido 6-(2-(3- dietilaminopropil)bencenosulfonilmet¡l)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(piridin-3-ilsulfonilmetil)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isoxazol-3-il)-2-metox¡benzoico; ácido 3-(furan-3-il)- 2- metoxi-6-(2-metoxibencenosulfonilmetil)-benzoico¡ ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(piridin-2-ilsulfonilmetil)benzoico; ácido 3-etil-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-2- metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)- 3- ciano-2-metoxi-benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-2-il)-2-metoxi-benzoico; clorhidrato del ácido 2-(2-amínoetoxi)-6- (bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoico¡ clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-6-(3- clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoico; clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoico; clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-3 -(furan-3 -il)-6-(2-metoxibencenosulfonilmetil)benzoico; ácido 6-(2-clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(3-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(2-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 3-(furan-3-il)-6-(3- metoxibencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoico; clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-3-etil-6-bencenosulfonilmetilbenzoico; clorhidrato del ácido 2-(3-aminopropoxi)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoico¡ ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tien-2-il)benzo¡co; ácido 6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6- (bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-fenilbenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(3-piridil)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(pirazol-3-il)benzoico; ácido 2-metoxi-6-(2-met¡lbencenosulfonilmetil)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tiazol-2-il)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(2-metoxietoxi)-benzoico; clorhidrato del ácido 6- (bencenosulfonilmetil)-2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-(furan-3-il)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metioxi-3-(tien-3-il)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(cianometoxi)-3-(furan-3-il)benzoico; clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetilamino)-6-bencenosulfonilmetil-3-(furan-3-il)-benzoico; clorhidrato del ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-[2-(metilamino)-etoxi]benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzoico; clorhidrato del ácido 2-(2-aminopropoxi)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-benzoico; ácido 6-bencenosulfonilmetil-3-etil-2-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-benzoico; clorhidrato del ácido 2-(3-aminopropil)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-benzoico; ácido 6- (bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(pirazol-1-il)benzoico; ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)benzoico; ácido 2-ácido (bencenosulfonilmetil)naftaleno-l -carboxílico; ácido 3-(furan-3-il)-6-(2-hidroxibencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoico; ácido 3-(furan-3 -il)-6-(3-hidroxibencenosulfonilmetil)-2-metoxi-benzoico; ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(2-metilfuran-3-il)benzoico; ácido 6- (bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-(1 H-pirazol-3-il)benzoico; ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(piperidina-1-ilsulfonilmetil)benzoico; ácido 3-(furan-3-¡l)-2-metox¡-6-(pirrolidin-l-ilsulfonilmetil)-benzoico; ácido 6-[2-(2- dietilaminoetilamino)bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-etil-3-(furan-3-il)benzoico; ácido 6-[2-(2-dietilaminoetoxi)bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(prop-1-in-1-il)benzoico; ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-6-metoxibenzoico; ácido 6-(ciclohexanosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico¡ ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2- (carbamoilmetoxi)-3-(furan-3 -il)-benzoico; ácido (Z)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1 -enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico¡ ácido 3-(furan-3-il)-6-(3- hidroxipirrolidina-1-ilsulfonilmetil)-2-metoxibenzoico; clorhidrato del ácido 2-(azetidin-3-iloxi)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-benzoico; ácido 6-(biciclo[2.2.2]octano-2-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(biciclo[2.2.2]octano-2-ilsulfonilmetil)-2-metoxi-3 -(tetrahidrofuran-3-il)benzoico; ácido 6-(7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(4,4- difluoropiperidina-1-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(biciclo[2.2.l]heptano-7-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6- (bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metilamino benzoico; ácido 6-(8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 2- (bencenosulfonilmetil)-8-metoxinaftaleno-1-carboxílico¡ ácido 6-[2-(3-dietilaminopropilamino)bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido (Z)-2-(2-cianometoxi)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil) metil)-3-(furan-3-il)benzoico; ácido (Z)-3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-((2-(3-(piperidin-1 -il)prop-1 -enil)bencenosulfonil) metil)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2,4-dimetoxibenzoico; ácido 6-[2-(2- dietilaminometilazetidin-1-il)-bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(cianometilamino)-3-(furan-3-il)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(imidazol-1 -il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tiazol-5-il)benzoico; ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-[(S-fenilsulfonimidoil)metil]benzoico; ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-[(N-metil-S-fenilsulfonimidoil) metiljbenzoico; ácido 6-[(N-ciano-S-fenilsulfonimidoil)metil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de estos.
A continuación se proporcionan los procedimientos para realizar los compuestos descritos en la presente, con referencia a los Esquemas 1-12. En las reacciones que se describen a continuación, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (tales como, grupos hidroxi, amino, tio o carboxi), para evitar su participación indeseada en las reacciones. La incorporación de dichos grupos y los métodos requeridos para introducirlos y retirarlos son conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, véase Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)). El paso de desprotección puede ser el paso final en la síntesis, de modo que la remoción de los grupos protectores proporciona compuestos de Fórmulas I, II, III o IV, como se describen en la presente, o como se ejemplifican en, por ejemplo, la Fórmula General I, a continuación. Los materiales de partida usados en los siguientes esquemas se pueden adquirir o preparar mediante los métodos descritos en la bibliografía química o mediante adaptaciones de estos, usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. El orden en que se llevan a cabo los pasos puede variar dependiendo de los grupos introducidos y de los reactivos usados, pero sería evidente para el experto en la técnica.
En general, la estrategia de síntesis, tal como se representa en el Esquema 1 , implica formar el intermedio 1 F, el cual se puede obtener en una variedad de formas, tal como se ejemplifica a continuación. Entonces, los compuestos de la Fórmula General I se pueden preparar a partir del intermedio 1F mediante la remoción de cualquier grupo protector. Los pasos específicos en el proceso de síntesis se describen más detalladamente a continuación.
ESQUEMA 1 LG1 es un grupo saliente adecuado (tal como un haluro, triflato o tosilato) en el Paso 1(i). La estructura 1A se puede tratar con un tiol apropiado (tal como un ariltiol, heteroariltiol, arilalquiltiol, heteroarilalquiltiol, cicloalquiltiol o heterocicloalquiltiol) en presencia de una base (tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio) en un solvente apropiado (tal como DMF o etanol) y en condiciones apropiadas (tal como calentamiento, por ejemplo, a 80-120 C durante 1-6 horas, o a temperatura ambiente) para proporcionar el tioéter 1B. Los expertos en la técnica conocen una gran variedad de reactivos y condiciones para convertir 1A en el tioéter 1B [por ejemplo, véase Peach in Patai The Chemistry of the Thiol Group, pt2; Wiley: Nueva York, 1974, pp.72 ].
En el Paso 1(ii), la estructura 1B se puede tratar con un agente de oxidación (tal como, ácido 3-cloroperbenzoico) en un solvente adecuado (tal como, diclorometano) en condiciones adecuadas (por ejemplo, a temperatura ambiente o inferior) para proporcionar el derivado de sulfinilo 1F, n=1. De manera alternativa, 1 B se puede tratar con un agente de oxidación (tal como, peróxido de hidrógeno) en un solvente adecuado (tal como, ácido acético) y en condiciones apropiadas (tal como, calentamiento, por ejemplo, a 50-100 °C durante 1-6 horas) para proporcionar el derivado de sulfonilo 1F, n=2. Los expertos en la técnica conocen una gran variedad de reactivos y condiciones apropiados para oxidar 1 B a 1F [por ejemplo, véase Drabowicz, Kielbasinski, Mikolajczyk in Patai, Rappoport, Stirling The Chemistry of Sulphones and Sulphoxides; Wiley: Nueva York, 1988, pp.233-378, pp235- 255. Madesclaire Tetrahedron 1986, 42, 549-5495. Oae The Organic Chemistry of Sulfur, Plenum: Nueva York 1977, pp.385-390. Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: Nueva York, 2001 , pp.1541-1542].
La estructura 1C del Paso 1 (ii¡) alternativo se puede tratar con un agente alquilante (tal como, haluro de alquilo, alquiltriflato o alquiisulfato que puede estar sustituido adicionalmente o no) en presencia de una base (tal como, hidruro de sodio o hexametildisilazida de litio), en un solvente apropiado (tal como, dimetilformamida o tetrahidrofurano) y en condiciones apropiadas (tal como, temperatura ambiente o inferior, por ejemplo, 0°C) para proporcionar 1 F. Los expertos en Ja técnica conocen una gran variedad de reactivos y condiciones apropiados para monoalquilar 1 C para proporcionar 1 F (R7 o R8 = H), o para dialquilar 1C para proporcionar 1 F (R7 y R8? H). Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: Nueva York, 2001 , pp.548-551].
La estructura 1 D del Paso 1 (iv) alternativo se puede tratar en varias condiciones para proporcionar 1 F y para introducir distintos sustituyentes a R2. La conversión de LG2 a R2 puede requerir una cantidad de pasos y la preparación de una cantidad de intermedios. También puede requerir grupos protectores. Si LG2 es un grupo funcional adecuado (tal como un haluro o triflato), se puede introducir un sustituyente mediante la formación de un enlace carbono-carbono para proporcionar 1 F. El enlace carbono-carbono se puede formar usando un arilo o heteroarilo o borano de alquilo, boronato o ácido borónico (tal como un fenilboronato sustituido o un trialquilborano) en presencia de un catalizador de paladio (tal como aducto de cloruro de paladio dppf), en presencia de una base (tal como carbonato de cesio) en un solvente apropiado (tal como diclorometano o tetrahidrofurano) y en condiciones apropiadas (tal como calentamiento, por ejemplo, calentamiento a 80-120 °C durante 1-2 horas o irradiación con microondas a 120-10 °C durante 10 minutos a 1 hora) para proporcionar 1 F. Los expertos en la técnica conocen una gran variedad de reactivos y condiciones apropiados para acoplar organoboranos, boronatos y ácidos borónicos a 1 D. [por ejemplo, véase Miyaura, Suzuki, Chern. 5 Rev. 1995, 95, 2457; Suzuki, Modern Arene Chemistry (2002), 53-106.].
De manera alternativa, el enlace carbono-carbono se puede formar usando un arilo o heteroarilo o vinil estanano en presencia de un catalizador de paladio (tal como aducto de cloruro de paladio dppf), en un solvente apropiado (tal como dimetoxietano o tetrahidrofurano) y en condiciones apropiadas (tal como calentamiento, a 80-120 °C durante 1-2 horas o por irradiación con microondas 120-160 °C durante 10 minutos a 1 hora) para proporcionar 1 F. Los expertos en la técnica conocen una gran variedad de reactivos y condiciones apropiados para acoplar estáñanos a 1 D [por ejemplo, véase Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: Nueva York, 2001 , pp.931-932; De Souza, Current Organic Synthesis (2006), 3(3), 313-326.].
En una modalidad alternativa, el enlace carbono-carbono se puede formar usando un alqueno (tal como un acrilato sustituido) en presencia de un catalizador (tal como un catalizador de paladio, por ejemplo, tetrakis-(trifenilfosfina) paladio) y una base o sal (tal como tributilamina o acetato de potasio) y en condiciones apropiadas (tal como calentamiento, a 80-120 °C durante 1-2 horas o por irradiación con microondas a 120-160 °C durante 10 minutos a 1 hora) para proporcionar 1 F. Los expertos en la técnica conocen una gran variedad de reactivos y condiciones apropiados para acoplar alquenos a 1 D [por ejemplo, véase Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5,h Edition, Wiley: Nueva York, 2001 , pp.930-931], El enlace carbono-carbono se puede formar, de manera alternativa, usando un reactivo de organozinc (tal como un haluro de zinc de alquilo) en presencia de catalizadores (tal como un catalizador de paladio, por ejemplo, tetrakis-(trifenilfosfina) paladio y/o un catalizador de cobre, tal como un haluro de cobre (I)) y una base o sal (tal como tributilamina o acetato de potasio) y en condiciones apropiadas (tal como calentamiento a 80-120 °C durante 1-2 horas o por irradiación con microondas a 120-160 °C durante 10 minutos a 1 hora) para proporcionar 1F. Los expertos en la técnica conocen una gran variedad de reactivos y condiciones apropiados para acoplar reactivos de organozinc a 1D. [por ejemplo, véase Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5,h Edition, Wiley: Nueva York, 2001 , pp.540-541]. El enlace carbono-carbono también se puede formar usando un alquino (tal como un acetileno sustituido) en presencia de un catalizador (tal como un catalizador de paladio, por ejemplo, tetrakis-(trifenilfosfina) paladio y/o un catalizador de cobre, tal como un haluro de cobre (I)) y una base o sal (tal como tributilamina o acetato de potasio) y en condiciones apropiadas (tal como calentamiento a 80-120 °C durante 1-2 horas o por irradiación con microondas a 120-160 °C durante 10 minutos a 1 hora) para proporcionar IF. Los expertos en la técnica conocen una gran variedad de reactivos y condiciones apropiados para acoplar alquinos a 1 D [por ejemplo, véase Chinchilla, Najera, Chemical Reviews 5 (2007), 107(3), 874-922].
Si LG2 es un grupo funcional adecuado (tal como un haluro o triflato), se puede introducir un sustituyente mediante la formación de un enlace carbono-nitrógeno para proporcionar 1F. El enlace carbono-nitrógeno se puede formar usando una amina primaria o secundaria o un heterociclo que contiene un resto NH (tal como una piperidina, pirazol o pirrolidina) en condiciones apropiadas (tal como calentamiento en presencia de un catalizador de paladio o cobre) para proporcionar 1F. Los expertos en la técnica conocen una gran variedad de reactivos y condiciones apropiados para acoplar dichos restos a 1 D [Mauger, Mignani Aldrichimica Acta (2006), 39(1), 17]. Si LG2 es un grupo funcional adecuado (tal como un haluro o triflato), se puede convertir a otro grupo funcional (tal como un ácido borónico o éster de boronato o un trialquilestanano) y el sustituyente de R2 introducido mediante el acomplamiento a un haluro o triflato de arilo (o heteroarilo), como se describe anteriormente, o mediante el tratamiento con cianuro de zinc en presencia de un catalizador (tal como un catalizador de paladio, por ejemplo, tetrakis-(trifenilfosfina) paladio) se puede usar para introducir un nitrilo. Cuando LG2 es el mismo grupo funcional adecuado o uno distinto (tal como un ácido carboxílico, aldehido, cetona o amina), se pueden llevar a cabo reacciones químicas adicionales para convertir dicho grupo en un heterociclo de 5 o 6 miembros. Los expertos en la técnica conocen dichas transformaciones [por ejemplo, véase Joule, Mills y Smith, Heterocyclic Chemistry 3rd Ed., Chapman &Hall, Londres 1995]. 1 E se puede alquilar para dar 1 F, donde R1 es un grupo alcoxi sustituido. 1 E se puede tratar con un haluro de alquilo (tal como etilbromuro, 2-bromoetanol o bromuro 2-[N-(t-butoxicarbonil)amino]etilo) o un alquilsulfonato (tal como un triflato de alquilo o alquiltosilato) en presencia de una base (tal como carbonato de cesio o diisopropiletilamina) para proporcionar 1 F. De manera alternativa, E se puede tratar con un alcohol en presencia de una fosfina (tal como trifenilfosfina) y un agente deshidratante (tal como azodicarboxilato de dietilo) para proporcionar 1 F. Los expertos en la técnica conocen una gran variedad de reactivos y condiciones apropiados para convertir 1 E a 1 F [por ejemplo, véase Mitsunobu, Synthesis (1981 ) 1 ].
El Paso 1 (vi) indica que los compuestos de la Fórmula General I se pueden preparar a partir de 1 F mediante la remoción de cualquier grupo protector. Por ejemplo, el ácido carboxílico presente en todos los compuestos de la Fórmula General I se puede proteger como un éster del ácido carboxílico. Los métodos para escindir el grupo protector incluyen, de modo no taxativo, usando un nucleófilo fuerte en un solvente apropiado (tal como trimetilsilanoato de potasio/tetrahidrofurano o hidróxido de litio/ tetrahidrofurano/agua) o un ácido fuerte (tal como calentamiento en ácido clorhídrico acuoso).
En un ejemplo del Paso 1(vii), el compuesto 1A se puede tratar con sulfito de sodio en un solvente apropiado (tal como agua, tetrahidrofurano) para proporcionar un ácido alquilsulfónico que se puede tratar con un agente clorinante (tal como pentacloruro de fósforo o cloruro de tionilo) para proporcionar 1G (LG4 = Cl). Luego, 1G se puede tratar con una amina cíclica (tal como piperidina o morfolina) en un solvente apropiado (tal como piridina o dimetilformamida) en presencia de una base (tal como diisopropilamina o carbonato de cesio) para proporcionar 1 F, donde A es un heterociclo ligado a N, tal como se muestra en el Paso 1(viii).
En un paso alternativo, 1 E se puede tratar con un agente sulfonilante (tal como cloruro de trifluorometano sulfonilo) para proporcionar 1 H, donde LG3 en un grupo saliente apropiado (tal como un triflato), tal como se muestra en el Paso 1 (ix). Luego, se puede tratar 1 H en varias condiciones para introducir, a R2 distintos sustituyentes y proporcionar 1F. Los métodos descritos en el Paso 1(iv) para introducir sustituyentes mediante la formación de enlaces carbono-carbono y carbono-nitrógeno se pueden usar para convertir 1 H a 1 F, tal como se muestra en el Paso 1 (x).
Tal como se muestra en el Paso 1(xi) alternativo, se puede tratar 1A con un sulfinato apropiado (tal como un arilsulfinato, heteroaril sulfinato, arilalquilsulfinato, cicloalquilsulfinato o heterocicloalquil sulfinato) en presencia de una base (tal como bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o diisopropiletilamina) en un solvente apropiado (tal como dimetilacetamida/agua) y en condiciones apropiadas (tal como calentamiento, por ejemplo, a 80-120 °C durante 1-6 horas), para proporcionar la sulfona 1 F.
Más específicamente, los compuestos de la Fórmula General II se pueden preparar a partir de un ácido 2-metilbenzoico sustituido apropiadamente usando la vía sintética general resumida en el Esquema 2.
ESQUEMA 2 El compuesto 2A incluido en el Paso 2(i) se puede tratar con un agente de oxidación (tal como (diacetoxiyodo)benceno/bromuro de potasio o ácido peroxidisulfúrico o bromato de sodio) en un solvente apropiado (tal como diclorometano) para proporcionar la lactona 2B. El haluro de arilo 2B se puede tratar con varios reactivos, tal como se describen en el Paso 1(iv), para derivar el anillo de fenilo y proporcionar 2C, tal como se muestra en el Paso 2(ü).
Se puede tratar 2A con un tiol apropiado (tal como un ariltiol o un heteroariltiol o un arilalquiltiol) en presencia de una base (tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio) en un solvente apropiado (tal como DMF o etanol) y en condiciones apropiadas (tal como calentamiento, por ejemplo, a 80-120 °C durante 1-6 horas), para dar el tioéter 2D, como en el Paso 2(iii). En el Paso 2(iv), el compuesto 2D se puede tratar con un agente de oxidación (tal como ácido 3-cloroperbenzoico) como se describe en el Paso 1(ii) para proporcionar el derivado de sulfinilo de la Fórmula General II. De manera alternativa, se puede tratar 2D con un agente de oxidación (tal como peróxido de hidrógeno) como se describe en el Paso 1(ii) para proporcionar el derivado de sulfonilo de la Fórmula General II.
De manera alternativa, los compuestos de la Fórmula General II se pueden preparar a partir de un haluro 2-carboxibencilo sustituido apropiadamente, tal como 3A usando el método sintético general resumido en el Esquema 3.
ESQUEMA 3 El compuesto 3A se puede tratar con un tiol apropiado (tal como un ariltiol) usando los métodos descritos en el Paso 1(i) para proporcionar el tioéter 3B (Paso 3(i)). Se puede tratar 3B con un agente de oxidación (tal como peróxido de hidrógeno) usando los métodos descritos anteriormente en el Paso 1(¡¡) para proporcionar 3C: Paso 3(ii). En el Paso 3(iii), se puede derivar adicionalmente 3C para dar 3D, usando los métodos descritos anteriormente en el Paso 1 (iv). El compuesto 3D se puede convertir (Paso 3(¡v)) para dar un compuesto de la Fórmula General II mediante la remoción de cualquier grupo protector restante (por ejemplo, mediante hidrólisis de un éster a un ácido carboxílico), tal como se describe en el Paso 1 (vi). De manera alternativa, se puede tratar 3A con un sulfinato apropiado (tal como un arilsulfinato), tal como se muestra en el Paso 1 (xi) para proporcionar la sulfona 3C. Paso 3(v)).
Los compuestos de la Fórmula General II se pueden preparar a partir de un ácido 2-hidroxi-6-metilbenzoico sustituido apropiadamente, tal como 4B usando la vía sintética resumida en el Esquema 4.
ESQUEMA 4 Por ejemplo, el compuesto 4A se puede tratar con bromo en un solvente apropiado (tal como ácido acético) y en condiciones apropiadas (tal como enfriamiento por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, a 0°C) para proporcionar 4B, tal como se resume en el Paso 4(i). Se puede tratar 4B con un agente de bromación (tal como N-bromosuccinimida) en un solvente apropiado (tal como diclorometano), en presencia de una amina catalítica (tal como diisopropilamina) en condiciones apropiadas (tal como enfriamiento por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, a 0°C) para proporcionar el arilbromuro 4C (Paso 4(H)). Se puede tratar 4C con un agente alquilante (tal como dimetilsulfato) en presencia de una base (tal como carbonato de potasio o hidruro de sodio) en un solvente apropiado (tal como acetona seca o tetrah id rof u rano) y en condiciones apropiadas (tal como calentamiento, por ejemplo, a reflujo) para proporcionar el metil éter 4D (Paso 4(iii)). Los métodos alternativos para preparar 4D a partir de 4C que son conocidos en la técnica pueden involucrar el tratamiento de 4C con un haluro de alquilo (tal como yodometano) en presencia de una base (tal como carbonato de cesio o diisopropiletilamina) [por ejemplo, véase Feuer y Hooz in Patai The chemistry of the ether linkage; Wiley: Nueva York, 1967, pp.446-460], o con un alcohol, (tal como metanol) en presencia de trifenilfosfina y un agente deshidratante (tal como dietilazodicarboxilato) [por ejemplo, véase Mitsunobu, Synthesis 1981 , 1], se puede tratar 4D con un agente de bromación (tal como 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína o N-bromosuccinimida) en un solvente apropiado (tal como 1,2-dicloroetano) en presencia de un iniciador radical libre (tal como AIBN) y en condiciones apropiadas (tal como calentamiento en una fuente de luz fuerte) para proporcionar una mezcla de 4E y 4F, como en el Paso 4(iv). Se pueden separar 4E y 4F por métodos cromatográficos u otros métodos. Las condiciones de halogenación alternativas son conocidas en la técnica y se pueden usar para preparar 4E y 4F [por ejemplo, véase Huyser in Patai The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond; Wiley: Nueva York, 1973, pp.549].
Se puede tratar el compuesto 4E con un tiol apropiado (tal como un ariltiol) para dar el tioéter 4G usando los métodos descritos en el Paso 1(i). Se puede derivar 4G para dar 4H usando los métodos descritos en el Paso 1 (iv). Luego, se puede tratar el compuesto 4H con un agente de oxidación para dar el sulfóxido 41 usando los métodos descritos en el Paso 1 (ii). En el Paso 4(viii), se puede convertir 41 para dar un compuesto de la Fórmula General II mediante la remoción de cualquier grupo protector (por ejemplo, mediante hidrólisis de un éster a un ácido carboxílico), tal como se describe en el Paso 1 (vi).
En otro esquema, los compuestos de la Fórmula General II se pueden preparar a partir de 4E o 4F usando la vía sintética, tal como se describe en el Esquema 5.
ESQUEMA 5 En el Paso 5(i), los compuestos 4E o 4F, o una mezcla de 4E y 4F, se pueden tratar con un sulfinato de arilo (o heteroarilo) (tal como un bencenosulfinato sustituido) en un solvente apropiado (tal como dimetilacetamida/agua) y en presencia de una base (tal como bicarbonato de sodio) en condiciones apropiadas (tal como agitación a temperatura ambiente o calentamiento, por ejemplo, a 50-120 °C durante 1-5 horas) para proporcionar la sulfona 5A. De manera alternativa, el compuesto 4G (Paso 5(H)) se puede tratar con un agente de oxidación para proporcionar la sulfona 5A usando los métodos descritos en el Paso 1(i¡). El compuesto 5A se puede derivar para dar 5B usando los métodos descritos en el Paso 1(iv), tal como se muestra en el Paso 5(iii).
De manera alternativa, se puede tratar 4H con un agente de oxidación para proporcionar la sulfona 5B usando los métodos descritos en el Paso 1 (i¡). Luego, el compuesto 5B se puede convertir para dar un compuesto de la Fórmula General II mediante la remoción de cualquier grupo protector (por ejemplo, mediante hidrólisis de un éster a un ácido carboxílico), tal como se describe en el Paso 1 (vi).
En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula General II se pueden preparar a partir de 5A usando la vía sintética descrita en el Esquema 6.
ESQUEMA 6 El compuesto 5A se puede tratar con un diboronato (tal como bis-pinacolatodiboron) en presencia de un catalizador de paladio (tal como aducto de cloruro de paladio dppf) y una base (tal como acetato de potasio o diisopropilamina) en un solvente apropiado (tal como dioxano/agua) y en condiciones apropiadas (tal como calentamiento, por ejemplo, a 80-120 durante 1-2 horas o por irradiación con microondas a 120-160 °C durante 10 minutos a 1 hora) para proporcionar 6A, tal como se muestra en el Paso 6(i). Los expertos en la técnica conocen una gran variedad de reactivos y condiciones apropiados para convertir un arilhaluro en un arilborano (o arilboronato) [por ejemplo, véase Marshall Chemtracts (2000), 13(4), 219-222], el Compuesto 6A se puede tratar con un haluro de arilo o haluro de heteroarilo en presencia de reactivos adecuados, tales como, fosfina (tales como, tri-terc-butil-fosfonio tetrafluoroborato), una base (tal como, carbonato de cesio) y un catalizador (tal como, tris-(dibencilidenoacetona)-dipaladio) en un solvente apropiado (tal como, agua/dioxano) en condiciones apropiadas (tal como, calentamiento a 80-120 °C durante 1-2 horas o por irradiación con microondas a 80-120 °C durante 10 minutos a 1 hora) para proporcionar 6B. Los expertos en la técnica conocen una gran variedad de reactivos y condiciones apropiados para acoplar un arilborano o arilboronato, tal como 6A a un haluro de arilo o haluro de heteroarilo para dar 6B [por ejemplo, véase Miyaura, Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457], El compuesto 6B se puede convertir para dar un compuesto de la Fórmula General II mediante la remoción de cualquier grupo protector (por ejemplo, mediante hidrólisis de un éster a un ácido carboxílico), tal como se describe en el Paso 1 (vi).
En otro esquema, los compuestos de la Fórmula General II se pueden preparar a partir de 5B mediante la vía descrita en el Esquema 7.
ESQUEMA 7 El compuesto 5B se puede tratar con un agente de metilación (tal como, haluro de metilo, triflato de metilo o metiisulfato) usando el método descrito en el Paso 1(iii) para proporcionar 7A. Luego, el compuesto 7A se puede convertir para dar un compuesto de la Fórmula General II mediante la remoción de cualquier grupo protector (por ejemplo, mediante hidrólisis de un éster a un ácido carboxílico), tal como se describe en el Paso 1 (vi).
De manera alternativa, los compuestos de la Fórmula General II se pueden preparar a partir de 5A mediante la vía sintética descrita en el Esquema 8.
ESQUEMA 8 Por ejemplo, el compuesto 5A se puede tratar con un estanano (tal como, 1-etoxivinil tributil estanano) en presencia de un catalizador de paladio (tal como, tetrakis-(trifenilfosfina)paladio) y un aducto (tal como cloruro de litio, acetato de potasio o diisopropiletilamina), en un solvente adecuado (tal como dioxano) y en condiciones adecuadas (tal como, calentamiento a 80- 120 °C durante 1-2 horas o por irradiación con microondas a 120-170 °C durante 10-45 minutos) seguido de agitación con un ácido acuoso (tal como, ácido clorhídrico 1 M) para proporcionar la cetona 8A (Paso 8(i)). En el Paso 8(ii), el compuesto 8A se puede tratar con reactivo de Brederick en un solvente adecuado (tal como dioxano) y en condiciones apropiadas (tal como calentamiento a 60-100 °C durante 1-2 horas o por irradiación con microondas a 120-170 °C durante 10-45 minutos) para proporcionar 8B. Se puede tratar 8B con clorhidrato de hidroxilamina en un solvente adecuado (tal como etanol/piridina) y en condiciones apropiadas (tal como, calentamiento a reflujo durante hasta 12 horas) para proporcionar 8C (Paso 8(iii)). El compuesto 8C se puede disolver en un solvente apropiado (tal como, etanol) y calentar (por ejemplo, a reflujo o a temperatura superior en un recipiente sellado durante varias horas) para proporcionar 8D, como en el Paso 8(¡v)). Luego, el compuesto 8D se puede convertir para dar un compuesto de la Fórmula General II mediante la remoción de cualquier grupo protector (por ejemplo, mediante hidrólisis de un éster a un ácido carboxílico), tal como se describe en el Paso 1 (vi).
Los compuestos de la Fórmula General II también se pueden preparar a partir de 8A mediante la vía sintética descrita en el Esquema 9.
ESQUEMA 9 Por ejemplo, el compuesto 8 A se puede bromar (por ejemplo, con bromo/ácido acético) para dar la bromocetona 9A. Se pueden usar otros métodos para halogenar 8A usando las condiciones modificadas que se conocen en la técnica, [por ejemplo, véase Huyser in Patai The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond; Wiley: Nueva York, 1973, pp.549], como en el Paso 9(i). En el Paso 9(ii), el compuesto 9A se puede tratar con formiato de amonio en ácido fórmico en condiciones apropiadas (tal como, calentamiento, por ejemplo, a 40-100 °C durante 1-12 horas) para proporcionar 9B. Se puede convertir 9B para dar un compuesto de la Fórmula General II mediante la remoción de cualquier grupo protector (por ejemplo, mediante hidrólisis de un éster a un ácido carboxílico), tal como se describe en el Paso 1 (vi).
En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula General III se pueden preparar a partir de 10A mediante la vía sintética descrita en el Esquema 10. El compuesto 10A se puede preparar mediante el método descrito en el Esquema 5 para sintetizar 5A.
ESQUEMA 10 En el Paso 10(¡), el compuesto 10A se puede tratar con estanano (tal como 3-tribut¡lestanil-(Z)-prop-2-en-1-ol) en un solvente adecuado (tal como tolueno) y en presencia de un catalizador de paladio (tal como bis-(tributilfosfina)paladio) y en condiciones apropiadas (tal como agitación a temperatura ambiente o calentamiento a una temperatura de hasta 80 °C) para proporcionar 10B. La derivación de 10B para dar 10C se puede lograr usando los métodos descritos en el Paso 1 (iv). (Paso 10(ii)). El alcohol alílico presente en 10C luego se puede modificar para introducir un grupo saliente en el Paso 10(iii). Por ejemplo, se puede tratar 10C con un agente halogenante (tal como, tetrabromuro de carbono/trifenilfosfina en un solvente apropiado (tal como diclorometano) para dar un alquilhaluro. Se puede convertir 10C en el alquilhaluro correspondiente usando métodos alternativos conocidos en la técnica [por ejemplo, véase Larock Comprehensive Organic Transformations', VCH: Nueva York 1989, p.353.]. De manera alternativa, se puede modificar 10C para introducir un grupo saliente alternativo (como mesilato, tosilato o trifluorometilsulfonato) mediante el tratamiento del alcohol con un cloruro de sulfonilo (tal como, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo o cloruro de trifluorometanosulfonilo) en presencia de una base (tal como diisopropiletilamina) y en un solvente tal como diclorometano. Luego de la evaporación, el residuo se puede disolver en un solvente apropiado (tal como tetrahidrofurano) y tratar con una amina (tal como dietilamina) y la mezcla se puede agitar para proporcionar 10D.
El compuesto 10D se puede convertir, como en el Paso 10(iv), para dar un compuesto de la Fórmula General II mediante la remoción de cualquier grupo protector (por ejemplo, mediante hidrólisis de un éster a un ácido carboxílico), tal como se describe en el Paso 1 (vi). De manera alternativa, el compuesto 10D se puede disolver en un solvente apropiado (tal como metanol o acetato de etilo) y se puede agregar un catalizador (tal como paladio sobre carbono) y la mezcla se puede agitar en una atmósfera de hidrógeno para proporcionar 10E. Paso 10(v). Se pueden usar varios métodos conocidos en la técnica para convertir 10D en 10E [por ejemplo, véase Rylander Hydrogenation methods1, Academic Press Nueva York, 1985], el compuesto 10E se puede convertir para dar un compuesto de la Fórmula General II mediante la remoción de cualquier grupo protector (por ejemplo, mediante hidrólisis de un éster en un ácido carboxílico), tal como se describe en el Paso 1 (vi). \ En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula General II se pueden preparar a partir de 4E usando la vía sintética descrita en el Esquema 11.
ESQUEMA 11 El compuesto 4E se puede tratar, como en el Paso 11(¡), con un ácido de Lewis en condiciones de reacción apropiadas (tal como tribromuro de boro en diclorometano con enfriamiento, por ejemplo, a -70°C o cloruro de aluminio y dimetilanilina en diclorometano a temperatura ambiente) para proporcionar 11 A. El compuesto 4E se puede desmetilar mediante otros métodos conocidos por los expertos en la técnica [por ejemplo, véase Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1991), pp. 146-149]. El compuesto 11A se puede tratar con un tiol (tal como un ariltiol) para dar el tioéter 11 B usando los métodos descritos en el Paso 1(i). Luego, se puede tratar 11 B con un agente de oxidación (tal como peróxido de hidrógeno) para dar la sulfona 11C usando los métodos descritos en el Paso 1(ii). Se puede derivar 11C para dar 11D usando los métodos descritos en el Paso 1(iv). Se puede tratar 11D con un haluro de alquilo (tal como etilbromuro, 2-bromoetanol o bromuro 2-[N-(t-butoxicarbonil)amino]etilo) en presencia de una base (tal como carbonato de cesio o diisopropiletilamina) para proporcionar 11 E. De manera alternativa, se puede tratar 11 D con un alcohol en presencia de una fosfina (tal como trifenilfosfina) y un agente deshidratante (tal como azodicarboxilato de dietilo) para proporcionar 11 E. Los expertos en la técnica conocen una gran variedad de reactivos y condiciones apropiados para convertir 11 D en 11E [por ejemplo, véase Larock Comprehensive Organic Transformations', VCH: Nueva York 1989, p.445].Se puede convertir 11E para dar un compuesto de la Fórmula General II mediante la remoción de cualquier grupo protector (por ejemplo, mediante hidrólisis de un éster a un ácido carboxílico), tal como se describe en el Paso 1(v¡).
En una modalidad alternativa, el compuesto 5A se puede desmetilar mediante el Paso 11 (vii) para proporcionar 11 C usando los métodos descritos en el Paso 11 (i).
En aun otra modalidad, los compuestos de la Fórmula General II que tienen un anillo bicíclico, tal como un anillo de naftaleno, se pueden preparar a partir de 12A usando la vía sintética descrita en el Esquema 12.
ESQUEMA 12 En el Paso 12(i), por ejemplo, el compuesto 12A se puede tratar con un agente de bromación para dar el bromuro 12B usando los métodos descritos en el Paso 4(iv). Luego, se puede tratar 12B con un tiol apropiado (tal como un ariltiol) para dar el tioéter 12C usando los métodos descritos en el Paso 1 (iv). A su vez, se puede tratar 12C con un agente de oxidación (tal como peróxido de hidrógeno) para dar la sulfona 12D usando los métodos descritos en el Paso 1(ii). Luego, se puede convertir 12D para dar 12E mediante la remoción de cualquier grupo protector (por ejemplo, mediante hidrólisis de un éster a un ácido carboxílico), tal como se describe en el Paso Kvi).
En aun otra modalidad, los compuestos de la Fórmula la o Ib donde W representa S(0)(NR11), tal como, el compuesto de la Fórmula General IV se puede preparar usando la vía sintética descrita en el Esquema 13.
ESQUEMA 13 En el Paso 13(i), por ejemplo, se puede tratar 13A con un agente de oxidación (tal como ácido 3-cloroperbenzoico) en un solvente adecuado (tal como diclorometano) en condiciones adecuadas (por ejemplo, a temperatura ambiente o inferior) para dar el derivado de sulfinilo 13B. Los expertos en la técnica conocen una gran variedad de reactivos y condiciones apropiados para oxidar 13A a 13B. [por ejemplo, véase Drabowicz, Kielbasinski, Mikolajczyk in Patai, Rappoport, Stirling The Chemistry of Sulphones and Sulphoxides; Wiley: Nueva York, 1988, 20 pp.233-378, pp235-255. Madesclaire Tetrahedron 1986, 42, 549-5495. Oae The Organic Chemistry of Sulfur, Plenum: Nueva York 1977, pp.385-390. Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: Nueva York, 2001 , pp.1541- 1542].
En el Paso 13(i¡), se puede convertir 13B en 13C mediante el tratamiento con trifluoroacetamida en presencia de dímero de óxido de magnesio, diacetato de yodobenceno y acetato de rodio. Se puede lograr la remoción del grupo trifluoroacetato en el Paso 13(ii¡) o Paso 13(v) mediante el tratamiento con una base, tal como carbonato de potasio en un solvente, tal como metanol. Si el grupo PG en 13C es Me, se puede formar el producto ciclado 13D. De manera alternativa, si el grupo PG es, por ejemplo, un grupo tere-butilo, se genera 13E. Se puede alquilar 13E para dar 13F mediante el tratamiento con un fluoroborato de alquiloxonio para dar 13F. Se pueden convertir 13D o 13F en un compuesto de la Fórmula General IV usando las condiciones descritas en el Paso 1 (vi).
De manera alternativa, los compuestos 13H donde R11 es un grupo CN se pueden preparar a partir de 13A mediante el tratamiento con cianamida en presencia de diacetato de yodobenceno. La oxidación posterior de 13G, tal como se describe en el Paso 13(i), daría 13F que podría convertirse en un compuesto de la Fórmula General IV usando las condiciones descritas para el Paso 1 (vi).
Un experto en la técnica apreciará que, por ejemplo, los esquemas de síntesis descritos en la presente se pueden usar para lograr compuestos de Fórmula la o Ib: Los compuestos de cualquiera de las Fórmulas la, Ib, II, III o IV por ejemplo, la Fórmula General I, como se muestra anteriormente, o cualquiera de los intermedios descritos anteriormente en los esquemas, se pueden derivar usando uno o más métodos de síntesis estándar conocidos por los expertos en la técnica. Dichos métodos pueden involucrar reacciones de sustitución, oxidación o reducción. Estos métodos también se pueden usar para obtener o modificar compuestos de la Fórmula General I o cualquier intermedio precedente modificando, introduciendo o retirando grupos funcionales apropiados. Los enfoques de sustitución particulares incluyen procedimientos de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, tioacilación, halogenación, sulfonilación, nitración, formilación, hidrólisis y acomplamiento. Estos procedimientos se pueden usar para introducir un grupo funcional en la molécula original (tal como, los anillos aromáticos de nitración o sulfonilación) o para acoplar dos moléculas juntas (por ejemplo, para acoplar una amina a un ácido carboxílico para proporcionar una amida; o para formar un enlace carbono-carbono entre dos heterociclos). Por ejemplo, los grupos alcohol o fenol se pueden convertir en grupos éter acoplando un fenol con un alcohol en un solvente, tal como tetrahidrofurano en presencia de una fosfina (tal como, trifenilfosfina) y un agente deshidratante (tal como, dietilo, diisopropilo o dimetilazodicarboxilato). De manera alternativa, los grupos éter se pueden preparar mediante la desprotonación de un alcohol, usando una base adecuada (tal como hidruro de sodio) seguido de la adición de un agente alquilante (tal como un haluro de alquilo o un alquilsulfonato).
En otro ejemplo, se puede alquilar una amina primaria o secundaria usando un proceso de alquilación reductivo. Por ejemplo, la amina se puede tratar con un aldehido y un borohidruro (tal como, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio) en un solvente (tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, o un alcohol, por ejemplo, etanol) y, cuando sea necesario, en presencia de un ácido (tal como, ácido acético).
En otro ejemplo, se pueden convertir grupos hidroxi (incluyendo grupos fenólicos OH) en grupos salientes, tales como, átomos de halógeno o grupos sulfoniloxi (tales como, alquilsulfoniloxi, por ejemplo, trifluorometilsulfoniloxi o arilsulfonilo, por ejemplo, p-toluenosulfoniloxi) usando las condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un alcohol alifático con cloruro de tionilo en un hidrocarburo halogenado (tal como, diclorometano) para proporcionar el alquilcloruro correspondiente. También se puede usar una base (tal como, trietilamina) en la reacción.
En otro ejemplo, se pueden convertir grupos éster en el ácido carboxílico correspondiente mediante hidrólisis catalizada por ácidos o bases dependiendo de la naturaleza del grupo éster. Se puede lograr la hidrólisis catalizada por ácidos mediante el tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico (tal como, ácido trifluoroacético en un solvente acuoso o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico en un solvente, tal como dioxano). La hidrólisis catalizada por bases se puede lograr mediante el tratamiento con un hidróxido metálico alcalino (tal como, hidróxido de litio en un alcohol acuoso, por ejemplo, metanol).
En otro ejemplo, los sustituyentes aromáticos de halógeno en los compuestos se pueden someter a un intercambio de halógeno-metal mediante el tratamiento con una base (tal como una base de litio, por ejemplo, n-butil o t-butil litio) opcionalmente a temperatura baja (tal como, -78°C) en un solvente (tal como, tetrahidrofurano) y luego la mezcla se puede inactivar con un electrófilo para introducir un sustituyente deseado. Por lo tanto, por ejemplo, se puede introducir un grupo formilo usando dimetilformamida corno el electrófilo. También se pueden someter sustituyentes aromáticos de halógeno a reacciones catalizadas con paladio para introducir grupos, tales como, sustituyentes de ácidos carboxílicos, ésteres, ciano o amino.
Los enfoques de oxidación particulares incluyen deshidrogenaciones y aromatización, descarboxilación y la adición de oxígeno a determinados grupos funcionales. Por ejemplo, se pueden preparar grupos aldehido mediante oxidación del alcohol correspondiente usando condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se puede tratar un alcohol con un agente oxidante (tal como el reactivo de Dess-Martin) en un solvente (tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano). Se pueden usar condiciones de oxidación alternativas, tal como el tratamiento con cloruro de oxalilo y una cantidad activada de dimetiisulfóxido y la posterior inactivación mediante la adición de una amina (tal como, trietilamina). Dicha reacción se puede llevar a cabo en un solvente apropiado (tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano) y en condiciones apropiadas (tal como, enfriamiento por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo, -78°C calentando a temperatura ambiente). En otro ejemplo, se pueden oxidar átomos de azufre al sulfóxido o sulfona correspondiente usando un agente de oxidación (tal como un peroxiácido, por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico) en un solvente inerte (tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano) a alrededor de temperatura ambiente.
Los enfoques de reducción particulares incluyen la remoción de átomos de oxígeno a partir de grupos funcionales particulares, la saturación (o saturación parcial) de compuestos insaturados que incluyen anillos aromáticos. Por ejemplo, se pueden generar alcoholes primarios a partir del éster o aldehido correspondiente mediante reducción, usando un hidruro metálico (tal como, hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio en un solvente, tal como metanol). De manera alternativa, se pueden generar grupos -OH a partir del ácido carboxílico correspondiente mediante reducción, usando un haluro metálico (tal como, hidruro de litio y aluminio en un solvente, tal como tetrahidrofurano). En otro ejemplo, se puede reducir un grupo nitro a una amina mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador metálico (tal como, paladio sobre un soporte sólido, tal como, carbono) en un solvente (tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano o un alcohol, tal como, metanol), o mediante reducción química usando un metal (tal como, estaño o hierro) en presencia de un ácido (tal como, ácido clorhídrico). En un ejemplo adicional, se puede obtener una amina mediante la reducción de un nitrilo, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador metálico (tal como, paladio sobre un soporte sólido, tal como, carbono) o níquel de Raney en un solvente (tal como, tetrahidrofurano) y en condiciones adecuadas (tal como enfriamiento a temperatura inferior a la temperatura ambiente, por ejemplo, a -78°C o calentamiento, por ejemplo, a reflujo).
Las sales de los compuestos de la Fórmula General I y IV se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula General I o IV con un ácido o base apropiado en un solvente adecuado o mezcla de solventes (tal como un éter, por ejemplo, dietil éter o un alcohol, por ejemplo, etanol o un solvente acuoso) usando procedimientos convencionales. Las sales del compuesto de la Fórmula General I o IV se pueden intercambiar por otras sales mediante el tratamiento usando procedimientos de cromatografía de intercambio iónico convencionales.
Cuando se desee obtener un enantiómero particular de un compuesto de la Fórmula General I o IV, este se puede producir a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros empleando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por ejemplo, los derivados diastereoméricos (tales como, sales) se pueden producir mediante la reacción de una mezcla de enantiómeros de un compuesto de la Fórmula General I o IV (tal como un racemato) y un compuesto quiral apropiado (tal como una base quiral). Luego, los diastereómeros se pueden separar mediante cualquier medio convencional, tal como, cristalización, y el enantiómero deseado se puede recuperar (tal como, mediante el tratamiento con un ácido cuando el diastereómero es una sal). De manera alternativa, se puede resolver una mezcla racémica de ésteres mediante hidrólisis cinética usando varios biocatalizadores (por ejemplo, véase Patel Steroselective Biocatalysts, Marcel Decker; Nueva York 2000).
En otro proceso de resolución, se puede separar un racemato de compuestos de la Fórmula General I o IV usando cromatografía líquida quiral de alto rendimiento. De manera alternativa, se puede obtener un enantiómero particular usando un intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. También se puede usar cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación con intermedios de productos finales donde se desea obtener un isómero geométrico particular de la invención.
II. Métodos Otro aspecto de la invención proporciona métodos para modular la actividad de MetAP2. Dichos métodos comprenden exponer dicho receptor a un compuesto descrito en la presente. En algunas modalidades, el compuesto utilizado por uno o más de los métodos precedentes es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en la presente, tal como un compuesto de Fórmula la, Ib, II, III o IV. La habilidad de los compuestos descritos en la presente para modular o inhibir MetAP2 se puede evaluar mediante procedimientos conocidos en la técnica y/o descritos en la presente. Otro aspecto de la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad asociada con la expresión o actividad de MetAP2 en un paciente. Por ejemplo, un método contemplado incluye administrar un compuesto descrito en una cantidad suficiente para establecer la inhibición de MetAP2 intracelular eficaz para inhibir la escisión del sustrato de MetAP2 en el paciente y para inducir la estimulación multiorgánica de procesos antiobesidad en el sujeto, por ejemplo, administrando un compuesto descrito en una cantidad suficiente para reducir la angiogénesis en el paciente.
En determinadas modalidades, la invención proporciona un método para tratar y/o mejorar la obesidad en un paciente administrando una cantidad eficaz de un compuesto descrito. También se proporcionan en la presente métodos para inducir la pérdida de peso en un paciente que lo necesita.
Otros métodos de tratamiento contemplados incluyen un método para tratar o mejorar una afección relacionada con la obesidad o comorbilidad, administrando a un sujeto un compuesto descrito en la presente. Por ejemplo, en la presente se contemplan métodos para tratar la diabetes tipo 2 en un paciente que lo necesita.
Los ejemplos de comorbilidades incluyen trastornos cardíacos, trastornos endocrinos, trastornos respiratorios, trastornos hepáticos, trastornos esqueléticos, trastornos psiquiátricos, trastornos metabolicos y trastornos reproductivos.
Los ejemplos de trastornos cardíacos incluyen hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardíaca isquémica, cardiomiopatía, infarto cardíaco, apoplejía, enfermedad tromboembólica venosa e hipertensión pulmonar. Los ejemplos de trastornos endocrinos incluyen diabetes tipo 2 y diabetes autoinmune latente en adultos. Los ejemplos de trastornos respiratorios incluyen síndrome de obesidad-hipoventilación, asma y apnea del sueño obstructiva. Un ejemplo de trastorno hepático es la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Los ejemplos de trastornos esqueléticos incluyen el dolor de espalda y la osteoartritis de las articulaciones que soportan peso. Los ejemplos de trastornos metabolicos incluyen síndrome de Prader-Willi y síndrome de ovario poliquístico. Los ejemplos de trastornos reproductivos incluyen disfunción sexual, disfunción eréctil, infertilidad, complicaciones obstétricas y anomalías fetales. Los ejemplos de trastornos psiquiátricos incluyen depresión y ansiedad asociadas con el peso.
También se proporciona en la presente un método para tratar o minimizar el riesgo de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, ateroesclerosis, ataque cardíaco, apoplejía o insuficiencia cardíaca) en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito. El paciente que se está tratando puede, por ejemplo, ser obeso, tener sobrepeso y/o padecer diabetes, por ej., diabetes tipo 2. También se proporciona un método para reducir los triglicéridos en el suero de un paciente que lo necesita (por ej., un paciente obeso y/o diabético) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito, donde dicha cantidad terapéuticamente eficaz no modula ni suprime sustancialmente la angiogénesis. En una modalidad particular, se proporciona un método para mejorar o aumentar la lipoproteína de alta densidad (HDL) en el suero de un paciente, que incluye administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito.
También se proporciona en la presente un método para tratar a un paciente diabético que padece hipercolesterolemia, que incluye elevaciones del colesterol de lipoproteína de baja densidad, hiperlipidemia y/o hipoalfalipoproteinemia, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito. Dicha cantidad terapéuticamente eficaz, en algunas modalidades, puede no modular ni suprimir sustancialmente la angiogénesis. Por ejemplo, se proporciona un método para tratar la hiperlipidemia y/o hipercolesterolemia en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de: a) uno o más agentes terapéuticos, cada uno que se selecciona del grupo que consiste en: niacina, una estatina, un fibrato, un inhibidor de la enzima que convierte la angiotensión y un inhibidor de absorción del colesterol (por ej., exetimiba, sirnvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, rosuvastatina, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, gemfibrozil y fenofibrato); y b) un compuesto descrito. Dicho método puede minimizar la descarga, un efecto vasodilatador indeseado de la administración de niacina.
En particular, en determinadas modalidades, la invención proporciona un método para tratar las indicaciones médicas que anteceden, el cual comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en la presente, tal como un compuesto de Fórmula la, Ib, II, III o IV.
La obesidad o la referencia a "sobrepeso" se refieren a un exceso de grasa en proporción a la masa corporal magra. El exceso de acumulación de la grasa está asociado con un aumento del tamaño (hipertrofia), así como de la cantidad (hiperplasia) de células de tejido adiposo. La obesidad se mide de varias formas en términos de peso absoluto, relación de peso:altura, distribución de grasa subcutánea y normas societales y estéticas. Una medida común de la grasa corporal es el índice de masa corporal (BMI). El BMI se refiere a la relación del peso corporal (expresado en kilogramos) con la altura al cuadrado (expresada en metros). El índice de masa corporal se puede calcular correctamente usando cualquiera de las fórmulas: peso(kg) / altura2(m2) (SI) o 703 X peso(lb) / altura2(pulgadas2) (EUA).
De acuerdo con los centros para el control y prevención de la enfermedad de Estados Unidos (CDC), un adulto con sobrepeso tiene un BMI de 25 kg/m2 a 29.9 kg/m2, y un adulto obeso tiene un BMI de 30 kg/m2 o superior. Un BMI de 40 kg/m2 o superior indica obesidad mórbida u obesidad extrema. La obesidad también se puede referir a pacientes con una circunferencia de cintura de alrededor de 102 cm para sujetos masculinos y de alrededor de 88 cm para sujetos femeninos. En el caso de niños, las definiciones de sobrepeso y obesidad toman en cuenta los efectos de la edad y el sexo en la grasa corporal. Los pacientes con antecedentes genéticos distintos pueden ser considerados "obesos" a un nivel distinto de las normas generales que anteceden.
Los compuestos de la presente invención también son útiles para reducir el riesgo de resultados secundarios de la obesidad, tal como la reducción del riesgo de la hipertrofia ventricular izquierda. También se contemplan los métodos para tratar pacientes con riesgo de padecer obesidad, por ejemplo, aquellos pacientes que tienen sobrepeso pero no son obesos, por ej., con un BMI de entre alrededor de 25 y 30 kg/m2. En determinadas modalidades, el paciente es un humano.
El BMI no toma en cuenta el hecho de que el exceso adiposo puede producirse de forma selectiva en distintas partes del cuerpo, y el desarrollo de tejido adiposo puede ser más peligroso para la salud en algunas partes del cuerpo que en otras partes del cuerpo. Por ejemplo, la "obesidad central", generalmente asociada a un cuerpo "con forma de manzana", es el resultado de un exceso de la adiposidad, especialmente, en la región abdominal, que incluye grasa abdominal y grasa visceral, y conlleva un mayor riesgo de comorbilidad que la "obesidad periférica", que generalmente está asociada a un cuerpo "con forma de pera", que resulta de un exceso de la adiposidad, especialmente en las caderas. La medida de la relación de la circunferencia de la cintura/cadera (WHR) se puede usar como un indicador de la obesidad central. Una WHR mínima que indica la obesidad central se ha establecido de varias formas, y un adulto con obesidad central, en general, tiene una WHR de alrededor de 0.85 o superior, en caso de sujetos femeninos y de alrededor de 0.9 o superior, en caso de sujetos masculinos.
Los métodos para determinar si un sujeto tiene sobrepeso o es obeso, los cuales toman en cuenta la relación del exceso de tejido adiposo con la masa corporal magra, implican obtener una composición corporal en cuestión. La composición corporal se puede obtener midiendo el espesor de la grasa subcutánea en múltiples partes del cuerpo, tales como el área abdominal, la región subescapular, los brazos, las nalgas y los muslos. Estas medidas también se usan para calcular la grasa corporal total con un margen de error de aproximadamente cuatro puntos porcentuales. Otro método es el análisis de impedancia bioeléctrica (BIA), que usa la resistencia del flujo eléctrico a través del cuerpo para calcular la grasa corporal. Otro método es utilizar un tanque de agua grande para medir la flotabilidad del cuerpo. El aumento de la grasa corporal dará como resultado una mayor flotabilidad, mientras que una mayor masa corporal muscular dará como resultado una tendencia a hundirse.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar a un sujeto con sobrepeso u obeso, lo que implica determinar un nivel de al menos un biomarcador relacionado con tener sobrepeso o ser obeso en el sujeto, y administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito para alcanzar el nivel diana en el sujeto. Los ejemplos de biomarcadores incluyen peso corporal, índice de masa corporal (BMI), relación de cintura/cadera WHR, adipocinas de plasma y una combinación de dos o más de estos.
En algunas modalidades, el compuesto utilizado por uno o más de los métodos precedentes es uno de los compuestos genéricos, subgenéricos o específicos descritos en la presente, tal como un compuesto de Fórmula la, Ib, II, III o IV.
Los compuestos de la invención se pueden administrar a pacientes (animales y humanos) que necesiten dicho tratamiento en dosificaciones que proporcionen eficacia farmacéutica óptima. Se reconocerá que la dosis que se requiere usar en una aplicación determinada variará de paciente a paciente, no solamente según el compuesto o composición particular seleccionado, sino también según la vía de administración, la naturaleza de la afección que se esté tratando, la edad y afección del paciente, la medicación concurrente o dietas especiales que esté siguiendo el paciente en ese momento y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica; en última instancia, la dosificación apropiada dependerá del criterio del médico tratante. Para tratar las afecciones y enfermedades clínicas mencionadas anteriormente, se puede administrar un compuesto de la presente invención por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, rectal o por atomizador inhalador, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales no tóxicos. La administración parenteral puede incluir inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas o intramusculares o técnicas de infusión.
Se puede continuar el tratamiento durante el período que se desee. Las composiciones se pueden administrar en un régimen de, por ejemplo, una a cuatro o más veces por día. Un período de tratamiento adecuado puede ser, por ejemplo, al menos alrededor de una semana, al menos alrededor de dos semanas, al menos alrededor de un mes, al menos alrededor de seis meses, al menos alrededor de 1 año o indefinidamente. Un período de tratamiento puede finalizar cuando se alcanza un resultado deseado, por ejemplo, un objetivo de pérdida de peso. Un régimen de tratamiento puede incluir una fase correctiva, durante la cual se administra una dosis suficiente para proporcionar la reducción de peso, y se puede continuar con una fase de mantenimiento, durante la cual se administra por ej., una dosis inferior suficiente para evitar el aumento de peso. Probablemente, una dosis de mantenimiento adecuada se encuentra en las partes inferiores de los intervalos de dosis que se proporcionan en la presente, pero los expertos en la técnica pueden establecer fácilmente las dosis correctivas o de mantenimiento para los sujetos individuales sin experimentación excesiva, basándose en la descripción de la presente. Las dosis de mantenimiento se pueden emplear para mantener el peso corporal en los sujetos cuyo peso corporal haya sido controlado previamente por otros medios, que incluyen dieta y ejercicio, procedimientos bariátricos, tales como, cirugías de bypass o banda gástrica o tratamientos empleando otros agentes farmacológicos.
III. Composiciones y kits farmacéuticos Otro aspecto de la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos, tal como se describen en la presente, formulados junto con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos, tal como se describen en la presente, formuladas junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Dichas formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral, (por ej., subcutánea, intramuscular, ¡ntradermal o intravenosa), rectal, vaginal o por aerosol, aunque la forma más adecuada para la administración en cualquier caso determinado dependerá del grado y gravedad de la afección que se esté tratando y de la naturaleza del compuesto particular que se esté usando. Por ejemplo, las composiciones descritas se pueden formular como una dosis unitaria y/o se pueden formular para administración oral o subcutánea.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas de la presente invención se puede usar en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida, que contiene uno o más de los compuestos de la invención, como ingrediente activo, mezclado con un portador o excipiente orgánico o inorgánico para aplicaciones externas, entérales o parenterales.
El ingrediente activo se puede combinar, por ejemplo, de los portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos usuales para comprimidos, granulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma adecuada para su uso. El compuesto objeto activo está incluido en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado tras el proceso o afección de la enfermedad.
Para preparar composiciones sólidas, tales como tabletas, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un portador farmacéuticamente aceptable, por ej., ingredientes de compresión convencionales, tales como, almidón, lactosa, sucrosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ej., agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica de esta. Cuando se refiere a que estas composiciones de preformulacion como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda la composición para que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias equitativamente eficaces, tales como, comprimidos, pildoras y cápsulas.
En formas de dosificación sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, pildoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición en cuestión se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como, citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o cualquiera de los siguientes: 1) rellenos o diluyentes, tales como, almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; 2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y/o acacia; 3) humectantes, tales como, glicerol; 4) agentes desintegrantes, tales como, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; 5) agentes retardantes de la solución, tales como, parafina; 6) aceleradores de la absorción, tales como, compuestos de amonio cuaternario; 7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; 8) absorbentes, tales como, arcilla de caolín y bentonita; 9) lubricantes, tales como, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de estos y 10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, las composiciones también pueden comprender agentes amortiguadores. También se pueden usar composiciones sólidas similares como rellenos en cápsulas rellenas de gelatina duras y blandas usando excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Se puede fabricar un comprimido mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden preparar usando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente activo o dispersante en la superficie. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición en cuestión humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas, tales como, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y membranas, tales como, recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes orgánicos o acuosos farmacéuticamente aceptables o mezclas de estos, y polvos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemutsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición en cuestión, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas y mezclas de estos.
Las suspensiones, además de la composición en cuestión, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de estos.
Las formulaciones para administración rectal o vaginal se pueden presentar como supositorio, que se puede preparar mezclando una composición en cuestión con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o un salicilato y que es sólida a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad corporal y liberará el agente activo.
Las formas de dosificación para administración transdérmica de una composición en cuestión incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, amortiguador o propelente que se pueda requerir.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de una composición en cuestión, excipientes, tales como, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, óxido de zinc y talco o mezclas de estos.
Los polvos y los aerosoles pueden contener, además de una composición en cuestión, excipientes, tales como, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como, clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles insustituidos, tales como, butano y propano.
Las composiciones y los compuestos de la presente invención se pueden administrar alternativamente mediante aerosol. Esto se logra preparando un aerosol acuoso, preparación liposómica o partículas sólidas que contienen el compuesto. Se podría usar una suspensión no acuosa (por ej., propelente de fluorocarbono). Se pueden usar nebulizadores sónicos ya que minimizan la exposición del agente al cizallamiento, lo que puede dar como resultado la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones en cuestión. De manera habitual, un aerosol acuoso se realiza formulando una solución o suspensión acuosa de una composición en cuestión junto con portadores y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los portadores y estabilizantes varían según los requisitos de la composición en cuestión particular pero, típicamente, incluyen tensioactivos no iónicos (por ej., Tweens, plurónicos, polietilenglicol), proteínas inocuas como albúmina sérica, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos como glicina, amortiguadores, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de soluciones isotónicas.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para la administración parenteral comprenden una composición en cuestión en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justamente antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos, solutos que proporcionan la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado o agentes de suspensión o espesantes.
Los ejemplos de portadores acuosos o no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de estos, aceites vegetales, tales como, aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como, oleato de etilo y ciclodextrinas. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, utilizando materiales de recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en caso de dispersiones y utilizando tensioactivos.
En otro aspecto, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas entérales que incluyen un compuesto descrito y un material entérico; y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable de este. Los materiales entéricos se refieren a polímeros que son prácticamente insolubles en el ambiente ácido del estómago, y que son predominantemente solubles en los fluidos intestinales a pH específicos. El intestino delgado es la parte del tracto gastrointestinal (intestino) entre el estómago y el intestino grueso, e incluye el duodeno, yeyuno e íleon. El pH del duodeno es de alrededor de 5.5, el pH del yeyuno es de alrededor de 6.5 y el pH del íleon distal es de alrededor de 7.5. Por consiguiente, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de alrededor de 5.0, de alrededor de 5.2, de alrededor de 5.4, de alrededor de 5.6, de alrededor de 5.8, de alrededor de 6.0, de alrededor de 6.2, de alrededor de 6.4, de alrededor de 6.6, de alrededor de 6.8, de alrededor de 7.0, de alrededor de 7.2, de alrededor de 7.4, de alrededor de 7.6, de alrededor de 7.8, de alrededor de 8.0, de alrededor de 8.2, de alrededor de 8.4, de alrededor de 8.6, de alrededor de 8.8, de alrededor de 9.0, de alrededor de 9.2, de alrededor de 9.4, de alrededor de 9.6, de alrededor de 9.8 o de alrededor de 10.0. Los ejemplos de materiales entéricos incluyen ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), ftalato de polivinilacetato (PVAP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), trimelitato de acetato de celulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de celulosa, hexahidroftalato de acetato de celulosa, ftalato de propionato de celulosa, maleato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de metilacrilato, metilmetacrilato y ácido metacrílico, copolímero de éter de metilvinilo y anhídrido maleico (Gantrez serie ES), copolímero de acrilato de etilo de metilacrilato de etilo-metilmetacrilato- clorotrimetilamonio, resinas naturales, tales como, zeína, laca y colofonia de copal y varios sistemas de dispersión entérica comercialmente disponibles (por ej., Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric y Aquateric). La solubilidad de cada uno de los materiales que anteceden se conoce o se puede determinar fácilmente in vitro. Lo que antecede es una lista de los materiales posibles, pero el experto en la técnica reconocerá, con ayuda de la descripción, que no es taxativa y que otros materiales entéricos pueden lograr los objetivos de la presente invención.
Ventajosamente, la invención también proporciona kits para su uso, por ej., por parte de un consumidor que necesite bajar de peso. Dichos kits incluyen una forma de dosificación adecuada, tales como las que se describen anteriormente y las instrucciones que describen el método de uso de dicha forma de dosificación para mediar, reducir o prevenir la inflamación. Las instrucciones orientarían al consumidor o al personal médico para administrar la forma de dosificación de acuerdo con los modos de administración conocidos por los expertos en la técnica. Dichos kits podrían estar embalados y vendidos ventajosamente en unidades de kits unitarios y múltiples. Un ejemplo de dicho kit es un llamado envase alveolado. Los envases alveolados son conocidos en la industria del embalaje y se están usando ampliamente para el embalaje de formas de dosificación unitaria farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases alveolados generalmente consisten en una lámina de un material relativamente duro cubierto con una hoja de un material plástico preferentemente transparente. Durante el proceso de embalaje se forman huecos en la hoja plástica. Los huecos tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se deben embalar. Luego, los comprimidos o cápsulas se colocan en los huecos y la lámina de material relativamente duro se sella contra la hoja plástica en la cara de la hoja que está en el lado opuesto de la dirección en la cual se formaron los huecos. Como resultado, los comprimidos o cápsulas se sellan en los huecos entre la hoja plástica y la lámina. Preferentemente la fuerza de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden retirar del envase alveolado mediante la aplicación manual de presión a los huecos mediante lo cual se forma una abertura en la lámina en el lugar del hueco. El comprimido o cápsula entonces se puede retirar mediante dicha abertura.
Se puede desear proporcionar un auxiliar de memoria en el kit, por ej., en forma de números junto a los comprimidos o cápsulas donde los números se corresponden con los días del régimen en los cuales se deberían ingerir los comprimidos o cápsulas especificados de esa forma. Otro ejemplo de dicho auxiliar de memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ej., como sigue "primera semana, lunes, martes,... etc.. segunda semana, lunes, martes,..." etc. Otras variaciones de auxiliares de memoria serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o cápsula o varias pildoras o cápsulas a tomarse en un día determinado. Además, una dosis diaria de un primer compuesto puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir de varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El auxiliar de memoria debería reflejar esto.
También se contemplan en la presente métodos y composiciones que incluyen un segundo agente activo, o administrar un segundo agente activo. Por ejemplo, además de tener sobrepeso o de ser obeso, un sujeto o paciente puede tener comorbilidades relacionadas con el sobrepeso o la obesidad, es decir, enfermedades y otras afecciones de salud negativas asociadas a o exacerbadas o precipitadas por tener sobrepeso o ser obeso. Se contemplan en la presente los compuestos descritos en combinación con al menos otro agente que se demostró previamente que trata estas afecciones relacionadas con el sobrepeso o la obesidad.
Por ejemplo, la diabetes tipo II ha sido asociada con la obesidad. Determinadas complicaciones de la diabetes tipo II, por ej., discapacidad y muerte prematura, se pueden prevenir, mejorar o eliminar mediante la pérdida de peso constante (Astrup, A. Pub Health Nutr (2001) 4:499-5 15). Los agentes administrados para tratar la diabetes tipo II incluyen sulfonilureas (por ej., clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida); meglitinidas (por ej., repaglinida y nateglinida); biguanidas (por ej., metformina); tiazolidinadionas (rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona); inhibidores de dipeptidilpeptidasa-4 (por ej., sitagliptina, vildagliptina y saxagliptina); miméticos del péptido similar al glucagón tipo 1 (por ej., exenatida y liraglutida) e inhibidores de alfa-glucosidasa (por ej., acarbosa y miglitol).
Se han relacionado los trastornos y afecciones cardíacos, por ejemplo, hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardíaca isquémica, cardiomiopatía, infarto cardíaco, apoplejía, trombosis venosa e hipertensión pulmonar con el sobrepeso y la obesidad. Por ejemplo, la hipertensión se ha relacionado con la obesidad debido a que el exceso de tejido adiposo secreta sustancias que pasan por los ríñones, lo que genera hipertensión. De manera adicional, con la obesidad, en general, se produce una mayor cantidad de insulina (debido al exceso de tejido adiposo) y este exceso de insulina también eleva la presión sanguínea. Una importante opción de tratamiento de la hipertensión es la pérdida de peso. Los agentes administrados para tratar la hipertensión incluyen clortalidona; hidroclorotiazida; indapamida, metolazona; diuréticos de asa (por ej., bumetanida, ácido etacrínico, furosemida, lasix, torsemida); agentes ahorradores de potasio (por ej., clorhidrato de amilorida, benzamil, espironolactona y triamtereno); agentes periféricos (por ej., reserpina); alfa agonistas centrales (por ej., clorhidrato de clonidina, acetato de guanabenz, clorhidrato de guanfacina y metildopa); bloqueadores alfa (por ej., mesilato de doxazosina, clorhidrato de prazosina y clorhidrato de terazosina); bloqueadores beta (por ej., acebutolol, atenolol, betaxolol, fumarato de bisoprolol, clorhidrato de carteolol, tartrato de metoprolol, succinato de metoprolol, nadolol, sulfato de penbutolol, pindolol, clorhidrato de propranolol y maleato de timolol); bloqueadores alfa y beta combinados (por ej., carvedilol y clorhidrato de labetalol); vasodilatadores directos (por ej., clorhidrato de hidralazina y minoxidil); antagonistas de calcio (por ej., clorhidrato de diltiazem y clorhidrato de verapamil); dihidropiridinas (por ej., besilato de amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina y nisoldipina); inhibidores de ACE (clorhidrato de benazepril, captopril, maleato de enalapril, fosinopril sodio, lisinopril, moexipril, clorhidrato de quinapril, ramipril, trandolapril); bloqueadores del receptor de angiotensina II (por ej., losartán potasio, valsartán e irbesartán); inhibidores de renina (por ej., aliskiren); y combinaciones de estos. Estos compuestos se administran en regímenes y en dosificaciones conocidas en la técnica.
Carr et ál. (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004) Vol. 89, 5 No. 6 2601-2607) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y la dislipidemia.
En general, la dislipidemia se trata con estatinas. Las estatinas, inhibidores de la reductasa HMG-CoA, enlentecen la producción del colesterol en un sujeto y/o retiran la concentración de colesterol de las arterias. Las estatinas incluyen mevastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, velostatina, dihidrocompactina, fluvastatina, atorvastatina, dalvastatina, carvastatina, crilvastatina, bevastatina, cefvastatina, rosuvastatina, pitavastatina y glenvastatina. Estos compuestos se administran en regímenes y en dosificaciones conocidas en la técnica. Eckel (Circulation (1997) 96:3248-3250) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y la enfermedad cardíaca isquémica. Los agentes administrados para tratar la enfermedad cardíaca isquémica incluyen estatinas, nitratos (por ej., isosorbida dinitrato e isosorbida mononitrato), bloqueadores beta y antagonistas del canal de calcio. Estos compuestos se administran en regímenes y en dosificaciones conocidas en la técnica.
Wong et ál. (Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y la cardiomiopatía. Los agentes administrados para tratar la cardiomiopatía incluyen agentes inotrópicos (por ej., digoxina), diuréticos (por ej., furosemida), inhibidores de ACE, antagonistas de calcio, agentes antiarrítmicos (por ej., sotolol, amiodarona y disopiramida) y bloqueadores beta. Estos compuestos se administran en regímenes y en dosificaciones conocidas en la técnica. Yusef et ál. (Lancet (2005) 366(9497): 1640-1649) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y el infarto cardíaco. Los agentes administrados para tratar el infarto cardíaco incluyen inhibidores de ACE, bloqueadores del receptor de angiotensina II, vasodilatadores directos, bloqueadores beta, agentes antiarrítmicos y agentes trombolíticos (por ej., alteplasa, retaplasa, tenecteplasa, anistreplasa y uroquinasa). Estos compuestos se administran en regímenes y en dosificaciones conocidas en la técnica.
Suk et ál. (Stroke (2003) 34:1586-1592) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y las apoplejías. Los agentes administrados para tratar las apoplejías incluyen los agentes antiplaquetarios (por ej., aspirina, clopidogrel, dipiridamol y ticlopidina), agentes anticoagulantes (por ej., heparina) y agentes trombolíticos. Stein et ál. (The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y la trombosis venosa.
Los agentes administrados para tratar la trombosis venosa incluyen agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes y agentes trombolíticos. Sztrymf et ál. (Rev Pneumol Clin (2002) 58(2): 104-10) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y la hipertensión pulmonar. Los agentes administrados para tratar la hipertensión pulmonar incluyen agentes inotrópicos, agentes anticoagulantes, diuréticos, potasio (por ej., K-dur), vasodilatadores (por ej., nifedipina y diltiazem), bosentán, epoprostenol y sildenafil. Los trastornos y afecciones respiratorios, tales como, síndrome de hipoventilación por obesidad, asma y apnea del sueño obstructiva se han relacionado con el sobrepeso y la obesidad. Elamin (Chest (2004) 125:1972-1974) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y el asma. Los agentes administrados para tratar el asma incluyen broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, bloqueadores de leucotrieno y agentes anti Ige. Los agentes de asma particulares incluyen zafirlukast, flunisolida, triamcinolona, beclometasona, terbutalina, fluticasona, formoterol, beclometasona, salmeterol, teofilina y xopenex.
Kessler et ál. (Eur Respir J (1996) 9:787-794) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y la apnea del sueño obstructiva. Los agentes administrados para tratar la apnea del sueño incluyen modafinil y anfetaminas.
Los trastornos y afecciones hepáticos, tales como, enfermedad del hígado graso no alcohólico, se han relacionado con el sobrepeso y la obesidad. Tolman et ál. (Ther Clin Risk Manag (2007) 6:1153-1163) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Los agentes administrados para tratar la enfermedad del hígado graso no alcohólico incluyen antioxidantes (por ej., vitaminas E y C), sensibilizadores de insulina (metformina, pioglitazona, rosiglitazona y betaína), hepatoprotectores y agentes de reducción de lípidos.
Los trastornos y afecciones esqueléticos, tales como, dolor de espalda y osteoartritis de las articulaciones que soportan peso, se han relacionado con el sobrepeso u obesidad, van Saase (J Rheumatol (1988) 5(7): 152-1158) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y la osteoartritis de las articulaciones que soportan peso. Los agentes administrados para tratar la osteoartritis de las articulaciones que soportan peso incluyen acetaminofeno, agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ej., ¡buprofeno, etodolac, oxaprozina, naproxeno, diclofenac y nabumetona), inhibidores COX-2 (por ej., celecoxib), esteroides, suplementos (por ej., glucosamina y sulfato de condroitina) y fluido arterial artificial.
Los trastornos y afecciones metabólicos, por ejemplo, síndrome de Prader-Willi y síndrome de ovario poliquístico, se han relacionado con el sobrepeso y la obesidad. Cassidy (Journal of Medical Genetics (1997) 34:917-923) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y el síndrome de Prader-Willi. Los agentes administrados para tratar el síndrome de Prader-Willi incluyen la hormona de crecimiento humano (HGH), somatropina y agentes para la pérdida del peso (por ej., orlistat, sibutramina, metanfetamina, lonamina, fentermina, bupropión, dietilpropión, fendimetrazina, benzfetamina y topomax.
Hoeger (Obstetrics and Gynecology Clinics of North America (2001) 28(l):85-97) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y el síndrome de ovario poliquístico. Los agentes administrados para tratar el síndrome de ovario poliquístico incluyen sensibilizadores de insulina, combinaciones de estrógeno y progesterona sintéticos, espironolactona, eflornitina y clomifeno. Los trastornos y afecciones reproductivos, tal como, disfunción sexual, disfunción eréctil, infertilidad, complicaciones obstétricas y anomalías fetales, se han relacionado con el sobrepeso u obesidad. Larsen et á. (Int J Obes (Lond) (2007) 8:1189-1198) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y la disfunción sexual. Chung et á. (Eur Urol (1999) 36(l):68-70) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y la disfunción eréctil. Los agentes administrados para tratar la disfunción eréctil incluyen los inhibidores de fosfodiesterasa (por ej., tadalafil, sildenafil citrato y vardenafil), análogos de prostaglandina E (por ej., alprostadil), alcaloides (por ej., yohimbina) y testosterona. Pasquali et ál. (Hum Reprod (1997) 1:82-87) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y la infertilidad. Los agentes administrados para tratar la infertilidad incluyen clomifeno, clomifeno citrato, bromocriptina, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), agonista de GnRH, antagonista de GnRH, tamoxifeno/nolvadex, gonadotropinas, gonadotropina coriónica humana (HCG), gonadotropina menopáusica humana (HmG), progesterona, hormona estimulante del folículo recombinante (FSH), urofolitropina, heparina, folitropina alfa y folitropina beta.
Weiss et ál. (American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 190(4): 10911097) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y las complicaciones obstétricas. Los agentes administrados para tratar las complicaciones obstétricas incluyen clorhidrato de bupivacaína, dinoprostona PGE2, meperidina HCI, ferro-fólico-500/iberet-fólico-500, meperidina, maleato de metilergonovina, ropivacaína HCI, nalbufina HCI, oximorfona HCI, oxitocina, dinoprostona, ritodrina, clorhidrato de escopolamina, citrato de sufentanilo y oxitócico.
Los trastornos y afecciones psiquiátricos, por ejemplo, depresión y ansiedad asociada al peso, se han relacionado con el sobrepeso y la obesidad. Dixson et ál. (Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y la depresión. Los agentes administrados para tratar la depresión incluyen inhibidores de recaptación de serotonina (por ej., fluoxetina, escitalopram, citalopram, paroxetina, sertralina y venlafaxina); antidepresivos tricíclicos (por ej., amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, clorhidrato de dosulepina, doxepina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, opipramol, protriptilina y trimipramina); inhibidores de la oxidasa monoamina (por ej., isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, rasagilina, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatona, linezolida, dienolida kavapirona desmetoxiiangonina y dextroanfetamina); psicoestimulantes (por ej., anfetamina, metanfetamina, metilfenidato y arecolina); antipsicóticos (por ej., butirofenonas, fenotiazinas, tioxantenos, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, paliperidona, simbiax, tetrabenazina y canabidiol); y estabilizadores del humor (por ej., carbonato de litio, ácido valproico, divalproex sodio, valproato sodio, lamotrigina, carbamazepina, gabapentina, oxcarbazepina y topiramato).
Simón et ál. (Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830) establece una relación entre el sobrepeso u obesidad y la ansiedad. Los agentes administrados para tratar la ansiedad incluyen inhibidores de recaptación de serotonina, estabilizadores del humor, benzodiazepinas (por ej., alprazolam, clonazepam, diazepam y lorazepam) antidepresivos tricíclicos, inhibidores de oxidasa monoamina y bloqueadores beta.
Otro aspecto de la invención proporciona métodos para facilitar y mantener la pérdida de peso en un sujeto, lo que implica administrar al sujeto una cantidad de un compuesto eficaz para dar como resultado la pérdida de peso en el sujeto; y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente de pérdida de peso distinto para mantener un peso reducido en el sujeto. Los agentes para la pérdida de peso incluyen serotonina e inhibidores de recaptación de serotonina y noradrenérgicos; inhibidores selectivos de recaptación de serotonina e inhibidores de la lipasa intestinal. Los agentes para la pérdida de peso particulares incluyen, orlistat, sibutramina, metanfetamina, ionamina, fentermina, bupropión, dietilpropión, fendimetrazina, benzfetermina, bromocriptina, lorcaserina, topiramato o agentes que actúan para modular la ingesta de comida bloqueando la acción de la grelina, inhibiendo la actividad de diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1), inhibiendo la actividad estearoil CoA desaturasa 1 (SCD1), inhibiendo la función del I receptor 1 del neuropéptido Y, activando la función del receptor 2 o 4 del neuropéptido Y o inhibiendo la actividad de los cotransportadores 1 o 2 de sodio-glucosa. Estos compuestos se administran en regímenes y en dosificaciones conocidas en la técnica.
Los compuestos descritos en la presente se pueden preparar de varias maneras basándose en las indicaciones contenidas en la presente y en los procedimientos sintéticos conocidos en la técnica. En la descripción de los métodos sintéticos que se describen a continuación, se debe entender que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración de los procedimientos de experimento y análisis, se puede elegir que sean las condiciones estándar para dicha reacción, a menos que se indique de otro modo. El experto en la técnica de la síntesis orgánica comprende que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y las reacciones propuestos. Los sustituyentes no compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para el experto en la técnica y, por lo tanto, se indican métodos alternativos. Los materiales de partida para los ejemplos están disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente mediante métodos estándar a partir de materiales conocidos.
Al menos algunos de los compuestos identificados como "Intermedios" en la presente se contemplan como compuestos de la invención.
Los espectros de 1H NMR se registraron a temperatura ambiente usando un espectrómetro Varían Unity Inova (400MHz) con una sonda de resonancia triple de 5mm para los compuestos de los ejemplos, y un espectrómetro Bruker Avance DRX (400MHz) o un espectrómetro Bruker Avance DPX (300MHz) para los compuestos intermedios. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm con respecto al tetrametilsilano. Se utilizaron las siguientes abreviaturas: br = señal amplia, s = síngulete, d = doblete, dd = doblete doble, ddd = doblete doble doble, dt = triplete doble, tt= triplete triple, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete.
Los experimentos de espectrometría de masas (LCMS) para determinar los tiempos de retención (r/t) y los iones de masa asociados se realizaron usando los siguientes métodos: Método A: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro Micromass Platform LCT con electroaspersión de iones positivos y detección de longitud de onda simple UV 254 nm usando una columna Higgins Clipeus C18 de 5 um 100 x 3.0 mm y un índice de flujo de 2 mL/minuto. El sistema de solvente inicial era 95% agua que contiene 0.1% ácido fórmico (solvente A) y 5% acetonitrilo que contiene 0.1% ácido fórmico (solvente B) durante el primer minuto seguido de un gradiente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante los próximos 14 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 2 minutos adicionales.
Método B: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masa cuadrupolo Waters Micromass ZQ2000 con electroaspersión en modo de iones positivos y negativos y detección de longitud de onda simple UV 254 nm usando una columna Higgins Clipeus C18 de 5 um 100 x 3.0 mm y un índice de flujo de 1 mL/minuto. El sistema de solvente inicial era 85% agua que contiene 0.1% ácido fórmico (solvente A) y 15% metanol que contiene 0.1% ácido fórmico (solvente B) durante el primer minuto seguido de un gradiente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante los próximos 12 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 7 minutos adicionales.
Método C: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masas cuadrupolo Waters Micromass ZQ2000 ligado a un sistema Waters Acquity UPLC con un detector de UV PDA. El espectrómetro tiene una fuente de electroaspersion que funciona en modo de iones positivos y negativos y detección de longitud de onda simple UV 254 nm usando Acquity BEH C18 1.7um o Acquity BEH Shield RP18 1.7um y un índice de flujo de 0.4 mL/minuto. El sistema de solvente inicial era 95% agua que contiene 0.1% ácido fórmico (solvente A) y 5% acetonitrilo que contiene 0.1% ácido fórmico (solvente B) durante los primeros 0.4 minutos seguido de un gradiente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante los próximos 6 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 0.8 minutos adicionales.
Método D: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masas cuadrupolo triple Waters Micro ligado a un sistema Hewlett Packard HP 1100 LC con un detector de UV DAD. El espectrómetro tiene una fuente de electroaspersion que funciona en modo de iones positivos y negativos y detección DAD/ELS usando una columna Higgins Clipeus CI8 100 x 3.0 mm y un índice de flujo de 1 mL/minuto. El sistema de solvente inicial era 85% agua que contiene 0.1% ácido fórmico (solvente A) y 15% metanol que contiene 0.1 % ácido fórmico (solvente B) durante el primer 1.0 minuto seguido de un gradiente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante los próximos 12 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 7 minutos adicionales.
Método E: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro Micromass Platform LC con electroaspersión de iones positivos y negativos y detección de ELS / haz de diodos usando una columna Phenomenex Luna C18(2) 30 x 4.6 mm y un índice de flujo de 2 mL/minuto. El sistema de solvente inicial era 95% agua que contiene 0.1% ácido fórmico (solvente A) y 5% metanol que contiene 0.1% ácido fórmico (solvente B) durante los primeros 0.50 minutos seguido de un gradiente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante los próximos 4 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 0.50 minutos adicionales.
Método F: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masa cuadrupolo Waters ZMD con una fuente de electroaspersión que funciona en modo de iones positivos y negativos y detección de ELS / haz de diodos usando una columna Phenomenex Luna C18(2) 30 x 4.6 mm y un índice de flujo de 2 mL/minuto o equivalente. El sistema de solvente era 95% de agua que contiene 0.1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de metanol que contiene 0.1% de ácido fórmico (solvente B) durante los primeros 0.50 minutos seguido de un gradiente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante los próximos 4 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 1 minuto adicional.
Método G: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masas cuadrupolo simple Finnigan AQA ligado a un sistema Hewlett Packard HP 1050 LC con un detector de haz de diodos.
El espectrómetro tiene una fuente de electroaspersión que funciona en modo de iones positivos. Se logró la detección adicional usando un detector evaporativa de dispersión de luz Sedex 65. La LC se llevó a cabo usando una columna Luna 3um 30 x 4.6mm C18 y un índice de flujo de 2ml/minuto. El sistema de solvente inicial era 95% agua que contiene 0.1% ácido fórmico (solvente A) y 5% metanol que contiene 0.1% ácido fórmico (solvente B) durante los primeros 0.5 minutos seguido de un gradiente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante los próximos 4 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 1 minuto adicional.
Método H: Los experimentos se realizaron en un espectrómetro de masas cuadrupolo LC de plataforma Waters ligado a un sistema LC Hewlett Packard HP 1100 con detección de haz de diodos. El espectrómetro tiene una fuente de electroaspersión que funciona en modo de iones positivos y negativos.
Se logró la detección adicional usando un detector evaporativo de dispersión de luz Sedex 65. La LC se llevó a cabo usando una columna Phenomenex Luna 3um 30 x 4.6mm C18 y un índice de flujo de 2ml/minuto. El sistema de solvente inicial era 95% de agua que contiene 0.1% de ácido fórmico (solvente A) y 5% de acetonitrilo que contiene 0.1% de ácido fórmico (solvente B) durante los primeros 0.5 minutos seguido de un gradiente de hasta 5% de solvente A y 95% de solvente B durante los próximos 4 minutos. El sistema de solvente final se mantuvo constante durante 1 minuto adicional.
Los experimentos con microondas se llevaron a cabo usando un Biotage Initiator™, que usa un resonador de modo simple y sintonización de campo dinámico, los cuales brindan reproducibilidad y control. Se pueden alcanzar temperaturas de 40-250 °C y presiones de hasta 20 bar. Se encuentran disponibles tres tipos de recipientes para este procesador, 0.5-2.0 mi, 2.0-5.0 mi y 5.0-20 mi.
La purificación de HPLC preparativa se llevó a cabo usando una columna de fase inversa C18 de Génesis (C18) o una columna de fenilo C6 de Phenomenex (fenilo C6) (100 x 22.5 mm i.d. con tamaño de partícula 7 pm, detección de UV a 230 o 254 nm, flujo 5-15 ml/min), eluyendo con gradientes de 100-0 a 0-100% de agua/acetonitrilo o agua/metanol que contiene 0.1% de ácido fórmico, con un índice de flujo de 18 mi por minuto. Se agruparon las fracciones que contienen el producto requerido (identificado por análisis de LCMS), se retiró la fracción orgánica por evaporación y se liofilizó la fracción acuosa restante para dar el producto final.
Los compuestos que requerían cromatografía en columna se purificaron manualmente o completamente de forma automática usando un sistema de purificación instantánea Biotage SP1™ con Touch Logic Control™ o un Combiflash Companion® con cartucho SPE de Isolute®, cartucho SNAP de Biotage o cartucho Rf de Redisep® de gel de sílice precargado, respectivamente.
Abreviaturas: THF: tetrahidrofurano; DMF: N,N-dimetilformamida; DCM: diclorometano; Dppf. difenilfosfino ferroceno; AIBN: azo-bis-(isobutironitrilo), DMA: dimetilacetamida, DIPEA: di-isopropiletilamina, BINAP: 1 ,1'-bi(2-naftilamina), DCE: 1 ,2-dicloroetano, Boc: t-butoxicarbonilo, HATU: 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato.
EJEMPLO 1 Ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-5-etilbenzoico Se agregó gota a gota peróxido de hidrógeno (30% de solución acuosa, 0.961 mi) a una solución de ácido 2-(feniltiometil)-5-metoxibenzoico (Intermedio 1 , 0.231 g) en ácido acético (8.5ml). La mezcla resultante se agitó y calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad para dar ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-5-etilbenzoico (0.186g) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.85 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (t, 1 H), 7.5 (t, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.7 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
LCMS (Método A) r/t 9.39 (M+Na) 327, (M-H) 303 EJEMPLO 2 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-metoxibenzoico Se agregó peróxido de hidrógeno (30% de solución acuosa, 0.1 17ml) a una solución de 6-(feniltiometil)-3-etil-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 19, 0.057g) en ácido acético (1.7ml) y la solución resultante se agitó y se calentó a 60°C durante 2 horas. Luego de enfriarse, la solución se evaporó a sequedad para dar la sulfona bruta. El residuo se disolvió en una mezcla de dioxano (1 mi) y agua (1 mi) y se agregó hidróxido de litio (0.072g). La mezcla se agitó y calentó en el microondas a 160°C durante 15 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico (1 M) y luego se purificó inmediatamente mediante HPLC preparativa (C18) eluyendo con una mezcla de metanol y agua que contiene ácido fórmico al 0.1 % para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-metoxi-benzoico (0.022g) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 13.2 (br s, 1 H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.3 (d, 1 H), 6.9 (d, 15 1 H), 4.7 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.6 (q, 2H), 1.15 (t, 3H).
LCMS (Método B) r/t 9.16 (M+Na) 357, (M-1 ) 333.
EJEMPLO 3 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-2-propilbenzoico Se agregó hidróxido de litio (solución acuosa 1 M, 0.45ml) a una solución de 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-propilbenzoato de etilo (Intermedio 24, 0.034g) en dioxano y la solución se agitó y calentó en el microondas a 160°C durante 15 minutos. La solución enfriada se acidificó mediante la adición de ácido fórmico y luego se purificó mediante HPLC preparativa (C18) eluyendo con una mezcla de metanol y agua que contiene ácido fórmico al 0.1% para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-propilbenzoico (0.024g) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.75 (d, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.5 (t, 2H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.0 (t, 3H).
LCMS (Método B) r/t 10.08 (M+Na) 371 , (M-H) 347.
EJEMPLO 4 Ácido 6-(bencenosulfinilmetil)-3-etil-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfinilmetil)-3-etil-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 2).
NMR (CDCb) d 12.5-11.0 (br s, 1 H), 7.6 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.25 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 4.4 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 1.25 (t, 3H).
LCMS (Método D) r/t 9.50 (M+H) 319.
EJEMPLO 5 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-ciclopropil-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-ciclopropil-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 25).
NMR (CDCI3) d 7.8 (dd, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.5 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (d, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 0.8 (m, 2H).
LCMS (Método D) r/t 9.29 (M+Na) 369, (M-H) 345.
EJEMPLO 6 Ácido 6-(4-clorobencenosulfonilmetil)-3-etil-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(4-clorobencenosulfonilmetil)-3-etil-2-metox¡benzoato de etilo (Intermedio 21 ).
NMR (CDCI3) d 7.7 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.1 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
LCMS (Método D) r/t 10.35 (M+Na) 391 , (M-H) 367.
EJEMPLO 7 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxi-benzoato de etilo (Intermedio 60).
NMR (CDCI3) d 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.5 (t, 2H), 6.9 (d, 1 H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
LCMS (Método D) r/t 9.07 (M+Na) 407 y 409 (M-H) 383 y 385.
EJEMPLO 8 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-metil-benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-metilbenzoato de etilo (Intermedio 26).
NMR (CD3OD) d 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1 H), 4.6 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.3 (s, 3H).
LCMS (Método D) r/t 8.34 (M+Na) 343, (M-H) 319.
EJEMPLO 9 Ácido 3-etil-2-metoxi-6-(2-metilbencenosulfonilmetil)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 3-etil-2-metoxi-6-(2-metilbencenosulfonilmetil)benzoato de etilo (Intermedio 22).
NMR (CDCI3) d 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, (1 H), 7.25 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1 H), 4.65 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.2 (t, 3H).
LCMS (Método D) r/t 9.90 (M+Na) 371 (M-H) 347.
EJEMPLO 10 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 27).
NMR (CDCI3) d 7.95 (s, 1 H), 7.8 (d, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.5 (m, 4H), 7.15 (d, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.7 (s, 3H).
LCMS (Método D) r/t 9.35 (M+Na) 395 (M-H) 371.
EJEMPLO 11 Ácido 6-(1 -bencenosulfoniletil)-3-etil-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con bencenosulfoniletil)-3-etil-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 3).
NMR (DMSO-de) d 13.5-13.0 (br s, 1 H), 7.7 (t, 1 H), 7.6 (m, 4H), 7.35 (d, 1 H), 7.3 (d, 1H), 4.55 (q, 1 H), 3.65 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.15 (t, 3H).
EJEMPLO 12 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isotiazol-5-il -2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(oxazol-5 -il)benzoato de etilo (Intermedio 30).
NMR(CDCI3) d 8.0 (s, 1 H), 7.7 (m, 3H), 7.65 (m, 1 H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.1 (d, 1 H), 4.65 (s, 2H), 3.8 (s, 3H).
LCMS (Método D) r/t 7.9 (M+H) 374.
EJEMPLO 13 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isotiazol-5-il)-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con (bencenosulfonilmetil)-3-(isotiazol-5-¡l)-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 31).
NMR (CDCI3) d 8.6 (s, 1 H), 7.8 (m, 3H), 7.7 (t, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.55 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
LCMS (Método D) r/t 8.45 (M+H) 390.
EJEMPLO 14 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-fenilbenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-fenilbenzoato de etilo (Intermedio 32).
NMR (CDC ) d 7.85 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.45 (m. 4H), 7.25 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.45 (s, 3H).
LCMS (Método D) r/t 10.36 (M+Na) 405.
EJEMPLO 15 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(pirid-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(pirid-3-il)benzoato de etilo (Intermedio 33).
NMR (DMSO-de) d 13.8-12.9 (br s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.8 (d, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 7.9 (m, 1 H), 7.8 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 4.85 (s, 2H), 3.4 (s, 3H).
LCMS (Método D) r/t 5.64 (M+H) 384.
EJEMPLO 16 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(pirazoi-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(pirazol-3-il)benzoato de etilo (Intermedio 45).
NMR (DMSO-de) d 13.7-12.5 (br s, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.0 (d, 1 H), 6.7 (s, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (Método D) r/t 7.51 (M+H) 373.
EJEMPLO 17 Acido 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(furan-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(furan-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 41).
NMR (DMSO-d6) d 13.3-12.9 9 (br s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.2 (d. 1 H), 7.0 (s, 1H), 5.2 (s, 2H).
LCMS (Método D) r/t 9.52 (M+Na) 365, (M-H) 341.
EJEMPLO 18 Ácido 2-fbencenosulfonilmetil)-5-(oxazol-5-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(oxazol-5-il)benzoato de metilo (Intermedio 42).
NMR(DMSO-de) d 13.7-12.7 (br s, 1 H), 8.5 (s, 1 H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (s, 1 H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (t, 2H), 7.3 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), LCMS (Método D) r/t 8.01 (M+H) 344.
EJEMPLO 19 Ácido 3-(furan-3-ii)-2-metoxi-6-(2-metilbencenosulfonilmetil)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(2-metilbencenosulfonilmetil)benzoato de etilo (Intermedio 28).
NMR (DMSO-de) d 13.6-13.2 (br s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1 H), 7.65 (d, 1H), 7.6 (d, 1 H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.05 (d. 1H), 7.0 (s, 1 H), 4.7 (s, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.32 (M+Na) 409, (M-H) 385.
EJEMPLO 20 Ácido 2-metoxi-6-(2-metilbencenosulfonilmetil)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 2-metoxi-6-(2-metilbencenosulfonilmetil) benzoato de etilo (Intermedio 62).
NMR (CD3OD) d 7.75 (dd, 1 H), 7.55 (dt, 1 H), 7.3 (m, 3H), 7.0 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 4.7 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.6 (s, 3H).
LCMS (Método D) r/t 8.03 (M+Na) 343.
EJEMPLO 21 Ácido 6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxíbenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoato de etilo (Intermedio 29).
NMR (DMSO-de) d 13.5-13.2 (br s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.7 (m, 4H), 7.05 (d, 1 H), 73.0 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.46 (M+Na) 429 y 431 (M-H) 405 y 407.
EJEMPLO 22 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-foxazol-4-il)-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(oxazol-4-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 49) bruto y usando metanol en lugar de dioxano.
NMR (DMSO-d6) d 13.7-13.2 (br s, 1 H), 8.5 (m, 2H), 7.95 (d, 1 H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.05 (d, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.7 (s, 3H).
LC S (Método C) r/t 3.51 (M+H) 374.
EJEMPLO 23 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isotiazol-4-il)-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isotiazol-4-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 57) bruto y usando metanol en lugar de dioxano.
NMR(DMSO-d6) d 13.6-13.1 (br s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 7.7 (m, 3H), 7.65 (d, 1 H), 7.6 (t, 2H), 7.1 (d, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.5 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.75 (M+H) 390.
EJEMPLO 24 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tiazol-2-il)benzoico agitó una mezcla de 6-bencenosulfonilmetil-2-metoxi-3- (tiazol-2-il)benzoato de metilo (Intermedio 34, 0.1g) e hidróxido de litio (solución acuosa 1 M, 1.25ml) en metanol (2ml) y se calentó a 80°C durante 2 horas. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC (C18) eluyendo con una mezcla de metanol y agua que contiene ácido fórmico al 0.1 %, con un gradiente de 4-98%. La goma resultante se trituró con éter y el sólido se recogió por filtración para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tiazol-2-il)benzoico (0.025g) como un sólido rosado pálido.
NMR (D SO-d6) d 8.2 (d, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.1 (d, 1 H), 4.85 (s, 2H), 3.8 (s, 3H) LCMS (Método C) r/t 3.75 (M+H) 390 EJEMPLO 25A Y EJEMPLO 25B Ácido (Z)-6-((2-(3-(diet¡lam¡no)prop-1-enil)bencenosulfonil)metil)-3-(furan- 3-il)-2-metoxibenzoico y ácido (E)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1- enil)bencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con una mezcla de isómeros E y Z de 6-((2-(3-(dietilamino)prop-1 -enil)bencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 5). Los isómeros se separaron mediante HPLC preparativa (fenilo C6), eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua que contiene ácido fórmico al 0.1% con un gradiente de 20-40%. 25A: NMR (DMSO-d6) d 8.05 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.15 (br d, 1 H), 6.95 (s, 1H), 6.7 (br s, 1H), 6.2 (m, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.0 (brs, 4H), 1.1 (t, 6H).
LCMS (Método C) r/t 3.27 (M+H) 384 25B: NMR (DMSO-d6) d 8.15 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (br s, 1 H), 7.0 (s, 1H), 6.7 (br s, 1H), 6.55 (m, 1 H), 4.6 (s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.1 (br s, 4H), 1.2 (t, 6H).
LCMS (Método C) r/t 3.34 (M+H) 484 EJEMPLO 26 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-etoxi-3-(furan-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-2-etoxi-3-(furan-3-il)benzoato de etilo (Intermedio 1 1 ).
NMR(DMSO-d6) d 13.5-13.1 (brs, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.0 (d, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.75 (q, 2H), 1.2 (t, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.30 (M+Na) 409.
EJEMPLO 27 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de etilo (Intermedio 35).
NMR (DMSO-de) d 8.3 (s, 1 H), 7.65 (m, 4H), 7.55 (t, 2H), 7.4 (d, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.65 (s, 2H).
LCMS (Método C) r/t 4.2 (M+Na) 381.
EJEMPLO 28 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(2-hidroxietoxi)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(2-hidroxietoxi)benzoato de etilo (Intermedio 15).
NMR (DMSO-de) d 13.5-13.2 (br s, 1H), 8.4 (s, 1 H), 7.7-7.5 (m, 7H), 7.05 (s, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 4.95 (br s, 1 H), 4.7 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.65 (t, 2H).
LCMS (Método C) r/t 3.67 (M+Na) 425.
EJEMPLO 29 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-N)-2-(2-metoxietoxi)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(2-metoxietoxi)benzoato de metilo (Intermedio 16).
NMR (DMSO-d6) d 13.7-13.0 (8.3 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 20 7.0 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.25 (s, 3H) LCMS (Método C) r/t .14 (M+Na) 439 EJEMPLO 30 Ácido 6-í2-í3-dietilaminopropil) bencenosulfonilmet¡ri-3-(furan-3-il)-2- metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-[2-(3-dietilaminopropil)benceno-sulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 4).
NMR (DMSO-de) d 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (t, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.25 (d, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.1 (m, 8H), 2.0 (br s, 2H), 1.2 (t, 6H).
LCMS (Método C) r/t 3.31 (M+H) 486.
EJEMPLO 31 Ácido 3-(3-furan-3-il)-2-metoxi-6-(pirid-3-ilsulfonilmetil)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 3-(3-furan-3-il)-2-metoxi-6-(pirid-3-ilsulfonil-metil)benzoato de etilo (Intermedio 44).
NMR(DMSO-d6) d 13.6-13.1 (br s, 1 H), 8.9 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 8.0 (dd, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1 H), 4.85 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.60 (M+H) 374.
EJEMPLO 32 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isoxazol-3-il)-2-metoxibenzoico Se agitó una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isoxazol-3-il)-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 47, 0.03g), hidróxido de litio (solución acuosa 1 M, 0.4ml) y dioxano (1 ml) a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó a 40°C durante 8 horas. Se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó a 60°C durante 6 horas. La mezcla resultante se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado seguido de la adición de isopropanol (~0.5ml). La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (C18), eluyendo con una mezcla de metanol y agua que contiene ácido fórmico al 0.1% con un gradiente de 40-98% para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isoxazol-3-il)-2-metoxibenzoico (0.02g) como un vidrio transparente.
NMR (DMSO-d6) d 13.8-13.1 (br s, 1 H), 9.1 (s, 1 H), 7.75 (m, 4H), 7.65 (m, 2H),7.1 (d. 1H), 7.0 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (Método D) r/t 7.93 (M+Na) 396.
EJEMPLO 33 Ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(2-metoxibencenosulfonilmetil)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 32, comenzando con 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(2-metoxibencenosulfonilmetil)benzoato de metilo (Intermedio 39).
NMR (CDCI3) d 7.95 (s, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.5 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.07 (M+Na) 425 EJEMPLO 34 Ácido 3-(furan-3-in-2-metoxi-6-(pirid-2-ilsulfonilmetil)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 27, comenzando con 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(pirid-2-ilsulfonilmetil)benzoato de metilo (Intermedio 40).
NMR (DMSO-de) d 13.6-13.2 (br s, 1 H), 8.8 (d, 1 H), 8.15 (s, 1H), 8.1 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.69 (M+H) 374.
EJEMPLO 35 Ácido 3-etil-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoico Se agregó trimetilsilanoato de potasio (0.257g) a una solución de 3-etil-6-(4-fluorobencenosulfonilmet¡l)-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 23, 0.076g) en THF seco (10ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó mediante la adición cuidadosa de ácido clorhídrico concentrado y luego se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (C18), eluyendo con una mezcla de metanol y agua que contiene ácido fórmico al 0.1% con un gradiente de 50-80% para dar ácido 3-etil-6-(4-fluorobencenosulfonil-metil)-2-metoxibenzoico (0.014g) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.8 (m, 2H), 7.4 (d, 1 H), 7.15 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.25 (t, 3H).
LCMS (Método D) r/t 9.6 (M+Na) 375.
EJEMPLO 36 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-ciano-2-metoxibenzoico Se agitó una mezcla de ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoico (Ejemplo 7, 0.1g), cianuro de zinc (0.036g) y tetrakis-(trifenilfosfina) paladio (0.015g) en DMF y se calentó en el microondas a 180°C durante 10 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con t-butil metil éter, se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (C18), eluyendo con una mezcla de metanol y agua que contiene ácido fórmico al 0.1% con un gradiente de 35-98% para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-ciano-2-metoxibenzoico (0.02g) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 7.9 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.1 (d, 1 H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.44 (M+Na) 354, (M-H) 330.
EJEMPLO 37 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-2-il)-2-metoxibenzoico Una mezcla de ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoico (Ejemplo 7, 0.1g), ácido 2-furilborónico (0.03 g), tri-terc-butilfosfinio tetrafluoroborato (0.0074g), carbonato de cesio (0.253g) y tris-(dibencilidenoacetona)dipaladio (0.012g) en dioxano (3ml) y agua (0.4ml) se selló en un recipiente bajo nitrógeno y se calentó a 80°C durante 2 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con t-butil metil éter, se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó dos veces mediante HPLC preparativa (C18), eluyendo con una mezcla de metanol y agua que contiene ácido fórmico al 0.1 % con un gradiente de 25-98% para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-2-il)-2-metoxibenzoico (0.032g) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 13.6-13.2 (br s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.7 (m, 4H). 7.6 (t, 2H), 7.05 15 (d, 1 H), 7.0 (d, 1H), 6.65 (d. 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.7 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.22 (M+Na) 395, (M-H) 371.
EJEMPLO 38 Clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan- 3-il)benzoico Se agregó cloruro de hidrógeno (4M en dioxano, 2ml) a una solución de ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(t-butoxicarbonil)aminoetoxi]-3-(furan-3-il)benzoico (Intermedio 6, 0.018g) en dioxano (0.5ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con éter. El sólido se recogió por filtración y luego se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de DCM, metanol, ácido acético y agua en una relación de 240:20:3:2 cambiando a 120:15:3:2. Luego de la evaporación del solvente, el residuo se trató con clorhidrato del ácido clorhídrico (1M) y se evaporó a sequedad para dar ácido 2-(2-aminoetoxi)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoico (0.008g) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 14.0-13.4 (br s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 8.0 (br s, 3H), 7.8 (s, 1 H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.05 (d, 1 H), 7.0 (d, 1H), 4.8 (s, 2H). 3.9 (t, 2H), 3.1 (br s, 2H).
LCMS (Método C) r/t 2.91 (M+H) 402.
EJEMPLO 39 Clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-6-(3-clorobencenosulfon¡lmetil)-3- (furan-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 38, comenzando con 2-[2-(t-butoxicarbonil)aminoetoxi]-6-(3-clorobencenosulfonilmetil-3-(furan-3-il)benzoico (Intermedio 7).
NMR (DMSO-de) d 13.8-13.3 (br s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 8.1 (br s, 3H), 7.85 (m, 2H), 7.7 (s, 1 H), 7.6 (m, 3H), 7.1 (d, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 4.9 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.1 (br s, 2H).
LCMS (Método C) r/t 3.2 (M+Na) 436 y 438.
EJEMPLO 40 Clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-3- (furan-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 38, comenzando con ácido 2-[2-(t-butoxicarbonil)aminoetoxi]-6-(4-fluorobencenosulfonil-metil-3-(furan-3-il)benzoico(lntermedio 8).
NMR (DMSO-de) d 8.2 (s, 1 H), 8.05 (br s, 3H), 7.85 (s, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.1 (br s, 2H).
LCMS (Método C) r/t 3.02 (M+H) 420.
EJEMPLO 41 Clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-3-(furan-3-il)-6-(2- metoxibencenosulfonilmetinbenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 38, comenzando con ácido 2-[2-(t-butoxicarbonil)aminoetoxi]-3-(furan-3-il)-6-(2-metoxibencenosulfonilmetil)benzoico (Intermedio 9).
NMR (DMSO-de) d 13.7-13.3 (br s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 8.05 (br s, 3H), 7.8 (s, 1 H), 7.7 (t, 1 H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4.9 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (t, 2H), 3.1 (brs, 2H).
LCMS (Método C) r/t 2.92 (M+H) 432.
EJEMPLO 42 Clorhidrato del ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(2-dimetilaminoetoxi)-3- (furan-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-(furan-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 17). Luego de la cromatografía, el producto se trató con ácido clorhídrico (1 M) y luego se evaporaron a sequedad. El residuo se trituró con éter y el sólido se recogió por filtración.
NMR (DMSO-d6) d 10.4-9.8 (br s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.75 (m, 3H), 7.6 10 (m, 3H), 7.1 (d, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 2.8 (s, 6H).
LCMS (Método C) r/t 2.99 (M+H) 430.
EJEMPLO 43 Ácido 6-(2-clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-¡n-2-metoxibenzoico.
Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 32, comenzando con 6-(2-clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 94).
NMR (CDCI3) d 7.95 (d, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 1 H), 7.2 (d, 1H), 6.85 (s, 1 H), 5.05 (s, 2H), 3.7 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.29 (M+Na) 429, (M-H) 405.
EJEMPLO 44 Ácido 6-(2-clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico.
Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 27, comenzando con 6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-3-(3-furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 95).
NMR (CDCI3) d 7.95 (s, 1 H), 7.6 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (t, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.24 (M+Na) 413, (M-H) 389.
EJEMPLO 45 Ácido 6-(2-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 27, comenzando con 6-(2-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 96).
NMR (CDCI3) d 8.0 (s, 1 H), 7.8 (t, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.5 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.8 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.7 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.14 (M+Na) 413 (M-H) 389.
EJEMPLO 46 Ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(3-metoxibencenosulfonilmetil)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 27, comenzando con 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(3-metoxibencenosulfonilmetil)benzoato de metilo (Intermedio 97).
NMR (CDC ) d 7.95 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 6.8 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.21 (M+Na) 425, (M-H) 401.
EJEMPLO 47 Clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-6-(bencenosulfonilmetil)-3- etilbenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 33, comenzando con ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(2-t-butoxicarbonilaminoetoxi)-3-etilbenzoico (Intermedio 107).
NMR (DMSO-d6) d 13.12.5 (br s, 1 H), 8.2 (br s, 3H), 7.75 (t, 1 H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.3 (d, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 4.8 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.1 (br s, 2H), 2.7 (q, 2H), 1.2 (t, 3H).
LCMS (Método C) r/t 2.76 (M+H) 364.
EJEMPLO 48 Clorhidrato del ácido 2-(3-aminopropoxi)-6-(bencenosulfonilmetil)-3- (furan-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 33, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-3-(furan-3-il)benzoico (Intermedio 106).
NMR (DMSO-de) d 13.8-13.2 (br s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.95 (br s, 3H), 7.8 (s, 1 H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.9 (br s, 2H), 1.95 (m, 2H).
LCMS (Método C) r/t 3.02 (M+H) 416.
EJEMPLO 49 Ácido 6-fbencenosulfonilmetil)-2-metox¡-3-(tien-2-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tien-2-il)benzoato de etilo (Intermedio 112).
NMR (DMSO-de) d 7.8 (m, 4H), 7.6 (m, 4H), 7.15 (dd, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.65 (s, 3H); LCMS (Método C) r/t 4.36 (M+Na) 41 1 , (M-H) 387 EJEMPLO 50 Ácido 6-(bencenosulfon¡lmetil)-2-metioxi-3-(tien-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tien-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 113).
NMR (DMSO-de) d 13.4-13.2 (br s, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.75 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.6 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.45 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.36 (M+Na) 411.
EJEMPLO 51 Ácido 6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 27, comenzando con 6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 116).
NMR (DMSO-d6) d 8.15 (s, 1 H), 7.8 (s, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (t, 2H), 7.05 (d, 1 H), 7.0 (s,1 H), 4.75 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.2 (M+Na) 413 (M-H) 389.
EJEMPLO 52 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(cianometoxi)-3-ffuran-3-il)benzoico Se disolvió 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(cianometoxi)-3-(furan-3-il)benzoato de t-butilo (Intermedio 119, 0.043g) en DCM (2ml) y se agregó agua (1 gota) seguida de ácido trifluoroacético (1ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se evaporó a sequedad. El residuo se redisolvió en DCM y se volvió a evaporar dos veces. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (C18), eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua que contiene ácido fórmico al 0.1% con un gradiente de 40-55%. Luego de la evaporación, el residuo se trituró con éter y el sólido se recogió por filtración para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(cianometox¡)-3-(furan-3-il)benzoico (0.024g) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 13.9-13.5 (br s, 1H), 8.2 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.1 (d, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 4.85 (s, 2H), 4.7 (s, 2H).
LCMS (Método C) r/t 3.98 (M+Na) 420.
EJEMPLO 53 Clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetilamino)-6-(bencenosulfonilmetil)-3- (furan-3-il)benzoico Se agregó ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(t-butoxicarbonilamino)etilamino]-3-(furan-3-¡l)benzoico (Intermedio 121 , 0.1 g) a una solución de ácido trifluoroacético (3ml) en DCM (3ml) y la mezcla resultante se agitó durante 45 minutos. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de DCM:MeOH:AcOH:agua (120:15:3:2). El volumen del producto que contiene fracciones se redujo a 5 mL, se agregó HCI concentrado (1 mi) y la mezcla se evaporó a sequedad. El sólido se trituró con dietiléter, se recogió mediante alteración y se secó a 60°C al vacío para dar clorhidrato del ácido de 2-(2-aminoetilamino)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoico (0.056g), como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 8.1 ( dd, 1 H), 7.85 (br, 1H), 7.8-7.75 (m, 1 H), 7.75 (m, 3H), 5 7.65 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.9 (dd, 1 H), 6.8 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.75 (m, 2H).
LCMS (Método C) r/t 2.94 (M+H) 401.
EJEMPLO 54 Clorhidrato del ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-r2- (metilamino)-etoxflbenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 38, comenzando con ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)etoxi]-3-(furan-3-il)benzoico (Intermedio 124).
NMR (DMSO-de) d 8.9 (br, s, 1H), 8.2 (dd, H), 7.8 (t, 1H), 7.75-7.7 (m, 3H), 7.65(m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.0 (d, d1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.6 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 2.95 (M+H) 416.
EJEMPLO 55 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 126) como un sólido amarillo.
NMR (DMSO-de) d 7.7 (m, 1 H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.45 (d, 1 H), 7.4 (m, 2H), 6.1 (d, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.35 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.0 (t, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.88 (M+H) 385.
EJEMPLO 56 Clorhidrato del ácido 2-(2-aminopropoxi)-6-(bencenosulfonilmetil)-3- (furan-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 38, comenzando con ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(N-t-butoxicarbonilamino)propoxi]-3-(furan-3-il)benzoico (Intermedio 128).
NMR (DMSO-de) d 8.2 (s, 1 H), 8.1 (br, s, 2H), 7.8 (t, 1 H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.8 (dd, 1 H), 3.7 (dd, 1 H), 3.45-3.35 (m, 1 H), 1.2 (d, 3H).
LCMS (Método C) r/t 2.98 (M+H) 416.
EJEMPLO 57 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil -3-etH-2-(1-metíl-1H-p¡razol-3-il)-benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 130).
NMR (DMSO-de) d 7.75 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.65-7.6 (m, 2H), 7.3 (d, 1 H), 7.15 20 (d, 1H), 6.15 (d, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.5 (q, 2H), 1.0 (t, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.86 (M+H) 385.
EJEMPLO 58 Clorhidrato del ácido 2-(3-aminopropil)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan- 3-il)benzoico Se agregó ácido clorhídrico concentrado a una solución de 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(3-t-butoxicarbonilaminopropil) -3-(furan-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 131) en 1 ,4-dioxano (8ml) y agua (2ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Esto se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de DCM: MeOH:AcOH:agua (120:15:3:2) para dar 2-(3-aminopropil)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoato de metilo (0.083g) como una goma incolora. Este material se disolvió en una mezcla de dioxano y agua (3:1) y se agregó hidróxido de litio monohidrato (0.188g). La reacción se calentó en el microondas a 150°C durante una hora. Luego de enfriarse, se agregó ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM:MeOH:AcOH:agua (240:20:3:2), luego se purificó nuevamente con DCM:MeOH:AcOH:agua (120:15:3:2). El volumen del producto que contiene fracciones se redujo a 5ml mediante evaporación y se agregó ácido clorhídrico (1 mi) a la mezcla. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con dietiléter y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío a 60°C para dar clorhidrato del ácido de 2-(3-aminopropil)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoico (0.045g), como un sólido blanco.
NMR (DMSO-d6) d 7.9 (s, 1 H), 7.8 (t, 3H,), 7.75 (m, 3H), 7.65 (d, 1 H), 7.3 (d, 1H), 7.15 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
LCMS (Método C) r/t 2.96 (M+H) 400.
EJEMPLO 59 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(pirazol-1-il)benzoico Una mezcla de ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoico (Intermedio 133, 0.1g), óxido de cobre (II) (0.004g), carbonato de cesio (0.254g) y pirazol (0.018g) en DMF (2ml) se selló en un recipiente para microondas en una atmósfera de nitrógeno y se calentó a 100°C durante 18 horas. Luego de enfriarse, se agregó acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC eluyendo con una mezcla de acetonitrilo y agua que contiene ácido fórmico al 0.1% con un gradiente de 40-60% para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(pirazol-1-il)benzoico (0.026g) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 8.2 (dd, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.75 (m, 3H), 7.7-7.6 (m, 3H), 7.1 (d, 1 H), 6.6 (dd, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.4 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.52 (M+H) 373.
EJEMPLO 60 Ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzoico Se preparó como un sólido blanco procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)benzoato de metilo(lntermedio 134).
NMR (DMSO-d6) d 7.95 (d, 1 H), 7.75 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.3 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.45 (M+H) 357.
EJEMPLO 61 Ácido 2-(bencenosulfonilmetil)naftaleno-1 -carboxílico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 2-(bencenosulfonilmetil)naftaleno-1-carboxilato de metilo (Intermedio 135).
NMR (DMSO-d6) d 8.05-8.00 (m, 1 H), 7.95 (m, 2H), 7.7 (m, 3H), 7.65-7.55 (m, 4H), 7.3 (d, 1H), 5.0 (s, 2H).
LCMS (Método C) r/t 3.99 (M+Na) 349.
EJEMPLO 62 Ácido 3-(furan-3-il)-6-(2-hidroxibencenosulfon¡lmet¡l)-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 24, comenzando con 3-(furan-3-il)-6-(2-hidroxibencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 137).
NMR (DMSO-de) d 8.15 (dd, 1H), 7.75 (t, 1 H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.1 (d, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 6.9 (t, 1 H), 4.85 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.78 (M+Na) 41 1.
EJEMPLO 63 Ácido 3-(furan-3-il)-6-(3-hidroxibencenosulfonilmetil)-2-metoxi-benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 24, comenzando con 3-(furan-3-il)-6-(3-hidroxibencenosulfonilmetil)-1-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 140).
NMR (DMSO-de) d 10.2 (br, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.8 (t, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.1 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 3.65 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.75 (M+Na) 41 1.
EJEMPLO 64 Ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(2-metilfuran-3-il)-benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(2-metilfuran-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 143) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-d6) d 7.9 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.25 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 5.2 (s, 2H), 2:45 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.34 (M+Na) 379.
EJEMPLO 65 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-(1 H-pirazol-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-(1 H-pirazol-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 144).
NMR (DMSO-d6) d 7.75 (m, 3H), 7.65 (t, 3H), 7.35 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.2 (d,1 H), 4.75 (s, 2H), 2.5 (q, 2H), 1.0 (t, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.67 (M+H) 371.
EJEMPLO 66 Ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(piperidina-1-ilsulfonilmetil)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(piperidina-1-ilsulfonilmetil)benzoato de metilo (Intermedio 146) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.9 (dd, 1 H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.2 (t, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.55 (m, 2H).
LCMS (Método C) r/t 4.21 (M+Na) 402.
EJEMPLO 67 Ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(pirrolidin-1-ilsulfonilmetil)-benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3 comenzando con 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(pirrolidin-1-ilsulfonilmet¡l)benzoatc de metilo (Intermedio 149) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.95 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.5 (s, 1 H), 7.35 (d 1 H), 6.8 (s, 1 H), 4.6 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.3 (t, 4H), 1.9 (m, 4H).
LCMS (Método C) r/t 3.97 (M+Na) 388.
EJEMPLO 68 Ácido 6-r2-(2-dietilaminoetilamino) bencenosulfonilmet¡n-3-(furan-3-il)-2- metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-[2-(2-dietilaminoetilamino) bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-¡l)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 151) como un sólido blanco.
NMR (CDC ) d 8.0 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.45 (m, 1H), 7.4 (d, 1 H), 7.3 (d, 1H), 6.85 (t, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.5 (s, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.2 (s, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.35 (t, 6H).
LCMS (Método C) r/t 3.42 (M+H) 487.
EJEMPLO 69 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-etil-3-(furan-3-il)benzoico Se agregó hidróxido de litio monohidrato (0.075g) a una solución de 6-(bencenosulfonilmetil)-2-etil-3-(furan-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 152, 0.092g) en dioxano (1ml) y agua (1ml) y la solución resultante se agitó y calentó en el microondas a 150°C durante 4.5 horas. Se agregaron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, luego se acidificó con ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y luego se destilo azeotrópicamente con tolueno. El residuo se trituró con éter y el sólido se recogió por filtración y se secó para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-etil-3-(furan-3-il)benzoico (0.027g) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-d6) d 7.85 (dd, 1H,), 7.8 (t, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (dd, 2H), 7.3 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 4.7 (s, 2H), 2.7 (q, 2H), 0.95 (t, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.44 (M+Na) 393.
EJEMPLO 70 Ácido 6-f2-(2-dietHaminoetoxi) bencenosulfonilmet¡n-3-(furan-3-il)-2- metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 69, comenzando con 6-[2-(2-dietilaminoetoxi) bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 153) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 8.15 (s, 1 H), 7.75 (t, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.0 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.6 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.4 (dd, 4H), 1.3 (t, 6H).
LCMS (Método C) r/t 3.30 (M+H) 488.
EJEMPLO 71 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(prop-1 -in-1 -¡Dbenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(prop-1 -in-1 -il)benzoato de metilo (Intermedio 154) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-d6) d 8.25 (s, 1 H), 7.75 (t, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.2 (d, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 4.7 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.26 (M+Na) 403.
EJEMPLO 72 Ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-6-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 2-(bencenosulfonilmetil)-6-metox¡benzoato (Intermedio 155) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 7.7 (m, 3H), 7.6 (dd, 2H), 7.3 (t, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.75, (m, H), 4.7 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.37 (M+Na) 329.
EJEMPLO 73 Ácido 6-(ciclohexanosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 24, comenzando con 6-(c¡clohexanosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 156).
NMR (DMSO-de) d 8.2 (dd, 1 H), 7.8 (t, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.0 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.15-2.95 (m, 1 H), 2.05 (d, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.65 (d, 1 H), 1.4 (m, 2H), 1.3 (d, 2H), 1.2 (dd, 1 H).
LCMS (Método C) r/t 4.25 (M+Na) 401.
EJEMPLO 74 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(carbamoilmetoxi)-3-(furan-3-il)- benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 53, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(carbamo¡lmetoxi)-3-(furan-3-il)benzoato de t-butilo (Intermedio 159).
NMR (DMSO-de) d 8.3 (br, s, 1 H), 7.8 (t, 1 H), 7.7 (dd, 3H), 7.6 (d, 3H), 7.55 (br, s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 4.8 (s, 2H), 4.05 (s, 2H).
LCMS (Método C) r/t 3.48 (M+H) 416.
EJEMPLO 75 Ácido (Z)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4- fluorobencenosulfonil)metil)3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de (Z)-metilo (Intermedio 160).
NMR (CDCI3) d 8.0 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.55 (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.4 (d, 2H), 6.95 (s, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.1 (m, 1H), 4.7 (br, s, 2H), 3.9 (br, s, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 1.35 (t, 6H).
LCMS (Método C) r/t 3.34 (M+H) 502.
EJEMPLO 76 Ácido 3-(furan-3-il)-6-(3-hidroxipirrotidina-1-ilsulfonilmetil)-2- metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 3-(furan-3-il)-6-(3-hidroxipirrolidin-1-ilsulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 165) como un sólido blanco.
NMR (DMS06) d 8.15 (s, 1H), 7.8 (t, 1 H), 7.65 (d, 1H), 7.3 (d, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 4.45 (d, 2H), 4.25 (br, s, 1 H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 3.1 (d, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H).
LCMS (Método C) r/t 3.37 (M+Na) 404.
EJEMPLO 77 Sal de clorhidrato del ácido 2-(acetidin-3-iloxi)-6-(bencenosulfonilmetil)- 3-(furan-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 38, comenzando con 3-[3-(bencenosulfonilmetil)-2-carboxi-6-(furan-3-il)fenoxi]-azetidina-1-carboxilato de t-butilo (Intermedio 167). El producto bruto se disolvió en HCI (4M en dioxano, 0.5ml) y luego se evaporó a sequedad. El residuo se trituró con dietiléter y el sólido se recogió por filtración para dar la sal de clorhidrato del ácido 2-(azetidin-3-iloxi)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoico.
NMR (DMSO-de) d 8.15 (s, 1 H), 7-8 (t, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.65 (t, 2H), 7.55 (d, 1 H), 7.05 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.9 (m, 2H).
LCMS (Método C) r/t 2.86 (M+H) 414.
EJEMPLO 78 Ácido 6-(biciclor2.2.21octano-2-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-¡l)-2- metoxibenzoico.
Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(biciclo [2.2,2]octano-2-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 169).
NMR (DMSO-de) d 8.15 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 4.4 (s, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.1 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 1 H), 1.45 (m, 7H), 1.35 (m, 1H).
LCMS (Método C) r/t 4.57 (M+Na) 427.
EJEMPLO 79 Ácido 6-(biciclor2.2.21octano-2-ilsulfonilmetil)-2-metoxi-3- (tetrahidrofuran-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(biciclo [2.2,2]octano-2-¡lsulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tetrahidrofuran-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 175).
NMR (DMSO-de) d 7.45 (d, 1H), 7.2 (d, 1 H), 4.4 (s, 2H), 4.05 (t, 1 H), 3.95 (dt, 1 H), 3.8 (q, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.55 (t, 1H), 3.4 (q, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (m, 1 H),20 2.0 (m, 2H), 1.8 (m( 2H), 1.7 (m, 1H), 1.55 (m, 3H,) 1.5 (m, 3H), 1.35 (m, 1 H).
LCMS (Método C) r/t 4.01 (M+H) 409.
EJEMPLO 80 Ácido 6-(7-azabiciclor2.2.nheptano-7-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il -2- metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 176) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.95 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.8 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.9 (m, 4H), 1.45 (m, 4H).
LCMS (Método C) r/t 4.32 (M+Na) 414.
EJEMPLO 81 Ácido 6-(4.4-difluoropiperidina-1-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2- metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(4,4-difluoropiperidina-1-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 178) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 8.2 (dd, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.75 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 2.0 (m, 4H).
LCMS (Método C) r/t 4.30 (M+Na) 438.
EJEMPLO 82 Ácido 6-(biciclor2.2.1lheptano-7-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-in-2- metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3 comenzando con 6-(biciclo[2.2.2]heptano-7-ilsulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 180).
NMR (DMSO-de) d 8.2 (dd, 1 H), 7.8 (t, 1H), 7.7 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.0 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.2 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.95 (d, 2H), 1.6 (d, 2H), 1.2 (d, 4H).
LCMS (Método C) r/t 4.41 (M+H) 413.
EJEMPLO 83 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metilamino benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metilaminobenzoato de metilo (Intermedio 184).
NMR (DMSO-de) d 8.0 (m, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.25 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.39 (M+H) 372.
EJEMPLO 84 Ácido 6-(8-azabiciclof3.2.noctano-8-ilsulfonilmetin-3-(furan-3-¡n-2- metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 185) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 8.2 (dd, 1H), 7.8 (m, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.0 (dd, 1 H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 1.95-1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
LCMS (Método C) r/t 4.49 (M+Na) 428.
EJEMPLO 85 Ácido 2-(bencenosulfonílmetil)-8-metoxinaftaleno-1-carbox¡lico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 2-(bencenosulfonilmetil)-8-metoxinaftaleno-1 -carboxilato (Intermedio 187) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 7.9 (d, 1 H), 7.7 (d, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.45 (d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.90 (M+Na) 379.
EJEMPLO 86 Ácido 6-f2-(3-dietilaminopropilamino) bencenosulfonilmetin-3-(furan-3-il)- 2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-[2-(3-dietilaminopropilamino) bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 192) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 8.15 (d, 1 H), 7.75 (m, 1H), 7.6 (dd, 1 H), 7.5 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.0 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1H), 6.75 (t, 1 H), 6.0 (br, s, 1 H), 4.6 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.4 (q, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.2 (t, 6H).
LCMS (Método C) r/t 3.34 (M+H) 501.
EJEMPLO 87 Ácido (Z)-2-(cianometoxi)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4- fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 53, comenzando con (Z)-2-(cianometoxi)-6-((2-(3-(dietilamino) prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 193).
NMR (CD3OD) d 7.95 (dd, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.55 (t, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.8 (dd, 1H), 6.2 (m, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.1 (d,. 2H), 3.25 (m, 4H), 1.3 (t, 6H).
LCMS (Método C) r/t 3.38 (M+H) 527.
EJEMPLO 88 Ácido (Z -3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-((2-f3-(piperidin-1-inprop-1- enil)bencenosulfonil)metil)benzoico Se agregó (Z)-3-(furan-3-¡l)-2-metoxi-6-((2-(3-(piper¡d¡n-1 -il)prop-1-en¡l)bencenosulfon¡l)met¡l)benzoato de metilo (Intermedio 198, 0.069g) a una solución de hidróxido de litio monohidrato (0.05g) en agua (0.7ml) y dioxano (3ml) y la mezcla resultante se agitó y calentó a 65°C durante 4 días. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua y se lavó con dietiléter. La capa acuosa se acidificó con HCI 1M y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC (columna de fenilo C6) eluyendo con 1 :1 metanol:agua que contiene ácido fórmico al 0.1% para dar ácido (Z)-3-(Furan-3-il)-2-metoxi-6-((2-(3-(piperidin-1-il)prop-1-enil)bencenosulfonil)metil) benzoico como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.95 (dd, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.55 (t, 2H), 7.45 (t, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.15 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.15 (m, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.55 15 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 1.85 (s, 5H), 1.4 (m, 1 H).
LCMS (Método C) r/t 3.30 (M+H) 496.
EJEMPLO 89 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2,4-dimetoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2,4-dimetoxibenzoato de etilo (Intermedio 200).
NMR (DMSO-d3) d 7.95 (dd, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.65 (dd, 2H), 6.85 (dd, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 4.16 (M+Na) 425.
EJEMPLO 90 Ácido 6-r2-(2-dietilam¡nometilazetidin-1-íl)-bencenosulfonilmetin-3-(furan- 3-il)-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 124, comenzando con 6-[2-(2-dietilaminometilazetidin-1-il)bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo(lntermedio 205) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 8.15 (s, 1 H), 8.0 (d, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 5.0 (s, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.5 (m, 4H), 1.25 (t, 6H).
LCMS (Método C) r/t 3.40 (M+H) 513.
EJEMPLO 91 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(cianometilamino)-3-(furan-3-il)benzoico Una solución de 5-(bencenosulfonilmetil)-8-(furan-3-il)-1 ,2-dihidro-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-ona (Intermedio 210, 0.115g) y cianuro de sodio (0.03g) en DMSO (4ml) se agitó y calentó a 60°C durante 2 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua, se acidificó con ácido acético y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de DCM:metanol:agua:ácido acético (350:20:3:2). El producto se cristalizó a partir de DCM y ciclohexano para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(cianometilamino)-3-(furan-3-il)benzoico (0.106g).
NMR (DMSO-de) d 8.05 (t, 1 H), 7.8 (t, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (t, 2H), 5 7.35 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.8 (d, 1 H), 5.0 (s, 2H), 3.8 (s, 2H).
LCMS (Método C) r/t 4.04 (M+Na) 419.
EJEMPLO 92 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(imidazol-1-il)-2-metoxibenzoico Una mezcla de ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoico (Intermedio 133, 0.20g), óxido de cobre (I) (0.008g), salicilaldoxima (0.032g), imidazol (0.08g), carbonato de cesio (0.5g) en acetonitrilo (4ml) se selló bajo nitrógeno en un recipiente para microondas y se calentó a 160°C durante 1 hora. Luego de enfriarse, se agregó acetato de etilo y el sólido se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC eluyendo con una mezcla de metanol y agua que contiene ácido fórmico al 0.1% con un gradiente de 20-98% para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil-3-(imidazol-1-il)-2-metoxibenzoico como un sólido blanco.
NMR (CD3OD) d 8.65 (s, 2H), 8.1 (s, 1 H), 7.8 (m, 2H), 7.7 (t, 1 H), 7.6 (t, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.25 (d, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.55 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 2.10 (M+H) 373.
EJEMPLO 93 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tiazol-5-il)benzoico Una mezcla de ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2- metoxibenzoico (Intermedio 133, 0.1g), tetrakis-(trifenilfosfina) paladio (0.03g), cloruro de litio (0.1g) y 5-tetrabutilestanil tiazol (0.1g) en dioxano (3ml) se selló en un recipiente para microondas, en nitrógeno y se calentó a 160°C durante 45 minutos. Luego de enfriarse, se agregó acetato de etilo y el sólido se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC eluyendo con una mezcla de metanol y agua que contiene ácido fórmico al 0.1 % con un gradiente de 70-98% para dar ácido 6- (bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tiazol-5-il)benzoico como un sólido blanco.
NMR (CD3OD) d 9.0 (s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 10 7.55 (t, 2H), 7.1 (d, 1 H), 4.7 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.42 (M+H) 390.
EJEMPLO 94 Ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-r(S-fenilsulfonimidoil)metil1benzo¡co Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando a partir de 6-(furan-3-il)-5-metoxi-2-oxo-2-fenil-1 H-2-A*6*-benzo[d][1,2]tiazin-4-ona (Intermedio 214) como un sólido beige.
NMR (DMSO-de) d 8.15 (s, 1H), 7.75 (s, 1 H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.55 (m, 3H), 7.0 (s, 1 H), 6.9 (d, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.63 (M-H) 370.
EJEMPLO 95 Ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-r(N-metil-S- fenilsulfonimidoiDmetilIbenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 53, comenzando a partir de 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-[(N-metil-S-fenilsulfonimidoil)metil]benzoato de metilo (Intermedio 218).
NMR (DMSO-de) d 8.15 (s, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (t, 3H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1 H), 4.75-4.6 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.75 (M+H) 386.
EJEMPLO 96 Ácido 6-f(N-ciano-S-fenílsulfonimidoil) met¡n-3-(furan-3-il)-2- metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 24, comenzando a partir de 6-[(N-ciano-S-fenilsulfonimidoil)metil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de bencilo (Intermedio 224).
NMR (DMSO-de) d 8.15 (s, 1 H), 7.8 (m, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (t, 2H), 7.55 (d, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 6.95 (d, 1H), 5.3-5.2 (m, 2H), 3.6 (s, 3H).
LCMS (Método C) r/t 3.99 (M+H) 397.
Intermedio 1 Ácido 2-(feniltiometil)-5-etilbenzoico Se agregó tiofenol (0.128ml) a una mezcla de 6-etil-3H-isobenzofuran-1-ona (Intermedio 18, 0.202g) y carbonato de potasio (0.344g) en DMF seco (1.3ml). La mezcla resultante se agitó y calentó a 110°C durante 2 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua y se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico (1M). El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar ácido 2-(feniltiometil)-5-etilbenzoico (0.288g) como un sólido blanco.
LCMS (Método E) r/t 4.84 (M-H) 271.
Intermedio 2 6-(bencenosulfinilmetil)-3-etil-2-metoxibenzoato de etilo Se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (0.07g) a una solución agitada de 6-(feniltiometil)-3-etil-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 19, 6-(bencenosulfinilmetil)-3-etil-2-metoxibenzoato de etilo Se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (0.07g) a una solución agitada de 6-(feniltiometil)-3-etil-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 19, 0.315g) en DCM (5ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-100% para dar 6-(bencenosulfinilmetil)-3- etil-3-metoxibenzoato de etilo (0.095g) como una goma transparente.
NMR (CDCI3) d 7.5 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.15 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 4.4 (q, 2H), 4.15 (d, 1 H), 4.05 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 1.4 (t, 3H), 1.2 (t, 3H).
Intermedio 3 6-(1-bencenosulfoniletil)-3-etil-2-metoxibenzoato de etilo Se agregó hidruro de sodio (dispersión en 60% de aceite, 0.009g) a una solución agitada y enfriada de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 20, 5 0.075g) en DMF (1ml) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. Luego de agitarla durante 15 minutos, se agregó yodometano (0.014ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó cloruro de amonio (solución acuosa saturada) seguido de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-20% para dar 6-(1-bencenosulfoniletil)-3-etil-2-metoxibenzoato de etilo (0.063g) como un aceite incoloro.
NMR (CDCI3) d 7.55 (m, 3H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (d, 1H), 4.5 (q, 1 H), 4.35 (m, 1H), 4.2 (m, 1 H), 3.65 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.75 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.25 (t, 3H).
Intermedio 4 6-f2-(3-dietilaminopropinbencenosulfonilmetin-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo.
Una mezcla de 6-[2-(3-dietilaminoprop-1-en-1-il)bencenosulfonil-metil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (mezcla de isómeros E y Z, Intermedio 5, 0.03g) y paladio en carbono (10%, 0.006g) en metanol (1.2ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a sequedad para dar 6-[2-(3-dietilaminopropil)bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (0.028g) como un aceite incoloro.
LC S (Método E) r/t 3.07 (M+H) 500.
Intermedio 5 6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)bencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (mezcla de isómeros E y Z) Se agregó tetrabromuro de carbono (0.05g) a una solución de 3-(furan-3-il)-6-((2-(3-hidroxiprop-1-enil)fenilsulfon¡l)metil)-2-metoxibenzoato de metilo (mezcla de isómeros E y Z, Intermedio 44, 0.044g) y trifenilfosfina (0.039g) en DCM (1ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución resultante se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con éter para dar el bromuro intermedio. Este material se disolvió en THF (1ml) y se agregó dietilamina (0.1 mi). La mezcla se agitó durante 2 horas se diluyó con DCM, se secó (MgS04) y filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó a sequedad para dar 6-((2-(3 -(dietilamino)prop-1-enil)bencenosulfonil)metil)-3 -(furan-3 -il)-2-metoxibenzoato de metilo como una mezcla de isómeros E y Z.
LCMS (Método F) r/t 3.05 (M+H) 498.
Intermedio 6 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-f2-(t-butoxicarbonil)aminoetoxn- 3-(furan-3-il)benzoico Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(t-butoxicarbonil)aminoetoxi]-3-(furan-3-il)benzoato de etilo (Intermedio 10, 0.03g) y hidróxido de litio monohidrato (0.012g) en dioxano (1ml) y agua (0.2ml) se agitó y calentó a 90°C durante 3 horas. La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche, luego se trató con hidróxido de litio monohidrato adicional (0.012g). La mezcla resultante se agitó y calentó a 100°C durante 4 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó cuidadosamente por adición de ácido fórmico y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil)1-2-[2-(t-butoxicarbonil)-aminoetoxi]-3-(furan-3-il)benzoico (0.019g) como un aceite.
LCMS (Método E) r/t 4.27 (M+H) 502.
Intermedio 7 Ácido 2-[2-(t-butoxicarbonil)aminoetox¡1-6-(3-clorobencenosulfonil-metil-3-(furan-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 6, comenzando con 2-[2-(t-butoxicarbonil)aminoetoxi]-6-(3 -clorobenceno-sulfonilmetil-3 -(furan-3 -il)benzoato de metilo (Intermedio 11) y se usó sin caracterización adicional.
Intermedio 8 Ácido 2-[2-(t-butoxicarbonil)aminoetoxi1-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-(-3-(furan-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 6, comenzando con 2-[2-(t-butoxicarbonil)aminoetoxi]-6-(4 fluorobencenosulfonilmetil-3-(furan-3 -il)benzoato de metilo (Intermedio 13).
NMR (CDCI3) d 8.2 (s, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.45 (t, 2H), 7.05 5 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
Intermedio 9 Ácido 2-f2-(t-butoxicarbonil)aminoetoxil-3-(furan-3 -il)-6-(2-metoxibencenosulfonilmetiDbenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 6, comenzando con 2-[2-(t-butoxicarbonil)aminoetoxi)-3-(furan-3 -il)-6-(2- metox¡bencenosulfonilmetil)benzoato de metilo (Intermedio 14).
NMR (DMSO-de) d 8.15 (s, 1 H), 7.75 (t, H), 7.7 (dt, 1 H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 6.95 (br s, 1 H), 4.85 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (br s, 2H), 1.4 (s, 9H).
Intermedio 10 6-(bencenosulfonilmetil)-2-r2-(t-butoxicarbonil)aminoetoxi1-3-(furan-3-iObenzoato de etilo Una solución de bromuro de 2-[N-(t-butoxicarbonil)amino]etilo (0.032g) en DMF (0.5ml) se agregó a una solución enfriada agitada de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de etilo (Intermedio 36, 0.05g) y carbonato de cesio (0.065g) en DMF (0.5ml) a 0°C. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas, luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 20-25% para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(t-butoxicarbonil)amino-etoxi]-3-(furan-3-il)-benzoato de etilo (0.031 g) como una goma incolora.
NMR (CDC ) d 7.85 (m, 1 H), 7.7 (m, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (m, 1 H), 4.95 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.4 (q, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.4 (t, 3H).
Intermedio 1 6-(bencenosulfonilmetil)-2-etoxi-3-(furan-3 -¡^benzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 10, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de etilo (Intermedio 36) y yodoetano.
NMR (CDCI3) d 7.95 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (t, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1 H), 7.05 15 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (q, 2H), 1.4 (t, 3H), 1.25 (t, 2H).
Intermedio 12 2-[2-(t-butoxicarbonil)aminoetox¡1-6-(3-clorobencenosulfonil- Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 10, comenzando con 6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (Intermedio 37) y bromuro de 2-[N-(t-butoxicarbonil)amino]etilo.
NMR (CDCI3) d 7.85 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.1 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.9 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.3 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H).
Intermedio 13 2-r2-(t-butoxicarbonil)aminoetoxi1-6-(4-fluorobencenosulfonil-metil)-3 -(furan-3-il)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 10, comenzando con 6-(4-fluorobencénosulfon¡lmetil)-3-(furan-3-¡l)-2-hidroxibenzoato de metilo (Intermedio 38) y bromuro de 2-[N-(t-butoxicarbonil)amino]etilo.
NMR (CDC ) d 7.85 (s, 1 H),7.65 (m, 2H), 7.5 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.15 (t, 2H), 7.05 (d, 1 H), 6.7 (s, 1 H), 4.9 (br s, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.35 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H).
Intermedio 14 2-f2-(t-butoxicarbonil)am¡noetoxil-3-(furan-3-il)-6-(2-metoxibencenosulfonilmetiDbenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 10, comenzando con 3-(furan-3-il)-2-hidroxi-6-(2-metoxibencenosulfonilmetil)benzoato de metilo (Intermedio 39) y bromuro de 2-[N-(t-butoxicarbonil)amino]etilo.
NMR (CDCI3) d 7.8 (s, 1H), 7.75 (dd, 1 H), 7.55 (dt, 1H), 7.45 (t, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 20 7.05 (m, 3H), 6.7 (s, 1 H), 5.0 (br s, 1 H), 4.8 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Intermedio 15 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(2-metoxi-etoxi)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 10, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (Intermedio 114) y 2-bromoetil metil éter.
NMR (CDCI3) d 8.05 (s, 1 H), 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1 H), 7.45 (m, 4H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
Intermedio 16 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-(furan-3-iQbenzoato de metilo Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (Intermedio 114, 0.08g), N,N-d¡metiletanolamina (0.024g) y trifenilfosfina (0.085g) en THF seco (1ml) se agitó y enfrió hasta 0°C. Una solución de azodicarboxilato de di-isopropilo (0.065g) en THF seco (1ml) se agregó gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos, luego a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó más trifenilfosfina (0.028g) y azodicarboxilato de di-isopropilo (0.022g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se agregó a una columna SCX-2 y se eluyó con acetonitrilo seguido por amoníaco 2M en metanol. Luego de la evaporación del eluyente básico, el residuo se repurificó usando una columna SCX-2, eluyendo con metanol seguido por amoníaco 2M en metanol para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-(furan-3-il)benzoato de metilo (0.07g) como una goma.
NMR (CDCI3) d 8.0 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1 H), 7.45 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (s, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.25 (s, 6H).
Intermedio 17 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(2-hidroxi-etoxi)benzoato de etilo Una solución de 2-bromoetanol (0.034g) en DMF (1ml) se agregó a una mezcla agitada de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de etilo (Intermedio 36, 0.1g) y carbonato de cesio (0.127g) en DMF (1ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó bromoetanol adicional (0.017g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días más. Se agregó carbonato de cesio (0.085g) y 2-bromoetanol (0.024g) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se agregó 2-bromoetanol (0.015g) y la mezcla se agitó durante 1 hora más. La mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 30-50%. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano con un gradiente de 25-30% para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(2-hidroxietoxi)benzoato de etilo (0.037g) como un sólido blanco.
LCMS (Método E) r/t 3.85 (M+Na) 453.
Intermedio 18 6-etil-3H-isobenzofuran-1 -ona Una mezcla de 6-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona (Intermedio 72, 0.7g) y fosfato de potasio (1.9g) en THF (7.3ml) y agua (3.7ml) se desgasificó y se agregó aducto de cloruro de paladio dppf con DCM (0.134g) y trietilborano (solución 1 M en THF, 4.3ml). La mezcla resultante se agitó y calentó a 100°C durante 1.5 horas. Luego de enfriar hasta temperatura ambiente, las mezclas se diluyeron con acetato de etilo y se lavaron con agua y salmuera, luego se secaron (Na2S04) y filtraron. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-30% para dar 6-etil-3H-isobenzofuran-1-ona (0.435g) como un aceite incoloro.
LCMS (Método F) r/t 3.58 (M+H) 163.
Intermedio 19 6-(feniltiometil)-3-etil-2-metoxibenzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 18, comenzando con 3-bromo-6-(feniltiometil)-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 73) y trietilborano.
LCMS (Método E) r/t 4.80 (M+H) 331.
Intermedio 20 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-metoxibenzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 18, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 61 ) y trietilborano.
LCMS (Método E) r/t 4.19 (M+Na) 385.
Intermedio 21 6-(4-clorobencenosulfonilmetil)-3-etil-2-metoxibenzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 18, comenzando con 6-(4-clorobencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 84) y trietilborano.
NMR (CDCI3) d 7.55 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.0 (d, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.25 (t, 3H).
Intermedio 22 3-etil-2-metoxi-6-(2-metilbencenosulfonilmetil)benzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 18, comenzando con 3-bromo-2-metoxi-6-(2-metilbencenosulfonilmetil)benzoato de etilo (Intermedio 62) y trietilborano.
NMR (CDCI3) d 7.8 (d, 1 H), 7.45 (t, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.2 (t, 3H).
Intermedio 23 2-metoxi-6-(2-metilbencenosulfonilmetil)benzoato de etilo Se aisló de la reacción de 3-bromo-2-metoxi-6-(2-metilbenceno-sulfonilmetil)benzoato de etilo (Intermedio 62) y trietilborano.
NMR (CDCI3) d 7.8 (dd, 1 H), 7.45 (dt, 1 H), 7.25 (m, 3H), 6.9 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
Intermedio 24 3-etil-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 18, comenzando con 3-bromo-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxi-benzoato de etilo (Intermedio 85) y trietilborano.
NMR (CDCI3) d 7.65 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (t, 2H), 7.0 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.2 (t, 3H).
Intermedio 25 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-propilbenzoato de etilo Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 61 , 0.1 g), aducto de cloruro de paladio dppf con DCM (0.01 g), yoduro de cobre (I) (0.003g) y bromuro de zinc de n-propilo (solución 0.5M en THF, 0.96ml) en THF (0.5ml) se agitó y calentó en el microondas a 160°C durante 10 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-60% para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-propilbenzoato de etilo (0.034g) como una goma transparente.
LCMS (Método F) r/t 4.47 (M+Na) 399.
Intermedio 26 6-(bencenosulfonilmetil)-3-ciclopropil-2-metoxibenzoato de etilo Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 61 , 0.347g), monohidrato de ácido ciclopropilborónico (0.087g), aducto de cloruro de paladio dppf con DCM (0.07g) y carbonato de cesio (0.8g) en THF (9ml) y agua (1 ml) se selló en un recipiente para microondas y se desgasificó. La mezcla se calentó luego en el microondas a 140°C durante 15 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se secó (MgS04) y filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de t-butil metil éter y ciclohexano con un gradiente de 0-60% para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-3-ciclopropil-2-metoxibenzoato de etilo (0.187g) como una goma.
NMR (CDCI3) d 7.65 (dd, 2H), 7.6 (t, 1 H), 7.45 (t, 2H), 6.95 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.35 (t, 3H), 1.05 (m, 2H), 0.7 (m, 2H).
Intermedio 27 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-metilbenzoato de etilo Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 61 , 0.332g), metiltrifluoroborato de potasio (0.0675g), aducto de cloruro de paladio dppf con DCM (0.066g) y carbonato de cesio (0.786g) en THF (9ml) y agua (1ml) se selló en un recipiente para microondas y se desgasificó. La mezcla se calentó luego en el microondas a 160°C durante 30 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se secó (MgSO4) y filtró a través de Celite, y la almohadilla se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-50% para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-metilbenzoato de etilo (0.05g) como una goma incolora.
NMR (CDCI3) d 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1 H), 7.45 (t, 2H), 7.15 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
Intermedio 28 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de etilo Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 61 , 0.13g), ácido de furan-3-il borónico (0.036g), aducto de cloruro de paladio dppf con DCM (0.026g) y carbonato de cesio (0.3g) en THF (3.5ml) y agua (0.5ml) se selló en un recipiente para microondas y se desgasificó. La mezcla se calentó luego en el microondas a 140°C durante 10 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano con un gradiente de 0-60% para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxi-benzoato de etilo (0.08g) como una goma incolora.
LCMS (Método F) r/t 4.14 (M+Na) 423.
Intermedio 29 3-(furan-3-il)-2-metox¡-6-(2- metilbencenosulfonilmetiDbenzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 28, comenzando con 3-bromo-2-metoxi-6-(2-metilbencenosulfonilmetil)benzoato de etilo (Intermedio 62) y ácido furan-3-il borónico.
NMR (CDCI3) d 7.9 (s, 1H), 7.8 (d. 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.3 (m, 2H), 7.05 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.65.(s, 3H), 2.6 (s, 3H), 1.4 (t,3H).
Intermedio 30 6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 28, comenzando con 3-bromo-6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 64) y ácido furan-3-il borónico.
NMR (CDCb) d 7.95 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.1 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.6 (s, 3H), 1.6 (t, 3H).
Intermedio 31 6-(bencenosulfon¡lmetil)-2-metoxi-3-(oxazol-5-il)benzoato de etilo Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 61, 0.1g), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (0.071g), tetrakis-(trifenilfosfina) paladio (0.028g), floruro de potasio monohidrato (0.102g) y bromuro de sodio (0.045g) en tolueno (2ml) se calentó en un tubo sellado en nitrógeno a 125°C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, secó (MgS0 ) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-100% para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(oxazol-5-il)benzoato de etilo (0.075g) como una goma amarilla.
LCMS (Método E) r/t 3.81 (M+H) 402.
Intermedio 32 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isotiazol-5-il)-2-metoxibenzoato de etilo Se procediendo de manera similar al Intermedio 31 , comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 61 ) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)isotiazol.
NMR (CDCI3) d 8.5 (d, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.65 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (t, 2H), 7.1 (d, 1 H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
Intermedio 33 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-fenilbenzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 28, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 61) y ácido fenilborónico.
NMR (CDCI3) d 7.75 (d, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.55 (m, 4H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (m, 2H), 5 7.1 (d, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
Intermedio 34 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(pirid-3-il)benzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 28, comenzando con 6-bencenosulfonilmetil-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 61) y ácido 3-piridilborónico.
NMR (CDCI3) d 8.8 (s,. 1H), 8.65 (d, 1H), 7.9 (dt, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (tt, 1 H), 7.5 (t, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.4 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
Intermedio 35 6-(bencenosulfon¡lmetil)-2-metoxi-3-(tiazol-2-il)benzoato de etilo Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(4,4,5,5- tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (Intermedio 59, 0.284g), tetrakis-(trifenilfosfina) paladio (0.05g), 2-bromotiazol (0.267g), fluoruro de potasio monohidrato (0.25g) y bromuro de sodio (0.117g) en a,a,a-trifluorotolueno (5ml) se desgasificó y luego calentó en el microondas a 175°C durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano con un gradiente de 0-100% para dar 6-bencenosulfonilmetil-2-metoxi-3-(tiazol-2-il)-benzoato de metilo (0.05g) como un aceite marrón.
LCMS (Método F) r/t 3.84 (M+H) 404.
Intermedio 36 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxi-benzoato de etilo Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-hidroxibenzoato de etilo (Intermedio 52, 0.39g), ácido furan-3-il borónico (0.16g), fluoruro de potasio monohidrato (0.45g), tetrakis-(trifenilfosfina) paladio (0.11g) y bromuro de sodio (0.15g) en a,a,a-trifluorotolueno (10ml) y dioxano (2ml) se desgasificó y calentó en el microondas a 175°C durante 30 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua.
La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano con un gradiente de 15-30% para dar 6-bencenosulfonilmetil-3-(furan-3-il)-2-hidrox¡benzoato de etilo (0.25g) como un sólido blanco.
LCMS (Método E) r/t 4.46 (M+Na) 409.
Intermedio 37 6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-2-hidroxi-benzoato de metilo (Intermedio 54) y ácido furan-3-il borónico.
NMR (CDCI3) d 11.8 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.55 (dt, 1 H), 7.5 (d, 1H), 5 7.45 (t, 1 H), 7.4 (m, 2H), 7.75 (dd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
Intermedio 38 6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-2-hidroxibenzoato de metilo (Intermedio 55) y ácido furan-3-il borónico.
NMR (CDCI3) d 11.8 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.1 (t, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
Intermedio 39 3-(furan-3-il)-2-hidroxi-6-(2-metoxibencenosulfonilmetil)-benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-2-hidroxi-6-(2-metoxibencenosulfonilmetil)benzoato de metilo (Intermedio 67) y ácido furan-3-il borónico.
NMR (DMSO-de) d 10.5 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (dt, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Intermedio 40 3-(3-furan-3-in-2-metoxi-6-(2-metoxibencenosulfonilmetil)-benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-2-metoxi-6-(2-metoxibencenosulfonilmetil)benzoato de metilo (Intermedio 70) y ácido furan-3-il borónico.
NMR (CDCI3) d 7.9 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Intermedio 41 3-(3-furan-3-il)-2-metoxi-6-(pirid-2-ilsulfonilmetil)-benzoato de Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-2-metoxi-6-(pirid-2-ilsulfonilmetil)benzoato de metilo (Intermedio 71) y ácido furan-3-il borónico.
NMR (CDCI3) d 8.8 (d, 1 H), 7.9 (m, 3H), 7.55 (m, 1 H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Intermedio 42 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(furan-3 -iQbenzoato de metilo Una mezcla de 2-bencenosulfonilmetil-5-bromobenzoato de metilo (Intermedio 63, 0.2g), ácido furan-3-il borónico (0.09lg), tetrakis-(trifenilfosfina) paladio (0.063g), fluoruro de potasio monohidrato (0.0.23g) y bromuro de sodio (0.1g) en a,a,a-trifluorotolueno (2.5ml) se selló en un recipiente para microondas y la mezcla se desgasificó y luego calentó en el microondas a 175°C durante 30 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-40% para dar 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(furan-3-il)-benzoato de metilo (0.149g) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 8.0 (d, 1 H), 7.8 (m, 1 H), 7.7 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.6 (m, 2H), 7.5(m, 1 H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (d, 1 H), 6.7 (m, 1 H), 5.05 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
Intermedio 43 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(oxazol-5-il)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 42, comenzando con 2-(bencenosulfonilmetil)-5-bromobenzoato de metilo (Intermedio 63) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol.
LCMS (Método E) r/t 3.65 (M+H) 358.
Intermedio 44 3-(furan-3-il)-6-((2-(3-hidroxiprop-1-enil)bencenosulfonil)metil)-2-metoxibenzoato de metilo (mezcla de isómeros E y Z) Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 42, comenzando con 3-bromo-6-((2-(3-hidroxiprop-1-enil)bencenosulfonil)metil)-2-metoxibenzoato de metilo (mezcla de isómeros E y Z, Intermedio 60) y ácido furan-3-il borónico.
LCMS (Método E) r/t 3.92 (M+Na) 465.
Intermedio 45 3-(3-furan-3-il)-2-metoxi-6-(pirid-3-ilsulfonilmetil)-benzoato de etilo Una mezcla de 3-bromo-2-metoxi-6-(pirid-3-ilsulfonilmetil)benzoato de etilo (Intermedio 86, 0.13g), ácido furan-3-il borónico (0.038g), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfina (0.009g), carbonato de cesio (0.303g) y tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0.015g) en dioxano (3ml) y agua (0.5ml) se selló en un recipiente y se calentó a 80°C en nitrógeno durante 2 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con t-butil metil éter, se secó (MgSO4) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por HPLC preparativa (C18), eluyendo con una mezcla de metanol y agua que contiene 0.1% de ácido fórmico con un gradiente de 35-98%. El residuo se trató nuevamente con ácido furan-3-il borónico adicional (0.038g), tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfina (0.009g), carbonato de cesio (0.303g) y tris(dibencilidenoacetona) dipaladio (0.015g) en dioxano (3ml) y agua 20 (0.5ml), se selló y calentó a 80°C durante 2 horas adicionales. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con t-butil metil éter, se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano con un gradiente de 0-50% para dar 3-(3-furan-3-il)-2-metoxi-6-(3-piridilsulfonilmetil)-benzoato de etilo (0.098g) como una goma.
LCMS (Método E) r/t 3.96 (M+H) 402.
Intermedio 46 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(pirazol-3-il)benzoato de etilo Se agregó cloruro de acetilo (0.1 mi) a metanol (10ml) enfriado en hielo y la solución resultante se agregó a 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-[1 -(tetrahidropiran-2-ií) pirazol-5-il]benzoato de etilo (Intermedio 47, 0.05g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evaporó a sequedad. El residuo se trató con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada) y se extrajo con DCM, se secó (MgSO- y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(3-pirazolil)benzoato de etilo (0.04lg) como una goma.
LCMS (Método E) r/t 3.79 (M+H) 401.
Intermedio 47 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-f1-(2-tetrahidro-piranil)pirazol-5-illbenzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 31 , comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 61) y 1-(tetrahidropiran-2-il)-5-(4,4,-5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol.
NMR (CDC ) d 7.8 (d, 2H), 7.65 (tt, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.4 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 5.1 (dd, 1 H), 4.65 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.0 (m, 1 H), 3.45 (t, 1 H), 3.4 (s, 3H), 2.55 (m, 1 H), 1.9 (m, 1 H), 1.8-1.5 (m, 4H), 1.4 (t, 3H).
Intermedio 48 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isoxazol-3-il)-2-metoxibenzoato de etilo Una solución de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(5-hidroxi-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 49, 0.04lg) en etanol (3ml) se agitó y calentó en el microondas a 140°C durante 15 minutos y luego a 160°C durante 75 minutos. Luego de enfriarse, la solución se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-50% para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isoxazol-3-il)-2-metoxibenzoato de etilo (0.03g) como una goma.
NMR (CDCI3) d 8.5 (d, 1H), 7.85 (d, 1 H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.05 (d, 1 H), 6.85 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
Intermedio 49 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(5-hidroxi-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metoxibenzoato de etilo Una mezcla de 3-acetil-6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de etilo bruto (Intermedio 56, 0.33g) y reactivo de Brederick (0.2ml) en dioxano (3ml) se agitó y calentó en el microondas a 150°C durante 10 minutos. Luego de enfriarse, la solución se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en etanol (15ml) y calentó con clorhidrato de hidroxilamina (0.13g) y piridina (0.15ml). La mezcla resultante se agitó y calentó a reflujo durante la noche. Luego de enfriarse, la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-100% para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(5-hidroxi-4,5-dihidroisoxazol-3-il)-2-metoxibenzoato de etilo (0.041g) como una goma.
NMR (CDCI3) d 7.7 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (t, 2H), 7.0 (d, 1 H) 5.65 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (m, 2H) 1.4 (t, 3H).
Intermedio 50 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(oxazol-4-il)-2-metoxibenzoato de metilo Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(2-bromoacetil)-2-metoxi-benzoato de metilo (Intermedio 51 , 0.9g) y formiato de amonio (0.45g) en ácido fórmico (5ml) se selló en un recipiente y calentó a 80°C durante 3 horas y luego a 100°C durante 6 horas. Luego de reposar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se calentó a 120°C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(oxazol-4-il)-2-metoxi-benzoato de metilo (0.22g) como una goma amarilla que se usó directamente sin purificación o caracterización adicional.
Intermedio 51 6-(bencenosulfonilmet¡l)-3-(2-bromoacetil)-2-metoxibenzoato de Una solución de bromo (0.29g) en ácido acético (2.3ml) se agregó gota a gota a una solución de 3-acetil-6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 57, 0.965g) en ácido acético (20ml) durante 2 horas. La mezcla se vertió en agua que contenía metanol (~1ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con metabisulfito de sodio (solución acuoso saturada), se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(2-bromoacetil)-2-metoxibenzoato de metilo (1.2g) como un aceite incoloro.
NMR (CDCI3) d 7.65 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.05 (d, 1 H), 4.6 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H).
Intermedio 52 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-hídroxibenzoato de etilo Se agregó tribromuro de boro (solución 1M en DCM, 5.85ml) gota a gota a una solución enfriada agitada de 6-(bencenosulfonilmetíl)-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 61 , 2.3g) en DCM seco (45ml) a -70°C. La mezcla resultante se agitó a -70°C durante 40 minutos, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se vertió en bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se filtraron. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-hidroxibenzoato de etilo (1.64g) como un sólido blanco.
LCMS (Método F) r/t 3.68 (M+Na) 421 y 423.
Intermedio 53 3-amino-6-bromometil-2-hidroxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 52, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89).
NMR (CDCI3) d 11.9 (s, 1 H), 7.65 (d, 1H)t 6.8 (d, 1H), 7.75 (s, 2H), 4.05 (s, 3H).
Intermedio 54 3-bromo-6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-2-hidroxibenzoato de metilo Se agregó cloruro de aluminio (0.7g) a una solución agitada de 3-bromo-6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 68, 0.76g) y N,N- dimetilanilina (1.27g) en DCM (8ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1M) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada), se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con éter. El sólido se recogió por filtración para dar 3-bromo-6-(3-clorobencenosulfonilmetil)- 2-hidroxibenzoato de metilo (0.61 g) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-de) d 7.8 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.55 (dt, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.9 (s, 2H), 3.8 (s, 3H).
Intermedio 55 3-bromo-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-2-hidroxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 54, comenzando con 3-bromo-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 69).
NMR (DMSO-de) d 7.7 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 6.65 (d, 1 H), 4.85 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
Intermedio 56 3-acetil-6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de etilo Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 61 , 0.82g), trietilamina (0.7ml), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (0.04g) y cloruro de paladio (0.01g) en etilenglicol (4ml) se selló en un recipiente en nitrógeno y la mezcla se agitó y calentó hasta 140°C. Luego se agregó butil vinil éter (0.8ml) y la mezcla resultante se agitó y calentó a 140°C durante 2 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con DCM y se agregó ácido clorhídrico 1 M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM adicional. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO- y se filtraron. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-80% para dar 3-acetil-6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de etilo bruto (0.33g) como un aceite.
LCMS (Método F) r/t 3.7 (M+Na) 399.
El análisis por NMR indicó que el compuesto contenía -30% de un isómero. El material se utilizó sin purificación adicional.
Intermedio 57 3-acetil-6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 65, 1.0g), 1-etoxivinil tributil estanano (0.9ml), tetrakis-(trifenilfosfina) paladio (0.29g) y cloruro de litio (1.0g) en dioxano (15ml) se agitó y calentó en el microondas a 150°C durante 15 minutos. La solución se filtró y el filtrado se diluyó con ácido clorhídrico 1 M y luego se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante se extrajo con DCM, se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-75% para dar 3-acetil-6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (0.965g) como un aceite.
NMR (CDCI3) d 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (t, 2H), 7.05 (d, 1 H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.6 (s, 3H).
Intermedio 58 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isotiazol-4-il)-2-metoxibenzoato de metilo mezcla de 6-(bencenosulfonilmet¡l)-2-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (Intermedio 59, 0.15g), tetrafluoroborato de tri-terc-butil-fosfinio (0.01g), carbonato de cesio (0.34g), tris-(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0.016g) y 4-bromo¡sotiazol (0.06g) en dioxano (3.2ml) y agua (0.4ml) se desgasificó y luego calentó en el microondas a 120°C durante 20 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con éter, se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-60% para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isotiazol-4-il)-2-metoxi-benzoato de metilo crudo (0.041 g) como un aceite. El material se utilizó sin purificación o caracterización adicional.
Intermedio 59 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 65, 1.0g), aducto de cloruro de paladio dppf con DCM (0.12g), bis- pinacolatodiboro (0.675g) y acetato de potasio (0.71 g) en dioxano (12.5ml) y agua (1.5ml) se calentó en un recipiente sellado a 120°C durante 2 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada). La capa orgánica se secó (MgS04) y filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-100% para dar e-íbencenosulfonilmetHJ ^-metoxi-S^^.S.S-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (0.58g) como un aceite incoloro.
NMR (CDCI3) d 7.7 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, H), 7.45 (t, 2H), 7.05 (d, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
Intermedio 60 3-bromo-6-((2-(3-hidroxiprop-1-en¡nbencenosulfonil)metil)-2-metoxibenzoato de metilo (mezcla de isómeros E y Z) Se agregó b¡s-(tri-terc-butilfosfina)paladio (0.031 g) a una solución desgasificada de 3-bromo-6-(2-bromobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 66, 0.286g) y 3-tributilestanil-(Z)-prop-2-en-1-ol (preparado de acuerdo con Webb et ál, Tetrahedron, 2008, 64, 4778, 0.27ml) en tolueno (3ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se calentó a 30°C durante 2 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-60% para dar 3-bromo-6-((2-(3-hidroxiprop-1-enil)bencenosulfonil)metil)-2-metoxibenzoato de metilo como una mezcla de isómeros E y Z.
NMR (CDCI3) d 8.0 (dd, 0.4H), 7.9 (dd, 0.6H), 7.65-7.4 (m, 4H), 7.3 (d, 0.4H), 7.1 (d, 0.6H), 6.95 (d 0.6H), 6.9 (d, 0.4H), 6.3 (dt, 0.4H), 6.1 (dt, 0.6H), 4.55 (2s, 2H), 4.4 (br s, 0.8H), 4.25 (d, 1.2H), 4.0 (s, 1.2H), 3.91 (s, 1 .2H), 3.9 (s, 1.8H), 3.88 (s, 1.8H).
Intermedio 61 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo Se agregó peróxido de hidrógeno (30% de solución acuosa, 0.4ml) a una solución de 3-bromo-6-(feniltiometil)-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 87, 0.314g) en ácido acético (10ml). La mezcla resultante se agitó y calentó a 60°C durante 2 horas. Luego de enfriarse la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en DCM y lavó con NaHC03 (solución acuosa saturada), se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de etilo (0.331g) como una goma incolora.
NMR (CDCI3) d 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.5 (t, 2H), 6.9 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
Intermedio 62 3-bromo-2-metoxi-6-(2-metilbencenosulfonilmetil)benzoato de Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 61 , comenzando con 3-bromo-2-metoxi-(2-metilfeniltiometil)benzoato de etilo (Intermedio 77).
NMR (CDCI3) d 7.75 (d, 1 H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1 H), 7.3 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
Intermedio 63 2-(bencenosulfonilmetil)-5-bromobenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 61 , comenzando con 5-bromo-2-(feniltiometil)benzoato de metilo (Intermedio 78).
NMR (CDC ) d 8.05 (d, 1 H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.2 (d, 1 H), 5.0 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
Intermedio 64 3-bromo-6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 61 , comenzando con 3-bromo-6-(3-clorofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 79).
NMR (CDCI3) d 7.65 (s, 1 H), 7.6 (d, 2H), 7.55 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 10 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
Intermedio 65 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 61 , comenzando con 3-bromo-6-(feniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 80).
NMR (CDCI3) d 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 6.95 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Intermedio 66 3-bromo-6-(2-bromobencenosulfonilmetil)-2-metox¡benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 61, comenzando con 3-bromo-6-(2-bromofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 81).
NMR (CDCI3) d 7.9 (dd, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Intermedio 67 3-bromo-2-hidroxi-6-(2-metoxibencenosulfonilmetil)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 61 , comenzando con 3-bromo-2-hidroxi-6-(2-metox¡feniltiometil)benzoato de metilo (Intermedio 82).
NMR (DMSO-de) d 7.7 (dt, 1 H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.3 (d, 1 H), 7.05 (t, 10 1 H), 6.7 (d, 1 H), 4.85 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.8 (s, 3H).
Intermedio 68 3-bromo-6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo Se agregó peróxido de hidrógeno (30% de solución acuosa, 0.42ml) a una solución de 3-bromo-6-(3-clorofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 74, 0.82g) en ácido acético (5ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar 3-bromo-6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (0.765g) como una goma incolora que se usó sin caracterización adicional.
Intermedio 69 3-bromo-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 68, comenzando con 3-bromo-6-(4-fluorofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 75) y se usó sin caracterización adicional.
Intermedio 70 3-bromo-2-metoxi-6-(2-metoxibencenosulfonilmet¡0benzoato de Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 68, comenzando con 3-bromo-2-metoxi-6-(2-metoxifeniltiometil)benzoato de metilo (Intermedio 76).
NMR (CDCI3) d 7.75 (dd, 1H), 7.6 (dt, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H), 4.75 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Intermedio 71 3-bromo-2-metoxi-6-(2pirid-2-ilsulfonilmet¡l)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 68, comenzando con 3-bromo-2-metoxi-6-(pirid-2-iltiometil)benzoato de metilo (Intermedio 83).
NMR (CDCI3) d 8.75 (d, 1 H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Intermedio 72 6-bromo-3H-isobenzofuran-1 -ona Se agregó yodosobenceno-1 ,1 -diacetato (5.39g) en partes a una suspensión desgasificada agitada de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (3.0g) y bromuro de potasio (1.66g) en DCM seco (70ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó y calentó a 40°C durante la noche. Luego de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se lavó con NaHC03 (solución acuosa saturada), sulfito de sodio (solución acuosa saturada), se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-30% para dar 6-bromo-3H-isobenzofuran-1-ona (1.3g) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 8.1 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1H), 7.35 (d, 1 H), 5.3 (s, 2H).
Intermedio 73 3-bromo-6-(feniltiometil)-2-metoxibenzoato de etilo Una mezcla de 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 87, 15 0.434g), tiofenol (0.139ml) y carbonato de potasio (0.34g) en D F seco (4ml) se agitó y calentó a 50°C durante 1 hora. Luego de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (Na2S04) y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-10% para dar 3-bromo-6-(feniltiometil)-2-metoxibenzoato de etilo (0.367g) como un aceite incoloro.
NMR (CDCI3) d 7.45 (d, 1 H), 7.25 (m, 5H), 6.9 (d, 1 H), 4.4 (q, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
Intermedio 74 3-bromo-6-(3-clorofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 73, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y 3-clorotiofenol.
NMR (CDCI3) d 7.5 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.15 (m, 3H), 6.9 (d, 1 H), 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
Intermedio 75 3-bromo-6-(4-fluorofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 73, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y 4-fluorotiofenol y se usó sin caracterización adicional.
Intermedio 76 3-bromo-2-metoxi-6-(2-metoxifeniltiometil)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 73, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y 2-metoxitiofenol.
NMR (CDCI3) d 7.45 (d, 1 H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (d, 1 H), 6.85 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (2s, 6H).
Intermedio 77 3-bromo-2-metoxi-(2-metilfeniltiometil)benzoato de etilo Una mezcla de 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 87, 0.262g), 2-metiltiofenol (0.096ml) y carbonato de potasio (0.28g) en THF (5ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo y NaHC03 (solución acuosa saturada). La fase orgánica separada se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano con un gradiente de 0-30% para dar 3-bromo-2-metoxi-(2-metilfeniltiometil)benzoato de etilo (0.24g) como una goma.
NMR (CDC ) d 7.45 (d, 1 H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.85 (d, 1 H), 4.4 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
Intermedio 78 5-bromo-2-(feniltiometil)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 77, comenzando con 5-bromo-2-bromometilbenzoato de metilo (preparado de acuerdo con Lartia et ál, J Org Chern, 2008, 73, 1732) y tiofenol.
LCMS (Método E) r/t 4.82 (M+Na) 361.
Intermedio 79 3-bromo-6-(3-clorofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 77, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 87) y 3-clorotiofenol.
NMR (CDCI3) d 7.5 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.15 (m, 3H), 6.9 (d, 1 H), 4.4 (q, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.4 (t, 3H).
Intermedio 80 3-bromo-6-(feniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparo proceaienao de manera similar al Intermedio 77, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y tiofenol y se usó sin caracterización adicional.
Intermedio 81 3-bromo-6-(2-bromofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 77, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y 2-bromotiofenol.
NMR (CDCI3) d 7.55 (d, 1H), 7.5 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 15 6.95 (d, 1 H), 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
Intermedio 82 3-bromo-2-hidrox¡-6-(2-metoxifeniltiometil)benzoato de metilo Una mezcla de 3-bromo-6-bromometil-2-hidroxibenzoato de metilo (Intermedio 53, 0.6g), 2-metoxitiofenol (0.518g) y carbonato de potasio (0.766g) en THF (10ml) se agitó y calentó a 60°C durante 3 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica separada se lavó con solución de hidróxido de potasio, se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-15% para dar 3-bromo-2-h¡droxi-6-(2-metoxifeniltiomet¡l)-benzoato de metilo (0.46g) como un sólido blanco que se usó sin caracterización adicional.
Intermedio 83 3-bromo-2-metoxi-6-(pirid-2-iltiometil)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 82, comenzando con 3-bromo-6-bromometilbenzoato de metilo (Intermedio 89) y 2-piridinatiol.
NMR (CDCI3) d 8.45 (d, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.2 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 15 4.45 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
Intermedio 84 6-(4-clorobencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de Una mezcla de 3-bromo-6-(dibromometil)-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 88, 0.25g), bicarbonato de sodio (0.122g) y 4-clorobencenosulfinato de sodio (0.29g) en dimetilacetamida (4ml) y se agitó agua (1ml) y se calentó a 90°C durante 5 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua y se cargó en una columna C-18 lavada con agua que se enjuagó luego con agua y eluyó con DCM y acetato de etilo. El eluyente orgánico se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-100% para dar 6-(4-clorobencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxi-benzoato de etilo (0.15g) como una goma.
NMR (CDCI3) d 7.6 (2d, 3H), 7.45 (d, 2H), 6.95 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
Intermedio 85 3-bromo-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de Se agregó 4-fluorobencenosulfinato de sodio (0.517g) a una suspensión de 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 87, 0.4g) y bicarbonato de sodio (0.24g) en dimetilacetamida (8ml) y agua (2ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua y cargó en una columna C-18 SPE. La columna se enjuagó con agua y luego eluyó con DCM y acetato de etilo. El eluyente orgánico se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de t-butil metil éter y ciclohexano con un gradiente de 0-60% para dar 3-bromo-6-(4-fluorobencenosulfonil-metil)-2-metoxibenzoato de etilo (0.37g) como una goma incolora.
NMR (CDCI3) d 7.7 (m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.15 (t, 2H), 6.95 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
Intermedio 86 3-bromo-2-metoxi-6-(pirid-3-ilsulfonilmet¡l)benzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 85, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de etilo (Intermedio 87) y 3-piridinasulfonato de sodio (preparado de acuerdo con CroweII et ál, J. med. Chem., 1989, 32, 2436).
NMR (CDCI3) d 8.85 (br s, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
Intermedio 87 e intermedio 88 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de etilo v 3-bromo-6- (dibromometil)-2-metoxibenzoato de etilo Una mezcla de 3-bromo-2-metoxi-6-metilbenzoato de etilo (Intermedio 90, 12.2g), N-bromosuccinimida (8.0g) y AIBN (0.1g) en DCE (250ml) se agitó e irradió con una lámpara de filamento de tungsteno de 500W durante 40 minutos. Se agregó N-bromosuccinlmida (Ig) adicional y se continuó la iluminación durante 30 minutos. Se agregó N-bromosuccinimida adicional (2.6g) en partes con iluminación hasta que no quedó más material de partida. Luego de enfriarse, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano y ciclohexano con un gradiente de 0-100% para dar dos fracciones principales. La fracción 1 dio 3-bromo-6-(dibromometil)-2-metoxibenzoato de etilo (2.25g) como un aceite incoloro.
NMR (CDCI3) d 7.7 (d, 1H), 7.65 (d, 1 H), 6.75 (s, H), 4.45 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.45 (t, 3H).
La fracción 2 dio 3-bromo-6-bromometil-2- metoxibenzoato de etilo (2.84g) como un aceite incoloro.
NMR (CDCI3) d 7.55 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H), 4.45 (q 2H), 3.9 (s, 3H), 20 1.45 (t,3H).
Intermedio 89 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo Una solución de 3-bromo-2-metoxi-6-metilbenzoato de metilo (Intermedio 91 , 20g) en 1 ,2-dicloroetano (400ml) se agitó e iluminó con una lámpara de filamento de tungsteno de 500W y se trató con una cantidad catalítica de AIBN. Se agregó gradualmente 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína sólida (20g) durante 3 horas hasta que el análisis por NMR indicó la conversión completa en bromuro de bencilo deseado. Luego de enfriarse, la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se trituró con ciclohexano y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de DCM y ciclohexano con un gradiente de 1-25% para dar 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (16.3g) como un sólido anaranjado.
NMR (CDCI3) d 7.6 (d, 1H), 7.05 (d, 1 H), 4.45 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
Intermedio 90 3-bromo-2-metoxi-6-metilbenzoato de etilo Se agregó sulfato de dimetilo (2.3ml) a una suspensión de 3-bromo-2-hidroxi-6-metilbenzoato de etilo (Intermedio 92, 5. 9g) y carbonato de potasio (5.64g) en acetona seca (70ml) y la mezcla resultante se agitó y calentó a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en éter y lavó con NaHC03 (solución acuosa saturada), se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar 3-bromo-2-metoxi-6-metilbenzoato de etilo (5.4g) bruto como un aceite incoloro.
NMR (CDCI3) d 7.45 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 4.4 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.25 (s. 3H), 1.4 (t, 3H).
Intermedio 91 3-bromo-2-metoxi-6-metilbenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 90, comenzando con 3-bromo-2-hidroxi-6-metilbenzoato de metilo (Intermedio 93).
NMR (CDC ) d 7.45 (d, 1 H), 6.85 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
Intermedio 92 3-bromo-2-hidroxi-6-metilbenzoato de etilo Una solución de N-bromosuccinimida (3.97g) en DCM (170ml) se agregó gota a gota a una solución enfriada y agitada de ácido 2-hidroxi-6-metilbenzoico de etilo (preparado de acuerdo con Hauser et ál, Synthesis, 1980 814, 4.02g) y di-isopropilamina (0.31ml) en DCM (50ml) mientras se mantenía la temperatura a 0°C (± 5°C). Al completarse la adición, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se agregó éter. El sólido resultante se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de éter y pentano con un gradiente de 0-50% para dar 3-bromo-2-hidroxi-6-metilbenzoato de etilo (5.19g) como un aceite incoloro.
NMR (CDCI3) d 12.0 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.45 (t, 3H).
Intermedio 93 3-bromo-2-hidroxi-6-metilbenzoato de metilo Una solución de bromo (16.8ml) en ácido acético (150ml) se agregó gota a gota a una solución enfriada y agitada de 6-metil-2-oxociclohex- 3-enecarboxilato de metilo (preparada de acuerdo con Hauser et ál, Synthesis 1980 814, 28.2g) en ácido acético a 0°C. La mezcla resultante se agitó y calentó a reflujo durante 24 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y lavó con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada) y salmuera, luego se secó (MgS04 y carbón vegetal activado) y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar 3-bromo-2-hidroxi-6-metilbenzoato de metilo (30.8g) como un aceite.
NMR (CDCI3) d 11.95 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.9 (s, 3H), 2.5 (s, 3H).
Intermedio 94 6-(2-clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-¡n-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-6-(2-clorobencenosulfonilmetil)-3-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 98) y ácido furan-3-il borónico.
NMR (CDCI3) d 7.9 (s, 1H), 7.8 (dd, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1 H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Intermedio 95 6-(3-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-¡l)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-6-(3-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 99) y ácido furan-3-il borónico.
NMR (CDCI3) d 7.95 (s, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.45 (m, 3H), 7,4 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 20 7.1 (d, 1 H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (s, 3H).
Intermedio 96 6-(2-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-6-(2-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 100) y ácido furan-3-il borónico.
NMR (CDCI3) d 7.9 (s, 1H), 7.75 (dt, 1 H), 7.6 (m, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.25 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Intermedio 97 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(3-metoxibenceno-sulfonilmetil)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-2-metoxi-6-(3-metoxibencenosulfonilmetil)benzoato de metilo (Intermedio 101) y ácido furan-3-il borónico.
NMR (CDCI3) d 7.95 (s, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (t, 1 H), 7.3 (dt, 1 H), 7.15 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.6 (s, 3H) Intermedio 98 3-bromo-6-(2-clorobencenosulfonilmetil)-3-metoxibenzoato de Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 68, comenzando con 3-bromo-6-(2-clorofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 102).
NMR (CDCI3) d 7.85 (dd, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.5 (d, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Intermedio 99 3-bromo-6-(3-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 68, comenzando con 3-bromo-6-(3-fluorofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 103).
NMR (CDC ) d 7.6 (d, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 2H) 6.95 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H), 3.85 (2s, 6H).
Intermedio 00 3-bromo-6-(2-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 68, comenzando con 3-bromo-6-(2-fluorofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 104).
NMR (CDCI3) d 7.75 (dt, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Intermedio 101 3-bromo-2-metox¡-6-(3-metoxibencenosulfonilmetil)benzoato de Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 68, comenzando con 3-bromo-2-metoxi-6-(3-metoxifeniltiometil)benzoato de metilo (Intermedio 105).
NMR (CDCI3) d 7.6 (d, 1 H), 7.4 (t, 1H), 7.25 (m, 1 H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
Intermedio 102 3-bromo-6-(2-clorofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 73, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y 2-clorotiofenol.
NMR (CDCI3) d 7.45 (d, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H), 10 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
Intermedio 103 3-bromo-6-(3-fluorofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 73, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y 3-fluorotiofenol.
NMR (CDCI3) d 7.5 (d, 1H), 7.2 (m, 1 H), 7.0 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H), 6.9 (dt, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
Intermedio 104 3-bromo-6-(2-fluorofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 73, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y 2-fluorotiofenol.
NMR (CDCI3) d 7.45 (d, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.85 (d, 1 H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Intermedio 105 3-bromo-2-metoxi-6-(3-metoxifeniltiometil)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 73, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y 3-metoxitiofenol.
NMR (CDC ) d 7.45 (s, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.8 (t, 1 H), 6.75 10 (dd, 1 H), 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) Intermedio 106 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)-3-ffuran-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 6, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)3-(furan-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 109).
NMR (CDCI3) d 7.9 (s, 1 H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.45 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H),4.6 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.3 (br s, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.5 (s, 9H).
Intermedio 107 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(2-t-butoxicarbonilaminoetoxi)-3- Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(2-t-butoxicarbonilaminoetoxi)-3-et¡lbenzoato de metilo (Intermedio 108, 0.125g) e hidróxido de litio (0.066g) en dioxano (1.4ml) y agua (0.4ml) se agitó y calentó en el microondas a 130°C durante 45 minutos. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (1M) y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(2-t-butoxiaminoetoxi)-3-etilbenzoico (0.075g) como una goma incolora.
NMR (CDCI3) d 7.75 (s, 1 H), 7.6 (t, 1 H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (d, 1 H), 7.45 (t, 2H), 7.05 5 (d, 1 H), 4.65 (s, 1H), 3.9 (br s, 1 H), 3.5 (s, 2H), 2.7 (t, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.2 (s, 9H).
Intermedio 108 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(2-t-butoxicarbonilaminoetoxi)-3-etilbenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 10, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-hidroxibenzoato de metilo (Intermedio 110) y bromuro de 2-(t-butoxicarbonilamino)etilo.
NMR (CDCI3) d 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1 H), 7.45 (t, 2H), 7.2 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H) 3.85 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 2.65 (q, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.2 (t, 3H).
Intermedio 109 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(3-t-butoxicarbonilaminopropoxi)3-(furan-3-il)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 10, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (Intermedio 114) y bromuro de 3-(t-butoxi carbonil amino)propilo.
NMR (CDCI3) d 7.85 (s, 1 H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.75 (s, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (br s, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Intermedio 10 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-hidroxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 54, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 111).
NMR (CDCI3) d 11.2 (s, 1 H), 7.6 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 7.15 (d, 1 H), 6.45 (d, H), 15 4.85 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 1.2 (t, 3H).
Intermedio 11 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-metoxibenzoato de metilo Una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3rbromo-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 65, 1.31 g) y fosfato de potasio (2.02g) en THF (9ml) y agua (4.5ml) se desgasificó y se agregó aducto de cloruro de paladio dppf con DCM (0.134g) y trietilborano (solución 1M en THF, 4.6ml). La mezcla se agitó y calentó en el microondas a 140°C durante 18 minutos. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 5-40% para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-metoxibenzoato de metilo (0.754g) como un aceite incoloro.
NMR (CDC ) d 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1 H), 7.45 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 1.2 (t, 3H).
Intermedio 112 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tien-2-il)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 28, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 65) y 2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno.
NMR (CDCb) d 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (dd, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 4.55 (s,2H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (s, 3H).
Intermedio 113 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tien-3-il)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 28, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 65) y ácido tiofeno-3-borónico.
NMR (CDC ) d 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.1 (d, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.5 (s, 3H).
Intermedio 114 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 45, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-h¡droxibenzoato de metilo (Intermedio 115) y ácido furan-3-il borónico.
NMR (CDCI3) d 11.8 (s, 1 H), 8.2 (s, 1 H), 7.6 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 6.75 (s, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
Intermedio 115 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 54, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 65).
NMR (CDC ) d 11.6 (s, 1 H), 7.6 (m, 3H), 7.55 (d, 1 H), 7.5 (t, 2H), 6.4 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
Intermedio 116 6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 117) y ácido furan-3-il borónico.
NMR (CDCb) d 7.95 (s, 1 H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 1 H), 7.45 (d, H), 7.15 (t, 2H), 7.05 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (s, 3H).
Intermedio 117 3-bromo-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 68, comenzando con 3-bromo-6-(4-fluorofeniltiometil)-3-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 118).
NMR (CDCI3) d 7.65 (m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.15 (t, 2H), 6.95 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H), 3.85 (2 s, 6H).
Intermedio 118 3-bromo-6-(4-fluorofeniltiometil)-3-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 73, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y 4-fluorotiofenol.
NMR (CDCI3) d 7.45 (d, 1 H), 7.25 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 6.75 (d, 1 H), 4.0 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Intermedio 119 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(cianometoxi)-3-(furan-3-il)benzoato de t-butilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 10, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de t-butilo (Intermedio 120) y bromoacetonitrilo.
NMR (CDCI3) d 7.9 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 7.5 (t, 2H), 7.4 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.75 (s, 1H), 4.5 (2s, 4H), 1.65 (s, 9H).
Intermedio 120 6r(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de t-butilo Una solución de diciclohexilcarbodiimida (0.124g) en THF (1ml) se agregó gota a gota a una mezcla de ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoico (Intermedio 114, 0.358g) y 4-dimetilamlnopiridina (0.0032g) y t-butanol (3ml) en THF (1ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se lavó con ácido cítrico (5% de solución acuosa), bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada) y salmuera, se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (20%) para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de de t-butilo (0.19g) como un sólido blanco ceroso.
N R (CDCI3) d 12.2 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.6 (m, 3H), 7.45 (m, 3H), 7.35 (d, 1 H), 5 6.75 (s, 1 H), 6.2 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 1.7 (s, 9H).
Intermedio 121 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(t-butoxicarbon¡lam¡no)-etilaminol-3-(furan-3-il)benzoico Se agregó 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(t-butoxicarbonilamino)-etilamino]-3-(furan-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 122, 0.115g) a una solución de hidróxido de litio monohidrato (0.168g) en agua (1ml) y dioxano (3ml) y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se lavó con dietiléter. La capa acuosa se acidificó con ácido acético y se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de DCM:MeOH:AcOH:agua (350:20:3:2) para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-etilamino]-3-(furan-3-il)benzoico (0.1g) como una goma amarilla pálida.
NMR (DMSO-d6) d 8.05 (s, 1 H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.2 (m, 1 H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (s, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 4.9 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
Intermedio 122 6-(bencenosulfonilmetil)-2-r2-(terc-butoxicarbonilamino)etilaminol-3-(furan-3-il)benzoato de metilo Una solución de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(trifluorometanosulfoniloxi)benzoato de metilo (Intermedio 123, 0.05g), N-(t-butoxicarbonil)etilenodiamina (0.048g), acetato de paladio (0.006g), carbonato de cesio (0.065g) y (+/-)BINAP (0.034g) en tolueno (1.5ml) se agitó y calentó a 100°C, en nitrógeno durante 20 horas. Luego de enfriarse, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 10-35% para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(t-butoxicarbonilamino)etilamino]-3-(furan-3-il)-benzoato de metilo (0.023g) como una goma amarilla.
NMR (CDCI3) d 7.68 (m, 3H), 7.60 (m, 1 H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.15 (d, 1 H), 6.7 (d, 1H), 6.6 (d, 1 H), 4.65 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
Intermedio 123 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(trifluorometanosulfoniloxi)benzoato de metilo Se agregó anhídrido trifluorometanosulfónico (0.28g) a una solución helada de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (Intermedio 114, 0.09g) y piridina (0.16g) en DCM (3ml) y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas. Se agregó acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con HCI 1 M y el bicarbonato de sodio acuoso saturado se filtró a través de un separador de fases. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 5-25% para dar 6- (bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-trifluorometano-sulfonilox¡)benzoato de metilo (0.58g) como un aceite incoloro que se cristalizó en reposo para dar un sólido blanco.
N R (CDCI3) d 7.75 (dd, 3H), 7.65 (m, 1 H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.3 (d, 1 H), 6.65 (dd, 1H,), 4.85 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
Intermedio 124 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-f2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-etoxi]-3-(furan-3-il)benzoico Se agregó 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)etox¡]-3-(furan-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 125, 0.054g) a una solución de hidróxido de litio monohidrato (0.034g) en agua (0.3ml) y dioxano (1ml) y la mezcla se agitó y calentó a 130°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido fórmico y se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(N-t- butoxicarbonil-N-metilamino)etoxi]-3-(furan-3-il)benzoico (0.043g).
NMR (CDCI3) d 7.9 (t, 1 H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.5 (m, 1 H), 7.2 (m, 1H), 6.8 (d, 1 H), 4.7 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Intermedio 125 6-(bencenosulfonilmetil)-2-r2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-etoxil-3-(furan-3-ihbenzoato de metilo Se agregó tri-n-butilfosfina (0.054g) gota a gota a una solución enfriada de azodicarboxilato de di-isopropilo (0.065g) en THF seco (1 ml) a 0°C. La solución resultante se calentó hasta temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se volvió a enfriar hasta 0°C. Se agregó una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (Intermedio 1 14, 0.05g) y N-(2-hidroxietilo)-N-metilcarbamato de t-butilo (0.025g) en THF (1ml) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se agregaron acetato de etilo y agua y la capa orgánica se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (1 :3) para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino) etoxi]-3-(furan-3-il)-benzoato de metilo (0.054g) como una goma.
LCMS (Método E) r/t .44 (M+Na) 552.
Intermedio 126 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)benzoato Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2- (trifluorometanosulfoniloxi)benzoato de metilo (Intermedio 127) y pinacol éster del ácido 1-metil-1 H-pirazolo-5-borón¡co.
LCMS (Método G) r/t 4.19 (M+H) 399.
Intermedio 127 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-(trifluorometanosulfoniloxi)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 123, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-hidrox¡benzoato de metilo (Intermedio 110) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 1 H), 7.5 (t, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (s, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.8 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
Intermedio 128 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-f2-(N-t-butoxicarbon¡lamino)- propox¡l-3-(furan-3-il)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(N-t- butoxicarbonilamino)propoxi]-3-(furan-3-il)-benzoato de met¡lo(lntermedio 129).
LCMS (Método E) r/t 4.30 (M+H) 516.
Intermedio 129 6-(bencenosulfonilmetil)-2-[2-(N-t-butoxicarbonilamino)propox¡1-3-(furan-3-il)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 125, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (Intermedio 114) y 2-(N-t-butoxicarbonilamino)-1-propanol como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.8 (s, 1 H), 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.35 (d, 1 H), 15 7.0 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 4.8 (br, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.5 (d, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.15 (d, 3H).
Intermedio 130 6-bencenosulfonilmetil-3-etil-2-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2- (trifluorometanosulfoniloxi)benzoato de metilo (Intermedio 127) y pinacol éster del ácido 1-metil-1 H-pirazolo-3-borónico.
NMR(CDCI3) d 7.7 (dd, 2H), 7.6 (m, 1 H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 5 7.15 (d, 1 H), 6.2 (d, 1 H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 1.1 (t, 3H).
Intermedio 131 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(3-t-butoxicarbonilamino-propil)-3-(furan-3-il)benzoato de metilo Se agregó 10% de paladio en carbono (0.05g) a una solución de 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(3-t-butioxicarbonilamino-prop-1-in-1-il)-3-(furan-3-¡l)benzoato de metilo (Intermedio 132, 0.22g) en etanol (10ml) y THF (10ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 60 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 25-60% para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(3-t-butoxicarbonilaminopropil)-3-(furan-3-il)benzoato de metilo (0.115g) como una goma incolora.
NMR (CDC ) d 7.7 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.25 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.45 (dd, 1 H), 4.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
Intermedio 132 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(3-t-butioxicarbonilamino-prop-1-in-1-il)-3-(furan-3-il)benzoato de metilo Se agregó 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(trifluorometanosulfoniloxi)-benzoato de metilo (Intermedio 123, 0.756g), N-Boc-propargilamina (0.698g), yoduro de cobre (I) (0.014g) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.026g) a una solución de trietilamina (0.152g) en acetonitrilo (10ml) y la mezcla se calentó a 70°C, en nitrógeno, durante 17 horas. Luego del enfriamiento, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y DCM con un gradiente de 0-10%. Luego de la evaporación de las fracciones adecuadas, el residuo resultante se trituró con dietiléter y el sólido se recogió por filtración para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(3-t-butioxicarbonilaminoprop-1-in-1-il)-3-(furan-3- ¡l)benzoato de metilo (0.225g) como un sólido blanco.
LCMS (Método G) r/t 4.69 (M+H-Boc) 410.
Intermedio 133 Ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 121 , comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 65).
NMR (DMSO-d6) d 7.75 (m, 1 H), 7.7 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 6.95 (s, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.8 (s, 3H).
Intermedio 134 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il) benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 37, comenzando con 2-(bencenosulfonilmet¡l)-5-bromobenzoato de metilo (Intermedio 63) y pinacol éster del ácido 1-metil-1 H-pirazolo-5-borónico.
NMR (CDC ) d 7.95 (d, 1 H), 7.7 (dd, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.55 (dd, 2H), 7.45 (m, 3H), 6.35 (d, 1 H), 5.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H).
Intermedio 135 2-(bencenosulfonilmetil)naftaleno-1-carboxilato de metilo Una mezcla de 2-bromometilnaftaleno-1-carboxilato de metilo (Intermedio 136, 0.377g), sal de sodio del ácido bencenosulfínico (0.416g), carbonato de hidrógeno de sodio (0.213g) en DMA (20ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo y la capa orgánica se separó, lavó con salmuera, secó (MgSO-j) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de DCM y pentano con un gradiente de 30-70% para dar carboxilato de 2-(bencenosulfonilmetil)-naftaleno-1 -metilo (0.158g) como una goma opaca.
NMR (CDCI3) d 7.9 (dd, 1 H), 7.85 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 1 H), 7.55 (dd, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
Intermedio 36 2-bromometilnaftaleno-1-carboxilato de metilo Se agregó N-bromosuccinimida (0.748g) a una solución de 2-metilnaftaleno-1-carboxilato de metilo (0.7g) en acetonitrilo (30ml) y la mezcla se calentó a reflujo. Se agregó peróxido de benzoilo (0.093g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Luego de enfriarse, se agregó acetato de etilo y la solución se lavó con agua, se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de DCM y pentano con un gradiente de 7.5-25% para dar 2-bromometilnaftaleno-1-carboxilato de metilo (0.529g) como un sólido amarillo.
NMR (CDCI3) d 7.9 (dd, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.7 (s, 2H), 4.1 (s, 3H).
Intermedio 137 3-(furan-3-il)-6-(2-hidroxibencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato Se piepai u piuusuieuuu de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-6-(2-hidroxibencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 138).
NMR (CDCI3) d 8.65 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.45 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.0 (d, 1 H), 6.95 (m, 2H), 6.75 (dd, 1 H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Intermedio 138 3-bromo-6-(2-hidroxibencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo Se agitó una mezcla de 3-bromo-6-(2-hidroxifeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 139, 0.288g), y 50% de peróxido de hidrógeno (0.3ml) en ácido acético (5ml) a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se calentó a 90°C durante 2 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se evaporó a sequedad. Se agregó acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado, se secó (Na2S04) y filtró, el filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 20-45% para dar 3-bromo-6-(2-hidroxibencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (0.258g) como una goma incolora.
NMR (CDCI3) d 8.6 (br, s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (m, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 6.95 (m, 20 2H), 6.85 (d, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Intermedio 139 3-bromo-6-(2-hidroxifeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 82, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y 2-mercaptofenol y se usó sin caracterización adicional.
Intermedio 140 3-(furan-3-il)-6-(3-hidroxibencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-6-(3-hidroxibencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 141).
NMR (CDCI3) d 7.9 (dd, 1H) 7.5 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (t, 1 H), 7.1 (ddd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.75 (br. s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3 H), 3.6 (s, 3H).
Intermedio 141 3-bromo-6-(3-hidroxibencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 138, comenzando con 3-bromo-6-(3-hidroxifeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 142).
NMR (CDC ) d 7.6 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.2 (t, 1 H), 7.1 (ddd. 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.65 (br, s, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
Intermedio 142 3-bromo-6-(3-hidroxifeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 82, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y 3-mercaptofenol y se usó sin caracterización adicional.
Intermedio 143 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(2-metilfuran-3-il) benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 36, comenzando con 2-(bencenosulfonilmetil)-5-bromobenzoato de metilo (Intermedio 63) y pinacol éster del ácido 2-metilfuran-5-borónico.
NMR (CDC ) d 7.9 (d, 1 H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.35 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
Intermedio 144 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-(1 H-pirazol-3-il)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 53, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-[2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]benzoato de metilo (Intermedio 145) como un sólido opaco.
NMR (CDCI3) d 7.75 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (t, 3H), 7.35 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.3 (br, s, 1 H), 4.6 (s, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.6 (q, 2H), 1.1 (t, 3H).
Intermedio 145 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-f2-(tetrahidropiran-2-in-2H-pirazol-3-inbenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-(trifluorometanosulfoniloxi)benzoato de metilo (Intermedio 127) y pinacol éster del ácido 1-(2-tetrah¡dropiranil)-1H-pirazolo-5-borónico como una espuma opaca que se usó sin caracterización adicional.
Intermedio 146 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(piperidin-1-ilsulfonilmetil)-benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-2-metoxi-6-(piperidin-1-ilsulfonilmetil)benzoato de metilo (Intermedio 147) y ácido furan-3-borónico como un sólido blanco.
NMR (CDC ) d 7.95 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 4.35 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.15 (t, 4H), 1.55 (d, 6H).
Intermedio 147 3-bromo-2-metoxi-6-(piperidin-1 -ilsulfonilmetiQbenzoato de metilo Se agregó una mezcla de cloruro de tionilo (0.176g) y DMF (0.02g) a una solución de sal de sodio del ácido (4-bromo-3-metox¡-2-metoxicarbonilfenil)-metanosulfónico (Intermedio 148, 0.134g) en DCM (5ml) y la mezcla se calentó hasta 50°C durante 2 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se filtró y el sólido se lavó con tolueno. El filtrado se evaporó a sequedad. Se agregó DCM y piperidina (0.157g) al residuo resultante y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciciohexano con un gradiente de 5-20% para dar 3-brorno-2-metoxi-6-(piperidin-1-ilsulfonilmetil)benzoato de metilo (0.150g) como un aceite incoloro.
NMR (CDCb) d 7.65 (d, 1 H), 7.15 (d, 1H), 4.3 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.15 (t, 4H), 1.6 (m, 6H).
Intermedio 148 Sal de sodio del ácido (4-bromo-3-metoxi-2-metoxicarbonilfenil)-metanosulfónico Una mezcla de 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89, 1.0g) y sulfito de sodio (0.445g) en etanol (1ml) y agua (10ml) se agitó y calentó a reflujo durante 2 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se evaporó a sequedad para dar sal de sodio del ácido (4-bromo-3-metoxi-2-metoxicarbonilfenil)-metanosulfónico (1.07g) como un sólido blanco que se usó sin caracterización adicional.
Intermedio 149 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(pirrolidin-1-ilsulfonilmetil)-benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-2-metoxi-6-(pirrolidin-1-ilsulfonilmetil)benzoato de metilo (Intermedio 150) como un aceite incoloro.
NMR (CDC ) d 7.95 (dd, 1H), 7.5 (dd, 2H), 7.4 (s, H), 6.8 (d, 1 H), 4.4 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 1.9 (m, 4H).
Intermedio 150 3-bromo-2-metoxi-6-(p¡rrolidina-1-ilsulfonilmetil)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 147, comenzando con sal de sodio del ácido (4-bromo-3-metoxi-2-metoxicarbonilfenil)-metanosulfónico de metilo (Intermedio 148) y pirrolidina como un sólido blanco.
NMR (CDCb) d 7.65 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 1.9 (m, 4H).
Intermedio 151 6-f2-(2-dietilaminoetilamino) bencenosulfonilmetin-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 192, comenzando con 6-(2-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 96) y ?,?,-dietiletilenodiamina como un sólido pardo.
LCMS (Método G) r/t 3.31 (M+H) 501.
Intermedio 152 6-(bencenosulfonilmetil)-2-etil-3-(furan-3-il)benzoato de metilo Una mezcla de fosfato de potasio tribásico (0.244g), 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(trifluorometanosulfoniloxi)benzoato de metilo (Intermedio 123, 0.2g) en THF (2ml) y agua (1ml) se selló en un recipiente para microondas y se desgasificó con argón. Se agregó cloruro de paladio (II) dppf combinado con DCM (0.02g) y trietilborano (0.29ml) y la mezcla se calentó en el microondas a 140°C durante 15 minutos. Luego de enfriarse, se agregó acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, lavó con salmuera, secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 10-18% para dar 6-(bencenosulfon¡lmetil)-2-etil-3-(furan-3-il)-benzoato de metilo (0.092g) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.7 (dd, 2H), 7.65 (t, 1 H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 4.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 6.7 (q, 2H), 1.0 (t, 3H).
Intermedio 153 6-f2-(2-dietilaminoetoxi)bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-¡l)-2-metoxibenzoato de metilo Una solución de 3-(furan-3-il)-6-(2-hidroxibencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 137, 0.081 g), carbonato de cesio (0.144g) y clorhidrato de N-(2-bromoetil)-N,N,-dietilamina (0.058g) en DMF (5ml) se agitó a temperatura ambiente. Al completarse la reacción, se agregó agua y DCM y la capa orgánica se separó, secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM (1 :19) para dar 6-[2-(2-dietilaminoetoxi)bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (0.101g) como un aceite incoloro.
NMR (CDCI3) d 7.9 (dd, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.0 (t, 2H), 6.7 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.1 (s, 2H), 2.8 (d, 4H), 1.15 (t, 6H).
Intermedio 154 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(prop-1-in-1-il)benzoato de metilo Se agregó 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2- (trifluorometanosulfonil-oxi)benzoato de metilo (Intermedio 123, 0.2g), propina (0.174g), yoduro de cobre (I) (0.008g) y cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio(ll) (0.029g) a una solución de diisopropilamina (0.168g) en DMF (2ml) en un recipiente para microondas. La mezcla se desgasificó con argón y luego se calentó en el microondas a 110°C durante 1 hora. Luego de enfriarse, se agregó solución de cloruro de amonio acuosa saturada y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 7-25%. La goma amarilla resultante se trituró con dietiléter y el sólido se recogió por filtración para dar 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(prop-1-in-1-il)benzoato de metilo (0.057g) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 8.0 (s, 1H), 7.7 (dd, 2H), 7.6 (d, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 4.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
Intermedio 155 2-(bencenosulfonilmetil)-6-metoxibenzoato de metilo Se aisló de la reacción entre 6-(bencenosulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 65) y trietilborano, siguiendo el procedimiento del Intermedio 152.
NMR (CDCI3) d 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.3 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.85 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (d, 3H).
Intermedio 156 6-(ciclohexanosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-6-(ciclohexanosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 157).
NMR (CDCI3) d 7.9 (s, H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.75 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.85 (m, 1 H), 2.1 (d, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 1 H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.25 (m, 3H).
Intermedio 157 3-bromo-6-ciclohexanosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 138, comenzando con 3-bromo-6-(ciclohexiltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 158).
NMR (CDC ) d 7.65 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.15 (d, 2H), 1.95 (d, 2H), 1.75 (d, 1H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.25 (m, 3H).
Intermedio 158 3-bromo-6-(ciclohexiltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 82, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y ciclohexanotiol y se usó sin purificación adicional.
Intermedio 159 6-(bencenosulfonílmetil)-2-(carbamoilmetoxi)-3-(furan-3- iQbenzoato de t-butilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 10, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de t- butilo (Intermedio 120) y bromoacetamida.
NMR (CDCI3) d 7.8 (s, 1 H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.55 (m, 3H), 7.4 (d, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (s, 2H), 1.6 (s, 9H).
Intermedio 160 6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de (Z)-metilo Una mezcla de 3-bromo-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-2-metoxibenzoato de (Z)-metilo (Intermedio 161 , 0.163g), ácido furan-3-il borónico (0.04lg), cloruro de paladio (II) dppf combinado con DCM (0.025g), carbonato de cesio (0.282g) en agua (0.5ml) y dioxano (3ml) se desgasificó y luego se calentó en el microondas a 140°C durante 10 minutos. Luego de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre (Na2S04) y filtraron. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM con un gradiente de 0-5% para dar 6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de (Z)-metilo como un aceite anaranjado.
NMR (CDCI3) d 7.9 (dd, 1 H), 7.9 (dd, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 6.15 (dt, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 2.6 (q, 4H), 1.0 (t, 6H).
Intermedio 161 3-bromo-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-2-metoxibenzoato de (Z)-metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 5, comenzando con 3-bromo-6-((4-fluoro-2-(3-hidroxiprop-1-enil)bencenosulfonil)metil)-2-metoxibenzoato de (Z)-metiló (Intermedio 162).
NMR (CDCI3) d 7.9 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.1 (m, 2H), 7.05 (d, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 6.2 (m, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 2.7 (d, 4H), 1.1 (t, 6H).
Intermedio 162 3-bromo-6-((4-fluoro-2-(3-hidroxiprop-1-enil)bencenosulfonil)metil)-2-metoxibenzoato de (Z)-metilo Una mezcla de 3-bromo-6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 163, 0.916g), 3-tributilestanil-(Z)-prop-2-en-1-ol (preparado de acuerdo con Webb et ál, Tetrahedron, 2008, 64, 4778, 0.833g) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0.085g) en tolueno (12ml) se desgasificó con argón. Se agregó tri-terc-butilfosfina (1M en tolueno, 0.20ml) y la mezcla se desgasificó nuevamente y luego se calentó hasta 30°C durante 3 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un cono de PTFE. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y pentano conteniendo 1% de trietilamina con un gradiente de 0-100% para dar 3-bromo-6-((4-fluoro-2-(3-hidroxiprop-1 -enil)bencenosulfonil)metil)-2-metoxibenzoato de (Z)-metilo (0.198g) como un aceite amarillo.
NMR (CDCI3) d 7.95 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.1 (dt, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.0 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.1 (dt, 1 H), 4.5 (s, 2H), 4.25 (dd, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
Intermedio 163 3-bromo-6-(2-bromo-4-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 61 , comenzando con 3-bromo-6-(2-bromo-4-fluorofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 164) como un aceite incoloro.
NMR (CDCI3) d 7.9 (dd, 1 H), 7.55 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.1 (ddd, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
Intermedio 164 3-bromo-6-(2-bromo-4-fluorofeniltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 77, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y 2-bromo-4-fluorotiofenol y se usó sin caracterización adicional.
Intermedio 165 metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-6-(3-hidroxipirrolidin-1-ilsulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 166).
NMR (CDCI3) d 7.95 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 4.4 (br, s, 1 H), 4.35 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.3 (dd, 1 H), 3.1 (d, 1H), 2.05 (s,1H), 2.0 (s, 1 H), 1.95 (m, 1 H).
Intermedio 166 3-bromo-6-(3-hidroxipirrolidin-1-ilsulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó como un aceite incoloro procediendo de manera similar al Intermedio 147, comenzando con sal de sodio del ácido (4-bromo-3-metoxi-2-metoxicarbonilfenil)-metanosulfónico de metilo (Intermedio 148, 0.134g) y 3-pirrolidinol (0.12g).
NMR (CDCI3) d 7.65 (d, 1 H), 7.3 (d, 1H), 4.4 (br, s, 1 H), 4.35 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.45 (m, 1 H), 3.4 (m, 1H), 3.3 (dt, 1 H), 3.15 (dt, 1H), 2.4 (s, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H).
Intermedio 167 3-[3-(bencenosulfonilmetil)-2-carboxi-6-(furan-3-il)-fenoxi)-azetidina-1-carboxilato de t-butilo Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 3-[3-(bencenosulfonilmetil)-6-(furan-3-¡l)-2- (metoxicarbonil)fenoxi] azetidina-1-carboxilato de t-butilo (Intermedio 168).
NMR (CDCI3) d 7.8 (m, 3H), 7.65 (m, 1 H), 7.55 (m, 3H), 7.45 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 4.65 (s, 2H), 4.55 (m, 1 H), 4.0 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
Intermedio 168 3-í3-(bencenosulfonilmetil)-6-(furan-3-il)-2-(metoxicarbonil)fenoxil azetidina-1-carboxilato de t-butilo Se agregó tri-n-butilfosfina (0.087g) gota a gota a una solución de azodicarboxilato de di-isopropilo (0.099g) en THF seco (2ml) a 0°C. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se volvió a enfriar hasta 0°C. Se agregó una mezcla de 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de metilo (Intermedio 114, 0.05g) y N-Boc-azetidin-3-ol (0.045g) en THF (1ml) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se calentó hasta 55°C durante 6 horas. Luego de enfriarse, se agregó acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, secó ( a2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano (1 :3) para dar 3-[3-(bencenosulfonilmetil)-6-(furan-3-il)-2-(metoxicarbonil)fenoxi]azetidina-1-carboxilato de t-butilo (0.316g) como una goma.
NMR (CDCI3) d 7.75 (s, 1 H), 7.7 (m, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (t, 1H), 3.9 (d, 4H), 3.85 (s, 3H), 1.4 (s, 9H).
Intermedio 169 6-(biciclof2.2.21octano-2-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo.
Una mezcla de 6-(biciclo[2.2.2]oct-5-eno-2-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 170, 0.26g) y paladio en carbono (10%, 0.01g) en THF (15ml) y etanol (10ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo en ciclohexano con un gradiente de 10-50% para dar 6-(biciclo[2.2,2]octano-2-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (0.029g).
LCMS (Método G) r/t 4.68 (M+H) 419.
Intermedio 170 6-(biciclof2.2.21oct-5-eno-2-ilsulfonilmetin-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo.
Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 6-(biciclo[2.2.2]oct-5-eno-2-ilsulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo.
NMR (CDCI3) d 7.95 (dd, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.35 (t, 1 H), 6.25 (t, 1 H), 4.25 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.25 (m, 1 H), 3.1 (m, 1H), 2.7 (m, 1 H), 1.9 (ddd, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.6 (m, 1 H), 1.5 (m, 1 H), 1.35 (m, 1H), 1.3 (m, 1 H).
Intermedio 171 6-(biciclor2.2.21oct-5-eno-2-ilsulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo solución de 3-bromo-2-metoxi-6-(vinilsulfonilmetil)benzoato de metilo (Intermedio 172, 0.5g) y ciclohexadieno (0.343g) en tolueno (0.5ml) se selló en un recipiente y calentó a 125°C durante 3 días. Luego de enfriarse, la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 10-40% para dar 6-(biciclo[2.2.2]oct-5-eno-2- ilsulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (0.455g) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.65 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.4 (t, 1H), 6.25 (t, 1 H), 4.2 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.25 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.75 (m, 1 H), 1.9 (ddd, 1 H), 1.65 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.5 (m, 1 H), 1.4-1.3 (m, 1H), 1.3 (m, 1 H).
Intermedio 172 3-bromo-2-metoxi-6-(vinilsulfonilmetil)benzoato de metilo Se agregó 3-bromo-6-(2-hidroxietanosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 173, 0.68g) y cloruro de metanosulfonilo (0.424g) a una solución de trietilamina (0.561g) en DCM (10 mi) y la mezcla resultante se agitó en un baño de hielo durante 1 hora. Se agregó DCM y la solución se lavó con agua, se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 10-40% para dar 3-bromo-2-metoxi-6-(vinilsulfonilmetil)benzoato de metilo (0.521 g) como una goma incolora que se cristalizó en reposo para dar un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.65 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1H), 6.3 (d, 1 H), 6.1 (d, 1 H), 15 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
Intermedio 173 3-bromo-6-(2-hidroxietanosulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 138, comenzando con 3-bromo-6-(2-hidroxietiltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 174).
NMR (CDC ) d 7.65 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 4.45 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 3.2 (t, 2H).
Intermedio 174 3-bromo-6-(2-hidroxietiltiometil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 82, comenzando con 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89) y 2-mercaptoetanol.
NMR (CDCI3) d 7.55 (d, 1 H), 7.05 (d, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.65 (t, 2H).
Intermedio 175 6-(biciclof2.2.21octano-2-ilsulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tetrahidrofuran-3-il)benzoato de metilo.
Se aisló como un derivado de la preparación de 6- (biciclo[2.2.2]octano-2-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 169).
NMR (CDCI3) d 7.4 (d, 1H), 7.25 (d, 1 H), 4.3 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (q, 1 H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (m, 1 H), 3.7 (dd, 1 H), 3.1 (t, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.25 (m, 1 H), 2.15 (s, 1 H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.5 (s, 2H), 1.55-1.4 (m, 3H).
Intermedio 176 6-(7-azabiciclor2.2.11heptano-7-ilsulfonilmetin-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 6-(7-azabiciclo[2.2.1 ]heptano-7-ilsulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 177) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.95 (s, 1 H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.8 (s, 1 H), 4.45 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 1.9 (d, 4H), 1.4 (t, 4H).
Intermedio 177 6-(7-azabiciclo[2.2.11heptano-7-ilsulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo Se agregó cloruro de tionilo (0.476g) y DMF (solución 1 M en tolueno, 0.2ml) a una solución de sal de sodio del ácido (4-bromo-3-metox¡-2-metoxicarbonilfenil)-metanosulfónico (Intermedio 148, 0.316g) en tolueno (3ml) y la mezcla se calentó hasta 75°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió y filtró y el sólido se lavó con tolueno. El filtrado se evaporó a sequedad. Una solución de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano (aislado de 0.111 g de la sal de clorhidrato) en DCM (30ml) se agregó al residuo resultante y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó DCM y agua y la capa orgánica se separó, se lavó con agua, secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 5-10% para dar 6-(7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-ilsulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (0.279g) como un aceite incoloro.
NMR (CDCI3) d 7.65 (d, 1 H), 7.2 (d, ÍH), 4.4 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.85 (d, 4H), 1.4 (d, 4H).
Intermedio 178 6-(4,4-difluoropiperidina-1-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-6-(4,4-difluoropiperidina-1 -ilsulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 179) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.95 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1 H), 7.3 (d, 1H), 6.8 (dd, 1 H), 4.4 5 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (t, 4H), 2.0-1.9 (m, 4H).
Intermedio 179 3-bromo-6-(4,4-difluoropiperidina-1-ilsulfonilmetil)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 177, comenzando con sal de sodio del ácido (4-bromo-3-metox¡-2-metoxicarbonilfenil)-metanosulfónico de metilo (Intermedio 148) y 4,4- difluoropiperidina (aislado de la sal de clorhidrato) como un sólido blanco.
NMR (CDC ) d 7.7 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 4.35 (s, 2H), 4.0 (s, 3.95 (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 2.0 (m, 4H).
Intermedio 180 6-(biciclof2.2.nheptano-7-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-¡l)-2-metoxibenzoato de metilo.
Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 6-(biciclo[2.2.2]heptan-7-ilsulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 181) y ácido furan-3-il borónico.
NMR (CDCI3) d 7.95 (m, 1 H), 7.55 (d, 1H), 7.59 (t, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.0 (s, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.5 (s, 1 H), 1.25 (m, 3H).
Intermedio 181 6-(bicicloí2.2.11heptano-7-ilsulfonilmetil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo.
Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 138, comenzando con 6-(biciclo[2.2.1]heptan-7-iltiometil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 182).
LCMS (Método G) r/t 4.52 (M+H) 418.
Intermedio 182 6-(biciclof2.2.11hept-7-¡ltiometil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de Una mezcla de 3-bromo-6-bromometil-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 89, 0.338g), biciclo[2.2.1]heptano-7-tiol (Intermedio 183, 0.148g) y carbonato de potasio (0.345g) en THF (5ml) se agitó y calentó a 60°C durante 3 días. Luego de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó, secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-10% para dar 6-(biciclo[2.2.1]hept-7-iltiometil)-3-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (0.244g).
NMR (CDCI3) d 7.55 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (s, 2H),2.7 (s, 1 H), 2.05 (m, 2H), 1.8 (d, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 1 H), 1.25 (m, 1H), 1.15 (d, 2H).
Intermedio 183 Biciclor2.2.1 lheptano-7-tiol Se disolvió 7-benciltiobiciclo[2.2.1]heptano (0.30lg) en THF (1ml) y se enfrió hasta -78°C. Se pasó gas de amoníaco por la solución, luego la reacción se calentó hasta -30°C, se agregó sodio en partes durante 30 minutos y la mezcla se agitó durante 2 horas. Luego de calentarse hasta temperatura ambiente, se agregaron pentano y agua. La mezcla se acidificó con HCI 2M y la capa orgánica se separó, secó (Na2SO_i) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar biciclo[2.2.1]heptano-7-tiol (0.151g) como un aceite amarillo pálido.
NMR (CDCI3) d 2.95 (d, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.4 (d, 1H), 1.3 (m, 2H), 1.25 (m, 1H).
Intermedio 184 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metilaminobenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 122, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2- (trifluorometanosulfoniloxi)-benzoato de metilo (Intermedio 123) y metilamina 2M en THF.
NMR (CDCI3) d 7.7 (m, 1 H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 1 H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.65 (m, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.65 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
Intermedio 185 6-f8-azabiciclof3.2.noctano-8-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2- metoxibenzoato de metilo.
Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 6-(8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-ilsulfonilmetil)-3-bromo-2- metoxibenzoato de metilo (Intermedio 186) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.95 (s, 1 H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 4.4 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (d, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
Intermedio 86 6-(8-azabicicloí3.2.11octano-8-ilsulfon¡lmetil)-3-bromo-2- metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 177, comenzando con sal de sodio del ácido (4-bromo-3-metoxi-2- metoxicarbonilfenil)-metanosulfónico de metilo (Intermedio 148) y 8-azabiciclo[3.2.1]octano, como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.65 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
Intermedio 187 2-(bencenosulfonilmetil)-8-metoxinaftaleno-1-carboxilato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 4, comenzando con 2-(bencenosulfonilmetil)-5-bromo-8-metoxinaftaleno-1-carboxilato de metilo (Intermedio 188) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.8 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.4 (d, 1H,), 15 6.85 (t, 1 H), 4.65 (d, 1 H), 4.45 (s, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
Intermedio 188 2-(bencenosulfonilmetil)-5-bromo-8-metoxinaftaleno-1-carboxilato de metilo Una mezcla de 5-bromo-2-bromometil-8-metoxinaftaleno-1-carboxilato de metilo (Intermedio 189, 0.716g), sal de sodio del ácido bencenosulfínico (0.68g) y carbonato de hidrógeno de sodio (0.35g) en DMA (15ml) y agua (3ml) se calentó a 50°C durante 2 horas. Luego de enfriarse, se agregó agua y la mezcla se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-100% para dar 2-(bencenosulfonilmetil)-5-bromo-8-metoxinaftaleno-1 -carboxilato de metilo (0.236g) como un aceite que se cristalizó en reposo.
LCMS (Método H) r/t 3.83 (M+Na) 471/473.
Intermedio 189 5-bromo-2-bromometil-8-metoxinaftaleno-1-carboxilato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 89, comenzando con 8-metoxi-2-metilnaftaleno-1-carboxilato de metilo (Intermedio 190).
NMR (CDCI3) d 8.25 (d, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 6.8 (s, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 4.65 (d, H), 15 4.5 (d, 1 H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
Intermedio 190 8-metoxi-2-metilnaftaleno-1-carboxilato de metilo Una mezcla de 8-bromo-2-metilnaftaleno-1-carboxilato de metilo (Intermedio 191 , 1.0g), metóxido de sodio (25% peso/solución en metanol, 5g), yoduro de cobre (0.37g) y piridina (13ml) en metanol (13ml) se agitó y calentó a reflujo durante 3 días. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, lavó con HCI 1M y salmuera, se secó (MgS04) y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-25% para dar 8-metoxi-2-metilnaftaleno-1-carboxüato de metilo (0.33g) como un aceite lila.
NMR (CDC ) d 7.75 (d, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 6.85 (d, 1 H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
Intermedio 191 8-bromo-2-metilnaftaleno-1-carboxilato de metilo Se disolvió 2-metilnaftaleno-1-carboxilato de metilo (5.6g) en ácido acético (12ml) y ácido trifluoroacético (12ml) y se enfrió en un baño helado. Se agregó 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (4.8g) en una porción y luego se agregó ácido sulfúrico gota a gota. La mezcla se agitó luego a 0°C durante 30 minutos. Se agregó acetato de sodio (6.12g) y la mezcla se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se separó, secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de DCM y pentano con un gradiente de 20-70% para dar 8-bromo-2-metilnaftaleno-1-carboxilato de metilo (3.27g) como un aceite incoloro.
NMR (CDC ) d 7.85 (dd, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.3-7.2 (m, 1 H), 4.0 (s, 3H), 2.5 (s, 3H).
Intermedio 192 6-r2-(3-dietilaminopropilamino)-bencenosulfonil-metill-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo Se agregó una solución de 6-(2-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 96, 0.07g) en acetonitrilo (2.2ml) a una solución de N,N-dietil-1 ,3-propanodiamina (0.225g) en trietilamina (0.07g) en un recipiente para microondas. La mezcla se calentó en el microondas a 130°C durante 2 horas. Luego de enfriarse, se agregaron DCM y ácido clorhídrico (1M) y el pH se ajustó a 8 por adición de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de DCM, metanol, ácido acético y agua (350:20:3:2) para dar 6-[2-(3-dietilaminopropilamino)bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (0.083g) como un aceite incoloro.
(NMR (CDC ) d 7.95 (d, 1 H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (t, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 6.95 (d, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.1 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.2 (q, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.35 (t, 6H).
Intermedio 193 2-(cianometoxi)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)benzoato de (Z)-terc-butilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 10, comenzando con 6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de (Z)-terc-butilo (Intermedio 194) y bromoacetonitrilo.
NMR (CDCI3) d 7.95 (dd, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.55 (t, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.15 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (d, 1 H), 6.2 (m, 1 H), 4.6 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.4-3.25 (br, 2H), 2.75-2.55 (br, 4H), 1.7 (s, 9H), 1.05 (m, 6H).
Intermedio 194 6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de (Z)-terc-butilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 120, comenzando con ácido (Z)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoico (Intermedio 195, 0.093g), como una goma incolora.
NMR (CDCb) d 12.3 (s, 1H), 8.15 (dd, 1 H), 7.6 (dd, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.3 (,d 1 H), 7.2 (s, 2H), 6.9 (dt, 1H), 6.7 (dd, 1 H), 6.15 (dt, 1 H), 6.05 (d, 1 H), 4.95 (s, 2H), 3.25 (dd, 2H), 2.55 (q, 4H), 1.7 (s, 9H), 1.0 (t, 6H).
Intermedio 195 Ácido (Z)-6-«2-(3-(dietilamino)prop-1-en¡n-4-fluorobencenosulfonil)metil)3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoico Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 121 , comenzando con 6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de (Z)-metilo (Intermedio 196).
LCMS (Método H) r/t 2.97 (M+H) 488.
Intermedio 196 6-((2-(3-(d¡etilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxibenzoato de (Z)-metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 160, comenzando con 3-bromo-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-2-hidroxibenzoato de (Z)-metilo (Intermedio 197) y ácido furan-3-borónico.
NMR (CDCI3) d 8.2 (dd, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.4 (d, 1H), 7.25 (dd, 1 H), 5 7.15 (d, 1 H), 7.0 (dt, 1 H), 6.75 (dd, 1H), 6.35 (d, 1 H), 6.15 (dt, 1 H), 4.9 (s, 2H), 4.05 (s, 3H),3.3 (q, 2H), 2.6 (s, 6H), 1.05 (t, 3H).
Intermedio 197 3-bromo-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-2-hidroxibenzoato de (Z)-metilo Se agregó cloruro de aluminio (0.303g) a una solución agitada de 3-bromo-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-2-metoxibenzoato de (Z)-metilo (Intermedio 161 , 0.528g) y N,N-dimetilanilina (0.915g) en DCM (20ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas y luego se agregó una mezcla de hielo, agua y DCM. La capa orgánica se separó, secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM con un gradiente de 0-6% para dar 3-bromo-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-2-hidroxibenzoato de (Z)-metilo (0.514g) como un aceite púrpura pálido.
NMR (CDCI3) d 7.75 (dd, 1 H), 7.5 (d, 1H), 7.15 (br, s, 1 H), 7.05 (m, 2H), 6.3 (d, 20 1H), 6.15 (br, s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.7 (br, s, 4H), 1.1 (s, 6H).
Intermedio 198 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-((2-(3-(piperidin-1 -il)prop-1 -enil)bencenosulfonil)metil)benzoato de (Z)-metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 160, comenzando con 3-bromo-2-metoxi-6-((2-(3-(piperidin-1-il)prop-1-enil)bencenosulfonil)metil)benzoato de (Z)-metilo (Intermedio 199).
NMR (CDCI3) d 7.9 (s, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.6 (t, 1 H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (t, 3H), 7.15 5 (d, 1H), 6.9 (d, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 6.15 (m, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.2(m, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.4 (m, 2H).
I ntermedio 199 3-bromo-2-metoxi-6-((2-(3-(piperidin-1 -il)prop-1 -enil)bencenosulfonil)metil)benzoato de (Z)-metilo Se agregó tetrabromuro de carbono (0.291 g) a una solución de 3-bromo-6-((2-(3-hidroxiprop-1-enil)fenilsulfonil)metil)-2-metoxibenzoato de metilo-(Z) (Intermedio 60, 0.322g) y trifenilfosfina (0.229g) en DCM (12ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y se agregaron piperidina (0.72ml) y THF (9ml). La mezcla se agitó durante 3 horas y luego se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM con un gradiente de 0-3% para dar 3-bromo-2-metoxi-6-((2-(3-(piperidin-1 -il)prop-1 -enil)bencenosulfonil)metil)benzoato de (Z)-metilo (0.211g) como un aceite turbio.
NMR (CDCI3) d 7.9 (dd, 1 H), 7.65 (t, 1 H), 7.55-7.3 (m, 3H), 7.15 (d, 1 H), 6.8 (d,1 H), 6.2 (m, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.2 (d, 2H), 2.5 (s, 4H), 20 1.65 (m,2H), 1.45 (m,2H).
Intermedio 200 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2,4-dimetoxibenzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 160, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-yodo-2,4-dimetoxibenzoato de etilo (Intermedio 201), usando THF en vez de dioxano.
NMR (CDC ) d 7.85 (dd, 1 H), 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.5 (m, 2H), 5 6.9 (dd, 1 H), 6.65 (s, H), 4.6 (s, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 1.35 (m, 3H).
Intermedio 201 6-(bencenosulfon¡lmetil)-3-yodo-2,4-¦idimetoxibenzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 85, comenzando con 6-bromometil-3-yodo-2,4-dimetoxibenzoato de etilo (Intermedio 202).
NMR (CDCI3) d 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 1 H), 7.5 (m, 2H), 6.6 (s, 1 H), 4.6 (d, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.85 (d, 3H), 3.8 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
Intermedio 202 6-bromo-3-yodo-2,4-dimetoxibenzoato de etilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 87, comenzando con 3-yodo-2,4-dimetoxi-6-metilbenzoato de etilo (Intermedio 203).
NMR (CDCI3) d 6.5 (s, 1 H), 4.55 (d, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 1.35 (d, 3H).
Intermedio 203 3-vodo-2,4-dimetoxi-6-metilbenzoato de etilo Una mezcla de 2,4-dihidroxi-3-yodo-6-metilbenzoato de etilo (Intermedio 204, 0.144g), dimetilsulfato (0.085ml) y carbonato de potasio (0.185g) en acetona (10ml) se calentó a reflujo durante 2.5 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se dividió entre DCM y agua y la capa orgánica se filtró a través de un separador de fases. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-20% para dar 3-yodo-2,4-dimetoxi-6-metilbenzoato de etilo (0.158g).
NMR (CDC ) d 6.45 (s, 1 H), 4.4 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.35 (d, 3H), 1.4 (t, 3H).
Intermedio 204 2.4-dihidroxi-3-vodo-6-metilbenzoato de etilo Una mezcla de 2,4-dihidroxi-6-metilbenzoato de etilo (0.25g), cloruro de benciltrimetilamonio (0.48g) y carbonato de hidrógeno potasio (0.825g) en DCM se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó DCM adicional y la solución se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado, se secó (MgS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 5-20% para dar 2,4-dihidroxi-3-yodo-6-metilbenzoato de etilo (0.16g) como un sólido blanco.
NMR (DMSO-d6) d 12.25 (br, s, 1H), 11.1 (br, s, 1H), 6.35 (d, 1 H), 4.35 (q, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
Intermedio 205 6-f2-(2-dietilaminometilazetidin-1-il)-bencenosulfonilmetin-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo Se agregó trietilamina (0.762ml) a una solución de 6-(2-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 96, 0.0657g) y diclorhidrato de 2-dietilaminometilazetidina (Intermedio 206, 0.314g) en acetonitrilo (10ml) y la mezcla se selló en un recipiente para microondas y se calentó en el microondas durante 3 horas a 140°C. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. Se agregaron DCM y agua al residuo y el pH se ajustó a 6 por la adición de HCI 1 M. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de DCM:metanol: ácido acético:agua (350:20:3:2) para dar 6-[2-(2-dietilaminometilazetidin-1-il)bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (0.051 g) como una goma parda.
NMR (CDCI3) d 7.9 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4.9 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (m, 1 H), 3.5 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.05 (s, 2H), 1.15 (m, 6H).
Intermedio 206 Diclorhidrato de 2-dietilaminometilazetidina Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 38, comenzando con 2-dietilaminometil-azetidina-1-carboxilato de t-butilo (Intermedio 207).
NMR (DMSO-de) d 4.9 (s, 1 H), 3.9 (m, 2H), 3.75 (m, 1 H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.5 (m, 1 H), 2.35 (t, 1 H), 1.25 (dt, 6H).
Intermedio 207 2-dietilaminometilazetidina-1-carboxilato de t-butilo Una solución de 2-diet¡lcarbamoilazetidina-1-carboxilato de t-butilo (0.614g) en THF (15ml) se enfrió en un baño de hielo/agua y se agregó complejo borano/THF (1M en THF, 7.68ml) gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se calentó luego hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas adicionales. La mezcla se evaporó a sequedad y se agregaron etanol y agua (9:1 , 20ml). La mezcla de reacción se calentó luego a reflujo durante 3 horas. Luego de enfriarse, se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de DCM:metanol:ácido acético:agua con un gradiente de 350:20:3:2 a 120:15:3:2 para dar 2-dietilaminometilazetidina-1-carboxilato de t-butilo (0.47g) como un aceite amarillo.
NMR (CDCI3) d 4.4 (s, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.1 (s, 1 H), 2.8 (m, 1H), 2.8 (s, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.1 (d, 1 H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (t, 6H).
Intermedio 208 2-dietilcarbamoilazetidina-1-carboxilato de t-butilo Una solución de dietilamina (0.453g), 1-t-butil éster del ácido azetidina-1 ,2-dicarboxílico (Intermedio 209, 0.891g), HATU (2.53g) y DIPEA (1.72g) en acetonitrilo (20ml) se agitó a temperatura ambiente en argón durante 4 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y se agregó acetato de etilo al residuo. La solución se lavó con NaOH 1M, salmuera y agua y luego se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de metanol y DCM con un gradiente de 0-4% para dar 2-dietilcarbamoilazetidina-1-carboxilato de t-butilo (0.733g) como un aceite pardo claro.
NMR (CDCI3) d 4.9 (dd, 1 H), 4.1 (m, 1 H), 3.85 (dt, 1 H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (dt, 1H), 2.4 (m, H), 1.45 (s, 9H), 1.2 (dt, 6H).
Intermedio 209 1-t-butil éster del ácido azetidina-1 ,2-dicarboxílico Se agregó 2-metil éster 1-t-butil éster del ácido azetidina-1 ,2-dicarboxílico (1.0g) a una solución de hidróxido de litio monohidrato (0.586g) en agua (6ml) y dioxano (12ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y se agregó HCI 1M helado al residuo enfriado. Se agregó DCM y la capa orgánica se separó y lavó con agua, salmuera, secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad para dar 1-t-butil éster del ácido azetidina-1 ,2-dicarboxílico (0.925g) como un aceite incoloro.
NMR (CDC ) d 4.8 (s, 1 H), 3.9 (q, 1 H), 3.85 (s, 1 H), 2.55 (s, 1 H), 2.4 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).
Intermedio 210 5-(bencenosulfonílmet¡l)-8-(furan-3-il)-1.2-dihidro-benzo [dj f1 ,3loxazin-4-ona Se agregó formaldehído (0.138ml) gota a gota a una solución de ácido 2-amino-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoico (Intermedio 211 , 0.116g) en metanol (4ml) a 60°C y la mezcla resultante se agitó a esa temperatura durante 0.5 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se filtró a través de un separador de fases y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se trituró con dietiléter y el sólido se recogió por filtración para dar 5-(bencenosulfonilmetil)-8-(furan-3-il)-1 ,2-dihidro-benzo[d][1 ,3]oxazin-4-ona (0.118g) como un sólido blanco.
NMR (CDCI3) d 7.85 (dd, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (t, 1 H), 7.5 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.1 (d, 1 H), 6.6 (dd, 1 H), 5.25 (s, 2H), 4.95 (s, 2H).
Intermedio 211 Ácido 2-am¡no-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoico Se preparó como una espuma amarilla procediendo de manera similar al Intermedio 121 , comenzando con 2-amino-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 212).
NMR (CDCI3) d 7.75 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1 H), 7.5 (t, 2H), 7.25 (s, 1 H), 7.15 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.9 (s, 2H).
Intermedio 212 2-amino-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 131 , comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-2-bencilamino-3-(furan-3-il)benzoato de metilo (Intermedio 213).
NMR (CDCI3) d 7.7 (dd, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.55 (t, 1 H), 7.5-7.45 (m, 2H), 7.05 (d, 1 H), 6.55 (dd, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 4.8 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
Intermedio 213 6-(bencenosulfonilmetil)-2-bencilamino-3-(furan-3-il)benzoato de metilo Se preparó como una goma amarilla procediendo de manera similar al Intermedio 122, comenzando con 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(trifluorometanosulfoniloxi)benzoato de metilo (Intermedio 123) y bencilamina.
NMR (CDCI3) d 7.75 (dd, 1 H), 7.7 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.2 (d, 1 H), 7.05 (dd, 2H), 6.7 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.65 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
Intermedio 214 6-(furan-3-il)-5-metoxi-2-oxo-2-fenil-1H-2A.*6*-benzofdin ,2ltiazin- 4-ona Se agregó carbonato de potasio (1.38 g) a una solución agitada de 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-{[S-fenil-N-(trifluoroacet¡l)sulfonimidoil]metil)benzoato de metilo (Intermedio 215) en metanol (20ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó a sequedad y se agregaron acetato de etilo y agua al residuo. La capa orgánica se separó, secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 20-70%. El producto aislado se trituró con dietil éter y el sólido se recogió por filtración para dar 6-(furan-3-il)-5-metoxi-2-oxo-2-fenil-1H-2-A*6*-benzo[d][1,2]tiazin-4-ona (0.23g) como un sólido blanco.
LCMS (Método G) r/t 3.78 (M+H) 354.
Intermedio 215 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(rS-fenil-N-(trifluoroacetil)sulfonimidoillmetil)benzoato de metilo Una mezcla de 6-(bencenosulfinilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo (Intermedio 216, 0.920g), trifluoroacetamida (0.56g), óxido de magnesio (0.40g), diacetato de yodobenceno (1.20g) y dímero de acetato de rodio (II) (0.030g) en DCM (20mL) se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 10-40% para dar 3-(furan-3-il)-2-metox¡-6-{[S-fenil-N-(trifluoroacet¡l)sulfonimidoil]metil}benzoato de metilo (0.46g) como una goma transparente.
NMR (CDCI3) d 7.95 (dd, 1 H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (t, 1 H), 7.5 (d, 1H), 7.05 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.2 (d, 1 H), 4.85 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (s, 3H).
Intermedio 216 6-(bencenosulfinilmet¡l)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 2, comenzando con 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-feniltiobenzoato de metilo (Intermedio 217).
NMR (CDCI3) d 7.95 (t, 1 H), 7.5 (m, 6H), 7.4 (d, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 10 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Intermedio 217 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(feniltiometil)-benzoato de metilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 36, comenzando con 3-bromo-2-metoxi-6-(feniltiometil)-benzoato de metilo (Intermedio 80) y se usó sin caracterización adicional.
Intermedio 218 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-f(N-metil-S-fenilsulfonimidoiQmetinbenzoato de t-butilo Una mezcla de 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-[(S-fenilsulfonimidoil)metil]benzoato de t-butilo (Intermedio 219, 0.16g), tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0.12g) y carbonato de potasio (0.21 g) en DCM (15ml) se agitó durante 2 horas. Se agregó agua a la mezcla y la capa orgánica se separó, se secó (NaS04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 10-80% para dar 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-[(N-metil-S-fenilsulfonimidoil)metil]benzoato de t-butilo (0.11g) como una goma incolora.
NMR (CDCI3) d 7.9 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.35 (d, 1 H), 7.1 10 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4.7-4.6 (m, 1 H), 4.55 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.6 (s, 9H).
Intermedio 219 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-f(S- fenilsulfonimidoiDmetilIbenzoato de t-butilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 214, comenzando con 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-{[S-fenil-N- (trifluoroacetil)sulfonimidoil]metil}benzoato de t-butilo (Intermedio 220).
NMR (CDCI3) d 7.95 (s, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.65 (t, 1 H), 7.55 (d, 2H), 7.5 (t, 1 H), 7.4 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
Intermedio 220 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(rS-fenil-N-(trifluoroacetiDsulfonimidoillmetiDbenzoato de t-butilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 215, comenzando con 6-(bencenosulfinilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de t-butilo (Intermedio 221).
LCMS (Método G) r/t 4.87 (M+H) 524.
Intermedio 221 6-(bencenosulfinilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxi-benzoato de t- Se preparo proceaienao de manera similar al Intermedio 2, comenzando con 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(feniltiometil)benzoato de t-butilo (Intermedio 222).
LCMS (Método G) r/t 4.76 (M+H) 413.
Intermedio 222 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(feniltiometil)benzoato de t-butilo Se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.31g) a una suspensión agitada de sulfato de magnesio (1.31g) en DCM (10ml) en un recipiente sellado y la mezcla se agitó durante 5 minutos antes de la adición de una solución de ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(feniltiometil)benzoico (Intermedio 223, 0.96g) en DCM (8ml) y t-butanol (1.03g). La mezcla se agitó en un tubo sellado durante 48 horas. Se agregaron DCM y carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado a la mezcla y la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-100% para dar 3-(furan-3-il)-2-metox¡-6-(feniltiometil)benzoato de t-butilo (0.67g) como una goma incolora.
LCMS (Método G) r/t 5.32 (M+Na) 419.
Intermedio 223 Ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(feniltiometil)benzoico Se preparó procediendo de manera similar al Ejemplo 3, comenzando con 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(feniltiometil)benzoato de metilo (Intermedio 217) que se usó sin caracterización adicional.
Intermedio 224 6-[(N-ciano-S-fenilsulfonimidoil)metin-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de bencilo Se preparó procediendo de manera similar al Intermedio 2, comenzando con 6-[(N-ciano-S-fenilsulfinimidoil)metil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de bencilo (Intermedio 225).
LCMS (Método G) r/t 4.17 (M+H) 487.
Intermedio 225 6-[(N-ciano-S-fenilsulfonimidoil)metill-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de bencilo Una solución de 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(feniltiometil)benzoato de bencilo (Intermedio 226, 0.96g), cianamida (0.19g) y diacetato de yodobenceno (0.79g) en acetonitrilo (20 mi) se agitó durante 16 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo y DCM con un gradiente de 0-5% para dar 6-[(N-ciano-S-fenilsulfinimidoil)metil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoato de bencilo (0.17g) como una goma incolora.
NMR (CDCI3) d 7.95 (dd, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.5 (m, 6H), 7.4 (m, 3H), 7.15 (d, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 5.45 (m, 2H), 4.5 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 3.6 (s, 3H).
Intermedio 226 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(feniltiometil)benzoato de bencilo Una solución de ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6- (feniltiometil)benzoico (Intermedio 223, 0.83g), bromuro de bencilo (0.46g) y carbonato de potasio (0.55g) en THF (15 mi) se calentó hasta 60°C durante 8 horas. Luego de enfriarse, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano con un gradiente de 0-10% para dar 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(feniltiometil)-benzoato de bencilo (0.96g) como un sólido blanco.
NMR (CDCIa) d 7.9 (dd, 1H), 7.5 (d, 1 H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.2 (m, 1 H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.4 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
EJEMPLO 97 Actividad biológica Los compuestos se ponen a prueba por su capacidad de inhibir la actividad de MetAP2 humana recombinante usando el siguiente ensayo.
La Flag-MetAP2 humana recombinante expresada en células Sf9 seguido por la purificación de afinidad y tratamiento con EDTA para retirar cationes de sitio activo endógenos se dializa contra MnC para producir la enzima de manganeso usada en el ensayo. El ensayo se lleva a cabo durante 30 minutos a 25 °C en 50mM de amortiguador HEPES que contiene 100 mM de NaCI, pH 7.5 la presencia de 0.75mM de sustrato de metionina-alanina-serina (MAS) y 50[pg/ml de oxidasa de aminoácido usando una dilución de MetAP2 purificado dando aproximadamente una actividad de control de 50,000 RFU. La escisión del sustrato por MetAP2 y la oxidación de metionina libre por oxidasa de aminoácido se detecta y cuantifica usando fluorescencia generada por rojo Amplex (10-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina) en combinación con peroxidasa de rábano picante que detecta H2O2 liberada durante el paso de oxidación. La señal fluorescente se detecta usando un fluorímetro multipocillo. Los compuestos se diluyen en DMSO antes de la adición al amortiguador del ensayo, siendo la concentración final de DMSO en el ensayo 1 %.
La IC50 se define como la concentración a la que un compuesto dado alcanza el 50% de inhibición de control. Los valores IC50 se calculan usando el paquete de software XLfit (versión 2.0.5).
Los compuestos de la invención demostraron la actividad en el ensayo de este Ejemplo tal como se indica en la siguiente tabla, donde A representa IC50 < 0.2µ?, B representa IC50 entre 0.2µ? y 2µ?, y C representa IC50 > 2µ?.
Acido 6-[(N-ciano-S-fenilsulfonimidoil) metil]-3-(furan-3-il)-2-| metoxibenzoico Incorporación Mediante Esta Referencia Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la presente, que incluyen los puntos enumerados a continuación, se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia para todos los fines como si cada publicación o patente individual se hubiera incorporado específica e individualmente mediante esta referencia. En caso de conflicto, prevalecerá la presente solicitud, incluyendo las definiciones de la presente.
Equivalentes Mientras que se han discutido modalidades específicas de la invención en cuestión, la memoria descriptiva anterior es ilustrativa y no restrictiva. Diversas variaciones de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica tras la evaluación de la presente memoria descriptiva. El alcance total de la invención debería determinarse mediante referencia a las reivindicaciones, junto con su alcance total de equivalentes, y la memoria descriptiva junto con sus variantes.
A menos que se indique lo contrario, se debe comprender que todas las cifras que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción y otras utilizadas en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, se encuentran modificadas en todos los casos por el término "alrededor de". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos que se indican en esta memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busque obtener con la presente invención.

Claims (58)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por: y sales, estereoisómeros, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables de estos, donde B se selecciona del grupo que consiste en un enlace o (CRgRio)p, donde p es 1 o 2; A es un anillo que se selecciona del grupo que consiste en fenilo, un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1 , 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de S, N u O, un cicloalquilo C3-6, un heterociclo de 4-7 miembros, un heterociclo puenteado de 6-10 miembros y un cicloalquilo puenteado de 6-10 miembros; Ri se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6. cicloalcoxiC3-6, alquiloC^-SÍO donde w es 0, 1 o 2, alquiloCi_6 -N(Ra)-carbonilo RfR9N-, RfR9N-carbonilo, RfR9N-carbonil-N(Ra)-, RfR9NS02-, alquiloC1-6-carbonil-N(Ra)-, alcoxiCi-6-carbonil-N(Ra)-, fenilo, feniloxi, fenil-alquilo-Ci.6, fenil-alcoxiCi-6, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alquiloC-i-e, heteroaril-alcoxiCi-6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alquiloCi-6 y heterociclil-alcoxiCi-6, donde dicho heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, y donde dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rb; donde dicho heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rc y donde si dicho heteociclilo contiene un resto NH, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rd; y donde alqueniloC2-6, alqueniloC2-6, alqueniloxiC3-6 y alquiniloxiC3^ pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp, donde alqu¡loCi_6 y alcoxiCi.6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp y donde cicloalquiloC3-6 y cicloalcoxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ; R2 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloCi-6, alquen¡loC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiC1-6, alqueniloxiC3.6, alquiniloxiC3-6 , cicloalquiloxiC3-6l alquiloCi-e-SiO^-, cicloalquiloCs-ealquilo-C^, cicloalquiloC3-6alcoxi-Ci-4, RfR9N-carbonilo, fenil-alquilo-Ci^, fenilo, fenioxi, fenil-alcoxi-C-i-6, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alquilo-Ci-6, heteroaril-alcoxi-Ci-6, heterociclil-alquilo-Ci-6 y heterociclil-alcoxi-Ci-6, donde dicho heteroarilo es un anillo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, y están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rb; donde dicho heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rc y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rd, y donde alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-e, alqueniloxiC3-6 o alquiniloxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, hidroxilo, RaRa N- o ciano, y cicloalquiloC3-6 y cicloalcoxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, hidroxilo, RaRa N-, ciano y alquiloO^; o R-i y R2 pueden unirse con los carbonos a los que están ligados para formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5-7 miembros, que tiene opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de O, NRh o S(0)r donde r es 0, 1 o 2, donde el anillo de 5-7 miembros formado está opcionalmente sustituido en un carbono por uno o más grupos Re, y donde el anillo formado puede estar opcionalmente puenteado por un resto que se selecciona de -O-, CH2, -(CH2)2-, cis-CH=CH-, NRh o -CH2NRh-¡ y donde si Ri es hidrógeno, R2 puede no ser hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloCi-6 o alcoxiCi-6, donde alquiloCi-e y alcoxiCi-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más halógenos; se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3.6, alcoxiCi-6, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, alquiloC1-6-S(0)w donde w es 0, 1 o 2, RfR9N-, RfR9N-carbonilo, RfR9N-carbonil-N(Ra)-, RfR9N-S02-, alquiloC1-6-carbonil-N(Ra)- y alcoxiCi-6-carbonil-N(Ra)-, donde alqueniloC2-6, alquiniloC2^, alcoxiCi-6, alqueniloxiC3-6 o alquin¡loxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp¡ donde alquilo Ci_6 y alcoxiCi^ pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp , y donde cicloalquiloC3-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp"; m es 1 o 2; R5 se selecciona, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6 o alcoxiCi-e, o RfR9N-, donde alquiloCi-6, alquenilo C2-6, alquiniloC3-6, cicloalqu¡loC3-6 o alcoxiCi^ pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más halógenos; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcox¡Ci-6, alqueniloxiC3-6> alquiniloxiC3-6, cicloalquiloxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)w- donde w es 0, 1 o 2, RfR9N-, RfR9N-carbonilo-, RfR9N-carbonilo-N(Ra)-, RfR9N-S02-, alquiloCi-6-carbonilo-N(Ra), alquilsulfoniloCi-6 N(Ra)-, alcoxicarboniloCr6-N(Ra)-, fenilo, fenoxi, fenil-alquilo-Ci-6, fenil-alcoxiCi-6, heteroarilo, heteroariloxi, heterocicloxi, heteroaril-alquiloCi-6, heteroaril-alcoxi-Ci.6, heterociclil-alquilo-Ci-6 y heterociclil-alcoxi-Ci-6, donde dicho heteroarilo es un anillo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, y están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rb; donde dicho heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rc y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rd, y, donde alquiloC-i-6 y alcoxiCi-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por Rp , donde alqueniloC2- 6, y alquiniloC2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; y donde cicloalquiloC3-6 o cicloalcoxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan por Rp "; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alcoxiCi. 6, alquiloCi-e, alqueniloC2-6, alquiniloC3-6 y cicloalquiloC3-6 donde alqueniloC2.6, alquiniloC3-6 están opcionalmente sustituidos por Rp, donde alquiloCi.6 está opcionalmente sustituido por Rp ; y donde cicloalquiloC3.6 está opcionalmente sustituido por Rp "; o R7 y R8 tomados junto el carbono al que están ligados forman un anillo ciclopropiio o un anillo de 4-6 miembros que pueden tener opcionalmente un grupo que se selecciona de N(Rh), O o S(0)r donde r es 0, 1 o 2; R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxiCi-e, halógeno, alquiloC-i-6, alqueniloC2-6, alquiniloC3-6 y cicloalquiloC3-6 donde alqueniloC2-6, alquiniloC3-6 están opcionalmente sustituidos por Rp, alquiloC-i-e y alcoxiCi-6 están opcionalmente sustituidos por Rp ; y cicloalquiloC3.6 está opcionalmente sustituido pór Rp "; o R9 y Río tomados junto con el carbono al que están ligados forman un anillo ciclopropiio o un anillo de 4-6 miembros que puede tener opcionalmente un grupo que se selecciona de N(Rh), O o S(0)r donde r es 0, 1 o 2; W es -S(0)n-, o-S(0)(NR )-; n es 1 o 2; R se selecciona del grupo que consiste en H, alquiloCi-3, CN¡ q es 0, 1 , 2 o 3; Ra y Ra se seleccionan independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloO^, o Ra y Ra cuando ocurren de forma conjunta pueden formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros, donde alquiloCi.6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, oxo e hidroxilo, y donde el anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo, oxo o hidroxilo; Rb se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiC-i-6, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, alquiloCi^-S(0)w- donde w es O, 1 o 2, alquiloCi-6N(Ra)-, alquiloCi-6-N(Ra)carbonilo, RaRa N-, RaRa N-carbonilo-, RaRa N-carbonilo-N(Ra)-; RaRa N-S02-, y alquiloCi.6-carbonilo-N(Ra)-, donde alqueniloC2-6, alquiniloC3-€ o alcoxiCi.6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; donde cicloalquiloC3.6 y cicloalcoxiC3-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp , y donde alquiloCi-e puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ; Rc para cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, oxo, halógeno, alquiloCi-6, alqueniloC2-6. alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcox¡Ci-6, alquiloCi-6-S(0)w-, donde w es 0, 1 o 2, alquiloCi-6-NRa-, alquiloCi-ecicloalquiloCs-e, cicloalquiloC3-6alquiloCi-6, RaRa N-, alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-; alcoxicarbonilCi. 6-N(Ra)-, RaRa N-S02-, RaRaN-carbonilo-, RaRaN-carbonilo-N(Ra), donde alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6 o alcoxiCi-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por Rl; Rd se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en alquiloCi^, alquilcarboniloCi-6 o alquilsulfoniloCi-6, donde alqu¡loC-i-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, hidroxilo y RaRa,N-; Re se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, halógeno, oxo, alquüoCi-4, alqueniloC2-4, alquiniloC2-4, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-4, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, cicloalquiloC3-6-alquiloxiC -4, alquiloC1-4-S(0)w- donde w es 0, 1 o 2, RaRa N-, RaRa'N-carbonilo, RaRa N-carbonil-N(Ra)-, RaRa N-S02-, alquiloCi-6-carbonilo-N(Ra)-, alquiloCi-6-S02-N(Ra)-, alcoxicarboniloC^-, alcoxicarboniloC1-4-N(Ra)-, donde alquen¡loC2-4 y alquiniloC2-4 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de R ; donde alquiloC^ y alcoxiCi.4 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ; y donde cicloalquiloC3-6 o cicloalcoxiC3^ pueden estar opcionalmente sustituidos por Rp "; Rf y R9, independientemente para cada aparición, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloC!. 4 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp , y c¡cloalqu¡loC3-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp", o Rf y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están ligados forman un heterociclilo de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquiloCi-6, alcoxiCi-e, RaRa N-, alquilcarboniloCi.6-N(Ra)-; alcoxicarboniloCi.6-N(Ra)-, RaRa N-S02-, RaRa N-carbonilo-, RaRa N-carbonil-N(Ra), y donde alquiloCi-6 o alcoxiC-i^ pueden estar opcionalmente sustituidos por al menos uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo d-4, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, alcoxiC1- , alquiloCi. 4S(0)W-, donde w es 0, 1 o 2; Rp se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, hidroxi, ^iano, alcoxicarboniloCi-4, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, alcoxiC^ y alquiloCi. 4S(0)W-, donde w es 0, 1 o 2; Rp se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxicarboniloC1-4, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, alcoxiCi^, alquiloC!. 4S(0)W- y cicloalquiloC3-6, donde w es 0, 1 o 2 y donde cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido por Rp "; Rp se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxicarboniloCi-4, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, alcoxiC1-4, alquiloCL 4S(0)W- y alquiloC^, donde w es 0, 1 o 2 y donde alquiloC-i-s está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, ciano, hidroxilo y alcoxiCi-6; Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi-6, alqueniloC3-6 (donde cualquier enlace insaturado no está directamente ligado a un nitrógeno), alquiniloC3-6 (donde cualquier enlace insaturado no está directamente ligado a un nitrógeno), cicloalquiloC3-6, alquiloC1-6-S(0)2-, y alquiloCi.6-N(Ra)carbonilo, donde alquiloCi-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ¡ donde alqueniloC3.6 y alquiniloC3-6 están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente que se selecciona de Rp, y donde cicloalquiloC3-6 está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona de Rp". 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es fenilo o piridinilo. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caractenzado además porque A es fenilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque A es 2-piridinilo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es un piperidinilo o un pirrolidinilo. 6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque B es un enlace. 7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque m es 1. 8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque W es -S(0)2-. 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque W es -S(0)(NRn)-. 10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquiloCi-4, cicloalquiloC3-6, un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o un heterocicliloC4-6. 11. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado además porque f¾ se selecciona del grupo que consiste en furilo, furazanilo, ¡midazolilo, tiazolilo; tienilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, triazolilo u oxazolilo. 12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en furilo, tienilo, pirrolilo, isotiazolilo, isooxazolilo u oxazolilo. 13. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado además porque R2 se selecciona de furilo o isotiazolilo. 14. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado además porque R2 se selecciona de 3-furilo y 5-isotiazolilo. 15. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo o ciclopropilo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque R2 es etilo. 17.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado además porque R1 es H o alcoxiCi-4. 18. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 caracterizado además porque Ri es alquilaminoCi-4. 19. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque R es metoxi o etoxi opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en Cl o F. 20. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque Ri es alcoxiCi-4 opcionalmente sustituido por hidroxilo, ciano o -NH2. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque Ri es cianometoxi o cianometilamino. 22. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 , caracterizado además porque está representado por: donde Z1 es CR5 y Z2 es CR6, o Zi es N y Z2 es CR6, o Z2 es N y Zi es CR5; se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, RfR9N-, alquiloCi-4, alcoxiC y cicloalquiloCa-e, donde alquiloC-i-4 y alcox¡Ci-4 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp , y donde cicloalquiloC3^ puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, RfR9N-, alquiloCi-4, alcoxiC^, c¡cloalqu¡loC3-6, cicloalquiloCs-e-alquiloCi^, un heteroarilo monocíclico de cinco miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, y un heterociclilo de 4-5 miembros, donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rb¡ y donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido por Rc; R3 se selecciona de H o halógeno; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxilo o metilo; y R5 se selecciona, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloC^, cicloalquiloC3-6 o alcoxiC -4, donde alquiloC1-4 o alcoxiCi. 4 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp , y donde cicloalquiloC3-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp". 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R1 se selecciona de H, hidroxilo o alcoxiC-opcionalmente sustituidos por ciano, NH2 o hidroxilo. 24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R1 es metoxi o etoxi, opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en Cl o F. 25.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-24, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en furilo, tienilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo y pirrolilo. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R2 se selecciona de: 27. ? - El. compuest.o de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-24, caracterizado además porque R2 se selecciona ciclopropilo, halógeno o alquiloCi-4. 28. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-27, caracterizado además porque Z1 es CH. 29. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-28, caracterizado además porque Z2 es CRe. 30. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizado además porque R6 es alquiloCi-4 sustituido por (N,N di-alquiloCi-4)amino) o alqueniloC3. sustituido por (N,N-á\-alquilaminoC1-4). 31.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizado además porque R6 es alquiloC^ sustituido por RaRa N donde Ra y Ra se unen junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene nitrógeno, o R6 es alquen¡loC3_ sustituido por RaRa N donde Ra y Ra se unen para formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene nitrógeno. 32.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizado además porque R6 es alquiloC1-6-NH- sustituido por RaRa N donde Ra y Ra son grupos alquiloCi.4 o Ra y Ra' se unen junto con el nitrógeno al que están ligados para formar un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene nitrógeno. 33. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizado además porque R6 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, alqu¡loC1-4 y alcoxiCi-4. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque R6 es metoxi o etoxi. 35. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizado además porque R6 es cis-3-(N,N-dietilamino)-prop-1 -en- -ilo. 36. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizado además porque R6 es c/s-3-(piperidin-1-il)-prop-1-en-1-ilo. 37.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29 caracterizado además porque R6 es 2>-(N,N-dietilamino)propilamino. 38. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-37, caracterizado además porque R5 se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidrógeno, Cl, F, metilo o metoxi. 39. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-38, caracterizado además porque m es 1. 40.- Un compuesto representado por la Fórmula IV: o sales, ésteres, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables de estos, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCii-6, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)w- donde w es 0, 1 o 2, alquiloC1-6-N(Ra)-carbonilo, RfR9N-, RfR9N-carbonilo, RfR9N-carbonil-N(Ra)-, RfR9NS02-, alquiloC1-6-carbonil-N(Ra)-, alcox¡Ci-6 -carbonil-N(Ra)-, fenilo, feniloxi, fenil-alquiloC^, fenil-alcoxiCi-6, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alquiloCi-6, heteroaril-alcox¡Ci-6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclil-alquiloCi-6 y heterociclil-alcoxiC -6, donde dicho heteroarilo es un anillo de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, y donde dicho fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rb¡ donde dicho heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rc y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rd; y donde alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alqueniloxiC3-6 y alquiniloxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp, y donde alquiloCi-6 y alcoxiCi_6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp y donde cicloalquiloC3-6 y cicloalcoxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ; R2 se selecciona del grupo que consiste en: halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi-6, alqueniloxiC2-6, alquiniloxiC3-6, cicloalquiloxiC3-6, alquiloCi-6-S(0)2-, cicloalquiloCs-ealquiloCi^, cicloalquiloCs-galcoxiC^, RfR9N-carbonilo, fenil-alquiloC ¿, fenilo, fenioxi, fenil-alcoxiCi-6, heteroarilo, heteroariloxi, heteroaril-alquiloCi-e, heteroaril-alcoxiCi-6, heterociclil-alquiloCi-6 y heterociclil-alcoxiCi-6, donde dicho heteroarilo es un anillo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, y están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rb; donde dicho heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rc y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rd, y donde alquiloCi-e, alqueniloC2-6, alquiniloC2-6, alcoxiCi-6, alqueniloxiC3-6 o alquiniloxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, hidroxilo, RaRa N- o ciano, y donde cicloalquiloC3-6 y cicloalcoxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, hidroxilo, RaRa N-, ciano y alquiloCi-6; o R1 y R2 pueden unirse con los carbonos a los que están ligados para formar un anillo saturado, parcialmente saturado o insaturado de 5-7 miembros, que tiene opcionalmente 1 , 2 o 3 grupos heteroátomos que se seleccionan de O, NRh o S(0)r donde r es 0, 1 o 2, donde el anillo de 5-7 miembros formado está opcionalmente sustituido en un carbono por uno o más grupos Re, y donde el anillo formado puede estar opcionalmente puenteado por un resto que se selecciona de CH2, -(Chb -, c/s-CH=CH-, NRh¡ o -CH2NRh-; y donde si es hidrógeno, R2 puede no ser hidrógeno; R5 se selecciona, independientemente para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloC1-6, alqueniloC2.6, alquiniloC3- 6, cicloalquiloC3-6 o alcoxiCi-6, o RfR9N-, donde alquiloCi.6, alquenilo C2-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6 o alcoxiC1-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más halógenos; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo, ciano, halógeno, alquiloCi-e, alqueniloC2-6, alquiniloC2- 6, cicloalquiloC3^, alcoxiC-i-6, alquenilox¡C3.6, alquiniloxiC3.6, cicloalcoxiC3-6, alquiloC1-6-S(0)w- donde w es 0, 1 o 2, , RfRgN-, RfR9N-carbonilo, RfR9N-carbonil-N(Ra)-, RfR9N-S02, alquiloC1-6-carbonil-N(Ra)-, alquilsulfonilCi.6N(Ra)-, alcoxicarbonilC1-6-N(Ra)-, fenilo, fenoxi, fenil-alquiloC-i-6, fenil-alquiloxiCi-6, heteroarilo, heteroariloxi, heterocicloxi, heteroaril-alquiloCi-6, heteroaril-alcoxiCi-6, heterociclil-alquiloCi-6 y heterociclil-alcoxiC-i-6, donde dicho heteroarilo es un anillo monocíclico de 5-6 miembros que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan de O, S o N, y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rb; donde dicho heterociclilo es un anillo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rc y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rd, y donde alquiloCi-6 y alcox¡Ci-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por Rp , donde alqueniloC2-6, y alquiniloC2-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; y donde cicloalquiloC3-6 o cicloalcoxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ; Ra y Ra se seleccionan independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en hidrógeno y alquiloCi-6, o Ra y Ra cuando ocurren de forma conjunta pueden formar un anillo heterociclico de 4-6 miembros, donde alquiloCi-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, oxo e hidroxilo, y donde el anillo heterociclico puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, alquilo, oxo o hidroxilo; Rb se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alquiloC1-6, alqueniloC2-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6, alcox¡d-6. alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6 , cicloalcoxiC3-6, cicloalquiloC3-6, alquiloC1-6alqu¡lo-S(0)w- donde w es 0, 1 o 2, alquiloC1-6N(Ra)-, alquiloC1-6-N(Ra)carbonilo, RaRa N-, RaRa N-carbonilo-, RaRa N-carbonil-N(Ra)-; RaRa N-S02- y alquiloCi-6-carbonil-N(Ra)-, donde alqueniloC2-6. alquiniloC2-6 o alcoxiCi-e pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; donde cicloalquiloC3-6 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp", y donde alquiloC-i-e puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ; Rc para cada aparición se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, oxo, halógeno, alquiloCi-6, alqueniloC2-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6, alcoxiCi.6, alquiloCi.6-S(0)w-, donde w es 0, 1 o 2, alquiloCi-6-NRa-, alquiloCi-ecicloalquiloCs-e, cicloalquiloC3.6alquiloCi.6, RaRa N-, alquilcarboniloC1-6-N(Ra)-; alcoxicarboniloC^-NiR3)-, RaRa N-S02-, RaRa N-carbonilo-, RaRa N-carbonil-N(Ra)-, donde alquiloCi-e, alqueniloC2-6, alquiniloC3-6, cicloalquiloC3-6 o alcoxiCi.6 pueden estar opcionalmente sustituidos por R'¡ Rd se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en alquilod-6, alquilcarboniloC^e o alquilsulfoniloCi-6, donde alquiloCi_6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de halógeno, hidroxilo y RaRa N-; Re se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en hidroxilo, ciano, halógeno, oxo, alquiloCi-4, alqueniloC2-4, alqueniloC2-4, alquiniloC2-4, cicloalquiloC3-6, alcoxiC^, alqueniloxiC3-6, alquiniloxiC3-6, cicloalcoxiC3-6, cicloalquiloC3-6-alcoxiCi-4, alquiloC1-4-S(0)w- donde w es 0, 1 o 2, RaRa N-, RaRa N-carbonilo, RaRa N-carbon¡l-N(Ra)-, RaRa N-S02-, alquiloC1-6-carbonilo-N(Ra)-, alquiloCi-6-S02-N(Ra)-, alcoxicarboniloCi-6-, alcoxicarboniloCi-4-N(Ra)-, donde alqueniloC2- y alquiniloC2-4 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; donde alquiloCi » y alcoxiC-i-4 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan de R ; y donde cicloalquiloC3-6 o cicloalcoxiC3-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por Rp ; Rf y R9, independientemente para cada aparición, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi- 4 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp , y cicloalquiloC3-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ', o Rf y R9 tomados junto con el nitrógeno al que están ligados forman un heterociclilo de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, alquiloCi-6, alcoxiCi.6, RaRa N-, alquilcarboniloCi-6-N(Ra)-¡ alcoxicarboniloC1-6-N(Ra)-, RaRa N-S02-, RaRa N-carbonilo-, RaRa N-carbonil-N(Ra), y donde alquiloCi-6 o alcoxiCi-6 pueden estar opcionalmente sustituidos por al menos uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, hidroxi y ciano, alcoxicarboniloCi-4, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02, alcoxiC1-4, alquiloCi-4S(0)w, donde w es 0, 1 o 2; Rp se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxicarboniloCi-4, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, alcoxiC^ y alquiloCi. 4S(0)W-, donde w es 0, 1 o 2; Rp se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxicarboniloCi.4, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, alcoxiCi.4, alquilod. 4S(0)W- y cicloalquiloC3-6, donde w es 0, 1 o 2 y donde cicloalquiloC3-6 está opcionalmente sustituido por Rp "; Rp se selecciona independientemente, para cada aparición, del grupo que consiste en RaRa N-, halógeno, hidroxi, ciano, alcoxicarboniloCi-4, RaRa N-carbonilo, RaRa N-S02-, alcoxid-4, alquilod. S(0)W- y alquiloCi-6, donde w es 0, 1 o 2 y donde alquiloCi^ está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp; R{ se selecciona independientemente del grupo que consiste en RfR9N-, halógeno, ciano, hidroxilo y alcox¡Ci-6; Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquiloCi_6, alqueniloC3^ (donde cualquier enlace insaturado no está directamente ligado a un nitrógeno), alquiniloC3-6 (donde cualquier enlace insaturado no está directamente ligado a un nitrógeno), cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6-S(0)2-, y alquiloCi-6-N(Ra)carbonilo, donde alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan de Rp ¡ donde alqueniloC3-6 y alquiniloC3.6 están opcionalmente sustituidos por al menos un sustituyente que se selecciona de Rp, y donde cicloalquiloC3-6 está opcionalmente sustituido por al menos un sustituyente que se selecciona de Rp . 41. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metoxi, etoxi, 0-CH2-CN, -0-(CH2)2-NH2; -NHCH2CN u -O-(CH2)2-OH. 42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 40 o 41 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, metilo, etilo, propilo, cicloalquiloC3-5, cicloalquiloxiC3-6, cicloalquiloC3-5-alquiloCi-2, o un heteroarilo de 5 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan de O, N y S. 43. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40-42, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste en furilo, tienilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo y pirrolilo. 44 - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 43, caracterizado además porque f¾ se selecciona de grupo que consiste en 3-furilo y 5-isotiazolilo. 45.- Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-5-etilbenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-propil-benzoico; ácido 6-(bencenosulfinilmetil)-3-etil-2-metoxi-benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-ciclopropil-2-metoxi-benzoico; ácido 6-(4-clorobencenosulfonilmetil)-3-etil-2-metoxi-benzoico; ácido 6-(bencenosulfon¡lmetil)-3-bromo-2-metoxi-benzoico¡ ácido 6- (bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-metil-benzoico; ácido 3-etil-2-metox¡-6-(2-metilbencenosulfonil-metil)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxi-benzoico; ácido 6-(1 -bencenosulfoniletil)-3-etil-2-metoxi-benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(oxazol-5-il)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isotiazol-5-il)-2-metoxi-benzoico; ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-5-furan-3-il)benzoico; ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(oxazol-5-il)benzoico; ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(2-metil-bencenosulfonilmetil) benzoico; ácido 6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico¡ ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(oxazol-4-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil-3-(isotiazol-4-il)-2-metoxibenzoico; ácido (Z)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-en¡l)bencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico ¡ácido (E)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-l-enil) bencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzo¡co; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-etoxi-3-(furan-3-il)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-hidroxi-benzoico; ácido 6- (bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(2-hidroxietoxi)benzoico; ácido 6-(2-(3-dietilaminopropil) bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 3-(3-furan-3-il)-2-metoxi-6-(piridin-3-ilsulfonilmetil) benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isoxazol-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 3-(furan-3-il)- 2- metoxi-6-(2-metoxibencenosulfonilmetil)benzoico; ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(piridin-2-ilsulfonilmetil)benzoico; ácido 3-etil-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetíl)-3-ciano-2-metoxi-benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-2-il)-2-metoxi-benzoico; clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoico; clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-6-(3-clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoico; clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoico¡ clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-3-(furan-3-il)-6-(2-metoxibencenosulfonilmetil)benzoico; ácido 6-(2-clorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(3-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan- 3- il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(2-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 3-(furan-3-il)-6-(3-metoxibencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoico; clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-3-etil-6-bencenosulfonilmetilbenzoico; clorhidrato del ácido 2-(3-aminopropoxi)-6-bencenosulfonilmetil-3-(furan-3-il)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tien-2-il)benzoico; ácido 6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3- il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-fenilbenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(3-piridil)benzoico¡ ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(pirazol-3-il)benzoico; ácido 2-metoxi-6-(2-metilbencenosulfonilmetil)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metox¡-3-(tiazol-2-il)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(2-metoxietoxi)-benzoico¡ clorhidrato del ácido 6-bencenosulfonilmetil-2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-(furan-3-il)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-met¡oxi-3-(tien-3-il)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(cianometoxi)-3-(furan-3-il)benzoico; clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetilamino)-6-bencenosulfonilmetil-3-(furan-3-il)-benzoico; clorhidrato del ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-[2-(metilamino)-etoxi]benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzoico; clorhidrato del ácido 2-(2-aminopropoxi)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-benzoico¡ ácido 6-bencenosulfonilmetil-3-etil-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-benzo¡co; clorhidrato del ácido 2-(3-aminopropil)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(pirazol-1-il)benzoico; ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)benzoico¡ ácido 2-(bencenosulfonilmetil)naftaleno-l -carboxilico; ácido 3-(furan-3-il)-6-(2-hidroxibencenosulfonilmetil)-2-metoxibenzoico; ácido 3-(furan-3-il)-6-(3-hidroxibencenosulfonilmetil)-2-metoxi-benzoico; ácido 2- (bencenosulfonilmetil)-5-(2-metilfuran-3-il)benzoico; ácido 6- (bencenosulfonilmetil)-3-etil-2-(1 H-pirazol-3-il)benzoico; ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-(piperidina-1 -ilsulfonilmetil)benzoico; ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6- (pirrolidin-1-ilsulfonilmet¡!)-benzo¡co; ácido 6-[2-(2-dietilaminoetilamino)bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoic ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-etil-3-(furan-3-il)benzoico; ácido 6-[2-(2-dietilaminoetoxi)bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-(prop-1-in-1-il)benzoico; ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-6-metoxibenzoico; ácido 6-(ciclohexanosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2- (carbamoilmetoxi)-3-(furan-3-il)-benzoico; ácido (Z)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1 -enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 3-(furan-3-il)-6-(3-hidroxipirrolidina-1 -ilsulfonilmetil)-2-metoxibenzoico; clorhidrato del ácido 2-(azetidin-3-iloxi)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-¡l)-benzoico; ácido 6-(biciclo[2.2.2]octano-2-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(biciclo[2.2.2]octano-2-ilsulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tetrahidrofuran-3-il)benzoico; ácido 6-(7-azabiciclo[2.2.1]heptano-7-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(4,4-difluoropiperidina-1-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(biciclo[2.2.1]heptano-7-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico¡ ácido 6- (bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metilamino benzoico; ácido 6-(8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-ilsulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 2-(bencenosulfonilmetil)-8-metoxinaftaleno-1-carboxílico; ácido 6-[2-(3-dietilaminopropilamino)bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxiben ácido (Z)-2-(cianometoxi)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil) metil)-3-(furan-3-il)benzoico¡ ácido (Z)-3-(furan-3-il)-2- metoxi-6-((2-(3-(piperidin-1-il)prop-1-enil)bencenosulfonil) metil)benzo¡co; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2,4-dimetoxibenzoico; ácido 6-[2-(2-dietilaminometilazetidin-1-il)-bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil) -2-(cianometilamino)-3-(furan-3-il)benzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(imidazol-1-il)-2-metoxibenzoico; ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-metoxi-3-(tiazol-5-il)benzoico; ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-[(S-fenilsulfonimidoil)metil]benzoico¡ ácido 3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-[(N-metil-S-fenilsulfonimidoil)metil]benzoico; ácido 6-[(N-ciano-S-fenilsulfonimidoil)metil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico y sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de éstos. 46.- Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico, clorhidrato del ácido 2-(2-aminoetoxi)-6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)benzoico, ácido 6-(4-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico, ácido 6-(3-fluorobencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico, ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(cianometoxi)-3-(furan-3-il)benzoico, ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(furan-3-il)-2-metilamino benzoico, ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-2-(cianometilamino)-3-(furan-3-il)benzoico, ácido 6-(bencenosulfonilmetil)-3-(isotiazol-5-il)-2-metoxi-benzoico. 47.- Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en ácido (Z)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)bencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico, ácido 6-[2-(3-dietilaminopropil)bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico, ácido (Z)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1 -enil)-4- fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico, ácido 6-[2-(3-dietilaminopropilamino)bencenosulfonilmetil]-3-(furan-3-il)-2-metoxibenzoico, ácido (Z)-2-(cianometoxi)-6-((2-(3-(dietilamino)prop-1-enil)-4-fluorobencenosulfonil)metil)-3-(furan-3-il)benzoico, ácido (Z)-3-(furan-3-il)-2-metoxi-6-((2-(3-(piperidin-1 -il)prop-1 -enil)bencenosulfonil)metil) benzoico. 48. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-47 en la elaboración de un medicamento para tratar y/o controlar la obesidad en un paciente. 49. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-47 en la elaboración de un medicamento para inducir la pérdida de peso en un paciente. 50. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 48 o 49, en donde el paciente es un humano. 51. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 48-50, en donde el paciente tiene un índice de masa corporal mayor o igual a alrededor de 30 kg/m2 antes de la administración. 52. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 48-50, en donde el compuesto esta adaptado para ser administrable por vía oral . 53.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-47 y un portador farmacéuticamente aceptable. 54.- La composición de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque la composición se formula como una dosis unitaria. 55. - La composición de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque la composición se formula para administración oral. 56. - La composición de conformidad con la reivindicación 53, caracterizada además porque la composición se formula para administración intravenosa o subcutánea. 57. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en una cantidad suficiente para establecer la inhibición de MetAP2 intracelular eficaz para inducir la estimulación de muchos órganos de procesos antiobesidad en el sujeto. 58. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 57, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable en una cantidad insuficiente para reducir la angiogénesis en el paciente.
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