KR20110111321A

KR20110111321A - Ｃ형 간염을 예방하거나 치료하기 위한 사이클로스포린 유사체

Info

Publication number: KR20110111321A
Application number: KR1020117020221A
Authority: KR
Inventors: 얏 선 오르; 궈키앙 왕; 지앙 롱; 수리 가오
Original assignee: 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2009-01-30
Filing date: 2010-01-30
Publication date: 2011-10-10
Also published as: KR101476626B1; CA2751210C; CN102365094A; MX2011008000A; US20100196316A1; RU2492181C2; BRPI1007476A2; US20130183267A1; AU2010208071A1; NZ594755A; US8367618B2; CA2751210A1; SG173180A1; RU2011133900A; US9603895B2; US9156886B2; AU2010208071B2; WO2010088573A1; JP2012516850A; JP5406943B2

Abstract

본 발명은 HCV에 대해 항바이러스 활성을 지니며, HCV 감염 치료에 유용한 사이클로스포린 유사체에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명의 신규한 사이클로스포린 유사체 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 이를 사용하는 방법 및 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

Ｃ형 간염을 예방하거나 치료하기 위한 사이클로스포린 유사체 {CYCLOSPORIN ANALOGUES FOR PREVENTING OR TREATING HEPATITIS C INFECTION}

관련 출원

본 출원은 2009년 1월 30일자 출원된 미국 가출원 제61/148,583호의 우선권의 권익을 주장한다. 상기 출원들의 내용은 참조로 본원에 포함된다.

기술분야

본 발명은 HCV에 대해 항바이러스 활성을 가지며 HCV 감염의 치료에 유용한 신규한 사이클로스포린 유사체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 신규한 사이클로스포린 유사체 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 이를 사용하는 방법, 및 이러한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

HCV에 의한 감염은 전 세계적으로 인간 간 질환의 주원인이다. 미국에서는, 4백 5십 만명으로 추정되는 미국인들이 HCV에 만성적으로 감염되어 있다. 급성 감염의 30% 만이 증상을 나타낸다고 하더라도, 85% 이상의 감염된 개인들이 만성의 지속 감염으로 진행된다. HCV 감염에 대한 치료 비용은 1997년 미국에서 54억6천만 달러로 추산되었다. 전세계 2억명의 사람들이 만성 감염되어 있는 것으로 추산된다. HVC 감염은 모든 만성 간 질환의 40 내지 60%에 대해 원인이 되며, 모든 간 이식의 30%에 대해 원인이 된다. 만성 HVC 감염은 미국에서, 모든 경화증(cirrhosis), 말기 간질환(end-stage liver disease), 및 간암의 30%에 대해 원인이 된다. CDC는 HCV로 인한 사망자수가 2010년까지 최소 매년 38,000명씩 증가할 것으로 추정하고 있다.

바이러스의 지속, 숙주내 복제 동안 바이러스의 유전적 다양성(genetic diversity), 약물 내성 변이형으로 진행되는 바이러스의 높은 발병율, 및 HCV 복제 및 발병 경로에 대한 재현가능한 감염성 배양 시스템 및 작은 동물 모델을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 항-HCV 치료제의 개발에 대해서는 상당한 장벽이 존재한다. 대부분의 경우, 간의 복잡한 생물학 및 약하게 감염 진행된 상태라면, 상당한 부작용이 있는 항바이러스 약물이 주어져야 한다.

바이러스 표면 항원에서의 높은 생존율, 다수 바이러스 유전자형의 존재, 및 입증된 면역 특이성으로 인해, 가까운 장래에 성공적인 백신의 개발은 가능하지 않을 것 같다. HCV 감염에 대해 단지 두가지 승인된 치료법이 현재 이용가능하다. 원래의 치료 요법은 일반적으로 정맥내 인터페론-α(IFN-α)의 3 내지 12개월 과정을 포함하나, 새로 승인된 차세대 치료법은 IFN-α 및 리바비린과 같은 일반적인 항바이러스 누클레오시드 모방체에 의한 병용 치료를 포함한다. 이러한 치료법은 둘 모두 HCV 감염에 대한 낮은 효능 및 인터페론 관련 부작용을 나타낸다. 기존의 치료법의 낮은 용인성 및 실망스러운 효능으로 인해 HCV 감염의 치료를 위한 효과적인 항바이러스제의 개발이 필요한 실정이다.

균류 Tolypocladium injlaturn로부터 분리되고, 최근 Neoral 및 산딤무넴(sandimmunem)(Novartis, Basel, Switzerland)으로 시판되는 중성의 고리형 운데카펩티드인, 사이클로스포린 A (CsA)가 기관 이식 거부를 예방하기 위해 널리 사용되어 왔다. 사이클로스포린 A 및 사이클로스포린 유사체의 면역억제 활성에 대한 분자적 기반은 사이클로스포린 (Cs) 분자가 세포로 능동적으로 확산하기 시작한 후, 세포내 수용체인 사이클로필린 A(CypA)에 결합한다는 것이다. CypA는 시스-트랜스 펩티딜-프롤릴 이성질화에 촉매 작용하는, 즉, 단백질 폴딩시 속도 제한 단계가 되는 PPI아제 단백질 부류에 속한다. CsA 및 다른 사이클로스포린 유사체는 CypA의 활성 자리에 결합한다. 그러나, 면역억제는 CypA PPI아제 활성의 억제로 인한 것으로 여겨지지 않는다. CsA-CypA 착물의 표적은 Ca² ⁺-칼모둘린-의존성 세린-트레오닌-특이적 단백질 포스파타제인, 칼시네우린(calcineurin)이다. 항원 제공에 반응하는 T-세포에 있어서, 세포내 Ca² ⁺의 증가는 칼시네우린을 활성화시키고, 이는 이후 소위 활성화된 T-세포의 핵인자(nuclear factor)("NFAT")로 불리우는 전사 인자를 탈인산화시킨다. 탈인산화된 NFAT는 분자 변형을 일으킨다. 예를 들어, 동질이합체화(homodimerization)하여 핵안으로 들어가게 하고, T-세포 활성화 유전자의 발현을 촉진한다. CsA 및 다른 면역억제 사이클로스포린 유도체는 칼시네우린을 억제하고, 이것이 T 세포 활성화 및 증식화, 즉 면역억제 활성을 촉진하는, 사이토카인 유전자, 예를 들어, 인터류킨-2(IL-2)의 발현을 억제하게 한다.

사이클로스포린 A 및 특정 유도체는 항-HCV 활성을 갖는 것으로 보고되었다(참조: Watashi et al, Hepatology, 2003, Volume 38, pp 1282-1288, Nakagawa et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, Volume 3 13, pp 42-7, and Shimotohno and K. Watashi, 2004 American Transplant Congress, Abstract No. 648 (American Journal of Transplantation 2004, Volume 4, Issue s8, Pages 1-653)). 나카가와(Nakagawa) 등의 논문 저자들은 특정 샤페론 활성, 예컨대 사이클로필린의 샤페론 활성이 바이러스 단백질의 조작 및 변이화 및 바이러스 복제에 중요할 수 있음을 논하고 있다. HCV 활성을 갖는 사이클로스포린 유도체는 국제 특허 출원 WO 2005/021028, WO 2006/039668, WO 2006/038088, WO 2006/039688, WO 2007/112352, WO 2007/112357, WO 2007/112345, 및 WO 2007/041631로부터 공지되어 있다.

이후 조절된 임상 실험에서는, 사이클로스포린 A와 인터페론 α2b의 조합물이 특히 높은 바이러스 농도를 갖는 환자에게서 인터페론 단일요법에 비해 더 효과적임을 보여주었다(Inoue et al., "Combined Interferon α2b nd 사이클로스포린 A in the Treatment of Chronic Hepatitis C: Controlled Trial," J.Gastroenterol. 38:567-572 (2003)).

최근 PCT 국제 특허 공개 번호 WO 2006/005610는 C형 간염을 치료하기 위한 사이클로스포린 A와 페길화된 인터페론 조합물의 용도를 기술하고 있다. 또한, PCT 국제 특허 공개 WO 2005/021028는 HCV 질환의 치료를 위해 비-면역억제 사이클로스포린의 용도에 관한 것이다. 또한, 최근에 패슈스(Paeshuyse) 등의 문헌("Potent and Selective Inhibition of Hepatitis C Virus Replication by the Non-immunosuppressive Cyclosporin Analogue DEBIO-025," Antiviral Research 65(3):A41 (2005)에는 HCV 복제의 강력하고 선택적인 억제를 나타낸, 비-면역억제 사이클로스포린 유사체, DEBIO-025에 대한 결과가 개시되어 있다. Debio-025는 사이클로필린 A에 대한 강력한 결합 친화성을 지니지 않는다.

발명의 개요

본 발명은 하기 본원에 기재된 사이클로스포린 유사체, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 바이러스(C형 간염 바이러스) 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 화합물로 바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

주 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제공한다:

상기 식에서,

X는 OH 또는 OAc이고;

B는

또는

이고, 여기서, R₁은

a) R₁₁(여기서, R₁₁은

1) 수소;

2) 중수소;

3) C₁-C₈ 알킬;

4) 치환된 C₁-C₈ 알킬;

5) C₂-C₈ 알켄일;

6) 치환된 C₂-C₈ 알켄일;

7) C₂-C₈ 알킨일;

8) 치환된 C₂-C₈ 알킨일;

9) C₃-C₁₂ 사이클로알킬;

10) 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬;

11) 아릴;

12) 치환된 아릴;

13) 헤테로사이클로알킬;

14) 치환된 헤테로사이클로알킬;

15) 헤테로아릴; 및

16) 치환된 헤테로아릴으로부터 선택된다);

b) -C(O)OR₁₁(여기서, R₁₁은 앞서 정의된 바와 같다);

c) -C(O)R₁₁(여기서, R₁₁은 앞서 정의된 바와 같다);

d) -C(O)OCH₂-T-R₁₂(여기서, T는 -O- 또는 -S-이고, R₁₂는

1) C₁-C₈ 알킬;

2) 치환된 C₁-C₈ 알킬;

3) C₂-C₈ 알켄일;

4) 치환된 C₂-C₈ 알켄일;

5) C₂-C₈ 알킨일;

6) 치환된 C₂-C₈ 알킨일;

7) C₃-C₁₂ 사이클로알킬;

8) 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬;

9) 아릴;

10) 치환된 아릴;

11) 헤테로사이클로알킬;

12) 치환된 헤테로사이클로알킬;

13) 헤테로아릴; 또는

14) 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다);

e) -C(O)N(R₁₃)(R₁₄)(여기서, R₁₃ 및 R₁₄는 독립적으로 R₁₁로부터 선택되고, R₁₁은 앞서 정의된 바와 같거나, R₁₃ 및 R₁₄는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성한다);

f) -C(O)SR₁₁(여기서, R₁₁은 앞서 정의된 바와 같다);

g) -C(S)OR₁₁(여기서, R₁₁은 앞서 정의된 바와 같다);

h) -C(O)OCH₂OC(O)R₁₂(여기서, R₁₂는 앞서 정의된 바와 같다);

i) -C(S)SR₁₁(여기서, R₁₁은 앞서 정의된 바와 같다);

j) R₁₅(여기서, R₁₅는

1) -M-R₁₁(여기서, R₁₁은 앞서 정의된 바와 같고, M은

i. C₁-C₈ 알킬;

ii. 치환된 C₁-C₈ 알킬;

iii. C₂-C₈ 알켄일;

iv. 치환된 C₂-C₈ 알켄일;

v. C₂-C₈ 알킨일;

vi. 치환된 C₂-C₈ 알킨일;

vii. C₃-C₁₂ 사이클로알킬; 및

viii. 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬으로부터 선택된다);

2) -M-NR₁₆R₁₁(여기서, R₁₆은 R₁₁이거나, R₁₆ 및 R₁₁은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성하고, M은 앞서 기술된 바와 같다);

3) -M-S(0)_mR₁₁(여기서, m = 0, 1, 또는 2; M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같다);

4) -M-OR₁₁(여기서, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같다);

5) -M-C(O)R₁₁(여기서, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같다);

6) -M-OC(O)R₁₂(여기서, M 및 R₁₂는 앞서 정의된 바와 같다);

7) -M-OC(O)OR₁₂(여기서, M 및 R₁₂는 앞서 정의된 바와 같다);

8) -M-NR₁₇C(O)R₁₂(여기서, R₁₇은 R₁₁이고, M 및 R₁₂는 앞서 정의된 바와 같다);

9) -MNR₁₇C(O)OR₁₂(여기서, R₁₇, M 및 R₁₂는 앞서 정의된 바와 같다);

10) -M-C(0)NR₁₆R₁₁(여기서, R₁₆, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같다);

11) -M-C(0)N(R₁₆)-0R₁₁(여기서, R₁₆, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같다);

12) -M-0C(0)NR₁₆R₁₁(여기서, R₁₆, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같다);

13) -M-NR₁₇C(O)NR₁₆R₁₁(여기서, M, R₁₁, R₁₇ 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같거나, R₁₆ 및 R₁₁은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성한다);

14) -M-C(S)SR₁₁(여기서, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같다);

15) -M-OC(S)SR₁₂(여기서, M 및 R₁₂는 앞서 정의된 바와 같다);

16) -M-NR₁₇C(O)SR₁₂(여기서, M, R₁₇ 및 R₁₂는 앞서 정의된 바와 같다);

17) -M-SC(O)NR₁₆R₁₁(여기서, M, R₁₁ 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같거나, R₁₆ 및 R₁₁은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성한다);

18) -M-CH=N-OR₁₁(여기서, M 및 R₁₁은 앞서 정의된 바와 같다);

19) -M-CH=N-NR₁₆R₁₁(여기서, M, R₁₁ 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같거나 R₁₆ 및 R₁₁은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성한다)로부터 선택된다)로부터 선택되고;

A는 에틸, 1-하이드록시에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;

W 및 V는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -O-, 또는 -S(O)_m-(여기서, m = 0, 1, 또는 2이고;

R₂는 R₁(여기서, R₁은 앞서 정의된 바와 같다)이고;

R₃는 메틸 또는 에틸 또는 알릴 또는 프로필로부터 선택되고;

R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소 또는 메틸 또는 에틸 또는 알릴, 또는 프로필, 또는 이소프로필로부터 선택되고;

R₆은 R₁(여기서, R₁은 앞서 정의된 바와 같다)이고,

n 및 n'는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태, 전구약물, 전구약물의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 조합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 RNA 함유 바이러스의 복제를 억제하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태, 전구약물, 전구약물의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 조합물을 상기 바이러스와 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 RNA 함유 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태, 전구약물, 전구약물의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 조합물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 RNA 함유 바이러스, 특히 C형 간염 바이러스(HCV)에 의한 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 이후 정의되는 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태, 전구약물, 전구약물의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 또는 이의 조합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 제 1 구체예는 상기 기술된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물이다.

본 발명의 대표적인 화합물은 하기를 포함한다:

화학식(IIa) 또는 (IIb)로 표현되는 화학식(I)의 화합물;

(상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, V, 및 W은 상기 정의된 바와 같고, =은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다);

화학식(IIIa) 또는 (IIIb)로 표현되는 화학식(I)의 화합물;

(상기 식에서, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 W은 상기 정의된 바와 같고, =은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다)

화학식(IV)로 표현되는 화학식(I)의 화합물;

(상기 식에서, R₃, R₄, R₅, R₆, 및 W은 상기 정의된 바와 같다);

화학식(V) 또는 (VI)로 표현되는 화학식(I)의 화합물;

(상기 식에서, R₃, R₄, R₅, R₆은 상기 정의된 바와 같다).

본 발명의 대표적인 화합물은 화학식(V) 또는 (VI)의 하기 화합물을 포함한다:

실시예 1 : 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = Ac;

실시예 2: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = 알릴;

실시예 3: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = 벤질;

실시예 4: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 5 : 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 6: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 7: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 8: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 9: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 10: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 11 : 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 12: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 13 : 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 14: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 15: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 16: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 17: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 18: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 19: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 20: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 21 : 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 22: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 23: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 24: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 25: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 26: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 27: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 28 : 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 29: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 30: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 31 : 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 32: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 33: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 34: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 35: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 36: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 37: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 38: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 39: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 40: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 41 : 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 42: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 43: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 44: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 45: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 46: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 47: 화학식(V)의 화합물: R₃=알릴, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 48 : 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=CH₃, R₅=H 및 R₆ = 알릴;

실시예 49: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = H;

실시예 50: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = 알릴;

실시예 51 : 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = 벤질;

실시예 52: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 53 : 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 54: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 55: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 56: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 57: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 58: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 59: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 60: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 61 : 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 62: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 63: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 64: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 65: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 66: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 67: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 68: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 69: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 70: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 71 : 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 72: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 73: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 74: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 75: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 76: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 77: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 78: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 79: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 80: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 81 : 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 82: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 83: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 84: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 85 : 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 86: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 87: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 88: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 89: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;;

실시예 90: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 91 : 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 92: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 93: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 94: 화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 95: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 96: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 97: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 98: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 99: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 100: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 101 : 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 102: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 103: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 104: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 105: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 106: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 107: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 108: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = ;

실시예 109 : 화학식(VI)의 화합물 : R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 110: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 111 : 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 112: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 113: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 114: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 115: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 116: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 117: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 118: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 119: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 120: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 121 : 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 122: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 123: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 124: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 125: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 126: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 127: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 128: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

;

실시예 129: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 130: 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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실시예 131 : 화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

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본 발명의 추가의 구체예는 본원에서 기술된 임의의 단일 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 또는 전구약물을, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예는 본원에서 기술된 두개 이상의 화합물의 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 또는 전구약물을, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 당해 공지된 하나 이상의 HCV 화합물과 조합되는 본원에서 기술된 임의의 단일 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 또는 전구약물을, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이다.

본원에서 치료법 및/또는 치료에 대한 언급은 질병의 예방, 지연, 방지, 치료 및 치유를 포함하나, 이로 제한되지 않는 것으로 인지될 것이다. 또한, 본원에서 HCV 감염의 치료 또는 예방에 대한 언급은 간 섬유화(fibrosis), 경변증(cirrhosis) 및 간세포암(hepatocellular carcinoma)과 같은 HCV 관련 질병의 치료 또는 예방을 포함하는 것으로 인지될 것이다.

또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며, 라세미형, 부분입체이성질형, 및 광학적 활성 형으로 존재할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 나아가, 본 발명의 특정 화합물은 상이한 호변이성질 형으로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

또한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 또는 전구약물의 염이 단독의 활성 약제로서 투여되거나, C형 간염 또는 HCV 감염과 관련된 증상을 치료하거나 예방하기 위한 하나 이상의 작용제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합물과 조합하여 투여되는 그 밖의 작용제로는 직접 또는 간접적인 메커니즘에 의해 HCV 바이러스 복제를 억제하는 HCV 감염에 의한 질병에 대한 치료제를 포함한다. 이러한 것들로는 숙주의 면역 조절제(예를 들어, 인터페론-알파, 페길화된 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, CpG 올리고누클레오티드 등), 또는 이노신 모노포스페이트 탈수소효소와 같은 숙주 세포의 기능을 억제하는 항바이러스 화합물(예를 들어, 리바비린 등)과 같은 작용제를 포함한다. 또한, 면역 기능을 조절하는 사이토카인이 포함된다. 또한, HCV 항원 또는 HCV에 대한 항원 애주번트 조합물을 포함하는 백신이 포함된다. 또한, 숙주 세포 성분과 상호작용하여 HCV 바이러스 복제의 내부 리보솜 침입좌(internal ribosome entry site: IRES) 개시된 해독(translation) 단계를 억제함으로써 바이러스 단백질 합성을 차단하거나, 예를 들어, HCV P7과 같은 비로포린 류의 막 단백질에 대해 표적된 작용제로 방출하는 작용제가 포함된다. 본 발명의 화합물과 조합하여 투여되는 다른 작용제로는 바이러스 복제에 관여하는 바이러스 게놈 단백질을 표적화함으로써 HCV의 복제를 억제하는 임의의 작용제 또는 작용제의 조합물이 포함된다. 이들 작용제는 WO 01/90121(A2), 또는 US 6348587B1 또는 WO 01/60315 또는 WO 01/32153에 기술된, 예를 들어, 누클레오사이드 타입 폴리머라제 억제제와 같은 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제의 다른 억제제, 또는 EP 1 162196 Al 또는 WO 02/04425에 기술된, 예를 들어, 벤즈이미다졸 폴리머라제 억제제와 같은 비-누클레오사이드 억제제가 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.

따라서, 본 발명의 일 양태는 RNA 함유 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 숙주 면역 조절제 및 제 2 항바이러스제, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 화합물의 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 전구 약물의 염, 또는 이들의 조합물과 함께 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 동시 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 숙주 면역 조절제의 예는, 인터페론-알파, 페길화된 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 사이토카인, 백신, 및 항원 및 애주번트를 포함하는 백신이나, 이로 제한되지 않으며, 상기 제 2 항바이러스제는 바이러스 복제와 관련된 숙주 세포 기능을 억제하거나, 바이러스 게놈 단백질을 표적화함으로써 HCV의 복제를 억제한다.

본 발명의 추가의 양태는 RNA 함유 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 간의 경변증 및 염증화를 포함하는 HCV 감염의 증상을 치료하거나 완화시키는 작용제 또는 작용제의 조합물을, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 전구 약물의 염, 또는 이들의 조합물과 함께 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 동시 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양태는 RNA 함유 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, B형 간염 바이러스(HBV)에 의한 질병에 대해 환자를 치료하는 하나 이상의 작용제를, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 전구 약물의 염, 또는 이들의 조합물과 함께 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 동시 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. B형 간염 바이러스(HBV)에 의한 질병에 대해 환자를 치료하는 작용제는 예를 들어, L-데옥시티미딘, 아데포비르, 라미부딘 또는 텐포비르, 또는 이들의 임의의 조합물일 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. RNA 함유 바이러스의 예는 C형 간염 바이러스(HCV)를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 또 다른 양태는 RNA 함유 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염에 의한 질병에 대해 환자를 치료하는 치료하는 하나 이상의 작용제 또는 작용제의 조합물을, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 전구 약물의 염, 또는 이들의 조합물과 함께 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 동시 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염에 의한 질병에 대해 환자를 치료하는 작용제로는 리토나비르(ritonavir), 로핀나비르(lopinavir), 인디나비르(indinavir), 넬프마비르(nelfmavir), 사퀴나비르(saquinavir), 암프레나비르(amprenavir), 아타자나비르(atazanavir), 티프라나비르(tipranavir), TMC-114, 포삼프레나비르(fosamprenavir), 지도부딘(zidovudine), 라미부딘(lamivudine), 디다노신(danosine), 스타부딘(stavudine), 테노포비르(tenofovir), 잘시타빈(zalcitabine), 아바시르(abacavir), 에파비렌즈(efavirenz), 레비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), TMC-125, L-870812, S-1360, 에푸비르타이드(efuvirtide)(T-20) 또는 T-1249, 또는 이들의 임의의 조합물이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. RNA 함유 바이러스의 예로는 C형 간염 바이러스(HVC)가 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명은 환자의 RNA 함유 바이러스, 특히 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 전구 약물의 염, 또는 이들의 조합물, 및 인간 면역 조절제 및 제 2 항바이러스제, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제의 용도를 제공한다. 숙주 면역 조절제의 예로는 인터페론-알파, 페길화된 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 사이토카인, 백신, 및 항원 및 애주번트를 포함하는 백신이나, 이로 제한되지 않으며, 상기 제 2 항바이러스제는 바이러스 복제와 관련된 숙주 세포 기능을 억제하거나, 바이러스 게놈 단백질을 표적화함으로써 HCV의 복제를 억제한다.

상기 또는 다른 치료법에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합물은 상기 본원에서 정의된 하나 이상의 작용제와 함께, 순수한 형태로 사용될 수 있거나, 이러한 형태는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 형태, 전구약물, 전구약물의 염, 또는 이들의 조합물로 존재한다. 다르게는, 이러한 치료제의 조합물은 치료학적 유효량의 대상이 되는 화합물 또는 화합물의 조합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 형태, 전구약물, 또는 전구약물의 염을, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 작용제, 및 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 상기 바이러스를 상기 약제학적 조성물에 접촉시킴으로써 RNA 함유 바이러스, 특히 C형 간염 바이러스(HCV)의 복제를 억제하는데 사용될 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 RNA 함유 바이러스, 특히 C형 바이러스(HCV)에 의한 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.

따라서, 본 발명의 추가의 양태는 RNA 함유 바이러스, 특히 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 조합물 또는 이의 약제학적으로 염, 입체 이성질체, 또는 호변이성질체, 전구약물, 전구약물의 염, 또는 이들의 조합물, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 작용제, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

조합물로서 투여되는 경우, 치료제는 동시에 또는 소정의 기간 내에 제공되는 별개의 조성물로서 제형될 수 있거나, 단일 단위 투여형으로서 제공될 수 있다.

이러한 병용 요법에 사용하기 위해 고려되는 항바이러스제로는, 포유 동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 바이러스 메커니즘 또는 숙주를 방해하는 작용제를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌, 포유동물의 바이러스 형성 및/또는 복제를 억제하기에 효과적인 작용제(화합물 또는 생물학적 제제)를 포함한다. 이러한 작용제는 또 다른 항-바이러스제; HIV 억제제; HAV 억제제 및 HBV 억제제로부터 선택될 수 있다.

그 밖의 항-HCV제는 C형 간염 관련 증상 또는 질병의 진행을 늦추거나 방지하는데 효과적인 작용제를 포함한다. 이러한 작용제는 리바비린, 아만타딘, 레보비린 및 비라미딘을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 억제제, HCV 폴리머라제의 다른 억제제, HCV 수명 주기에서 또 다른 표적의 억제제 및 그 밖의 항-HCV제를 포함한다.

면역조절제는 포유 동물의 면역계 반응을 증진하거나 강화시키는데 효과적인 작용제(화합물 또는 생물학적 제제)를 포함한다. 면역조절제는, 이노신 모노포스페이스 탈수소효소 억제제, 예컨대 VX-497(merimepodib, Vertex Pharmaceuticals), 클래스 I 인터페론, 클래스 II 인터페론, 컨센서스(consensus) 인터페론, 아시알로(asialo)-인터페론, 페길화된 인터페론, 및 인간 알부민을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 다른 단백질로 컨쥬게이트된 인터페론을 포함하나 이로 제한되는 것은 컨쥬게이트된 인터페론을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다. 클래스 I 인터페론은 천연 및 합성에 의해 생성된 클래스 I 인터페론을 포함하는, 전부 수용체 타입 I에 결합하는 인터페론의 그룹이고, 클래스 II 인터페론은 전부 수용체 타입 II에 결합한다. 클래스 I 인터페론의 예는 [알파]-, [베타]-, [델타]-, [오메가]-, 및 [타우]-인터페론을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니며, 클래스 II 인터페론의 에로는 [감마]-인터페론을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

HCV NS3 프로테아제 억제제는 포유동물의 HCV NS3 프로테아제의 기능을 억제하는데 효과적인 작용제(화합물 또는 생물학적 제제)를 포함한다. HCV NS3 프로테아제의 억제제는 WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 03/064416, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 2004/030670, WO 2004/037855, WO 2004/039833, WO 2004/101602, WO 2004/101605, WO 2004/103996, WO 2005/028501, WO 2005/070955, WO 2006/000085, WO 2006/007700 및 WO 2006/007708 (전부 Boehringer Ingelheim), WO 02/060926, WO 03/053349, WO03/099274, WO 03/099316, WO 2004/032827, WO 2004/043339, WO 2004/094452, WO 2005/046712, WO 2005/051410, WO 2005/054430(전부 BMS), WO 2004/072243, WO 2004/093798, WO 2004/113365, WO 2005/010029 (전부 Enanta), WO 2005/037214 (Intermune) 및 WO 2005/051980 (Schering)에 기술된 화합물, 및 VX-950, ITMN-191 및 SCH 503034로서 확인된 후보물질을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

HCV 폴리머라제의 억제제는 HCV 폴리머라제의 기능을 억제하는데 효과적인 작용제(화합물 또는 생물학적 제제)를 포함한다. 이러한 억제제는 HCV NS5B 폴리머라제의 비-누클레오사이드 및 누클레오사이드 억제제를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. HCV 폴리머라제의 억제제의 예는 WO 02/04425, WO 03/007945, WO 03/010140, WO 03/010141, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2005/080388 및 WO 2006/007693 (전부 Boehringer Ingelheim), WO 2005/049622 (Japan Tobacco), WO 2005/014543 (Japan Tobacco), WO 2005/012288 (Genelabs), WO 2004/087714 (IRBM), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 03/026587 (BMS), WO 03/000254 (Japan Tobacco), 및 WO 01/47883 (Japan Tobacco)에 기술된 화합물, 및 후보물질 XTL-2125, HCV 796, R-1626 및 NM 283을 포함하나 이로 제한되는 것은 아니다.

HCV 생명 주기의 또 다른 표적의 억제제는 HCV NS3 프로테아제의 기능을 억제하기 보다는 HCV의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 작용제(화합물 또는 생물학적 제제)를 포함한다. 이러한 작용제는 HCV의 형성 및/또는 복제에 필요한 HCV 바이러스 메커니즘 또는 숙주를 방해하지 않을 수 있다. HCV 생명 주기의 또 다른 표적의 억제제로는 엔트리(entry) 억제제, 헬리카제(helicase), NS2/3 프로테아제 및 내부 리보좀 침입좌(IRES)로부터 선택된 표적을 억제하는 작용제 및 NS5A 단백질 및 NS4B 단백질을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아닌 다른 바이러스 표적물의 기능을 방해하는 작용제를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.

환자는 C형 간염 바이러스, 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV), A형 간염 바이러스(HAV), 및 B형 간염 바이러스(HBV)를 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 다른 바이러스에 의해 동시 감염될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제 중 하나 이상과 함께 동시 투여함으로써 그러한 동시 감염을 치료하는 병용 요법이 또한 고려된다.

정의

아래에 기재된 것은 본 발명을 설명하는데 사용된 다양한 용어들의 정의이다. 특정의 경우에서 제한되지 않는 한, 이들 정의들은 본원의 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어에, 개별적으로 또는 보다 큰 집합의 일부분으로서 적용된다.

여기에 사용된 용어 "아릴"은, 모노 또는 폴리사이클릭 탄소환 계를 나타내며, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

여기에 사용된 용어 "헤테로아릴"은, S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 가지며 나머지 고리 원자는 탄소인 모노 또는 폴리사이클릭 방향족 라디칼을 나타내며, 고리 내에 함유된 임의의 N 또는 S는 산화되거나 산화되지 않을 수 있다. 헤테로아릴은, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 따라, 본원에 기술된 임의의 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴은 임의의 방향족 기일 수 있다. 방향족 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

여기에 사용된 용어 "C₁-C₈ 알킬" 또는 "C₁-C₁₂ 알킬"은 각각 1개 내지 8개, 또는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. C₁-C₈ 알킬 라디칼의 예들은, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니고; C₁-C₁₂ 알킬 라디칼의 예들은, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-헥실, 옥틸, 데실, 도데실 라디칼을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

여기에 사용된 용어 "C₂-C₈ 알켄일"은, 단일 수소 원자의 제거에 의해 하나 이상의 탄소간 이중 결합을 갖는 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 알켄일 기는, 에텐일, 프로펜일, 부텐일, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵텐일, 옥텐일, 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

여기에 사용된 용어 "C₂-C₈ 알킨일"은 단일 수소 원자의 제거에 의해 하나 이상의 탄소간 삼중 결합을 갖는 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 대표적인 알킨일기는, 에틴일, 1-프로핀일, 1-부틴일, 헵틴일, 옥틴일 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

여기에 사용된 용어 "C₃-C₈-사이클로알킬", 또는 "C₃-C₁₂-사이클로알킬"은, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화된 카보사이클릭 고리 화합물을 나타낸다. C₃-C₈-사이클로알킬의 예들은, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로옥틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니고; C₃-C₁₂-사이클로알킬의 예들은, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 및 바이사이클로[2.2.2]옥틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

여기에 사용된 용어 "C₃-C₈-사이클로알켄일", 또는 "C₃-C₁₂-사이클로알켄일"은, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카보사이클릭 고리 화합물을 나타낸다. C₃-C₈-사이클로알켄일의 예들은, 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일, 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니고; C₃-C₁₂-사이클로알켄일의 예들은 사이클로프로펜일, 사이클로부텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로옥텐일, 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

본원에 기술된 임의의 알킬, 알켄일, 알킨일 및 사이클로알킬 부분은 또한 지방족기, 지환족기 또는 헤테로사이클릭기일 수 있다. "지방족기"는 탄소 원자, 수소 원자, 할로젠 원자, 산소, 질소 또는 기타 원자의 임의의 조합을 함유하고, 임의적으로 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어, 이중결합 및/또는 삼중결합을 함유할 수 있는 비방향족 모이어티이다. 지방족기는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형일 수 있으며, 바람직하게는 약 1개 내지 약 24개의 탄소 원자, 보다 일반적으로는 약 1개 내지 약 12개의 탄소원자를 함유한다. 지방족 탄화수소기에 더하여, 지방족 기는, 예를 들어, 폴리알콕시알킬, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민 및 폴리이민을 포함한다. 이러한 지방족기는 추가로 치환될 수 있다.

여기에 사용된 용어 "지환족"은, 단일 수소 원자의 제거에 의해 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화된 카보사이클릭 고리 화합물로부터 유도된 1가 기를 의미한다. 예들로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 및 바이사이클로[2.2.2]옥틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 지환족기는 추가로 치환될 수 있다.

교환하여 사용될 수 있는 용어 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 비방향족 고리, 또는 바이- 또는 트리-사이클릭기 융합 계를 나타내며, 여기서 (i) 각각의 고리 계는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, (ii) 각각의 고리 계는 포화되거나 불포화될 수 있으며, (iii) 질소 및 황 헤테로 원자는 산화되거나 산화되지 않을 수 있고, (iv) 질소 헤테로 원자는 경우에 따라 4차화된 형태가 될 수 있으며, (v) 임의의 상기 고리는 방향족 고리에 융합될 수 있고, (vi) 나머지 고리 원자는 임의적으로 옥소-치환될 수 있는 탄소 원자이다. 대표적인 헤테로사이클릭 기들은, 1,3-디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐 및 테트라하이드로푸릴을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 헤테로사이클릭 기는 추가로 치환될 수 있다.

용어 "치환된"은, 치환기에 의한 하나, 둘 또는 셋 이상의 수소 원자의 독립적인 대체에 의한 치환을 나타내며, 여기서 치환체는 중수소, 삼중수소, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, 보호된 하이드록시, -NO₂, -CN, -NH₂, 보호된 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C₁-C₁₂알킬, -NH-C₂-C₈알켄일, -NH-C₂-C₈알킨일, -NH-C₃-C₁₂사이클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로사이클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C₁-C₁₂알킬, -O-C₂-C₈알켄일, -O-C₂-C₈알킨일, -O-C₃-C₁₂사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클로알킬, -C(O)-C₁-C₁₂알킬, -C(O)-C₂-C₈알켄일, -C(O)-C₂-C₈알킨일, -C(O)-C₃-C₁₂사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -C(O)NH₂, -C(O)NH-C₁-C₁₂알킬, -C(O)NH-C₂-C₈알켄일, -C(O)NH-C₂-C₈알킨일, -C(O)NH-C₃-C₁₂사이클로알킬, -C(O)NH-아릴, -C(O)NH-헤테로아릴, -C(O)NH-헤테로사이클로알킬, -OC(O)₂-C₁-C₁₂알킬, -OC(O)₂-C₂-C₈알켄일, -OC(O)₂-C₂-C₈알킨일, -OC(O)₂-C₃-C₁₂사이클로알킬, -OC(O)₂-아릴, -OC(O)₂-헤테로아릴, -OC(O)₂-헤테로사이클로알킬, -OC(O)NH₂, -OC(O)NH-C₁-C₁₂알킬, -OC(O)NH-C₂-C₈알켄일, -OC(O)NH-C₂-C₈알킨일, -OC(O)NH-C₃-C₁₂사이클로알킬, -OC(O)NH-아릴, -OC(O)NH-헤테로아릴, -OC(O)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)-C₁-C₁₂알킬, -NHC(O)-C₂-C₈알켄일, -NHC(O)-C₂-C₈알킨일, -NHC(O)-C₃-C₁₂사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)₂-C₁-C₁₂알킬, -NHC(O)₂-C₂-C₈알켄일, -NHC(O)₂-C₂-C₈알킨일, -NHC(O)₂-C₃-C₁₂사이클로알킬, -NHC(O)₂-아릴, -NHC(O)₂-헤테로아릴, -NHC(O)₂-헤테로사이클로알킬, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-C₁-C₁₂알킬, -NHC(O)NH-C₂-C₈알켄일, -NHC(O)NH-C₂-C₈알킨일, -NHC(O)NH-C₃-C₁₂사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH-C₁-C₁₂알킬, -NHC(S)NH-C₂-C₈알켄일, -NHC(S)NH-C₂-C₈알킨일, -NHC(S)NH-C₃-C₁₂사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH-C₁-C₁₂알킬, -NHC(NH)NH-C₂-C₈알켄일, -NHC(NH)NH-C₂-C₈알킨일, -NHC(NH)NH-C₃-C₁₂사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-C₁-C₁₂알킬, -NHC(NH)-C₂-C₈알켄일, -NHC(NH)-C₂-C₈알킨일, -NHC(NH)-C₃-C₁₂사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬, -C(NH)NH-C₁-C₁₂알킬, -C(NH)NH-C₂-C₈알켄일, -C(NH)NH-C₂-C₈알킨일, -C(NH)NH-C₃-C₁₂사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -S(O)-C₁-C₁₂알킬, -S(O)-C₂-C₁₂알켄일, -S(O)-C₂-C₁₂알킨일, -S(O)-C₃-C_{12사이클로}알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH-C₁-C₁₂알킬, -SO₂NH-C₂-C₈알켄일, -SO₂NH-C₂-C₈알킨일, -SO₂NH-C₃-C₁₂사이클로알킬, -SO₂NH-아릴, -SO₂NH-헤테로아릴, -SO₂NH-헤테로사이클로알킬, -NHSO₂-C₁-C₁₂알킬, -NHSO₂-C₂-C₈알켄일, -NHSO₂-C₂-C₈알킨일, -NHSO₂-C₃-C₁₂사이클로알킬, -NHSO₂-아릴, -NHSO₂-헤테로아릴, -NHSO₂-헤테로사이클로알킬, -CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -C₃-C₁₂사이클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C₁-C₁₂알킬, -S-C₂-C₈알켄일, -S-C₂-C₈알킨일, -S-C₃-C₁₂사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬, 또는 메틸티오메틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬 등은 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다.

"할로겐"이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드 원자로부터 선택된 원자를 의미한다.

"하이드록시 활성화 기"라는 용어는 치환 또는 제거 반응과 같은 합성 과정 동안 제거되어 하이드록실기를 활성화시키는 당업계에 공지된 분해 가능한 화학적 모이어티를 나타낸다. 하이드록실 활성화 기의 예들은, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

여기에 사용된 용어 "활성화된 하이드록시"는, 이전에 정의된 바와 같이, 예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트기를 포함하는 하이드록실 활성화 기로 활성화된 하이드록시 기를 나타낸다.

여기에 사용된 용어 "하이드록시 보호기"는, 합성 과정에서 원하지 않는 반응에 대하여 하이드록시기를 보호하는 것으로 당해 기술 분야에 알려진 분해 가능한 화학적 모이어티를 나타낸다. 당해 합성 과정이 종료된 후에는, 전술한 바와 같은 하이드록시 보호기를 선택적으로 제거할 수 있다. 일반적으로 알려진 하이드록시 보호기들이 문헌 [T.H. 그린 및 P.G.M. 우츠, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, 뉴욕 (1999)]에 기재되어 있다. 하이드록시 보호기의 예들은, 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-퍼푸릴옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 아세틸, 포밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 1,1-디메틸-2-프로펜일, 3-메틸-3-부텐일, 알릴, 벤질, 파라-메톡시벤질디페닐메틸, 트리페닐메틸 (트리틸), 테트라하이드로푸릴, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 등을 포함한다. 본 발명에 대해 바람직한 하이드록실 보호기는 아세틸(Ac 또는 -C(O)CH₃), 벤조일(Bz 또는 -C(O)C₆H₅) 및 트리메틸실릴(TMS 또는 Si(CH₃)₃)이다.

여기에 사용된 용어 "보호된 하이드록시"는, 전술한 바와 같이, 하이드록시 보호기, 예컨대 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 기에 의해 보호된 하이드록시 기를 나타낸다.

여기에 사용된 용어 "하이드록시 전구약물 기"는, 하이드록시 기를 커버링하거나 차단함으로써 일시적 방식으로 모 약물의 물리화학적 성질을 변화시키고 이에 따라 생물학적 성질을 변화시키는 당업계에 공지된 프로모이어티(promoiety)를 나타낸다. 상기 합성 과정 후에, 본원에 기술된 하이드록시 전구약물 기는 생체내에서 하이드록시 기로 다시 돌아갈 수 있어야만 한다. 당업계에 공지된 하이드록시 전구약물 기는 일반적으로 문헌[Kenneth B. Sloan, Prodrugs , Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)]에 기재되어 있다.

여기에 사용된 용어 "아미노 보호기"는 합성 과정에서 아미노기를 원하지 않는 반응에 대하여 보호하는 것으로 당해 기술 분야에 알려진 분해 가능한 화학적 모이어티를 나타낸다. 당해 합성 과정이 종료된 후에는, 전술한 바와 같은 아미노 보호기를 선택적으로 제거할 수 있다. 일반적으로 알려진 아미노 보호기들이 문헌[T.H. 그린 및 P.G.M. 우츠, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, 뉴욕 (1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호기의 예로서는 t-부톡시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

용어 "이탈기"는 치환 반응, 예컨대 친핵성 치환 반응에서 다른 관능기 또는 원자에 의해 유리될 수 있는 관능기 또는 원자를 의미한다. 예로서, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 아이오도 기; 설폰산 에스터 기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등; 및 아실옥시 기, 예컨대 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.

여기에 사용된 용어 "보호된 아미노"는 전술한 바와 같은 아미노 보호기에 의해서 보호된 아미노기를 나타낸다.

여기에 사용된 용어 "비양성자성 용매"는, 양성자 활성에 대하여 비교적 불활성인 용매, 즉, 양성자 공여체로서 작용하지 않는 용매를 의미한다. 그 예들은 헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 예를 들면 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 헤테로사이클릭 화합물(예: 테트라하이드로푸란 및 N-메틸피롤리돈), 및 에테르(예: 디에틸 에테르, 비스메톡시메틸 에테르)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이와 같은 화합물은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 반응 시약의 용해도, 반응 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 대해서 단일의 용매 또는 용매 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다는 사실은 당업자에게 자명한 사실이다. 비양성자성 용매에 대해서는 유기 화학 교과서 또는 전공 논문에 심층적으로 고찰되어 있는데, 그러한 문헌의 예로는 [Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 제4판, 존 A. 리딕 등 편집, 제II권, Techniques of Chemistry Series에 수록, John Wiley & Sons, 뉴욕, 1986]이 있다.

여기에 사용된 용어 "양성자성 유기 용매"는 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매, 예를 들면 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 나타낸다. 이와 같은 용매는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 반응 시약의 용해도, 반응 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 대해서 단일의 용매 또는 용매 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다는 사실은 당업자에게 자명한 사실이다. 비양성자성 용매에 대해서는 유기 화학 교과서 또는 전공 논문에 심층적으로 고찰되어 있는데, 그러한 문헌의 예로는 [Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 제4판, 존 A. 리딕 등 편집, 제II권, Techniques of Chemistry Series에 수록, John Wiley & Sons, 뉴욕, 1986]이 있다.

본 발명에서 고찰된 치환체들과 가변부들의 조합은 안정한 화합물을 형성할 수 있는 것들에 제한된다. 여기에 사용된 용어 "안정한"은 화합물의 제조가 가능할 정도로 충분한 안정성을 보유하고 본 명세서에 상세히 설명된 용도(예를 들면, 피검체에게 치료 또는 예방을 목적으로 투여하는 것)에 유용하도록 화합물이 충분한 시간 동안 보전성을 유지하는 경우를 나타낸다.

합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리시킨 후에, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법에 의해서 추가로 정제할 수 있다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 여기서 언급한 화학식들의 화합물들을 합성하는 방법들은 당업자에게 자명한 것이다. 또한, 목적 화합물을 제조하기 위해 다양한 합성 단계들을 대안적인 순서로 수행할 수도 있다. 여기에 기재된 화합물들을 합성하는데 유용한 합성 화학적 변형 및 보호기 방법론(보호 및 보호기 제거)은 당해 기술 분야에 공지되었으며, 예를 들어, 문헌[R. 라록, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)], [T.W. 그린 및 P.G.M. 우츠, Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, John Wiley and Sons (1991)], [L. 파이저 및 M. 파이저, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)] 및 [L. 파퀘트 편집, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이들의 후속판들에 기재된 것들을 포함한다.

여기에 사용된 용어 "피검체"는 동물을 나타낸다. 바람직하게, 동물은 포유동물이다. 더욱 바람직하게 포유동물은 인간이다. 피검체는 또한, 예를 들어, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니아 피그, 어류, 조류 등을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 적절한 작용기에 의해서 선택적인 생물학적 특성을 증진시키도록 개질시킬 수 있다. 이러한 개질 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 소정의 생물학적 계(예: 혈액, 림프계, 중추신경계)로의 생물학적 침투도를 증가시키는 방법, 경구 이용율을 증가시키는 방법, 주사에 의한 투여가 가능하도록 용해도를 증가시키는 방법, 신진 대사를 변경시키는 방법 및 배설 속도를 변경시키는 것들을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 따라서 (R)- 또는 (S)- 또는 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-와 같이 절대적인 입체 화학적 용어로 정의될 수 있는, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태가 나타날 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태들을 모두 포함하는 것으로 여겨진다. 광학 이성질체는 이들 각자의 광학적 활성 전구물질로부터 전술한 바와 같은 방법에 의해, 또는 라세미 혼합물을 분리함으로써 제조할 수 있다. 분리는 분해제의 존재하에, 크로마토그래피 또는 반복적인 재결정화 또는 당업자에게 알려진 이들 기술의 일부 조합에 의해 수행될 수 있다. 분리에 관한 보다 세부적인 내용은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (john Wiley & Sons, 1981)]에서 찾아볼 수 있다. 여기에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합, 기타 불포화 결합 또는 기하학적 비대칭 중심을 가질 경우에는, 특별한 언급이 없는 한, 이들 화합물들은 E 및 Z 기하이성질체 또는 시스 또는 트랜스 이성질체를 모두 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태의 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 본 명세서에 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 배치는 단지 편의상 채택된 것이며, 특별한 언급이 없는 한 특정한 배치를 나타내도록 의도되지 않는다. 따라서, 트랜스로서 여기에 임의적으로 도시된 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-헤테로원자 이중 결합은 시스, 트랜스 또는 임의의 비율의 양자의 혼합 형태가 될 수 있다.

여기에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인체 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율로 균형이 잡힌 염들을 언급한 것이다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, S.M. 버지 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에 약제학적으로 허용되는 염을 자세히 기술하였다. 이러한 염들은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일계상에서 제조하거나, 유리 염기 작용기를 적합한 유기산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예들은, 비독성 산 부가염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 이들은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레인산, 타르타르산, 시트르산, 락토비온산, 숙신산 또는 말론산으로 형성된 아미노기의 염, 또는 이온 교환 등의 당해 분야에 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염들은, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글로코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 요오드화수소산염, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염은, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우에, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트 음이온과 같은 카운터 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.

여기에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하며 인체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염이 되게 하는 에스테르를 의미한다. 적절한 에스테르기는, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히, 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸이산(alkanedioic acid)으로부터 유도된 것들을 포함하며, 각각의 알킬 또는 알켄일 모이어티는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 구체적인 에스테르의 예들은 포메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

여기에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인체 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율로 균형 잡힌, 가능하다면, 본 발명의 화합물의 쯔비터 이온 형태뿐 아니라 이들의 의도된 용도에 효율적인 본 발명의 화합물의 전구약물들을 나타낸다. 여기에 사용된 "전구약물"은 대사 수단에 의해(예를 들어, 가수분해에 의해) 생체내에서 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미하는 것이다. 예를 들어, 문헌[Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-491 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에 기재된 바와 같이 다양한 형태의 전구약물이 당업계에 공지되어 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 용매화물, 예를 들어 수화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이를 투여함으로써 세균 감염증을 치료하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 유리된 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실기를 갖는 화학식(I)의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 둘 이상(예를 들어, 둘, 셋 또는 넷)의 아미노산 잔기 중 폴리펩티드 사슬이 화학식(I)의 화합물의 유리된 아미노, 하이드록시 또는 카복실산기에 결합된 아미드 또는 에스테르를 통해 공유적으로 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 3개의 문자 심볼로 통상적으로 표시되는 20개의 천연 생성 아미노산을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니며, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 부가적인 타입의 전구약물이 또한 포함된다. 예를 들어, 유리 카복실기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 유리 하이드록시 기는 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 개략된 바와 같은 헤미석시네이트, 에틸석시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 기들을 사용하여 유도체화될 수 있다. 하이드록시 및 아미노기의 카바메이트 전구약물이 또한 하이드록시기의 카보네이트 전구약물, 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르로서 포함된다. 아실기가 에테르, 아민 및 카복실산 관능기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나 아실기가 상술된 바와 같은 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 하이드록시기의 유도체화는 또한 포함된다. 이러한 타입의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기술되어 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 모든 이들 전구약물 모이어티는 에테르, 아민 및 카복실산 관능기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 기를 도입할 수 있다.

약제학적 조성물

본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포뮬레이트된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다.

여기에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 임의의 유형의 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 피복 물질 또는 제제화 보조제를 말한다. 약학적으로 허용되는 담체로서 사용할 수 있는 물질의 몇몇 예들은, 당류, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약용 왁스; 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무피로겐 수; 등장 염수; 링거 용액; 에틸 알코올 및 인산염 완충 용액, 그리고 기타 비독성 혼환성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트이며, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 방향제, 향료, 방부제 및 항산화제도 처방인의 판단에 따라서 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 협측, 질내로, 또는 이식된 저장소를 통해서 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여되거나 주사 투여된다. 본 발명의 약학 조성물은 통상적인 비독성 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 부형제를 함유할 수 있다. 경우에 따라서는, 제제의 pH를 약학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정함으로써 제제화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 증가시킬 수 있다. 여기에 사용된 용어 "비경구"는, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 체낭내, 병소내, 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함하는 의미를 갖는다.

경구 투여에 적합한 액체 투여 제형으로서는, 약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 들 수 있다. 이러한 액체 투여 제형은, 활성 화합물 이외에, 당해 분야에 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(구체적으로 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제뿐만 아니라, 경구 투여용 조성물은 보조제, 예를 들면 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료를 추가로 함유할 수도 있다.

주사할 수 있는 제제, 예를 들면 멸균 주사 수용액 또는 유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제제화할 수 있다. 멸균 주사 용액은 비독성의 비경구 투여에 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있으며, 예를 들면 1,3-부탄디올 용액으로 존재할 수 있다. 허용되는 부형제와 용매중에서, 구체적인 예로는 물, 링거 용액(U.S.P) 및 등장 염화나트륨 용액을 사용할 수 있다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레인산과 같은 지방산도 주사할 수 있는 제제를 제조하는데 사용할 수 있다.

주사 제제는 예를 들면 세균 포집 필터를 통해 여과하는 방법에 의해서, 또는 멸균수 또는 기타 멸균 주사 매질에 사용 이전에 용해 또는 분사될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태의 멸균제를 혼입시키는 방법에 의해서, 멸균시킬 수 있다.

약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직할 때가 많다. 수용성이 낮은 결정질 또는 비정질 물질의 현탁액을 사용하여 그와 같은 목적을 달성할 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 그것의 용해 속도, 따라서 결정 크기와 결정질 형태에 좌우된다. 택일적으로, 약물을 유성 부형제에 용해 또는 현탁시킴으로써, 비경구 투여용 약물 제형의 흡수를 지연시킬 수도 있다. 주사할 수 있는 데포우(depot) 제형은 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체중에서 약물의 마이크로캡슐 기질을 형성시킴으로써 제조된다. 약물과 중합체간의 비율 및 사용된 특정 중합체의 속성에 따라서, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예들은 폴리(오르쏘에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사할 수 있는 데포우 제제는 약물을 체조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼내에 봉입시키는(entrapping) 방법으로 제조할 수도 있다.

직장 또는 질내 투여용 조성물은 좌약인 것이 바람직하며, 이러한 좌약은 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체로 존재함으로써 직장 또는 질강내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌약용 왁스와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투여 제형은, 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함한다. 이와 같은 고체 투여 제형에 있어서, 활성 화합물은 1종 이상의 불활성인 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합되는데, 구체적인 예로는 시트르산나트륨, 인산 이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에, 투여 제형은 완충제를 추가로 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물을 락토오스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐내에 충전 물질로서 사용할 수도 있다.

정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립과 같은 고체 투여 제형은 장용피(enteric coating) 및 기타 약제 분야에 잘 알려진 코팅과 같은 코팅 및 외피를 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 경우에 따라서, 이러한 고체 투여 제형은 조영제를 함유할 수도 있고, 경우에 따라서는 지연된 방식으로, 바람직하게는 장관내 특정 부위에서만 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용 가능한 봉입용 조성물의 예들은 중합체 물질과 왁스를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여에 적합한 투여 제형으로서는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 들 수 있다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약학적으로 허용가능한 담체 및 필요에 따라 방부제 또는 완충제와 혼합시킨다. 안과용 제제, 안 점적액, 안 연고, 분말 및 용액도 본 발명의 범위에 포함된다.

이와 같은 연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물 이외에도, 부형제, 예를 들면 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산(silicic acid), 탈크 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.

분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물 이외에도, 부형제, 예를 들면 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소와 같은 통상의 추진제를 추가로 함유할 수 있다.

경피 패취는 체내로의 화합물의 조절된 전달을 제공하는 추가의 장점을 갖는다. 이와 같은 투여 제형은 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 흡수 촉진제를 사용하여 피부를 투과하는 화합물의 양을 증가시킬 수도 있다. 속도는, 속도 조절막을 제공하거나, 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써, 조절할 수 있다.

폐 전달을 위해, 본 발명의 치료학적 조성물은 호흡계통으로 직접 투여, 예를 들어 흡입에 의해 고체 또는 액체 미립자 형태로 포뮬레이트되거나 환자에게 투여된다. 본 발명을 실행하기 위해 제조된 활성 화합물의 고체 또는 액체 미립자 형태는 흡입가능한 크기, 즉 흡입시에 입 및 후두를 통하여 폐의 기관지 및 폐포로 통과하기에 충분히 작은 크기의 입자를 포함한다. 에어로졸화된 치료제, 특히 에어로졸화된 항생제의 전달은 당업계에 공지되어 있다[참조, 미국특허번호 제5,767,068호 (VanDevanter et al.), 미국특허번호 제5,508,269호(Smith et al.) 및 WO 98/43,650(Montgomery), 이들 모두는 참고문헌으로 본원에 포함됨]. 항생제의 폐 전달의 대한 논의는 본원에 참고문헌으로 포함된 미국특허번호 제6,014,969호에서 발견된다.

본 발명의 치료 방법에 따르면, 인간 또는 기타 동물과 같은 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을, 목적하는 결과를 얻는데 필요한 양과 시간으로 투여함으로써, 상기 환자의 세균 감염증, 담낭 섬유증 및 염증성 질환을 치료 또는 예방할 수 있다.

본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이라는 용어는 의학적 치료 방법에 적용되는 합리적인 이익/위험 비율로서 치료될 피검체에 대한 치료학적 효과를 제공하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 효과는 객관적이거나(즉, 몇몇 시험 또는 마커에 의해 측정될 수 있음), 주관적(즉, 피검체는 효과의 표시를 제공하거나 이를 감지한다)일 수 있다. 상술된 화합물의 유효량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg의 범위가 될 수 있으며, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg/kg의 범위가 될 수 있다. 효과적인 용량은 또한 투여 경로, 및 다른 제제와의 동시 이용 가능성에 따라 변경될 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물과 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단하에 전문의에 의해서 결정될 것이다. 특정 환자의 특정 치료 유효 용량 수준은 여러 가지 인자, 예를 들면 치료하고자 하는 질병; 질병의 정도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별 및 식이요법; 투여 기간, 투여 경로 및 사용된 특정 화합물의 배설 속도; 치료 지속 기간; 사용된 특정 화합물과 병용되거나 임시로 사용되는 약물; 및 기타 의료 기술 분야에 잘 알려진 인자들에 좌우된다.

인간 또는 다른 동물에게 단일 또는 분할된 용량으로 투여되는, 본 발명의 화합물의 총 1일 사용량의 범위는, 예컨대 0.01 내지 50 mg/kg 체중, 더욱 일반적으로는 0.1 내지 25 mg/kg 체중의 양이 될 수 있다. 단일 투여 조성물은 상기 범위의 양 또는 그 분수에 해당하는 함량을 함유하여 1일 용량을 채울 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 방법은, 치료를 필요로 하는 환자에게 매일 단일 또는 수회 투여하는 방식으로, 본 발명의 화합물을 약 10 mg 내지 약 1000 mg 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 화합물은, 예컨대 주사, 정맥내, 동맥내, 피내, 복강내, 근육내, 또는 피하 투여; 또는 경구, 협측, 비내, 점막경유, 국소, 안과용 제제 또는 흡입 투여 방식으로, 약 0.1 내지 약 500 mg/kg 체중의 용량 범위로, 택일적으로 단일 투여당 1 mg 내지 1000 mg의 용량 범위로 매 4 내지 120 시간마다, 또는 특정 약물의 요건에 따라서 투여할 수 있다. 이와 같은 방법은 목적하는 또는 정해진 효과를 달성하는데 유효한 양의 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법으로 사료된다. 통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일당 약 1 내지 약 6회 투여하거나, 연속적인 주입 방식으로 투여한다. 이러한 투여 방법은 만성 또는 급성 치료 방법으로서 사용될 수 있다. 담체 물질과 배합되어 단일의 투여 제형을 만드는 활성 성분의 양은 치료하고자 하는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 대표적인 제제는 약 5% 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물을 함유한다. 택일적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유할 수도 있다.

앞에서 설명한 것보다 더 낮거나 높은 용량이 필요할 수도 있다. 특정 환자에 대한 구체적인 용량과 치료 섭생은 여러 가지 인자, 예를 들면 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 기간, 배설 속도, 약물 배합, 질병의 정도와 경과, 증상 또는 징후, 질병에 대한 환자의 자세, 및 전문의의 판단에 따라서 달라질 것이다.

환자의 증상이 호전될 때, 지속적으로 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물을 투여할 수 있다. 그 후에는, 투여 용량 또는 빈도 또는 이들 양자를 징후에 대한 함수로서, 증상이 목적하는 정도로 감소되는 경우에 호전된 상태를 유지하는 정도까지 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 질병의 징후가 재발했을 때에는 장기적으로 간헐적인 치료가 필요할 수도 있다.

본 발명의 조성물이 상기 화학식들로 표시되는 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와의 배합물을 포함하는 경우에, 본 발명의 화합물과 추가의 약제는 용량 비율 약 1 내지 100%로 존재하여야 하며, 단일요법의 경우에는 정규적으로 투여되는 용량의 약 5 내지 95%인 것이 더욱 바람직하다. 추가의 약제는 본 발명의 화합물과 별도로, 복수 투여 섭생의 일부로서 투여될 수 있다. 택일적으로, 추가의 약제는 단일 투여 제형의 일부분으로 존재하여, 단일의 조성물내에 본 발명의 화합물과 함께 혼합될 수도 있다.

상기 "추가의 치료제 또는 예방제"는 면역 치료제(예를 들어, 인터페론), 치료 백신, 항섬유증제, 항염증제, 예를 들어, 코르티코스테로이드 또는 NSAID, 기관지확장제, 예컨대, 베타-2 아르레날린 작용제 및 잔틴(예를 들어, 테오필린), 점액용해제, 항무스카린제, 항-류코트리엔, 세포 유착 억제제(예를 들어, ICAM 길항제), 항산화제(예를 들어, N-아세틸시스테인), 사이토카인 작용제, 사이토카인 길항제, 폐 표면활성제, 및/또는 항균제 및 항바이러스제(예를 들어, 리바비린 및 아만티딘)을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 유전자 대체 요법과 병용하여 사용될 수 있다.

특별한 언급이 없는 한, 본 명세에서 사용된 기술 용어 및 과학 용어는 당해 기술 분야에 있어서 통상적인 의미와 일치한다. 본 명세서에 언급된 간행물, 특허, 특허 출원 공개 및 기타 참고 문헌들의 내용은 전체로서 본 명세서에 참고로 포함된다.

약어

하기 반응 도식 및 실시예의 설명에 사용된 약어의 의미는 다음과 같다:

Ac: 아세틸;

Boc₂O: 디-tert-부틸-디카보네이트;

Boc: t-부톡시카보닐;

Bz: 벤조일;

Bn: 벤질;

BocNHOH: tert-부틸 N-하이드록시카바메이트;

t-BuOK: 포타슘 tert-부톡사이드;

BOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트;

염수: 수중 소듐 클로라이드 용액;

CDI: 카르보닐디이미다졸

CH₂Cl₂: 디클로로메탄;

CH₃: 메틸;

CH₃CN: 아세토니트릴;

Cs₂CO₃: 세슘 카보네이트;

dba: 디벤질리덴 아세톤

dppb: 디페닐포스피노부탄

dppe: 디페닐포스피노에탄

DBU: 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCC: N,N'-디사이클로헥실카보디이미드;

DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트

DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트;

DIPEA 또는 (i-Pr)₂EtN: N,N,-디이소프로필에틸아민;

데스-마틴 퍼아이오디난: 1,1,1-트리스(아세틸록시)-1,1-디하이드로-1,2-벤지오독솔-3-(1H)-온;

DMAP: 4-디메틸아미노피리딘

DME: 1,2-디메톡시에탄;

DMF: N,N-디메틸 포름아미드

DMSO: 디메틸설폭사이드;

DPPA: 디페닐포스포릴 아지드

EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드;

EDC HCl: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드;

EtOAc: 에틸 아세테이트

EtOH: 에탄올;

Et₂O: 디에틸에테르;

HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트

HCl: 염산;

HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸;

K₂CO₃: 포타슘 카보네이트;

MeOH: 메탄올

Ms: 메실레이트 또는 O-SO₂-CF₃

Ms₂O: 메탄설포산 무수물 또는 메실-무수물;

NaHCO₃: 소듐 바이카보네이트 또는 중탄산나트륨;

Na₂CO₃: 소듐 카보네이트;

NaOH: 소듐 하이드록사이드;

Na₂SO₄: 소듐 설페이트;

NaHSO₃: 소듐 바이설파이트 또는 아황산수소나트륨;

Na₂S₂O₃: 소듐 티오설페이트;

NH₂NH₂: 하이드라진;

NH₄HCO₃: 암모늄 바이카보네이트;

NH₄Cl: 암모늄 클로라이드;

NMMO: N-메틸모폴린 N-옥사이드

NaIO₄: 소듐 퍼아이오데이트;

OH: 하이드록실;

OsO₄: 오스뮴 테트라옥사이드;

TEA: 트리에틸아민;

TFA: 트리플루오로아세트산;

THF: 테트라하이드로푸란;

TPP 또는 PPh₃: 트리페닐포스핀

Ts: 토실 또는 -SO₂-C₆H₄CH₃;

Ts₂O: 톨릴설폰산 무수물 또는 토실-무수물;

TsOH: p-톨릴설폰산;

Pd: 팔라듐;

Ph: 페닐

Pd₂(dba)₃: 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(O);

Pd(PPh₃)₄: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0);

TBS: tert-부틸디메틸실릴; 또는

TMS: 트리메틸실릴

TMSCl: 트리메틸실릴 클로라이드 및

CsA: 사이클로스포린 A.

합성방법

본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 기술하는 하기 합성 반응식과 관련하여 더욱 잘 이해될 것이다.

본 발명의 신규한 사이클로스포린 유사체는 사이클로스포린으로부터 유래된다. 반응식 1에 도시된 바와 같이, 사이클로스포린 A의 N-메틸 류신인 화학식(1-3)의 중요 중간체가 4 위치에서 아미노산의 선택적인 제거에 의해 제조된다. (참조: Roland Wenger 등, "Synthetic routes to NEtXaa⁴-cycloporin A derviatives potential anti-HIV I drugs", Tetrahedron Letters, 2000, 41, 7193, 그 전부가 본원에 참조로 통합됨). 따라서, 사이클로스포린 A는 임의로 CH₂Cl₂ 중의 피리딘 또는 DMAP의 존재하에서 아세트산 무수물과 반응하여 아세틸화된 중간체(1-1)을 형성하고, 이는 CH₂Cl₂ 중의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트에 의한 3위치 및 4 위치의 아미노산 간의 아미드 결합의 선택적 분해가 이루어져 중간체(1-2)를 형성한다. (1-2)의 에드만(Edman) 분해로 중요한 중간체(1-3)가 형성된다.

반응식 2는 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 공정을 예시한 것이다. 이후, 화학식(1-3)의 중간체는 소듐 메톡사이드, 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트 등과 같은, 그러나 이로 제한되는 것은 아닌 무기 염으로 촉진되는 가수분해에 의해 화학식(2-1)의 화합물로 전환된다. 이 반응은 메탄올, 에탄올, THF, DMF, CH₃CN와 같은 그러나 이로 제한되는 것은 아닌 용매 중에서 수행된다. 가장 바람직한 용매는 메탄올이다. 반응 온도는 O℃ 내지 약 5O℃에서 달라질 수 있다.

이후, 화학식(2-1)의 화합물을 화학식(2-2)(여기서, R₆, R₃, R₄ 및 R₅는 앞서 정의된 바와 같다)의 보호된 아미노산과 커플링시켜 화학식(2-3)의 화합물을 형성한다. 커플링제는 DCC, EDC, 디-이소프로필 카르보디이미드, BOP-Cl, PyBOP, PyAOP, TFFH 및 HATU로부터 선택될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 적합한 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, N-메틸모르폴린 및 DMAP가 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 커플링 반응은 CH₂Cl₂, DMF 및 THF와 같은 그러나 이로 제한되는 것은 아닌 비양성자성 용매(aprotic solvent) 중에서 수행된다. 반응 온도는 O℃ 내지 약 5O℃에서 달라질 수 있다.

화학식(2-2)의 보호된 아미노산은 문헌(Hu, T. and Panek, J.S.; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11372)에 기술된 방법에 의해 제조된다.

화학식(2-3)의 화합물의 메틸 에스테르는 양성자성 용매 중에서 알칼리 가수분해를 통해 화학식(2-4)의 상응하는 산 화합물로 전환된다. 대표적인 알칼리 화합물로는 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 등이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, THF, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 35℃이다.

화학식(2-4)의 화합물은 산성 Boc 탈보호에 의해 화학식(2-5)의 화합물로 전환된다. 이 산은 TFA, 디옥산 중의 HCl, 메탄설폰산으로부터 선택되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 보호기를 제거하기 위한 절차, 시약 및 조건에 대한 더욱 자세한 논의는 문헌에 기술되어 있다(참조예: T. W. Greene and P. GM. Wuts in "Pretective Groups in Organic Synthesis " 3^rd ed., John Wiley & Son, Inc., 1999).

화학식(2-6)의 화합물은 분자내 아미드 형성 반응에 의해 제조된다. 이 시약은 DCC, EDC, 디-이소프로필 카르보디이미드, BOP-Cl, PyBOP, PyAOP, TFFH 및 HATU로부터 선택될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, N-메틸모르폴린 및 DMAP로부터 선택될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 커플링 반응은 CH₂Cl₂, DMF 및 THF와 같은 그러나 이로 제한되는 것은 아닌 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 반응 온도는 O℃ 내지 약 5O℃에서 달라질 수 있다.

또한, 본 발명의 신규한 사이클로스포린 유사체를 제조하기 위한 대안적인 공정이 반응식 3에 예시된다.

화학식(2-1)의 화합물의 아미노기가 CH₂Cl₂, DMF 및 THF와 같은, 그러나 이로 제한되는 것은 아닌 염기의 존재하에서 Boc₂O와 반응하여 보호된다. 이 반응은 CH₂Cl₂, 톨루엔, Et₂O, EtOAc 및 클로로포름과 같은 다양한 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 이후, 하이드록실기가 유기 염기 중에서, TMSCl, TBSCl, TESCl, TMSOTf 및 N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드와 같은, 그러나 이로 제한되는 것은 실릴화제로 보호된다. 바람직하게는, 실릴화제는 TMSCl 및 N,O-bis-(트리메틸실릴)아세트아미드이고, 유기 염기는 1-메틸이미다졸이다. 하이드록실기를 보호하기 위한 절차, 시약 및 조건에 대한 보다 자세한 논의는 문헌에 기술되어 있다(참조예: T. W. Greene and P. GM. Wuts in "Pretective Groups in Organic Synthesis" 3^rd ed., John Wiley & Son, Inc., 1999).

화학식(3-1)의 화합물은 화학식(1-3)의 화학식(2-1)로의 전환에서 기술된 것과 실질적으로 동일한 조건으로 가수분해에 의해 화학식(3-2)의 화합물로 전환된다. 추가로, 화학식(3-2)의 화학식(3-3)의 보호된 아미노산과의 커플링이 화학식(2-1)의 화학식(2-3)으로의 전환에서 기술된 것과 실질적으로 동일한 조건을 사용하여 진행되어 화학식(3-4)의 화합물을 제공한다.

화학식(3-4)의 화합물은 산성 N-Boc 탈보호 후 에테르 탈보호에 의해 화학식(3-5)의 화합물로 전환된다. 보호기를 제거하기 위한 절차, 시약 및 조건에 대한 보다 자세한 논의는 문헌에 기술되어 있다(참조예: T. W. Greene and P. GM. Wuts in "Pretective Groups in Organic Synthesis" 3^rd ed., John Wiley & Son, Inc., 1999).

화학식(3-6)의 화합물은 화학식(2-5)의 화학식(2-6)으로의 전환에서 기술된 분자내 아미드 형성 반응에 의해 형성된다.

반응식 4는 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 공정을 예시한 것이다. NaBH₄와 같은, 그러나 이로 제한되는 것은 아닌 환원제로 화학식(1-3)의 화합물을 환원시킨 후, Fmoc로 아미노기를 보호함으로써 화학식(4-1)의 화합물이 얻어진다. 환원은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 t-부탄올과 같은, 그러나 이로 제한되는 것은 아닌 양성자성 용매, 또는 두가지 양성자성 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 반응 온도는 O℃ 내지 약 5O℃에서 달라질 수 있다. 트리에틸아민, 디이소프로필아민, DBU, N-메틸모르폴린 또는 DMAP와 같은, 그러나 이로 제한되는 것은 아닌 유기 염기의 존재 하에서 아미노기를 Fmoc-Cl로 보호함으로써 화학식(4-1)의 화합물이 얻어진다. 이 반응은 CH₂Cl₂, DMF 또는 THF와 같은, 그러나 이로 제한되는 것은 아닌 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 반응 온도는 O℃ 내지 약 5O℃에서 달라질 수 있다. 추가로, 산의 존재 하에서 화학식(4-1)의 화합물을 재배치한 후, 아세틸 보호에 의해 화학식(4-2)의 화합물이 얻어진다. 적합한 산은 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 캄포설폰산을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 재배치 반응은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 t-부탄올과 같은, 그러나 이로제한되는 것은 양성자성 용매 중에서 수행된다.

아세틸 보호 반응이 CH₂Cl₂, ClCH₂CH₂Cl, DMF 또는 THF와 같은, 그러나 이로 제한되는 것은 아닌 비양성자성 용매 중에서 염기의 존재 하에 아세트산 무수물에 의해 수행된다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, DBU, N-메틸모르폴린 및 DMAP을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 화학식(4-2)의 화합물은 메탄올 중의 소듐 메톡사이드에 의해 화학식(4-3)의 화합물로 전환된다.

이후, 화학식(4-3)의 화합물은 화학식(4-4)의 보호된 디펩티드와 커플링되어 화학식(4-5)의 화합물을 제공한다. 커플링제는 DCC, EDC, 디-이소프로필 카르보디이미드, BOP-Cl, PyBOP, PyAOP, TFFH 및 HATU로부터 선택될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 적합한 염기로는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, DBU, N-메틸모르폴린 및 DMAP을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 커플링 반응은 CH₂Cl₂, DMF 또는 THF와 같은, 그러나 이로 제한되는 것은 아닌 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 반응 온도는 O℃ 내지 약 5O℃에서 달라질 수 있다.

화학식(4-4)의 보호된 디펩티드는 문헌(Hu, T. and Panek, J.S.; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11372)에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식(4-5)의 화합물은 산성 Boc 탈보호에 의해 화학식(4-6)의 화합물로 전환된다. 산은 TFA, 디옥산 중의 HCl, 메탄설폰산으로부터 선택될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 보호기를 제거하기 위한 절차, 시약 및 조건에 의해 보다 자세한 논의는 문헌에 기술되어 있다(참조예: T. W. Greene and P. GM. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis" 3^rd ed., John Wiley & Son, Inc., 1999).

화학식(4-6)의 화합물의 메틸 에스테르는 양성자성 용매 중에서 알칼리 가수분해를 통해 화학식(4-7)의 상응하는 산 화합물로 전환된다. 대표적인 알칼리 화합물은 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 등을 포함한다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, THF, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 35℃이다. 화학식(4-8)의 화합물은 분자내 아미드 형성 반응에 의해 제조된다. 시약은 DCC, EDC, 디-이소프로필 카르보디이미드, BOP-Cl, PyBOP, PyAOP, TFFH 및 HATU로부터 선택될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 적합한 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필아민, DBU, N-메틸모르폴린 및 DMAP을 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다. 커플링 반응은 CH₂Cl₂, DMF 및 THF과 같은, 그러나 이로 제한되는 것은 아닌 비양성자성 용매 중에서 수행된다. 반응 온도는 O℃ 내지 약 5O℃에서 달라질 수 있다.

실시예

이하에서는, 실시예에 의거하여 본 발명의 화합물과 방법을 상세히 설명하고자 하나, 후술하는 실시예는 예시적인 것일 뿐, 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것은 아니다. 당업자라면 후술하는 실시예의 다양한 변형 및 변경을 명백히 파악할 수 있을 것이며, 첨부된 청구의 범위에 의하여 정하여지는 본 발명의 기술 사상으로부터 벗어나지 않는 한도에서, 본 발명의 화학 구조, 치환체, 유도체, 제형화 및/또는 방법에 관한 다양한 개조와 변경을 실시할 수 있을 것이다.

본 발명이 여러 바람직한 구체예와 관련하여 기술되었지만, 이로 제한되는 않는 것으로 의도되며, 그보다는 당해 기술자들에게 하기 특허청구범위에 포함되는 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 형태 및 세부 사항이 다양하게 변형될 수 있는 것으로 이해될 것이다.

실시예 1:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = Ac.

단계 la: 화학식(1-1)의 화합물:

CsA (481 g, 0.4mol)을 무수 CH₂Cl₂ (1.8 L) 중에 용해시켰다. 아세트산 무수물 (163.3 g, l.6mol)을 질소 하에 실온에서 첨가한 후 DMAP (48.86 g, 0.4mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 L의 이소프로필 아세테이트로 희석한 후, 8 L의 물로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 포화된 NaHCO₃ (4 x 6 L) 및 염수 (6 L)로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 형성된 백색 포움을 진공 하에 건조시켜 화학식(1-1)의 화합물 (520 g, 95.5% HPLC 순도)을 얻었다.

MS (ESI): 1244.8 m/z (M+l).

단계 lb: 화학식(1-2)의 화합물:

화학식(1-1)의 화합물 (250 g, 0.2 mol)을 무수 CH₂Cl₂(2 L) 중에 용해시켰다. 트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트 (89.12 g, 0.6mol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 메탄올 및 물 (1:1 혼합물, 2.5 L)을 적하 깔때기를 통해 15분에 걸쳐 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 2 L의 CH₂Cl₂ 및 2 L의 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 포화된 Na₂CO₃ (2 L) 및 염수 (2 L)로 세척한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 화학식(1-2)의 화합물 (17Og, 92.5 % HPLC 순도)을 얻었다.

MS (ESI): 1276.8 m/z (M+l).

단계 lc: 화학식(1-3)의 화합물:

화학식(1-2)의 화합물 (230 g, 0.18 mol)을 무수 THF (1.5 L) 중에 용해시키고, 페닐 티오이소시아네이트 (24.35 g, 0.18 mol)를 15분 동안 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1 L의 물 및 2.5 L의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (1 L)로 세척한 후, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 진공 하에서 24시간 동안 건조시킨 후, 잔류물을 무수 CH₂Cl₂ (2.66 L) 중에 용해시켰다. TFA (455 mL)을 O℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 Na₂CO₃ (3 L)로 -15℃에서 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수 (3 L)로 세척한 후, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 화학식(1-3)의 화합물 (13Og)을 얻었다.

MS (ESI): 1149.7 m/z (M+l).

단계 1d: 화학식(2-1)의 화합물:

화학식(1-3)의 화합물 (11.6 g, 10 mmol)을 무수 MeOH (100 ml) 중에 용해시켰다. 용액에 소듐 메톡사이드 (1.62g, 30 mmol)를 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고, 1N HCl (pH~5)로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 포화된 NaHCO₃ 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 화학식(2-1)의 화합물 (9.8g)을 얻었다.

MS (ESI): 1107.8 m/z (M+l).

단계 1e: 화학식(2-3)의 화합물:

250 mL 둥근 바닥 플라스크에 단계 1d로부터의 화합물 (0.91 g, 0.82 mmol), 화학식(2-2)의 화합물(여기서, R₃는 메틸이고, R₄는 H이고, R₅는 메틸이고 R₆은 아세틸임)(276 mg, lmmol), CH₂Cl₂ (20 mL), BOP (437.9 mg, 0.99 mmol), 및 DMAP (241.9 mg, 1.98 mmol)을 각각 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. CH₂Cl₂로 희석하고, 10% 시트르산, 물, 포화된 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 MeOH, 0 ~ 20%, v/v)에 의해 정제하여 백색 고형물 1.1 g을 얻었다.

MS (ESI): 1364.8 m/z (M+l).

단계 1f: 화학식(2-4)의 화합물:

50 mL 둥근 바닥 플라스크에 단계 1e로부터의 화합물(1.08 g, 0.79 mmol), THF (7 mL) 및 물 (3 mL)을 각각 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (100 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 10% 시트르산 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 목적하는 생성물 1.0g을 백색 포움으로서 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계 반응을 위해 사용하였다.

MS (ESI): 1350.8 m/z (M+l).

단계 1g: 화학식(2-5)의 화합물:

50 mL 둥근 바닥 플라스크에 단계 1f로부터의 화합물 (380 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, CH₂Cl₂ (3 mL)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨 후, TFA (3 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂ (30 mL) 중에 용해시켰다. 포화된 NaHCO₃, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/CH₂Cl₂, 1-10%, v/v)에 의해 정제하여 무색 오일 380 mg을 얻었다.

MS (ESI): 1250.8 m/z (M+l).

단계 1h: 화학식(2-6)의 화합물:

적하 깔때기가 구비된 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 BOP (141.5 mg, 0.32 mmol), CH₂Cl₂ (250 ml)을 첨가한 후, CH₂Cl₂ (100 mL) 중의 DMAP (39.1 mg, 0.32 mmol) 및 단계 1g로부터의 화합물 (200 mg, 0.16 mmol)의 용액을 2시간 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO₃로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/CH₂Cl₂, 1-10%, v/v)에 의해 정제하여 백색 고형물 134 mg을 얻었다.

MS (ESI): 1232.9 m/z (M+l).

실시예 2:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = 알릴.

단계 2a: 화학식(2-2)의 화합물(여기서, R₃ = H, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = 알릴임):

DMF (35 ml) 중의 N-Boc 트레오닌(2.19 g, 9.98 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (광유 중 60% 분산물, 0.88 g)를 -15℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 -15℃에서 교반한 후, 알릴 브로마이드 (1.33 g, 10.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 디에틸 에테르 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 수성 층을 10% 시트르산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (6 x 100 ml), 이후 염수 (2 x 100 ml)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 연황색 시럽 2.09 g을 얻었다(수율 80.8%). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.23 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.46 (s, 9H), 3.94 (dd, 1H, J = 5.5, 7.0 Hz), 4.06-4.14 (m, 2H), 4.34 (dd, 1H, J = 2.0, 7.0 Hz) 5.17 (dd, 1H, J = 0.9, 8.5 Hz), 5.23-5.27 (m, 1H), 5.30 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 5.81-5.86 (m, 1H).

단계 2b: 화학식(2-2)의 화합물(여기서, R₃=메틸, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆=알릴임):

THF: DMF (17:1, 24 ml) 혼합물 중의 단계 2a로부터의 화합물 (1.96 g, 7.57 mmol)의 용액에 소듐 하이드라이드 (광유 중 60% 분산물, 1.0 g)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 메틸요오다이드 (1.41 ml, 22.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물(100 ml)에 붓고, 10% 시트르산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3 xlOO ml), 염수 (2 x 100 ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 컬럼 (헥산 중의 25% 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 담황색 시럽 (1.6 g, 77.3 %)을 얻었다.

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 1.20 (t, 3H, J = 6.5 Hz), 1.44 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 3.00 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 3.89-3.93 (m, 1H), 4.05-4.23 (m, 3H), 4.64 (d, 0.3H, J = 5.0 Hz), 4.85 (d, 0.6 H, J = 5 Hz), 5.12 (dd, 1H, J = 0.9, 8.5 Hz), 5.20-5.25 (m, 1H), 5.82-5.88 (m, 1H).

이후, 실시예 2의 화합물을 단계 1d로부터의 화합물, 및 R₃는 메틸이고 R₆은 알릴인, 단계 2b에서 제조된 화학식(2-2)의 화합물과 함께, 실시예 1의 화합물의 제조에서 단계 1e 내지 단계 1h로부터 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.

MS (ESI): 1230.7 m/z (M+l).

실시예 3:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = 벤질.

실시예 3의 화합물을 단계 1d로부터의 화합물, 및 R₃가 메틸이고 R₆이 벤질인 화학식(2-2)의 화합물과 함께, 실시예 1의 화합물의 제조에서 단계 1e 내지 단계 1h로부터 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다

MS (ESI): 1280.8 m/z (M+l).

실시예 4:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

2mL 바이알에 실시예 2의 화합물 (10 mg), 브로모벤젠 (100 μL), Pd(OAc)₂ (4.5 mg), PPh₃ (25 mg), CH₃CN (0.5 mL), Et₃N (110 μL)을 N₂ 하에서 첨가하고, 바이알을 밀봉한 후, 혼합물을 150℃에서 5분 동안 마이크로파 반응기에서 조사처리하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중의 5% MeOH)에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 얻었다.

ESI MS m/z = 1306.91 [M+H]⁺.

실시예 5:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

단계 5a: 화학식(2-2)의 화합물(여기서, R₃=메틸, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆=

임):

250 mL 둥근 바닥 플라스크에 단계 2b의 화합물(1.8 g, 6.59 mmol), 1,4-디아세톡시-2-부텐 (16.2 g, 56.2 mmol), 호베이다-구럽 이차 촉매(Hoveyda-Grubbs 2nd generation catalyst)(413.6 mg, 0.66 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 고무 격벽 마개로 캡핑하였다. 진공을 가하고, N₂로 3회 백플래싱하였다. 탈기된 1,2-디클로로에탄 (70 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 물(100 mL)을 채웠다. 이상 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 2 N NaOH (6.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반하고, Et₂O (100 mL X 2)로 추출하였다. 수성 층을 2 N HCl로 0℃에서 산성화시키고, Et₂O (250 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 담갈색 시럽(2.2 g)(83% 수율)을 얻었다.

이후, 실시예 5의 화합물을 단계 1d로부터의 화합물 및 R₃는 메틸이고, R₄=H, R₅=CH₃이고 R₆은

인, 단계 5A에서 제조된 화학식(2-2)의 화합물과 함께, 실시예 1의 화합물의 제조에서 단계 1e 내지 단계 1h로부터 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.

ESI MS m/z = 1302.8 [M+H]⁺.

실시예 6

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

THF (2 mL) 중의 실시예 5의 화합물 (22 mg), Pd₂(dba)₃ (18 mg), dppb (16 mg)의 용액에 디에틸아민 (0.6 mL)을 N₂ 하에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 담갈색 포움(20 mg)을 얻었다.

ESI MS m/z = 1315.9 [M+H]⁺.

실시예 7:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

실시예 7의 화합물을 실시예 5의 화합물 및 모르폴린과 함께 실시예 6의 화합물의 제조에서의 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.

ESI MS m/z = 1329.9 [M+H]⁺ .

실시예 8:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

실시예 8의 화합물을 실시예 5의 화합물 및 트리스-(하이드록시메틸)아미노에탄과 함께 실시예 6의 화합물의 제조에서의 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.

ESI MS m/z = 1363.9 [M+H]⁺.

실시예 9:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

MeOH (2 mL) 중의 실시예 5의 화합물 (47 mg, 0.038 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (30 mg, 0.22 mmol)을 O℃에서 첨가하였다. O℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 백색 고형물 25 mg을 얻었다.

ESI MS m/z = 1260.8 [M+H]⁺.

실시예 10:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

CH₂Cl₂ (10 ml) 중의 실시예 9의 화합물(330 mg, 0.26 mmol)의 용액에 Boc₂O (114 mg, 0.52 mmol), DMAP (16.5 mg)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물 300 mg을 얻었다.

ESI MS m/z = 1360.8 [M+H]⁺.

실시예 11:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

실시예 11의 화합물을 실시예 10의 화합물 및 2-모르폴린-4-일-에탄올과 함께 실시예 6의 화합물의 제조에서와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.

ESI MS m/z = 1373.9 [M+H]⁺.

실시예 12:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

단계 12a: 화학식(2-2)의 화합물(여기서, R₃=메틸, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆=

임):

무수 THF 중의, R₃가 메틸이고, R₄가 H이고, R₅가 CH₃이고, R₂가

인, 단계 5a에서 제조된 화학식(2-2)의 화합물(2.76g, 8 mmol)의 용액에 모르폴린 (6.76g, 80 mmol), Pd₂(dba)₂ (460 mmol, 0.5 mmol) 및 dppb (424 mg, 1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 65℃로 가열하였다. 65℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일 (2.5 g)을 얻었다.

단계 12b: 화학식(2-2)의 화합물(여기서, R₃=메틸 R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆=

임):

MeOH (10 ml) 중의 R₃은 메틸이고, R₆은

인, 단계 12a에서 제조된 화학식(2-2)의 화합물(350 mg) 및 10% 탄소상 팔라듐(40 mg)의 혼합물을 실온에서 H2하에 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (350 mg).

이후, 실시예 12의 화합물을 단계 1d로부터의 화합물, 및 R₃=메틸 R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆=

인, 단계 12b에서 제조된 화학식(2-2)의 화합물과 함께 실시예 1의 화합물의 제조에서의 단계 1e 내지 단계 1h로부터 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.

ESI MS m/z = 1331.9 [M+H]⁺.

실시예 13:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

단계 13a: 화학식(2-2)의 화합물(여기서, R₃=메틸 R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆=

임):

에틸 아세테이트 (40 ml) 중의 R₃=메틸이고, R₄=

인, 단계 5a에서 제조된 화학식(2-2)의 화합물(2.76g, 8 mmol)의 용액에 5% 탄소상 팔라듐 (400 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 H₂ (1 atm)하에 O℃에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (2.0 g)로서 얻었다.

이후, 실시예 13의 화합물을 단계 1d로부터의 화합물, 및 R₃=메틸, R₄=H, R₅=CH₃이고, R₆=

인, 단계 13a에서 제조된 화학식(2-2)의 화합물과 함께 실시예 1의 화합물의 제조에서의 단계 1e 내지 단계 1h로부터 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.

ESI MS m/z = 1304.8 [M+H]⁺.

실시예 14:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

MeOH (20 mL) 중의 실시예 13의 화합물 (1.3 g, 1 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (152 mg, 1.1 mmol)를 O℃에서 첨가하였다. O℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 10% 시트르산 (5 ml)로 켄칭시켰다. 혼합물에 포화된 NaHCO₃ (50 ml)를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 ml X2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 NaHCO₃ 및 염수로 세척한 후, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (1.Og)로서 얻었다.

ESI MS m/z = 1262.8 [M+H]⁺.

실시예 15:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

CH₂Cl₂ (1 mL) 중의 실시예 12의 화합물(40 mg, 0.03 mmol)의 용액에 m-CPBA (0.033 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂ (10 mL)로 희석하고, 10% Na₂CO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축시킨 후, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (32 mg)을 얻었다.

ESI MS m/z = 1278.8 [M+H]⁺.

실시예 16:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₅=CH₃ 및 R₆=

.

4-드럼 바이알에 실시예 14의 화합물(100 mg, 0.079 mmol), THF (2 mL), 트리페닐포스핀(과량), DEAD (과량) 및 DPPA (과량)를 각각 첨가하고, 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 미정제 물질을 혼합 용매인 CH₂Cl₂ 중의 MeOH(0 ~ 10%)로 용리시킴으로써 짧은 컬럼을 통과시킨 후, 추가로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(20 mg)을 얻었다.

ESI MS m/z = 1287.6 [M+H]⁺.

실시예 17:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

1-드럼 바이알에 실시예 14의 화합물 (100 mg, 0.079 mmol), CH₂Cl₂ (2 mL), CDI (25.6 mg, 0.158 mmol)을 각각 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 모르폴린 (100 μL)을 채우고, 반응물을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물 혼합물을 혼합 용매인 CH₂Cl₂ 중의 MeOH(0 ~ 10%)로 용리시킴으로써 짧은 컬럼을 통과시킨 후, 추가로 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(30 mg).

ESI MS m/z = 1375.8 [M+H]⁺.

실시예 18:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

실시예 18의 화합물을 실시예 17의 제조에서와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다(30 mg).

ESI MS m/z = 1319.8 [M+H]⁺.

실시예 19:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

CH₂Cl₂ (1 mL) 중의 실시예 14의 화합물 (50 mg, 0.040 mmol), Boc-Val-OH (43 mg, 0.20 mmol), HATU (75 mg, 0.20 mmol), DIPEA (34.5 μL, 0.20 mmol), DMAP (4.8 mg, 0.040 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 직접 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 (13.6 mg)을 얻었다.

ESI MS m/z = 1461.7 [M+H]⁺.

실시예 20:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

실시예 18의 화합물을 실시예 19의 제조에서와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다(18 mg).

ESI MS m/z = 1347.6 [M+H]⁺.

실시예 21:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

TFA/CH₂C1₂ (2.4 mL, 1:2, v/v) 중의 실시예 19의 화합물(4 mg, 0.0027 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.5 mg)을 얻었다.

ESI MS m/z = 1361.6 [M+H]⁺.

실시예 22:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

1-드럼 바이알에 실시예 14의 화합물 (20 mg, 0.016 mmol), THF (1 mL), 트리페닐포스핀(55 mg, 0.21 mmol), DEAD (32.6 μL, 0.21 mmol) 및 아세톤 시아노하이드린(43.9 μL, 0.48 mmol)을 각각 첨가하고, 용액을 0.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 미정제 생성물 혼합물을 혼합 용매인 CH₂Cl₂ 중의 MeOH(0 ~ 10%)로 용리시킴으로써 짧은 컬럼을 통과시켰다. 분취용 TLC 정제에 의해 표제 화합물을 백색 포움 (12 mg)으로서 얻었다.

ESI MS m/z = 1271.8 [M+H]⁺.

실시예 23:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

1-드럼 바이알에 실시예 14의 화합물 (20 mg, 0.016 mmol), THF (1 mL), 트리페닐포스핀(55 mg, 0.21 mmol), DEAD (32.6 μL, 0.21 mmol) 및 아세토니트릴 중의 테트라졸 (0.48 mmol)을 각각 첨가하고, 용액을 0.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 미정제 생성물 혼합물을 혼합 용매인 CH₂Cl₂ 중의 MeOH(0 ~ 10%)로 용리시킴으로써 짧은 컬럼을 통과시켰다. HPLC 정제에 의해 표제 화합물을 백색 포움 (8 mg)으로서 얻었다.

ESI MS m/z = 1314.8 [M+H]⁺.

실시예 24:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

1-드럼 바이알에 실시예 14의 화합물 (20 mg, 0.016 mmol), THF (1 mL), 트리페닐포스핀(55 mg, 0.21 mmol), DEAD (32.6 μL, 0.21 mmol) 및 아세토니트릴 중의 테트라졸 (0.48 mmol)을 각각 첨가하고, 용액을 0.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 미정제 생성물 혼합물을 혼합 용매인 CH₂Cl₂ 중의 MeOH(0 ~ 10%)로 용리시킴으로써 짧은 컬럼을 통과시켰다. HPLC 정제에 의해 표제 화합물을 백색 포움 (6 mg)으로서 얻었다.

ESI MS m/z = 1314.8 [M+H]⁺.

실시예 25:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

1-드럼 바이알에 실시예 16의 화합물 (50 mg, 0.039 mmol), PPI13 (20.4 mg, 0.078 mmol), THF (1 mL)를 각각 첨가한 후, 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물 (14 μL, 0.78 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/TEA, 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포움 (46.8 mg)으로서 얻었다.

ESI MS m/z = 1261.4 [M+H]⁺.

실시예 26:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

실시예 2의 화합물 6을 실시예 17의 제조에서와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다(20 mg).

ESI MS m/z = 1305.6 [M+H]⁺.

실시예 27:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

1-드럼 바이알에 트리포스겐 (19.2 mg, 0.065 mmol), CH₂Cl₂ (1 mL), 모르폴린 (16.6 μL, 0.19 mmol)을 각각 첨가하고, 탁한 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 실시예 25의 화합물(20 mg, 0.016 mmol) 및 DIPEA (50 μL, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물 혼합물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포움 (6.0 mg)으로서 얻었다.

MS m/z = 1374.7 [M+H]⁺.

실시예 28:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

1-드럼 바이알에 실시예 14의 화합물 (100 mg, 0.079 mmol), CH₂Cl₂ (2 mL), 데스-마딘 퍼아이오디난 (40.3 mg, 0.095 mmol)을 각각 첨가하고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. CH₂Cl₂로 희석하고, 포화된 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과하고, 농축하고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포움 (47 mg)을 얻었다.

ESI MS m/z = 1260.6 [M+H]⁺.

실시예 29:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

1-드럼 바이알에 실시예 28의 화합물(10 mg, 0.0079 mmol), EtOH (1 mL), HONH₂·HCl (과량)을 각각 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 직접 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(5.5 mg)을 얻었다.

ESI MS m/z = 1276.6 [M+H]⁺.

실시예 30:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

실시예 30의 화합물을 실시예 29의 제조에서와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다(9 mg).

ESI MS m/z = 1289.8 [M+H]⁺.

실시예 31:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

실시예 31의 화합물을 실시예 29의 제조에서와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다(10 mg).

ESI MS m/z = 1351.8 [M+H]⁺.

실시예 32:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

실시예 32의 화합물을 실시예 29의 제조에서와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다(10 mg).

ESI MS m/z = 1365.7 [M+H]⁺.

실시예 33:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

실시예 33의 화합물을 실시예 29의 제조에서와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다(11 mg).

ESI MS m/z = 1432.8 [M+H]⁺.

실시예 34:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

실시예 34의 화합물을 실시예 29의 제조에서와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다(11 mg).

ESI MS m/z = 1433.8 [M+H]⁺.

실시예 35:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆=

.

실시예 35의 화합물을 실시예 29의 제조에서와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다(11 mg).

ESI MS m/z = 1421.8 [M+H]⁺.

실시예 36:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

실시예 36의 화합물을 실시예 29의 제조에서와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다(11 mg).

ESI MS m/z = 1464.9 [M+H]⁺.

실시예 37:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

1-드럼 바이알에 실시예 28의 화합물(10 mg, 0.0079 mmol), EtOH (1 mL), Et₃N·HCl (과량)을 각각 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 직접 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(8.5 mg)을 얻었다.

ESI MS m/z = 1334.9 [M+H]⁺.

실시예 38:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆=

.

실시예 38의 화합물을 실시예 29의 제조에서와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다(11 mg).

ESI MS m/z = 1464.9 [M+H]⁺.

실시예 39:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

MeOH (2 mL) 중 7N NH₃ 중의 실시예 39의 화합물 (10 mg, 0.0076 mmol)의 용액을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 (CH₂Cl₂ 중의 7% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (6.0 mg)로서 얻었다.

ESI MS m/z = 1278.8 [M+H]⁺.

실시예 40:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

2-드럼 바이알에 실시예 14의 화합물 (100 mg, 0.079 mmol), CH₂Cl₂ (1 mL), TEA (48.4 μL, 0.35 mmol)을 각각 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 메실 클로라이드 (13.5 μL, 0.174 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭시켰다. CH₂Cl₂로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 미정제 생성물 일부 13 mg를 실리카 겔 컬럼 (CH₂Cl₂ 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말 (10 mg)을 얻었다.

ESI MS m/z = 1340.7 [M+H]⁺.

실시예 41:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

1-드럼 바이알에 실시예 40의 화합물(45 mg, 0.034 mmol), DMF (1.5 mL) 및 NaSMe (과량)를 각각 첨가하고, 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. CH₂Cl₂로 희석한 후, 아세트산으로 켄칭시켰다. CH₂Cl₂로 추출하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 분취용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말 (26.2 mg)을 얻었다.

ESI MS m/z = 1292.6 [M+H]⁺.

실시예 42:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

2-드럼 바이알에 실시예 28의 화합물 (104 mg, 0.083 mmol), 아세토니트릴 (2 mL), 2-메틸-2-부텐 (0.5 mL), 45 mg(0.4 mmol)의 80% NaClO₂, 45mg (0.3 mmol)의 NaH₂PO₄·H₂O, 및 1.5 mL의 H₂O의 새로 제조된 용액을 첨가하였다. 15분 동안 O℃에서 교반한 후, 반응물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 염수로 세척하였다. 건조시키고, 농축시키고, MeOH/CH₂Cl₂ (1 ~ 10%)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포움 (70 mg)을 얻었다.

ESI MS m/z = 1276.6 [M+H]⁺.

실시예 43:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

CH₂Cl₂ (1 mL) 중의 실시예 42의 화합물(20 mg, 0.016 mmol), HONH₂·HCl (11 mg, 0.16 mmol), HATU (60.8 mg, 0.16 mmol), 및 DIPEA (56 μL, 0.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 농축시키고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포움 (4.4 mg)을 얻었다.

ESI MS m/z = 1291.6 [M+H]⁺.

실시예 44:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

실시예 44의 화합물을 실시예 43의 제조에서와 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다(5.0 mg).

ESI MS m/z = 1305.7 [M+H]⁺.

실시예 45:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

10mL 슐렝크(Schlenk) 튜브에 실시예 14의 화합물 (15 mg, 0.011 mmol), CH₂Cl₂ (1 mL)을 첨가하고, 용액을 N₂ 하에 -78℃로 냉각시킨 후, DAST (6.1 μL, 0.046 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 물로 켄칭시키고, CH₂Cl₂로 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 분취용 TLC (CH₂Cl₂ 중의 4% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포움 (7.0 mg)으로서 얻었다.

ESI MS m/z = 1264.4 [M+H]⁺.

실시예 46:

화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

1-드럼 바이알에 실시예 29의 화합물 (10 mg, 0.0078 mmol), CH₂Cl₂ (1 mL), CDI (3.8 mg, 0.024 mmol), TEA (11 μL, 0.078 mmol)을 각각 첨가하고, 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 농축시키고, 분취용 TLC (CH₂Cl₂ 중의 5% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포움 (6.2 mg)으로서 얻었다.

ESI MS m/z = 1257.8 [M+H]⁺.

실시예 47:

화학식(V)의 화합물: R₃=알릴, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

단계 47a: 화학식(2-2)의 화합물(여기서, R₃=H, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.

500 mL 둥근 바닥 플라스크에 R₃=H 및 R₆=알릴인, 단계 2a에서 제조된 화학식(2-2)의 화합물(6.4 g, 24.7 mmol), 시스w-1,4-디아세톡시-2-부텐 (42.5 g, 247 mmol), 호베이다-구럽 이차 촉매(770mg, 1.23 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 고무 격벽 마개로 캡핑하였다. 진공을 가하고, N₂로 3회 백플래싱하였다. 탈기된 DCE (25OmL)을 첨가하고, 반응물을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 농축시키고, 물 (100 mL)을 채웠다. 이상 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 2N NaOH (12.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 후, 분별 깔때기로 옮겼다. 물 (150 mL) 및 Et₂O (300 mL)을 첨가하였다. 에테르 층을 버리고, 수성 층을 다시 Et₂O (200 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1L 플라스크에 붓고 2N HCl (20 mL)로 O℃에서 산성화시켰다. Et₂O (250 mL X 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 포움 (6.5 g, 79.5% 수율)으로서 얻었다.

ESI MS m/z = 332.25 [M+H]⁺.

단계 47b: 화학식(2-2)의 화합물(여기서, R₃=H, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

.)

100 mL 둥근 바닥 플라스크에 R₃=H이고, R₆ =

인, 단계 47a에서 제조된 화학식(2-2)의 화합물(3.4g, 10.2mmol), Pd₂(dba)₃ (748 mg, 0.8 mmol), dppe (650 mg, 1.6 mmol), THF (50 mL), 모르폴린(8.7g, 100 mmol)을 N₂ 하에 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 포움 (3.4 g (모르폴린으로 오염됨))으로서 얻었다.

ESI MS m/z = 359.30 [M+H]⁺.

단계 47c: 화학식(2-2)의 화합물(여기서, R₁=H, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆=

임.)

MeOH (50 mL) 중의 R₃ = H이고, R₂가

인, 단계 47b에서 제조된 화학식(2-2)의 화합물(17g, 4.7 mmol) 및 10% Pd/C (110 mg)의 혼합물을 실온에서 H₂ 하에 20시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통과시켰다. 농축시켜 표제 화합물을 오일 (1.7g , 100% 수율)을 얻었다.

ESI MS m/z = 361.35 [M+H]⁺.

단계 47d: 화학식(3-3)의 화합물(여기서, R₃=알릴, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =

임.)

25 mL 둥근 바닥 플라스크에 R₃=H이고, R₆=

인, 단계 47c에서 제조된 화학식(2-2)의 화합물 (238 mg, 0.66 mmol), THF (2 mL), ^tBuOK (78.5 mg, 0.70 mmol), Pd₂(dba)₃ (60.4 mg, 0.066 mmol), dppe(52.6 mg, 0.13mmol), 및 알릴 t-부톡시 카르보네이트(418 mg, 2.64 mmol)을 첨가하였다. 용액을 75℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(아세톤/헥산, 0-10%, v/v)에 의해 정제하여 화합물을 오일 (148 mg, 51% 수율)로서 얻었다.

ESI MS m/z = 441.27 [M+H]⁺.

CH₂Cl₂ (3 mL) 중의 상기 화합물 (138 mg, 0.31 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂ 중에 용해시켰다. 10% NaCO₃, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (111mg, 100% 수율).

ESI MS m/z = 341.27 [M+H]⁺.

단계 47e: 화학식(3-1)의 화합물(여기서, R_p = TMS):

1,4-디옥산 (140 mL) 중의 화학식(2-l)의 화합물(3.5 g, 3.16 mmol) 및 DIPEA (1.22g, 9.5 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (30 mL) 중의 Boc₂O (1.37 g, 6.32 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH로 켄칭시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 포화된 KHSO₄ 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/CH₂Cl₂, 0-10%, v/v)에 의해 정제하여 화합물 3.3 g을 백색 포움으로서 87% 수율로 얻었다.

ESI MS m/z = 1208.37 [M+H]⁺.

CH₂Cl₂ (2 mL) 중의 상기 화합물 (1.2 g, 1.0 mmol), 1-메틸이미다졸 (246 mg, 3 mmol) 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (2.03 g, 10 mmol)의 용액에 TMSCl (107 mg, 1.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 MeOH로 켄칭시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화된 KHSO₄ 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산/아세톤, 90-50%, v/v)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 포움 (921 mg , 72% 수율)을 얻었다.

ESI MS m/z = 1280.45 [M+H]⁺.

단계 47f: 화학식(3-2)의 화합물:

THF (10 mL) 중의 화학식(3-1)의 화합물(여기서 R_p가 TMS임)(0.66 g, 0.52 mmol) 및 물 (5 mL)의 용액에 0℃에서 LiOH 용액 (2.0 mmol, 4 mL 물 중의 0.5 M 용액)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화된 KHSO₄ 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 포움 (603 mg)으로서 얻었다.

ESI MS m/z = 1194.21 [M+H]⁺.

단계 47g: 화학식(3-4)의 화합물(여기서, R₃=알릴, R₆=

임)

DMF (2 mL) 중의 단계 47f에서 제조된 화학식(3-2)의 화합물(500mg, 0.40 mmol), R₃=알릴이고, R₆=

인, 단계 47d에서 제조된 화학식(3-3)의 화합물(11Omg, 0.32 mmol) 및 DMAP(138mg, 1.12 mmol)의 용액에 HATU (307 mg, 0.81 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반하고, 40℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO₃ 수용액으로 켄칭시켰다. 형성된 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 포화된 KHSO₄ 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂/Me0H, 100-90%, v/v)에 의해 정제하여 표제 화합물 120 mg을 백색 포움으로서 25% 수율로 얻었다.

ESI MS m/z = 1516.71 [M+H]⁺.

단계 47h: 화학식(3-5)의 화합물(여기서, R₃=알릴이고, R₆=

임)

THF (1 mL) 중의 R₃=알릴이고, R₆=

인, 단계 47g에서 제조된 화학식(3-4)의 화합물(60 mg, 0.04 mmol), Dimedone (11.2 mg, 0.08 mmol)의 용액에 Pd(Ph₃P)₄ (4.6 mg, 0.004 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂/Me0H, 5%, v/v)에 의해 정제하여 화합물 24 mg을 오일로서 40% 수율로 얻었다.

ESI MS m/z = 1476.47 [M+H]⁺.

CH₂Cl₂ (1 mL) 중의 상기 화합물 (24 mg, 0.016 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂ 중에 용해시킨 후, 포화된 NaHCO₃ 수용액, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 담황색 포움 (14 mg, 64% 수율)으로서 얻었다.

ESI MS m/z = 1376.47 [M+H]⁺.

단계 47i: 화학식(3-6)의 화합물(여기서, R₃=알릴이고, R₆=

임):

CH₂Cl₂ (50 mL) 중의 TFFH (5.4 mg, 0.021 mmol), 2,4,6-sym-콜리딘(2.5 mg, 0.021 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂(20mL) 중의 R₃=알릴이고, R₆=

인, 화학식(3-5)의 화합물(14mg, 0.010mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 KHSO₄ 수용액, 10% Na₂CO₃ 수용액, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 2.2 mg을 백색 포움으로서 16% 수율로 얻었다.

ESI MS m/z = 1357.54 [M+H]⁺.

실시예 48: 화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=CH₃, R₅=H 및 R₆=알릴.

실시예 48의 화합물을 단계 1d로부터의 화합물, 및 R₃=CH₃, R₄=CH₃, R₅=H이고, R₆ = 알릴인 화학식(2-2)의 화합물과 함께 실시예 2의 화합물의 제조에서의 실질적으로 동일한 절차를 사용하여 제조하였다.

MS (ESI): 1230.7 m/z (M+l).

단계 49a: 화학식(4-1)의 화합물:

화학식(1-3)의 화합물 (61g, 53 mmol)을 이소프로판올 (450 ml) 및 메탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, NaBH₄ (9.Og, 266 mmol)을 1시간 동안 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 1N HCl로 O℃에서 켄칭시켰다. 혼합물의 pH를 포화된 NaHCO₃ 및 Na₂CO₃를 첨가함으로써 pH ~9로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화된 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 알코올 화합물 (59.7g)을 얻었다. 이후, 형성된 화합물을 DCM (500 ml) 중에 용해시켰다. FmocCl (11.7g, 45 mmol) 및 DIPEA (12.9g, lOOmmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 O℃에서 2시간 동안 교반하였다. DCM (500 ml)로 희석하고, 10% 시트르산, 포화된 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 화학식(4-1)의 화합물 (46 g)을 얻었다.

MS: (ESI) m/z (M+H) 1343.8.

단계 49b: 화학식(4-2)의 화합물:

화학식(4-1)의 화합물 (13.4g, 10 mmol)을 이소프로판올(100 ml) 중에 용해시켰다. 메탄설폰산(100 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5O℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 ~40 ml로 응축시키고, 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석하고, 포화된 NaHCO₃로 켄칭시켰다. 추가로, 혼합물의 pH를 포화된 Na₂CO₃을 첨가함으로써 ~9로 조절하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하였다. Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM (100 ml) 중에 용해시키고, 아세트산 무수물 (2.04g, 20 mmol)을 첨가한 후, TEA (4.04g, 40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO₃로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였다. Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 화학식(4-2)의 화합물 (1Og)을 얻었다.

MS: (ESI) m/z (M+H) 1385.8.

단계 49c: 화학식(4-3)의 화합물:

화학식(4-2)의 화합물 (6.9g, 5 mmol)을 메탄올 (50 ml) 중에 용해시켰다. NaOMe (메탄올 중의 2N, 25 ml)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO₃로 켄칭시켰다. 혼합물의 pH를 추가로 포화된 Na₂CO₃를 첨가함으로써 ~9로 조절하였다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하였다. Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 의해 정제하여 화학식(4-3)의 화합물 (4.2g)을 얻었다.

MS: (ESI) m/z (M+H) 1036.7.

단계 49d: 화학식(4-5)의 화합물:

250mL 둥근 바닥 플라스크에 화학식(4-3)의 화합물(1.04 g, 1.0 mmol), R₁₁ 이

인, 화학식(4-4)의 화합물(475mg, 1.1 mmol), CH₂Cl₂ (20 mL), BOP (531 mg, 1.2 mmol), 및 DMAP (241.9 mg, 1.98 mmol)을 각각 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. CH₂Cl₂로 희석하고, 10% 시트르산, 물, 포화된 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 MeOH, 0 ~ 20%, v/v)에 의해 정제하여 백색 고형물 1.4 g을 얻었다.

MS (ESI): 1450.8 m/z (M+l)

단계 49e: 화학식(4-6)의 화합물:

50 mL 둥근 바닥 플라스크에 단계 2d로부터의 화학식(4-5)의 화합물 (725mg, 0.50 mmol)을 첨가하고, CH₂Cl₂ (3 mL)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨 후, TFA (3 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂ (30 mL) 중에 용해시켰다. 포화된 NaHCO₃, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/CH₂Cl₂, 1-10%, v/v)에 의해 정제하여 무색 오일 730 mg을 얻었다.

MS (ESI): 1350.8 m/z (M+l)

단계 49f: 화학식(4-7)의 화합물:

50 mL 둥근 바닥 플라스크에 단계 2e로부터의 화합물(675mg, 0.5 mmol), THF (7 mL) 및 물 (3 mL)을 각각 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (100 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 10% 시트르산 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 목적하는 생성물 650 mg을 백색 포움으로서 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계 반응을 위해 사용하였다.

MS (ESI): 1294.8 m/z (M+1)

단계 49g: 화학식(4-8)의 화합물:

적하 깔때기가 구비된 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 BOP (141.5 mg, 0.32 mmol), CH₂Cl₂ (250 ml)을 첨가한 후, CH₂Cl₂ (100 mL) 중의 DMAP (39.1 mg, 0.32 mmol) 및 단계 2f로부터의 화합물(200 mg, 0.16 mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO₃로 켄칭시켰다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/CH₂Cl₂, 1-10%, v/v)에 의해 정제하여 백색 고형물 134 mg을 얻었다.

MS (ESI): 1276.9 m/z (M+1)

실시예 50 내지 실시예 131의 화합물을 실시예 1 내지 49에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 합성하였다.

본 발명은 특히 바람직한 구체예를 참조하여 보여지고, 기술되었지만, 당해 기술자들은 하기 특허청구범위에 포함되는 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 형태 및 세부 사항이 다양하게 변형될 수 있는 것으로 이해할 것이다.

Claims

하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물:

상기 식에서,
X는 OH 또는 OAc이고;
B는
또는
또는
이고, 여기서, R₁은
a) R₁₁(여기서, R₁₁은
1) 수소;
2) 중수소;
3) C₁-C₈ 알킬;
4) 치환된 C₁-C₈ 알킬;
5) C₂-C₈ 알켄일;
6) 치환된 C₂-C₈ 알켄일;
7) C₂-C₈ 알킨일;
8) 치환된 C₂-C₈ 알킨일;
9) C₃-C₁₂ 사이클로알킬;
10) 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬;
11) 아릴;
12) 치환된 아릴;
13) 헤테로사이클로알킬;
14) 치환된 헤테로사이클로알킬;
15) 헤테로아릴; 및
16) 치환된 헤테로아릴으로부터 선택된다);
b) -C(O)OR₁₁;
c) -C(O)R₁₁;
d) -C(O)OCH₂-T-R₁₂(여기서, T는 -O- 또는 -S-이고, R₁₂는
1) C₁-C₈ 알킬;
2) 치환된 C₁-C₈ 알킬;
3) C₂-C₈ 알켄일;
4) 치환된 C₂-C₈ 알켄일;
5) C₂-C₈ 알킨일;
6) 치환된 C₂-C₈ 알킨일;
7) C₃-C₁₂ 사이클로알킬;
8) 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬;
9) 아릴;
10) 치환된 아릴;
11) 헤테로사이클로알킬;
12) 치환된 헤테로사이클로알킬;
13) 헤테로아릴; 또는
14) 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다);
e) -C(O)N(R₁₃)(R₁₄)(여기서, R₁₃ 및 R₁₄는 독립적으로 R₁₁로부터 선택되고, R₁₁은 앞서 정의된 바와 같거나, R₁₃ 및 R₁₄는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성한다);
f) -C(O)SR₁₁;
g) -C(S)OR₁₁;
h) -C(O)OCH₂OC(O)R₁₂;
i) -C(S)SR₁₁;
j) R₁₅(여기서, R₁₅는
1) -M-R₁₁(여기서, M은
i. C₁-C₈ 알킬;
ii. 치환된 C₁-C₈ 알킬;
iii. C₂-C₈ 알켄일;
iv. 치환된 C₂-C₈ 알켄일;
v. C₂-C₈ 알킨일;
vi. 치환된 C₂-C₈ 알킨일;
vii. C₃-C₁₂ 사이클로알킬; 및
viii. 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬으로부터 선택된다);
2) -M-NR₁₆R₁₁(여기서, R₁₆은 R₁₁이고, R은 앞서 정의된 바와 같거나, R₁₆ 및 R₁₁은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성한다);
3) -M-S(0)_mR₁₁(여기서, m = 0, 1, 또는 2이다);
4) -M-OR₁₁;
5) -M-C(O)R₁₁;
6) -M-OC(O)R₁₂;
7) -M-OC(O)OR₁₂;
8) - M-NR₁₇C(O)R₁₂(여기서, R₁₇은 R₁₁이다);
9) -MNR₁₇C(O)OR₁₂;
10) -M-C(0)NR₁₆R₁₁;
11) -M-C(0)N(R₁₆)-0R₁₁;
12) -M-0C(0)NR₁₆R₁₁;
13) -M-NR₁₇C(O)NR₁₆R₁₁(여기서, R₁₁ 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같거나, R₁₆ 및 R₁₁은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성한다);
14) -M-C(S)SR₁₁;
15) -M-OC(S)SR₁₂;
16) -M-NR₁₇C(O)SR₁₂;
17) -M-SC(O)NR₁₆R₁₁(여기서, R₁₁ 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같거나, R₁₆ 및 R₁₁은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성한다);
18) -M-CH=N-OR₁₁;
19) -M-CH=N-NR₁₆R₁₁(여기서, R₁₁ 및 R₁₆은 앞서 정의된 바와 같거나 R₁₆ 및 R₁₁은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클로알킬을 형성한다)로부터 선택된다)로부터 선택되고;
A는 에틸, 1-하이드록시에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;
W 및 V는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, -O-, 또는 -S(O)_m-(여기서, m = 0, 1, 또는 2이고;
R₂는 R₁이고;
R₃는 메틸, 에틸, 알릴 및 프로필로부터 선택되고;
R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 알릴, 프로필 및 이소프로필로부터 선택되고;
R₆은 R₁이고,
n 및 n'는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
제 1항에 있어서, 하기 화학식(IIa) 또는 (IIb)로 표현되는 화합물:

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, V, 및 W은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
제 1항에 있어서, 하기 화학식(IIIa) 또는 (IIIb)로 표현되는 화합물:

상기 식에서, R₁, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 W은 제 1항에서 정의된 바와 같고, =은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
제 1항에 있어서, 하기 화학식(IV)로 표현되는 화합물:

상기 식에서, R₃, R₄, R₅, R₆, 및 W은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
제 1항에 있어서, 하기 화학식(V) 또는 (VI)로 표현되는 화합물:

상기 식에서, R₃, R₄, R₅, R₆은 제 1항에서 정의된 바와 같다.
제 5항에 있어서,
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = Ac;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = 알릴;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = 벤질;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=알릴, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(V)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=CH₃, R₅=H 및 R₆ = 알릴;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = H;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = 알릴;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = 벤질;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = ;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=CH₃, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
;
화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ = ;

화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
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화학식(VI)의 화합물: R₃=Me, R₄=H, R₅=CH₃ 및 R₆ =
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
치료학적 유효량의 제 1항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
바이러스 감염 치료를 필요로 하는 피검체에게서 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 제 7항에 따른 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 상기 피검체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 8항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 HCV, HBV, HAV 및 HIV 감염으로부터 선택되는 방법.
제 8항에 있어서, 하나 이상의 추가의 항-바이러스제를 동시에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 8항에 있어서, 상기 추가의 항-바이러스제가 페길화된 인터페론, 리바비린, 바이러스-효소 표적화 화합물, 바이러스-게놈-표적화 요법, 면역조절제 및 Toll-수용체 효능제를 포함하는 방법.
제 11항에 있어서, 상기 추가의 항바이러스제가 페길화된 인터페론, 바이러스-효소 표적화 화합물, 바이러스-게놈-표적화 요법, 면역조절제 및 Toll-수용체 효능제 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 방법.
제 12항에 있어서, 상기 바이러스-게놈-표적화 요법이 RNA 방해(RNA interference) 및 RNAi로부터 선택되는 방법.
제 13항에 있어서, 상기 면역조절제가 리바비린 및 인터페론으로부터 선택되는 방법.