MX2007000142A

MX2007000142A - Metodos y reactivos para el tratamiento de desordenes metabolicos.

Info

Publication number: MX2007000142A
Application number: MX2007000142A
Authority: MX
Inventors: Curtis Keith; James M Nichols; Grant R Zimmermann; Daniel Grau; Margaret S Lee; Alyce Lynn Finelli
Original assignee: Combinatorx Inc
Priority date: 2004-06-30
Filing date: 2005-06-29
Publication date: 2007-03-26
Also published as: AR049955A1; KR20070027747A; AU2005259864A1; JP2008505176A; IL180251A0; EP1781303A4; RU2007103178A; TW200608961A; US7795310B2; US20060069161A1; NO20070510L; EP1781303A1; CA2571683A1; BRPI0512856A; WO2006004803A1

Abstract

La invencion presenta composiciones, metodos, y kits para el tratamiento de desordenes metabolicos tales como diabetes y obesidad.

Description

MÉTODOS Y REACTIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE DESÓRDENES METABÓLICOS Antecedentes de la Invención La invención se refiere al tratamiento, la prevención, y la reducción de desórdenes metabólicos, tales como la diabetes y la obesidad. Conforme los niveles de glucosa sanguínea se elevan post-prandialmente, insulina se secreta y estimula las células de los tejidos periféricos (músculos esqueléticos y grasa) para tomar activamente la glucosa de la sangre como una fuente de energía. La pérdida de homeostasis de glucosa como resultado de secreción o acción de insulina fallida típicamente resulta en desórdenes metabólicos tales como diabetes, que se pueden co-disparar o exacerbar adicionalmente por la obesidad. Debido a que estas condiciones son frecuentemente fatales, estrategias para restablecer la evacuación de glucosa adecuada del torrente sanguíneo se requieren. Aunque la diabetes puede surgir secundaria a cualquier condición que ocasiona daño extensivo al páncreas (v.gr. , pancreatitis, tumores, administración de ciertos fármacos como córticoesteroides o pentamidina, sobrecarga de hierro (v.gr., hemocromatosis) , endocrinopatías adquiridas o genéticas, y escisión quirúrgica) , las formas mas comunes de diabetes típicamente surgen de desórdenes primarios del sistema de señalización de insulina. Hay dos tipos principales de diabetes, a decir diabetes tipo 1 (también conocida como diabetes dependiente de insulina (IDDM) ) y diabetes tipo 2 (también conocida como diabetes independiente de insulina o no dependiente de insulina (NIDDM) ) , que comparten complicaciones comunes a largo plazo a pesar de sus mecanismos patogénicos diferentes. La diabetes tipo 1, que cuenta por aproximadamente 10% de todos los casos de diabetes primaria, es una enfermedad auto-inmune específica de órgano caracterizada por la destrucción extensiva de las células beta productoras de insulina del páncreas. La reducción consecuente en la producción de insulina inevitablemente lleva a la desregulación del metabolismo de glucosa. Aunque la administración de insulina proporciona beneficios significativos a pacientes que sufren de esta condición, la vida media en suero corta de la insulina es el mayor impedimento al mantenimiento de normoglucemia. Un tratamiento alternativo es el trasplante de islotes, pero esta estrategia ha sido asociada con éxito limitado. La diabetes tipo 2, que afecta a una mayor proporción de la población, se caracteriza por una desregulación en la secreción de insulina y/o una respuesta disminuida de tejidos periféricos a insulina, es decir, resistencia a la insulina. Aunque la patogénesis de la diabetes tipo 2 permanece no clara, estudios epidemiológicos sugieren que esta forma de diabetes resulta de una colección de múltiples defectos genéticos o polimorfismos, cada uno contribuyendo sus propios riesgos de predisposición y modificado por factores ambientales, incluyendo peso en exceso, dieta, inactividad, fármacos, y consumo de alcohol en exceso. Aunque varios tratamientos terapéuticos están disponibles para al manejo de diabetes tipo 2, se asocian con varios efectos secundarios debilitantes. De manera acorde, pacientes diagnosticados con o en riesgo de tener diabetes tipo 2 frecuentemente se les sugiere adoptar un estilo de vida mas saludable, incluyendo pérdida de peso, cambio en dieta, ejercicio, y consumo de alcohol moderado. Tales cambios de estilo de vida, sin embargo, no son suficientes para invertir los daños vasculares y de órganos ocasionados por la diabetes . Dado que las estrategias actualmente disponibles para el manejo de la diabetes son sub-óptimos, existe una necesidad apremiante para tratamientos que son mas efectivos y no se asocian con tales efectos secundarios debilitantes. Compendio de la Invención La presente invención comprende composiciones, métodos, y kit para tratar, prevenir, y reducir desórdenes metabólicos. Esta invención es particularmente útil para tratar pacientes que tienen o están en -riesgo de tener cualquier condición que se caracteriza por un estado de hipergiucemia, que se puede ocasionar, por ejemplo, por una alteración en la trayectoria de señalización de insulina (v.gr. , una reducción en la producción de insulina, resistencia a insulina, o ambas) . Desórdenes ejemplares adeptos para tratamiento de acuerdo con esta invención son obesidad, diabetes (v.gr., diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes de tipo adulto de los jóvenes (MODY) , y diabetes gestacional) , saciedad, deficiencias endocrinas de envejecimiento, y cualquiera de sus complicaciones asociadas (v.gr., síndrome X, retinopatía diabética, nefropatía diabética, enfermedad vascular periférica, hiperlipidemia, hipertensión, arterosclero-sis, y enfermedad coronaria del corazón) . En un primer aspecto, la invención presenta una composición que incluye (a) bezafibrato o un análogo del mismo; y (b) diflunisal o un análogo del mismo, donde el bezafibrato y diflunisal están presentes en cantidades que, cuando se administran a un paciente, son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico (v.gr., diabetes u obesidad) . Combinaciones ejemplares son bezafibrato y diflunisal; bezafibrato y subsalicilato de bismuto; bezafibrato y nimosulida; bezafibrato y oxaprozina; bezafibrato y diclofenaco; bezafibrato y sundilaco; bezafibrato e ibuprofeno; clofibrato y diflunisal; clofibrato y subsalicilato de bismuto; clofibrato y nimosulida; clofibrato y oxaprozina; clofibrato y diclofenaco; clofibrato y sundilaco; clofibrato e ibuprofeno; ácido clofíbrico y diflunisal; ácido clofíbrico y subsalicilato de bismuto; ácido clofíbrico y nimosulida; ácido clofíbrico y oxaprozina; ácido clofíbrico y diclofenaco; ácido clofíbrico y sundilaco; ácido clofíbrico e ibuprofeno; clinofibrato y diflunisal; clinofibrato y subsalicilato de bismuto; clinofibrato y nimosulida; clinofibrato y oxaprozina; clinofibrato y diclofenaco; clinofibrato y sundilaco; clinofibrato e ibuprofeno; gemfibrozil y diflunisal; gemfibrozil y subsalicilato de bismuto; gemfibrozil y nimosulida; gemfibrozil y oxaprozina; gemfibrozil y diclofenaco; gemfibrozil y sundilaco; gemfibrozil e ibuprofeno. En un segundo aspecto, la invención presenta una composición que incluye (a) bezafibrato o un análogo del mismo; y (b) ácido cinámico o un análogo del mismo, donde el bezafibrato y ácido cinámico están presentes en cantidades que, cuando se administran a un paciente, son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico. Análogos de bezafibrato ejemplares son binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, o gemfibrozil. En cualquiera de los aspectos anteriores, la composición puede incluir un tercer agente seleccionado a partir del grupo que consiste de sulfonilureas, secretagogas no de sulfoni-lurea, insulina, análogos de insulina, péptidos similares a glucagón, exendin-4 polipéptidos, agonistas del adreno-receptor beta 3, agonistas de PPAR, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, inmuno-moduladores, estatinas y combinaciones conteniendo estatina, inhibidores de enzimas que convierten a angiotensina, agonistas del receptor de adenosina Al, agonistas del receptor de adenosina A2 , antagonistas de aldosterona, antagonistas del adreno-receptor de alfa 1, agonistas del adreno-receptor de alfa 2, antagonistas del receptor de angiotensina, antioxidantes, inhibidores de ATPasa, agonistas de péptido atrial, antagonistas del adreno-receptor beta, agonistas de canal de calcio, antagonistas de canal de calcio, diuréticos, agonistas del receptor de dopamina DI, inhibidores de endopeptidasa, antagonistas del receptor de endotielina, estimulantes de guanilato ciclasa, inhibidores de fosfodiesterasa V, inhibidores de protelna quinasa, inhibidores de Cdc2 quinasa, inhibidores de renina, inhibidores de tromboxano sintasa, inhibidores de vasopeptidasa, antagonistas de vasopresi-na 1, antagonistas de vasopresina 2, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de producto final de glucación avanzada, agentes de enlace de ácido biliar, inhibidores de transporte de ácido biliar, estimulantes de formación de huesos, agonistas de apolipoproteína Al, inhibidores de topoisomerasa de ADN, inhibidores de absorción de colesterol, antagonistas de colesterol, antagonistas de proteína de transferencia de colesteril éster, inhibidores de síntesis de citoquina, inhibidores de ADN polimerasa, agonistas del receptor de dopamina D2 , antagonistas del receptor de endotelina, antagonistas de hormona de crecimiento, sensibilizadores de insulina, inhibidores de lipasa, inhibidores de peroxidación de lípidos, antagonistas de lipopro-teína A, inhibidores de proteína de transporte microsomal, inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos microsomales, inhibidores de sintasa de óxido nítrico, agentes oxidantes, inhibidores de fosfolipasa A2 , agonistas de formación de radicales, antagonistas de acumulación de plaquetas, estimu-lantes de prostaglandina sintasa, activadores de transporte de colesterol inverso, inhibidores de rho-quinasa, moduladores del receptor de estrógeno selectivo, inhibidores de escualeno epoxidasa, inhibidores de escualeno sintasa, antagonistas de tromboxano A2 , agonistas de amilina, antagonistas del receptor de canabinoide, agonistas de colecitosquinina A, agonistas del factor de liberación de corticotropina, inhibidores de captación de dopamina, moduladores del receptor acoplado de proteína G, antagonistas de glutamato, agonistas de péptido-1 similar a glucagón, sensibilizadores de insulina, inhibidores de lipasa, antagonistas del receptor de hormona que concentra melanina, agonistas del factor de crecimiento de nervios, agonistas de neuropéptido Y, antagonistas de neuropéptido Y, SNRIs, inhibidores de proteína tirosina fosfatasa, y agonistas del receptor de serotonina 2C. Las composiciones de la invención se pueden formular para administración oral o administración sistémica. La invención también presenta un método para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico en un paciente con necesidad del mismo mediante administrar al paciente (i) bezafibrato o un análogo del mismo; y (ii) diflunisal o un análogo del mismo, donde el bezafibrato y diflunisal se administran en cantidades que juntas son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico. Combinaciones ejemplares son bezafibrato y diflunisal; bezafibrato y subsali-cilato de bismuto; bezafibrato y nimosulida; bezafibrato y oxaprozina; bezafibrato y diclofenaco; bezafibrato y sundilaco; bezafibrato e ibuprofeno; clofibrato y diflunisal; clofibrato y subsalicilato de bismuto; clofibrato y nimosulida; clofibrato y oxaprozina; clofibrato y diclofenaco; clofibrato y sundilaco; clofibrato e ibuprofeno; ácido clofíbrico y diflunisal; ácido clofíbrico y subsalicilato de bismuto; ácido clofíbrico y nimosulida; ácido clofíbrico y oxaprozina; ácido clofíbrico y diclofenaco; ácido clofíbrico y sundilaco; ácido clofíbrico e ibuprofeno; clinofibrato y diflunisal; clinofibrato y subsalici-lato de bismuto; clinofibrato y nimosulida; clinofibrato y oxaprozina; clinofibrato y diclofenaco; clinofibrato y sundilaco; clinofibrato e ibuprofeno; gemfibrozil y diflunisal; gemfibrozil y subsalicilato de bismuto; gemfibrozil y nimosulida; gemfibrozil y oxaprozina; gemfibrozil y diclofenaco; gemfibrozil y sundilaco; gemfibrozil e ibuprofeno. La invención también presenta un método para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico en un paciente con necesidad del mismo mediante administrar al paciente (i) bezafibrato o un análogo del mismo; y (ii) ácido cinámico o un análogo del mismo, donde el bezafibrato y ácido cinámico se administran en cantidades que juntas son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico. En cualquiera de los aspectos anteriores, también se puede administrar al paciente un tercer agente seleccionado a partir del grupo que consiste en sulfonilureas, secretagogas no de sulfonilurea, insulina, análogos de insulina, péptidos similares a glucagón, exendin-4 polipéptidos, agonistas del adreno-receptor beta 3, agonistas de PPAR, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, inmuno-moduladores, estatinas y combinaciones conteniendo estatina, inhibidores de enzimas que convierten a angiotensina, agonistas del receptor de adenosina Al, agonistas del receptor de adenosina A2 , antagonistas de aldosterona, antagonistas del adreno-receptor de alfa 1, agonistas del adreno-receptor de alfa 2, antagonistas del receptor de angiotensina, antioxidantes, inhibidores de ATPasa, agonistas de péptido atrial, antagonistas del adreno-receptor beta, agonistas de canal de calcio, antagonistas de canal de calcio, diuréticos, agonistas del receptor de dopamina DI, inhibidores de endopeptidasa, antagonistas del receptor de endotielina, estimulantes de guanilato ciclasa, inhibidores de fosfodiesterasa V, inhibidores de proteína quinasa, inhibidores de Cdc2 quinasa, inhibidores de renina, inhibidores de tromboxano sintasa, inhibidores de vasopeptidasa, antagonistas de vasopresina I, antagonistas de vasopresina 2, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de producto final de glucación avanzada, agentes de enlace de ácido biliar, inhibidores de transporte de ácido biliar, estimulantes de formación de huesos, agonistas de apolipoproteína Al, inhibidores de topoisomerasa de ADN, inhibidores de absorción de colesterol, antagonistas de colesterol, antagonistas de proteína de transferencia de colesteril éster, inhibidores de síntesis de citoquina, inhibidores de ADN polimerasa, agonistas del receptor de dopamina D2 , antagonistas del receptor de endotelina, antagonistas de hormona de crecimiento, sensibilizadores de insulina, inhibidores de lipasa, inhibidores de peroxidación de lípidos, antagonistas de lipoproteína A, inhibidores de proteína de transporte microsomal, inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos microsomales, inhibidores de sintasa de óxido nítrico, agentes oxidantes, inhibidores de fosfolipasa A2 , agonistas de formación de radicales, antagonistas de acumulación de plaquetas, estimulantes de prostaglandina sintasa, activadores de transporte de colesterol inverso, inhibidores de rho-quinasa, moduladores del receptor de estrógeno selectivo, inhibidores de escualeno epoxidasa, inhibidores de escualeno sintasa, antagonis-tas de tromboxano A2 , agonistas de amilina, antagonistas del receptor de canabinoide, agonistas de colecitosquinina A, agonistas del factor de liberación de corticotropina, inhibidores de captación de dopamina, moduladores del receptor acoplado de proteína G, antagonistas de glutamato, agonistas de péptido-1 similar a glucagón, sensibilizadores de insulina, inhibidores de lipasa, antagonistas del receptor de hormona que concentra melanina, agonistas del factor de crecimiento de nervios, agonistas de neuropéptido Y, antagonistas de neuropéptido Y, SNRIs, inhibidores de proteína tirosina fosfatasa, y agonistas del receptor de serotonina 2C. Los dos fármacos se pueden formular para administración oral o administración sistémica. Los primer y segundo agentes deseablemente se administran dentro de 10 días entre sí, dentro de 7 días entre sí, dentro de 24 horas entre sí, o dentro de 1 hora entre sí . La invención también presenta un kit que incluye (i) bezafibrato o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar bezafibrato y ácido cinámico o un análogo del mismo a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabóli-co. La invención también presenta un kit que incluye (i) bezafibrato o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar bezafibrato y diflunisal o un análogo del mismo a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. La invención también presenta un kit que incluye (i) diflunisal o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar diflunisal y bezafibrato o un análogo del mismo a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. La invención también presenta un kit que incluye (i) ácido cinámico o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar ácido cinámico y bezafibrato o un análogo del mismo a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. La invención también presenta un kit que incluye (i) una composición que contiene bezafibrato o un análogo del mismo y ácido cinámico o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. La invención también presenta un kit que incluye (i) una composición que contiene bezafibrato o un análogo del mismo y diflunisal o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. La invención también presenta un kit que incluye (i) bezafibrato o un análogo del mismo; (ii) ácido cinámico o un análogo del mismo; y (iii) instrucciones para administrar bezafibrato y ácido cinámico a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. La invención también presenta un kit que incluye (i) bezafibrato o un análogo del mismo; (ii) diflunisal o un análogo del mismo; y (iii) instrucciones para administrar bezafibrato y diflunisal a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. La invención también presenta una composición que incluye (a) un agonista de PPAR; y (b) diflunisal o un análogo del mismo, donde el agonista de PPAR y diflunisal están presentes en cantidades que, cuando se administran a un paciente, son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico . La invención también presenta una composición que incluye (a) un agonista de PPAR; y (b) ácido cinámico o un análogo del mismo, donde el agonista de PPAR y ácido cinámico están presentes en cantidades que, cuando se administran a un paciente, son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico. En cualquiera de los aspectos anteriores, se puede administrar al paciente un tercer agente seleccionado a partir del grupo que consiste en sulfonilureas, secretagogas no de sulfonilurea, insulina, análogos de insulina, péptidos similares a glucagón, exendin-4 polipéptidos, agonistas del adreno-receptor beta 3, agonistas de PPAR, inhibidores de dipeptídil peptidasa IV, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, inmuno-moduladores, estatinas y combinaciones conteniendo estatina, inhibidores de enzimas que convierten a angiotensina, agonistas del receptor de adenosina Al, agonistas del receptor de adenosina A2 , antagonistas de aldosterona, antagonistas del adreno-receptor de alfa 1, agonistas del adreno-receptor de alfa 2, antagonistas del receptor de angiotensina, antioxidantes, inhibidores de ATPasa, agonistas de péptido atrial, antagonistas del adreno-receptor beta, agonistas de canal de calcio, antagonistas de canal de calcio, diuréticos, agonistas del receptor de dopamina DI, inhibidores de endopeptidasa, antagonistas del receptor de endotielina, estimulantes de guanilato ciclasa, inhibidores de fosfodiesterasa V, inhibidores de proteína quinasa, inhibidores de Cdc2 quinasa, inhibidores de renina, inhibidores de tromboxano sintasa, inhibidores de vasopeptidasa, antagonistas de vasopresina I, antagonistas de vasopresina 2, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de producto final de glucación avanzada, agentes de enlace de ácido biliar, inhibidores de transporte de ácido biliar, estimulantes de formación de huesos, agonistas de apolipoproteína Al, inhibidores de topoisomerasa de ADN, inhibidores de absorción de colesterol, antagonistas de colesterol , antagonistas de proteína de transferencia de colesteril éster, inhibidores de síntesis de citoquina, inhibidores de ADN polimerasa, agonistas del receptor de dopamina D2 , antagonistas del receptor de endotelina, antagonistas de hormona de crecimiento, sensibilizadores de insulina, inhibidores de lipasa, inhibidores de peroxidación de lípidos, antagonistas de lipopro-teína A, inhibidores de proteína de transporte microsomal, inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos microsomales, inhibidores de sintasa de óxido nítrico, agentes oxidantes, inhibidores de fosfolipasa A2 , agonistas de formación de radicales, antagonistas de acumulación de plaquetas, estimulantes de prostaglandina sintasa, activadores de transporte de colesterol inverso, inhibidores de rho-quinasa, moduladores del receptor de estrógeno selectivo, inhibidores de escualeno epoxidasa, inhibidores de escualeno sintasa, antagonistas de tromboxano A2 , agonistas de amilina, antagonistas del receptor de canabinoide, agonistas de colecitosquinina A, agonistas del factor de liberación de corticotropina, inhibidores de captación de dopamina, moduladores del receptor acoplado de proteína G, antagonistas de glutamato, agonistas de péptido-1 similar a glucagón, sensibilizadores de insulina, inhibidores de lipasa, antagonistas del receptor de hormona que concentra melanina, agonistas del factor de crecimiento de nervios, agonistas de neuropéptido Y, antagonistas de neuropéptido Y, SNRIs, inhibidores de proteína tirosina fosfatasa, y agonistas del receptor de serotonina 2C. Las composiciones de la invención se pueden formular para administración oral o administración sistémica. La invención también presenta un método para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico en un paciente en necesidad del mismo mediante administrar al paciente (i) un agonista de PPAR; y (ii) diflunisal o un análogo del mismo, donde el agonista de PPARy y diflunisal se administran en cantidades que juntas son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico. La invención también presenta un método para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico en un paciente en necesidad del mismo mediante administrar al paciente (i) un agonista de PPAR; y (ii) ácido cinámico o un análogo del mismo, donde el agonista de PPARy y ácido cinámico se administran en cantidades que juntas son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico. La invención también presenta un kit que incluye (i) un agonista de PPAR; y (ii) instrucciones para administrar el agonista de PPAR y ácido cinámico o un análogo del mismo a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. La invención también presenta un kit que incluye (i) un agonista de PPAR; y (ii) instrucciones para administrar el agonista de PPAR y diflunisal o un análogo del mismo a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. La invención también presenta un kit que incluye (i) diflunisal o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar diflunisal y un agonista de PPAR o análogo del mismo a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. La invención también presenta un kit que incluye (i) ácido cinámico o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar ácido cinámico y un agonista de PPAR o análogo del mismo a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico . La invención también presenta un kit que incluye (i) una composición que contiene un agonista de PPAR o análogo del mismo y ácido cinámico o un análogo del mismo; y (ii) instruccio-nes para administrar la composición a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. La invención también presenta un kit que incluye (i) una composición que contiene un agonista de PPAR o análogo del mismo y diflunisal o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar la composición a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. La invención también presenta un kit que incluye (i) un agonista de PPAR o análogo del mismo; (ii) ácido cinámico o un análogo del mismo; y (iii) instrucciones para administrar el agonista de PPAR y ácido cinámico a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. La invención también presenta un kit que incluye (i) un agonista de PPAR o análogo del mismo; (ii) diflunisal o un análogo del mismo; y (iii) instrucciones para administrar el agonista de PPAR y diflunisal a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. En cualquiera de los kits anteriores, el agonista de PPAR es deseablemente un agonista de PPARy (v.gr., balaglitazona, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona, rosiglitazona, darglitazona, englitazona, netoglitazona, KRP-297, JTT-501, NC-2100, NIP-223, MCC-555, L-764486, CS-011, GI262570, G 347845, o FK614) . La invención también presenta un método para tratar un desorden metabólico mediante administrar a un mamífero (v.gr., humano) uno o mas agentes enlistados en la Tabla 1 en una cantidad suficiente para tratar, prevenir, o reducir el desorden metabólico. Por ejemplo, se pueden administrar al mamífero siendo tratado dos agentes enlistados en la Tabla 1 dentro de 28 días entre sí en cantidades que juntas son suficientes para tratar, prevenir, o reducir el desorden metabólico. Los dos agentes deseablemente se administran dentro de 14 días entre sí, mas deseablemente dentro de siete días entre sí, y aun mas deseable-mente dentro de veinticuatro horas entre sí, o aun simultáneamente (es decir, de manera concomitante) . Si se desea, cualquiera de los dos agentes se puede administrar en una dosis baja. Opcionalmente, el mamífero siendo tratado puede recibir un régimen terapéutico adicional . Si un agente terapéutico se emplea como el régimen terapéutico adicional, el agente o agentes de la Tabla 1 y el agente adicional están presentes en cantidades que, cuando se administran a un mamífero, son juntas suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico. El agente adicional se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en sulfonilureas, secretagogas no de sulfonilurea, insulina, análogos de insulina, péptidos similares a glucagón, exendin-4 polipéptidos, agonistas del adreno-receptor beta 3, agonistas de PPAR, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, inmuno-moduladores, estatinas y combinaciones conteniendo estatina, inhibidores de enzimas que convierten a angiotensina, agonistas del receptor de adenosina Al, agonistas del receptor de adenosina A2 , antagonistas de aldosterona, antagonistas del adreno-receptor de alfa 1/ agonistas del adreno-receptor de alfa 2 , antagonistas del receptor de angiotensina, a tioxidantes, inhibidores de ATPasa, agonistas de péptido atrial, antagonistas del adreno-receptor beta, agonistas de canal de calcio, antagonistas de canal de calcio, diuréticos, agonistas del receptor de dopamina DI, inhibidores de endopeptidasa, antagonistas del receptor de endotielina, estimulantes de guanilato ciclasa, inhibidores de fosfodiesterasa V, inhibidores de proteína quinasa, inhibidores de Cdc2 quinasa, inhibidores de renina, inhibidores de tromboxano sintasa, inhibidores de vasopeptidasa, antagonistas de vasopresina I, antagonistas de vasopresina 2, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de producto final de glucación avanzada, agentes de enlace de ácido biliar, inhibidores de transporte de ácido biliar, estimulantes de formación de huesos, agonistas de apolipoproteína Al, inhibidores de topoisomerasa de ADN, inhibidores de absorción de colesterol, antagonistas de coleste-rol, antagonistas de proteína de transferencia de colesteril éster, inhibidores de síntesis de citoquina, inhibidores de ADN polimerasa, agonistas del receptor de dopamina D2 , antagonistas del receptor de endotelina, antagonistas de hormona de crecimiento, sensibilizadores de insulina, inhibidores de lipasa, inhibidores de peroxidación de lípidos, antagonistas de lipopro-teína A, inhibidores de proteína de transporte microsomal, inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos microsomales, inhibidores de sintasa de óxido nítrico, agentes oxidantes, inhibidores de fosfolipasa A2 , agonistas de formación de radicales, antagonistas de acumulación de plaquetas, estimulantes de prostaglandina sintasa, activadores de transporte de colesterol inverso, inhibidores de rho-quinasa, moduladores del receptor de estrógeno selectivo, inhibidores de escualeno epoxidasa, inhibidores de escualeno sintasa, antagonistas de tromboxano A2 , agonistas de amilina, antagonistas del receptor de canabinoide, agonistas de colecitosquinina A, agonistas del factor de liberación de corticotropina, inhibidores de captación de dopamina, moduladores del receptor acoplado de proteína G, antagonistas de glutamato, agonistas de péptido-1 similar a glucagón, sensibilizadores de insulina, inhibidores de lipasa, antagonistas del receptor de hormona que concentra melanina, agonistas del factor de crecimiento de nervios, agonistas de neuropéptido Y, antagonistas de neuropéptido Y, SNRIs, inhibidores de proteína tirosina fosfatasa, y agonistas del receptor de serotonina 2C. Si se desea, mas de un agente terapéutico se puede usar con cualquiera de los agentes enlistados en la Tabla 1.

Tabla 1 Si se administra al mamífero mas de un agente, los diferentes agentes se pueden mezclar juntos en una sola formulación. Cuando se administran en formulaciones por separado, los agentes se pueden administrar simultáneamente o dentro de 14 días, 7 días, o 1 día entre sí. Estos agentes pueden o no administrarse por la misma ruta de administración (v.gr., oral, intravenosa, intramuscular, oftálmica, tópica, dérmica, subcutánea, y rectal) . Opcionalmente, el régimen terapéutico adicional puede involucrar un cambio de estilo de vida, incluyen-do la adopción de una dieta baja en grasas o dieta baja en sodio, manejo del estrés, ejercicio físico, reducción en el consumo de alcohol, o reducción de fumar. En un aspecto adicional, la presente invención presenta un kit que incluye cualquiera de los agentes enlistados en la Tabla 1 e instrucciones para su administración a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. Opcionalmente, el kit contiene dos, tres, cuatro, o mas de cuatro agentes de la Tabla 1 que pueden o no mezclarse en la misma formulación. Este kit también puede contener instrucciones para administrar este agente con un segundo agente enlistado en la Tabla 1. La invención también presenta un kit que incluye (a) uno, dos, tres, o mas agentes enlistados en la Tabla 1 y (b) uno o mas de los siguientes agentes: una sulfonilurea, secretagoga no de sulfonilurea, insulina, análogo de insulina, péptido similar a glucagón, exendina-4, YM178, FK614, inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, biguanida, tiazalidinadiona, inhibidor de alfa-glucosidasa, inmuno-supresor, inmuno-modulador, inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) , bloqueador del receptor de angiotensina II, o antioxidante. El kit también incluye instrucciones para administrar estos agentes a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólíco. Alternativamente, el kit de la invención puede contener uno, dos, tres, o mas agentes enlistados en la Tabla 1 o cualquiera de los siguientes agentes: una sulfonilurea, secrétagoga no de sulfonilurea, insulina, análogo de insulina, péptido similar a glucagón, exendina-4, YM178, FK614, inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, biguanida, tiazalidinadiona, inhibidor de alfa-glucosidasa, inmuno-supresor, inmuno-modulador, inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) , bloqueador del receptor de angiotensina II, o antioxidante, así como instrucciones para administrar estos dos agentes juntos a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico. La invención también presenta un método para identificar una combinación de agentes útiles para el tratamiento, prevención, o reducción de un desorden metabólico, involucrando los pasos de: (a) poner en contacto células con un agente enlistado en la Tabla 1 y un compuesto candidato; y (b) determinar si esta combinación de agentes reduce los niveles de glucosa relativos a células puestas en contacto solamente con el agente de la Tabla 1 pero no puestas en contacto con el compuesto candidato. Una reducción en los niveles de glucosa identifica a la combinación como siendo útil para el tratamiento, prevención, o reducción de un desorden metabólico. Los niveles de glucosa se pueden reducir, por ejemplo, mediante alterar la señalización de insulina (por lo tanto incrementando la captación de glucosa en células y almacenamiento o metabolismo subsecuente, por ejemplo) , alterar la actividad de transportador de glucosa (v.gr. , incrementar la expresión de GLUT4 , translocación, o actividad intrínseca), incrementar la cantidad de tejido sensible a insulina (v.gr., mediante incrementar la diferenciación de adipocitos o células musculares) , o alterar la transcripción genética en adipocitos o células musculares (v.gr., secreción alterada de factores a partir de adipocitos y expresión de genes de trayectoria metabólica) . Por ejemplo, el método de selección para identificar una combinación terapéutica útil involucra los pasos de: (a) poner en contacto células con un agente enlistado en la Tabla 1 y un compuesto candidato; y (b) determinar si esta combinación de agentes altera la señalización de insulina tal que los niveles de glucosa se reduzcan con relación a células puestas en contacto con el agente de la Tabla 1 pero no puestas en contacto con el compuesto candidato. Una alteración en la señalización de insulina que reduce los niveles de glucosa identifica a la combinación como siendo útil para el tratamiento, prevención, o reducción de un desorden metabólico.

Células de mamíferos (v.gr., humanas) pueden emplearse en cualquiera de los métodos de selección descritos en la presente. Células particularmente útiles son células musculares, células intestinales, adipocitos, células hepáticas, y células pancreáticas. Opcionalmente, estas células tienen una alteración en la actividad de señalización de insulina tal que los niveles de glucosa se incrementen. Tal una reducción en los niveles de glucosa puede resultar de un incremento en la producción de insulina, un incremento en la secreción de insulina, un incremen-to en la captación de glucosa por tejidos periféricos, una reducción en la producción de glucosa hepática, o una reducción en la absorción de carbohidratos a partir de los intestinos. Análogos de cualquiera de los compuestos enlistados en la Tabla 1 pueden usarse en cualquiera de los métodos, kits, y composiciones de la invención. Tales análogos incluyen cualquier agente a partir de la misma clase química, clase mecanística, o clase terapéutica como aquellos enlistados en la Tabla 2.

Tabla 2 Por "tratar, reducir, o prevenir un desorden metabólico" se entiende mejorar tal una condición antes o después de que ha ocurrido. Según se compara con un control no tratado equivalente, tal reducción o grado de prevención es al menos 5%, 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, 95%, o 100% según se mide por cualquier técnica estándar. Un paciente que está siendo tratado para un desorden metabólico es uno que un practicante médico ha diagnosticado como teniendo tal una condición. El diagnóstico puede llevarse a cabo por cualquier medio adecuado, tal como aquellos descritos en la presente, Un paciente en el cual el desarrollo de diabetes u obesidad está siendo prevenido puede o no haber recibido tal un diagnóstico. Un técnico en la materia entenderá que pacientes de la invención pueden haber sido sometidos a pruebas estándar o pueden haber sido identificados, sin examinación, como uno de alto riesgo debido a la presencia de uno o mas factores de riesgo, tales como historia familiar, obesidad, etnia particular (v.gr., afro-americanos e hispano-americanos) , diabetes de gestación o dar a luz un bebé que pesa mas de nueve libras, hipertensión, tener una condición patológica que predispone a obesidad o diabetes, niveles sanguíneos altos de triglicéridos, niveles sanguíneos altos de colesterol, presencia de marcadores moleculares (v.gr., presencia de auto-anticuerpos), y edad (mas de 45 años de edad) . Un individuo se considera obeso cuando su peso es 20% (25% en mujeres) o mas sobre el peso máximo deseable para su estatura. Un adulto que tiene mas de 100 libras de sobrepeso, se considera como mórbidamente obeso. La obesidad también se define como un índice de masa corporal (BMI) superior a 30 kg/m2. Por "un desorden metabólico" se entiende cualquier condición patológica que resulta de una alteración en el metabolismo de un paciente. Tales desórdenes incluyen aquellos resultando de una alteración en la homeostasis de glucosa resultando, por ejemplo, en hipergiucemia. De acuerdo con esta invención, una alteración en los niveles de glucosa es típica en-te un incremento en los niveles de glucosa por al menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, o aun 100% con relación a tales niveles en un individuo saludable. Desórdenes metabólicos incluyen obesidad y diabetes (v.gr., diabetes tipo I, diabetes tipo II, MODY, y diabetes de gestación) , saciedad, y deficiencias endocrinológicas del envejecimiento. Por "reducir niveles de glucosa" se entiende reducir el nivel de glucosa por al menos 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, o 100% con relación a un control no tratado. Deseablemente, los niveles de glucosa se reducen a niveles normoglucémícos, es decir, entre 150 y 60 mg/dL, entre 140 y 70 mg/dL, entre 130 y 70 mg/dL, entre 125 y 80 mg/dL, y de preferencia entre 120 y 80 mg/dL. Tal reducción en los niveles de glucosa puede obtenerse mediante incrementar cualquiera de las actividades biológicas asociadas con la evacuación de glucosa de la sangre. De manera acorde, un agente teniendo la habilidad para reducir los niveles de glucosa puede incrementar la producción, secreción, o acción de insulina. La acción de insulina se puede incrementar, por ejemplo, mediante incrementar la captación de glucosa por tejidos periféricos y/o mediante reducir la produc-ción de glucosa hepática. Alternativamente, el agente de la invención puede reducir la absorción de carbohidratos a partir de los intestinos, alterar la actividad del transportador de glucosa (v.gr., mediante incrementar la expresión, actividad intrínseca, o translocación de GLUT4) , incrementar la cantidad de tejido sensible a insulina (v.gr. , mediante incrementar la diferencia-ción de células musculares o células de adipocito) , o alterar la transcripción genética en adipocitos o células musculares (v.gr. , secreción alterada de factores de expresión de adipocitos de genes de trayectoria metabólica) . Deseablemente, el agente de la invención incrementa mas de una de las actividades asociadas con la evacuación de glucosa. Por "alterar la trayectoria de señalización de insulina tal que los niveles de glucosa se reduzcan" se entiende alterar (mediante incrementar o reducir) cualquiera de las actividades involucradas en la señalización de insulina tal que el resultado global sea un incremento en la evacuación de glucosa del plasma. Por ejemplo, el agente de la invención altera la trayectoria de señalización de insulina ocasionando un incremento en la producción, secreción, o acción de insulina, un incremento en la captación de glucosa por tejidos periféricos, una reducción en la producción de glucosa hepática, o una reducción en la absorción de carbohidratos de los intestinos. Por "paciente" se entiende cualquier animal (v.gr., un humano), incluyendo caballos, perros, gatos, cerdos, cabras, conejos, hámsteres, monos, cochinillos de Indias, ratas, ratones, lagartos, víboras, ovejas, vacas, pescados, y pájaros. Por "una cantidad suficiente" se entiende la cantidad de un compuesto, solo o en combinación con otro régimen terapéutico, requerida para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico tal como diabetes en una manera clínicamente relevan-te. Una cantidad suficiente de un compuesto activo usado para la práctica de la presente invención para tratamiento terapéutico de condiciones ocasionadas por o contribuyendo a diabetes varía dependiendo de la manera de administración, la edad, el peso corporal, y la salud general del mamífero o paciente. Finalmente, los médicos decidirán la cantidad y el régimen de dosificación apropiados. Adicionalmente, la cantidad efectiva puede ser una cantidad de compuesto en la combinación de la invención que es segura y eficaz en el tratamiento de un paciente teniendo un desorden metabólico tal como diabetes sobre cada agente solo según se determina y aprueba por una autoridad regulatoria (tal como la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) . Por "mas efectivo" se entiende que un tratamiento exhibe mayor eficacia, o es menos tóxico, mas conveniente, o menos costoso que otro tratamiento con el cual se está comparando. La eficacia se puede medir por un técnico en la materia usando cualquier método estándar que es apropiado para una indicación dada. Por una "dosis baja" se entiende al menos 5% (v.gr., al menos 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, o aun 95%) menos que la dosis recomendada estándar mas baja de un compuesto particular formulado para una ruta de administración dada para tratamiento de cualquier enfermedad o condición humana. Por ejemplo, una dosis baja de un agente que reduce los niveles de glucosa y que se formula para administración por inhalación diferirá de una dosis baja del mismo agente formulada para administración oral. Por una "dosis alta" se entiende al menos 5% (v.gr., al menos 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, o aun 300%) mas que la dosis recomendada estándar mas alta de un compuesto particular para tratamiento de cualquier enfermedad o condición humana . Compuestos útiles en la invención incluyen aquellos descritos en la presente en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluyendo isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, sales, esteres, solvatos, y polimorfos de los mismos, así como mezclas racémicas e isómeros puros de los compuestos descritos en la presente. Por "córticoesteroide" se entiende cualquier compuesto de ocurrencia natural o sintético caracterizado por un sistema de anillos de ciclopentanoperhidrofenantreno hidrogenado y teniendo actividad inmuno-supresora y/o anti-inflamatoria. Córtico-esteroides de ocurrencia natural generalmente se producen por la corteza adrenal . Córticoesteroides sintéticos pueden ser halogenados. Córticoesteroides ejemplares se proveen en la presente. Por "inmuno-supresor dependiente de in unofilina no esferoidal" o "NsIDI" se entiende cualquier agente no esferoidal que disminuye la producción o secreción de citoquina pro-inflamatoria, se liga a inmunofilina, u ocasiona una regulación a la baja de la reacción pro-inflamatoria. NsIDIs incluyen inhibidores de calcineurina, tales como ciclosporina, tacrolimus, ascomicina, pimecrolimus, -así como otros agentes (péptidos, fragmentos de péptidos, péptidos modificados químicamente, o miméticos de péptidos) que inhiben la actividad de fosfatasa de calcineurina. NsIDls también incluyen rapamicina (sirolimus) y everolimus, que se ligan a una proteína que se liga a FK506, FKBP-12 y proliferación inducida por antígeno de bloques de glóbulos blancos sanguíneos y secreción de citoquina. Por "inmuno-modulador de molécula pequeña" se entiende un compuesto no NsIDI, no esferoidal, que disminuye la producción o secreción de citoquina pro-inflamatoria, ocasiona una regulación a la baja de la reacción pro-inflamatoria, o de otra manera modula al sistema inmune en una manera independiente de inmunofilina. En las descripciones genéricas de compuestos de esta invención, el número de átomos de un tipo particular en un grupo sustituyente generalmente se da como un rango, v.gr., un grupo alquilo conteniendo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo C1_4 . Referencia a tal rango pretende incluir referencias específicas a grupos teniendo cada uno el número entero de átomos dentro del rango específico. Por ejemplo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono incluye cada uno de C17 C2, C3 y C4. Un heteroalquilo ?-12/ Por ejemplo, incluye de 1 a 12 átomos de carbono además de uno o mas heteroátomos . Otros números de átomos y otros tipos de átomos se pueden indicar en una manera similar.

Como se usan en la presente, los términos "alquilo" y el prefijo "alq-" son inclusivos de grupos tanto de cadena recta y de cadena ramificada y de grupos cíclicos, es decir, cicloalquilo. Grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos y de preferencia tienen de 3 a 6 átomos de carbono de anillo, inclusive. Grupos cíclicos ejemplares incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. Por "alquilo C-^ ' se entiende un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alquilo C1.4 puede ser sustituido o no sustituido. Sustituyentes ejemplares incluyen grupos alcoxi, ariloxi, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, haluro, hidroxilo, fluoroalqui-lo, perfluoroalquilo, amino, aminoalquilo, amino disustituido, amino cuaternario, hidroxialquilo, carboxialquilo, y carboxilo. Alquilos C1_4 incluyen, sin limitaciones, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, y ciclobutilo. Por "halógeno" se entiende bromo, cloro, yodo, o flúor. Por "alcoxi" se entiende un sustituyente químico de la fórmula -OR, donde R se selecciona a partir de alquilo C _7 , alquenilo C2_7, alquinilo C2.7, heterociclilo C2.s, arilo C6.12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, o heteroalquilo Cx_? . Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la descripción detallada y de las reivindi-caciones .

Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es una gráfica mostrando la sensibilidad a insulina en ratas Sprague Dawley macho, según se determina usando la evaluación de modelo de homeostasis (HOMA) . La resistencia a insulina se indujo por cuatro semanas de alimentación alta en grasa (60% de calorías derivadas de grasa) . El tratamiento con fármacos comienza una semana después del inicio de la dieta alta en grasa. Los fármacos se administran diariamente, por alimentación forzada oral por un periodo de tres semanas. Siguiendo las tres semanas de tratamiento, los animales se ayunaron por cinco horas y se anestesiaron, y sangre se recolectó de la vena cava inferior para determinación de niveles de glucosa e insulina en suero. La sensibilidad a insulina se determinó usando HOMA. glucosa de suero de ayuno x insulina de suero de ayuno HOMA = 22 . 5 Pio=pioglitzona; Bez=bezafibrato; DF=diflunisal; HF=grasa alta. La figura 2 es una gráfica mostrando niveles de glucosa en sangre en ratas Sprague Dawley macho. La resistencia a la insulina se indujo por cuatro semanas de alimentación alta en grasa (60% de calorías derivadas de grasa) . El tratamiento de fármacos comenzó una semana después del inicio de dieta alta en grasa. Los fármacos se administraron diariamente, por alimentación forzada oral por un periodo de tres semanas . Siguiendo las tres semanas de tratamiento, los animales se ayunaron por cinco horas y se anestesiaron, y sangre se recolectó de la vena cava inferior. La figura 2 es una gráfica mostrando niveles de insulina en suero sanguíneo en ratas Sprague Dawley macho. La resistencia a la insulina se indujo por cuatro semanas de alimentación alta en grasa (60% de calorías derivadas de grasa) . El tratamiento de fármacos comenzó una semana después del inicio de dieta alta en grasa. Los fármacos se administraron diariamente, por alimentación forzada oral por un periodo de tres semanas. Siguiendo las tres semanas de tratamiento, los animales se ayunaron por cinco horas y se anestesiaron, y sangre se recolectó de la vena cava inferior. Descripción Detallada Se han descubierto compuestos que las ciertas combina-ciones conteniendo bezafibrato tienen actividades in vi tro e in vivo que sugieren que estas combinaciones pueden ser útiles para tratar un paciente que ha sido diagnosticado con o está en riesgo de tener un desorden metabólico. Opcionalmente, análogos de estos agentes pueden emplearse. En el caso de diabetes y obesidad, por ejemplo, tal administración puede reducir los niveles de glucosa, reducen los niveles de LDL-colesterol, incrementan los niveles de HDL-colesterol, resultan en una relación mas favorable entre colesterol LDL y colesterol HDL, reducen los valores de triglicéridos, o reducen los niveles en suero de CRP (proteína C-reactiva) . La habilidad del agente para ocasionar la evacuación de glucosa puede atribuirse, por ejemplo, a su habilidad para incrementar la producción, secreción, o acción de insulina (v.gr., estimulación de captación de glucosa por tejidos periféricos y/o reducción de la producción de glucosa hepática) , reducir la absorción de carbohidratos desde los intestinos, alterar la actividad transportadora de glucosa (v.gr., mediante incrementar la expresión, actividad intrínseca, o translocación de GLUT4) , incrementar el nivel de tejido sensible a insulina (v.gr., mediante incrementar la diferenciación de adipocitos o células musculares) , o alterar la transcripción genética en adipocitos o células musculares (v.gr., secreción alterada de factores a partir de adipocitos y expresión de genes de trayectoria metabólica) . En un ejemplo, se propone que la administración de bezafibrato y ácido cinámico a un paciente teniendo un desorden metabólico tal como diabetes dentro de 14 días entre sí tratará, prevendrá, o reducirá el desorden metabólico. En otro ejemplo, la administración de bezafibrato y diflunisal al paciente dentro de 14 días entre sí también tratará, prevendrá, o reducirá el desorden metabólico. Los dos agentes deseablemente se administran dentro de 10 días entre sí, mas deseablemente dentro de siete días entre sí, y aun mas deseablemente dentro de veinticuatro horas entre sí, una hora entre sí, o aun simultáneamente (es decir, de manera concomitante) . Si se desea, cualquiera de estos dos agentes puede administrarse en una dosis baja.

En vista de este descubrimiento, las anteriormente mencionadas combinaciones de fármacos se pueden usar en una variedad de composiciones, métodos, y kits, como se describe en la presente. Adicionalmente, si se desea, análogos estructurales o funcionales pueden usarse en lugar de uno o mas fármacos en una combinación. Tales análogos se describen a continuación. También se han descubierto compuestos que, solos o en combinación son efectivos en el tratamiento, reducción, o prevención de desórdenes metabólicos tales como diabetes u obesidad. De manera acorde, se administra a un mamífero que ha sido diagnosticado con o está en riesgo de tener un desorden metabólíco uno, dos, tres, o mas agentes de la Tabla 1. Opcionalmente, análogos de estos agentes pueden emplearse. En el caso de diabetes y obesidad, por ejemplo, tal administración puede reducir los niveles de glucosa, reducir los niveles de colesterol LDL, incrementar los niveles de colesterol HDL, resultar en una relación mas favorable entre colesterol LDL y colesterol HDL, reducir los valores de triglicéridos, o reducir los niveles de suero de CRP (proteína C-reactiva) . La habilidad del agente para ocasionar la evacuación de glucosa se puede atribuir, por ejemplo, a su habilidad para incrementar la producción, secreción, o acción de insulina (v.gr., estimulación de captación de glucosa por tejidos periféricos y/o reducción de la producción de glucosa hepática) , reducir la absorción de carbohidratos desde los intestinos, alterar la actividad transportadora de glucosa (v.gr., mediante incrementar la expresión, actividad intrínseca, o translocación de GLUT4) , incrementar el nivel de te ido sensible a insulina (v.gr., mediante incrementar la diferenciación de adipocitos o células musculares) , o alterar la transcrip-ción genética en adipocitos o células musculares (v.gr., secreción alterada de factores a partir de adipocitos y expresión de genes de trayectoria metabólica) . Opcionalmente, el mamífero puede también recibir otros regímenes terapéuticos. En un ejemplo particular, el mamífero siendo tratado es administrado con dos agentes enlistados en la Tabla 1 dentro de 28 días entre sí en cantidades que juntas son suficientes para tratar, prevenir, o reducir el desorden metabólico. Los dos agentes deseablemente se administran dentro de 14 días entre sí, mas deseablemente dentro de siete días entre sí, y aun mas deseablemente dentro de veinticuatro horas entre sí, o aun simultáneamente (es decir, de manera concomitante) . Si se desea, cualquiera de estos dos agentes se puede administrar en dosis baja. Diagnóstico de Desórdenes Metabólicos Los métodos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar cualquier paciente que ha sido diagnosticado con o está en riesgo de tener un desorden metabólico, tal como diabetes. Un paciente en el cual el desarrollo de un desorden metabólico (v.gr., diabetes u obesidad) está siendo prevenido puede o no haber recibido tal diagnóstico. Un técnico en la materia entenderá que pacientes de la invención pueden haber sido sometidos a pruebas estándar o pueden haber sido identificados, sin examinación, como uno de alto riesgo debido a la presencia de uno o mas factores de riesgo. El diagnóstico de desórdenes metabólicos puede llevarse a cabo usando cualquier método estándar conocido en la materia, tal como aquellos descritos en la presente. Métodos para diagnosticar diabetes se describen, por ejemplo, en la patente US 6,537,806, incorporada en la presente por referencia. La diabetes se puede diagnosticar y monitorear usando, por ejemplo, pruebas de orina (urinálisis) que miden los niveles de glucosa y cetona (productos de la descomposición de grasa) ; pruebas que miden los niveles de glucosa en sangre; pruebas de tolerancia de glucosa; y ensayos que detectan marcadores moleculares característicos de un desorden metabólico en una muestra biológica (v.gr., sangre, suero, u orina) recolectada del mamífero (v.gr., mediciones de niveles de Hemoglobina Ale (HbAlc) en el caso de diabetes) . Los pacientes pueden ser diagnosticados como estando en riesgo o como teniendo diabetes si una prueba de glucosa en plasma aleatoria (tomada en cualquier momento del día) indica un valor de 200 mg/dL o mas, si una prueba de glucosa en plasma en ayuno indica un valor de 126 mg/dL o mas (después de 8 horas) , o si una prueba de tolerancia de glucosa oral (OGTT) indica un valor de glucosa en plasma de 200 mg/dL o mas en una muestra sanguínea tomada dos horas después de que una persona ha consumido una bebida conteniendo 75 gramos de glucosa disuelta en agua. La OGTT mide glucosa en plasma en intervalos de tiempo sobre un periodo de 3 horas. Deseablemente, el nivel de glucosa en plasma en un paciente diabético que ha sido tratado de acuerdo con la invención varía entre 160 y 60 mg/dL, entre 150 y 70 mg/dL, entre 140 y 70 mg/dL, entre 135 y 80 mg/dL, y de preferencia entre 120 y 80 mg/dL. Opcionalmente, una prueba de hemoglobina Ale (HbAlc) , que evalúa los niveles de glucosa sanguínea promedio durante los previos dos y tres meses, puede emplearse. Una persona sin diabetes típicamente tiene un valor de HbAlc que varía entre 4% y 6%. Por cada incremento de 1% en HbAlc, los niveles de glucosa sanguínea se incrementan por aproximadamente 30 mg/dL y el riesgo de complicaciones se incrementa. De preferencia, el valor de HbAlc de un paciente siendo tratado de acuerdo con la presente invención se reduce a menos de 9%, menos de 7%, menos de 6%, y lo mas preferible a alrededor de 5%. Así, los niveles de HbAlc del paciente siendo tratado de preferencia se reducen por 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, o mas con relación a tales niveles previo al tratamiento. La diabetes de gestación típicamente se diagnostica con base en valores de glucosa de plasma medidos durante la OGTT. Dado que los niveles de glucosa normalmente bajan durante el embarazo, los valores de umbral para el diagnóstico de diabetes en el embarazo son menores que en la misma persona previo al embarazo. Si una mujer tiene dos lecturas de glucosa de plasma que cumplen o exceden cualquiera de los siguientes números, tiene diabetes de gestación: un nivel de glucosa en plasma en ayuno de 95 mg/dL, un nivel de 1 hora de 180 mg/dL, un nivel de 2 horas de 155 mg/dL, o un nivel de 3 horas de 140 mg/dL. La prueba de cetonas también se puede emplear para diagnosticar diabetes tipo 1. Debido a que las cetonas se acumulan en la sangre cuando no hay suficiente insulina, eventualmente se acumulan en la orina. Altos niveles de cetonas en la sangre pueden resultar en una condición seria llamada cetoacidosis . El uso de cualquiera de las anteriores pruebas o cualquier otra prueba conocida en la materia se puede usar para monitorear la eficacia del presente tratamiento. Dado que las mediciones de niveles de hemoglobina Ale (HbAlc) son una indicación de la glucosa sanguínea promedio durante los previos dos a tres meses, esta prueba se puede usar para monitorear una respuesta del paciente a tratamiento para diabetes . Bezafibrato Bezafibrato (ácido 2- [4-2- [ (4-clorobenzoil) amino] -etil] fenoxi] -2-metilpropanoico) tiene la siguiente estructura: La síntesis de bezafibrato se describe en la patente US 3,781,328. Análogos de bezafibrato Análogos de bezafibrato incluyen binifibrato, ciprofi-brato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, y gemfibrozil. Otros análogos de bezafibrato se describen por la fórmula (I) .

En esta fórmula, cada uno de Rx y R2 es, de manera independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo C^ y alcoxi Ca_4, cada uno de R3 y R4 es, de manera independiente, hidrógeno y alquilo C1_4, n es 1, 2, y 3, y Z es hidroxilo y alquilo Ca_4. Análogos de bezafibrato específicos de la fórmula (I) son ácido alfa- [4- (2-metoxi-5-clorobenzoilaminoetil) -fenoxi] isobutírico, ácido alfa- [4- (4-metilbenzoilaminometil) -fenoxi] isobutírico, ácido alfa- [4- (2-metilbenzoilaminoetil) -fenoxi] isobutírico, y ácido alfa- [4- (4-clorobenzoilaminoetil) -fenoxi] propiónico . Análogos de bezafibrato también se describen en las patentes US 3,262,850; 3,674,836; 3,716,583; 3,723,446; 3,948,973; 4,010,279; 4,026,896; 4,042,711; 4,058,552; 4,151,303; 4,153,728; 4,238,506; 4,318,923; y 4,409,240, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Agonistas de PPAR PPARs (receptores activados por proliferador de peroxisoma) son factores de transcripción activados por ligandos que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares. Tres diferentes PPARs han sido identificados a la fecha (PPARa, PPARß, y PPARy) cada uno desplegando un patrón de distribución de tejido distinto. Los PPARs son activados por ligandos naturales tales como ácidos grasos y eicosanoides (lecotrienos, prostaglandinas) y por agonistas farmacológicos tales como fibratos, ligando a PPARa y glitazonas, ligando a PPARy. Ante la activación por ligandos, los PPARs regulan la transcripción de varios genes. PPARs activados se heterodimerizan con otro receptor nuclear, el receptor de retinoide X, y modifican la transcripción de genes objetivo después de ligarse a elementos de respuesta de proliferador de peroxisoma (PPRE) específicos. Bezafibrato es un fibrato y por lo tanto un agonista de PPARa. Debido a la interacción entre PPARa y PPAR?, los agonistas de PPARy pueden sin embargo usarse en lugar de bezafibrato en las composiciones, métodos, y kits de la invención. Por ejemplo, glitazonas (v.gr., balaglitazona, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona, rosiglitazona, darglitazona, englitazona, netoglitazona, KRP-297, JTT-501, NC-2100, NIP-223, MCC-555, L-764486, y CS-011) , también referidas como tiazolidinedionas, pueden usarse en combinación con ácido cinámico, diflunisal, o un análogo de los mismos, para tratar a un paciente teniendo un desorden metabólico. De manera similar, moduladores de PPARy a base de tirosina (v.gr., GI262570; ácido [ (S) -2- (2-benzoilfeni-lamino) -3- [4- [2- (5-metil-2-fenil-2-oxazol-4-il) etoxi] fenil] propiónico, y G 247845 (Cobb y colaboradores, J. Med. Chem. 41:5055-5069, 1998)) pueden también sustituirse por bezafibrato, así como otros agonistas de PPARy (v.gr., 3- (2 , 4-diclorobenzil) -2-metil-N- (pentilsulfonil ) -3H-benzimidazola-5-carboxamida (FK614) ) . Otros agonistas de PPAR que se pueden usar en lugar de bezafibrato en las composiciones, métodos, y kits de la invención son AA-10090, AD-5075, AMG-131, ARH-049020, AVE-0847, AVE-8134, AY-31637, BAY-549801, bexaroteno, BM-131246, BM-501050, CLX-0921, CLX-0940, DRF-10945, DRF-4832, E- 3030, farglitazar, fenofibra-to/metformina, GW-0072, GW-1929, G -2570, GW-409544, G -409890, GW-501516, G -5393, GW-590735, GW-7282, GW-9578, KHP-101, KT-6207, L-764406, LF-200337, LG-101506, LR-90, LY-465608, LY-510929, LY-518674, MBX-102, MK-0767, muraglitazar, naveglitazar, NC-2100, NS-220, ONO-5129, oxeglitazar, PD-72953, R-119702, ragaglitazar, reglitazar, SB-219994, tesaglitazar, 641597, y TY-51501. Estatinas Estatinas o combinaciones de fármacos conteniendo estatinas pueden usarse en lugar bezafibrato en las composiciones, métodos, y kits de la invención. Estatinas y combinaciones conteniendo estatinas ejemplares son acitemato, amlodipina/ator-vastatina, atorvastatina, atorvastatina/torcetrapib, BAY102987, BAY X 2678, BB476, bervastatina, BMY21950, BMY22089, cerivastati-na, colestolona, CP83101, crilvastatina, dalvastatina, DMP565, ezetimiba/simvastatina, fluvastatina, glenvastatina, L659699, L669262, mevastatina, ácido nicotínico/lovastatina, ácido nicotínico/si vastatina, P882222, P882284, PD134965, PD135022, pitavastatina, rosuvastatina, RP61969, S2468, SC37111, SC45355, simvastatina, SQ33600, SR12813, SR45023A, U20685, y U88156. NS IDs NSAIDs también se pueden usar en lugar de bezafibrato en las combinaciones, métodos, y kits de la invención. NSAIDs adecuados incluyen A183827, ABT963, aceclofenaco, acemetacina, ácido acetil salicílico, AHR10037, alclofenaco, alminoprofeno, ampiroxicam, guacilo de amtolmetina, apazona, aspirina, metil éster de atliprofeno, AU8001, benoxaprofeno, flufenamato de bencidamina, bermoprofeno, bezpiperilona, BF388, BF389, BIRL790, BMS347070, bromfenaco, ácido buclóxico, butibufeno, B 755C, C53, C73, C85, carprofeno, CBS1 108, celecoxib, CHF2003, clorobifeni-lo, trisalicilato de colina magnesio, CHX108, cimicoxib, cinoxicam, clidanaco, CLX1205, inhibidor de COX-2 (PharmaVU/Van-derbilt University), CP331, CS502, CS706, D1367, darbufelona, deracoxib, dexibuprofeno, dexibuprofeno lisina, dexcetoprofeno, DFP, DFU, diclofenaco (e.g., diclofenaco potásico, diclofenaco sódico), diflunisal, DP155, DRF4367, E5110, E6087, eltenaco, ER34122, esflurbiprofeno, etoricoxib, F025, felbinaco etílico, fenbufeno, fenclofenaco, ácido fenclózico, fenclozina, fenoprofeno, fentiazaco, feprazona, filenadol, flobufeno, florifenina, flosulida, metanosulfonato de flubichina, ácido flufenámico, fluprofeno, flurbiprofeno, FPL62064, FR122047, FR123826, FR140423, FR188582, FS205397, furofenaco, GR253035, G 406381, HAI105, HAI106, HCT2035, HCT6015, HGP12 , HN3392, HP977, HX0835, HYALAT2101, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam-beta-ciclodextrina, icodulinio, IDEA070, iguratimod, imrecoxib, indometacina, indoprofeno, IP751, isoxepac, isoxicam, KC764, cetoprofeno, L652343, L745337, L748731, L752860, L761066, L768277, L776967, L783003, L784520, L791456, L804600, L818571, LAS33815, LAS34475, licofelona, LM 4108, lobuprofeno, lomoxicam, lumiracoxib, mabuprofeno, ácido meclofenámico, meclofenamato sódico, ácido mefenámico, meloxicam, mercaptoetilguanidina, mesoporfirina, metoxibutropato, miroprofeno,, mofebutazona, mofezolac, MX 1094, nabumetona, naproxeno sódico, naproxeno sódico/metoclopramida, NCX1101, NCX284, NCX285, NCX4016, NCX4215, NCX530, ácido niflúmico, inhibidores de COX-2 a base de óxido nítrico y NSAIDs (NitroMed) , nitrofenac, nitroflurbiprofeno, nitronaproxeno, NS398, aceite de ocimum sanctum, ON03144, orpanoxina, oxaprozina, oxindanaco, oxpinaco, oxicodona/ibuprofeno, oxifenbutazona, P10294, P54, P8892, pamicogrel, parcetasal, parecoxib, PD138387, PD145246, PD164387, pelubiprofeno, pemedolaco, fenilbutazona, pirazolaco, piroxicam, piroxicam beta-ciclodextrina, pivalato de piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, resveratrol, R-cetoprofeno, R-cetorolaco, rofecoxib, RP66364, RU43526, RU54808, R J63556, S19812, S2474, S33516, ácido salicilsalicílico, satigrel, SC236, SC57666, SC58125, SC58451, SFPP, SKF105809, SKF86002, salicilato de sodio, sudoxicam, sulfasalazina, sulindaco, suprofeno, SVT2016, T3788, TA60, talmetacina, talniflumato, tazofelona, tebufelona, tenidap, tenoxican, tepoxalina, ácido tiaprofénico, tilmacoxib, tilnoprofeno arbamel , tinoridina, tiopinaco, tioxaprofeno, ácido tolfenámico, tolmetina, triflusal, tropesina, TY10222, TY10246, TY10474, UR8962 , ácido ursólico, valdecoxib, AY120739, WY28342, WY41770, ximoprofeno, YS134,' zaltoprofeno, zidometacina, y zomepiraco. Acido cinámico y análogos del mismo Ácido cinámico (ácido 3-fenil-2-propenoico) tiene la estructura CsH5CH=CHC00H . Análogos de ácido cinámico se describen por la fórmula (II) : En la fórmula (II) , Rx y R2 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1_4; R3 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno o pueden combinarse juntos para formar un enlace químico adicional; X representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Cx_4 saturado o no saturado de cadena recta o ramificado, un grupo alcoxi C^ saturado o no saturado de cadena recta o ramificado, un grupo aciloxi C1.4 , o un grupo cicloalquilo C3_6; n es cero o un entero de 1 a 3 , con la provisión de que cuando n es 2 o 3 , cada X puede ser la misma o diferente y que cuando dos X son comúnmente el grupo alquilo o alcoxi, ambas X pueden combinarse juntas para formar un anillo. Análogos de ácido cinámico específicos de la fórmula (II) son ácido hidrocinámico, ácido 2-, 3- y 4-metilhidrocinámi-co, ácido 2-, 3- y 4-etilhidrocinámico, ácido 2-, 3- y 4-propilhidrocinámico, ácido 2-, 3- y 4-hidroxihidrocinámico, 2-, 3- y 4-metoxihidrocinámico, ácido 2-, 3- y 4-etoxihidrocinámico, ácido 2-, 3- y 4-clorohidrocinámico, ácido 2-, 3- y 4-bromohidro-cinámico, ácido 2-, 3- y 4-fluorohidrocinámico, ácido 2,4-, 2,5-y 3 , 4-dimetilhídrocinámico, ácido 2 , 4-dietilhidrocinámico, ácido 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3 , 5-dihidroxihidrocinámico, ácido 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3,5- dimetoxihidrocinámico, ácido 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3,5- dietoxihidrocinámico, ácido 2,3-, 2,4- y 3 , 4-dipropoxihidrocinámico, ácido 2 -hidroxi-3-metoxihidrocinámico, ácido 3-hidroxi-4-metoxihidrocinámico, ácido 4-hidroxi-3-metoxihidrocinámico, ácido 3-etoxi-4-metoxihidrocinámico, ácido 4-hidroxi-3-metoxihidrocinámico, ácido 2 -etoxi-3-metoxihidrocinámico, ácido 3-etoxi-4-metoxihidrocinámico, ácido 4-etoxi-3-metoxihidroci?ámico, ácido 3-metoxi-2-propoxihidrociná-mico, ácido 3-metoxi-4-propoxihidrocinámico, ácido 3,4-metilenodioxihidrocinámico, ácido 2,4-, 2,6- y 3 , 4-diclorohidro-cinámico, ácido 2,3,4-, 2,4,5- y 3 , 4, 5-trímetoxihidrocinámico, ácido 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxihidrocinámico, ácido 4-isopropil-hidrocinámico, ácido 3- y 4-isopropoxihidrocinámico, ácido 3- y 4-isobutoxihidrocinámico, ácido 3- y 4-sec-butoxihidrocinámico, ácido 3-metoxi-4-isopropoxihidrocinámico, ácido 2-, 3- y 4-aliloxihidrocinámico, ácido 2-, 3- y 4-metaliloxihidrocinámico, ácido 3-metoxi-4-aliloxihidrocinámico, ácido 3-metoxi-4-metaliloxihidrocinámico, ácido 2-, 3- y 4-acetoxihidrocinámico, ácido 3 , 4-trimetilenohidrocinámico, y ácidos hidrocinámicos a-y/o ß-alquil sustituidos llevando los mismos sustituyentes que aquellos mencionados en el caso de los ácidos hidrocinámicos anteriormente mencionados; y ácidos carboxílicos insaturados aromáticos tales como ácido 2-, 3- y 4-metilcinámico, ácido 2-, 3- y 4-etilcinámico, ácido 2-, 3- y 4-propilcinámico, ácido 2-, 3- y 4- hidroxicinámico, ácido 2-, 3- y 4-metoxicinámico, ácido 2-, 3- y 4- etoxicinámico, ácido 2-, 3- y 4-propoxicinámico, ácido 2-, 3- y 4- butoxicinámico, ácido 2-, 3- y 4-fluorocinámi-co, ácido 2-, 3- y 4-clorocinámico, ácido 2-, 3- y 4-bromocinámi-co, ácido 2,4- y 2,5- y 3 , 4-dimetilcinámico, ácido 2 , 4-dietilci-námico, ácido 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3 , 4- y 3 , 5-dihidroxicinámi-co, ácido 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3 , 5-dimetoxicinámico, ácido 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- y 3 , 5-dietoxicínámico, ácido 2,3-, 2 , 4- y 3 , 4-dipropoxicinámico, ácido 2-hidroxi-3-metoxiciná-mico, ácido 3-hidroxi-4- metoxicinámico, ácido 4-hidroxi-3-metoxicinámico, ácido 2-etoxi-3 -metoxicinámico, ácido 3-etoxi-4-metoxicinámico, ácido 4-etoxi-3-metoxicinámico, ácido 3-metoxi-2-propoxicinámico, ácido 3-metoxi-4- propoxicinámico, ácido 3,4-metilenodioxicinámico, ácido 2,4-, 2,6- y 3 , 4-diclorocinámico, ácido 2,3,4-, 2,4,5- y 3 , 4 , 5-trimetoxicinámico, ácido 2-bromo-4-hidroxi-5-metoxicinámico, ácido 4-isopropilcinámico, ácido 3- y 4-isopropoxicinámico, ácido 3- y 4-isobutoxicinámico, ácido 3- y 4-sec-butoxicinámico, ácido 3-metoxi-4-isoproxicinámico, ácido 2-, 3- y 4- aliloxicinámico, 2-, 3- y 4-metaliloxicinámico, ácido 3-metoxi-4-aliloxicinámico, ácido 3 -metoxi-4-metaliloxicinámico, ácido 2-, 3- y 4-acetoxicinámico, ácido 3 , 4-trimetilenocinámico, y ácidos cinámicos a- y/o ß -alquil sustituidos llevando los mismos sustituyentes que aquellos mencionados en el caso de los ácidos cinámicos anteriormente mencionados. Diflunisal Diflunisal (ácido 2 ' , 4 ' -difluoro-4-hidroxi- [1, 1 ' -bifenil] -3-carboxílico) es un NSAID teniendo la estructura: Métodos para hacer diflunisal se describen en la patente US 3,714,226. Análogos de diflunisal Análogos de diflunisal se describen por la fórmula (III) : donde cada X es, de manera independiente, un átomo de halógeno; Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxi, fenoxi, di (C^C alquilamino, di {C -C4) alquilamino (Cx-C4) alcoxi ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y (C!-C4) alcanoil (tal como acetilo, propionilo y butirilo); R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y metilo. Otros análogos de diflunisal son flufenisal, 2-hidroxi-ácido 5- (4 ' -fluorofenil) benzoico; ácido 2-acetoxi-5- (4 ' -fluorofenil) benzoico; ácido 2-hidroxi-5- (2 ' -fluorofenil) benzoico; ácido 2 -hidroxi-5- (3 ' -fluorofenil) benzoico; ácido 2-hidroxi-5-pentafluorofenil benzoico; ácido 2-hidroxi-3-metil-5- (4 ' -fluorofenil) benzoico; ácido 2 -hydroxy-5- ( ' -clorofenil) benzoico; N,N-dimetil-5- (4 ' -fluorofenil) salicilamida; ß-dietílaminoetil-5- (4 ' -fluorofenil) salicilato; fenil-5- (4 ' -fluorofenil) salicilato; sal de aluminio-2-acetoxi-5- (4 ' -fluorofenil) -benzoato; sal de aluminio-2-hidroxi-5- (4 ' -fluorofenil) -benzoato; sal de colina-2-acetoxi-5- (4 ' -fluorofenil) -benzoato; sal de colina-2-hidroxi-5- ( ' -fluorofenil) -benzoato; sal de sodio-2-acetoxi-5- (4 ' -fluorofenil) -benzoato; sal de sodio-2 -hidroxi-5- (4 '-fluorofenil) -benzoato; ácido 2 -hidroxí-5- (pentafluorofenil) -benzoico; ácido 2-acetoxi-5- (pentafluorofenil) -benzoico; ß-dietilaminoetil-2-hidroxi-5- (4 ' -fluorofenil) -benzoato; ß-dietilaminoetil-2-acetoxi-5- (4 ' -fluorofenil) -benzoato; 2-hidroxi-5- ( ' -fluorofenil) -benzamida; 2-hidroxi-5- (4 ' -fluorofenil) -3 -metil benzamida; 2-acetoxi-5- (4 ' -fluorofenil) -benzamida; 2-acetoxi-5- (4 ' -fluorofenil) benzmorfolida; ácido 2-hidroxi-5- (4 ' -fluoro-2 ' -metoxifenil) benzoico; ácido 2-acetoxi-5- (4 ' -fluoro-2 ' -metoxifenil) benzoico; ácido 2-hidroxi-5- (4 ' -fluoro-2 ' -metilfenil) benzoico; ácido 2-acetoxi-5- (4 ' -fluoro-3 ' -metilfenil) benzoico; ácido 2-hidroxi-3-alil-5- (4 ' -fluorofenil) benzoico; ácido 2-hidroxi-3 -propil-5- (4 ' -fluorofenil) benzoico; y los compuestos descritos en las patentes US 3,674,870, 3,681,445, 3,692,821, 3,714,226, 4,044,049, 4,542,158, y 6,593,365. Si se desea, otros NSAIDs se pueden usar en lugar de diflunisal. NSAIDs adecuados incluyen A183827 , ABT963, aceclofe-naco, acemetacina, ácido acetil salicílico, AHR10037, alclofena-co, alminoprofeno, ampiroxicam, guacilo de amtolmetina, apazona, aspirina, metil éster de atliprofeno, AU8001, benoxaprofeno , flufenamato de bencidamina, bermoprofeno, bezpiperilona, BF388, BF389, BIRL790, BMS347070, bromfenaco, ácido buclóxico, butibufe-no, B 755C, C53, C73, C85, carprofeno, CBSl 108, celecoxib, CHF2003, clorobifenilo, trisalicilato de colina magnesio, CHX108, cimicoxib, cinoxicam, clidanaco, CLX1205, inhibidor de COX-2 (PharmaVU/Van-derbilt University), CP331, CS502, CS706, D1367, darbufelona, deracoxib, dexibuprofeno, dexibuprofeno lisina, dexcetoprofeno , DFP, DFU, diclofenaco (e.g., diclofenaco potásico, diclofenaco sódico) , diflunisal, DP155, DRF4367, E5110, E6087, eltenaco, ER34122, esflurbiprofeno, etoricoxib, F025, felbinaco etílico, fenbufeno, fenclofenaco, ácido fenclózico, fenclozina, fenoprofeno, fentiazaco, feprazona, filenadol, flobufeno, florifenina, flosulida, metanosulfonato de flubichina, ácido flufenámico, fluprofeno, flurbiprofeno, FPL62064, FR122047, FR123826, FR140423, FR188582, FS205397, furofenaco, GR253035, G 406381, HAI105, HAI106, HCT2035, HCT6015, HGP12 , HN3392, HP977, HX0835, HYAL AT2101, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam-beta-ciclodextrina, icodulinio, IDEA070, iguratimod, imrecoxib, indometacina, indoprofeno, IP751, isoxepac, isoxicam, KC764, cetoprofeno, L652343, L745337, L748731, L752860, L761066, L768277, L776967, L783003, L784520, L791456, L804600, L818571, LAS33815, LAS34475, licofelona, LM 4108, lobuprofeno, lomoxicam, lumiracoxib, mabuprofeno, ácido meclofenámico, meclofenamato sódico, ácido mefenámico, meloxicam, mercaptoetilguanidina, mesoporfirina, metoxibutropato, miroprofeno, mofebutazona, mofezolac, MX 1094, nabumetona, naproxeno sódico, naproxeno sódico/metoclopramida, NCX1101, NCX284, NCX285, NCX4016, NCX4215, NCX530, ácido niflúmico, inhibidores de COX-2 a base de óxido nítrico y NSAIDs (NitroMed) , nitrofenac, nitroflurbiprofeno, nitronaproxeno, NS398, aceite de ocimu sanctum, ON03144, orpanoxina, oxaprozina, oxindanaco, oxpinaco, oxicodona/ibuprofeno, oxifenbutazona, P10294, P54, P8892, pamicogrel, parcetasal, parecoxib, PD138387, PD145246, PD164387, pelubiprofeno, pemedola-co, fenilbutazona, pirazolaco, piroxicam, piroxicam betaciclodextrina, pivalato de piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, resveratrol, R-cetoprofeno, R-cetorolaco, rofecoxib, RP66364, RU43526, RU54808, RWJ63556, S19812, S2474, S33516, ácido salicilsalicílico, satigrel, SC236, SC57666, SC58125, SC58451, SFPP, SKF105809, SKF86002, salicilato de sodio, sudoxicam, sulfasalazina, sulindaco, suprofeno, SVT2016, T3788, TA60, talmetacina, talniflumato, tazofelona, tebufelona, tenidap, tenoxican, tepoxalina, ácido tiaprofénico, tilmacoxib, tilnopro-feno arbamel, tinoridina, tiopinaco, tioxaprofeno, ácido tolfenámico, tolmetina, triflusal, tropesina, TY10222, TY10246, TY10474, UR8962, ácido ursólico, valdecoxib, WAY120739, WY28342, Y41770, ximoprofeno, YS134, zaltoprofeno, zidometacina, y zomepiraco. Agentes terapéuticos adicionales La presente invención involucra la administración de una cantidad efectiva de uno, dos, tres, cuatro, o mas agentes enlistados en la Tabal 1 a un mamífero en riesgo de tener o teniendo un desorden metabólico, con ello tratando, previniendo, y reduciendo tal desorden. En el caso de diabetes, el agente de la invención incrementa la evacuación de glucosa del plasma por cualquier mecanismo con ello reduciendo los niveles de glucosa a niveles normoglucémicos . Por ejemplo, una combinación de la invención puede alterar la trayectoria de señalización de insulina, reducir la absorción de carbohidratos de los intestinos, alterar la actividad transportadora de glucosa (v.gr., mediante incrementar la expresión, actividad intrínseca, o translocación de GLUT4) , incrementar el nivel de tejido sensible a insulina (v.gr., mediante incrementar la diferenciación de adipocitos o células musculares) , o alterar la transcripción genética en adipocitos o células musculares (v.gr., secreción alterada de factores a partir de expresión de adipocitos de genes de trayectoria metabólica) . Dado que los niveles de glucosa en plasma previo a comer típicamente varían entre 80 y 120 mg/dL y que los niveles de sangre post-prandiales varían entre 100 y 140 mg/dL, los niveles de glucosa en plasma del paciente siendo tratado de acuerdo con la invención se estabilizan tal que los niveles de glucosa varíen entre 60 y 150 mg/dL, entre 70 y 140 mg/dL, entre 80 y 130 mg/dL, y de preferencia entre 80 y 120 mg/dL previo a una comida y entre 90 y 160 mg/dL, entre 90 y 150 mg/dL, y de preferencia entre 90 y 140 mg/dL dos horas después de comer. Un resultado particularmente del tratamiento es una reducción en cualquiera de los síntomas asociados con el desorden metabólico. Análogos de cualquiera de los compuestos enlistados en la Tabla 1 pueden usarse en cualquiera de los métodos, kits, y composiciones de la invención. Análogos se conocen en la materia (v.gr., según se describe en la presente) . Análogos de acemetacina se describen en la patente alemana DE 2234651 y en la patente US 3,910,952. Análogos de acenocumarol se describen en la patente US 2,648,682. Análogos de acetaminofeno se describen en la patente US 2,998,450 y en la patente alemana DE 453577. Análogos de acetazolamida se describen en la patente US 2,554,816. Análogos de acetohexamida se describen en la patente GB 912789. Análogos de acetildigitoxina se describen en la patente US 2,776,963. Análogos de alaclor se describen en la patente NL 6602564. Análogos de albuterol (salbutamol) se describen en la patente ZA 67 05591 y en la patente US 3,644,353. Análogos de alprenolol se describen en las patentes NL 6605692 y NL 6612958. Análogos de ametrina se describen en la patente CH 337019 y en la patente US 3,558,622. Análogos de atrazina se describen en las patentes CH 342784, CH 342785, HU 149189, y FR 1317812. Análogos de azatioprina se describen en la patente US 3,056,785 y análogos de benzbromarona se describen en la patente BE 553621 y en la patente US 3,012,042. Análogos de bezafibrato se describen en la patente DE 2149070 y en la patente US 3,781,328. Análogos de bopindolol se describen en las patentes US 4,340,541 y DE 2635209. Análogos de brimonidina se describen en la patente US 3,890,319 y en la patente alemana DE 2309160. Análogos de bromfeniramina (v.gr., sal de maleato) se describen en las patentes US 2,567,245, 2,676,964, y 3,061,517. Análogos de candesartano (v.gr., sal de cilexetilo) se describen en las patentes EP 459136 y US 5,196,444, análogos de captopril se describen en las patentes DE 2703828, US 4,046,889, y US 4,105,776, y análogos de carbamazepina se describen en la patente US 2,948,718. Análogos de carbinoxamina (v.gr., sal de maleato) se describen en las patentes US 2,606,195, US 2,800,485, y GB 905993. Análogos de carisoprodol se describen en la patente US 2,937,119 y análogos de cefamándola (v.gr., sal de nafato) se describen en las patentes alemanas DE 2018600 y DE 2312997, así como en las patentes US 3,641,021 y US 3,840,531. Análogos de cefpodoxima Proxetil se describen en las patentes EP 49118 y US 4,486,425. Análogos de ciclopirox se describen en las patentes ZA 69 06039 y US 3,883,545. Análogos de clenbuterol se describen en las patentes ZA 67 05692 y US 3,536,712. Análogos de diacereína se describen en la patente alemana DE 2711493, la patente japonesa JP Kokai 83 225015, la patente US 4,244,968, y la patente US 4,346,103. Análogos de diclofenaco (v.gr., sal sódica) se describen en las patentes US 3,558,690 y NL 6604752. Análogos de dicloxacilina (v.gr., sal sódica) se describen en las patentes GB 978299 y US 3,239,507. Análogos de diflunisal se describen en las patentes ZA 67 01021, FR 1522570, y US 3,714,226. Análogos de dimenhidrinato se describen en las patentes US 2,499,058 y US 2,534,813. Análogos de metiisulfato de difemanilo se describen en la patente US 2,739,968. Análogos de difenhidramina (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en las patentes US 2,421,714, US 2,427,878, y US 2,397,799 así como en la patente japonesa JP 64 243. Análogos de difenidol (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en las patentes US 2,411,664 y GB 683950. Análogos de dipivefrina (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en las patentes alemanas DE 2152058 y DE 2343657 así como en las patentes US 4,085,270, US 3,809,714, y US 3,839,584. Análogos de diritromicina se describen en las patentes BE 840431 y US 4,048,306. Análogos de 5-hidroxitriptofano (v.gr., forma DL) se describen en las patentes CA 619472 y GB 845034. Análogos de doxapram (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en las patentes BE 613734 y US 3,192,206. Análogos de doxiciclina se describen en las patentes US 3,019,260 y US 3,200,149. Análogos de enalaprilat se describen en las patentes EP 12401 y US 4,374,829. Análogos de etopropazina (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en la patente US 2,607,773. Análogos de etoposida se describen en la patente US 3,524,844. Análogos de azul de Evans se describen en las patentes alemanas DE 35341, DE 38802, DE 3949, DE 57327, y DE 75469. Análogos de exemestano se describen en la patente US 4,808,616 y en la patente alemana DE 3622841. Análogos de flunixina (v.gr., sal de meglumina) se describen en las patentes BE 679271, BE 812772, así como en las patentes US 3,337,570 y US 3,839,344. Análogos de gemfibrozil se describen en las patentes DE 1925423 y US 3,674,836 y US 4,126,637. Análogos de verde de indocianina se describen en la patente US 2,895,955. Análogos de indometacina se describen en las patentes US 3,161,654 y BE 679678. Análogos de ácido yopanoico se describen en la patente US 2,705,726. Análogos de ácido yofenóxico se describen en la patente GB 726987. Análogos de yopromida se describen en las patentes DE 2909439 y US 4,364,921. Análogos de isoproterenol (v.gr., sal de sulfato) se describen en la patente alemana DE 723278 y en las patentes US 2,308,232 y 2,715,141. Análogos de isotretinoína se describen en las patentes EP 111325 y US 4,556,518. Análogos de cetoconazola se describen en la patente alemana DE 2804096, la patente US 4,144,346, y la patente US 4,223,036. Análogos de cetotifeno (v.gr., sal de fumarato) se describen en la patente alemana DE 2111071 y en la patente US 3,682,930. Análogos de lamivudina se describen en PCT WO 91/17159. Análogos de leflunomida se describen en la patente alemana DE 2854439 y en la patente US 4,284,786. Análogos de levocabastina (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en las patentes EP 34415 y US 4,369,184. Análogos de loxapina (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en las patentes NL 6406089 y US 3,546,226 y US 3,412,193. Análogos de mebhidrolina (v.gr., sal de 1, 5-naftalenodisulfonato) se describen en la patente US 2,786,059. Análogos de meclofenoxato se describen en la patente FR M398. Análogos de ácido mefenámico se describen en las patentes BE 605302 y US 3,138,636. Análogos de meloxicam se describen en la patente US 4,233,299. Análogos de melfalano se describen en las patentes US 3,032,584 y US 3,032,585. Análogos de mercaptoetanol se describen en las patentes US 2,402,665 y US 3,394,192. Análogos de metaproterenol (v.gr., sal de hemisulfato) se describen en las patentes US 3,341,594 y BE 611502. Análogos de metacolina se describen en la patente US 2,040,146. Análogos de metdilazina se describen en la patente US 2,945,855. Análogos de metilergonovina (v.gr., sal de maleato) se describen en la patente US 2,265,207. Análogos de nateglinida se describen en las patentes EP 196222 y US 4,816,484. Análogos de nefopam se describen en las patentes NL 6606390 y US 3,830,803. Análogos de nimesulida se describen en las patentes BE 801812 y US 3,840,597. Análogos de norepinefrina (v.gr., sal de bitartrato) se describen en la patente US 2,774,789. Análogos de olanzapina se describen en las patentes EP 454436 y US 5,229,382. Análogos de oleandomi-cina se describen en las patentes US 2,757,123 y US 2,842,481. Análogos de orfenadrina (v.gr., sal de citrato) se describen en las patentes US 2,567,351 y 2,991,225. Análogos de oxaprozina se describen en las patentes FR 2001036, GB 1206403, y US 3,578,671. Análogos de oxibutinina (v.gr. , sal de cloruro) se describen en la patente GB 940540. Análogos de oximetazolina (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en la patente alemana DE 1117588. Análogos de pergolida (v.gr. , sal de mesilato) se describen en la patente US 4,166,182. Análogos de fenacemida se describen en la patente US 2,887,513. Análogos de fensuximida se describen en la patente US 2,643,258. Análogos de fenilbutazona se describen en las patentes US 2,562,830 y GB 812449. Análogos de fenilefrina se describen en las patentes US 1,932,347 y US 1,954,389. Análogos de fenitoína se describen en la patente US 2,409,754. Análogos de prazosina (v.gr. , sal de hidrocloruro) se describen en las patentes GB 1156973, US 3,511,836, y NL 7206067. Análogos de prometazina (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en las patentes US 2,530,451 y US 2,607,773. Análogos de prostaglandina (v.gr., prostaglandina E) se describen en las patentes GB 851827, US 3,598,858, NL 6505799, DE 2126127, US 3,657,327, US 3,069,322, y US 3,598,858. Análogos de pirilamina (v.gr., sal de maleato) se describen en la patente US 2,502,151. Análogos de quinacrina se describen en las patentes alemanas DE 553072, DE 571499, las patentes US 2,113,357, US 1,782,727, y US 1,889,704. Análogos de ritodrina (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en las patentes BE 660244 y US 3,410,944. Análogos de rolipram se describen en las patentes BE 826923 y US 4,193,926. Análogos de succinilcolina se describen en la patente AT 171411. Análogos de sulfaguanidina se describen en las patentes US 2,218,490, US 2,229,784, US 2,233,569, y GB 551524. Análogos de sulfametizola se describen en la patente US 2,447,702. Análogos de suprofeno se describen en la patente US 4,035,376. Análogos de telmisartano se describen en la patente EP 502314. Análogos de terbutalina (v.gr., sal de sulfato) se describen en las patentes BE 704932 y US 3,937,838. Análogos de tetrahidrozolina (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en las patentes US 2,731,471 y US 2,842,478. Análogos de tinidazola se describen en la patente US 3,376,311. Análogos de tioconazola se describen en las patentes BE 841309 y US 4,062,966. Análogos de tolazolina (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en la patente US 2,161,938. Análogos de ácido tolfenámico se describen en las patentes NL 6600251 y US 3,313,848. Análogos de triamtereno se describen en la patente US 3,081,230. Análogos de triflupromazina (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en la patente GB 813861. Análogos de tulobuterol (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en la patente alemana DE 2244737. Análogos de vincamina se describen en la patente alemana DE 2115718 y la patente US 3,770,724. Análogos de warfarina se describen en las patentes US 2,427,578, US 2,765,321, US 2,777,859, y US 3,239,529. Análogos de xilazina (v.gr., sal de hidrocloruro) se describen en las patentes BE 634552, DE 1173475, y US 3,235,550. Si se desea, el paciente también puede recibir regímenes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, agentes terapéuticos se pueden administrar con el agente o agentes descritos en la presente a concentraciones conocidas por ser efectivas para tales agentes terapéuticos. Agentes particularmente útiles incluyen aquellos que reducen los niveles de glucosa o aquellos usados para tratar, prevenir, o reducir desórdenes metabólicos. Tales agentes incluyen aquellos que alteran la trayectoria de señalización de insulina, tales como agentes que incrementan el suministro de insulina, reducen la resistencia a la insulina, incrementan la actividad de la insulina, reducen la salida de glucosa hepática, controlan la glucosa sanguínea y los niveles de triglicéridos, y reducen la absorción de carbohidratos del intestino. Agentes ejemplares son sulfonilureas (v.gr., acetohexa ida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, y gliburida) , secretagogas no de sulfonilurea (v.gr., nateglinida y repaglinida), insulina, análogos de insulina (v.gr., insulina lispro, insulina aspart, insulina glarginina, NPH, insulina lente, insulina ultralente, humulina, novolina) , péptidos similares a glucagón (v.gr., GLP-I) , exendina-4 (v.gr., AAC2993), agonistas del receptor adrenérgico beta-3 (v.gr., YM178) , agonistas PPAR-gama (v.gr., FK614) , inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, biguanidas (v.gr., metformina y metformina/gliburida) , tiazalidinedionas (v.gr., troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona) , inhibidores de alfa-glucosidasa (v.gr., acarbosa y miglitol) , inmuno-supresores o inmmuno-moduladores (v.gr., glucocorticoides, ciclofosfamida, ciclosporina A, rapamicina, FK506 citoquinas tales como IL-4 e -IL-10, OK-432, LZ-8, BCG, y CFA, inhibidores de enzima que convierte a angiotensina (ACE) (v.gr., benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril , lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, y trandolapril) , bloqueadores del receptor de angiotensina II (v.gr., candesarta-no, eprosartano, irbesarteno, losartino, telmisartano, y valsartano) , antioxidantes (v.gr., nicotinamida, vitamina E, probucol, MDL29311 y U78518F) , y combinaciones de los mismos. También puede ser deseable administrar al paciente compuestos terapéuticos, tales como córticoesteroides, NSAIDs (v.gr., naproxeno sódico, diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, aspirina, sulindaco, díflunisal, piroxicam, indometacina, ibuprofeno, nabumetona, trisalicilato de colina magnesio, salicilato de sodio, ácido salicilsalicílico, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, meclofenamato sódico, meloxicam, oxaprozina, sulindaco, y tolmetina) , inhibidores de COX-2 (v.gr., rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, y lumiracoxib) , DMARD, agentes anti-citoquina o agentes que modulan la respuesta inmune para afectar positivamente a la enfermedad, tales como agentes que tienen influencia en la adhesión celular, o compuestos biológicos (es decir, agentes que bloquean la acción de IL-6, IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 o TNFa (e.g., etanercept, adelimumab, infliximab, o CDP-870) ) . Si mas de un agente se emplea, agentes terapéuticos se pueden entregar por separado o se pueden mezclar en una sola formulación. Cuando agentes están presentes en composiciones farmacéuticas diferentes, diferentes rutas de administración se pueden emplear. Rutas de administración para las varias formas de realización incluyen, pero no se limitan a, administración tópica, transdérmica, y sistémica (tales como, administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, por inhalación, rectal, bucal, vaginal, intraperitoneal, intra-articular, oftálmica, u oral) . Como se usa en la presente, "administración sistémica" se refiere a todas las rutas de administración no dérmicas, y específicamente excluye rutas de administración tópica y transdérmica. Deseablemente, el agente de la invención y los agentes terapéuticos adicionales se administran dentro de al menos 1, 2, 4, 6, 10, 12, 18, 24 horas, 3 días, 7 días, o 14 días de separación. La dosis y frecuencia de administración de cada componente de la combinación se pueden controlar de manera independiente. Por ejemplo, un compuesto se puede administrar tres veces por día, mientras que el segundo compuesto puede administrarse una vez por día. La terapia de combinación se puede dar en ciclos activos e inactivos que incluyen periodos de descanso tal que el cuerpo del paciente tenga oportunidad de recuperarse de cualquier efecto secundario aun imprevisto. Los compuestos se pueden formular juntos tal que una administración entregue ambos compuestos. Opcionalmente, cualquiera de los agentes de la combinación se pueden administrar en una dosis baja o en una dosis alta, cada una de las cuales se definen en la presente . Los agentes terapéuticos de la invención se pueden mezclar con ingredientes activos o inertes adicionales, v.gr., en vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Un vehículo farmacéutico puede ser cualquier sustancia no tóxica, compatible, adecuada para la administración de las composiciones de la presente invención a un mamífero . Vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, amortiguadores y otros compuestos descritos por ejemplo en The Merck Index, Merck & Co . , Rahway, Nueva Jersey, Estados Unidos. Una formulación de liberación lenta o un aparato de liberación lenta también se pueden usar para administración continua. Además de la administración de agentes terapéuticos, el segundo régimen terapéutico puede involucrar transplante de células, tejidos u órganos productores de insulina (v.gr., células pancreáticas, células pancreáticas beta, o páncreas) o una modificación al estilo de vida del paciente siendo tratado. Tales cambios de estilo de vida pueden ser útiles para controlar los niveles de glucosa e incluyen pérdida de peso, ejercicio físico, control de dieta, reducción en el consumo de alcohol, o reducción al fumar. Córticoesteroides Un córticoesteroide se puede formular en la composición de la invención o administrarse al mamífero siendo tratado de acuerdo con la invención. Córticoesteroides adecuados incluyen 11-alfa, 17-alfa, 21-trihidroxipregn-4-eno-3 , 20-diona; 11-beta, 16-alfa, 17, 21-tetrahidroxipregn-4-eno-3 , 20 -diona; 11-beta, 16-alfa, 17, 21-tetrahidroxypregn-l, 4-dieno-3 , 20-diona; 11-beta, 17-alfa, 21-trihidroxi-6-alfa-metilpregn-4-eno-3 , 20-diona; 11-deshidrocorticoesterona; 11-desoxicortisol ; 11-hidroxi-l, 4-androstadieno-3 , 17-diona; 11-cetotestosterona; 14-hidroxiandrost-4-eno-3 , 6, 17-triona; 15, 17-dihidroxiprogesterona; 16-metilhidro-cortisona; 17, 21-dihidroxi-16-alfa-metilpregna-1, 4,9(11) -trieno-3,20-diona; 17-alfa-hidroxipregn-4-eno-3 , 20-diona; 17-alfa-hidroxipregnenolona; 17-hidroxi-16-beta-metil-5-beta-pregn-9 (11) -eno-3,20-diona; 17-hidroxi-4, 6,8 (14) -pregnatrieno-3 , 20-diona; 17-hidroxipregna-4 , 9 (11) -dieno-3 , 20-diona; 18-hidroxicorticosterona; 18-hidroxicortisona; 18-oxocortisol; 21-desoxialdosterona; 21-desoxicortisona; 2-desoxiecdisona; 2-metilcortisona; 3-deshi-droecdisone; 4-pregneno-17-alfa, 20-beta, 21-triol-3 , 11-diona; 6,17, 20-trihidroxipregn-4-eno-3-ona; 6-alfa-hidroxicortisol ; 6-alfa-fluoroprednisolona; 6-alfa-metilprednisolona; 21-acetato de 6-alfa-metilprednisolona; sal sódica de 21-hemisuccinato de 6-alfa-metilprednisolona; 6-beta-hidroxicortisol; 21-acetato 17-butirato de 6-alfa, 9-alfa-difluoroprednisolone; 6-hidroxicorti-costerona; 6-hidroxidexametasona; 6-hidroxiprednisolona; 9-fluorocortisona; dipropionato de alclometasona; aldosterona; algestona; alfaderm; amadinona; amcinonida; anagestona; androste-nodiona; acetato de anecortavo; beclometasona; dipropionato de beclometasona; dipropionato de beclometasona monohidratado; 17-valerato de betametasona; acetato sódico de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; bolasterona; budesonida; calusterona; clormadinona; cloroprednisona; acetato de cloroprednisona; colesterol; clobetasol; propionato de clobetasol; clobetasona; clocortolona; pivalato de clocortolona; clogestona; cloprednol; corticosterona; cortisol; acetato de cortisol; butirato de cortisol; cipionato de cortisol; octanoato de cortisol; fosfato sódico de cortisol; succinato sódico de cortisol; valerato de cortisol; cortisona; acetato de cortisona; cortodoxona; daturaolona; deflazacort; 21-desoxicortisol ; deshidroepiandrosterona; delmadinona; desoxicorticosterona; deprodona; descinolona; desonida; desoximetasona; dexafeno; dexametasona; 21-acetato de dexametasona; acetato de dexametaso-na; fosfato sódico de dexametasona; diclorisona; diflorasona diacetato de diflorasona; diflucortolona; dihidroelatericina A domoprednato; doxibetasola; ecdisona; ecdisterona; endrisona enoxolona; flucinolona; fludrocortisona; acetato de fludrocorti-sona; flugestona; flu etasona; pivalato de flumetasona; flumoxo-nida; flunisolida; fluocinolona; fluocinolona acetonida; fluocinonida; 9-fluorocortisona; fluocortolona; fluorohidroxian-drostenodiona; fluorometolona; acetato de fluorometolona fluoximesterona; fluprednideno; fluprednisolona; flurandrenolida fluticasona; propionato de fluticasona; formebolona; formestano formocortal ; gestonorona; gliderinina; halcinonida; hircanosida halometasona; haloprednona; haloprogesterona; cipionato de hidrocortiosona; hidrocortisona; 21-butirato de hidrocortisona; aceponato de hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; buteprato de hidrocortisona; butirato de hidrocortisona; cipionato de hidrocortisona; hemisuccinato de hidrocortisona; probutato de hidrocortisona; fosfato sódico de hidrocortisona; succinato sódico de hidrocortisona; valerato de hidrocortisona; hidroxipro-gesterona; inokosterona; isoflupredona; acetato de isoflupredona; isoprednideno; meclorisona; mecortolona; medrogestona; medroxi-progesterona; medrisona; megestrol; acetato de megestrol; melengestrol ; meprednisona; metandróste olona; metilprednisolona; aceponato de metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemisuccinato de metilprednisolona; succinato sódico de metil-prednisolona; metiltestosterona; metribolona; mometasona; furoato de mometasona; furoato monohidratado de mometasona; nisona; nomegestrol; norgestomet; norvinisterona; oximesterone; parameta-sona; acetato de parametasona; ponasterona; prednisolamato; prednisolona; 21-dietilaminoacetato de prednisolona; 21-hemisuc-cinato de prednisolona; acetato de prednisolona; farnesilato de prednisolona; hemisuccinato de prednisolona; prednisolona-21 (beta-D-glucuronida) ; metasulfobenzoato de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; esteaglato de prednisolona; tebutato de prednisolona; tetrahidroftalato de prednisolona; prednisona; prednival; prednilideno; pregnenolona; procinonida; tralonida; progesterona; promegestona; rapontisterona; rimexolona; roxibolo-na; rubrosterona; estizofilina; tixocortol; topterona; triamcinolona; triamcinolona acetonida; 21-palmitato de triamcinolona acetonida; diacetato de triamcinolona; triamcinolona hexacetoni-da; trimegestona; turkesterona; y wortmanina. Dosis recomendadas estándar para córticoesteroides se proporcionan, v.gr., en Merck Manual of Diagnosis & Therapy (17a. edición, MH Beers y colaboradores, Merck & Co.) y Physicians' Desk Reference 2003 (57a. edición, Medical Economics Staff y colaboradores, Medical Economics Co., 2002) . En una forma de realización, la dosis de córticoesteroide administrada es una dosis equivalente a una dosis de prednisolona, como se define en la presente. Por ejemplo, una dosis baja de un córticoesteroide puede considerarse como la dosis equivalente a una dosis baja de prednisolona . Otros compuestos que pueden usarse como un sustituto para o además de un córticoesteroide en los métodos, composiciones, y kits de la invención son A-348441 (Karo Bio) , extracto de corteza adrenal (GlaxoSmithKline) , alsactida (Aventis) , amebucort (Schering AG) , amelometasona (Taisho) , ATSA (Pfizer) , bitolterol (Elan) , CBP-2011 (InKine Pharmaceutical) , cebaracetam (Novartis) CGP-13774 (Kissei) , ciclesonida (Altana) , ciclometasona (Aventis) , butirato de clobetasona (GlaxoSmithKline) , cloprednol (Hoffmann-La Roche) , colismicina A (Kirin) , cucurbitacina E (NIH) , deflazacort (Aventis) , propionato de deprodona (SSP) , acefurato de dexametasona (Schering-Plough) , linoleato de dexametasona (GlaxoSmithKline) , valerato de dexametasona (Abbott) , difluprednato (Pfizer) , domoprednato (Hoffmann-La Roche) , ebiratida (Aventis) , dicloacetato de etiprednol (IVAX) , fluazacort (Vicuron) , flumoxonida (Hoffmann-La Roche) , fluocorti-na butilo (Scheríng AG) , fluocortolona monohidratada (Schering AG) , GR-250495X (GlaxoSmithKline) , halometasona (Novartis) , halopredona (Dainippon) , HYC-141 (Fidia) , enbutato de icometasona (Hovione) , itrocinonida (AstraZeneca) , L-6485 (Vicuron) , Lipocort (Draxis Health) , locicortona (Aventis) , meclorisona (Schering-Plough) , naflocort (Bristol-Myers Squibb) ,NCX-1015 (NicOx) , NCX-1020 (NicOx) , NCX-1022 (NicOx) , nicocortonida (Yamanouchi) , NIK-236 (Nikken Chemicals) , NS-126 (SSP) , Org-2766 (Akzo Nobel) , Org-6632 (Akzo Nobel) ,P16CM, propilmesterolona (Schering AG) ,RGH-1113 (Gedeon Richter) , rofleponida (AstraZeneca) , palmitato de rofleponida (AstraZeneca) , RPR-106541 (Aventis) , RU-26559 (Aventis) , Sch-19457 (Schering-Plough) , T25 (Matrix Therapeu-tics) , TBI-PAB (Sigma-Tau) , propionato de tícabesona (Hoffmann-La Roche) , tifluadom (Solvay) , timobesona (Hoffmann-La Roche) , TSC-5 (Takeda) , y ZK-73634 (Schering AG) . Inmuno-supresores dependientes de inmunofilina no esteroidal La presente invención también puede involucrar la administración de un inmuno-supresor dependiente de inmunofilina no esteroidal (NsIDI) . En individuos saludables, el sistema inmune usa efectores celulares, tales como células B y células T, para atacar microbios infecciosos y tipos de células anormales mientras que deja las células normales intactas. En individuos con un desorden auto-inmune (v.gr., diabetes), células T activadas dañan a tejidos saludables. Inhibidores de calcineurina (v.gr., ciclosporinas, tacrolimus, pimecrolimus) , y rapamicina atacan muchos tipos de células inmuno-reguladoras, incluyendo células T, y suprimen la respuesta inmune en trasplante de órganos y desórdenes auto-inmunes. Inmuno-supresores son particularmente útiles si el mamífero también está recibiendo un implante de órgano, de tejido, o celular. Inmuno-supresores ejemplares se proporcionan a continuación. Ciclosporinas Las ciclosporinas son metabolitos fúngales que comprenden una clase de oligopéptidos cíclicos que actúan como inmuno-supresores . La ciclosporina A, y su análogo deuterado ISAtx247, es un polipéptido cíclico hidrófobo que consiste de once aminoácidos. La ciclosporina A se liga y forma un complejo con la ciclofilina de receptor intracelular. El complejo de ciclosporina/ciclofilina se liga a e inhibe calcineurina, una proteína fosfatasa específica de serina-treonina dependiente de Ca2+-calmodulina. La calcineurina regula eventos de transducción de señales requeridos para activación de células T (revisado en Schreiber y colaboradores, Cell 70:365-368, 1991) . Las ciclosporinas y sus análogos funcionales y estructurales suprimen la respuesta inmune dependiente de células T mediante inhibir la transducción de señal disparada por antígeno. Esta inhibición disminuye la expresión de citoquinas pro-inflamatorias, tales como IL-2. Muchas ciclosporinas diferentes (v.gr., ciclosporina A, B, C, D, E, F, G, H, e I) se producen por hongos. La ciclosporina A está disponible comercialmente bajo el nombre comercial NEORAL de Novartis . Análogos estructurales y funcionales de ciclosporina A incluyen ciclosporinas teniendo uno o mas aminoácidos fluorados (descritas, v.gr., en la patente US 5,227,467); ciclosporinas teniendo aminoácidos modificados (descritas, v.gr., en las patentes US 5,122,511 y 4,798,823); y ciclosporinas deuteradas, tales como ISAtx247 (descrita en la publicación de solicitud de patente US 20020132763) . Análogos de ciclosporina adicionales se describen en las patentes US 6,136,357, 4,384,996, 5,284,826, y 5,709,797. Análogos de ciclosporina incluyen, pero no se limitan a, D-Sar (a-SMe) 3 Val2-DH-Cs (209-825), Allo-Thr-2-Cs, Norvalina-2-Cs, D-Ala(3-acetilamino) -8-Cs, Thr-2-Cs, y D-MeSer-3-Cs, D-Ser (0-CH2CH2-OH) -8-Cs, y D-Ser-8-Cs, los cuales se describen en Cruz y colaboradores (Antimicrob. Agents Chemother. 44:143-149, 2000) . Las ciclosporinas son altamente hidrófobas y fácilmente se precipitan en presencia de agua (v.gr., en contacto con fluidos corporales) . Métodos para proporcionar formulaciones de ciclosporina con bio-disponibilidad mejorada se describen en las patentes US 4,388,307, 6,468,968, 5,051,402, 5,342,625, 5,977,066, y 6,022,852. Composiciones de miero-emulsión de ciclosporina se describen en las patentes US 5,866,159, 5,916,589, 5,962,014, 5,962,017, 6,007,840, y 6,024,978. Las ciclosporinas se pueden administrar ya sea intravenosamente u oralmente, pero la administración oral se prefiere. Para superar la hidrofobia de la ciclosporina A, una ciclosporina A intravenosa usualmente se proporciona en aceite de ricino polioxietilado con etanol que debe diluirse previo a administración. La ciclosporina A se puede proporcionar, v.gr., como una micro-emulsión en tabletas de 25 o 100 mg, o en una solución oral de 100 mg/ml (NEORAL) . Típicamente, una dosis de paciente de una ciclosporina oral varía de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosis recomendadas estándar en regímenes de tratamiento del estado de la técnica se proporcionan en la presente. Pacientes sufriendo de trasplante de órganos típicamente reciben una dosis inicial de ciclosporina A oral en cantidades entre 12 y 15 mg/kg/día. La dosis entonces gradualmente disminuye por 5% por semana hasta que una dosis de mantenimiento de 7-12 mg/kg/día se alcanza. Para administración intravenosa 2-6 mg/kg/día se prefiere para la mayoría de los pacientes . Frecuentemente las ciclosporinas se administran en combinación con otros agentes inmuno-supresores, tales como glucocorticoides. Información adicional se proporciona en la Tabla 3. Tabla 3-NsIDIs Tacrolimus Tacrolimus (PROGRAF, Fujisawa) , también conocido como FK506 es un agente inmuno-supresor que ataca las trayectorias de transducción de señales intracelulares de células T. El tacrolimus se liga a una proteína que liga a proteína intracelular FK506 (FKBP-12) que no está relacionada estructuralmente con ciclofili-na (Harding y colaboradores, Nature 341 : 758-7601, 1989; Siekienka y colaboradores Nature 341:755-757, 1989; y Soltoff y colaboradores, J. Biol. Chem. 267:17472-17477, 1992). El complejo de FKBP/FK506 se liga a calcineurina e inhibe la actividad de fosfatasa de calcineurina. Esta inhibición impide la desfosforilación y translocación nuclear de NFAT, un componente nuclear que inicia la transcripción de genes requerida para producción de linfoquina (v.gr., IL-2, gama interferón) y activación de células T. Así, el tacrolimus inhibe la activación de células T. El tacrolimus es un antibiótico macrólido que se produce por Streptomyces tsukubaensis . Suprime el sistema inmune y prolonga la supervivencia de órganos trasplantados . Actualmente está disponible en formulaciones orales e inyectables. Cápsulas de tacrolimus contienen 0.5, 1, o 5 mg de tacrolimus anhidro con una coraza de cápsula de gelatina. La formulación inyectable contiene 5 mg de tacrolimus anhidro en aceite de ricino y alcohol que se diluye con cloruro de sodio al 9% o dextrosa al 5% previo a inyección. Aunque la administración oral se prefiere, pacientes incapaces de tomar cápsulas orales pueden recibir tacrolimus inyectable. La dosis deberá administrase no antes que seis horas después de trasplante por infusión intravenosa continua. El tacrolimus y análogos de tacrolimus se describen por Tanaka y colaboradores, (J. Am. Chem. Soc., 109:5031, 1987) y en las patentes US 4,894,366, 4,929,611, y 4,956,352. Compuestos relacionados con FK506, incluyendo FR-900520, FR-900523, y FR-900525, se describen en la patente US 5,254,562; O-aril, O-alquil, O-alquenil, y O-alquinil macrólidos se describen en las patentes US 5,250,678, 5,532,248, 5,693,648; amino O-aril macrólidos se describen en la patente US 5,262,533; macrólidos de alquilideno se describen en la patente US 5,284,840; N-heteroa-ril, N-alquilheteroaril, N-alquenilheteroaril, y N-alquinilhete-roaril macrólidos se describen en la patente US 5,208,241; aminomacrólidos y sus derivados se describen en la patente US 5,208,228; fluoromacrólidos se describen en la patente US 5,189,042; amino O-alquil, O-alquenil, y O-alquinil macrólidos se describen en la patente US 5,162,334; y halo-macrólidos se describen en la patente US 5,143,918. Aunque dosis sugeridas variarán con una condición del paciente, dosis recomendadas estándar usadas en regímenes de tratamiento del estado de la técnica se proporcionan a continua-ción. Pacientes diagnosticados como teniendo enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa son administrados con 0.1-0.2 mg/kg/día de tacrolimus oral . Pacientes teniendo un órgano trasplantado típicamente reciben dosis de 0.1-0.2 mg/ kg/día de tacrolimus oral . Pacientes siendo tratados para artritis reumatoide típicamente reciben 1-3 mg/día de tacrolimus oral. Para el tratamiento psoriasis, 0.01-0.15 mg/kg/día de tacrolimus oral se administran a un paciente. Pacientes recibiendo cápsulas de tacrolimus oral típicamente reciben la primera dosis no antes que seis horas después del trasplante, u ocho a doce horas después de que la infusión de tacrolimus intravenosa se descontinuó. Otras dosis de tacrolímus sugeridas incluyen 0.005-0.01, 0.01-0.03, 0.03-0.05, 0.05-0.07, 0.07-0.10, 0.10-0.25, o 0.25-0.5 mg/kg/día . El tacrolimus es extensivamente metabolizado por el sistema de oxidasa de función mixta, en particular, por el sistema de citocromo P-450. El mecanismo primario del metabolismo es la desmetilación e hidroxilación. Aunque varios metabolitos de tacrolimus son probables que exhiban actividad biológica in uno-supresora, el metabolito 13-desmetil se reporta teniendo la misma actividad que el tacrolimus. Pimecroli us y derivados de ascomicina La ascomicina es un análogo estructural cercano de FK506 y es un inmuno-supresor potente. Se liga a FKBP-12 y suprime su actividad de prolina rotamasa. El complejo de ascomicina-FKBP inhibe a calcineurina, un tipo de fosfatasa 2B.

El pimecrolimus (también conocido como SDZ ASM-981) es un derivado 33-epi-cloro de la ascomicina. Se porduce por la cepa Stre toiriyces hygroscopi cus var . ascomyceitus. Como el tacrolimus, el pimecrolimus (ELIDEL, Novartis) se liga a FKBP-12, inhibe la actividad de fosfatasa de la calcineurina, e inhibe la activación de células T mediante bloquear la transcripción de citoquinas tempranas. En particular, el pimecrolimus inhibe la producción de IL-2 y la liberación de otras citoquinas pro-infla atorias . Análogos estructurales y funcionales de pimecrolimus se describen en la patente US 6,348,073. El pimecrolimus es particularmente útil para el tratamiento de dermatitis atópica. El pimecrolimus está actualmente disponible como una crema al 1%. Aunque dosificación individual variará con la condición del paciente, algunas dosis recomendadas estándar se proporcionan mas adelante. Pacientes teniendo un transplante de órgano pueden ser administrados con 160-240 mg/día de pimecrolimus. Así, dosis útiles de pimecrolimus varían de 0.5-5, 5-10, 10-30, 40-80, 80-120, o aun 120-200 mg/día. Rapamicina La rapamicina (Rapamune sirolimus, Wyeth) es una lactona cíclica producida por Streptomyces hygroscopicus . La rapamicina es un agente inmuno-supresor que inhibe la activación y proliferación de células T. Como las ciclosporinas, tacrolimus, y pimecrolimus, la rapamicina forma un complejo con la inmunofi-lina FKBP-12, pero el complejo de rapamicina-FKBP-12 no inhibe la actividad de fosfatasa de calcineurina. El complejo de inmunofilina de rapamicina se liga a e inhibe el objetivo de quinasa de mamíferos de rapamicina (mTOR) , una quinasa que se requiere para progresión del ciclo celular. La inhibición de la actividad de quinasa mTOR bloquea la proliferación de linfocitos T y la secreción de linfoquina. Análogos estructurales y funcionales de rapamicina incluyen derivados de rapamicina mono- y di-acetilados (patente US 4,316,885); pro-fármacos de rapamicina solubles en agua (patente US 4,650,803); esteres de ácidos carboxílicos (publicación WO 92/05179); carbamatos (patente US 5,118,678); esteres de amida (patente US 5,118,678); esteres de biotina (patente US 5,504,091); esteres fluorados (patente US 5,100,883); acétalos (patente US 5,151,413); silil éteres (patente US 5,120,842); derivados bicíclicos (patente US 5,120,725) ; dímeros de rapamicina (patente US 5,120,727); O-aril, O-alquíl, O-alquenil y O-alquinil derivados (patente US 5,258,389) ; y rapamicina deuterada (patente US 6,503,921). Análogos de rapamicina adicionales se describen en la patente US 5,202,332 y 5,169,851. Everolimus (40-O- (2 -hidroxietil) rapamicina; Certican, de Novartis) , es un macrólido inmuno-supresor que está relacionado estructuralmente con la rapamicina, y se ha encontrado que es particularmente efectivo para impedir rechazo agudo de trasplante de órganos cuando se da en combinación con ciclosporina A. La rapamicina está actualmente disponible para administración oral en formulaciones líquidas y tabletas. RAPAMUNE líquido contiene 1 mg/ml de rapamicina que se diluye en agua o jugo de naranja previo a la administración. Tabletas conteniendo 1 o 2 mg de rapamicina también están disponibles. La rapamicina de preferencia se da una vez diaria tan pronto como sea posible después del trasplante. Se absorbe rápidamente y completamente después de administración oral. Típicamente, dosis de paciente de rapamicina varía de acuerdo con la condición del paciente, pero algunas dosis recomendadas estándar se proporcio-nan mas adelante. La dosis de carga inicial para rapamicina es 6 mg. Dosis de mantenimiento subsecuentes de 2 mg/día son típicas. Alternativamente, una dosis de carga de 3 , 5, 10, 15, 20, o 25 mg pueden usarse con una dosis de mantenimiento de 1, 3, 5, 7, o 10 mg por día. En pacientes pesando menos de 40 kg, las dosis de rapamicina típicamente se ajustan con base en el área superficial del cuerpo; generalmente una dosis de carga de 3 mg/m2/día y una dosis de mantenimiento de 1 mg/m2/día se usan. Conjugados Si se desea, los fármacos usados en cualquiera de las combinaciones descritas en la presente pueden unirse de manera covalente entre sí para formar un conjugado de la fórmula XXX. (A) - (L) - (B) (XXX) En la fórmula XXX, (A) es un fármaco enlistado en la Tabla 1 atado de manera covalente mediante un enlazador (L) a (B) , una sulfonilurea, una secretagoga no de sulfonilurea, insulina, un análogo de insulina, péptido similar a glucagón, exendina-4, YM178, FK614, un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, biguanida, tiazalidinediona, un inhibidor de alfa-glucosida-sa, un inmuno-supresor, un inmuno-modulador, un inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) , un bloqueador del receptor de angiotensina II, un antioxidante, o un segundo fármaco enlistado en la Tabla 1. Conjugados de la invención pueden administrarse a un sujeto por cualquier ruta y para el tratamiento de cualquier enfermedad descrita en la presente. Los conjugados de la invención pueden ser pro-fármacos, liberando al fármaco (A) y fármaco (B) ante, por ejemplo, separación del conjugado por enzimas intracelulares y extracelulares (v.gr., amidasas, esterasas, y fosfatasas) . Los conjugados de la invención también se pueden diseñar para permanecer mayormente intactos in vivo, resistiendo separación por enzimas intracelulares y extracelulares. La degradación del conjugado in vivo puede controlarse por el diseño del enlazador (L) y los enlaces covalentes formados con el fármaco (A) y el fármaco (B) durante la síntesis del conjugado. Los conjugados se pueden preparar usando técnicas familiares a los técnicos en la materia. Por ejemplo, los conjugados pueden prepararse usando los métodos divulgados en G. Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, Inc., 1996. La síntesis de conjugados puede involucrar la protección y desprotección selectiva de alcoholes, aminas, cetonas, sulfhidrilos o grupos funcionales carboxilo del fármaco (A) , el enlazador, y/o el fármaco (B) . Por ejemplo, grupos protectores comúnmente usados para aminas incluyen carbamatos, tales como ter-butil, bencil, 2 , 2 , 2-tricloroetil , 2-trimetilsililetil , 9-fluorenilme-til, alil, y m-nitrofenil . Otros grupos protectores usados comúnmente para aminas incluyen amidas, tales como formamidas, acetamidas , trifluoroacetamidas, sulfonamidas, trifluorometano-sulfonil amidas, trimetilsililetanosulfonamidas, y ter-butilsul-fonil amidas. Ejemplos de grupos protectores comúnmente usados para carboxilos incluyen esteres, tales como metil, etil, ter-butil, 9-fluorenilmetil, 2- (trimetilsilil) etoxi metil, bencil, difenilmetil, O-nitrobencil , orto-ésteres, y halo-ésteres . Ejemplos de grupos protectores comúnmente usados para alcoholes incluyen éteres, tales como metil, metoximetil, metoxietoximetil , metiltiometil, beciloximetil, tetrahidropiranil, etoxietil, bencil, 2-naftil etil, O-nitrobencil, P-nitrobencil, P-metoxiben-cil, 9-fenilxantil, tritil (incluyendo metoxi-tritilos) , y silil éteres. Ejemplos de grupos protectores comúnmente usados para sulfhidrilos incluyen muchos de los mismos grupos protectores usados para hidroxilos. Además, los sulfhidrilos se pueden proteger en una forma reducida (v.gr. , como disulfuros) o una forma oxidada (v.gr., como ácidos sulfónicos, esteres sulfónicos, o amidas sulfónicas) . Grupos protectores se pueden elegir tal que las condiciones selectivas (v.gr., condiciones acidas, condicio-nes básicas, catálisis por un nucleófilo, catálisis por un ácido de Lewis, o hidrogenación) se requieren para remover cada uno, exclusivos de otros grupos protectores en una molécula. Las condiciones requeridas para la adición de grupos protectores a funcionalidades amina, alcohol, sulfhidrilo, y carboxilo y las condiciones requeridas para su remoción se proporcionan en detalle en T. W. Green y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2da. edición) , John Wiley & Sons, 1991 y P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994. Detalles sintéticos adicionales se proporcionan mas adelante. Enlazadores El componente enlazador de la invención es, en su forma mas simple, un enlace entre el fármaco (A) y el fármaco (B) , pero típicamente proporciona un esqueleto molecular lineal, cíclico, o ramificado que tiene grupos pendientes enlazando de manera covalente al fármaco (A) con el fármaco (B) . Así, el enlazado del fármaco (A) al fármaco (B) se logra por medios covalentes, involucrando la formación de enlaces con uno o mas grupos funcionales localizados en el fármaco (A) y el fármaco (B) . Ejemplos de grupos funcionales químicamente reactivos que pueden emplearse para este propósito incluyen, sin limitación, amino, hidroxilo, sulfhidrilo, carboxilo, carbonilo, grupos carbohidrato, dioles vecinales, tioéteres, 2-aminoalcoholes, 2-aminotioles, guanidinilo, imidazolilo, y grupos fenólicos. El enlazado covalente del fármaco (A) y del fármaco (B) se puede efectuar usando un enlazador que contiene fracciones reactivas capaces de reacción con tales grupos funcionales presentes en el fármaco (A) y el fármaco (B) . Por ejemplo, un grupo amina del fármaco (A) puede reaccionar con un grupo carboxilo del enlazador, o un derivado activado del mismo, resultando en la formación de una amida enlazando a los dos. Ejemplos de fracciones capaces de reacción con grupos sulfhidrilo incluyen compuestos a-haloacetilo del tipo XCH2CO- (donde X=Br, Cl, o í), que muestran reactividad particular para grupos sulfhidrilo, pero que también se pueden usar para modificar grupos imidazolilo, tioéter, fenol, y amino según se describe por Gurd, Methods Enzymol . 11:532 (1967). Derivados de N-maleimida también se consideran selectivos hacia grupos sulfhidrilo, pero pueden ser adicionalmente útiles en acoplarse a grupos amino bajo ciertas condiciones. Reactivos tales como 2-iminotiolano (Traut y colaboradores, Biochemistry 12:3266 (1973) ) , que introducen un grupo tiol a través de la conversión de un grupo amino, pueden considerarse como reactivos sulfhidrilo si en enlace ocurre a través de la formación de puentes disulfu-ro. Ejemplos de fracciones reactivas capaces de reacción con grupos amino incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes y acilantes . Agentes alquilantes representativos incluyen: (i) compuestos a-haloacetilo, los cuales muestran especificidad hacia grupos amino en ausencia de grupos tiol reactivos y son del tipo XCH2CO- (donde X=C1, Br o I) , por ejemplo, según se describe por Wong Biochemistry 24:5337 (1979) ; (ii) derivados de N-maleimida, los cuales pueden reaccionar con grupos amino ya sea a través de una reacción de tipo Michael o a través de acilación por adición al grupo carbonilo de anillo, por ejemplo, según se describe por Smyth y colaboradores, J. Am. Chem . Soc . 82:4600 (1960) y Biochem. J. 91:589 (1964); (iii) haluros de arilo tales como compuestos nitroha-loaromáticos reactivos; (iv) haluros de alquilo, según se describen, por ejemplo, por McKenzie y colaboradores, J. Protein Chem . 7:581 (1998) ; (v) aldehidos y cetonas capaces de formación de base de Schiff con grupos amino, los aductos formados usualmente siendo estabilizados a través de reducción para dar una amina estable; (vi) derivados de epóxido tales como epiclorohidrina y bisoxiranos, los cuales pueden reaccionar con grupos amino, sulfhidrilo, o hidroxilo fenólicos; (vii) derivados conteniendo cloro de s-triazinas, que son muy reactivos hacia nucleófilos tales como grupos amino, sulfhidrilo, e hidroxilo; (viii) aziridinas con base en compuestos de s-triazina detallados anteriormente, v.gr., según se describen por Ross, ". Adv. Cáncer Res . 2:1 (1954) , las cuales reaccionan con nucleófi-los tales como grupos amino por abertura de anillo; (ix) dietil esteres de ácido escuarico según se describen por Tietze, Chem. Ber. 124:1215 (1991); y (x) a-haloalquil éteres, los cuales son agentes alquilantes mas reactivos que los haluros de alquilo normales debido a la activación ocasionada por el átomo de oxígeno del éter, según se describe por Benneche y colaboradores, Eur. J.

Med . Chem . 28:463 (1993). Agentes acilantes reactivos con amino representativos incluyen: (i) isocianatos e isotiocianatos, particularmente derivados aromáticos, los cuales forman derivados de urea y tiourea estables, respectivamente; (ii) cloruros de sulfonilo, los cuales han sido descritos por Herzig y colaboradores, Bíopolymers 2:349 (1964); (iii) haluros ácidos; (iv) esteres activos tales como nitrofenilésteres o N-hidroxisuccinimidil esteres; (v) anhídridos ácidos tales como carboxianhídridos mixtos, simétricos, o normales; (vi) otros reactivos útiles para formación de enlaces de amida, por ejemplo, según se describe por M. Bodansky, Principies of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1984; (vii) acilazidas, v.gr., donde el grupo azida se genera a partir de un derivado hidrazida preformado usando nitrito de sodio, según se describe por Wetz y colaboradores, Anal . Biochem. 58:347 (1974) ; y (viii) imidoésteres, los cuales forman amidinas estables ante reacción con grupos amino, por ejemplo, según se describe por Hunter y Ludwig, J. Am. Chem. Soc. 84:3491 (1962). Aldehidos y cetonas pueden reaccionarse con aminas para formar bases de Schiff, las cuales pueden ventajosamente estabilizarse a través de aminación reductora. Fracciones de alcoxilamino fácilmente reaccionan con cetonas y aldehidos para producir alcoxaminas estables, por ejemplo, según se describe por Webb y colaboradores en Bioconjugate Chem . 1:96 (1990) . Ejemplos de fracciones reactivas capaces de reacción con grupos carboxilos incluyen compuestos diazo tales como esteres de diazoacetato y diazoacetamidas, los cuales reaccionan con alta especificidad para generar grupos éster, por ejemplo, según se describe por Herriot, Adv. Protein Chem . 3:169 (1947). Reactivos modificadores de carboxilo tales como carbodiimidas, los cuales reaccionan a través de la formación de O-acilurea seguido por formación de enlace amida, también se pueden emplear. Se apreciará que grupos funcionales en el fármaco (A) y/o el fármaco (B) pueden, si se desea, convertirse a otros grupos funcionales previo a reacción, por ejemplo, para conferir reactividad o selectividad adicional. Ejemplos de métodos útiles para este propósito incluyen conversión de aminas a carboxilos usando reactivos tales como anhídridos dicarboxílicos; conversión de aminas a tioles usando reactivos tales como N-acetilhomocis-teína tiolactona, anhídrido S-acetilmercaptosuccínico, 2-iminotiolano, o derivados de succinimidilo conteniendo tiol; conversión de tioles a aminas usando reactivos tales como etilenimina o 2-bromoetilamina; conversión de carboxilos a aminas usando reactivos tales como carbodiimidas seguidos por diaminas; y conversión de alcoholes a tioles usando reactivos tales como cloruro de tosilo seguido por transesterificación con tioacetato e hidrólisis al tiol con acetato de sodio. Los así llamados enlazadores de longitud cero, involucrando unión covalente directa de un grupo químico reactivo del fármaco (A) con un grupo químico reactivo del fármaco (B) sin introducir material de enlace adicional pueden, si se desea, usarse de acuerdo con la invención. Mas comúnmente, sin embargo, el enlazador incluirá dos o mas fracciones reactivas, según se describe anteriormente, conectadas por un elemento separador. La presencia de tal un separador permite que enlazadores bifuncionales reaccionen con grupos funcionales específicos dentro del fármaco (A) y fármaco (B) , resultando en un enlace covalente entre los dos. Las fracciones reactivas en un enlazador pueden ser las mismas (enlazador homobifuncional) o diferentes (enlazador héterobifun-cional , o, donde varias fracciones reactivas disimilares están presentes, enlazador héteromultifuncional) , proporcionando una diversidad de reactivos potenciales que pueden traer unión covalente entre el fármaco (A) y el fármaco (B) . Elementos separadores en el enlazador típicamente consisten de cadenas lineales o ramificadas y pueden incluir un alquilo C^o, alquenilo C2_10, alquinilo C2.10, heterociclilo C2.6, arilo C6_12, alcarilo C7_14, alq-heterociclilo C3_10, o heteroalquilo c *-a-?o • En algunas instancias, el enlazador se describe por la fórmula (XXXI) : G1- (Z1) 0- (Y1) u- (Z2) ß- (R30) - (Z3) t- (Y2) v- (Z4) p-G2 (XXXI) En la fórmula (XXXI) , G1 es un enlace entre el fármaco (A) y el enlazador; G2 es un enlace entre el enlazador y el fármaco (B) ; Z1, Z2, Z3, y Z4 son cada uno, de manera independiente, seleccionados a partir de O, S, y NR31; R31 es hidrógeno, alquilo C1_4, alquenilo C2_4, alquinilo C2-4, heterociclilo C2.6, arilo C6.12, alcarilo C7.14, alq-heterociclilo C3_10, o heteroalquilo C.^,; Y1 y Y2 son cada uno, de manera independiente, seleccionados a partir de carbonilo, tiocarbonilo, sulfonilo, o fosforilo; Ejemplos de enlazadores homobifuncionales útiles en la preparación de conjugados de la invención incluyen, sin limita-ción, diaminas y dioles seleccionados a partir de etilenodiamina, propilenodiamina y hexametilenodiamina, etileno glicol , dietileno glicol, propileno glicol, 1, 4-butanodiol, 1, 6-hexanodiol, ciclohexanodiol , y policaprolactona diol. Formulación Cualquiera de los agentes empleados de acuerdo con la presente invención puede contenerse en cualquier cantidad apropiada en cualquier sustancia vehículo adecuada, y generalmente está presente en una cantidad de 1-95% por peso del peso total de la composición. La composición se puede proporcionar en una forma de dosis que es adecuada para la ruta de administración oral, parenteral (v.gr., intravenosamente, intramuscularmente), rectal, cutánea, nasal, vaginal, inhalada, de piel (parche), u ocular. Así, la composición puede estar en la forma de, v.gr., tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulados, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles incluyendo hidrogeles, pastas, ungüentos, cremas, yesos, remojos, dispositivos de entrega osmótica, supositorios, enemas, inyectables, implantes, rocíos, o aerosoles. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional (ver, v.gr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2Orna, edición, 2000, editor A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wiikins, Filadelfia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, editores, J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York) . Si mas de un agente se emplea, cada agente puede formularse en una variedad de maneras que se conocen en la materia. Deseablemente, los agentes se formulan juntos para la administración simultánea o casi simultánea de los agentes. Tales composiciones co-formuladas pueden incluir dos agentes formulados juntos en la misma pildora, cápsula, líquido, etc. Se entiende que, cuando se refiere a la formulación de tales combinaciones, la tecnología de formulación empleada también es útil para la formulación de los agentes individuales de la combinación, así como otras combinaciones de la invención. Mediante usar diferen-tes estrategias de formulación para diferentes agentes, los perfiles fármaco-cinéticos para cada agente pueden igualarse de manera adecuada . Los agentes formulados individualmente o por separado pueden empacarse juntos como un kit. Ejemplos no limitativos incluyen kits que contienen, v.gr., dos pildoras, una pildora y un polvo, un supositorio y un líquido en un frasco, dos cremas tópicas, etc. El kit puede incluir componentes opcionales que ayudan en la administración de la dosis unitaria a pacientes, tales como frascos para reconstituir formas en polvo, jeringas para inyección, sistemas de entrega IV a la medida, inhaladores, etc. Adicionalmente, el kit de dosis unitaria puede contener instrucciones para la preparación y administración de las composiciones . El kit se puede fabricar como una dosis unitaria de un solo uso para un paciente, múltiples usos para un paciente particular (a una dosis constante o en el cual los compuestos individuales pueden variar en la potencia conforme la terapia progresa) ; o el kit puede contener dosis múltiples adecuadas para la administración a múltiples pacientes ("empaque a granel") . Los componentes de kit pueden ensamblarse en cartones, empaques de ampolla, botellas, tubos, y similares.

Dosis Generalmente, cuando se administra a un humano, la dosis de cualquiera de los agentes de la combinación de la invención dependerá de la naturaleza del agente, y puede fácilmente determinarse por un técnico en la materia. Típicamente, tal dosificación es normalmente de alrededor de 0.001 a 2,000 mg por día, deseablemente de alrededor de 1 a 1,000 mg por día, y mas deseablemente alrededor de 5 a 500 mg por día. Dosis de hasta 200 mg por día pueden ser necesarias. La administración de cada fármaco en la combinación puede, de manera independiente, ser de una a cuatro veces diariamente por un día a un año, y puede ser aun por la vida del paciente. Administración crónica, de largo plazo, será indicada en muchos casos . Aplicaciones Adicionales Si se desea, los compuestos de la invención pueden emplearse en ensayos mecanísticos para determinar si otras combinaciones, o agentes solos, son tan efectivos como la combinación en tratar, reducir, o prevenir desórdenes metabólicos (v.gr., diabetes o cualquiera de sus condiciones asociadas) usando ensayos generalmente conocidos en la materia, ejemplos de los cuales se describen en la presente. Por ejemplo, compuestos candidatos pueden probarse, solos o en combinación (v.gr., con un agente que reduce los niveles de glucosa, tal como aquellos descritos en la presente) y aplicarse a adipocitos o células musculares en presencia de insulina y glucosa. Después de un tiempo adecuado, estas células son examinadas para captación de glucosa. Un incremento en la captación de glucosa identifica a un compuesto candidato o combinación de agentes como un agente efectivo para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico. Los agentes de la invención son también herramientas útiles para elucidar información mecanística acerca de las trayectorias biológicas involucradas en el transporte de glucosa y utilización de glucosa. Tal información puede llevar al desarrollo de nuevas combinaciones o agentes solos para tratar, prevenir, o reducir diabetes. Métodos conocidos en la materia para determinar las trayectorias biológicas pueden usarse para determinar la trayectoria, o red de trayectorias afectadas mediante poner en contacto células (v.gr. , adipocitos, células musculares, o cualquier célula que utiliza glucosa como una fuente de energía) en presencia de insulina y glucosa o mediante poner en contacto células pancreáticas (cualquier célula que tiene la habilidad para producir insulina) con los compuestos de la invención. Tales métodos pueden incluir, analizar constituyen-tes celulares que se expresan o reprimen después de contacto con los compuestos de la invención según se comparan con compuestos de control positivos o negativos, no tratados, y/o nuevos agentes solos y combinaciones, o analizar alguna otra actividad metabólica de la célula tal como actividad enzimática, captación de nutrientes, y proliferación. Los componentes celulares analizados pueden incluir transcripciones genéticas, y expresión de proteínas. Métodos adecuados pueden incluir técnicas de bioquímica estándar, radio-etiquetar los compuestos de la invención (v.gr., etiquetado 14C o 3H) , y observar los compuestos ligando a proteínas, v.gr., usando geles 2D, perfilado de expresión genética. Una vez identificados, tales compuestos pueden usarse en modelos in vivo (v . gr . , ratones NOD) para validar adicionalmente la herramienta o desarrollar nuevos agentes o estrategias para tratar, prevenir, o reducir desórdenes metabólicos. Como se indica anteriormente, los métodos de esta invención pueden también usarse profilácticamente, en pacientes quienes tienen un riesgo incrementado de desarrollar diabetes o una condición asociada con diabetes. Factores de riesgo incluyen, por ejemplo, historia familiar de condiciones de diabetes u obesidad, calidad de nutrición, nivel de actividad física, presencia de marcadores moleculares de diabetes, edad, raza, o sexo. Pacientes afectados con otros desórdenes no relacionados también pueden ser predispuestos a diabetes secundaria. Compuestos Candidatos Ejemplares Péptidos Péptidos, miméticos de péptidos, y fragmentos de péptidos (ya sea naturales, sintéticos, o químicamente modificados) son adecuados para uso en la práctica de la invención. Inhibidores ejemplares incluyen compuestos que reducen la cantidad de niveles objetivo de proteínas o ARN (v.gr., compues-tos antisentido, ARNds, ribozimas) y compuestos que compiten con quinesinas mitósicas endógenas o fosfatasas de proteína tirosina para ligar socios (v.gr., proteínas negativas dominantes o polinucleótidos que codifican a las mismas) . Compuestos Anti-sentido La actividad biológica de una quinesina antimitósica y/o proteína tirosina fosfatasa pueden reducirse a través del uso de un compuesto anti-sentido dirigido a codificación ARN de la proteína objetivo. Los compuestos anti-sentido que reducen la expresión de moléculas de señalización pueden identificarse usando técnicas estándar. Por ejemplo, regiones accesibles del objetivo del mARN de la molécula de señalización pueden predecirse usando un programa de doblez de estructura secundaria de ARN tal como MFOLD (M. Zuker, D. H. Mathews & D. H. Turner, Algo-rithms and Thermodynamics for RNA Secondary Structure Prediction: A Practical Guide. En: RNA Biochemistry and Biotechnology, J. Barciszewski & B. F. C. Clark, editores, NATO ASI Series, Kluwer Academic Press (1999) . Dobleces sub-óptimos con un valor de energía libre dentro de 5% del doblez mas estable predicho del mARN se predicen usando una ventana de 200 bases dentro de las cuales un residuo puede encontrar una base complementaria para formar un enlace de par de base. Regiones abiertas que no forman un par de base se suman juntas con cada doblez sub-ópti o y áreas que se predicen como abiertas se consideran mas accesibles a la ligadura a oligómeros de núcleo-base anti-sentido. Otros métodos para diseño anti-sentido se describen, por ejemplo, en la patente US 6,472,521, Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 1997 7:439-444, Nucleic Acids Research 28:2597-2604, 2000, y Nucleic Acids Research 31:4989-4994, 2003. Interferencia de ARN La actividad biológica de una molécula de señalización puede reducirse a través del uso de interferencia de ARN (ARNi) , empleando, v.gr., un ARN de doble cadena (dsARN) o ARN de interferencia pequeña (siARN) dirigido a la molécula de señalízación en cuestión (ver, v.gr., Miyamoto y colaboradores, Prog. Cell. Cycle Res. 5:349-360, 2003; publicación de solicitud de patente US 20030157030) . Métodos para diseñar tales ARNs de interferencia se conocen en la materia. Por ejemplo, software para diseñar ARN de interferencia está disponible de Oligoengine (Seattle, Washington, Estados Unidos) . Proteínas Negativas Dominantes Un técnico en la materia sabría como hacer proteínas negativas dominantes a las moléculas de señalización a ser apuntadas. Tales proteínas negativas dominantes se describen en, por ejemplo, Gupta y colaboradores, J. Exp. Med., 186:473-478, 1997; Maegawa y colaboradores, J. Biol. Chem. 274:30236-30243, 1999; Woodford-Thomas y colaboradores, J. Cell Biol. 117:401-414, 1992. Ejemplo 1: Un incremento en la captación de glucosa estimulada con insulina in vitro Adipocitos de ratón diferenciados se emplearon para identificar combinaciones de agentes que tienen la habilidad de incrementar la captación de glucosa ante estimulación con insulina, según se detecta por conteo por centelleo de glucosa radio-etiquetada (usando, por ejemplo, el lector Perkin Elmer 1450 Microbeta JET) . Estos ensayos se condujeron como sigue. Materiales y Métodos Medio Prees Medio completo, también referido como medio "Prees", se preparó como sigue. Medio Dulbecco' s Modified Eagle' s (DMEM) se suplemento con L-glutamina, penicilina-G y estreptomicina (pen/strep) , y suero bovino fetal (FBS) desactivado con calor (desactivado con calor a 65°C por 30 minutos) . Debido a que el suero puede afectar el crecimiento, adherencia, y diferenciación de células, cualquier nuevo lote de suero se probó primero previo al uso. El medio se equilibró en incubadora (5% C02) hasta que el pH estuvo dentro del rango apropiado (~7) , como se indica por el color rojo/naranja del colorante indicador. Si el medio se volvía rosa (indicando un pH alto) , se descartó el medio ya que las condiciones básicas pueden afectar a células y desnaturalizar la insulina usada en el medio de diferenciación-1 (DM1) y el medio de diferenciación-2 (DM2). Medios de diferenciación Medio de diferenciación-1 (DM1) se preparó mediante suplementar DMEM con 10% FBS, L-glutamina, pen/strep, IBMX (375 µM) , insulina (120 nM) , y dexametasona (188 nM) . El medio de diferenciación-2 (DM2) se preparó mediante suplementar DMEM con 10% FBS, L-glutamina, pen/strep, e insulina (120 Nm) . Preparación de placas gelatinizadas Placas de cultivo celular se gelatinizaron como sigue.

Gelatina (1% peso/volumen en agua destilada) se procesó en autoclave y se almacenó a temperatura ambiente . El fondo de cada cultivo celular se cubrió de manera uniforme en la solución de gelatina, asegurando que no se formaran burbujas. Esta solución se removió dejando atrás una película delgada de gelatina. Estas placas se dejaron a secar bajo la campana de cultivo de tejido. Placas se lavaron a continuación con PBS, después del cual una solución de dialdehído glutárico al 0.5% (glutaraldehído en agua destilada) se añadieron a los pozos de cultivo celular. Después de diez minutos, los pozos se lavaron dos veces con DMEM conteniendo pen-strep. Cada paso de lavado debió durar por aproximadamente cinco minutos . Cultivo celular Células pre-adipocito 3T3-L1 se dividieron aproximada-mente cada 2-3 días o al alcanzar una confluencia de aproximadamente 60%. Sobre-confluencia puede afectar la habilidad de estas células para diferenciarse en adipocitos. Otros reactivos D- (+) -glucosa (glucosa "fría", no radio-etiquetada) se añadió a mezcla de DPBS a una concentración final de 10 mM.

Amortiguador de lisis, una mezcla de una base (v.gr., hidróxido de sodio a una concentración final de 0.5 N) y un detergente (v.gr., dodecil sulfato de sodio (SDS) diluido a una concentración final de 0.1% peso/volumen) se preparó fresco cada vez (dentro de una a dos horas de uso) . Previo al uso, amortiguador de lisis se calentó hasta una temperatura excediendo aquella de la temperatura ambiente por un periodo de aproximadamente 30 minutos para evitar precipitación del amortiguador. Determinación de captación de glucosa Células pre-adipocito 3T3-L1 se pusieron en placas a una densidad de aproximadamente 5,000 células/pozo (en placa de 96 pozos NUNC negra) . Estas células se diferenciaron en adipocitos en dos pasos separados. Inicialmente, las células se cultivaron en medio de diferenciación-1 (DM1) (día 1 de diferen-ciación de adipocitos) por un periodo de dos a tres días. DM1 impide la proliferación e induce la expresión de genes específicos de adipocitos. Células se cultivaron después en medio de diferenciación-2 (DM2) por 3 a 4 días, después de lo cual el medio de cultivo se reemplazó por DM2 fresco. El ensayo de captación de glucosa se llevó a cabo en el día 9-15 de la diferenciación. Dos días previo al experimento (en el día 7-13 de la diferenciación) , DM2 se removió y se reemplazó con medio Prees fresco. Compuestos candidatos se añadieron en este momento, permitiendo un periodo de incubación de aproximadamente 48 horas.

En el día del experimento, células (ahora en el día 9 a 15 de diferenciación) fueron privadas de suero por tres horas en DPBS, sulfato de magnesio (0.8 mM) , y Hepes (10 mM) a pH ~7. Después de este periodo de incubación, DPBS fresco conteniendo insulina (10 nM) se añadieron a los adipocitos. DPBS fresco sin ninguna insulina se colocó en las células que sirvieron como un control negativo. Siguiendo un periodo de incubación de 25 minutos a 37°C, glucosa radioactiva (etiquetada con 14C, a una concentración final de 0.04 mM, -0.26 µCi de glucosa 14C en cada pozo) se añadió al medio por un periodo de 15 minutos a temperatura ambiente . El medio se removió de manera siguiente y las células se lavaron completamente y se Usaron. Ante la lisis, células forman una masa nebulosa, pequeña, separada del fondo del pozo. Fluido de centelleo se añadió a continuación a los pozos y la incorporación de glucosa se determinó mediante medir la cantidad de radioactividad en cada pozo usando el lector de placas MicroBeta. Los datos se muestran en las Tablas 4 y 5, siguientes. Tabla 4 El incremento en veces promedio en la captación de glucosa estimulada con insulina comparada con el control tratado con vehículo se determinó. El promedio de cuatro replicas biológicas se muestra. En todas las dosis de la combinación hay un incremento en la captación de glucosa comparada con los agentes solos. Tabla 5 El incremento en veces promedio en la captación de glucosa estimulada con insulina comparada con el control tratado con vehículo se determinó. El promedio de cuatro replicas biológicas se muestra. En todas las dosis de la combinación hay un incremento en la captación de glucosa comparada con los agentes solos. Ejemplo 2: La combinación de bezafibrato y diflunisal reduce la sensibilidad de insulina en un modelo de rata La resistencia a insulina se indujo en ratas Sprague Dawley macho por cuatro semanas de alimentación alta en grasa (60% de calorías derivadas de grasa) . El tratamiento con fármacos comenzó una semana después del inicio de la dieta alta en grasa.

Los fármacos se administraron diariamente, por alimentación forzada oral por un periodo de tres semanas . Siguiendo las tres semanas de tratamiento, se le hizo ayunar a los animales por cinco horas y se anestesiaron, y sangre se recolectó de la vena cava inferior para determinación de los niveles de glucosa e insulina de suero. La sensibilidad a insulina se determinó usando la evaluación de modelo de homeostasis (HOMA) . glucosa de suero de ayuno x insulina de suero de ayuno HOMA = - 22 . 5 Los resultados se muestran en las figuras 1-3. Ejemplo 3: Ensayos de selección identifican agentes adicionales que incrementan la captación de glucosa por adipocitos Adipocitos de ratón diferenciados se emplearon para identificar combinaciones de agentes que tienen la habilidad de incrementar la captación de glucosa ante estimulación con insulina, según se detecta por conteo por centelleo de glucosa radio-etiquetada (usando, por ejemplo, el lector Perkin Elmer 1450 Microbeta JET) . Estos ensayos se condujeron como sigue. Materiales y Métodos Medio Prees Medio completo, también referido como medio "Prees", se preparó como sigue. Medio Dulbecco' s Modified Eagle' s (DMEM) se suplemento con L-glutamina, penicilina-G y estreptomicina (pen/strep) , y suero bovino fetal (FBS) desactivado con calor (desactivado con calor a 65 °C por 30 minutos) . Debido a que el suero puede afectar el crecimiento, adherencia, y diferenciación de células, cualquier nuevo lote de suero se probó primero previo al uso. El medio se equilibró en incubadora (5% C02) hasta que el pH estuvo dentro del rango apropiado (~7) , como se indica por el color rojo/naranja del colorante indicador. Si el medio se volvía rosa (indicando un pH alto) , se descartó el medio ya que las condiciones básicas pueden afectar a células y desnaturalizar la insulina usada en el medio de diferenciación-1 (DM1) y el medio de diferenciación-2 (DM2) . Medios de diferenciación Medio de diferenciación-1 (DM1) se preparó mediante suplementar DMEM con 10% FBS, L-glutamina, pen/strep, IBMX (375 µM) , insulina (120 nM) , y dexametasona (188 nM) . El medio de diferenciación-2 (DM2) se preparó mediante suplementar DMEM con 10% FBS, L-glutamina, pen/strep, e insulina (120 Nm) . Preparación de placas gelatinizadas Placas de cultivo celular se gelatinizaron como sigue. Gelatina (1% peso/volumen en agua destilada) se procesó en auto-clave y se almacenó a temperatura ambiente . El fondo de cada cultivo celular se cubrió de manera uniforme en la solución de gelatina, asegurando que no se formaran burbujas. Esta solución se removió dejando atrás una película delgada de gelatina. Estas placas se dejaron a secar bajo la campana de cultivo de tejido. Placas se lavaron a continuación con PBS, después del cual una solución de dialdehído glutárico al 0.5% (glutaraldehído en agua destilada) se añadieron a los pozos de cultivo celular. Después de diez minutos, los pozos se lavaron dos veces con DMEM conteniendo pen-strep. Cada paso de lavado debió durar por aproximadamente cinco minutos . Cultivo celular Células pre-adipocito 3T3-L1 se dividieron aproximadamente cada 2-3 días o al alcanzar una confluencia de aproximadamente 60%. Sobre-confluencia puede afectar la habilidad de estas células para diferenciarse en adipocitos. Otros reactivos D- (+) -glucosa (glucosa "fría", no radio-etiquetada) se añadió a mezcla de DPBS a una concentración final de 10 mM. Amortiguador de lisis, una mezcla de una base (v.gr., hidróxido de sodio a una concentración final de 0.5 N) y un detergente (v.gr., dodecil sulfato de sodio (SDS) diluido a una concentración final de 0.1% peso/volumen) se preparó fresco cada vez (dentro de una a dos horas de uso) . Previo al uso, amortiguador de lisis se calentó hasta una temperatura excediendo aquella de la temperatura ambiente por un periodo de aproximadamente 30 minutos para evitar precipitación del amortiguador. Determinación de captación de glucosa Células pre-adipocito 3T3-L1 se pusieron en placas a una densidad de aproximadamente 5,000 células/pozo (en placa de 96 pozos NUNC negra) . Estas células se diferenciaron en adipoci- - ne tos en dos pasos separados. Inicialmente, las células se cultivaron en medio de diferenciación-1 (DM1) (día 1 de diferenciación de adipocitos) por un periodo de dos a tres días. DM1 impide la proliferación e induce la expresión de genes específi-cos de adipocitos. Células se cultivaron después en medio de diferenciación-2 (DM2) por 3 a 4 días, después de lo cual el medio de cultivo se reemplazó por DM2 fresco. El ensayo de captación de glucosa se llevó a cabo en el día 9-15 de la diferenciación . Dos días previo al experimento (en el día 7-13 de la diferenciación) , DM2 se removió y se reemplazó con medio Prees fresco. Compuestos candidatos se añadieron en este momento, permitiendo un periodo de incubación de aproximadamente 48 horas. En el día del experimento, células (ahora en el día 9 a 15 de diferenciación) fueron privadas de suero por tres horas en DPBS, sulfato de magnesio (0.8 mM) , y Hepes (10 mM) a pH ~7. Después de este periodo de incubación, DPBS fresco conteniendo insulina (10 nM) se añadieron a los adipocitos. DPBS fresco sin ninguna insulina se colocó en las células que sirvieron como un control negativo. Siguiendo un periodo de incubación de 25 minutos a 37°C, glucosa radioactiva (etiquetada con 14C, a una concentración final de 0.04 mM, -0.26 µCi de glucosa 14C en cada pozo) se añadió al medio por un periodo de 15 minutos a temperatura ambiente. El medio se removió de manera siguiente y las células se lavaron completamente y se usaron. Ante la lisis, células forman una masa nebulosa, pequeña, separada del fondo del pozo. Fluido de centelleo se añadió a continuación a los pozos y la incorporación de glucosa se determinó mediante medir la cantidad de radioactividad en cada pozo usando el lector de placas MicroBeta. Compuestos que exhibieron actividad de captación de glucosa se muestran en la Tabla 6. La Tabla 6 muestra actividad de captación de glucosa (denotada como F (veces sobre base) con la desviación estándar (sF) ) de cada uno de los compuestos a varias concentraciones. S/N denota la relación de señal sobre ruido. En otro conjunto de experimentos, mioblastos de esqueleto humano obtenidos por la inmortalización condicional de células derivadas de un sujeto no diabético, se usaron para seleccionar el efecto de una multitud de compuestos en la síntesis de glucógeno. Para cada compuesto, dos dosis se probaron por triplicado. El vehículo se usó como un control negativo e insulina se usó como un control positivo. Previo al tratamiento, células fueron privadas de suero por 12 a 18 horas en medio Ham's FIO. Células se incubaron a continuación ya sea con los compuestos de prueba o control por un periodo de dos horas en medio libre de suero conteniendo glucosa radio-etiquetada, después de lo cual, se midió la síntesis de glucógeno. Los resultados de estos experimentos se muestran en la Tabla 6 (denotados como Xlsyz) .

Tabla 6 Otras Formas de Realización Todas las publicaciones, solicitudes de patente, y patentes mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente por referencia. Varias modificaciones y variaciones de los descritos método y sistema de la invención serán aparentes para los técnicos en la materia sin salir del alcance y espíritu de la invención. Aunque la invención ha sido descrita en conexión con formas de realización deseadas específicas, deberá entenderse gue la invención según se reivindica no deberá indebidamente limitarse a tales formas de realización específicas. De hecho, varias modificaciones de los descritos modos para llevar a cabo la invención que son obvios para los técnicos en los campos de medicina, inmunología, farmacología, endocrinología, o campos relacionados pretenden estar dentro del alcance de la invención.

Claims

REIVINDICACIQNES 1. Una composición que comprende : (a) bezafibrato o un análogo del mismo; y (b) diflunisal o un análogo del mismo, donde dicho bezafibrato y diflunisal están presentes en cantidades que, cuando se administran a un paciente, son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico.
2. Una composición que comprende: (a) bezafibrato o un análogo del mismo; y (b) ácido cinámico o un análogo del mismo, donde dicho bezafibrato y ácido cinámico están presentes en cantidades que, cuando se administran a un paciente, son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico.
3. La composición de las reivindicaciones 1 o 2, donde dicho análogo de bezafibrato se selecciona a partir del grupo que consiste en binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, y gemfibrozil.
4. La composición de las reivindicaciones 1 o 2, comprendiendo además un tercer agente seleccionado a partir del grupo que consiste en sulfonilureas, secretagogas no de sulfonilurea, insulina, análogos de insulina, péptidos similares a glucagón, exendin-4 polipéptidos, agonistas del adreno-receptor beta 3, agonistas de PPAR, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, inmuno-modulado-res, estatinas y combinaciones conteniendo estatina, inhibidores de enzimas que convierten a angiotensína, agonistas del receptor de adenosina Al, agonistas del receptor de adenosina A2 , antagonistas de aldosterona, antagonistas del adreno-receptor de alfa 1, agonistas del adreno-receptor de alfa 2, antagonistas del receptor de angiotensina, antioxidantes, inhibidores de ATPasa, agonistas de péptido atrial, antagonistas del adreno-receptor beta, agonistas de canal de calcio, antagonistas de canal de calcio, diuréticos, agonistas del receptor de dopamina DI, inhibidores de endopeptidasa, antagonistas del receptor de endotielina, estimulantes de guanilato ciclasa, inhibidores de fosfodiesterasa V, inhibidores de proteína quinasa, inhibidores de Cdc2 quinasa, inhibidores de renina, inhibidores de tromboxano sintasa, inhibidores de vasopeptidasa, antagonistas de vasopresina I, antagonistas de vasopresina 2, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de producto final de glucación avanzada, agentes de enlace de ácido biliar, inhibidores de transporte de ácido biliar, estimulantes de formación de huesos, agonistas de apolipoproteína Al, inhibidores de topoisomerasa de ADN, inhibidores de absorción de colesterol, antagonistas de coleste-rol, antagonistas de proteína de transferencia de colesteril éster, inhibidores de síntesis de citoquina, inhibidores de ADN polimerasa, agonistas del receptor de dopamina D2 , antagonistas del receptor de endotelina, antagonistas de hormona de crecimiento, sensibilizadores de insulina, inhibidores de lipasa, inhibidores de peroxidación de lípidos, antagonistas de lipopro-teína A, inhibidores de proteína de transporte microsomal, inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos microsomales, inhibidores de sintasa de óxido nítrico, agentes oxidantes, inhibidores de fosfolipasa A2 , agonistas de formación de radicales, antagonistas de acumulación de plaquetas, estimulantes de prostaglandina sintasa, activadores de transporte de colesterol inverso, inhibidores de rho-quinasa, moduladores del receptor de estrógeno selectivo, inhibidores de escualeno epoxidasa, inhibidores de escualeno sintasa, antagonistas de tromboxano A2 , agonistas de amilina, antagonistas del receptor de canabinoide, agonistas de colecitosquinina A, agonistas del factor de liberación de corticotropina, inhibidores de captación de dopamina, moduladores del receptor acoplado de proteína G, antagonistas de glutamato, agonistas de péptido-1 similar a glucagón, sensibilizadores de insulina, inhibidores de lipasa, antagonistas del receptor de hormona que concentra melanina, agonistas del factor de crecimiento de nervios, agonistas de neuropéptido Y, antagonistas de neuropéptido Y, SNRIs, inhibidores de proteína tirosina fosfatasa, y agonistas del receptor de serotonina 2C.
5. La composición de la reivindicación 4, donde dicha sulfonilurea se selecciona a partir del grupo que consiste en acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, y gliburida.
6. La composición de la reivindicación 4, donde dicha secretagoga no de sulfonilurea es nateglinida o repaglinida.
7. La composición de la reivindicación 4, donde dicho análogo de insulina se selecciona a partir del grupo que consiste en insulina lispro, insulina aspart, insulina glargina, NPH, insulina lente, insulina ultra-lente, hu ulína, y novolina.
8. La composición de la reivindicación 4, donde dicho agonista de PPARy se selecciona a partir del grupo que consiste en balaglitazona, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona, rosiglitazona, darglitazona, englitazona, netoglita-zona, KRP-297, JTT-501, NC-2100, NIP-223, MCC-555, L-764486, CS-011, GI262570, G 347845, y FK614.
9. La composición de la reivindicación 4, donde dicha biguanida es metformina o metformina/gliburida.
10. La composición de la reivindicación 4, donde dicho inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa o miglitol .
11. La composición de la reivindicación 4, donde dicho inmuno-modulador es un córticoesteroide, ciclofosfamida, o NsIDI .
12. La composición de la reivindicación 4, donde dicho inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) se selecciona a partir del grupo que consiste en benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, y trandolapril .
13. La composición de la reivindicación 4, donde dicho bloqueador del receptor de angiotensina II se selecciona a partir del grupo que consiste en candesartano, eprosartano, ibesarteno, losartina, telmisartano, y valsartano.
14. La composición de la reivindicación 4, donde dicho antioxidante se selecciona a partir del grupo que consiste en nicotinamida, vitamina E, probucol, MDL29311, y U78518F.
15. La composición de la reivindicación 4, donde dicha exendina 4 es AC2993.
16. La composición de la reivindicación 4, donde dicho péptido similar a glucagón es GLP-1.
17. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, donde dicha composición se formula para administración oral .
18. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, donde dicha composición se formula para administración sistémica.
19. Un método para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico en un paciente con necesidad del mismo, dicho método comprendiendo administrar a dicho paciente (i) bezafibrato o un análogo del mismo; y (ii) diflunisal o un análogo del mismo; donde dicho bezafibrato y diflunisal se administran en cantidades que juntas son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico.
20. Un método para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico en un paciente con necesidad del mismo, dicho método comprendiendo administrar a dicho paciente (i) bezafibrato o un análogo del mismo; y (ii) ácido cinámico o un análogo del mismo; donde dicho ácido cinámico y diflunisal se administran en cantidades que juntas son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico.
21. El método de las reivindicaciones 19 o 20, donde dicho análogo de bezafibrato se selecciona a partir del grupo que consiste en binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, y gemfibrozil.
22. El método de las reivindicaciones 19 o 20, comprendiendo además administrar a dicho paciente un tercer agente seleccionado a partir del grupo que consiste en sulfonilureas, secretagogas no de sulfonilurea, insulina, análogos de insulina, péptidos similares a glucagón, exendin-4 polipéptidos, agonistas del adreno-receptor beta 3, agonistas de PPAR, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, inmuno-moduladores, estatinas y combinaciones conteniendo estatina, inhibidores de enzimas que convierten a angiotensina, agonistas del receptor de adenosina Al, agonistas del receptor de adenosina A2 , antagonistas de aldosterona, antagonistas del adreno-receptor de alfa 1, agonistas del adrenoreceptor de alfa 2, antagonistas del receptor de angiotensina, antioxidantes, inhibidores de ATPasa, agonistas de péptido atrial, antagonistas del adreno-receptor beta, agonistas de canal de calcio, antagonistas de canal de calcio, diuréticos, agonistas del receptor de dopamina DI, inhibidores de endopeptidasa, antagonistas del receptor de endotielina, estimulantes de guanilato ciclasa, inhibidores de fosfodiesterasa V, inhibidores de proteína quinasa, inhibidores de Cdc2 quinasa, inhibidores de renina, inhibidores de tromboxano sintasa, inhibidores de vasopeptidasa, antagonistas de vasopresina I, antagonistas de vasopresina 2, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de producto final de glucación avanzada, agentes de enlace de ácido biliar, inhibidores de transporte de ácido biliar, estimulantes de formación de huesos, agonistas de apolipoproteína Al, inhibidores de topoisomerasa de ADN, inhibidores de absorción de colesterol, antagonistas de colesterol, antagonistas de proteína de transferencia de colesteril éster, inhibidores de síntesis de citoquina, inhibidores de ADN polimerasa, agonistas del receptor de dopamina D2 , antagonistas del receptor de endotelina, antagonistas de hormona de crecimiento, sensibilizadores de insulina, inhibidores de lipasa, inhibidores de peroxidación de lípidos, antagonistas de lipoproteína A, inhibidores de proteína de transporte microsomal, inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos microsomales, inhibidores de sintasa de óxido nítrico, agentes oxidantes, inhibidores de fosfolipasa A2 , agonistas de formación de radicales, antagonistas de acumulación de plaquetas, estimulantes de prostaglandina sintasa, activadores de transporte de colesterol inverso, inhibidores de rho-quinasa, moduladores del receptor de estrógeno selectivo, inhibidores de escualeno epoxidasa, inhibidores de escualeno sintasa, antagonistas de tromboxano A2 , agonistas de amilina, antagonistas del receptor de canabinoide, agonistas de colecitosquinina A, agonistas del factor de liberación de corticotropina, inhibidores de captación de dopamina, moduladores del receptor acoplado de proteína G, antagonistas de glutamato, agonistas de péptido-1 similar a glucagón, sensibilizadores de insulina, inhibidores de lipasa, antagonistas del receptor de hormona que concentra melanina, agonistas del factor de crecimiento de nervios, agonistas de neuropéptido Y, antagonistas de neuropéptido Y, SNRIs, inhibidores de proteína tirosina fosfatasa, y agonistas del receptor de serotonina 2C.
23. El método de la reivindicación 22, donde dicha sulfonilurea se selecciona a partir del grupo que consiste en acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, y gliburida.
24. El método de la reivindicación 22, donde dicha secretagoga no de sulfonilurea es nateglinida o repaglinida.
25. El método de la reivindicación 22, donde dicho análogo de insulina se selecciona a partir del grupo que consiste en insulina lispro, insulina aspart, insulina glargina, NPH, insulina lente, insulina ultra-lente, humulina, y novolina.
26. El método de la reivindicación 22, donde dicho agonista de PPARy se selecciona a partir del grupo que consiste en balaglitazona, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona, rosiglitazona, darglitazona, englitazona, netoglita-zona, KRP-297, JTT-501, NC-2100, NIP-223, MCC-555, L-764486, CS-011, GI262570, GW347845, y FK614.
27. El método de la reivindicación 22, donde dicha biguanida es metformina o metformina/gliburida .
28. El método de la reivindicación 22, donde dicho inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa o miglitol .
29. El método de la reivindicación 22, donde dicho inmuno-modulador es un córticoesteroide, ciclofosfamida, o NsIDI .
30. El método de la reivindicación 22, donde dicho inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) se selecciona a partir del grupo que consiste en benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, y trandolapril .
31. El método de la reivindicación 22, donde dicho bloqueador del receptor de angiotensina II se selecciona a partir del grupo que consiste en candesartano, eprosartano, ibesarteno, losartina, telmisartano, y valsartano.
32. El método de la reivindicación 22, donde dicho antioxidante se selecciona a partir del grupo que consiste en nicotinamida, vitamina E, probucol, MDL29311, y U78518F.
33. El método de la reivindicación 22, donde dicha exendina 4 es AC2993.
34. El método de la reivindicación 22, donde dicho péptido similar a glucagón es GLP-1.
35. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-34, donde dicha composición se formula para administración oral .
36. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-34, donde dicha composición se formula para administración sistémica.
37. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-36, donde dichos primer y segundo agentes se administran dentro de 10 días entre sí.
38. El método de la reivindicación 37, donde dichos primer y segundo agentes se administran dentro de 7 días entre sí .
39. El método de la reivindicación 38, donde dichos primer y segundo agentes se administran dentro de 24 horas entre sí.
40. El método de la reivindicación 38, donde dichos primer y segundo agentes se administran dentro de 1 hora entre sí.
41. El método de cualquiera de las reivindicaciones 19-40, donde dicho desorden metabólico es diabetes u obesidad.
42. Un kit comprendiendo: (i) bezafibrato o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicho bezafibrato y ácido cinámico o un análogo del mismo a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
43. Un kit comprendiendo: (i) bezafibrato o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicho bezafibrato y diflunisal o un análogo del mismo a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
44. Un kit comprendiendo: (i) diflunisal o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicho diflunisal y bezafibrato o un análogo del mismo a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
45. Un kit comprendiendo: (i) ácido cinámico o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicho ácido cinámico y bezafibrato o un análogo del mismo a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
46. Un kít comprendiendo: (i) una composición comprendiendo bezafibrato o un análogo del mismo y ácido cinámico o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
47. Un kit comprendiendo: (i) una composición comprendiendo bezafibrato o un análogo del mismo y diflunisal o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
48. Un kit comprendiendo: (i) bezafibrato o un análogo del mismo; (ii) ácido cinámico o un análogo del mismo; y (iii) instrucciones para administrar dicho bezafibrato y dicho ácido cinámico a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
49. Un kit comprendiendo: (i) bezafibrato o un análogo del mismo; (ii) diflunísal o un análogo del mismo; y (iii) instrucciones para administrar dicho bezafibrato y dicho diflunisal a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
50. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 42-49, donde dicho análogo de bezafibrato se selecciona a partir del grupo que consiste en binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, y gemfibrozil.
51. Una composición que comprende: (a) un agonista de PPAR; y (b) diflunisal o un análogo del mismo, donde dichos agonista de PPAR y diflunisal están presentes en cantidades que, cuando se administran a un paciente, son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico.
52. Una composición que comprende: (a) un agonista de PPAR; y (b) ácido cinámico o un análogo del mismo, donde dichos agonista de PPAR y ácido cinámico están presentes en cantidades que, cuando se administran a un paciente, son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico.
53. La composición de las reivindicaciones 51 o 52, donde dicho agonista de PPAR es un agonista de PPARy.
54. La composición de la reivindicación 53, donde dicho agonista de PPARy se selecciona a partir del grupo que consiste en balaglitazona, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona, rosiglitazona, darglitazona, englitazona, netoglitazona, KRP-297, JTT-501, NC-2100, NIP-223, MCC-555, L-764486, CS-011, GI262570, GW347845 y FK614.
55. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 51-54, comprendiendo además un tercer agente seleccionado a partir del grupo que consiste en sulfonilureas, secretagogas no de sulfonilurea, insulina, análogos de insulina, péptidos similares a glucagón, exendin-4 polipéptidos, agonistas del adreno-receptor beta 3, agonistas de PPAR, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa, inmuno-moduladores, estatinas y combinaciones conteniendo estatina, inhibidores de enzimas que convierten a angiotensina, agonistas del receptor de adenosina Al, agonistas del receptor de adenosina A2 , antagonistas de aldosterona, antagonistas del adreno-receptor de alfa 1, agonistas del adrenoreceptor de alfa 2, antagonistas del receptor de angiotensina, antioxidantes, inhibidores de ATPasa, agonistas de péptido atrial, antagonistas del adreno-receptor beta, agonistas de canal de calcio, antagonistas de canal de calcio, diuréticos, agonistas del receptor de dopamina DI, inhibidores de endopeptidasa, antagonistas del receptor de endotielina, estimulantes de guanilato ciclasa, inhibidores de fosfodiesterasa V, inhibidores de proteína quinasa, inhibidores de Cdc2 quinasa, inhibidores de renina, inhibidores de tromboxano sintasa, inhibidores de vasopeptidasa, antagonistas de vasopresina I, antagonistas de vasopresina 2, inhibidores de angiogénesis, inhibidores de producto final de glucación avanzada, agentes de enlace de ácido biliar, inhibidores de transporte de ácido biliar, estimulantes de formación de huesos, agonistas de apolipoproteína Al, inhibidores de topoisomerasa de ADN, inhibidores de absorción de colesterol, antagonistas de colesterol, antagonistas de proteína de transferencia de colesteril éster, inhibidores de síntesis de citoquina, inhibidores de AD? polimerasa, agonistas del receptor de dopamina D2 , antagonistas del receptor de endotelina, antagonistas de hormona de crecimiento, sensibilizadores de insulina, inhibidores de lipasa, inhibidores de peroxidación de lípidos, antagonistas de lipoproteína A, inhibidores de proteína de transporte microsomal, inhibidores de proteína de transieren-cia de triglicéridos mícrosomales, inhibidores de sintasa de óxido nítrico, agentes oxidantes, inhibidores de fosfolipasa A2 , agonistas de formación de radicales, antagonistas de acumulación de plaquetas, estimulantes de prostaglandina sintasa, activadores de transporte de colesterol inverso, inhibidores de rho-quinasa, moduladores del receptor de estrógeno selectivo, inhibidores de escualeno epoxidasa, inhibidores de escualeno sintasa, antagonistas de tromboxano A2 , agonistas de amilina, antagonistas del receptor de canabinoide, agonistas de colecitosquinina A, agonistas del factor de liberación de corticotropina, inhibidores de captación de dopamina, moduladores del receptor acoplado de proteína G, antagonistas de glutamato, agonistas de péptido-1 similar a glucagón, sensibilizadores de insulina, inhibidores de lipasa, antagonistas del receptor de hormona que concentra melanina, agonistas del factor de crecimiento de nervios, agonistas de neuropéptido Y, antagonistas de neuropéptido Y, SNRIs, inhibidores de proteína tirosina fosfatasa, y agonistas del receptor de serotonina 2C.
56. La composición de la reivindicación 55, donde dicha sulfonilurea se selecciona a partir del grupo que consiste en acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, y gliburida.
57. La composición de la reivindicación 55, donde dicha secretagoga no de sulfonilurea es nateglinida o repaglini-da.
58. La composición de la reivindicación 55, donde dicho análogo de insulina se selecciona a partir del grupo que consiste en insulina lispro, insulina aspart, insulina glargina, NPH, insulina lente, insulina ultra-lente, humulina, y novolina.
59. La composición de la reivindicación 55, donde dicha biguanida es metformina o metformina/gliburida.
60. La composición de la reivindicación 55, donde dicho inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa o miglitol.
61. La composición de la reivindicación 55, donde dicho inmuno-modul dor es un córticoesteroide, ciclofosfamida, o NsIDI .
62. La composición de la reivindicación 55, donde dicho inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) se selecciona a partir del grupo que consiste en benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, y trandolapril .
63. La composición de la reivindicación 55, donde dicho bloqueador del receptor de angiotensina II se selecciona a partir del grupo que consiste en candesartano, eprosartano, ibesarteno, losartina, telmisartano, y valsartano.
64. La composición de la reivindicación 55, donde dicho antioxidante se selecciona a partir del grupo que consiste en nicotinamida, vitamina E, probucol, DL29311, y U78518F.
65. La composición de la reivindicación 55, donde dicha exendina 4 es AC2993.
66 . La composición de la reivindicación 55, donde dicho péptido similar a glucagón es GLP-1.
67. La composición de cualquiera de las reivindicacio-nes 51-66, donde dicha composición se formula para administración oral .
68. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 51-66, donde dicha composición se formula para administración sistémica.
69. Un método para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico en un paciente en necesidad del mismo, dicho método comprendiendo administrar a dicho paciente (i) un agonista de PPAR; y (ii) diflunisal o un análogo del mismo, donde dicho agonista de PPAR y diflunisal se administran en cantidades que juntas son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico.
70. Un método para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico en un paciente en necesidad del mismo, dicho método comprendiendo administrar a dicho paciente (i) un agonista de PPAR; y (ii) ácido cinámico o un análogo del mismo, donde dicho agonista de PPAR y ácido cinámico se administran en cantidades que juntas son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico.
71. El método de las reivindicaciones 69 o 70, donde dicho agonista de PPAR es un agonista de PPAR?.
72. El método de la reivindicación 53, donde dicho agonista de PPAR? se selecciona a partir del grupo que consiste en balaglitazona, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona, rosiglitazona, darglitazona, englitazona, netoglita-zona, KRP-297, JTT-501, NC-2100, NIP-223, MCC-555, L-764486, CS-011, GI262570, GW347845 y FK614.
73. Un kit que comprende: (i) un agonista de PPAR; y (ii) instrucciones para administrar dicho agonista de PPAR y ácido cinámico o un análogo del mismo a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
74. Un kit que comprende : (i) un agonista de PPAR; y (ii) instrucciones para administrar dicho agonista de PPAR y diflunisal o un análogo del mismo a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
75. Un kit que comprende: (i) diflunisal o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicho diflunisal y un agonista de PPAR a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
76. Un kit que comprende: (i) ácido cinámico o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicho ácido cinámico y un agonista de PPAR a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
77. Un kit que comprende: (i) una composición que comprende un agonista de PPAR o un análogo del mismo y ácido cinámico o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabóli-co.
78. Un kit que comprende: (i) una composición que comprende un agonista de PPAR o un análogo del mismo y diflunisal o un análogo del mismo; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico .
79. Un kit que comprende : (i) un agonista de PPAR o un análogo del mismo; (ii) ácido cinámico o un análogo del mismo; y (iii) instrucciones para administrar dicho agonista de PPAR y dicho ácido cinámico a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
80. Un kit que comprende: (i) un agonista de PPAR o un análogo del mismo; (ii) diflunisal o un análogo del mismo; y (iii) instrucciones para administrar dicho agonista de PPAR y dicho diflunisal a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
81. El kít de cualquiera de las reivindicaciones 73-80, donde dicho agonista de PPAR es un agonista de PPAR?.
82. El kit de la reivindicación 81, donde dicho agonista de PPAR? se selecciona a partir del grupo que consiste en balaglitazona, troglitazona, pioglitazona, ciglitazona, englitazona, rosiglitazona, darglitazona, englitazona, netoglita-zona, KRP-297, JTT-501, NC-2100, NIP-223 , MCC-555, L-764486, CS-011, GI262570, GW347845 y FK614.
83. Una composición que comprende: (a) un primer agente seleccionado a partir de cualquiera de los agentes de la Tabla 1; y (b) un segundo agente, donde dicho segundo agente se selecciona a partir del grupo que consiste en una sulfonilurea, secretagoga no de sulfonilurea, insulina, análogo de insulina, péptido similar a glucagón, exendina-4, YM178, FK614, inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, biguanida, tiazalidinediona, inhibidor de alfa-glucosidasa, inmuno-supresor, inmuno-modulador, inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) , bloqueador del receptor de angiotensina II, y antioxidante,• donde dicho primer agente y dicho segundo agente están presentes en cantidades que, cuando se administran a un mamífero, son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico .
84. La composición de la reivindicación 83, comprendiendo además uno o mas agentes adicionales seleccionados a partir de la Tabla 1.
85. La composición de la reivindicación 83, donde dicha sulfonilurea se selecciona a partir del grupo que consiste en acetohexamida, clorpropa ída, tolazamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, y gliburida.
86. La composición de la reivindicación 83, donde dicha secretagoga no de sulfonilurea es nateglinida o repaglinida.
87. La composición de la reivindicación 83, donde dicho análogo de insulina se selecciona a partir del grupo que consiste en insulina lispro, insulina aspart, insulina glargina, NPH, insulina lente, insulina ultra-lente, humulina, y novolina.
88. La composición de la reivindicación 83, donde dicha biguanida es metformina o metformina/gliburida.
89. La composición de la reivindicación 83, donde dicha tiazalidinediona se selecciona a partir del grupo que consiste en troglítazona, pioglitazona y
90. La composición de la reivindicación 83, donde dicho inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa o miglitol.
91. La composición de la reivindicación 83, donde dicho inmuno-modulador es un glucocorticoide, ciclofosfamida, ciclosporina A, rapamicina, o citoquina FK506.
92. La composición de la reivindicación 83, donde dicho inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) se selecciona a partir del grupo que consiste en benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, y trandolapril .
93. La composición de la reivindicación 83, donde dicho bloqueador del receptor de angiotensina II se selecciona a partir del grupo que consiste en candesartano, eprosartano, ibesarteno, losartina, telmisartano, y valsartano.
94. La composición de la reivindicación 83, donde dicho antioxidante se selecciona a partir del grupo que consiste en nicotinamida, vitamina E, probucol, MDL29311, y U78518F.
95. La composición de la reivindicación 83, donde dicha exendina 4 es AC2993.
96. La composición de la reivindicación 83, donde dicho péptido similar a glucagón es GLP-1.
97. La composición de la reivindicación 83, comprendiendo además al menos un agente seleccionado a partir del grupo que consiste en una sulfonilurea, secretagoga no de sulfonilurea, insulina, análogo de insulina, péptido similar a glucagón, exendina-4, YM178, FK614, inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, biguanida, tiazalidinediona, inhibidor de alfa-glucosidasa, inmuno-supresor, inmuno-modulador, inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) , bloqueador del receptor de angiotensina II, y antioxidante .
98. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 83-97, donde dicha composición se formula para administración oral .
99. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 83-97, donde dicha composición se formula para administración sistémica.
100. Un método para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico, dicho método comprendiendo administrar a un mamífero uno o mas agentes seleccionados a partir de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 en una cantidad suficiente para tratar, prevenir, o reducir dicho desorden metabólico.
101. Un método para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico, dicho método comprendiendo administrar a un mamífero al menos dos diferentes agentes de la Tabla ldonde dichos primer y segundo agentes se administran simultáneamente o dentro de 28 días entre sí, en cantidades suficientes para tratar, prevenir, o reducir dicho desorden metabólico.
102. El método de la reivindicación 101, donde dichos primer y segundo agentes se administran dentro de 14 días entre sí .
103. El método de la reivindicación 102, donde dichos primer y segundo agentes se administran dentro de 7 días entre sí .
104. El método de la reivindicación 103, donde dichos primer y segundo agentes se administran dentro de 24 horas entre sí .
105. El método de las reivindicaciones 100 o 101, donde dicho desorden metabólico es diabetes u obesidad.
106. El método de las reivindicaciones 100 o 101, donde dicho agente reduce los niveles de glucosa en dicho mamífero con relación a tales niveles en un control .
107. El método de las reivindicaciones 100 o 101, donde dicho mamífero es un humano.
108. El método de las reivindicaciones 100 o 101, comprendiendo además un régimen terapéutico adicional .
109. El método de la reivindicación 108, donde dicho régimen terapéutico adicional comprende administrar a dicho mamífero un agente terapéutico adicional, donde el agente o agentes de la Tabla 1 y dicho agente terapéutico adicional están presentes en cantidades que, cuando se administran a un mamífero, son suficientes para tratar, prevenir, o reducir un desorden metabólico.
110. El método de la reivindicación 109, donde dicho agente terapéutico adicional se selecciona a partir del grupo que consiste en una sulfonilurea, secretagoga no de sulfonilurea, insulina, análogo de insulina, péptido similar a glucagón, exendina-4, YM178, FK614, inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, biguanida, tiazalidinediona, inhibidor de alfa-glucosidasa, inmuno-supresor, inmuno-modulador, inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) , bloqueador del receptor de angiotensina II, y antioxidante .
111. El método de la reivindicación 110, donde dicha sulfonilurea se selecciona a partir del grupo que consiste en acetohexamida, clorpropa ida, tolazamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, y gliburida.
112. El método de la reivindicación 110, donde dicha secretagoga no de sulfonilurea es nateglinida o repaglinida.
113. El método de la reivindicación 110, donde dicho análogo de insulina se selecciona a partir del grupo que consiste en insulina lispro, insulina aspart, insulina glargina, NPH, insulina lente, insulina ultra-lente, humulina, y novolina.
114. El método de la reivindicación 110, donde dicha biguanida es metformina o metformina/gliburida.
115. El método de la reivindicación 110, donde dicha tiazalidinediona se selecciona a partir del grupo que consiste en troglitazona, pioglitazona y
116. El método de la reivindicación 110, donde dicho inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa o miglitol .
117. El método de la reivindicación 110, donde dicho inmuno-modulador es un glucocorticoide, ciclofosfamida, ciclosporina A, rapamicina, o citoquina FK506.
118. El método de la reivindicación 110, donde dicho inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) se selecciona a partir del grupo que consiste en benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ra ipril, y trandolapril .
119. El método de la reivindicación 110, donde dicho bloqueador del receptor de angiotensina II se selecciona a partir del grupo que consiste en candesartano, eprosartano, ibesarteno, losartina, telmisartano, y valsartano.
120. El método de la reivindicación 110, donde dicho antioxidante se selecciona a partir del grupo que consiste en nicotinamida, vitamina E, probucol, MDL29311, y U78518F.
121. El método de la reivindicación 110, donde dicha exendina 4 es AC2993.
122. El método de la reivindicación 110, donde dicho péptido similar a glucagón es GLP-1.
123. El método de las reivindicaciones 100-122, donde dichos agente o agentes de la Tabla 1 y dicho agente adicional se administran dentro de 14 días entre sí .
124. El método de la reivindicación 123, donde dichos agente o agentes de la Tabla 1 y dicho agente adicional se administran dentro de 7 días entre sí.
125. El método de la reivindicación 124, donde dichos agente o agentes de la Tabla 1 y dicho agente adicional se administran dentro de 1 día entre sí.
126. El método de cualquiera de las reivindicaciones 100-122, donde dicho agente de la Tabla 1, dicho agente adicio-nal, o ambos se administran oralmente o sistémicamente.
127. Un kit que comprende: (i) un agente seleccionado a partir de cualquiera de los agentes de la Tabla 1; y (ii) instrucciones para administrar dicho agente a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
128. Un kit que comprende: (i) una composición comprendiendo dos agentes seleccionados a partir de cualquiera de los agentes de la Tabla 1; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
129. Un kit que comprende: (i) un primer agente seleccionado a partir de cualquie-ra de los agentes de la Tabla 1; (ii) un segundo agente seleccionado a partir de cualquiera de los agentes de la Tabla 1; y (iii) instrucciones para administrar dichos primer y segundo agentes a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
130. Un kit que comprende: (i) un agente seleccionado a partir de cualquiera de los agentes de la Tabla 1; y (ii) instrucciones para administrar dicho agente con un segundo agente seleccionado a partir de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico, donde dicho segundo agente no es el agente en (i) .
131. Un kit que comprende: (i) una composición comprendiendo (a) un primer agente seleccionado a partir de cualquiera de los agentes de la Tabla 1; y (b) un segundo agente seleccionado a partir del grupo que consiste en una sulfonilurea, secretagoga no de sulfonilurea, insulina, análogo de insulina, péptido similar a glucagón, exendina-4, YM178, FK614, inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, biguanida, tiazalidinediona, inhibidor de alfa-glucosidasa, inmuno-supresor, inmuno-modulador, inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) , bloqueador del receptor de angiotensina II, y antioxidante; y (ii) instrucciones para administrar dicha composición a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
132. Un kit que comprende: (i) un primer agente seleccionado a partir de cualquiera de los agentes de la Tabla 1; y (ií) un segundo agente seleccionado a partir del grupo que consiste en una sulfonilurea, secretagoga no de sulfonilurea, insulina, análogo de insulina, péptido similar a glucagón, exendina-4, YM178, FK614, inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, biguanida, tiazalidinediona, inhibidor de alfa-glucosidasa, inmuno-supresor, inmuno-modulador, inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) , bloqueador del receptor de angiotensina II, y antioxidante; y (iii) instrucciones para administrar dichos primer y segundo agentes a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
133. Un kit que comprende: (i) un agente seleccionado a partir de cualquiera de los agentes de la Tabla 1; y (ii) instrucciones para administrar dicho agente y un segundo agente a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico, donde dicho segundo agente es seleccionado a partir del grupo que consiste en una sulfonilurea, secretagoga no de sulfonilurea, insulina, análogo de insulina, péptido similar a glucagón, exendina-4, YM178, FK614, inhibidor de dipeptidil peptidasa IV, biguanida, tiazalidinediona, inhibidor de alfa-glucosidasa, inmuno-supresor, inmuno-modulador, inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) , bloqueador del receptor de angiotensina II, y antioxidante.
134. Un kit que comprende: (i) un agente seleccionado a partir del grupo que consiste en una sulfonilurea, secretagoga no de sulfonilurea, insulina, análogo de insulina, péptido similar a glucagón, exendina-4, YM178, FK614, inhibidor de dipeptidíl peptidasa IV, biguanida, tiazalidinediona, inhibidor de alfa-glucosidasa, inmuno-supresor, inmuno-modulador, inhibidor de enzima que convierte a angiotensina (ACE) , bloqueador del receptor de angiotensina II, y antioxidante; y (ii) instrucciones para administrar dicho agente de (i) con cualquier agente seleccionado a partir de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 a un paciente teniendo o en riesgo de tener un desorden metabólico.
135. Un método para identificar una combinación que puede ser útil para el tratamiento, prevención, o reducción de un desorden metabólico, dicho método comprendiendo los pasos de: (a) poner en contacto células con un agente seleccionado a partir de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y un compuesto candidato; y (b) determinar si la combinación de dicho agente y dicho compuesto candidato reduce los niveles de glucosa relativos a células puestas en contacto con dicho agente pero no puestas en contacto con el compuesto candidato, donde una reducción en los niveles de glucosa identifica a la combinación como una combina-ción útil para el tratamiento, prevención, o reducción de un desorden metabólico.
136. El método de la reivindicación 135, donde la reducción en los niveles de glucosa es el resultado de alterar la señalización de insulina, alterar la actividad transportadora de glucosa, o incrementar la diferenciación de adipocitos o células musculares, o alterar la transcripción genética en adipocitos o células musculares.
137. Un método para identificar una combinación que puede ser útil para el tratamiento, prevención, o reducción de un desorden metabólico, dicho método comprendiendo los pasos de: (a) poner en contacto células con un agente seleccionado a partir de cualquiera de los agentes de la Tabla 1 y un compuesto candidato; y (b) determinar si la combinación de dicho agente y dicho compuesto candidato altera la señalización de insulina tal que los niveles de glucosa relativos a células puestas en contacto con dicho agente pero nd puestas en contacto con el compuesto candidato, donde alteración que resulta en un incremento en la reducción de glucosa identifica a la combinación como una combinación útil para el tratamiento, prevención, o reducción de un desorden metabólico.
138. El método de las reivindicaciones 135 o 137, donde dichas células son células de mamífero.
139. El método de la reivindicación 138, donde dichas células son células humanas.
140. El método de la reivindicación 139, donde dichas células son células musculares, células intestinales, adipocitos, células hepáticas, o células pancreáticas.
141. El método de las reivindicaciones 135 o 137, donde dichas células tienen una alteración en la actividad de señalización de insulina tal que los niveles de glucosa se incrementen.
142. El método de las reivindicaciones 135 o 137, donde una reducción en los niveles de glucosa es un resultado de un incremento en la producción de insulina, un incremento en la secreción de insulina, un incremento en la captación de glucosa por tejidos periféricos, una reducción en la producción de glucosa hepática, o una reducción en la absorción de carbohidratos por los intestinos .