CN102639494A - 砜化合物及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了砜化合物和它们在治疗医疗病症例如肥胖症中的用途。提供了药物组合物和制备各种砜化合物的方法。预期所述化合物具有对抗甲硫氨酰氨肽酶2的活性。

Description

砜化合物及其制备和使用方法
相关申请
本申请要求2009年10月9日提交的U.S.S.N.61/250,193和2009年10月9日提交的U.S.S.N.61/250,239的优先权，它们中的每一个通过引用以其整体并入。
背景
全世界超过1.1亿的人被报告为超重。估计肥胖症单独在美国影响超过90千万人。在美国超过25岁的人口的二十五百分数在临床上被视为肥胖。当成为超重或肥胖呈现了问题(例如灵活性的限制、紧凑空间例如戏院或飞机座位中的不舒适感、社交困难等)时，这些特定的临床肥胖症状态影响健康的其他方面，即，与超重或肥胖相关联、被超重或肥胖加重、被超重或肥胖加速的疾病和其他不利健康状态。在美国由肥胖症相关的病态造成的估计的死亡率每年超过300,000(O'Brien等人Amer J Surgery(2002)184：4S-8S；和Hill等人(1998)Science,280：1371)。
对于成为超重或肥胖，没有有疗效的治疗。用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法例如5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、肠脂肪酶抑制剂，或外科例如胃间隔手术或胃束带术，已经表明提供最小的短期益处或相当大的复发率，且还显示对患者的有害的副作用。
MetAP2编码起到至少部分地通过酶促方法从某些新翻译的蛋白例如甘油醛-3-磷酸盐脱氢酶除去氨基末端蛋氨酸残基的作用的蛋白(Warder等人(2008)J Proteome Res 7：4807)。MetAP2基因的增加的表达在历史上已经与各种形式的癌症相关联。抑制MetAP2的酶促活性的分子已经被确定且已经开发它们在治疗各种肿瘤类型(Wang等人(2003)Cancer Res.63：7861)和传染病例如微孢子虫病、利什曼病和疟疾(Zhang等人(2002)J.Biomed.Sci.9：34)中的效用。值得注意地，肥胖的和肥胖的-糖尿病的动物中的MetAP2活性的抑制部分地通过增加脂肪的氧化和部分地通过减少食物的消耗量而导致体重减少(Rupnick等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：10730)。
这样的MetAP2抑制剂也可以用于患有过度肥胖症和与肥胖症相关的病态（包括2型糖尿病、肝脂质沉着症和心血管疾病）的患者(经由例如，改进胰岛素抵抗力、减少肝脂质含量和减少心脏工作量)。因此，需要能够调节MetAP2的化合物来解决对MetAP2调节剂治疗有利地响应的肥胖症和相关疾病以及其他小病的治疗。
概述
本发明提供，例如可以是MetAP2的调节剂的化合物和它们作为药剂的用途、用于化合物的制备的工艺、和包含作为活性成分的单独的或与其他剂组合的化合物的药物组合物，以及提供化合物作为药物和/或用于制备用来抑制温血动物例如人中的MetAP2活性的药物的用途。特定地，本发明涉及可用于治疗肥胖症、2型糖尿病和其他肥胖症相关的病态的化合物。还提供包含至少一种所公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方案中，本文提供了由式Ia表示的化合物：
Figure BDA00001729639300021
或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯或前药，其中R1、R2、W、A、B、R7、R8、R6、R5、B、q和m如本文所定义。
详细描述
现在将更特别地描述本公开内容的特征和其他细节。在进一步描述本发明之前，在这里集中说明书、实施例和所附的权利要求中所采用的某些术语。这些定义应根据本公开内容的其余部分来阅读且如本领域技术人员所理解的。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与由本领域普通技术人员通常理解的意思相同的意思。
定义
“治疗”包括导致病态、疾病、病症等的改善的任何效果，例如减轻、减少、调节或消除。
如本文使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链的或支链的烃，例如在本文分别被称为例如C2-C6烯基和C3-C4烯基的2-6或3-4个碳原子的直链的或支链的基团。示例性的烯基包括但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
如本文使用的术语“烷氧基”是指连接于氧的直链的或支链的烷基(烷基-O-)。示例性的烷氧基包括但不限于，在本文分别被称为C1-C6烷氧基和C2-C6烷氧基的1-6或2-6个碳原子的烷氧基。示例性的烷氧基包括但不限于，甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
本文使用的术语“烯氧基”是指连接于氧的直链的或支链的烯基(烯基-O)。示例性的烯氧基包括但不限于，具有3-6个碳原子的烯基的基团(还被称为例如C3-C6烯氧基)。示例性的“烯氧基”基团包括但不限于，烯丙氧基、丁烯氧基等。
本文使用的术语“炔氧基”是指连接于氧的直链的或支链的炔基(炔基-O))。示例性的炔氧基包括但不限于，C3-C6炔氧基，例如，丙炔氧基。
如本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链的或支链的烃，例如在本文分别被称为C1-C6烷基、C1-C4烷基和C1-C3烷基的1-6、1-4或1-3个碳原子的直链的或支链的基团。示例性的烷基包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
如本文使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的直链的或支链的烃，例如在本文分别被称为C2-C6炔基和C3-C6炔基的2-6或3-6个碳原子的直链的或支链的基团。示例性的炔基包括但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
如本文使用的术语“桥接的环烷基”被定义为其中两个非邻近原子通过CH2或CH2CH2基团连接的单环的4元至7元环烷基。“桥接的环烷基”可以稠合至一个或多个苯基、部分不饱和的或饱和的环。桥接的碳环基团的实例包括但不限于，二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[2.2.2]辛烯等。
如本文使用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。如本文使用的术语“氰基”是指基团-CN。
如本文使用的术语“环烷氧基”是指连接于氧的环烷基(环烷基-O-)。
如本文使用的术语“环烷基”是指具有例如3-6或4-6个碳的单环饱和的或部分不饱和的烃基，在本文被称为例如“C3-6环烷基”或”C4-6环烷基”且由环烷烃得到。示例性的环烷基包括但不限于，环己烷、环己烯、环戊烷、环丁烷、环丙烷或环戊烷。
如本文使用的术语“卤代”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
如本文使用的术语“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子的单环芳族4-6元环***，一个或多个杂原子例如一个至三个杂原子，例如氮、氧和硫。如果可能，所述杂芳基环可以通过碳或氮连接于邻近基团。杂芳基环的实例包括但不限于，呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、***、吡啶和嘧啶。
术语“杂环基（heterocyclyl）”或“杂环基团（heterocyclic group）”是领域公认的且是指其环结构包括一个至三个杂原子例如氮、氧和硫的饱和的或部分不饱和的4元至7元环结构。杂环可以稠合至一个或多个苯基、部分不饱和的或饱和的环。杂环基的实例包括但不限于，吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉和哌嗪。
如本文使用的“桥接的杂环基”被定义为其中两个非邻近原子通过CH2或CH2CH2基团连接的饱和的或部分不饱和的单环4元至7元杂环基。“桥接的杂环”可以稠合至一个或多个苯基、部分不饱和的或饱和的环。桥接的杂环基的实例包括但不限于，7-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氮杂二环[2.2.1]庚烷、2-氧杂二环[2.2.2]庚烷、2-氧杂二环[2.2.2]庚烯等。
如本文使用的术语“杂环基烷氧基”是指杂环基-烷基-O-基团。
术语“杂环基氧基烷基”是指杂环基-O-烷基-基团。
术语“杂环氧基”是指杂环基-O-基团。术语“环烷基氧基”是指环烷基-O-基团。
术语“杂芳氧基”是指杂芳基-O-基团。
如本文使用的术语“羟基（hydroxy）”和“羟基（hydroxyl）”是指基团-OH。
如本文使用的术语“氧代”是指基团=O。
“药学上或药理学上可接受的”包括当在适当时施用至动物或人时不会产生不利的、变应性的或其他不期望的反应的分子实体和组合物。对于人施用，制剂应满足无菌性、致热性、一般安全性和纯度标准品，如由FDA生物学标准品办公室所要求的。
如本文使用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用可相容的任何和所有的溶剂、分散介质、包覆层、等渗剂和吸收延迟剂等。将这样的介质和剂用于药学上活性物质是本领域熟知的。组合物还可以包含提供补充的、另外的或增强的治疗功能的其他活性化合物。
如本文使用的术语“药物组合物”是指包括与一种或多种药学上可接受的载体配制一起的如本文所公开的至少一种化合物的组合物。
“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用并包括任何动物，包括哺乳动物，优选地小鼠、大鼠，其他啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，且最优选地是人。本发明的化合物可以被施用至哺乳动物例如人，但还可以被施用至其他哺乳动物例如需要兽医治疗的动物，例如，家畜(例如，狗、猫和类似物)、农场动物(例如，母牛、羊、猪、马和类似物)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠以及类似物)。在本发明的方法中治疗的哺乳动物期望是其中期望治疗肥胖症或体重减轻的哺乳动物。“调节”包括拮抗(例如，抑制)、激动、部分拮抗和/或部分激动。
在本说明书中，术语“治疗有效量”意指将引起正在由研究员、兽医或医学博士或其他临床医师探寻的组织、***、动物或人的生物学或医疗响应的主题化合物的量。以治疗有效量施用本发明的化合物以治疗疾病。可选择地，化合物的治疗有效量是实现所需的治疗和/或预防效果所需要的量，例如导致体重减轻的量。
如本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指可以存在于本组合物中使用的化合物中的酸性基团或碱性基团的盐。包括在本组合物中的本质上是碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可以用于制备这些碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的那些，即，包含药学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于，苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐（gentisinate）、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐（glucaronate）、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸酯、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即、l,l'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸酯))盐。包括在本组合物中的本质上是酸性的化合物能够与各种药学上可接受的正离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐且尤其是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。包括在本组合物中的包括碱性部分或酸性部分的化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。公开内容的化合物可以包含酸性基团和碱性基团两者；例如，一个氨基和一个羧酸基团。在这样的情况下，化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。
公开内容的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，且因此作为立体异构体例如同分异构体、对映体或非对映体存在。当在本文使用时，术语“立体异构体”由所有的同分异构体、对映体或非对映体组成。这些化合物可以由符号“R”或“S”来指定，这取决于在立体碳原子周围的取代基的构型。本发明包括这些化合物和其混合物的各种立体异构体。立体异构体包括对映体和非对映体。在命名法中，对映体或非对映体的混合物可以被指定为”(±)”，但技术人员将认识到结构可以隐含地表示手性中心。
公开内容的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，且因此作为同分异构体、对映体或非对映体存在。对映体和非对映体可以由符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”来指定，这取决于在立体碳原子周围的取代基的构型，但技术人员将认识到结构可以隐含地表示手性中心。由在碳-碳双键周围的取代基的布置或在环烷基或杂环周围的取代基的布置引起的同分异构体还可以存在本发明的化合物中。符号
Figure BDA00001729639300081
表示可以是如本文所描述的单键、双键或三键的键。在碳-碳双键周围的取代基被指定为是以“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准来使用。除非另外指出，描绘双键的结构包括“E”和“Z”异构体两者。在碳-碳双键周围的取代基可选择地可以被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同一侧，且“反式”表示取代基在双键的相对侧。在碳环周围的取代基的布置还可以被指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环的平面的同一侧，且术语“反式”表示取代基在环的平面的相对侧。其中取代基布置在环的平面的同一侧和相对侧两者的化合物混合物被指定为“顺式/反式”。
当在本文使用时，术语“立体异构体”由所有的同分异构体、对映体或非对映体组成。本发明包括这些化合物和其混合物的各种立体异构体。
本发明的化合物的单独的对映体和非对映体可以由商业上可得到的包含不对称中心或立体中心的起始材料合成制备，或通过制备外消旋混合物，随后通过本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备。这些拆分方法由以下例示：(1)将对映体混合物附加到手性助剂中、通过重结晶或色谱法分离得到的非对映体混合物和从助剂释放光学纯的产物，(2)采用光学活性拆分剂的盐形成，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映体混合物或(4)使用立体选择性的化学试剂或酶促试剂的动力学拆分。还可以通过熟知的方法将外消旋混合物拆分为它们的组分对映体，例如手性相气相色谱法或使化合物在手性溶剂中结晶。其中单一反应物在形成新的立构中心期间或在转化先存在的立构中心期间形成立体异构体的不平衡混合物的立体选择性合成、化学反应或酶促反应，是本领域熟知的。立体选择性合成包括对映体选择性转化和非对映体选择性转化两者。例如，参见Carreira和Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis(经典的立体选择性合成)，Wiley-VCH：Weinheim,2009。
本文所公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，且意味着本发明包括溶剂化形式以及非溶剂化形式两者。在一个实施方案中，化合物是无定形的。在一个实施方案中，化合物是单一多晶型物。在另一个实施方案中，化合物是多晶型物混合物。在另一个实施方案中，化合物是以晶体形式。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的那些相同，除了一个或多个原子被具有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代。可以结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别地2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36C1。例如，本发明化合物的一个或多个H原子可以被氘替代。
某些同位素标记的所公开的化合物(例如，用3H和14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于它们的易于制备和可探测性而是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氚(即，2H)取代可以提供由较大的代谢稳定性得到的某些治疗优点(例如，体内半衰期增加或剂量需要量减低)，且因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物通常可以通过与例如本文的实施例中所公开的那些程序类似的以下程序，通过用同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备。
术语“前药”是指在体内转化产生所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。转化可以通过各种机理(例如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化和或还原代谢)在各个位置(例如在肠腔中或在肠转运上、血液或肝)发生。前药是本领域熟知的(例如，参见Rautio,Kumpulainen等人，Nature Reviews DrugDiscovery 2008,7,255)。例如，如果本发明化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物包含羧酸官能团，则前药可以包括通过用诸如以下的基团取代酸基团的氢原子而形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
同样地，如果本发明化合物包含醇官能团，则前药可以通过使用诸如以下的基团取代醇基团的氢原子来形成：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中每一个α-氨酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由除去半缩醛形式的碳水化合物的羟基得到的基团)。
如果本发明化合物结合胺官能团，则前药可以例如通过形成酰胺或氨基甲酸酯、N-酰氧基烷基衍生物、(氧代间二氧杂环戊烯基(oxodioxolenyl))甲基衍生物、N-曼尼希碱、亚胺或烯胺来形成。此外，仲胺可以代谢分解产生生物活性的伯胺，或叔胺可以代谢分解产生生物活性的伯胺或仲胺。例如，参见Simplício等人，Molecules 2008,13,519和其中的参考文献。
I.砜化合物
在某些实施方案中，本发明提供式Ia和/或式Ib的化合物：
Figure BDA00001729639300111
和其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药，其中t是0或1；其中
当t是1时
X是CR4或N；
Y是CR3或N；或
当t是0时
X是S、O或NR4’；
B选自由键或(CR9R10)p组成的组，其中p是1或2；
A是选自由苯基、具有选自S、N或O的1、2或3个杂原子的5-6元杂芳基、C3-6环烷基、4-7元杂环、桥接的6-10元杂环和桥接的6-10元环烷基组成的组的环；
R1选自由以下组成的组：
氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基、RfRgN-、RfRgN-羰基、RfRgN-羰基-N(Ra)-、RfRgNSO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基-羰基-N(Ra)-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷基-、苯基-C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷基和杂环基-C1-6烷氧基，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，且其中所述苯基或杂芳基任选地被选自Rb的一个或多个取代基取代；其中所述杂环基是任选地被选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团Rd取代；且其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6烯氧基和C3-6炔氧基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代，且其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rp’’的一个或多个取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷基-S(O)2-、C3-6环烷基C1-4烷基-、C3-6环烷基C1-4烷氧基-、RfRgN-羰基、苯基-C1-6烷基-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷氧基-、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷基-和杂环基-C1-6烷氧基，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子且任选地被选自Rb的一个或多个取代基取代的5-6元单环；其中所述杂环基是任选地被选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团Rd取代，且其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基或C3-6炔氧基可以任选地被选自卤素、羟基、RaRa’N-或氰基的一个或多个取代基取代，且其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基可以任选地被选自卤素、羟基、RaRa’N-、氰基和C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或
R1和R2可以与它们连接的碳结合在一起形成任选地具有选自O、NRh或S(O)r的1、2或3个杂原子的5-7元饱和的、部分不饱和的或不饱和的环，其中r是0、1或2，其中所形成的5-7元环任选地在碳上被一个或多个基团Re取代，且其中所形成的环可以任选地被选自-O-、CH2、-(CH2)2-、顺式-CH=CH-、NRh；或-CH2NRh-的部分桥接；
且其中如果R1是氢，则R2可以不是氢；
R3选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基组成的组，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；
R4选自由氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、RfRgN-、RfRgN-羰基、RfRgN-羰基-N(Ra)-、RfRgNSO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧基-羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基或C3-6炔氧基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代，且其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代；
R4’选自由氢、C1-6烷基、C3-6烯基(其中不饱和键不直接连接于氮)、C3-6炔基(其中不饱和键不直接连接于氮)、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-N(Ra)羰基和C1-6烷基-羰基-组成的组，其中C3-6烯基和C3-6炔基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代，且其中C1-6烷基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代，且其中C3-6环烷基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代；
m是1或2；
R5在每次出现时，独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基或RfRgN-组成的组，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；
R6选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、RfRgN-、RfRgN-羰基-、RfRgN-羰基-N(Ra)-、RfRgN-SO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基磺酰基N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷基-、苯基-C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂环基-C1-6烷基-和杂环基-C1-6烷氧基-组成的组，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子且任选地被选自Rb的一个或多个取代基取代的5-6元单环；其中所述杂环基是任选地被选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团Rd取代，且其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被Rp’取代，且其中C2-6烯基和C2-6炔基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；且其中C3-6环烷基或C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代；
R7和R8独立地选自由氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基和C3-6环烷基组成的组，其中C2-6烯基、C3-6炔基任选地被Rp取代，其中C1-6烷基任选地被Rp’取代；且C3-6环烷基任选地被Rp”取代；或R7和R8与它们连接的碳合在一起形成可以任选地具有选自N(Rh)、O或S(O)r的一个基团的环丙基环或4-6元环，其中r是0、1或2；
R9和R10独立地选自由氢、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基和C3-6环烷基组成的组，其中C2-6烯基、C3-6炔基任选地被Rp取代，C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被Rp’取代；且C3-6环烷基任选地被Rp”取代；或R9和R10与它们连接的碳合在一起形成可以任选地具有选自N(Rh)、O或S(O)r的一个基团的环丙基环或4-6元环，其中r是0、1或2；
W是-S(O)n-或-S(=O)(=NR11)-；
n是1或2；
R11选自由H、C1-3烷基或CN组成的组；
q是0、1、2或3；
Ra和Ra’在每次出现时，独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组，或Ra和Ra’当它们一起出现时可以形成4-6元杂环，其中C1-6烷基可以任选地被选自由卤素、氧代和羟基组成的组的一个或多个取代基取代，且其中所述杂环可以任选地被选自由卤素、烷基、氧代或羟基组成的组的一个或多个取代基取代；
Rb在每次出现时，独立地选自由卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)羰基、RaRa’N-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-和C1-6烷基-羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-6烯基、C3-6炔基或C1-6烷氧基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代，且其中C1-6烷基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；
Rc在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、氧代、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-NRa-、C1-6烷基C3-6环烷基-、C3-6环烷基C1-6烷基、RaRa’N-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)组成的组，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基可以任选地被Rt取代；
Rd在每次出现时，独立地选自由C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基组成的组，其中C1-6烷基任选地被选自卤素、羟基和RaRa’N-的一个或多个取代基取代；
Re在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、卤素、氧代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-4烷氧基-、其中w是0、1或2的C1-4烷基-S(O)w-、RaRa’N-、RaRa’N-羰基、RaRa’N-羰基-N(Ra)-、RaRaN-SO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-、C1-4烷氧基羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-6烯基和C2-6炔基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；且其中C3-6环烷基或C3-6环烷氧基可以任选地被Rp”取代；
Rf和Rg在每次出现时，独立地选自由氢、任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代的C1-4烷基和任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代的C3-6环烷基组成的组，
或Rf和Rg与它们连接的氮合在一起形成任选地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的4-7元杂环基：卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、RaRa’N-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)，且其中C1-6烷基或C1-4烷氧基可以任选地被选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-组成的组的至少一个或多个取代基取代；
Rp在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基和其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-组成的组；
Rp’在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)w-和C3-6环烷基组成的组，其中w是0、1或2，且其中C3-6环烷基任选地被Rp”取代；
Rp”在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)w和C1-6烷基组成的组，其中w是0、1或2，且C1-6烷基任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；
Rt独立地选自由RfRgN-、卤素、氰基、羟基和C1-6烷氧基组成的组；
Rh独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6烯基(其中任何不饱和键不直接连接于氮)、C3-6炔基(其中任何不饱和键不直接连接于氮)、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-和C1-6烷基-N(Ra)羰基组成的组，其中C1-6烷基任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；其中C3-6烯基和C3-6炔基任选地被选自Rp的至少一个取代基取代，且其中C3-6环烷基任选地被选自Rp”的至少一个取代基取代。
例如，在某些实施方案中，A可以是苯基或吡啶基、桥接的环烷基例如诸如二环[2.2.1]庚烷基或二环[2.2.2]辛烷基、桥接的杂环基例如诸如二环[2.2.1]庚烷或二环[2.2.2]辛烷。在一个实施方案中，A可以是哌啶基或吡咯烷基。
在某些实施方案中，B是键。在另一个实施方案中，m是1和/或W是-SO2-。当B是键且W是-SO2-时，例如，A可以是通过杂环氮原子与式Ia或Ib的-S(O)2键合的包含氮的桥接杂环，例如，A可以是7-氮杂二环[2.2.1]庚烷或7-氮杂二环[2.2.1]庚烯。
在某些实施方案中，R2可以选自由卤素、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、5-6元单环杂芳基或C4-C6杂环基组成的组。例如，R2可以选自由呋喃基、呋咱基、咪唑基、噻唑基；噻吩基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、***基或噁唑基组成的组，例如，R2可以选自3-呋喃基和5-异噻唑基。
在不同的实施方案中，R2可以选自由甲基、乙基、丙基或环丙基组成的组。
在某些实施方案中，R1可以是H或C1-C4烷氧基，例如，R1可以是任选地被选自由Cl或F组成的组的一个、两个或三个取代基取代的甲氧基或乙氧基，或R1可以是任选地被羟基、氰基或-NH2取代的C1-C4烷氧基。
在一些实施方案中，R1和R2可以与它们连接的环合在一起形成选自由以下组成的组的部分：
其中连接点与式I有关。
在某些实施方案中，预期由以下表示的化合物：
其中X是S、O或NR4’，且R1、R2、R5和R6如上文所定义。
本文预期由式II表示的化合物：
Figure BDA00001729639300191
其中
Z1是CR5且Z2是CR6，或Z1是N且Z2是CR6，或Z2是N且Z1是CR5；
R1选自由氢、卤素、羟基、氰基、RfRgN-、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基组成的组，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代，且其中C3-6环烷基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代；
R2选自由氢、卤素、羟基、氰基、RfRgN-、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、具有选自O、S或N的一个或两个杂原子的五元单环杂芳基、以及4-5元杂环基组成的组，其中所述杂芳基任选地被一个或多个基团Rb取代；且其中所述杂环基任选地被Rc取代；
R3选自H或卤素；
R4选自由H、卤素、羟基或甲基组成的组；和
R5在每次出现时，独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基组成的组，其中C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代，且其中C3-6环烷基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代。
例如，R1可以选自H、羟基、或任选地被NH2或羟基取代的C1-4烷氧基，或R1可以是任选地被选自Cl或F的一个、两个或三个取代基取代的甲氧基或乙氧基。R2选自环丙基、卤素或C1-4烷基，或R2可以选自由呋喃基、噻吩基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基和吡咯基组成的组，例如，选自：
Figure BDA00001729639300201
式II的Z1例如可以是CH，且Z2是CR6。
式I或II或其他式的R6可以是例如被(N，N-二-C1-4烷基)氨基)取代的C1-4烷基或被(N，N-二-C2-4烷基氨基)取代的C3-4烯基，例如，R6是顺式-3-N，N-二乙基氨基-丙-1-烯-1-基。在其他实施方案中，R6选自由卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基例如甲氧基或乙氧基组成的组。R5在每次出现时，独立地选自由氢、Cl、F、甲基或甲氧基组成的组。
本文还提供了由式III表示的化合物：
Figure BDA00001729639300202
其中
Z1是CR5且Z2是CR6，或Z1是N且Z2是CR6，或Z2是N且Z1是CR5；和
X是S或NRa，且R1、R2、R5和R6如上所定义。
本文还提供了由式IV表示的化合物：
Figure BDA00001729639300203
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体或前药，其中
R1选自由以下组成的组：
氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基、RfRgN-、RfRgN-羰基、RfRgN-羰基-N(Ra)-、RfRgNSO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基-羰基-N(Ra)-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷基-、苯基-C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷基和杂环基-C1-6烷氧基，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，且其中所述苯基或杂芳基任选地被选自Rb的一个或多个取代基取代；其中所述杂环基是任选地被选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团Rd取代；且其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6烯氧基且其中C3-6炔氧基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代，C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代，且其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷基-S(O)2-、C3-6环烷基C1-4烷基-、C3-6环烷基C1-4烷氧基-、RfRgN-羰基，苯基-C1-6烷基-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷氧基-、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷基-和杂环基-C1-6烷氧基，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子且任选地被选自Rb的一个或多个取代基取代的5-6元单环；其中所述杂环基是任选地被选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团Rd取代，且其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基或C3-6炔氧基可以任选地被选自卤素、羟基、RaRa’N-或氰基的一个或多个取代基取代，且其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基可以任选地被选自卤素、羟基、RaRa’N-、氰基和C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或
R1和R2可以与它们连接的碳结合在一起形成任选地具有选自O、NRh或S(O)r的1、2或3个杂原子的5-7元饱和的、部分不饱和的或不饱和的环，其中r是0、1或2，其中所形成的5-7元环任选地在碳上被一个或多个基团Re取代，且其中所形成的环可以任选地被选自CH2、-(CH2)2-、顺式-CH=CH-、NRh；或-CH2NRh-的部分桥接；且其中如果R1是氢，则R2可以不是氢；
R5在每次出现时，独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基或RfRgN-组成的组，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；
R6选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、RfRgN-、RfRgN-羰基-、RfRgN-羰基-N(Ra)-、RfRgN-SO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基磺酰基N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷基-、苯基-C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂环基-C1-6烷基-和杂环基-C1-6烷氧基-组成的组，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子且任选地被选自Rb的一个或多个取代基取代的5-6元单环；其中所述杂环基是任选地被选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团Rd取代，且其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被Rp’取代，其中C2-6烯基和C2-6炔基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；且其中C3-6环烷基或C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代；
Ra和Ra’在每次出现时，独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组，或Ra和Ra’当它们一起出现时可以形成4-6元杂环，其中C1-6烷基可以任选地被选自由卤素、氧代和羟基组成的组的一个或多个取代基取代，且其中所述杂环可以任选地被选自由卤素、烷基、氧代或羟基组成的组的一个或多个取代基取代；
Rb在每次出现时，独立地选自由卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)羰基、RaRa’N-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-和C1-6烷基-羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代，且其中C1-6烷基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；
Rc在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、氧代、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-NRa-、C1-6烷基C3-6环烷基-、C3-6环烷基C1-6烷基、RaRa’N-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)组成的组，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基可以任选地被Rt取代；
Rd在每次出现时，独立地选自由C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基组成的组，其中C1-6烷基任选地被选自卤素、羟基和RaRa’N-的一个或多个取代基取代；
Re在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、卤素、氧代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-4烷氧基-、其中w是0、1或2的C1-4烷基-S(O)w-、RaRa’N-、RaRa’N-羰基、RaRa’N-羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-、C1-4烷氧基羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-4烯基和C2-4炔基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C1-4烷基和C1-4烷氧基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；且C3-6环烷基或C3-6环烷氧基可以任选地被Rp”取代；
Rf和Rg在每次出现时，独立地选自由氢、任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代的C1-4烷基和任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代的C3-7环烷基组成的组，
或Rf和Rg与它们连接的氮合在一起形成任选地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的4-7元杂环基：卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、RaRa’N-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)，且其中C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被选自由RaRa’N、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-组成的组的至少一个或多个取代基取代；
Rp在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基和其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-组成的组；
Rp’在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)w-和C3-6环烷基组成的组，其中w是0、1或2，且其中C3-6环烷基任选地被Rp”取代；
Rp”在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)w和C1-6烷基组成的组，其中w是0、1或2，且C1-6烷基任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；
Rt独立地选自由RaRa’N-、卤素、氰基、羟基和C1-6烷氧基组成的组；
Rh独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6烯基(其中任何不饱和键不直接连接于氮)、C3-6炔基(其中任何不饱和键不直接连接于氮)、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-和C1-6烷基-N(Ra)羰基组成的组，其中C1-6烷基任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；C3-6烯基和C3-6炔基任选地被选自Rp的至少一个取代基取代，且C3-6环烷基任选地被选自Rp”的至少一个取代基取代。
例如，R1可以选自由氢、甲氧基、乙氧基、-O-(CH2)2-NH2、-O-CH2-CN或-O-(CH2)2-OH组成的组。在某些实施方案中，R2可以选自由卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、C3-5环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-5环烷基-C1-2烷基-或具有选自O、N和S的一个或两个杂原子的5元杂芳基组成的组，例如，R2可以选自由呋喃基、噻吩基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基和吡咯基组成的组，例如，可以是3-呋喃基或5-异噁唑基。
本文提供了可以选自由以下组成的组的化合物：2-(苯磺酰基甲基)-5-乙基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-丙基-苯甲酸；6-(苯亚磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-环丙基-2-甲氧基-苯甲酸；6-(4-氯苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酸；3-乙基-2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸；6-(1-苯磺酰基乙基)-3-乙基-2-甲氧基-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噁唑-5-基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基-3-(异噻唑-5-基)-2-甲氧基-苯甲酸；2-(苯磺酰基甲基)-5-(呋喃-3-基)苯甲酸；2-(苯磺酰基甲基)-5-(噁唑-5-基)苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(2-甲基-苯磺酰基甲基苯甲酸；6-(3-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(噁唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噻唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酸；(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；(E)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-乙氧基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸；6-(2-(3-二乙基氨基丙基)苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡啶-3-基磺酰基甲基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噁唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)-苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)苯甲酸；3-乙基-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-氰基-2-甲氧基-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基-苯甲酸；2-(2-氨基乙氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐；2-(2-氨基乙氧基)-6-(3-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐；2-(2-氨基乙氧基)-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐；2-(2-氨基乙氧基)-3-(呋喃-3-基)-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸盐酸盐；6-(2-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(3-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(2-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-6-(3-甲氧基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸；2-(2-氨基乙氧基)-3-乙基-6-苯磺酰基甲基苯甲酸盐酸盐；2-(3-氨基丙氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯甲酸；6-(4-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-苯基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(3-吡啶基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(吡唑-3-基)苯甲酸；2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻唑-2-基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻吩-3-基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-(氰基甲氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸；2-(2-氨基乙基氨基)-6-苯磺酰基甲基-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸盐酸盐；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-[2-(甲基氨基)-乙氧基]苯甲酸盐酸盐；6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸；2-(2-氨基丙氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸盐酸盐；6-苯磺酰基甲基-3-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸；2-(3-氨基丙基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸盐酸盐；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(吡唑-1-基)苯甲酸；2-(苯磺酰基甲基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸；2-(苯磺酰基甲基)萘-1-甲酸；3-(呋喃-3-基)-6-(2-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-6-(3-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸；2-(苯磺酰基甲基)-5-(2-甲基呋喃-3-基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(哌啶-1-基磺酰基甲基)苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基磺酰基甲基)-苯甲酸；6-[2-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-乙基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸；6-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(丙-1-炔-1-基)苯甲酸；2-(苯磺酰基甲基)-6-甲氧基苯甲酸；6-(环己烷磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-(氨甲酰基甲氧基)-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸；(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸；2-(氮杂环丁-3-基氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸盐酸盐；6-(二环[2.2.2]辛烷-2-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(二环[2.2.2]辛烷-2-基磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(四氢呋喃-3-基)苯甲酸；6-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(二环[2.2.1]庚烷-7-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲基氨基苯甲酸；6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；2-(苯磺酰基甲基)-8-甲氧基萘-1-甲酸；6-[2-(3-二乙基氨基丙基氨基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；(Z)-2-(2-氰基甲氧基)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸；(Z)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-((2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酸；6-[2-(2-二乙基氨基甲基氮杂环丁-1-基)-苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-(氰基甲基氨基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻唑-5-基)苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-[(S-苯基砜亚氨基)甲基]苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-[(N-甲基-S-苯基砜亚氨基)甲基]苯甲酸；6-[(N-氰基-S-苯基砜亚氨基)甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；和其药学上可接受的盐和立体异构体。
下面参考方案1-12提供了制备本文描述的化合物的程序。在下面所描述的反应中，可能需要保护反应性官能团(例如羟基、氨基、硫代或羧基)以避免它们不期望地参与反应。结合这样的基团和引入和除去它们所需要的方法是本领域技术人员已知的。(例如，参见Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基），第2版(1999)。脱保护步骤可以是合成中的最后步骤，使得保护基的除去提供了如本文所公开的或如在下面的例如通式I所例示的式I、II、III或IV的化合物。以下方案中所使用的起始材料可以购买或通过化学文献中所描述的方法或通过其修改形式，使用本领域技术人员已知的方法来制备。进行各步骤的顺序可以变化，这取决于所引入的基团和所使用的试剂，但对于本领域技术人员来说将是明显的。
如方案1所描绘的合成策略通常涉及形成中间体1F，这可以如下面例示的各种方式来实现。然后，通式I的化合物可以通过除去任何保护基由中间体1F制备。在下面更详细描述合成工艺中的具体步骤。
方案1
Figure BDA00001729639300291
LG1是步骤1(i)中的合适的离去基团(例如卤化物、三氟甲磺酸盐或甲苯磺酸盐)。结构1A可以用适当的硫醇(例如芳基硫醇、杂芳基硫醇、芳基烷基硫醇、杂芳基烷基硫醇、环烷基硫醇或杂环烷基硫醇)在碱(例如碳酸钾或氢化钠)的存在下在适当的溶剂(例如DMF或乙醇)中和在适当的条件(例如加热至例如80-120℃，持续1-6小时，或在室温)下处理以产生硫醚1B。本领域技术人员已知将1A转化至硫醚1B的各种各样的适当的试剂和条件。[例如，参见Peach in Patai TheChemistry of the Thiol Group(硫醇基化学)，第2章；Wiley：New York,1974,第721页]。
在步骤1(ii)中，结构1B可以用氧化剂(例如3-氯过苯甲酸)在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中在合适的条件(例如在室温或低于室温)下处理以产生亚磺酰基衍生物1F，n=1。可选择地，1B可以用氧化剂(例如过氧化氢)在合适的溶剂(例如乙酸)中和在适当的条件(例如加热至例如50-100℃，持续1-6小时)下处理以提供磺酰基衍生物1F，n=2。本领域技术人员已知将1B氧化至1F的各种各样的适当的试剂和条件。[例如，参见Drabowicz,Kielbasinski,Mikolajczyk in Patai,Rappoport,Stirling The Chemistry of Sulphones and Sulphoxides(砜和亚砜化学)；Wiley：New York,1988,第233-378页，第235-255页。Madesclaire Tetrahedron 1986,42,549-5495。Oae The OrganicChemistry of Sulfur(硫的有机化学)，Plenum：New York 1977,第385-390页。Smith,March，March′s Advanced Organic Chemistry(March's高级有机化学)，第5版，Wiley：New York,2001,第1541-1542页]。
可选择的步骤1(iii)的结构1C可以用烷基化剂(例如可以或不可以被进一步取代的烷基卤、三氟甲磺酸烷基酯或硫酸烷基酯)在碱(例如氢化钠或六甲基二硅基胺基锂)的存在下在适当的溶剂(例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中和在适当的条件(例如室温或低于室温，例如0℃)下处理以提供1F。本领域技术人员已知将1C单烷基化以提供1F(R7或R8=H)或将1C二烷基化以提供1F(R7和R8≠H)的各种各样的适当的试剂和条件。[Smith,March，March′s Advanced OrganicChemistry(March's高级有机化学)，第5版，Wiley：New York,2001,第548-551页]。
可选择的步骤1(iv)的结构1D可以在各种条件下被处理以提供1F并在R2处引入不同的取代基。将LG2转化为R2可能需要许多步骤和制备许多中间体。还可能需要保护基。如果LG2是合适的官能团(例如卤化物或三氟甲磺酸盐)，则取代基可以通过形成碳-碳键来引入以提供1F。碳-碳键可以通过使用芳基硼烷或杂芳基硼烷或烷基硼烷、硼酸盐或硼酸(例如取代的苯基硼酸盐或三烷基硼烷)在钯催化剂(例如氯化钯dppf加合物)的存在下在碱(例如碳酸铯)的存在下在适当的溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中和在适当的条件(例如加热，例如在80-120℃加热，持续1-2小时或在120-10℃微波辐射，持续10分钟至1小时)下形成以提供1F。本领域技术人员已知将有机硼烷、硼酸盐和硼酸偶联至1D的各种各样的适当的试剂和条件。[例如，参见Miyaura,Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457；Suzuki,Modern AreneChemistry(2002),53-106.]。
可选择地，碳-碳键可以通过使用芳基锡烷或杂芳基锡烷或乙烯基锡烷在钯催化剂(例如氯化钯dppf加合物)的存在下，在适当的溶剂(例如二甲氧基乙烷或四氢呋喃)中和在适当的条件(例如在80-120℃加热，持续1-2小时或在120-160℃微波辐射，持续10分钟至1小时)下形成以提供1F。本领域技术人员已知将锡烷偶联至1D的各种各样的适当的试剂和条件。[例如，参见Smith,March，March′sAdvanced Organic Chemistry(March's高级有机化学)，第5版，Wiley：New York,2001,第931-932页；De Souza,Current OrganicSynthesis(2006),3(3),313-326.]。
在可选择的实施方案中，碳-碳键可以通过使用烯烃(例如取代的丙烯酸酯)在催化剂(例如钯催化剂，例如四-(三苯基膦)钯)和碱或盐(例如三丁胺或乙酸钾)的存在下和在适当的条件(例如在80-120℃加热，持续1-2小时或在120-160℃微波辐射，持续10分钟至1小时)下形成以提供1F。本领域技术人员已知将烯烃偶联至1D的各种各样的适当的试剂和条件。[例如，参见Smith,March，March′s AdvancedOrganic Chemistry(March's高级有机化学)，第5版，Wiley：New York,2001,第930-931页]。可选择地，碳-碳键可以通过使用有机锌试剂(例如烷基卤化锌)在催化剂(例如钯催化剂例如四-(三苯基膦)钯和/或铜催化剂例如卤化铜(I))和碱或盐(例如三丁胺或乙酸钾)的存在下和在适当的条件(例如在80-120℃加热，持续1-2小时或在120-160℃微波辐射，持续10分钟至1小时)下形成以提供1F。本领域技术人员已知将有机锌试剂偶联至1D的各种各样的适当的试剂和条件。[例如，参见Smith,March，March′s Advanced Organic Chemistry (March's高级有机化学)，第5版，Wiley：New York,2001,第540-541页]。碳-碳键还可以通过使用炔烃(例如取代的乙炔)在催化剂(例如钯催化剂例如四-(三苯基膦)钯和/或铜催化剂例如卤化铜(I))和碱或盐(例如三丁胺或乙酸钾)的存在下和在适当的条件(例如在80-120℃加热，持续1-2小时或在120-160℃微波辐射，持续10分钟至1小时)下形成以提供1F。本领域技术人员已知将炔烃偶联至1D的各种各样的适当的试剂和条件[例如，参见Chinchilla,Najera,Chemical Reviews(2007),107(3),874-922]。
如果LG2是合适的官能团(例如卤化物或三氟甲磺酸盐)，则取代基可以通过形成碳-氮键来引入以提供1F。碳-氮键可以通过使用伯胺或仲胺或包含NH部分的杂环(例如哌啶、吡唑或吡咯烷酮)在适当的条件(例如在钯或铜催化剂的存在下加热)下形成以提供1F。本领域技术人员已知将这样的部分偶联至1D的各种各样的适当的试剂和条件。[Mauger,Mignani Aldrichimica Acta(2006),39(1),17]。如果LG2是合适的官能团(例如卤化物或三氟甲磺酸盐)，则其可以被转化成另一个官能团(例如硼酸或硼酸酯或三烷基锡烷)，且如上所述的，通过偶联至芳基(或杂芳基)三氟甲磺酸盐或卤化物来引入R2取代基，或用氰化锌在催化剂(例如钯催化剂例如四-(三苯基膦)钯)的存在下处理可以用于引入腈。当LG2是相同的或不同的合适的官能团(例如羧酸、醛、酮或胺)时，可以进行另外的化学反应来将所述基团转化为5元或6元杂环。这样的转化是本领域技术人员熟知的[例如，参见Joule,Mills和Smith,Heterocyclic Chemistry(杂环化学)，第3版,Chapman &Hall,London 1995]。
1E可以被烷基化以产生1F，其中R1是取代的烷氧基。1E可以用烷基卤(例如乙基溴、2-溴乙醇或2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]乙基溴)或磺酸烷基酯(例如三氟甲磺酸烷基酯或甲苯磺酸烷基酯)在碱(例如碳酸铯或二异丙基乙胺)的存在下处理以提供1F。可选择地，1E可以用醇在膦(例如三苯基膦)和脱水剂(例如偶氮二甲酸二乙酯)的存在下处理以提供1F。本领域技术人员已知将1E转化至1F的各种各样的适当的试剂和条件[例如，参见Mitsunobu,Synthesis(1981)1]。
步骤1(vi)表明通式I的化合物可以通过除去任何保护基由1F制备。例如，存在于所有的通式I的化合物中的羧酸可以被保护为羧酸酯。分解保护基的方法包括但不限于，在适当的溶剂(例如三甲基硅烷醇酸钾/四氢呋喃、或氢氧化锂/四氢呋喃/水)或强酸(例如在盐酸水溶液中加热)中使用强的亲核体。
在示例性的步骤1(vii)中，化合物1A可以用亚硫酸钠在适当的溶剂(例如水、四氢呋喃)中处理以提供烷基磺酸，烷基磺酸可以用氯化剂(例如五氯化磷或亚硫酰二氯)处理以提供1G(LG4=Cl)。1G然后可以用环状胺(例如哌啶或吗啉)在适当的溶剂(例如吡啶或二甲基甲酰胺)中在碱(例如二异丙胺或碳酸铯)的存在下处理以提供1F，其中A是N-连接的杂环，如步骤1(viii)所描绘的。
在可选择的步骤中，1E可以用磺酰化剂(例如三氟甲烷磺酰氯)处理以提供1H，其中LG3是适当的离去基团(例如三氟甲磺酸盐)，如步骤1(ix)所描绘的。1H然后可以在各种条件下被处理以在R2处引入不同的取代基和提供1F。步骤1(iv)所描述的通过形成碳-碳和碳-氮键来引入取代基的方法可以用于将1H转化至1F，如步骤1(x)所描绘的。
如可选择的步骤1(xi)所描绘的，1A可以用适当的亚磺酸酯(例如亚磺酸芳基酯、亚磺酸杂芳基酯、亚磺酸芳基烷酯、亚磺酸环烷基酯或亚磺酸杂环烷基酯)在碱(例如碳酸氢钠、碳酸钾或二异丙基乙胺)的存在下在适当的溶剂(例如二甲基乙酰胺/水)中和在适当的条件(例如加热至例如80-120℃，持续1-6小时)下处理以产生砜1F。
更具体地，通式II的化合物可以使用方案2中概述的一般合成途径由适当取代的2-甲基苯甲酸制备。
方案2
Figure BDA00001729639300341
步骤2(i)中包括的化合物2A可以用氧化剂(例如(二乙酰氧基碘)苯/溴化钾或过氧二硫酸或溴酸钠)在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中处理以提供内酯2B。芳基卤2B可以用各种试剂例如步骤1(iv)所描述的那些来处理以衍生化苯基环和提供2C，如步骤2(ii)所描绘的。
2C可以用适当的硫醇(例如芳基硫醇或杂芳基硫醇或芳基烷基硫醇)在碱(例如碳酸钾或氢化钠)的存在下在适当的溶剂(例如DMF或乙醇)中和在适当的条件(例如加热至例如80-120℃，持续1-6小时)下处理以产生硫醚2D，如在步骤2(iii)中。在步骤2(iv)中，化合物2D可以用如步骤1(ii)所描述的氧化剂(例如3-氯过苯甲酸)处理以提供通式II的亚磺酰基衍生物。可选择地，2D可以用如步骤1(ii)所描述的氧化剂(例如过氧化氢)处理以提供通式II的磺酰基衍生物。
可选择地，通式II的化合物可以使用方案3中概述的一般合成方法由适当取代的2-羧基苄基卤例如3A制备。
方案3
Figure BDA00001729639300342
化合物3A可以使用步骤1(i)所描述的方法用适当的硫醇(例如芳基硫醇)处理以提供硫醚3B(步骤3(i))。3B可以使用步骤1(ii)中的上述方法用氧化剂(例如过氧化氢)处理以提供3C：步骤3(ii)。在步骤3(iii)中，3C可以使用步骤1(iv)中的上述方法来进一步衍生化以产生3D。化合物3D可以通过如步骤1(vi)所描述的除去任何剩下的保护基(例如，通过将酯水解为羧酸)来转化(步骤3(iv))以产生通式II的化合物。可选择地，3A可以用如步骤1(xi)所描述的适当的亚磺酸酯(例如亚磺酸芳基酯)处理以提供砜3C。步骤3(v))。
通式II的化合物可以使用方案4中概述的合成途径由适当取代的2-羟基-6-甲基苯甲酸例如4B制备。
方案4
Figure BDA00001729639300351
例如，化合物4A可以用溴在适当的溶剂(例如乙酸)中和在适当的条件(例如在低于室温下冷却，例如冷却至0℃)下处理以提供4B，如步骤4(i)概述的。4B可以用溴化剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺)在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，在催化的胺(例如二异丙胺)的存在下在适当的条件(例如在低于室温下冷却，例如冷却至0℃)下处理以提供芳基溴4C(步骤4(ii))。4C可以用烷基化剂(例如硫酸二甲酯)在碱(例如碳酸钾或氢化钠)的存在下在适当的溶剂(例如干燥的丙酮或四氢呋喃)中和在适当的条件(例如加热，例如在回流下加热)下处理以提供甲基醚4D(步骤4(iii))。本领域熟知的由4C制备4D的可选择的方法可以包括用烷基卤(例如碘代甲烷)在碱(例如碳酸铯或二异丙基乙胺)的存在下处理4C[例如，参见Feuer和Hooz in Patai The chemistry of theether linkage(醚键化学)；Wiley：New York,1967,第446-460页]，或用醇(例如甲醇)在三苯基膦和脱水剂(例如偶氮二甲酸二乙酯)的存在下处理4C[例如，参见Mitsunobu,Synthesis 1981,1]。4D可以用溴化剂(例如1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲或N-溴代琥珀酰亚胺)在适当的溶剂(例如1,2-二氯乙烷)中在自由基引发剂(例如AIBN)的存在下和在适当的条件(例如在强光源下加热)下处理以提供4E和4F的混合物，如步骤4(iv)中。4E和4F可以通过色谱方法或其他方法来分离。可选择的卤化条件是本领域中已知的且可以用于制备4E和4F[例如，参见Huyser in Patai The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond(碳-卤素键化学)；Wiley：New York,1973,第549页]。
化合物4E可以使用步骤1(i)所描述的方法用适当的硫醇(例如芳基硫醇)处理以产生硫醚4G。4G可以通过使用步骤1(iv)所描述的方法而被衍生化以产生4H。然后，化合物4H可以使用在步骤1(ii)所描述的方法用氧化剂处理以产生亚砜41。在步骤4(viii)，41可以通过如在步骤1(vi)所描述的除去任何保护基(例如，通过将酯水解为羧酸)来转化以产生通式II的化合物。
在另一个方案中，通式II的化合物可以使用如方案5中所描述的合成途径由4E或4F制备。
方案5
Figure BDA00001729639300371
在步骤5(i)，化合物4E或4F、或4E和4F的混合物可以用亚磺酸芳基(或杂芳基)酯(例如取代的苯亚磺酸酯)在适当的溶剂(例如二甲基乙酰胺/水)中和在碱(例如碳酸氢钠)的存在下在适当的条件(例如在室温搅拌或例如在50-120℃加热1-5小时)下处理以提供砜5A。可选择地，化合物4G(步骤5(ii))可以使用在步骤1(ii)所描述的方法用氧化剂处理以提供砜5A。化合物5A可以通过使用在步骤1(iv)所描述的方法而被衍生以产生5B，如在步骤5(iii)所示的。
可选择地，4H可以使用在步骤1(ii)所描述的方法用氧化剂处理以提供砜5B。然后，化合物5B可以通过如在步骤1(vi)所描述的除去任何保护基(例如，通过将酯水解为羧酸)来转化以产生通式II的化合物。
在另一个实施方案中，通式II的化合物可以使用方案6中所描述的合成途径由5A制备。
方案6
化合物5A可以用二硼酸酯(例如双频哪醇合二硼)在钯催化剂(例如氯化钯dppf加合物)和碱(例如乙酸钾或二异丙胺)的存在下在适当的溶剂(例如二噁烷/水)中和在适当的条件(例如加热，例如在80-120℃加热，持续1-2小时或在120-160℃微波辐射，持续10分钟至1小时)下处理以提供6A，如在步骤6(i)所示的。本领域技术人员已知将芳基卤转化为芳基硼烷(或硼酸芳基酯)的各种各样的适当的试剂和条件[例如，参见Marshall Chemtracts(2000),13(4),219-222]。然后，化合物6A可以用芳基卤或杂芳基卤在合适的试剂例如膦(例如三-叔丁基-膦鎓四氟硼酸盐)、碱(例如碳酸铯)和催化剂(例如三-(二亚苄基丙酮)-二钯)的存在下在适当的溶剂(例如水/二噁烷)中在适当的条件(例如在80-120℃加热，持续1-2小时或在80-120℃微波辐射，持续10分钟至1小时)下处理以提供6B。本领域技术人员已知将芳基硼烷或硼酸芳基酯例如6A偶联至芳基卤或杂芳基卤以产生6B的各种各样的适当的试剂和条件[例如，参见Miyaura,Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457]。化合物6B可以通过如在步骤1(vi)所描述的除去任何保护基(例如，通过将酯水解为羧酸)来转化以产生通式II的化合物。
在另一个方案中，通式II的化合物可以通过方案7所描述的途径由5B制备。
方案7
Figure BDA00001729639300391
化合物5B可以使用在步骤1(iii)所描述的方法用甲基化剂(例如甲基卤、三氟甲磺酸甲酯或硫酸甲酯)处理以提供7A。然后，化合物7A可以通过如在步骤1(vi)所描述的除去任何保护基(例如，通过将酯水解为羧酸)来转化以产生通式II的化合物。
可选择地，通式II的化合物可以通过方案8所描述的合成途径由5A制备。
方案8
例如，化合物5A可以用锡烷(例如1-乙氧基乙烯基三丁基锡烷)在钯催化剂(例如四-(三苯基膦)钯)和加合物(例如氯化锂、乙酸钾或二异丙基乙胺)的存在下，在合适的溶剂(例如二噁烷)中和在合适的条件(例如在80-120℃加热，持续1-2小时或在120-170℃微波辐射，持续10-45分钟)下处理，随后用酸水溶液(例如1M盐酸)搅拌以提供酮8A(步骤8(i))。在步骤8(ii)，化合物8A可以用布雷德奈克试剂在合适的溶剂(例如二噁烷)中和在适当的条件(例如在60-100℃加热，持续1-2小时或在120-170℃微波辐射，持续10-45分钟)下处理以提供8B。8B可以用羟胺盐酸盐在合适的溶剂(例如乙醇/吡啶)中和在适当的条件(例如回流加热，持续高达12小时)下处理以提供8C(步骤8(iii))。可以将化合物8C溶解在适当的溶剂(例如乙醇)中并加热(例如在密封容器中回流或高于回流若干小时)以提供8D，如在步骤8(iv))。然后，化合物8D可以通过如在步骤1(vi)所描述的除去任何保护基(例如，通过将酯水解为羧酸)来转化以产生通式II的化合物。
通式II的化合物还可以通过方案9所描述的合成途径由8A制备。
方案9
Figure BDA00001729639300401
例如，化合物8A可以被溴化(例如用溴/乙酸)以产生溴酮9A。使用本领域熟知的改性条件，可以使用其他方法来卤化8A。[例如，参见Huyser in Patai The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond(碳-卤素键化学)；Wiley：New York,1973,第549页]，如在步骤9(i)。在步骤9(ii)，化合物9A可以用甲酸铵在甲酸中在适当的条件(例如加热，例如在40-100℃加热，持续1-12小时)下处理以提供9B。9B可以通过如在步骤1(vi)所描述的除去任何保护基(例如，通过将酯水解为羧酸)来转化以产生通式II的化合物。
在另一个实施方案中，通式III的化合物可以通过方案10所描述的合成途径由10A制备。化合物10A可以通过方案5所描述的合成5A的方法来制备。
方案10
在步骤10(i)，化合物10A可以用锡烷(例如3-三丁基甲锡烷基-(Z)-丙-2-烯-1-醇)在合适的溶剂(例如甲苯)中和在钯催化剂(例如双-(三丁基膦)钯)的存在下和在适当的条件(例如在室温搅拌或在高达80℃的温度下加热)下处理以提供10B。将10B衍生化以产生10C可以通过使用在步骤1(iv)所描述的方法来实现。(步骤10(ii))。在步骤10(iii)，存在于10C中的烯丙醇然后可以被改性以引入离去基团。例如，10C可以用卤化剂(例如四溴化碳/三苯基膦)在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中处理以产生烷基卤。10C可以使用本领域中已知的可选择的方法来转化为相应的烷基卤[例如，参见Larock ComprehensiveOrganic Transformations(综合有机转化)；VCH：New York 1989,第353页.]。可选择地，通过用磺酰氯(例如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟甲烷磺酰氯)在碱(例如二异丙基乙胺)的存在下和在溶剂例如二氯甲烷中处理醇，10C可以被改性以引入可选择的离去基团(例如，甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲基磺酸盐)。在蒸发之后，可以将残留物溶解在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中并用胺(例如二乙胺)处理，并将混合物搅拌以提供10D。
如在步骤10(iv)中，化合物10D可以通过如在步骤1(vi)所描述的除去任何保护基(例如，通过将酯水解为羧酸)来转化以产生通式II的化合物。可选择地，可以将化合物10D溶解在适当的溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯)中，并加入催化剂(例如钯碳)，且将混合物在氢气气氛下搅拌以提供10E。步骤10(v)。可以使用本领域中已知的许多方法来将10D转化为10E[例如，参见Rylander Hydrogenation methods(加氢方法)；Academic Press New York,1985]。化合物10E可以通过如在步骤1(vi)所描述的除去任何保护基(例如，通过将酯水解为羧酸)来转化以产生通式II的化合物。
在另一个实施方案中，通式II的化合物可以使用方案11中所描述的合成途径由4E制备。
方案11
Figure BDA00001729639300421
化合物4E可以如在步骤11(i)中用路易斯酸在适当的反应条件(例如在冷却例如在-70℃下在二氯甲烷中三溴化硼或在室温下在二氯甲烷中氯化铝和二甲基苯胺)下处理以提供11A。化合物4E可以通过本领域技术人员已知的其他方法来脱甲基[例如，参见Greene,WutsProtective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基），第2版(1991),第146-149页]。然后，化合物11A可以使用在步骤1(i)所描述的方法用硫醇(例如芳基硫醇)处理以产生硫醚11B。然后，11B可以使用在步骤1(ii)所描述的方法用氧化剂(例如过氧化氢)处理以提供砜11C。11C可以通过使用在步骤1(iv)所描述的方法来衍生以产生11D。11D可以用烷基卤(例如乙基溴、2-溴乙醇或2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]乙基溴)在碱(例如碳酸铯或二异丙基乙胺)的存在下处理以提供11E。可选择地，11D可以用醇在膦(例如三苯基膦)和脱水剂(例如偶氮二甲酸二乙酯)的存在下处理以提供11E。本领域技术人员已知将11D转化为11E的各种各样的适当的试剂和条件[例如，参见LarockComprehensive Organic Transformations(综合有机转化)；VCH：NewYork 1989,第445页]。
11E可以通过如在步骤1(vi)所描述的除去任何保护基(例如，通过将酯水解为羧酸)来转化以产生通式II的化合物。
在可选择的实施方案中，化合物5A可以通过使用在步骤11(i)所描述的方法经由步骤11(vii)来脱甲基以提供11C。
在又一个实施方案中，具有双环例如萘环的通式II的化合物可以使用方案12中所描述的合成途径由12A制备。
方案12
Figure BDA00001729639300431
在步骤12(i)，例如，化合物12A可以使用在步骤4(iv)所描述的方法用溴化剂处理以产生溴化物12B。然后，12B可以使用在步骤1(iv)所描述的方法用适当的硫醇(例如芳基硫醇)处理以产生硫醚12C。依次地，12C可以使用在步骤1(ii)所描述的方法用氧化剂(例如过氧化氢)处理以产生砜12D。然后，12D可以通过如在步骤1(vi)所描述的除去任何保护基(例如通过将酯水解为羧酸)来转化以产生12E。
在又一个实施方案中，其中W表示S(O)(NR11)的式Ia或Ib的化合物，例如通式IV的化合物，可以使用方案13中所描述的合成途径来制备。
方案13
Figure BDA00001729639300441
在步骤13(i)，例如，13A可以用氧化剂(例如3-氯过苯甲酸)在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中在合适的条件(例如在室温或低于室温)下处理以产生亚磺酰基衍生物13B。本领域技术人员已知将13A氧化为13B的各种各样的适当的试剂和条件。[例如，参见Drabowicz,Kielbasinski,Mikolajczyk in Patai,Rappoport,Stirling The Chemistry ofSulphones and Sulphoxides(砜和亚砜化学)；Wiley：New York,1988,第233-378页,第235-255页。Madesclaire Tetrahedron 1986,42,549-5495。Oae The Organic Chemistry of Sulfur(硫的有机化学)，Plenum：New York1977,第385-390页。Smith,March，March′s Advanced OrganicChemistry(March's高级有机化学)，第5版，Wiley：New York,2001,第1541-1542页]。
在步骤13(ii)，13B可以通过用三氟乙酰胺在氧化镁、二乙酸碘苯和乙酸铑二聚物的存在下处理来转化为13C。除去步骤13(iii)或步骤13(v)中的三氟乙酸酯基可以通过用碱例如碳酸钾在溶剂例如甲醇中处理来实现。如果13C中的基团PG是Me，则可以形成环化产物13D。可选择地，如果基团PG是例如叔丁基，则生成13E。13E可以通过用烷基氧鎓氟硼酸盐处理以产生13F来烷基化以产生13F。13D或13F可以使用对于步骤1(vi)所描述的条件来转化为通式IV的化合物。
可选择地，其中R11是CN基团的化合物13H可以通过用氨腈在二乙酸碘苯的存在下处理由13A制备。随后如在步骤13(i)所描述的，氧化13G将产生13F，13F可以使用对于步骤1(vi)所描述的条件来转化为通式IV的化合物。
本领域技术人员应明白，例如，本文所公开的和描述的合成方案可以用于得到式Ia或Ib的化合物：
式Ia、Ib、II、III或IV中的任一个的化合物或例如如上所述的通式I，或在上面的方案中所描述的中间体中的任一种，可以通过使用本领域技术人员已知的一个或多个标准合成方法来进一步衍生。这样的方法可以包括取代、氧化或还原反应。这些方法还可以用于通过修饰、引入或除去适当的官能团来获得或改性通式I的化合物或任何前述中间体。特定的取代方法包括烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、硫代酰化、卤化、磺酰化、硝化、甲酰化、水解和偶联程序。这些程序可以用于将官能团引入到母体分子上(例如芳环的硝化或磺酰化)或将两个分子偶联在一起(例如将胺偶联至羧酸以提供酰胺；或在两个杂环之间形成碳-碳键)。例如，醇或酚基团可以通过在溶剂例如四氢呋喃中在膦(例如三苯基膦)和脱水剂(例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二甲酯)的存在下用醇偶联酚来转化为醚基团。可选择地，醚基团可以通过使用合适的碱(例如氢化钠)使醇脱质子化，随后加入烷基化剂(例如烷基卤或磺酸烷基酯)来制备。
在另一个实例中，伯胺或仲胺可以使用还原烷基化工艺来烷基化。例如，胺可以用醛和硼氢化物(例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)在溶剂(例如卤化烃例如二氯甲烷，或醇例如乙醇)中以及如果需要的话，在酸(例如乙酸)的存在下处理。
在另一个实例中，可以使用本领域技术人员已知的条件来将羟基(包括酚的OH基团)转化为离去基团例如卤素原子或磺酰氧基(例如，烷基磺酰氧基例如三氟甲基磺酰氧基或芳基磺酰基例如对甲苯磺酰氧基)。例如，脂族醇可以与亚硫酰二氯在卤化烃(例如二氯甲烷)中反应以提供相应的烷基氯。碱(例如三乙胺)还可以用于反应中。
在另一个实例中，取决于酯基团的性质，酯基团可以通过酸催化水解或碱催化水解来转化为相应的羧酸。酸催化水解可以通过用有机酸或无机酸(例如在含水溶剂中的三氟乙酸，或在溶剂例如二噁烷中的无机酸例如盐酸)处理来实现。碱催化水解可以通过用碱金属氢氧化物(例如在含水醇例如甲醇中的氢氧化锂)处理来实现。
在另一个实例中，化合物中的芳族卤素取代基可以通过用碱(例如锂碱，例如正丁基锂或叔丁基锂)任选地在低温(例如-78℃)下在溶剂(例如四氢呋喃)中处理而经历卤素-金属交换，且然后，混合物可以用亲电体来猝灭以引入所需的取代基。因此，例如，甲酰基可以通过使用二甲基甲酰胺作为亲电体来引入。芳族卤素取代基还可以经历钯催化反应以引入基团，例如羧酸、酯、氰基或氨基取代基。
特定的氧化方法包括脱氢和芳构化、脱羧和将氧加入到某些官能团上。例如，醛基团可以通过使用本领域技术人员熟知的条件来氧化相应的醇而制备。例如，醇可以用氧化剂(例如戴斯-马丁试剂)在溶剂(例如卤化烃，例如二氯甲烷)中处理。可以使用可选择的氧化条件，例如用草酰氯和活化量的二甲亚砜处理和随后通过加入胺(例如三乙胺)来猝灭。这样的反应可以在适当的溶剂(例如卤化烃，例如二氯甲烷)中和在适当的条件(例如在低于室温下冷却，例如冷却至-78℃，随后升温至室温)下进行。在另一个实例中，可以使用氧化剂(例如过酸，例如3-氯过苯甲酸)在惰性溶剂(例如卤化烃，例如二氯甲烷)中在约环境温度下将硫原子氧化为相应的亚砜或砜。
特定的还原方法包括从特定的官能团除去氧原子、包括芳环的不饱和化合物的饱和(或部分饱和)。例如，伯醇可以通过使用金属氢化物(例如在溶剂例如甲醇中的氢化铝锂或硼氢化钠)还原由相应的酯或醛生成。可选择地，-OH基团可以通过使用金属氢化物(例如在溶剂例如四氢呋喃中的氢化铝锂)还原由相应的羧酸生成。在另一个实例中，可以通过在金属催化剂(例如，负载在固体载体例如碳上的钯)的存在下在溶剂(例如，醚例如四氢呋喃，或醇例如甲醇)中催化加氢，或通过使用金属(例如锡或铁)在酸(例如盐酸)的存在下化学还原来将硝基还原为胺。在另外的实例中，胺可以例如通过在金属催化剂(例如，负载在固体载体例如碳上的钯)或阮内镍的存在下在溶剂(例如四氢呋喃)中和在合适的条件(例如冷却至低于室温，例如冷却至-78℃，或加热至例如回流)下催化加氢来还原腈而获得。
通式I和IV的化合物的盐可以通过在合适的溶剂或溶剂混合物(例如，醚例如***，或醇例如乙醇，或含水的溶剂)中使用常规程序使通式I或IV的化合物与适当的酸或碱反应来制备。通式I和IV的化合物的盐可以通过使用常规离子-交换色谱法程序处理而与其他盐交换。
当需要获得通式I或IV的化合物的特定的对映体时，这可以通过采用用于拆分对映体的任何合适的常规程序由相应的对映体混合物产生。例如，非对映体衍生物(例如盐)可以通过通式I或IV的化合物的对映体的混合物(这样的外消旋化合物)和适当的手性化合物(例如手性碱)反应来产生。然后，非对映体可以通过任何常规方法(例如结晶)来分离，并回收所需的对映体(例如，在非对映体是盐的情况下，通过用酸处理)。可选择地，酯的外消旋混合物可以通过使用各种生物催化剂的动力学水解来拆分(例如，参见Patel SteroselectiveBiocatalysts(立体选择性生物催化剂),Marcel Decker；New York 2000)。
在另一个拆分工艺中，通式I或IV的化合物的外消旋化合物可以使用手性高效液相色谱法来分离。可选择地，特定的对映体可以通过在上述工艺中的一个中使用适当的手性中间体来获得。在需要获得本发明的特定的几何异构体时，色谱法、重结晶和其他常规的分离程序还可以用于中间体或最终产物。
II.方法
本发明的另一个方面提供调节MetAP2的活性的方法。这样的方法包括使所述受体暴露于本文描述的化合物。在一些实施方案中，前述方法中的一个或多个所利用的化合物是本文描述的类的、亚类的或具体的化合物中的一种，例如式Ia、Ib、II、III或IV的化合物。本文描述的化合物调节或抑制MetAP2的能力可以通过本领域中已知的和/或本文描述的程序来评估。本发明的另一个方面提供治疗与患者中的MetAP2的表达或活性相关联的疾病的方法。例如，预期方法包括施用足以建立细胞内MetAP2的抑制、有效抑制患者中的MetAP2底物分解和诱导受试者中的抗肥胖过程的多器官刺激的量的所公开的化合物，例如，通过施用不足以减少患者中的血管生成的量的所公开的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供通过施用有效量的所公开的化合物来治疗和或改善患者中的肥胖症的方法。本文还提供用于引起需要其的患者体重减轻的方法。
其他预期的治疗方法包括通过向受试者施用本文所公开的化合物来治疗或改善肥胖症相关联的病态或共病现象的方法。例如，本文预期用于治疗需要其的患者的2型糖尿病的方法。
示例性的共病现象包括心脏病、内分泌紊乱、呼吸障碍、肝功能紊乱、骨骼病症、精神疾病、代谢障碍和生殖障碍。
示例性的心脏病包括高血压、血脂异常、缺血性心脏病、心肌病、心肌梗塞、中风、静脉血栓疾病和肺动脉高压。示例性的内分泌紊乱包括2型糖尿病和成人隐匿性自身免疫性糖尿病。示例性的呼吸障碍包括肥胖通气低下综合征、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停。示例性的肝功能紊乱是非酒精性脂肪性肝病。示例性的骨骼病症包括背痛和负重关节的骨关节炎。示例性的代谢障碍包括普拉德-威利综合征和***。示例性的生殖障碍包括性功能障碍、***功能障碍、不育、产科并发症和胎儿异常。示例性的精神疾病包括体重相关的抑郁症和焦虑。
本文还提供治疗需要其的患者的心血管疾病(例如动脉粥样硬化、心脏病发作、中风或心力衰竭)或最小化该心血管疾病的风险的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的所公开的化合物。正被治疗的患者可以是例如肥胖的、超重的，和/或患有糖尿病例如2型糖尿病。还提供了降低需要其的患者(例如，肥胖的和/或糖尿病患者)的血清中的甘油三酯的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的所公开的化合物，其中所述治疗有效量基本上不调节或抑制血管生成。在特定的实施方案中，提供了用于提高或增加患者的血清中的高密度脂蛋白(HDL)的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的所公开的化合物。
本文还提供治疗患有高胆固醇血症的糖尿病患者的方法，高胆固醇血症包括低密度脂蛋白胆固醇升高、高脂血症和/或低α脂蛋白血症，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的所公开的化合物。在一些实施方案中，这样的治疗有效量可以基本上不调节或抑制血管生成。例如，提供了治疗需要其的患者中的高脂血症和/或高胆固醇血症的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的以下物质：a)一种或多种治疗剂，每一种选自由以下组成的组：烟酸、他汀(statin)、贝特(fibrate)、血管紧张素转化酶抑制剂，和胆固醇吸收抑制剂(例如，依替米贝、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐和非诺贝特)；和b)所公开的化合物。这样的方法可以最小化烟酸施用的充血、不期望的血管扩张效果。
特定地，在某些实施方案中，本发明提供治疗上述医疗适应症的方法，该方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文描述的化合物，例如式Ia、Ib、II、III或IV的化合物。
肥胖症或对“超重”的提及是指与脂肪以外体重成比例的过量脂肪。过量的脂肪累积与尺寸(肥大)以及许多(增生)脂肪组织细胞的增加相关。肥胖症根据绝对体重、体重：高度比、皮下脂肪的分布以及社会和审美规范来不同地度量。普通的体脂量度的身体质量指数(BMI)。BMI是指体重(以千克表示)与身高(以米表示)的平方的比率。身体质量指数可以使用下式中的任一个来准确地计算：体重(kg)/身高2(m2)(SI)或703X体重(lb)/身高2(英寸2)(US)。
根据美国疾病控制和预防中心(CDC)，超重成人具有25kg/m2至29.9kg/m2的BMI，且肥胖的成人具有30kg/m2或更大的BMI。40kg/m2或更大的BMI指示病态肥胖症或极端肥胖症。肥胖症还可以是指对于男性，具有约102cm的腰围和对于女性，具有约88cm的腰围的患者。对于儿童，超重和肥胖的定义考虑到年龄和性别对体脂的影响。具有不同的遗传背景的患者在不同于上面的一般准则的水平下可以被视为“肥胖的”。
本发明的化合物还用于减少肥胖症的继发性后果的风险，例如减少左心室肥大的风险。还预期用于治疗处于肥胖症风险中的患者的方法，例如，诸如具有在约25和30kg/m2之间的BMI的超重但不肥胖的那些患者。在某些实施方案中，患者是人。
BMI并不说明过量的脂肪可以选择性地出现在身体的不同部分的事实，且在身体的一些部分中而不是在身体的其他部分中发展脂肪组织可能对健康更危险。例如，“中心性肥胖”通常与“苹果形的”身体相关联，由尤其在腹部的过剩多脂肪（包括腹部脂肪和内脏脂肪）导致，并比通常与“梨形的”身体相关联的、由尤其在臀部的过剩多脂肪导致的“全身性肥胖”带来更高的共病现象风险。腰围/臀围比(WHR)的测量结果可以用作中心性肥胖的指标。已经不同地设置了指示中心性肥胖的最小WHR，且中心性肥胖的成人通常具有约0.85或更大（如果是女性）和约0.9或更大（如果是男性）的WHR。
说明过剩的脂肪组织与脂肪之外体重的比率的确定受试者是否超重或肥胖的方法包括获得受试者的的身体组成。身体组成可以通过测量身体的多个位置例如腹部区域、肩胛下区、臂、臀部和大腿处的皮下脂肪的厚度来获得。然后这些测量结果用于估计总体脂肪，具有约四个百分数点的误差范围。另一个方法是生物电阻抗分析(BIA)，其使用通过身体的电流的电阻来估计体脂。另一个方法是使用大罐的水来测量身体浮力。体脂增加将导致更大的浮力，而更大的肌肉质量将导致下沉的倾向。
在另一个方面，本发明提供用于治疗超重或肥胖的受试者的方法，该方法包括确定受试者中的与超重或肥胖相关联的至少一种生物标记物的水平，和施用有效量的所公开的化合物以在受试者中实现靶水平。示例性的生物标记物包括体重、身体质量指数(BMI)、腰围/臀围比WHR、血浆脂肪因子和其两个或更多个的组合。
在某些实施方案中，前述方法中的一个或多个所利用的化合物是本文描述的类的、亚类的或具体的化合物中的一种，例如式Ia、Ib、II、III或IV的化合物。
本发明的化合物可以以将提供最佳的药物效力的剂量被施用至需要这种治疗的患者(动物和人)。应明白，在任何特定的应用中使用所需要的剂量将在患者与患者之间不同，不仅关于所选择的特定的化合物或组合物，而且还关于施用途径、正被治疗的病态的性质、患者的年龄和状态、不同于正在由患者遵循的同时发生的药疗法或特别饮食以及本领域技术人员将认识到的其他因素，且适当的剂量最终由巡诊医师判断。对于治疗上面提到的临床病态和疾病，本发明的化合物可以以包含常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂来口服、皮下、局部、胃肠外、通过吸入喷雾剂或直肠施用。胃肠外施用可以包括皮下注射、静脉内注射或肌内注射或输注技术。
治疗可以持续如所需一样长或一样短的时间。组合物可以例如一至四次或更多次每天的方案来施用。合适的治疗期可以是例如，至少约一个星期、至少约两个星期、至少约一个月、至少约六个月、至少约1年或无限长。当实现所需的结果例如体重减轻目标时，治疗期可以终止。治疗方案可以包括：矫正阶段，在此期间施用足以提供体重减轻的剂量；且后面可以是维持阶段，在此期间，施用例如足以防止体重增加的较低剂量。合适的维持剂量可能见于在本文提供的剂量范围的较低部分，但矫正剂量和维持剂量可以由本领域技术人员在没有进行过度实验的情况下基于本文公开内容来容易地针对单个受试者确立。维持剂量可以被采用来维持其体重先前已经通过其他方法来控制的受试者的体重，其他方法包括饮食和锻炼、减肥手术例如分流术或绑扎手术或采用其他药物剂的治疗。
III.药物组合物和试剂盒
本发明的另一个方面提供包含与药学上可接受的载体配制在一起的如本文所公开的化合物的药物组合物。特别地，本公开内容提供包含与一种或多种药学上可接受的载体配制在一起的如本文所公开的化合物的药物组合物。这些制剂包括适合于口服、直肠、局部、口腔、胃肠外(例如，皮下、肌内、皮内或静脉内)、直肠、***或气溶胶施用的那些，但在任何给定的情况下最合适的施用形式将取决于正被治疗的病态的程度和严重性，且取决于正被使用的特定化合物的性质。例如，所公开的组合物可以被配制为单位剂量，和/或可以被配制用于口服或皮下施用。
本发明的示例性药物组合物可以包含与适合于外部、经肠或胃肠外应用的有机或无机载体或赋形剂混合的作为活性成分的一种或多种本发明化合物的药物制剂的形式来使用，例如，以固体、半固体或液体形式。活性成分可以与例如用于片剂、丸、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液和适合于使用的任何其他形式的通常的无毒的、药学上可接受的载体混合。活性目的化合物以足以对疾病的过程或病态产生所需的效果的量被包含在药物组合物中。
对于制备固体组合物例如片剂，主要的活性成分可以与药物载体混合，以形成包含本发明化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均一混合物的固体预制剂组合物，药物载体例如常规的成片剂成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶和其他药物稀释剂例如水。当将这些预制剂组合物称为均一的时，意味着活性成分均匀地分散遍及组合物，使得组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、粒剂等)中，将主题组合物与一种或多种药学上可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下中的任一种混合：(1)填料或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或***树胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液迟延剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)湿润剂，例如，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物；和(10)着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以被采用为使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充明胶胶囊中的填料。
片剂可以通过任选地与一种或多种助剂一起压缩或模制来制备。压缩片剂可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制被惰性液体稀释剂润湿的主题组合物的混合物来制备。片剂和其他固体剂型例如糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂可以任选地被刻痕或制备有包覆层和壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包覆层。
用于吸入或吹入的组合物包括粉末和在药学上可接受的含水溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液。用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了主题组合物之外，液体剂型可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，诸如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨聚糖脂肪酸酯、环糊精和其混合物。
悬浮液除了主题组合物之外还可以包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨聚糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶和其混合物。
用于直肠施用或***施用的制剂可以栓剂形式来提供，其可以通过将主题组合物与包括例如可可油、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐的一种或多种合适的无刺激性的赋形剂或载体混合来制备，且其在室温是固体，但在体温下是液体且因此将在体腔中熔化并释放活性剂。
主题组合物的用于透皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。活性组分可以在无菌条件下与药学上可接受的载体和与任何防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂混合。
软膏、糊剂、乳膏和凝胶除了主题组合物之外还可以包含赋形剂，例如动物油脂和植物油脂、油，蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
粉末和喷雾剂除了主题组合物之外还可以包含赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外包含通常的推进剂例如氯氟烃和挥发性的未被取代的烃例如丁烷和丙烷。
本发明的组合物和化合物可以可选择地通过气溶胶来施用。这通过制备包含该化合物的含水气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒来完成。可以使用非水的(例如，氟碳化合物推进剂)悬浮液。可以使用声波喷雾器，因为它们使剂暴露于剪切最小化，剪切可以导致包含在主题组合物中的化合物的降解。通常，含水的气溶胶通过将主题组合物的水溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备。载体和稳定剂随特定的主题组合物的要求而变化，但通常包括非离子型表面活性剂(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、无害蛋白比如血清白蛋白、山梨聚糖酯、油酸、卵磷脂、氨基酸例如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气溶胶通常由等渗溶液制备。
适合于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌的等渗水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液或无菌粉末组合的主题组合物，无菌粉末可以正好在使用之前被重新构建成无菌的可注射溶液或分散体，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期受体的血液等渗的溶质、或悬浮剂或增稠剂。
可以在本发明的药物组合物中采用的合适的含水载体和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油例如橄榄油和可注射的有机酯例如油酸乙酯和环糊精。可以例如通过使用包覆材料例如卵磷脂、在分散体的情况下通过维持所需要的粒度和通过使用表面活性剂，来维持适当的流动性。
在另一个方面，本发明提供包括所公开的化合物和肠溶材料；和其药学上可接受的载体或赋形剂的经肠药物制剂。肠溶材料是指在胃的酸性环境中基本上不溶且主要在肠流体中在特定的pH下可溶的聚合物。小肠是胃肠道(肠)的在胃和大肠之间的部分，并包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH是约5.5，空肠的pH是约6.5，且回肠末端的pH是约7.5。因此，肠溶材料是不可溶的，例如，直到约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0的pH。示例性的肠溶材料包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP)、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、偏苯三酸醋酸纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸纤维素、六氢化邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、马来酸醋酸纤维素、丁酸醋酸纤维素、丙酸醋酸纤维素；甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物；甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-乙基丙烯酸氯三甲铵共聚物；天然树脂例如玉米蛋白、虫胶和柯巴脂松香(copal collophorium)；和若干市售的肠溶分散体***(例如，EudragitL30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、KollicoatEMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。上述材料中的每一种的溶解度是已知的或可容易地在体外确定。前述是可能的材料的清单，但对于公开内容的益处，本领域技术人员将认识到，这不是全面的，且可以存在将满足本发明的目标的其他肠溶材料。
有利地，本发明还提供由例如需要体重减轻的消费者使用的试剂盒。这样的试剂盒包括合适的剂型例如上述那些和描述使用这样的剂型来调节、减轻或预防炎症的方法的说明书。说明书将指导消费者或医疗人员根据本领域技术人员已知的施用模式来施用剂型。这样的试剂盒可有利地被包装在单个或多个试剂盒单元中并以单个或多个试剂盒单元销售。这样的试剂盒的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装工业熟知的且广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊以及类似物)。泡罩包装通常由被优选地透明的塑料材料箔覆盖的相对硬的材料片组成。在包装工艺期间，在塑料箔形成凹进处。凹进处具有待被包装的片剂或胶囊的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊放入凹进处中，并将相对硬的材料片密封在塑料箔上，箔的表面与形成凹进处的方向相反。因此，将片剂或胶囊密封在塑料箔和片之间的凹进处。优选地，片的强度应使得片剂或胶囊可以通过手动地在凹进处上应用压力，借此在片中在凹进处位置形成开口而从泡罩包装除出。片剂或胶囊然后可以经由所述开口除出。
可能期望在试剂盒上提供记忆帮助，例如，以次于片剂或胶囊的数字的形式，借此数字与应被摄取的所指定的片剂或胶囊的方案天数一致。这样的记忆帮助的另一个实例是印在卡片上的日历，例如，如下“第一星期、星期一、星期二...等...第二星期、星期一、星期二...”等。记忆帮助的其他变化形式将容易地是明显的。“日剂量”可以是在给定天摄取的单一片剂或胶囊或若干丸剂或胶囊。并且，第一化合物的日剂量可以由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的日剂量可以由若干片剂或胶囊组成，且反之亦然。记忆帮助应反映这个。
本文还预期包括第二活性剂或施用第二活性剂的方法和组合物。例如，除了超重或肥胖之外，受试者或患者还可以具有超重相关联的或肥胖症相关联的共病现象，即，与超重或肥胖相关联、被超重或肥胖加重、被超重或肥胖加速的疾病和其他不利健康状态。本文预期与先前已经表明治疗这些超重相关联的或肥胖症相关联的病态的至少一种其他剂组合的所公开的化合物。
例如，II型糖尿病已经与肥胖症相关联。II型糖尿病的某些并发症例如残疾和过早死亡可以通过持续的体重减轻来预防、改善或消除(Astrup,A.Pub Health Nutr(2001)4：499-515)。被施用以治疗II型糖尿病的剂包括硫酰脲类(例如，氯磺丙脲、格列甲嗪、格列本脲、格列美脲)；茴苯酸类(例如，瑞格列奈和那格列奈)；双胍类(例如，二甲双胍)；噻唑烷二酮类(罗格列酮、曲格列酮和匹格列酮)；二肽基肽酶-4抑制剂(例如，西他列汀、维格列汀和沙格列汀)；胰高糖素样肽-1模拟物(例如，艾塞那肽和利拉鲁肽)；和α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖和米格列醇)。
心脏病和病态例如高血压、血脂异常、缺血性心脏病、心肌病、心肌梗塞、中风、静脉血栓疾病和肺动脉高压，已经与超重或肥胖症联系起来。例如，高血压已经与肥胖症联系起来，因为过剩的脂肪组织分泌受到肾作用的物质，导致了高血压。另外，对于肥胖症，通常存在所产生的较高量的胰岛素(因为过剩的脂肪组织)，且该过剩的胰岛素还使血压升高。高血压的主要治疗选项是体重减轻。被施用以治疗高血压的剂包括氯噻酮；氢***；吲达帕胺、美托拉宗；环利尿剂(例如，布美他尼、依他尼酸、利尿磺胺、来喜妥、托拉塞米)；保钾剂(例如，盐酸阿米洛利、苯扎明(benzamil)、螺内酯和氨苯蝶啶)；末梢剂(例如，利血平)；中枢α-激动剂(例如，盐酸可乐宁、醋酸氯压胍、盐酸谷氨法新和甲基多巴)；α-阻断剂(例如，甲磺酸多沙唑嗪、盐酸哌唑嗪和盐酸特拉唑嗪)；β-阻断剂(例如，醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他索洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸卡替洛尔、酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸喷布洛尔、吲哚洛尔、盐酸***和马来酸噻吗咯尔)；组合的α-阻断剂和β-阻断剂(例如，卡维地洛和盐酸拉贝洛尔)；直接血管扩张剂(例如，盐酸肼苯哒嗪和米诺地尔)；钙拮抗剂(例如，盐酸地尔硫卓和盐酸维拉帕米)；二氢吡啶类(例如，苯磺酸氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平和尼索地平)；ACE抑制剂(盐酸贝那普利、卡托普利、马来酸依那普利、福辛普利钠、赖诺普利、莫昔普利、盐酸喹那普利、雷米普利、群多普利)；血管紧张素II受体阻断剂(例如，氯沙坦钾、缬沙坦和厄贝沙坦)；肾素抑制剂(例如，阿利克仑)；和其组合。这些化合物以本领域中已知的方案和剂量来施用。
Carr等人(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism(2004)第89卷,第6期2601-2607)讨论了超重或肥胖和血脂异常之间的关系。血脂异常通常用他汀来治疗。他汀、HMG-CoA还原酶抑制剂减慢了受试者中胆固醇的生产和/或从动脉除去积累的胆固醇。他汀包括美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氯雷他汀、二氢康百汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、达伐他汀、克伐他汀、克伐他汀、柏伐他汀(bevastatin)、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀和格仑伐他汀。这些化合物以本领域中已知的方案和剂量来施用。Eckel(Circulation(1997)96：3248-3250)讨论了超重或肥胖和缺血性心脏病之间的关系。被施用以治疗缺血性心脏病的剂包括他汀、硝酸盐(例如，二硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯)、β-阻断剂和钙通道拮抗剂。这些化合物以本领域中已知的方案和剂量来施用。
Wong等人(Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine(2007)4：436-443)讨论了超重或肥胖和心肌病之间的关系。被施用以治疗心肌病的剂包括变力剂(例如，地高辛)、利尿剂(例如，利尿磺胺)、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗心律失常剂(例如，甲磺胺心定、乙胺磺呋酮和达舒平)和β-阻断剂。这些化合物以本领域中已知的方案和剂量来施。Yusef等人(Lancet(2005)366(9497)：1640-1649)讨论了超重或肥胖和心肌梗塞之间的关系。被施用以治疗心肌梗塞的剂包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、直接血管扩张剂、β阻断剂、抗心律失常剂和血栓溶解剂(例如，阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、阿尼普酶和尿激酶)。这些化合物以本领域中已知的方案和剂量来施用。
Suk等人(Stroke(2003)34：1586-1592)讨论了超重或肥胖和中风之间的关系。被施用以治疗中风的剂包括抗血小板剂(例如，阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫和噻氯匹定)、抗凝剂(例如，肝素)和血栓溶解剂。Stein等人(The American Journal of Medicine(2005)18(9)：978-980)讨论了超重或肥胖和静脉血栓疾病之间的关系。被施用以治疗静脉血栓疾病的剂包括抗血小板剂、抗凝剂和血栓溶解剂。Sztrymf等人(Rev Pneumol Clin(2002)58(2)：104-10)讨论了超重或肥胖和肺动脉高压之间的关系。被施用以治疗肺动脉高压的剂包括变力剂、抗凝剂、利尿剂、钾(例如，K-dur)、血管扩张剂(例如，硝苯地平和地尔硫卓)、波生坦、依前列醇和西地那非。呼吸障碍和病态例如肥胖通气低下综合征、哮喘和阻塞性睡眠呼吸暂停已经与超重或肥胖联系起来。Elamin(Chest(2004)125：1972-1974)讨论了超重或肥胖和哮喘之间的关系。被施用以治疗哮喘的剂包括支气管扩张剂、抗炎剂、白三烯阻断剂和抗Ige剂。特定的哮喘剂包括扎鲁司特、氟尼缩松、曲安西龙、倍氯米松、特布他林、氟替卡松、福莫特罗、倍氯米松、沙美特罗、茶碱和左沙丁胺醇。
Kessler等人(Eur Respir J(1996)9：787-794)讨论了超重或肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停之间的关系。被施用以治疗睡眠呼吸暂停的剂包括***和安菲他命。
肝功能紊乱和病态例如非酒精性脂肪性肝病已经与超重或肥胖联系起来。Tolman等人(Ther Clin Risk Manag(2007)6：1153-1163)讨论了超重或肥胖和非酒精性脂肪性肝病之间的关系。被施用以治疗非酒精性脂肪性肝病的剂包括抗氧化剂(例如，维生素E和C)、胰岛素增敏剂(二甲双胍、匹格列酮、罗格列酮和甜菜碱)、保肝药和降脂剂。
骨骼病症和病态例如背痛和负重关节的骨关节炎已经与超重或肥胖联系起来。van Saase(J Rheumatol(1988)15(7)：1152-1158)讨论了超重或肥胖和负重关节的骨关节炎之间的关系。被施用以治疗负重关节的骨关节炎的剂包括醋氨酚、非甾族抗炎剂(例如，布洛芬、依托度酸、奥沙普秦、萘普生、双氯芬酸和萘丁美酮)、COX-2抑制剂(例如，塞来考昔)、类固醇、补充剂(例如，葡糖胺和硫酸软骨素)和人工关节液。
代谢障碍和病态例如普拉德-威利综合征和***已经与超重或肥胖联系起来。Cassidy(Journal of Medical Genetics(1997)34：917-923)讨论了超重或肥胖和普拉德-威利综合征之间的关系。被施用以治疗普拉德-威利综合征的剂包括人生长激素(HGH)、促生长激素和减肥剂(例如，奥利司他、***、脱氧麻黄碱、苯丁胺(Ionamin)、苯丁胺(Phentermine)、丁氨苯丙酮、二乙胺苯丙酮、苯二甲吗啉、苄非他明(Benzphetermine)和托吡酯)。
Hoeger(Obstetrics and Gynecology Clinics of North America(2001)28(l)：85-97)讨论了超重或肥胖和***之间的关系。被施用以治疗***的剂包括胰岛素增敏剂、合成***和孕酮的组合、螺内酯、依氟鸟氨酸和克罗米酚。生殖障碍和条件例如性功能障碍、***功能障碍、不育、产科并发症和胎儿异常已经与超重或肥胖联系起来。Larsen等人(Int J Obes(Lond)(2007)8：1189-1198)讨论了超重或肥胖和性功能障碍之间的关系。Chung等人(Eur Urol(1999)36(l)：68-70)讨论了超重或肥胖和***功能障碍之间的关系。被施用以治疗***功能障碍的剂包括磷酸二酯酶抑制剂(例如，他达拉非、柠檬酸西地那非和伐地那非)、***素E类似物(例如，前列地尔)、生物碱类(例如，育亨宾)和睾酮。Pasquali等人(Hum Reprod(1997)1：82-87)讨论了超重或肥胖和不育之间的关系。被施用以治疗不育的剂包括克罗米酚、柠檬酸克罗米酚、溴隐亭、***-释放激素(GnRH)、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、他莫昔芬/诺瓦得士、***、人绒膜***(HCG)、人绝经期***(HmG)、孕酮、重组促卵泡激素(FSH)、尿促卵泡素、肝素、促滤泡素α和促滤泡素β。
Weiss等人(American Journal of Obstetrics and Gynecology(2004)190(4)：1091-1097)讨论了超重或肥胖和产科并发症之间的关系。被施用以治疗产科并发症的剂包括盐酸布比卡因、地诺前列酮PGE2、哌替啶HC1、Ferro-folic-500/iberet-folic-500、哌替啶、甲麦角新碱马来酸盐、罗哌卡因HC1、纳布啡HC1、氧***酮HC1、缩宫素、地诺前列酮、利托君、氢溴酸东莨菪碱、柠檬酸舒芬太尼和催产剂。
精神疾病和病态例如重量相关联的抑郁症和焦虑已经与超重或肥胖联系起来。Dixson等人(Arch Intern Med(2003)163：2058-2065)讨论了超重或肥胖和抑郁症之间的关系。被施用以治疗抑郁症的剂包括5-羟色胺重摄取抑制剂(例如，氟西汀、依地普仑、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛)；三环抗抑郁药(例如，阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、盐酸二苯噻庚英、多塞平、丙米嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如，异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、苯环丙胺、司来吉兰、雷沙吉兰、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、利奈唑胺、Dienolide、卡瓦吡喃酮、去甲氧基醉椒素和右旋***)；精神兴奋药(例如，安非他明、脱氧麻黄碱、哌醋甲酯和槟榔碱)；抗精神病药(例如，丁酰苯类、吩噻嗪、噻吨、氯氮平、奥氮平、利司哌酮、喹硫平、齐拉西酮、氨磺必利、帕利哌酮、奥氮平+氟西汀、丁苯那嗪和***二酚)；和情绪稳定剂(例如，碳酸锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平和托吡酯)。
Simon等人(Archives of General Psychiatry(2006)63(7)：824-830)讨论了超重或肥胖和焦虑之间的关系。被施用以治疗焦虑的剂包括5-羟色胺重摄取抑制剂、情绪稳定剂、苯二氮平类(例如，阿普***、氯硝西泮、***和劳拉西泮)、三环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂和β-阻断剂。
本发明的另一个方面提供用于促进和维持受试者体重减轻的方法，该方法包括向受试者施用有效导致受试者体重减轻的量的所公开的化合物；和施用治疗有效量的不同的减肥剂以维持受试者的减轻的体重。减肥剂包括5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂；去甲肾上腺素重摄取抑制剂；选择性5-羟色胺重摄取抑制剂；和肠脂肪酶抑制剂。特定的减肥剂包括奥利司他、***、脱氧麻黄碱、苯丁胺(Ionamin)、苯丁胺(Phentermine)、丁氨苯丙酮、二乙胺苯丙酮、苯二甲吗啉、苄非他明、溴隐亭、lorcaserin、托吡酯或通过以下作用起到调节食物摄取的剂：通过阻断脑肠肽作用、抑制二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)活性、抑制硬脂酰CoA去饱和酶1(SCD1)活性、抑制神经肽Y受体1功能、活化神经肽Y受体2或4功能或抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白1或2的活性。这些化合物以本领域中已知的方案和剂量来施用。
实施例
本文描述的化合物可以基于本文包含的教导和本领域中已知的合成程序的多种方式来制备。在下面描述的合成方法的描述中，应理解，除非另外指出，否则包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和工作程序的所有建议的反应条件，可以被选择为对于该反应是标准的条件。有机合成领域的技术人员应理解，存在于分子的各个部分上的官能度应与所建议的试剂和反应可相容。与反应条件不可相容的取代基对本领域技术人员来说将是明显的，并因此指出替代方法。用于实施例的起始材料是市售的或容易地通过标准方法由已知材料制备。
本文中确定为“中间体”的化合物中的至少一些预期为本发明化合物。
在环境温度下使用具有三重共振5mm探头的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪记录例如化合物的1H NMR光谱，和使用BrukerAvance DRX(400MHz)光谱仪或Bruker Avance DPX(300MHz)光谱仪记录中间体化合物的1H NMR光谱。以ppm表示相对于四甲基硅烷的化学位移。已经使用以下缩写：br=宽的信号，s=单峰，d=双峰，dd=双双峰，ddd=双双双峰，dt=双三重峰，tt=三三重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰。
使用以下方法进行质谱法(LCMS)实验以确定保留时间(r/t)和相关联的质量离子：
方法A：在具有正离子电喷雾和单波长UV 254nm探测的Micromass Platform LCT光谱仪上使用Higgins Clipeus C18 5μm 100x3.0mm柱和2mL/分钟流速进行实验。初始的溶剂***是对于第一分钟，95%的包含0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%的包含0.1%甲酸的乙腈(溶剂B)，随后在接下来的14分钟内，梯度至高达5%溶剂A和95%溶剂B。将最终的溶剂***保持恒定另外2分钟。
方法B：在具有正离子和负离子模式电喷雾和单波长UV 254nm探测的Waters Micromass ZQ2000四极质谱仪上使用Higgins ClipeusC18 5μm 100x3.0mm柱和1mL/分钟流速进行实验。初始的溶剂***是对于第一分钟，85%的包含0.1%甲酸的水(溶剂A)和15%的包含0.1%甲酸的甲醇(溶剂B)，随后在接下来的12分钟内，梯度至高达5%溶剂A和95%溶剂B。将最终的溶剂***保持恒定另外7分钟。
方法C：在与具有PDA UV探测器的Waters Acquity UPLC***连接的Waters Micromass ZQ2000四极质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正离子和负离子模式操作的电喷雾源和单波长UV 254nm探测，使用Acquity BEH C18 1.7μm或Acquity BEH Shield RP18 1.7μm和0.4mL/分钟流速。初始的溶剂***是对于第一0.4分钟，95%的包含0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%的包含0.1%甲酸的乙腈(溶剂B)，随后在接下来的6分钟内，梯度至高达5%溶剂A和95%溶剂B。将最终的溶剂***保持恒定另外0.8分钟。
方法D：在与具有DAD UV探测器的Hewlett Packard HP 1100LC***连接的Waters Micro三重四极质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正离子和负离子模式操作的电喷雾源和DAD/ELS探测，使用HigginsClipeus C18 100x3.0mm柱和1mL/分钟流速。溶剂***是对于第一1.0分钟，85%的包含0.1%甲酸的水(溶剂A)和15%的包含0.1%甲酸的甲醇(溶剂B)，随后在接下来的12分钟内，梯度至高达5%溶剂A和95%溶剂B。将最终的溶剂***保持恒定另外7分钟。
方法E：在具有正离子和负离子电喷雾和ELS/二极管阵列探测的Micromass Platform LC光谱仪上，使用Phenomenex Luna C18(2)30x4.6mm柱和2mL/分钟流速进行实验。溶剂***是对于第一0.50分钟，95%的包含0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%的包含0.1%甲酸的甲醇(溶剂B)，随后在接下来的4分钟内，梯度至高达5%溶剂A和95%溶剂B。将最终的溶剂***保持恒定另外0.50分钟。
方法F：在具有以正离子和负离子模式操作的电喷雾源和ELS/二极管阵列探测的Waters ZMD四极质谱仪上，使用Phenomenex LunaC18(2)30x4.6mm柱和2mL/分钟流速或等效物进行实验。溶剂***是对于第一0.50分钟，95%的包含0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%的包含0.1%甲酸的甲醇(溶剂B)，随后在接下来的4分钟内，梯度至高达5%溶剂A和95%溶剂B。将最终的溶剂***保持恒定另外1分钟。
方法G：在与具有二极管阵列探测器的Hewlett Packard 1050LC***连接的Finnigan AQA单四极质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正离子模式操作的电喷雾源。使用Sedex 65蒸发光散射探测器实现另外的探测。LC使用Luna 3μm 30x4.6mm C18柱和2ml/分钟流速来进行。初始的溶剂***是对于第一0.50分钟，95%的包含0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%的包含0.1%甲酸的甲醇(溶剂B)，随后在接下来的4分钟内，梯度至高达5%溶剂A和95%溶剂B。将最终的溶剂***保持恒定另外1分钟。
方法H：在与具有二极管阵列探测的Hewlett Packard HP 1100LC***连接的Waters platform LC四极质谱仪上进行实验。光谱仪具有以正离子和负离子模式操作的电喷雾源。另外的探测使用Sedex 65蒸发光散射探测器来实现。LC使用Phenomenex Luna 3μm 30x4.6mmC18柱和2ml/分钟流速来进行。初始的溶剂***是对于第一0.50分钟，95%的包含0.1%甲酸的水(溶剂A)和5%的包含0.1%甲酸的乙腈(溶剂B)，随后在接下来的4分钟内，梯度至高达5%溶剂A和95%溶剂B。将最终的溶剂***保持恒定另外1分钟。
微波实验使用Biotage InitiatorTM来进行，Biotage InitiatorTM使用单模式共振器和动态场调谐，它们两者产生再现性和控制。可以实现40-250℃的温度，且可以达到高达20巴的压力。三种类型的小瓶可用于该处理器，0.5-2.0ml、2.0-5.0ml和5.0-20ml。
制备型HPLC纯化使用来自Genesis的C18-反相柱(C18)或来自Phenomenex的C6-苯基柱(C6苯基)(100x22.5mm内径，具有7μm粒度，以230或254nm的UV探测，流量5-15ml/min)，采用100-0至0-100%的包含0.1%甲酸的水/乙腈或水/甲醇的梯度，采用18ml每分钟的流速洗脱来进行。将包含所需要的产物的部分(通过LCMS分析来确定)集中，通过蒸发除去有机部分，并将剩余的含水部分冻干以产生最终的产物。
需要柱色谱法的化合物手动地或分别使用具有Touch LogicControlTM的Biotage SP1TM Flash Purification***或具有预填充硅胶
Figure BDA00001729639300661
SPE柱、Biotage SNAP柱或
Figure BDA00001729639300662
Rf柱的Combiflash
Figure BDA00001729639300663
完全自动地来纯化。
缩写：THF：四氢呋喃；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DCM：二氯甲烷；Dppf：二苯基膦基二茂铁；AIBN：偶氮二(异丁腈)；DMA：二甲基乙酰胺；DIPEA：二异丙基乙胺；BINAP：1,1'-二(2-萘胺)；DCE：1,2-二氯乙烷；Boc：叔丁氧基羰基；HATU：O-(7-氮杂苯并***-1-基)-Ν,N,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸盐。
实施例1：2-(苯磺酰基甲基)-5-乙基苯甲酸
Figure BDA00001729639300671
将过氧化氢(30％水溶液，0.961ml)滴加到2-(苯基硫代甲基)-5-乙基苯甲酸(中间体1,0.231g)的乙酸(8.5ml)溶液中。将所得到的混合物搅拌并在60℃下加热2小时。将混合物冷却至室温并蒸发至干以产生白色固体状的2-(苯磺酰基甲基)-5-乙基苯甲酸(0.186g)。
NMR(CDC13)δ7.85(s,1H),7.7(d,2H),7.6(t,1H),7.5(t,2H),7.35(dd,1H),7.3(d,1H),5.05(s,2H),2.7(q,2H),1.3(t,3H)。
LCMS(方法A)r/t 9.39(M+Na)327,(M-H)303。
实施例2：6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300672
将过氧化氢(30％水溶液，0.117ml)加入到6-(苯基硫代甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体19,0.057g)的乙酸(1.7m1)溶液中并将所得到的溶液搅拌并在60℃下加热2小时。在冷却之后，将溶液蒸发至干以产生粗制的砜。将残留物溶解在二噁烷(1ml)和水(1ml)的混合物中，并加入氢氧化锂(0.072g)。将混合物搅拌并在160℃下以微波加热15分钟。在冷却之后，将混合物蒸发至干，且残留物通过加入盐酸(1M)来酸化且然后立即通过制备型HPLC(C18)，使用甲醇和包含0.1%甲酸的水的混合物洗脱来纯化以产生白色固体状的6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基-苯甲酸(0.022g)。
NMR(DMSO-d6)δ13.2(br s,1H),7.7(m,3H),7.6(t,2H),7.3(d,1H),6.9(d,1H),4.7(s,2H),3.7(s,3H),2.6(q,2H),1.15(t,3H)。
LCMS(方法B)r/t 9.16(M+Na)357,(M-l)333。
实施例3：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-丙基苯甲酸
Figure BDA00001729639300681
将氢氧化锂(1M水溶液，0.45ml)加入到6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-丙基苯甲酸乙酯(中间体24,0.034g)的二噁烷溶液中并将溶液搅拌并在160℃下以微波加热15分钟。冷却的溶液通过加入甲酸来酸化且然后通过制备型HPLC(C18)，使用甲醇和包含0.1％甲酸的水的混合物洗脱来纯化以产生白色固体状的6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-丙基苯甲酸(0.024g)。
NMR(CDC13)δ7.75(d,2H),7.65(t,1H),7.5(t,2H),7.3(d,1H),7.1(d,1H),4.8(s,2H),3.8(s,3H),2.65(t,2H),1.7(m,2H),1.0(t,3H)。
LCMS(方法B)r/t 10.08(M+Na)371,(M-H)347。
实施例4：6-(苯亚磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300682
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯亚磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体2)开始制备。
NMR(CDCl3)δ12.5-11.0(br s,1H),7.6(m,2H),7.55(m,3H),7.25(d,1H)，6.9(d,1H),4.4(d，1H),4.1(d,1H),3.9(s,3H),2.7(m,2H),1.25(t,3H)。
LCMS(方法D)r/t 9.50(M+H)319。
实施例5：6-(苯磺酰基甲基)-3-环丙基-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300691
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-环丙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体25)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.8(dd,2H),7.65(t,1H),7.5(t,2H),7.1(d,1H),6.9(d,1H),4.8(s,2H),3.95(s,3H),2.2(m,1H)，1.05(m,2H),0.8(m,2H)。
LCMS(方法D)r/t 9.29(M+Na)369(M-H)345。
实施例6：6-(4-氯苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300692
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(4-氯苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体21)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.7(d,2H),7.5(d,2H),7.35(d,1H),7.1(d,1H),4.8(s,2H),3.85(s,3H),2.7(q,2H),1.25(t,3H)。
LCMS(方法D)r/t 10.35(M+Na)391,(M-H)367。
实施例7：6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300701
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基-苯甲酸乙酯(中间体60)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.7(d,2H),7.65(t,1H),7.55(d,1H),7.5(t,2H),6.9(d,1H),4.6(s,2H),3.9(s,3H)。
LCMS(方法D)r/t 9.07(M+Na)407 & 409(M-H)383 & 385。
实施例8：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酸
Figure BDA00001729639300702
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸乙酯(中间体26)开始制备。
NMR(CD3OD)δ7.7(d,2H),7.65(t,1H),7.5(t,2H),7.2(d,1H),6.9(d,1H),4.6(s,2H),3.75(s,3H),2.3(s,3H)。
LCMS(方法D)r/t 8.34(M+Na)343(M-H)319。
实施例9：3-乙基-2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300703
通过与实施例3相似的方式进行，由3-乙基-2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸乙酯(中间体22)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.8(d,1H),7.5(t,(1H),7.25(m,2H),7.2(d,1H),6.95(d,1H)，4.65(s,2H),3.8(s,3H),2.7(q,2H),2.6(s,3H),1.2(t,3H)。
LCMS(方法D)r/t 9.90(M+Na)371(M-H)347。
实施例10：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体27)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.95(s,1H),7.8(d,2H),7.65(t,1H)，7.5(m,4H),7.15(d,1H),6.8(s,1H),4.8(s,2H),3.7(s,3H)。
LCMS(方法D)r/t 9.35(M+Na)395(M-H)371。
实施例11：6-(1-苯磺酰基乙基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300712
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(1-苯磺酰基乙基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体3)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.5-13.0(br s,1H),7.7(t,1H),7.6(m,4H),7.35(d,1H)，7.3(d,1H),4.55(q,1H),3.65(s,3H),2.6(m,2H),1.55(d,3H),1.15(t,3H)。
LCMS(方法D)r/t 9.93(M+Na)371。
实施例12：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噁唑-5-基)-苯甲酸
Figure BDA00001729639300721
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噁唑-5-基)苯甲酸乙酯(中间体30)开始制备。
NMR(CDC13)δ8.0(s,1H),7.7(m，3H),7.65(m,1H),7.6(s,1H),7.5(m,2H),7.1(d,1H),4.65(s,2H),3.8(s,3H)。
LCMS(方法D)r/t 7.9(M+H)374。
实施例13：6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噻唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300722
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噻唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体31)开始制备。
NMR(CDC13)δ8.6(s,1H),7.8(m,3H),7.7(t,1H),7.6(s,1H),7.55(t,2H),7.2(d,1H),4.7(s,2H),3.9(s,3H)。
LCMS(方法D)r/t 8.45(M+H)390。
实施例14：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-苯基苯甲酸
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-苯基苯甲酸乙酯(中间体32)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.85(d,2H),7.65(t,1H),7.6(m,4H),7.45(m,4H),7.25(d，1H),4.85(s,2H),3.45(s,3H)。
LCMS(方法D)r/t 10.36(M+Na)405。
实施例15：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯甲酸
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯甲酸乙酯(中间体33)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.8-12.9(br s，1H),8.95(s,1H),8.8(d,1H),8.4(d,1H),7.9(m,1H),7.8(m,3H),7.65(m,2H),7.6(d,1H),7.2(d,1H),4.85(s,2H),3.4(s,3H)。
LCMS(方法D)r/t 5.64(M+H)384。
实施例16：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(吡唑-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300732
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(吡唑-3-基)苯甲酸乙酯(中间体45)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.7-12.5(br s，1H),7.8(d,1H),7.75(s,1H),7.7(m,3H),7.6(m,2H),7.0(d，1H),6.7(s,1H),4.75(s,2H),3.6(s,3H)。
LCMS(方法D)r/t 7.51(M+H)373。
实施例17：2-(苯磺酰基甲基)-5-(呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300741
通过与实施例3相似的方式进行，由2-(苯磺酰基甲基)-5-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体41)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.3-12.99(br s,1H),8.3(s,1H),8.05(s,1H),7.8(s,1H),7.7(m,2H),7.6(m,4H),7.2(d.1H),7.0(s,1H),5.2(s,2H)。
LCMS(方法D)r/t 9.52(M+Na)365,(M-H)341。
实施例18：2-(苯磺酰基甲基)-5-(噁唑-5-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300742
通过与实施例3相似的方式进行，由2-(苯磺酰基甲基)-5-(噁唑-5-基)苯甲酸甲酯(中间体42)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.7-12.7(br s,1H),8.5(s,1H),8.15(s,1H),7.85(s,1H)，7.8(m,1H),7.7(t,1H),7.65(m,2H),7.6(t，2H),7.3(d,1H),5.3(s,2H)。
LCMS(方法D)r/t 8.01(M+H)344。
实施例19：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸
通过与实施例3相似的方式进行，由3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸乙酯(中间体28)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.6-13.2(br s,1H),8.2(s,1H),7.8(s,1H),7.7(d,1H),7.65(d,1H),7.6(d,1H),7.45(d,1H),7.4(t,1H),7.05(d.1H),7.0(s,1H),4.7(s,2H),3.6(s,3H),2.55(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.32(M+Na)409,(M-H)385。
实施例20：2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸
通过与实施例3相似的方式进行，由2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸乙酯(中间体62)开始制备。
NMR(CD3OD)δ7.75(dd,1H),7.55(dt,1H),7.3(m,3H),7.0(d,1H),6.85(d，1H),4.7(s,2H),3.85(s,3H),2.6(s,3H)。
LCMS(方法D)r/t 8.03(M+Na)343。
实施例21：6-(3-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(3-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸乙酯(中间体29)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.5-13.2(br s,1H),8.2(s,1H),7.8(m,1H),7.75(s,1H)，7.7(m,4H),7.05(d,1H),73.0(s,1H),4.8(s,2H),3.6(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.46(M+Na)429和431,(M-H)405和407。
实施例22：6-(苯磺酰基甲基)-3-(噁唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300761
通过与实施例3相似的方式进行，由粗制的6-(苯磺酰基甲基)-3-(噁唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体49)开始并使用甲醇代替二噁烷来制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.7-13.2(br s,1H),8.5(m,2H),7.95(d,1H),7.7(m,3H),7.6(t,2H),7.05(d，1H),4.8(s,2H),3.7(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t3.51(M+H)374。
实施例23：6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噻唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酸
通过与实施例3相似的方式进行，由粗制的6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噻唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体57)开始，使用甲醇代替二噁烷来制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.6-13.1(br s,1H),9.35(s,1H),8.95(s,1H),7.7(m,3H),7.65(d,1H),7.6(t，2H),7.1(d,1H),4.8(s,2H),3.5(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.75(M+H)390。
实施例24：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻唑-2-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300771
将6-苯磺酰基甲基-2-甲氧基-3-(噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(中间体34,0.1g)和氢氧化锂(1M水溶液，1.25ml)在甲醇(2ml)中的混合物搅拌并在80℃加热2小时。将溶液蒸发至干，且残留物通过HPLC(C18)，使用甲醇和包含0.1％甲酸的水的混合物，使用4-98%的梯度洗脱来纯化。将所得到的树胶用醚捣碎，并通过过滤收集固体以产生浅粉红固体状的6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻唑-2-基)苯甲酸(0.025g)。
NMR(DMSO-d6)δ8.2(d,1H),8.0(d,1H)，7.9(d,1H),7.75(m,3H),7.6(m,2H),7.1(d,1H),4.85(s,2H),3.8(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.75(M+H)390。
实施例25A和实施例25B：(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸和(E)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300772
通过与实施例3相似的方式进行，由6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体5)的E和Z异构体的混合物开始制备。异构体通过制备型HPLC(C6苯基)，使用乙腈和包含0.1％甲酸的水的混合物，使用20-40%的梯度洗脱来分离。
25A：NMR(DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.7(s,1H),7.65(t,1H),7.4(m，4H),7.15(br d,1H),6.95(s,1H),6.7(br s,1H),6.2(m，1H),4.75(s,2H),3.85(br s,2H),3.5(s,3H)，3.0(br s，4H),1.1(t,6H)。
LCMS(方法C)r/t 3.27(M+H)384。
25B：NMR(DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.05(d,1H),7.85(d,1H),7.8(d,1H),7.75(s,1H),7.65(t,1H),7.5(d,1H),7.2(br s,1H),7.0(s,1H),6.7(br s,1H),6.55(m,1H),4.6(s,2H),3.75(br s,2H),3.7(s,3H),3.1(br s,4H),1.2(t,6H)。
LCMS(方法C)r/t 3.34(M+H)484。
实施例26：6-(苯磺酰基甲基)-2-乙氧基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300781
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-乙氧基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸乙酯(中间体11)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.5-13.1(br s,1H),8.15(s,1H),7.75(s,1H),7.7(m,3H),7.6(m,3H),7.0(d,1H),7.0(s,1H)，4.75(s,2H),3.75(q,2H),1.2(t,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.30(M+Na)409。
实施例27：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸
Figure BDA00001729639300782
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸乙酯(中间体35)开始制备。
NMR(DMSO-d6)8.3(s,1H),7.65(m,4H),7.55(t,2H),7.4(d,1H),7.0(s,1H),6.45(d,1H),5.65(s,2H)。
LCMS(方法C)r/t 4.2(M+Na)381。
实施例28：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300791
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸乙酯(中间体15)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.5-13.2(br s,1H),8.4(s,1H),7.7-7.5(m,7H),7.05(s，1H),7.0(d,1H),4.95(br s,1H),4.7(s,2H),3.75(t,2H),3.65(t,2H)。
LCMS(方法C)r/t 3.67(M+Na)425。
实施例29：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300792
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(中间体16)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.7-13.0(8.3(s,1H),7.75(s,1H)，7.7(m,3H),7.6(m,3H),7.0(m,2H),4.75(s,2H),3.85(m,2H),3.55(m,2H),3.25(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.14(M+Na)439。
实施例30：6-[2-(3-二乙基氨基丙基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300801
通过与实施例3相似的方式进行，由6-[2-(3-二乙基氨基丙基)苯-磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体4)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ8.1(s,1H),7.9(d,1H),7.75(s,1H),7.7(t,1H),7.5(m,3H),7.25(d,1H),7.0(s,1H),4.75(s,2H),3.7(s,3H),3.1(m,8H),2.0(br s,2H),1.2(t,6H)。
LCMS(方法C)r/t 3.31(M+H)486。
实施例31：3-(3-呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡啶-3-基磺酰基甲基)苯甲酸
通过与实施例3相似的方式进行，由3-(3-呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡啶-3-基磺酰基-甲基)苯甲酸乙酯(中间体44)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.6-13.1(br s，1H),8.9(d,1H),8.75(s,1H),8.2(s,1H),8.0(dd,1H),7.8(d,1H),7.7(d,1H),7.65(m,1H),7.1(d,1H),7.0(s,1H),4.85(s,2H),3.6(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.60(M+H)374。
实施例32：6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噁唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300811
将6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噁唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体47,0.03g)、氢氧化锂(1M水溶液，0.4ml)和二噁烷(1ml)的混合物在室温搅拌过夜，然后在40°C加热8小时。在室温静置过夜，然后在60℃加热6小时。所得到的混合物通过加入浓盐酸，随后加入异丙醇(~0.5ml)来酸化。混合物通过制备型HPLC(C18)，使用甲醇和包含0.1%甲酸的水的混合物，使用40-98%的梯度洗脱来纯化以产生透明玻璃状的6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噁唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸(0.02g)。
NMR(DMSO-d6)δ13.8-13.1(br s，1H),9.1(s,1H),7.75(m,4H),7.65(m,2H),7.1(d.1H),7.0(s,1H),4.8(s,2H),3.6(s,3H)。
LCMS(方法D)r/t 7.93(M+Na)396。
实施例33：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300812
通过与实施例32相似的方式进行，由3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(中间体39)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.95(s,1H),7.9(d,1H),7.65(t,1H)，7.5(m,2H),7.2(d,1H),7.1(m,2H),6.75(s,1H),4.9(s,2H),4.1(s,3H),3.75(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.07(M+Na)425。
实施例34：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300821
通过与实施例27相似的方式进行，由3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(中间体40)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.6-13.2(br s，1H),8.8(d,1H),8.15(s,1H),8.1(t,1H),7.9(d,1H),7.75(m,2H),7.65(d,1H),7.1(d,1H),7.0(s,1H),4.9(s,2H),3.6(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.69(M+H)374。
实施例35：3-乙基-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300822
将三甲基硅烷醇酸钾(0.257g)加入到3-乙基-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体23,0.076g)的干燥THF(10ml)溶液中。将所得到的混合物在室温搅拌3天。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。水层通过小心加入浓盐酸来酸化且然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过制备型HPLC(C18)，使用甲醇和包含0.1%甲酸的水的混合物，使用50-80%的梯度洗脱来纯化以产生白色固体状的3-乙基-6-(4-氟苯磺酰基-甲基)-2-甲氧基苯甲酸(0.014g)。
NMR(CDCl3)δ7.8(m,2H),7.4(d,1H),7.15(m,3H)，4.85(s,2H),3.85(s,3H),2.7(q,2H),1.25(t,3H)。
LCMS(方法D)r/t 9.6(M+Na)375。
实施例36：6-(苯磺酰基甲基)-3-氰基-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300831
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸(实施例7，0.1g)、氰化锌(0.036g)和四-(三苯基膦)钯(0.015g)在DMF中的混合物搅拌和在180℃以微波加热10分钟。在冷却之后，将混合物用叔丁基甲基醚稀释，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过制备型HPLC(C18)，使用甲醇和包含0.1%甲酸的水的混合物，使用35-98%的梯度洗脱来纯化以产生白色固体状的6-(苯磺酰基甲基)-3-氰基-2-甲氧基苯甲酸(0.02g)。
NMR(DMSO-d6)δ7.9(d,1H),7.75(t,1H),7.7(d,2H),7.65(t,2H),7.1(d,1H),4.9(s,2H),3.95(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.44(M+Na)354,(M-H)330。
实施例37：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300832
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸(实施例7，0.1g)、2-呋喃基硼酸(0.031g)、三-叔丁基膦鎓四氟硼酸盐(0.0074g)、碳酸铯(0.253g)和三-(二亚苄基丙酮)二钯(0.012g)在二噁烷(3ml)和水(0.4ml)中的混合物在氮气下密封在小瓶中并在80℃下加热2小时。在冷却之后，将混合物用叔丁基甲基醚稀释，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过制备型HPLC(C18)，使用甲醇和包含0.1%甲酸的水的混合物，使用25-98%的梯度洗脱来纯化两次以产生白色固体状的6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基苯甲酸(0.032g)。
NMR(DMSO-d6)δ13.6-13.2(br s,1H),7.85(d,1H),7.7(m,4H),7.6(t,2H),7.05(d,1H),7.0(d,1H),6.65(d.1H),4.75(s,2H),3.7(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.22(M+Na)395,(M-H)371。
实施例38：2-(2-氨基乙氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐
Figure BDA00001729639300841
将氯化氢(4M，在二噁烷中，2ml)加入到6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸(中间体6,0.018g)的二噁烷(0.5ml)溶液中并将所得到的混合物在室温搅拌2小时。将混合物蒸发至干，且残留物用醚捣碎。固体通过过滤来收集，然后通过使用硅胶色谱法，以240：20：3：2变化至120：15：3：2的比率的DCM、甲醇、乙酸和水的混合物洗脱来纯化。在蒸发溶剂之后，将残留物用盐酸(1M)处理并蒸发至干以产生白色固体状的2-(2-氨基乙氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐(0.008g)。
NMR(DMSO-d6)δ14.0-13.4(br s,1H),8.2(s,1H),8.0(br s,3H),7.8(s,1H),7.75(m,3H),7.6(m,3H),7.05(d,1H),7.0(d,1H),4.8(s,2H),3.9(t,2H),3.1(br s,2H)。
LCMS(方法C)r/t 2.91(M+H)402。
实施例39：2-(2-氨基乙氧基)-6-(3-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐
Figure BDA00001729639300851
通过与实施例38相似的方式进行，由2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-6-(3-氯苯磺酰基甲基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸(中间体7)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.8-13.3(br s,1H),8.2(s,1H),8.1(br s,3H),7.85(m,2H),7.7(s,1H),7.6(m,3H),7.1(d,1H),7.0(s,1H),4.9(s,2H),3.9(t,2H),3.1(br s,2H)。
LCMS(方法C)r/t 3.2(M+H)436和438。
实施例40：2-(2-氨基乙氧基)-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐
通过与实施例38相似的方式进行，由2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-6-(4-氟苯磺酰基-甲基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸(中间体8)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ8.2(s,1H),8.05(br s,3H),7.85(s,1H),7.75(m，2H),7.65(d,1H)，7.45(t,2H),7.1(d,1H),7.0(s,1H),4.8(s,2H),3.9(t,2H),3.1(br s,2H)。
LCMS(方法C)r/t 3.02(M+H)420。
实施例41：2-(2-氨基乙氧基)-3-(呋喃-3-基)-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸盐酸盐
Figure BDA00001729639300861
通过与实施例38相似的方式进行，由2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-3-(呋喃-3-基)-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸(中间体9)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.7-13.3(br s,1H),8.2(s,1H),8.05(br s,3H),7.8(s,1H),7.7(t,1H),7.6(m,2H),7.3(d,1H),7.15(d,1H),7.1(t,1H),6.95(s,1H),4.9(s,2H),4.0(s,3H),3.9(t,2H),3.1(br s,2H)。
LCMS(方法C)r/t 2.92(M+H)432。
实施例42：6-(苯磺酰基甲基)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐
Figure BDA00001729639300862
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体17)开始制备。色谱法之后的产物用盐酸(1M)处理且然后蒸发至干。将残留物用醚捣碎，并通过过滤收集固体。
NMR(DMSO-d6)δ10.4-9.8(br s,1H),8.25(s,1H),7.85(s,1H),7.75(m,3H),7.6(m,3H),7.1(d,1H),7.0(s,1H),4.8(s,2H),3.95(t,2H),3.4(t,2H),2.8(s,6H)。
LCMS(方法C)r/t 2.99(M+H)430。
实施例43：6-(2-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸。
通过与实施例32相似的方式进行，由6-(2-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体94)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.95(d,2H),7.6(m,2H),7.5(m,2H)，7.4(m,1H),7.2(d,1H),6.85(s,1H),5.05(s,2H),3.7(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.29(M+Na)429,(M-H)405。
实施例44：6-(3-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300872
通过与实施例27相似的方式进行，由6-(3-氟苯磺酰基甲基)-3-(3-呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体95)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.95(s,1H),7.6(m,3H),7.45(m,2H),7.35(t,1H),7.2(d,1H),6.8(s,1H),4.8(s,2H),3.75(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.24(M+Na)413,(M-H)389。
实施例45：6-(2-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300873
通过与实施例27相似的方式进行，由6-(2-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体96)开始制备。
NMR(CDCl3)δ8.0(s,1H),7.8(t,1H),7.65(m,1H),7.5(m,2H),7.25(m,3H),6.8(s,1H),5.0(s，2H),3.7(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.14(M+Na)413(M-H)389。
实施例46：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸
通过与实施例27相似的方式进行，由3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯磺酰基甲基)-苯甲酸甲酯(中间体97)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.95(s,1H),7.55(m,2H),7.4(m,2H),7.25(m,1H),7.2(d,1H),7.15(m,1H),6.8(s,1H),4.8(s,2H),3.8(s,3H),3.7(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.21(M+Na)425(M-H)401。
实施例47：2-(2-氨基乙氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基苯甲酸盐酸盐
通过与实施例33相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-3-乙基苯甲酸(中间体107)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.12.5(br s,1H),8.2(br s,3H),7.75(t,1H),7.5(d,2H),7.4(t,2H),7.3(d,1H),7.0(d,1H),4.8(s,2H)，4.05(t,2H),3.1(br s,2H),2.7(q,2H),1.2(t,3H)。
LCMS(方法C)r/t 2.76(M+H)364。
实施例48：2-(3-氨基丙氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐
通过与实施例33相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸(中间体106)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.8-13.2(br s,1H),8.15(s,1H),7.95(br s,3H),7.8(s,1H),7.75(m,3H),7.6(m,3H),7.0(m,2H),4.8(s,2H),3.8(t,2H),2.9(br s,2H),1.95(m,2H)。
LCMS(方法C)r/t 3.02(M+H)416。
实施例49：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300892
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯甲酸甲酯(中间体112)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ7.8(m,4H),7.6(m,4H),7.15(dd,1H),7.0(d,1H),4.8(s,2H),3.65(s,3H)；
LCMS(方法C)r/t 4.36(M+Na)411,(M-H)387。
实施例50：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻吩-3-基)苯甲酸
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻吩-3-基)苯甲酸甲酯(中间体113)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ13.4-13.2(br s，1H),7.9(s,1H),7.75(m,3H),7.65(m,3H),7.6(m,1H),7.55(d,1H),7.05(d,1H),4.75(s,2H),3.45(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.36(M+Na)411。
实施例51：6-(4-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300902
通过与实施例27相似的方式进行，由6-(4-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体116)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.8(s,1H),7.75(m,2H),7.65(d,1H),7.45(t,2H),7.05(d,1H),7.0(s,lH)，4.75(s,2H),3.6(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.2(M+Na)413(M-H)389。
实施例52：6-(苯磺酰基甲基)-2-(氰基甲氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300903
将6-(苯磺酰基甲基)-2-(氰基甲氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸叔丁酯(中间体119,0.043g)溶解在DCM(2ml)中，并加入水(1滴)，随后加入三氟乙酸(1ml)。将混合物在室温搅拌15分钟，然后将其蒸发至干。将残留物再溶解在DCM中并再蒸发两次。残留物通过制备型HPLC(C18)，使用乙腈和包含0.1%甲酸的水的混合物，使用40-55%的梯度洗脱来纯化。在蒸发之后，将残留物用醚捣碎并通过过滤收集固体以产生白色固体状的6-(苯磺酰基甲基)-2-(氰基甲氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸(0.024g)。
NMR(DMSO-d6)δ13.9-13.5(br s,1H),8.2(s,1H),7.85(s,1H),7.75(t,1H),7.7(m,2H),7.6(m,3H),7.1(d,1H),7.0(s,1H),4.85(s,2H),4.7(s,2H)。
LCMS(方法C)r/t 3.98(M+Na)420。
实施例53：2-(2-氨基乙基氨基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸盐酸盐
Figure BDA00001729639300911
将6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸(中间体121,0.1g)加入到三氟乙酸(3ml)的DCM(3ml)溶液中并将所得到的混合物搅拌45分钟。将混合物蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用DCM：MeOH：AcOH：水(120：15：3：2)的混合物洗脱来纯化。包含产物的部分的体积减少至5mL，加入浓HCl(1ml)并将混合物蒸发至干。将固体用***捣碎，通过过滤收集并在60℃在真空下干燥以产生白色固体状的2-(2-氨基乙基氨基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐(0.056g)。
NMR(DMSO-d6)δ8.1(dd,1H),7.85(br,1H),7.8-7.75(m,1H),7.75(m,3H),7.65(m，2H),7.35(d,1H),6.9(dd,1H),6.8(d,1H),4.9(s,2H),3.0(t,2H),2.75(m,2H)。
LCMS(方法C)r/t 2.94(M+H)401。
实施例54：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-[2-(甲基氨基)-乙氧基]苯甲酸盐酸盐
Figure BDA00001729639300921
通过与实施例38相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙氧基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸(中间体124)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ8.9(br，s,1H),8.2(dd,1H),7.8(t,1H),7.75-7.7(m,3H),7.65(m,2H),7.6(d,1H),7.05(d,1H),7.0(d,dlH),4.8(s,2H),3.95(t,2H),3.2(t,2H)，2.6(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 2.95(M+H)416。
实施例55：6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸
Figure BDA00001729639300922
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(中间体126)开始制备黄色固体。
NMR(DMSO-d6)δ7.7(m,1H),7.65(m,2H),7.6(m,2H),7.45(d,1H),7.4(m，2H),6.1(d,1H),4.85-4.75(m,2H),3.4(s,3H),2.35(m,1H),2.15(m,1H),1.0(t,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.88(M+H)385。
实施例56：2-(2-氨基丙氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸盐酸盐
Figure BDA00001729639300931
通过与实施例38相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)丙氧基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸(中间体128)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ8.2(s,1H),8.1(br，s,2H),7.8(t,1H),7.75-7.65(m，3H),7.65(d,2H)，7.6(d,1H),7.05(d,1H),7.0(d,1H),4.8(s,2H),3.8(dd,1H),3.7(dd,1H),3.45-3.35(m,1H),1.2(d,3H)。
LCMS(方法C)r/t 2.98(M+H)416。
实施例57：6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸
Figure BDA00001729639300932
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(中间体130)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ7.75(m,3H),7.7(d,1H),7.65-7.6(m,2H),7.3(d,1H),7.15(d,1H),6.15(d,1H),4.75(s,2H),3.85(s,3H),2.5(q,2H),1.0(t,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.86(M+H)385。
实施例58：2-(3-氨基丙基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸盐酸盐
Figure BDA00001729639300941
将浓盐酸加入到6-(苯磺酰基甲基)-2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体131)的1,4-二噁烷(8ml)和水(2ml)的溶液中并将混合物搅拌30分钟。这被蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用DCM：MeOH：AcOH：水(120：15：3：2)的混合物洗脱来纯化以产生无色树胶状的2-(3-氨基丙基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯。将该材料溶解在二噁烷和水(3：1)的混合物中并加入氢氧化锂一水合物(0.188g)。将反应在150℃以微波加热一个小时。在冷却之后，加入浓盐酸并将混合物蒸发至干。残留物通过硅胶色谱法，使用DCM：MeOH：AcOH：水(240：20：3：2)的混合物，然后再次使用DCM：MeOH：AcOH：水(120：15：3：2)的混合物洗脱来纯化。通过蒸发将包含产物的部分的体积减少至5mL，并将浓盐酸(1ml)加入到混合物。将混合物蒸发至干，且残留物用***捣碎，且固体通过过滤收集并在60℃在真空下干燥以产生白色固体状的2-(3-氨基丙基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐(0.045g)。
NMR(DMSO-d6)δ7.9(s,1H),7.8(t,3H,),7.75(m,3H),7.65(d,1H),7.3(d,1H),7.15(d,1H),6.75(dd,1H),4.75(s,2H),2.75(m,2H),2.6(m,2H),1.65(m,2H)。
LCMS(方法C)r/t 2.96(M+H)400。
实施例59：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(吡唑-1-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300951
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸(中间体133,0.1g)、氧化铜(II)(0.004g)、碳酸铯(0.254g)和吡唑(0.018g)在DMF(2ml)中的混合物在氮气气氛下密封在微波小瓶中并在100℃加热18小时。在冷却之后，加入乙酸乙酯，且混合物通过硅藻土来过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过HPLC，使用乙腈和包含0.1％甲酸的水的混合物，使用40-60％的梯度洗脱来纯化以产生白色固体状的6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(吡唑-1-基)苯甲酸(0.026g)。
NMR(DMSO-d6)δ8.2(dd,1H),7.8(m,1H),7.75(m，3H),7.7-7.6(m，3H),7.1(d,1H),6.6(dd,1H),4.8(s,2H),3.4(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.52(M+H)373。
实施例60：2-(苯磺酰基甲基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300952
通过与实施例3相似的方式进行，由2-(苯磺酰基甲基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(中间体134)开始制备白色固体。
NMR(DMSO-d6)δ7.95(d,1H),7.75(m,1H),7.7(m，3H),7.6(m,2H),7.5(d,1H),7.35(d,1H),6.5(d,1H),5.3(s,2H),3.85(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.45(M+H)357。
实施例61：2-(苯磺酰基甲基)萘-1-甲酸
通过与实施例3相似的方式进行，由2-(苯磺酰基甲基)萘-1-甲酸甲酯(中间体135)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ8.05-8.00(m,1H),7.95(m,2H),7.7(m,3H),7.65-7.55(m,4H),7.3(d,1H),5.0(s,2H)。
LCMS(方法C)r/t 3.99(M+Na)349。
实施例62：3-(呋喃-3-基)-6-(2-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸
通过与实施例24相似的方式进行，由3-(呋喃-3-基)-6-(2-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体137)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ8.15(dd,1H),7.75(t,1H),7.55(d，1H),7.5(m,2H),7.1(d,1H),7.0(d,1H),6.95(dd,1H),6.9(t，1H),4.85(s,2H),3.6(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.78(M+Na)411。
实施例63：3-(呋喃-3-基)-6-(3-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸
通过与实施例24相似的方式进行，由3-(呋喃-3-基)-6-(3-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体140)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ10.2(br,1H),8.2(s,1H),7.8(t,1H),7.65(d,1H),7.45(t,1H),7.15(d,1H),7.1(m,2H),7.0(m,2H),4.7(s,2H),3.65(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.75(M+Na)411。
实施例64：2-(苯磺酰基甲基)-5-(2-甲基呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300971
通过与实施例3相似的方式进行，由2-(苯磺酰基甲基)-5-(2-甲基呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体143)开始制备白色固体。
NMR(DMSO-d6)δ7.9(d,1H),7.7(d,1H),7.65(m,2H),7.6(m,4H),7.25(d，1H),6.75(d,1H),5.2(s,2H),2.45(s，3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.34(M+Na)379。
实施例65：6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300972
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(中间体144)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ7.75(m,3H),7.65(t,3H),7.35(d,1H),7.15(d,1H),6.2(d,1H),4.75(s,2H),2.5(q,2H),1.0(t,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.67(M+H)371。
实施例66：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(哌啶-1-基磺酰基甲基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300981
通过与实施例3相似的方式进行，由3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(哌啶-1-基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(中间体146)开始制备白色固体。
NMR(CDCl3)δ7.9(dd,1H),7.55(d,1H),7.5(t,1H),7.3(d,1H),6.75(dd,1H),4.5(s,2H),3.75(s,3H),3.2(t,4H),1.6(m,4H),1.55(m,2H)。
LCMS(方法C)r/t 4.21(M+Na)402。
实施例67：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基磺酰基甲基)-苯甲酸
Figure BDA00001729639300982
通过与实施例3相似的方式进行，由3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(中间体149)开始制备白色固体。
NMR(CDCl3)δ7.95(s,1H),7.55(d,1H),7.5(s,1H),7.35(d,1H),6.8(s,1H),4.6(s,2H),3.75(s,3H),3.3(t,4H),1.9(m,4H)。
LCMS(方法C)r/t 3.97(M+Na)388。
实施例68：6-[2-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639300991
通过与实施例3相似的方式进行，由6-[2-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体151)开始制备白色固体。
NMR(CDCl3)δ8.0(s,1H),7.85(d,1H),7.45(m,1H),7.4(d,1H),7.3(d,1H),6.85(t,1H),6.8(d,1H),6.75(d,1H),6.5(s,1H),3.8(s,3H),3.55(s,2H),3.35(s,2H),3.2(s,4H),1.45(m,2H),1.35(t,6H)。
LCMS(方法C)r/t 3.42(M+H)487。
实施例69：6-(苯磺酰基甲基)-2-乙基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639300992
将氢氧化锂一水合物(0.075g)加入到6-(苯磺酰基甲基)-2-乙基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体152,0.092g)的二噁烷(1ml)和水(1ml)的溶液中并将所得到的溶液搅拌和在150℃以微波加热4.5小时。加入乙酸乙酯和水，并将有机层分离，然后用浓盐酸酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干然后与甲苯共沸。将残留物用醚捣碎，且将固体通过过滤来收集并干燥以产生白色固体状的6-(苯磺酰基甲基)-2-乙基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸(0.027g)。
NMR(DMSO-d6)δ7.85(dd,IH,),7.8(t,1H)，7.75(m,3H),7.6(dd,2H),7.3(d,1H),7.1(d,1H),6.7(dd,1H),4.7(s,2H),2.7(q,2H),0.95(t,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.44(M+Na)393。
实施例70：6-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639301001
通过与实施例69相似的方式进行，由6-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体153)开始制备白色固体。
NMR(DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.75(t,2H),7.65(d,2H),7.35(d,1H),7.15(d，1H),7.1(d,1H),7.0(s,1H),4.9(s,2H),4.6(t,2H),3.7(t,2H),3.6(s,3H),3.4(dd,4H),1.3(t,6H)。
LCMS(方法C)r/t 3.30(M+H)488。
实施例71：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(丙-1-炔-1-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639301002
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(中间体154)开始制备白色固体。
NMR(DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.75(t,1H),7.75(m,3H),7.6(t,2H),7.55(d，1H),7.2(d,1H),7.0(d,1H),4.7(s,2H),2.05(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.26(M+Na)403。
实施例72：2-(苯磺酰基甲基)-6-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639301011
通过与实施例3相似的方式进行，由2-(苯磺酰基甲基)-6-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体155)开始制备白色固体。
NMR(DMSO-d6)δ7.7(m,3H),7.6(dd,2H),7.3(t，1H),7.1(d,1H),6.75,(m,1H),4.7(s,2H),3.75(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.37(M+Na)329。
实施例73：6-(环己烷磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
通过与实施例24相似的方式进行，由6-(环己烷磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体156)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ8.2(dd,1H),7.8(t,1H),7.7(d,1H),7.3(d,1H),7.0(dd,1H),4.5(s,2H),3.65(s,3H),3.15-2.95(m,1H),2.05(d,2H),1.85(d,2H),1.65(d,1H),1.4(m,2H),1.3(d,2H)，1.2(dd,1H)。
LCMS(方法C)r/t 4.25(M+Na)401。
实施例74：6-(苯磺酰基甲基)-2-(氨甲酰基甲氧基)-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸
Figure BDA00001729639301021
通过与实施例53相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-(氨甲酰基甲氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸叔丁酯(中间体159)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ8.3(br,s,1H),7.8(t,1H),7.7(dd,3H),7.6(d,3H),7.55(br，s,1H),7.45(s,1H),7.05(d,1H),7.0(s,1H),4.8(s,2H),4.05(s,2H)。
LCMS(方法C)r/t 3.48(M+H)416。
实施例75：(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639301022
通过与实施例3相似的方式进行，由(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体160)开始制备。
NMR(CDCl3)δ8.0(m,1H),7.8(d,1H),7.55(m,1H),7.45(m,1H),7.4(d,2H),6.95(s,1H),6.85(dd,1H),6.8(d,1H),6.1(m,1H),4.7(br，s,2H),3.9(br,s,2H),3.6(s,3H),3.25(m,4H),1.35(t,6H)。
LCMS(方法C)r/t 3.34(M+H)502。
实施例76：3-(呋喃-3-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639301031
通过与实施例3相似的方式进行，由3-(呋喃-3-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体165)开始制备白色固体。
NMR(DMSO6)δ8.15(s,1H),7.8(t,1H),7.65(d,1H),7.3(d,1H),7.0(d,1H),4.45(d,2H),4.25(br，s,1H),3.65(s,3H),3.25(m,4H),3.1(d,1H),1.9(m,1H),1.8(m,1H)。
LCMS(方法C)r/t 3.37(M+Na)404。
实施例77：2-(氮杂环丁-3-基氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸盐酸盐
Figure BDA00001729639301032
通过与实施例38相似的方式进行，由3-[3-(苯磺酰基甲基)-2-羧基-6-(呋喃-3-基)苯氧基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体167)开始制备。将粗制的产物溶解在HCl(4M，在二噁烷中，0.5ml)中且然后蒸发至干。将残留物用***捣碎并通过过滤收集固体以产生2-(氮杂环丁-3-基氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐。
NMR(DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.8(t,1H)，7.75(m,3H),7.65(t,2H),7.55(d,1H),7.05(d,1H),6.9(dd,1H),4.8(s,2H),4.55(t,1H),4.05(m,2H),3.9(m,2H)。
LCMS(方法C)r/t 2.86(M+H)414。
实施例78：6-(二环[2.2.2]辛烷-2-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸。
Figure BDA00001729639301041
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(二环[2.2.2]辛烷-2-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体169)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ8.15(m,1H),7.75(m,1H),7.65(d,1H),7.25(d,1H),6.95(dd,1H),4.4(s,2H),3.6(s,3H),2.1(m,1H)，1.9(m,1H),1.75(m,2H),1.65(m，1H),1.45(m,7H)，1.35(m,1H)。
LCMS(方法C)r/t 4.57(M+Na)427。
实施例79：6-(二环[2.2.2]辛烷-2-基磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(四氢呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639301042
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(二环[2.2.2]辛烷-2-基磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(四氢呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体175)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ7.45(d,1H),7.2(d,1H),4.4(s,2H),4.05(t,1H),3.95(dt,1H),3.8(q,1H),3.75(s,3H),3.7-3.6(m,1H)，3.55(t,1H),3.4(q,1H),2.3(m,1H),2.1(m,1H),2.0(m,2H),1.8(m,2H),1.7(m,1H),1.55(m,3H,)1.5(m,3H),1.35(m,1H)。
LCMS(方法C)r/t 4.01(M+H)409。
实施例80：6-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-甲氧基苯甲酸
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体176)开始制备白色固体。
NMR(CDCl3)δ7.95(s,1H),7.55(d,1H),7.5(t,1H),7.35(d,1H),6.8(m,4.65(s,2H),4.05(m,2H),3.75(s,3H),1.9(m,4H),1.45(m,4H)。
LCMS(方法C)r/t 4.32(M+Na)414。
实施例81：6-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639301052
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体178)开始制备白色固体。
NMR(DMSO-d6)δ8.2(dd,1H),7.8(t,1H)，7.75(d,1H),7.35(d,1H),7.05(dd,1H),4.55(s,2H),3.65(s,3H),3.3(m,4H),2.0(m,4H)。
LCMS(方法C)r/t 4.30(M+Na)438。
实施例82：6-(二环[2.2.1]庚烷-7-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639301061
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(二环[2.2.2]庚烷-7-基磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体180)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ8.2(dd,1H),7.8(t,1H),7.7(d,1H),7.3(d,1H),7.0(dd,1H)，4.5(s,2H),3.65(s,3H),3.2(s,1H),2.45(s,2H),1.95(d,2H),1.6(d,2H),1.2(d,4H)。
LCMS(方法C)r/t 4.41(M+H)413。
实施例83：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲基氨基苯甲酸
Figure BDA00001729639301062
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲基氨基苯甲酸甲酯(中间体184)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ8.0(m,1H),7.75(t,1H),7.7(m,3H),7.6(t,2H),7.25(d，1H),6.8(dd,1H),6.65(d,1H),4.9(s,2H),2.55(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.39(M+H)372。
实施例84：6-(8-氮杂二环[3.2.l]辛烷-8-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体185)开始制备白色固体。
NMR(DMSO-d6)δ8.2(dd,1H),7.8(m,1H),7.7(d,1H),7.35(d,1H),7.0(dd，1H),4.5(s,2H),4.0(s,3H)，3.65(m,2H),1.95-1.8(m,2H),1.7(m,4H),1.6(m,2H),1.45(m 2H)。
LCMS(方法C)r/t 4.49(M+Na)428。
实施例85：2-(苯磺酰基甲基)-8-甲氧基萘-1-甲酸
Figure BDA00001729639301072
通过与实施例3相似的方式进行，由2-(苯磺酰基甲基)-8-甲氧基萘-1-甲酸甲酯(中间体187)开始制备白色固体。
NMR(DMSO-d6)δ7.9(d，1H),7.7(d,3H),7.6(t,2H)，7.5(m,2H),7.45(d,1H),7.05(dd,1H),4.75(s,2H),3.85(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.90(M+Na)379。
实施例86：6-[2-(3-二乙基氨基丙基氨基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639301081
通过与实施例3相似的方式进行，由6-[2-(3-二乙基氨基丙基氨基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体192)开始制备白色固体。
NMR(DMSO-d6)δ8.15(d,1H),7.75(m,1H),7.6(dd，1H),7.5(m,2H),7.25(d，1H),7.0(dd,1H)，6.9(d,1H),6.75(t,1H),6.0(br,s,1H),4.6(s,2H),3.7(s,3H),3.4(q,2H),3.25(m,2H)，3.1(m,4H),2.15(m,2H),1.2(t,6H)。
LCMS(方法C)r/t 3.34(M+H)501。
实施例87：(Z)-2-(氰基甲氧基)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639301082
通过与实施例53相似的方式进行，由(Z)-2-(氰基甲氧基)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸叔丁酯(中间体193)开始制备。
NMR(CD3OD)δ7.95(dd,1H),7.6(m,2H)，7.55(t,1H),7.45(m,2H),7.15(m,2H),6.8(dd,1H)，6.2(m,1H),4.7(s,2H),4.55(s,2H),4.1(d,.2H),3.25(m,4H)，1.3(t,6H)。
LCMS(方法C)r/t 3.38(M+H)527。
实施例88：(Z)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-((2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)苯甲酸
Figure BDA00001729639301091
将(Z)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-((2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体198,0.069g)加入到氢氧化锂一水合物(0.051g)的水(0.7ml)和二噁烷(3ml)溶液中并将所得到的混合物搅拌并在65℃加热4天。在冷却之后，将混合物用水稀释并用***洗涤。将水层用1M HCl酸化并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过HPLC(C6苯基柱)，使用1：1甲醇：包含0.1%甲酸的水洗脱来纯化以产生白色固体状的(Z)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-((2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)苯甲酸。
NMR(CDCl3)δ7.95(dd，1H),7.85(d,1H),7.55(t,2H),7.45(t,1H),7.4(m,2H),7.3(t,1H),7.15(d,1H),6.75(dd,1H),6.15(m,1H),4.75(s,2H)，3.9(s,2H),3.8(s,2H),3.55(s,3H),2.55(s,2H),1.85(s,5H),1.4(m,1H)。
LCMS(方法C)r/t 3.30(M+H)496。
实施例89：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639301092
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酸乙酯(中间体200)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ7.95(dd,1H),7.75(m,4H),7.65(dd,2H),6.85(dd,1H),6.55(s,1H),4.8(s,2H),3.6(s,3H),3.45(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 4.16(M+Na)425。
实施例90：6-[2-(2-二乙基氨基甲基氮杂环丁-1-基)-苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639301101
通过与中间体124相似的方式进行，由6-[2-(2-二乙基氨基甲基氮杂环丁-1-基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体205)开始制备白色固体。
NMR(DMSO-d6)δ8.15(s,1H),8.0(d,1H),7.75(m,2H),7.65(d,1H),7.45(d，1H),7.4(d,1H),7.25(d,1H),7.0(d,1H),5.0(s,2H),3.9(m，2H),3.7(s,3H),3.35(s,2H),3.15(m,2H),2.95(m,1H),2.5(m,4H),1.25(t,6H)。
LCMS(方法C)r/t 3.40(M+H)513。
实施例91：6-(苯磺酰基甲基)-2-(氰基甲基氨基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639301102
将5-(苯磺酰基甲基)-8-(呋喃-3-基)-1,2-二氢-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(中间体210,0.115g)和***(0.03g)的DMSO(4ml)溶液搅拌并在60°C加热2小时。在冷却之后，将混合物用水稀释，用乙酸酸化和用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用DCM：甲醇：水：乙酸(350：20：3：2)的混合物洗脱来纯化。使产物从DCM和环己烷结晶以产生6-(苯磺酰基甲基)-2-(氰基甲基氨基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸(0.106g)。
NMR(DMSO-d6)δ8.05(t,1H),7.8(t,1H),7.75(m,1H),7.7(m,2H),7.6(t,2H),7.35(d,1H),δ.85(dd,1H),6.8(d,1H),5.0(s,2H),3.8(s,2H)。
LCMS(方法C)r/t 4.04(M+Na)419。
实施例92：6-(苯磺酰基甲基)-3-(咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639301111
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸(中间体133,0.20g)、氧化铜(I)(0.008g)、水杨醛肟(0.032g)、咪唑(0.08g)、碳酸铯(0.5g)在乙腈(4ml)中的混合物在氮气下密封在微波小瓶中并在160℃加热1小时。在冷却之后，加入乙酸乙酯并将固体过滤出来。将滤液蒸发至干，且残留物通过HPLC，使用甲醇和包含0.1%甲酸的水的混合物，使用20-98%的梯度洗脱来纯化以产生白色固体状的6-苯磺酰基甲基-3-(咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸。
NMR(CD3OD)δ8.65(s,2H),8.1(s,1H),7.8(m,2H),7.7(t,1H),7.6(t,2H),7.5(d,1H),7.25(d,1H),4.8(s,2H),3.55(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 2.10(M+H)373。
实施例93：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻唑-5-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639301121
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸(中间体133,0.1g)、四-(三苯基膦)钯(0.03g)、氯化锂(0.1g)和5-四丁基甲锡烷基噻唑(0.1g)在二噁烷(3ml)中的混合物在氮气下密封在微波小瓶中并在160℃加热45分钟。在冷却之后，加入乙酸乙酯并将固体过滤出来。将滤液蒸发至干，且残留物通过HPLC，使用甲醇和包含0.1%甲酸的水的混合物，使用70-98%的梯度洗脱来纯化以产生白色固体状的6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻唑-5-基)苯甲酸。
NMR(CD3OD)δ9.0(s,1H),8.3(s,1H),7.8(m,2H)，7.7(m,1H),7.65(d,1H),7.55(t,2H),7.1(d,1H),4.7(s,2H),3.75(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.42(M+H)390。
实施例94：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-[(S-苯基砜亚氨基)甲基]苯甲酸
Figure BDA00001729639301122
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(呋喃-3-基)-5-甲氧基-2-氧代-2-苯基-1H-2-λ*6*-苯并[d][l,2]噻嗪-4-酮(中间体214)开始制备米色固体。
NMR(DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.75(s,1H),7.7(d,2H),7.65(t,1H),7.55(m,3H),7.0(s,1H),6.9(d,1H),4.6-4.5(m,2H),3.6(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.63(M-H)370。
实施例95：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-[(N-甲基-S-苯基砜亚氨基)甲基]苯甲酸
Figure BDA00001729639301131
通过与实施例53相似的方式进行，由3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-[(N-甲基-S-苯基砜亚氨基)甲基]苯甲酸叔丁酯(中间体218)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.75(t,1H),7.7(m，2H),7.6(d,1H),7.55(t,3H),7.0(d,1H),6.9(d,1H),4.75-4.6(m,2H),3.6(s,3H),2.55(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.75(M+H)386。
实施例96：6-[(N-氰基-S-苯基砜亚氨基)甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639301132
通过与实施例24相似的方式进行，由6-[(N-氰基-S-苯基砜亚氨基)甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸苄酯(中间体224)开始制备。
NMR(DMSO-d6)d 8.15(s,1H),7.8(m,3H),7.75(t,1H),7.7(t,2H),7.55(d，1H),7.0(d,1H),6.95(d,1H),5.3-5.2(m,2H),3.6(s,3H)。
LCMS(方法C)r/t 3.99(M+H)397。
中间体1：2-(苯基硫代甲基)-5-乙基苯甲酸
Figure BDA00001729639301141
将苯硫酚(0.128ml)加入到6-乙基-3H-异苯并呋喃-1-酮(中间体18,0.202g)和碳酸钾(0.344g)在干燥DMF(1.3ml)中的混合物中。将所得到的混合物搅拌并在110℃加热2小时。在冷却之后，将混合物用水稀释并通过加入盐酸(1M)来酸化。所得到的固体通过过滤收集，用水洗涤和在真空下干燥以产生白色固体状的2-(苯基硫代甲基)-5-乙基苯甲酸(0.288g)。
LCMS(方法E)r/t 4.84(M-H)271。
中间体2：6-(苯亚磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯
将3-氯过苯甲酸(0.07g)加入到搅拌的6-(苯基硫代甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体19,0.315g)的DCM(5ml)溶液中并将所得到的混合物在室温搅拌过夜。将溶液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-100％的梯度洗脱来纯化以产生透明树胶状的6-(苯亚磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(0.095g)。
NMR(CDC13)δ7.5(m,2H),7.45(m,3H),7.15(d,1H),6.80(d,1H),4.4(q,2H),4.15(d,1H),4.05(d,1H),3.8(s，3H),2.65(q,2H),1.4(t,3H),1.2(t,3H)。
中间体3：6-(1-苯磺酰基乙基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301151
在0℃在氮气气氛下将氢化钠(60％油分散体，0.009g)加入到搅拌和冷却的6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体20,0.075g)的DMF(1ml)溶液中。在搅拌15分钟之后，加入碘代甲烷(0.014ml)并将所得到的混合物在室温搅拌1小时。加入氯化铵(饱和水溶液)，随后加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-20%的梯度洗脱来纯化以产生无色油状的6-(1-苯磺酰基乙基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(0.063g)。
NMR(CDCl3)δ7.55(m,3H),7.4(m,3H),7.3(d,1H),4.5(q,1H),4.35(m,1H),4.2(m,1H),3.65(s,3H),2.65(m,2H),1.75(d,3H),1.3(t,3H),1.25(t,3H)。
中间体4：6-[2-(3-二乙基氨基丙基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301152
将6-[2-(3-二乙基氨基丙-1-烯-1-基)苯磺酰基-甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(E和Z异构体的混合物，中间体5,0.03g)和钯碳(10%,0.006g)在甲醇(1.2ml)中的混合物在氢气气氛(气球)下搅拌1小时。将混合物通过Celite过滤并将滤液蒸发至干以产生无色油状的6-[2-(3-二乙基氨基丙基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.028g)。
LCMS(方法E)r/t 3.07(M+H)500。
中间体5：6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(E和Z异构体的混合物)
将四溴化碳(0.05g)加入到3-(呋喃-3-基)-6-((2-(3-羟基丙-1-烯基)苯基磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(E和Z异构体的混合物，中间体44,0.044g)和三苯基膦(0.039g)的DCM(1ml)溶液中并将所得到的溶液在室温搅拌30分钟。将所得到的溶液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用醚洗脱来纯化以产生中间体溴化物。将该材料溶解在THF(1ml)中并加入二乙胺(0.1ml)。将混合物搅拌2小时，然后用DCM稀释，干燥(MgSO4)和通过Celite过滤。将滤液蒸发至干以产生以E和Z异构体的混合物形式的6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
LCMS(方法F)r/t 3.05(M+H)498。
中间体6：6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639301162
将6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸乙酯(中间体10,0.03g)和氢氧化锂一水合物(0.012g)在二噁烷(1ml)和水(0.2ml)中的混合物搅拌并在90℃加热3小时。使混合物在室温静置过夜，然后用另外的氢氧化锂一水合物(0.012g)处理。将所得到的混合物搅拌并在100℃加热4小时。在冷却之后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。水层通过加入甲酸来谨慎酸化和然后用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干以产生油状的6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(叔丁氧基羰基)-氨基乙氧基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸(0.019g)。
LCMS(方法E)r/t 4.27(M+H)502。
中间体7：2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-6-(3-氯苯磺酰基-甲基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639301171
通过与中间体6相似的方式进行，由2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-6-(3-氯苯-磺酰基甲基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体11)开始制备且没有进一步表征就被使用。
中间体8：2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639301172
通过与中间体6相似的方式进行，由2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-6-(4-氟苯磺酰基甲基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体13)开始制备。
NMR(CDCl3)δ8.2(s,1H),7.75(t,1H),7.7(m,2H),7.6(d,1H),7.45(t,2H),7.05(d,1H),7.0(s,1H),6.95(br s,1H),4.75(s,2H),3.7(t,2H),3.2(m,2H),1.4(s,9H)。
中间体9：2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-3-(呋喃-3-基)-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸
Figure BDA00001729639301181
通过与中间体6相似的方式进行，由2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-3-(呋喃-3-基)-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(中间体14)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.75(t,1H),7.7(dt,1H),7.6(m,2H),7.3(d,1H),7.1(d,1H),7.05(t,1H),7.0(s,1H),6.95(br s,1H),4.85(s,2H),4.0(s,3H),3.7(t,2H),3.2(br s,2H),1.4(s,9H)。
中间体10：6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301182
在0℃将2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]乙基溴(0.032g)的DMF(0.5ml)溶液加入到搅拌的冷却的6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸乙酯(中间体36,0.05g)和碳酸铯(0.065g)的DMF(0.5ml)溶液中。使所得到的混合物升温至室温，搅拌3小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用20-25%的梯度洗脱来纯化以产生无色树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基-乙氧基]-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸乙酯(0.031g)。
NMR(CDCl3)7.85(m,1H),7.7(m,2H),7.65(t,1H)，7.5(m,3H),7.4(d,1H),7.05(d,1H),6.75(m,1H),4.95(br s，1H),4.55(s,2H),4.4(q,2H),3.8(t,2H),3.35(m,2H),1.45(s，9H),1.4(t,3H)。
中间体11：6-(苯磺酰基甲基)-2-乙氧基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301191
通过与中间体10相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸乙酯(中间体36)和碘乙烷开始制备。
NMR(CDC13)δ7.95(s,1H),7.7(d,2H),7.6(t,1H),7.5(m,3H),7.4(d,1H),7.05(d,1H),6.75(s,1H),4.55(s,2H),4.3(q,2H),3.75(q,2H),1.4(t,3H),1.25(t,2H)。
中间体12：2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-6-(3-氯苯磺酰基-甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
通过与中间体10相似的方式进行，由6-(3-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体37)和2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]乙基溴开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.85(s,1H),7.65(t,1H),7.6(d,1H),7.55(d,1H),7.5(t,1H),7.4(m,2H),7.1(d,1H),6.75(s,1H),4.9(br s,1H),4.55(s,2H),3.85(s,3H),3.75(t,2H),3.3(br s,2H),1.45(s,9H)。
中间体13：2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-6-(4-氟苯磺酰基-甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301201
通过与中间体10相似的方式进行，由6-(4-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体38)和2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]乙基溴开始制备。
NMR(CDC13)δ7.85(s,1H),7.65(m,2H),7.5(t,1H),7.45(d,1H),7.15(t,2H),7.05(d,1H),6.7(s,1H),4.9(br s,1H),4.55(s,2H),3.9(s,3H),3.75(t,2H),3.35(br s,2H),1.45(s,9H)。
中间体14：2-[2-(叔丁氧基羰基)氨基乙氧基]-3-(呋喃-3-基)-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301202
通过与中间体10相似的方式进行，由3-(呋喃-3-基)-2-羟基-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(中间体39)和2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]乙基溴开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.8(s,1H),7.75(dd,1H),7.55(dt,1H),7.45(t,1H),7.35(d,1H),7.05(m,3H),6.7(s,1H),5.0(br s,1H),4.8(s,2H),4.05(s,3H),3.95(s,3H),3.75(t,2H),3.35(m,2H),1.45(s，9H)。
中间体15：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301203
通过与中间体10相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体114)和2-溴乙基甲基醚开始制备。
NMR(CDCl3)δ8.05(s,1H),7.65(d,2H),7.6(t,1H),7.45(m,4H),7.1(d,1H),6.75(s,1H),4.55(s,2H),3.85(m,2H),3.8(s,3H),3.55(m,2H),3.35(s,3H)。
中间体16：6-(苯磺酰基甲基)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
将6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体114,0.08g)、Ν,Ν-二甲基乙醇胺(0.024g)和三苯基膦(0.085g)在干燥THF(1ml)中的混合物搅拌并冷却至0℃。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.065g)在干燥THF(1ml)中的溶液。将所得到的混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌过夜。加入另外的三苯基膦(0.028g)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.022g)，并将混合物在室温搅拌1.5小时，然后在室温静置过夜。将混合物加入到SCX-2柱中并用乙腈洗脱，然后用甲醇中的2M氨洗脱。在蒸发碱性洗脱剂之后，残留物使用SCX-2柱，使用甲醇洗脱，然后用甲醇中的2M氨洗脱来再纯化以产生树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(0.07g)。
NMR(CDCl3)δ8.0(s,1H),7.65(d,2H),7.6(t,1H),7.45(m,3H),7.4(d,1H),7.05(d,1H),6.75(s,1H),4.55(s,2H),3.85(s,3H),3.8(t,2H),2.55(t,2H),2.25(s,6H)。
中间体17：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(2-羟基-乙氧基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301221
将2-溴乙醇(0.034g)的DMF(1ml)溶液加入到搅拌的6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸乙酯(中间体36,0.1g)和碳酸铯(0.127g)在DMF(1ml)中的混合物。将所得到的混合物在室温搅拌3小时。加入另外的2-溴乙醇(0.017g)并将混合物在室温搅拌另外3天。加入碳酸铯(0.085g)和2-溴乙醇(0.024g)并将混合物搅拌1小时。加入2-溴乙醇(0.015g)并将混合物搅拌另外1小时。将所得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将水层用乙酸乙酯进一步萃取。将组合的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用30-50％的梯度洗脱来纯化。产物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和戊烷的混合物，使用25-30%的梯度洗脱来再次纯化，以产生白色固体状的6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸乙酯(0.037g)。LCMS(方法E)r/t 3.85(M+Na)453。
中间体18：6-乙基-3H-异苯并呋喃-1-酮
Figure BDA00001729639301222
将6-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(中间体72,0.7g)和磷酸钾(1.9g)在THF(7.3ml)和水(3.7ml)中的混合物脱气，并加入具有DCM的氯化钯dppf加合物(0.134g)和三乙基硼烷(1M THF溶液，4.3ml)。将所得到的混合物搅拌并在100℃加热1.5小时。在冷却至室温之后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-30%的梯度洗脱来纯化以产生无色油状的6-乙基-3H-异苯并呋喃-1-酮(0.435g)。
LCMS(方法F)r/t 3.58(M+H)163。
中间体19：6-(苯基硫代甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301231
通过与中间体18相似的方式进行，由3-溴-6-(苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体73)和三乙基硼烷开始制备。
LCMS(方法E)r/t 4.80M+H)331。
中间体20：6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301232
通过与中间体18相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体61)和三乙基硼烷开始制备。
LCMS(方法E)r/t 4.19(M+Na)385。
中间体21：6-(4-氯苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301233
通过与中间体18相似的方式进行，由6-(4-氯苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体84)和三乙基硼烷开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.55(d,2H),7.4(d,2H),7.25(d,1H),7.0(d,1H),4.55(s,2H)，4.3(q,2H),3.75(s,3H),2.7(q,2H),1.35(t,3H),1.25(t,3H)。
中间体22：3-乙基-2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301241
通过与中间体18相似的方式进行，由3-溴-2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸乙酯(中间体62)和三乙基硼烷开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.8(d,1H),7.45(t,1H),7.3(m,2H),7.2(d,1H),6.95(d,1H)，4.55(s,2H),4.3(q,2H),3.75(s,3H),2.65(q,2H),2.55(s,3H),1.4(t,3H),1.2(t，3H)。
中间体23：2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸乙酯
从3-溴-2-甲氧基-6-(2-甲基苯-磺酰基甲基)苯甲酸乙酯(中间体62)和三乙基硼烷的反应分离。
NMR(CDCl3)δ7.8(dd,1H),7.45(dt,1H)，7.25(m，3H),6.9(d,1H),6.85(d，1H),4.55(s,2H),4.3(q,2H),3.8(s，3H),2.6(s,3H),1.35(t,3H)。
中间体24：3-乙基-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301243
通过与中间体18相似的方式进行，由3-溴-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸乙酯(中间体85)和三乙基硼烷开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.65(m,2H),7.2(d,1H),7.1(t,2H),7.0(d,1H),4.5(s,2H),4.3(q,2H),3.75(s,3H),2.7(q,2H),1.35(t,3H),1.2(t,3H)。
中间体25：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-丙基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301251
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体61,0.1g)、具有DCM的氯化钯dppf加合物(0.01g)、碘化铜(I)(0.003g)和正丙基溴化锌(0.5M THF溶液,0.96ml)在THF(0.5ml)中的混合物搅拌并以微波在160℃加热10分钟。在冷却之后，将混合物过滤并将滤液蒸发至干。残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-60%的梯度洗脱来纯化以产生透明树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-丙基苯甲酸乙酯(0.034g)。
LCMS(方法F)r/t 4.47(M+Na)399。
中间体26：6-(苯磺酰基甲基)-3-环丙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体61,0.347g)、环丙基硼酸一水合物(0.087g)、具有DCM的氯化钯dppf加合物(0.07g)和碳酸铯(0.8g)在THF(9ml)和水(1ml)中的混合物密封在微波小瓶中并脱气。然后将混合物以微波在140℃加热15分钟。在冷却之后，将混合物干燥(MgSO4)和通过Celite过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用叔丁基甲基醚和环己烷的混合物，使用0-60％的梯度洗脱来纯化以产生树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-3-环丙基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(0.187g)。
NMR(CDCl3)δ7.65(dd,2H),7.6(t,1H),7.45(t,2H)，6.95(d,1H),6.8(d,1H),4.5(s,2H),4.3(q,2H),3.85(s,3H),2.15(m,1H),1.35(t,3H),1.05(m,2H),0.7(m,2H)。
中间体27：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301261
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体61,0.332g)、甲基三氟硼酸钾(0.0675g)、具有DCM的氯化钯dppf加合物(0.066g)和碳酸铯(0.786g)在THF(9ml)和水(1ml)中的混合物密封在微波小瓶中并脱气。然后将混合物以微波在160°C加热30分钟。在冷却之后，将混合物干燥(MgSO4)和通过Celite过滤，且垫用乙酸乙酯洗涤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-50%的梯度洗脱来纯化以产生无色树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸乙酯(0.05g)。
NMR(CDC13)δ7.65(d,2H),7.6(t,1H),7.45(t,2H),7.15(d,1H),6.95(d,1H),4.55(s,2H),4.3(q,2H),3.75(s,3H),2.3(s,3H),1.35(t,3H)。
中间体28：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301262
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体61,0.13g)、呋喃-3-基硼酸(0.036g)、具有DCM的氯化钯dppf加合物(0.026g)和碳酸铯(0.3g)在THF(3.5ml)和水(0.5ml)中的混合物密封在微波小瓶中并脱气。然后将混合物以微波在140℃加热10分钟。在冷却之后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-60%的梯度洗脱来纯化以产生无色树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸乙酯(0.08g)。
LCMS(方法F)r/t 4.14(M+Na)423。
中间体29：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301271
通过与中间体28相似的方式进行，由3-溴-2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸乙酯(中间体62)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.9(s,1H),7.8(d，1H),7.5(m,1H),7.45(s,1H),7.4(d,1H),7.3(m,2H),7.05(d,1H),6.75(s,1H),4.6(s,2H),4.35(q,2H),3.65(s,3H),2.6(s,3H),1.4(t,3H)。
中间体30：6-(3-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯
通过与中间体28相似的方式进行，由3-溴-6-(3-氯苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体64)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
NMR(CDC13)δ7.95(s,1H),7.65(s,1H),7.6(m,2H),7.5(m,2H),7.4(t,1H),7.1(d,1H),6.75(s,1H),4.55(s,2H),4.3(q,2H),3.6(s,3H),1.6(t,3H)。
中间体31：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噁唑-5-基)苯甲酸乙酯
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体61,0.g)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)噁唑(0.071g)、四-(三苯基膦)钯(0.028g)、氟化钾一水合物(0.102g)和溴化钠(0.045g)在甲苯(2ml)中的混合物在密封管中在氮气下在125℃加热18小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-100%的梯度洗脱来纯化以产生黄色树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噁唑-5-基)苯甲酸乙酯(0.075g)。
LCMS(方法E)r/t 3.81(M+H)402。
中间体32：6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噻唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301282
通过与中间体31相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体61)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)异噻唑开始制备。
NMR(CDCl3)δ8.5(d,1H),7.7(m,3H),7.65(t,1H),7.6(d,1H),7.5(t,2H),7.1(d,1H),4.6(s,2H),4.35(q,2H),3.75(s,3H),1.4(t,3H)。中间体33：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-苯基苯甲酸乙酯
通过与中间体28相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体61)和苯基硼酸开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.75(d,2H),7.65(t,1H),7.55(m,4H),7.45(t,2H),7.35(m,2H),7.1(d,1H)，4.55(s,2H),4.35(q,2H),3.35(s,3H),1.35(t,3H)。
中间体34：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(吡啶-3-基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301292
通过与中间体28相似的方式进行，由6-苯磺酰基甲基-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体61)和3-吡啶基硼酸开始制备。
NMR(CDCl3)δ8.8(s,.1H),8.65(d,1H),7.9(dt,1H),7.75(m,2H),7.65(tt,1H)，7.5(t,2H),7.35(m,2H),7.15(d,1H),4.6(s,2H),4.35(q,2H),3.4(s,3H),1.4(t,3H)。
中间体35：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301293
将6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(中间体59,0.284g)、四-(三苯基膦)钯(0.05g)、2-溴噻唑(0.267g)、氟化钾一水合物(0.25g)和溴化钠(0.117g)在α,α,α-三氟甲苯(5ml)中的混合物脱气和然后以微波在175℃加热2小时。加入乙酸乙酯并将混合物过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-100%的梯度洗脱来纯化以产生褐色油状的6-苯磺酰基甲基-2-甲氧基-3-(噻唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.05g)。
LCMS(方法F)r/t 3.84(M+H)404。
中间体36：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基-苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301301
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-羟基苯甲酸乙酯(中间体52,0.39g)、呋喃-3-基硼酸(0.16g)、氟化钾一水合物(0.45g)、四-(三苯基膦)钯(0.11g)和溴化钠(0.15g)在α，α,α-三氟甲苯(10ml)和二噁烷(2ml)中的混合物脱气和以微波在175℃加热30分钟。在冷却之后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯进一步萃取，并将组合的有机层干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用15-30％的梯度洗脱来纯化以产生白色固体状的6-苯磺酰基甲基-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸乙酯(0.25g)。
LCMS(方法E)r/t 4.46(M+Na)409。
中间体37：6-(3-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301311
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-6-(3-氯苯磺酰基甲基)-2-羟基-苯甲酸甲酯(中间体54)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
NMR(CDCl3)δ11.8(s,1H),8.15(s,1H),7.65(t,1H),7.55(dt,1H),7.5(d,1H),7.45(t,1H),7.4(m,2H),7.75(dd,1H),6.55(d,1H),4.9(s,2H),3.95(s,3H)。
中间体38：6-(4-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301312
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体55)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
NMR(CDCl3)511.8(s,1H),8.2(s,1H),7.6(m,2H)，7.5(m,2H),7.1(t,2H),6.75(s,1H),6.5(d,1H),4.9(s,2H),3.95(s,3H)。
中间体39：3-(呋喃-3-基)-2-羟基-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301313
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-2-羟基-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(中间体67)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ10.5(s,1H),8.2(s,1H),7.75(t,1H),7.7(dt,1H),7.65(d,1H),7.55(dd,1H),7.3(d,1H),7.05(t,1H),7.0(s,1H),6.75(d,1H),5.0(s,2H),4.0(s,3H),3.85(s,3H)。
中间体40：3-(3-呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301321
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-2-甲氧基-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(中间体70)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
NMR(CDC13)δ7.9(s,1H),7.8(dd,1H),7.55(dt,1H),7.45(t,1H),7.4(d,1H),7.1(d,1H),7.05(m,2H),6.75(s,1H),4.75(s,2H),4.05(s,3H),3.95(s,3H),3.65(s,3H)。
中间体41：3-(3-呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301322
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-2-甲氧基-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(中间体71)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
NMR(CDC13)δ8.8(d,1H),7.9(m,3H),7.55(m,1H),7.5(s,1H),7.4(d,1H),7.1(d,1H),6.75(s,1H),4.85(s,2H),3.95(s,3H),3.65(s,3H)。
中间体42：2-(苯磺酰基甲基)-5-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301331
将2-苯磺酰基甲基-5-溴苯甲酸甲酯(中间体63,0.2g)、呋喃-3-基硼酸(0.091g)、四-(三苯基膦)钯(0.063g)、氟化钾一水合物(0.0.23g)和溴化钠(0.1g)在α,α,α-三氟甲苯(2.5ml)中的混合物密封在微波小瓶中，并将混合物脱气，然后以微波在175℃加热30分钟。在冷却之后，将混合物用DCM稀释并过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-40%的梯度洗脱来纯化以产生白色固体状的2-(苯磺酰基甲基)-5-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(0.149g)。
NMR(CDCl3)δ8.0(d,1H),7.8(m，1H),7.7(m,1H),7.65(m,1H),7.6(m,2H),7.5(m,1H),7.45(t,2H),7.35(d,1H),6.7(m,1H),5.05(s,2H),3.75(s,3H)。
中间体43：2-(苯磺酰基甲基)-5-(噁唑-5-基)苯甲酸甲酯
通过与中间体42相似的方式进行，由2-(苯磺酰基甲基)-5-溴苯甲酸甲酯(中间体63)和5-(4,4，5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)噁唑开始制备。
LCMS(方法E)r/t 3.65(M+H)358。
中间体44：3-(呋喃-3-基)-6-((2-(3-羟基丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(E和Z异构体的混合物)
通过与中间体42相似的方式进行，由3-溴-6-((2-(3-羟基丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(E和Z异构体的混合物，中间体60)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
LCMS(方法E)r/t 3.92(M+Na)465。
中间体45：3-(3-呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡啶-3-基磺酰基甲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301342
将3-溴-2-甲氧基-6-(吡啶-3-基磺酰基甲基)苯甲酸乙酯(中间体86,0.13g)、呋喃-3-基硼酸(0.038g)、三-叔丁基膦四氟硼酸盐(0.009g)、碳酸铯(0.303g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.015g)在二噁烷(3ml)和水(0.5ml)中的混合物密封在小瓶中并在80℃在氮气下加热2小时。在冷却之后，将混合物用叔丁基甲基醚稀释，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过制备型HPLC(C18)，使用甲醇和包含0.1%甲酸的水的混合物，使用35-98％的梯度洗脱来纯化。将残留物用另外的呋喃-3-基硼酸(0.038g)、三-叔丁基膦四氟硼酸盐(0.009g)、碳酸铯(0.303g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.015g)在二噁烷(3ml)和水(0.5ml)中再次处理，密封和在80℃加热另外的2小时。在冷却之后，将混合物用叔丁基甲基醚稀释，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干并通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-50%的梯度洗脱来纯化以产生树胶状的3-(3-呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(3-吡啶基磺酰基甲基)-苯甲酸乙酯(0.098g)。
LCMS(方法E)r/t 3.96(M+H)402。
中间体46：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(吡唑-3-基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301351
将乙酰氯(0.1ml)加入到在冰中冷却的甲醇(10ml)中，并将所得到的溶液加入到6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-[1-(四氢吡喃-2-基)吡唑-5-基]苯甲酸乙酯(中间体47,0.05g)中。将所得到的混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发至干。将残留物用碳酸氢钠(饱和水溶液)处理并用DCM萃取，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干以产生树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(3-吡唑基)苯甲酸乙酯(0.041g)。
LCMS(方法E)r/t 3.79(M+H)401。
中间体47：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-[1-(2-四氢-吡喃基)吡唑-5-基]苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301352
通过与中间体31相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体61)和1-(四氢吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)吡唑开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.8(d,2H),7.65(tt,2H),7.55(t,2H),7.4(d,1H),7.1(d,1H),6.4(d,1H),5.1(dd,1H),4.65(d,1H)，4.55(d,1H),4.35(m,2H),4.0(m，1H),3.45(t,1H)，3.4(s,3H),2.55(m,1H),1.9(m,1H),1.8-1.5(m,4H),1.4(t，3H)。
中间体48：6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噁唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301361
将6-(苯磺酰基甲基)-3-(5-羟基-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体49,0.041g)的乙醇(3ml)溶液搅拌并以微波在140℃加热15分钟，然后在160℃加热75分钟。在冷却之后，将溶液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-50％的梯度洗脱来纯化以产生树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噁唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(0.03g)。
NMR(CDCl3)δ8.5(d,1H),7.85(d,1H),7.7(d,2H),7.65(t,1H),7.5(t,2H),7.05(d,1H),6.85(d,1H),4.6(s,2H),4.35(q,2H),3.65(s,3H),1.4(t,3H)。
中间体49：6-(苯磺酰基甲基)-3-(5-羟基-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301362
将粗制的3-乙酰基-6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体56,0.33g)和布雷德奈克试剂(0.2ml)在二噁烷(3ml)中的混合物搅拌并以微波在150℃加热10分钟。在冷却之后，将溶液蒸发至干，并将残留物溶解在乙醇(15ml)中并用羟胺盐酸盐(0.13g)和吡啶(0.15ml)处理。将所得到的混合物搅拌和回流加热过夜。在冷却之后，将混合物蒸发至干，并将残留物在DCM和水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-100%的梯度洗脱来纯化以产生树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-3-(5-羟基-4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(0.041g)。
NMR(CDCl3)7.7(d,2H),7.65(m,2H),7.5(t,2H)，7.0(d,1H),5.65(m,1H),4.6(s,2H),4.35(q,2H),3.75(s,3H),3.45(m,2H)1.4(t,3H)。
中间体50：6-(苯磺酰基甲基)-3-(噁唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301371
将6-(苯磺酰基甲基)-3-(2-溴乙酰基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(中间体51,0.9g)和甲酸铵(0.45g)在甲酸(5ml)中的混合物密封在小瓶中并在80°C加热3小时，然后在100℃加热6小时。在室温下静置过夜之后，将混合物在120℃加热4小时。将混合物用水稀释和用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干以产生黄色树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-3-(噁唑-4-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.22g)，其在没有进一步纯化或表征的情况下就被直接使用。
中间体51：6-(苯磺酰基甲基)-3-(2-溴乙酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301372
在2小时内将溴(0.29g)的乙酸(2.3ml)溶液滴加到3-乙酰基-6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体57,0.965g)的乙酸(20ml)溶液。将混合物倒入包含甲醇的水(~1ml)中，并将所得到的混合物用乙酸乙酯萃取，用偏亚硫酸氢钠(饱和水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干以产生无色油状的6-(苯磺酰基甲基)-3-(2-溴乙酰基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.2g)。
NMR(CDCl3)δ7.65(m,3H),7.6(d,1H),7.5(t,2H),7.05(d,1H),4.6(s,2H),4.5(s,2H),3.9(s,3H),3.8(s，3H)。
中间体52：6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-羟基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301381
在-70°C将三溴化硼(1M DCM溶液,5.85ml)滴加到搅拌的、冷却的6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体61,2.3g)的干燥DCM(45ml)溶液。将所得到的混合物在-70℃搅拌40分钟，然后允许升温至室温。将其在室温搅拌2小时，然后倒入碳酸氢钠(饱和水溶液)中。将层分离且水层用另外的DCM萃取。将组合的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干以产生白色固体状的6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-羟基苯甲酸乙酯(1.64g)。
LCMS(方法F)r/t 3.68(M+Na)421和423。
中间体53：3-溴-6-溴甲基-2-羟基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301382
通过与中间体52相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)开始制备。
NMR(CDCl3)δ11.9(s,1H),7.65(d,1H),6.8(d,1H),7.75(s,2H),4.05(s,3H)。
中间体54：3-溴-6-(3-氯苯磺酰基甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301383
将氯化铝(0.7g)加入到搅拌的3-溴-6-(3-氯苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体68,0.76g)和N,N-二甲基苯胺(1.27g)的DCM(8ml)溶液中，并将所得到的混合物搅拌30分钟。将混合物在乙酸乙酯和盐酸(1M)之间分配，并将有机层用碳酸氢钠(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物用醚捣碎。通过过滤收集固体以产生白色固体状的3-溴-6-(3-氯苯磺酰基甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.61g)。
NMR(DMSO-d6)δ7.8(m,1H),7.65(m,3H),7.55(dt,1H),6.65(d,1H),4.9(s,2H),3.8(s,3H)。
中间体55：3-溴-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301391
通过与中间体54相似的方式进行，由3-溴-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体69)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ7.7(m,2H),7.65(d,1H),7.45(t,2H),6.65(d,1H),4.85(s,2H),3.75(s,3H)。
中间体56：3-乙酰基-6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301392
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体61,0.82g)、三乙胺(0.7ml)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(0.04g)和氯化钯(0.01g)在乙二醇(4ml)中的混合物在氮气下密封在小瓶中并将混合物搅拌并加热至140℃。然后加入丁基乙烯基醚(0.8ml)，并将所得到的混合物搅拌并在140℃加热2小时。在冷却之后，将混合物用DCM稀释并加入1M盐酸。将混合物在室温搅拌30分钟，然后分离两个层，并将水层用另外的DCM萃取。将组合的有机层干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干。残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-80%)的梯度洗脱来纯化以产生粗制的油状的3-乙酰基-6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(0.33g)。
LCMS(方法F)r/t 3.7(M+Na)399。
NMR分析表明化合物包含~30%的异构体。材料在没有进一步纯化的情况下就被使用。
中间体57：3-乙酰基-6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301401
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体65,1.0g)、1-乙氧基乙烯基三丁基锡烷(0.9ml)、四-(三苯基膦)钯(0.29g)和氯化锂(1.0g)在二噁烷(15ml)中的混合物搅拌并以微波在150℃加热15分钟。将溶液过滤并将滤液用1M盐酸稀释和然后在室温搅拌5小时。将所得到的混合物用DCM萃取，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-75%的梯度洗脱来纯化以产生油状的3-乙酰基-6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.965g)。
NMR(CDCl3)δ7.7(d,2H),7.65(t,1H),7.6(d,1H),7.5(t,2H),7.05(d,1H),4.6(s,2H),3.9(s,3H),3.8(s,3H),2.6(s,3H)。
中间体58：6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噻唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301411
将6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(中间体59,0.15g)、三-叔丁基-膦鎓四氟硼酸盐(0.01g)、碳酸铯(0.34g)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0.016g)和4-溴异噻唑(0.06g)在二噁烷(3.2ml)和水(0.4ml)中的混合物脱气和然后以微波在120℃加热20分钟。在冷却之后，将混合物用醚稀释，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-60%的梯度洗脱来纯化以产生粗制的油状的6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噻唑-4-基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(0..044g)。材料在没有进一步纯化或表征的情况下就被使用。
中间体59：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301412
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体65,1.0g)、具有DCM的氯化钯dppf加合物(0.12g)、双-频哪醇合二硼(0.675g)和乙酸钾(0.71g)在二噁烷(12.5ml)和水(1.5ml)中的混合物在密封的小瓶中在120℃加热2小时。在冷却之后，将混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠(饱和水溶液)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)和通过Celite过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-100%的梯度洗脱来纯化以产生无色油状的6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.58g)。
NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),7.65(m,2H),7.6(m,1H)，7.45(t,2H),7.05(d,1H),4.55(s,2H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),1.35(s,12H)。
中间体60：3-溴-6-((2-(3-羟基丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(E和Z异构体的混合物)
Figure BDA00001729639301421
将双-(三-叔丁基膦)钯(0.031g)加入到脱气的3-溴-6-(2-溴苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体66,0.286g)和3-三丁基甲锡烷基-(Z)-丙-2-烯-1-醇(根据Webb等人,Tetrahedron，2008,64,4778来制备,0.27ml)的甲苯(3ml)溶液中，并将所得到的混合物在室温搅拌3小时，然后在30℃加热2小时。在冷却之后，将混合物通过Celite过滤并将滤液蒸发至干。残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-60%的梯度洗脱来纯化以产生E和Z异构体的混合物形式的3-溴-6-((2-(3-羟基丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
NMR(CDC 13)δ8.0(dd,0.4H),7.9(dd,0.6H),7.65-7.4(m,4H),7.3(d,0.4H),7.1(d,0.6H),6.95(d 0.6H),6.9(d，0.4H),6.3(dt,0.4H),6.1(dt,0.6H),4.55(2s,2H),4.4(br s,0.8H),4.25(d,1.2H)，4.0(s,1.2H),3.91(s,1.2H),3.9(s,1.8H),3.88(s,1.8H)。
中间体61：6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯
将过氧化氢(30％水溶液，0.4ml)加入到3-溴-6-(苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体87，0.314g)的乙酸(10ml)溶液。将所得到的混合物搅拌并在60℃下加热2小时。在冷却之后将混合物蒸发至干，将残留物溶解在DCM中并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干以产生无色树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯(0.331g)。
NMR(CDC13)δ7.7(d,2H),7.65(t,1H),7.55(d,1H),7.5(t,2H),6.9(d,1H),4.5(s,2H),4.3(q,2H),3.85(s,3H),1.35(t,3H)。
中间体62：3-溴-2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301431
通过与中间体61相似的方式进行，由3-溴-2-甲氧基-(2-甲基苯基硫代甲基)苯甲酸乙酯(中间体77)开始制备。
NMR(CDC13)δ7.75(d,1H),7.55(d,1H),7.5(t,1H)，7.3(m,2H),6.9(d,1H),4.55(s,2H),4.35(q,2H),3.9(s,3H),2.6(s,3H),1.4(t,3H)。
中间体63：2-(苯磺酰基甲基)-5-溴苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301432
通过与中间体61相似的方式进行，由5-溴-2-(苯基硫代甲基)苯甲酸甲酯(中间体78)开始制备。
NMR(CDCl3)δ8.05(d,1H),7.65(m,2H),7.6(m,2H),7.45(t,2H),7.2(d,1H),5.0(s,2H),3.75(s,3H)。
中间体64：3-溴-6-(3-氯苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301441
通过与中间体61相似的方式进行，由3-溴-6-(3-氯苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体79)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.65(s,1H),7.6(d,2H),7.55(d,1H)，7.45(t,1H),7.0(d,1H),4.55(s,2H),4.3(q,2H),3.85(s,3H),1.4(t,3H)。
中间体65：6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯
通过与中间体61相似的方式进行，由3-溴-6-(苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体80)开始制备。
NMR(CDC13)δ7.7(d,2H),7.65(t,1H),7.6(d,1H),7.5(t,2H),6.95(d,1H),4.5(s,2H),3.9(s,3H),3.85(s,3H)。
中间体66：3-溴-6-(2-溴苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301443
通过与中间体61相似的方式进行，由3-溴-6-(2-溴苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体81)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.9(dd,1H),7.8(dd,1H),7.55(d,1H),7.45(m,2H),6.95(d，1H),4.8(s,2H),3.95(s,3H),3.85(s,3H)。
中间体67：3-溴-2-羟基-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301451
通过与中间体61相似的方式进行，由3-溴-2-羟基-6-(2-甲氧基苯基硫代甲基)苯甲酸甲酯(中间体82)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ7.7(dt,1H),7.6(d,1H)，7.55(dd,1H),7.3(d,1H),7.05(t,1H),6.7(d,1H),4.85(s,2H),4.0(s,3H),3.8(s,3H)。
中间体68：3-溴-6-(3-氯苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301452
将过氧化氢(30％水溶液，0.42ml)加入到3-溴-6-(3-氯苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体74,0.82g)的乙酸(5ml)溶液中，并将所得到的混合物在室温搅拌20小时。将混合物蒸发至干，并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干以产生无色树胶状的3-溴-6-(3-氯苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.765g)，其在没有进一步表征的情况下就被使用。
中间体69：3-溴-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301453
通过与中间体68相似的方式进行，由3-溴-6-(4-氟苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体75)开始制备，且没有进一步表征就被使用。
中间体70：3-溴-2-甲氧基-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301461
通过与中间体68相似的方式进行，由3-溴-2-甲氧基-6-(2-甲氧基苯基硫代甲基)苯甲酸甲酯(中间体76)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.75(dd，1H),7.6(dt,1H)，7.5(d,1H),7.05(m,2H),6.95(d，1H),4.75(s,2H),4.0(s,3H),3.95(s,3H),3.85(s,3H)。
中间体71：3-溴-2-甲氧基-6-(2-吡啶-2-基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301462
通过与中间体68相似的方式进行，由3-溴-2-甲氧基-6-(吡啶-2-基硫代甲基)苯甲酸甲酯(中间体83)开始制备。
NMR(CDCl3)δ8.75(d,1H),7.85(d,2H),7.55(m,2H),6.95(d,1H),4.85(s,2H),3.95(s,3H),3.85(s,3H)。
中间体72：6-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮
在氮气气氛下将碘氧苯-1,1-二乙酸盐(5.39g)以多个部分加入到搅拌的、脱气的5-溴-2-甲基苯甲酸(3.0g)和溴化钾(1.66g)在干燥DCM(70ml)中的悬浮液。将所得到的混合物搅拌并在40℃加热过夜。在冷却至室温之后，将混合物用NaHCO3(饱和水溶液)、亚硫酸钠(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-30％的梯度洗脱来纯化以产生白色固体状的6-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(1.3g)。
NMR(CDC13)δ8.1(d,1H),7.8(dd,1H),7.35(d,1H),5.3(s,2H)。
中间体73：3-溴-6-(苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301471
将3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体87,0.434g)、苯硫酚(0.139ml)和碳酸钾(0.34g)在干燥DMF(4ml)中的混合物搅拌并在50℃加热1小时。在冷却至室温之后，将混合物用水稀释和用醚萃取。将有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-10%的梯度洗脱来纯化以产生无色油状的3-溴-6-(苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(0.367g)。
NMR(CDCl3)δ7.45(d,1H),7.25(m,5H),6.9(d,1H),4.4(q,2H),4.1(s,2H),3.9(s,3H),1.35(t,3H)。
中间体74：3-溴-6-(3-氯苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301472
通过与中间体73相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和3-氯苯硫酚开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.5(d,1H),7.25(m,1H),7.15(m,3H),6.9(d,1H),4.1(s,2H),3.95(s,3H),3.9(s,3H)。
中间体75：3-溴-6-(4-氟苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301481
通过与中间体73相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和4-氟苯硫酚开始制备且没有进一步表征就被使用。
中间体76：3-溴-2-甲氧基-6-(2-甲氧基苯基硫代甲基)苯甲酸甲酯
通过与中间体73相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和2-甲氧基苯硫酚开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.45(d,1H),7.2(m,2H),6.9(d,1H)，6.85(t,2H),4.05(s,2H),3.95(s,3H),3.85(2s,6H)。
中间体77：3-溴-2-甲氧基-(2-甲基苯基硫代甲基)苯甲酸乙酯
将3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体87,0.262g)、2-甲基苯硫酚(0.096ml)和碳酸钾(0.28g)在THF(5ml)中的混合物在室温搅拌3天。将所得到的混合物在乙酸乙酯和NaHCO3(饱和水溶液)之间分配。将分离的有机相干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-30%的梯度洗脱来纯化以产生树胶状的3-溴-2-甲氧基-(2-甲基苯基硫代甲基)苯甲酸乙酯(0.24g)。
NMR(CDC13)δ7.45(d,1H),7.25(m,1H),7.1(m,3H),6.85(d,1H),4.4(q,2H),4.05(s,2H),3.9(s,3H)，2.3(s,3H),1.4(t,3H)。
中间体78：5-溴-2-(苯基硫代甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301491
通过与中间体77相似的方式进行，由5-溴-2-溴甲基苯甲酸甲酯(根据Lartia等人,J Org Chem，2008,73,1732制备)和苯硫酚开始制备。
LCMS(方法E)r/t 4.82(M+Na)361。
中间体79：3-溴-6-(3-氯苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301492
通过与中间体77相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体87)和3-氯苯硫酚开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.5(d,1H),7.25(m,1H),7.15(m,3H),6.9(d,1H),4.4(q,2H),4.1(s,2H),3.9(s,3H),1.4(t，3H)。
中间体80：3-溴-6-(苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301493
通过与中间体77相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和苯硫酚开始制备且没有进一步表征就被使用。
中间体81：3-溴-6-(2-溴苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301501
通过与中间体77相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和2-溴苯硫酚开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.55(d,1H),7.5(d,1H),7.2(d,1H),7.15(m,1H),7.05(m,6.95(d,1H),4.1(s,2H),3.95(s，3H),3.9(s,3H)。
中间体82：3-溴-2-羟基-6-(2-甲氧基苯基硫代甲基)苯甲酸甲酯
将3-溴-6-溴甲基-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体53,0.6g)、2-甲氧基苯硫酚(0.518g)和碳酸钾(0.766g)在THF(10ml)中的混合物搅拌并在60℃加热3小时。在冷却之后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将分离的有机层用氢氧化钾溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-15%的梯度洗脱来纯化以产生白色固体状的3-溴-2-羟基-6-(2-甲氧基苯基硫代甲基)-苯甲酸甲酯(0.46g)，其在没有进一步表征的情况下就被使用。
中间体83：3-溴-2-甲氧基-6-(吡啶-2-基硫代甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301503
通过与中间体82相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基苯甲酸甲酯(中间体89)和2-吡啶硫醇开始制备。
NMR(CDCl3)δ8.45(d,1H),7.45(m,2H),7.2(d,1H),7.15(d,1H),7.0(m,1H),4.45(s,2H),3.95(s,3H),3.9(s,3H)。
中间体84：6-(4-氯苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301511
将3-溴-6-(二溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体88,0.25g)、碳酸氢钠(0.122g)和4-氯苯亚磺酸钠(0.29g)在二甲基乙酰胺(4ml)和水(1ml)中的混合物搅拌并在90°C加热5小时。在冷却之后，将混合物用水稀释并装载到水洗涤的C-18柱，C-18柱然后用水冲洗并用DCM和乙酸乙酯洗脱。将有机洗脱剂干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-100%的梯度洗脱来纯化以产生树胶状的6-(4-氯苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基-苯甲酸乙酯(0.15g)。
NMR(CDCl3)7.6(2d,3H),7.45(d,2H),6.95(d,1H),4.5(s,2H),4.3(q,2H),3.85(s,3H),1.35(t,3H)。
中间体85：3-溴-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301512
将4-氟苯亚磺酸钠(0.517g)加入到3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体87,0.4g)和碳酸氢钠(0.24g)在二甲基乙酰胺(8ml)和水(2ml)的悬浮液中，并将混合物在室温搅拌3小时。将所得到的混合物用水稀释并装载到C-18SPE柱。将柱用水冲洗，然后用DCM和乙酸乙酯洗脱。将有机洗脱剂干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用叔丁基甲基醚和环己烷的混合物，使用0-60%的梯度洗脱来纯化以产生无色树胶状的3-溴-6-(4-氟苯磺酰基-甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(0.37g)。
NMR(CDCl3)δ7.7(m,2H),7.6(d,1H),7.15(t,2H),6.95(d,1H),4.5(s,2H),4.3(q,2H),3.85(s,3H),1.35(t,3H)。
中间体86：3-溴-2-甲氧基-6-(吡啶-3-基磺酰基甲基)苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301521
通过与中间体85相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(中间体87)和3-吡啶磺酸钠(根据Crowell等人,J.med.Chem.,1989,32,2436制备)开始制备。
NMR(CDCl3)δ8.85(br s，2H),7.9(d,1H),7.6(d,1H),7.4(m,1H),7.05(s,1H),4.55(s,2H),4.3(q,2H),3.85(s,3H),1.35(t,3H)。
中间体87和中间体883-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸乙酯和3-溴-6-(二溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301522
将3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯(中间体90,12.2g)、N-溴代琥珀酰亚胺(8.0g)和AIBN(0.1g)在DCE(250ml)中的混合物搅拌并用500W钨丝灯照射40分钟。加入另外的N-溴代琥珀酰亚胺(1g)，并将照明继续30分钟。在照明下以多部分加入另外的N-溴代琥珀酰亚胺(2.6g)，直到没有起始材料剩下。在冷却之后，将混合物过滤并将滤液蒸发至干。残留物通过硅胶色谱法，使用二氯甲烷和环己烷的混合物，使用0-100%的梯度洗脱来纯化以产生两个主要部分。部分1产生无色油状的3-溴-6-(二溴甲基)-2-甲氧基苯甲酸乙酯(2.25g)。
NMR(CDC13)δ7.7(d,1H),7.65(d,1H),6.75(s,1H),4.45(q,2H),3.9(s,3H),1.45(t,3H)。
部分2产生无色油状的3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(2.84g)。
NMR(CDCl3)δ7.55(d,1H),7.05(d,1H),4.5(s,2H),4.45(q,2H),3.9(s,3H),1.45(t,3H)。
中间体89：3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301531
将3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯(中间体91,20g)的1,2-二氯乙烷(400ml)溶液搅拌并用500W钨丝灯照明，并用催化量的AIBN处理。在3个小时内，将固体1,3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(20g)逐步加入，直到NMR分析表明完全转化为所需的苄基溴。在冷却之后，将混合物蒸发至干，且残留物用环己烷捣碎并过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用DCM和环己烷的混合物，使用1-25%的梯度洗脱来纯化以产生橙色固体状的3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(16.3g)。
NMR(CDC13)δ7.6(d,1H),7.05(d,1H),4.45(s,2H),4.0(s,3H),3.9(s,3H)。
中间体90：3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301532
将硫酸二甲酯(2.3ml)加入到3-溴-2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯(中间体92,5.19g)和碳酸钾(5.64g)在干燥丙酮(70ml)中的悬浮液中，并将所得到的混合物搅拌并在回流加热2小时。在冷却至室温之后，将混合物过滤并将滤液蒸发至干。将残留物溶解在醚中并用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干以产生粗制的无色油状的3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯(5.4g)。
NMR(CDC13)δ7.45(d,1H),6.85(d,1H),4.4(q,2H),3.85(s,3H),2.25(s.3H),1.4(t,3H)。
中间体91：3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301541
通过与中间体90相似的方式进行，由3-溴-2-羟基-6-甲基苯甲酸甲酯(中间体93)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.45(d,1H),6.85(d,1H),3.95(s,3H),3.9(s,3H),2.25(s,3H)。
中间体92：3-溴-2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639301542
将N-溴代琥珀酰亚胺(3.97g)的DCM(170ml)溶液滴加到搅拌的冷却的2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯(根据Hauser等人,Synthesis，1980814制备,4.02g)和二异丙胺(0.31ml)的DCM(50ml)溶液，同时将温度维持在0℃(+5℃)。在完成加入之后，除去冷却浴，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并加入醚。通过过滤除去所得到的固体并将滤液蒸发至干。残留物通过硅胶色谱法，使用醚和戊烷的混合物，使用0-50%的梯度洗脱来纯化以产生无色油状的3-溴-2-羟基-6-甲基苯甲酸乙酯(5.19g)。
NMR(CDCl3)δ12.0(s,1H),7.5(d,1H),6.6(d,1H),4.45(q,2H),2.5(s,3H),1.45(t,3H)。
中间体93：3-溴-2-羟基-6-甲基苯甲酸甲酯
在0℃将溴(16.8ml)的乙酸(150ml)溶液滴加到搅拌和冷却的6-甲基-2-氧代环己-3-烯甲酸甲酯(根据Hauser等人,Synthesis 1980814制备,28.2g)的乙酸溶液。将所得到的混合物搅拌并回流加热24小时。在冷却之后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离和用碳酸氢钠(饱和水溶液)和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4和活性炭)并通过Celite过滤。将滤液蒸发至干以产生油状的3-溴-2-羟基-6-甲基苯甲酸甲酯(30.8g)。
NMR(CDCl3)δ11.95(s,1H),7.55(d,1H),6.65(d,1H),4.9(s,3H),2.5(s,3H)。
中间体94：6-(2-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301552
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-6-(2-氯苯磺酰基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体98)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.9(s,1H),7.8(dd,1H),7.55(m,2H),7.5(t,1H),7.4(d,1H),7.35(dt,1H),7.1(d,1H),6.75(s,1H),4.85(s,2H),3.95(s,3H),3.65(s,3H)。
中间体95：6-(3-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301561
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-6-(3-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体99)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.95(s,1H),7.5(t,1H),7.45(m,3H)，7,4(m,1H),7.35(m,1H),7.1(d,1H),6.75(s,1H),4.55(s,2H),3.85(s,3H),3.6(s,3H)。
中间体96：6-(2-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301562
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-6-(2-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体100)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.9(s,1H),7.75(dt,1H),7.6(m,1H),7.5(t,1H),7.45(d,1H)，7.25(t,2H),7.15(d,1H),6.75(s,1H),4.7(s,2H),3.95(s,3H),3.65(s,3H)。
中间体97：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301571
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(中间体101)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
NMR(CDC13)δ7.95(s,1H),7.5(t,1H),7.45(d,1H)，7.35(t,1H),7.3(dt,1H),7.15(m,2H),7.1(d,1H),6.75(s,1H),4.55(s,2H),3.85(s,3H),3.75(s,3H),3.6(s,3H)。
中间体98：3-溴-6-(2-氯苯磺酰基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301572
通过与中间体68相似的方式进行，由3-溴-6-(2-氯苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体102)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.85(dd,1H),7.55(m,2H),7.5(d,1H),7.35(m,1H),6.95(d，1H),4.8(s,2H),3.95(s,3H),3.85(s,3H)。
中间体99：3-溴-6-(3-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301573
通过与中间体68相似的方式进行，由3-溴-6-(3-氟苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体103)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.45(m,2H),7.35(m,2H)6.95(d,1H),4.5(s,2H),3.85(2s,6H)。
中间体100：3-溴-6-(2-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301581
通过与中间体68相似的方式进行，由3-溴-6-(2-氟苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体104)开始制备。
NMR(CDC13)δ7.75(dt,1H),7.65(m,1H),7.55(d,1H),7.25(m,2H),7.0(d,1H),4.7(s,2H),3.95(s,3H)，3.85(s,3H)。
中间体101：3-溴-2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
通过与中间体68相似的方式进行，由3-溴-2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基硫代甲基)苯甲酸甲酯(中间体105)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.6(d,1H),7.4(t,1H),7.25(m,1H),7.15(m,2H),6.95(d,1H),4.5(s,2H),3.85(s,3H),3.8(s,3H),3.75(s,3H)。
中间体102：3-溴-6-(2-氯苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301583
通过与中间体73相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和2-氯苯硫酚开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.45(d,1H),7.35(m,1H),7.2(m,1H),7.15(m,2H),6.95(d，1H),4.1(s,2H),3.95(s,3H),3.9(s,3H)。
中间体103：3-溴-6-(3-氟苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301591
通过与中间体73相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和3-氟苯硫酚开始制备。
NMR(CDC13)δ7.5(d,1H),7.2(m,1H),7.0(m,2H),6.95(d,1H),6.9(dt,1H),4.1(s,2H),3.95(s，3H),3.9(s,3H)。
中间体104：3-溴-6-(2-氟苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301592
通过与中间体73相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和2-氟苯硫酚开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.45(d,1H),7.25(m,2H)，7.0(m,2H),6.85(d,1H),4.05(s,2H),3.95(s,3H),3.85(s,3H)。
中间体105：3-溴-2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基硫代甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301593
通过与中间体73相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和3-甲氧基苯硫酚开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.45(s,1H),7.15(t,1H),6.9(d,1H),6.85(d,1H),6.8(t,1H),6.75(dd,1H),4.1(s,2H),3.95(s,3H),3.9(s,3H),3.75(s,3H)。
中间体106：6-(苯磺酰基甲基)-2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639301601
通过与中间体6相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体109)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.9(s,1H),7.75(d,2H),7.65(t,1H)，7.5(m,3H),7.45(d,1H)，7.15(d,1H),6.75(s,1H),4.6(s,2H),3.8(t,2H),3.3(br s,2H),1.8(m,2H),1.5(s,9H)。
中间体107：6-(苯磺酰基甲基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-3-乙基苯甲酸
Figure BDA00001729639301602
将6-(苯磺酰基甲基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-3-乙基苯甲酸甲酯(中间体108,0.125g)和氢氧化锂(0.066g)在二噁烷(1.4ml)和水(0.4ml)中的混合物搅拌并以微波在130℃加热45分钟。将混合物蒸发至干，并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用盐酸(1M)酸化和用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干以产生无色树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-2-(2-叔丁氧基氨基乙氧基)-3-乙基苯甲酸(0.075g)。
NMR(CDCl3)δ7.75(d,2H),7.6(t,1H),7.5(t,2H)，7.3(d,1H),7.05(d,1H)，4.65(s,2H),3.9(br s,2H),3.5(br s,2H),2.7(q,2H),1.5(s,9H),1.2(t,3H)。
中间体108：6-(苯磺酰基甲基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-3-乙基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301611
通过与中间体10相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体110)和2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基溴开始制备。
NMR(CDC13)δ7.65(d,2H),7.6(t,1H),7.45(t,2H),7.2(d,1H),6.95(d,1H),4.5(s,2H)3.85(t,2H),3.8(s,3H),3.4(m,2H),2.65(q,2H),1.45(s,9H),1.2(t,3H)。
中间体109：6-(苯磺酰基甲基)-2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301612
通过与中间体10相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体114)和3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基溴开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.85(s,1H),7.7(d,2H),7.65(t,1H)，7.5(m,3H),7.4(d,1H),7.05(d,1H),6.75(s,1H),4.5(s,2H),3.85(s,3H),3.7(t,2H),3.2(br s,2H),1.8(m,2H)，1.45(s,9H)。
中间体110：6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-羟基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301621
通过与中间体54相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体111)开始制备。
NMR(CDCl3)δ11.2(s,1H),7.6(m,3H),7.45(t,2H),7.15(d,1H),6.45(d,1H),4.85(s,2H),3.9(s,3H),2.65(q,2H)，1.2(t,3H)。
中间体111：6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301622
将6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体65,1.31g)和磷酸钾(2.02g)在THF(9ml)和水(4.5ml)中的混合物脱气，并加入具有DCM的氯化钯dppf加合物(0.134g)和三乙基硼烷(1M THF溶液,4.6ml)。将混合物搅拌并以微波在140℃加热18分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层分离，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用5-40%的梯度洗脱来纯化以产生无色油状的6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.754g)。
NMR(CDC13)δ7.65(d,2H),7.6(t,1H),7.45(t,2H),7.2(d,1H),6.95(d,1H)，4.5(s,2H),3.8(s,3H),3.7(s,3H),2.65(q,2H),1.2(t,3H)。
中间体112：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301623
通过与中间体28相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体65)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)噻吩开始制备。
NMR(CDC13)δ7.7(m,2H),7.6(m,2H),7.5(m,3H)，7.4(dd,1H),7.1(dd,1H),7.05(d,1H),4.55(s,2H),3.85(s,3H),3.6(s,3H)。
中间体113：6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻吩-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301631
通过与中间体28相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体65)和噻吩-3-硼酸开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.7(m,2H),7.65(m,2H),7.5(m,3H),7.4(m,2H),7.1(d,1H),4.55(s,2H),3.85(s,3H),3.5(s,3H)。
中间体114：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301632
通过与中间体45相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体115)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
NMR(CDCl3)511.8(s,1H),8.2(s，1H),7.6(m,3H),7.45(m,4H),6.75(s,1H),6.55(d,1H),4.9(s,2H),3.95(s,3H)。
中间体115：6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-羟基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301641
通过与中间体54相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体65)开始制备。
NMR(CDCl3)δ11.6(s,1H),7.6(m,3H),7.55(d,1H),7.5(t,2H),6.4(d,1H),4.85(s,2H),3.95(s,3H)。
中间体116：6-(4-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301642
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体117)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.95(s,1H),7.7(m,2H),7.5(s,1H),7.45(d,1H),7.15(t,2H),7.05(d,1H),6.75(s,1H),4.55(s,2H),3.85(s,3H),3.6(s,3H)。
中间体117：3-溴-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301643
通过与中间体68相似的方式进行，由3-溴-6-(4-氟苯基硫代甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体118)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.65(m,2H),7.6(d,1H),7.15(t,2H)，6.95(d,1H),4.5(s,2H),3.85(2s,6H)。
中间体118：3-溴-6-(4-氟苯基硫代甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301651
通过与中间体73相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和4-氟苯硫酚开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.45(d,1H),7.25(m,2H)，6.95(t,2H),6.75(d,1H),4.0(s,2H),3.9(s,3H),3.85(s,3H)。
中间体119：6-(苯磺酰基甲基)-2-(氰基甲氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸叔丁酯
通过与中间体10相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(中间体120)和溴乙腈开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.9(s,1H),7.75(d,2H),7.65(t,1H)，7.55(t,1H),7.5(t,2H),7.4(d,1H),7.2(d，1H),6.75(s,1H)，4.5(2s,4H),1.65(s,9H)。
中间体120：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00001729639301653
将二环己基碳二亚胺(0.124g)的THF(1ml)溶液滴加到6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸(中间体114,0.358g)和4-二甲基氨基吡啶(0.0032g)以及叔丁醇(3ml)在THF(1ml)中的混合物。将所得到的混合物在室温搅拌4小时。通过过滤除去固体，并将滤液用柠檬酸(5%水溶液)、碳酸氢钠(饱和水溶液)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物(20％)洗脱来纯化以产生蜡白色固体状的6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(0.19g)。
NMR(CDCl3)δ12.2(s,1H),8.1(s，1H),7.6(m,3H),7.45(m,3H),7.35(d,1H),6.75(s,1H),6.2(d,1H),4.9(s,2H),1.7(s,9H)。
中间体121：6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基氨基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639301661
将6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基氨基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体122,0.115g)加入到氢氧化锂一水合物(0.168g)的水(1ml)和二噁烷(3ml)溶液中，并将混合物在100℃加热1小时。将反应冷却至室温，用水稀释和用***洗涤。水层用乙酸酸化和用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用DCM：MeOH：AcOH：水(350：20：3：2)的混合物洗脱来纯化以产生淡黄色树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-乙基氨基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸(0.1g)。
NMR(DMSO-d6)δ8.05(s,1H),7.75(m,3H),7.6(t,2H),7.25(t,2H),7.2(m,1H),6.85(s,1H),6.75(s,1H),6.7(d,1H),4.9(s,2H),2.9(m，2H),2.8(m,2H),1.35(s,9H)。
中间体122：6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301671
将6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(三氟甲烷磺酰氧基)苯甲酸甲酯(中间体123,0.05g)、N-(叔丁氧基羰基)乙二胺(0.048g)、乙酸钯(0.006g)、碳酸铯(0.065g)和(+/-)BINAP(0.034g)的甲苯(1.5ml)溶液搅拌并在氮气下在100℃加热20小时。在冷却之后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用10-35%的梯度洗脱来纯化以产生黄色树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(0.023g)。
NMR(CDCl3)δ7.68(m,3H),7.60(m,1H),7.50-7.45(m,3H),7.15(d,1H),6.7(d,1H),6.6(d,1H),4.65(s，2H),3.9(s,3H),3.05(m,2H),2.9(m,2H),1.4(s,9H)。
中间体123：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3yl)-2-(三氟甲烷磺酰氧基)苯甲酸甲酯
将三氟甲烷磺酸酐(0.28g)加入到冰冷的6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体114,0.09g)和吡啶(0.16g)的DCM(3ml)溶液中，并将所得到的混合物搅拌5小时。加入乙酸乙酯，并将有机层用1M HCl和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后通过相分离器过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用5-25%的梯度洗脱来纯化以产生无色油状的6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-三氟甲烷-磺酰氧基)苯甲酸甲酯(0.58g)，其静置时结晶以产生白色固体。
NMR(CDC13)δ7.75(dd,3H),7.65(m,1H),7.55-7.50(m,4H),7.3(d,1H),6.65(dd,1H,),4.85(s,2H),3.9(s,3H)。
中间体124：6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙氧基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸
将6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙氧基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体125,0.054g)加入到氢氧化锂一水合物(0.034g)的水(0.3ml)和二噁烷(1ml)溶液中，并将混合物搅拌并在130℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。将水层用甲酸酸化和用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干以产生6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙氧基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸(0.043g)。
NMR(CDCl3)δ7.9(t,1H),7.8(m，2H),7.6(d,1H),7.50(m,3H),7.5(m,1H),7.2(m,1H),6.8(d，1H),4.7(s,2H),3.85(s,2H),3.7(s,3H),2.95(m,2H),1.45(s,9H)。
中间体125：6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙氧基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301682
在0℃将三-正丁基膦(0.054g)滴加到冷却的偶氮二甲酸二异丙酯(0.065g)的干燥THF(1ml)溶液。将所得到的溶液升温至室温，持续10分钟，然后再冷却至0℃。滴加6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体114,0.05g)和N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.025g)在THF(1ml)中的混合物，并将反应混合物升温至室温和搅拌3小时。加入乙酸乙酯和水，并将有机层干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物(1∶3)洗脱来纯化以产生树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)乙氧基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(0.054g)。
LCMS(方法E)r/t 4.44(M+Na)552。
中间体126：6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301691
通过与中间体36相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(三氟甲烷磺酰氧基)苯甲酸甲酯(中间体127)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯开始制备。
LCMS(方法G)r/t 4.19(M+H)399。
中间体127：6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(三氟甲烷磺酰氧基)苯甲酸甲酯。
Figure BDA00001729639301692
通过与中间体123相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体110)开始制备白色固体。
NMR(CDCl3)δ7.7(m,2H),7.65(m,1H),7.5(t,2H),7.4(d,1H),7.3(s,1H),4.75(s,2H),3.85(s,3H),2.8(q,2H),1.3(t,3H)。
中间体128：6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-丙氧基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639301701
通过与实施例3相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)丙氧基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体129)开始制备。
LCMS(方法E)r/t 4.30(M+H)516。
中间体129：6-(苯磺酰基甲基)-2-[2-(N-叔丁氧基羰基氨基)丙氧基]-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301702
通过与中间体125相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体114)和2-(N-叔丁氧基羰基氨基)-1-丙醇开始制备白色固体。
NMR(CDCl3)δ7.8(s,1H),7.7(m,2H),7.65(m,1H)，7.5(m,3H),7.35(d,1H),7.0(d,1H),6.7(d,1H),4.8(br,1H),4.55(d,1H),4.5(d,1H),3.85(s,3H),3.6(m,2H),1.45(s,9H),1.15(d,3H)。
中间体130：6-苯磺酰基甲基-3-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301711
通过与中间体36相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(三氟甲烷磺酰氧基)苯甲酸甲酯(中间体127)和1-甲基-1H-吡唑-3-硼酸频哪醇酯开始制备。
NMR(CDC13)δ7.7(dd,2H),7.6(m,1H),7.45(t,2H),7.35(d,1H),7.3(d,1H),7.15(d,1H),6.2(d,1H),4.6(s,2H),3.9(s,3H),3.4(s,3H),2.65(q,2H),1.1(t,3H)。
中间体131：6-(苯磺酰基甲基)-2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301712
将10％钯碳(0.05g)加入到6-(苯磺酰基甲基)-2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙-1-炔-1-基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体132,0.22g)的乙醇(10ml)和THF(10ml)溶液中，并将混合物在室温在氢气气氛(气球)中搅拌60小时。将混合物通过Celite过滤，并将滤液蒸发至干。残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用25-60%的梯度洗脱来纯化以产生无色树胶状的6-(苯磺酰基甲基)-2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(0.115g)。
NMR(CDC13)δ7.7(d,2H),7.6(t,1H),7.45(m,4H),7.25(d,1H),7.15(d,1H)，6.45(dd，1H),4.5(s,2H),3.8(s,3H)，2.95(m,2H),2.65(m,2H),1.5(m,2H),1.4(s,9H)。
中间体132：6-(苯磺酰基甲基)-2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙-1-炔-1-基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301721
将6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(三氟甲烷磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(中间体123,0.756g)、N-Boc-炔丙胺(0.698g)、碘化铜(I)(0.014g)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.026g)加入到三乙胺(0.152g)的乙腈(10ml)溶液中，并将混合物在70℃在氮气下加热17小时。在冷却之后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法使用乙酸乙酯和DCM的混合物，使用0-10%的梯度洗脱来纯化。在蒸发适当的部分之后，所得到的残留物用***捣碎并通过过滤收集固体以产生白色固体状的6-(苯磺酰基甲基)-2-(3-叔丁氧基羰基氨基丙-1-炔-1-基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(0.225g)。
LCMS(方法G)r/t 4.69(M+H-Boc)410。
中间体133：6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸
Figure BDA00001729639301722
通过与中间体121相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体65)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ7.75(m,1H),7.7(m,3H),7.65(m,2H),6.95(s,1H),4.75(s,2H),3.8(s,3H)。
中间体134：2-(苯磺酰基甲基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301731
通过与实施例37相似的方式进行，由2-(苯磺酰基甲基)-5-溴苯甲酸甲酯(中间体63)和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.95(d,1H),7.7(dd,2H),7.6(d,1H),7.55(dd,2H),7.45(m,3H),6.35(d,1H)，5.1(s,2H),3.9(s,3H),3.8(s,3H)。
中间体135：2-(苯磺酰基甲基)萘-1-甲酸甲酯。
Figure BDA00001729639301732
将2-溴甲基萘-1-甲酸甲酯(中间体136,0.377g)、苯亚磺酸钠盐(0.416g)、碳酸氢钠(0.213g)在DMA(20ml)中的混合物在室温搅拌18小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用DCM和戊烷的混合物，使用30-70%的梯度洗脱来纯化以产生不透明树胶状的2-(苯磺酰基甲基)-萘-1-甲酸甲酯(0.158g)。
NMR(CDCl3)δ7.9(dd,1H),7.85(m,2H),7.65(m,2H),7.6(m,1H),7.55(dd,2H),7.45(m,2H),7.3(d,1H),4.75(s,2H),3.9(s,3H)。
中间体136：2-溴甲基萘-1-甲酸甲酯。
Figure BDA00001729639301733
将N-溴代琥珀酰亚胺(0.748g)加入到2-甲基萘-1-甲酸甲酯(0.7g)的乙腈(30ml)溶液，并将混合物回流加热。加入过氧化苯甲酰(0.093g)，并将反应混合物回流加热4小时。在冷却之后，加入乙酸乙酯，并将溶液用水洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用DCM和戊烷的混合物，使用7.5-25%的梯度洗脱来纯化以产生黄色固体状的2-溴甲基萘-1-甲酸甲酯(0.529g)。
NMR(CDCl3)δ7.9(dd,2H),7.55(m,2H),7.5(d,2H),4.7(s,2H),4.1(s,3H)。
中间体137：3-(呋喃-3-基)-6-(2-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
Figure BDA00001729639301741
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-6-(2-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体138)开始制备。
NMR(CDCl3)δ8.65(s,1H),7.95(dd,1H)，7.5(m,2H),7.45(d,1H),7.4(dd,1H),7.0(d,1H),6.95(m,2H),6.75(dd,1H),4.6(s,2H),3.9(s,3H),3.65(s,3H)。
中间体138：3-溴-6-(2-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
将3-溴-6-(2-羟基苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体139,0.288g)和50%过氧化氢(0.3ml)在乙酸(5ml)中的混合物在室温搅拌16小时，然后在90℃加热2小时。在冷却之后，将混合物蒸发至干。加入乙酸乙酯，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用20-45%的梯度洗脱来纯化以产生无色树胶状的3-溴-6-(2-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.258g)。
NMR(CDCl3)δ8.6(br,s,1H),7.55(d,1H),7.5(m,1H),7.4(dd,1H),6.95(m,2H),6.85(d,1H)，4.55(s,2H),3.9(s,3H),3.85(s,3H)。
中间体139：3-溴-6-(2-羟基苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301751
通过与中间体82相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和2-巯基苯酚开始制备，且没有进一步表征就被使用。
中间体140：3-(呋喃-3-基)-6-(3-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
Figure BDA00001729639301752
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-6-(3-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体141)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.9(dd,1H)7.5(t，1H),7.45(s,1H),7.35(t,1H),7.25(m,1H),7.15(t，1H),7.1(ddd,1H),7.05(d,1H),6.75(dd,1H),5.75(b r.s,1H),4.55(s,2H),3.85(s,3H),3.6(s,3H)。
中间体141：3-溴-6-(3-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301761
通过与中间体138相似的方式进行，由3-溴-6-(3-羟基苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体142)开始制备。
NMR(CDCl3)：7.6(d,1H),7.4(t,1H),7.25(m,1H),7.2(t,1H),7.1(ddd,1H),6.95(d,1H),5.65(br,s,1H),4.55(s,2H),3.9(s,3H),3.9(s,3H)。
中间体142：3-溴-6-(3-羟基苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301762
通过与中间体82相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和3-巯基苯酚开始制备且没有进一步表征就被使用。
中间体143：2-(苯磺酰基甲基)-5-(2-甲基呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301763
通过与实施例36相似的方式进行，由2-(苯磺酰基甲基)-5-溴苯甲酸甲酯(中间体63)和2-甲基呋喃-5-硼酸频哪醇酯开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.9(d,1H),7.7(m,2H),7.6(d,1H),7.5(m,3H),7.35(s,2H),6.55(d,1H),5.05(s,2H),3.75(s,3H),2.45(s,3H)。
中间体144：6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯
通过与实施例53相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸甲酯(中间体145)开始制备不透明固体。
NMR(CDCl3)δ7.75(m,2H),7.65(m,2H),7.5(t,3H),7.35(d,1H),7.3(d,1H),6.3(br,s,1H),4.6(s,2H),3.4(s,3H),2.6(q,2H),1.1(t,3H)。
中间体145：6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-[2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301772
通过与中间体36相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(三氟甲烷磺酰氧基)苯甲酸甲酯(中间体127)和1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯开始制备不透明泡沫，其在没有进一步表征的情况下就被使用。
中间体146：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(哌啶-1-基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301773
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-2-甲氧基-6-(哌啶-1-基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(中间体147)和呋喃-3-硼酸开始制备白色固体。
NMR(CDCl3)δ7.95(s,1H),7.5(m,2H),7.3(d,1H),6.8(dd,1H),4.35(s,2H),4.0(s,3H),3.7(s,3H),3.15(t,4H),1.55(d,6H)。
中间体147：3-溴-2-甲氧基-6-(哌啶-1-基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301781
将亚硫酰二氯(0.176g)和DMF(0.02g)的混合物加入到(4-溴-3-甲氧基-2-甲氧基羰基苯基)-甲磺酸钠盐(中间体148,0.134g)的DCM(5ml)溶液中，并将混合物加热至50℃，持续2小时。在冷却之后，将混合物过滤，且固体用甲苯洗涤。将滤液蒸发至干。将DCM和哌啶(0.157g)加入到所得到的残留物中，并将混合物在室温搅拌4小时。将混合物蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用5-20%的梯度洗脱来纯化以产生无色油状的3-溴-2-甲氧基-6-(哌啶-1-基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(0.150g)。
NMR(CDCl3)δ7.65(d,1H),7.15(d,1H),4.3(s,2H),3.95(s,3H),3.9(s,3H),3.15(t,4H),1.6(m,6H)。
中间体148：(4-溴-3-甲氧基-2-甲氧基羰基苯基)-甲磺酸钠盐
Figure BDA00001729639301782
将3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89,1.0g)和亚硫酸钠(0.445g)在乙醇(1ml)和水(10ml)中的混合物搅拌并回流加热2小时。在冷却之后，将混合物蒸发至干以产生白色固体状的(4-溴-3-甲氧基-2-甲氧基羰基苯基)-甲磺酸钠盐(1.07g)，其在没有进一步表征的情况下就被使用。
中间体149：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301791
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-2-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(中间体150)开始制备无色油。
NMR(CDCl3)δ7.95(dd,1H),7.5(dd,2H),7.4(s,1H),6.8(d,1H),4.4(s,2H),4.0(s,3H),3.7(s,3H),3.25(m,4H),1.9(m,4H)。
中间体150：3-溴-2-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301792
通过与中间体147相似的方式进行，由甲基(4-溴-3-甲氧基-2-甲氧基羰基苯基)-甲磺酸钠盐(中间体148)和吡咯烷开始制备白色固体。
NMR(CDCl3)δ7.65(d,1H),7.2(d,1H),4.35(s,2H),3.95(s,3H),3.9(s,3H),3.25(m,4H),1.9(m,4H)。
中间体151：6-[2-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
Figure BDA00001729639301793
通过与中间体192相似的方式进行，由6-(2-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体96)和Ν,Ν,-二乙基乙二胺开始制备褐色固体。
LCMS(方法G)r/t 3.31(M+H)501。
中间体152：6-(苯磺酰基甲基)-2-乙基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301801
将磷酸三钾(0.244g)、6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(三氟甲烷磺酰氧基)苯甲酸甲酯(中间体123,0.2g)在THF(2ml)和水(1ml)中的混合物密封在微波小瓶中并用氩气脱气。加入与DCM络合的氯化钯(II)dppf(0.02g)和三乙基硼烷(0.29ml)，并将混合物以微波在140℃加热15分钟。在冷却之后，加入乙酸乙酯和水，并将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用10-18%的梯度洗脱来纯化以产生白色固体状的6-(苯磺酰基甲基)-2-乙基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(0.092g)。
NMR(CDCl3)δ7.7(dd,2H),7.65(t,1H),7.55-7.45(m,4H),7.25(d,1H),7.15(d,1H),6.50(dd,1H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),6.7(q,2H),1.0(t,3H)。
中间体153：6-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301802
将3-(呋喃-3-基)-6-(2-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体137,0.081g)、碳酸铯(0.144g)和N-(2-溴乙基)-N，N,-二乙胺盐酸盐(0.058g)的DMF(5ml)溶液在室温搅拌。在完成反应之后，加入水和DCM，并将有机层分离，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用甲醇和DCM(1：19)的混合物洗脱来纯化以产生无色油状的6-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.101g)。
NMR(CDCl3)δ7.9(dd,1H),7.75(dd,1H),7.55(m,1H),7.45(t,1H),7.35(d，1H),7.1(d,1H),7.0(t,2H),6.7(dd,1H),4.85(s,2H),4.35(s,2H),3.95(s,3H),3.65(s,3H),3.1(s,2H),2.8(d,4H),1.15(t,6H)。
中间体154：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301811
将6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(三氟甲烷磺酰氧基)苯甲酸甲酯(中间体123,0.2g)、丙炔(0.174g)、碘化铜(I)(0.008g)和双-(三苯基膦)氯化钯(II)(0.029g)加入到微波小瓶中的二异丙胺(0.168g)的DMF(2ml)溶液中。将混合物用氩气脱气和然后以微波在100℃加热1小时。在冷却之后，加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。将有机层分离，用水洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用7-25%的梯度洗脱来纯化。将所得到的黄色树胶用***捣碎并通过过滤收集固体以产生白色固体状的6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(0.057g)。
NMR(CDC13)δ8.0(s,1H),7.7(dd,2H),7.6(d,1H)，7.5(m,3H),7.4(d,1H),7.2(d,1H),6.8(d,1H),4.5(s,2H),3.8(s,3H),2.05(s,3H)。
中间体155：2-(苯磺酰基甲基)-6-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301821
遵循中间体152的程序，从6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体65)和三乙基硼烷之间的反应分离。
NMR(CDC13)δ7.7(m,2H),7.6(m,1H),7.45(t,2H)，7.3(m,1H),6.95(d,1H),6.85(d,1H),4.55(s,2H),3.85(s,3H),3.8(d,3H)。
中间体156：6-(环己烷磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301822
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-6-(环己烷磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体157)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.9(s,1H),7.55(d,1H),7.5(t,1H)，7.3(d,1H),6.75(m,1H),4.35(s,2H),3.95(s,3H),3.7(s,3H),2.85(m,1H),2.1(d,2H),1.9(m,2H),1.7(m,1H),1.6-1.5(m,2H),1.25(m,3H)。
中间体157：3-溴-6-环己烷磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301823
通过与中间体138相似的方式进行，由3-溴-6-(环己基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体158)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.65(d,1H),7.15(d,1H),4.35(s,2H),3.95(s,3H),3.95(s,3H),2.85(m,1H),2.15(d,2H),1.95(d,2H),1.75(d,1H),1.6-1.5(m,2H),1.25(m,3H)。
中间体158：3-溴-6-(环己基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301831
通过与中间体82相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和环己硫醇开始制备且在没有进一步纯化的情况下就被使用。
中间体159：6-(苯磺酰基甲基)-2-(氨甲酰基甲氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00001729639301832
通过与中间体10相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(中间体120)和2-溴乙酰胺开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.8(s,1H),7.75(m,2H),7.65(d,1H),7.55(m,3H),7.4(d,1H),7.1(d,1H),6.7(dd,1H),4.55(s,2H),4.3(s,2H),1.6(s,9H)。
中间体160：(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301841
将(Z)-3-溴-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体161,0.163g)、呋喃-3-基硼酸(0.04g)、与DCM络合的氯化钯(II)dppf(0.025g)、碳酸铯(0.282g)在水(0.5ml)和二噁烷(3ml)中的混合物脱气和然后以微波在140℃加热10分钟。在冷却之后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用乙酸乙酯进一步萃取，并将组合的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用甲醇和DCM的混合物，使用0-5%的梯度洗脱来纯化以产生橙色油状的(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
NMR(CDCl3)δ7.9(dd,1H),7.9(dd,1H),7.5(t,1H),7.4(d,1H),7.2(dd,1H),7.05(m,2H),6.95(d,1H),6.75(dd,1H),6.15(dt,1H),4.55(s,2H)，3.95(s,3H),3.65(s,3H),3.25(d,2H),2.6(q,4H),1.0(t,6H)。
中间体161：(Z)-3-溴-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301842
通过与中间体5相似的方式进行，由(Z)-3-溴-6-((4-氟代-2-(3-羟基丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体162)开始制备。
NMR(CDC13)δ7.9(dd,1H),7.6(d,1H),7.1(m,2H),7.05(d,1H),6.85(d,1H)，6.2(m,1H),4.55(s,2H),3.95(s,3H),3.9(s,3H),3.25(d,2H),2.7(d,4H),1.1(t,6H)。
中间体162：(Z)-3-溴-6-((4-氟代-2-(3-羟基丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301851
将3-溴-6-(2-溴-4-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体163,0.916g)、3-三丁基甲锡烷基-(Z)-丙-2-烯-1-醇(根据Webb等人,Tetrahedron，2008,64,4778制备,0.833g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.085g)在甲苯(12ml)中的混合物用氩气脱气。加入三-叔丁基膦(1M，在甲苯中，0.20ml)，并将混合物再次脱气，然后加热至30℃，持续3小时。在冷却之后，将混合物用乙酸乙酯稀释并通过PTFE锥形物过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和包含1％三乙胺的戊烷的混合物，使用0-100%的梯度洗脱来纯化以产生黄色油状的(Z)-3-溴-6-((4-氟代-2-(3-羟基丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.198g)。
NMR(CDCl3)δ7.95(dd,1H),7.6(d,1H),7.1(dt,1H),7.05(s,1H),7.0(m,1H),6.95(d,1H),6.1(dt,1H),4.5(s,2H),4.25(dd,2H),3.9(s,3H),3.9(s,3H)。
中间体163：3-溴-6-(2-溴-4-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301852
通过与中间体61相似的方式进行，由3-溴-6-(2-溴-4-氟苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体164)开始制备无色油。
NMR(CDCl3)δ7.9(dd,1H),7.55(t,1H),7.5(d,1H),7.1(ddd,1H),6.95(d,1H),4.8(s,2H),3.95(s,3H),3.85(s,3H)。
中间体164：3-溴-6-(2-溴-4-氟苯基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301861
通过与中间体77相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和2-溴-4-氟苯硫酚开始制备且没有进一步表征就被使用。
中间体165：3-(呋喃-3-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301862
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体166)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.95(s,1H),7.55(d,1H),7.5(t,1H),7.4(d,1H),6.8(d,1H),4.4(br，s,1H),4.35(s,2H),4.0(s,3H),3.7(s,3H),3.45(m,2H),3.3(dd，1H),3.1(d,1H),2.05(s,1H),2.0(s,1H),1.95(m,1H)。
中间体166：3-溴-6-(3-羟基吡咯烷-1-基磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301871
通过与中间体147相似的方式进行，由甲基(4-溴-3-甲氧基-2-甲氧基羰基苯基)甲磺酸钠盐(中间体148,0.134g)和3-吡咯烷醇(0.12g)开始制备无色油。
NMR(CDCl3)δ7.65(d,1H),7.3(d,1H),4.4(br,s,1H),4.35(s,2H),4.0(s,3H),3.9(s,3H),3.45(m,1H),3.4(m,1H),3.3(dt,1H),3.15(dt，1H),2.4(s,1H),2.0(m,1H),1.95(m,1H)。
中间体167：3-[3-(苯磺酰基甲基)-2-羧基-6-(呋喃-3-基)-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
Figure BDA00001729639301872
通过与实施例3相似的方式进行，由3-[3-(苯磺酰基甲基)-6-(呋喃-3-基)-2-(甲氧基羰基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体168)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.8(m,3H),7.65(m,1H),7.55(m,3H),7.45(d,1H),7.15(d，1H),6.7(dd,1H),4.65(s,2H),4.55(m,1H),4.0(m,4H),1.45(s,9H)。
中间体168：3-[3-(苯磺酰基甲基)-6-(呋喃-3-基)-2-(甲氧基羰基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA00001729639301873
在0℃将三-正丁基膦(0.087g)滴加到偶氮二甲酸二异丙酯(0.099g)的干燥THF(2ml)溶液中。将混合物升温至室温，持续10分钟，然后再冷却至0°C。滴加6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体114,0.05g)和N-Boc-氮杂环丁-3-醇(0.045g)在THF(1ml)中的混合物，且然后将反应混合物升温至室温，持续10分钟，然后加热至55℃，持续6小时。在冷却之后，加入乙酸乙酯和水，并将有机层分离，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物(1：3)洗脱来纯化以产生树胶状的3-[3-(苯磺酰基甲基)-6-(呋喃-3-基)-2-(甲氧基羰基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.316g)。
NMR(CDC13)δ7.75(s,1H),7.7(m,2H),7.65(d,1H),7.5(m,3H),7.4(d,1H),7.1(d,1H),6.65(dd,1H),4.55(s,2H),4.45(t,1H),3.9(d,4H),3.85(s,3H),1.4(s,9H)。
中间体169：6-(二环[2.2.2]辛烷-2-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
Figure BDA00001729639301881
将6-(二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体170,0.26g)和钯碳(10%,0.01g)在THF(15ml)和乙醇(10ml)中的混合物在氢气气氛(气球)中搅拌1小时。将混合物通过Celite过滤，并将滤液蒸发至干。残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用10-50%的梯度洗脱来纯化以产生6-(二环[2.2.2]辛烷-2-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.029g)。
LCMS(方法G)r/t 4.68(M+H)419。
中间体170：6-(二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301891
通过与中间体36相似的方式进行，由6-(二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.95(dd，1H),7.55(s,1H),7.5(dd，1H),7.3(d,1H),6.8(dd，1H),6.35(t,1H),6.25(t,1H),4.25(s,2H),4.0(s,3H),3.7(s,3H),3.25(m,1H),3.1(m,1H),2.7(m,1H),1.9(ddd,1H),1.7(m,1H),1.6(m,1H),1.5(m,1H),1.35(m,1H),1.3(m,1H)。
中间体171：6-(二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301892
将3-溴-2-甲氧基-6-(乙烯基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(中间体172,0.5g)和环己二烯(0.343g)的甲苯(0.5ml)溶液密封在小瓶中并在125℃加热3天。在冷却之后，将混合物蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用10-40%的梯度洗脱来纯化以产生白色固体状的6-(二环[2.2.2]辛-5-烯-2-基磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.455g)。
NMR(CDCl3)δ7.65(d,1H),7.15(d,1H),6.4(t,1H)，6.25(t,1H),4.2(d,2H),3.95(s,3H),3.95(s,3H),3.25(m,1H),3.15(m,1H),2.75(m，1H),1.9(ddd,1H),1.65(m,1H),1.6(m,1H),1.5(m，1H),1.4-1.3(m，1H),1.3(m,1H)。
中间体172：3-溴-2-甲氧基-6-(乙烯基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301901
将3-溴-6-(2-羟基乙烷磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体173,0.68g)和甲磺酰氯(0.424g)加入到三乙胺(0.561g)的DCM(10ml)溶液中，并将所得到的混合物在冰浴搅拌1小时。加入DCM，并将溶液用水洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用10-40%的梯度洗脱来纯化以产生无色树胶状的3-溴-2-甲氧基-6-(乙烯基磺酰基甲基)苯甲酸甲酯(0.521g)，其在静置时结晶为白色固体。
NMR(CDCl3)δ7.65(d,1H),7.15(d,1H),6.55(dd，1H),6.3(d,1H),6.1(d,1H),4.35(s,2H),3.95(s,3H),3.9(s,3H)。
中间体173：3-溴-6-(2-羟基乙烷磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
通过与中间体138相似的方式进行，由3-溴-6-(2-羟基乙基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体174)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.65(d,1H),7.2(d,1H),4.45(s,2H),4.1(s,3H),3.95(s,3H),3.9(m,2H),3.2(t,2H)。
中间体174：3-溴-6-(2-羟基乙基硫代甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301911
通过与中间体82相似的方式进行，由3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89)和2-巯基乙醇开始制备。
NMR(CDC13)δ7.55(d,1H),7.05(d,1H),4.0(s,3H),3.9(s,3H),3.75(s,2H),3.65(t,2H),2.65(t,2H)。
中间体175：6-(二环[2.2.2]辛烷-2-基磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(四氢呋喃-3-基)苯甲酸甲酯。
Figure BDA00001729639301912
作为来自6-(二环[2.2.2]辛烷-2-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体169)的制备的副产物分离。
NMR(CDC13)δ7.4(d,1H),7.25(d,1H),4.3(t,2H),4.1(m,2H),3.95(s,3H)，3.9(q,1H),3.8(s,3H),3.75(m,1H),3.7(dd,1H),3.1(t,1H),2.4(m,1H),2.25(m,1H),2.15(s,1H),1.95(m,2H),1.8(m,2H),1.65(m,2H),1.5(s,2H),1.55-1.4(m,3H)。
中间体176：6-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301913
通过与中间体36相似的方式进行，由6-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体177)开始制备白色固体。
NMR(CDCl3)δ7.95(s,1H),7.55(d,2H),7.35(d,1H),6.8(s,1H),4.45(s,2H),4.0(s,3H),3.95(m,2H),3.7(s,3H),1.9(d,4H),1.4(t,4H)。
中间体177：6-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301921
将亚硫酰二氯(0.476g)和DMF(1M甲苯溶液，0.3ml)加入到(4-溴-3-甲氧基-2-甲氧基羰基苯基)甲磺酸钠盐(中间体148,0.316g)的甲苯(3ml)溶液中，并将混合物加热至75℃，持续2小时。将混合物冷却和过滤，且并固体用甲苯洗涤。并滤液蒸发至干。将7-氮杂二环[2.2.1]庚烷(从0.111g的盐酸盐分离)的DCM(30ml)溶液加入到所得到的残留物中，并将混合物在室温搅拌18小时。加入DCM和水，并将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用5-10%的梯度洗脱来纯化以产生无色油状的6-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.279g)。
NMR(CDCl3)δ7.65(d,1H),7.2(d,1H),4.4(s,2H),4.0(s,3H),4.0(m,2H),3.95(s,3H),1.85(d,4H),1.4(d,4H)。
中间体178：6-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301922
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-6-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体179)开始制备白色固体。
NMR(CDCl3)δ7.95(t,1H),7.55(d,1H),7.5(t,1H),7.3(d,1H),6.8(dd,1H)，4.4(s,2H),4.0(s,3H),3.7(s,3H),3.3(t,4H),2.0-1.9(m,4H)。
中间体179：3-溴-6-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301931
通过与中间体177相似的方式进行，由甲基(4-溴-3-甲氧基-2-甲氧基羰基苯基)-甲磺酸钠盐(中间体148)和4,4-二氟哌啶(从盐酸盐分离)开始制备白色固体。
NMR(CDCl3)δ7.7(d,1H),7.2(d,1H),4.35(s,2H),4.0(s,3H),3.95(s,3H),3.3(m,4H),2.0(m,4H)。
中间体180：6-(二环[2.2.1]庚-7-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301932
通过与中间体36相似的方式进行，由6-(二环[2.2.2]庚-7-基磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体181)和呋喃-3-基硼酸开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.95(m,1H),7.55(d,1H)，7.59(t,1H),7.35(d,1H),6.8(dd，1H),4.35(s,2H),3.95(s,3H),3.65(s,3H),3.0(s,1H),2.5(m，2H),2.15(m,2H)，1.6(m,2H),1.5(s,1H),1.25(m,3H)。
中间体181：6-(二环[2.2.1]庚烷-7-基磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯
通过与中间体138相似的方式进行，由6-(二环[2.2.1]庚-7-基硫代甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体182)开始制备。
LCMS(方法G)r/t 4.52(M+H)418。
中间体182：6-(二环[2.2.1]庚-7-基硫代甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
Figure BDA00001729639301942
将3-溴-6-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体89,0.338g)、二环[2.2.1]庚烷-7-硫醇(中间体183,0.148g)和碳酸钾(0.345g)在THF(5ml)的混合物搅拌并在60℃加热3天。在冷却之后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将有机层分离，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-10％的梯度洗脱来纯化以产生6-(二环[2.2.1]庚-7-基硫代甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.244g)。
NMR(CDCl3)δ7.55(d,1H),7.05(d,1H),3.95(s,3H),3.9(s,3H),3.7(s,2H),2.7(s,1H),2.05(m,2H),1.8(d,2H),1.55(m,2H),1.45(m,1H),1.25(m,1H),1.15(d,2H)。
中间体183：二环[2.2.1]庚烷-7-硫醇
Figure BDA00001729639301951
将7-苄基硫代二环[2.2.1]庚烷(0.301g)溶解在THF(1ml)中并冷却至-78℃。将氨气通入溶液中，然后将反应升温至-30℃，在30分钟内以多部分加入钠，并将混合物搅拌2小时。在升温至室温之后，加入戊烷和水。将混合物用2M HC1酸化，并将有机层分离，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干以产生淡黄色油状的二环[2.2.1]庚烷-7-硫醇(0.151g)。
NMR(CDCl3)δ2.95(d,1H),2.05(m,2H),1.9(m,2H),1.6(m,2H),1.4(d,1H),1.3(m,2H),1.25(m,1H)。
中间体184：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲基氨基苯甲酸甲酯。
Figure BDA00001729639301952
通过与中间体122相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(三氟甲烷磺酰氧基)-苯甲酸甲酯(中间体123)和2M甲胺在THF中开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.7(m,1H),7.7(m,2H),7.6(m,1H),7.5(t,1H),7.45(t,2H),7.15(d,1H),6.65(m,1H),6.6(d,1H),4.65(s,2H),3.9(s,3H),2.65(s,3H)。
中间体185：6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301961
通过与中间体36相似的方式进行，由6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体186)开始制备白色固体。
NMR(CDCl3)δ7.95(s,1H),7.5(m,2H),7.3(d,1H),6.8(d,1H),4.4(s,2H),4.05(m,2H),4.0(s,3H),3.7(s,3H),1.95(m,2H),1.65(d,4H),1.55(m,2H),1.45(m,2H)。
中间体186：6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301962
通过与中间体177相似的方式进行，由甲基(4-溴-3-甲氧基-2-甲氧基羰基苯基)-甲磺酸钠盐(中间体148)和8-氮杂二环[3.2.1]辛烷开始制备白色固体。
NMR(CDCl3)δ7.65(d,1H),7.15(d,1H),4.35(s,2H),4.05(m,2H),3.95(s，3H),3.9(s,3H),1.95(m,2H),1.7(m,4H),1.55(m,2H),1.45(m,2H)。
中间体187：2-(苯磺酰基甲基)-8-甲氧基萘-1-甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301963
通过与中间体4相似的方式进行，由2-(苯磺酰基甲基)-5-溴-8-甲氧基萘-1-甲酸甲酯(中间体188)开始制备白色固体。
NMR(CDCl3)δ7.8(d,1H),7.65(m,2H),7.6(m,2H),7.45(m,3H),7.4(d,IH,),6.85(t,1H),4.65(d,1H),4.45(s,1H),3.85(s,3H),3.75(s,3H)。
中间体188：2-(苯磺酰基甲基)-5-溴-8-甲氧基萘-1-甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301971
将5-溴-2-溴甲基-8-甲氧基萘-1-甲酸甲酯(中间体189,0.716g)、苯亚磺酸钠盐(0.68g)和碳酸氢钠(0.35g)在DMA(15ml)和水(3ml)中的混合物在50℃加热2小时。在冷却之后，加入水，并将混合物用***萃取。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-100%的梯度洗脱来纯化以产生油状的2-(苯磺酰基甲基)-5-溴-8-甲氧基萘-1-甲酸甲酯(0.236g)，其在静置时结晶。
LCMS(方法H)r/t 3.83(M+Na)471/473。
中间体189：5-溴-2-溴甲基-8-甲氧基萘-1-甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301972
通过与中间体89相似的方式进行，由8-甲氧基-2-甲基萘-1-甲酸甲酯(中间体190)开始制备。
NMR(CDCl3)δ8.25(d,1H),7.7(d,1H),6.8(s,1H),6.75(d,1H),4.65(d,1H),4.5(d,1H),4.0(s,3H),3.95(s,3H)。
中间体190：8-甲氧基-2-甲基萘-1-甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301981
将8-溴-2-甲基萘-1-甲酸甲酯(中间体191,1.0g)、甲醇钠(25％wt/甲醇溶液，5g)、碘化铜(0.37g)和吡啶(13ml)在甲醇(13ml)中的混合物搅拌并回流加热3天。在冷却之后，将混合物用水稀释，用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用1M HC1和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-25%的梯度洗脱来纯化以产生淡紫色油状的8-甲氧基-2-甲基萘-1-甲酸甲酯(0.33g)。
NMR(CDCl3)δ7.75(d,1H),7.4(m,1H),7.35(d,1H),7.3(m,1H),6.85(d,1H),4.0(s,3H),3.95(s,3H),2.45(s,3H)。
中间体191：8-溴-2-甲基萘-1-甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301982
将2-甲基萘-1-甲酸甲酯(5.6g)溶解在乙酸(12ml)和三氟乙酸(12ml)中，并在冰浴中冷却。将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(4.8g)以一部分加入，然后滴加浓硫酸。然后将混合物在0℃搅拌30分钟。加入乙酸钠(6.12g)，并将混合物在DCM和水之间分配。将有机层分离，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用DCM和戊烷的混合物，使用20-70%的梯度洗脱来纯化以产生无色油状的8-溴-2-甲基萘-1-甲酸甲酯(3.27g)。
NMR(CDCl3)d 7.85(dd,1H),7.8(m,2H),7.35(d,1H),7.3-7.2(m,1H),4.0(s,3H),2.5(s,3H)。
中间体192：6-[2-(3-二乙基氨基丙基氨基)-苯磺酰基-甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639301991
将6-(2-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体96,0.07g)的乙腈(2.2ml)溶液加入到微波小瓶中的N,N-二乙基-1,3-丙二胺(0.225g)的三乙胺(0.07g)溶液中。将混合物以微波在130℃加热2小时。在冷却之后，加入DCM和盐酸(1M)，并通过加入饱和碳酸氢钠水溶液来将pH调节至8。将混合物用DCM萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用DCM、甲醇、乙酸和水(350：20：3：2)的混合物洗脱来纯化以产生无色油状的6-[2-(3-二乙基氨基丙基氨基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.083g)。
(NMR(CDCl3)δ7.95(d,1H),7.55(m,1H),7.5(t,1H),7.45(m,1H),6.95(d，2H),6.75(m,1H)，6.7(m,1H),6.1(s,1H),4.55(s,2H),3.9(s,3H),3.65(s,3H),3.2(q,2H),3.05(m,4H),3.0(m,2H),2.15(s,2H),1.35(t,6H)。
中间体193：(Z)-2-(氰基甲氧基)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸叔丁酯
通过与中间体10相似的方式进行，由(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(中间体194)和溴乙腈开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.95(dd,1H),7.9(s,1H),7.55(t,1H),7.4(d,1H),7.15(m,3H),7.05(m，1H),6.75(d,1H),6.2(m,1H),4.6(s，2H),4.55(s,2H),3.4-3.25(br,2H)，2.75-2.55(br,4H),1.7(s,9H),1.05(m,6H)。
中间体194：(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00001729639302001
通过与中间体120相似的方式进行，由(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸(中间体195,0.093g)开始制备无色树胶。
NMR(CDCl3)δ12.3(s,1H),8.15(dd,1H)，7.6(dd,1H),7.45(t,1H),7.3(,d IH),7.2(s,2H),6.9(dt,1H),6.7(dd,1H),6.15(dt,1H),6.05(d,1H),4.95(s,2H),3.25(dd,2H),2.55(q,4H),1.7(s,9H),1.0(t,6H)。
中间体195：(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸
Figure BDA00001729639302002
通过与中间体121相似的方式进行，由(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体196)开始制备。
LCMS(方法H)r/t 2.97(M+H)488。
中间体196：(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基苯甲酸甲酯
通过与中间体160相似的方式进行，由(Z)-3-溴-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯(中间体197)和呋喃-3-硼酸开始制备。
NMR(CDCl3)δ8.2(dd,1H),7.7(dd,1H),7.5(t,1H),7.4(d,1H),7.25(dd,1H),7.15(d，1H),7.0(dt,1H),6.75(dd,1H),6.35(d,1H),6.15(dt，1H),4.9(s,2H),4.05(s,3H),3.3(d,2H),2.6(q,4H),1.05(t,6H)。
中间体197：(Z)-3-溴-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯
将氯化铝(0.303g)加入到搅拌的(Z)-3-溴-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体161,0.528g)和N,N-二甲基苯胺(0.915g)的DCM(20ml)溶液。将所得到的混合物搅拌3小时，然后加入冰、水和DCM的混合物。将有机层分离，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用甲醇和DCM的混合物，使用0-6%的梯度洗脱来纯化以产生淡紫色油状的(Z)-3-溴-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯(0.514g)。
NMR(CDCl3)δ7.75(dd,1H),7.5(d,1H),7.15(br,s,1H),7.05(m,2H),6.3(d,1H),6.15(br,s,1H),4.85(s,2H),4.05(s,3H),3.35(m,2H),2.7(br,s,4H),1.1(s,6H)。
中间体198：(Z)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-((2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639302021
通过与中间体160相似的方式进行，由(Z)-3-溴-2-甲氧基-6-((2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯(中间体199)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.9(s,1H),7.85(m,1H),7.6(t,1H),7.5(t,1H),7.4(t,3H),7.15(d,1H),6.9(d，1H),6.75(m,1H)，6.15(m,1H),4.55(s,2H),3.95(s，3H),3.65(s,3H)，3.2(m,2H),2.45(m,4H),1.6(m,4H),1.4(m,2H)。
中间体199：(Z)-3-溴-2-甲氧基-6-((2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639302022
将四溴化碳(0.291g)加入到(Z)3-溴-6-((2-(3-羟基丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体60，0.322g)和三苯基膦(0.229g)的DCM(12ml)溶液中，并将所得到的溶液在室温搅拌4小时。将混合物蒸发至干，并加入哌啶(0.72ml)和THF(9ml)。将混合物搅拌3小时，然后蒸发至干。残留物通过硅胶色谱法，使用甲醇和DCM的混合物，使用0-3％的梯度洗脱来纯化以产生浑浊油状的(Z)-3-溴-2-甲氧基-6-((2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)苯甲酸甲酯(0.211g)。
NMR(CDCl3)δ7.9(dd,1H),7.65(t,1H),7.55-7.3(m，3H),7.15(d,1H),6.8(d,1H),6.2(m,1H),4.55(s,2H),4.0(s,3H),3.95(s,2H),3.9(s,3H),3.2(d,2H),2.5(s,4H),1.65(m,2H),1.45(m,2H)。
中间体200：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639302031
通过与中间体160相似的方式进行，使用THF代替二噁烷，由6-(苯磺酰基甲基)-3-碘-2,4-二甲氧基苯甲酸乙酯(中间体201)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.85(dd,1H),7.7(m,2H),7.65(m,1H),7.5(m,1H),7.5(m,2H),6.9(dd,1H),6.65(s,1H),4.6(s,2H),4.3(m,2H),3.8(s,3H),3.5(s,3H),1.35(m,3H)。
中间体201：6-(苯磺酰基甲基)-3-碘-2,4-二甲氧基苯甲酸乙酯
通过与中间体85相似的方式进行，由6-溴甲基-3-碘-2,4-二甲氧基苯甲酸乙酯(中间体202)开始制备。
NMR(CDC13)δ7.7(m,2H),7.65(m,1H),7.5(m,2H),6.6(s,1H),4.6(d,2H),4.25(q,2H),3.85(d,3H),3.8(s,3H),1.35(t,3H)。
中间体202：6-溴甲基-3-碘-2,4-二甲氧基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639302041
通过与中间体87相似的方式进行，由3-碘-2,4-二甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯(中间体203)开始制备。
NMR(CDCl3)δ6.5(s,1H),4.55(d,2H),4.45(m,2H),3.9(s,3H),3.9(s,3H),1.35(d,3H)。
中间体203：3-碘-2,4-二甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639302042
将2,4-二羟基-3-碘-6-甲基苯甲酸乙酯(中间体204,0.144g)、硫酸二甲酯(0.085ml)和碳酸钾(0.185g)在丙酮(10ml)中的混合物加热回流2.5小时。在冷却之后，将混合物过滤，并将滤液蒸发至干。将残留物在DCM和水之间分配，并将有机层通过相分离器过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-20％的梯度洗脱来纯化以产生3-碘-2,4-二甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯(0.158g)。
NMR(CDCl3)δ6.45(s,1H),4.4(q,2H),3.9(s,3H),3.85(s,3H),2.35(d,3H),1.4(t,3H)。
中间体204：2,4-二羟基-3-碘-6-甲基苯甲酸乙酯
Figure BDA00001729639302051
将2,4-二羟基-6-甲基苯甲酸乙酯(0.25g)、苄基三甲基氯化铵(0.48g)和碳酸氢钾(0.825g)在DCM中的混合物在室温搅拌18小时。加入另外的DCM，并将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用5-20%的梯度洗脱来纯化以产生白色固体状的2,4-二羟基-3-碘-6-甲基苯甲酸乙酯(0.16g)。
NMR(DMSO-d6)δ12.25(br，s,1H),11.1(br,s,1H),6.35(d,1H),4.35(q,2H),2.4(s,3H),1.35(t,3H)。
中间体205：6-[2-(2-二乙基氨基甲基氮杂环丁-1-基)-苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639302052
将三乙胺(0.762ml)加入到6-(2-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体96,0.0657g)和2-二乙基氨基甲基氮杂环丁烷二盐酸盐(中间体206,0.314g)的乙腈(10ml)溶液中，并将混合物密封在微波小瓶中并以微波在140℃加热3小时。将混合物冷却至室温和蒸发至干。将DCM和水加入到残留物中，并通过加入1M HCl将pH调节至6。将有机层分离，用水洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用DCM：甲醇：乙酸：水(350：20∶3：2)的混合物洗脱来纯化以产生褐色树胶状的6-[2-(2-二乙基氨基甲基氮杂环丁-1-基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.051g)。
NMR(CDC13)δ7.9(m,2H),7.55(m,1H),7.5(t,2H)，7.35(d,1H),7.2(d,1H),6.9(d,1H),6.75(dd,1H),4.9(q,2H),3.95(s,3H),3.65(s,3H),3.55(m,1H),3.5(m,2H),3.35(m,2H),2.85(m,4H),2.05(s,2H),1.15(m,6H)。
中间体206：2-二乙基氨基甲基氮杂环丁烷二盐酸盐
Figure BDA00001729639302061
通过与实施例38相似的方式进行，由2-二乙基氨基甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体207)开始制备。
NMR(DMSO-d6)δ4.9(s，1H),3.9(m,2H),3.75(m,1H),3.45(m,1H),3.15(m,4H),2.5(m,1H),2.35(t,1H),1.25(dt,6H)。
中间体207：2-二乙基氨基甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将2-二乙基氨甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.614g)的THF(15ml)溶液在冰/水浴中冷却，并在15分钟内滴加硼烷/THF复合物(1M，在THF中,7.68ml)。然后将混合物升温至室温并搅拌另外的18小时。将混合物蒸发至干，并加入乙醇和水(9：1,20ml)。然后将反应混合物回流加热3小时。在冷却之后，将反应混合物蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用DCM：甲醇：乙酸：水的混合物，使用350：20：3：2至120：15：3：2的梯度洗脱来纯化以产生黄色油状的2-二乙基氨基甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.47g)。
NMR(CDCl3)δ4.4(s,1H),3.8(m,2H),3.1(s,1H),2.8(m,1H),2.8(s,4H),2.35(m,1H),2.1(d,1H),1.45(s,9H),1.15(t,6H)。
中间体208：2-二乙基氨甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将二乙胺(0.453g)、氮杂环丁烷-1,2-二甲酸-1-叔丁酯(中间体209,0.891g)、HATU(2.53g)和DIPEA(1.72g)的乙腈(20ml)溶液在室温在氩气下搅拌4小时。将混合物蒸发至干，并将乙酸乙酯加入到残留物中。将溶液用1M NaOH、盐水和水洗涤，然后干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用甲醇和DCM的混合物，使用0-4%的梯度洗脱来纯化以产生浅褐色油状的2-二乙基氨甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.733g)。
NMR(CDCl3)δ4.9(dd,1H),4.1(m,1H),3.85(dt,1H),3.4(m,4H),3.2(dt,1H),2.4(m,1H),1.45(s,9H),1.2(dt，6H)。
中间体209：氮杂环丁烷-1,2-二甲酸-1-叔丁酯
Figure BDA00001729639302072
将氮杂环丁烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.0g)加入到氢氧化锂一水合物(0.586g)的水(6ml)和二噁烷(12ml)溶液中，并将所得到的混合物在室温搅拌2.5小时。将混合物蒸发至干，并将冰冷的1M HCl加入到冷却的残留物中。加入DCM，并将有机层分离和用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干以产生无色油状的氮杂环丁烷-1,2-二甲酸-1-叔丁酯(0.925g)。
NMR(CDC13)δ4.8(s,1H),3.9(q，1H),3.85(s,1H),2.55(s,1H),2.4(s,1H),1.45(s,9H)。
中间体210：5-(苯磺酰基甲基)-8-(呋喃-3-基)-1,2-二氢-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮
Figure BDA00001729639302081
在60℃将甲醛(0.138ml)滴加到2-氨基-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸(中间体211,0.116g)的甲醇(4ml)溶液，并将所得到的混合物在该温度搅拌0.5小时。在冷却之后，将混合物通过相分离器过滤，并将滤液蒸发至干。将残留物用***捣碎并通过过滤收集固体以产生白色固体状的5-(苯磺酰基甲基)-8-(呋喃-3-基)-1,2-二氢-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(0.118g)。
NMR(CDC13)δ7.85(dd,2H),7.7(t,1H),7.65(m,1H),7.55(t,1H),7.5(t,2H),7.45(d,1H),7.1(d,1H),6.6(dd,1H),5.25(s,2H),4.95(s,2H)。
中间体211：2-氨基-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸
Figure BDA00001729639302082
通过与中间体121相似的方式进行，由2-氨基-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体212)开始制备黄色泡沫。
NMR(CDCl3)δ7.75(d,2H),7.65(s,1H),7.55(s,1H),7.5(t,2H),7.25(s,1H),7.15(d,1H),6.6(s,1H),6.5(d,1H),4.9(s,2H)。
中间体212：2-氨基-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639302083
通过与中间体131相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-2-苄基氨基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(中间体213)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.7(dd,2H),7.6(m,2H),7.55(t,1H)，7.5-7.45(m,2H),7.05(d，1H),6.55(dd,1H),6.35(d,1H),4.8(s,2H),3.9(s,3H)。
中间体213：6-(苯磺酰基甲基)-2-苄基氨基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639302091
通过与中间体122相似的方式进行，由6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(三氟甲烷磺酰氧基)苯甲酸甲酯(中间体123)和苄胺开始制备黄色树胶。
NMR(CDCl3)δ7.75(dd,1H),7.7(d,1H),7.65(d,1H),7.6(m,2H),7.5(t,1H),7.45(m,2H),7.25(m,2H),7.2(d,1H),7.05(dd,2H),6.7(dd,1H),6.65(d，1H),4.65(s,2H),3.95(s,2H),3.75(s,3H)。
中间体214：6-(呋喃-3-基)-5-甲氧基-2-氧代-2-苯基-1H-2λ*6*-苯并[d][l,2]噻嗪-4-酮
Figure BDA00001729639302092
将碳酸钾(1.38g)加入到搅拌的3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-{[S-苯基-N-(三氟乙酰基)砜亚氨基]甲基)苯甲酸甲酯(中间体215)的甲醇(20ml)溶液中，并将所得到的混合物在室温搅拌1小时。将混合物蒸发至干，并将乙酸乙酯和水加入到残留物。将有机层分离，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用20-70%的梯度洗脱来纯化。将分离的产物用***捣碎并通过过滤收集固体以产生白色固体状的6-(呋喃-3-基)-5-甲氧基-2-氧代-2-苯基-1H-2-λ*6*-苯并[d][l，2]噻嗪-4-酮(0.23g)。
LCMS(方法G)r/t 3.78(M+H)354。
中间体215：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-{[S-苯基-N-(三氟乙酰基)砜亚氨基]甲基}苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639302101
将6-(苯亚磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(中间体216,0.920g)、三氟乙酰胺(0.56g)、氧化镁(0.40g)、二乙酸碘苯(1.20g)和乙酸铑(II)二聚物(0.030g)在DCM(20mL)中的混合物在室温搅拌22小时。将混合物过滤，并将滤液蒸发至干。残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷，使用10-40％的梯度洗脱来纯化以产生无色树胶状的3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-{[S-苯基-N-(三氟乙酰基)砜亚氨基]甲基}苯甲酸甲酯(0.46g)。
NMR(CDCl3)d 7.95(dd,1H),7.7(m,3H),7.6(m,2H),7.5(t,1H),7.5(d,1H),7.05(d,1H),6.75(dd,1H),5.2(d,1H),4.85(d，1H),3.85(s,3H),3.6(s,3H)。
中间体216：6-(苯亚磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639302102
通过与中间体2相似的方式进行，由3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-苯基硫代苯甲酸甲酯(中间体217)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.95(t,1H),7.5(m,6H),7.4(d,1H),6.9(d,1H),6.75(dd,1H),4.1(m,2H),3.95(s,3H),3.65(s,3H)。
中间体217：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(苯基硫代甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA00001729639302111
通过与中间体36相似的方式进行，由3-溴-2-甲氧基-6-(苯基硫代甲基)-苯甲酸甲酯(中间体80)开始制备且没有进一步表征就被使用。
中间体218：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-[(N-甲基-S-苯基砜亚氨基)甲基]苯甲酸叔丁酯
将3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-[(S-苯基砜亚氨基)甲基]苯甲酸叔丁酯(中间体219,0.16g)、三甲基氧鎓四氟硼酸盐(0.12g)和碳酸钾(0.21g)在DCM(15ml)中的混合物搅拌2小时。将水加入到混合物中，并将有机层分离，干燥(NaSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用10-80%的梯度洗脱来纯化，以产生无色树胶状的3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-[(N-甲基-S-苯基砜亚氨基)甲基]苯甲酸叔丁酯(0.11g)。
NMR(CDCl3)δ7.9(t,1H),7.7(d,2H),7.6(d,1H),7.5(m,3H),7.35(d,1H),7.1(d,1H),6.75(dd,1H)，4.7-4.6(m,1H),4.55(m,1H),3.6(s,3H),2.75(s,3H),1.6(s,9H)。
中间体219：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-[(S-苯基砜亚氨基)甲基]苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00001729639302121
通过与中间体214相似的方式进行，由3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-{[S-苯基-N-(三氟乙酰基)砜亚氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯(中间体220)开始制备。
NMR(CDCl3)δ7.95(s,2H),7.9(s,1H),7.65(t,1H),7.55(d,2H),7.5(t,1H),7.4(d,1H),7.0(d,1H),6.75(m,1H),4.5(m,2H),3.65(s,3H),1.65(s,9H)。
中间体220：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-{[S-苯基-N-(三氟乙酰基)砜亚氨基]甲基}苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00001729639302122
通过与中间体215相似的方式进行，由6-(苯亚磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(中间体221)开始制备。
LCMS(方法G)r/t 4.87(M+H)524。
中间体221：6-(苯亚磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00001729639302123
通过与中间体2相似的方式进行，由3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(苯基硫代甲基)苯甲酸叔丁酯(中间体222)开始制备。
LCMS(方法G)r/t 4.76(M+H)413。
中间体222：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(苯基硫代甲基)苯甲酸叔丁酯
Figure BDA00001729639302131
将浓硫酸(0.31g)加入到密封小瓶中的搅拌的硫酸镁(1.31g)的DCM(10ml)悬浮液中，并将混合物搅拌5分钟，之后加入3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(苯基硫代甲基)苯甲酸(中间体223,0.96g)的DCM(8ml)和叔丁醇(1.03g)溶液。将混合物在密封管中搅拌48小时。将DCM和饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中，并将有机层分离，干燥(Na2SO4)和过滤。将滤液蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-100%的梯度洗脱来纯化，以产生无色树胶状的3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(苯基硫代甲基)苯甲酸叔丁酯(0.67g)。
LCMS(方法G)r/t 5.32(M+Na)419。
中间体223：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(苯基硫代甲基)苯甲酸
Figure BDA00001729639302132
通过与实施例3相似的方式进行，由在没有进一步表征的情况下就被使用的3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(苯基硫代甲基)苯甲酸甲酯(中间体217)开始制备。
中间体224：6-[(N-氰基-S-苯基砜亚氨基)甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸苄酯
Figure BDA00001729639302141
通过与中间体2相似的方式进行，由6-[(N-氰基-S-苯基砜亚氨基)甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸苄酯(中间体225)开始制备。
LCMS(方法G)r/t 4.17(M+H)487。
中间体225：6-[(N-氰基-S-苯基砜亚氨基)甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸苄酯
将3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(苯基硫代甲基)苯甲酸苄酯(中间体226,0.96g)、氨腈(0.19g)和二乙酸碘苯(0.79g)的乙腈(20ml)溶液搅拌16小时。将混合物蒸发至干，且残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和DCM，使用0-5%的梯度洗脱来纯化，以产生无色树胶状的6-[(N-氰基-S-苯基砜亚氨基)甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸苄酯(0.17g)。
NMR(CDCl3)δ7.95(dd，1H),7.6(m,3H),7.5(m,6H),7.4(m,3H),7.15(d，1H),6.75(dd,1H),5.45(m,2H),4.5(d,1H),4.25(d,1H),3.6(s,3H)。
中间体226：3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(苯基硫代甲基)苯甲酸苄酯
将3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(苯基硫代甲基)苯甲酸(中间体223,0.83g)、苄基溴(0.46g)和碳酸钾(0.55g)的THF(15ml)溶液加热至60℃，持续8小时。在冷却之后，将混合物过滤，并将滤液蒸发至干。残留物通过硅胶色谱法，使用乙酸乙酯和环己烷的混合物，使用0-10％的梯度洗脱来纯化以产生白色固体状的3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(苯基硫代甲基)-苯甲酸苄酯(0.96g)。
NMR(CDCl3)δ7.9(dd,1H),7.5(d,1H),7.45(m,2H),7.35(m,5H),7.25(dd,2H),7.23(m,1H),7.2(m,1H),7.05(d,1H),6.75(dd,1H),5.4(s,2H),4.1(s,2H),3.6(s,3H)。
实施例97：生物学活性
使用以下测定来测试化合物抑制重组人MetAP2活性的能力。
将在Sf9细胞中表达，随后进行亲和纯化和EDTA处理以除去内源性活性部位阳离子的人重组Flag-MetAP2对MnCl2渗析以产生用于测定的锰酶。测定在25℃在包含100mM NaCl的50mM HEPES缓冲液(pH 7.5)中在0.75mM蛋氨酸-丙氨酸-丝氨酸(MAS)底物和50μg/ml氨基酸氧化酶的存在下使用纯化的MetAP2稀释来进行30分钟，产生了约50,000RFU对照活性。对底物被MetAP2分解和游离蛋氨酸被氨基酸氧化酶氧化进行探测并使用由与探测在氧化步骤期间释放的H2O2的辣根过氧化物酶组合的Amplex red(10-乙酰基-3,7-二羟基吩噁嗪)产生的荧光来量化。荧光信号使用多孔荧光计来探测。在加入测定缓冲液之前，将化合物在DMSO中稀释，测定的最终DMSO浓度是1%。
IC50被定义为给定化合物实现50%对照抑制的浓度。IC50值使用XLfit软件包(版本2.0.5)来计算。
本发明的化合物在该实施例的测定中证明了活性，如下表中指出的，其中A表示IC50<0.2μΜ，B表示在0.2μΜ和2μΜ之间的IC50，且C表示IC50>2μΜ。
Figure BDA00001729639302161
Figure BDA00001729639302171
Figure BDA00001729639302181
Figure BDA00001729639302191
Figure BDA00001729639302201
Figure BDA00001729639302211
通过引用并入
本文所提及的包括在下面列出的那些项目的所有出版物和专利，为了所有的目的，据此通过引用以其整体并入，如同每一个单个公布或专利被特别地和单独地通过引用并入一样。在冲突的情况下，将以包括本文的任何定义的本申请为准。
等效方案
尽管已经讨论了主题发明的具体实施方案，但上面说明书是说明性的而不是限制性的。在阅读该说明书之后，本发明的许多变化形式对本领域技术人员来说将变得明显。本发明的全部范围应通过参考权利要求连同其等效方案的全部范围和说明书连同这样的变化形式来确定。
除非另外指出，否则在说明书和权利要求中使用的表达成分的量、反应条件等等的所有数字应被理解为在所有的情况下由术语“约”修饰。因此，除非相反地指出，否则在该说明书和所附的权利要求中阐明的数值参数是近似值，其可以根据由本发明寻求获得的所需性质而变化。

Claims (58)

1.一种由以下表示的化合物：
Figure FDA00001729639200011
和其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药，其中
B选自由键或(CR9R10)p组成的组，其中p是1或2；
A是选自由苯基、具有选自S、N或O的1、2或3个杂原子的5-6元杂芳基、C3-6环烷基、4-7元杂环、桥接的6-10元杂环和桥接的6-10元环烷基组成的组的环；
R1选自由以下组成的组：
氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基、RfRgN-、RfRgN-羰基、RfRgN-羰基-N(Ra)-、RfRgNSO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基-羰基-N(Ra)-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷基-、苯基-C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷基和杂环基-C1-6烷氧基，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，且其中所述苯基或杂芳基任选地被选自Rb的一个或多个取代基取代；其中所述杂环基是任选地被选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团Rd取代；且其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6烯氧基和C3-6炔氧基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代，且其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷基-S(O)2-、C3-6环烷基C1-4烷基-、C3-6环烷基C1-4烷氧基-、RfRgN-羰基、苯基-C1-6烷基-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷氧基-、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷基-和杂环基-C1-6烷氧基，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子且任选地被选自Rb的一个或多个取代基取代的5-6元单环；其中所述杂环基是任选地被选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团Rd取代，且其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基或C3-6炔氧基可以任选地被选自卤素、羟基、RaRa’N-或氰基的一个或多个取代基取代，且C3-6环烷基和C3-6环烷氧基可以任选地被选自卤素、羟基、RaRa’N-、氰基和C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或
R1和R2可以与它们连接的碳结合在一起形成任选地具有选自O、NRh或S(O)r的1、2或3个杂原子的5-7元饱和的、部分不饱和的或不饱和的环，其中r是0、1或2，其中所形成的5-7元环任选地在碳上被一个或多个基团Re取代，且其中所形成的环可以任选地被选自-O-、CH2、-(CH2)2-、顺式-CH=CH-、NRh或-CH2NRh-的部分桥接；
且其中如果R1是氢，则R2可以不是氢；
R3选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基组成的组，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；
R4选自由氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w、RfRgN-、RfRgN-羰基、RfRgN-羰基-N(Ra)-、RfRgNSO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧基-羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基或C3-6炔氧基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代，且其中C3-6环烷基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代；
m是1或2；
R5在每次出现时，独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基或RfRgN-组成的组，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；
R6选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、RfRgN-、RfRgN-羰基-、RfRgN-羰基-N(Ra)-、RfRgN-SO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基磺酰基N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷基-、苯基-C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂环基-C1-6烷基-和杂环基-C1-6烷氧基-组成的组，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子且任选地被选自Rb的一个或多个取代基取代的5-6元单环；其中所述杂环基是任选地被选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团Rd取代，且其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被Rp’取代，其中C2-6烯基和C2-6炔基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；且其中C3-6环烷基或C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代；
R7和R8独立地选自由氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基和C3-6环烷基组成的组，其中C2-6烯基、C3-6炔基任选地被Rp取代，其中C1-6烷基任选地被Rp’取代；且其中C3-6环烷基任选地被Rp”取代；或R7和R8与它们连接的碳合在一起形成可以任选地具有选自N(Rh)、O或S(O)r的一个基团的环丙基环或4-6元环，其中r是0、1或2；
R9和R10独立地选自由氢、C1-6烷氧基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基和C3-6环烷基组成的组，其中C2-6烯基、C3-6炔基任选地被Rp取代，C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被Rp’取代；且C3-6环烷基任选地被Rp”取代；或R9和R10与它们连接的碳合在一起形成可以任选地具有选自N(Rh)、O或S(O)r的一个基团的环丙基环或4-6元环，其中r是0、1或2；
W是-S(O)n-或-S(O)(NR11)-；
n是1或2；
R11选自由H、C1-3烷基、CN组成的组；
q是0、1、2或3；
Ra和Ra’在每次出现时，独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组，或Ra和Ra’当它们一起出现时可以形成4-6元杂环，其中C1-6烷基可以任选地被选自由卤素、氧代和羟基组成的组的一个或多个取代基取代，且其中所述杂环可以任选地被选自由卤素、烷基、氧代或羟基组成的组的一个或多个取代基取代；
Rb在每次出现时，独立地选自由卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)羰基、RaRa’N-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-和C1-6烷基-羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-6烯基、C3-6炔基或C1-6烷氧基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代，且其中C1-6烷基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；
Rc在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、氧代、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-NRa-、C1-6烷基C3-6环烷基-、C3-6环烷基C1-6烷基、RaRa’N-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)组成的组，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基可以任选地被Rt取代；
Rd在每次出现时，独立地选自由C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基组成的组，其中C1-6烷基任选地被选自卤素、羟基和RaRa’N-的一个或多个取代基取代；
Re在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、卤素、氧代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-4烷氧基-、其中w是0、1或2的C1-4烷基-S(O)w-、RaRa’N-、RaRa’N-羰基、RaRa’N-羰基-N(Ra)-、RaRaN-SO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-、C1-4烷氧基羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-4烯基和C2-4炔基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C1-4烷基和C1-4烷氧基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；且其中C3-6环烷基或C3-6环烷氧基可以任选地被Rp”取代；
Rf和Rg在每次出现时，独立地选自由氢、任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代的C1-4烷基和任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代的C3-6环烷基组成的组，
或Rf和Rg与它们连接的氮合在一起形成任选地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的4-7元杂环基：卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、RaRa’N-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)，且其中C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-组成的组的至少一个或多个取代基取代；
Rp在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基和其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-组成的组；
Rp’在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)w-和C3-6环烷基组成的组，其中w是0、1或2，且其中C3-6环烷基任选地被Rp”取代；
Rp”在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)w和C1-6烷基组成的组，其中w是0、1或2，且C1-6烷基任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；
Rt独立地选自由RaRa’N-、卤素、氰基、羟基和C1-6烷氧基组成的组；
Rh独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6烯基(其中任何不饱和键不直接连接于氮)、C3-6炔基(其中任何不饱和键不直接连接于氮)、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-和C1-6烷基-N(Ra)羰基组成的组，其中C1-6烷基任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；其中C3-6烯基和C3-6炔基任选地被选自Rp的至少一个取代基取代，且其中C3-6环烷基任选地被选自Rp”的至少一个取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是苯基或吡啶基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是苯基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A是2-吡啶基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A是哌啶基或吡咯烷基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中B是键。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中m是1。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中W是-S(O)2-。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中W是-S(O)(NR11)-。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2选自由卤素、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基、5-6元单环杂芳基或C4-6杂环基组成的组。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R2选自由呋喃基、呋咱基、咪唑基、噻唑基；噻吩基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、***基或噁唑基组成的组。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2选自由呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噻唑基、异噁唑基或噁唑基组成的组。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R2选自呋喃基和异噻唑基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R2选自3-呋喃基和5-异噻唑基。
15.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R2选自由甲基、乙基、丙基或环丙基组成的组。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R2是乙基。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R1是H或C1-4烷氧基。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R1是C1-4-烷基氨基。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被选自由Cl或F组成的组的一个、两个或三个取代基取代的甲氧基或乙氧基。
20.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中R1是任选地被羟基、氰基或-NH2取代的C1-4烷氧基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R1是氰基甲氧基或氰基甲基氨基。
22.由以下表示的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物：
Figure FDA00001729639200081
其中
Z1是CR5且Z2是CR6，或Z1是N且Z2是CR6，或Z2是N且Z1是CR5；
R1选自由氢、卤素、羟基、氰基、RfRgN-、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基组成的组，其中C1-4烷基和C1-4烷氧基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代，且其中C3-6环烷基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代；
R2选自由氢、卤素、羟基、氰基、RfRgN-、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、具有选自O、S或N的一个或两个杂原子的五元单环杂芳基、以及4-5元杂环基组成的组，其中所述杂芳基任选地被一个或多个基团Rb取代；且其中所述杂环基任选地被Rc取代；
R3选自H或卤素；
R4选自由H、卤素、羟基或甲基组成的组；且
R5在每次出现时，独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基或C1-4烷氧基组成的组，其中C1-4烷基或C1-4烷氧基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代，且其中C3-6环烷基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R1选自H、羟基、或任选地被氰基、NH2或羟基取代的C1-4烷氧基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R1是任选地被选自Cl或F的一个、两个或三个取代基取代的甲氧基或乙氧基。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的化合物，其中R2选自由呋喃基、噻吩基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基和吡咯基组成的组。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R2选自：
Figure FDA00001729639200091
27.根据权利要求22-24中任一项所述的化合物，其中R2选自环丙基、卤素或C1-4烷基。
28.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物，其中Z1是CH。
29.根据权利要求22-28中任一项所述的化合物，其中Z2是CR6。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R6是被(N，N-二-C1-4烷基)氨基)取代的C1-4烷基或被(N，N-二-C1-4烷基氨基)取代的C3-4烯基。
31.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R6是被RaRa’N取代的C1-4烷基，其中Ra和Ra’与它们连接的氮结合在一起形成包含氮的4-6元杂环，或R6是被RaRa’N取代的C3-4烯基，其中Ra和Ra’结合在一起形成包含氮的4-6元杂环。
32.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R6是被RaRaN取代的C1-6烷基-NH-，其中Ra和Ra’是C1-4烷基，或Ra和Ra’与它们连接的氮结合在一起形成包含氮的4-6元杂环。
33.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R6选自由卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基组成的组。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R6是甲氧基或乙氧基。
35.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R6是顺式-3-(N，N-二乙基氨基)-丙-1-烯-1-基。
36.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R6是顺式-3-(哌啶-1-基)-丙-1-烯-1-基。
37.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中R6是3-(N，N-二乙基氨基)丙基氨基。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中R5在每次出现时，独立地选自由氢、Cl、F、甲基或甲氧基组成的组。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中m是1。
40.一种由式IV表示的化合物：
Figure FDA00001729639200111
或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体或前药，其中
R1选自由以下组成的组：
氢、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-N(Ra)-羰基、RfRgN-、RfRgN-羰基、RfRgN-羰基-N(Ra)-、RfRgNSO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷氧基-羰基-N(Ra)-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷基-、苯基-C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基-C1-6烷基和杂环基-C1-6烷氧基，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子的5-6元环，且其中所述苯基或杂芳基任选地被选自Rb的一个或多个取代基取代；其中所述杂环基是任选地被选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团Rd取代；且其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6烯氧基和C3-6炔氧基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代，且其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代，且其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷基-S(O)2-、C3-6环烷基C1-4烷基-、C3-6环烷基C1-4烷氧基-、RfRgN-羰基、苯基-C1-6烷基-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷氧基-、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂环基C1-6烷基-和杂环基-C1-6烷氧基，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子且任选地被选自Rb的一个或多个取代基取代的5-6元单环；其中所述杂环基是任选地被选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团Rd取代，且其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基或C3-6炔氧基可以任选地被选自卤素、羟基、RaRa’N-或氰基的一个或多个取代基取代，且其中C3-6环烷基和C3-6环烷氧基可以任选地被选自卤素、羟基、RaRa’N-、氰基和C1-6烷基的一个或多个取代基取代；或
R1和R2可以与它们连接的碳结合在一起形成任选地具有选自O、NRh或S(O)r的1、2或3个杂原子的5-7元饱和的、部分不饱和的或不饱和的环，其中r是0、1或2，其中所形成的5-7元环任选地在碳上被一个或多个基团Re取代，且其中所形成的环可以任选地被选自CH2、-(CH2)2-、顺式-CH=CH-、NRh或-CH2NRh-的部分桥接；且其中如果R1是氢，则R2可以不是氢；
R5在每次出现时，独立地选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基或RfRgN-组成的组，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基可以任选地被一个或多个卤素取代；
R6选自由氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、RfRgN-、RfRgN-羰基-、RfRgN-羰基-N(Ra)-、RfRgN-SO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基磺酰基N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、苯基、苯氧基、苯基-C1-6烷基-、苯基-C1-6烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环氧基、杂芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氧基-、杂环基-C1-6烷基-和杂环基-C1-6烷氧基-组成的组，其中所述杂芳基是具有选自O、S或N的一个、两个或三个杂原子且任选地被选自Rb的一个或多个取代基取代的5-6元单环；其中所述杂环基是任选地被选自Rc的一个或多个取代基取代的4-7元环，且其中如果所述杂环基包含-NH部分，那么氮可以任选地被一个或多个基团Rd取代，且其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被Rp’取代，其中C2-6烯基和C2-6炔基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；且其中C3-6环烷基或C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代；
Ra和Ra’在每次出现时，独立地选自由氢和C1-6烷基组成的组，或Ra和Ra’当它们一起出现时可以形成4-6元杂环，其中C1-6烷基可以任选地被选自由卤素、氧代和羟基组成的组的一个或多个取代基取代，且其中所述杂环可以任选地被选自由卤素、烷基、氧代或羟基组成的组的一个或多个取代基取代；
Rb在每次出现时，独立地选自由卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基N(Ra)-、C1-6烷基-N(Ra)羰基、RaRa’N-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-和C1-6烷基-羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C3-6环烷基可以任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代，且其中C1-6烷基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；
Rc在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、氧代、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、其中w是0、1或2的C1-6烷基-S(O)w-、C1-6烷基-NRa-、C1-6烷基C3-6环烷基-、C3-6环烷基C1-6烷基、RaRa’N-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)组成的组，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基可以任选地被Rt取代；
Rd在每次出现时，独立地选自由C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基组成的组，其中C1-6烷基任选地被选自卤素、羟基和RaRa’N-的一个或多个取代基取代；
Re在每次出现时，独立地选自由羟基、氰基、卤素、氧代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、C3-6烯氧基、C3-6炔氧基、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基-C1-4烷氧基-、其中w是0、1或2的C1-4烷基-S(O)w-、RaRa’N-、RaRa’N-羰基、RaRa’N-羰基-N(Ra)-、RaRaN-SO2-、C1-6烷基-羰基-N(Ra)-、C1-6烷基-SO2-N(Ra)-、C1-6烷氧基羰基-、C1-4烷氧基羰基-N(Ra)-组成的组，其中C2-4烯基和C2-4炔基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；其中C1-4烷基和C1-4烷氧基可以任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；且其中C3-6环烷基或C3-6环烷氧基可以任选地被Rp”取代；
Rf和Rg在每次出现时，独立地选自由氢、任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代的C1-4烷基和任选地被选自Rp”的一个或多个取代基取代的C3-6环烷基组成的组，
或Rf和Rg与它们连接的氮合在一起形成任选地被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代的4-7元杂环基：卤素、羟基、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、RaRa’N-、C1-6烷基羰基-N(Ra)-；C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-、RaRa’N-SO2-、RaRa’N-羰基-、RaRa’N-羰基-N(Ra)，且其中C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选地被选自由RaRa’N、卤素、羟基和氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-组成的组的至少一个或多个取代基取代；
Rp在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基和其中w是0、1或2的C1-4烷基S(O)w-组成的组；
Rp’在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)w-和C3-6环烷基组成的组，其中w是0、1或2，且其中C3-6环烷基任选地被Rp”取代；
Rp”在每次出现时，独立地选自由RaRa’N-、卤素、羟基、氰基、C1-4烷氧基羰基、RaRa’N-羰基、RaRa’N-SO2-、C1-4烷氧基、C1-4烷基S(O)w和C1-6烷基组成的组，其中w是0、1或2，且其中C1-6烷基任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；
Rt独立地选自由RfRgN-、卤素、氰基、羟基和C1-6烷氧基组成的组；
Rh独立地选自由氢、C1-6烷基、C3-6烯基(其中任何不饱和键不直接连接于氮)、C3-6炔基(其中任何不饱和键不直接连接于氮)、C3-6环烷基、C1-6烷基-S(O)2-和C1-6烷基-N(Ra)羰基组成的组，其中C1-6烷基任选地被选自Rp’的一个或多个取代基取代；其中C3-6烯基和C3-6炔基任选地被选自Rp的至少一个取代基取代，且其中C3-6环烷基任选地被选自Rp”的至少一个取代基取代。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R1选自由氢、甲氧基、乙氧基、O-CH2-CN、-O-(CH2)2-NH2；-NHCH2CN或-O-(CH2)2-OH组成的组。
42.根据权利要求40或41所述的化合物，其中R2选自由卤素、氰基、甲基、乙基、丙基、C3-5环烷基、C3-6环烷基氧基、C3-5环烷基-C1-2烷基-或具有选自O、N和S的一个或两个杂原子的5元杂芳基组成的组。
43.根据权利要求40-42中任一项所述的化合物，其中R2选自由呋喃基、噻吩基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基和吡咯基组成的组。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R2选自由3-呋喃基和5-异噻唑基组成的组。
45.一种选自由以下组成的组的化合物：2-(苯磺酰基甲基)-5-乙基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-丙基-苯甲酸；6-(苯亚磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-环丙基-2-甲氧基-苯甲酸；6-(4-氯苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-甲氧基-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-溴-2-甲氧基-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-甲基-苯甲酸；3-乙基-2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基-甲基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-苯甲酸；6-(1-苯磺酰基乙基)-3-乙基-2-甲氧基-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噁唑-5-基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噻唑-5-基)-2-甲氧基-苯甲酸；2-(苯磺酰基甲基)-5-呋喃-3-基)苯甲酸；2-(苯磺酰基甲基)-5-(噁唑-5-基)苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(2-甲基-苯磺酰基甲基)苯甲酸；6-(3-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(噁唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基-3-(异噻唑-4-基)-2-甲氧基苯甲酸；(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；(E)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-乙氧基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-羟基-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸；6-(2-(3-二乙基氨基丙基)苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；3-(3-呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡啶-3-基磺酰基甲基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噁唑-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡啶-2-基磺酰基甲基)苯甲酸；3-乙基-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-氰基-2-甲氧基-苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-2-基)-2-甲氧基-苯甲酸；2-(2-氨基乙氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐；2-(2-氨基乙氧基)-6-(3-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐；2-(2-氨基乙氧基)-6-(4-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐；2-(2-氨基乙氧基)-3-(呋喃-3-基)-6-(2-甲氧基苯磺酰基甲基)苯甲酸盐酸盐；6-(2-氯苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(3-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(2-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-6-(3-甲氧基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸；2-(2-氨基乙氧基)-3-乙基-6-苯磺酰基甲基苯甲酸盐酸盐；2-(3-氨基丙氧基)-6-苯磺酰基甲基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻吩-2-基)苯甲酸；6-(4-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-苯基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(3-吡啶基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(吡唑-3-基)苯甲酸；2-甲氧基-6-(2-甲基苯磺酰基甲基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻唑-2-基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸；6-苯磺酰基甲基-2-(2-二甲基氨基乙氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻吩-3-基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-(氰基甲氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸；2-(2-氨基乙基氨基)-6-苯磺酰基甲基-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸盐酸盐；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-[2-(甲基氨基)-乙氧基]苯甲酸盐酸盐；6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸；2-(2-氨基丙氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸盐酸盐；6-苯磺酰基甲基-3-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸；2-(3-氨基丙基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸盐酸盐；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(吡唑-1-基)苯甲酸；2-(苯磺酰基甲基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯甲酸；2-(苯磺酰基甲基)萘-1-甲酸；3-(呋喃-3-基)-6-(2-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-6-(3-羟基苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸；2-(苯磺酰基甲基)-5-(2-甲基呋喃-3-基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-乙基-2-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(哌啶-1-基磺酰基甲基)苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基磺酰基甲基)-苯甲酸；6-[2-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-乙基-3-(呋喃-3-基)苯甲酸；6-[2-(2-二乙基氨基乙氧基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-(丙-1-炔-1-基)苯甲酸；2-(苯磺酰基甲基)-6-甲氧基苯甲酸；6-(环己烷磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-(氨甲酰基甲氧基)-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸；(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基磺酰基甲基)-2-甲氧基苯甲酸；2-(氮杂环丁-3-基氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-苯甲酸盐酸盐；6-(二环[2.2.2]辛烷-2-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(二环[2.2.2]辛烷-2-基磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(四氢呋喃-3-基)苯甲酸；6-(7-氮杂二环[2.2.1]庚烷-7-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(4,4-二氟哌啶-1-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(二环[2.2.1]庚烷-7-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲基氨基苯甲酸；6-(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；2-(苯磺酰基甲基)-8-甲氧基萘-1-甲酸；6-[2-(3-二乙基氨基丙基氨基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；(Z)-2-(氰基甲氧基)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸；(Z)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-((2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酸；6-[2-(2-二乙基氨基甲基氮杂环丁-1-基)-苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-(氰基甲基氨基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-3-(咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸；6-(苯磺酰基甲基)-2-甲氧基-3-(噻唑-5-基)苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-[(S-苯基砜亚氨基)甲基]苯甲酸；3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-[(N-甲基-S-苯基砜亚氨基)甲基]苯甲酸；6-[(N-氰基-S-苯基砜亚氨基)甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸；和其药学上可接受的盐和立体异构体。
46.一种选自由以下组成的组的化合物：6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸、2-(2-氨基乙氧基)-6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸盐酸盐、6-(4-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸、6-(3-氟苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸、6-(苯磺酰基甲基)-2-(氰基甲氧基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸、6-(苯磺酰基甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲基氨基苯甲酸、6-(苯磺酰基甲基)-2-(氰基甲基氨基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸、6-(苯磺酰基甲基)-3-(异噻唑-5-基)-2-甲氧基-苯甲酸。
47.一种选自由以下组成的组的化合物：(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸、6-[2-(3-二乙基氨基丙基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸、(Z)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸、6-[2-(3-二乙基氨基丙基氨基)苯磺酰基甲基]-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基苯甲酸、(Z)-2-(氰基甲氧基)-6-((2-(3-(二乙基氨基)丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基)甲基)-3-(呋喃-3-基)苯甲酸、(Z)-3-(呋喃-3-基)-2-甲氧基-6-((2-(3-(哌啶-1-基)丙-1-烯基)苯磺酰基)甲基)苯甲酸。
48.一种治疗和/或控制肥胖症的方法，包括向需要其的患者施用有效量的权利要求1-47中任一项所述的化合物。
49.一种引起需要其的患者中体重减轻的方法，包括向所述患者施用有效量的权利要求1-47中任一项所述的化合物。
50.根据权利要求48或49所述的方法，其中所述患者是人。
51.根据权利要求48-50中任一项所述的方法，其中所述患者在施用之前具有大于或等于约30kg/m2的身体质量指数。
52.根据权利要求48-50中任一项所述的方法，其中所述化合物被口服施用。
53.一种药物组合物，包含权利要求1-47中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
54.根据权利要求53所述的组合物，其中所述组合物被配制为单位剂量。
55.根据权利要求53所述的组合物，其中所述组合物被配制用于口服施用。
56.根据权利要求53所述的组合物，其中所述组合物被配制用于静脉内施用或皮下施用。
57.根据权利要求48所述的方法，包括施用足以建立细胞内MetAP2的抑制以有效诱导受试者中的抗肥胖过程的多器官刺激的量的所述化合物。
58.根据权利要求57所述的方法，包括施用不足以减少患者中的血管生成的量的所述化合物。
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