KR20110132564A - 히스타민 ｈ3 역 작용제 및 길항제, 및 이의 사용 방법 - Google Patents

히스타민 ｈ3 역 작용제 및 길항제, 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20110132564A
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밀란 치틸
샤론 알 엥겔
쿤 케빈 팡
케리 엘 스피어
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선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드
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Abstract

융합된 이미다졸일 화합물, 합성 방법 및 이의 사용 방법이 본원에 제공된다. 본원에 제공된 화합물은 신경학적 장애 및 대사 장애 등 다양한 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 유용하다. 본원에 제공된 화합물은 히스타민 H3 수용체의 활성을 억제하고, (예를 들어, 시냅스에서) 히스타민, 아세틸콜린, 노르에피네프린 및 도파민 등 다양한 신경전달물질의 방출을 조절한다. 또한, 상기 화합물을 함유하는 약학 제형 및 이의 사용 방법이 본원에 제공된다.

Description

히스타민 Ｈ3 역 작용제 및 길항제, 및 이의 사용 방법{HISTAMINE H3 INVERSE AGONISTS AND ANTAGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 히스타민 H3 수용체 역 작용제 또는 길항제로서 유용한 화합물, 이 화합물을 포함하는 조성물 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
관련출원과의 상호참조
본원은 2009년 2월 11일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제 61/151,817 호를 우선권으로 주장하며, 그 내용 전체를 본원에 참고로 인용한다.
히스타민 생성 세포는 조면유두체 핵(TMN)에 위치해 있으며, 뇌 및 척수에 걸쳐 뻗어있어 히스타민 신경전달물질 시스템을 형성한다. 지금까지 네 가지 히스타민 수용체, 즉 히스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체가 확인되고 있다. 인간 H3 수용체는 1999년에 클로닝되었다. 예를 들면, 문헌[Lovenberg et al ., Mol. Pharmacol. 55(6): 1101-07 (1999)] 참조.
히스타민 H3 수용체(본원에서 이를 H3 수용체 또는 H3라고도 함)는 CNS, 특히 전뇌에 걸쳐 뉴런에서 발현된다. H3 수용체는 뉴런의 시냅스-전 부위에 주로 편재되어 있으며, 신경전달물질 방출을 조절하는 자가-수용체로 작용한다. H3 수용체는, 주로 Gi/o 경로를 통해 신호를 전달하는 G-단백질 결합 수용체(GPCR)이다. 히스타민성 뉴런에 위치해 있는 시냅스-전 H3 수용체가 활성화되면 히스타민 방출은 감소하지만, 길항제 또는 역 작용제에 의해 H3 수용체가 억제되면 시냅스에서 히스타민은 증가한다. 그러므로, H3 수용체 리간드는 뇌에서 히스타민성 신경전달을 조절할 수 있는데, 즉 작용제는 이를 감소시키고, 길항제 또는 역 작용제는 이를 증가시킨다. 뇌로부터 H3 수용체는 작용제의 부재 하에서 상당한 구성적 활성을 갖는다. 결국, 역 작용제는 수용체 활성을 감소시키고, 히스타민 방출을 증가시키며, 히스타민성 뉴런을 활성화시킨다. 예를 들면, 문헌[Goodman & Gilman's Pharmacological Bas 은 of Therapeutics, 629 (11th Ed. 2006)] 참조.
H3 수용체는 또한 다른 신경전달물질 생성 뉴런의 말단에서 발견되며, 여기서 이들은 다른 신경전달물질의 방출을 조절하는 시냅스-전 헤테로-수용체로 작용한다. H3 수용체 길항제는 세포외 유체에서 아세틸콜린, 노르에피네프린 및 도파민을 증가시키는 것으로 보고되었다. 다양한 신경전달물질의 방출을 조절하는 H3 수용체의 능력은 H3 길항제 및 역 작용제에 대한 넓은 치료 범위를 암시한다.
뇌혈관 장벽을 가로지르는 H3 수용체 길항제 또는 역 작용제는 히스타민성 뉴런의 활성화를 통해 소정 범위의 중추적인 작용을 한다. 예를 들면, 동물 실험에서, H3 길항제 또는 역 작용제는 눈에 띄는 각성 및 각성상태를 유발하고, 주의력 및 학습 능력을 개선하고, 경련을 일으키는 동물 모델에 유익한 효과를 보여주었다. 따라서, 이들 화합물은 진정제 부작용없이 인지 손상, 병리적인 주간 수면 및 간질 등과 같은 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 각성상태를 개선하는 이러한 화합물들의 능력은 또한 개선된 수면 패턴을 가져올 수 있고, 따라서 H3 길항제 또는 역 작용제는 불면증과 같은 수면 장애를 치료하는 데에도 유용하다.
H3 길항제 및 역 작용제에 의한 임상전 연구는, 이러한 부류의 리간드가 인지 손상(예컨대, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 관련된 인지 손상), 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 통증 및 비만을 비롯한 이들에 국한되지 않는 다양한 장애에 대한 새로운 치료법을 제공할 수 있음을 시사하고 있다. 추가로, 이들 리간드는 임상전 및 임상 연구 모두에서 수면 각성 특성을 가지며 주간 과다 수면과 관련된 장애에 유용할 수 있다고 보고되었다. H3 리간드의 추가적인 용도는 불안 및 우울과 같은 기분 장애, 발작, 현기증, 운동 장애 및 위장관(GI) 운동 장애를 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
또한, H3 수용체는 다른 다양한 신경학적 장애와 관련될 수 있음이 보고되었다. 따라서, 신경학적 장애 등 다양한 장애를 치료하기 위한 치료제로 효과적인 H3 역 작용제 및 길항제가 매우 필요하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
RN, R5, R6, R7, R8 및 n은 본원에 정의된 바와 같다. 이 화합물은 히스타민 H3 수용체 역 작용제 또는 길항제로 유용하다.
또한 본 발명은 본원에 제공된 화합물을 포함하는 조성물 및 제형(dosage form)을 제공한다. 본원에 제공된 조성물 및 제형은 하나 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 본원에 제공된 화합물 및 조성물을 사용한 다양한 장애의 치료, 예방 및/또는 관리 방법을 제공한다. 또한 본 발명은 본원에 제공된 다양한 장애의 치료, 예방 및/또는 관리용 약제의 제조에서의 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 본원에 제공된 다양한 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용하기 위한 화합물 및 조성물을 제공한다. 치료, 예방 및/또는 관리 가능한 장애로는 신경학적 장애; 퇴행성 신경 질환; 정신분열증; 알츠하이머병; 파킨슨병; 정동 장애; 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD); 정신병; 경련; 발작; 현기증; 간질; 기면증; 통증(예컨대, 신경병성 통증); 많은 신경병성 통증을 수반하는 감작; 기분 장애 예컨대 우울 및 불안; 기면증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 교대 근무자 및 시차증에서 나타나거나, 또는 다른 약제의 부작용의 경감으로써 나타나는 것과 같은 주간 과다 수면; 불면증; 약물 남용; 인지 손상 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열증 및 ADHD와 관련된 장애; 대사 장애 예컨대 당뇨 및 비만; 포만감 및 위장 활동과 관련되거나 또는 다른 약제의 부작용으로서의 장애; 내장계에 영향을 미치는 질환 예컨대 산 분비, 소화 및 소화관 운동성; 운동 장애 예컨대 파킨슨병, 하지 불안 증상(RLS), 헌팅턴(Huntington) 병; 및 본원에 기술된 임의의 다른 신경학적 질환이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 히스타민 H3 수용체의 활성을 억제하거나 경감시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 H3 수용체를 본원에 제공된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 시냅스에서 히스타민, 아세틸콜린, 노르에피네프린 및 도파민을 비롯한 이들에 국한되지 않는 신경전달물질의 방출을 조절하는 방법을 제공한다. 이 방법은 세포를 본원에 제공된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 세포는 예를 들면 뉴런 또는 신경교세포와 같은 뇌세포이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당해 분야 숙련자가 통상적으로 이해하는 의미를 갖는다. 본원에서 인용한 모든 간행물 및 특허문헌은 그 전체를 본원에 참고로 인용된다.
A. 정의
본원에 사용된 "알킬"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 임의로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. "알킬"이란 용어는 또한, 달리 기재되지 않는 한, 선형 및 분지형 알킬 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 탄소수 1 내지 20(C1 -20), 1 내지 15(C1 -15), 1 내지 12(C1 -12), 1 내지 10(C1 -10) 또는 1 내지 6(C1-6)의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 20(C3 -20), 3 내지 15(C3-15), 3 내지 12(C3 -12), 3 내지 10(C3 -10) 또는 3 내지 6(C3 -6)의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 본원에 사용된 선형 C1 -6 및 분지형 C3 -6 알킬 기는 또한 "저급 알킬"로도 지칭된다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필(모든 이성질체 형태를 포함함), n-프로필, 아이소프로필, 부틸(모든 이성질체 형태를 포함함), n-부틸, 아이소부틸, t-부틸, 펜틸(모든 이성질체 형태를 포함함) 및 헥실(모든 이성질체 형태를 포함함)을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 예를 들면, C1 -6 알킬은 탄소수 1 내지 6의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 "알켄일"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 하나 이상(하나의 실시양태에서는 1 내지 5개)의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알켄일은 임의로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. "알켄일"이란 용어는 또한 당해 분야 숙련자가 알 수 있는 바와 같이 "시스" 및 "트랜스" 구조, 또는 다르게는 "E" 및"Z" 구조를 갖는 라디칼을 포함한다. 본원에 사용된 "알켄일"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 선형 및 분지형 알켄일 둘 다를 포함한다. 예를 들면, C2 -6 알켄일은 탄소수 2 내지 6의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알켄일은 탄소수 2 내지 20(C2 -20), 2 내지 15(C2 -15), 2 내지 12(C2 -12), 2 내지 10(C2 -10) 또는 2 내지 6(C2 -6)의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 20(C3 -20), 3 내지 15(C3 -15), 3 내지 12(C3 -12), 3 내지 10(C3 -10) 또는 3 내지 6(C3 -6)의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알켄일 기의 예는 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부텐일 및 4-메틸부텐일을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
본원에 사용된 "알킨일"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 하나 이상(하나의 실시양태에서는 1 내지 5개)의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킨일은 임의로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. "알킨일"이란 용어는 또한 달리 기재되지 않는 한 선형 및 분지형 알킬 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킨일은 탄소수 2 내지 20(C2 -20), 2 내지 15(C2 -15), 2 내지 12(C2 -12), 2 내지 10(C2 -10) 또는 2 내지 6(C2 -6)의 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 20(C3 -20), 3 내지 15(C3-15), 3 내지 12(C3 -12), 3 내지 10(C3 -10) 또는 3 내지 6(C3 -6)의 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알킨일 기의 예는 에텐일(-C≡CH) 및 프로파길(-CH2C≡CH)을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 예를 들면, C2 -6 알킨일은 탄소수 2 내지 6의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 "사이클로알킬"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 환형 포화 가교된 및/또는 비-가교된 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이는 임의로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 20(C3 -20), 3 내지 15(C3 -15), 3 내지 12(C3 -12), 3 내지 10(C3 -10) 또는 3 내지 7(C3 -7)이다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 데칼린일 및 아다만틸을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
본원에 사용된 "헤테로알킬"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 상기 언급된 탄소수, 및 O, N, Si 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자(여기서, 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음)로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 환형 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 지칭한다. 헤테로원자 O, N 및 S는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치할 수 있다. 헤테로원자 Si는, 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 비롯한 헤테로알킬 기의 임의의 위치에 위치할 수 있다. 헤테로원자 O, N 또는 S는, 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에는 위치할 수 없다. 헤테로원자 O, N 및 S는, 알킬 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 곳의 원위부 외부 위치에 위치할 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2=CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3가 포함된다. 예를 들면, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 최대 2개의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. "헤테로알킬"이란 용어에는 "헤테로알킬렌" 및 "헤테로사이클로알킬"로 기술되는 라디칼들이 포함된다. "헤테로알킬렌"이란 용어는 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-로 예시되는 바와 같이 헤테로알킬로부터 유도되는 2가 라디칼을 의미한다. 또한, 헤테로알킬렌 연결 기뿐만 아니라 본원에 제공된 모든 다른 연결 기에 대해서도, 연결 기의 배향은 나타내지 않았다.
본원에 사용된 "아릴"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 하나 이상의 방향족 탄화수소 고리를 함유하는 단환 방향족 기 및/또는 다환 1가 방향족 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아릴은 6 내지 20(C6 -20), 6 내지 15(C6 -15) 또는 6 내지 10(C6 -10)의 고리 원자를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오렌일, 아줄렌일, 안트릴, 페난트릴, 피렌일, 바이페닐 및 터페닐을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 아릴은 또한 2환 또는 3환 탄소 고리를 지칭하며, 여기서 고리들 중 하나는 방향족이고 고리들 중 다른 것은 포화, 부분 포화 또는 방향족, 예컨대 다이하이드로나프틸, 인덴일, 인단일 또는 테트라하이드로나프틸(테트랄린일)일 수 있다. 특정 실시양태에서, 아릴은 또한 임의로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 아릴로 치환된 1가 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬 및 아릴 둘 다는 임의로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 1환 방향족 기 및/또는 다환 방향족 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리는 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자 및/또는 1 내지 4개의 N 원자를 함유할 수 있으며, 단 각각의 고리 중의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고 각각의 고리는 하나 이상의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 20, 5 내지 15, 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 1환 헤테로아릴 기의 예는 퓨란일, 이미다졸일, 아이소티아졸일, 아이속사졸일, 옥사다이아졸일, 옥사졸일, 피라진일, 피라졸일, 피리다진일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤일, 티아다이아졸일, 티아졸일, 티엔일, 테트라졸일, 트라이아진일 및 트라이아졸일을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 2환 헤테로아릴 기의 예는 벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤조아이속사졸일, 벤조피란일, 벤조티아다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티엔일, 벤조티오펜일, 벤조트라이아졸일, 벤족사졸일, 퓨로피리딜, 이미다조피리딘일, 이미다조티아졸일, 인돌리진일, 인돌일, 인다졸일, 아이소벤조퓨란일, 아이소벤조티엔일, 아이소인돌일, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸일, 나프티리딘일, 옥사졸로피리딘일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 티아다이아졸로피리미딜 및 티에노피리딜을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 3환 헤테로아릴 기의 예는 아크리딘일, 벤진돌일, 카바졸일, 다이벤조퓨란일, 퍼이미딘일, 페난트롤린일, 페난트리딘일, 페나르사진일, 페나진일, 페놀티아진일, 페녹사질ㄴ일 및 잔텐일을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 임의로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 하나 이상의 비-방향족 고리를 함유하는 1환 비-방향족 고리 시스템 및/또는 다환 고리 시스템을 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리는 독립적으로 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭 기는 3 내지 20, 3 내지 15, 3 내지 10, 3 내지 8, 4 내지 7, 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 1환, 2환, 3환 또는 4환 고리 시스템이고, 이는 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있으며, 여기서 질소 또는 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자는 임의로 4급화되고, 일부 고리는 분분적으로 또는 전체적으로 포화되거나 또는 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릴은, 안정한 화합물의 생성을 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착될 수 있다. 이와 같은 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 아제핀일, 벤조다이옥산일, 벤조다이옥솔일, 벤조퓨라논일, 벤조피라논일, 벤조피란일, 벤조테트라하이드로퓨란일, 벤조테트라하이드로티엔일, 벤조티오피란일, 벤족사진일, β-카볼린일, 크로만일, 크로몬일, 시놀린일, 쿠마린일, 데카하이드로아이소퀴놀린일, 다이하이드로벤즈아이소티아진일, 다이하이드로벤즈아이속사진일, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로아이소인돌일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로피라졸일, 다이하이드로피라진일, 다이하이드로피리딘일, 다이하이드로피리미딘일, 다이하이드로피롤일, 다이옥솔란일, 1,4-다이티안일, 퓨라논일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 인돌린일, 아이소벤조테트라하이드로퓨란일, 아이소벤조테트라하이드로티엔일, 아이소크로만일, 아이소쿠마린일, 아이소인돌린일, 아이소티아졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 옥타하이드로인돌일, 옥타하이드로아이소인돌일, 옥사졸리디논일, 옥사졸리딘일, 옥시란일, 피페라진일, 피페리딘일, 4-피페리돈일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피롤리딘일, 피롤린일, 퀴뉴클리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티엔일, 티아모폴린일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로퀴놀린일 및 1,3,5-트라이티안일을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릭은 임의로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드를 지칭한다.
본원에 사용된 "수소"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 양성자(1H), 중수소(2H), 삼중수소(3H) 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 "임의로 치환된"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 등과 같은 기가 독립적으로 예를 들면 (a) 각각 임의로 하나 이상, 하나의 실시양태에서는, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Q1으로 치환된, C1-6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (b) 할로, 시아노(-CN), 나이트로(-NO2), -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -0C(0)NRbRc, -0C(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(0)Rd, -NRaC(0)0Rd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(0)NRbRc, -NRaS(0)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, 및 -S(O)2NRbRc,(여기서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 각각 임의로 하나 이상, 하나의 실시양태에서는, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Q1으로 치환된, C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (iii) Rb 및 Rc는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 임의로 하나 이상, 하나의 실시양태에서는, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Q1으로 치환된, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성함)로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음을 의미하고자 한다. 달리 기재되지 않는 한, 본원에 사용된, 치환될 수 있는 모든 기는 "임의로 치환"된다.
하나의 실시양태에서, 각각의 Q1은 독립적으로 (a) 시아노, 할로 및 나이트로; 및 (b) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg, 및 -S(O)2NRfRg(여기서, 각각의 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C1 -6 알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, C3 -7 사이클로알킬, C6 -14 아릴, C7 -15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (iii) Rf 및 Rg는 함께 이들이 부착되는 N 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성함)로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 무기산 및 유기산을 비롯한 약학적으로 허용가능한 비-독성 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 비-독성 산은 무기산 및 유기산, 예를 들면 비-제한적으로, 아세트산, 알긴산, 안트란일산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캠포설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 폼산, 푸마르산, 퓨로산, 글루콘산, 글루탐산, 글루코렌산, 갈락투론산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뉴크산, 니트르산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 프로피온산, 인산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 염은 염산, 하이드로브롬산, 인산 또는 황산으로부터 형성된다. 하나의 실시양태에서, 상기 염은 염산 염으로부터 형성된다.
본원에 사용된 "용매화물"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 지칭한다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
본원에 사용된 "입체 이성질체"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 거울상 이성질체적으로/입체 이성질체적으로 순수한 본원에 제공된 화합물 및 거울상 이성질체적으로/입체 이성질체적으로 풍부한 본원에 제공된 화합물 모두를 포괄한다.
본원에 사용된 "입체 이성질체적으로 순수한"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 한 화합물의 하나의 입체 이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체 이성질체는 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들면, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 반대의 거울상 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 두 개의 키랄 중심을 갖는 한 화합물의 입체 이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의 상기 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 20 중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체 이성질체, 약 90 중량% 초과의 상기 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 10 중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체 이성질체, 약 95 중량% 초과의 상기 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 5 중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체 이성질체, 약 97 중량% 초과의 상기 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 3 중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체 이성질체, 또는 약 99 중량% 초과의 상기 화합물의 한 입체 이성질체 및 약 1 중량% 미만의 상기 화합물의 다른 입체 이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 "입체 이성질체적으로 풍부한"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 약 55 중량% 초과의 한 화합물의 한 입체 이성질체, 약 60 중량% 초과의 한 화합물의 한 입체 이성질체, 약 70 중량% 초과의 한 화합물의 한 입체 이성질체, 또는 약 80 중량% 초과의 한 화합물의 한 입체 이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다.
본원에 사용된 "거울상 이성질체적으로 순수한"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체 이성질적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, "거울상 이성질체적으로 풍부한"이란 용어는 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체 이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
특정 실시양태에서, 본원에 사용된 "광학적으로 활성" 및 "거울상 이성질체적으로 활성"이란 표현은, 달리 기재되지 않는 한, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상의 거울상 이성질체 과잉을 갖는 분자 집합을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 해당 라세미체의 총 중량을 기준으로 약 95% 이상의 목적하는 거울상 이성질체 및 약 5% 이하의 덜 바람직한 거울상 이성질체를 포함한다.
광학적으로 활성인 화합물을 기술할 때, 그의 키랄 중심(들) 주변 분자의 절대 구조를 나타내는 데 접두사 R 및 S를 사용한다. (+) 및 (-)는 화합물의 광학 회전, 즉 광학적으로 활성인 화합물에 의해 편광된 빛의 면이 회전하는 방향을 나타내는 데 사용된다. (-) 접두사는 화합물이 좌선성, 즉 화합물이 편광 면을 좌측 또는 시계 반대 방향으로 회전시키는 것을 나타낸다. (+) 접두사는 화합물이 우선성, 즉 화합물이 편광 면을 우측 또는 시계 방향으로 회전시키는 것을 나타낸다. 그러나, 광학 회전 기호, (+) 또는 (-)는 분자의 절대 구조, R 또는 S와는 관계없다.
본원에 사용된 "약" 또는 "대략"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 당해 분야 숙련자에 의해 결정되는 특정 값에 대해 허용가능한 오차를 의미하며, 이는 부분적으로 값의 측정 방법 또는 결정 방법에 따라 달라진다. 특정 실시양태에서, "약" 또는 "대략"이란 용어는 1, 2, 3 또는 4의 표준 편차 이내인 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, "약" 또는 "대략"이란 용어는 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내인 것을 의미한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체", "약학적으로 허용가능한 부형제", "생리학적으로 허용가능한 담체" 또는 "생리학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클(vehicle), 예를 들어 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 각각의 성분은 약학적 제형의 다른 성분들과 상용성이라는 점에서 "약학적으로 허용가능"하고 합리적인 유익성/위험성 비율과 같은 정도로 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 기관과의 접촉에 사용하는 데 적합하다. 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott William & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al ., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; 및 Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, , 2009] 참조.
본원에 사용된 "활성 성분" 및 "활성 물질"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 하나 이상의 병태, 장애 또는 질환 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위해 개체에게 단독으로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합되어 투여되는 화합물을 지칭한다. 본원에 사용된 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에 기재된 화합물의 광학적으로 활성인 이성질체일 수 있다.
본원에 사용된 "약물" 및 "치료제"란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 하나 이상의 병태, 장애 또는 질환 증상을 치료, 예방 또는 완화시키기 위해 개체에게 투여되는 화합물 또는 이의 약학적 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 "치료" 및 "처리"란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애 관련 하나 이상의 증상의 제거 또는 완화를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이들 용어는 이와 같은 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 하나 이상의 예방 또는 치료제를 투여함으로써 질환 또는 장애의 전파 또는 악화를 최소화하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 이들 용어는 특정 질환 증상의 발생 후, 다른 추가적인 활성제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 본원에 제공된 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "예방"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 질환 또는 장애, 또는 이들의 하나 이상의 증상의 발생, 재발 또는 전파를 방지하는 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이들 용어는 특히 본원에 제공된 질환 또는 장애 위험이 있는 환자에게, 증상 발생 이전에, 다른 추가적인 활성 화합물을 사용하거나 사용하지 않고 본원에 제공된 화합물에 의해 또는 이의 투여에 의해 처리하는 것을 지칭한다. 이들 용어는 특정 질환의 증상을 억제하거나 감소시키는 것을 포괄한다. 질환의 가족력이 있는 환자는 특히 특정 실시양태에서는 예방적 처방에 대한 후보이다. 증상 재발의 병력을 가진 환자가 또한 이 예방에 대한 잠재적 후보이다. 이와 관련하여, "예방"이란 용어는 "예방 치료"란 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 '관리"란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 질환 또는 장애, 또는 이들 하나 이상의 증상의 진행, 전파 또는 악화를 방지하거나 늦추는 것을 일컫는다. 종종, 예방 및/또는 치료제로부터 개체가 얻는 유익한 효능으로 인해 질환 또는 장애가 치유되지는 않는다. 이와 관련하여, "관리"란 용어는 질환의 재발을 예방하거나 최소화하려는 의도로 특정 질환으로 고생하는 환자를 치료하는 것을 포괄한다.
본원에 사용된 화합물의 "치료학적 유효량"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에 치료학적 유익을 제공하거나, 또는 이러한 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화시키기에 충분한 양이다. 한 화합물의 치료학적 유효량은, 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에 치료학적 유익을 제공하는, 단독 또는 다른 치료제와 조합되는, 치료제의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"이란 용어는, 전체 치료법을 개선하거나, 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소 또는 피하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료학적 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 화합물의 "예방적 유효량"이란 표현은, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 질환 또는 장애를 방지하거나 또는 이의 재발을 방지하기에 충분한 양이다. 한 화합물의 치료학적 유효량은, 질환의 예방에 예방적 유익을 제공하는, 단독 또는 다른 제제와 조합되는, 치료제의 양을 의미한다. "예방학적 유효량"이란 용어는, 전체 예방을 개선하거나, 또는 또 다른 예방제의 예방적 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 "개체"란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 영장류(예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스 등을 비롯한 이에 국한되지 않는 포유류와 같은 동물을 포함하는 것으로 본원에서 정의된다. 특정 실시양태에서, 개체는 인간이다.
본원에 사용된 "히스타민 수용체 리간드"란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 히스타민 수용체에 결합되는 임의의 화합물을 지칭한다. 달리 특정되지 않는 한, 히스타민 수용체는 히스타민 H3 수용체를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 리간드는, 주어진 히스타민 수용체뿐만 아니라 약물 분자 및 다른 화합물, 예컨대 특정 히스타민 수용체에 결합되는 것으로 알려진 합성 분자에 대한 내인성 리간드를 포함한다. 일례로, 리간드는 하나 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 트리튬에 의해 표지되는 것, 또는 달리 표지되는 것들을 포함한다. 주어진 히스타민 수용체에 적합한 리간드를 선택하는 것은 당해 분야 숙련자의 능력 범위 내에 있다. 예를 들면, 히스타민 수용체에 대해 공지된 리간드는 히스타민, R-γ-Me-히스타민, 이메티트, 티오퍼아마이드, 클로벤프로피트 등을 포함한다.
본원에 사용된 "신경학적 장애"란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 포유류의 중추 또는 말초 신경계의 임의의 병태를 지칭한다. "신경학적 장애"란 용어는 퇴행성 신경 질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측색 경화증), 신경정신 질환(예컨대, 정신분열증 및 불안, 예컨대 범불안 장애), 및 정동 장애(예컨대, 우울 및 주의력 결핍 장애)를 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 예시적인 신경학적 장애는 MLS(소뇌성 운동 실조증), 헌팅턴 병, 다운 증후군, 다발경색 치매, 간질중첩증, 타박 손상(예컨대, 척수 손상 및 두부 손상), 바이러스성 감염으로 유발된 신경퇴화(예컨대, AIDS, 뇌질환), 간질, 건망증, 폐쇄성 뇌손상, 수면 장애, 우울(예컨대, 쌍극성 장애), 치매, 운동 장애, 알코올 중독, 외상후 스트레스 장애 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. "신경학적 장애"는 또한 상기 장애와 관련된 임의의 병태를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 퇴행성 신경장애의 치료 방법은 퇴행성 신경장애와 관련된 기억력 상실 및/또는 인지능력 상실을 치료하는 방법을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 퇴행성 신경장애의 치료 방법은 퇴행성 신경장애와 관련된 인지 기능, 기억력, 학습 능력, 반응 속도 및/또는 응답 시간을 치료하는 방법을 포함한다. 예시적인 방법은 또한 퇴행성 신경장애의 뉴런의 기능적 특징의 손실을 치료하거나 예방하는 것을 포함할 것이다. "신경학적 장애"는 또한 모노아민(예컨대, 노르에피네프린) 신경전달 경로(예컨대, 심혈관계 질환)와 관련된 임의의 질환 또는 병태를 포함한다.
본원에 사용된 "정동 장애"란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 쌍극성 및 조증 병태 등을 포함한다. "주의력 결핍 장애"(ADHD) 및 "주의력 결핍 과잉행동 장애"(ADHD), 또는 주의력 결핍/과잉행동 장애(AD/HD)란 용어는 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association (1997)(DSM-IV™)]에서 확인되는 바와 같은 용인된 의미에 따라 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 "우울증"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 주요 우울 장애(MDD), 쌍극성 장애, 계절성 정서 장애(SAD) 및 기분저하증을 비롯한 이들에 국한되지 않는 모든 우울증 형태를 포함한다. "주요 우울 장애"는 "단극성 우울증" 및 "주요 우울증"과 상호교환적으로 본원에서 사용된다. "우울증"은 또한 통상적으로 우울증과 관련된 임의의 병태, 예컨대 모든 형태의 피로(예컨대, 만성 피로 증후군) 및 인지 결함 등을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "강박 장애", "물질 남용", "월경전 증후군", "불안", "섭식 장애" 및 "편두통"란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 이들의 당해 분야에서 용인되는 의미와 일치하는 방식으로 본원에 사용된다. 예를 들면 DSM-IV™ 참조. 예를 들면, 본원에 사용된 "섭식 장애"란 용어는 식사를 피하려는 비정상적인 강박 또는 다량의 음식을 비정상적으로 소비하는 통제불능의 충동을 지칭한다. 이들 장애는 사회 복지뿐만 아니라 보건 복지에도 영향을 줄 수 있다. 섭식 장애의 예는 신경성 식욕부진, 거식증 및 폭식증을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
본원에 사용된 "통증"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 불쾌한 감각 및 감정 경험을 지칭한다. 본원에 사용된 "통증"이란 용어는 모든 범주의 통증을 의미하며, 예를 들면 자극 또는 신경 반응의 관점에서 설명되는 통증, 예를 들어 신체 통증(유해 자극에 대한 정상적인 신경 반응) 및 신경병리학적 통증(종종 분명한 유해 입력 없이도 손상되거나 변경된 감각 경로의 비정상적인 반응); 시간상으로 분류되는 통증, 예를 들어 만성 통증 및 급성 통증; 중증도의 관점에서 분류되는 통증, 예를 들어 경증, 중간 또는 중증; 및 증상, 또는 질환 상태 또는 증상의 결과인 통증, 예를 들어 염증성 통증, 암 통증, AIDS 통증, 관절병, 편두통, 삼차 신경통, 심장 허혈, 및 당뇨병성 말초 신경병리학적 통증을 포함한다(예컨대, 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98(Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Med. Chem. 42: 1481-1485 (1999)] 참조, 이들은 각각 그 전체로 본원에 참고로인용한다). "통증"은 또한 혼합된 병인 통증, 이중 기전 통증, 이질통, 작열통, 중추신경계 통증, 감각과민, 통각과민, 감각이상 및 통각과잉을 포함한다. 또한, "통증"이란 용어는 신경계의 기능장애로 인한 통증: 신경병리학적 통증의 임상적 특징 및 가능한 통상의 병태생리학적 기전은 공유하지만, 임의의 신경계 부분에서 확인가능한 장애에 의해 촉발되지는 않는 기관 통증 상태를 포함한다.
본원에 사용된 "신체" 통증은 상해 또는 질병, 예를 들어 외상, 화상, 감염, 염증 또는 암과 같은 질환 진행 등의 유해 자극에 대한 정상적인 신경 반응을 지칭하며, 표재성 통증(예컨대, 피부, 근육 또는 관절 유래된) 및 내장 통증(예컨대, 기관 유래된)을 모두 포함한다.
본원에 사용된 "신경병리학적 통증"은 신경계 손상으로부터 생기는 신경학적 병태의 이질적인 그룹을 지칭한다. 상기 용어는 또한 말초 및/또는 중추 감각 경로의 손상 또는 기능장애, 및 신경계의 기능장애로부터 생기는 통증을 지칭하며, 이때 상기 통증은 종종 명백한 유해 입력 없이 발생하거나 지속된다. 이는 말초 신경병리학과 관련된 통증뿐만 아니라 중추 신경병리학적 통증을 포함한다. 통상적인 말초 신경병리학적 통증 유형은 당뇨병성 신경병증(이는 또한 당뇨병성 말초 신경병리학적 통증 또는 DN, DPN, 또는 DPNP라고 함), 대상포진 후 신경통(PHN) 및 삼차 신경통(TGN)을 포함한다. 뇌 또는 척수에 대한 손상을 수반하는 중추 신경병리학적 통증은 발작, 척수 손상에 이어서, 그리고 다발성 경화증의 결과로서 발생할 수 있으며, 이 또한 상기 용어에 의해 포괄된다. 신경병리학적 통증의 정의에 포함되는 의미의 다른 유형의 통증은 신경병리학적 암 통증, HIV/AIDS 유발된 통증, 환각지 통증 및 복합 부위 통증 증후군에 기인한 통증을 포함한다.
상기 용어는 또한 신경병리학적 통증의 통상적인 임상적 특징, 예를 들어 감각 상실, 이질통(비-유해 자극은 통증을 생성시킴), 통각과민 및 통각과잉(지연된 인식, 가중 및 고통스러운 잔류감각)을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 통증은 아픔을 주는 유형과 신경병리학적 유형의 조합, 예를 들어 기계적 척수 통증과 신경근병증 또는 골수병증의 조합일 수 있다.
본원에 사용된 "급성 통증"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 전형적으로 침습성 과정, 외상 및 질병과 관련이 있는 유해한 화학, 열 또는 기계 자극에 대한 정상적인 예견된 생리적 반응을 지칭한다. 이는 일반적으로 시간 제한적이며 조직 손상 위험이 있고/있거나 조직 손상을 일으키는 자극에 대한 적합한 반응으로 판단될 수 있다. 상기 용어는 또한 짧은 지속기간 또는 갑작스러운 개시를 특징으로 하는 통증을 지칭한다.
본원에 사용된 "만성 통증"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 광범위한 장애, 예를 들어 외상, 암 및 만성 염증 질환, 예컨대 류마티스성 관절염에서 발생하는 통증을 포괄한다. 만성 통증은 약 6 개월 넘게 지속될 수 있다. 또한, 만성 통증의 강도는 유해 자극 또는 근원적인 과정의 강도에 반비례할 수 있다. 상기 용어는 또한 만성 장애와 관련된 통증, 또는 근원적인 장애의 해결 또는 손상의 치유를 넘어서 지속되고 종종 근원적인 과정으로 예견되는 것보다 더 심각한 통증을 지칭한다. 이는 빈번히 재발할 수 있다.
본원에 사용된 "염증성 통증"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 조직 손상 및 생성되는 염증 과정에 대해 반응하는 통증이다. 염증성 통증은 상기 통증이 치유를 촉진하는 생리학적 반응을 유도해낸다는 점에서 적응력이 있다. 그러나, 염증은 또한 신경 기능에 영향을 줄 수 있다. 염증성 매개체, 예를 들어 COX2 효소에 의해 유도되는 PGE2, 브래디키닌 및 다른 물질들은 통증 전달 뉴런 상의 수용체에 결합하여 그의 기능을 변경시킴으로써 민감성을 증가시키고 따라서 통증 감각을 증가시킨다. 매우 만성인 통증은 염증 성분을 갖는다. 상기 용어는 또한 증상으로서 또는 염증 또는 면역계 장애로 인해 생성되는 통증을 지칭한다.
본원에 사용된 "내장 통증"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 내부 기관에 위치한 통증을 지칭한다.
본원에 사용된 "혼합 병인 통증"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 염증 및 신경병리학적 성분 모두를 함유하는 통증을 지칭한다.
본원에 사용된 "이중 기전 통증"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 말초 및 중추 감각화 모두에 의해 증폭되고 유지되는 통증을 지칭한다.
본원에 사용된 "작열통"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 종종 혈관운동 및 발한운동 장애 및 후기 영양 변화와 병행되는, 외상 신경 병변 후 지속되는 화끈거림, 이질통 및 통각과잉 증상을 지칭한다. 본원에 사용된 "중추신경학적 통증"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 1차 병변 또는 중추 신경계의 기능이상에 의해 개시되는 통증을 지칭한다.
본원에 사용된 "감각과민"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 특별한 의미를 제외하고, 자극에 대해 증가된 민감성을 지칭한다.
본원에 사용된 "통각과잉"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 자극, 특히 반복적인 자극에 대한 비정상적으로 고통스러운 반응뿐만 아니라 증가된 역치를 특징으로 하는 고통스러운 증상을 지칭한다. 이는 이질통, 감각과민, 통각과민 또는 이상감각증과 함께 발생할 수 있다.
본원에 사용된 "감각장애"란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 자발적이든 환기되든 간에 불쾌한 비정상적인 감각을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 감각장애는 통각과민 및 이질통을 포함한다.
본원에 사용된 "통각과민"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 통상적으로 고통스러운 자극에 대한 증가된 반응을 지칭한다. 이는 역치상 자극에 대해 증가된 통증을 반영한다.
본원에 사용된 "이질통(allodynia)"이란 용어는 통상적으로 통증을 유발하지 않는 자극으로 인한 통증을 지칭한다.
본원에 사용된 "당뇨성 말초 신경병리학적 통증"(DPNP, 이는 또한 당뇨성 신경병증(DN) 또는 당뇨성 말초 신경병증이라고도 함)이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 당뇨병과 관련된 신경병증에 의해 유발되는 만성 통증을 지칭한다. DPNP의 전통적인 표시는 "화끈거림" 또는 "욱신거림"뿐만 아니라 심하게 쑤시는 통증으로 기술될 수 있는 발의 통증 또는 따끔거림이다. 덜 통상적으로, 환자는 상기 통증을 가려움, 찢김 또는 치통 같은 것으로서 기술할 수 있다. 상기 통증은 이질통 및 통각과민 및 증상의 부재, 예를 들어 마비가 동반될 수 있다.
본원에 사용된 "대상포진 후 신경통"(PHN)이란 용어는 신경 섬유 및 피부에 침범하는 고통스러운 상태를 지칭한다. 특정 이론에 국한되는 것은 아니지만, 이는 수두-대상포진 바이러스(VZV)(처음에 수두를 일으킨다)의 두 번째 발발인 대상포진의 합병증이다.
본원에 사용된 "신경병리학적 암 통증"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 암의 결과로서 말초 신경병리학적 통증을 지칭하며 종양에 의한 신경의 침윤 또는 압박에 의해 직접적으로, 또는 방사선 요법 및 화학요법(화학요법-유발된 신경병증)과 같은 암 치료에 의해 간접적으로 유발될 수 있다.
본원에 사용된 "HIV/AIDS 말초 신경병증" 또는 "HIV/AIDS 관련된 신경병증"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, HIV/AIDS에 의해 유발된 말초 신경병증, 예를 들어 급성 또는 만성 염증성 수초제거 신경병증(각각 AIDP 및 CIDP)뿐만 아니라 HIV/AIDS 치료에 사용된 약물의 부작용으로서 발생하는 말초 신경병증을 지칭한다.
본원에 사용된 "환각지 통증"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 사지 절단으로부터 발생하는 것으로 보이는 통증을 지칭한다. 환각지 통증은 또한 마비에 이어서(예를 들어, 척수 손상에 이어서) 발생할 수 있다. "환각지 통증"은 대개 본질적으로 만성적이다.
본원에 사용된 "삼차 신경통"(TN)이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 신경 가지가 분포되어 있는 안면부(입술, 눈, 코, 머릿가죽, 이마, 위턱 및 아래턱)에서 격심하고, 통렬한, 전기 충격과 같은 통증 에피소드를 유발하는 다섯 번째 두개골(삼차) 신경의 장애를 지칭한다. 이는 또한 "자살 질환"으로서도 알려져 있다.
본원에 사용된 "복합 부위 통증 증후군(CRPS)"(이전에 반사성 교감신경 이영양증(RSD)으로서 알려진 것)이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 이의 주요 증상이 손상의 중증도에 비례하지 않는 연속적이고 격심한 통증이며 시간에 따라 나아지기보다는 오히려 악화되는 만성적인 통증 상태이다. 이는 말초 신경 이외의 조직 손상에 의해 유발되는 상태를 포함하는 유형 1 CRPS와, 증상이 주요 신경 손상에 의해 발발하고 때때로 작열통이라 지칭되는 유형 2 CRPS로 분류된다.
본원에 사용된 "섬유근육통"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 피로 및 일정 범위의 다른 증상들과 함께, 널리 퍼지거나 특이한 근육, 관절 또는 골 통증을 특징으로 하는 만성적인 상태를 지칭한다. 종래, 섬유근육통은 섬유염, 만성 근육 통증 증후군, 심인성 류머티즘 및 긴장성 근육통과 같은 다른 이름으로 알려져 있다.
본원에 사용된 "경련"이란 용어는, 달리 명백히 정의되지 않는 한, 신경학적 장애를 지칭하며 "발작"과 호환적으로 사용되지만, 발작에는 많은 유형이 있으며, 이중 일부는 경련 대신에 희미하거나 순한 증상들을 갖는다. 모든 유형의 발작은 뇌에서의 무질서하고 갑작스러운 전기 활동에 의해 유발될 수 있다. 일부 실시양태에서, 경련은 빠르고 통제할 수 없는 흔들림이며, 경련중에 근육은 수축과 이완을 반복한다.
B. 화합물
하나의 실시양태에서는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
RN은 결합, 수소, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 (5 내지 10원)헤테로아릴이며, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R'으로 치환되고;
R'은 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일이며, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R2로 치환되거나; 또는 두 개의 R' 치환체가 함께, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된, 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
RA 및 RB는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일이며, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R"으로 치환되거나; 또는 RA 및 RB는 함께, 임의로 하나 이상의 R"으로 치환된, 고리(예컨대, 페닐 및 피리딜)를 형성할 수 있고;
R"은 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일이며, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환되거나; 또는 두 개의 R" 치환체가 함께, 임의로 하나 이상의 R1으로 치환된, 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
R1은 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, -S(O)2NR3R4, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C1-C10)알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이고;
R2는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 하나 이상의 R3으로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 하나 이상의 R3으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 할로겐, 시아노, =O, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, 또는 -S(O)2NR3R4이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C7-C10)아르알킬, (C1-C6)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, 또는 (5 내지 10원)헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
m은 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서는, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
상기 식에서,
RN은 결합, 수소, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 (5 내지 10원)헤테로아릴이며, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R'으로 치환되고;
R'은 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일이며, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R2로 치환되거나; 또는 두 개의 R' 치환체가 함께, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된, 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 (i) 수소, 할로겐 또는 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1로 치환됨); (iii) 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실이거나; 또는 (iv) 두 개의 인접하는 R5, R6, R7 및 R8은 함께, 임의로 하나 이상의 R1로 치환된, 3 내지 10원 고리를 형성하고;
R1은 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, -S(O)2NR3R4, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C1-C10)알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이고;
R1'은 각각의 경우 독립적으로 -C(O)NR3R4, -C(O)R3, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이고;
R2는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 하나 이상의 R3으로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 하나 이상의 R3으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 할로겐, 시아노, =O, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, 또는 -S(O)2NR3R4이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C7-C10)아르알킬, (C1-C6)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, 또는 (5 내지 10원)헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
n이 1인 경우, (i) R5, R6, R7 및 R8은 모두 수소일 수 없고; (ii) R5, R6, R7 및 R8 중 하나가 수소인 경우, R5, R6, R7 및 R8 중 다른 세 개가 모두 수소일 수 없고; 및 (iii) R6이, 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시인 경우, R5, R7 및 R8은 모두 수소일 수 없다.
하나의 실시양태에서, RN은 결합이다. 또 다른 실시양태에서, RN은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, RN은 임의로 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RN은 임의로 치환된 (C1-C10)알켄일이다. 또 다른 실시양태에서, RN은 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RN은 임의로 치환된 (6 내지 10원)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, RN은 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RN은 임의로 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RN은 임의로 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이다. 각각의 RN은 하나 이상의 R'으로 치환될 수 있다.
하나의 실시양태에서, RN은 임의로 하나 이상의 R'으로 치환된 사이클로프로필이다. 또 다른 실시양태에서, RN은 임의로 하나 이상의 R'으로 치환된 사이클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, RN은 임의로 하나 이상의 R'으로 치환된 사이클로펜틸이다. 또 다른 실시양태에서, RN은 임의로 하나 이상의 R'으로 치환된 사이클로헥실이다.
하나의 실시양태에서, R'은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 (C1-C10)알켄일이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 (6 내지 10원)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 하이드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 아미노알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 이미노이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 아미도이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 카본일이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 티올이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 설핀일이다. 또 다른 실시양태에서, R'은 임의로 치환된 설폰일이다. 또 다른 실시양태에서, 두 개의 R' 치환체는 함께, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 3 내지 10원 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 두 개의 같은 자리 R' 치환체는 함께, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 3 내지 10원 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 두 개의 인접한 R' 치환체는 함께, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 3 내지 10원 고리를 형성한다. R'은 각각의 경우 임의로 하나 이상의 R2로 치환된다.
하나의 실시양태에서, RA는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 (C1-C10)알켄일이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 (6 내지 10원)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 하이드록실이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 아미노알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 아미노이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 이미노이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 아미도이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 카본일이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 티올이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 설핀일이다. 또 다른 실시양태에서, RA는 임의로 치환된 설폰일이다. RA는 각각의 경우 임의로 하나 이상의 R"으로 치환된다.
하나의 실시양태에서, RB는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 (C1-C10)알켄일이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 (6 내지 10원)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 하이드록실이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 아미노알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 아미노이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 이미노이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 아미도이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 카본일이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 티올이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 설핀일이다. 또 다른 실시양태에서, RB는 임의로 치환된 설폰일이다. RB는 각각의 경우 임의로 하나 이상의 R"으로 치환된다.
하나의 실시양태에서, RA 및 RB는 함께, 임의로 하나 이상의 R"으로 치환되는 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 함께, 임의로 하나 이상의 R"으로 치환되는 페닐 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 함께, 임의로 하나 이상의 R"으로 치환되는 티오펜 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 함께, 임의로 하나 이상의 R"으로 치환되는 퓨란 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 함께, 임의로 하나 이상의 R"으로 치환되는 피롤 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 함께, 임의로 하나 이상의 R"으로 치환되는 피리딘 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 함께, 임의로 하나 이상의 R"으로 치환되는 피리미딘 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 함께, 임의로 하나 이상의 R"으로 치환되는 피라진 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 함께, 임의로 하나 이상의 R"으로 치환되는 테트라하이드로피리딘 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 함께, 임의로 하나 이상의 R"으로 치환되는 피리돈 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 함께, 임의로 하나 이상의 R"으로 치환되는 피리미돈 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 함께, 임의로 하나 이상의 R"으로 치환되는 피리다진온 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, RA 및 RB는 함께, 임의로 하나 이상의 R"으로 치환되는 피라진온 고리를 형성한다.
하나의 실시양태에서, R"은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 (C1-C10)알켄일이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 (6 내지 10원)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 (C1-C10)헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 하이드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 아미노알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 이미노이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 아미도이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 카본일이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 티올이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 설핀일이다. 또 다른 실시양태에서, R"은 임의로 치환된 설폰일이다. 또 다른 실시양태에서, 두 개의 R" 치환체는 함께, 임의로 하나 이상의 R1으로 3 내지 10원 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 두 개의 같은 자리 R" 치환체는 함께, 임의로 하나 이상의 R1로 치환된 3 내지 10원 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 두 개의 인접한 R" 치환체는 함께, 임의로 하나 이상의 R1로 치환된 3 내지 10원 고리를 형성한다. R"은 각각의 경우 임의로 하나 이상의 R1로 치환된다.
하나의 실시양태에서, R1은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 =O이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -OR3이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -NR3R4. 또 다른 실시양태에서, R1은 -N(R3)C(O)R4이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)NR3R4이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)R3이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -C(O)OR3이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -OC(O)R3이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -S(O)mR3이다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -S(O)2NR3R4이다. 또 다른 실시양태에서, R1은, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1은, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1은, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1은, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R1은, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1은, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C 10)헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1은, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이다.
하나의 실시양태에서, R2는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R2는, 임의로 하나 이상의 R3에 의해 치환된 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는, 임의로 하나 이상의 R3에 의해 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 =O이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -OR3이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -NR3R4이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -N(R3)C(O)R4이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(O)NR3R4이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(O)R3이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -C(O)OR3이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -OC(O)R3이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -S(O)mR3이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 -S(O)2NR3R4이다.
하나의 실시양태에서, R3은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (C3-C6)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (C7-C10)아르알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (C1-C6)헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (C3-C 6)헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (6 내지 10원)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 (5 내지 10원)헤테로아릴이다.
하나의 실시양태에서, R4는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 (C3-C6)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 (C7-C10)아르알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 (C1-C6)헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 (C3-C 6)헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 (6 내지 10원)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 (5 내지 10원)헤테로아릴이다.
하나의 실시양태에서, R3 및 R4는 함께 3 내지 10원 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 두 개의 같은 자리 R3 및 R4는 함께 3 내지 10원 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 두 개의 인접하는 R3 및 R4는 함께 3 내지 10원 고리를 형성한다. 하나의 실시양태에서, R3 및 R4는 함께 임의로 치환되는 고리를 형성한다.
하나의 실시양태에서, R5는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 하나 이상의 R1'에 의해 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)알켄일이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C3- C10)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 R1에 의해 치환된 하이드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 R1'에 의해 치환된 하이드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 하나 이상의 R1’에 의해 치환된 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미노알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 이미노이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미도이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 카본일이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 티올이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 설핀일이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 설폰일이다. R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, R6는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 하나 이상의 R1'에 의해 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)알켄일이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 R1에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 R1에 의해 치환된 하이드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 R1'에 의해 치환된 하이드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 하나 이상의 R1’에 의해 치환된 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미노알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 이미노이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미도이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 카본일이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 티올이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 설핀일이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 설폰일이다. R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, R7은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 하나 이상의 R1'에 의해 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)알켄일이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C3- C10)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 R1에 의해 치환된 하이드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 R1'에 의해 치환된 하이드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 하나 이상의 R1'에 의해 치환된 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미노알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 이미노이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미도이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 카본일이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 티올이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 설핀일이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 설폰일이다. R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, R8은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1'에 의해 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)알켄일이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C3- C10)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 하이드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 R1'에 의해 치환된 하이드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 하나 이상의 R1'에 의해 치환된 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미노알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 이미노이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미도이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 카본일이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 티올이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 설핀일이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 설폰일이다. R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, R5는 (C1-C10)알킬 또는 알콕실이고, 이는 각각 하나 이상의 시아노, =0, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, -S(O)2NR3R4, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴로 치환된다. 하나의 실시양태에서, R6은 (C1-C10)알킬 또는 알콕실이고, 이는 각각 하나 이상의 시아노, =0, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, -S(O)2NR3R4, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴로 치환된다. 하나의 실시양태에서, R7은 (C1-C10)알킬 또는 알콕실이고, 이는 각각 하나 이상의 시아노, =0, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, -S(O)2NR3R4, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴로 치환된다. 하나의 실시양태에서, R8은 (C1-C10)알킬 또는 알콕실이고, 이는 각각 하나 이상의 시아노, =0, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, -S(O)2NR3R4, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴로 치환된다.
하나의 실시양태에서, R5는 하이드록실이고, 이는 하나 이상의 -C(O)NR3R4, -C(O)R3, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴에 의해 치환된다. 하나의 실시양태에서, R6은 하이드록실이고, 이는 하나 이상의 -C(O)NR3R4, -C(O)R3, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴에 의해 치환된다. 하나의 실시양태에서, R7은 하이드록실이고, 이는 하나 이상의 -C(O)NR3R4, -C(O)R3, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴에 의해 치환된다. 하나의 실시양태에서, R8은 하이드록실이고, 이는 하나 이상의 -C(O)NR3R4, -C(O)R3, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴에 의해 치환된다.
하나의 실시양태에서, R5는 (C1-C10)알킬 또는 알콕실이고, 이는 각각 하나 이상의 시아노, =0, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, -S(O)2NR3R4, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴로 치환된다. 하나의 실시양태에서, R6은 (C1-C10)알킬 또는 알콕실이고, 이는 각각 하나 이상의 시아노, =0, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, -S(O)2NR3R4, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴로 치환된다. 하나의 실시양태에서, R7은 (C1-C10)알킬 또는 알콕실이고, 이는 각각 하나 이상의 시아노, =0, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, -S(O)2NR3R4, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴로 치환된다. 하나의 실시양태에서, R8은 (C1-C10)알킬 또는 알콕실이고, 이는 각각 하나 이상의 시아노, =0, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, -S(O)2NR3R4, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴로 치환된다.
하나의 실시양태에서, R5는 하이드록실이고, 이는 하나 이상의 -C(O)NR3R4, -C(O)R3, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴에 의해 치환된다. 하나의 실시양태에서, R6은 하이드록실이고, 이는 하나 이상의 -C(O)NR3R4, -C(O)R3, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴에 의해 치환된다. 하나의 실시양태에서, R7은 하이드록실이고, 이는 하나 이상의 -C(O)NR3R4, -C(O)R3, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴에 의해 치환된다. 하나의 실시양태에서, R8은 하이드록실이고, 이는 하나 이상의 -C(O)NR3R4, -C(O)R3, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴에 의해 치환된다.
하나의 실시양태에서, R5 및 R6은 함께, 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 3 내지 10원 고리를 형성한다. 또 다른 실시양태에서, R7 및 R8은 함께, 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 3 내지 10원 고리를 형성한다. R1은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, R1'은 -C(O)NR3R4이다. 또 다른 실시양태에서, R1'은 -C(O)R3이다. 또 다른 실시양태에서, R1'은 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1'은 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1'은 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R1'은 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1'은 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R1'은 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이다.
하나의 실시양태에서, m은 0이다. 또 다른 실시양태에서, m은 1이다. 또 다른 실시양태에서, m은 2이다.
하나의 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다. 또 다른 실시양태에서, n은 3이다. 하나의 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.
하나의 실시양태에서, n이 1인 경우, R5, R6, R7 및 R8은 모두가 수소는 아니다. 하나의 실시양태에서, n이 1인 경우, R5, R6, R7 및 R8 중 하나가 할로겐이면, R5, R6, R7 및 R8 중 나머지 세 개는 모두가 수소는 아니다. 하나의 실시양태에서, n이 1인 경우, R6이 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이면, R5, R7 및 R8은 모두가 수소는 아니다.
RA, RB, RN, R', R", R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R1', m 및 n의 임의의 조합은 본원의 개시내용에 의해 포괄되며 특히 본원에 제공된다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
[화학식 IIa]
Figure pct00004
상기 식에서,
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1로 치환됨); 또는 두 개의 인접하는 R5, R6, R7 및 R8은 함께 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
RN 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 IIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되,
상기 식에서,
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 (i) 수소, 할로겐 또는 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1로 치환됨); (iii) 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실이거나; 또는 (iv) 두 개의 인접하는 R5, R6, R7 및 R8은 함께, 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 3 내지 10원 고리를 형성하고;
R5, R6, R7 및 R8은 모두가 수소는 아니고;
R5, R6, R7 및 R8 중 하나가 할로겐인 경우, R5, R6, R7 및 R8 중 나머지 세 개는 모두가 수소는 아니고;
R6이 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕실인 경우, R5, R7 및 R8은 모두가 수소는 아닐 수 있고;
RN, RI 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 두 개의 인접하는 R5, R6, R7 및 R8은 함께, 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 3 내지 10원 고리를 형성한다. 하나의 실시양태에서, 두 개의 인접하는 R5, R6, R7 및 R8은 함께, 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 5 내지 6원 고리를 형성한다. 하나의 실시양태에서, 두 개의 인접하는 R5, R6, R7 및 R8은 함께, 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 부분 포화된 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 하나의 실시양태에서, 5 내지 6원 고리는 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유한다. 구체적인 예로는 하기 구조식의 화합물을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다:
Figure pct00005
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
[화학식 IIb]
Figure pct00006
상기 식에서,
R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1로 치환됨); 또는 두 개의 인접하는 R6, R7 및 R8은 함께 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
RN 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 상기 화학식 IIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되,
상기 식에서,
RN은 임의로 하나 이상의 R'으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬이고; R6 및 R8은 수소이고; R7은 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일이고, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환된다. R' 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다. 하나의 실시양태에서, RN은 임의로 치환된 사이클로부틸이다. 하나의 실시양태에서, R7은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 피리딘이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 피리미딘이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 피라진이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다.
구체적인 예로는 하기 구조식의 화합물이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다:
Figure pct00007
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IIc의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
[화학식 IIc]
Figure pct00008
상기 식에서,
R5, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1로 치환됨); 또는 R7 및 R8은 함께 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
RN 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IId의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
[화학식 IId]
Figure pct00009
상기 식에서,
R5, R6 및 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 R5 및 R6은 함께 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
RN 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IIe의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
[화학식 IIe]
Figure pct00010
상기 식에서,
R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 두 개의 인접하는 R5, R6 및 R7은 함께 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
RN 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 IIf의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
[화학식 IIf]
Figure pct00011
상기 식에서,
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨)이고;
RN 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서는, 화학식 IIf의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되,
여기서, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 (i) 수소, 할로겐 또는 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); (iii) 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실이거나; 또는 (iv) 두 개의 인접하는 R5, R6, R7 및 R8은 함께, 임의로 하나 이상의 R1으로 치환된 3 내지 10원 고리를 형성하고;
RN, R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
[화학식 IIIa]
Figure pct00012
상기 식에서,
RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실이고;
RAr은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕실은 아니고;
RN, R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, RAr은 (C1-C4)알킬은 아니다. 하나의 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C4)알킬은 아니다. 하나의 실시양태에서, RAr은 임의로 사이클로알킬로 치환된 (C1-C4)알킬은 아니다. 하나의 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C4)알콕실은 아니다. 하나의 실시양태에서, RAr은 임의로 사이클로알킬로 치환된 (C1-C4)알콕실은 아니다.
하나의 실시양태에서, RAr은 (i) 시아노; (ii) (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노, 아미도 또는 카본일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨)이거나; 또는 (iii) (C1-C10)알킬, 알콕실 또는 하이드록실(이들은 각각 하나 이상의 R1'으로 치환됨)이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
[화학식 IIIb]
Figure pct00013
상기 식에서,
RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실이고;
RN, R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, RAr은 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨)이다.
하나의 실시양태에서, RAr은 (C1-C10)알킬 또는 알콕실이고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐, 시아노, =O, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, -S(O)2NR3R4, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴에 의해 치환된다.
하나의 실시양태에서, RAr은 (C1-C10)알킬 또는 알콕실이고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐, 시아노, =O, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, -S(O)2NR3R4, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2로 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴에 의해 치환된다.
하나의 실시양태에서, RAr은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1'에 의해 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)알켄일이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 하이드록실이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1'에 의해 치환된 하이드록실이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1'에 의해 치환된 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미노알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미노이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 이미노이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 아미도이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 카본일이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 티올이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 설핀일이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 설폰일이다. 하나의 실시양태에서, RAr은 불소이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 브롬이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 요오드이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -OR1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -OR1'이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -OCH2R1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -OCH2R1'이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -NHR1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -NHCH2R1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -N(R1)2이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -C(O)R1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -C(O)N(R1)2이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2R1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2R1'이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2N(R1)2이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2OR1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2OR1'이다. R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
RAr, RN, R1 및 R1'의 임의의 조합은 본원의 개시내용에 의해 포괄되며 특히 본원에 제공된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬이고; RAr은 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 아미도 또는 카본일이고, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환되며, R' 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C1-C10)알킬이고, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환되고; RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 아미도 또는 카본일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실이거나; RAr은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕실이고; R', R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C1-C10)알킬이고, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환되고; RAr은 (i) 시아노; (ii) (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노, 아미도 또는 카본일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) (C1-C10)알킬, 알콕실 또는 하이드록실(이들은 각각 하나 이상의 R1'으로 치환됨)이고; R', R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, RN은 임의로 치환된 사이클로부틸이다. 하나의 실시양태에서, RN은 임의로 치환된 t-부틸이다. 하나의 실시양태에서, RAr은 불소이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 브롬이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 요오드이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 치환된 페닐이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 치환된 8 내지 10원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 임의로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -OR1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -OR1'이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -OCH2R1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -OCH2R1'이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -NHR1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -NHCH2R1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -N(R1)2이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -C(O)Ri. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -C(O)N(R1)2이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2R1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2R1'이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2N(R1)2이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2OR1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2OR1'이다.
하나의 실시양태에서, RAr은 시아노, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 임의로 치환된 (8 내지 10원) 헤테로아릴, 임의로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5원 헤테사이클로알킬, -OR1', -OCH2R1', -NHR1, -NHCH2R1, -N(R1)2, -C(O)R1, -C(0)N(R1)2, -CH2R1', -CH2N(R1)2, -CH2OH 또는 -CH2OR1'이다.
구체적인 예로는 하기 구조식의 화합물이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다:
Figure pct00014
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 IVa의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
[화학식 IVa]
Figure pct00015
상기 식에서,
X는 각각의 경우 독립적으로 N, CH 또는 CR1이고, R1은 본원에 정의된 바와 같다. 구체적인 예로는 하기 구조식의 화합물이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다:
Figure pct00016
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 (C1-C10)알킬이고; RAr은 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일이고, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환되며, R' 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN이 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 (C1-C10)알킬이고; RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실이며, R', R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 각각 하나 이상의 R1'으로 치환된 (C1-C10)알킬, 하이드록실 또는 알콕실이다. R', R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
구체적인 예로는 하기 구조식의 화합물이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다:
Figure pct00017
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이고; RAr은 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨)이고, R' 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이고; RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 각각 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실이고, R', R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이고; RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 각각 하나 이상의 R1'으로 치환된 (C1-C10)알킬, 하이드록실 또는 알콕실이다. R', R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
구체적인 예로는 하기 구조식의 화합물이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다:
Figure pct00018
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 (C3-C6)사이클로알킬이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 (C4-C6)사이클로알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 사이클로헥실이고; RAr은 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨)이고, R' 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 사이클로헥실이고; RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실이고, R', R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 사이클로헥실이고; RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 각각 하나 이상의 R1'으로 치환된 (C1-C10)알킬, 하이드록실 또는 알콕실이고, R', R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
구체적인 예로는 하기 구조식의 화합물이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다:
Figure pct00019
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 사이클로펜틸이고; RAr은 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨)이고, R' 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 사이클로펜틸이고; RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실이고, R', R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 사이클로펜틸이고; RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 각각 하나 이상의 R1'으로 치환된 (C1-C10)알킬, 하이드록실 또는 알콕실이고, R', R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
구체적인 예로는 하기 구조식의 화합물이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다:
Figure pct00020
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 5원 헤테로아릴이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 사이클로부틸이고, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 5원 헤테로아릴이고, R' 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다. 구체적인 예로는 하기 구조식의 화합물이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다:
Figure pct00021
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 8 내지 10원 헤테로아릴이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 사이클로부틸이고, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 8 내지 10원 헤테로아릴이고, R' 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다. 하나의 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 9 내지 10원 헤테로아릴이다. 하나의 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 9원 헤테로아릴이다. 구체적인 예로는 하기 구조식의 화합물이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다:
Figure pct00022
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 사이클로부틸이고, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬이고, R' 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다. 하나의 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다. 하나의 실시양태에서, RAr은 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 9 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다. 구체적인 예로는 하기 구조식의 화합물이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다:
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 사이클로부틸이고; RAr은 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)헤테로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 아미도 또는 카본일이고, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환되고, R' 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)헤테로알킬, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 아미도 또는 카본일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)헤테로알킬, 아미노알킬, 아미노, 아미도 또는 카본일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 각각 하나 이상의 R1'으로 치환된 (C1-C10)알킬, 하이드록실 또는 알콕실이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 사이클로부틸이고; RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)헤테로알킬, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 아미도 또는 카본일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 사이클로부틸이고; RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)헤테로알킬, 아미노알킬, 아미노, 아미도 또는 카본일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 각각 하나 이상의 R1'으로 치환된 (C1-C10)알킬, 하이드록실 또는 알콕실이고, R1', R', R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, RAr은 불소이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 염소이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 브롬이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 요오드이다.
또 다른 실시양태에서, RAr은 시아노이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 하나 이상의 R1으로 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 하나 이상의 R1'으로 치환된 (C1-C10)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2R1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2R1'이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH(R1)2이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH(R1')2이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH(OH)R1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH(OH)R1'이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2OR1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2OR1'이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2OH이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 하나 이상의 R1에 의해 치환된 하이드록실 또는 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 하나 이상의 R1'에 의해 치환된 하이드록실 또는 알콕실이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -OR1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -OR1'이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -OCH2R1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2OR1'이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환된 아미노, 아미도 또는 카본일이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -NHR1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -NHCH2R1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -N(R1)2이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -C(O)R1이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -C(O)N(R1)2이다. 또 다른 실시양태에서, RAr은 -CH2N(R1)2이다.
구체적인 예로는 하기 구조식의 화합물이 포함되나, 이들에 국한되지 않는다:
Figure pct00024
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 사이클로부틸이고; 및 RAr은 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환된 10-원 아릴이다. 하나의 실시양태에서, RAr은 나프틸이다. 구체적인 예로는 하기 구조식의 화합물이 포함되나, 이에 국한되지 않는다:
Figure pct00025
또 다른 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RAr은 각각 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RAr은 각각 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 6원 헤테로아릴이다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 IVb의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
[화학식 IVb]
Figure pct00026
상기 식에서,
X는 각각의 경우 독립적으로 N, CH 도는 CR1이고, R1은 본원에 정의된 바와 같다. 구체적인 예로는 하기 구조식의 화합물을 들 수 있으며, 이들에 국한되지 않는다:
Figure pct00027
하나의 실시양태에서, 하기 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
[화학식 V]
Figure pct00028
상기 식에서,
RAr은 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨)이고;
RN 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RAr은 (i) 수소, 할로겐 또는 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1로 치환됨); 또는 (iii) 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실이고; RN, R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
하나의 실시양태에서, 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RAr은 (i) 수소, 할로겐 또는 시아노; (ii) (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1로 치환됨); 또는 (iii) 각각 하나 이상의 R1'으로 치환된 (C1-C10)알킬, 하이드록실 또는 알콕실이고; RN, R1 및 R1'은 본원에 정의된 바와 같다.
구체적으로 예로는 하기 구조식의 화합물을 들 수 있으며, 이들에 국한되지 않는다:
Figure pct00029
RN 및 RAr의 임의 조합이 본원의 개시내용에 의해 포괄되며 본원에 구체적으로 제공된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIIa), (IIIb) 또는 (V)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공되되, 여기서 RN은 임의로 하나 이상의 R'으로 치환된 사이클로부틸이다. 하나의 실시양태에서, 하기 구조식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다:
Figure pct00030
나타낸 구조식과 이 구조식을 나타내는 명칭이 일치하지 않는 경우, 나타낸 구조식에 더 무게를 둔다. 또한, 구조식 또는 구조식의 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵게 또는 점선으로 표시되지 않는 경우, 그 구조식의 구조 또는 일부는 그의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 제공된 화합물이 알켄일 또는 알켄일렌 기를 함유하는 경우, 그 화합물은 기하 시스/트랜스(또는 Z/E) 이성질체 중 하나 또는 혼합물로서 존재할 수 있다. 구조 이성질체가 상호 전환가능한 경우, 그 화합물은 단일 호변이성질체로서 또는 호변이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이는, 예를 들어 이미노, 케토, 옥심 기를 함유하는 화합물에서는 양성자 호변이성질의 형태를 취하거나, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서는 소위 원자가 호변이성질의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물은 하나보다 많은 호변이성질 유형으로 나타날 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수할 수 있거나(예컨대, 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체), 또는 입체이성질체 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체의 혼합물(예컨대, 두 거울상이성질체의 라세미체 혼합물; 또는 둘 이상의 부분입체이성질체들의 혼합물)일 수 있다. 일부 경우, 생체내에서 에피머화를 거치는 화합물의 경우, 당해 분야 숙련자는 (R) 형태의 화합물의 투여가 (S) 형태인 화합물의 투여와 동등하다는 것을 알고 있을 것이다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술에는 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 비키랄성 출발 물질로부터의 비대칭 합성, 또는 거울상이성질체 혼합물의 분할, 예를 들면 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 분할, 부분입체이성질체 염 형성, 또는 부분입체이성질체 부가물로의 유도체화 이후 분리가 포함된다.
본원에 제공된 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 이는 또한 약학적으로 허용가능한 염으로 제공될 수 있다(예컨대, 문헌[Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use, Stahl and Wermuth, ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002] 참조).
약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용하기에 적합한 산은 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코브산, L-아스파트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 붕산, (+)-캠포산, 캠포설폰산, (+)-(1S)-캠포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 사이클로헥산설팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소글루타르산, 글리콜산, 하이푸르산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토바이온산, 라우르산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 사카린산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데실렌산 및 발레르산을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용하기에 적합한 염기는, 무기 염기, 예를 들어 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 수산화 아연 또는 수산화 나트륨; 및 유기 염기, 예를 들어 1급, 2급, 3급 및 4급 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 콜린, 데안올, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 다이메틸아민, 다이프로필아민, 다이아이소프로필아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌다이아민, 아이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 모폴린, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴뉴클리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 2급 아민, 트라이에탄올아민, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판다이올 및 트로메타민을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코브산, 말레산, 메탄설폰산 및 아이소에톤산 중 하나 이상; 또는 탄산 칼륨, 수산화 나트륨 또는 칼륨, 암모니아, 트라이에틸아민 및 트라이에탄올아민 중 하나 이상을 가진 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본원에 제공된 화합물은 또한 예를 들면 화학식 I의 화합물의 기능적 유도체이며 생체내에서 모 화합물로 용이하게 전환가능한 전구약물로서 제공될 수 있다. 대개 전구약물은 일부 상황에서 모 화합물에 비해 투여하기가 더 용이할 수 있기 때문에 유용하다. 이들은, 예를 들어 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있지만, 모 화합물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 화합물에 비해 약학 조성물에서 향상된 가용성을 가질 수 있다. 전구약물은 다양한 기전, 예컨대 효소적 과정 및 대사성 가수분해에 의해 모 약물로 전환될 수 있다. 문헌[Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294]; [Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977]; ["Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987]; ["Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985]; [Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287]; [Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256]; [Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365]; [Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696]; [Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000]; [Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53]; [Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209]; [Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12]; [Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39]; [Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96]; [Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38]; [Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130]; [Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381]; [Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325]; [Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877]; [Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59]; [Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421]; [Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94]; [Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273]; [Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73]; [Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151]; [Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148]; [Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155]; [Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80]; 및 [Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507] 참조.
C. 합성 반응식
하기 반응식은 본원에 제공된 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 방법을 제공한다. 당해 분야 숙련자는 본원에 제공된 화합물을 제조하기 위해 유사한 방법을 사용할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 즉, 당해 분야 숙련자는 시약, 보호기, 반응 조건 및 반응 순서를 적절히 조정하여 목적하는 실시양태를 제조할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 제조 물질의 양에 적합하도록 반응의 규모를 늘이거나 줄일 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 화합물 I-A는 상업적 공급업체로부터 입수가능하거나 공지된 문헌 절차에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 화합물 I-A는 표준 절차에 따라 하나 이상의 단계에서 I-B로 전환된다. 화합물 I-B는 염기성 조건, 예를 들어 TEA/DCM 하에서 TosCl로 처리된다. 이어서, Boc 보호기를 예를 들어 TFA에 의한 처리와 같이 표준 조건을 사용하여 제거함으로써 I-C를 만든다. 화합물 I-C를 수성 2-프로판올 중의 K2CO3와 같은 염기로 처리하여 I-D를 수득한다. 화합물 I-D는 하나 이상의 단계에서, 예를 들어 케톤 또는 알데하이드에 의한 환원성 알킬화, 또는 알킬 할라이드에 의한 알킬화를 통해 I-E로 전환될 수 있다. 임의로, 추가의 유기적 변환에 의해 RA' 및 RB'을 RA 및 RB 기로 전환할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00031
하나의 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 반응식 1a에 따라 제조될 수 있다. 화합물 I-A'은 상업적 공급업체로부터 입수가능하거나 공지된 문헌 절차에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 화합물 I-A'은 표준 절차에 따라 하나 이상의 단계에서 I-B'으로 전환된다. 화합물 I-B'은 염기성 조건, 예를 들어 TEA/DCM 하에서 TosCl로 처리된다. 이어서, Boc 보호기를 예를 들어 TFA에 의한 처리와 같이 표준 조건을 사용하여 제거함으로써 I-C'을 만든다. 화합물 I-C'을 수성 2-프로판올 중의 K2CO3와 같은 염기로 처리하여 I-D'을 수득한다. 화합물 I-D'은 하나 이상의 단계에서, 예를 들어 케톤 또는 알데하이드에 의한 환원성 알킬화, 또는 알킬 할라이드에 의한 알킬화를 통해 I-E'으로 전환될 수 있다. 임의로, 추가의 유기적 변환에 의해 R5, R6, R7 및 R8을 본원에 제공된 R5, R6, R7 및 R8의 적합한 실시양태로 전환할 수 있다.
[반응식 Ia]
Figure pct00032
본원에 제공된 화합물 제조를 위한 특정의 반응식을 하기에 나타내었다. 상세한 반응 조건을 하기 본원에 제공된 다양한 특정 실시예들에 대해 제공하였다. 적합한 시약, 보호기, 조건, 출발 물질 또는 반응 순서를 사용하여 본원에 제공된 다른 실시양태의 제조에 적합하도록 하기 반응식들을 변형시킬 수 있음을 당해 분야 숙련자는 이해할 수 있을 것이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIb의 화합물을 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 1,4-다이클로로-2-나이트로벤젠(I-1)을 n-부탄올 중의 2-아미노에탄올로 처리하여 2-(4-클로로-2-나이트로페닐아미노)에탄올(I-2)을 수득한다. I-2를 예를 들어40% 에탄올 중의 Na2SO4로 환원시켜 상응하는 아닐린 I-3을 제공한다. I-3을 3-아미노프로파노산과 커플링하고 예를 들어 6N HCl 중의 산 조건 하에서 환형화하여 벤즈이미다졸 I-4를 수득한다. I-4 중의 아미노 기를 예를 들어 Boc 보호기로 보호하고, 이어서 알코올을 예를 들어 Et3N 및 DCM 중의 TosCl로 처리하여 상응하는 토실레이트로 전환함으로써 I-6을 수득한다. I-6 중의 Boc 보호기를 예를 들어 TFA로 제거하여 I-7을 수득한다. I-7을 예를 들어 20% 수성 2-프로판올 중의 K2CO3와 같은 염기로 처리하여 I-8을 제조한다. I-8을 하나 이상의 단계에서 예를 들어 케톤 또는 알데하이드에 의한 환원성 알킬화, 또는 알킬 할라이드에 의한 알킬화를 통해 IIIb-A로 전환한다. IIIb-A를 적합한 RAr을 사용하여 하나 이상의 반응을 통해 다른 IIIb로 전환할 수 있다. I-8 중의 클로라이드를 또한 공지의 반응을 통해 다른 적합한 RAr로 전환하고 예를 들어 알킬화를 통해 적합한 IIIb로 추가로 전환할 수도 있다. III-A를 IIIb로 전환하는 반응 및 조건의 구체적인 예를 하기 본원에 제공하였다.
[반응식 2]
Figure pct00033
또한, 화학식 IIIb의 화합물을 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 4-브로모-1-플루오로-2-나이트로벤젠(I-9)을 n-부탄올 중의 2-아미노에탄올로 처리하여 2-(4-브로모-2-나이트로페닐아미노)에탄올(I-10)을 수득한다. I-10을 예를 들어 하이드라진/라니 니켈로 환원시켜 상응하는 아닐린 I-11을 제공한다. I-11을 3-(3급-부톡시카본일아미노)프로파노산과 커플링시켜 아마이드 I-12를 수득한다. I-12를 예를 들어 HOAc와 같은 산으로 처리하고 환형화시켜 벤즈이미다졸 I-13을 수득한다. I-13 중의 알코올을 예를 들어 Et3N 및 DCM 중의 TosCl로 처리하여 상응하는 토실레이트로 전환함으로써 I-14를 수득한다. I-14 중의 Boc 보호기를 예를 들어 TFA로 제거하여 I-15를 수득한다. I-15를 예를 들어 20% 수성 2-프로판올 중의 K2CO3와 같은 염기로 처리하여 I-16을 제조한다. I-16을 하나 이상의 단계에서 예를 들어 케톤 또는 알데하이드에 의한 환원성 알킬화, 또는 알킬 할라이드에 의한 알킬화를 통해 IIIb-B로 전환한다. IIIb-B를 적합한 RAr을 사용하여 하나 이상의 반응을 통해 다른 IIIb로 전환할 수 있다. I-16 중의 브로마이드를 또한 공지의 반응을 통해 다른 적합한 RAr로 전환하고 예를 들어 알킬화를 통해 적합한 IIIb로 추가로 전환할 수도 있다. III-B를 IIIb로 전환하는 반응 및 조건의 구체적인 예를 하기 본원에 제공하였다.
[반응식 3]
Figure pct00034
하나의 실시양태에서, 화학식 IIIa의 화합물을 하기 반응식 4에 따라 제조할 수 있다. 4-브로모-2-플루오로-1-나이트로벤젠(I-19)을 n-부탄올 중의 2-아미노에탄올로 처리하여 I-20을 수득한다. I-20을 예를 들어 하이드라진/라니 니켈로 환원시켜 상응하는 아닐린 I-21을 제공한다. I-21을 3-(3급-부톡시카본일아미노)-프로파노산과 커플링시켜 아마이드 I-22를 수득한다. I-12를 예를 들어 HOAc와 같은 산으로 처리하고 환형화시켜 벤즈이미다졸 I-23을 수득한다. I-23 중의 알코올을 예를 들어 Et3N 및 DCM 중의 TosCl로 처리하여 상응하는 토실레이트로 전환함으로써 I-24를 수득한다. I-24 중의 Boc 보호기를 예를 들어 TFA로 제거하여 I-25를 수득한다. I-25를 예를 들어 20% 수성 2-프로판올 중의 K2CO3와 같은 염기로 처리하여 I-26을 제조한다. I-26을 하나 이상의 단계에서 예를 들어 케톤 또는 알데하이드에 의한 환원성 알킬화, 또는 알킬 할라이드에 의한 알킬화를 통해 IIIa-A로 전환한다. IIIa-A를 적합한 RAr을 사용하여 하나 이상의 반응을 통해 다른 IIIa로 전환할 수 있다. I-26 중의 브로마이드를 또한 공지의 반응을 통해 다른 적합한 RAr로 전환하고 예를 들어 알킬화를 통해 적합한 IIIa로 추가로 전환할 수도 있다. IIIa-A를 IIIa로 전환하는 반응 및 조건의 구체적인 예를 하기 본원에 제공하였다.
[반응식 4]
Figure pct00035
하나의 실시양태에서, 화학식 V의 화합물을 하기 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. Boc 모노-보호된 하이드라진(I-86)을 CbzCl로 처리하여 I-87을 수득한다. I-87을 1,3-다이브로모프로판으로 처리하여 I-88을 수득하고, 이의 Boc 보호기를 TFA로 처리하여 제거함으로써 I-89를 수득한다. I-89를 3-클로로프로판오일 클로라이드로 처리하여 I-90을 제공하고, 이의 Cbz 보호기를 촉매적 수소화에 의해 제거함으로써 2환 I-91을 수득한다. I-91을 예를 들어 라니 니켈로 환원시켜 상응하는 락탐 I-92를 제공한다. I-92를 하나 이상의 단계에서 예를 들어 케톤 또는 알데하이드에 의한 환원성 알킬화, 또는 알킬 할라이드에 의한 알킬화를 통해 화합물 V-A로 전환한다. V-A를 촉매적 팔라듐을 사용하여 1-브로모-4-클로로-2-나이트로벤젠과 커플링시켜 화합물 V-B를 제공하고, 이를 아세트산 중의 과잉 철 원소로 처리하여 상응하는 아닐린으로 환원하고, 이 아닐린 중간체를 동일 반응계 내에서 환형화시켜 화합물 V-C를 제공한다. V-C를 적합한 RAr을 사용하여 하나 이상의 반응을 통해 다른 V로 전환할 수 있다. V-C 중의 클로라이드를 또한 공지의 반응을 통해 다른 적합한 RAr로 전환하고 예를 들어 알킬화를 통해 적합한 V로 추가로 전환할 수도 있다. V-C를 V로 전환하는 반응 및 조건의 구체적인 예를 하기 본원에 제공하였다.
[반응식 5]
Figure pct00036
화학식 VII의 화합물을 하기 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 5-브로모피리딘-2-올(I-99)을 예를 들어 농축 H2SO4 및 HNO3로 질산화하여 I-100을 수득한다. I-100을 예를 들어 POCl3로 염화시켜 I-101을 제공한다. I-101을 2-아미노-에탄올로 처리하여 I-102를 수득한다. I-102를 예를 들어 하이드라진/라니 니켈로 환원시켜 상응하는 아닐린 I-103을 제공한다. I-103을 두 단계를 통해 3-(3급-부톡시카본일아미노)-프로파노산과 커플링시켜 아마이드 I-105를 수득한다. I-105를 예를 들어 HOAc와 같은 산으로 처리하고 환형화시켜 벤즈이미다졸 I-106을 수득한다. I-106 중의 에스터를 예를 들어 LiOH와 같은 염기로 가수분해하여 알코올 I-107을 제조한다. I-107 중의 알코올을 예를 들어 Et3N 및 DCM 중의 TosCl로 처리하여 상응하는 토실레이트로 전환함으로써 I-108을 수득한다. I-108 중의 Boc 보호기를 예를 들어 TFA로 제거하여 I-109를 수득한다. I-109를 예를 들어 수성 2-프로판올 중의 K2CO3와 같은 염기로 처리하여 I-110을 제조한다. I-110을 하나 이상의 단계에서 예를 들어 케톤 또는 알데하이드에 의한 환원성 알킬화, 또는 알킬 할라이드에 의한 알킬화를 통해 VII-A로 전환한다. VII-A를 적합한 RAr을 사용하여 하나 이상의 반응을 통해 다른 VII로 전환할 수 있다. I-110 중의 브로마이드를 또한 공지의 반응을 통해 다른 적합한 RAr로 전환하고 예를 들어 알킬화를 통해 적합한 VII로 추가로 전환할 수도 있다. VII-A를 VII로 전환하는 반응 및 조건의 구체적인 예를 하기 본원에 제공하였다.
[반응식 6]
Figure pct00037
D. 치료, 예방 및/또는 관리 방법
1. 히스타민 수용체에 결합
다양한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물을 예를 들어 히스타민 H3 수용체와 같은 히스타민 수용체에 결합시키는 방법이 본원에 제공된다. 이 방법은 히스타민 수용체를 본원에 제공된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
다른 실시양태에서는, 히스타민 수용체 리간드가 예를 들어 히스타민 H3 수용체와 같은 히스타민 수용체에 결합하는 것을 억제시키는 방법이 본원에 제공된다. 이 방법은 히스타민 수용체를 본원에 제공된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 히스타민 수용체 리간드는 내인성 리간드이다. 또 다른 실시양태에서, 리간드는 히스타민 수용체에 결합 친화도를 갖는 것으로 알려진 약물 분자 또는 또 다른 작은 분자이다. 또 다른 실시양태에서, 히스타민 수용체 리간드는 히스타민 수용체에 결합하는 것으로 알려진 방사성 표지된 화합물이다. 또 다른 실시양태에서, 리간드는 히스타민 수용체의 작용제, 부분 작용제, 길항제 또는 역 작용제이다.
하나의 실시양태에서, 리간드 결합의 억제는 예를 들어 본원에 기술된 것과 같은 생체외 결합 분석을 사용하여 평가된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 비히클에 비해 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 그 초과만큼 평균 결합을 억제한다. 하나의 실시양태에서, 평균 결합의 억제는 투여량에 의존한다.
2. 히스타민 수용체 활성의 억제
다양한 실시양태에서, 예를 들어 히스타민 H3 수용체와 같은 히스타민 수용체의 활성을 조절(예컨대, 억제 또는 증진)하는 방법이 본원에 제공된다. 이 방법은 예를 들어 히스타민 H3 수용체와 같은 히스타민 수용체를 본원에 제공된 화합물과 생체내 또는 생체외에서 접촉시키는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 예를 들어 히스타민 H3 수용체와 같은 히스타민 수용체는 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 개체에게 투여함으로써 본원에 제공된 화합물과 접촉된다. 개체는 인간일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 히스타민 수용체는 히스타민 H3 수용체이다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 예를 들어 히스타민 H3 수용체와 같은 히스타민 수용체의 활성을 억제 또는 감소한다. 히스타민 수용체 활성의 억제는 당해 분야에 공지된 분석법을 사용하여 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 히스타민 수용체의 활성은 본원에 제공된 화합물과의 접촉 없이 수득되는 활성에 비해 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 그 초과만큼 억제 또는 감소한다. 하나의 실시양태에서, 수용체 활성의 억제 또는 감소는 투여량 의존적이다. 예시적인 분석 방법은 생체외 기능적 분석을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 하나의 실시양태에서, 기능적 분석은 목적하는 히스타민 수용체에 적합한 세포주 발현을 이용한다. 다른 실시양태에서, 기능적 분석은 적절한 유기체의 뇌 조직으로부터 단리된 시냅토좀을 이용한다. 다른 실시양태에서, 히스타민 수용체 활성의 억제는 예를 들어 적합한 막 제조를 이용하는, 당해 분야에 공지된 수용체 결합 실험을 사용하여 평가될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 분석은 시험 개체(예컨대, 랫트)를 본원에 제공된 화합물뿐만 아니라 참조 화합물에 의한 처리 후, 뇌 조직의 단리 및 수용체 점유율의 생체외 분석을 포함한다.
특정 실시양태에서, 개체에게 본원에 제공된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 개체(예컨대, 인간)에서의 히스타민 수용체, 예컨대 H3 수용체의 활성을 억제 또는 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 히스타민 수용체의 활성은 본원에 기술된 분석법을 사용하여 측정하였을 때 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 그 초과만큼 억제 또는 감소시킨다.
하나의 실시양태에서, 히스타민 수용체 리간드에 의해 히스타민 수용체, 예컨대 히스타민 H3 수용체의 활성을 억제 또는 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 하나의 실시양태에서, 이 방법은 히스타민 수용체를 히스타민 수용체의 길항제 또는 역 작용제와 접촉시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 히스타민 수용체의 길항제 또는 역 작용제는 본원에 제공된 화합물이다.
3. 히스타민 방출의 조절
일부 실시양태에서, 히스타민 수용체를 억제하여 세포에 의한 히스타민 방출을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 이 방법은 세포를 본원에 제공된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 세포는 뉴런 또는 신경교세포와 같은 뇌세포이다. 하나의 실시양태에서, 히스타민 방출은 생체내에서 일어난다. 그러므로, 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 유효량을 개체(예컨대, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 히스타민 방출 수준을 증가시키는 방법이 본원에 제공된다. 유기체에서, 히스타민 방출은 예를 들어 시냅스에서 일어날 수 있다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 신경 세포는 포유류의 시냅스와 접촉되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 히스타민 방출은 생체외에서 일어난다. 일부 실시양태에서, 상기 세포는 뇌세포, 예컨대 신경 세포 또는 히스타민 수용체, 예컨대 히스타민 H3 수용체를 발현하는 세포 유형일 수 있다.
히스타민 방출의 자극은, 예를 들면 적절히 표지된 히스타민 수용체 리간드와 함께 특정 유형의 히스타민 수용체, 예컨대 히스타민 H3 수용체를 발현하는 세포 유형을 사용하여 다양한 생체외 기능적 분석을 수행함으로써 나타날 수 있다. 일부 실시양태에서, 히스타민 수용체의 억제는 길항제 또는 역 작용제(예컨대, 본원에 제공된 화합물)가 예를 들어 본원에 기술된 것과 같은 기능적 히스타민 수용체 분석에서 약 0.1 nM 내지 약 10 μM, 약 1 nM 내지 약 1 μM, 약 1 nM 내지 약 500 nM, 및 약 1 nM 내지 약 100 nM의 IC50을 가질 때 나타난다.
4. H3 수용체 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리
하나의 실시양태에서, 히스타민 H3 수용체와 관련된 장애, 예컨대 본원에 제공된 신경학적 장애의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 본원에 제공된다. 하나의 실시양태에서, 히스타민 H3 수용체와 관련된 장애, 예컨대 신경학적 장애의 치료, 예방 및/또는 관리를 위한 약제의 제조에서 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 하나의 실시양태에서, 히스타민 H3 수용체와 관련된 장애, 예컨대 본원에 제공된 신경학적 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용하기 위한 화합물 및 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 히스타민 H3 수용체와 관련된 장애, 예컨대 본원에 제공된 신경학적 장애의 치료, 예방 및/또는 관리 방법이 본원에 제공된다. 특정 이론에 의한 제한 없이, 이러한 치료, 예방 및/또는 관리는 히스타민 H3 수용체의 활성을 억제 또는 감소시킴으로써 행해진다. 히스타민 H3 수용체는 넓은 범위의 치료학적 적응증을 나타내는 히스타민, 아세틸콜린, 노르에피네프린 및 도파민을 비롯한 이들에 국한되지 않는 신경전달물질의 방출을 조절한다. 예를 들면, 문헌[Haas et al., Physio. Rev. 88: 1183-241 (2008)]; [Brown et al, Prog. Neurobio. 63: 637-72 (2001)]; [Esbenshade et al., MoI. Interven. 6(2): 77-88 (2006)]; [Esbenshade et al., British J. Pharmacol. 154(6): 1166-81 (2008)]; 및 [Sander et al., Bio. Pharm. Bull. 21: 2163-81 (2008)] 참조.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 본원에 제공된 화합물 또는 조성물의 치료학적 또는 예방적 유효량을 개체(예컨대, 인간)에게 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 개체는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 히스타민 수용체의 활성을 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 히스타민 H3 수용체의 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 히스타민 H3 수용체의 역 작용제이다. 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 히스타민 H3 수용체의 길항제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 다른 CNS-관련 표적물에 비해 히스타민 H3 수용체에 대해 선택적이다. 하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 설치류와 같은 동물 및 인간에서 고도로 뇌 침투성이다. 일부 실시양태에서, 히수타민 수용체 활성의 억제는 본원에 기술된 기능적 분석에 의해 평가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 효과적인 농도는 10 nM 미만, 100 nM 미만, 1 μM 미만, 10 μM 미만, 100 μM 미만, 또는 1 mM 미만이다. 다른 실시양태에서, 화합물의 활성은 본원에 기술된 다양한 당해 분야에 인식되어 있는 동물 모델에서 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 주간 과다 수면과 관련된 장애, 예컨대 기면증, 파킨슨병, 다발성 경화증, 교대 근무자, 시차증, 다른 약제의 부작용의 완화 등을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들면, 특정 이론에 의한 제한 없이, 역 작용제의 H3 길항제는 각성 효과를 가질 수 있다. 예를 들면, 문헌[Lin et al., Br. Res. 523: 325-30 (1990)]; [Barbier et al, Br. J. Pharm. 143: 649-61 (2004)]; 및 [Lin et al., Neurobiol. Dis. 30(1): 74-83 (2008)] 참조.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 불면증과 같은 수면 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들면, 특정 이론에 의한 제한 없이, H3 길항제 또는 역 작용제는 각성을 개선하고 개선된 수면 패턴을 유발하므로, 따라서 H3 길항제 또는 역 작용제는 불면증을 치료하는 데 유용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 약물 남용을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들면, 특정 이론에 의한 제한 없이, H3 길항제는 랫트에서의 메타암페타민 자가-투여를 변경할 수 있으므로, 따라서 H3 길항제는 중독성 약물에 대한 갈구를 완화시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌[Munzar et al, Neuropsychopharmacology 29:705-17 (2004)] 참조.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 인지 손상, 학습력 손상, 기억력 손상 및/또는 주의력, 각성 및/또는 응답 시간의 손상과 관련된 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열증, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 등을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들면, 특정 이론에 의한 제한 없이, H3 길항제 또는 역 작용제는 수동 회피, 새로운 물체 인식, 사회 인지 및 주의-설정 이동과 같은 친-인지 효과를 가질 수 있다. 예를 들면, 문헌[Medhurst et al., JPET 321 : 1032-45 (2007)]; [Medhurst et al, Biochem. Pharmcol. 73: 1 182-94 (2007)]; [Fox et al., JPET 313: 176-190 (2005)]; [Fox et al., JPET 305: 897-908 (2003)] 참조. 또한, 특정 이론에 의한 제한 없이, H3 수용체 길항제 또는 역 작용제는 사회 기억을 개선하고, 환경 획득을 증가시키고, 스코폴아민-유발된 결핍을 역전시킬 수 있다. H3 길항제 또는 역 작용제는 또한 수동 회피 기억력 테스트에서 스코폴아민-유발된 결핍을 역전시킬 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 정신병 관련 장애, 정신분열증, ADHD 및/또는 기분 장애 예컨대 우울 및/또는 걱정을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들면, 특정 이론에 의한 제한 없이, H3 길항제 또는 역 작용제는 자극-전 억제(PPI) 시험에서 나타나는 DBA/2 마우스의 관문 결핍을 개선하고 메타암페타민-유발된 과잉운동 활성을 역전시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌[Fox et al, JPET 313:176-190 (2005)] 참조. 특정 이론에 의한 제한 없이, H3 길항제 또는 역 작용제는 1) 암페타민-유발된 과잉-운동 활성을 역전시키고(예컨대, 문헌[Clapham et al, Eur. J. Pharmacol. 259: 107-14 (1994)] 참조), 2) 항정신병 치료제로 유용하고 아껴 사용될 수 있고(예컨대, 문헌[Zhang et al., Br. Res. 1045: 142-49 (2005)] 참조), 3) 주의력을 개선하고 자극을 조절하며(예컨대, 문헌[Day et al., Biochem. Pharmacol. 73: 1123-34 (2007)] 참조), 4) ADHD에서의 학습 매개변수를 개선하고(예컨대, 문헌[Fox et al., JPET 313:176-90 (2005)]; [Fox et al, JPET 305: 897-908 (2003)]; [Fox et al, Behav. Br. Res. 131: 151-61 (2002)]; [Komater et al, Psychopharm. 167: 363-72 (2003)]; [Esbenshade et al, Biochem. Pharmacol. 68: 933-45 (2004)] 참조), 5) 학습 능력을 증진시키고 행동 시험에서의 걱정을 감소시키고(문헌 [Rizk et al, Eur. J. Neurosci. 19: 1992-96 (2004)] 참조), 6) 항-우울 효과를 갖는다(예컨대, 문헌[Perez-Garcia et al, Psychopharm. 142(2): 215-20 (1999)] 참조).
또 다른 실시양태에서, 일반적으로 다른 부류의 정신-자극제와 관련하여 남용 가능성이 적을 수 있는 정신-자극제로서 본원에 제공된 화합물의 사용 방법이 본원에 제공된다. 특정 이론에 의한 제한 없이, H3 길항제 또는 역 작용제는 전두엽 피질 영역에서 히스타민, 도파민, 노르에피네프린 및 아세틸콜린의 수준을 증가시키며, 이는 동물 모델에서 나타나는 친-인지 효과 및 각성 효과와 일치한다. 예를 들면, H3 길항제 또는 역 작용제는 전두엽에서는 도파민을 증가시킬 수 있지만, 선조체에서는 그렇지 않다. H3 길항제 또는 역 작용제는 증가된 운동 활성 또는 다른 정신-자극과 관련된 민감성을 유발하지 않을 수 있다. 예를 들면, 문헌[Komater et al, Psychopharm. 167: 363-72 (2003)] 참조.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 경련(예컨대, 간질), 발작, 현기증 및 통증과 같은 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들면, 특정 이론에 의한 제한 없이, H3 길항제 또는 역 작용제는 펜틸렌테트라졸(PTZ) 및 전기-유발 발작으로부터 보호할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Vohora et al., Life Sci. 22: 297-301 (2000)]; [Vohora et al, Pharmacol. Biochem. Behav. 68(4): 735-41 (2001)]; [Zhang et al, Eur. J. Pharmacol. 15(581): 169-75 (2003)] 참조. H3 길항제 또는 역 작용제는 인간의 발작 역치를 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌[WO 2006/084833] 참조. H3 길항제 또는 역 작용제는 속귀 형성에서 구심 뉴런으로부터의 방전을 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌[Chavez et al, Brain Res. 1064(1-2): 1-9 (2005)] 참조. 또한, H3 수용체는 인간의 척수 배각의 뉴런에 그리고 유해수용성 정보의 전달에 중요한 영역에 편재되어 있으며, 임상전 통증 모델에서 효능이 있다. 따라서, 특정 이론에 의한 제한 없이, H3 길항제 또는 역 작용제는 신경병성 통증에 대한 역치를 증가시키는데, 이는 만성 압축 손상(CCI) 모델, 헤르페스 바이러스에 의해 유도된 모델 및 캡사이신에 의해 유도된 이질통 모델에서 나타났다. 예를 들면, 문헌[Medhurst et al, Pain 138: 61-69 (2008)]; [Medhurst et al, Biochem. Pharmacol 73: 1182-94 (2007)] 참조. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 이의 진통제 효과가 통증 및 많은 신경병성 통증 장애를 수반하는 민감성을 포함하는 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 포만감, 위장 활동, 과민성 장 증후군(IBS), 만성 변비(CC) 및/또는 대사 장애와 관련된 장애 예컨대 당뇨 및 비만을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 다른 실시양태에서는, 본원에 제공된 화합물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 다른 치료제와 관련된 체중 증가를 완화하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들면, 특정 이론에 의한 제한 없이, H3 수용체는 포만감에 어떤 역할을 한다. 예를 들면, 문헌[Masaki et al, Curr. Diabetes Rev. 3: 212-16 (2007)]; [Ishizuka et al, Behav. Br. Res. 188: 250-54 (2008)] 참조. H3 길항제 또는 역 작용제는 음식물 흡수를 감소시키고, 체중 증가를 감소시키고, 혈장 트라이글리세라이드 수준을 감소시키고, 에너지 소비를 조절하고, 체중 및 체지방을 감소시키고, 인슐린 내성을 정상화시킬 수 있다. 예를 들면, 문헌[Malmlof et al, Obesity 14: 2154-62 (2006)]; [Hancock et al, Eur J. Pharm. 487: 183-97 (2004)] 참조. H3 길항제 또는 역 작용제는 또한 올란제핀에 의해 유도된 포만감 감소를 차단할 수 있다. 예를 들면, 문헌[WO 2006/084833] 참조.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 장관계 및/또는 외분비 췌장계의 장애, 예를 들어 산 분비, 소화 및 소화관 운동성 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들면, 문헌[Breunig et al, J. Physiol. 583(2): 731-42 (2007)]; [Singh et al, Inflamm. Res. 46: 159-65 (1997)]; [Bertaccini et al, Dig. Dis. ScL 40: 2052-63 (1995)] 참조.
또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 운동 장애, 예컨대 파킨슨병, 하지 불안 증후군(RLS), 헌팅턴 병을 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 본원에 제공된다. 예를 들면, 특정 이론에 의한 제한 없이, H3 수용체의 증가된 발현은 파킨슨병에 걸린 개체의 사후 뇌에서 발견되었다. 예를 들면, 문헌[Anichtchik et al., Neurobiol. Dis. 8: 707-16 (2001)]; [Anichtchik et al, Eur. J. Pharm. 12: 3823-32 (2000)] 참조. 또한, 뇌에서 히스타민을 대사시키는 1차 효소에서의 다형성(Thr105Ile 다형성)이 상기 효소 활성의 기능적 변경을 초래한다고 보고되어 있다. 이러한 다형성은 파킨슨병 및 본태성 진전과 같은 운동 장애와 관련이 있다. 예를 들면, 문헌[Preuss et al, JPET 53: 708-17 (1998)]; [Agundez et al, Neuromol. Med. 10(1): 10-16 (2008)]; [Ledesma et al, Neuromol. Med. 10(4): 356-61 (2008)] 참조. 따라서, H3 길항제 또는 역 작용제는 파킨슨병의 치료에 유용할 수 있다. 예를 들면, 문헌[Gomez-Ramirez et al, Mov. Disord. 21: 839-46 (2006)] 참조.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 모델에서 활성이므로, 이를 사용하여 화합물의 활성을 측정하고 신경학적 장애의 치료 효능을 평가할 수 있다. 예를 들면, 모델이 우울증(예컨대, 평균 운동장애)에 걸린 경우, 상기 화합물은 이것이 시험 개체의 평균 운동장애가 비히클과 비교하였을 때 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 그 초과만큼 억제되는 경우에 활성이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 처리된 동물과 비히클 투여된 동물 간의 측정된 종점에서 유사한 불일치가 생긴다.
다른 실시양태에서, 본원에 기술된 치료적 효과에 영향을 미치는 방법이 본원에 제공된다. 이 방법은 본원에 제공된 화합물 또는 조성물의 치료학적 유효량을 개체(예컨대, 포유류)에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 치료적 효과는, 예를 들면 동물 질환 모델을 포함하는 당해 분야에 공지된 및 본원에 기술된 임의의 모델 시스템을 사용하여 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 신경학적 장애는 우울(예컨대, 주요 우울 장애, 쌍극성 장애, 단극성 장애, 기분 부전증 및 계절성 정서 장애); 인지 결손; 섬유근육통; 통증(예컨대, 신경병성 통증); 정신과적 병태에 의해 생긴 수면 장애를 비롯한 수면 관련 장애(예컨대, 수면 무호흡증, 불면증, 기면증, 탈력발작); 만성 피로 증후군; 주의력 결핍 장애(ADD); 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD); 하지 불안 증후군; 정신분열증; 불안(예컨대, 범 불안 장애, 사회적 불안 장애, 공황 장애); 강박 장애; 외상후 스트레스 장애; 계절성 정서 장애(SAD); 월경전 불쾌 장애; 폐경기 혈관운동 증상(예컨대, 안면홍조 및 야간 발한작용); 퇴행성 신경 질환(예컨대, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축성 측삭경화증); 조울증; 기분 부전증; 순환성 장애; 비만; 또는 약물 남용 또는 의존성(예컨대, 코카인 중독, 니코틴 중독)이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 인지 결손 및 우울과 같은 동반 질환인 둘 이상의 병태/장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 데 유용하다.
신경학적 장애는 비-제한적으로 노인성 치매, 알츠하이머형 치매, 인지, 기억 손상, 기억상실증/건망증, 뇌전증, 의식 장애, 혼수 상태, 주의력 저하, 언어 장애, 레녹스(Lennox) 증후군, 자폐증 및 과운동 증후군을 포함한다.
신경병성 통증은 비-제한적으로 대상포진 후 신경통, 복합 부위 통증 증후군/작열통 또는 신경 손상, 환지통, 수근관 증후군 및 말초 신경병증(예컨대, 당뇨성 신경병증 또는 만성 알코올 사용에서 오는 신경병증)을 포함한다.
본원에 제공된 방법, 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 치료, 예방 및/또는 관리될 수 있는 다른 예시적인 질환 및 병태는 비-제한적으로 비만; 편두통; 요실금, 예컨대 불수의적 요실, 요 점적 또는 누출, 복압성 요실금(SUI), 급박성 요실금, 요 노력성 요실금, 반사성 요실금, 수동적 요실금 및 일류성 요실금; 및 남성 또는 여성의 성기능장애, 예컨대 신경 및/또는 생리학적 요인에 의한 성기능장애, 발기부전, 조루증, 질 건조, 성적 흥분의 부족, 오르가슴 도달 불능, 및 성심리학적 기능장애, 예컨대 금욕, 억제된 성적 흥분, 억제된 여성 오르가슴, 억제된 남성 오르가슴, 기능성 성교통증, 기능성 질수축증 및 비전형적인 성심리학적 기능장애를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 신경학적 장애는 주간 과다 수면이다. 또 다른 실시양태에서, 신경학적 장애는 인지 손상이다. 또 다른 실시양태에서, 신경학적 장애는 기분 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 신경학적 장애는 운동 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 신경학적 장애는 정신분열증이다. 또 다른 실시양태에서, 신경학적 장애는 주의력 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 신경학적 장애는 불안증이다. 또 다른 실시양태에서, 신경학적 장애는 발작이다. 또 다른 실시양태에서, 신경학적 장애는 간질이다. 또 다른 실시양태에서, 신경학적 장애는 현기증이다. 또 다른 실시양태에서, 신경학적 장애는 통증이다. 또 다른 실시양태에서, 신경학적 장애는 신경병성 통증이다. 또 다른 실시양태에서, 신경병성 통증은 당뇨성 신경병이다. 또 다른 실시양태에서, 신경학적 장애는 수면 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 신경학적 장애는 불면증이다. 또 다른 실시양태에서, 신경학적 장애는 약물 남용이다.
하나의 실시양태에서, 신경학적 장애는 퇴행성 신경 질환이다. 하나의 실시양태에서, 퇴행성 신경 질환은 파킨슨병이다. 또 다른 실시양태에서, 퇴행성 신경 질환은 알츠하이머병이다.
하나의 실시양태에서, 장애는 비만이고, 환자에게 공급되는 치료학적 유효량은 환자가 만족을 느끼기에 충분하다. 또 다른 실시양태에서, 장애는 당뇨이다. 또 다른 실시양태에서, 장애는 대사성 질환이다. 또 다른 실시양태에서, 장애는 내장계에 영향을 주는 질환이다.
하나의 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 상기 화합물에 대한 중독을 일으키지 않으면서 중추신경학적 장애를 치료, 예방 및/또는 관리한다.
임의의 적합한 투여 경로를 이용하여 환자에게 치료학적 또는 예방적 유효량의 활성 성분이 제공될 수 있다. 예를 들면, 경구, 점막(예컨대, 비강, 설하, 구강, 직장, 질), 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내), 경피 및 피하 경로를 이용할 수 있다. 예시적인 투여 경로는 경구, 경피성 점막을 포함한다. 이와 같은 경로에 적합한 제형은 비-제한적으로 경피 패취형, 점안형, 스프레이 및 에어로졸을 포함한다. 경피성 조성물은 또한 크림, 로션 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있으며, 이는 피부에 적용하기에 적합한 접착제에 포함되거나 또는 매트릭스 또는 저장형의 경피 패취에 포함될 수 있는데, 이러한 유형은 그 목적상 당해 분야에 통상적이다. 예시적인 경피성 제형은 "저장형" 또는 "매트릭스형" 패취이고, 이는 피부에 적용되고 특정 시간 동안 마모되어 활성 성분의 목적 양이 침투된다. 패취는, 환자에게 일정량의 활성 성분 투여를 제공할 필요가 있는 경우에 교체될 수 있다.
본원에 기재된 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하기 위해 환자에게 투여되는 양은 사용되는 특정 화합물, 또는 이의 에스터, 염 또는 아마이드의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물의 분비 또는 대사 속도, 치료기간, 사용되는 특정 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 일반 건강 및 치료 환자의 이전 병력, 및 의료 분야에 널리 공지되어 있는 유사 인자들을 비롯한 여러 인자에 따라 다를 것이다.
당해 분야 숙련된 의사 또는 수의사는 필요한 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 의사 또는 수의사는 필요한 수준보다 낮은 수준으로 사용되는 화합물의 투여를 개시하여 목적한 치료 효과를 달성하거나 또는 목적한 효과를 달성할 때까지 용량을 점차 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본원에 제공된 화합물의 적절한 1일 투여량은 치료 또는 예방적 효과를 갖기에 효과적인 최소 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이와 같은 효과적인 투여량은 일반적으로 상기 기술된 인자들에 따라 다를 것이다. 일반적으로, 환자를 위한 본원에 제공된 화합물의 경구, 정맥내, 뇌실내 및 피하 투여량은 1일 약 0.005 내지 약 5 mg/kg/체중 범위일 것이다. 하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투여량은 약 10 내지 약 300 mg/일 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투여량은 약 20 내지 약 250 mg/일 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투여량은 약 100 내지 약 300 mg/일 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투여량은 약 10 내지 약 100 mg/일 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투여량은 약 25 내지 약 50 mg/일 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물의 경구 투여량은 약 50 내지 약 200 mg/일 범위일 것이다. 상기 기재된 각각의 투여 범위는 단일 또는 다중 단위 투여 제형으로서 제형화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하기 위해 하나 이상의 제 2 활성제와 조합되어 사용될 수 있다.
5. 약학 조성물 및 제형
약학 조성물은 개별적인 단일 단위 제형의 제제로 사용될 수 있다. 본원에 제공된 약학 조성물 및 제형은 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물을 포함한다. 약학 조성물 및 제형은 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 제공된 약학 조성물 및 제형은 또한 하나 이상의 부가적 활성 성분을 포함할 수 있다. 또한, 선택적인 제2의 또는 부가적인 활성 성분의 예는 본원에 개시되어 있다.
본원에 제공된 단일 단위 제형은 환자에게 경구, 점막(예컨대, 비강, 설하, 질, 구강 또는 직장), 비경구(예컨대, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 국소(예컨대, 점안제 또는 다른 안과 제제), 경피 또는 피부통과 투여에 적합하다. 제형의 예는 정제; 당의정; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카세; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 분말; 에어로졸(예컨대, 비강 스프레이 또는 흡입제); 젤; 현탁액(예컨대, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 비롯한, 환자에 대한 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 제형; 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 제형; 국소 투여에 적합한 점안제 또는 다른 안과 제제; 및 환자에 대한 비경구 투여에 적합한 액체 제형을 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고형제(예컨대, 결정질 또는 무정형 고형제)를 포함되나, 이들에 국한되지 않는다.
제형의 조성, 형상 및 유형은 전형적으로 그의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 질환의 급성 치료에 사용되는 제형은 이것에 포함되는 하나 이상의 활성 성분을, 동일한 질환의 만성 치료에 사용되는 제형보다 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 제형은 이것에 포함되는 하나 이상의 활성 성분을, 동일한 질환을 치료하기 위해 사용되는 경구 제형보다 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 특정 제형을 사용하는 상기 및 다른 방식은 당해 분야 숙련자에게 쉽게 명백할 것이다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)] 참조.
하나의 실시양태에서, 약학 조성물 및 제형은 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야 숙련자에게 널리 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비-제한적 예는 본원에 제공된다. 특정 부형제가 약학 조성물 또는 제형으로 혼입되기에 적합한지의 여부는, 제형이 환자에게 투여되는 방식을 비롯한 이에 국한되지 않는 당해 분야에 널리 공지된 여러 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 경구 제형, 예컨대 정제는 비경구 제형에 사용하는 데 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 제형 내의 특정 활성 성분에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 락토스와 같은 일부 부형제에 의해서 또는 물에 노출되었을 때 가속화될 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 활성 성분이 특히 이와 같이 가속 분해되기 쉽다. 따라서, 본 발명은 락토스, 기타 단당류 또는 이당류를 (존재하는 경우) 거의 함유하지 않는 약학 조성물 및 제형을 제공한다. 본원에 사용된 "무-락토스"란 용어는 (존재하는 경우) 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 양의 락토스임을 의미한다.
무-락토스 조성물은, 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 예를 들어 문헌[U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 열거되어 있는 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 무-락토스 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 약학적으로 상용가능하고 약학적으로 허용가능한 양으로 포함한다. 하나의 실시양태에서, 무-락토스 제형은 활성 성분, 미세결정질 셀룰로오스, 예비-젤라틴화된 전분 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
본 발명은 또한 활성 성분을 포함하는 무수 약학 조성물 및 제형을 제공하는데, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문이다. 예를 들어, 약학 분야에서는 시간에 따른 제형의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특징을 측정하기 위한 장기 저장 시뮬레이션 수단으로서 수분 첨가(예를 들어, 5％)가 널리 허용되고 있다. 예를 들어, 문헌[Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆　Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80] 참조. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 촉진한다. 따라서, 제형의 제조, 취급, 포장, 저장, 선적 및 사용 동안 통상적으로 수분 및/또는 습기를 만날 수 있기 때문에, 물이 제제에 미치는 영향이 매우 중요할 수 있다.
무수 약학 조성물 및 제형은 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 락토스, 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물 및 제형은, 제조, 포장 및/또는 저장 동안에 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우에 무수 상태인 것이 바람직하다.
무수 약학 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 다라서, 하나의 실시양태에서, 물에 대한 노출을 방지하기 위한 공지의 물질을 사용하여 무수 조성물을 포장함으로써, 이것이 적합한 규정 키트 내에 포함될 수 있도록 한다. 적합한 포장의 예는 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예컨대, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
본 발명은 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 제형을 제공한다. 본원에서 "안정화제"라고 하는 화합물에는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제가 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 제형 내의 활성 성분의 양 및 구체적인 유형은 환자에게 투여될 경로와 같은 (이에 국한되지 않는) 인자에 따라 달라질 수 있다. 하나의 실시양태에서, 제형은 본원에 제공된 화합물을 약 0.10 내지 약 500 mg의 양으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 제형은 본원에 제공된 화합물을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg의 양으로 포함한다.
다른 실시양태에서, 제형은 제 2 활성 성분을 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 물론, 제 2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 특정 제제, 치료 또는 관리할 질환 또는 장애, 및 본원에 제공된 화합물 및 환자에게 동시 투여되는 임의의 선택적 추가 활성제의 양(들)에 따라 달라질 것이다.
5.1 경구 제형
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 정제(예컨대, 저작성 정제), 당의정, 캡슐과 같은 (이에 국한되지 않는) 독립된 제형, 및 액체(예컨대, 향미 시럽)로서 제공될 수 있다. 이러한 제형은 사전결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 당해 분야 숙련자에게 널리 공지된 약제학 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)] 참조.
본원에 제공된 경구 제형은 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 활성 성분을 하나 이상의 부형제와 친밀 혼합물로 조합시킴으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 제형에 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제 및 착색제를 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 고체 경구 제형(예컨대, 분말, 정제, 캡슐 및 당의정)에 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로오스, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 경구 제형은 정제 또는 캡슐이며, 이러한 경우 고체 부형제가 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 정제를 코팅할 수 있다. 이러한 제형은 임의의 약제학 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학 조성물 및 제형은 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합된 후, 필요한 경우에 생성물을 목적한 외관으로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에 제공된 경구 제형에 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 약학 조성물 및 제형에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말 트래거캔트, 구아 검, 셀룰로오스 및 그의 유도체(예컨대, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 예비-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예컨대, 제 2208 호, 제 2906 호, 제 2910 호), 미세결정질 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
적합한 형태의 미세결정질 셀룰로오스는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105(펜실베니아주 마커스 훅 소재의 에프엠씨 코포레이션(FMC Corporation) 아메리칸 비스코스(American Viscose) 부서 아비셀 영업팀으로부터 입수가능)로 판매되는 물질 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 구체적인 결합제는 아비셀-RC-581로 판매되는 미세결정질 셀룰로오스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103(상표명) 및 스타치(Starch) 1500 LM을 포함한다.
본원에 제공된 약학 조성물 및 제형에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 탈크, 탄산칼슘(예컨대, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화된 전분 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 하나의 실시양태에서, 약학 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 약학 조성물 또는 제형의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출되었을 때 분해되는 정제를 제공하기 위해 조성물에 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있는 반면, 너무 적게 함유하는 것은 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에서 붕해되지 못할 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 유해하게 변경할 만큼 너무 많지도 않고 너무 적지도 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여 고체 경구 제형을 형성할 수 있다. 붕해제의 사용량은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당해 분야 숙련자는 이를 쉽게 인식한다. 하나의 실시양태에서, 약학 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량％, 또는 약 1 내지 약 5 중량％로 포함한다.
약학 조성물 및 제형에 사용될 수 있는 붕해제는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 고무 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
약학 조성물 및 제형에 사용될 수 있는 윤활제는 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물성 오일(예컨대, 땅콩 오일, 면실 오일, 해라바기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산 아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 아가 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 부가적인 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔(에어로실200(AEROSIL200), 메릴랜드주 볼티모어 소재의 더블유.알. 그레이스 컴퍼니(W.R. Grace Co.) 제조), 합성 실리카의 응집된 에어로졸(텍사스주 플라노 소재의 데구사 컴퍼니(Degussa Co.) 시판), CAB-O-SIL(메사추세츠주 보스톤 소재의 캐보트 컴퍼니(Cabot Co.)가 판매하는 발열성 이산화규소 제품) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 사용되는 경우, 윤활제는 이들이 혼입되는 약학 조성물 또는 제형의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 고체 경구 제형은 본원에 제공된 화합물, 및 임의적 부형제, 예컨대 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
5.2 제어된 방출 제형
본원에 제공된 활성 성분은 당해 분야 숙련자에게 널리 공지된 전달 장치에 의해 또는 제어 방출 수단에 의해 투여될 수 있다. 그 예는 미국 특허 제 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566 호(각각 이들을 본원에 참고로 인용함)에 기재된 것들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 이러한 제형은, 원하는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공하기 위해, 예를 들어 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 침투성 막, 삼투성 시스템, 다층 코팅, 미세입자, 리포좀, 미소구체, 또는 이들의 조합을 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어된 방출을 제공하는 데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것들을 비롯한 당해 분야 숙련자에게 공지된 적합한 제어된 방출 제제는 본원에 제공된 활성 성분과 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 제어된 방출용으로 조정된 정제, 캡슐, 젤캡 및 당의정과 같은 (이에 국한되지 않는) 경구 투여에 적합한 단일 단위 제형을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 제어된-방출 약학 제품은 이의 비-제어된 대응물에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선한다. 또 다른 실시양태에서, 제어된-방출 제제를 의학적 치료에 사용하는 것은 최단 시간 내에 상태를 치유 또는 제어하기 위해 최소의 약물을 사용하는 것을 특징으로 한다. 제어된 방출 제제의 장점은 약물 활성의 연장, 투약 빈도의 감소 및 환자 수용의 증가를 포함한다. 또한, 제어된 방출 제제를 사용하여 작용 개시 시간 또는 다른 특징, 예컨대 약물의 혈중 수준에 영향을 줄 수 있으므로, 따라서 부작용(예컨대, 역효과) 발생에 영향을 미칠 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 제어된-방출 제제는 초기에 원하는 치료 또는 예방 효과를 즉각적으로 일으키는 양의 약물(활성 성분)을 방출하고, 점진적으로 및 지속적으로 장기간에 걸쳐 상기 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지시키는 다른 양의 약물을 방출하도록 고안된다. 하나의 실시양태에서, 체내의 약물 수준을 일정하게 유지하기 위해, 신체로부터 대사 및 배설되는 약물의 양을 대체하는 속도로 약물을 제형으로부터 방출시킬 수 있다. 활성 성분의 제어된 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 비롯한 이에 국한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
5.3 비경구 제형
비경구 제형은 피하, 정맥내(볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 경로를 비롯한 이에 국한되지 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비경구 제형의 투여는 오염물에 대한 환자의 자연 방어를 우회하기 때문에, 따라서, 이러한 실시양태에서는 비경구 제형은 무균성이거나 또는 환자에게 투여하기 전에 살균될 수 있다. 비경구 제형의 예는 즉석 주사용 용액, 약학적으로 허용되는 주사용 비히클 중에 바로 용해 또는 현탁되는 건조 제품, 즉석 주사용 현탁액 및 에멀젼을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
비경구 제형을 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당해 분야 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 그 예는 USP 주사용수; 수성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거(Ringer's) 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락테이트화 링거 주사액; 수-혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 옥수수 오일, 면실 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 아이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
본원에 개시된 활성 성분 중 하나 이상의 용해도를 증가시키는 화합물이 상기 비경구 제형에 도입될 수도 있다. 예를 들어, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체를 사용하여 본원에 제공된 화합물의 용해도를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,134,127 호(이를 본원에 참고로 인용함) 참조.
5.4 국소 및 점막 제형
본원에 제공된 국소 및 점막 제형은 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안제 또는 다른 안과 제제, 또는 당해 분야 숙련자에게 공지된 다른 형태를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)]; 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)] 참조. 구강 내에서 점막 조직을 치료하는 데 적합한 제형은 구강청결제 또는 경구용 젤로 제형화될 수 있다.
본원에 포함되는 국소 및 점막 제형을 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 부형제(예컨대, 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 약학 분야의 숙련자에 널리 공지되어 있고, 주어진 약학 조성물 또는 제형이 적용될 특정 조직에 따라 다르다. 하나의 실시양태에서, 부형제는 비-독성이고 약학적으로 허용가능한 용액, 에멀젼 또는 젤을 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 보습제 또는 습윤제가 또한 약학 조성물 및 제형에 첨가될 수 있다. 추가적인 성분의 예는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)] 참조.
또한, 약학 조성물 또는 제형의 pH를 조절하여 하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선할 수 있다. 또한, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도 또는 장성을 조정하여 전달을 개선할 수 있다. 또한, 스테아레이트와 같은 화합물을 약학 조성물 또는 제형에 첨가하여 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지성을 변경시킴으로써 전달을 개선할 수 있다. 다른 실시양태에서, 스테아레이트는 제제를 위한 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 또는 전달 강화제 또는 침투 강화제로서 작용할 수 있다. 다른 실시양태에서는, 활성 성분의 염, 용매화물, 전구약물, 포접물 또는 입체이성질체를 사용하여 생성 조성물의 특성을 추가로 조정할 수 있다.
6. 키트
하나의 실시양태에서, 본원에 제공된 활성 성분은 동시에 또는 동일한 투여 경로에 의해 환자에게 투여되지 않는다. 또 다른 실시양태에서는, 적당량의 활성 성분의 투여를 단순화할 수 있는 키트가 제공된다.
하나의 실시양태에서, 키트는 본원에 제공된 화합물의 제형을 포함한다. 키트는 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 제 2 활성 성분, 또는 이의 약리학적 활성 변종 또는 유도체, 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 키트는 활성 성분을 투여하기 위해 사용될 수 있는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이와 같은 장치의 예는 시린지, 드립 백, 패취 및 흡입기를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
키트는 이식용 세포 또는 혈액뿐만 아니라 하나 이상의 활성 성분을 투여하기 위해 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 비경구 투여에 적합한 무-입자 멸균 용액을 형성하기 위해 활성 성분이 용해될 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 비히클의 예는 USP 주사용수; 수성 비히클, 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 젖산화된 링거 주사액; 수-혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 비-수성 비히클, 예컨대 옥수수 오일, 면실 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 아이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
V. 실시예
특정 실시양태가 하기 비-제한적 실시예에 의해 예시된다.
A. 화합물의 합성
하기 실시예에서는, 달리 기재되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도로 개시되고 모든 부 및 퍼센트는 중량에 의한다. 시약은 상업적 공급업체, 예를 들면 시그마-알드리치 케미칼 컴퍼니(Sigma-Aldrich Chemical Company)로부터 구입할 수 있고 달리 기재되지 않는 한 추가 정제 없이 사용할 수 있다. 시약은 또한 당해 분야 숙련자들에게 공지된 표준 문헌 절차에 따라 제조될 수도 있다. 용매는 슈어-실(Sure-Seal) 병으로 알드리치로부터 구입할 수 있고 입수한 대로 사용할 수 있다. 모든 용매는 달리 기재되지 않는 한 당해 분야 숙련자들에게 공지된 표준 방법을 사용하여 정제될 수 있다.
하기에 기술되는 반응은 달리 기재되지 않는 한 일반적으로 주위 온도에서 행하였다. 반응 플라스크는 주사기를 통해 기재 및 시약을 주입하기 위한 고무 셉타로 막아주었다. 유리-배면 실리카 겔 예비-코팅된 플레이트(메르크 아트 5719)를 사용하여 분석용 박막 크로마토그래피(TLC)를 수행하고 적절한 용매 비(v/v)로 희석하였다. 반응은 TLC 또는 LCMS에 의해 평가하고 출발 물질의 소모로 판단하여 종결지었다. TLC 플레이트의 시각화를 UV 광(254 파장)으로 또는 적절한 TLC 시각화 용매, 예컨대 열에 의해 활성화된 염기성 수성 KMnO4 용액을 사용하여 행하였다. 실리카 겔 60(메르크 아트 9385) 또는 다양한 MPLC 시스템을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(예컨대, 문헌[Still et al., J. Org. Chem., 43: 2923 (1978)] 참조)를 수행하였다.
하기 실시예의 화합물 구조는 양성자 자기 공명 분광법, 질량 분광법, 원소 미량분석법 및 융점 중 하나 이상의 방법에 의해 확인하였다. 양성자 자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼은 특정의 자기장 강도에서 작동하는 NMR 분광기를 사용하여 결정하였다. 화학적 변위는 TMS와 같은 내부 표준으로부터 낮은 장 쪽으로 ppm(parts per million, δ) 단위로 보고된다. 다르게는, 1H-NMR은 스펙트럼은 CDCl3 = 7.25 ppm; DMSO-d6 = 2.49 ppm; C6D6 = 7.16 ppm; CD3OD = 3.30 ppm와 같은 중수소 치환 용매 중의 잔류 양성자로부터의 신호를 참조하였다. 피크 다중도는 s(일중항), d(이중항), dd(이중항의 이중항), t(삼중항), dt(삼중항의 이중항), q(사중항), br(선폭증가) 및 m(다중항)과 같이 지정된다. 결합 상수는 헤르쯔(Hz)로 주어진다. 질량 스펙트럼(MS) 데이터는 APCI 또는 ESI 이온화법과 함께 질량 분석기를 사용하여 수득되었다.
화합물 1: (3-사이클로부틸-9-(4-(아미노메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00038
THF와 H2O(10 mL 및 5mL)의 혼합물 중의 CoCl2·6H2O(48 mg, 0.2 mmol) 및 화합물 2(68 mg, 0.2 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하고, 2방울의 아세트산을 가했다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 고체 NaBH4(24 mg, 0.6 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 암모니아 수용액(2 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 1을 수득하였다(15 mg, 22 %). 1H-NMR (500MHz, CD3OD), δ 7.77 (m, 1H), 7.62-7.63 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.42-7.43 (m, 2H), 4.35 (t, 2H, J=5.0Hz), 3.87 (s, 2H), 3.20-3.23(m, 2H), 2.95-3.01(m, 1H), 2.62-2.69(m, 4H), 2.14-2.16(m, 2H), 1.92-1.96(m, 2H), 1.70-7.74(m, 2H). MS (ESI): m/z 347(M+H+).
2. 화합물 2: (4-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)벤조나이트릴)
Figure pct00039
트라이-3급-부틸포스핀(610 mg, 0.3 mmol)의 헥산 용액을 플라스크에 투입하고, 배기하여 헥산을 제거하였다. 이 플라스크에 아르곤을 다시 채우고, 화합물 8(275 mg, 1.0 mmol), 4-시아노페닐보론산(221 mg, 1.5 mmol), Pd2(dba)3(970 mg, 0.1 mmol) 및 무수 KF(203 mg, 3.5 mmol)를 가했다. 1,4-다이옥산(5 mL, 나트륨으로부터 새로 증류됨)을 가하고, 이 반응 플라스크에 아르곤을 채웠다(2회 반복). 이 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 여과로 고체를 제거하고, 제조용 TLC 또는 제조용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 2를 수득하였다(55 mg, 16%). 1H-NMR (400MHz, 아세톤-d6): δ 8.04(s, 1H), 7.71-7.85(m, 6H), 4.96(t, 2H, J=4.4Hz), 3.50-3.82(m, 7H), 2.48-2.54(m, 2H), 2.24-2.30(m, 2H), 1.59-1.74(m, 2H). MS (ESI): m/z 343(M+H+).
3. 화합물 3: (N-(4-(3-(1-사이클로프로필에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)페닐)아세트아마이드)
Figure pct00040
출발 물질로서 4-아세트아마이도페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 2에 대해 기술된 바와 같이, 7%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (500MHz, CDCl3), δ 7.87(s, 1H), 7.56-7.60(m, 4H), 7.46-7.48(m, 1H), 7.26-7.34(m, 2H), 4.27(m, 2H), 3.28(m, 2H),2.93-2.96(m, 1H), 2.63-2.64(m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.11-2.16(m, 2H), 1.91-1.94(m,2H), 1.64-1.70(m, 2H). MS (ESI): m/z 375 (M+H+).
4. 화합물 4: (3-사이클로부틸-9-(1H-인돌-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00041
발 물질로서 1H-인돌-5-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 2에 대해 기술된 바와 같이, 16%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.11(s, 1H), 7.76(d, 2H, J=21.2Hz), 7.45-7.54(m, 3H), 7.36-7.41(m, 2H), 6.48(d, 1H, J=2.0Hz), 4.31(t, 2H, J=4.4Hz), 3.13(m, 2H), 2.94(m, 1H), 2.50-2.58(m, 4H), 2.06-2.07(m,2H), 1.80-1.85(m, 2H), 1.61-1.64(m, 2H). MS (ESI): m/z 357(M+H+).
5. 화합물 5: (3-(1-사이클로프로필에틸)-9-(4(아미노메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7a]벤즈이미다졸)
Figure pct00042
출발 물질로서 화합물 6을 사용한 것을 제외하고는 화합물 1에 대해 기술된 바와 같이, 10%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (500MHZ, CD3OD), δ 7.78(d, 1H, J=1.5Hz), 7.63-7.65(d, 2H, J=8.0Hz), 7.53-7.55(dd, 1H, J1=1.0Hz, J2=8.0Hz), 7.49-7.50(d, 1H, J=8.0Hz), 7.43-7.45(d, 2H, J=8.0Hz), 4.25-4.34 (m, 2H), 3.89(s, 2H), 3.16-3.21(m, 2H), 2.75-2.86(m, 5H), 2.43-2.48(m, 1H), 1.72-2.05(m, 6H), 0.89(d, 3H). MS (ESI): m/z 375(M+H+).
화합물 6: (4-(3-(1-사이클로프로필에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)벤조나이트릴)
Figure pct00043
출발 물질로서 화합물 II 및 4-시아노페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 2에 대해 기술된 바와 같이, 65%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, 아세톤-d6), δ 8.09(s, 1H), 7.75-7.85(m, 6H), 5.00(t, 2H, J=4.4Hz), 3.58-3.88(m, 7H), 2.75-2.77(m, 1H), 1.62-2.03(m, 6H), 1.30 (d, 3H). MS (ESI): m/z 371(M+H+).
7. 화합물 7: (N-(4-(3-(1-사이클로프로필에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)페닐)아세트아마이드)
Figure pct00044
출발 물질로서 화합물 11 및 4-아세트아마이도페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 2에 대해 기술된 바와 같이, 표제 화합물을 12%의 수율로 제조하였다. 1H-NMR (500MHz, CDCl3)), δ 7.85(d, 1H, J=1.2Hz), 7.54-7.58(m, 5H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.45-7.54(m, 1H), 4.18-4.22(m, 2H), 3.20-3.23(m, 2H), 2.70-2.87(m, 5H), 2.37-2.39(m, 1H), 2.21(s, 3H), 1.63-2.01(m, 6H), 0.88(d, 3H). MS (ESI): m/z 403(M+H+).
8. 화합물 δ: (3-사이클로부틸-9-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00045
다이클로로메탄(30 mL) 중의 중간체 I-8 (1.1 g, 5.0 mmol)의 용액에 아세트산(0.45 g, 7.5 mmol, 1.5 당량)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 사이클로부탄온(0.53 g, 7.5 mmol, 1.5 당량)을 가하고, 이 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 고체 NaBH(OAc)3(1.6 g, 7.5 mmol, 1.5 당량)을 가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. NaHC03의 포화 수용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 고체로서 화합물 8을 수득하였다(1.3 g, 95%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.66(d, 1H, J=1.6Hz), 7.21(dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=8.8Hz), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz), 4.21(t, 2H, J=4.8Hz), 3.24(t, 2H, J=4.8Hz), f 2.93(m, 1H), 2.59-2.65(m, 4H), 2.09-2. 13(m, 2H), 1.89-1.91(m, 2H), 1.65-1.76(m, 2H). MS (ESI): m/z 276(M+H+).
9. 화합물 9: (N-(4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노 [1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)페닐)아세트아마이드)
Figure pct00046
출발 물질로서 화합물 14 및 4-아세트아마이도페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 2에 대해 기술된 바와 같이, 9%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (500MHz, CDCl3), δ 7.85(d, 1H, J=0.8Hz), 7.58-7.60(m, 4H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.27-7.30(m, 1H), 4.23(t, 2H, J=3.6Hz), 3.24-3.26(m, 2H), 2.98-3.01(m, 2H), 2.89-2.93(m, 4H), 2.61-2.63(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.01-2.07(m, 3H), 1.73-7.76(m, 3H). MS (ESI): m/z 418(M+H+).
10. 화합물 10: (3-(1-사이클로프로필에틸)-9-(1H-인돌-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00047
출발 물질로서 화합물 11 및 1H-인돌-5-일보론산을 사용하고 리간드로서 트라이사이클로헥실포스핀을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 2에 대해 기술된 바와 같이, 18%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3)), δ 8.26(s, 1H), 7.9(d, 2H, J=20.8Hz), 7.46-7.57(m, 2H), 7.24-7.31(m, 2H), 6.62(t, 1H, J=2.0Hz), 4.22(t, 2H, J=4.4Hz), 3.23(t, 2H, J=7.2Hz), 2.70-2.89(m, 5H), 2.37-2.40(m, 1H), 1.55-1.91(m, 6H), 0.9(d, 3H). MS (ESI): m/z 385(M+H+).
11. 화합물 11: (3-(1-사이클로프로필에틸)-9-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00048
출발 물질로서 1-사이클로프로필에탄온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 8에 대해 기술된 바와 같이, 65%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.65(d, 1H, J=2.0Hz), 7.20(dd, 1H, J1=2.0,H2 J2=9.2Hz), 7.14(d, 1H, J=8.8Hz), 4.14(t, 2H, J=7.2Hz), 3. 17(t, 2H, J=7.2Hz), 2.68-2.85(m, 5H), 2.35(m, 1H), 1.67-2.00(m, 6H), 0.9(s, 3H). MS (ESI): m/z 304(M+H+).
12. 화합물 12: (4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)벤조나이트릴)
Figure pct00049
출발 물질로서 화합물 14 및 4-시아노페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 2에 대해 기술된 바와 같이, 26%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ 7.90(d, 1H, J=1.6Hz), 7.73(s, 4H), 7.49(dd, 1H, J=8.4Hz,. J2=1.6Hz), 7.35(d, 1H, J=8.4Hz), 4.25(t, 2H, J=4.4Hz), 3.26(m, 2H), 2.90-2.97(m, 6H), 2.30(s, 3H), 1.99(t, 2H, J=9.6Hz), 1.67-1.77(m, 4H). MS (ESI): m/z 386(M+H+).
13. 화합물 13: (3-(1-메틸피페리딘-4-일)-9-(1H-인돌-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00050
출발 물질로서 화합물 14 및 1H-인돌-5-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 2에 대해 기술된 바와 같이, 13%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ 8.32(s, 1H), 7.90(d, 2H, J=20.8Hz), 7.45-7.57(m, 3H), 7.24-7.32(m, 2H),6.62(s, 1H), 4.24(t, 2H, J=4.4), 3.26(t, 2H, J=4.8Hz), 2.90-2.94(m, 6H),2.57-2.60(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.99(t, 2H, J=8.8Hz), 1.67-1.77(m, 4H). MS (ESI): m/z 400(M+H+).
14. 화합물 14: (3-(1-메틸피페리딘-4-일)-9-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00051
출발 물질로서 1-메틸피페리딘-4-온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 8에 대해 기술된 바와 같이, 79%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.14-7.21(m, 2H), 4.18(t, 2H, J=4.0Hz), 3.22(t, 2H, J=4.8Hz), 2.96-2.99(m, 2H), 2.88-2.92(m, 4H), 2.57-2.62(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.99-2.04 (m, 2H), 1.69-1.74(m, 4H). MS (ESI): m/z 319(M+H+).
15. 화합물 15: (3-(1H-이미다졸-5-일)메틸)-9-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00052
출발 물질로서 1H-이미다졸-5-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고는 화합물 8에 대해 기술된 바와 같이, 40%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6), δ 11.97(s, 1H), 7.53-7.57(m, 3H), 7.21(dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.8Hz), 6.93(s, 1H), 4.31(t, 2H, J=4.4Hz), 3.67(s, 2H), 3. 13(t, 2H, J=4.8Hz), 2.68-2.76(m, 4H). MS (ESI): m/z 302(M+H+).
16. 화합물 16: (3-(1-메틸피페리딘-4-일)-9-(4(아미노메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7a]벤즈이미다졸)
Figure pct00053
출발 물질로서 화합물 12를 사용한 것을 제외하고는 화합물 1에 대해 기술된 바와 같이, 19%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.87(s, 1H), 7.74-7.81(m, 2H), 7.64(d, 2H, J=8.0), 7.45(d, 2H, J=8.4Hz), 4.67(t, 2H, J=4.0Hz), 4.05(s, 2H), 3.49-3.55(m, 4H), 3.27-3.36(m, 5H), 3.15-3.17(m, 2H), 2.74(s, 3H), 1.94-2.10(m,4H). MS (ESI): m/z 390(M+H+).
17. 화합물 17: (3-(1H-이미다졸-5-일)-9-(4(아미노메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7a]벤즈이미다졸)
Figure pct00054
출발 물질로서 화합물 18을 사용한 것을 제외하고는 화합물 1에 대해 기술된 바와 같이, 18%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.79(s, 1H), 7.68-7.72(m, 3H), 7.50-7.57(m, 4H), 7.05(d, 1H, J=3.2Hz), 4.40(t, 2H, J=4.0Hz), 4.08(s, 2H), 3.80(s, 2H), 3.25-3.28(m, 1H), 2.84-2.91(m, 4H). MS (ESI): m/z 373(M+H+).
18. 화합물 18: (4-(3-(1H-이미다졸-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)벤조나이트릴)
Figure pct00055
출발 물질로서 화합물 I-8을 사용한 것을 제외하고는 화합물 2에 대해 기술된 바와 같이, 화합물 I-8을 화합물 I-9로 전환시켰다. 출발 물질로서 화합물 I-9 및 1H-이미다졸-5-카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고는 화합물 8에 대해 기술된 바와 같이, 화합물 I-9를 화합물 18로 전환시켰다. 총 수율은 78%였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.9(s, 1H), 7.87-7.95(m, 5H), 7.56-7.64(m, 3H), 4.34(m, 2H), 3.64-3.70(m, 2H), 3.12-3. 19(m, 2H), 2.69-2.76(m, 4H). MS (ESI): m/z 369(M+H+).
19. 화합물 19: (N-(4-(3-(1H-이미다졸-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)페닐)아세트아마이드)
Figure pct00056
출발 물질로서 4-아세트아마이도페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 18에 대해 기술된 바와 같이, 15%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (500MHz, CD3OD), δ 7.74(s, 1H), 7.61-7.66(m, 1H), 7.57-7.58(m, 2H), 7.49-7.51(m, 2H), 7.44-7.49(m, 2H), 7.03(s, 1H), 4.34(t, 2H, J=4.0Hz), 3.77(s, 2H), 3.23 (t, 2H, J=4.5Hz), 2.81-2.86(m, 4H), 2.14(s" 3H). MS (ESI): m/z 401(M+H+).
20. 화합물 20: (3-(1H-이미다졸-5-일)-9-(1H-인돌-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00057
출발 물질로서 1H-인돌-5-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 18에 대해 기술된 바와 같이, 22%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.67(dd, 2H, J1=1.5Hz, J2=4.5Hz), 7.56(s, 1H), 7.45(dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=3.5Hz), 7.34(d, 2H, J=8.5Hz), 7.29(dd, 1H, J1=1.5Hz, J2=8.5Hz), 7.159 (d, 1H, J=3.0Hz), 6.93(s, 1H),6.39(s, 1H, J=2.5Hz), 4.25(t, 2H, J=4.5Hz), 3.67(s, 2H), 3.13-3.15(m, 2H), 2.72-2.77(m,4H). MS (ESI): m/z 383(M+H+).
21. 화합물 21: (3-사이클로부틸-9-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00058
출발 물질로서 화합물 I-16을 사용한 것을 제외하고는 화합물 8에 대해 기술된 바와 같이, 93% 수율(3.8 g)로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): m/z 321(M+H+).
22. 화합물 22: (4-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)-2-플루오로벤조나이트릴)
Figure pct00059
아르곤으로 채워진 초음파 튜브에서, 화합물 I-17(100 mg), 4-브로모-2-플루오로벤조나이트릴(32 mg), Pd(dppf)Cl2(15 mg) 및 나트륨 하이드록사이드를 DMF(3 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 초음파 조사 하에 100℃에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 물로 세척하고, 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여, 백색 분말로서 화합물 22를 수득하였다(17 mg, 17%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.66-7.65 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=8.0Hz), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.28 (t, 2H, J=4.4Hz), 3.28 (t, 2H, J=5.2Hz), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.65 (td, 4H, J1=4.4Hz, J2=16.0Hz), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H). MS (ESI): m/z 361(M+H+).
23. 화합물 23: (3-사이클로부틸-9-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00060
출발 물질로서 5-브로모-2-메톡시피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 30%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 0 8.68 (s, 2H), 7.74 (d, 1H, J = 102Hz),7.32-7.26 (m, 2H), 4.20 (m,2H), 3.99 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.87 (m,1H), 2.61-2.54 (m,4H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H). MS (ESI): m/z 350(M+H+).
24. 화합물 24: (3-사이클로부틸-9-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00061
출발 물질로서 2-요오도피라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 28%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.08 (d, 1H, J=1.2Hz), 8.62 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.31 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.98 (dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=8.8Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.28 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 2.14-2.3 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H). MS (ESI): m/z 320(M+H+).
25. 화합물 25: (5-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)-니코티노나이트릴)
Figure pct00062
출발 물질로서 5-브로모니코티노나이트릴을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 18%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 0 9.08 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.83 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.17 (t, 1H, J=1.6Hz), 7.89 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.46-7.38 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 4H), 2.16-2.14 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H). MS (ESI): m/z 344(M+H+).
26. 화합물 26: (3-사이클로부틸-9-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라놀-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00063
출발 물질로서 4-브로모-1,3,5-트라이메틸-1H-피라놀을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 28%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.76 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H, J1=1.2Hz, J2=8.4Hz), 4.28 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.68 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H). MS (ESI): m/z 350(M+H+).
27. 화합물 27: (5-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)-피콜리노나이트릴)
Figure pct00064
출발 물질로서 5-브로모피콜리노나이트릴을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 20%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.99 (d, 1H, J=1.2Hz), 8.04 (dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.0Hz), 7.92 (d, tH, J=2.0Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.49 (dd, 1H, J1=1.2Hz, J2=8.0Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.29 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.66 (m, 4H), 2.15-2.13 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H). MS (ESI): m/z 344(M+H+).
28. 화합물 28: (3-사이클로부틸-9-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00065
출발 물질로서 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 40%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.31 (m, 1H), 7.85 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H, J1=0.4Hz, J2=8.0Hz), 4.27 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H). MS (ESI): m/z 359(M+H+).
29. 화합물 29: (3-사이클로부틸-9-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00066
출발 물질로서 8-브로모이미다조[1,2-a]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 20%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.13-8.07 (m, 3H), 7.66 (dd, 2H, J1=1.2Hz, J2=7.2Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.30 (dd, 1H, J1=1.2Hz, J2=6.8Hz), 6.88 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 4H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H). MS (ESI): m/z 359(M+H+).
30. 화합물 30: (3-사이클로부틸-9-(1H-피라놀-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00067
출발 물질로서 4-브로모-1-토실-1H-피라놀을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 20%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.89-7.82 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J=7.6Hz), 7.26-7.24 (m, 3H), 4.26 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.97-2.94 (m, 1H), 2.70-2.65 (m,4H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H). MS (ESI): m/z 308(M+H+).
31. 화합물 31: (3-사이클로부틸-9-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00068
출발 물질로서 3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 20%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, D20): δ 8.75 (d, 1H, J=4.0Hz), 8.29 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.94 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.72-3.55 (m, 6H), 2.35-2.22 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 2H). MS (ESI): m/z 358(M+H+). HCl 염에 대해 1H-NMR을 3회 수집하였으며, 2개의 양성자에 대한 신호는 H2O 피크와 중첩되었다.
32. 화합물 32: (4-(3-아이소프로필-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)벤조나이트릴)
Figure pct00069
출발 물질로서 아세톤을 사용한 것을 제외하고는 화합물 18에 대해 기술된 바와 같이, 91%의 수율로(60 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, 0 20): δ 8.02(s, 1H), 7.95(m, 2H), 7.79-7.85(m, 4H), 5.11 (m, 2H), 3.93-3.97(m, 7H), 1.47(d, 6H, J=6.8 Hz). MS (ESI): m/z 331(M+H+). 화합물 32의 HCl 염에 대해 1H-NMR을 2회 수집하였다.
33. 화합물 33: (4-(3-사이클로펜틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)벤조나이트릴)
Figure pct00070
출발 물질로서 사이클로펜탄온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 18에 대해 기술된 바와 같이, 96%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.91(s,1H), 7.72(m, 4H), 7.50 (dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz), 7.34(d, 1H, J=8.4Hz), 4.29(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.04(m, 1H), 3.02(m, 2H), 2.94(m, 2H), 1.90-1.92(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.58-1.61(m, 4H). MS (ESI): m/z 357(M+H+).
34. 화합물 34: (rac-시스/트랜스-4-(3-(3-메틸사이클로펜틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)벤조나이트릴)
Figure pct00071
출발 물질로서 (rac)-3-메틸사이클로펜탄온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 18에 대해 기술된 바와 같이, 92%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.91(s, 1H), 7.72(d, 4H, J=8.4Hz), 7.48(d, 1H, J=8.0Hz), 7.34(d, 1H, J=8.4Hz), 4.28(m, 2H), 3.29(m, 2H), 3.03-3.18(m, 1H), 2.85-2.93(m, 4H), 1.50-2.04(m,6H), 1.13(m, 1H), 1.00-1.04 (m, 3H). MS (ESI): m/z 371(M+H+).
35. 화합물 35: (rac-시스/트랜스-4-(3-(2-메틸사이클로펜틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)벤조나이트릴)
Figure pct00072
출발 물질로서 (rac)-2-메틸사이클로펜탄온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 18에 대해 기술된 바와 같이, 78%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.90(d, 1H, J=1.6Hz), 7.72(m,4H), 7.48(dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=8.4Hz), 7.34(d, 1H, J=8.4Hz), 4.29(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.78-2.94(m, 5H), 2.25(m, 1H), 1.47-1.92(m, 6H), 0.92(d, 3H, J=7.2Hz). MS (ESI): m/z 371(M+H+).
36. 화합물 36: (4-(3-사이클로헥실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)벤조나이트릴)
Figure pct00073
출발 물질로서 사이클로헥산온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 18에 대해 기술된 바와 같이, 93%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.90(s, 1H), 7.70(s, 4H), 7.48(dd, 1H, J t=1.2Hz, J2=8.8Hz), 7.34(d, 1H, J=8.4Hz), 4.25(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.94(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.59(m, 1H), 1.81-1.85(m, 4H), 1.64-1.67(m, 1H), 1.22-1.32(m, 4H), 1.07-1.13(m, 1H). MS (ESI): m/z 371(M+H+).
37. 화합물 37: (시스/트랜스-4-(3-(4-메틸사이클로헥실)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)벤조나이트릴)
Figure pct00074
출발 물질로서 4-메틸사이클로헥산온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 18에 대해 기술된 바와 같이, 78%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.91(t, 1H, J=0.8Hz), 7.72(s, 4H), 7.47(dd, 1H, J t=0.8Hz, J2=8.4Hz), 7.34(d, 1H, J=8.4Hz), 4.24(m, 2H), 3.26-3.28(m, 2H), 2.92-3.00(m, 4H), 2.58(m,1H), 1.78-1.88(m,3H), 1.53-1.58(m, 5H), 1.30-1.34(m, 1H), 0.88-0.99(d, 3H, J=6.4Hz). MS (ESI): m/z 385(M+H+).
38. 화합물 38: (4-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)벤조나이트릴)
Figure pct00075
출발 물질로서 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 18에 대해 기술된 바와 같이, 95%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.91(s, 1H), 7.72(s, 4H), 7.48(d, 1H, J=8.0Hz), 7.35(d, 1H, J=8.4Hz), 4.27(m, 2H), 4.06(m, 2H), 3.37-3.43(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.92-2.98(m, 4H), 2.82-2.85(m, 1H), 1.62-1.72(m, 4H). MS (ESI): m/z 373(M+H+).
39. 화합물 39: (4-(3-(사이클로프로필메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)벤조나이트릴)
Figure pct00076
화합물 I-18 (78 mg, 0.27 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (73 mg, 0.54 mmol, 2.0 당량)을 DIPEA (3 mL)에 용해시키고, 100℃로 90분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여, 연황색 고체로서 화합물 39를 수득하였다(25 mg, 27%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.92(d, 1H, J=0.8Hz), 7.72(s, 4H), 7.49(dd, 1H, J1=1.2Hz, J2=8.4Hz), 7.34(d, 1H, J=8.8Hz), 4.32(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.99(m, 2H), 2.94(m, 2H), 2.56(m, 2H), 0.93-0.95(m, 1H), 0.56-0.61(m, 2H), 0.14-0.17(m, 2H). MS (ESI): m/z 343(M+H+).
40. 화합물 40: (3-사이클로부틸-8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00077
출발 물질로서 중간체 I-26을 사용한 것을 제외하고는 화합물 8에 대해 기술된 바와 같이, 93%의 수율로 (5.2 g) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.54(d, 1H, J=8.4Hz), 7.40(d, 1H, J=1.6Hz), 7.31(dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=8.4Hz), 4.18(m, 2H), 3.22(m, 2H), 2.90-2.94(m, 1H), 2.59-2.64(m, 4H), 2.09-2. 13(m, 2H), 1.88-1.93(m ,2H), 1.65-1.75(m, 2H). MS (ESI): m/z 321(M+H+).
41. 화합물 41: (4-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-일)벤조나이트릴)
Figure pct00078
아르곤으로 채운 초음파 튜브 내에서, 화합물 40(160 mg, 0.5 mmol), 4-시아노페닐보론산(93 mg, 0.6 5mmol, 1.3 당량), Pd(dppf)Cl2(37 mg, 0.05 mmol, 10 mol%) 및 K2CO3을 DMF(3 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 초음파 조사 하에 100℃로 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과하고, 여액을 물로 세척하였다. 합친 유기 층들을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여, 백색 분말로서 화합물 41을 수득하였다(68 mg, 40%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.73-7.78(m,5H), 7.45-7.47(m, 2H), 4.30(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.64-2.69(m, 4H), 2.13-2.15(m, 2H), 1.88-1.95(m, 2H), 1.66-1.83(m, 2H). MS (ESI): m/z 343(M+H+).
42. 화합물 42: (N-(4-(3-(1-사이클로프로필에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-일)페닐)아세트아마이드)
Figure pct00079
출발 물질로서 4-아세트아마이도페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 41에 대해 기술된 바와 같이, 32%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.56-7.60(m, 5H), 7.43(dd, 1H, J1=1.2Hz, J2=8.4Hz), 7.38(s, 1H), 4.27(m, 2H), 3.26(m, 2H,), 2.92-2.95(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.20(s, 3H) 2.10-2.16(m, 2H), 1.90-1.97(m, 2H), 1.65-1.76(m, 2H). MS (ESI): m/z 375(M+H+).
43. 화합물 43: (3-사이클로부틸-8-(1H-인돌-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00080
출발 물질로서 1H-인돌-5-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 41에 대해 기술된 바와 같이, 11%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.48(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=8.8Hz), 7.54(d d , 1H, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz), 7.44-7.50(m, 3H), 7.24-7.26(m, 1H), 6.60-6.61(m, 1H), 4.29(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.67(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.10-2.14(m, 2H), 1.90-1.95(m, 2H), 1.65-1.76(m, 2H). MS (ESI): m/z 357(M+H+).
44. 화합물 44: (3-사이클로부틸-8-(4-(아미노메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00081
THF와 물(15 mL)의 2:1 혼합물 중의 고체 NaBH4(3.0당량) 및 CoCl2·6H2O(48 mg, 0.2 mmol) 및 화합물 41(54 mg, 0.16 mmol)의 용액에, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 조질 반응 혼합물을 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과하고, 여액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 44를 수득하였다(30 mg, 55%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.73(d, 1H, J=8.0Hz), 7.60(d, 2H, J=8.4Hz), 7.46(dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.0Hz), 7.38-7.42(m, 3H), 4.27(m, 2H), 3.92(s, 2H), 3.26(m, 2H), 2.91-2.95(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.10-2.14(m, 2H), 1.89-1.94(m, 2H), 1.63-1.76(m,2H). MS (ESI): m/z 347(M+H+).
45. 화합물 45: (4-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-일)-2-플루오로벤조나이트릴)
Figure pct00082
출발 물질로서 중간체 I-27을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 44%의 수율로 (35 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.76-7.28(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.52(dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=8.0H2 ),7.48(d, 1H, J=1.6Hz), 7.46 (m, 1H), 7.43(s,1H), 4.30(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.96-2.92(m, 1H),2.68(m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.15-2.11(m, 2H), 1.95-1.89(m, 2H), 1.76-1.66(m ,2H). MS (ESI): m/z 361(M+H+).
46. 화합물 46: (5-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-일)-니코티노나이트릴)
Figure pct00083
출발 물질로서 5-브로모피콜리노나이트릴을 사용한 것을 제외하고는 화합물 45에 대해 기술된 바와 같이, 31%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.99 (d, 1H, J=3.2Hz), 8.05(dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.0Hz), 7.81(d, 1H, J=9.2Hz), 7.77(d, 1H, J=8.0Hz), 7.74(m,2H), 4.31(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.97-2.93 (m,1H), 2.69 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.15-2.11 (m,2H), 1.77-1.66 (m,2H). MS (ESI): m/z 344(M+H+).
47. 화합물 47: (3-사이클로부틸-8-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00084
출발 물질로서 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 45에 대해 기술된 바와 같이, 31%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.32 (s,1H), 7.75 (m,1H), 7.69-7.63 (m,3H), 7.46(d, 1H, J=9.2Hz), 7.41-7.39(m, 2H), 4.28(m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.96-2.92 (m,1H), 2.67 (m,2H), 2.62(m,2H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H),1.76-1.65 (m, 2H). MS (ESI): m/z 358(M+H+).
48. 화합물 48: (3-사이클로부틸-8-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00085
출발 물질로서 2-요오도피라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 45에 대해 기술된 바와 같이, 20%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.03(s,1H), 8.56-8.55(m, 1H), 8.42(d, 1H, J=2.4Hz) 7.96(d, 1H, J=1.2Hz), 7.77-7.71(m, 2H), 4.27(m, 2H), 3.22(m, 2H), 2.80-2.77(m, 1H), 2.62-2.56 (m, 4H), 2.08-2.04(m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.70-1.59(m, 2H). MS (ESI): m/z 319(M+H+).
49. 화합물 49: (3-사이클로부틸-9-(1H-피라놀-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00086
출발 물질로서 4-브로모-1-토실-1H-피라놀을 사용한 것을 제외하고는 화합물 45에 대해 기술된 바와 같이, 30%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 12.87(s, 1H), 7.97-8.14(m, 2H), 7.74(d, 1H, J=0.8Hz), 7.47(d, 1H, J=8.4Hz), 7.39(dd, 1H, J1=1.2Hz, J2=8.0Hz), 4.30-4.32(m, 2H), 3.09-3.11(m, 2H), 2.93-2.97(m, 1H), 2.50-2.59(m, 4H), 2.05-2.07(m, 2H), 1.80-1.85(m, 2H), 1.61-1.66(m,2H). MS (ESI): m/z 308(M+H+).
50. 화합물 50: (6-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일옥시)-N-메틸니코틴아마이드)
Figure pct00087
화합물 I-28(60 mg), 6-클로로-N-메틸니코틴아마이드(1.5 당량) 및 tBuOK(1.5 당량)를 건조 DMSO(1.0 mL)에 용해시키고, 120℃로 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 화합물 50을 수득하였다(30 mg, 33%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.53(d, 1H, J=2.0Hz), 8.10(dd, 1H, J1=8.8Hz, J2=2.0Hz), 7.42(s, 1H), 7.26(d, 1H, J=8.8Hz), 7.03(d, 1H, J=8.4Hz), 6.89(d, 1H, J=8.4Hz),6.6(brs, 1H), 4.23(m, 2H), 3.22(m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.93-2.97(m, 1H), 2.65(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.12-2.14(m, 2H), 1.89-1.94(m, 2H), 1.68-1.76(m, 2H). MS (ESI): m/z 392(M+H+).
51. 화합물 51: (3-사이클로부틸-9-(피라진-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00088
출발 물질로서 2-요오도피라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 50에 대해 기술된 바와 같이, 26%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.43(d, 1H, J=1.2Hz), 8.23(d, 1H, J=2.8Hz), 8.07(dd, 1H, J1=1.6 Hz, J2=2.8Hz), 7.48(d, 1H, J=2.0Hz), 7.27(d, 1H, J=8.8Hz), 7.06(dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.8Hz), 4.25(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.92-2.96(m, 1H), 2.67(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.12-2.14(m, 2H), 1.91-1.95(m, 2H), 1.66-1.77(m, 2H). MS (ESI): m/z 336(M+H+).
52. 화합물 52: (6-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일옥시)-니코티노나이트릴)
Figure pct00089
화합물 I-28(23 mg, 0.089 mmol), 6-클로로니코티노나이트릴(25 mg, 0.178 mmol) 및 세슘 카보네이트(58 mg, 0.0178 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, 실온으로 60분 동안 교반하였다. 이 조질 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 고체로서 화합물 52를 수득하였다(20 mg,62%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.45(d, 1H, J=3.2Hz), 7.90(dd, 1H, J1=2.4Hz, J2=9.2Hz), 7.45(d, 1H, J=2.4Hz), 7.29(d, 1H, J=8.4Hz), 7.01-7.05(m, 2H), 4.25(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.92-2.96(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.11-2.15(m, 2H), 1.89-1.94(m, 2H), 1.64-1.76(m, 2H). MS (ESI): m/z 360(M+H+).
53. 화합물 53: (4-((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일옥시)메틸)벤조나이트릴)
Figure pct00090
화합물 I-28(70 mg), 4-(브로모메틸)벤조나이트릴(100 mg) 및 칼륨 카보네이트(14 mg)를 부탄올(5.0 mL)에 용해시키고, 실온에서 60분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여, 연황색 고체로서 화합물 53을 수득하였다(12 mg, 11%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.55-7.57(m, 2H), 7,46-7,48(m, 2H), 7.08(d, 1H, J=2,4Hz), 7.04(d, 1H, J=8.8Hz), 6.85(dd, 1H, J1=2,4Hz, J2=8.8Hz), 5.07(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.79-2.87(m, 1H), 2.54(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.01-2.04(m, 2H), 1.80-1.84(m, 2H), 1.55-1.66(m, 2H). MS (ESI): m/z 373(M+H+).
54. 화합물 54: (3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-카보나이트릴)
Figure pct00091
아르곤을 체운 초음파 튜브 내에서, 화합물 21(1.0 g), Zn(CN)2(1. 1 당량) 및 Pd(PPh3)4(촉매량, 10 mol%)를 DMF(8 mL)에 용해시켰다. 초음파 조사 하에 이 혼합물을 120℃로 90분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 물로 세척하고, 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 54를 수득하였다(670 mg, 85%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.02(d, 1H, J=1.2Hz), 7.52(dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=8.0Hz), 7.32(d, 1H, J=8.8Hz), 4.28(m, 2H), 3.28-3.30(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.64-2.69(m, 4H), 2.13-2.15(m, 2H), 1.92-1.93(m, 2H), 1.66-1.75(m, 2H). MS (ESI): m/z 267(M+H+).
55. 화합물 55: (3-사이클로부틸-9-(4-페닐피페리딘-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00092
출발 물질로서 4-페닐피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 I-38에 대해 기술된 바와 같이, 12%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.30(m, 5H), 7.22 (t, 1H, J=7.1Hz), 7.15 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.06 (dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.8Hz), 4.19 (d, 2H, J=8.9Hz), 3.71 (d, 2H, J=12.0Hz), 3.21 (d, 2H, J=10.4Hz), 2.92 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.58-2.64(m, 5H), 2.12 (dd, 2H, J1=9.3Hz, J2=16.6Hz), 1.97-2.01 (m, 3H), 1.91 (t, 2H, J=9.5Hz), 1.62-1.75(m, 3H). MS (ESI): m/z 401(M+H+).
56. 화합물 56: ((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)(모폴리노)-메탄온)
Figure pct00093
다이클로로메탄 중의 화합물 I-40(100 mg), HOBt(1.5 당량), EDC(1.5 당량)의 혼합물에, 트라이에틸아민을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여, 화합물 56을 수득하였다(10 mg, 8%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.72(s, 1H), 7.37(dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8AHz), 7.30(s, 1H), 4.26(m, 2H), 3.69-3.71(m, 8H), 3.25-3.28(m, 2H), 2.94(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.12-2.14(m, 2H), 1.89-1.95(m, 2H), 1.68(m, 2H). MS (ESI): m/z 355(M+H+).
57. 화합물 57: (3-사이클로부틸-N,N-다이메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-카복스아마이드)
Figure pct00094
출발 물질로서 다이메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 화합물 56에 대해 기술된 바와 같이, 21%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.74(d, 1H, J=1.2Hz), 7.38(dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=8AHz), 7.28(s, 1H), 4.26(m, 2H), 3.26(m, 2H), 3.13(m, 3H), 3.03(m, 3H), 2.87-2.95(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.10-2.14(m, 2H), 1.89-1.95(m, 2H), 1.65-1.76(m, 2H). MS (ESI): m/z 313(M+H+).
58. 화합물 58: ((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온)
Figure pct00095
출발 물질로서 N-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 56에 대해 기술된 바와 같이, 8%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.73(d, 1H, J=0.8Hz), 7.37(dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=8.8Hz), 7.29(s, 1H), 4.25(m, 2H), 3.5-3.8(m, 4H), 3.26(m, 2H), 2.92-2.95(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.44(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.12-2.14(m, 2H), 1.89-1.92(m, 2H), 1.76-1.80(m, 2H). MS (ESI): m/z 368(M+H+).
59. 화합물 59: ((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)(피페리딘-1-일)메탄온)
Figure pct00096
출발 물질로서 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 56에 대해 기술된 바와 같이, 23%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.71(s, 1H), 7.35(d, 1H, J=8.4Hz), 7.28(d, 1H), 4.25(m, 2H), 3.4-3.7(m, 4H), 3.26(m, 2H), 2.93(m, 1H), 2.65(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.12-2.14(m, 2H), 1.89-1.94(m, 2H), 1.58-1.76(m, 8H). MS (ESI): m/z 353(M+H+).
60. 화합물 60: ((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)(피롤리딘-1-일)메탄온)
Figure pct00097
출발 물질로서 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 56에 대해 기술된 바와 같이, 16%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.84(d, 1H, J=0.8Hz), 7.5 1(dd, 1H, J1=1.2Hz, J2=8.4Hz), 7.26(d, 1H, J=8.4Hz), 4.25(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.92-2.96(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.12-2.14(m, 2H), 1.68-1.97(m, 8H). MS (ESI): m/z 339(M+H+).
화합물 61: (3-사이클로부틸-N-(4-시아노페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9카복스아마이드)
Figure pct00098
메탄올 중의 화합물 I-40(80 mg)의 용액에, 황산(2 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 염기성화시키고, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하여, 화합물 I-41를 수득하였다(77 mg, 92 %).
다이클로로메탄 중의 4-아미노벤조나이트릴(33 mg, 1.0 당량)의 용액을 0℃로 냉각시키고, Al(CH3)3의 톨루엔 용액을 가하고, 이 반응물을 15분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄 중의 화합물 I-41(77 mg)의 용액을 가하고, 이 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 나트륨 하이드록사이드(0.3 mL)의 수용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층들을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여, 화합물 61을 수득하였다(15 mg,15%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.66(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.86-7.89(m, 3H), 7.66(d, 1H, J=8.4Hz), 7.35(d, 1H, J=8.4Hz), 4.27(m, 2H), 3.23(m, 2H), 2.91-2.93(m, 1H), 2.67(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.10-2.14(m, 2H), 1.64-1.93(m, 4H). MS (ESI): m/z 386(M+H+).
62. 화합물 62: (3-사이클로부틸-N-(4-플루오로벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-아민)
Figure pct00099
부탄-2-온(2 mL) 중의 K2CO3(86 mg), 화합물 I-30(60 mg), 및 1-(브로모메틸)-4플루오로벤젠(42 mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 62를 수득하였다(35 mg, 41%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.60(d, 2H, J=8.0Hz), 7.50(d, 2H, J=8.4Hz), 7.04(d, 1H, J=8.4Hz), 6.80(d, 1H, J=2.4Hz), 6.62(dd, 1H, J1=2.4 Hz, J2=8.4 Hz), 4.46(s, 2H), 4.14(m, 2H), 3.17(m, 2H), 2.88-2.92(m, 1H), 2.61(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.08-2.12(m, 2H), 1.87-1.92(m, 2H), 1.64-1.74(m, 2H). MS (ESI): m/z 365(M+H+).
63. 화합물 63: (4-((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일아미노)메틸)벤조나이트릴)
Figure pct00100
출발 물질로서 4-(브로모메틸)벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고는 화합물 62에 대해 기술된 바와 같이, 34%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.34-7.38(m, 2H), 6.98-7.04(m, 3H), 6.90(d, 1H, J=2.0Hz), 6.64(dd, 1H, J1=2.0 Hz, J2=8.8Hz), 4.33(s, 2H), 4.15(m, 2H), 3.19(m, 2H), 2.89-2.93(m, 1H), 2.62(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.08-2.13(m, 2H), 1.88-1.93(m, 2H), 1.64-1.75(m, 2H). MS (ESI): m/z 372(M+H+).
64. 화합물 64: (3-사이클로부틸-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-아민)
Figure pct00101
화합물 I-30(50 mg, 0.20 mmol), 2-클로로-4-메톡시피리미딘(56 mg, 0.39 mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 일수화물(37 mg, 0.20 mmol)을 다이옥산과 물(2.0 mL)의 2:1 혼합물에 용해시키고, 초음파 조사 하에 이 반응 혼합물을 120℃로 50분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 포화된 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여, 연황색 고체로서 화합물 64를 수득하였다(60mg, 85%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.10(d, 1H, J=5.6Hz), 8.05(d, 1H, J=2.0Hz), 7.35(dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.8Hz), 7.30(s, 1H), 7.18(d, 1H, J=8.8Hz), 6.16(d, 1H, J=5.6Hz), 4.22(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.24(m, 2H), 2.93(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.11-2.14(m, 2H), 1.88-1.91(m, 2H), 1.65-1.76(m, 2H). MS (ESI): m/z 365(M+H+).
65. 화합물 65: (3-사이클로부틸-N-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-아민)
Figure pct00102
화합물 I-30(50 mg) 및 2-클로로-피라진을 DMF(3 mL)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 초음파 조사 하에 150℃로 1시간 동안 교반하였다. 이 조질 반응 혼합물을 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 고체로서 화합물 65를 수득하였다(5 mg, 8%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.15(d, 1H, J=2.0Hz), 8.06-8.07(m, 1H), 7.94(d, 1H, J=2.8Hz), 7.70(d, 1H, J=1.6Hz), 7.28(dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz), 7.24(d, 1H, J=8.4Hz), 6.62(s, 1H), 4.26(m, 2H), 3.27(m, 2H), 2.92-3.01(m, 1H), 2.69(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.11-2.20(m, 2H), 1.90-1.98(m, 2H), 1.69-1.77(m, 2H). MS (ESI): m/z 335(M+H+).
66. 화합물 66: (3-사이클로부틸-9-(1H-이미다졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00103
화합물 21(100 mg), CuI(10 mol %), 및 CsC03(1.5 당량)을 NMP(0.5 mL)에 용해시키고, 이 반응 플라스크를 아르곤으로 플러쉬하였다. 이 반응 혼합물을 150℃로 밤새도록 교반하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 역상 제조용 HPLC로 정제하여, 화합물 66을 수득하였다(40 mg, 42 %). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.84(s, 1H), 7.68(d, 1H, J=1.6Hz), 7.26-7.33(m, 3H), 7.21(s, 1H), 4.27(m, 2H), 3.27(m, 2H), 2.94(m, 1H), 2.68(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.13-2.15(m, 2H), 1.92-1.93(m, 2H), 1.66-1.74(m, 2H). MS (ESI): m/z 308(M+H+).
67. 화합물 67: (3-사이클로부틸-9-(1H-피라놀-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00104
출발 물질로서 1H-피라놀을 사용한 것을 제외하고는 화합물 66에 대해 기술된 바와 같이, 42%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.93(d, 1H, J=2.4Hz), 7.88(d, 1H, J=2.0Hz), 7.73(d, 1H, J=1.2Hz), 7.68(dd, 1H, J1=1.6,H2 J2=8.4Hz), 7.30(d, 1H, J=8.4Hz), 6.47-6.48(m, 1H), 4.26(m, 2H), 3.27(m, 2H),2.94(m, 1H), 2.67(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.12-2.14(m, 2H), 1.89-1.95(m, 2H), 1.66-1.76(m,2H). MS (ESI): m/z 308(M+H+).
68. 화합물 68: (3-사이클로부틸-9-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00105
출발 물질로서 1H-벤조[d]이미다졸을 사용한 것을 제외하고는 화합물 66에 대해 기술된 바와 같이, 23%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.14(s, 1H), 7.88-7.90(m, 1H), 7.81(d, 1H, J=1.6Hz), 7.50-7.56(m, 1H), 7.31-7.42(m, 4H), 4.31(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.92-2.96(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.14-2.16(m, 2H), 1.93-1.96(m, 2H), 1.70-7.75(m, 2H). MS (ESI): m/z 358(M+H+).
69. 화합물 69: (3-사이클로부틸-9-(1H-인다졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00106
출발 물질로서 1H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는 화합물 66에 대해 기술된 바와 같이, 14%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.21(d, 1H, J=0.8Hz), 7.98(d, 1H, J=1.6Hz), 7.81(dd, 1H, J=1.2 Hz, J=7.6Hz), 7.73(dd, 1H, J1=0.8Hz, J2=8.4Hz), 7.61(dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz), 7.37-7.41(m, 2H), 7.22-7.24(m, 1H), 4.30(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.92-2.96(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.13-2.15(m, 2H), 1.92-1.93(m, 2H), 1.6-1.8(m, 2H). MS (ESI): m/z 358(M+H+).
70. 화합물 70: (3-사이클로부틸-9-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00107
출발 물질로서 1H-피롤로[2,3-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 66에 대해 기술된 바와 같이, 17%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.34(dd, 1H, J1=1.6 Hz, J2=8AHz), 7.98(dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.0Hz), 7.87(d, 1H, J=1.6Hz), 7.68(dd, 1H, J1=2.0 Hz, J2=8AHz), 7.52(d, 1H, J=3.2Hz), 7.37(d, 1H, J=8AHz), 7.10-7.13(m, 1H), 6.63(d, 1H, J=3.2Hz), 4.28(m, 2H), 3.27(m, 2H), 2.93(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.13-2.15(m, 2H), 1.92-1.93(m, 2H), 1.6-1.8(m, 2H). MS (ESI): m/z 358(M+H+).
71. 화합물 71: (2-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)피리다진-3(2H)-온)
Figure pct00108
아르곤을 채운 초음파 튜브 내에서, 화합물 21(100 g,), CuI(20 mol %), 3,4,7,8-테트라메틸페난트롤린(004 당량) 및 K2CO3(1.2 당량)을 DMF(2.5 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 140℃로 60분 동안 교반하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 농축하고, 이 조질 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 71을 수득하였다(20mg, 19%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.90(dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=3.6Hz), 7.84(d, 1H, J=2.0Hz), 7.44(dd, 1H, J1=2.4Hz, J2=8.8Hz), 7.24-7.32(m, 2H), 7.07(dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=9.6Hz), 4.26(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.93(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.61(m, 2H), 2.10-2.14(m, 2H), 1.89-1.94(m, 2H), 1.55-1.73(m,2H). MS (ESI): m/z 336(M+H+).
72. 화합물 72: (1-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)-1H-벤조[d]이미다졸2(3H)-온)
Figure pct00109
출발 물질로서 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 71에 대해 기술된 바와 같이, 19%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.83(s, 1H), 7.83(d, 1H, J=0.8Hz), 7.41-7.42(m, 2H), 7.13(d, 1H, J=6.0Hz), 7.08(dt, 1H, J1=0.8Hz, J2=6.0Hz), 7.03(dt, 1H, J1=0.8Hz, J2=6.4Hz), 6.99(d, 1H, J=6.0Hz), 4.30(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.68(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.14-2.15(m, 2H), 1.91-1.95(m, 2H), 1.67-1.79(m, 2H). MS (ESI): m/z 374(M+H+).
73. 화합물 73: (3-사이클로부틸-9-(4-메틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00110
출발 물질로서 N-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 I-38에 대해 기술된 바와 같이, 56%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.13 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.00 (dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.8Hz), 4.17 (m, 2H), 3.20 (m, 6H), 2.90 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 2.58 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.71 (m,4H). MS (ES!): m/z 340 (M+H+).
74. 화합물 74: (3-사이클로부틸-9-(모폴린-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00111
중간체 I-31 및 모폴린 출발 물질로서 사용한 것을 제외하고는 화합물 8에 대해 기술된 바와 같이, 42%의 수율로 (20 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.61(d, 1H, J=0.4Hz), 7.25(dd, 1H, J1=1.2 Hz, J2=8.4Hz), 7.19(d, 1H, J=8.4Hz), 4.22(m, 2H), 3.70(m, 4H), 3.61(s, 2H), 3.24(m, 2H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.46(m, 4H), 2.07-2.15(m, 2H), 1.89-1.97(m, 2H), 1.75-1.81 (m, 2H). MS (ESI): m/z 341(M+H+).
75. 화합물 75: (3-사이클로부틸-9-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00112
출발 물질로서 중간체 I-31 및 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 8에 대해 기술된 바와 같이, 54%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.60(s, 1H), 7.28(dd, 1H, J1=1.2Hz, J2=8.4Hz), 7.19(d, 1H, J=8.0Hz), 4.22(m, 2H), 3.73(s, 2H), 3.23(m, 2H), 2.90-2.94(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.52(m, 4H), 2.09-2.15(m, 2H), 1.88-1.93(m, 2H), 1.62-1.79(m, 6H). MS (ESI): m/z 325(M+H+).
76. 화합물 76: (6-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-일옥시)-N-메틸니코틴아마이드)
Figure pct00113
초음파 튜브 내에서, 중간체 I-32(30 mg), 6-클로로-N-메틸니코틴아마이드(1.5 당량) 및 tBuOK(1.5 당량)를 건조 DMSO(1.0 mL)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 초음파 조사 하에 120℃로 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 76을 수득하였다(29 mg, 64%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.52(d, 1H, J=2.0Hz), 8.13(d d, 1H, J1=8.8Hz, J2=2.0Hz), 7.68(d, 1H, J=8.8Hz), 7.06(d, 1H, J=2.0Hz), 6.99(dd, 1H, J1=8.4Hz, J2=2.0Hz), 6.94(d, 1H, J=8.4Hz), 6.25(brs, 1H), 4.20(m, 2H), 3.26(m, 2H), 3.01(d, 3H, J=4.8Hz), 2.65(m, 4H), 2.10-2.18(m, 2H), 1.88-1.98(m, 2H), 1.65-1.79(m, 2H). MS (ESI): m/z 392(M+H+).
77. 화합물 77: (3-사이클로부틸-8-(피라진-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00114
출발 물질로서 2-클로로피라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 76에 대해 기술된 바와 같이, 92%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.43(d, 1H, J=1.2Hz), 8.23(d, 1H, J=2.8Hz), 8.07(dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=2.8Hz), 7.48(d, 1H, J=2.0Hz), 7.27(d, 1H, J=8.8Hz), 7.06(dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.8Hz), 4.25(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.92-2.96(m, 1H), 2.67(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.12-2.14(m, 2H), 1.91-1.95(m, 2H), 1.66-1.77(m, 2H). MS (ESI): m/z 336(M+H+).
78. 화합물 78: (3-사이클로부틸-8-(4-메톡시피리미딘-2-일옥시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00115
출발 물질로서 2-클로로-4-메톡시피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 76에 대해 기술된 바와 같이, 47%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.17(d, 1H, J=5.6Hz), 7.68(d, 1H, J=8.8Hz), 7.10(m, 2H), 6.45(d, 1H, J=5.6Hz), 4.20(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.26(m, 2H), 2.94(m, 1H), 2.62-2.68(m, 4H), 2.12-2.14(m, 2H), 1.91-1.96(m, 2H), 1.63-1.78(m, 2H). MS (ESI): m/z 366(M+H+).
79. 화합물 79: (4-((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-일옥시)메틸)-벤조나이트릴)
Figure pct00116
출발 물질로서 중간체 I-32 및 4-(브로모메틸)벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고는 화합물 52에 대해 기술된 바와 같이, 42%의 수율로 (18 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.55-7.57(m, 2H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.08(d, 1H, J=2.4Hz), 7.04(d, 1H, J=8.8Hz), 6.85(dd, 1H, J1=2.4Hz, J2=8.8 Hz), 5.07(s, 2H), 4.10(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.79-2.87(m, 1H), 2.54(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.01-2.04(m, 2H), 1.80-1.84(m, 2H), 1.55-1.66(m, 2H). MS (BS!): m/z 373(M+H+).
80. 화합물 80: (3-사이클로부틸-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-아민)
Figure pct00117
출발 물질로서 중간체 I-34를 사용한 것을 제외하고는 화합물 64에 대해 기술된 바와 같이, 79%의 수율로 (45 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.14(d, 1H, J=5.6Hz), 7.97(d, 1H, J=1.6Hz), 7.59(d, 1H, J=8.4Hz), 7.36(s, 1H), 7.11(dd, 1H, J1=3.0Hz, J2=8.4Hz), 6.19(d, 1H, J=5.6Hz), 4.21(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.22(m, 2H), 2.90-2.94(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.09-2.15(m, 2H), 1.88-1.93(m, 2H), 1.65-1.75(m, 2H). MS (ESI): m/z 365(M+H+).
81. 화합물 81: (4-((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-일아미노)메틸)벤조나이트릴)
Figure pct00118
화합물 I-34(50 mg, 0.20 mmol), 4-(브로모메틸)벤조나이트릴(38 mg, 0.20 mmol) 및 CsC03(127 mg, 0.39 mmol)을 아세톤(5 mL)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 실온으로 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여, 화합물 81을 수득하였다(35 mg, 49%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.63(m, 2H), 7.46-7.52(m, 3H), 6.58(m, 1H), 6.29(s, 1H), 4.46(s, 2H), 4.26(m, 1H), 4.05(m, 2H), 3.16(m, 2H), 2.88-2.92(m, 1H), 2.58(m, 4H), 2.05-2.11 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.61-1.74(m, 2H). MS (ESI): m/z 372(M+H+).
82. 화합물 82: (3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-카보나이트릴)
Figure pct00119
출발 물질로서 화합물 40을 사용한 것을 제외하고는 화합물 54에 대해 기술된 바와 같이, 86%의 수율로 (710 mg) 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): m/z 267(M+H+).
83. 화합물 83: (6-((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일) 피페라진-1-일)벤조나이트릴)
Figure pct00120
출발 물질로서 4-(피페라진-1-일)벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고는 화합물 I-38에 대해 기술된 바와 같이, 12%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.52(d, J = 9.0Hz, 2H), 7.27(d, J=2.1Hz, 1H), 7. 17(d, J=8.8Hz, 1H), 7.02(dd, J=2.2, 8.8Hz, 1H), 6.92(d, J=9.0Hz, 2H), 4.19(d, J=9.1Hz, 2H), 3.50(m, 4H), 3.27-3.30 (m, 3H), 3.21 (d, J = 10.5Hz, 2H), 2.92 (t, J=7.5Hz, 1H), 2.58-2.64(m, 3H), 2.11(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.68(m, 4H). MS (ESI): m/z 427 (M+H+).
84. 화합물 84: ((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-일)(모폴리노)-메탄온)
Figure pct00121
출발 물질로서 중간체 I-37을 사용한 것을 제외하고는 화합물 56에 대해 기술된 바와 같이, 57%의 수율로 (50 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.67(d, 1H, J=8.4Hz), 7.45(d, 1H, J=0.8Hz), 7.23(dd, 1H, J1=1.2Hz, J2=8.4Hz), 4.25(m, 2H), 3.69(m, 8H), 3.26(m,2H), 2.91-2.95(m,1H), 2.60-2.66(m, 4H), 2.10-2.14(m, 2H), 1.65-1.94(m, 4H). MS (ESI): m/z 355(M+H+).
85. 화합물 85: (3-사이클로부틸-N,N-다이메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-카복스아마이드)
Figure pct00122
출발 물질로서 다이메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 화합물 84에 대해 기술된 바와 같이, 30%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.66(d, 1H, J=8.4Hz), 7.44(s, 1H), 7.26(d, 1H, J=8.4 Hz), 4.24(m, 2H), 3.26(m, 2H), 3.03-3.12(m, 6H), 2.93(m, 1H), 2.60-2.65(m, 4H), 2.12-2.14(m, 2H), 1.88-1.94(m, 2H), 1.68-1.73(m, 2H). MS (ESI): m/z 313(M+H+).
86. 화합물 86: ((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-일)(피롤리딘-1-일)메탄온)
Figure pct00123
출발 물질로서 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 84에 대해 기술된 바와 같이, 60%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.66(d, 1H, J=8.0Hz), 7.56(d, 1H, J=0.8Hz), 7.38(dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=8.4Hz), 4.26(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.27(m, 2H), 2.91-2.95(m, 1H), 2.63(m, 4H), 2.10-2.17(m, 2H), 1.70-2.01(m, 8H). MS (ESI): m/z 339(M+H+).
87. 화합물 87: (3-사이클로부틸-8-((다이메틸아미노)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00124
다이메틸아민 수용액을 -60℃로 냉각시켜, 물을 동결시켰다. 생성 다이메틸아민 오일을, -60℃에서 건조 THF 중의 I-36(21 mg)의 용액으로 전달하였다. 이 반응 혼합물을 -60℃로 10분 동안 교반하고, 실온으로 2시간 동안 교반하고, 농축하고, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여, 화합물 87을 수득하였다(15 mg ,70%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, 1H, d, J=8.0Hz), 7.25 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J1=8.0, J2=1.6Hz,), 4.21-4.23 (m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.21-3.23(m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.57-2.62 (m, 4H), 2.11 (s, 6H), 2.10-2.12(m, 2H), 1.87-1.92(m, 2H), 1.63-1.71(m, 2H). MS (ESI): m/z 299(M+H+).
88. 화합물 88: (3-사이클로부틸-8-(모폴린-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00125
화합물 I-36(21 mg)을 모폴린(5 mL)에 용해시키고, 이 반응물을 실온으로 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여, 화합물 88을 수득하였다(13 mg, 91%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, 1H, d, J=8.0Hz), 7.19 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J1=8.0Hz, J2=1.2Hz), 4.16 (m, 2H, m), 3.64 (m, 4H), 3.55(s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 4H), 2.41(m, 4H), 2.10 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), δ 1.84(m, 2H). MS (ESI): m/z 341(M+H+).
89. 화합물 89: (3-사이클로부틸-8-(피롤리딘-1-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00126
출발 물질로서 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 88에 대해 기술된 바와 같이, 85%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.597.61 (d, 1H, J = 8.0Hz), 7.32 (s, 1H), 7.15-7.17 (dd, 1H, J1=8.0Hz, J2=1.6Hz), 4.23-4.25 (m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.22-3.25 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 8H), 2.11-2.14(m, 2H), 1.93-1.94(m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.80-1.88(m, 2H). MS (ESI): m/z 325(M+H+).
90. 화합물 90: (3-사이클로부틸-8-(퓨란-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00127
출발 물질로서 퓨란-2-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 41에 대해 기술된 바와 같이, 26%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 반응을 85℃에서 수행하였다. 1H-NMR (400MHz, d6-아세톤), δ 7.67(d, 1H, J=8.8Hz), 7.53-7.58(m, 2H), 7.47(s, 1H), 6.63-6.64(m, 1H), 6.48-6.49(m, 1H), 4.27(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.90-2.97(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.12-2.17(m, 2H), 1.88-1.97(m, 2H), 1.68-1.76(m,2H). MS (ESI): m/z 308(M+H+).
91. 화합물 91: (3-사이클로부틸-9-(5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00128
출발 물질로서 2-브로모-5-(피롤리딘-1-일)피라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 25%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.55 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.12 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.96(d, 1H, J=1.2Hz), 7.84 (dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=8.4Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.26-4.24 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 4H), 3.27-3.24(m, 2H), 2.98-2.80 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 2H), 2.07-2.05 (m, 4H), 1.95-1.90(m, 2H), 1.73-1.67(m, 2H). MS (ESI): m/z 389(M+H+).
92. 화합물 92: (3-사이클로부틸-9-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7a]벤즈이미다졸)
Figure pct00129
출발 물질로서 2-브로모-5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 30%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.58(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.85(d, 1H, J=8.8Hz), 7.31(d, 1H, J=8.4Hz), 4.27-4.25 (m, 2H), 3.68-3.66(m, 4H), 3.28-3.25(m, 2H), 2.98-2.90(m, 1H), 2.68-2.57(m, 8H), 2.38(s, 3H), 2.17-2.11(m, 2H), 1.98-1.87(m, 2H), 1.80-1.65(m, 2H). MS (ESI): m/z418(M:+H+).
93. 화합물 93: (3-사이클로부틸-9-(5-메톡시피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00130
출발 물질로서 2-브로모-5-메톡시피라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 30%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.56(s, 1H), 8.30(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.88(d, 1H, J=8.4Hz), 7.33(d, 1H, J=8.4Hz), 4.29-4.27 (m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.29-3.27(m, 2H), 2.96-2.92(m, 1H), 2.69-2.63(m, 4H), 2.17-2.10(m, 2H), 1.96-1.91(m, 2H), 1.76-1.65(m, 2H) MS (ESI): m/z 350(M+H+).
94. 화합물 94: (3-사이클로부틸-9-(6-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00131
출발 물질로서 2-브로모-6-(피롤리딘-1-일)피라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 28%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 0 8.39(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.95(d, 1H, J=8.4Hz), 7.77(s, 1H), 7.30(d, 1H, J=8.8Hz), 4.25(d, 2H, J=6.0Hz), 3.58(s, 4H), 3.27-3.25(m, 2H), 2.95-2.91(m, 1H), 2.67-2.62(m, 4H), 2.13-2.09(m, 2H), 2.04(s, 4H), 1.94-1.87(m, 2H), 1.75-1.65(m, 2H). MS (ESI): m/z 389(M+H+).
95. 화합물 95: (3-사이클로부틸-9-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7a]벤즈이미다졸)
Figure pct00132
출발 물질로서 2-브로모-6-(4-메틸피페라진-1-일)피라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 50%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.78(d, 2H, J=7.2Hz), 8.04(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=8.8Hz), 7.30(d, 1H, J=8.4Hz), 4.27-4.25 (m, 2H), 3.75-3.73(m, 4H), 3.27-3.25(m, 2H), 2.95-2.91(m, 1H), 2.67-2.61(m, 4H), 2.58-2.56(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2.14-2.12(m, 2H), 1.94-1.89(m, 2H), 1.76-1.65(m, 2H). MS (ESI): m/z 418(M+H+).
96. 화합물 96: (3-사이클로부틸-9-(6-메톡시피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00133
출발 물질로서 2-브로모-6-메톡시피라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 49%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.63(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.95(d, 1H, J=8.0Hz), 7.32(d, 1H, J=8.8Hz), 4.26(d, 2H, J=6.4Hz), 4.07(s, 3H), 3.29-3.26(m, 2H), 2.95-2.91(m, 1H), 2.67-2.61(m, 4H), 2.13-2.11(m, 2H), 1.94-1.89(m, 2H), 1.75-1.65(m, 2H). MS (ESI): m/z 350(M+H+).
97. 화합물 97: (3-사이클로부틸-9-(피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00134
화합물 I-38(0.50 g, 1.2 mmol)을 TFA(10 mL)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 NaHC03 수용액을 가했다. 합친 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하였다. 정제된 화합물 97을 HCl의 메탄올 용액으로 산성화시키고, MeOH (0.50 g, 97%)으로부터의 결정화 후에, 화합물 97의 HCl 염을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD 및 D2O) δ: 7.80 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.45 (dd, 1H, J1=2.4Hz, J2=9.2Hz), 7.32 (d, 1H, J=2.4Hz), 3.93 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 4H), 1.91-1.77 (m, 2H). MS (ESI): m/z 326 (M+H+).
98. 화합물 98: (벤질 4-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)피페라진-1-카복실레이트)
Figure pct00135
화합물 97(50 mg, 0.15 mmol) 및 Et3N(38 mg, 0.38 mmol)을 다이클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 순수한(neat) CbzCl(52 mg, 0.31 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 화합물 97이 완전히 사라진 것으로 나타난 TLC 분석 후, 이 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 합친 유기 층들을 Na2SO4로 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여, 화합물 98을 수득하였다(16 mg, 23%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.39-7.37 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.24 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.17 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.00 (dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.8Hz), 5.17 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.23 (m, 2H), 3.11 (br, 4H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 4H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H). MS (ESI): m/z 460 (M+H+).
99. 화합물 99: (3-사이클로부틸-9-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00136
출발 물질로서 화합물 97을 사용한 것을 제외하고는 화합물 21에 대해 기술된 바와 같이, 25%의 수율로 (24 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.19-4.17 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 6H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 8H), 2.13-2.07 (m, 4H), 1.97-1.88 (m,4H), 1.76-1.62 (m, 4H). MS (ESI): m/z 380 (M+H+).
100. 화합물 100: (3-사이클로부틸-9-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00137
출발 물질로서 사이클로펜탄온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 99에 대해 기술된 바와 같이, 32%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.26 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.15 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.02 (dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.8Hz), 4.18 (m, 2H), 3.19 (m, 6H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.71 (m, 4H), 2.55 (m, 5H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 4H), 1.71 (m,4H), 1.56(m, 2H), 1.44(m,2H). MS (ESI): m/z 394 (M+H+).
101. 화합물 101: (rac-3-사이클로부틸-9-(4-(테트라하이드로퓨란-3-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7a]벤즈이미다졸)
Figure pct00138
출발 물질로서 다이하이드로퓨란-3(2H)-온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 99에 대해 기술된 바와 같이, 18%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.14 (d, 1H, J=8.8Hz), 6.99 (dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.8Hz), 4.18 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.84 (q, 1H, J=8.0Hz), 3.68 (t, 1H, J=8.0Hz), 3.21-3.17 (m, 6H), 3.03-3.01 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 6H), 2.11-2.08 (m, 3H), 1.92-1.71 (m, 3H), 1.68-1.63 (m, 2H). MS (ESI): m/z 396 (M+H+).
102. 화합물 102: (3-사이클로부틸-9-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00139
출발 물질로서 사이클로헥산온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 99에 대해 기술된 바와 같이, 13%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.37 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.13 (s, 1H, J=8.8Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.30 (m, 2H), 3.20 (m, 6H), 2.95 (m, 5H), 2.65 (m, 2H), 2.58 (m, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 5H), 1.70 (m, 3H), 1.35-1.28 (m, 4H). MS (ESI): m/z 408 (M+H+).
103. 화합물 103: (3-사이클로부틸-9-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7a]벤즈이미다졸)
Figure pct00140
출발 물질로서 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 99에 대해 기술된 바와 같이, 25%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.26 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.22 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.44 (t, 2H, J=7.2Hz), 3.27 (br, 6H), 2.92 (br, 5H), 2.65 (br, 5H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 4H). MS (ESI): m/z 410 (M+H+).
104. 화합물 104: (3-사이클로부틸-9-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7a]벤즈이미다졸)
Figure pct00141
출발 물질로서 1-사이클로프로필에탄온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 99에 대해 기술된 바와 같이, 29%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, 1H, J=8.8Hz), 6.99 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.16 (m, 2H), 3.20-3.17 (m, 6H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.75 (hr, 4H), 2.60-2.54 (m, 4H), 2.35 (d, 2H, J=6.4Hz), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 0.92-0.90 (m, 1H), 0.54 (d, 2H, J=7.6Hz), 0.14 (d, 2H, J=4.8Hz). MS (ESI): m/z 380 (M+H+).
105. 화합물 105: (3-사이클로부틸-9-((다이메틸아미노)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00142
출발 물질로서 다이메틸아민을 제조한 것을 제외하고는 화합물 74에 대해 기술된 바와 같이, 16%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.59(s, 1H), 7.29-7.31(m, 1H), 7.22-7.25(m, 1H), 4.24-4.26(m, 2H), 3.61(s, 2H), 3.25-3.28(m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.62-2.68(m, 4H), 2.30(s, 6H), 2.14-2.16(m, 2H), 1.91-1.96(m, 2H), 1.63-1.78(m, 2H). MS (ESI): m/z 299 (M+H+).
106. 화합물 106: (2-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)메탄올)
Figure pct00143
0℃에서 메탄올(7 mL) 중의 화합물 I-31(186 mg)의 용액에, 고체 NaBH4 (105 mg, 4.0 당량)을 하나의 분획을 가하고, 이 반응 혼합물을 0℃로 30분 동안 교반하였다. 물(2 mL)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄올에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 농축하여, 백색 고체로서 화합물 106을 수득하였다(178 mg, 95%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.66(s, 1H), 7.22-7.30(m, 2H), 4.78(s, 2H), 4.22-4.24(m, 2H), 3.23-3.25(m, 2H), 2.90-2.94(m, 1H), 2.59-2.65(m, 4H), 2.09-2. 16(m, 2H), 1.89-1.94(m, 2H), 1.65-1.76(m, 2H). MS (ESI): m/z 272(M+H+).
107. 화합물 107: (3-사이클로부틸-9-((4-메톡시피리미딘-2-일옥시)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7a]벤즈이미다졸)
Figure pct00144
DMF 중의 화합물 106(33 mg)의 용액에, 나트륨 하이드라이드(2.0 당량)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 2-클로로4-메톡시피리미딘(1.5 당량)을 가하고, 이 반응 혼합물을 50℃로 밤새도록 교반하였다. 포화된 중탄산 나트륨 수용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여, 화합물 107을 수득하였다(26 mg, 57 %). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.18(d, 1H, J=4.8Hz), 7.80(s, 1H), 7.41(d, 1H, J=6.8Hz), 7.23(d, 1H, J=6.8Hz), 6.35( d, 1H, J=4.4Hz), 5.53(s, 2H), 4.22-4.23(m, 2H), 3.96(s, 3H), 3.23-3.25(m, 2H), 2.90-2.93(m, 1H), 2.59-2.64(m, 4H), 2.10-2. 14(m, 2H), 1.89-1.93(m, 2H), 1.65-1.75(m, 2H). MS (ESI): m/z 380(M+H+).
108. 화합물 108: (6-((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)메톡시)니코티노-나이트릴)
Figure pct00145
출발 물질로서 6-클로로니코티노나이트릴을 사용한 것을 제외하고는 화합물 107에 대해 기술된 바와 같이, 88%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 실온에서 수행하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.51(d, 1H, J=1.2Hz), 7.75-7.78(m, 2H), 7.34(d, 1H, J =6.8Hz), 7.26(d, 1H, J=6.8Hz), 6.84(d, 1H, J=7.2Hz), 5.54(s, 2H), 4.23-4.25(m, 2H), 3.23-3.26(m, 2H), 2.90-2.93(m, 1H), 2.59-2.64(m, 4H), 2.10-2.15(m,2H), 1.89-1.93(m, 2H), 1.65-1.75(m, 2H). MS (ESI): m/z 374(M+H+).
109. 화합물 109: (3-사이클로부틸-9-((피라진-2-일옥시)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00146
출발 물질로서 2-클로로피라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 107에 대해 기술된 바와 같이, 91%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.25(s, 1H), 8.10-8.12(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.36(d, 1H, J=6.8Hz), 7.26(d, 1H, J=7.2Hz), 5.50(s, 2H), 4.23-4.25(m, 2H), 3.24-3.26(m, 2H), 2.89-2.93(m, 1H), 2.59-2.64(m, 4H), 2.10-2.15(m, 2H), 1.87-1.95(m, 2H), 1.63-1.77(m, 2H). MS (ESI): m/z 350(M+H+).
110. 화합물 110: (2-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-일)메탄올)
Figure pct00147
출발 물질로서 중간체 I-39을 사용한 것을 제외하고는 화합물 106에 대해 기술된 바와 같이, 96%의 수율로 (130 mg)표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.42(d, 1H, J=8.0Hz), 7.35(d, 1H, J=0.8Hz), 7.13(dd, 1H, J1=1.2 Hz, J2=8.0Hz), 4.62(s, 2H), 4.24-4.26(m, 2H), 3.09-3.12(m, 2H), 2.87-2.91(m, 1H), 2.51-2.59(m, 4H), 2.02-2.09(m, 2H), 1.83-1.87(m, 2H), 1.58-1.67(m, 2H). MS (ESI): m/z 272(M+H+).
111. 화합물 111: (3-사이클로부틸-8-((4-메톡시피리미딘-2-일옥시)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7a]벤즈이미다졸)
Figure pct00148
출발 물질로서 화합물 110을 사용한 것을 제외하고는 화합물 107에 대해 기술된 바와 같이, 74%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20(d, 1H, J=5.6Hz), 7.66(d, 1H, J=8.0Hz), 7.44(d, 1H, J=0.8Hz), 7.32(dd, 1H, J1=1.2 Hz, J2=8.0Hz), 6.38(d, 1H, J=5.6Hz), 5.54(s, 2H), 4.23-4.25(m, 2H), 3.97(s, 3H), 3.23-3.25(m, 2H), 2.92(m, 1H), 2.59-2.64(m, 4H), 2.10-2.18(m, 2H), 1.88-1.93(m, 2H), 1.65-1.73(m, 2H). MS (ESI): m/z 380(M+H+).
112. 화합물 112: (6-((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-일)메톡시)니코티노-나이트릴)
Figure pct00149
출발 물질로서 화합물 110 및 2-클로로-5-시아노피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 107에 대해 기술된 바와 같이, 94%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 이 반응을 실온에서 수행하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.52(s, 1H), 7.78(dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz), 7.69(d, 1H, J=8.0Hz), 7.36(s, 1H), 7.31(d, 1H, J=8.8Hz), 6.86(d, 1H, J=8.4Hz), 5.55(s, 2H), 4.23-4.26(m, 2H), 3.24-3.26(m, 2H), 2.88-2.95(m, 1H), 2.60-2.66(m, 4H), 2.10-2.16(m, 2H), 1.86-1.94(m, 2H), 1.63-1.76(m,2H). MS (ESI): m/z 374(M+H+).
113. 화합물 113: (3-사이클로부틸-9-((피라진-2-일옥시)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00150
출발 물질로서 화합물 110 및 2-클로로피라진을 사용한 것을 제외하고는화합물 107에 대해 기술된 바와 같이, 89%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.28(d, 1H, J=1.2Hz), 8.11-8.15(m, 2H), 7.69(d, 1H, J=8.4Hz), 7.38(s, 1H), 7.32(dd, 1H, J1=1.2Hz, J2=8.4Hz), 5.50(s, 2H), 4.24-4.26(m, 2H), 3.24-3.27(m, 2H), 2.9.-2.94(m, 1H), 2.59-2.66(m, 4H), 2.09-2. 14(m, 2H), 1.88-1.93(m, 2H), 1.65-1.76(m, 2H). MS (ESI): m/z 350(M+H+).
114. 화합물 114: (3-사이클로부틸-9-(피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00151
출발 물질로서 2-브로모피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 38%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.65-1.75 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 4H), 2.91-2.95 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.74-7.79 (m, 2H), 8.02 (dd, 1H), 8.23 (s, H), 8.68 (d, 1H). MS (ESI): m/: 319.0 (M+H+).
115. 화합물 115: (3-사이클로부틸-9-(피리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00152
출발 물질로서 2-브로모피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 17%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.65-1.80 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.62-2.68 (m, 4H), 2.92-2.96 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.89-7.92 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 8.89 (s, 1H). MS (ESI): m/z 319.0 (M+H+).
116. 화합물 116: (3-사이클로부틸-9-(피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00153
출발 물질로서 2-브로모피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 14%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.65-1.75 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 4H), 2.91-2.95 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.64 (d, 2H). MS (ESI): m/z 319.0 (M+H+).
117. 화합물 117: (N-((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)메틸)피리딘-3-아민)
Figure pct00154
출발 물질로서 피리딘-3-아민을 사용한 것을 제외하고는 화합물 74에 대해 기술된 바와 같이, 14%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.08(d, 1H, J=2.8Hz), 7.95(d, 1H, J=4.4Hz), 7.67(s, 1H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.03-7.07(m, 1H), 6.90-6.91(m, 1H), 4.44(s, 2H), 4.22-4.24(m, 2H), 4.16(brs, 1H), 3.23-3.25(m, 2H), 2.92(m, 1H),℃.59-2.65(m, 4H), 2.11-2.14(m, 2H), 1.89-1.94(m, 2H), 1.68-1.76(m, 2H). MS (ESI): m/z 348 (M+H+).
118. 화합물 118: (3-사이클로부틸-9-(4-아이소프로필피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00155
출발 물질로서 아세톤을 사용한 것을 제외하고는 화합물 99에 대해 기술된 바와 같이, 23%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.50 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.55 (br, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.46 (br, 10H), 3.14-3.08 (m, 4H), 2.27-2.22 (m, 4H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.44 (d, 6H, J=6.8 Hz). MS (ESI): m/z 368 (M+H+).
119. 화합물 119: (4-(3-(3급-부틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)벤조나이트릴과 4-(3-(3급-부틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-9-일)벤조나이트릴의 혼합물)
Figure pct00156
출발 물질로서 중간체 I-44를 사용한 것을 제외하고는 화합물 41에 대해 기술된 바와 같이, 30%의 수율로 (19 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.91-7.33 (m, 7H), 4.26 (t, 2H, J=8.4Hz), 3.26 (t, 2H, J=4.8Hz), 2.96 (t, 2H, J=8.4Hz), 2.90 (t, 2H, J=4.8Hz), 1.16 (s, 9H). MS (ESI): m/z 345.1 (M+H+).
120. 화합물 120: (3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)(피라진-2-일)메탄올)
Figure pct00157
-20℃에서 건조 THF(4 mL) 중의 nBuMgCl(0.17 mmol, 0.33 당량)의 용액에 nBuLi(0.55 mmol, 1.1 당량)을 가하고, 이 반응 혼합물을 -20℃로 30분 동안 교반하였다. -20℃에서 2-요오도피라진(103 mg, 0.50 mmol, 1.0 당량)을 가하고, 이 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, THF(1 mL) 중의 중간체 I-31(135 mg, 0.50 mmol, 1.0 당량)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 TLC 분석에서 출발 물질이 완전히 사라진 것으로 나타날 때까지 실온에서 교반하였다. 포화된 암모늄 클로라이드 수용액을 가함으로써 반응을 종결시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 제조용 TLC로 정제하여, 화합물 120을 수득하였다(130 mg, 74 %). 1H-NMR(400MHZ, CDCl3): δ 8.63 (d, 1H, J=0.8Hz), 8.49(dd, 1H, J1=0.8Hz, J2=2.8Hz), 8.44(d, 1H, J=2.8Hz), 7.68(s, 1H), 7.25(dd, 1H, J1=1.2Hz, J2=8.8Hz), 7.20(d, 1H, J=8.8Hz), 5.98(s, 1H), 5.30(s, 1H), 4.18-4.20(m, 2H), 3.18-3.21(m, 2H), 2.88-2.91(m, 1H), 2.54-2.61(m, 4H), 2.08-2.14(m, 2H), 1.86-1.91(m, 2H), 1.61-1.74(m, 2H). MS (ESI): m/z 350(M+H+).
121. 화합물 121: ((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)(피라진-2-일)메탄온)
Figure pct00158
다이클로로메탄(5 mL) 중의 화합물 120(3.6 mg, 0.010 mmol, 1.0 당량)의 용액에, MnO2(2.0 mg, 0.021 mmol, 2.0 당량)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과에 의해 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축하여, 화합물 121을 수득하였다(3.5 mg, 98 %). 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 9.04(d, 1H, J=1.6Hz), 8.73(d, 1H, J=2.4Hz), 8.65(dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=2.4Hz), 8.27(d, 1H, J=1.2Hz), 7.96(dd, 1H, J1=2.0Hz, J2=8.4Hz), 7.50(d, 1H, J=8.4Hz), 4.31-4.34(m, 2H), 3.15-3.17(m, 2H), 2.90-2.93(m, 1H), 2.55-2.63(m, 4H), 2.03-2.1(m, 2H), 1.80-1.90(m, 2H), 1.57-1.67(m, 2H). MS (ESI): m/z 348(M+H+).
122. 화합물 122: (3-사이클로부틸-8-(피라진-2-일메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00159
아세트산(8 mL) 중의 화합물 121(54 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 고체 I2(38 mg) 및 H3PO2(물 중의 50% 용액, 100 mg, 0.75 mmol, 5.0 당량)를 가하고, 이 반응 혼합물을 60℃로 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발에 의해 농축시키고, 잔사를 중탄산 나트륨 수용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 제조용 TLC로 정제하여, 연황색 고체로서 화합물 122를 수득하였다(25 mg, 51%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.50(dd, 1H, J1=2.4Hz, J2=1.6Hz), 8.46(d, 1H, J=1.2Hz), 8.38(d, 1H, J=2.8Hz), 7.58(s, 1H), 7.15-7.21(m, 2H), 4.29(s, 2H), 4.20-4.22(m, 2H), 3.21-3.24(m, 2H), 2.90-2.93(m, 1H), 2.58-2.64(m, 4H), 2.08-2.15(m, 2H), 1.87-1.93(m, 2H), 1.65-1.75(m,2H). MS (ESI); m/z 334(M+H+).
123. 화합물 123: (3-사이클로부틸-8-(피리미딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00160
출발 물질로서 2-클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 38%의 수율로 (20 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.78-8.81 (m, 3H), 8.40 (dd, 1H, J1=8.4Hz, J2=1.2 Hz), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 4.24-4.27 (m, 2H), 3.25-3.28 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.60-2.67 (m, 4H), 2.09-2.13 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H). MS (ESI): m/z 320.0(M+H+).
124. 화합물 124: (3-사이클로부틸-8-(피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00161
출발 물질로서 4-클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 36%의 수율로 (19 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.25 (d, J=0.8Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J1=5.2Hz, J1=1.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.27-4.30 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 4H), 2.11-2.17 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H). MS (ESI): m/z 320.0(M+H+).
125. 화합물 125: (3-사이클로부틸-8-(피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00162
출발 물질로서 3-클로로피리다진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 47%의 수율로 (25 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.12 (dd, J1=4.8Hz, J1=1.6Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.19 (dd, J1=8.4Hz, J2=1.6Hz, 1H), 7.90 (dd, J1=8.4Hz, J2=1.2Hz, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.28-4.30 (m, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 1H), 2.62-2. 69 (m, 4H), 2.102.16 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H). MS (ESI): m/z 320.0(M+H+).
126. 화합물 126: (3-사이클로부틸-8-(피리미딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00163
출발 물질로서 5-브로모피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 15%의 수율로 (8 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.19 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.46 (dd, J1= 8.4Hz, J2=1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.28-4.30 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 4H), 2.11-2.17 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.61-1.79 (m, 2H). MS (ESI): m/z 320.0(M+H+).
127. 화합물 127: (3-사이클로부틸-8-(피리다진-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00164
출발 물질로서 4-브로모피리다진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 23%의 수율로 (12 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.52 (s, 1H), 9.19 (d, J=5.2Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (dd, J1=5.6Hz, J2=2.4Hz, 1H), 7.56 (dd, J1=8.0Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.28-4.30 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.63-2.69 (m, 4H), 2.11-2.17 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.61-1.79 (m, 2H). MS (ESI): m/z 320.0(M+H+).
128. 화합물 128: (3-사이클로부틸-8-(1-사이클로부틸피페리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00165
출발 물질로서 중간체 I-45를 사용한 것을 제외하고는 화합물 8에 대해 기술된 바와 같이, 30%의 수율로 (15 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 4.19-4.21 (m,2H), 3.20-3.21 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 3H), 2.84-2.86 (m, 1H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.48-2.54 (m, 4H), 2.01-2.06 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 1H), 1.96-1.98 (m, 1H), 1.88-1.92 (m, 5H), 1.67-1.84 (m, 3H), 1.59-1.64 (m, 5H), 1.41-1.50 (m, 1H). MS (ESI): m/z 379(M+H+).
129. 화합물 129: (3-사이클로부틸-8-(1-(피라진-2-일)피페리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00166
출발 물질로서 중간체 I-45를 사용한 것을 제외하고는 화합물 65에 대해 기술된 바와 같이, 16%의 수율로(6 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.13 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H), 7.65 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.18 (dd, J1=8.4Hz, J2=1.2Hz, 1H), 4.41-4.84 (m, 2H), 4.25-4.27 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 2H), 2.90-2.95 (m, 3H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 4H), 2.00-2.12 (m, 3H), 1.82-1.90 (m, 4H), 1.62-1.70 (m, 3H). MS (ESI): m/z 403 (M+H+).
130. 화합물 130: (3-사이클로부틸-8-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00167
출발 물질로서 중간체 I-45 및 2-클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 65에 대해 기술된 바와 같이, 10%의 수율로 (6 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.21 (d, J=4.0Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.73 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.44-6.47 (m, 1H), 4.68-4.75 (m, 2H), 4.23-4.25 (m, 2H), 3.11-3.13 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 3H), 2.76-2.75 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 4H), 1.98-2.09 (m, 3H), 1.77-1.90 (m, 4H), 1.51-1.70 (m, 3H). MS (ESI): m/z 403 (M+H+).
131. 화합물 131: (3-사이클로부틸-8-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00168
중간체 I-17(50 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량), 4-브로모-2-(피롤리딘-1-일)피리미딘(46 mg, 0.20 mmol 1.5 당량), Pd(PPh3)4(16 mg, 0.014 mmol, 0.1 당량) 및 칼륨 카보네이트(113 mg, 0.82 mmol, 6.0 당량)을, 다이옥산(1.5 mL)과 물(0.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 아르곤을 버블링하여 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 초음파 조사 하에 120℃로 60분 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 제조용 TLC로 정제하여, 연황색 고체로서 화합물 131을 수득하였다(30 mg, 58%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.83(d, 1H, J=1.2Hz), 8.38(dd, 1H, J1=1.2Hz, J2=8.8Hz), 8.26(d, 1H, J=6.0Hz), 7.26(m, 1H), 6.16(d, 1H, J=6.0Hz), 4.24-4.26(m, 2H), 3.35-3.76(brm, 4H), 3.2S-3.27(m, 2H), 2.92(m, 1H), 2.61-2.66(m, 4H), 2.10-2.13(m, 2H), 2.03(m, 4H), 1.89-1.93(m, 2H), 1.64-1.7S(m, 2H). MS (ESI): m/z 389(M+H+).
132. 화합물 132: (3-사이클로부틸-8-(2-메톡시피리미딘-4-일)2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00169
출발 물질로서 4-브로모-2-메톡시피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 27%의 수율로 (13 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J=1.2Hz, 1H). 8.42 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.33 (dd, J1=1.6Hz, J2=8.8Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.S2 (d, J=6.0Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.87(m, 1H), 2.S8 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.8S (m, 2H), 1.64 (m, 2H). MS (ESI): m/z 350(M+H+).
133. 화합물 133: (3-사이클로부틸-8-(6-(피롤리딘-1-일)피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00170
중간체 I-17(50 mg, 0.14 mol, 1.0 당량), 3-클로로-6-(피롤리딘-1-일)피리다진(37 mg, 0.20 mmol, 1.5 당량), Pd(PPh3)4(16 mg, 0.014 mmol, 0.1 당량) 및 칼륨 카보네이트(56 mg, 0.41 mmol, 3.0 당량)를 DME(1.0 mL)와 물(0.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 아르곤으로 버블링하여 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 초음파 조사 하에 85℃로 70분 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 제조용 TLC로 정제하여, 연황색 고체로서 화합물 133을 수득하였다(12 mg, 23%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.12-8.14(m, 2H), 7.68(d, 1H, J=9.2Hz), 7.33(d, 1H, J=9.2Hz), 6.73(d, 1H, J=9.6Hz), 4.25-4.27(m, 2H), 3.59-3.62(m, 4H), 3.2S-3.28(m, 2H), 2.91-2.95(m, 1H), 2.61-2.67(m, 4H), 2.11-2.14(m, 2H), 2.04-2.09(m, 4H), 1.89-1.94(m, 2H), 1.S0-1.76(m, 2H). MS (ESI): m/z 389(M+H+).
134. 화합물 134: (3-사이클로부틸-8-(6-메톡시피리다진-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00171
출발 물질로서 3-브로모-6-메톡시피리다진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 133에 대해 기술된 바와 같이, 13%의 수율로 (6 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.19 (d, J=1.6Hz, 1H). 8.11 (dd, J1=1.6Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.85 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H),7.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.94(m, 1H), 2.65 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). MS (ESI): m/z 350(M+H+).
135. 화합물 135: (3-사이클로부틸-8-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00172
출발 물질로서 2-브로모-6-(피롤리딘-1-일)피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 15%의 수율로 (8 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.33(m, 1H), 7.96(d, 1H, J=8.8Hz), 7.41-7.45(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.99(d, 1H, J=7.6Hz), 6.22(d, 1H, J=8.0Hz), 4.21-4.22(m, 2H), 3.49(m, 4H), 3.23(m, 2H), 2.89(m, 1H), 2.60(m, 4H), 2.04-2.08(m, 2H), 1.88-1.95(m, 6H), 1.56-1.62(m, 2H). MS (ESI): m/z 388(M+H+).
136. 화합물 136: (3-사이클로부틸-8-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00173
출발 물질로서 1-(6-브로모피리딘-2-일)-4-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 26%의 수율로 (15 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz CDCl3) δ: 8.37(d, 1H, J=1.2Hz), 7.97(dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=8.4Hz), 7.53-7.57(m, 1H), 7.27(d, 1H, J=8.8Hz), 7.16(d, 1H, J=7.2Hz), 6.57(d, 1H, J=8.0Hz), 4.24-4.26(m, 2H), 3.68-3.70(m, 4H), 3.24-3.27(m, 2H), 2.91-2.93(m, 1H), 2.61-2.67(m, 4H), 2.55-2.58(m, 4H), 2.37(s, 3H), 2. 10-2. 14(m, 2H), 1.89-1.94(m, 2H), 1.65-1.76(m,2H). MS (ESI): m/z 417(M+H+).
137. 화합물 137: (3-사이클로부틸-8-(6-메톡시피리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00174
출발 물질로서 2-브로모-6-메톡시피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 20%의 수율로 (10 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J1=1.6 Hz, J2=8.4Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.38 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.95(m, 1H), 2.66 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.73 (m, 2H). MS (ESI): m/z 349(M+H+).
138. 화합물 138: (2-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)에탄아민)
Figure pct00175
MeOH(10 mL) 중의 중간체 I-46(312 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에, NaBH4(120 mg, 3.0 mmol, 3.0 당량)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과하여 고체를 제거하여, 중간체 I-47(MS (ESI): m/z 315.0 (M+H+))의 용액을 수득하였으며, 여기에 라니 Ni(300 mg)의 수성 현탁액을 가하고, 이 반응 혼합물을 H2 대기(1 atm)하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과에 의해 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축하고, 조질 반응 생성물을 역상 칼럼 크로마노토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 138을 수득하였다(140 mg, 50%). 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.45 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.20 (dd, J=8.8Hz, 1H), 4.36 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.23 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.97-3.11 (m, 5H), 2.63-2.70 (dt, J=4.8Hz, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 2H). MS (ESI): m/z 285.0(M+H+).
139. 화합물 139: (2-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)-N,N다이메틸에탄아민)
Figure pct00176
폼산(3 mL) 중의 화합물 138(20 mg, 0.07 mmol)의 용액에, 고체 파라폼알데하이드(50 mg, 1.6 mmol, 22 당량)를 가하고, 이 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 교반하였다. 증발에 의해 과량의 용매를 제거하고, 조질 반응 생성물을 제조용 TLC로 정제하여, 화합물 139를 수득하였다(6 mg, 30%). 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.45 (t, J=8.8H2 2H), 7.20 (dd, J=8.8Hz, 1H), 4.36 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.23 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.97-3.02 (m, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.64-2.71(dt, J=4.8Hz, 4H), 2.50 (s, 6H), 2.18 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 2H). MS (ESI): m/z 313.0(M+H+).
140. 화합물 140: ((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)메탄아민)
Figure pct00177
출발 물질로서 화합물 54를 사용한 것을 제외하고는 화합물 1에 대해 기술된 바와 같이, 90%의 수율로 (1.1 g) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.21 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.00 (q, J=7.6Hz, 1H), 2.62-2.69 (m, 4H), 2.12-2.18 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 2H). MS (ESI): m/z 271 (M+H+).
141. 화합물 141: (벤질 ((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)메틸)카바메이트)
Figure pct00178
화합물 140 출발 물질로서 을 사용한 것을 제외하고는 화합물 98에 대해 기술된 바와 같이, 40%의 수율로 (89 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.59 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.49 (d, J=6.0Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.28 (t, J=4.4 Hz, 2H), 2.97 (q, J=7.6 Hz, 1H), 2.65 (m, 4H), 2.11-2.18 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 2H). MS (ESI): m/z 405 (M+H+).
142. 화합물 142: (벤질 ((3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)메틸)(메틸)카바메이트)
Figure pct00179
THF (5 mL) 중의 화합물 141(122 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에, NaH(13 mg, 미네랄 오일 중의 60% 분산액, 0.33 mmol, 1.1 당량)를 가하고, 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매가 없는 TMSCH2I(96 mg, 0.14 mmol, 4.6 당량)를 가하고, 이 반응 혼합물을 추가로 18시간 동안 환류시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 C18 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 142를 수득하였다(90 mg, 71%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3)) δ: 7.43 (br, 1H), 7.17-7.24 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.10 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.11 (t, J=4.4Hz, 2H), 2.72-2.81 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 1.97-2.00 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 2H). MS (ESI): m/z 419 (M+H+).
143. 화합물 143: (2-벤질-8-사이클로부틸-7,8,9,10-테트라하이드로[1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-f]아이소인돌-1,3(2H,6H)-다이온)
Figure pct00180
아세트산(10 mL) 중의 중간체 I-58(0.50 g, 1.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 철 원소(0.25 g, 4.4 mmol, 4.0 당량)를 가하고, 이 반응 혼합물을 80℃로 3시간 동안 교반하였다. 셀라이트의 짧은 프럴그를 통해 여과하여 고체를 제거하고,및 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, Na2CO3 수용액을 가하여 pH를 중성으로 맞추고, 이 조질 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층들을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 143을 수득하였다(200 mg, 48%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.10 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.2Hz, 3H), 4.87 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.94 (t, J=4.4Hz, 1H), 2.65 (m, 4H), 2.13-2.18 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 2H). MS (ESI): m/z 401.0 (M+H+).
144. 화합물 144: (2-벤질-8-사이클로부틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-]-1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-f]아이소인돌)
Figure pct00181
THF(10 mL) 중의 화합물 143(1.3 g, 3.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 건조 THF(20 mL) 중의 LiAlH4(350 mg, 9.6 mmol, 3.0 당량)의 현탁액을 적가하고, 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 포화된 Na2SO4 수용액을 가하여 반응을 종결시켰다. 이 조질 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 층들을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축하여, 화합물 144를 수득하였다(850 mg, 70%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.44 (d, J=9.2Hz, 3H), 7.36 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.18 (t, J=4.8Hz, 2H), 4.02 (s, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.21 (t, J=4.8Hz, 2H), 2.94 (q, J=4.0Hz, 1H), 2.58-2.63 (m, 4H), 2.09-2.17 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 2H). MS (ESI): m/z 373(M+H+).
145. 화합물 145: (8-사이클로부틸-1 ,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로[1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-f]아이소인돌)
Figure pct00182
아세트산(10 mL) 중의 화합물 144(400 mg, 1.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에, Pd/C(0.30 g, 0.08 당량)를 가하고, 이 반응 혼합물을 H2 대기(1 atm) 하에 실온으로 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트의 짧은 프럴그를 통해 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 145를 수득하였다(150 mg, 50%). 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.66 (s, 4H), 4.38 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.01 (q, J=4.4Hz, 1H), 2.66-2.71 (m, 4H), 2.14-2.20 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1:70-1.78 (m, 2H). MS (ESI): m/z 284 (M+H+).
146. 화합물 146: (8-사이클로부틸-2-메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-[1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-f]아이소인돌)
Figure pct00183
출발 물질로서 화합물 145를 사용한 것을 제외하고는 화합물 139에 대해 기술된 바와 같이, 33%의 수율로 (7 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.49 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.20 (t, J=4.4Hz, 2H), 4.15 (s, 4H), 3.22 (t, J=4.4Hz, 2H), 2.92 (q, J=4.4Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.58-2.63 (m, 4H), 2.10-2.13 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H). MS (ESI): m/z 297.0 (M+H+).
147. 화합물 147: (8-사이클로부틸-2-(사이클로프로필메틸)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-[1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-f]아이소인돌)
Figure pct00184
출발 물질로서 화합물 145 및 사이클로프로판카브알데하이드를 사용한 것을 제외하고는 화합물 8에 대해 기술된 바와 같이, 30%의 수율로 (6 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3)) δ: 7.50 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.19 (s, 6H), 3.23 (t, J=4.4Hz, 2H), 2.92 (q, J=4.4Hz, 1H), 2.73 (d, J=6.4Hz, 2H), 2.59-2.64 (m, 4H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.08-1.11 (m, 1H), 0.60 (m, 2H), 0.28 (m, 2H). MS (ESI): m/z 337.1 (M+H+).
148. 화합물 148: (8-사이클로부틸-2-(피리미딘-2-일)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-[1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-f]아이소인돌)
Figure pct00185
출발 물질로서 화합물 145 및 2-브로모피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 65에 대해 기술된 바와 같이, 27%의 수율로 (10 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.57 (t, J=4.8Hz, 1H), 5.01 (s, 4H), 4.25 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.26 ℃ J=4.4Hz, 2H), 2.94 (q, J=4.4Hz, 1H), 2.61-2.67 (m, 4H), 2.10-2.17 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 2H). MS (ESI): ml; 361.1 (M+H+).
149. 화합물 149: (8-사이클로부틸-2-(피라진-2-일)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타하이드로-[1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-f]아이소인돌)
Figure pct00186
출발 물질로서 화합물 145 및 2-요오도피라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 65에 대해 기술된 바와 같이, 25%의 수율로 (10 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.13(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.88 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.95 (s, 4H), 4.25 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.26 (t, J=4.4 Hz, 2H), 2.94 (q, J=4.4Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 4H), 2.11-2.17 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 2H). MS (ESI): m/z 361. 1(M+H+).
150. 화합물 150: (3-사이클로부틸-8-(1H-1 ,2,3-트라이아졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
151. 화합물 151: (3-사이클로부틸-8-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00187
출발 물질로서 1,2,3-트라이아졸을 사용한 것을 제외하고는 화합물 66에 대해 기술된 바와 같이 제조된 위치 이성질체들의 혼합물을 역상 제조용 HPLC로 분리하여, 40%의 수율로 (150 mg) 화합물 150을 제조하고, 10%의 수율로 (38 mg) 화합물 151을 제조하였다.
화합물 150: 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.57 (d, 1H, J=0.8Hz), 8.03 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.94 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.80 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.45 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.71 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). MS (ESI): ml; 309.2(M+H+).
화합물 151: 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.22 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.03 (m, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.60 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.71 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 309.2(M+H+).
152. 화합물 152: (3-사이클로부틸-8-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00188
출발 물질로서 1,2,4-트라이아졸을 사용한 것을 제외하고는 화합물 66에 대해 기술된 바와 같이, 40%의 수율로 (77 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 9.08 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.74 (m, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.42 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 309.2(M+H+).
153. 화합물 153: (3-사이클로부틸-8-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00189
출발 물질로서 2-메틸-1H-이미다졸을 사용한 것을 제외하고는 화합물 66에 대해 기술된 바와 같이, 30%의 수율로 (60 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.60 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.31 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, 2H). MS (ESI): m/z 322.2(M+H+).
154. 화합물 154: (3-사이클로부틸-8-(1H-테트라졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00190
아세트산(5 mL) 중의 중간체 I-30(100 mg, 0.39 mmo1, 1.0 당량) 및 트라이메톡시메탄(62 mg, 0.59 mmo1, 1.5 당량)의 용액에, NaN3(40 mg, 0.59 mmole, 1.5 당량)을 가하고, 이 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHC03 수용액을 가하고, pH를 -8로 조절하였다. 이 조질 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 층들을 무수 MgSO4 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 154를 수득하였다(72 mg, 60%). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.07 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.73 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.58 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H). MS (ESI): m/z 310. 1(M+H+).
155. 화합물 155: (3-사이클로부틸-8-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀과 3-사이클로부틸-8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀의 혼합물)
Figure pct00191
출발 물질로서 4-메틸-1H-이미다졸을 사용한 것을 제외하고는 화합물 66에 대해 기술된 바와 같이, 40%의 수율로 (40 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.11 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.59 (d, 1H, J=9.2Hz), 7.45 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 2H). MS (ESI): m/z 322.2(M+H+).
156. 화합물 156: (3-사이클로부틸-8-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00192
출발 물질로서 1,1,1-트라이메톡시에탄을 사용한 것을 제외하고는 화합물 154에 대해 기술된 바와 같이, 50%의 수율로 (60 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7:71 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.33 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.73 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.70 (m, 2H). MS (ESI): m/z 324.2(M+H+).
157. 화합물 157: (3-사이클로부틸-8-(3-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
아세토나이트릴(5 mL) 중의 (MeO)2CHNMe2(70 mg, 0.59 mmol, 1.5 당량)의 용액에, AcNHNH2(44 mg, 0.59 mmol, 1.0 당량)를 가하고, 이 반응 혼합물을 50℃로 30분 동안 교반하였다. 아세트산(100 mg, 1.6 mmol, 4.0 당량) 및 중간체 I-30(100 mg, 0.39 mmol, 1.0 당량)을 가하고, 이 반응 혼합물을 120℃로 2시간 동안 교반하였다. 이 조질 반응 혼합물을 증발에 의해 농축하고, 조질 반응 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 157을 수득하였다(69 mg, 55%). 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.69 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.76 (m, 2H1). MS (ESI): m/z 323.2(M+H+).
158. 화합물 158: (3-사이클로부틸-8-(2,4-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀과 3-사이클로부틸-8-(2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀의 혼합물)
Figure pct00194
출발 물질로서 2,4-다이메틸-1H-이미다졸을 사용한 것을 제외하고는 화합물 66에 대해 기술된 바와 같이, 30%의 수율로 (63 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.60 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.27 (m, np,6.94 (s, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 336.2(M+H+).
159. 화합물 159: (3-사이클로부틸-8-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00195
화합물 74에 대해 기술된 바와 같이, 40%의 수율로 (27 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.27 (dd, 1H, J1=8.4Hz, J2=1.6Hz), 4.65 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.655 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.65 (m, 6H), 2.45 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.60 (m, 8H). MS (ESI): m/z 357.2 (M+H+).
160. 화합물 160: (3-사이클로부틸-8-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00196
출발 물질로서 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 74에 대해 기술된 바와 같이, 43%의 수율로 (39 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.53 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.55 (m, 8H), 2.05 (m, 2H), 1.88 (m, 6H), 1.65 (m, 2H). MS (ESI): m/z 375.2 (M+H+).
161. 화합물 161: (3-사이클로부틸-8-℃-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00197
출발 물질로서 3-플루오로피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 74에 대해 기술된 바와 같이, 34%의 수율로 (27 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.58 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.22(m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 1H,); 2.63 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 2.30(m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.50-1.95 (m, 8H). MS (ESI): m/z 357.2 (M+H+).
162. 화합물 162: (3-사이클로부틸-8-℃,3-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00198
출발 물질로서 3,3-다이플루오로피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 74에 대해 기술된 바와 같이, 59%의 수율로 (53 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.53 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.24 (dd, 1H, J1=8.4Hz, J2=1.6Hz), 4.30 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.65 (m, 6H), 2.45 (m, 2H), 2.15 (m, 2H). MS (ESI): m/z 375.2 (M+H+).
163. 화합물 163: (3-사이클로부틸-8-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)일)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00199
출발 물질로서 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는 화합물 74에 대해 기술된 바와 같이, 43%의 수율로 (40 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.61 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.33 (dd, 1H, J1=8.0Hz, J2=1.2Hz), 7.07 (m, 3H), 6.94 (d, 1H, J=6.8Hz), 4.33 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 387.3 (M+H+).
164. 화합물 164: (3-사이클로부틸-8-((6-플루오로-3,4다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00200
출발 물질로서 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는 화합물 74에 대해 기술된 바와 같이, 54%의 수율로 (52 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ 7.61 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.27 (dd, 1H, J1=8.4Hz, J2=1.6Hz), 6.95 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.61 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). MS (ESI): m/z 405.2 (M+H+).
165. 화합물 165: (3-사이클로부틸-8-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00201
출발 물질로서 3-플루오로피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 74에 대해 기술된 바와 같이, 61%의 수율로 (51 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.55 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.29 (dd, 1H, J1=8.4Hz, J2=1.2Hz), 5.18 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 3.77 (dd, 2H, J1=36Hz, J2=12.4Hz), 3.20 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.65 (m, 5H), 2.48 (m, 1H), 2.10 (m, 6H), 1.70 (m, 2H). MS (ESI): m/z 343.2 (M+H+).
166. 화합물 166: (3-사이클로부틸-8-((3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00202
출발 물질로서 3,3-다이플루오로피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 74에 대해 기술된 바와 같이, 26%의 수율로 (23 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, D2O): δ 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.85 (br, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.70 (m, 7H), 2.66 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.80 (m, 2H). MS (ESI): m/z 361.3 (M+H+).
167. 화합물 167: (1-(4-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)피페라진-1-일)에탄온)
Figure pct00203
0℃에서, 다이클로로메탄 중의 화합물 97(100 mg, 0.31 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 순수한 트라이에틸아민(79 mg, 0.77 mmol, 2.5 당량)을 가하고, 이어서 아세틸 클로라이드(49 mg,0.62 mmol, 2.0 당량)를 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 가하여 반응을 종결시키고, 이 반응 혼합물을 증발에 의해 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 역상 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 167을 수득하였다(40 mg, 30%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.23 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.16 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.00 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.13 (m, 5H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 2H). MS (ESI): m/z 368.2 (M+H+).
168. 화합물 168: (4-(4-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)피페라진-1-카보닐)벤조나이트릴)
Figure pct00204
출발 물질로서 4-시아노벤조일 클로라이드을 사용한 것을 제외하고는 화합물 167에 대해 기술된 바와 같이, 70%의 수율로 (95 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.74 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.23 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.17 (d, 1H, J=8.8Hz), 6.99 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 455.2 (M+H+).
169. 화합물 169: ((4-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)피페라진-1-일)(피라진-2-일)메탄온)
Figure pct00205
출발 물질로서 피라진-2-카보닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 화합물 167에 대해 기술된 바와 같이, 30%의 수율로 (40 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 9.00 (d, 1H, J=1.6Hz), 8.66 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.58 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.17 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.02 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 3.17 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.73 (m, 2H). MS (ESI): m/z 432.2 (M+H+).
170. 화합물 170: ((4-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메탄온)
Figure pct00206
출발 물질로서 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 화합물 167에 대해 기술된 바와 같이, 50%의 수율로 (60 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.32 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J=8.2Hz), 4.65 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.12(m, 8H), 2.36 (m, 4H), 2.25(m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.74 (m, 1H). MS (ESI): m/z 408.2 (M+H+).
171. 화합물 171: (1-(3-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)피페리딘-1-일)에탄온)
Figure pct00207
출발 물질로서 화합물 I-45를 사용한 것을 제외하고는 화합물 167에 대해 기술된 바와 같이, 80%의 수율로 (36 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.54 (s, 1H), 7.10-7.23 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.60 (m, 5H), 2.11 (m,6H), 1.57-1.93 (m, 7H). MS (ESI): m/z 367.2 (M+H+).
172. 화합물 172: (4-(3-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)피페리딘-1-카보닐)벤조나이트릴)
Figure pct00208
출발 물질로서 화합물 I-45를 사용한 것을 제외하고는 화합물 168에 대해 기술된 바와 같이, 70%의 수율로 (38 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.66-7.74 (m, 2H), 7.41-7.59 (m, 3H),7.20 (m, 1H), 6.95-7.16 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.79-3.12 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.13 (m, 3H), 1.62-2.02 (m, 7H). MS (ESI): m/z 454.2 (M+H+).
173. 화합물 173: ((3-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)피페리딘-1-일)(피라진-2-일)메탄온)
Figure pct00209
출발 물질로서 화합물 I-45를 사용한 것을 제외하고는 화합물 169에 대해 기술된 바와 같이, 50%의 수율로 (26 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.91 (d, 1H, J=11.6Hz), 8.59 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.08-7.22 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 2.89-3.26 (m, 6H), 2.63 (m, 4H), 2.15 (m, 3H), 1.65-2.00(m, 7H). MS (ESI): m/z 431.2 (M+H+).
174. 화합물 174: ((3-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)피페리딘-1-일)(피라진-2-일)메탄온)
Figure pct00210
출발 물질로서 화합물 I-45 및 사이클로부탄카보닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 화합물 167에 대해 기술된 바와 같이, 55%의 수율로 (28 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.50 (d, 1H, J=3.6Hz), 7.07-7.21(m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.76 (d, 1H, J=12.4Hz), 3.25 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 6H), 2.38 (m, 2H), 2.19 (m, 5H), 1.55-2.00 (m, 9H). MS (ESI): mi; 407.2 (M+H+).
175. 화합물 175: (3-사이클로부틸-8-(피페리딘-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00211
출발 물질로서 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 중간체 I-38에 대해 기술된 바와 같이, 45%의 수율로 (320 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.24 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.17-4.20 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 2H), 3.08-3.11 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 4H), 2.11-2.13 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 1.55-1.79 (m, 8H). MS (ESI): m/z 325 (M+H+).
176. 화합물 176: (3-사이클로부틸-8-(3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00212
출발 물질로서 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는 중간체 I-38에 대해 기술된 바와 같이, 23%의 수율로 (16 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.31 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 4.38(s, 2H), 4.20-4.22 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.22-3.25 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.60-2.65 (m, 4H), 1.73-1.94 (m, 2H), 1.73-1.94 (m, 2H), 1.62-1.73 (m, 2H). MS (ESI): m/z 373 (M+H+).
177. 화합물 177: (3-사이클로부틸-8-(7-플루오로-3,4다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00213
출발 물질로서 7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는 중간체 I-38에 대해 기술된 바와 같이, 13%의 수율로 (10 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3)) δ: 7.29 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.19-4.21 (m, 2H), 3.50-3.52 (m, 2H), 3.21-3.24 (m, 2H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 4H),2.09-2.15 (m, 2H) ,1.89-1.96 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 2H). MS (ESI): m/z 391 (M+H+).
178. 화합물 178: (3-사이클로부틸-8-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00214
톨루엔(4 mL) 중의 화합물 21(150 mg, 0.47 mmol, 1.0 당량), 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(88 mg, 0.56 mmol, 1.2 당량), Pd2(dba)3(22 mg, 0.024 mmol, 0.05 당량), 잔트포스(Xantphos)(41 mg, 0.071 mmol, 0.15 당량) 및 tBuONa(108 mg, 1.1 mmol, 2.4 당량)의 용액을, 아르곤을 버블링시킴으로써 탈기시키고, 이 혼합물을 초음파 조사 하에 80℃로 60분 동안 교반하였다. 이 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과에 의해 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 고체로서 화합물 178을 수득하였다(15 mg, 9%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.11-4.22 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 6H), 2.91-2.95 (m, 1H), 2.60-2.65 (m, 4H), 2.09-2.20 (m, 6H), 1.91-1.95 (m, 2H), 1.54-1.76 (m,2H). MS (ESI): m/z 361 (M+H+).
179. 화합물 179: (3-사이클로부틸-8-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00215
출발 물질로서 4-플루오로피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 178에 대해 기술된 바와 같이, 6%의 수율로 (20 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.25 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.98 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.8Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.59(m, 4H),2.01 (m, 6H) ,1.90 (m, 2H), 1.69 (m, 2H). MS (ESI): m/z 343 (M+H+).
180. 화합물 180: (3-사이클로부틸-8-(3-플루오로피페리딘-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00216
출발 물질로서 3-플루오로피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 178에 대해 기술된 바와 같이, 13%의 수율로 (40 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.59(m, 4H),2.11(m, 2H), 1.97(m, 4H), 1.79 (m, 4H). MS (ESI): m/z 343 (M+H+).
181. 화합물 181: (3-사이클로부틸-8-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00217
출발 물질로서 3-플루오로피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 178에 대해 기술된 바와 같이, 6%의 수율로 (17 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.10 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.62 (dd, J1=2.0Hz, J2=8.8Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 2.92 (m,1H), 2.60 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 1.91 (m, 2H), 1.67 (m, 2H). MS (ESI): m/z 329 (M+H+).
182. 화합물 182: (3-사이클로부틸-8-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00218
출발 물질로서 3,3-다이플루오로피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 178에 대해 기술된 바와 같이, 4%의 수율로 (4 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.11 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.59-6.62"(m, 1H), 4.17-4.20 (m,2H), 3.71-3.75 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.21-3.23 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.45-2.64 (m, 4H), 2.13-2.15 (m, 2H),1.85 (m, 6H). MS (ESI): m/z 347 (M+H+).
183. 화합물 183: (9-사이클로부틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[7',1':2,3]이미다조[4,5-g]아이소퀴놀린)
Figure pct00219
메탄올(10 mL) 중의 중간체 I-64(298 mg, 0.76 mmol, 1.0 당량)의 용액에, 물(0.5 mL) 중의 나트륨 하이드록사이드(61 mg, 1.5 mmol, 2.0 당량)의 용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 이 조질 반응 혼합물을 증발에 의해 농축하여, 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축하여, 화합물 183을 수득하였다(200 mg, 89 %). 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.23(s, 1H), 7.18(s, 1H), 4.27-4.29(m, 2H), 4.07(s, 2H), 3.20-3.22(m, 2H), 3.15-3.18(m, 2H), 2.93-3.01(m, 3H), 2.59-2.67(m, 4H), 2.12-2.18(m, 2H), 1.89-1.99(m, 2H), 1.66-1.80(m, 2H). MS (ESI): m/z 297(M+H+).
184. 화합물 184: (10-사이클로부틸-2,3,4,8,9,10,11,12-옥타하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-f]아이소퀴놀린)
Figure pct00220
출발 물질로서 중간체 I-65를 사용한 것을 제외하고는 화합물 183에 대해 기술된 바와 같이, 89%의 수율로 (40 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.04(d, 1H, J=8.4Hz), 6.90(d, 1H, J=8.4Hz), 4.20-4.22(m, 2H), 4.10(s, 2H), 3.22-3.27(m, 4H), 3.13-3.16(m, 2H), 2.91(m, 1H), 2.58-2.64(m, 4H), 2.11-2.13(m, 2H), 1.88-1.93(m, 2H), 1.60-1.76(m, 2H). MS (ESI): m/z 297(M+H+).
185. 화합물 185: (4-(9-사이클로부틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[7',1':2,3]이미다조[4,5-g]아이소퀴놀린-2-카보닐)벤조나이트릴)
Figure pct00221
출발 물질로서 화합물 183을 사용한 것을 제외하고는 화합물 172에 대해 기술된 바와 같이, 81%의 수율로 (35 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.75(d, 2H, J=8.0Hz), 7.54-7.59(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.10(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.61(s, 1H), 4.20-4.22(m, 2H), 3.98-4.00(m, 2H), 3.59(m, 1H), 3.23(m, 2H), 3.13-3.16(m, 1H), 2.90-3.01(m, 1H), 2.60-2.64(m, 4H), 2.10-2.18(m, 2H), 1.86-1.96(m, 2H), 1.63-1.78(m, 2H). MS (ESI): m/z 426(M+H+).
186. 화합물 186: (사이클로부틸(9-사이클로부틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[7',1':2,3]이미다조[4,5-g]아이소퀴놀린-2-(7H)-일)메탄온)
Figure pct00222
출발 물질로서 화합물 183을 사용한 것을 제외하고는 화합물 174에 대해 기술된 바와 같이, 79%의 수율로 (30 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHZ, CDCl3), δ 7.38(s, 1H), 7.28(s, 1H), 4.64(m, 2H), 4.30(m, 2H), 3.72(m, 1H), 3.62-3.64(m, 1H), 3.49-3.56(m, 1H), 3.16-3.18(m, 2H), 2.94-3.02(m, 3H), 2.59-2.65(m,4H), 1.68-2.30(m, 12H). MS (ESI): m/z 379(M+H+).
187. 화합물 187: (1-(9-사이클로부틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[7',1':2,3]이미다조[4,5-g]아이소퀴놀린-2(7H)-일)에탄온)
Figure pct00223
출발 물질로서 화합물 183을 사용한 것을 제외하고는 화합물 171에 대해 기술된 바와 같이, 50%의 수율로 (20 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.49 (s, 1H), 7.05(s, 1H), 4.72(m, 2H), 4.20-4.21(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.21-3.24(m, 2H), 3.04(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.90-2.92(m, 1H), 2.58-2.63(m, 4H), 2.22 (m, 3H), 2.10-2.13(m, 2H), 1.88-1.93(m, 2H), 1.65-1.75(m, 2H). MS (ESI): m/z 339(M+H+).
188. 화합물 188: (1-(10-사이클로부틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-f]아이소퀴놀린-3(2H,4H,8H)-일)에탄온)
Figure pct00224
출발 물질로서 화합물 184를 사용한 것을 제외하고는 화합물 187에 대해 기술된 바와 같이, 100%의 수율로 (43 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) s. 7.13(d, 1H, J=8.4Hz), 7.00 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.72(m, 2H), 4.40(brs, 2H), 3.77-3.91(m, 2H), 3.44(brs, 2H), 3.25(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.78(brs, 4H), 2.21 (m, 3H), 2.08-2.20(m,4H), 1.67-1.80(m, 2H). MS (ESI): m/z 339(M+H+).
189. 화합물 189: (9-사이클로부틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-g]아이소퀴놀린)
Figure pct00225
출발 물질로서 중간체 I-73를 사용한 것을 제외하고는 화합물 143에 대해 기술된 바와 같이, 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.39 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.18 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.59 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 297.4 (M+H+).
190. 화합물 190: (9-사이클로부틸-2-(피라진-2-일)-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-g]아이소퀴놀린)
Figure pct00226
출발 물질로서 화합물 189를 사용한 것을 제외하고는 화합물 149에 대해 기술된 바와 같이, 67%의 수율로 (11 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.10 (m, 2H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.92(m, 1H), 2.61 (m,4H), 2.11 (m, 2H) , 1.90 (m, 2H), 1.67 (m, 2H). MS (ESI): m/z 375.5 (M+H+).
191. 화합물 191: (사이클로부틸(9-사이클로부틸-3,4,8,9,10,11헥사하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-g]아이소퀴놀린-2(7H)-일)메탄온)
Figure pct00227
출발 물질로서 화합물 189를 사용한 것을 제외하고는 합물 174에 대해 기술된 바와 같이, 16%의 수율로 (3.9 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.45 (s, 1H), 7.00(s, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.20 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 378.5 (M+H+).
192. 화합물 192: (4-(9-사이클로부틸-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-g]아이소퀴놀린-2-카보닐)벤조나이트릴)
Figure pct00228
출발 물질로서 화합물 189를 사용한 것을 제외하고는 화합물 168에 대해 기술된 바와 같이, 36%의 수율로 (10 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.76 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.61(m, 2H), 3.244 (m, 2H), 3.14(m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.66 (m, 2H). MS (ESI): m/z 426.5(M+H+).
193. 화합물 193: (9-사이클로부틸-2-(피리미딘-2-일)-2,3,4,7,8,9,10,11-옥타하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-g]아이소퀴놀린)
Figure pct00229
출발 물질로서 화합물 189를 사용한 것을 제외하고는 화합물 148에 대해 기술된 바와 같이, 55%의 수율로 (16 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.36 (d, J=4.8Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 2.11 (m,2H), 1.93 (m, 2H), 1.67 (m, 2H). MS (ESI): m/z 375.5 (M+H+).
194. 화합물 194: (1-(9-사이클로부틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1',7':1,2]이미다조[4,5-g]아이소퀴놀린-2(7H)-일)에탄온)
Figure pct00230
출발 물질로서 화합물 189를 사용한 것을 제외하고는 화합물 167에 대해 기술된 바와 같이, 17%의 수율로 (11 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.40 (s, 1H), 6.97(s, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 3H), 2.57 (m, 4H), 2.09 (m, 5H), 1.87 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). MS (ESI): mi: 339.4 (M+H+).
195. 화합물 195: (3-사이클로부틸-8-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘6-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00231
출발 물질로서 중간체 I-75를 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 30%의 수율로 (6 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.52 (br, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.42-7.56 (m, 5H), 4.29-4.31 (m, 2H), 3.15-3.18 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.08-2.10 (m, 2H), 1.86-1.88 (m, 2H), 1.64-1.67(m, 2H). MS (ESI): mi; 372.2 (M+H+).
196. 화합물 196: (3-사이클로부틸-8-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00232
중간체 I-17(40 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량) 및 I-79(17 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량), Pd(PPh3)2Cl2(5 mg, 0.007 mmol, 0.1 당량), 및 물(0.5 mL, 2.0 M, 1.0 mmol, 10 당량) 중의 Na2CO3 용액을 아세토나이트릴(0.5 mL) 중에서 재혼합하고, 이 용액을 아르곤으로 버블링시킴으로써 퍼지하였다. 이 반응 혼합물을 초음파 조사 하에 150℃로 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 196을 수득하였다(9 mg, 23%). 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 11.66 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 3H), 6.49-6.50 (m, 1H) 4.31-4.34 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.57-2.59 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.60(m, 2H). MS (ESI): m/z 358.2 (M+H+).
197. 화합물 197: (3-사이클로부틸-8-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00233
출발 물질로서 5-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 196에 대해 기술된 바와 같이, 4%의 수율로 (2 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.29 (br, 1H), 8.22-8.23 (m, 1H), 8.10-8.12 (m, 1H), 7.75-7.77(m, 1H), 7.64-7.66 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 6.84-6.85 (m, 1H), 4.274.29 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 4H), 2.13-2.15 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.56-1.59(m, 2H). MS (ESI): m/z 358.1 (M+H+).
198. 화합물 198: (3-사이클로부틸-8-(이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00234
출발 물질로서 중간체 I-81을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 17%의 수율로 (6 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.51 (s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 4.38-4.40 (m, 2H), 3.24-3.27 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 4H), 2.17-2.19 (m, 2H), 1.95-1.97 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 2H). MS (ESI): m/z 358.2 (M+H+).
199. 화합물 199: (3-사이클로부틸-8-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00235
출발 물질로서 중간체 I-85를 사용한 것을 제외하고는 화합물 196에 대해 기술된 바와 같이, 8%의 수율로 (5 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 9.04 (br, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.03-8.05 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.62 (s, 1H), 7.37-7.39 (d, 1H, J=9.2Hz), 6.81 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.28-3.29 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 4H), 2.11-2.15 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 1.64-1.67 (m, 2H). MS (ESI): m/z 359.1 (M+H+).
200. 화합물 200: (3-사이클로부틸-8-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00236
출발 물질로서 6-요오도-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 196에 대해 기술된 바와 같이, 15%의 수율로 (7 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 9.10 (br, 1H), 8.77 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H),7.48-7.55 (m, 2H), 7.35-7.35 (m, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 4.27-4.29 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 4H), 2.13-2.15 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 1.26-1.79 (m, 2H). MS (ESI): m/z 358.1 (M+H+).
201. 화합물 201: (6-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)퓨로[3,2-b]피리딘)
Figure pct00237
출발 물질로서 6-요오도퓨로[3,2-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 196에 대해 기술된 바와 같이, 10%의 수율로 (5 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.85 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.93-7.99 (m, 2H),7.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.02-7.03 (m, 1H), 4.28-4.30 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 4H), 2.13-2.15 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 2H). MS (ESI): m/z 359.0 (M+H+).
202. 화합물 202: (3-사이클로부틸-8-(3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00238
출발 물질로서 6-요오도-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 196에 대해 기술된 바와 같이, 11%의 수율로 (6 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.70-8.71 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.07 (s, 1 H),7.93 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.37-7.50 (m, 1 H), 4.27-4.30 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 4H), 2.13-2.15 (m, 2H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 2H). MS (ESI): m/z 373.0 (M+H+).
203. 화합물 203: (8-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00239
출발 물질로서 6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 4%의 수율로 (2 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.84 (s, 2 H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 4.28-4.30 (m, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 4H), 2.13-2.15 (m, 2H), 1.91-1.95 (m, 2H), 1.69(m,2H). MS (ESI): m/z 359.1 (M+H+).
204. 화합물 204: (8-([1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)-3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00240
출발 물질로서 6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 26%의 수율로 (13 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 8.87 (s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.83-7.86 (m, 2H),7.58-7.61 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 4H), 2.13-2.15 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 359.1 (M+H+).
205. 화합물 205: (3-사이클로부틸-8-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00241
출발 물질로서 6-브로모-1-메틸-1H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 11%의 수율로 (5 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.98-8.00 (m, 2H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H), 4.28-4.30 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.28-3.30 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.75 (m, 2H). MS (ESI): m/z 372.2 (M+H+).
206. 화합물 206: (3-사이클로부틸-8-(2-메틸-2H-인다졸-6-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00242
출발 물질로서 6-브로모-2-메틸-2H-인다졸을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 11%의 수율로 (6 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 7.90 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.27- 7.33 (m, 1H), 4.24-4.28 (m,2H), 4.21 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 4H), 2.12-2.17 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H). MS (ESI): m/z 372.2 (M+H+).
207. 화합물 207: (3-사이클로부틸-8-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00243
tBuOH(5 mL) 중의 중간체 I-30(192 mg, 0.75 mmol, 1.5 당량), N-(2브로모페닐) 아세트아마이드(106 mg, 0.50 mmol, 1.0 당량), Pd2(dba)3(46 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량), 잔트포스(29 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량), 및 K3P04(265 mg, 1.3 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 초음파 조사 하에 110℃로 60분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발에 의해 농축하고, 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 합친 유기 층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 제조용 TLC로 정제하여, 연황색 고체로서 화합물 207을 수득하였다(74 mg, 40%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.74 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 3H), 7.07 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.31-4.34 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.65-2.71 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.99(m,2H), 1.66(m, 2H). MS (Cl): mi: 372 (M+H+).
208. 화합물 208: (3-사이클로부틸-8-(6-플루오로-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00244
출발 물질로서 N-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트아마이드를 사용한 것을 제외하고는 화합물 207에 대해 기술된 바와 같이, 30%의 수율로 (59 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.63-7.67 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 6.75-6.78(m, 1H), 4.32-4.34 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 2H), 2.97(m, 1H), 2.65-2.74 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.10-2.17 (m, 2H), 1.91-1.94 (m, 2H), 1.66-1.69 (m, 2H). MS (Cl): mtz 390(M+H+).
209. 화합물 209 (3-사이클로부틸-8-(2,6-다이메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00245
출발 물질로서 N-(2-브로모-4-메틸페닐)아세트아마이드를 사용한 것을 제외하고는 화합물 207에 대해 기술된 바와 같이, 35%의 수율로 (68 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.67 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.11-7.13 (m, 1H), 6.88-6.89 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 2H), 3.30-3.32 (m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.71 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.65(m, 2H). MS (Cl): m/z 386(M+H+).
210. 화합물 210: (8-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00246
출발 물질로서 화합물 21 및 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 41에 대해 기술된 바와 같이, 59%의 수율로 (35 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.26 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.00 (s, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). MS (ESI): m/z 362 (M+H+).
211. 화합물 211: (3-사이클로부틸-8-(3,4-다이클로로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00247
출발 물질로서 화합물 21 및 2-(3,4-다이클로로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용한 것을 제외하고는 화합물 41에 대해 기술된 바와 같이, 53%의 수율로 (32 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.51 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.46 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.29 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 2H). MS (ESI): m/z 387 (M+H+).
212. 화합물 212: (8-(4-(3급-부틸)페닐)-3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00248
출발 물질로서 화합물 21 및 2-(4-(3급-부틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용한 것을 제외하고는 화합물 41에 대해 기술된 바와 같이, 38%의 수율로 (22 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.58 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.29 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.27 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). MS (ESI): m/z 374 (M+H+).
213. 화합물 213: (3-사이클로부틸-8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00249
출발 물질로서 화합물 21 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용한 것을 제외하고는 화합물 41에 대해 기술된 바와 같이, 8%의 수율로 (5 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.91 (s, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.50 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.34 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.29 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.68-2.63'(m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, 2H). MS (ESI): m/z 386 (M+H+).
214. 화합물 214: (3-사이클로부틸-8-(나프탈렌-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00250
출발 물질로서 2-브로모나프탈렌을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 33%의 수율로 (20 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (t, 2H, J=8.0Hz), 7.87 (d., 1H, J=8.0Hz), 7.81 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.27 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.67 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.73 (m, 2H). MS (ESI): m/z 368 (M+H+).
215. 화합물 215: (5-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온)
Figure pct00251
출발 물질로서 5-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 11%의 수율로 (7 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=804 Hz), 7044 (d, 1H, J=804Hz), 7.16-7.11 (m, 3H), 4.31 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64 (m, 2H). MS (ESI): m/z 375 (M+H+).
216. 화합물 216: 6-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온)
Figure pct00252
출발 물질로서 6-브로모-3,4-다이하이드로퀴놀린-2(1H)-온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 22에 대해 기술된 바와 같이, 11%의 수율로 (7 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3)) δ: 7.85 (d, 2H, J=10.4Hz), 7.45 (m, 3H), 7.28 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.83 (d, 1H, J=8.8 Hz), 4.26 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 6H), 2.14 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.71 (m, 2H). MS (ESI): m/z 387 (M+H+).
217. 화합물 217: (8-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00253
출발 물질로서 중간체 I-17 및 6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸을 사용한 것을 제외하고는 중간체 I-18에 대해 기술된 바와 같이, 16%의 수율로(11 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (br, 1H), 7.75 (br, 1H), 7.55 (d, 2H, J=804Hz), 7.31 (d, 1H, J=804Hz), 4.27 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.67 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.73 (m, 2H). MS (ESI): m/z 387 (M+H+).
218. 화합물 218: (10-클로로-3-사이클로부틸-l,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a][1,5]다이아조신)
Figure pct00254
출발 물질로서 중간체 I-94를 사용한 것을 제외하고는 화합물 143에 대해 기술된 바와 같이, 70%의 수율로 (900 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3)) δ: 7.67 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 4.39 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.13-3.09 (m, 3H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 4H), 1.77-1.57 (m, 6H). MS (ESI): m/: 290 (M+H+).
219. 화합물 219: (4-(3-사이클로부틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a][1,5]다이아조신-10-일)벤조나이트릴)
Figure pct00255
출발 물질로서 화합물 218을 사용한 것을 제외하고는 화합물 2에 대해 기술된 바와 같이, 20%의 수율로 (15 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.05-8.03 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 4H), 7.61 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.55-7.45 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.90-3.00 (m, 7H), 2.55-2.50 (m, 3H), 2.27-2.23 (m, 3H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 1H). MS (ESI): m/: 357 (M+H+).
220. 화합물 220: (3-사이클로부틸-10-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a][1,5]다이아조신)
Figure pct00256
출발 물질로서 중간체 I-95 및 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 41에 대해 기술된 바와 같이, 61%의 수율로 (30 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J=0.8Hz), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.49 (dd, 1H, J1=1.6Hz, J2=8.8Hz), 7.44-7.37 (m, 2H), 4.45 (r, 2H, J=6.0Hz), 3.16-3.13 (m, 3H), 2.78 (t, 2H, J=5.6Hz), 2.13-2.10 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 2H), MS (ESI): m/: 372 (M+H+).
221. 화합물 221: (4-((3-사이클로부틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a][1,5]다이아조신-10-일)메틸)모폴린)
Figure pct00257
출발 물질로서 중간체 I-98 및 모폴린을 사용한 것을 제외하고는 화합물 8에 대해 기술된 바와 같이, 63%의 수율로 (1.1 g) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 4.39-4.42(t, J=6.0Hz), 3.69-3.72 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.62(s, 2H), 3.09-3.12(m, 3H), 2.75-2.78 (t, J=5.2Hz, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.98-2.08 (m, 4H), 1.58-1.83 (m, 6H). MS (ESI): m/z 355 (M+H+).
222. 화합물 222: (3-사이클로부틸-10-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2a][1,5]다이아조신)
Figure pct00258
출발 물질로서 중간체 I-98 및 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는 화합물 8에 대해 기술된 바와 같이, 56%의 수율로 (1.1 g) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.66(s, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.07-7.10 (m, 3H), 6.95-6.97 (m, 1H), 4.39-4.42 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.09-3.16 (m, 3H), 2.87-2.91 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.76-2.79 (t, J=6.0Hz, 4H), 1.98-2.08 (m, 4H), 1.58-1.83 (m, 6H). MS (ESI): m/z 401 (M+H+).
223. 화합물 223: (3-사이클로부틸-8-(1H-피라놀로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00259
중간체 I-17(100 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량), 6-브로모-[1,2,4]트라이아졸로-[4,3-a]피리딘(60 mg, 0.30 mmol, 1.1 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.03 mmol, 0.1 당량)의 혼합물에, 물(0.6 mL, 1.2 mmol, 4.5 당량 2.0 M), 톨루엔(1.5 mL) 및 에탄올(1.5 mL) 중의 Na2CO3의 에멀젼을 가했다. 이 반응 플라스크를 아르곤으로 3회 퍼지하고, 이 반응 혼합물을 초음파 조사 하에 100℃로 3시간 동안 교반하였다. 이 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과로 고체를 제거하고, 여액을 증발에 의해 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 화합물 223을 수득하였다(10 mg, 10%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.91 (br, 1H), 8.87 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.28 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 4.29-4.31 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 2H), 2.92~2.99 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 4H), 2.14-2.16 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H). MS (ESI): m/: 359.1 (M+H+).
224. 화합물 224: (8-(4-벤질피페라진-1-일)-3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00260
출발 물질로서 1-벤질피페라진을 사용한 것을 제외하고는 중간체 I-38에 대해 기술된 바와 같이, 23%의 수율로 (10 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.35 (m, 5H), 7.23 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.98 (dd, J1=2.2Hz, J2=8.8Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.18 (m, 6H), 2.90 (m, 1H), 2.61 (m, 7H), 2.11 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66 (m, 3H). MS (ESI): m/z 416 (M+H+).
225. 화합물 225: (4-(1-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)피페리딘-4-일)모폴린)
Figure pct00261
출발 물질로서 4-(피페리딘-4-일)모폴린을 사용한 것을 제외하고는 화합물 138에 대해 기술된 바와 같이, 6%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.00 (dd, J1=2.2Hz, J2=8.8Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.59 (m, 6H), 2.32 (m, 1H), 2.11 (m,2H), 1.91 (m,4H), 1.70 (m, 8H). MS (ESI): m/z410 (M+H+).
226. 화합물 226: (3-사이클로부틸-8-(피롤리딘-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]'다이아제핀)
Figure pct00262
출발 물질로서 피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는 중간체 I-38에 대해 기술된 바와 같이, 9%의 수율로 (4.5 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.09 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.63 (dd, J1=2.1Hz, J2=8.7Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 1.90 (m, 3H), 1.69 (m, 3H). MS (ESI): m/z 311 (M+H+).
227. 화합물 227: (3-사이클로부틸-8-(4-페닐피페리딘-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00263
출발 물질로서 4-페닐피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 화합물 138에 대해 기술된 바와 같이, 12%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.30 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.06 (dd, J1=2.0Hz, J1=8.8Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.61 (dt, J1= 4.8Hz, J2=15.4Hz, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 3H). MS (ESI): m/: 401 (M+H+).
228. 화합물 228: (4-(4-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)피페라진-1-일)벤조나이트릴)
Figure pct00264
출발 물질로서 4-(피페라진-1-일)벤조나이트릴을 사용한 것을 제외하고는 화합물 138에 대해 기술된 바와 같이, 17%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.27 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.02 (dd, J1=2.2Hz, J2=8.8Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.0Hz, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.28 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.61 (dt, J1=4.8Hz, J2=15.4Hz, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 3H). MS (ESI): m/; 427 (M+H+).
229. 화합물 229: (3-사이클로부틸-8-(4-페닐피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00265
출발 물질로서 1-페닐피페라진을 사용한 것을 제외하고는 중간체 I-38에 대해 기술된 바와 같이, 42%의 수율로 (31 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3: δ 7.30 (m, 3H), 7.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.05 (dd, J t=2.2Hz, J2=8.8Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.89 (t, J=7.3Hz, 1H), 4.19 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.35 (m, 7H), 3.21 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2,61 (dt, J1=4.9Hz, J2=14.8Hz, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.70 (m, 3H). MS (ESI): m/z 402 (M+H+).
230. 화합물 230: (3-사이클로부틸-8-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00266
출발 물질로서 1-(피리딘-2-일)피페라진을 사용한 것을 제외하고는 중간체 I-38에 대해 기술된 바와 같이, 32%의 수율로 (25 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3: δ 8.22 (dd, J1=1.3Hz, J2=4.9Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.29 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.05 (dd, J1=2.2Hz, J2=8.8Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.19 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.26 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.61 (dt, J1=4.8Hz, J2=15.3Hz, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.69 (m, 3H). MS (ESI): m/z 403 (M+H+).
231. 화합물 231: (3-사이클로부틸-8-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00267
출발 물질로서 1-(4-플루오르페닐)-피페라진을 사용한 것을 제외하고는 중간체 I-38에 대해 기술된 바와 같이, 27%의 수율로 (18 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3: δ 7.29 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.04 (dd, J1=2.2Hz, J2=8.8Hz, 1H), 6.93 (m, 4H), 4.19 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (m, 5H), 3.21 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.61 (dt, J1=4.8, J2=15.0Hz, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.68 (m, 3H). MS (ESI): m/z 420 (M+H+).
232. 화합물 232: (2-(4-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀-8-일)피페라진-1-일)티아졸)
Figure pct00268
출발 물질로서 2-(피페라진-1-일)티아졸을 사용한 것을 제외하고는 중간체 I-38에 대해 기술된 바와 같이, 30%의 수율로 (12 mg) 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.27 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.22 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.02 (dd, J1=2.2, J2=8.8Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.6Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.26 (m, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.61 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.91 (m,2H), 1.70 (m, 3H). MS (ESI): m/; 409 (M+H+).
233. 화합물 233: (3-사이클로부틸-8-(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00269
출발 물질로서 2-(피페라진-1-일)피라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 138에 대해 기술된 바와 같이, 10%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20 (d, J=1.4Hz, 1H), 8.09 (dd, J1=1.5Hz, J1=2.6Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.03 (dd, J1=2.2, J1=8.8Hz, 1H), 4.19 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.79 (t, J=5.1Hz, 4H), 3.26 (t, J=5.1Hz, 3H), 3.21 (m,2H), 2.91 (m, 1H), 2.61 (dt, J1=4.8, J2=15AHz, 4H), 2.11 (m,2H), 1.90 (m, 2H), 1.67 (m, 3H). MS (ESI): m/z 404 (M+H+).
234. 화합물 234: (3-사이클로부틸-9-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀)
Figure pct00270
출발 물질로서 화합물 40 및 1-(피리딘-2-일)피페라진을 사용한 것을 제외하고는 화합물 138에 대해 기술된 바와 같이, 18%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.22 (dd, J1=1.2Hz, J2=4.9Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 6.99 (dd, J1=2.2, J2=8.8Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.19 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.73 (t, J=5.1Hz, 4H), 3.29 (t, J=5.1Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.62 (dt, J1=4.8, J2=18.6Hz, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.69 (m, 3H). MS (ESI): m/z403 (M+H+).
235. 화합물 235: (7-아자-3-사이클로부틸-9-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00271
화합물 I-110(0.29 g, 1.1 mmol) 및 아세트산(0.072 g, 1.2 mmol)을 다이클로로메탄(2 mL)에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 빙욕 상에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 사이클로부탄온(0.12 g, 1.6 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 NaBH(OAc)3(0.92 g, 4.4 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 NaHC03 수용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여, 화합물 235를 수득하였다(0.20 g, 57%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.34 (1H,d,J=2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J=2.0 Hz), 4.43 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.63 (m, 4H,), 2.102.14(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H). MS (ESI): m/z 322 (M+1)+.
236. 화합물 236: (7-아자-3-사이클로부틸-9-(피라진-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00272
아르곤으로 채운 초음파 튜브 내에서, 화합물 I-111(0.10 g, 0.31 mmol), Pd(dppf)2Cl2(23 mg, 0.03 mmol), NaOH(38 mg, 0.94 mmol) 및 2-요오도피라진(64 mg, 0.31 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 초음파 조사 하에 100℃로 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트의 짧은 플러그를 통해 여과시켰다. 여액을 염수로 세척하고, 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여, 화합물 236을 수득하였다(0.018 g, 21%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.08(d, 2H). 8.98(d, 1H, J=2.0 Hz), 8.67 (m, 1H), 8.540 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.85-2.94(m, 1H), 2.68(m, 4H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.62-1.78(m, 2H). MS (ESI): m/z 321 (M+1)+.
237. 화합물 237: (4-(7-아자-3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-일)벤조나이트릴)
Figure pct00273
출발 물질로서 화합물 235 및 4-시아노페닐보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 236에 대해 기술된 바와 같이, 53%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.54(d, 1H, J=2.0 Hz). 8.14 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.76(d, 2H, J=6.8 Hz), 7.69(d, 2H, J=8.8 Hz), 4.49(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.31(m, 1H,m), 2.64-2.68 (m, 4H), 2.14(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.68-1.77 (m, 2H). MS (ESI): m/z 344 (M+1)+.
238. 화합물 238: (7-아자-3-사이클로부틸-8-(퓨란-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00274
출발 물질로서 화합물 235 및 퓨란-2-일보론산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 236에 대해 기술된 바와 같이, 56%의 수율로 표제 화합물을 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.66(d, 1H, J=2.0 Hz). 8.17(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.52 (dd, 1H, J1=0.8 Hz, J2=1.6 Hz), 6.68 (dd, 1H, 11=0.8 Hz, 12=3.2 Hz), 6.50(dd, 1H, 11=3.2 Hz, J2=1.6 Hz), 4.46(m, 2H), 3.26(m, 2H), 2.85-2.97 (m, 1H), 2.652(m, 4H), 2.12 (m, 2H), 1.89-1.94(m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H). MS (ESI): m/z 309 (M+1)+.
239. 화합물 239: (3-사이클로부틸-9-(4-(아미노메틸)페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00275
화합물 237(70 mg, 0.20 mmol) 및 CoCl2·6H2O(49 mg, 0.20 mmol)을 THF와 H2O의 2:1 혼합물에 용해시키고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체 NaBH4(38 mg, 1.0 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 합친 유기 층들을 Na2SO4 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 이 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여, 화합물 239를 수득하였다(0.014 g, 20%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.52(d, 1H, J=2.0 Hz). 8.09(d, 1H, J=2.0 Hz), 7.57(d, 2H, J=8.0 Hz), 7.42(d, 2H, J=8.0 Hz), 4.48(m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.11 (m,2H), 1.88-1.96(m, 2H), 1.65-1.76(m, 2H). MS (ESI): m/z 348 (M+1)+.
240. 중간체 1-2: ((2-(4-클로로-2-나이트로페닐아미노)에탄올)
Figure pct00276
n-부탄올(100 mL) 중의 1,4-다이클로로-2-나이트로벤젠 (I-1, 알드리치, WI; 38.4 g, 0.2 몰) 및 2-아미노에탄올 (24.4 g, 0.4 몰, 2 당량)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 석유 에터(600 mL)에 분산시키고 밤새 교반하였다. 고형분을 여과하여 중간체 I-2를 황색 분말로서 수득하였다(37 g, 86%). 1H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 8.24 (s, 1H), 8.19-8.20 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.39-7.42 (dd, 1H, J₁=2.4Hz, J₂=9.2Hz), 6.87-6.90 (d, 1H, J=9.6Hz), 3.95-3.98 (t, 2H, J=5.2Hz), 3.49-3.53 (dd, 2H, J1=4.8Hz, J₂=10.4Hz). MS (ESI): m/z 217(M+H+).
241. 중간체 I-3: (2-(2-아미노-4-클로로페닐아미노)에탄올)
Figure pct00277
물 (20 mL) 중의 Na₂S2O4 (13.7 g, 78.8 밀리몰)의 슬러리를 5분에 걸쳐 40% 수성 에탄올 (90 mL)중의 상기 중간체 I-2 (4.26 g, 19.7 밀리몰, 4.0 당량)의 교반된 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하고 농축하였다. 고형분을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조하여 중간체 I-3을 담황색 고체로서 수득하였다. 수성 잔사를 포화 수성 NaHCO₃로 염기성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조한 후, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하여 추가의 황색 고체를 수득하였다. 상기 두 고체를 합하여 I-3을 수득하였다 (3.1 g, 84 %). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.54-6.55 (d, 1H, J=2.4Hz), 6.44-6.47 (dd, 1H, J₁=2.4Hz, J₂=6.4Hz), 6.35-3.37 (d,1H, J=6.4Hz), 4.80 (s, 2H), 4.68 (t, 1H, J=5.6Hz), 4.46 (t, 1H, J=5.6Hz), 3.55-3.66 (dd, 2H, Ji=6.0Hz, J₂=12.0Hz), 3.03-3.08 (dd, 2H, J₁=5.6Hz, J₂=11.6Hz). MS (ESI): m/z 187(M+H+).
242. 중간체 I-5 : (3급-부틸 2-(5-클로로-1-(2-하이드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바메이트)
Figure pct00278
수성 6N HCl (70 mL)중의 3-아미노프로파노산(4.7 g, 52.3 밀리몰, 1.6 당량)의 용액에 I-3 (6.1g, 32.7 밀리몰)을 가하고, 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 20% 수성 NaOH로 염기성화하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거한 후 여액을 농축하여 조질 중간체 I-4를 수득하였다 (6.7 g, 86%). 이 중간체를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. NMR 분석용 샘플은 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.58-7.59 (d, 1H, J=1.2), 7.51-7.53 (d, 1H, J=8.4), 7.17-7.19 (dd, 1H, J₁=8.4, J₂=2.0), 4.25 (t, 2H, J=9.6), 3.68 (t, 2H, J=5.6), 2.92-3.01 (m, 4H). MS (ESD: m/z 240(M+l)+.
실온에서 DMF (80 mL)중의 중간체 I-4 (6.7 g, 28 밀리몰)의 용액을, DMF (20 mL)중의 BoC2O의 용액에 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거한 후 여액을 농축하였다. 조질 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-5을 담황색 고체로서 수득하였다 (8.0 g, I-3 에서 I-5까지의 총수율 84%). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.59-7.60 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.53-7.55 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.18-7.21 (dd, 1H, J₁=2.0Hz, J₂=8.8Hz), 6.91 (t, 1H, J=5.2Hz), 4.95 (t, 1H, J=5.2Hz), 4.23 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.66 (dd, 2H, J₁=5.2Hz, J₂=10.4Hz), 3.39 (dd, 2H, J₁=7.2Hz, J₂=10.8Hz), 3.01 (t, 2H, J=7.2Hz), 1.3 (s, 9H). MS (ESI): m/z 340(M+H+).
243. 중간체 I-6: (2-(2-(2-(3급-부톡시카본일아미노)에틸)-5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 4-메틸벤젠-설포네이트)
Figure pct00279
다이클로로메탄 (100 mL)중의 중간체 I-5 (7.5 g, 22.2 밀리몰)의 용액에 다이클로로메탄 (30 mL) 중의 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (8.4 g, 44.4 밀리몰, 2.0 당량)를 실온에서 적가하고, 이어서 순(neat) 트라이에틸아민 (6.7 g, 66.6 밀리몰, 3.0 당량)을 가한 후, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 제거하여 다이클로로메탄과 물의 혼합물에 분산시켰다. 생성물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 증발시켜 I-6을 백색 분말로서 수득하였다. 여액을 건고농축시키고, 다이클로로메탄 (20 mL)을 가하여, 고체를 초음파 조사에 의해 분산시키고, 고형분을 여과에 의해 수집하였다. 이 과정을, 모든 트라이에틸아민 하이드로클로라이드가 제거될 때 까지 반복하였다. 중간체 I-6을 백색 분말로서 수득하였다 (9.2 g, 84 %). (주: 임의의 잔류 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드는 석유 에터로 세척함으로써 제거될 수 있다). 1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ 7.54 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.09-7.11 (m, 3H), 6.90(m, 1H), 4.43~4.46(m, 2H), 4.27~4.30(m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.36 (s, 9H). MS (ESI): m/z 494(M+H+).
244. 중간체 I-8: (9-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4]다이아제피노[1,7-a]벤조이미다졸)
Figure pct00280
다이클로로메탄 (50 mL)중의 중간체 I-6 (7.2 g, 14.6 밀리몰)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산 (49 g, 30 당량)을 수 분에 걸쳐 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하여 중간체 I-7을 연한 핑크색 고체로 수득하였다.
중간체 I-7을, 고체 K₂CO₃ (16.1 g, 8.0 당량)을 함유하는 20% 수성 2-프로판올 용액 (300 mL)에 용해한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 수성 잔사를 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켜 중간체 I-8을 담황색 고체로서 수득하였다 (3.4 g, 91%). 1H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ 1.66-7.61 (d, 1H, J=2.0Hz), 7.20-7.23 (dd, 1H, J₁=2.0Hz, J₂=8.8Hz), 7.14-7.16 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.20 (t, 2H, J=4.8Hz), 3.23-3.25 (m, 2H), 3.08-3.15 (m, 4H). MS (ESI): m/z 222(M+H+).
245. 중간체 I-10: (2-(4-브로모-2-나이트로페닐아미노)에탄올)
Figure pct00281
n-부탄올 (300 mL)중의 4-브로모-1-플루오로-2-나이트로벤젠 (I-9, 알드리치, WI; 25 g, 0.11 몰) 및 2-아미노에탄올 (13.9 g, 0.23 몰, 2.0 당량)의 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 석유 에터 (600 mL)에 분산시켜 밤새 교반하였다. 고형분을 여과하여 I-10 황색 고체로서 수득하였다 (29 g, 98%). MS (ESI): m/z 262(M+H+).
246. 중간체 I-11 : (2-(2-아미노-4-브로모페닐아미노)에탄올)
Figure pct00282
메탄올 (300 mL)중의 I-10 (20 g, 76.9 밀리몰) 및 하이드라진 (15 g)의 용액에 레이니-Ni을 0℃에서 적가하고, 생성 현탁액을 1시간 동안 여과하였다. 고형분을 여과에 의해 제거하고 여액을 농축하여 조질 생성물 I-11을 수득하였다 (17 g, 96%). MS (ESI): m/z 232(M+H+).
247. 중간체 I-12: (3급-부틸 3-(5-브로모-2-(2-하이드록시에틸아미노)페닐아미노)-3-옥소프로필카바메이트)
Figure pct00283
다이클로로메탄 (250 mL)중의 I-11 (10 g, 43.4 밀리몰)의 용액에 DCC (11.5 g, 55.8 밀리몰) 및 N-Boc-3-아미노프로판산 (9.3 g, 49.2 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 조질 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 I-12를 수득하였다 (10 g, 57%). MS (ESI): m/z 403(M+H+).
248. 중간체 I-13: (3급-부틸 2-(5-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바메이트)
Figure pct00284
아세트산에 I-12 (10 g, 24.9 밀리몰)를 용해시키고 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 장기간 가열시의 하이드록시기의 에스터화를 방지하기 위해, 반응의 진행은 LC/MS에 따랐다. 반응 혼합물을 농축하여 I-13을 수득하였다 (8 g, 84%). MS (ESI): m/z 385(M+H+).
249. 중간체 I-14: (2-(5-브로모-2-(2-(3급-부톡시카본일아미노) 에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 4-메틸벤젠-설포네이트)
Figure pct00285
0℃에서, 다이클로로메탄 (200 mL) 중의 I-13 (8 g, 20.9 밀리몰)의 용액을, 다이클로로메탄 (50 mL) 중의 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (7.9 g, 41.7 밀리몰, 2.0 당량) 및 트라이에틸아민 (4.0 g, 42 밀리몰, 2.0 당량)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 물로 세척하고, 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하여 조질 생성물 I-14를 수득하였다. 조질 생성물을 석유 에터로 세척하여 I-14를 수득하였다 (10 g, 90%). MS (ESI): m/z 539(M+H+).
250. 중간체 I-15: (2-(2-(2-아미노에틸)-5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트)
Figure pct00286
다이클로로메탄 (50 mL)중의 I-14 (10 g, 18.6 밀리몰)의 용액에 순 트라이플루오로아세트산 (50 mL)을 수 분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조질 생성물 I-15를 수득하였다. 조질 생성물을 석유 에터로 세척하여 I-15를 수득하였다 (7.9 g, 98%). MS (ESI): m/z 439(M+H+).
251. 중간체 I-16: (9-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[l,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00287
20% 2-프로판올 (200 mL) 및 고체 K₂CO₃ (6.1 g, 3 당량)를 함유하는 수성 용액에 I-15 (6.5 g, 14.8 밀리몰)를 용해시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고 여액을 농축하여 I-16을 담황색 고체로서 수득하였다 (3.7 g, 95 %). MS (ESI): m/z 267(M+Η+).
252. 중간체 I-17: (3-사이클로부틸-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[l,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00288
아르곤으로 충전된 마이크로웨이브 관에서 화합물 21 (2.0 g, 6.25 밀리몰), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (1.86 g), Pd(dppf)Cl₂ (0.2 g) 및 아세트산 칼륨(1.8 g)을 DMF (10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 조사하에서 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하고 짧은 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 여액을 증발건조시켰다. 조질 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 I-17을 수득하였다 (1.1 g, 50%). MS (ESI): m/z 368(M+H+).
253. 중간체 I-18: (4-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[l,7-a]벤즈이미다졸-9-일)벤조니트릴)
Figure pct00289
아르곤으로 충전된 마이크로웨이브 관에서, 무수 다이옥산(10 mL)에 I-8 (508 mg, 2.3 밀리몰), 4-시아노페닐보론산 (406 mg, 2.76 밀리몰, 1.2 당량), Pd₂(dba)₃ (106 mg, 0.115 밀리몰, 5 몰 %), P(Cy)₃ (97 mg, 0.345 밀리몰, 15 몰 %) 및 KF를 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 조사하에서 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하고, 조질 반응 혼합물을 짧은 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 유기 여액을 물로 세척하였다. 합한 유기층을 농축하고 조질 반응 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 I-18을 백색 분말로서 수득하였다 (395 mg, 60%). MS (ESI): m/z 289(M+H+).
254. 중간체 I-20: (2-(5-브로모-2-나이트로페닐아미노)에탄올)
Figure pct00290
n-부탄올 (300 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로-1-나이트로벤젠 (I-19, 알드리치, WI; 25 g, 0.11 몰) 및 2-아미노에탄올 (13.9 g, 0.23 몰, 2.0 당량)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 석유 에터 (600 mL)에 분산시키고 밤새 교반하였다. 고형분을 여과에 의해 제거하여 I-20을 황색 고체로서 수득하였다 (29 g, 98%). MS (ESI): m/z 262(M+H+).
255. 중간체 I-21 : (2-(2-아미노-5-브로모페닐아미노)에탄올)
Figure pct00291
메탄올 (300 mL) 중의 I-20 (22.8 g, 87.4 밀리몰) 및 하이드라진 (17 g)의 용액에 레이니-Ni (1 g)을 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과에 의해 제거하여 I-21을 수득하였다 (9.5 g, 97%). MS (ESI): m/z 232(M+H+).
256. 중간체 I-22: (3급-부틸 3-(4-브로모-2-(2-하이드록시에틸아미노)페닐아미노)-3-옥소프로필카바메이트)
다이클로로메탄 (500 mL)중의 I-21 (26 g, 112.6 밀리몰)의 용액에 DCC (30.2 g, 146.4 밀리몰) 및 N-Boc-3-아미노프로판산 (24.5 g, 129.5 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고 여액을 농축하였다. 조질 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 I-22를 수득하였다 (28 g, 62%). MS (ESI): m/z 403(M+H+).
257. 중간체 I-23: 3급-부틸 2-(6-브로모-1-(2-하이드록시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸카바메이트)
Figure pct00293
아세트산에 I-22 (20 g, 49.7 밀리몰)를 용해시키고 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 장기간 가열시의 하이드록시기의 에스터화를 방지하기 위해, 반응의 진행은 LC/MS에 따랐다. 반응 혼합물을 농축하여 I-23을 수득하였다 (16 g, 83%). MS (ESD: m/z 385(M+H+).
258. 중간체 I-24: 2-(6-브로모-2-(2-(3급-부톡시카본일아미노)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 4-메틸벤젠-설포네이트)
Figure pct00294
다이클로로메탄 (200 mL)중의 I-23 (16 g, 29.7 밀리몰)의 용액을, 다이클로로메탄 (50 mL)중의 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (9.6 g, 35.7 밀리몰, 1.2 당량) 및 트라이에틸아민 (8.0 g, 84 밀리몰, 2 당량)의 용액에 0℃에서 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고 여액을 농축하였다. 조질 반응 혼합물을 석유 에터로 세척하여 I-24를 수득하였다 (20 g, 90%). MS (ESI): m/z 539(M+H+).
259. 중간체 I-25: 2-(2-(2-아미노에틸)-6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트)
Figure pct00295
다이클로로메탄 (50 mL)중의 I-24 (15 g, 27.9 밀리몰)의 용액에 트라이플루오로아세트산 (40 g)을 수 분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 에틸 에터로 세척하여 I-25를 수득하였다 (12 g, 98%). MS (ESD: m/z 439(M+H+).
260. 중간체 I-26: (8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[l,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00296
고체 K2CO₃ (30.2 g, 8.0 당량)을 함유하는 20% 수성 2-프로판올 용액 (300 mL)에 I-25(12 g, 27.3 밀리몰)를 용해한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하여 I-26을 담황색 고체로서 수득하였다 (7 g, 95%). MS (ESI): m/z 267(M+H+).
261. 중간체 I-27: (3-사이클로부틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[l,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00297
아르곤으로 충전된 마이크로웨이브 관에서 화합물 40 (2.0 g, 6.25 밀리몰), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(l,3,2-다이옥사보롤란) (1.86 g), Pd(dρpf)Cl₂ (0.2 g) 및 아세트산 칼륨 (1.8 g)을 DMF (13 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에서 100℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 짧은 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 여액을 물로 세척하였다. 합한 유기층을 증발건조시키고 조질 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 I-27을 수득하였다 (1.1 g, 50%). MS (ESI): m/z 368(M+H+).
262. 중간체 I-28: (3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[l,7-a]벤즈이미다졸-9-올)
Figure pct00298
아세톤 및 수성 포화 NaHCO₃ 용액(1 mL)의 혼합물 중의 I-17(100 mg)의 빙냉 용액에 2KHSO5-KHSO₄-K₂SO₄ (230 mg)을 가하였다. 5분 후 고체 NaHSO₃ (1 g)을 가하고 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 메탄올에 분산시키고 고체를 여과하였다. 여액을 역상 크로마토그래피로 정제하여 I-28을 수득하였다 (23 mg, 33%). MS (ESI): m/z 258(M+H+).
263. 중간체 I-30: (3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[l,7-a]벤즈이미다졸-9-아민)
Figure pct00299
화합물 21 (2.0 g, 6.25 밀리몰), 다이페닐메탄이민 (2.83 g, 15.6 밀리몰, 2.5 당량), Pd₂(dba)₃ (0.286 g, 0.313 밀리몰, 5 몰 %), BINAP(390 mg, 0.626 밀리몰, 10 몰 %) 및 tBuONa (0.84 g, 8.75 밀리몰)를 무수 톨루엔(60 mL)에 용해시키고, 플라스크를 아르곤으로 플러쉬시켰다. 혼합물을 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. LC/MS 및 TLC 분석이 화합물 21의 완전한 소비를 나타낸 후, 반응 혼합물을 짧은 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 조질 반응 혼합물을 1N HCl 및 THF의 1:1 혼합물에 용해하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 물에 용해시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 수성 층을, 수성 수산화나트륨 용액 첨가에 의해 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 고체를 여과하고 여액을 농축하였다. 조질 반응 혼합물을 크로마토그래피로 정제하여 I-30을 수득하였다 (0.85 g, 53%). MS (ESD: m/z 257(M+H+).
264. 중간체 I-31 : (3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-9-카브알데하이드)
Figure pct00300
화합물 54 (108 mg)를, 포름산과 물의 4:1 혼합물(15 mL)에 용해시키고, 레이니-Ni 현탁액 4방울을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여액을 증발농축하였다. 잔사를 pH 약 8까지 염기성화하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 생성 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고 고체 MnO₂를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하였다. 여액을 농축하고, 제조용 TLC로 정제하여 I-31을 수득하였다 (40 mg, 36%). MS (ESI): m/z 270 (M+H+).
265. 중간체 I-32: (3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[l,7-a]벤즈이미다졸-8-올)
Figure pct00301
수성 포화 NaHCO₃ 용액 (4.3 mL)을 함유하는 아세톤 중의 I-27 (432 mg)의 빙냉 용액에 2KHSO5.KHSO₄.K₂SO₄ (900 mg)를 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 고체 NaHSO₃ (5 g)을 가하고 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 메탄올에 분산시키고, 고체를 여과하였다. 여액을 농축하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 I-32를 수득하였다 (150 mg, 50%). MS (ESI): m/z 258(M+H+)
266. 중간체 I-34: (3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[l,7-a]벤즈이미다졸-8-아민)
Figure pct00302
화합물 40 (0.64 g, 2 밀리몰), L-프롤린(0.3 당량), CuI (0.2 당량), NaN₃ (3.0 당량), 및 수산화 나트륨 (1.0 당량)을, 에탄올과 물의 21:9 혼합물(30 mL)에 가하고, 플라스크를 아르곤으로 플러쉬시켰다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 고체를 짧은 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, 합한 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 고체를 여과하고 유기 여액을 농축하였다. 조질 I-33을 메탄올에 용해하고, 탄소상 팔라듐을 가하였다. 플라스크를 수소 가스로 충전하고, 모든 I-33이 소비될 때 까지 반응의 진행을 모니터링하였다. 고체를, 짧은 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 여액을 농축하였다. 조질 반응 혼합물을 크로마토그래피로 정제하여 I-34를 수득하였다 (0.15 g, 30%). MS (ESI): m/z 257(M+H+).
267. 중간체 I-35: (2-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-일)메탄올)
Figure pct00303
화합물 82 (100 mg), Ni-Al 현탁액 (20 방울) 및 HCO2H (2 mL)를 물(120 mL)에 용해시키고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액의 pH를 0℃에서 NaOH 수용액 첨가에 의해 pH-12로 조정하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 고체를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 조질 반응 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 I-35를 수득하였다 (37 mg, 36%). MS (ESI): m/z 272(M+l)+.
268. 중간체 I-36: (3-사이클로부틸-8-클로로메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[l,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00304
CH₂Cl₂ (5 mL)중의 I-35 (20 mg)의 용액에 순 SOCl₂ (0.5 mL)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 I-36을 황색 고체로서 수득하고, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
269. 중간체 I-37: (3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸-8-카복실산)
Figure pct00305
화합물 82 (610 mg)을 아세트산과 진한 수성 HCl의 1:1 혼합물에 용해시키고 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 생성 잔사를 물에 용해시키고 pH 5~6로 염기성화하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 메탄올에 분산시키고 고체를 여과하였다. 여액을 농축하고 조질 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 I-37을 수득하였다 (300 mg, 46%). 1H-NMR (400MHz, CD3OD), δ 8.18(d, 1H, J=0.8Hz), 7.94(dd, 1H, J1=1.2Hz, J₂=8.4Hz), 7.61(d, 1H, J=8.4Hz), 4.44(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.09(m, 1H), 2.79(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.17~2.19(m, 2H), 1.97~2.02(m, 2H), 1.73~1.76(m, 2H). MS (ESD: m/z 286(M+H+).
270. 중간체 I-38: (3급-부틸 4-(3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[1,4] 다이아제피노 [1,7-a] 벤즈이미다졸-9-일)피페라진-1-카복실레이트)
Figure pct00306
화합물 21 (0.52 g, 1.63 밀리몰), DCCP (0.12 g, 0.24 밀리몰), NaO'Bu (0.22 g, 2.22 밀리몰), Pd₂(dba)₃ (75 mg, 0.08 밀리몰) 및 N-Boc-피페라진 (0.36 g, 1.96 밀리몰)을 톨루엔(8 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 짧은 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 I-38을 수득하였다 (0.75 g, 75%). MS (ESI): m/z 426(M+l)+.
271. 중간체 I-39: (3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[l,7-a]벤즈이미다졸-8-카브알데하이드)
Figure pct00307
-78℃에서 다이클로로메탄 중의 화합물 82 (60 mg)의 용액에 DIBAL (4.0 당량)의 톨루엔 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH₄Cl 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 물로 세척하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고 여액을 증발시켰다. 조질 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-39을 백색 고체로서 수득하였다 (300 mg, 50 %). MS (ESI): m/z 270(M+l)+.
272. 중간체 I-40: (3-사이클로부틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[l,7-a]벤즈이미다졸-9-카복실산)
Figure pct00308
아세트산/진한 HCl의 1:1 혼합물 중의 화합물 54 (500 mg)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 물에 용해시키고 pH 5-6로 염기성화하였다. 반응 혼합물을 농축하고 조질 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 I-40을 수득하였다 (160 mg, 30%). MS (ESD: m/z 286(M+l)+.
273. 중간체 I-42: (메틸 3-(3급-부틸아미노)프로파노에이트)
Figure pct00309
DMSO (5 mL) 중의 중간체 I-42a (3.7 g, 50 밀리몰, 1.0 당량) 및 메틸 아크릴레이트 (5.2 g, 60 밀리몰, 1.2 당량)의 혼합물에 물 3방울을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 고형분을 여과에 의해 제거하고 여액을 증발 농축하여 중간체 I-42 (3.9 g, 49%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3.68 (s, 3H), 2.83 (t, 2H, J=6.4Hz), 2.51 (t, 2H, J=6.4Hz), 1.11 (s, 9H). MS (ESI): m/z 160.1 (M+H+).
274. 중간체 I-43: (N-(2-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-아민)
Figure pct00310
수성 HCl (물 중의 4.0 M, 20 mL)에 중간체 I-42 (2.1 g, 13 밀리몰, 1.0 당량) 및 4-브로모벤젠-l,2-다이아민 (2.5 g, 13 밀리몰, 1.0 당량)을 용해시키고 반응 혼합물을 100℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, pH를, 암모니아 수용액을 사용하여 7-8로 조정하였다. 조질 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고 여액을 증발 농축하였다. 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-43(580 mg, 15%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.67 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.25 (dd, 1H, J₁=1.6Hz, J₂=8.4Hz), 2.92 (m, 4H), 1.05 (s, 9H). MS (ESD: m/z 296.1, 298.1 (M+H+).
275. 중간체 I-44: (8-브로모 및 9-브로모-3-(3급-부틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d][1,4]다이아제핀의 1:1 혼합물)
Figure pct00311
중간체 I-43 (550 mg, 1.9 밀리몰, 1.0 당량)을 순 1,2-다이브로모에탄(2 mL)에 용해시키고, 고체 NaH (220 mg, 5.6 밀리몰, 광유 중의 60% 분산액, 3.0 당량)를 여러 부분으로 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하고 물(5mL)를 가하여 켄칭시켰다. 조질 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발 농축하였다. 조질 반응 생성물을 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-44 (60 mg, 10%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.8I-7.73 (d, 1H, J=1.6Hz), 7.50-7.49 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.35-7.29 (dd, 1H, J1=1.6Hz, J₂=8.4Hz), 4.27 (t, 2H, J=4.0Hz), 3.12 (t, 2H, J=4.0Hz), 2.82 (m, 4H), 1.08 (s, 9H). MS (ESI): m/z 322.1, 324.1 (M+H+).
276. 중간체 I-45: (3-사이클로부틸-8-(피페리딘-3-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조[1,2-d] [1,4]다이아제핀)
Figure pct00312
화합물 115 (400 mg, 1.3 밀리몰, 1.0 당량) 및 Pd/C (10% wt/wt, 20 mg)를 아세트산 (10 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 수소 대기(1 atm)하에서 709℃에서 12시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과에 의해 제거하고, 잔사를 물(15 mL)에 용해시키고 pH를 NaHCO₃ 수용액 첨가에 의해 약 8로 조정하였다. 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고 여액을 증발 농축하였다. 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-45을 수득하였다(200 mg, 49%). MS (ESD: m/z 325(M+H+).
277. 중간체 I-46: ((E)-3-사이클로부틸-8-(2-나이트로비닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[4,5]이미다조 [1,2-d] [1,4] 다이아제핀)
Figure pct00313
중간체 I-31 (300 mg, 1.1 밀리몰. 1.0 당량) 및 NH₄OAc (120 mg, 1.5 밀리몰, 1.4 당량)을 CH₃NO₂ (10 mL)에 현탁시키고 반응 혼합물을 100 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 과잉의 용매를 증발에 의해 제거하고 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-46(300 mg, 86%)을 황색 고체로서 수득하였다 . 1H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.09 (d, 1H, J=13.6Hz), 7.82 (d, 1H, J=1.2Hz), 7.56 (d, 1H, J=13.6Hz), 7.40 (dd, 1H, J=8.8Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.8Hz), 4.23 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.61 (s, 4H), 2.09 (s, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.58 (m, 2H). MS (ESI): m/z 313.0(M+H+).
278. 중간체 I-49: (3급-부틸 4-(하이드록시이미노)피페리딘-1-카복실레이트)
Figure pct00314
에탄올 (300 mL)중의 I-48 (50 g, 0.25 몰, 1.0 당량)의 용액에 하이드록실아민 염산염 (35 g, 0.50 몰, 2.0 당량)을 가하고 이어서 아세트산 나트륨(41 g, 0.50 몰, 2.0 당량)을 가한 후 반응 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 증발 농축하였다. 잔사에 물을 가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하여 중간체 I-49 (54 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하여, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z 159.1 (M+H+).
279. 중간체 I-50: (3급-부틸 5-옥소-1,4-다이아제판-1-카복실레이트)
Figure pct00315
아세톤 (60 mL) 중의 중간체 I-49 (11 g, 50 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에, 물 (80 mL) 중의 Na₂CO₃ (16 g, 150 밀리몰, 3.0 당량)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 아세톤 (20 mL) 중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (14 g, 75 밀리몰, 1.5 당량)의 용액을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 과잉의 용매를 증발에 의해 제거하고, 물을 가한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발 농축하였다. 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-50을 수득하였다 (5.0 g, 48%). MS (ESI): m/z 159.1 (M+H+).
280. 중간체 I-52: (1-사이클로부틸-l,4-다이아제판-5-온)
Figure pct00316
중간체 I-50 (2.1 g, 10 밀리몰, 1.0 당량)을 다이클로로메탄 (20 mL)에 용해한 후 순 TFA (4 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 과잉의 용매 및 TFA를 증발에 의해 제거하였다. 생성 조질 중간체 I-51 (MS (ESI): m/z 115.1 (M+H+)), 사이클로부타논(1.1 g, 15 밀리몰, 1.5 당량) 및 아세트산 (0.5 mL, 0.8 당량)을 다이클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 고체 NaBH(OAc)₃ (4.2 g, 20 밀리몰, 2.0 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가의 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 K₂CO₃ 수용액으로 중화하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발 농축하여 조질 중간체 I-52 (1.6 g, 98%)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 6.15 (s, 1H), 3.30 (q, J=4.8Hz, 2H), 2.81 (q, J=4.4Hz, 1H), 2.61-2.63 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 4H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 2H). MS (ESI): m/z 169.1 (M+H+).
281. 중간체 I-54: (5-브로모이소벤조푸란-l,3-다이온)
Figure pct00317
물(150 mL) 중의 중간체 I-53 (22 g, 0.15 몰, 1.0 당량)의 용액에, 고체 NaOH (12 g, 0.30 몰, 2.0 당량) 및 순 Br₂ (8.5 mL, 0.17 몰, 1.1 당량)를 가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 냉장 장치에서 0℃로 서서히 냉각하고 여과에 의해 담황색 고체를 수집하여 냉수로 세척한 후 순 SOCl₂ (60 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2.5 시간동안 환류시키고 증발 농축시켰다. 조질 반응 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 중간체 I-54를 수득하였다 (22 g, 79%). MS (ESI): m/z 228 (M+H+).
282. 중간체 I-55: (5-브로모이소인돌린-l,3-다이온)
Figure pct00318
중간체 I-54 (6.6 g, 0.30 몰, 1.0 당량) 및 포름아마이드 (10 mL, 2.4 몰, 8.0 당량)의 혼합물을 200℃에서 2시간 동안 교반하고, 얼음과 물의 혼합물 상에 부었다. 생성 결정을 여과에 의해 수집하고 진공 중에서 건조하여 중간체 I-55을 수득하였다 (7.0 g, 99%). MS (ESI): m/z 227 (M+H+).
283. 중간체 I-56: (5-브로모-6-나이트로이소인돌린-l,3-다이온)
Figure pct00319
0℃로 예냉된 발연 질산(9.2 mL, 0.22 몰, 1.0 당량)에 진한 황산(21 mL, 0.40 몰, 1.8 당량)을 적가하고, 이어서 중간체 I-55 (10 g, 44 밀리몰, 2.0 당량)를 여러 부분으로 나누어 가한 후, 생성 현탁액을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 실온에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 물과 얼음의 혼합물에 부어, 고체를 여과에 의해 수집한 후 진공 중에서 건조하여 중간체 I-56을 수득하였다(11.8 g, 98%). MS (ESI): m/z 272 (M+H+).
284. 중간체 I-57: (2-벤질-5-브로모-6-나이트로이소인돌린-l,3-다이온)
Figure pct00320
DMF (30 mL) 중의 중간체 I-56 (10 g, 37 밀리몰, 1.0 당량)의 혼합물에, 고체 K₂CO₃ (13 g, 93 밀리몰, 2.5 당량) 및 순 BnBr (6.6 mL, 55 밀리몰, 1.5 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고 여액을 농축하였다. 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-57을 수득하였다(12 g, 90%). MS (ESI): m/z 362 (M+H+).
285. 중간체 I-58: (2-벤질-5-(4-사이클로부틸-7-옥소-l,4-다이아제판-1-일)-6-나이트로이소인돌린-1,3-다이온)
Figure pct00321
건조된 3구 플라스크에 Pd₂(dba)₃ (0.28 g, 0.30 밀리몰, 0.1 당량), 잔토포스(Xantphos) (0.28 g, 0.50 밀리몰, 0.16 당량), 중간체 I-52 (0.50 g, 3.0 밀리몰, 1.0 당량), Cs2CO₃ (1.2 g, 6.0 밀리몰, 2.0 당량), 중간체 I-57 (1.1 g, 3.0 밀리몰, 1.0 당량) 및 1,4-다이옥산 (15 mL)을 부하하고, 반응 혼합물을 N₂ 버블링에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하고, 다이클로로메탄 (50 mL)으로 희석하여, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에서 농축하였다. 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-58 (0.6 g, 36%)을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 449.0(M+H+).
286. 중간체 I-60: (2-(3-브로모페닐)에탄아민)
Figure pct00322
무수 THF (100 mL) 중의 LiAH₄ (2.5 g, 66 밀리몰, 1.6 당량)의 현탁액을 -5℃로 냉각하고 여기에 진한 H₂SO₄ (3.2 g, 33 밀리몰, 0.8 당량)을 적가하면서 온도를 3℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 40분 동안 교반하고, 여기에 THF 중의 중간체 I-59 (8.0 g, 41 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 추가의 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 THF (5 mL)와 물(5 mL)의 혼합물 첨가에 의해 켄칭시켰다. 에터를 가한 후 수산화 나트륨 용액(20 mL, 물 중의 3.6M)을 첨가하고, 조질 반응 혼합물을 짧은 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발 농축하여 중간체 I-60을 수득하였다 (8.0 g, 93%). MS (ESI): m/z 200(M+H+).
287. 중간체 I-61 : (N-(3-브로모펜에틸)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드)
Figure pct00323
건조한 다이클로로메탄 (160 mL) 중의 중간체 I-60 (8.0 g, 40 밀리몰, 1.0 당량) 및 2,6-루티딘(4.8 mL, 41 밀리몰, 1.03 당량)을 0℃로 냉각하고 순 TFAA (5.6 mL, 39.6 밀리몰, 0.99 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 16시간 동안 교반하였다. 물(150 mL)을 가하고, 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 수성 HCl (물 중의 1.0 M) 및 포화 수성 NaHCO₃용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발 농축하여 중간체 I-61을 수득하였다 (11 g, 92 %). 1H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: δ 7.40(d, 1H, J=8.0Hz), 7.35(t, 1H, J=1.6Hz), 7.20(t, 1H, J=7.6Hz), 7.12(d, 1H, J=8.0Hz), 6.55(brs, 1H), 3.59(q, 2H, J₁=6.4Hz, J₂=13.2Hz), 2.86(t, 2H, J=6.8Hz). MS (ESD: m/z 296(M+H+).
288. 중간체 I-62: (1-(6-브로모-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온)
Figure pct00324
중간체 I-61 (11 g, 37 밀리몰, 1.0 당량) 및 파라포름알데하이드(1.8 g, 59 밀리몰, 1.6 당량)의 혼합물에 아세트산 (61 mL) 및 진한 H₂SO₄ (40 mL)의 혼합물을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 물로 세척하여, 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발 농축하였다. 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 중간체 I-62 (3.8 g, 33%) 및 중간체 I-62와 I-62'의 혼합물 (4.0 g, 36%)을 수득하고, 후자는 폐기하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.33~7.37(m, 2H), 7.00(d, 1H, J=8.4Hz), 7.02(d, 1H, J=8.4Hz), 4.72(m, 2H), 3.84(m, 2H), 2.91~2.96(m, 2H). MS (ESD: m/z 308(M+H+).
289. 중간체 I-63: (1-(6-브로모-7-나이트로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온)
Figure pct00325
다이클로로메탄 (25 mL) 중의 중간체 I-62 (1.5 g, 5 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 -15℃로 냉각하고, 진한 H₂SO₄ (2 mL) 중의 KNO₃ (505 mg, 5 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 조심스럽게 얼음으로 희석하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고 여액을 증발 농축하였다. 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수 중간체 I-63 (800 mg, 45%), 중간체 I-63' (110 mg, 6%), 및 중간체 I-63와 I-63'의 혼합물 (600 mg, 35%)을 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.72(s, 1H), 7.60(s, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.99~3.04(m, 2H). MS (ESI): m/z 353(M+H+).
290. 중간체 I-64: (1-(9-사이클로부틸-3,4,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[7',l':2,3]이미다조[4,5-g]이소퀴놀린-2(7H)-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온)
Figure pct00326
출발물질로서 중간체 I-63을 사용하여 상기 중간체 I-58 및 화합물 143에 대해 기술된 반응 순서에 의해 상기 중간체를 63%의 수율(110 mg)로 제조하였다. MS (ESI): m/z 393(M+H+).
291. 중간체 I-65: (1-(10-사이클로부틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[l',7':1,2]이미다조[4,5-f]이소퀴놀린-3(2H,4H,8H)-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온)
Figure pct00327
출발물질로서 중간체 I-63'을 사용하여 상기 중간체 I-58 및 화합물 143에 대해 기술된 반응 순서에 의해 상기 중간체를 51%의 수율로 제조하였다. MS (ESI): m/z 393(M+H+).
292. 중간체 I-67 : ((E)-1-브로모-4-(2-나이트로비닐)벤젠)
Figure pct00328
중간체 I-66 (23 g, 100 밀리몰, 1.0 당량), NH₄OAc(18g, 220 밀리몰, 2.2 당량), CH₃NO₂ (70 mL) 및 아세트산 (17 mL)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 침전물을 수거하여 에탄올 (50 mL)과 물 (50 mL)의 혼합물로 세척하고, 공기 건조하여 중간체 I-67 (14 g, 50%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.95 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.42 (m, 2H).
293. 중간체 I-68: (2-(4-브로모페닐)에탄알루미늄 클로라이드)
Figure pct00329
THF (40 mL) 중의 LiA1H₄ (7.7 g, 203 밀리몰, 3.5 당량)의 교반된 현탁액에, THF (40 mL) 중의 중간체 I-67 (13 g, 59 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, NaOH 용액 (물 중의 30%)의 첨가에 의해 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트 (100 mL)을 가하고 조질 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na₂SO₄상에서 건조하였다. 상기 에틸 아세테이트 용액에 0℃에서 기체 HCl을 버블링시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하여 중간체 I-68을 수득하였다 (3.2 g, 23%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.52 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.95 (m, 2H). MS (ESI): m/z 198.1, 200.1 (M+H+).
294. 중간체 I-69: (N-(4-브로모펜에틸)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드)
Figure pct00330
출발물질로서 중간체 I-68을 사용하여 상기 중간체 I-61에 대해 기술된 바와 같이 수행하여 상기 중간체를 77%의 수율(3.2g)로 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 9.48 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.78 (m, 2H). MS (ESI): m/z 296.0, 298.0(M+H+).
295. 중간체 I-70: (N 1-(7-브로모-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온)
Figure pct00331
출발물질로서 중간체 I-69를 사용하여 상기 중간체 I-62에 대해 기술된 바와 같이 수행하여 상기 중간체를 78%의 수율(1.9g)로 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.34 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 2.91 (m, 2H). MS (ESI): m/z 308.0, 310.1 (M+H+).
296. 중간체 I-71: (1-(7-브로모-6-나이트로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온과 1-(7-브로모-8-나이트로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온의 혼합물)
Figure pct00332
출발물질로서 중간체 I-70을 사용하여 상기 중간체 I-63 및 I-63'에 대해 기술된 바와 같이 수행하여 상기 중간체를 87%의 수율(1.9g)로 제조하였다. MS (ESI): m/z 353.0, 355.1 (M+H+).
297. 중간체 I-72: (7-브로모-6-나이트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)
Figure pct00333
출발물질로서 중간체 I-71을 사용하여 상기 화합물 183에 대해 기술된 바와 같이 수행하여 상기 중간체를 44%의 수율(0.8g)로 제조하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.65 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.81 (m, 2H). MS (ESI): m/z 257.0, 259.1 (M+H+).
298. 중간체 I-73: (1-사이클로부틸-4-(6-나이트로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-l,4-다이아제판-5-온)
Figure pct00334
출발물질로서 중간체 I-72를 사용하여 상기 중간체 I-58에 대해 기술된 바와 같이 수행하여 상기 중간체를 71%의 수율(380mg)로 제조하였다. MS (ESI): m/z 345.4 (M+H+).
299. 중간체 I-75: (6-브로모-2-메틸이미다조[l,2-a]피리딘)
Figure pct00335
에탄올 (10 mL) 중에서 중간체 I-74 (800 mg, 4.2 밀리몰, 1.0 당량)와 클로로아세톤 (3.0 g, 13 밀리몰, 3.0 당량)을 혼합하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 조질 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 물로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발 농축하였다. 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-75를 수득하였다 (188 mg, 19%). MS (ESI): m/z 212 (M+H+).
300. 중간체 I-77: (3,3,5-트라이브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온)
Figure pct00336
중간체 I-76 (5.0 g, 42 밀리몰, 1.0 당량)을 물(330 mL)과 t-부탄올 (330 mL)의 혼합물에 용해시킨 후, 순 브롬 (27 mL, 530 밀리몰, 13 당량)을 실온에서 적가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. t-부탄올을 증발에 의해 제거하고 pH를 수성 포화 NaHCO₃용액 첨가에 의해 약 9로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공 중에서 건조하여 중간체 I-77 (13 g, 83%)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z 372 (M+H+).
301. 중간체 I-78: (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온)
Figure pct00337
원소 형태 아연(4.0 g, 61 밀리몰, 10 당량)을, 아세트산 (50 mL)중의 중간체 I-77 (2.3 g, 6.1 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 가하고, 생성 용액을 질소 버블링에 의해 퍼징시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고 증발 농축시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고 여액을 증발 농축시키고 톨루엔과 함께 공비증류시켰다. 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-78 (0.3 g, 23%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 214 (M+H+).
302. 중간체 I-79: (5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘)
Figure pct00338
무수 THF (10 mL) 중의 N₂-퍼징된 중간체 I-78 용액 (0.30 g, 1.4 밀리몰, 1.0 당량)에, 0℃에서, BH3 용액(5.7 mL, THF 중의 1.0 M, 5.7 밀리몰, 4.0 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 증발 농축시키고 잔사를 HCl 용액(물 중의 6.0 M)에 용해시키고 반응 혼합물을, 모든 고체가 완전하게 용해될 때 까지 가열 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, NaOH 용액 (물 중의 6.0 M)의 첨가에 의해 pH를 약 9로 조정하고, 조질 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고 여액을 증발 농축하였다. 잔사를 아세트산 (4 mL)에 용해시키고, 이를 아세트산 (5 mL) 중의 아세트산 망간(III)(0.61 g, 2.3 밀리몰, 1.6 당량)의 현탁액에 가하고, 반응 혼합물을 75℃에서 50분 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 톨루엔과 함께 공비증류함으로써 농축하고, 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발 농축시겼다. 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-79 (17 mg, 6%, 2단계에 걸쳐)을 황색을 띤 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 198 (M+H+).
303. 중간체 I-81 : (6-브로모이미다조[1,5-a]피리딘)
Figure pct00339
벤젠 (20 mL) 중의 중간체 I-80 (360 mg, 1.7 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 순 POCl₃ (3 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 14시간 동안 환류시킨 후 얼음으로 켄칭시켰다. 조질 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO₃용액으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발 농축하였다. 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-81 (140 mg, 14%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 198 (M+H+).
304. 중간체 I-83: (5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐)피라진-2-아민)
Figure pct00340
DMF (115 mL) 중의 중간체 I-82 (10 g, 40 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 순 트라이에틸아민 (53 mL), Pd(PPh₃)₄ (2.3 g, 2.0 밀리몰, 0.05 당량) 및 CuI (0.90 g, 4.7 밀리몰, 0.12 당량)를 가한 후 에티닐트라이메틸실란(6.7 mL, 48 밀리몰, 1.2 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 증발 농축시키고 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-83 (3.0 g, 17%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESD: m/z 271 (M+H+).
305. 중간체 I-84: (N-(5-브로모-3-((트라이메틸실릴)에티닐)피라진-2-일)아세트아마이드)
Figure pct00341
무수 THF(45 mL) 중의 중간체 I-83 (3.0 g, 11 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 순 피리딘(2.2 g, 28 밀리몰, 2.5 당량)을 가한 후 AcCl (22 밀리몰, 2.0 당량)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 및 60℃에서 추가의 5시간 동안 교반하였다. 조질 반응 혼합물을 증발 농축시키고 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-84 (1.0 g, 29%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 314 (M+H+).
306. 중간체 I-85: (2-브로모-5H-피롤로[2,3-b]피라진)
Figure pct00342
THF (8.5 mL) 중의 중간체 I-84 (1.0 g, 3.2 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 TBAF 용액 (7.1 mL, THF 중의 1.0 M, 7.1 밀리몰, 2.2 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 조질 반응 생성물을 증발 농축시키고, 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발 농축하였다. 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-85 (100 mg, 16%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z 199 (M+H+).
307. 중간체 I-87 : (1-벤질 2-3급-부틸 하이드라진-1,2-다이카복실레이트)
Figure pct00343
다이클로로메탄 (400 mL) 중의 중간체 I-86 (20 g, 150 밀리몰, 1 당량)의 용액에 순 CbzCl (28 g, 166 밀리몰, 1.1 당량)을 20분 동안에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과잉의 용매를 증발에 의해 제거하고 잔사를 물로 희석한 후 에터로 추출하였다. 수성층의 pH를 약 8로 조정한 후, 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축하여 중간체 I-87 (38 g, 94%)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): mJz 167 (M+H+).
308. 중간체 I-88: (I-벤질 2-3급-부틸 피라졸리딘-1,2-다이카복실레이트)
Figure pct00344
무수 DMF (120 mL) 중의 수소화 나트륨의 현탁액 (광유 중의 60% 분산액, 3.0 g, 75 밀리몰, 2.0 당량)을 질소 대기하에서 얼음/물 욕 중에서 0℃로 냉각하였다. 중간체 I-87 (10 g, 38 밀리몰, 1.0 당량)을 분할적으로 가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 1,3-다이브로모프로판(7.5 g, 38 밀리몰, 1.0 당량)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙초산(0.5 mL)을 가하고, 과잉의 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔사를 50% 포화 염수 수용액으로 희석하고, 다이에틸 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발 농축하여 조질 중간체 I-88 (11 g, 95%)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z 307 (M+H+).
309. 중간체 I-89: (벤질 피라졸리딘-1-카복실레이트)
Figure pct00345
질소 분위기 하에서 실온에서 순 트라이플루오로아세트산 (10 mL)에 중간체 I-88 (11 g, 35 밀리몰, 1.0 당량)을 용해시킨 후, 반응 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 과잉의 용매를 증발에 의해 제거하고 잔사를 물에 용해시키고 에틸 아세테이트와 헥산의 1:1 혼합물로 추출하였다. 유기 상을 다시 수성 염산(1.0 M)으로 역추출하고, 합한 수성상을 수성 NaOH (50%)로 염기성화하였다. 염기성화된 수성층을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발 농축하여 중간체 I-89 (5.5 g, 74%)를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z 207 (M+H+).
310. 중간체 I-90: (벤질 2-(3-클로로프로판oyl)피라졸리딘-1-카복실레이트)
Figure pct00346
다이클로로메탄 (100 mL) 중의 중간체 I-89 (8.6 g, 41 밀리몰, 1.0 당량) 및 다이이소프로필에틸아민 (5.3 g, 41 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 얼음/물 욕 중에서 질소 분위기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄 (30 mL) 중의 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (5.2 g, 41 밀리몰, 1.0 당량)의 용액을 45분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 추가의 60분 동안 교반하였다. 수성 염산(1.0 M) 첨가에 의해 상기 반응을 켄칭시키고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기층을 수성 HCl (1.0 M)로 세척하고, 무수 MgSO₄상에서 건조하고, 고형분을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 증발 농축하고 조질 반응 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 I-90을 수득하였다 (10 g, 81 %). MS (ESI): m/z 297 (M+H+).
311. 중간체 I-91 : (테트라하이드로피라졸로[l,2-a]피라졸-l(5H)-온)
Figure pct00347
무수 에탄올 (200 mL) 중의 중간체 I-90 (10 g, 34 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 탄소상 팔라듐(10wt %, 1.0 g)을 가하고, 반응 혼합물을 수소 대기(1 atm)하에 밤새 교반하였다. 고형분을 여과에 의해 제거하고 여액을 증발 농축하여 중간체 I-91을 HCl염으로서 수득하였다(5.3 g, 97%). MS (ESD: m/z 127 (M+H+).
312. 중간체 I-92: (l,5-다이아조칸-2-온)
Figure pct00348
무수 에탄올 (25 mL) 중의 중간체 I-91 (5.0 g, 31.6 밀리몰, 1.0 당량)의 용액에 레이니 니켈 슬러리(4 g, 습윤 중량)을 가하고, 반응 혼합물을 수소 대기(1 atm) 하에 4일 동안 교반하였다. 고형분을 여과에 의해 제거하고 여액을 증발 농축하여 중간체 I-92를 HCl 염으로서 수득하였다(5.1 g, 99%). MS (ESI): m/z 129 (M+H+).
313. 중간체 I-93: (5-사이클로부틸-l,5-다이아조칸-2-온)
Figure pct00349
출발물질로서 중간체 I-92를 사용하여 화합물 8에 대해 기술한 바와 같이 수행하여 상기 중간체를 60%의 수율(4.4 g)로 수득하였다. MS (ESI): m/z 183 (M+H+).
314. 중간체 I-94: (1-(4-클로로-2-나이트로페닐)-5-사이클로부틸-l,5-다이아조칸-2-온)
출발물질로서 중간체 I-93 및 1-브로모-4-클로로-2-나이트로벤젠을 사용하여 중간체 I-58에 대해 기술한 바와 같이 수행하여 상기 중간체를 65%의 수율(1.2 g)로 수득하였다. MS (ESI): m/z 338 (M+H+).
315. 중간체 I-95: (3-사이클로부틸-10-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[l,2-a][l,5]다이아조신)
Figure pct00351
출발물질로서 화합물 218을 사용하여 중간체 I-17에 대해 기술한 바와 같이 수행하여 상기 중간체를 37% 수율(50 mg)로 수득하였다. MS (ESI): m/z 381 (M+H+).
316. 중간체 I-96: (4-(S-사이클로부틸-1-옥소-1,5-다이아조칸-1-일)-3-나이트로벤조니트릴)
Figure pct00352
출발물질로서 중간체 I-93 및 4-브로모-3-나이트로벤조니트릴을 사용하여 중간체 I-58에 대해 기술한 바와 같이 수행하여 상기 중간체를 36% 수율(6.8g)로 수득하였다. MS (ESD: m/z 329 (M+H+).
317. 중간체 I-97: (3-사이클로부틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a] [1,5]다이아조칸-10-카보니트릴)
Figure pct00353
출발물질로서 중간체 I-96을 사용하여 화합물 143에 대해 기술한 바와 같이 수행하여 상기 중간체를 75% 수율(6.8g)로 수득하였다. MS (ESI): mJz 281 (M+H+).
318. 중간체 I-98: (3-사이클로부틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a] [1,5]다이아조신-10-카브알데하이드)
Figure pct00354
출발물질로서 중간체 I-97을 사용하여 중간체 I-39에 대해 기술한 바와 같이 수행하여 상기 중간체를 65% 수율(2.9g)로 수득하였다. MS (ESI): m/z 284(M+H+).
319. 중간체 I-100: (5-브로모-3-나이트로피리딘-2-올)
Figure pct00355
진한 H₂SO₄(250 mL)중의 5-브로모피리딘-2-올 (I-99, 알드리치, WI; 53 g, 0.30 몰)의 혼합물을 빙욕에서 냉각하면서 교반하고, 이 혼합물에 진한 HNO₃(105 mL)을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 얼음에 부어 추가의 30분 동안 교반하였다. 황색 침전(45 g, 68%)을 여과해내고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z 220 (M+l)+.
320. 중간체 I-101 : (5-브로모-2-클로로-3-나이트로피리딘)
Figure pct00356
POCl₃ (30 mL) 중의 중간체 I-100 (8.0 g, 36.7 밀리몰) 및 N,N-다이에틸아닐린(7 mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음에 부어 추가의 30분 동안 교반하였다. 황색 침전(7.2 g, 83%)을 여과해내고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z 238 (M+l)+.
321. 중간체 I-102: (2-(5-브로모-3-나이트로피리딘-2-일아미노)에탄올)
Figure pct00357
CH₃CN (10 mL)에 중간체 I-101 (3.2 g, 13.6 밀리몰), 2-아미노에탄올 (1 mL, 16.3밀리몰) 및 ET₃N (3.8 mL, 27.1 밀리몰)을 용해시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하여 I-102를 수득하였다 (3.2 g, 90%). MS (ESI): m/z 263 (M+l)+.
322. 중간체 I-103: (2-(5-브로모-3-나이트로피리딘-2-일아미노)에탄올)
Figure pct00358
중간체 I-102 (3.2 g, 12.3 밀리몰) 및 NH₂NH₂-물 (2.5 g, 49 밀리몰)를 MeOH (40 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서, 레이니 Ni 현탁액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 짧은 셀라이트 플러그를 통해 여과한 후, 여액을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하여 I-103을 수득하였다 (2.8 g, 100%). MS (ESI): m/z 233 (M+l)+.
323. 중간체 I-104: (2-(5-브로모-3-나이트로피리딘-2-일아미노)에탄올)
Figure pct00359
중간체 I-103 (36 g, 0.156 몰), EDCI (60 g, 0.31 몰), HOBt (44 g, 0.33 몰), DIPEA (60 g, 0.47 몰) 및 N-Boc-3-아미노프로판산 (44 g, 0.23 몰)을 다이옥산(50 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고체를 여과한 후 여액을 농축하였다. 조질 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 I-104를 수득하였다 (23 g, 37%). MS (ESD: m/z 404 (M+l)+.
324. 중간체 I-105: (2-(5-브로모-3-(3-(3급-부톡시카본일-아미노)프로판아미도)피리딘-2-일아미노)에틸 3-(3급-부톡시-카본일아미노)프로파노에이트)
Figure pct00360
I-104 (16.6 g, 41.3 밀리몰), EDCI (11.9 g, 61.9 밀리몰), HOBt (11.1 g, 82.6 밀리몰), DIPEA (16 g, 124 밀리몰) 및 N-Boc-3-아미노프로판산 (11.7 g, 61.9 밀리몰)을 다이옥산(50 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 조질 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 I-105를 수득하였다 (11.8 g, 50%). MS (ESI): m/z 575 (M+l)+.
325. 중간체 I-106: (2-(6-브로모-2-(2-(3급-부톡시카본일-아미노)에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)에틸 3-(3급-부톡시카본일아미노)프로파노에이트)
Figure pct00361
중간체 I-105 (4.20 g, 7.3 밀리몰)을, 80℃에서 16시간 동안 교반된 아세트산 (20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하여 조질 I-106를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다 (3.2 g, 79%). MS (ESI): m/z 557 (M+l)+.
326. 중간체 I-107:(3급-부틸 2-(6-브로모-3-(2-하이드록시에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)에틸카바메이트)
Figure pct00362
중간체 I-106 (3.2 g, 5.77 밀리몰) 및 LiOH-물 (0.73 g, 17.3 밀리몰)을 THF와 물의 1:1 혼합물 (10 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 조질 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 I-107를 수득하였다 (0.65 g, 30%). MS (ESI): m/z 386 (M+l)+.
327. 중간체 I-108: (2-(6-브로모-2-(2-(3급-부톡시카본일아미노) 에틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)에틸 4-메틸벤젠-설포네이트)
Figure pct00363
중간체 I-107 (0.65 g, 1.69 밀리몰), TosCl (0.65 g, 3.39 밀리몰) 및 ET₃N (0.6 mL, 4.23 밀리몰)를 다이클로로메탄에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 석유 에터로 세척함으로써 과잉의 TosCl를 제거하여 I-108를 수득하였다 (0.79 g, 87%). MS (ESI): m/z 540 (M+l)+.
328. 중간체 I-109: (2-(2-(2-아미노에틸)-6-브로모-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트)
Figure pct00364
I-108 (0.79 g, 1.47 밀리몰)을 트라이플루오로아세트산 (5 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜 수성 포화 NaHCO₃용액 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하여 I-109를 수득하였다 (0.60 g, 94%). MS (ESI): m/z 440 (M+l)+.
329. 중간체 I-110: (7-아자-9-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00365
아이소프로판올과 물의 1:1 혼합물 (4 mL)에 중간체 I-109 (0.60 g, 1.37 밀리몰) 및 K₂CO₃ (0.47 g, 3.42 밀리몰)를 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 증발 농축하여 I-110을 수득하였다 (0.30 g, 83%). MS (ESI): m/z 268 (M+l)+.
330. 중간체 I-111 : (7-아자-3-사이클로부틸-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-[l,4]다이아제피노-[1,7-a]벤즈이미다졸)
Figure pct00366
아르곤으로 충전된 마이크로웨이브 관에서 DMF (1 mL)에 화합물 235 (0.20 g, 0.63 밀리몰), Pd(dppf)2Cl₂(0.10 g, 0.125 밀리몰), KOAc (0.21 g, 2.19 밀리몰) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-l,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-l,3,2-다이옥사보롤란 (0.24 g, 0.94 밀리몰)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 조사하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 짧은 실리카겔 플러그를 통해 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고 합한 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조하고, 고체를 여과하고, 여액을 농축하였다. 조질 반응 혼합물을 제조용 TLC로 정제하여 I-111을 수득하였다 (0.08 g, 48%). MS (ESI): m/z 369 (M+l)+.
B. 히스타민 H3 시험관내(in vitro) 분석
통상의 방법을 사용하여 유로스크린(EuroScreen) (벨기에, ES-392-C)에서 H3 GTPγS 분석 (SPA 방법)을 수행하였다. 간단하게 설명하면, 인간 히스타민 H3 수용체를 발현하는 세포를 15 mM 트리스-HCl pH 7.5, 2 mM MgCl₂, 0.3 mM EDTA, 및 1 mM EGTA에 균질화시켰다. 상기 트리스 완충액에서 막을 2회 세척하고, 원심분리(40,000 x g, 25분)로 수집하여, 75 mM 트리스-HCl pH 7.5, 12.5 mM MgCl₂, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 및 250 mM 수크로즈에 재현탁시켰다. 상기 막을 사용시까지 액체 질소에 냉동시켰다. 분석하는 날에, 상기 막을 해동하여 분석 완충액(20 mM HEPES pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 μg/ml 사포닌, 1 mM MgCl₂)으로 희석하여 500 μg/ml을 얻고, 이를 분석 완충액 중의 GDP와 혼합하여(v/v) 10 μM의 최종 GDP 농도를 얻고, 이를 15분 이상 동안 얼음 위에서 항온처리하였다. PVT-WGA 비즈 (아머샴(Amersham), RPNQOOl)을 분석 완충액으로 50 mg/mL로 희석하고, 분석 완충액으로 희석된 GTPγ[35S] (아머샴, SJ1308)과 혼합하여 약 25,000 dpm/lOμL를 얻고, 이를 반응 개시 직전에 혼합하였다(v/v). 50 μL의 시험 화합물, 20 μL 의 상기 막:GDP 혼합물, 10 μL의 완충액, 및 20 μL의 상기 GTPy[35S]:비즈 혼합물을, 상부 밀봉부(탑카운트(TopCount)™, 퍼킨엘머)로 덮힌 96웰 플레이트 옵티플레이트(Optiplate)™ (퍼킨엘머, 6005299)에 가함으로써 반응을 개시하고, 오비탈 진탕기(orbital shaker)로 2분 동안 혼합한 후 실온에서 1시간 동안 항온처리하고 2000 rpm에서 10분동안 원심분리한 후, 실온에서 1시간 동안 항온처리하고나서, 탑카운트™ 리더(퍼킨엘머)에서 1분 동안 카운트하였다. XL피트 소프트웨어 (IDBS)를 사용하는 선형 회귀법에 의해 투여용량 응답 곡선 및 IC50 값(반응을 50% 억제하는 농도)을 산출하였다.
길항제 시험을 위해, 10 μL의 완충액 대신에 10 μL의 기준 작용제 (R-γ-Me-히스타민을, EC8O (30 nM)에 상응하는 농도로 가하였다. 대조용 리간드는 분석 완충액에 희석된 R-γ-Me-히스타민(토크리스(Tocris), 0569), 이메티트(Imetit) (시그마(Sigma), I-135), 티오퍼라미드(Thioperamide)(토크리스, 0644), 및 클로벤프로핏(Clobenpropit)(토크리스, 0754)이었다.
상기 히스타민 H3 시험관내 분석법으로 본원에 기술된 화합물들을 시험하였다. 하나의 실시양태에서는, 본원에 기술된 화합물의 각각의 HCl 염을 표준 화학 절차에 의해 제조하여 상기 히스타민 H3 시험관내 분석법으로 시험하였다. 화합물들의 작용 효능(IC50)을 하기 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00367
상술한 실시양태는 단지 예시적인 것이며, 당업자라면 통상의 실험만으로도 특정 화합물, 물질 및 절차의 다양한 균등물을 인지하고 확인해낼 수 있을 것이다. 그러한 등가물 모두가 본 개시내용의 범주내에 드는 것으로 간주되며 첨부된 특허청구범위에 포함된다.
본원에서 인용한 모든 특허, 특허원 및 공보는 그 전체가 본원에 인용된다. 본원에서의 임의의 참조문헌의 인용은, 그러한 참조문헌이 본원에 대한 선행기술로 적용됨을 용인하는 것은 아니다. 본원 개시내용의 전체 범위는 첨부된 특허청구범위를 참조로 하여 잘 이해된다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00368

    상기 식에서,
    RN은 결합, 수소, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 (5 내지 10원)헤테로아릴이며, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환되고;
    R'은 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일이며, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환되거나; 또는 두 개의 R' 치환체가 함께, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된, 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 (i) 수소, 할로겐 또는 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬 또는 (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환됨); (iii) 하나 이상의 R1'에 의해 치환된 하이드록실이거나; 또는 (iv) 두 개의 인접하는 R5, R6, R7 및 R8이 함께, 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된, 3 내지 10원 고리를 형성하고;
    R1은 각각의 경우 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, =O, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3, -S(O)2NR3R4, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이고;
    R1'은 각각의 경우 독립적으로 -C(O)NR3R4, -C(O)R3, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)사이클로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C6-C12)아르알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (6 내지 10원)아릴, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C1-C10)헤테로알킬, 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬, 또는 임의로 하나 이상의 R2에 의해 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴이고;
    R2는 각각의 경우 독립적으로 수소, 임의로 하나 이상의 R3에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 하나 이상의 R3에 의해 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 할로겐, 시아노, =O, -OR3, -NR3R4, -N(R3)C(O)R4, -C(O)NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -S(O)mR3 또는 -S(O)2NR3R4이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C7-C10)아르알킬, (C1-C6)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴 또는 (5 내지 10원)헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R4는 함께 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    n이 1인 경우, (i) R5, R6, R7 및 R8은 모두가 수소일 수 없고; (ii) R5, R6, R7 및 R8 중 하나가 수소인 경우, R5, R6, R7 및 R8 중 다른 세 개는 모두가 수소일 수 없고; (iii) R6이, 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕실인 경우, R5, R7 및 R8은 모두가 수소일 수 없다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IIa를 갖는, 화합물.
    [화학식 IIa]
    Figure pct00369
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 두 개의 인접하는 R5, R6, R7 및 R8이 함께, 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환된 3 내지 10원 고리를 형성하는, 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00370
  5. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 IIIa를 갖는, 화합물:
    [화학식 IIIa]
    Figure pct00371

    상기 식에서,
    RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환됨); 또는 (iii) 하나 이상의 R1'에 의해 치환된 하이드록실이되; RAr은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕실은 아니다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    RN이 (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C1-C10)알킬이고, 이들은 각각 임의로 하나 이상의 R'에 의해 치환되고;
    RAr이 (i) 시아노; (ii) (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 아미노알킬, 아미노, 아미도 또는 카본일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨); 또는 (iii) 각각 하나 이상의 R1'으로 치환된 (C1-C10)알킬, 하이드록실 또는 알콕실인, 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    RN이 임의로 치환된 사이클로부틸인, 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    RAr이 시아노, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 6원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5원 헤테로아릴, 임의로 치환된 (8 내지 10원) 헤테로아릴, 임의로 치환된 6원 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 5원 헤테사이클로알킬, -OR1', -OCH2R1', -NHR1, -NHCH2R1, -N(R1)2, -C(O)R1, -C(0)N(R1)2, -CH2R1', -CH2N(R1)2, -CH2OH 또는 -CH2OR1'인, 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 IVa를 갖는, 화합물:
    [화학식 IVa]
    Figure pct00372

    상기 식에서,
    X는 독립적으로 N, CH 또는 CR1이다.
  10. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00373
  11. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 IIIb를 갖는, 화합물:
    [화학식 IIIb]
    Figure pct00374

    상기 식에서,
    RAr은 (i) 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1에 의해 치환됨); 또는 (iii) 하나 이상의 R1'에 의해 치환된 하이드록실이다.
  12. 제 11 항에 있어서,
    RN이 임의로 하나 이상의 R'으로 치환된 (C1-C10)알킬인, 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    RN이 임의로 하나 이상의 R'으로 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    RN이 임의로 하나 이상의 R'으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬인, 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    RN이 임의로 하나 이상의 R'으로 치환된 사이클로부틸인, 화합물.
  16. 제 11 항에 있어서,
    RAr이 임의로 하나 이상의 R1으로 치환된 페닐 또는 나프틸인, 화합물.
  17. 제 11 항에 있어서,
    RAr이 임의로 하나 이상의 R1으로 치환된 6원 헤테로아릴인, 화합물.
  18. 제 11 항에 있어서,
    RAr이 임의로 하나 이상의 R1으로 치환된 5원 헤테로아릴인, 화합물.
  19. 제 11 항에 있어서,
    RAr이 임의로 하나 이상의 R1으로 치환된 8 내지 10원 헤테로아릴인, 화합물.
  20. 제 11 항에 있어서,
    RAr이, 임의로 하나 이상의 R1으로 치환된 (C3-C10)헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  21. 제 11 항에 있어서,
    RAr이, 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환된 (C1-C10)알킬 또는 알콕실인, 화합물.
  22. 제 11 항에 있어서,
    RAr이, 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실인, 화합물.
  23. 제 11 항에 있어서,
    RAr이, 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환된 아미노, 아미도 또는 카본일인, 화합물.
  24. 제 11 항에 있어서,
    하기 화학식 IVb를 갖는, 화합물:
    [화학식 IVb]
    Figure pct00375

    상기 식에서,
    X는 독립적으로 N, CH 또는 CR1이다.
  25. 제 11 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식을 갖는, 화합물:
    .
    Figure pct00376

    Figure pct00377

    Figure pct00378

    Figure pct00379

    Figure pct00380
  26. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 V를 갖는, 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00381

    상기 식에서,
    RAr은 (i) 수소, 할로겐 또는 시아노; (ii) (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1로 치환됨); (iii) 하나 이상의 R1'으로 치환된 하이드록실이거나; 또는 (iv) 두 개의 인접하는 R5, R6, R7 및 R8은 함께, 임의로 R1으로 치환된 3 내지 10원 고리를 형성한다.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00382
  28. 하기 화학식 IIb의 화합물:
    [화학식 IIb]
    Figure pct00383

    상기 식에서,
    R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 시아노, (C1-C10)알킬, (C1-C10)알켄일, (C3-C10)사이클로알킬, (6 내지 10원)아릴, (C1-C10)헤테로알킬, (C3-C10)헤테로사이클로알킬, (5 내지 10원)헤테로아릴, 하이드록실, 알콕실, 아미노알킬, 아미노, 이미노, 아미도, 카본일, 티올, 설핀일 또는 설폰일(이들은 각각 임의로 하나 이상의 R1으로 치환됨)이거나; 또는 두 개의 인접하는 R6, R7 및 R8은 함께 3 내지 10원 고리를 형성할 수 있다.
  29. 제 28 항에 있어서,
    R6 및 R8이 수소이고, RN이 임의로 하나 이상의 R'으로 치환된 (C3-C10)사이클로알킬인, 화합물.
  30. 제 28 항에 있어서,
    R7이 할로겐, 임의로 하나 이상의 R1으로 치환된 (6 내지 10원)아릴, 또는 임의로 하나 이상의 R1으로 치환된 (5 내지 10원)헤테로아릴인, 화합물.
  31. 제 28 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 구조식을 갖는, 화합물:
    Figure pct00384
  32. 제 1 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    하나 이상의 추가적인 활성제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  34. 히스타민 수용체를, 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는, 히스타민 수용체의 활성을 감소시키는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 히스타민 수용체가 H3 수용체인, 방법.
  36. 치료적 또는 예방적 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 히스타민 H3 수용체와 관련된 장애를 치료, 예방 또는 관리하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 개체가 인간인, 방법.
  38. 제 36 항에 있어서,
    상기 장애가 신경학적 장애, 퇴행성 신경 질환, 정신분열증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 정동 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 정신병, 경련, 발작, 현기증, 간질, 기면증, 통증, 신경병성 통증, 신경병성 통증을 수반하는 감작, 정신병, 기분 장애, 우울, 불안, 주간 과다 수면, 기면증, 다발성 경화증, 시차증, 약물치료의 졸음 부작용, 불면증, 약물 남용, 인지 손상, 대사 장애, 당뇨, 비만, 포만 관련 장애, 위장 활동 장애, 내장계 장애, 외인성 췌장계 장애, 산 분비, 소화 장애, 소화관 운동 장애, 운동 장애, 하지 불안 증상(RLS) 또는 헌팅턴(Huntington) 병인, 방법.
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