RU2338537C2 - СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents

СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
RU2338537C2
RU2338537C2 RU2006101999/15A RU2006101999A RU2338537C2 RU 2338537 C2 RU2338537 C2 RU 2338537C2 RU 2006101999/15 A RU2006101999/15 A RU 2006101999/15A RU 2006101999 A RU2006101999 A RU 2006101999A RU 2338537 C2 RU2338537 C2 RU 2338537C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
schizophrenia
corresponds
use according
agent
treatment
Prior art date
Application number
RU2006101999/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006101999A (ru
Inventor
Сергей Олегович Бачурин (RU)
Сергей Олегович Бачурин
Владимир Викторович Григорьев (RU)
Владимир Викторович Григорьев
Маргарита Алексеевна Морозова (RU)
Маргарита Алексеевна Морозова
Аллан Герович Бениашвили (RU)
Аллан Герович Бениашвили
Original Assignee
Сергей Олегович Бачурин
Владимир Викторович Григорьев
Маргарита Алексеевна Морозова
Аллан Герович Бениашвили
Открытое Акционерное Общество "Отечественные Лекарства"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2006101999/15A priority Critical patent/RU2338537C2/ru
Application filed by Сергей Олегович Бачурин, Владимир Викторович Григорьев, Маргарита Алексеевна Морозова, Аллан Герович Бениашвили, Открытое Акционерное Общество "Отечественные Лекарства" filed Critical Сергей Олегович Бачурин
Priority to JP2008552421A priority patent/JP2009524676A/ja
Priority to EP07717036A priority patent/EP1976518A1/en
Priority to CA002640223A priority patent/CA2640223A1/en
Priority to US11/698,318 priority patent/US20070225316A1/en
Priority to PCT/US2007/002117 priority patent/WO2007087425A1/en
Priority to AU2007208223A priority patent/AU2007208223A1/en
Publication of RU2006101999A publication Critical patent/RU2006101999A/ru
Priority to IL193014A priority patent/IL193014A0/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2338537C2 publication Critical patent/RU2338537C2/ru
Priority to JP2010013671A priority patent/JP2010116412A/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения гидрированных пиридо(4,3-b)индолов формулы (1) в качестве средства для лечения шизофрении. Также раскрывается фармакологическое средство на основе гидрированных пиридо (4,3-b) индолов формулы (1) и способ лечения шизофрении, заключающийся во введении предложенного фармакологического средства. Изобретение позволяет расширить арсенал средств для лечения шизофрении. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к использованию химических соединений в области медицины и может быть использовано как средство при изготовлении фармакологических препаратов для лечения шизофрении.
До последнего времени внимание исследователей в области биохимии психозов было сосредоточено в основном на двух медиаторных системах: дофаминовой и серотониновой.
Дофаминовая гипотеза своим происхождением обязана общему свойству традиционных (типичных) антипсихотиков вызывать побочные неврологические эффекты, сходные с симптомами болезни Паркинсона. Эта же особенность дала и общее имя препаратов - нейролептики.
Нейробиохимия паркинсонизма связывается с нарушением баланса между дофаминовой и холинэргической системами в нигростриатуме, при котором активность дофаминовых структур падает, а активность холинэргических структур растет. Способность типичных нейролептиков контролировать продуктивную симптоматику у пациентов, страдающих шизофреническим расстройством (бред, галлюцинации, дезорганизация поведения), коррелирует со способностью вызывать паркинсонизм и обусловлена свойством подавлять активность дофаминовой системы. Таким образом, был сделан вывод о том, что позитивная симптоматика психоза обусловлена чрезмерной активностью дофаминергической системы. Еще одним аргументом в пользу такого заключения явились результаты исследования метаболитов дофамина в спинномозговой жидкости - был обнаружен более высокий уровень гомованилиновой кислоты (продукт обмена дофамина) у психотических пациентов в сравнении со здоровыми людьми. В настоящее время эта гипотеза получила дальнейшее развитие под влиянием новых данных - результатов посмертного исследования мозга и прижизненной позитронно-эмиссионной томографии.
Прицельное исследование изменений функции дофаминэргической системы под воздействием нейролептиков обнаружило большую регуляторную роль дофаминовых рецепторов. Было описано несколько типов дофаминовых рецепторов, каждый из которых имел свои особенности локализации и функции.
Вторая гипотеза предполагает, что фундаментальной причиной является нарушение во взаимодействии между дофаминовой и серотониновой системами. Серотонинэргические структуры осуществляют сложное модулирующее действие на функцию цофаминэргической системы, повышая ее активность в мезолимбической и мезостриарной структурах и снижая - в префронтальной области, обусловливая клинические феномены гипофронтальности.
Весомым аргументом для этой гипотезы принято считать внедрение в клиническую практику прототипа атипичных антипсихотиков - клозапина. Нейрохимический спектр активности клозапина отличал его от всех известных на то время нейролептиков, так как клозапин блокировал серотонинэргические рецепторы значительно сильнее, чем дофаминэргические. Кроме того, он оказался эффективен в отношении тех расстройств, где преобладали первичные дефицитарные расстройства, а также в большинстве случаев, обнаруживших резистентность к традиционным нейролептикам. При этом клозапин значительно реже вызывал нейролептические побочные эффекты (Kane J.M. The new antipsychotics, J Pract Pychiatry Behav Health 1997; 3:343-354).
Описанные выше гипотезы имеют достаточную объясняющую силу в отношении большого количества фактов. Однако в них укладываются не все данные. Известно, что блокада дофаминергических рецепторов происходит значительно быстрее, чем проявляется клинический эффект. Кроме того, у больных, хорошо реагирующих на антипсихотическую терапию и резистентных к ней, степень блокады этих рецепторов одинакова (Heckers S. Neural models of schizophrenia Dialogues in clinical neuroscience, 2000, v.2, N3, pp.267-280). С другой стороны, попытки психофармакологов создать препарат с антипсихотическим эффектом, но не имеющем влияния на дофаминергическую систему, до настоящего времени не привели к успеху (Kapur S., Remington G. Dopamine D(2) receptors and their role in atypical antipsychotic action: still necessary and may even be sufficient. Biol. Psychiatry. 2001 Dec 1; 50(H):873-83).
Помимо широко признанного значения дофаминовой и серотониновой активности антипсихотических средств для реализации их клинической активности, еще одна нейромедиаторная система привлекают к себе внимание. Речь идет о глутаматергической нейромедиаторной системе ЦНС.Так как многие исследователи в последние годы склоняются к мнению о том, что когнитивные нарушения играют фундаментальную роль в формировании шизофренического расстройства (Andreasen N.C. Schizophrenia: the fundamental questions. Brain Res Rev 2000 Mar; 31(2-3):106-12), глутаматергическая нейромедиаторная система вызывает все больший не только теоретический, но и практический интерес (Hashimoto K., Iyo M. Glutamate hypothesis of schizophrenia and targets for new antipsychotic drugs. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi 2002 Feb; 22(1):3-13). Стимуляция глутаматергической трансмиссии может приводить к стимуляции активности центральной нервной системы, но с определенного момента и к токсическим для мозга эффектам. Угнетение же глутаматергической системы может приводить к нейропротекторным эффектам, но и, наряду с этим, к когнитивному дефициту (Heckers S., Konradi С. Hippocampal neurons in schizophrenia. J Neural Transm 2002 May; 109(5-6):891-905). Способность оказывать глутаматергическое влияние некоторые исследователи представляют как один из возможных нейрохимических механизмов антидеффицитарной активности клозапина (Chen L., Yang C.R. Interaction of dopamine Dl and NMD A receptors mediates acute clozapine potentiation of glutamate EPSPs in rat prefrontal cortex. J Neurophysiol 2002 May; 87 (5):2324-36). Кроме того, глутаматергической системе приписывают роль координации функционирования других медиаторных структур головного мозга. Эта функция может осуществляться, в частности, благодаря предполагаемому свойству мозжечка (в функционировании которого глутаматергическая система принимает важное участие) формировать временную организацию ментальных процессов (Andreasen N.C. Schizophrenia: the fundamental questions. Brain Res Rev 2000 Mar; 31(2-3): 106-12). Контроль над этой функцией малодостижим для традиционных антипсихотиков. Но глутаматная активность клозапина, в этой связи, дает возможность для формирования новых гипотез, объясняющих его необычную клиническую активность в ходе длительного курса лечения (Chen L., Yang C.R. Interaction of dopamine Dl and NMDA receptors mediates acute clozapine potentiation of glutamate EPSPs in rat prefrontal cortex. J Neurophysiol 2002 May; 87 (5):2324-36), формирования новых гомеостатических отношений, требующих длительного времени. Несмотря на моментальную блокаду дофаминовых рецепторов, первые признаки клинического эффекта антипсихотиков (контроль продуктивных симптомов) реализуются постепенно, в течение нескольких недель, а улучшение состояния продолжается в течение многих месяцев.
Таким образом, наряду с относительно давно развиваемой и широко принятой теорией патогенеза шизофрении, где главная роль отводится гиперфункции дофаминергической нейромедиаторной системы ЦНС, а также дисбалансу в серотонинергической медиаторной системы, в последние годы интенсивно развивается теория патогенеза, где основную роль в развитии этого заболевания играют нарушения в глутаматергической нейромедиаторной системе ЦНС. Предполагается, что с гипофунцией глутаматергической системы связаны многие элементы психического расстройства, наблюдаемые у больных шизофренией. Доказательствами глутаматной теории шизофрении являются следующие установленные факты: 1) Блокатор ионного канала NMDA-рецептора,- одного из главных подтипов глутаматных рецепторов, - фенциклидин вызывает у людей-добровольцев комплекс поведенческих симптомов, наиболее схожих с поведением больных шизофренией. У них наблюдаются отчуждение, аутизм, негативный настрой; они становятся неспособными решать познавательные задачи; делаются эксцентричными, а их речь и мышление становятся бедными. В настоящее время фенциклидиновая модель шизофрении считается наиболее близкой и адекватной поведению больных шизофренией (Alien R.M., Young S.J. Phencyclidine-induced psychosis. Amer.J.Psychiatry, 1978, 33:1425-8. Javitt D.C., Zukin S.R. Recent advances in the phencyclidme model of schizophrenia. Amer. J. Psychiatry 1991,148: 1301-8). Подобные эффекты вызываются и другими блокаторами ионного канала NMDA-рецептора - кетамином и МК-801 (Lahti A., Koffel В. et al. Subanesthetic doses of ketamine stimulate psychosis in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 1995, 13:9-19). 2) Было показано, что у больных шизофрении наблюдается пониженный уровень глутаминовой кислоты в цереброспинальной жидкости по сравнению с нормальными людьми (Kim J.S., Komhuber Н.Н. et al. Low cerebrospinal fluid glutamate in schizophrenic patients and a new hypothesis on schizophrenia. Neurosci. Lett. 1980, 20:379-82). В последующих работах было показано, что шизофренией наблюдается увеличение на 30% глутаматергических волокон большого диаметра и одновременное снижение на 78% глутаматергических волокон маленького диаметра по сравнению с мозгом людей, не болеющих шизофренией (Benes F.M. Is there a neuroanatomic basis for schizophrenia? An old question revisited. Neuroscieitist, 1995, 1:104-115). Кроме того, у больных шизофренией определено увеличение количества NMDA-рецепторов в коре головного мозга, но также уменьшение обратного захвата глутамата в базальных ганглиях (Ishimaru M., Kurumaji А., Тоги М. Increases in strychnine-insensitive glycine binding sites in cerebral cortex of chronic schizophrenics: evidence for glutzmate hypothesis. Biol. Psychiatr. 1994, 35:84-95. Simpson M.D.C., Slater P., et al. Regionally selective deficits in uptake sites for glutamate and gamma-aminobutyric acid in the basal ganglia in schizophrenia. Psychiatry Res., 1992, 42:273-82).
Согласно дофаминовой теории шизофрении для лечения больных широко используются дофаминергические вещества, в первую очередь блокаторы D2 подтипа допаминовых рецепторов, такие, в частности, как галоперидол, аминазин, клозапин, и многие другие. Они эффективно снимают фазу острого психоза у больных шизофренией, но часто оказываются гораздо менее эффективны в лечении других фаз этого заболевания. Поэтому в последние годы ведутся интенсивные исследования по изучению механизма патогенеза шизофрении и созданию новых лекарств для эффективного лечения этого заболевания.
Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных лекарств для лечения шизофрении - одного из самых тяжелых и плохо поддающихся лечению психических заболеваний.
Поставленная задача решается применением гидрированных пиридо([4,3-b])индолов формулы (1) в качестве средства для лечения шизофрении.
Figure 00000001
в которой R' выбран из группы, содержащей СН3-, СН3СН2- или PhCH2,
R2 выбран из группы, содержащей Н-, PhCH2- или 6-СН3-3-Py-(СН2)2-, а
R3 выбран из группы, содержащей Н-, СН3- или Br-.
Указанные соединения могут представляют собой соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
Одним из соединений, которое можно применять в качестве средства для лечения шизофрении, может быть соединение формулы (1), в котором R1 соответствует СН3СН2- или PhCH2-, R2 соответствует Н-, а R3 - H-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует PhCH2-, a R3 - СН3-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует 6-СН3-3-Py-(СН2)2-, а R3 - Н-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует 6-СН3-3-Py-(СН2)2-, а R3 - СН3-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует Н-, а R3 - Н- или СН3-.
Или соединение, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует Н-, а R3 - Br-.
Любое из выше указанных соединений может применятся в качестве средства для лечения шизофрении.
Соединения формулы (1) являются известными соединениями, широко применяемыми в фармакологической практике. Были проведены обширные исследования ряда известных соединений, представляющих производные тетра- и гексагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола и проявляющих широкий спектр биологической активности. В ряду 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индолов были обнаружены следующие виды активности: антигистаминная (OS-DE N 1813229 от 6 декабря 1968, N 1952800 от 20 октября 1969), центрально-депрессантная, противовоспалительная (USP N 3718657 от 13 декабря 1970), нейролептическая (Herbert C.A., Plattner S.S., Wehch W.N., Mol. Pharm., 1980, v.l7, N I, p.38-42) и другие. Производные 2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола проявляют психотропную (Welch W.H., Herbert C.A., Weissman А., Кое К.В., J.Med.Chem., 1986, vol.29, N 10, p.2093-2099), антиагрессивную, антиаритмическую и другие виды активности.
На основе производных тетра- и гексагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола выпускается несколько лекарственных препаратов: диазолин (mebhydroline), димебон, дорастин, карбидин (дикарбин), стобадин, гевотролин. Диазолин (2-метил-5-бензил-2,3,4,5-тетра-гидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол)дигидрохлорид (Клюев М.А. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике СССР. - М.: Медицина, 1991, стр.512) и димебон (дигидрохлорид 2,8-диметил-5-(2-(6-метил-пиридил-3)этил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) (Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч., ч.1, 12-е изд. - М.: Медицина, 1993, с.383), а также его близкий аналог дорастин (2-метил-8-хлор-5-(2-(6-метил-3-пиридил)этил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индол)дигидрохлорид (USAN and USP dictionary of drugs names (United States Adopted Names 1961-1988, current U.S. Pharmacopeia and National Formular for Drygs, and other nonproprietary drug names), 1989, 26th Edition, p.196) известны как антигистаминные препараты. Карбидин (дикарбин) (дигидрохлорид цис(±)-2,8-диметил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) является отечественным нейролептиком с антидепрессантным эффектом (Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические лекарственные средства. / Под ред. А.Г.Натрадзе. - М.: Медицина, 1983, с.234 - 237), а его (-)-изомер, стобадин, известен как антиаритмическое средство (Kitlova М., Gibela P., Drimal J., Bratisi. Lek. Listy, 1985, V.84, N 5, p.542-546); гевотролин (дигидрохлорид 8-фтор-2-(3-3-пиридил)пропил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола) является антипсихотическим и анксиолитическим средством (Abou-Gharbi М., Patel U.R., Webb M.B., Moyer J.A., Ardnee Т.Н., J.Med.Chem., 1987, v.30, p.1818-1823).
В последние годы было найдено, что производные гидрированных пиридо[4,3-b]индолов формулы (1), в частности димебон, способны действовать на два основных подтипа ионотропных глутаматных рецепторов ЦНС млекопитающих - АМРА- и NMDA-рецепторы. Димебон потенцирует трансмембранные токи, вызываемые активацией АМРА-рецепторов, и одновременно блокирует NMDA-рецепторы (В.В.Григорьев, О.А.Драный, С.О.Бачурин. Сравнительное исследование механизма действия препаратов димебона и мемантина на АМРА- и NMDA-подтипы глутаматных рецепторов нейронов головного мозга крыс // Бюлл. Экспер. Биол.мед., 2003, №11, с.535-538).
Неожиданно было найдено, что соединения формулы (1), являясь блокатором NMDA-рецепторов, способны уменьшать блокирующее действие МК-801 на NMDA-рецепторы. Поскольку установлено, что фенциклидин и МК-801 действуют по одному и тому же механизму, конкурируя за один и тот же внутриканальный участок NMDA-рецептора (Keana J.F., Scherz M.W., Quarum M. et al. Synthesis and characterization of a radiolabelled derivative of the phencyclidine. / N-methyl-D-bspartate receptor ligand (+) MK-801 with high specific radioactivity. Life Sci. 1988; 43(12):965-73; MacDonald J.F., Bartlett M.C., Mody I. et al. Actions ofketamine, phencyclidine and MK-801 on NMDA receptor currents in cultured mouse hippocampal neurones. J Physiol. 1991 Jan; 432:483-508), то следует ожидать, что соединения формулы (1), точно таким же образом будет ослаблять блокирующее действие фенциклидина на NMDA-рецептор. Поскольку психотомиметические свойства фенциклидина обусловлены его способностью прочно связываться с определенным участком внутри ионного канала NMDA-рецептора и блокировать ионные токи, проходящие через его ионный канал, то ослабление этого блокирующего действия соединениями формулы (1) должно приводить к уменьшению психотомиметических свойств фенциклидина.
Таким образом, соединения формулы (1), благодаря обнаружению у них новых неожиданных свойств, которые не вытекают из химической структуры этих соединений и ранее известных свойств (в частности, блокаторов NMDA рецептора), могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения шизофрении.
Согласно изобретению фармакологическое средство для лечения шизофрении, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, в качестве активного начала содержит эффективное количество гидрированного пиридо(4,3-b)индола формулы (1).
Понятие «фармакологическое средство» подразумевает использование любой лекарственной формы, содержащей соединение формулы (1), которые могли бы найти профилактическое или лечебное применение в медицине в качестве средства для лечения шизофрении.
Понятие «эффективное количество», используемое в данной заявке, подразумевает использование того количества соединений формулы (1), которое в соединение с его показателями активности и токсичности, а также на основании знаний специалиста должно быть эффективным в данной лекарственной форме.
Для получения фармакологического средства одно или несколько соединений формулы (1), смешиваются как активный ингредиент с фармацевтически приемлемым носителем известным в медицине согласно принятым в фармацевтике способам. В зависимости от лекарственной формы препарата носитель может иметь различные формы.
Согласно изобретению способ лечения шизофрении заключается во введении пациенту фармакологического средства, содержащего эффективное количество гидрированного пиридо(4,3-b)индолов формулы (1), в дозе 0,1-10 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
Соединения формулы (1) могут вводиться в виде общепринятых оральных композиций, таких как таблетки, таблетки с покрытием, желатиновые капсулы с твердым и мягким покрытием, эмульсии или суспензии. Примерами носителей, которые могут использоваться для изготовления таких композиций, являются лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Приемлемыми носителями для желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, покрывающие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать и другие вещества, обладающие ценными терапевтическими свойствами. Препаративные формы могут представлять собой обычную стандартную дозу и могут быть приготовлены известными в фармации способами.
Техническим результатом, который может быть получен при осуществлении изобретения, являются значительное ослабление блокирующего действия на NMDA-рецепторы эндогенных лигандов, вызванного при заболевании шизофренией.
Возможность осуществления изобретения с реализацией заявляемого назначения и получением технического результата подтверждается, но не исчерпывается следующими сведениями.
Пример 1. Метод оценки блокирующих NMDA-вызванные токи свойств соединений.
В качестве представителя соединений общей формулы (1) был взят лекарственный препарат «Димебон», дигидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3-)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола:
Figure 00000002
Эксперименты были проведены методом patch-clamp на культивируемых нейронах гиппокампа крыс. Нейроны для культивирования получали из гиппокампов новорожденных крыс (1-2 суток) способом трипсинизации с последующим пипетированием. Суспендированные в культуральной среде клетки вносили по 3 мл в лунки 6-луночного планшета (Nunc) или в чашки Петри, куда предварительно вносили стекла, покрытые поли-b-лизином. Концентрация клеток, как правило, была 2.5×10-6-5×10-6 6 кл/мл. Культуральная среда состояла из минимальной среды Игла и среды DME/F12 (1:1), дополненной 10% телячей сыворотки, глютамином (2 мМ), гентамицином (50 μ/мл), глюкозой (15 мМ) и 20 мМ KCl, рН среды доводили до 7-7.4 NaHCO3. Планшеты с культурами помещали в CO2-инкубатор при 37°С и 100% влажности. На 2-3 день культивирования добавляли цитозинарабинозид 10-20 μм/мл. Через 6-7 дней культивирования в среду добавляли 1 мг/мл глюкозы или проводили смену среды в зависимости от последующего эксперимента. Культивируемые нейроны гиппокампа помещались в рабочую камеру объемом 0.4 мл. Рабочий раствор имел состав (в мМ): NaCl 150.0, KCl 5.0, CaCl2 2.6, MgSO4×7H2O 2.0, HEPES 10.0, глюкоза 15.0, рН 7.36.
Регистрация трансмембранных токов, вызываемых аппликацией NMDA, осуществлялась электрофизиологическим методом patch-clamp в конфигурации whole cell. Аппликация веществ осуществлялась методом быстрой суперфузии. Регистрация токов была осуществлена при помощи боросиликатных микроэлектродов (сопротивление 3.0-4.5 мОм) заполненных следующим составом (в мМ): KCl 100.0, EGTA 11.0, CaCl2 1.0, MgCl2 1.0, HEPES 10.0, АТР 5.0, рН 7.2. Для регистрации использовали прибор ЕРС-9 (НЕКА, Germany). Запись токов осуществлялась на жесткий диск ПК Pentium-IY при помощи программы Pulse, также закупленной в фирме НЕКА. Обработка результатов осуществлялась при помощи программы Pulsefit (НЕКА).
Аппликация NMDA вызывала в культивируемых нейронах гиппокампа входящие токи. Димебон оказывал блокирующее действие на токи, вызываемые аппликацией NMDA. IC50 Димебона варьировала от 6.0 до 10 мкМ, в среднем составляла 7.7±1.9 мкМ. МК-801 также вызывал блокаду NMDA-вызванных токов. Эта блокада имела явную "use dependence", другими словами, величина блокирующего эффекта, оказываемого МК-801, зависела от предшествующего действия агониста, т.е. NMDA: блокирующий эффект нарастал и ряду последовательных аппликаций агониста до некоторого финального значения, зависящего от концентрации МК-801. 1 мкМ МК-801 вызывал блокаду NMDA-вызванных токов на 70±15%. Предварительная перфузия нейронов раствором, содержащим Димебон в концентрации 10 мкМ, вызывала уменьшение блокирующего эффекта МК-801 до 40±18%. Для сравнения было исследовано действие конкурентного антагониста NMDA-рецептора D-AP5 (D-2-амино-5-фосфонавалериановая кислота - избирательный антагонист NMDA-рецептора). Сама D-AP5 в дозе 5 мкМ блокировала NMDA-вызванные токи на 60-80%. Предварительная аппликация D-AP5 не уменьшала блокирующий эффект МК-801. В таблице 1 представлены данные, свидетельствующие о действие веществ на NMDA-вызванные токи в культивируемых нейронах гиппокампа крыс.
Пример 2. Промежуточные результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования эффективности и безопасности препарата Димебон у больных шизофренией параноидного типа, получающих стабильную дозу атипичных антипсихотических препаратов.
В исследование включались пациенты-мужчины - всего 33 человека - проходящие лечение в ЦМОКПБ, страдающие параноидной формой шизофрении (критерии DSM-4), предоставившие информированное согласие на участие в программе. Выраженность тяжести клинического состояния оценивалась по шкалам PANSS (шкала оценки позитивных и негативных синдромов при шизофрении) и NSA (шкала оценки негативных симптомов). Димебон давали в дозе 20 мг на человека в день.
Характеристика материала.
Средний возраст пациентов - 35,4±10,3 лет.
Средний возраст начала заболевания - 24,4±7,6 лет.
Клиническая тяжесть согласно балам PANSS на момент начала приема Димебона
PANSS суммарный (общий балл) - 71,8±17,5
PANSS кластер позитивных симптомов - 15,1±5,1
PANSS кластер негативных симптомов 20,7±5,9
PANSS кластер общепсихопатологических симптомов - 36±9,1
После стабилизации клинического состояния пациентов на монотерапии атипичным антипсихотиком (рисперидон) пациенты были случайным образом распределены в две терапевтические группы. В первой пациенты получали рисперидон+плацебо, во второй - рисперидон+Димебон.
Гомогенизация групп.
На начало исследования между группами не было статистически достоверных различий (Statistika 6.0, Mann-Whitney U test) по следующим характеристикам:
1. возраст
2. предшествующая терапия
3. семейный анамнез
4. курение
5. возраст манифестации
6. длительность заболевания
7. показатели PANSS
В таблице 2 приведены данные, отражающие наличие или отсутствие положительной разницы между группами к концу первого месяца лечения (Statistika 6.0, Mann-Whitney U test). Анализ приведенных данных применения димебона в пилотных клинических испытаниях показал статистически достоверное улучшение ряда интеллектуально-психических показателей у больных шизофренией. Ранее такого прямого доказательства действия веществ подобного рода на больных получено не было.
Статистическое исследование действия глутаматергических веществ при шизофрении, приводимое University of Helsinki (Tuominen HJ, Tiihonen J, Wahlbeck K., «Glutamatergic drugs for schizophrenia». Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19; (2):CD003730. University of Helsinki, Helsinki, Finland, [email protected]) показало, что каких-либо положительных эффектов их применения не обнаружено.
Полученные результаты свидетельствуют, что Димебон вопреки тому, что сам является антагонистом NMDA-рецепторов, способен уменьшать блокирующее действие МК-801 на NMDA-вызванные токи в культивируемых нейронах гиппокампа крыс. Хотя механизм блокирующего действия Димебона на NMDA-рецепторы до сих пор не установлен, он не обладает нейротоксическим действием, характерным для неконкурентых блокаторов ионного канала NMDA-рецепторов - фенциклидина, МК-801, кетамина. Исходя из полученных новых результатов, можно предположить, что уменьшение каналоблокирующего действия МК-801 (и аналогичным образом - фенциклидина) NMDA-рецепторов может приводить к уменьшению их психотомиметического действия и, таким образом, к устранению симптомов, характерных для шизофрении.
Полученные результаты свидетельствуют, что Димебон, наряду с его описанными ранее свойствами, может быть использован для эффективного лечения шизофрении.
Таблица 1
Вещества Блокада (%) NMDA-вызванных токов
Димебон На 50-70% при 10 мкМ
МК-801 На70±15% при 1 мкМ
Димебон+МК-801 На 40±18%
D-AP5 На 60-80% при 5 мкМ
D-AP5+МК-801 На 75±17%
Таблица 2
  рисперидон + рисперидон +
  плацебо Димебон
PANSS пункт 6 - «подозрительность/преследование» » Р=0,03
NSA пункт 1 - «длительные паузы перед ответами» » Р=0,016
NSA пункт 2 - «ограниченный объем речевой информации» » Р=0,016
NSA пункт 3 - «обедненное содержание речи» » Р=0,015
NSA пункт 12 - «ослабленное чувство цели» » Р=0,027
NSA пункт 13 - «ослабленный интерес» » Р=0,0017
NSA пункт 14 - «сниженная целенаправленность» » Р=0,04
NSA пункт 15 - «ослабленный интерес к хобби и увлечениям» » Р=0,098
NSA пункт 16 - «сокращенный объем повседневной активности» » Р=0,065
NSA пункт 18 - «замедленность движения» » Р=0,0097
NSA пункт 19 - «глобальная оценка негативных симптомов» » Р=0,03

Claims (11)

1. Применение гидрированных пиридо(4,3-b)индолов формулы (1) в качестве средства для лечения шизофрении
Figure 00000003
в которой R1 выбран из группы, содержащей СН3-, СН3СН2- или PhCH2-,
R2 выбран из группы, содержащей Н-, PhCH2- или 6-СН3-З-Ру-(СН2)2-, а
R3 выбран из группы, содержащей Н-, СН3- или Вг-.
2. Применение по п.1, где R1 соответствует СН3СН2- или PhCH2-, R2 соответствует Н-, a R3-Н-.
3. Применение по п.1, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует PhCH2-, а R3-СН3-.
4. Применение по п.1, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует 6-СН3-3-Ру-(СН2)2-, a R3-H-.
5. Применение по п.1, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует 6-СН3-3-Ру-(СН2)2-, а R3-СН3-.
6. Применение по п.1, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует Н-, a R3-Н- или СН3-.
7. Применение по п.1, где R1 соответствует СН3-, R2 соответствует Н-, a R3-Br.
8. Применение по п.1, где указанные соединения представляют собой соли с фармацевтически приемлемыми кислотами.
9. Применение по п.1, где указанное соединение представляет собой дигидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(6-метил-пиридил-3)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b] индола (Димебон).
10. Фармакологическое средство, обладающее антишизофренической активностью, содержащее активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество соединения формулы (1).
11. Способ лечения шизофрении, заключающийся во введении пациенту фармакологического средства, содержащего эффективное количество соединения формулы (1) в дозе 0,1-10 мг/кг массы тела по крайней мере один раз в день в течение периода, необходимого для достижения терапевтического эффекта.
RU2006101999/15A 2006-01-25 2006-01-25 СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ RU2338537C2 (ru)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006101999/15A RU2338537C2 (ru) 2006-01-25 2006-01-25 СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
EP07717036A EP1976518A1 (en) 2006-01-25 2007-01-25 Methods and compositions for treating schizophrenia
CA002640223A CA2640223A1 (en) 2006-01-25 2007-01-25 Methods and compositions for treating schizophrenia
US11/698,318 US20070225316A1 (en) 2006-01-25 2007-01-25 Methods and compositions for treating schizophrenia
JP2008552421A JP2009524676A (ja) 2006-01-25 2007-01-25 精神***病を治療するための方法および組成物
PCT/US2007/002117 WO2007087425A1 (en) 2006-01-25 2007-01-25 Methods and compositions for treating schizophrenia
AU2007208223A AU2007208223A1 (en) 2006-01-25 2007-01-25 Methods and compositions for treating schizophrenia
IL193014A IL193014A0 (en) 2006-01-25 2008-07-24 Methods and compositions for treating schizophrenia
JP2010013671A JP2010116412A (ja) 2006-01-25 2010-01-25 精神***病を治療するための方法および組成物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006101999/15A RU2338537C2 (ru) 2006-01-25 2006-01-25 СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006101999A RU2006101999A (ru) 2007-08-10
RU2338537C2 true RU2338537C2 (ru) 2008-11-20

Family

ID=37946164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006101999/15A RU2338537C2 (ru) 2006-01-25 2006-01-25 СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20070225316A1 (ru)
EP (1) EP1976518A1 (ru)
JP (2) JP2009524676A (ru)
AU (1) AU2007208223A1 (ru)
CA (1) CA2640223A1 (ru)
IL (1) IL193014A0 (ru)
RU (1) RU2338537C2 (ru)
WO (1) WO2007087425A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2236160A2 (en) 2009-03-31 2010-10-06 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Modified release dimebolin formulations
WO2012091628A3 (ru) * 2010-12-27 2012-09-13 Алла Хем, Ллс Замещенные гидрированные тиено-пирроло[3,2-с]пиридины, лиганды, фармацевтическая композиция и способ их применения
RU2495685C1 (ru) * 2012-04-26 2013-10-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России) Способ выбора тактики лечения шизофрении, резистентной к психофармакотерапии

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2624731A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Medivation, Inc. Hydrogenated pyrido-indole compounds for the treatment of huntington's disease
EP2175724A4 (en) * 2007-08-01 2010-09-15 Medivation Neurology Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA USING ANTIPSYCHOTIC COMBINATION THERAPY
EP2194980A4 (en) * 2007-09-20 2012-01-18 D2E Llc PYRIDO FLUORINE DERIVATIVES [4,3-B] HYDROGENATED INDOLES HAVING NEUROPROTECTIVE AND COGNITIVE PROPERTIES, PREPARATION METHOD AND USE
RU2007139634A (ru) 2007-10-25 2009-04-27 Сергей Олегович Бачурин (RU) Новые тиазол-, триазол- или оксадиазол-содержащие тетрациклические соединения
HK1150388A1 (en) * 2008-01-25 2011-12-23 Medivation Technologies Inc New 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole compounds and methods of use thereof 2345--1h-[43-b]
RU2544856C2 (ru) 2008-01-25 2015-03-20 Сергей Олегович Бачурин НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1-ПИРИДО[4,3-b]ИНДОЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
TWI498328B (zh) * 2008-01-25 2015-09-01 Medivation Technologies Inc 新穎之２，３，４，５－四氫－１ｈ－吡啶并〔４，３－ｂ〕吲哚化合物及其使用方法
WO2009111540A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Medivation Neurology, Inc. Methods for preparing pyridylethyl-substituted carbolines
BRPI0906244A2 (pt) 2008-03-24 2015-06-30 Medivation Technologies Inc Composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio cognitivo, psicótico, mediado por neurotransmissores ou um distúrbio neuronal em um indivíduo, uso de um composto e kit
WO2009120720A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Medivation Technologies,Inc. Bridged heterocyclic compounds and methods of use
RU2374245C1 (ru) * 2008-08-22 2009-11-27 Андрей Александрович Иващенко Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
BRPI0919948A2 (pt) * 2008-10-31 2015-08-25 Madivation Technologies Inc Pirido[4,3-b]indois contendo porções rígidas
BRPI0921798A2 (pt) 2008-10-31 2019-09-24 Medivation Technologies Inc azepino[4,5-b]indóis e métodos de uso
US9162980B2 (en) 2009-01-09 2015-10-20 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
US8362277B2 (en) 2009-01-09 2013-01-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9962368B2 (en) 2009-01-09 2018-05-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
CN102405043B (zh) 2009-01-09 2017-08-22 得克萨斯州大学***董事会 前神经原性化合物
US8063032B2 (en) 2009-02-11 2011-11-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine H3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
EP2424364A4 (en) * 2009-04-29 2012-12-19 Medivation Technologies Inc PYRIDO [4.3-B] INDOLES AND METHODS OF USE
WO2011019417A1 (en) * 2009-04-29 2011-02-17 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4, 3-b] indoles and methods of use
CN102686586A (zh) * 2009-09-11 2012-09-19 桑诺维恩药品公司 组胺h3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法
CA2775328A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[4,3-b]indoles and methods of use
BR112012006648A2 (pt) 2009-09-23 2019-09-24 Medivation Neurology Inc composto,método de tratamento de um distúrbio cognitivo, distúrbio psicótico, distúrbio mediado por neurotransmissor ou um distúrbio neuronal, composição farmacêutica e kit
CA2775133A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Medivation Technologies, Inc. Pyrido[3,4-b]indoles and methods of use
WO2011039670A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Pfizer Inc. Novel forms of (2,8-dimethyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b] indole)
WO2011039675A2 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Pfizer Inc. Latrepirdine transdermal therapeutic dosage forms
WO2011039686A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Pfizer Inc. Latrepirdine oral sustained release dosage forms
US9034865B2 (en) 2010-02-18 2015-05-19 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
US9040519B2 (en) 2010-02-18 2015-05-26 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido [4,3-B] indole and pyrido [3,4-B] indole derivatives and methods of use
WO2011103460A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Medivation Technologies, Inc. Fused tetracyclic pyrido[4,3-b]indole and pyrido[3,4-b]ondole derivatives and methods of use
US9187471B2 (en) 2010-02-19 2015-11-17 Medivation Technologies, Inc. Pyrido [4,3-b] indole and pyrido [3,4-b] indole derivatives and methods of use
BR112013000414A2 (pt) 2010-07-07 2016-05-17 Univ Texas compostos proneurogênicos
WO2012016708A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Ratiopharm Gmbh Oral dosage form comprising dimebolin and donepezil
WO2012016707A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Ratiopharm Gmbh Oral dosage form for the modified release of dimebolin
WO2012112962A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
WO2012112964A2 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Medivation Technologies, Inc. PYRIDO[4,3-b]INDOLE AND PYRIDO[3,4-b]INDOLE DERIVATIVES AND METHODS OF USE
US9434747B2 (en) 2011-02-18 2016-09-06 Medivation Technologies, Inc. Methods of treating diabetes
JP2014505737A (ja) 2011-02-18 2014-03-06 メディベイション テクノロジーズ， インコーポレイテッド 糖尿病を処置する化合物および方法
RU2477131C1 (ru) * 2012-01-17 2013-03-10 Алиса Владимировна Алесенко СРЕДСТВО ДЛЯ НЕЙТРАЛИЗАЦИИ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО (4,3-b) ИНДОЛОВ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА ОСНОВЕ НЕЙТРАЛИЗАЦИИ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ
DE102012003065A1 (de) * 2012-02-13 2013-08-14 Friedrich-Schiller-Universität Jena Neue bivalente Gammacarbolinderivate sowie deren Herstellung und Verwendung als Antidementiva
US9701676B2 (en) 2012-08-24 2017-07-11 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
WO2015070237A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same
EP3068388A4 (en) 2013-11-11 2017-04-12 Board of Regents of the University of Texas System Neuroprotective compounds and use thereof

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3419568A (en) * 1966-12-07 1968-12-31 Abbott Lab Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles
US3743740A (en) * 1968-10-31 1973-07-03 I Zhukova 3,6-dimethyl - 1,2,3,4,4a,9a - hexahydro-ypsilon-carboline dihydrochloride for treating mental diseases
US3718657A (en) * 1970-12-03 1973-02-27 Abbott Lab Certain-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-beta or gamma carbolines
US3743470A (en) * 1971-05-06 1973-07-03 Price Co H Manual beveler and sealer for pipe coatings
CS229067B1 (en) * 1981-08-20 1984-04-16 Svorad Stolc Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof
US4636563A (en) * 1985-09-16 1987-01-13 American Home Products Corporation Antipsychotic γ-carbolines
US4672117A (en) * 1985-09-16 1987-06-09 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carbolines
US5300645A (en) * 1993-04-14 1994-04-05 Eli Lilly And Company Tetrahydro-pyrido-indole
US5631265A (en) * 1994-03-11 1997-05-20 Eli Lilly And Company 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines
GB9418326D0 (en) * 1994-09-12 1994-11-02 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
RU2140417C1 (ru) * 1995-10-17 1999-10-27 Институт физиологически активных веществ РАН Производные гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения
RU2106864C1 (ru) * 1995-10-23 1998-03-20 Николай Серафимович Зефиров Средство для лечения болезни альцгеймера
TW470745B (en) * 1996-05-23 2002-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives
JP3531169B2 (ja) * 1996-06-11 2004-05-24 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
US6306909B1 (en) * 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
GB9727546D0 (en) * 1997-12-31 1998-03-18 Pharmacia & Upjohn Spa Anthracycline glycosides
US6849619B2 (en) * 2000-12-20 2005-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists
WO2003014118A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Pharmacia & Upjohn Company THERAPEUTIC 1H-PYRIDO[4,3-b]INDOLES
JP4486505B2 (ja) * 2002-12-19 2010-06-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー セロトニン・レセプタ作用薬および拮抗薬としての置換トリ環式ガンマ−カルボリン化合物
US20050101623A1 (en) * 2003-07-23 2005-05-12 Pharmacia Corporation Beta-carboline compounds and analogues thereof as mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibitors
RU2283108C2 (ru) * 2003-12-08 2006-09-10 Сергей Олегович Бачурин ГЕРОПРОТЕКТОР НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b) ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
US20070179174A1 (en) * 2003-12-08 2007-08-02 Bachurin Sergei O Methods and compositions for slowing aging
US7592454B2 (en) * 2004-04-14 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists
JP4709849B2 (ja) * 2004-12-15 2011-06-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アルツハイマー病治療のためのグリシントランスポーターｉ（ｇｌｙｔ−１）インヒビターとしての二環式及び三環式置換フェニルメタノン類
CA2624731A1 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Medivation, Inc. Hydrogenated pyrido-indole compounds for the treatment of huntington's disease

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WILLARD M. WELCH. "Neuroleptics from the 4a,9b-cis- and 4a,9b-trans-2,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole series" // Journal of Medicinal Chemistry, 1986 October, v.29 no.10, pp.2093-2099. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: ООО Новая волна, 2001, т. 1, с.53. *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2236160A2 (en) 2009-03-31 2010-10-06 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Modified release dimebolin formulations
WO2012091628A3 (ru) * 2010-12-27 2012-09-13 Алла Хем, Ллс Замещенные гидрированные тиено-пирроло[3,2-с]пиридины, лиганды, фармацевтическая композиция и способ их применения
EA022465B1 (ru) * 2010-12-27 2016-01-29 Александр Васильевич ИВАЩЕНКО ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРИРОВАННЫЕ ТИЕНО-ПИРРОЛО[3,2-с]ПИРИДИНЫ, ЛИГАНДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
RU2495685C1 (ru) * 2012-04-26 2013-10-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России) Способ выбора тактики лечения шизофрении, резистентной к психофармакотерапии

Also Published As

Publication number Publication date
EP1976518A1 (en) 2008-10-08
AU2007208223A8 (en) 2008-09-18
JP2010116412A (ja) 2010-05-27
JP2009524676A (ja) 2009-07-02
IL193014A0 (en) 2009-08-03
CA2640223A1 (en) 2007-08-02
US20070225316A1 (en) 2007-09-27
WO2007087425A1 (en) 2007-08-02
RU2006101999A (ru) 2007-08-10
AU2007208223A1 (en) 2007-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2338537C2 (ru) СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
US6232326B1 (en) Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
US20180228799A1 (en) Treatment for Neurological and Mental Disorders
CN101842010A (zh) 使用抗精神病的组合治疗产品来治疗精神***症的方法和组合物
Capuano et al. Schizophrenia: genesis, receptorology and current therapeutics
JP6137833B2 (ja) 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用
US20220202798A1 (en) Use of pridopidine for the treatment of fragile x syndrome
JP2020513005A (ja) Ｃｃｒ３阻害剤を用いて、加齢性機能障害を治療するための方法及び組成物
ES2323269T3 (es) Uso de la pipamperona y un sndri, snri o ssri para el tratamiento de los trastornos del estado del animo y la ansiedad.
US20230098667A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20090275597A1 (en) Methods of treating cns disorders
US20140221385A1 (en) Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
US20080096870A1 (en) Methods and Materials for Treating Mental Illness
US11826321B2 (en) Cyclobenzaprine treatment for agitation, psychosis and cognitive decline in dementia and neurodegenerative conditions
WO2010126527A1 (en) Methods of treating cns disorders
AU2002242296A1 (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders
WO2002067927A1 (en) Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders
RU2508106C2 (ru) Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии
Paul Excitatory amino acid signaling, major depression and the actions of antidepressants
RU2508096C2 (ru) Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии
Karakatsoulis et al. The Glutamatergic System as a Target for the Development of New Pharmacological Treatments of Bipolar Disorder
Angelo et al. 8 Antipsychotics

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner