CN101687012A - 新的环肽化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由于对丙型肝炎病毒复制子的RNA复制具有抑制活性而具有抗丙型肝炎病毒活性的新的环肽化合物或其盐，其制备方法，含有它们的药物组合物，以及预防和/或治疗人类或动物中的丙型肝炎的方法。

Description

新的环肽化合物
技术领域
本发明涉及一种对于丙型肝炎病毒(以后称作HCV)复制子的RNA复制具有抑制活性的新的环肽化合物或其盐。具体地说，本发明涉及一种新的肽化合物或其盐，其制备方法，含有这种新的环肽化合物或其盐的药物组合物，以及用于预防和/或治疗人类或动物的丙型肝炎的方法。
背景技术
全世界HCV携带者的数目估计为约1亿七千万(约3％)，在日本约为150万。即使采用目前作为首选治疗方案的干扰素(以后称作IFN)和利巴韦林(Virazole)的联合疗法，其对于所有类型的HCV的效力只有40％。另外，它对于特别是在日本大量发现的抗IFN病毒(基因型1b)的效力只有15-20％。另一方面，该联合疗法常常有副作用。因此很难通过使用目前可用的治疗方法完全摆脱病毒。在慢性肝炎不能被完全治愈的情形，它必定会发展成肝硬化(30％)或肝细胞癌(25％)。在欧洲和美国，丙型肝炎已经是肝移植的主要适应症。但是，即使在移植的肝中也常常再发展HCV。由于这些原因，社会强烈需求效力和安全性都提高的、具有更高的抗病毒作用并能抑制丙型肝炎的新药剂。
WO 2007/049803公开了一种对于HCV的RNA复制具有抑制活性的新的环肽化合物或其盐，该专利的公布是在本申请的优先权日之后。
HCV是一种具有正链RNA作为基因的病毒，按照基因的碱基顺序分析被归入黄病毒科。根据Fields Virology(第4版)，D.Knipe等编著，Philadelphia，Lippincott Williams&Wilkins 2001，1127-1161，虽然在20世纪70年代就预料了HCV的存在，但HCV的发现很困难。很多年来HCV被称作非A非B肝炎病毒。在1989年，根据Choo Q-L等人，Science244，359-362(1989)，从受感染的实验室动物的血清中克隆了这种病毒的部分基因，并鉴定和证实了它的cDNA序列，由此该病毒被命名为“HCV”。的报道。
发明内容环孢菌素A被作为免疫抑制剂用于器官移植。M.Thail等，Nature372，363-365(1994)报道，环孢菌素A通过抑制亲环蛋白(cyclosporin)A和I型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的病毒颗粒形成蛋白之间的相互作用而具有抗HIV活性。另外，K.Inoue等在第6次丙型肝炎及相关病毒国际会议(2000年6月3-6日，Bethesda，MD.USA)上报道，环孢菌素A具有抗HCV活性。然而，至今尚无其它研究小组提出的支持这一发现的报道。
M.Berenguer等，J.Hepatol 32，673-684(2000)报道，作为免疫抑制剂使用的环孢菌素A在临床应用中引起移植病人的HCV繁殖。
因此，由于以上原因，需要一种在活性、血液中的转换、选择性和副作用等方面比例如环孢菌素A改进的抗丙型肝炎药物。
本发明中的环形肽目标化合物是一种可以用以下通式(I)表示的新化合物或其盐：
Figure A20088001339200051
其中
R1和R2独立地是氢，低级烷基，-O-(低级烷基)，-NH-(低级烷基)，-S-(低级烷基)，芳基或杂芳基；
R3是
(1)-OH或-SO2Ph；
(2)可以有一个或多个合适取代基的杂环基团；
(3)-NR8R9，其中R8和R9独立地是氢、低级烷基、杂环基团或酰基，它们均可有一个或多个合适的取代基；或者R8和R9与它们连接的氮原子一起代表含氮的杂环基团，它可以有一个或多个合适的取代基；
(4)-OC(O)-NR10R11，其中R10和R11独立地是氢、低级烷基、环(低级)烷基、芳基或杂环基团，它们均可以有一个或多个合适的取代基；或者，R10和R11与它们连接的氮原子一起代表含氮的杂环基团，它可以有一个或多个合适的取代基；
(5)-O-R12，其中R12是低级烷基或芳基，它们均可以有一个或多个合适的取代基；
(6)-S-R13，其中R13是低级烷基、酰基或杂环基团，它们均可以有一个或多个合适的取代基；
R4是氢或低级烷基；
R5是低级烷基；
R6是氢，低级烷基或低级烯基，它们均可以有一个或多个合适的取代基；
R7是氢或低级烷基；和
Figure A20088001339200061
代表单键或双键。
目标化合物(I)的优选的实施方案如下。
1)通式(I)的化合物或其盐，其中
R4是氢或甲基；
R5是甲基或乙基；和
R7是氢、甲基或乙基。
2)式1)化合物或其盐，其中
R4是氢；和
R7是氢。
3)式1)至2)的化合物或其盐，其中
R1是甲基；和
R2是氢。
4)式1)至3)的化合物或其盐，其中
Figure A20088001339200062
部分是双键。
5)式1)至4)的化合物或其盐，其中
R6是氢或是可以有一个或多个合适取代基的低级烷基。
目标化合物(I)的更优选的实施方案如下。
a)通式(I)的化合物或其盐，其中
R1是甲基；
R2是氢；
R4是氢；
R5是甲基或乙基；
R7是氢；和
Figure A20088001339200071
部分是双键。
b)式a)化合物或其盐，其中
R6是-CH2OH，-CH2OMe，-CH2OEt，-CH2OC(O)Me或-CH2Ph。
c)式b)化合物或其盐，其中R3是
(1)杂环基团，它可以有一个或多个合适的取代基；
(2)-NR8R9，其中R8和R9独立地是氢；或者是低级烷基或酰基，它们均可以有一个或多个合适的取代基；
或者R8和R9与它们连接的氮原子一起，代表含N的杂环基团，它可以有一个或多个合适的取代基；
(3)-OC(O)-NR10R11，其中R10和R11独立地是氢；或者是低级烷基、环(低级)烷基、芳基或杂环基团，它们均可以有一个或多个合适的取代基；
或者R10和R11与它们连接的氮原子一起，代表含N的杂环基团，它可以有一个或多个合适的取代基。
本发明中的化合物(I)或其盐可利用以下反应图解过程1-6中图示的方法制备。
本发明中的起始化合物或其盐可以利用例如以下反应图解过程A-H中图示的方法制备。
Figure A20088001339200081
Figure A20088001339200091
Figure A20088001339200111
Figure A20088001339200121
Figure A20088001339200141
Figure A20088001339200151
Figure A20088001339200161
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13与以上定义的相同，并且
L是一个离去基团；
R6 a与以上定义的R6相同，但氢除外；
R7 a与以上定义的R7相同，但氢除外；
P1是一个羟基保护基团；
P2是是一个氢基保护基团。
制备目标化合物和起始化合物的方法描述如下。
方法1
化合物(Ia)或其盐可以通过化合物(II)或其盐与化合物(III)或其盐反应制备。
该反应通常在常规溶剂中进行，例如四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或者对该反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或其混合物。
此反应(尤其是在化合物(II)和/或(III)是盐形式的情形)通常在无机或有机碱存在下进行。合适的无机碱可以是碱金属(例如，钠或钾)，碱金属氢氧化物(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)，碱金属碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠或碳酸氢钾)，碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠或碳酸钾)，碱土金属碳酸盐(例如，碳酸钙或碳酸镁)，碱金属氢化物(例如，氢化钠或氢化钾)等。合适的有机碱可以是三(低级)烷基胺(例如，三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)，溴化烷基镁(例如，溴化甲基镁或溴化乙基镁)，烷基锂(例如，甲基锂或丁基锂)，二异丙基氨基化锂，六甲基二硅杂叠氮化锂等。
对反应温度温有严格要求，该反应通常在冷却至温热的条件下进行。
方法2
化合物(Ic)或其盐可以通过化合物(Ib)或其盐进行还原反应来制备。
合适的还原方法是催化氢化。
在催化氢化中使用的合适催化剂是常用的催化剂，例如铂催化剂(例如铂板、海绵铂、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等)，钯催化剂(例如，海绵钯、钯黑、氧化钯、碳载钯、碳载氢氧化铂、胶体钯、硫酸钡载钯、碳酸钡载钯等)及类似物。
该氢化反应通常在常规溶剂中进行，例如水、醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，或对于该反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或其混合物。
对反应温度没有严格的要求，该反应通常在冷却至温热的条件下进行。
方法3
化合物(Id)或其盐可以通过化合物(IV)或其盐与化合物(V)或其盐进行还原性胺化反应来制备。
此反应通常在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠等的存在下进行。
此反应通常在常规溶剂中进行，例如水、醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，或对于该反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或其混合物。
对反应温度没有严格的要求，该反应通常在冷却至温热的条件下进行。
方法4
化合物(Ie)或其盐可以通过化合物(VI)或其盐与化合物(VII)或其盐反应制备。
L是离去基团。离去基团的实例包括卤素，任选被一个或多个卤素取代的烷磺酰基，芳磺酰基等。
此反应通常在常规溶剂中进行，例如水、醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，或对于该反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或其混合物。
对反应温度没有严格的要求，该反应通常在冷却至温热的条件下进行。
方法5
化合物(If)或其盐可以通过化合物(VIII)或其盐进行还原反应来制备。
此反应通常在常规溶剂中进行，例如水、醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，或对于该反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或其混合物。
对反应温度没有严格的要求，该反应通常在冷却至温热的条件下进行。
方法6
化合物(Ig)可通过化合物(IX)去保护来制备。
此反应按照常规方法，例如水解、还原等方法进行。
此反应通常在常规溶剂中进行，例如水、醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，或对于该反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或其混合物。
对反应温度没有严格的要求，该反应通常在冷却至温热的条件下进行。
方法7
此环化反应通过化合物(X)或其盐的酰胺化进行。
反应优选在缩合剂(包括碳化二亚胺(例如，N，N-二异丙基碳化二亚胺，N，N’-二环己基碳化二亚胺，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺等)，叠氮化二苯基次膦酸，二苯基次膦酰氯等)存在下进行。
此反应通常在添加剂，例如N-羟基苯并***(HOBt)，1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAt)、二(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯等存在下进行。
反应也可以在有机或无机碱存在下进行，例如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺等。
该反应通常在常规溶剂中进行，例如水、丙酮、醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺，或对该反应无不利影响的任何其它有机溶剂或其混合物。对反应温度没有限制，该反应通常在冷却至加热下进行。
方法A
目标化合物(II)或其盐可通过化合物(Ih)或其盐与化合物(XI)或其盐反应制备。
该反应通常在常规溶剂中进行，例如水、醇(如，甲醇、乙醇等)、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或对于反应无不利影响的任何其它有机溶剂。这些常规溶剂也可以与水混合使用。
反应也可以在无机或有机碱存在下进行，例如碱金属碳酸盐(如，碳酸钾等)，碱金属碳酸氢盐，三(低级)烷基胺，吡啶，N-(低级)烷基吗啉，N，N-二(低级)烷基乙胺(例如N，N-二异丙基乙胺等)，N，N-二(低级)烷基苄胺等。
对反应温度的要求并不严格，该反应通常在冷却至加热条件下进行。
方法B
化合物(IV)或其盐可以通过对式(Ii)化合物进行氧化制备。
此反应通常在常规溶剂中进行，例如四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或对于该反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或其混合物。
对反应温度的要求并不严格，该反应通常在冷却至温热的条件下进行。
方法C
化合物(VI)或其盐可以通过化合物(Ii)或其盐进行引入离去基团的反应来制备。
此反应通常在常规溶剂中进行，例如水、醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，或对于该反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或其混合物。
对反应温度没有严格的要求，该反应通常在冷却至温热的条件下进行。
方法D
化合物(VIII)或其盐可以通过化合物(VI)或其盐与化合物(XII)或其盐反应来制备。
此反应通常在常规溶剂中进行，例如水、醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，或对于该反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或其混合物。
对反应温度没有严格的要求，该反应通常在冷却至温热的条件下进行。
方法E
化合物(IXa)或其盐可以通过化合物(Ij)或其盐进行羟基的保护反应来制备。
此反应通常在常规溶剂中进行，例如四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，或对反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或其混合物。
对反应温度无严格要求，该反应通常在冷却至温热的条件下进行。
方法F
化合物(IXb)或其盐可以通过化合物(IXa)或其盐进行烷基化反应制备。
此反应通常在常规溶剂中进行，例如四氢呋喃、二氧六环、甲苯、***、二异丙基醚、环戊基甲基醚，或对于反应无不利影响的任何其它有机溶剂或其混合物。此方法中使用的碱是例如二异丙基氨基化锂，六甲基二硅杂叠氮化锂，六甲基二硅杂叠氮化钠、六甲基二硅氮叠氮化钾，氨基化钠，氨基化锂，2，2，4，4-四甲基哌啶锂盐，正丁基锂，N-甲基苯胺锂盐。
对反应温度无严格要求，反应通常在冷却至温热的条件下进行。
方法G
化合物(IXc)或其盐可以通过化合物(IXd)或其盐进行烷基化反应制备。
本反应可以在溶剂中进行，例如水、磷酸盐缓冲液、丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、二氯甲烷、二氯乙烯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、仲丁醇、戊醇、***、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜，或对于反应无不利影响的任何其它有机溶剂，优选在有强极性的溶剂中进行。在这些溶剂中，亲水性溶剂可以与水混合使用。
反应优选在碱存在下进行，例如，无机碱如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物(例如氢化钠等)，有机碱如三乙胺等。
对反应温度无严格要求，该反应通常在环境温度下，于温热或加热下进行。
此反应优选在碱金属卤化物(例如，碘化钠、碘化钾等)、碱金属硫氰酸盐(例如，硫氰酸钠，硫氰酸钾等)、偶氮二羧酸二(低级)烷基酯(例如，偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等)等存在下进行。
方法H
化合物(X)或其盐可以利用以下方法由化合物(Ik)或其盐制备。
a)重排反应
此反应是化合物(Ik)的重排。
反应通常在酸(例如三氟乙酸、硫酸、甲磺酸等)存在下进行。
此反应通常在常规溶剂下进行，例如水、丙酮、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺，或对于反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或其混合物。
对反应温度没有限制，反应通常在冷却至加热下进行。
因为被作用物的缘故，本发明的这一反应可以在温和条件下，例如用温和的酸(对甲苯磺酸)在温和的温度(环境温度至温热)下进行，得到选择性地进行重排反应的化合物。
b)氨基保护
此反应是氨基部分的保护反应，它通过重排反应完成。
该反应通常在常规溶剂中进行，例如水、醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺，或对于反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或其混合物。
对反应温度没有限制，该反应通常在冷却至加热下进行。
c)水解
水解反应优选在碱(包括无机碱和有机碱，例如碱金属(如，钠、钾等)、碱土金属(如，镁、钙等)、碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺(例如三甲胺等)、肼、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)或者酸(包括有机酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)、无机酸(例如，氢溴酸、硫酸、盐酸等)和Lewis酸(例如，三溴化硼、氯化铝、三氯化钛等))。
反应通常在常规溶剂中进行，例如，水、醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺，或对于反应无不利影响的任何其它有机溶剂，或其混合物。
也可以使用液体的碱或酸作为溶剂。
对反应温度没有限制，该反应通常在冷却至加热下进行。
d)与化合物(XV)反应
此反应是化合物(XIV)或其盐用化合物(XV)或其盐进行酰胺化，因此这一反应可以按照与前述方法7中的相同方式进行，要使用的试剂和反应条件(例如，溶剂、反应温度等)可参照方法7。
e)羟基的保护
此反应通常在常规溶剂中进行，例如水、乙腈、丙酮、醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺，或对于反应无不利作用的任何其它有机溶剂，或其混合物。
对反应温度没有限制，反应通常在冷却至加热下进行。
f)Edman降解法
此反应通常在常规溶剂中进行，例如水、乙腈、丙酮、醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺，或对于反应无不利作用的任何其它有机溶剂，或其混合物。
对反应温度没有限制，反应通常在冷却至加热下进行。
此反应进行2次。
此反应可以用与文献(例如，M.K.Eberle等，J.Org.Chem.59，7249-7258(1994))中所述的类似方式进行。
g)与(XIX)反应
此反应是化合物(XIX)或其盐与化合物(XVII)或其盐的酰胺化反应，因此该反应可以按照与上述d)中的相同方式进行，要使用的试剂和反应条件(例如，溶剂、反应温度等)可以参照d)。
h)去保护
此反应按照常规方法，例如水解、还原等方法进行。
更具体地说，目标化合物可以用本申请的实施例中所述方法或类似方法制备。
用上述方法1-6和A-H得到的化合物可以利用常规方法(例如粉碎、重结晶、柱色谱、高效液相色谱、再沉淀和去矿化离子交换树脂柱色谱法)分离和纯化。
目标化合物(I)的合适的盐是常规的可药用的无毒性盐，并且可以是与碱或酸的加成盐，例如，与无机碱形成的盐(例如碱金属盐，如钠盐、钾盐等，碱土金属盐，如钙盐、镁盐等，铵盐)，与有机碱的盐(例如有机胺盐，如，三乙胺盐、二异丙基乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等)，无机酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)，有机羧酸或磺酸加成盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)，与碱性或酸性氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的盐等等。
在本说明书的以上和随后的描述中，包括在本发明范围内的各种定义的合适实例和具体说明详解如下。
术语“低级”，除非另外说明，是指具有1-6，优选1-4个原子的基团。
“低级烷基”和“低级烷基”部分的合适实例可以包括有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基等。
“环(低级)烷基”的合适实例可以包括有3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
“低级烯基”的合适实例可以包括有2-6个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、1-或2-丙烯基、异丙烯基、1-或2-或3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、戊烯基、叔戊烯基、新戊烯基、己烯基、异己烯基等。
“环(低级)烯基”的合适实例可以包括有3-6个碳原子的环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基等。
“芳基”和“芳基”部分的合适实例可以包括可被低级烷基取代的苯基(例如苯基、三甲基苯基、甲苯基等)，萘基、蒽基、四氢萘基，茚基，四氢化茚基等。
“卤素”的合适实例是指氟、氯、溴和碘。
本文中使用的“杂环基”一词，是指杂芳基和杂环烷基这二者，换言之，“杂环基”的合适实例可以是含有至少一个杂原子(例如氮、氧或硫原子)的饱和或不饱和的、单环或多环基团，例如，它可以包括：
含1-4个氮原子的不饱和的3-8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、***基(例如，4H-1，2，3-***基，1H-1，2，3-***基，2H-1，2，3-***基等)、四唑基(例如，1H-四唑基、2-四唑基等)、氮杂
Figure A20088001339200251
基等；
含1-4个碳原子的饱和的3-8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如，氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2，5-亚甲基哌嗪基、六氢氮杂
Figure A20088001339200261
基等；
各1-4个碳原子的不饱和的稠合杂环基团，例如，吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并***基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢吲哚基、二氢吲唑基、二氢咪唑并吡嗪基等；
含1或2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基等)等；
含1或2个氧原子和1-3个氮原子的饱和的3-8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如，吗啉基、悉尼酮基等；
含1或2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基、二氢吡啶并噁嗪基等；
含1或2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如，噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基等)，二氢噻嗪基等；
含1或2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3-8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如噻唑烷基等；
含1或2个硫原子的不饱和的3-8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如，噻吩基、二氢二硫杂环己二烯基，二氢二硫酮基(dihydrodithionyl)等；
含1或2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻二唑基、二氢噻唑并吡啶基等；
含1个氧原子的不饱和的3-8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如，呋喃基；
含1或2个氧原子的饱和的3-8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如，环氧乙烷基、1，3-二氧戊环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等；
含1个氧原子和1或2个硫原子的不饱和的3-8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如，二氢氧杂硫杂环己二烯基等；
含1或2个硫原子的不饱和的稠合杂环基团，例如苯并噻吩基、苯并二硫杂环己二烯基等；
含1个氧原子和1或2个硫原子的不饱和的稠合杂环基团，例如，苯并氧杂硫杂环己二烯基等；
含1-3个氮原子的饱和的稠合杂单环基团，例如，四氢吡啶并吡咯烷基等；
以及类似基团。
合适的“杂芳基”可以指其中杂环基团具有芳族环***的上述杂芳基。
合适的“含N杂环基团”可以指其中的杂环基团在其环原子中含有至少一个氮原子的上述含N杂环基团，例如吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，噻唑基，噁唑基等。
“合适的取代基”的合适实例可以包括羟基、低级烷基、-(低级烷基)-O-(低级烷基)、-S(＝O2)-(低级烷基)、-C(＝O)NH2、环(低级)烷基、-O-(低级烷基)、卤素、氨基、芳基、杂环基、芳基(低级)烷基、酰基等，它们也可以有一个或多个合适的取代基。
“酰基”的合适实例可以包括低级烷酰基，低基烯酰基，环(低级)烯基羰基，芳酰基，杂环羰基，杂环(低级)烷酰基，杂环(低级)烯酰基，低级烷基亚磺酰基，低级烯基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂环亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级烯基磺酰基，芳磺酰基，杂环磺酰基，羧基，被保护的羧基等。
上述“低级烷酰基”的合适实例可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基等。
合适的上述“低级烯酰基”可以是丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、肉桂酰基(cynnamoyl)等。
合适的上述“芳酰基”可以是苯甲酰基、甲苯酰基、萘甲酰基等。
上述“被保护的羧基”的合适实例是：
1)酯化的羧基，其中合适的酯化羧基可以包括-O-(低级烷基)-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)，芳基-O-(低级烷基)-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙氧基羰基、2-苯基丙氧基羰基、4-苯基丁氧基羰基、4-苯基戊氧基羰基、1，3-二苯基己氧基羰基等)，及类似基团；
2)酰胺化的羧基，其中合适的酰胺化羰基可以包括氨基甲酰基，N-(低级)烷基氨基甲酰基(例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等)，N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基(例如，N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N-甲基-N-乙基氨基甲酰基，N，N-二丙基氨基甲酰基，N，N-二(叔丁基)氨基甲酰基，N-戊基-N-己基氨基甲酰基等)，N-低级烷基-N-芳基(低级)烷基氨基甲酰基(例如，N-甲基-N-苄基氨基甲酰基等)，及类似基团。
上述杂环羰基、杂环(低级)烷酰基、杂环(低级)烯酰基、杂环亚磺酰基和杂环磺酰基中的“杂环”部分，可以包括被如上所述的杂环基团取代的羰基，例如，吗啉基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、咪唑基羰基、吡唑基羰基、吡咯烷基羰基、吡嗪基羰基、烟酰基、异烟酰基、呋喃甲酰基，噻吩甲酰基等。
V.Lohmann等，Science 285，110-113(1999)报道，他们制备了其中引入次基因组HCV RNA分子的人肝脏肿瘤细胞系(Huh-7)，并发现次基因组HCV RNA在这些细胞中被高速复制。据认为，该次基因组HCVRNA在这些细胞系内的复制机制与全长HCV RNA基因组在受HCV感染的肝细胞内的复制极其相似。因此，评价本发明的化合物(I)抑制RNA复制的活性的方法是以使用其中引入次基因组HCV RNA的Huh-7细胞的细胞分析法为基础。
为了表明本发明的化合物(I)或其盐的可用性，本申请中一种典型化合物的药理试验实施例列出如下。
试验实施例
HCV复制子报道基因试验
荧光酶是Yokota等报道(EMBO J 4：602-608(2003))的复制子***中被编码的一种报道基因产物，通过定量测定荧光酶的活性，评价试验化合物对于HCV复制子的复制的抑制活性。该酶试验法按照Steady-Glo(商标)荧光酶试验***(Promega)的技术规范进行。复制子试验利用Lohmann等，Science 285：110(1999)报道的改良方法进行。下面叙述详情。
1)向细胞中加入试剂
将在含5％胎牛血清的D-MEM培养基中的6×103HCV复制子细胞接种在96孔微滴板(Corning Inc.)中的每个孔中。在细胞于37℃和5％CO2下培养16小时后，加入试验化合物。
2)荧光酶试验步骤
在又培养2天后，去掉培养基，向各孔中加入25μL Glo裂解缓冲液，培养5分钟。让裂解发生，向每孔中加入25μL的Steady-Glo(商标)试验。培养5分钟后，用发光计Mithras LB940(BERTHOLDTECHNOLOGIES GmbH&Co.KG)按照制造商的说明测定发光。
试验结果
利用在化合物各浓度下处理的复制子细胞中的荧光酶活性，计算各个化合物的EC50值，该值代表酶活性为对照物(无药物组，只含DMSO)的50％时的化合物浓度。
  试验化合物下列编号的实施例的目标化合物   HCV复制子复制抑制活性：EC50(μg/ml)
  1   0.15
  8   0.16
  10   0.18
  36   0.09
  39   0.12
  84   0.053
  102   0.053
  124   0.056
  125   0.06
  130   0.031
  145   0.022
  151   0.035
  176   0.032
  183   0.08
  186   0.03
  191   0.023
  203   0.026
  221   0.039
  228   0.046
  232   0.074
  235   0.039
  249   0.07
  264   0.11
从上述试验实施例的结果可以看出，本发明的化合物(1)或其盐具有抗丙型肝炎病毒活性。
一些本发明化合物还在人血清(不是胎牛血清)中显示出抑制HCV复制子复制的活性。
此外，一些本发明化合物显示出更可取的药动力学型式。
含有化合物(1)或其盐作为活性成分的本发明的抗HCV药物，可以以药物制剂的形式使用，例如，以与适合以下途径给药的有机或无机载体或赋形剂混合的固体、半固体或液体形式使用：口服；舌下；颊含；经鼻；呼吸；肠道外(皮内，器官内，皮下，皮内，肌内，关节内，中央静脉，肝静脉，外周静脉，淋巴，心血管，动脉，眼，包括眼周注射和眼周静脉内滴注)；眼球内静脉内滴注，眼状体或眼状体层；耳，包括耳道，***状室，外和内耳道，鼓膜，鼓室，内耳，包括耳蜗螺旋神经节、迷路等；肠；直肠；***；输尿管；和膀胱给药。关于子宫内疾病和围产期适应性疾患，优选肠道外给药，因为给药是在母亲血管内，或在空位处进行，例如母亲的器官，包括子宫、子宫颈和***；胎儿胚胎，胎儿，新生儿和接合组织；以及羊膜、脐带、脐动脉和静脉；胎盘等。这些途径的采用随各个患者的条件而变。
化合物(I)或其盐可以作为治疗药物独立给药，也可能希望作为处方药物的一部分使用。符合本发明的“抗HCV药物”可以以药物制剂的形式，例如以固体、半固体或液体形式，与至少一种或几种合适的有机或无机载体或赋形剂，或与其它的药物治疗剂，混合使用。活性成分可以与通常的药理学可接受的无毒性载体混合，制成固体形式，例如颗粒剂、片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂或栓剂；乳膏剂；油膏剂；气雾剂；用于吹入的粉剂；液体的形式，例如用于注射、口服摄入、滴眼的溶液剂、乳剂或者混悬剂；以及适合使用的任何其它形式。如果需要，在上述制剂中可以包含辅助物质，例如稳定剂、增稠剂、润湿剂、硬化剂和着色剂；香料或缓冲剂；或通常使用的任何其它添加剂。
药物组合物中包含的化合物(I)或其可药用盐的数量足以对疾病过程或症状产生所期望的抗丙型肝炎作用。
IFN和/或利巴韦林与化合物(I)或其盐联合使用能有效地对抗丙型肝炎。
为了对人施用该组合物，优选通过静脉内、肌内、经肺、口服、滴眼或吹入给药施用。化合物(I)的治疗有效剂量因要治疗的个别患者而异，并随其年龄和状况而变，但通常在用于治疗或预防丙型肝炎时，在静脉内给药的情形，日剂量为每kg人体重为0.001-400mg化合物(I)，在肌内给药的情形，日剂量为每kg人体重为0.1-20mg化合物(I)，在口服给药的情形，日剂量为0.5-50mg化合物(I)。然而，为获得治疗效果，剂量值可能需要超过该剂量极限。
对于本发明的单个的单位剂量，组合物中包含的脂肽化合物(I)的数量为0.1-400mg，优选为1-200mg，更优选为5-100mg，特别是5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95和100mg。
本发明可以包括一种制品，其中包含包装材料和装在所述包装材料内的以上确认的化合物(I)，其中该化合物(I)对于预防或治疗丙型肝炎是治疗上有效的，而包装材料则包括一个标签或一份书面材料，指示该化合物(I)能够或者应当被用来预防或治疗丙型肝炎。
本发明可以包括一种商业包装，其中包含含有以上确认的化合物(I)的药物组合物和附带的一份书面材料，该书面材料说明化合物(I)可以或者应当被用来预防或者治疗丙型肝炎。
应当指出，化合物(I)或其盐由于不对称的碳原子和双键，可以包括一种或多种立体异构体，例如旋光异构体和几何异构体，所有这些异构体及其混合物都被包括在本发明的范围内。
化合物(I)或其盐可以包括溶剂化的化合物(例如水合物、乙醇化物等)。
化合物(I)或其盐可以包括晶体形式和非晶体形式。
化合物(I)或其盐可以包括前药形式。
本文中引用的专利说明书和出版物都以参考引用的形式并入本说明书中。
给出以下制备例和实施例用来示例说明本发明。但是，本发明不受这些制备例和实施例的限制。
在以下实施例1至265中使用的起始化合物和得到的目标化合物如下所述给出。
在本说明书(包括表格)的以上和随后的描述中，制备例、实施例和公式中使用的缩写、符号和术语具有以下含义。
CH2Cl2                二氯甲烷
CHCl3                 氯仿
Boc2O                 二碳酸二叔丁酯
DIPEA                 N，N-二异丙基乙胺
DMAP                  N，N-二甲基氨基吡啶
DMF                   N，N-二甲基甲酰胺
DMSO                  二甲基亚砜
Et2O                  ***
EtI                   乙基碘
EtOAc                 乙酸乙酯
EtOH                  乙醇
Ex                    实施例号
H2O                   水
HCl                   盐酸
HOAt                  1-羟基-7-氮杂苯并***
KH2PO4                磷酸二氢钾
MeCN                  乙腈
MeI                   甲基碘
MeOH                  甲醇
MgSO4                 无水硫酸镁
NaH                   氢化钠
NaHCO3                碳酸氢钠
NaOH                  氢氧化钠
PPh3                  三苯膦
Pd/C                  碳载钯
Prep            制备例编号
TEA             三乙胺
THF             四氢呋喃
WSC             1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
Ac              乙酰基
Bn              苄基
Boc             叔丁氧羰基
nBu             正丁基
iBu             异丁基
tBu             叔丁基
Cy.             环
Et              乙基
Fmoc            9H-芴-9-基甲氧羰基
Hex             己基
Hexe            己烯基
Imi             咪唑基
Me              甲基
Mor             吗啉基
Pente           戊烯基
Ph              苯基
Pip             哌啶基
Pipa            哌嗪基
iPr             异丙基
nPr             丙基
Py              吡啶基
Pyr             吡唑基
aq.             含水的
sat.            饱和的
Prep.           制备例编号
MS              质谱数据
制备例1
化合物(A)或其盐可以按照国际出版物WO 2006/054801中所述方法由化合物(B)或其盐制备(化合物(A)或其盐与酶接触，该酶可以通过属于伦茨氏菌属(Lentzea sp.收藏号FERM BP-10079)的微生物的产酶株系发酵得到)，化合物(B)或其盐可以按照例如日本专利特许公开申请Hei 5-271267中所述方法由真菌(纸板葡萄穗霉No.19392：收藏号FERM BP-10079)发酵制备。两种微生物均被保藏在InternutionalPatent Organism Depositary(IPOD)National Institute of AdvancedIndustrial Science and Technology[日本IPOD，国立先进工业科学和技术研究所]，AIST Tsukuba Central 6，1-1，Higashi 1-Chome，Tsukuba-shi，IBARAKT，305-8566，JAPAN。
Figure A20088001339200341
制备例2
向化合物(A)(500mg)在CH2Cl2(25ml)中的溶液加入氯甲酸4-硝基苯酯(98mg)和N-甲基吗啉(89μl)。将混合物搅拌过夜后，以1小时的间隔再加入3份氯甲酸4-硝基苯酯(98mg)和N-甲基吗啉(89μl)。在起始化合物耗尽后，将该混合物用EtOAc稀释，用1N盐酸和NaHCO3水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(正己烷∶EtOAc＝1∶4，然后CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)，得到30mg次目标化合物(制备例2-B)和438mg主目标化合物(制备例2-A)。
次化合物MS：1564.51
主化合物MS：1399.25
制备例3
向(3R，5R)-1-苄基-3，5-二甲基哌嗪(810mg)在CH2Cl2(20ml)和1N NaOH(8ml)中的溶液加入Boc2O(865mg)，将混合物在室温下搅拌3小时。分离出有机相，用MgSO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(正己烷∶EtOAc＝9∶1)，得到(2R，6R)-4-苄基-2，6-二甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(930mg)。
NMR：1.29(6H，d，J＝6.4Hz)，1.46(9H，s)，2.10-2.60(4H，m)，3.30-4.10(4H，m)，7.10-7.40(5H，m).
MS：305.4
制备例4
将制备例3的目标化合物(930mg)在MeOH中的溶液于10％的Pd/C(含水50％；180mg)上氢化2小时。将混合物过滤，滤液浓缩。向残留物在CH2Cl2(10ml)和MeOH(2ml)中的溶液依次加入37％甲醛水溶液(0.2ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.94g)，室温下搅拌该混合物1小时。用NaHCO3水溶液猝灭反应，用CH2Cl2萃取2次。合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(正己烷∶EtOAc＝8∶1至0∶100)，得到(2R，6R)-2，4，6-三甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(460mg)。
NMR：1.32(6H，d，J＝6.5Hz)，1.49(9H，s)，2.10-2.60(7H，m)，3.89(2H，m).
MS：229.3
制备例5
向制备例4的目标化合物(440mg)在EtOAc(5ml)中的溶液逐滴加入4N的HCl/EtOAc溶液(5ml)，将混合物在室温下搅拌过夜。收集形成的粉末，用CH2Cl2洗，真空干燥，得到(3R，5R)-1，3，5-三甲基哌嗪二盐酸盐(375mg)。
NMR(DMSO-d6)：1.00-1.70(6H，m)，2.77(3H，s)，2.80-4.20(6H，m)，9.83(1H，brs)，10.20(1H，brs).
MS(free)：129.4
制备例6
在冰冷却下，向2，6-顺-二甲基哌嗪(3g)在CH2Cl2(15ml)中的溶液加入TEA(3.7ml)和Boc2O(5.73g)，将混合物在该温度下搅拌2小时。然后用水处理，用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2∶丙酮＝1∶1至2∶3)，得到顺-3，5-二甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(5.47g)。
NMR：1.06(6H，d，J＝6.2Hz)，1.46(9H，s)，2.20-4.30(6H，m).
制备例7
向制备例6的目标化合物(5.43g)在CH2Cl2(55ml)中的溶液依次加入苯甲醛(3.09ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(16.11g)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后用饱和NaHCO3水溶液处理，用CH2Cl2萃取2次。合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(正己烷∶EtOAc＝19∶1至4∶1)，得到顺-4-苄基-3，5-二甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(7.30g)。
NMR：1.08(6H，d，J＝4.5Hz)，1.44(9H，s)，2.30-3.00(4H，m)，3.70-4.10(4H，m)，7.10-7.60(5H，m).
MS：305.4
制备例8
向制备例7的目标化合物(7.25g)在EtOAc(25ml)中的溶液逐滴加入4N的HCl/EtOAc溶液(25ml)，将混合物在室温下搅拌过夜。将其浓缩，与MeOH共蒸发，并用丙酮湿磨。收集形成的粉末，用丙酮洗，真空干燥，得到顺-1-苄基-2，6-二甲基哌嗪二盐酸盐(4.48g)。
NMR(DMSO-d6)：1.20-4.80(14H，m)，7.30-7.80(5H，m).
MS(free)：205.3
制备例9
向制备例8的目标化合物(1.89g)在CH2Cl2(20ml)和MeOH(5ml)组成的混合溶剂中的溶液，依次加入DIPEA(4.75ml)、35％甲醛水溶液(0.6ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.34g)，将混合物在室温下搅拌2小时。用NaHCO3饱和水溶液将该混合物碱化，用CH2Cl2萃取4次。合并的萃取液用MgSO4干燥，浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2∶MeOH＝97.5∶2.5)，得到顺-1-苄基-2，4，6-三甲基哌嗪(0.98g)。
NMR：1.04(6H，d，J＝6.0Hz)，1.80-2.90(9H，m)，3.83(2H，s)，7.10-7.50(5H，m).
MS：219.4
制备例10
将制备例9的目标化合物(940mg)的MeOH溶液在10％Pd/C(50％水分)上氢化2小时。将混合物过滤和浓缩。残留物溶在CH2Cl2中，用4N HCl/EtOAc溶液(4ml)处理并浓缩，得到顺-1，3，5-三甲基哌嗪二盐酸盐(870mg)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(6H，d，J＝6.5Hz)，2.79(3H，s)，2.80-4.40(6H，m).
MS(free)：129.4
制备例11
在冰冷却下向4-硝基吡唑(2.0g)在DMF中的溶液加入NaH(60％油分散体)。在同一温度下搅拌10分钟后，加入2-溴乙基甲基醚(2.00ml)和NaI(2.92g)。然后将混合物在室温下搅拌3小时，用磷酸盐缓冲液(pH＝7)猝灭反应，用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗，用MgSO4干燥，减压蒸发。残留物用柱色谱法在硅胶上纯化，得到1-(2-甲氧乙基)-4-硝基-1H-吡唑(2.15g)。
NMR：3.36(3H，s)，3.75(3H，t，J＝2.5Hz)，4.32(3H，t，J＝2.5Hz)，8.07(1H，s)，8.23(1H，s).
制备例12
按照与制备例11相似的方式制备4-[2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙基]吗啉。
NMR：2.40-2.55(4H，m)，2.82(2H，t，J＝6.0Hz)，3.60-3.80(4H，m)，4.26(2H，t，J＝6.0Hz)，8.06(1H，s)，8.27(1H，s).
制备例13
将制备例11的目标化合物(2.14g)在MeOH和THF中的溶液在3气压氢气和50℃下于20％Pd/C(50％水份，1.1g)上氢化1.5小时。将该混合物过滤，向滤液中加入Boc2O(2.87g)，室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物在硅胶上色谱分离，得到[1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(2.97g)。
NMR：1.50(9H，s)，3.33(3H，s)，3.72(2H，t，J＝5.3Hz)，4.22(2H，t，J＝5.3Hz)，6.10-6.40(1H，br)，7.35(1H，s)，7.69(1H，br-s).
制备例14
{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯按照与制备例13相似的方式制备。
NMR：1.50(9H，s)，2.40-2.55(4H，m)，2.81(2H，t，J＝6.8Hz)，3.65-3.75(4H，m)，4.19(2H，t，J＝6.8Hz)，6.25(1H，br-s)，7.32(1H，s)，7.69(1H，br-s).
制备例15
在冰冷却下，向制备例13的目标化合物(1.33g)在DMF中的溶液加入NaH(60％油分散体，223mg)。在同一温度下搅拌10分钟后，逐滴加入MeI(0.45ml)。然后在室温下搅拌该混合物3小时，用磷酸盐缓冲液(pH＝7)猝灭反应，用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗，用MgSO4干燥，减压蒸发。残留物在硅胶上用柱色谱法纯化，得到[1-(2-甲氧乙基)-1H-吡唑-4-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.98g)。
NMR：1.52(9H，s)，3.21(3H，s)，3.34(3H，s)，3.73(2H，t，J＝5.4Hz)，4.23(2H，t，J＝5.4Hz)，7.44(1H，br-s).7.50-8.00(1H，br).
制备例16
甲基{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯按照与制备例15相似的方式制备。
NMR：1.52(9H，s)，2.45-2.55(4H，m)，2.82(2H，t，J＝6.8Hz)，3.21(3H，s)，3.65-3.75(4H，m)，4.20(2H，t，J＝6.8Hz)，7.41(1H，s)，7.45-7.95(1H，br).
制备例17
向制备例15的目标化合物(1.18g)在MeOH中的溶液逐滴加入4N的HCl/二氧六环溶液，将该混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物用Et2O湿磨。收集固体，用Et2O洗，真空干燥，得到1-(2-甲氧乙基)-N-甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐。
NMR(DMSO-d6)：2.83(3H，s)，3.22(3H，s)，3.67(2H，t，J＝5.2Hz)，4.28(2H，t，J＝5.2Hz)，5.80-6.30(3H，br)，7.69(1H，s)，8.08(1H，s).
制备例18
N-甲基-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-胺三盐酸盐按照与制备例17相似的方式制备。
NMR：2.84(3H，s)，2.95-3.50(8H，m)，3.57(2H，t，J＝6.8Hz)，4.68(2H，t，J＝6.8Hz)，7.80(1H，s)，8.24(1H，s)，11.0-12.0(4H，br).
制备例19
乙基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯按照与制备例15相似的方式制备。
NMR：1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50(9H，s)，3.62(2H，q，J＝7.1Hz)，3.86(3H，s)，7.37(1H，s).7.37-7.90(1H，br).
制备例20
N-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐按照与制备例17相似的方式制备。
NMR(DMSO-d6)：1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，3.20(2H，q，J＝7.2Hz)，3.86(3H，s)，7.65(1H，s)，8.06(1H，s)，8.30-9.00(2H，br).
制备例21
向化合物(A)(3.0g)和DIPEA(3ml)在CH2Cl2中的溶液加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.6g)，将混合物在室温下搅拌2天。将其用EtOAc稀释，用水洗3次，用盐水洗，用MgSO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2∶丙酮＝1∶1)，得到3.28g目标化合物。MS：1348.88
制备例22
向制备例21的目标化合物(3.27g)在吡啶(31ml)中的溶液加入乙酸酐(22.9ml)和DMAP(148mg)，将混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，用EtOAc萃取。有机相用水萃取2次并浓缩。将残留物溶于MeOH(40ml)，用1N HCl(15ml)处理。搅拌4小时后，将混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取2次。合并的萃取液用MgSO4干燥后浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2∶丙酮＝1∶1)，得到2.91g目标化合物。
MS：1318.62
制备例23
向制备例22的目标化合物(720mg)和乙酸铑二聚体(241mg)在CH2Cl2(14ml)中的溶液逐滴加入重氮基乙酸乙酯(287μl)。以2小时的间隔再加入2份乙酸铑二聚体(120mg)和重氮乙酸乙酯(145μl)。在起始物耗尽后，将混合物过滤，将滤液浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2∶丙酮＝1∶1)，得到601mg目标化合物。
MS：1404.54
制备例24
向制备例23的目标化合物(76mg)在MeOH(8ml)中的溶液加入1N NaOH水溶液(4ml)，将该混合物在50℃搅拌2小时，然后用1N HCl酸化，用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2∶MeOH＝9∶1)，得到39mg目标化合物。
MS：1292.73
制备例25
向制备例24的目标化合物(230mg)和TEA(50μl)在THF(10ml)中的溶液加入氯甲酸异丁酯(35μl)，将混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤后，向滤液中分批加入硼氢化钠(20mg)。搅拌1小时后，用1NHCl将混合物酸化，用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩。残留物经ODS柱纯化，得到85mg目标化合物。
MS：1278.53
制备例26
目标化合物按照与制备例2相似的方式制备。
MS：1443.15
制备例27
向制备例25的目标化合物(82mg)在吡啶(3ml)中的溶液加入4-甲基苯磺酰氯(60mg)，将该混合物在室温下搅拌过夜。用水猝灭反应，用EtOAc萃取。有机相用1N HCl洗2次，NaHCO3水溶液洗2次，用MgSO4干燥，浓缩，得到83mg粗制的目标产物，将其用于下一步骤，不作进一步纯化。
MS：1432.07
制备例28
向化合物(A)(1.0g)、N，N，N，N-四丁基氯化铵(45mg)和2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氮氧自由基(TEMPO；25mg)在CH2Cl2(10ml)和NaHCO3(0.5M)与碳酸钾(0.05M)混合水溶液(10ml)中的双相溶液，分批加入N-氯化丁二酰亚胺(162mg)。室温下搅拌该混合物过夜后，以2小时的间隔，再加入2份N，N，N，N-四丁基氯化铵(18mg)、TEMPO(25mg)和N-氯化丁二酰亚胺(160mg)。在起始化合物耗尽后，用CH2Cl2萃取该混合物2次，合并的萃取液用MgSO4干燥并且浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2∶丙酮＝4∶1至2∶3)，得到86mg目标化合物。
MS：1232.31
制备例29
目标化合物按照与实施例43相似的方式制备。
MS：1247.25
制备例30
向化合物(A)(1.23g)在吡啶(8ml)中的溶液加入对甲苯磺酰氯(760mg)。室温下搅拌反应混合物4小时后，将混合物用EtOAc和冰水稀释。用6N HCl处理该溶液，分离有机相。用EtOAc萃取后，合并的有机相用水和盐水洗。将溶液用MgSO4干燥，减压浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(丙酮∶正己烷＝1∶9至1∶1)，得到1.09g目标化合物。
ESI(M+H2O)+：1405.50
制备例31
将制备例30的目标化合物(2.93g)在DMF(30ml)中的混合物用咪唑(718mg)和2.0M的叔丁基二甲基氯硅烷甲苯溶液(4.22ml)在室温下处理4小时。将反应混合物用EtOAc和己烷的1∶1溶剂混合物稀释，用水和盐水洗。萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(丙酮∶正己烷＝1∶9至3∶7)，得到996mg目标次产物(制备例31-B)和1.87g主目标产物(制备例31-A)。
次化合物
MS：1366.55。
主化合物
ESI(M+H2O)+：1519.60。
制备例32
将制备例31的次目标化合物(100mg)在DMF(1.4ml)中的混合物用苯硫酚(11μl)和碳酸钾(20mg)在室温下处理12小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗。将萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(丙酮∶正己烷＝1∶9至3∶7)，得到93.8mg目标化合物。
MS：1440.63
制备例33
在0℃下用间氯过苯甲酸(52mg)处理制备例32的目标化合物(144mg)在CH2Cl2(2ml)中的混合物1小时。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和的亚硫酸钠水溶液、NaHCO3、水和盐水洗。将萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(丙酮∶正己烷＝1∶9至4∶6)，得到64.1mg目标化合物。
MS：1472.48
制备例34
实施例49的目标化合物(468mg)在EtOH(9ml)中的混合物在室温下用2.6M乙醇钠/EtOH(29μl)处理30分钟。经用乙酸(30μl)处理后，将混合物浓缩，残留物在硅胶上色谱分离(丙酮∶正己烷＝1∶9至45∶55)，得到354mg目标化合物。
MS：1250.22
制备例35
制备例31的次目标化合物(225mg)在DMF(4.5ml)中的混合物在室温下用2，4-二氟苯酚(43μl)和NaH(12mg)处理12小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗。萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(丙酮∶正己烷＝1∶9至40∶60)，得到129mg目标化合物。
MS：1460.66
制备例36
制备例30的目标化合物(2.778g)在DMF(20ml)中的混合物用叠氮化四丁铵(1.71g)在60℃处理1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗。将萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(丙酮∶正己烷＝1∶9至1∶1)，得到2.249g目标化合物。
MS：1259.47
制备例37
在0℃下，向制备例36的目标化合物(2.08g)和2，6-二甲基吡啶(893μl)在CH2Cl2(30ml)中的混合物加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(1.17ml)。室温下搅拌30分钟后，将反应混合物用EtOAc和己烷稀释，用水和盐水洗。将萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(丙酮∶正己烷＝1∶9至3∶7)，得到1.39g目标化合物。
MS：1373.64
制备例38
将制备例37的目标化合物(120mg)在甲苯(1.2ml)中的混合物于100℃用苯甲醛(18μl)和pph3(34mg)处理1.5小时。将反应混合物倒入0℃的硼氢化钠(18mg)乙醇(1.2ml)溶液中。室温下搅拌30分钟后，该混合物用乙酸(100μl)处理并浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(MeOH∶CH2Cl2(0.2％TEA)＝2∶98至10∶90)，得到57mg目标化合物。
MS：1437.74
制备例39
将制备例36的目标化合物(1.26g)在甲苯(5ml)和乙醇(5ml)中的混合物于90℃用pph3(390mg)处理2小时。将该混合物浓缩，残留物在硅胶上色谱分离(MeOH∶CH2Cl2(0.2％TEA)＝2∶98至10∶90)，得到目标化合物。
MS：1235.86。
制备例40
将制备例36的目标化合物(0.93g)在MeOH(10ml)中的溶液于氢气氛下在10％Pd/C(50％水分；0.78g)上氢化2小时。将该混合物过滤，蒸发溶剂，残留物在硅胶上色谱分离(MeOH∶CH2Cl2(0.2％TEA)＝2∶98至8∶92)，得到目标化合物。
MS：1235.86。
制备例41
向制备例30的目标化合物(800mg)在丙酮(40ml)中的溶液加入NaI(432mg)，在60℃下搅拌该混合物6小时。冷却至室温后，用水猝灭反应，用EtOAc萃取。有机相用5％NaHCO3水溶液洗2次，用MgSO4干燥，浓缩，得到750mg目标粗产物，将其用于下一步骤，不作进一步纯化。
MS：1344.46
制备例42
向4-{[(三氟甲基)磺酰]氧}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(610mg)在1，2-二甲氧基乙烷(15ml)中的溶液加入3-噻吩基硼酸(353mg)、四(三苯膦)合钯(106mg)和2M碳酸铯水溶液(2.7ml)，将该混合物在氮气氛下回流2小时。减压除去溶剂后，残留物用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩。得到的残留物用硅胶柱法纯化(正己烷∶EtOAc＝80∶20)，得到4-(3-噻吩基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(350mg)，为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.42(9H，s)，2.43(2H，br-s)，3.51(2H，t，J＝5.6Hz)，3.97(2H，br-s)，6.17(1H，br-s)，7.34(1H，dd，J＝5.2，1.4Hz)，7.41(1H，br-s)，7.51(1H，dd，J＝5.2，3.0Hz).
制备例43
向4-(3-噻吩基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(170mg)在EtOAc(1.7ml)和水(0.085ml)中的溶液加入4N HCl/EtOAc溶液(1.7ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，得到4-(3-噻吩基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(120mg)，为深灰色粉末。得到的该粗产物用于下一反应，不作进一步纯化。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：2.66(2H，br-s)，3.27(2H，br-s)，3.71(2H，br-s)，6.20(1H，br-s)，7.39(1H，dd，J＝5.0，1.4Hz)，7.54(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝5.0，2.8Hz)，9.12(1H，br-s).
制备例44
在冰浴冷却下，向1-甲基-1H-咪唑(2g)在THF(15ml)中的溶液慢慢加入1.59M正丁基锂在正己烷(18.4ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌3小时。向此反应混合物中加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.8g)在THF(15ml)中的溶液，将混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc萃取，用盐水洗，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱纯化(CHCl3∶MeOH＝95∶5至90∶10)，得到4-羟基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.02g)，为浅黄色粉末。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.40(9H，s)，1.79(2H，d，J＝13.6Hz)，1.88-1.98(2H，m)，3.23(2H，br-s)，3.63-3.66(2H，m)，3.77(3H，s)，5.40(1H，s)，6.71(1H，d，J＝1.1Hz)，7.02(1H，d，J＝1.1Hz).
制备例45
在冰浴冷却下，向4-羟基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg)在DMF(3ml)中的溶液加入NaH(60％矿物油分散体，77mg)和MeI(120μl)，室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱法纯化(正己烷∶EtOAc＝50∶50至100％EtOAc)，得到4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(182mg)，为无色油状物。
NMR：1.46(9H，s)，2.11(4H，br-d)，3.02(3H，s)，3.22-3.29(2H，m)，3.82(3H，s)，3.79-3.89(2H，m)，6.86(1H，d，J＝1.2Hz)，6.95(1H，d，J＝1.2Hz).
制备例46
向4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(182mg)在EtOAc(0.7ml)和水(0.09ml)中的溶液加入4N HCl/EtOAc溶液(0.7ml)，室温下搅拌该混合物2小时。减压除去溶剂，得到4-甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶二盐酸盐(122mg)，为无色粉末。得到的粗产物用于下一步骤，不作进一步的纯化。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.46(9H，s)，2.39-2.45(4H，m)，2.98-3.10(2H，m)，3.07(3H，s)，3.26(2H，d，J＝13Hz)，7.01(1H，d，J＝2.0Hz)，7.83(1H，d，J＝2.0Hz)，9.35(1H，br s)，9.53(1H，br-s).
制备例47
在冰浴冷却下，向4-羟基-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg)在CH2Cl2(8ml)中的溶液加入甲磺酰氯(0.44ml)和TEA(1.6ml)，将混合物在室温下搅拌4小时。用NaHCO3水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残余物用硅胶柱纯化(CHCl3∶MeOH＝95∶5至90∶10)，得到4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(398mg)，为无色油状物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.36-1.45(2H，m)，1.42(9H，s)，3.50(2H，d，J＝5.6Hz)，3.67(3H，s)，3.98-4.04(2H，m)，6.05(1H，br-s)，6.85(1H，d，J＝1.0Hz)，7.10(1H，d，J＝1.0Hz).
制备例48
向4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(398mg)在MeOH(4.0ml)中的溶液加入5％Pd/C(湿；40mg)，将混合物在室温和氢气氛(1atm)下搅拌7小时。经硅藻土除去Pd/C，将滤液减压浓缩。得到的残留物用硅胶柱纯化(正己烷∶EtOAc＝80∶20至100％EtOAc)，得到4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(132mg)，为无色的油。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.41(9H，s)，1.53(2H，m)，1.75(2H，dd，J＝13.4，2.8Hz)，2.86-2.97(3H，m)，3.58(3H，s)，3.98(2H，d，J＝13.3Hz)，6.72(1H，d，J＝1.2Hz)，6.97(1H，d，J＝1.2Hz).
制备例49
向4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(132mg)在EtOAc(1.3ml)中的溶液加入4N HCl/EtOAc溶液(1.3ml)，将混合物在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，得到4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶二盐酸盐(108mg)，为无色粉末。得到的该粗产物用于下一反应，不作进一步纯化。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：2.07-2.11(4H，m)，2.96-3.09(2H，m)，3.37(2H，d，J＝12.7Hz)，3.52-3.62(1H，m)，3.85(3H，s)，7.58(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，9.31(1H，br-s)，9.58(1H，br-s)，14.82(1H，br-s).
制备例50
将氮杂环丁烷-3-羧酸(2.0g)溶于THF(20ml)和水(10ml)的混合溶剂中。在冰浴冷却下用1N NaOH将该混合物的pH值调节到9。向混合物中加Boc2O，将整个混合物搅拌1.5小时，并保持pH＝9。用0.5N HCl将其酸化，用EtOAc萃取，萃取液用水和盐水洗，用MgSO4干燥。减压浓缩，得到1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(2.7g)。
ESI(M+Na)+：224.2。
制备例51
在冰浴冷却下，向1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(2.0g)在THF(30ml)中的溶液加入硼烷-二甲基硫醚复合物(4.0ml；按硼烷计为10.0M)，将混合物在室温下搅拌8小时。在冰浴冷却下向混合物中逐滴加入1N HCl(10ml)，减压除去THF。残留物用EtOAc萃取，萃取液用盐水洗，用MgSO4干燥。减压浓缩，得到3-(羧甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.6g)。
ESI(M+Na)+：210.4
制备例52
在氮气氛下向3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g)在DMF(20ml)中的溶液加入NaH(235mg，60％油分散体)，室温下搅拌该混合物30分钟。向该混合物中加MeI(665μl)，搅拌2小时。加水，用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗，用MgSO4干燥。减压浓缩得到残留物，将其用硅胶色谱法纯化，用正己烷∶EtOAc＝5∶1洗脱，得到3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.04g)。
MS：202.08。
制备例53
在冰浴冷却下将3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于4N HCl/EtOAc(13ml)中，室温下搅拌2小时。减压浓缩，得到3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(559mg)。
MS：102.2。
制备例54
在搅拌下向(2R)-1-氨基丙-2-醇(1.2g)和二碳酸二叔丁酯(3.7g)在THF(24ml)中的混合物加入TEA(3.3ml)，将混合物搅拌过夜。向混合物中加水，用柠檬酸调至酸性，用EtOAc萃取。萃取液用水、NaHCO3、水和盐水洗，用MgSO4干燥。减压浓缩，得到[(2R)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.7g)。
ESI(M+Na)+：198.2。
制备例55
向[(2R)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.7g)在CH2Cl2(41ml)中的溶液加入N，N，N’，N’-四甲基萘-1，8-二胺(3.63g)和四氟硼酸三甲基氧鎓(2.51g)，室温下搅拌3小时。向混合物中加水，用EtOAc萃取，萃取液用水和盐水洗，用MgSO4干燥。减压浓缩，得到[(2R)-2-甲氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.73g)。
ESI(M+Na)+：212.4。
制备例56
在氮气氛下向[(2R)-2-甲氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.72g)在DMF(41ml)中的溶液加入NaH(862mg，60％油分散体)，将混合物在室温下搅拌30分。加入MeI(1.79ml)，在同一温度下搅拌3小时。加水，用EtOAc萃取，萃取液用水和盐水洗，用MgSO4干燥。减压浓缩，得到残留的油状物，将其用硅胶柱纯化，用EtOAc∶正己烷＝1∶5洗脱，得到[(2R)-2-甲氧基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(1.94g)。
ESI(M+Na)+：226.3。
制备例57
将[(2R)-2-甲氧基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(1.93g)和4NHCl/EtOAc(4.75ml)的混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂，得到(2R)-2-甲氧基-N-甲基丙-1-胺盐酸盐(1.35g)。
MS：104.3。
制备例58
[(2S)-2-羟丙基]氨基甲酸叔丁酯按照与制备例54相似的方式制备。
ESI(M+Na)+：198.2。
制备例59
[(2S)-2-甲氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯按照与制备例55相似的方式制备。
ESI(M+Na)+：212.4。
制备例60
[(2S)-2-甲氧基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯按照与制备例56相似的方式制备。
ESI(M+Na)+：226.3。
制备例61
(2S)-2-甲氧基-N-甲基丙-1-胺盐酸盐按照与制备例57相似的方式制备。
MS：104.3。
制备例62
在-60℃和氮气氛下，向搅动的二异丙胺(88ml)的THF(650ml)溶液加入正丁基锂(238ml，2.64M己烷溶液)，将混合物搅拌30分钟并温热至-10℃。将混合物再冷却至-60℃，向其中加入4-苄基吗啉-3-酮在THF(100ml)中的溶液，在同一温度下搅拌30分钟。在氮气氛和-60℃下，向搅动的氯碳酸乙酯(60ml)和THF(50ml)溶液加入以上混合物，将其在-40℃搅拌30分钟。用pH7缓冲液猝灭反应，用EtOAc萃取反应混合物。萃取液用水和盐水洗，用MgSO4干燥。减压浓缩，得到残留的油状物，将其用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4至1∶3洗脱，得到4-苄基-3-氧代吗啉-2，2-二羧酸二乙酯(25.0g)。
ESI(M+Na)+：358.1。
制备例63
在冰浴冷却下，向氢化铝锂(8.49g)在THF(500ml)中的悬浮液于搅拌下加入4-苄基-3-氧代吗啉-2，2-二羧酸二乙酯(25g)，将混合物在室温下搅拌1小时。然后将其温热至65℃(内温)，搅拌2小时。将该混合物用冰浴冷却，逐滴加入水(8.5ml)。搅拌15分钟，向混合物中加入4N NaOH(8.5ml)，搅拌15分钟。然后再次向混合物中加水，于室温下搅拌1小时。滤出白色的沉淀物，将滤液减压浓缩。残留物溶在二异丙基醚中，湿磨得到白色固体，过滤收集固体，得到(4-苄基吗啉-2，2-二基)二甲醇(10.3g)。
BSI(M+Na)+：260.2。
制备例64
在冰浴冷却和搅拌下，向(4-苄基吗啉-2，2-二基)二甲醇(10.3g)在DMF(103ml)中的溶液加入NaH(3.82g，60％油分散体)。使混合物升至室温，搅拌20分钟后，再次用冰浴冷却至10℃(内温)，向混合物中逐滴加入MeI(6.09ml)。将混合物搅拌45分，用pH7缓冲液猝灭反应。用乙酸乙酯萃取，萃取液用1N HCl(100ml)洗。水层加NaHCO3水溶液使呈碱性，用EtOAc萃取。萃取液用水和盐水洗，用MgSO4干燥。减压浓缩，得到残留的油状物(10.1g)，将其用硅胶色谱法纯化，用正己烷∶EtOAc＝20∶1至4∶1洗脱，得到4-苄基-2，2-二(甲氧基甲基)吗啉(6.88g)。
MS：266.4。
制备例65
向4-苄基-2，2-二(甲氧基甲基)吗啉(6g)和浓盐酸(2.41ml)在MeOH(60ml)中的溶液加入20％氢氧化钯/碳(1.2g)，在室温于氢气(2.0atm)下搅拌混合物2小时。滤出催化剂，将滤液减压浓缩，得到2，2-二(甲氧基甲基)吗啉盐酸盐(3.6g)。将得到的HCl盐用CH2Cl2稀释，用1N NaOH洗。有机相在减压下浓缩，得到游离形式，将其用于下一步骤。
MS：176.2。
制备例66
在冰浴冷却下，向4-(2-羟乙基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg)在DMF(5ml)中的溶液加入NaH(60％油悬浮液，185mg)和MeI(600μl)，将混合物在环境温度下搅拌2小时。用EtOAc萃取该反应混合物，用盐水洗，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到4-(2-甲氧基乙基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(460mg)，为白色粉末。得到的粗产物用于下一反应，不作进一步纯化。
ESI(M+Na)+：310.3。
制备例67
在冰浴冷却下，向4-(2-甲氧基乙基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg)在EtOAc(7ml)中的溶液加入1N HCl(7ml)，在环境温度下搅拌该混合物3小时。将反应混合物减压浓缩，得到4-(2-甲氧基乙基)-4-(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐(260mg)，为白色粉末。得到的粗产物用于下一步骤，不作进一步纯化。
NMR：1.50-1.74(4H，m)，2.49(4H，5th，J＝1.8Hz)，2.90-3.07(3H，m)，3.20(2H，s)，3.21(3H，s)，3.26(3H，s)，3.34(2H，t，J＝6.8Hz)，8.73(1H，br s).
MS：188.4.
制备例68
4-甲氧基-4-(3-甲氧基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按照与制备例66相似的方式制备。
NMR：1.32-1.42(2H，m)，1.45(9H，s)，1.47-1.64(2H，m)，1.69-1.77(2H，m)，2.98-3.11(2H，m)，3.14(3H，s)，3.33(3H，s)，3.38(2H，t，J＝6.0Hz)，3.68-3.85(2H，m).
ESI(M+Na)+：310.3.
制备例69
4-甲氧基-4-(3-甲氧基丙基)哌啶盐酸盐按照与制备例67相似的方式制备。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.37-1.51(2H，m)，1.53-1.68(2H，m)，1.78-1.89(2H，m)，2.78-2.93(2H，m)，2.98-3.11(2H，m)，3.05(3H，s)，3.22(3H，s)，3.31(2H，t，J＝5.5Hz)，8.90(2H，br-s).
MS：188.4.
制备例70
在-70℃下向哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-乙基酯(2.57g)向THF(26ml)中的溶液加入0.5M二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾/甲苯溶液(24.0ml)。15分钟后，加入氯甲基·甲基醚(1.2ml)，在0℃下搅拌2小时。加水，用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗，用MgSO4干燥，减压蒸发。残留物用硅胶柱纯化，得到4-(甲氧基甲基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-乙基酯(2.05g)，为油状物。
NMR：1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，2.04-2.13(2H，m)，2.88-3.03(2H，m)，3.30(3H，s)，3.38(3H，s)，3.79-3.91(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz).
ESI(M+Na)+：324.2.
制备例71
在0℃下向4-(甲氧基甲基)哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁基4-乙基酯(2.05g)在甲苯(21ml)中的溶液加入0.99M氢化二异丁基铝/甲苯溶液(16.5ml)。室温下搅拌2小时，加水，用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发。残留物用硅胶柱纯化，得到4-(羟甲基)-4-(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.95g)，为油状物。
NMR：1.26-1.57(4H，m)，1.45(9H，s)，2.20-2.90(1H，br)，3.27-3.36(2H，m)，3.36(3H，s)，3.37(3H，s)，3.40-3.55(2H，m)，3.61(2H，s).
ESI(M+Na)+：282.3.
制备例72
4，4-二(甲氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯按照与制备例66相似的方式制备。
NMR：1.42-1.49(4H，m)，1.45(9H，s)，3.26(4H，s)，3.33(6H，s)，3.35-3.41(4H，m).
ESI(M+Na)+：296.4.
制备例73
4，4-二(甲氧基甲基)哌啶盐酸盐按照与制备例67相似的方式制备。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.59(4H，t，J＝6.0Hz)，2.95-3.06(4H，m)，3.22(4H，s)，3.26(6H，s)，8.87(2H，br-s).
MS：174.4.
制备例74
向[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.05g)在CH2Cl2(21ml)中的溶液加入N，N，N’，N’-四甲基萘-1，8-二胺(4.12g)和分子筛3A(2.89g)。在冰冷却下，向其中分批加入四氟硼酸三甲基氧鎓(2.84g)，室温下搅拌过夜。加入饱和的NaHCO3水溶液，滤出不溶物，将滤液用EtOAc萃取。有机相用10％硫酸氢钾洗2次，用NaHCO3水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。含有[(2R)-2，3-二甲氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯的粗制残留物用于下一步骤，不作进一步纯化。
NMR：1.45(9H，s)，3.15-3.48(6H，m)，3.37(3H，s)，3.43(3H，s)，4.70-5.00(1H，br).
制备例75
[(2R)-2，3-二甲氧基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯按照与制备例66相似的方式制备。
NMR：1.46(9H，s)，2.92(3H，s)，3.22-3.61(5H，m)，3.37(3H，s)，3.48(3H，s).
制备例76
(2R)-2，3-二甲氧基-N-甲基丙-1-胺盐酸盐按照与制备例67相似的方式制备。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：2.52(3H，s)，2.87-3.08(2H，m)，3.28(3H，s)；3.36(3H，s)，3.42(2H，dd，J＝10.6，4.4Hz)，3.47(2H，dd，J＝10.6，4.6Hz)，3.68-3.74(1H，m)，8.69(1H，br-s)，9.19(1H，br-s).
MS：134.4.
制备例77
[(2S)-2，3-二甲氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯按照与制备例74相似方式制备。
NMR：1.45(9H，s)，3.15-3.48(6H，m)，3.37(3H，s)，3.43(3H，s)，4.70-5.00(1H，br).
制备例78
[(2S)-2，3-二甲氧基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯按照与制备例66相似的方式制备。
NMR：1.46(9H，s)，2.92(3H，s)，3.22-3.61(5H，m)，3.37(3H，s)，3.48(3H，s).
制备例79
(2S)-2，3-二甲氧基-N-甲基丙-1-胺盐酸盐按照与制备例67相似的方式制备。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：2.52(3H，s)，2.87-3.08(2H，m)，3.28(3H，s)，3.36(3H，s)；3.42(2H，dd，J＝10.6，4.4Hz)，3.47(2H，dd，J＝10.6，4.6Hz)，3.68-3.74(1H，m)，8.70(1H，br-s)，9.20(1H，br-s).
MS：134.4.
制备例80
向化合物(A)(12.4g)在THF(60ml)中的溶液加入4-甲基苯磺酸-水合物(10.5g)，在55℃搅拌该混合物22小时。向此混合物中加1N NaOH，在冰浴冷却下中和，加入Boc2O(10.8g)。在冰浴冷却下用1N NaOH将混合物的pH调节至8。将混合物在环境温度下搅拌5小时，形成的混合物减压浓缩，用EtOAc萃取。有机相用盐水洗，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱纯化(丙酮∶正己烷＝50∶50)，得到目标化合物(7.7g)，为无定形粉末。
MS：1334.59。
制备例81
在冰浴冷却下，向制备例80的目标化合物(7.7g)在MeOH(110ml)中的溶液加入1N NaOH(57ml)。在环境温度下搅拌4小时后，将溶液用1N HCl酸化至pH＝6.8，减压浓缩除去MeOH，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩得到目标化合物(6.4g)，为无定形粉末。得到的粗产物用于下一反应，不作进一步纯化。
MS：1352.74。
制备例82
在冰浴冷却下，向制备例81的目标化合物(6.4g)在CH2Cl2(120ml)中的溶液加入L-苏氨酸甲酯盐酸盐(1.5g)，HOAt(1.5g)和WSC(1.7ml)，将混合物在环境温度下搅拌7小时。形成的混合物用5％柠檬酸和盐水洗，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱纯化(丙酮∶CH2Cl2＝50∶50)，得到无定形粉末状的目标化合物(6.5g)。
MS：1467.63。
制备例83
在冰浴冷却下，向制备例82的目标化合物(6.5g)在CH2Cl2(120ml)中的溶液加入三甲基吡啶(6ml)和乙酰氯(1.6ml)，将混合物在环境温度下搅拌3.5小时。形成的混合物用0.5N HCl和盐水洗，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱纯化(MeOH∶CH2Cl2＝4∶96)，得到无定形粉末状的目标化合物(5.6g)。
MS：1509.71。
制备例84
在冰浴冷却下，向制备例83的目标化合物(5.5g)在CH2Cl2(60ml)中的溶液加入三氟乙酸(14ml)，将混合物在冰浴冷却下搅拌2.5小时。形成的混合物用碳酸钾水溶液在冰浴冷却下中和，减压浓缩。向残留的溶液中加入NaHCO3饱和水溶液将pH调节至8，该混合物用EtOAc萃取。有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到目标化合物(5.6g)固体。得到的粗产物用于下一步骤，不作进一步纯化。
MS：1409.64。
制备例85
在环境温度下向制备例84的目标化合物(5.5g)在EtOAc(70ml)中的溶液加入异硫氰酸根合苯(940μl)和DIPEA(2.0ml)。在同一温度下搅拌3小时后，向溶液中加入N，N-二甲基氨基丙胺(1.24ml)，将溶液搅拌0.5小时。将其用0.5N HCl、NaHCO3水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到目标化合物固体(5.5g)。得到的粗产物用于下一反应，不作进一步纯化。
MS：1544.95。
制备例86
将制备例85的目标化合物(2.8g)溶在MeCN(30ml)中，在冰浴冷却下加入1N HCl(18ml)。在30℃搅拌2小时，溶液用1N NaOH(19ml)中和，减压浓缩以除去MeCN，用EtOAc(150ml)萃取。有机相用NaHCO3水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱纯化(MeOH∶CH2Cl2＝10∶90)，得到目标化合物(2.1g)，为无定形粉末。
MS：1308.42。
制备例87
目标化合物按照与制备例85相似的方式制备。
MS：1443.62。
制备例88
目标化合物按照与制备例86相似的方式制备。
MS：1237.58。
制备例89
在冰浴冷却下，向制备例88的目标化合物(670mg)在CH2Cl2(15ml)中的溶液加入(2R)-2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基](甲基)氨基}丙酸(265mg)，1-羟基-7-氮杂苯并***(221mg)和WSC(194μl)，将混合物在5℃搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，残留物用EtOAc萃取。有机相用1N HCl、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱纯化(丙酮∶己烷＝45∶55)，得到标题化合物(574mg)，为无定形粉末。
MS：1544.57。
制备例90
在环境温度下向制备例89的目标化合物(574mg)在二氧六环(6ml)中的溶液加入1N氢氧化锂(1.5ml)，将混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入5％柠檬酸水溶液以调节pH至5，用EtOAc萃取。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到目标化合物(200mg)固体。得到的粗产物用于下一反应，不作进一步纯化。
MS：1266.60。
制备例91
在冰浴冷却下，向制备例90的目标化合物(178mg)在CH2Cl2(141ml)中的溶液加入1-羟基-7-氮杂苯并***(23mg)和WSC(27μl)，将反应混合物在环境温度下搅拌15小时。用0.5N盐酸、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱法纯化(丙酮∶CH2Cl2＝50∶50)，得到目标化合物(102mg)，为无定形粉末。
MS：1248.59。
保留时间：5.4分(HPLC，柱：Shiseido UG120 C18，100mm×4.6mmID，洗脱剂：60％MeCN/H2O，流速：1.0ml/分)。
制备例92
在冰浴冷却下，向制备例91的目标化合物(102mg)在CH2Cl2(5ml)中的溶液加入氯甲酸4-硝基苯酯(131mg)和N-甲基吗啉(72μl)。在室温下搅拌该混合物过夜后，用EtOAc稀释，用1N HCl和NaHCO3水溶液洗，用MgSO4干燥并浓缩。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱纯化(丙酮∶CH2Cl2＝50∶50)，得到目标化合物(97mg)，为无定形粉末。
MS：1413.34。
制备例93
目标化合物按照与制备例28相似的方式制备。
MS：1246.99。
制备例94
目标化合物按照与制备例28相似的方式制备。
MS：1277.01。
制备例95
目标化合物按照与制备例119相似的方式制备，将其用于下一步骤，不作进一步纯化。
MS：1490.48。
制备例96
目标化合物按照与制备例121相似的方式制备。
此化合物在第3位处的构型，与按照下述的另一合成方法(制备例154)合成的第3位处已证实为(R)型构型的可信样品的HPLC谱相比，被确定为(R)型。
NMR：0.70(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.83(3H，d，J＝6.5Hz)，0.84-0.92(9H，m)，0.92-1.08(8H，m)，1.12(6H，t形，J＝6.6Hz)，1.20-1.48(10H，m)，1.48-1.65(3H，m)，1.66(3H，d，J＝5.2Hz)，1.67-2.40(23H，m)，2.43(1H，d，J＝4.9Hz)，2.91(3H，s)，3.00(3H，s)，3.03(3H，s)，3.07(3H，s)，3.08(3H，s)，3.22(3H，s)，3.35-3.45(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.73(1H，m)，4.05-4.40(2H，m)，4.52(1H，t形，J＝7.0Hz)，4.70(1H，t形，J＝7.0Hz)，4.70-4.90(2H，m)，4.90-5.02(2H，m)，5.02-5.12(3H，m)，5.12-5.58(3H，m)，5.65(1H，d，J＝3.1Hz)，6.69(1H，d，J＝8.0Hz)，6.89(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.73(1H，d，J＝9.0Hz)，9.03(1H，d，J＝9.2Hz).
MS：1262.30
保留时间：5.9分(纯度94％；HPLC，柱：Shiseido UG 120 C18，100×4.6mm ID，洗脱剂：60％MeOH/H2O，流速：1.0ml/分)
制备例97
目标化合物按照与制备例2相似的方式制备。
MS：1427.37。
制备例98
在-20℃向N，N-二异丙基胺(0.96ml)在THF(15ml)中的溶液逐滴加入1.5M正丁基锂/己烷溶液(4.6ml)，在同一温度下搅拌该混合物5分钟。冷却到-78℃后，于10分钟内向该混合物中逐滴加入起始化合物(1.0g)在THF(10ml)中的溶液，搅拌15分钟。在同一温度向形成的黄色溶液分批加入烯丙基碘(0.63ml)，将混合物逐渐温热至5℃。在5℃搅拌5分钟后，用水猝灭反应，用EtOAc萃取。将有机相用MgSO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(己烷/丙酮＝7/3)，得到0.52g目标中间体，为起始化合物的混合物。将此粗产物溶于MeOH(15ml)，用1N盐酸(7ml)处理。室温下搅拌2小时后，将混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用MgSO4干燥并且浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2/丙酮＝1∶1)，得到116mg目标化合物。
MS：1274.32。
保留时间：6.2分
(纯度：95％；HPLC，柱：Shiseido UG 120 C18，100mm×4.6mm ID，洗脱剂：60％MeOH/H2O，流速：1.0ml/分)
制备例99
目标化合物按照与制备例2相似的方式制备。
MS：1439.91。
制备例100
目标化合物按照与制备例89相似的方式制备。
MS：1498.9。
制备例101
目标化合物按照与制备例90相似的方式制备。
MS：1342.7。
制备例102
目标化合物按照与制备例91相似的方式制备。
MS：1324.7
制备例103
目标化合物按照与制备例92相似的方式制备。
MS：1489.8。
制备例104
目标化合物按照与制备例89相似的方式制备。
MS：1466.9。
制备例105
目标化合物按照与制备例90相似的方式制备。
MS：1310.7。
制备例106
目标化合物按照与制备例91相似的方式制备。
MS：1292.7。
制备例107
目标化合物按照与制备例92相似的方式制备。
MS：1457.8。
制备例108
向制备例119的目标化合物(500mg)在吡啶(10ml)中的溶液逐滴加入乙酸酐(158μl)，室温下搅拌该混合物过夜。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机相用水洗2次，用MgSO4干燥并浓缩。将残留物在硅胶上色谱分离(己烷/丙酮＝7/3)，得到116mg目标化合物。
MS：1535.01。
制备例109
目标化合物按照与制备例121相似的方式制备。
MS：1306.79。
制备例110
目标化合物按照与制备例2相似的方式制备。
MS：1471.84。
制备例111
目标化合物按照与制备例119相似的方式(用碘乙烷代替低聚甲醛)制备。
MS：1519.70。
制备例112
目标化合物按照与制备例121相似的方式制备。
MS：1291.74。
制备例113
目标化合物按照与制备例2相似的方式制备。
MS：1456.64。
制备例114
目标化合物按照与制备例30相似的方式制备。
MS：1401.46。
制备例115
目标化合物按照与制备例36相似的方式制备。
MS：1272.45。
制备例116
向制备例115的目标化合物在THF(15ml)中的溶液加水(0.2ml)和pph3(326mg)，将该混合物在70℃加热2小时。将混合物冷却，浓缩，与甲苯共蒸发。残留物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2/MeOH＝10/0至4/1)，得到461mg目标化合物。
MS：1247.84。
制备例117
向制备例116目标化合物(46mg)在EtOH(10ml)中的溶液加入乙醛(0.1ml)，在室温下搅拌混合物0.5小时。减压浓缩1/10体积后，将混合物EtOH(5ml)稀释。向混合物中分批加入硼氢化钠(10mg)，在室温下搅拌0.5小时，用NaHCO3水溶液猝灭反应，用CH2Cl2萃取6次。合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩，得到33mg目标化合物，将其用于下一步骤，不作进一步纯化。
MS：1275.83。
制备例118
室温下向化合物(A)(10.0g)和1H-咪唑(5.5g)在DMF(100ml)中的溶液加入叔丁基二甲基氯硅烷。室温下搅拌21小时后，将反应混合物倒入EtOAc和水的混合物中。有机层顺序地用盐水洗和用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残留物用柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷和丙酮(100∶0至50∶50)的混合物洗脱。收集含有所要产物的洗脱级分，减压蒸发，得到目标化合物(11.5g)，为无色的无定形物。
制备例119
在-20℃向N，N-二并丙胺(4.8ml)在THF(100ml)中的溶液逐酒加入1.5M的正丁基锂/己烷溶液(4.8ml)，将混合物在同一温度搅拌5分钟。冷却至-78℃后，于10分钟内逐滴加入制备例118目标化合物(5.0g)在THF(20ml)中的溶液，搅拌15分钟。在同一温度向形成的黄色溶液中分批加入低聚甲醛(616mg)，将混合物逐渐温热至室温。室温下搅拌1.5小时后，用水猝灭反应，用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(己烷/丙酮＝7/3)，得到2.20g目标化合物，是相应的双羟甲基化的化合物的混合物，将其用于下一步骤，不作进一步的纯化。
MS：1492.39。
保留时间：6.8分
(纯度：60％；HPLC，柱：YMC-C8AS-202，150mm×4.6mm ID，洗脱剂：100％MeCN，流速：1.0ml/分)。
制备例120
向制备剂119目标化合物(101.7g)在CH2Cl2(2.031)中的溶液加入N，N，N’，N’-四甲基萘-1，8-二胺(87.6g)和分子筛3A(55g)。在冰冷却下向其中分批加入四氟硼酸三甲基氧鎓(50.4g)，室温下搅拌5小时。滤除不溶物后，向滤液中加入NaHCO3饱和水溶液，蒸发CH2Cl2。残留物用EtOAc萃取。有机相用5％柠檬酸(2X)，NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤后蒸发。残留物用硅胶柱纯化(CH2Cl2/丙酮＝100％CH2Cl2至70/30)，得到标题化合物(51.8g)，为白色粉末。
MS：1507.00。
制备例121
向制备例120的目标化合物(5.9g)在MeOH(59ml)中的溶液加入1N HCl(29.5ml)，室温下搅拌该混合物5小时。减压除去甲醇后，残留物用CH2Cl2萃取。萃取液用盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱纯化(CH2Cl2∶丙酮＝100％CH2Cl2至50∶50)，得到目标化合物(3.5g)，为白色粉末。
此化合物在第3位的构型，与用下述另一合成方法合成(制备例158)的第3位上的构型被证实为(R)型的可信样品的HPLC谱相比，被确定为(R)型。
NMR：0.70(3H，d，J＝6.7Hz)，0.75(1H，t，J＝5.6Hz)，0.81(6H，d，J＝6.4Hz)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.90(3H，d，J＝7.0Hz)，0.93(3H，d，J＝6.2Hz)，0.94(3H，d，J＝6.4Hz)，0.97-1.03(9H，m)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.26(3H，s)，1.30-1.36(5H，m)，1.52-1.65(2H，m)，1.66(3H，d，J＝5.5Hz)，1.70-2.15(4H，m)，2.15-2.22(6H，m)，2.44(1H，d，J＝4.8Hz)，2.63(2H，s)，2.91(3H，s)，3.01(3H，s)，3.06(3H，s)，3.08(3H，s)，3.09(3H，s)，3.17(3H，s)，3.37(6H，s)，3.44-3.51(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝6.4，9.8Hz)，3.59-3.63(1H，m)，3.75(2H，s)，4.17-4.31(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，4.70(tH，6.9)，4.75-4.89(2H，m)，4.91-5.03(3H，m)，5.08(1H，dd，J＝5.0，10.1Hz)，5.15(1H，dd，J＝4.2，11.8Hz)，5.27-5.56(4H，m)，5.65(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，d，J＝7.7Hz)，6.86(1H，d，J＝7.7Hz)，7.00(1H，d，J＝9.2Hz)，7.67(1H，d，J＝9.2Hz)，8.92(1H，d，J＝9.4Hz).
MS：1278.63
保留时间：5.0分
(HPLC，柱：Shiseido UG120 C18，100mm×4.6mm ID，洗脱剂：60％MeCN/H2O，流速：1.0ml/分)
制备例122
搅拌下向制备例119的目标化合物(13.5g)在MeCN(270ml)中的溶液加入DMAP(9.94g)和O-(4-氟苯基)氯硫代碳酸酯(7.76g)，将混合物搅拌4小时。减压除去溶剂，残留物用EtOAc稀释，用1N HCl、水、NaHCO3水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥。减压浓缩得到残留物，将其用硅胶柱色谱法纯化，用丙酮/CH2Cl2＝0/100→50/50洗脱，得到目标化合物(6.04g)。
MS：1647.16。
制备例123
目标化合物按照与制备例92相似的方式制备。
MS：1413.34。
制备例124
目标化合物按照与制备例92相似的方式制备。
MS：1443.87。
制备例125
向化合物(A)(20g)在1，2-二甲氧基乙烷(200ml)中的溶液加入4-甲基苯磺酸(7.7g)，将混合物在50℃搅拌14小时。向该混合物中加入1N NaOH并在冰浴冷却下中和，加入二碳酸二叔丁酯(8.8g)。用1N NaOH在冰浴冷却下将混合物的pH值调节至8。在环境温度下搅拌该混合物2.5小时。所形成的混合物经减压浓缩，用EtOAc萃取。有机相用饱和碳酸钠水溶液、0.1N HCl和盐水洗，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到标题化合物(12.2g)，为棕色泡沫体。得到的粗产物用于下一反应，不作进一步纯化。
MS：1334.7。
制备例126
向制备例125的目标化合物(5.1g)在MeOH(50ml)中的溶液加入甲醇钠(1.24g)的MeOH(50ml)溶液，将混合物搅拌14小时。向该混合物中加10％柠檬酸水溶液，用EtOAc萃取。有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到棕色泡沫体(form)。得到的粗产物用硅胶色谱法纯化(CH2Cl2∶丙酮＝60∶40)，得到目标化合物(5.23g)。
MS：1366.7。
制备例127
向制备例126的目标化合物(6.3g)在CH2Cl2(64ml)中的溶液加入2，4，6-三甲基吡啶(1.24g)和乙酰氯(0.5ml)，将混合物搅拌14小时。混合物用CH2Cl2稀释，用10％柠檬酸水溶液和盐水洗，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到目标化合物(6.28g)。
MS：1408.70。
制备例128
在冰浴冷却下将制备例127的目标化合物(6.28g)溶在10％的三氯乙酸/CH2Cl2溶液(63ml)中。在同一温度下搅拌2小时后，向反应溶液中加入1M NaHCO3溶液，调节至pH 8。反应混合物用CHCl3萃取，有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到目标化合物(5.65g)。
MS：1308.69
制备例129
在环境温度下向制备例128的目标化合物(3g)在MeCN(45ml)中的溶液加入异硫氰酸根合苯(0.41ml)，用DIPEA(0.12ml)将混合物的pH值调节至7.5。在环境温度下搅拌反应混合物1.5小时。向形成的溶液中加入N，N-二甲基丙二胺(0.19ml)并搅拌5分钟，然后加入1N HCl(45ml)，将混合物在30℃搅拌2小时。用碳酸钠溶液(3.8g在100ml水中)中和形成的混合物，减压浓缩。用饱和NaHCO3水溶液将残留溶液的pH值调节至8，用EtOAc萃取。有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到目标化合物(1.82g)。
MS：1207.58
制备例130
在环境温度下向制备例129的目标化合物(1.58g)在MeCN(23ml)中的溶液加入异硫氰酸根合苯(0.23ml)，利用二异丙基乙胺(0.068ml)将混合物的pH值调节至7.5。将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。向形成的溶液中加入N，N-二甲基丙二胺(0.33ml)并搅拌5分钟，然后加入1N HCl(23ml)，将混合物在30℃搅拌2小时。用碳酸钠水溶液(3.8g在100ml水中)将形成的混合物中和，减压浓缩。残留的溶液用NaHCO3饱和水溶液调节至pH 8，用EtOAc萃取。有机相用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到目标化合物(1.1g)，为浅黄色泡沫体。
MS：1136.5
制备例131
在冰浴冷却下向制备例130的目标化合物(390mg)的溶液中加入N-(叔丁氧羰基)-N-乙基-D-丙氨酸(149mg)、二(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酰氯(262mg)和二异丙基乙胺(358μl)。将混合物在环境温度下搅拌13小时，用EtOAc萃取。有机相用10％柠檬酸水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，将残留物在冰浴冷却下溶在10％三氟乙酸/CH2Cl2(5.7ml)中。在同一温度下搅拌2小时后，向反应溶液中加入1M的NaHCO3水溶液至pH 8。将反应混合物用CHCl3(50ml)萃取，有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到目标化合物(0.38g)。
MS：1235.6
制备例132
在冰浴冷却下，向制备例131的目标化合物(106mg)的溶液加入1-羟基-7-氮杂苯并***(23mg)、N-(叔丁氧羰基)-L-苏氨酰-N-乙基-D-丙氨酸(37.6mg)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基尿鎓盐(65mg)及二异丙基乙胺(276μl)。将混合物在环境温度下搅拌13小时，用EtOAc萃取。有机相用10％柠檬酸水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型薄层色谱法纯化(CHCl3∶MeOH＝90∶10)，得到目标化合物(0.13g)。
MS：1436.86
制备例133
在冰浴冷却下将制备例132的目标化合物(130mg)溶在10％三氟乙酸/CH2Cl2(2.6ml)中。在同一温度搅拌2小时后，向反应溶液中加入1M NaHCO3水溶液至pH 8。将反应混合物用CHCl3(50ml)萃取，有机层用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩。形成的残留物溶在THF(1.5ml)中，在环境温度下加1N NaOH(0.0015ml)，将混合物搅拌2小时。向该反应混合物中加入1O％柠檬酸水溶液以调节至pH＝4，将溶液用EtOAc萃取。有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物用***湿磨，得到目标化合物(0.1g)。
MS：1280.7
制备例134
在冰浴冷却下向制备例133(100mg)在CH2Cl2(80ml)中的溶液加入1-羟基-7-氮杂苯并***(21mg)和WSC(30mg)，将混合物在5℃搅拌13小时。将反应混合物减压浓缩，残留物用EtOAc萃取。有机相用水、10％柠檬酸水溶液、NaHCO3饱和水溶液和盐水洗，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物用制备型薄层色谱法纯化(CHCl3∶MeOH＝95∶5)，得到目标化合物(46mg)。
MS：1262.66
制备例135
向制备例134的目标化合物(46mg)在CH2Cl2(1ml)中的溶液加入氯甲酸4-硝基苯酯(14mg)和N-甲基吗啉(9μl)。搅拌该混合物过夜后，将混合物用EtOAc稀释，用1N盐酸和NaHCO3水溶液洗，用MgSO4干燥后浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(己烷/EtOAc＝1/4，然后CH2Cl2/MeOH＝9/1)，得到目标化合物(50mg)。
MS：1427.2
制备例136
此目标化合物按照与制备例92，然后与实施例74相似的方式制备，用于下一步骤，不作进一步纯化。
制备例137
目标化合物按照与制备例81相似的方式制备。
MS：1478.51
制备例138
目标化合物按照与制备例82相似的方式制备。
MS：1593.65
制备例139
目标化合物按照与制备例84，然后与制备例85相似的方式制备。
MS：1629.09
制备例140
目标化合物按照与制备例86，然后与制备例85相似的方式制备。
MS：1528.13
制备例141
目标化合物按照与制备例86相似的方式制备。
制备例142
目标化合物按照与制备例89相似的方式制备。
MS：1628.88
制备例143
目标化合物按照与制备例90相似的方式(用NaOH代替LiOH)制备。用于下一步骤，不作进一步的纯化。
制备例144
目标化合物按照与制备例89相似的方式制备。
ESI MS(M+2H+)/2：822.10
制备例145
目标化合物按照与制备例90相似的方式(用NaOH代替LiOH)制备。
MS：1407.02
制备例146
在冰冷却下，向制备例118的目标化合物(5.0g)和MeI(426μl)在DMF(100ml)中的溶液加入NaH(273mg)。在冰冷却下搅拌3小时后，将反应混合物倒入EtOAc和水的混合物中。有机层依次用盐水洗和用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，残留物用柱色谱法在硅胶上纯化，用己烷和EtOAc的混合物(100∶0→50∶50)洗脱。收集洗脱下的含所要产物的级分，减压蒸发，得到目标化合物(4.23g)，为无色的无定形物。
MS：1477.09
制备例147
目标化合物按照与制备例119相似的方式制备。
MS：1507.10
制备例148
目标化合物按照与制备例120相似的方式制备。
MS：1538.27
制备例149
目标化合物按照与制备例121相似的方式制备。
MS：1292.99
制备例150
目标化合物按照与制备例92相似的方式制备。
MS：1457.99
制备例151
目标化合物按照与制备例89相似的方式制备。
MS：1437.07
制备例152
目标化合物按照与制备例157相似的方式制备。
MS：1336.78
制备例153
目标化合物按照与制备例90相似的方式制备。
MS：1280.82
制备例154
目标化合物按照与制备例91相似的方式制备。
MS：1262.27
保留时间：5.9分
(HPLC，柱：Shiseido UG120 C18，100mm×4.6mm ID，洗脱剂：60％MeCN/H2O，流速：1.0ml/分)
制备例155
目标化合物按照与制备例89相似的方式制备。
MS：1452.90
制备例156
在0℃下，向制备例155的目标化合物(46mg)在CH2Cl2(1.6ml)中的溶液加入三氟乙酸(0.4ml)，在同一温度下搅拌该混合物3小时。用水将混合物稀释，用NaHCO3水溶液调节至pH＝9，用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用MgSO4干燥，浓缩，得到目标化合物(31mg)。
MS：1352.82
制备例157
目标化合物按照与制备例90相似的方式制备。
MS：1296.29
制备例158
目标化合物按照与制备例91相似的方式制备。
MS：1278.29
保留时间：5.0分
(HPLC，柱：Shiseido UG120 C18，100mm×4.6mm ID，洗脱剂：60％MeCN/H2O，流速：1.0ml/分)
实施例1
向制备例2的主目标化合物(50mg)在DMF(1ml)中的溶液加入吗啉(16μl)，将混合物在室温下搅拌过夜，进行ODS柱纯化，得到35mg目标化合物。
实施例12
向制备例2的主目标化合物(50mg)在DMF(2ml)中的溶液加入N-乙基甲胺(15μl)，室温下搅拌该混合物1小时。用NaHCO3水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取。有机相用NaHCO3水溶液洗2次，用MgSO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2/MeOH＝95/5至90/10)，得到46mg目标化合物。
实施例18
向制备例2的主目标化合物(50mg)在DMF(0.4ml)中的溶液加入5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪二盐酸盐(21mg)和DIPEA(31μl)，将混合物在室温下搅拌过夜。对混合物进行ODS柱纯化，得到33mg目标化合物。
实施例21
向实施例40的目标化合物(其结构见表3)(379mg)在EtOAc中的溶液逐滴加入4N HCl/二氧六环，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物用NaHCO3水溶液碱化，用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩。残留物进行ODS纯化，得到92mg目标化合物。
实施例22
向实施例41的目标化合物(73mg)在DMF(3ml)中的溶液依次加入(二甲基氨基)乙酸(20mg)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(31mg)和DIPEA(30ml)，将混合物在室温搅拌1小时。用EtOAc稀释，用水洗3次，用MgSO4干燥和浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2/MeOH＝100/0至95/5)，得到57mg目标化合物。
实施例34
向实施例13的目标化合物(其结构见表1)(184mg)在CH2Cl2(8ml)和MeOH(2ml)的混合溶剂中的溶液依次加入35％甲醛水溶液(90μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(85mg)，将混合物在室温下搅拌2.5小时。用NaHCO3饱和水溶液将混合物碱化，用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用MgSO4干燥后浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2∶MeOH＝100∶0至90∶10)，得到180mg目标化合物。
实施例43
向制备例28的目标化合物(38mg)和吗啉(10μl)在CH2Cl2中的溶液加入三乙酰氧基硼氢化钠(30mg)，将混合物在室温下搅拌3小时。用NaHCO3水溶液猝灭反应，用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩。残留物进行ODS纯化，得到20mg目标化合物。
实施例44
制备例32的目标化合物(90mg)在EtOH(1.8ml)中的混合物用1N HCl(600μl)在室温下处理12小时。将反应混合物减压浓缩，残留物在硅胶上色谱分离(丙酮∶正己烷＝1∶9至1∶1)，得到55.8mg目标化合物。
实施例45
制备例35的目标化合物(125mg)在EtOH(2.1ml)中的混合物用6N HCl(700μl)在室温下处理12小时。将反应混合物减压浓缩，残留物在硅胶上色谱分离(丙酮∶正己烷＝1∶9至1∶1)，得到107mg目标化合物。
实施例46
制备例38的目标化合物(57mg)在MeOH(2.1ml)中的混合物在室温下用6N HCl(0.7ml)处理30分钟。将反应混合物倒入硼氢化钠(18mg)在EtOH(1.2ml)中的0℃溶液里。向该混合物中力TEA(200μl)，将溶液浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(MeOH∶CH2Cl2(0.2％TEA)＝0∶100至1∶9)，得到46mg目标化合物。
实施例47
将制备例33的目标化合物(64mg)有EtOH(1.8ml)中的混合物于室温下用1N HCl(600μl)处理12小时。用TEA(100μl)处理后，将混合物浓缩。残留物用制备型HPLC(MeCN∶水＝40∶60至25∶75)纯化，得到44.5mg目标化合物。
实施例48
制备例30的目标化合物(69.4mg)在DMF(1.0ml)中的混合物用1，2，3-噻二唑-5-硫羟酸钠(27mg)在室温下处理12小时。用乙酸(10μl)处理后，将混合物浓缩。残留物用制备型HPLC纯化(Capcellpax UG；MeCN/水＝2/8至7/3)，得到53.7mg目标化合物。
实施例49
制备例30的目标化合物(694mg)在DMF(10ml)中的混合物在室温下用硫代苯甲酸(207mg)和碳酸钾(207mg)处理12小时。经用乙酸(70μl)处理后，将混合物浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(丙酮∶正己烷＝1∶9至45∶55)，得到607mg目标化合物。
实施例50
将实施例49的目标化合物(69mg)在EtOH(1.3ml)中的混合物用2.6M的乙醇钠/乙醇溶液(29μl)于室温下处理30分。向该溶液中加入苄基溴(18μl)，搅拌1小时后，用乙酸(10μl)处理该混合物。将混合物浓缩，残留物在硅胶上色谱分离(丙酮∶正己烷＝1∶9至45∶55)，得到59.8mg目标化合物。
实施例51
在0℃向制备例34的目标化合物(64mg)在CH2Cl2(0.5ml)中的混合物加入1.0M二甲基氨基吡啶/CH2Cl2(100μl)和1.0M氯甲酸4-硝基苯酯/CH2Cl2(100μl)。在0℃搅拌30分钟后，该混合物用吗啉(44μl)在室温下处理30分钟。向混合物中加入乙酸(30μl)，将溶液浓缩。残留物用制备型HPLC纯化(CapcellPak UG；MeCN/水＝2/8至7/3)，得到36.3mg目标化合物。
实施例54
向制备例39的目标化合物(37mg)、4-甲氧基苯甲酸(23mg)和1-羟基苯并***(24mg)在N-甲基吡咯烷酮(0.6ml)中的溶液加入DIPEA(21μl)和乙基WSC盐酸盐(29mg)，室温下搅拌该混合物4小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗，用MgSO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(MeOH∶CH2Cl2(0.2％TEA)＝2∶98至8∶92)，得到36mg目标化合物。
实施例64
在0℃下向制备例22的目标化合物(200mg)在MeCN(5ml)中的溶液依次加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M己烷溶液，0.2ml)和42％四氟硼酸水溶液(22μl)。在同一温度下按20分钟的间隔，再加入6份(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M己烷溶液，0.2ml)和42％四氟硼酸水溶液(22μl)。搅拌6小时后，用NaHCO3饱和水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取。萃取液用水洗3次，用MgSO4干燥和浓缩。向残留物在MeOH中的悬浮液加入1N NaOH水溶液(5ml)。室温下搅拌过夜后，将混合物用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩。残留物进行ODS纯化，得到22mg目标化合物。
实施例66
向制备例27的目标化合物(42mg)在DMF(3ml)中的溶液加入吗啉(13μl)，将混合物在60℃搅拌6小时。用水猝灭反应，用EtOAc萃取。萃取液用水洗2次，用MgSO4干燥并浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2∶丙酮＝2∶3至0∶100)，得到23mg目标化合物。
实施例67
向制备例41的目标化合物(50mg)在DMSO(2ml)中的溶液加入制备例65的目标化合物(23mg)，将混合物在40℃搅拌12小时。用水猝灭反应，用EtOAc萃取。萃取液用水洗2次，用MgSO4干燥并浓缩。残留物用反相制备型HPLC(YMC Pack pro C8；MeCN∶水＝75∶25)纯化，得到40mg目标化合物。
实施例74
向制备例92的目标化合物(20mg)在THF(0.5ml)中的溶液加入(2-甲氧基乙基)甲胺(5μl)，将混合物在室温下搅拌3小时。用碳酸钾水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取。有机相用NaHCO3水溶液洗，用MgSO4干燥并浓缩。残留物用硅胶柱纯化(CH2Cl2∶丙酮＝75∶25至60∶40)，得到目标化合物(18mg)，为白色粉末。
实施例80
向实施例78的目标化合物(32mg)在MeOH(5ml)中的溶液加入甲醇钠(2mg)，将混合物在室温下搅拌1小时。用水将混合物稀释，用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(27mg)。
实施例82
向制备例124的目标化合物(30mg)在DMF(1ml)中的溶液加入吗啉(20μl)，室温下搅拌该混合物0.5小时。用ODS柱色谱纯化法将混合物纯化，得到18mg目标化合物。
实施例98
向制备例92的目标化合物(42mg)在DMF(1.0ml)中的溶液加入(3R，5S)-3，5-二甲基吗啉盐酸盐(90mg)和DIPEA(160μl)，室温下搅拌该混合物3小时。用碳酸钾水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取。有机相用NaHCO3水溶液洗，用MgSO4干燥并浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化(CH2Cl2∶丙酮＝75∶25至60∶40)，得到白色粉末状的目标化合物(7mg)。
实施例102
将实施例76的目标化合物(15mg)在MeOH(1ml)中的溶液在室温下于10％Pd/C(50％水分，5mg)上氢化5小时。将混合物过滤，滤液蒸法，得到白色粉末状标题化合物(10mg)。
实施例204
将1，1，1，3，3，3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙硅烷(755mg)在甲苯(20ml)中的溶液加热至120℃，在搅拌下逐滴加入制备例122的目标化合物(1.0g)和α，α’-偶氮二异丁腈(99.7mg)在甲苯(10ml)中的混合物。在同一温度下搅拌1小时，冷却至室温。减压除去溶剂，将残留物溶于MeOH(10ml)，加入1N HCl(4.25ml)。室温下搅拌混合物过夜，用NaHCO3水溶液调节至碱性，用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化，用丙酮∶CH2Cl2＝0∶100至50∶50洗脱，得到目标化合物(360mg)。
此化合物在3位处的构型，与用上述的另一合成方法(制备例91)合成的第3位处的构型被证实为(R)型的可信样品的HPLC谱比较，被确定为(R)型。
实施例205
在0℃下向实施例204的目标化合物(150mg)、分子筛
Figure A20088001339200781
(粉末，0.3g)和N，N，N’，N’-四甲基萘-1，8-二胺(103mg)在CH2Cl2(10ml)中的溶液分批加入四氟硼酸三甲基氧鎓(35mg)，在同一温度下搅拌该混合物1.5小时。用NaHCO3水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用1N盐酸洗，用MgSO4干燥后浓缩。残留物进行ODS纯化，得到32mg主目标化合物(实施例205-A)和7mg次目标化合物(实施例205-B)。
实施例207
向制备例117的目标化合物(46mg)在THF(5ml)和NaHCO3饱和水溶液(1ml)的混合溶剂中的溶液加入氯碳酸异丙酯(15μl)，室温下搅拌该混合物30分。用水将混合物稀释，用CH2Cl2萃取3次。合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩。残留物进行ODS纯化，得到18mg目标化合物。
实施例210
向制备例117的目标化合物(50mg)在CH2Cl2中的溶液加入DIPEA(100μl)和二甲基氨基甲酰氯(50μl)，将混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释该混合物，用EtOAc萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥并浓缩。残留物进行ODS纯化，得到18mg目标化合物。
实施例233
向制备例135的目标化合物(50mg)在DMF(1ml)中的溶液加入吗啉(30μl)，室温下搅拌该混合物过夜。用碳酸钾水溶液猝灭反应，用EtOAc萃取。有机相用NaHCO3水溶液洗，用MgSO4干燥并浓缩。残留物用硅胶柱色谱法纯化(CH2Cl2∶丙酮＝75∶25至60∶40)，得到白色粉末状标题化合物(13mg)。
实施例238
将实施例21的目标化合物(其结构见表2)(111mg)在MeOH中的溶液在室温下于20％Pd/C(50％水分，20mg)上氢化1.5小时。将混合物过滤，滤液浓缩。残留物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2∶MeOH＝97∶3至90∶10)，得到108mg标题化合物。
实施例259
将实施例227的目标化合物(38mg)在MeOH中的溶液在室温下于10％Pd/C(50％水分，20mg)上氢化1.5小时。将混合物过滤，滤液浓缩。残留物溶在CH2Cl2中，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到35mg目标化合物。
在以下各表中对实施例化合物列出了结构，数据[物理数据；MS：ESI(M+H)+，除非另外指明；NMR：1H-NMR的峰值δ(ppm)(除非另外指出，氯仿-α作为测定用的溶剂，(CH3)4Si作为内标)]及合成方法[制备方法(编号指示与制备相应的实施例号)]。制备例2、21-41和80-158的化合物的结构也示于下面的表中。
表1
Figure A20088001339200801
Figure A20088001339200802
Figure A20088001339200811
表2
Figure A20088001339200821
表3
Figure A20088001339200831
Figure A20088001339200832
Figure A20088001339200851
Figure A20088001339200861
表4
Figure A20088001339200881
Figure A20088001339200882
表5
Figure A20088001339200891
Figure A20088001339200892
表6
Figure A20088001339200893
Figure A20088001339200894
表7
Figure A20088001339200901
Figure A20088001339200902
表8
Figure A20088001339200903
Figure A20088001339200904
＊实施例263是HCl盐。
表9
  实施例   Data
  1   NMR：0.70-5.90(113H，m)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，6.91(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(1H，d，J＝9.0Hz)，7.63(1H，d，J＝9.1Hz)，9.04(1H，d，J＝9.1Hz).(对于主构象异构体)MS：1346.74
  2   MS：1347.79
  3   MS：1389.60
  4   MS：1403.60
  5   MS：1367.63
  6   MS：1422.69
  7   NMR：0.70-5.90(115H，m)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，6.89(1H，d，J＝7.3Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝9.1Hz)，9.00(1H，d，J＝9.6Hz).(对于主构象异构体)MS：1348.78
  8   NMR：0.70-5.90(116H，m)，6.83(1H，d，J＝8.2Hz)，6.87(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01(1H，d，J＝9.2Hz)，7.65(1H，d，J＝9.1Hz)，8.86(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1361.00
  9   MS：1359.56
  10   MS：1394.98
  11   MS：1375.82
  12   NMR：0.70-5.90(113H，m)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，6.88(1H，d，J＝7.4Hz)，7.64(1H，d，J＝9.1Hz)，8.99(1H，d，J＝8.8Hz).(对于主构象异构体)MS：1319.51
  13   MS：1475.73
  14   ESI(M+H2O)+：1455.59
  15   MS：1473.64
  16   ESI(M+H2O)+：1392.00
  17   MS：1396.61
  18   MS：1383.58
  19   MS：1400.42
  20   ESI(M+H2O)+：1463.12
  21   NMR：0.60-5.90(113H，m)，6.83(1H，d，J＝8.5Hz)，6.87(1H，d，J＝7.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J  ＝9.1Hz)，8.90(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)MS：1346.11
  22   MS：1431.78
  23   MS：1386.95
  24   MS：1375.95
  25   MS：1375.95
  26   MS：1396.90
  27   MS：1402.88
  28   MS：1376.82
  29   ESI(M+Na)+：1408.0
  30   MS：1375.82
  31   ESI(M+Na)+：1437.8
  32   MS：1388.61
  33   MS：1374.66
  34   MS：1388.67
  35   MS：1388.53
  36   MS：1492.9
  37   MS：1368.37
  38   MS：1368.91
  39   MS：1368.45
  40   MS：1385.51
  41   MS：1367.42
  42   MS：1374.50
  43   NMR：0.50-2.60(67H，m)，2.91(3H，s)，2.97(3H，s)，3.09(3H，s)，3.15(3H，s)，3.17(3H，s)，3.22(3H，s)，2.70-5.90(28H，m)，6.82(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，d，J＝7.4Hz)，6.99(1H，d，J＝9.1Hz)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，9.07(1H，d，J＝9.1Hz).(对于主构象异构体)MS：1303.95
  44   NMR：0.70-2.45(69H，m)，2.60-5.85(18H，m)，2.73(3H，s)，2.93(3H ，s)，2.96(3H，s)，3.03(3H，s)，3.16(3H，s)，3.44(3H，s)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，6.83(1H，d，J＝7.5Hz)，6.94(1H，d，J＝9.1Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.68(1H，d，J＝9.1Hz)，8.67(1H，d，J＝9.6Hz).(对于主构象异构体)MS：1326.59，ESI(M+H2O)+：1343.60
  45   NMR：0.75-2.70(69H，m)，2.75-5.80(18H，m)，2.95(3H，s)，3.10(3H，s)，3.12(3H，s)，3.15(3H，s)，3.16(3H，s)，3.17(3H，s)，6.72-7.08(6H，m)，7.69(1H，d，J＝9.0Hz)，8.74(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)MS：1346.57
  46   NMR：0.70-2.60(69H，m)，2.60-5.85(20H，m)，2.91(3H，s)，2.95(3H，s)，3.05(3H，s)，3.11(3H，s)，3.15(3H，s)，3.16(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.4Hz)，6.88(1H，d，J＝7.3Hz)，7.05(1H，d，J＝7.1Hz)，7.31-7.34(5H，m)，7.66(1H，d，J＝9.1Hz)，8.83(1H，d，J＝9.1Hz).(对于主构象异构体)MS：1323.59
  47   NMR：0.70-2.80(69H，m)，2.80-5.85(18H，m)，2.91(3H，s)，2.97(3H，s)，3.01(3H，s)，3.12(3H，s)，3.15(3H，s)，3.17(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝7.4Hz)，7.04(1H，d，J＝9.0Hz)，7.57(2H，d，J＝7.9Hz)，7.66(1H，d，J＝7.5Hz)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，9.08(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1358.88
  48   NMR：0.70-2.80(69H，m)，2.80-5.85(18H，m)，2.91
  (3H，s)，2.97(3H，s)，3.02(3H，s)，3.09(3H，s)，3.15(3H，s)，3.16(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，d，J＝7.4Hz)，7.03(1H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，d，J＝9.0Hz)，8.41(1H，s)，9.07(1H，d，J＝9.1Hz).(对于主构象异构体)MS：1334.88
  49   NMR：0.70-2.80(69H，m)，2.80-5.80(18H，m)，2.94(3H，s)，3.08(3H，s)，3.12(3H，s)，3.15(3H，s)，3.16(3H，s)，3.44(3H，s)，6.80-8.00(6H，m)，8.66(1H，d，J＝9.1Hz).(对于主构象异构体)MS：1354.95
  50   NMR：0.70-2.45(69H，m)，2.60-5.80(20H，m)，2.73(3H，s)，2.94(3H，s)，3.03(3H，s)，3.16(3H，s)，3.44(3H，s)，3.67(3H，s)，6.60-8.60(10H，m).(对于主构象异构体)MS：1340.79
  51   NMR：0.70-2.45(69H，m)，2.80-5.90(26H，m)，2.91(3H，s)，2.96(3H，s)，3.07(3H，s)，3.10(3H，s)，3.15(3H，s)，3.17(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.6Hz)，6.93(1H，d，J＝7.6Hz)，7.01(1H，d，J＝9.0Hz)，7.66(1H，d，J＝9.1Hz)，9.01(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1364.25
  52   MS：1376.23
  53   MS：1365.20
  54   NMR：0.70-2.45(69H，m)，2.60-5.80(18H，m)，2.92(3H，s)，2.96(3H，s)，3.05(3H，s)，3.11(3H，s)，3.15(3H，s)，3.16(3H，s)，3.85(3H，s)，6.55-8.30(3H，m)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，8.02(1H，d，J＝9.0Hz)，8.94(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1367.09
  55   MS：1367.02
  56   MS：1380.12
  57   MS：1439.16
  58   MS：1370.14
  59   MS：1397.13
  60   MS：1489.00
  61   NMR：0.70-2.45(73H，m)，2.70-5.80(16H，m)，2.92(3H，s)，2.97(3H，s)，3.06(3H，s)，3.08(3H，s)，3.16.(3H，s)，3.17(3H，s)，3.85(3H，s)，6.70-8.20(9H，m)，9.20(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)MS：1369.23
  62   MS：1422.39
  63   MS：1338.85
  64   1H NMR(吡啶-d5，δ)：0.50-2.90(67H，m)，2.99(3H，s)，3.26(3H，s)，3.27(3H，s)，3.32(3H，s)，3.43(3H，s)，3.65(3H，s)，4.24(3H，s)，3.00-7.00(19H，m)，7.62(1H，d，J＝6.9Hz)，7.86(1H，d，J＝
  6.7Hz)，7.91(1H，d，J＝9.3Hz)，8.44(1H，d，J＝9.0Hz)，8.53(1H，d，J＝9.4Hz)，9.66(1H，d，J＝6.0Hz).(对于主构象异构体)MS：1248.45
  65   NMR：0.50-2.60(67H，m)，2.91(3H，s)，2.96(3H，s)，3.05(3H，s)，3.10(3H，s)，3.15(3H，s)，3.16(3H，s)，2.70-6.00(32H，m)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，6.88(1H，d，J＝7.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.9Hz)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz)，8.95(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1391.20
  66   NMR：0.50-2.80(67H，m)，2.91(3H，s)，2.96(3H，s)，3.06(3H，s)，3.09(3H，s)，3.15(3H，s)，3.17(3H，s)，2.90-5.90(32H，m)，6.83(1H，d，J＝8.5Hz)，6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝9.1Hz)，8.98(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1347.16
  67   NMR：0.70-2.50(67H，m)，2.70-5.88(30H，m)，2.92(3H，s)，2.96(3H，s)，3.07(3H，s)，3.11(3H，s)，3.15(3H，s)，3.16(3H，s)，3.35(3H，s)，3.36(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.6Hz)，6.90(1H，d，J＝7.4Hz)，6.99(1H，d，J＝9.0Hz)，7.66(2H，d，J＝9.0Hz)，8.88(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1391.80
  68   MS：1344.46
  69   MS：1301.68
  70   MS：1337.69
  71   MS：1305.72
  72   MS：1349.78
  73   MS：1374.84
  74   MS：1363.79
  75   MS：1382.76
  76   NMR：0.71(3H，d，J＝6.7Hz)，0.72-1.07(10H，m)，0.80(3H，d，J＝6.4Hz)，0.82(3H，d，J＝6.5Hz)，0.86(3H，d，J＝6.5Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，0.95(3，d，J＝6.5Hz)，1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，1.38(3H，d，J＝7.5Hz)，1.45-2.48(23H，m)，1.65(3H，d，J＝5.7Hz)，2.91(3H，s)，2.97(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.09(3H，s)，3.16(3H，s)，3.39-3.50(4H，m)，3.56-3.80(4H，m)，3.84-4.00(2H，m)，4.08-4.32(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝8.9和7.1Hz)，4.70(1H，t，J＝7.1Hz)，4.76-5.62(7H，m)，5.06(1H，dd，J＝10.0和5.1Hz)，5.15(2H，dd，J＝11.2和4.3Hz)，5.67(1H，d，J＝3.2Hz)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，6.84(1H，d，J＝7.6Hz)，6.96-7.04(1H，m)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，8.76(1H，d，J＝9.4Hz).(对于主构象异构体)
  MS：1346.74
  77   MS：1385.81
  78   MS：1432.85
  79   ESI  (M+H2O)+：1436.83
  80   MS：1390.84
  81   MS：1377.81
  82   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.80(6H，s，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.4Hz)，0.88-1.05(26H，m)，1.11(6H，t，J＝7.5Hz)，1.20-2.60(27H，m)，2.90(3H，s)，3.02(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，3.37(3H，s)，3.45(4H，t-like)，3.64(4H，t-like)，3.85-4.00(2H，m)，4.05-4.40(2H，m)，4.52(1H，t-like，J＝7.0Hz)，4.69(1H，t-like，J＝7.0Hz)，4.70-4.90(2H，m)，4.90-5.05(4H，m)，5.15(1H，dd，J＝10.0，5.3Hz)，5.20-5.60(3H，m)，5.65(1H，d，J＝3.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.5Hz)，6.89(1H，d，J＝7.3Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，9.0.4(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)ESI(M+H2O)+：1408.35
  83   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(6H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.89-1.05(26H，m)，1.11(6H，t，J＝7.7Hz)，1.20-2.50(31H，m)，2.90(3H，s)，3.02(3H，s)，3.05(3H，s)，3.06(3H，s)，3.17(3H，s)，3.37(3H，s)，3.40-3.54(4H，m)，3.54-3.70(2H，m)，3.75(1H，t，J＝9.0Hz)，3.92(2H，d，J＝6.0Hz)，4.10-4.30(2H，m)，4.52(1H，t-like，J＝8.5Hz)，4.69(1H，t-like，J＝7.5Hz)，4.76-4.85(1H，m)，4.86(1H，d，J＝7.2Hz)，4.90-5.10(4H，m)，5.16(1H，dd，J＝10.0，5.3Hz)，5.20-5.60(3H，m)，5.65(1H，d，J＝3.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，d，J＝7.7Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，9.07(1H，d，J＝9.8Hz).(对于主构象异构体)MS：1404.35
  84   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(6H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.89-1.05(26H，m)，1.11(6H，t，J＝7.7Hz)，1.20-2.70(26H，m)，2.90(3H，s)，2.95(3H，s)，3.02(3H，s)，3.06(6H，s)，3.17(3H，s)，3.20-3.60(10H，m)，3.76(1H，t，J＝9.2Hz)，3.91(2H，d，J＝6.0Hz)，4.10-4.30(2H，m)，4.52(1H，t-like，J＝7.0Hz)，4.69(1H，t-like，J＝7.0Hz)，4.70-4.90(2H，m)，4.90-5.05(4H，m)，5.16(1H，dd，J＝10.0，5.3Hz)，5.20-5.60(3H，m)，5.65(1H，d，J＝3.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，6.92(1H，d，J＝7.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.9Hz)，7.65(1H，d，J＝8.9Hz)，9.19(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)
  MS：1393.35
  85   MS：1349.34
  86   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.75-1.15(13H，m)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.6Hz)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.95(6H，d，J＝8.0Hz)，0.99(3H，d，J＝6.0Hz)，1.03(3H，d，J＝7.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.17(6H，d，J＝6.3Hz)，1.27-1.64(10H，m)，1.66(3H，d，J＝6.0Hz)，1.69-2.57(13H，m)，2.91(3H，s)，2.97(3H，s)，3.05(3H，s)，3.06(3H，s)，3.08(3H，s)，3.16(3H，s)，3.44-4.05(8H，m)，4.17-4.31(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝8.9和7.0Hz)，4.70(1H，t，J＝7.1Hz)，4.74-5.03(4H，m)，5.06(1H，dd，J＝10.2和5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.2和4.0Hz)，5.31-5.61(2H，m)，5.37(2H，d，J＝10.2Hz)，5.67(1H，d，J＝3.3Hz)，6.76(1H，J＝8.3Hz)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.9Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，8.87(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1389.42
  87   MS：1407.43
  88   MS：1418.44
  89   MS：1418.46
  90   MS：1375.37
  91   MS：1388.37
  92   MS：1377.39
  93   MS：1333.36
  94   MS：1387.41
  95   MS：1400.33
  96   MS：1402.47
  97   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.72-1.37(10H，m)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(3H，d，J＝6.7Hz)，0.95(6H，d，J＝6.5Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝8.3Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(6H，d，J＝6.5Hz)，1.38(3H，d，J＝7.3Hz)，1.52-2.51(22H，m)，1.66(3H，d，J＝5.6Hz)，2.24(3H，s)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，3.67-4.01(6H，m)，4.05-4.32(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝8.8和7.0Hz)，4.70(1H，t，J＝7.1Hz)，4.74-5.02(4H，m)，5.06(1H，dd，J＝10.2和5.3Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.3和4.1Hz)，5.22-5.58(2H，m)，5.36(2，d，J＝10.2Hz)，5.67(1H，d，J＝3.3Hz)，6.76(1H，d，J＝7.5Hz)，6.90(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，d，J＝9.1Hz)，9.11(1H，d，J＝8.9Hz).(对于主构象异构体)MS：1402.43
  98   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.73-1.07(10H，m)，
  0.81(3H，d，J＝6.4Hz)，0.82(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.7Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.5Hz)，0.96(3H，d，J＝6.5Hz)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝6.5Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.31(6H，d，J＝6.8Hz)，1.34(3H，d，J＝7.0Hz)，1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，1.52-1.64(4H，m)，1.66(3H，d，J＝5.6Hz)，1.70-2.48(13H，m)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，3.50-3.60(2H，m)，3.67-4.04(6H，m)，4.16-4.33(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝9.0和6.9Hz)，4.70(1H，t，J＝7.1Hz)，4.77-5.02(4H，m)，5.06(1H，dd，J＝10.0和5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.3和4.0Hz)，5.31-5.59(2H ，m)，5.36(2H，d，J＝10.2)，5.67(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.3Hz)，6.91(1H，d，J＝7.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝8.9Hz)，9.14(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1389.45
  99   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.73-1.07(10H，m)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.87(3H，d，J＝6.7Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝8.0Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.31(6H，d，J＝6.6Hz)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，1.50-1.64(4H，m)，1.66(3H，d，J＝5.6Hz)，1.69-2.49(13H，m)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，3.40-3.52(2H，m)，3.62-3.98(6H，m)，4.10-4.32(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝8.8和7.0Hz)，4.70(1H，t，J＝7.1Hz)，4.73-5.02(4H，m)，5.06(1H，dd，J＝10.0和5.3Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.3和4.0Hz)，5.30-5.59(2H，m)，5.36(2H，d，J＝10.1Hz)，5.67(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.91(1H，d，J＝7.4Hz)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，9.12(1H，d，J＝8.5Hz).(对于主构象异构体)MS：1389.43
  100   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.73-1.07(12H，m)，0.81(3H，d，J＝6.4Hz)，0.82(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.7Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝6.7Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.30(6H，d，J＝6.6Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.37(3H，d，7.4Hz)，1.50-1.64(4H，m)，1.66(3H，d，J＝5.6Hz)，1.69-2.47(20H，m)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(6H，s)，3.17(3H，s)，3.41-3.52(2H，m)，3.78-3.89(4H，m)，3.94(2H，d，J＝6.0Hz)，4.17-4.31(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝8.9和6.9Hz)，4.69(1H，t，J＝7.2Hz)，4.76-5.02(5H，
  m)，5.06(1H，dd，J＝10.0和5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.2和4.0Hz)，5.35(2H，d，J＝10.5Hz)，5.38-5.54(1H，m)，5.67(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.7Hz)，6.90(1H，d，J＝7.0Hz)，7.00(1H，d，J＝8.9Hz)，7.69(1H，d，J＝9.0Hz)，9.15(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1389.47
  101   MS：1402.50
  102   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.79-1.07(14H，m)，0.80(3H，d，6.4Hz)，0.82(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(3H，d，J＝6.9Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝6.5Hz)，1.09(3H，d，J＝6.5Hz)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，1.48-2.49(26H，m)，2.91(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.05(3H，s)，3.06(3H，s)，3.17(3H，s)，3.42-3.48(4H，m)，3.59-3.74(4H，m)，3.90-3.99(2H，m)，4.18-4.29(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝8.8和7.1Hz)，4.69(1H，t，J＝7.1Hz)，4.77-5.02(6H，m)，5.05(1H，dd，J＝10.3和5.2Hz)，5.16(1H，dd，J＝11.3和4.2Hz)，5.35(2H，d J＝10.3)，5.69(1H，d，J＝3.2Hz)，6.77(1H，J＝8.2Hz)，6.91(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.62(1H，d，J＝9.1Hz)，9.23(1H，d，9.0Hz).(对于主构象异构体)MS：1363.34
  103   MS：1400.78
  104   MS：1409.72
  105   MS：1445.63
  106   MS：1375.75
  107   MS：1389.49
  108   MS：1433.93
  109   MS：1415.79
  110   MS：1461.61
  111   MS：1417.99
  112   MS：1403.81
  113   MS：1449.7
  114   MS：1404.7
  115   MS：1421.68
  116   MS：1423.71
  117   ESI(M+H2O)+：1421.70
  118   MS：1437.67
  119   ESI(M+H2O)+：1431.66
  120   MS：1460.66
  121   MS：1438.45
  122   MS：1404.46
  123   MS：1447.61
  124   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.85-1.04(26H，m)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.16
  (3H，s)，1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，1.26-2.14(24H，m)，2.33-2.49(4H，m)，2.90(3H，s)，2.91(3H，s)，2.98(3H，s)，3.05(6H，s)，3.07(3H，s)，3.16(3H，s)，3.37(2H，q，J＝13.9，6.9Hz)，3.72-3.91(6H，m)，4.20-4.29(2H，m)，4.53(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，4.69(1H，t-like，J＝7.1Hz)，4.78-5.01(3H，m)，5.06(1H，dd，J＝10.2，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.4，4.1Hz)，5.33-5.54(3H，m)，5.67(1H，d，J＝3.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz)，9.06(1H，d，J＝8.8Hz).(对于主构象异构体)MS：1418.08
  125   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.75(1H，t，J＝6.4Hz)，0.80(3H，d，J＝6.5Hz)，0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.86(3H，d，J＝6.7Hz)，0.88(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92(3H，d，J＝6.7Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，0.93-0.97(3H，m)，0.97-1.03(14H，m)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.12(3H，d，J＝7.7Hz)，1.26(1H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.38(3H，m)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，1.50-1.63(3H，m)，1.66(3H，d，J＝5.6Hz)，1.69-2.18(10H，m)，2.22-2.44(3H，m)，2.60-2.86(4H，m)，2.90(3H，s)，3.02(3H，s)，3.06(3H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，3.38(6H，d，J＝3.2Hz)，3.40-3.46(1H，m)，3.50-3.63(3H，m)，3.76(1H，t，J＝9.5Hz)，3.85-3.98(6H，m)，4.12(1H，q，J＝7.2Hz)，4.21(1H，dd，J＝2.2，6.5Hz)，4.28(1H，dd，J＝3.1，10.4Hz)，4.52(1H，dd，J＝7.0，8.8Hz)，4.69(1H，t，J＝7.1Hz)，4.74-4.83(1H，m)，4.83-4.89(1H，m)，4.91-5.03(4H，m)，5.08(1H，dd，J＝5.2，10.1Hz)，5.15(1H，dd，J＝4.0，11.4Hz)，5.30-5.56(4H，m)，5.65(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，9.07(1H，d，J＝9.4Hz).(对于主构象异构体)MS：1435.92
  126   MS：1373.96
  127   MS：1403.83
  128   NMR：0.71(3H，d，J＝6.7Hz)，0.81(6H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，d，J＝7.3Hz)，0.90-0.97(9H，m)，0.97-1.04(11H，m)，1.10(3H，d，J＝7.3Hz)，1.12(3H，d，J＝7.5Hz)，1.34(6H，d，J＝6.9Hz)，1.50-1.63(5H，m)，1.66(3H，d，J＝5.5Hz)，1.70-2.10(20H，m)，2.21-2.42(2H，m)，2.45(1H，d，J＝4.7Hz)，2.69-2.79(1H，m)，2.90(3H，s)，3.05(3H，s)，3.06(3H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，3.37(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝6.8，10.5Hz)，3.61-3.66(1H，m)，3.76(1H，t，J＝9.1Hz)，3.84(3H，s)，3.90-4.00(2H，m)，4.15-4.34(3H，m)，4.52(1H，t，J＝7.6Hz)，4.70(1H，t，J＝6.9Hz)，4.73-4.89(2H，m)，4.90-5.03(3H，m)，5.08(1H，dd，J＝
  4.8，9.6Hz)，5.15(1H，dd，J＝4.1，11.0Hz)，5.30(1H，s)，5.30-5.40(1H，m)，5.40-5.60(1H，m)，5.65(1H，d，J＝2.8Hz)，6.00(1H，d，J＝1.8Hz)，6.76(1H，d，J＝7.6Hz)，6.92(1H，d，J＝7.2Hz)，7.01(1H，d，J＝9.2Hz)，7.39(1H，d，J＝1.4Hz)，7.65(1H，d，J＝9.1Hz)，9.17(1H，d，J＝9.4Hz).(对于主构象异构体)MS：1471.03
  129   NMR：0.71(3H，d，J＝6.9Hz)，0.80(3H，d，J＝6.6Hz)，0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88(3H，d，J＝8.0Hz)，0.92(6H，d，J＝6.9Hz)，0.93(3H，d，J＝5.4Hz)，0.94(3H，d，J＝6.9Hz)，0.97-1.04(12H，m)，1.10(3H，d，J＝7.4Hz)，1.12(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30-1.36(3H，m)，1.33(3H，d，J＝6.9Hz)，1.50-1.63(3H，m)，1.66(3H，d，J＝5.8Hz)，1.86-1.98(14H，m)，2.45(1H，d，J＝4.8Hz)，2.90(3H，s)，3.02(3H，s)，3.05(6H，s)，3.06(3H，s)，3.17(3H，s)，3.28(3H，s)，3.37(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝6.2，9.7Hz)，3.63(1H，d，J＝1.8Hz)，3.76(1H，dd，J＝8.4，9.5Hz)，3.81-3.92(3H，m)，4.08-4.17(3H，m)，4.52(1H，dd，J＝7.0，8.9Hz)，4.69(1H，t，J＝7.3Hz)，4.86(1H，dd，J＝2.2，9.2Hz)，5.00(1H，dd，J＝6.4，8.2Hz)，5.08(1H，dd，J＝5.3，10.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝4.0，11.4Hz)，5.30(1H，s)，5.31-5.38(2H，m)，5.39-5.56(2H，m)，5.65(1H，d，J＝3.3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝9.2Hz)，9.17(1H，d，J＝9.4Hz).(对于主构象异构体)MS：1392.07
  130   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.85-1.04(26H，m)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，1.54-2.13(18H，m)，2.18-2.29(6H，m)，2.53-2.63(5H，m)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(6H，s)，3.19(3H，s)，3.68-3.77(6H，m)，3.94(2H，dd，J＝6.4，2.9Hz)，4.20-4.29(2H，m)，4.53(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，4.69(1H，t-like，J＝7.1Hz)，4.78-5.01(3H，m)，5.06(1H，dd，J＝10.2，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.4，4.1Hz)，5.33-5.54(3H，m)，5.67(1H，d，J＝3.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.93(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(1H，d，J＝9.0Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，9.21(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)MS：1378.81
  131   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.85-1.04(26H，m)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，1.54-2.13(22H，m)，2.10-2.16(4H，m)，2.26-2.48(3H，m)，
  2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(6H，s)，3.17(3H，s)，3.52-3.63(6H，m)，3.94(2H，dd，J＝6.4，2.9Hz)，4.20-4.29(2H，m)，4.53(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，4.69(1H，t-like，J＝7.1Hz)，4.78-5.01(3H，m)，5.06(1H，dd，J＝10.2，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.4，4.1Hz)，5.33-5.54(3H，m)，5.67(1H，d，J＝3.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.93(1H，d，J＝7.5Hz)，7.02(1H，d，J＝9.0Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，9.21(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)MS：1396.01
  132   MS：1418.30
  133   MS：1436.74
  134   MS：1406.86
  135   MS：1406.59
  136   MS：1420.76
  137   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.85-1.04(26H，m)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.21(6H，s)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，1.54-2.13(18H，m)，2.26-2.43(2H，m)，2.47-2.62(5H，m)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(6H，s)，3.17(3H，s)，3.22-3.25(2H，m)，3.37-3.42(3H，m)，3.65-3.72(3H，m)，3.94(2H，dd，J＝6.4，2.9Hz)，4.20-4.29(2H，m)，4.53(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，4.69(1H，t-like，J＝7.1Hz)，4.78-5.01(3H，m)，5.06(1H，dd，J＝10.2，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.4，4.1Hz)，5.33-5.54(3H，m)，5.67(1H，d，J＝3.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01(1H，d，J＝9.0Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，9.16(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)MS：1390.64
  138   MS：1450.54
  139   MS：1428.46
  140   MS：1408.51
  141   MS：1346.56
  142   MS：1394.60
  143   MS：1373.38
  144   MS：1404.74
  145   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.85-1.04(26H，m)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，1.54-2.51(27H，m)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.02(3H，s)，3.04(6H，s)，3.08(3H，s)，3.16(3H，s)，3.61-3.98(4H，m)，4.20-4.29(2H，m)，4.53(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，4.69(1H，t-like，J＝7.1Hz)，4.78-5.01(3H，m)，5.06(1H，dd，J＝10.2，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.4，4.1Hz)，5.33-5.54(3H，m)，5.67(1H，d，
  J＝3.1Hz)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99(1H，br s)，7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，8.99(1H，d，J＝8.8Hz).(对于主构象异构体)MS：1388.48
  146   MS：1390.41
  147   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(6H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，0.88(3H，d，J＝6.4Hz)，0.90-0.96(9H，m)，0.99(3H，d，J＝6.6Hz)，1.00(3H，d，J＝6.4Hz)，1.02(3H，d，J＝5.8Hz)，1.10(3H，d，J＝6.7Hz)，1.12(3H，d，J＝7.8Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.38-1.62(4H，m)，1.66(3H，d，J＝5.6Hz)，1.67-2.40(37H，m)，2.90(3H，s)，3.03(3H，s)，3.05(6H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，3.37(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝6.5，9.7Hz)，3.62(1H，dd，J＝6.1，11.2Hz)，3.70-3.83(2H，m)，3.84-3.93(1H，m)，3.98(1H，dd，J＝5.8，10.6Hz)，4.17-4.35(3H，m)，4.52(1H，dd，J＝6.9，9.0Hz)，4.69(1H，t，J＝7.0Hz)，4.74-4.83(1H，m)，4.86(1H，dd，J＝2.0，9.4Hz)，4.90-5.04(2H，m)，5.08(1H，dd，J＝5.2，10.0Hz)，5.15(1H，dd，J＝3.8，11.5Hz)，5.30-5.38(3H，m)，5.39-5.55(3H，m)，5.65(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，7.04(1H，d，J＝9.2Hz)，7.65(1H，d，J＝9.1Hz)，9.25(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)
  148   NMR：0.70(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(6H，d，J＝6.4Hz)，0.87(3H，d，J＝6.4Hz)，0.88(3H，d，J＝6.3Hz)，0.92(3H，d，J＝6.7Hz)，0.93(3H，d，J＝6.3Hz)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，0.97-1.03(12H，m)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12(3H，d，J＝8.1Hz)，1.26(1H，s)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.52-2.50(40H，m)，2.90(3H，s)，3.03(3H，s)，3.05(6H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，3.37(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝6.3，9.7Hz)，3.59-3.68(1H，m)，3.72-3.82(2H，m)，3.86-4.06(3H，m)，4.17-4.32(3H，m)，4.52(1H，dd，J＝6.9，9.0Hz)，4.69(1H，t，J＝7.1Hz)，4.74-4.82(1H，m)，4.86(1H，dd，J＝1.7，9.0Hz)，4.89-4.98(1H，m)，5.00(1H，dd，J＝6.5，8.0Hz)，5.08(1H，dd，J＝5.1，9.9Hz)，5.15(1H，dd，J＝4.2，11.8Hz)，5.28-5.56(4H，m)，5.65(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.94(1H，d，J＝7.4Hz)，7.05(1H，d，J＝9.1Hz)，7.65(1H，d，J＝9.2Hz)，9.24(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)
  149   MS：1434.69
  150   MS：1434.71
  151   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，1.48-0.78(20H，m)，0.81(3H，d，J＝6.4Hz)，0.85(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，d，J＝6.9.Hz)，0.92(3H，d，J＝6.7Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.8Hz)，1.12(3H，d，J＝7.2Hz)，1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，2.17-1.50(17H，m)，1.66(3H，d，J＝5.6Hz)，2.82-
  2.22(5H，m)，2.90(3H，s)，3.02(3H，s)，3.05(3H，s)，3.06(6H，s)，3.17(3H，s)，3.32(3H，s)，3.37(3H，s)，3.48-3.40(4H，m)，3.55(1H，dd，J＝9.6，6.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝9.4，8.6Hz)，3.99-3.83(3H，m)，4.21(1H，dd，J＝6.4，2.0Hz)，4.28(1H，dd，J＝10.5，3.1Hz)，4.52(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，4.69(1H，t-like，J＝7.0Hz)，4.83-4.74(1H，m)，4.86(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，5.04-4.91(2H，m)，5.08(1H，dd，J＝10.1，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.5，4.0Hz)，5.55-5.28(4H，m)，5.65(1H，d，J＝3.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，6.92(1H，d，J＝7.2Hz)，7.01(1H，d，J＝9.0Hz)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，9.19(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1406.56
  152   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.78-1.48(20H，m)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92(3H，d，J＝6.7Hz)，0.94(3H，d，J＝6.5Hz)，1.10(3H，d，J＝6.7Hz)，1.12(3H，d，J＝7.2Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.50-2.17(17H，m)，1.66(3H，d，J＝5.5Hz)，2.22-2.82(5H，m)，2.90(3H，s)，3.02(3H，s)，3.05(3H，s)，3.06(6H，s)，3.16(3H，s)，3.32(3H，s)，3.37(3H，s)，3.40-3.48(4H，m)，3.55(1H，dd，J＝9.6，6.4Hz)，3.76(1H，dd，J＝9.5，8.6Hz)，3.83-3.99(3H，m)，4.22(1H，dd，J＝6.4，2.1Hz)，4.28(1H，dd，J＝10.5，3.2Hz)，4.52(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，4.70(1H，t-like，J＝7.2Hz)，4.74-4.83(1H，m)，4.86(1H，dd，J＝9.4，2.2Hz)，4.91-5.04(2H，m)，5.08(1H，dd，J＝10.1，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.5，4.1Hz)，5.28-5.55(4H，m)，5.65(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(1H，d，J＝7.2Hz)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.66(1H，d，J＝9.1Hz)，9.17(1H，d，J＝9.3Hz)(对于主构象异构体)MS：1406.50
  153   MS：1390.24
  154   MS：1434.22
  155   MS：1462.29
  156   MS：1376.22
  157   MS：1420.56
  158   MS：1420.28
  159   MS：1464.97
  160   MS：1466.96
  161   MS：1467.10
  162   MS：1469.80
  163   MS：1499.94
  164   MS：1406.02
  165   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.84-1.07(11H，m)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.5Hz)，
  0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.37(3H，d，J＝7.4Hz)，1.48-1.69(9H，m)，1.69-2.16(9H，m)，2.22-2.72(9H，m)，2.90(6H，s)，2.91(3H，s)，2.97(3H，s)，3.05(3H，s)，3.06(3H，s)，3.08(3H，s)，3.17(3H，s)，3.31(3H，s)，3.84-3.95(2H，m)，4.21(1H，dd，J＝6.4，2.1Hz)，4.27(1H，dd，J＝10.6，3.4Hz)，4.53(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，4.70(1H，t-like，J＝7.1Hz)，4.76-5.02(3H，m)，5.07(1H，dd，J＝10.2，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.3，4.1Hz)，5.33-5.51(3H，m)，5.66(1H，d，J＝3.3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.3Hz)，6.87(1H，d，J＝7.4Hz)，6.99(1H，d，J＝9.0Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，8.93(1H，br s).(对于主构象异构体)MS：1320.14
  166   MS：1470.10
  167   MS：1362.39
  168   MS：1362.39
  169   MS：1390.37
  170   MS：1363.40
  171   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.78-2.14(34H，m)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.7Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，0.95(3H，d，J＝6.4Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.33(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，1.66(3H，d，J＝5.5Hz)，2.24-2.48(3H，m)，2.91(3H，s)，2.97(3H，s)，3.05(3H，s)，3.05(3H，s)，3.08(3H，s)，3.17(3H，s)，3.32(3H，s)，3.36-3.56(5H，m)，3.80-3.98(3H，m)，4.21(1H，dd，J＝6.4，2.1Hz)，4.28(1H，dd，J＝10.3，3.2Hz)，4.53(1H，dd，J＝8.9，7.0Hz)，4.70(1H，t，J＝6.9Hz)，4.76-5.02(4H，m)，5.07(1H，dd，J＝10.1，5.1Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.2，4.0Hz)，5.28-5.58(4H，m)，5.67(1H，d，J＝3.3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.4Hz)，6.86(1H，d，J＝7.4Hz)，6.98(1H，d，J＝9.6Hz)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，8.93(1H，d，J＝9.6Hz).(对于主构象异构体)MS：1393.05
  172   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.78-2.14(34H，m)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.7Hz)，0.92(3H，d，J＝6.7Hz)，0.95(3H，d，J＝6.4Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，1.66(3H，d，J＝5.4Hz)，2.24-2.48(3H，m)，2.91(3H，s)，2.97(3H，s)，3.05(3H，s)，3.05(3H，s)，3.08(3H，s)，3.17(3H，s)，3.32(3H，s)，3.36-3.56(5H，m)，3.80-3.98(3H，m)，4.17-4.24(1H，m)，4.28(1H，dd，J＝10.8，3.3Hz)，4.48-4.57(1H，m)，4.70(1H，t，
  J＝7.0Hz)，4.76-5.02(4H，m)，5.07(1H，dd，J＝10.1，5.1Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.4，4.2Hz)，5.28-5.58(4H，m)，5.67(1H，d，J＝3.3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.4Hz)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，d，J＝10.2Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，8.95(1H，d，J＝9.4Hz).(对于主构象异构体)MS：1376.09
  173   MS：1376.25
  174   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.84-1.07(11H，m)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.5Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.37(3H，d，J＝7.4Hz)，1.48-1.69(9H，m)，1.69-2.16(11H，m)，2.22-2.72(7H，m)，2.89(3H，s)，2.91(3H，s)，2.98(3H，s)，3.05(3H，s)，3.06(3H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，3.26-3.50(6H，m)，3.31(3H，s)，3.84-3.95(2H，m)，4.21(1H，dd，J＝6.4，2.1Hz)，4.27(1H，dd，J＝10.6，3.4Hz)，4.53(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，4.70(1H，t-like，J＝7.1Hz)，4.76-5.02(3H，m)，5.07(1H，dd，J＝10.2，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.3，4.1Hz)，5.33-5.51(3H，m)，5.66(1H，d，J＝3.3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99(1H，d，J＝9.0Hz)，7.63(1H，d，J＝9.0Hz)，9.06(1H，d，J＝8.8Hz).(对于主构象异构体)MS：1378.86.
  175   MS：1408.11
  176   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.78-2.54(37H，m)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.7Hz)，0.89(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝7.0Hz)，0.95(3H，d，J＝6.5Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，1.66(3H，d，J＝5.5Hz)，2.86-3.24(3H，m)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.05(3H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，3.40-3.60(4H，m)，3.67-3.74(1H，m)，3.87-3.98(3H，m)，4.16-4.34(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，4.69(1H，t，J＝7.0Hz)，4.76-5.02(4H，m)，5.06(1H，dd，J＝10.1，5.2Hz)，5.11-5.28(3H，m)，5.29-5.57(4H，m)，5.67(1H，d，J＝3.2Hz)，5.78-5.94(1H，m)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.62(1H，d，J＝9.2Hz)，9.15(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)MS：1399.92
  177   MS：1443.90
  178   MS：1378.16
  179   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H，d，J＝
  6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.84-1.07(11H，m)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.5Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.37(3H，d，J＝7.4Hz)，1.48-1.69(9H，m)，1.69-2.16(9H，m)，2.22-2.72(9H，m)，2.91(3H，s)，2.98(3H，s)，3.05(3H，s)，3.07(6H，s)，3.17(3H，s)，3.60(8H，s)，3.84-3.95(2H，m)，4.21(1H，dd，J＝6.4，2.1Hz)，4.27(1H，dd，J＝10.6，3.4Hz)，4.53(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，4.70(1H，t-like，J＝7.1Hz)，4.76-5.02(3H，m)，5.07(1H，dd，J＝10.2，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.3，4.1Hz)，5.33-5.51(3H，m)，5.66(1H，d，J＝3.3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.3Hz)，6.93(1H，d，J＝7.4Hz)，7.01(1H，d，J＝9.2Hz)，7.62(1H，d，J＝8.9Hz)，7.89(1H，s)，8.09(1H，s)，8.15(1H，s)，9.16(1H，d，J＝9.1Hz).(对于主构象异构体)MS：1439.34
  180   MS：1440.17
  181   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H；d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.84-1.07(11H，m)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.5Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.37(3H，d，J＝7.4Hz)，1.48-1.69(9H，m)，1.69-2.16(9H，m)，2.22-2.72(9H，m)，2.30(6H，s)，2.91(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，3.52(4H，br s)，3.82(4H，brs)，3.84-3.95(2H，m)，4.21(1H，dd，J＝6.4，2.1Hz)，4.27(1H，dd，J＝10.6，3.4Hz)，4.53(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，4.70(1H，t-li ke，J＝7.1Hz)，4.76-5.02(3H，m)，5.07(1H，dd，J＝10.2，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.3，4.1Hz)，5.33-5.51(3H，m)，5.66(1H，d，J＝3.3Hz)，6.31(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.91(1H，d，J＝7.4Hz)，7.01(1H，d，J＝9.0Hz)，7.63(1H，d，J＝9.0Hz)，9.13(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1466.98
  182   MS：1346.12
  183   NMR：0.71(3H，d，J＝6.9Hz)，0.82(6H，d，J＝6.5Hz)，0.84-0.92(12H，m)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，0.97-1.01(9H，m)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.13(3H，d，J＝7.0Hz)，1.30-1.40(6H，m)，1.50-1.63(3H，m)，1.66(3H，d，J＝5.8Hz)，1.70-2.44(35H，m)，2.90(3H，s)，2.99(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.09(3H，s)，3.17(3H，s)，3.34-3.44(1H，m)，3.45-3.53(1H，m)，4.18-4.25(1H，m)，4.28(1H，dd，J＝3.3，10.6Hz)，4.52(1H，dd，J＝7.0，8.8Hz)，4.70(1H，t，J＝7.3Hz)，4.76-
  4.91(3H，m)，4.91-5.01(1H，m)，5.07(1H，dd，J＝5.2，10.0Hz)，5.15(1H，dd，J＝4.2，11.6Hz)，5.28-5.38(2H，m)，5.38-5.58(2H，m)，5.67(1H，d，J＝3.4Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz)，9.23(1H，d，J＝9.6Hz).(对于主构象异构体)
  184   MS：1404.47
  185   NMR：0.71(3H，d，J＝6.9Hz)，0.81(3H，d，J＝6.2Hz)，0.82(3H，d，J＝6.5Hz)，0.84-0.97(18H，m)，0.97-1.01(9H，m)，1.03(3H，d，J＝6.5Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.5Hz)，1.25(3H，s)，1.33(3H，d，J＝7.0Hz)，1.38(3H，d，J＝7.3Hz)，1.52-2.34(37H，m)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，3.58-3.68(2H，m)，3.76-3.84(1H，m)，3.88-4.09(3H，m)，4.18-4.32(3H，m)，4.52(1H，dd，J＝6.8，9.0Hz)，4.70(1H，t，J＝7.2Hz)，4.89-5.00(3H，m)，5.06(1H，dd，J＝5.2，10.0Hz)，5.15(1H，dd，J＝4.3，11.5Hz)，5.32-5.42(1H，m)，5.42-5.54(1H，m)，5.67(1H，d，J＝3.4Hz)，6.76(1H，d，J＝8.5Hz)，6.93(1H，d，J＝7.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.9Hz)，7.63(1H，d，J＝9.0Hz)，9.22(1H，d，J＝9.5Hz).(对于主构象异构体)
  186   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.79-1.05(10H，m)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.89(3H，d，J＝6.7Hz)，0.92(3H，d，J＝6.7Hz)，0.95(6H，d，J＝6.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.32(3H，d，J＝6.7Hz)，1.38(3H，d，J＝7.3Hz)，1.51-1.64(4H，m)，1.66(3H，d，J＝5.6Hz)，1.69-2.16(10H，m)，2.27-2.87(7H，m)，2.90(3H，s)，2.96(3H，s)，2.99(3H，s)，3.05(3H，s)，3.06(6H，s)，3.17(3H，s)，3.24-3.60(6H，m)，3.37(3H，s)，3.43(3H，s)，3.91(2H，d，J＝5.3Hz)，4.21(1H，dd，J＝6.5，1.9Hz)，4.28(1H，dd，J＝10.4，3.1Hz)，4.53(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，4.70(1H，t-like，J＝7.1Hz)，4.75-5.04(4H，m)，5.07(1H，dd，J＝10.1，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.4，4.0Hz)，5.30-5.58(3H，m)，5.36(2H，d，J＝10.4Hz)，5.67(1H，d，J＝3.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.94(1H，d，J＝7.3Hz)，7.01(1H，d，J＝8.9Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，9.24(1H，br-s).(对于主构象异构体)MS：1408.16
  187   NMR：0.71(3H，d，J＝6.7Hz)，0.81(3H，d，J＝6.4Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，1.05-0.84(10H，m)，0.87(3H，d，J＝6.9Hz)，0.89(3H，d，J＝6.7Hz)，0.92(3H，d，J＝6.7Hz)，0.95(6H，d，J＝6.5Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝6.7Hz)，1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，1.64-1.51(4H，m)，1.66(3H，d，J＝5.5Hz)，2.16-1.69
  (10H，m)，2.87-2.27(7H，m)，2.90(3H，s)，2.96(3H，s)，2.98(3H，s)，3.05(3H，s)，3.06(6H，s)，3.17(3H，s)，3.37(3H，s)，3.43(3H，s)，3.59-3.26(6H，m)，3.98-3.84(2H，m)，4.25-4.17(1H，m)，4.28(1H，dd，J＝10.5，3.0Hz)，4.52(1H，dd，J＝8.6，7.1Hz)，4.70(1H，t-like，J＝7.1Hz)，5.03-4.76(4H，m)，5.07(1H，dd，J＝10.1，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.4，4.0Hz)，5.59-5.31(3H，m)，5.36(2H，d，J＝10.4Hz)，5.67(1H，d，J＝3.0Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，d，J＝7.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，9.18(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)MS：1408.16
  188   MS：1471.95
  189   MS：1404.80
  190   MS：1431.86
  191   1NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.78-1.48(17H，m)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝6.7Hz)，0.94(3H，d，J＝6.8Hz)，0.95(3H，d，J＝6.5Hz)，1.05(6H，d，J＝6.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，1.34(3H，d，J＝6.9Hz)，1.38(3H，d，J＝7.5Hz)，1.50-2.18(13H，m)，1.66(3H，d，J＝5.6Hz)，2.24-2.78(10H，m)，2.90(3H，s)，2.99(3H，s)，3.05(3H，s)，3.05(3H，s)，3.06(3H，s)，3.17(3H，s)，3.42-3.54(4H，m)，3.70-3.77(1H，m)，3.88-3.98(2H，m)，4.18-4.33(2H，m)，4.48-4.57(1H，m)，4.69(1H，t，J＝7.1Hz)，4.76-5.04(4H，m)，5.07(1H，dd，J＝10.1，5.3Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.4，4.0Hz)，5.30-5.56(4H，m)，5.67(1H，d，J＝3.3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97(1H，d，J＝7.4Hz)，7.03(1H，d，J＝9.0Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，9.29(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1402.85
  192   MS：1457.92
  193   MS：1390.87
  194   MS：1432.84
  195   MS：1445.95
  196   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.7Hz)，0.90(3H，d，J＝4.2Hz)，0.93(3H，d，J＝4.8Hz)，0.95(3H，d，J＝6.5Hz)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝6.5Hz)，1.07-1.15(9H，m)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，1.52-1.65(2H，m)，1.66(3H，d，J＝5.4Hz)，1.70-2.15(8H，m)，2.15-2.22(16H，m)，2.24-2.42(3H，m)，2.90(3H，s)，2.96(3H，s)，2.99(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(6H，s)，3.17(3H，s)，3.29-3.38(4H，m)，3.42-3.60(1H，m)，3.84-
  3.97(3H，m)，4.21(1H，dd，J＝2.1，6.6Hz)，4.28(1H，dd，J＝3.3，10.5Hz)，4.52(1H，dd，J＝6.6，9.2Hz)，4.70(1H，t，J＝6.6Hz)，4.78-4.90(3H，m)，4.91-5.01(1H，m)，5.06(1H，dd，J＝5.6，10.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝4.1，11.2Hz)，5.5-5.4(2H，m)，5.40-5.57(1H，m)，5.67(1H，d，J＝3.6Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，7.00(1H，d，J＝8.7Hz)，7.64(1H，d，J＝9.1Hz)，9.25(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1378.46
  197   MS：1378.46
  198   MS：1402.45
  199   MS：1405.98
  200   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.84-1.07(11H，m)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.5Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.37(3H，d，J＝7.4Hz)，1.48-1.69(9H，m)，1.69-2.16(9H，m)，2.22-2.72(9H，m)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.05(3H，s)，3.06(3H，s)，3.19(3H，s)，3.36(6H，s)，3.40-3.57(4H，m)，3.76-3.83(2H，m)，3.84-3.95(2H，m)，4.21(1H，dd，J＝6.4，2.1Hz)，4.27(1H，dd，J＝10.6，3.4Hz)，4.53(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，4.70(1H，t-like，J＝7.1Hz)，4.76-5.02(3H，m)，5.07(1H，dd，J＝10.2，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.3，4.1Hz)，5.33-5.51(3H，m)，5.66(1H，d，J＝3.3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.3Hz)，6.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，9.19(1H，d，J＝9.6Hz).(对于主构象异构体)MS：1406.00
  201   MS：1432.48
  202   MS：1420.45
  203   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.88-1.03(26H，m)，1.09(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12(3H，d，J＝7.1Hz)，1.33(3H，d，J＝6.7Hz)，1.16-2.20(21H，m)，2.24-2.96(5H，m)，2.91(3H，s)，3.03(3H，s)，3.04(3H，s)，3.05(6H，s)，3.17(3H，s)，3.37(3H，s)，3.38(3H，s)，3.40-3.47(2H，m)，3.47-3.70(4H，m)，3.73-4.04(7H，m)，4.17-4.29(2H，m)，4.69(1H，t-like，J＝7.1Hz)，4.74-4.83(1H，m)，4.86(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，4.91-5.02(2H，m)，5.07(1H，dd，J＝10.2，5.3Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.5，4.0Hz)，5.31-5.39(2H，m)，5.67(1H，d，J＝3.2Hz)，6.77(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95(1H，d，J＝7.4Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，9.27(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)
  MS：1437.92
  204   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.84-1.07(11H，m)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.5Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.37(3H，d，J＝7.4Hz)，1.48-1.69(9H，m)，1.69-2.16(9H，m)，2.22-2.72(9H，m)，2.90(3H，s)，2.90(3H，s)，2.99(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.08(3H，s)，3.17(3H，s)，3.36-3.53(2H，m)，3.74(1H，br-s)，4.21(1H，dd，J＝6.4，2.1Hz)，4.27(1H，dd，J＝10.6，3.4Hz)，4.53(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，4.70(1H，t-like，J＝7.1Hz)，4.76-5.02(3H，m)，5.07(1H，dd，J＝10.2，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.3，4.1Hz)，5.33-5.51(3H，m)，5.66(1H，d，J＝3.3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.3Hz)，6.95(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝9.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.9Hz)，9.28(1H，d，J＝9.3Hz).MS：1248.80保留时间：5.4分(HPLC，柱：Shiseido UG120C18，100mm×4.6mm ID，洗脱剂：60％MeCN/H2O，流速：1.0ml/分)
  205-A   MS：1261.58
  205-B   MS：1275.59
  206   MS：1303.88
  207   MS：1361.91
  208   MS：1346.03
  209   MS：1389.17
  210   MS：1347.18
  211   MS：1361.08
  212   NMR：0.68(3H，d，J＝6.6Hz)，0.80(3H，d，J＝6.5Hz)，0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝7.0Hz)，0.90-1.50(24H，m)，1.50-1.65(3H，m)，1.66(3H，d，J＝5.7Hz)，1.66-2.20(12H，m)，2.21-2.88(20H，m)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.10(3H，s)，3.16(3H，s)，3.35-3.70(2H，m)，3.85-4.05(4H，m)，4.06-4.20(2H，m)，4.51(1H，t-like，J＝7.0Hz)，4.67(1H，t-like，J＝7.2Hz)，4.75-5.10(5H，m)，5.15(1H，dd，J＝11.4，4.0Hz)，5.20-5.60(3H，m)，5.66(1H，d，J＝3.2Hz)，6.78(1H，d，J＝8.2Hz)，6.95(1H，d，J＝7.4Hz)，7.15(1H，d，J＝8.9Hz)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，9.22(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)MS：1317.82
  213   MS：1316.13
  214   MS：1352.99
  215   MS：1331.89
  216   MS：1329.80
  217   MS：1319.96
  218   MS：1330.06
  219   NMR：0.71(3H，d，J＝6.7Hz)，0.80(3H，d，J＝6.5Hz)，0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92-0.99(8H，m)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.13(3H，d，J＝7.1Hz)，1.21-1.51(10H，m)，1.51-1.65(3H，m)，1.66(3H，d，J＝5.6Hz)，1.67-2.45(31H，m)，2.46(1H，d，J＝4.9Hz)，2.56(1H，d，J＝10.8Hz)，2.69(1H，d，J＝10.8Hz)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.05(3H，s)，3.06(3H，s)，3.25-3.35(1H，m)，3.35(3H，s)，3.36-3.50(1H，m)，3.55-3.75(4H，m)，3.85(1H，d，J＝10.4Hz)，4.15-4.40(3H，m)，4.54(1H，t-like，J＝7.0Hz)，4.71(1H，t-like，J＝7.2Hz)，4.78-5.10(5H，m)，5.15(1H，dd，J＝11.4，4.0Hz)，5.20-5.60(3H，m)，5.67(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.94(1H，d，J＝7.2Hz)，6.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，9.23(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)MS：1362.05
  220   MS：1362.02
  221   NMR：0.71(3H，d，J＝6.7Hz)，0.80(3H，d，J＝6.5Hz)，0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92-0.97(8H，m)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.13(3H，d，J＝7.1Hz)，1.20-1.50(10H，m)，1.50-1.65(3H，m)，1.66(3H，d，J＝5.6Hz)，1.67-2.45(30H，m)，2.46(1H，d，J＝4.9Hz)，2.90(3H，s)，2.99(3H，s)，3.04(3H，s)，3.06(3H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，3.35(3H，s)，3.36(3H，s)，3.40-3.90(9H，m)，4.15-4.40(2H，m)，4.55(1H，t-like)，4.72(1H，t，J＝7.2Hz)，4.80-5.10(5H，m)，5.15(1H，dd，J＝11.4，4.0Hz)，5.20-5.60(3H，m)，5.67(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝7.4Hz)，6.99(1H，d，J＝6.8Hz)，7.65(1H，d，J＝9.3Hz)，9.26(1H，d，J＝9.0Hz).(对于主构象异构体)MS：1407.05
  222   MS：1346.04
  223   NMR：0.71(3H，d，J＝6.7Hz)，0.81(6H，dd，J＝6.5，2.7Hz)，0.85(3H，d，J＝6.5Hz)，0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(6H，t，J＝6.6Hz)，0.95-1.08(8H，m)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝7.1Hz)，1.15-1.50(10H，m)，1.50-1.65(3H，m)，1.66(3H，d，J＝5.6Hz)，1.65-2.25(19H，m)，2.25-2.44(2H，m)，2.45(1H，d，J＝4.9Hz)，2.50-2.75(8H，m)，2.91(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.05(3H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，4.10-4.30(2H，m)，4.54(1H，t-like，J＝7.0Hz)，4.73(1H，t-like，J＝7.2Hz)，4.75-5.13(5H，m)，5.15(1H，dd，
  J＝11.4，4.0Hz)，5.20-5.60(5H，m)，5.67(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，d，J＝7.6Hz)，6.96(1H，d，J＝8.9Hz)，7.65(1H，d，J＝8.9Hz)，9.08(1H，d，J＝9.4Hz).(对于主构象异构体)MS：1333.96
  224   MS：1330.05
  225   MS：1362.08
  226   MS：1362.07
  227   MS：1392.07
  228   NMR：0.71(3H，d；J＝6.7Hz)，0.80(3H，d，J＝6.5Hz)，0.81(3H，d，J＝6.6Hz)，0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝7.0Hz)，0.92-0.97(8H，m)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17-1.49(10H，m)，1.49-1.63(3H，m)，1.66(3H，d，J＝5.6Hz)，1.68-2.15(12H，m)，2.19(1H，d，J＝11.4Hz)，2.25-2.43(12H，m)，2.45(1H，d，J＝4.9Hz)，2.91(3H，s)，3.02(3H，s)，3.06(3H，s)，3.07(3H，s)，3.07(3H，s)，3.17(3H，s)，3.34(3H，s)，3.36(3H，s)，3.37(3H，s)，3.45-3.64(6H，m)，3.70-3.83(3H，m)，4.17-4.25(1H，m)，4.25-4.31(1H，m)，4.53(1H，dd，J＝8.8，7.1Hz)，4.70(1H，t，J＝7.2Hz)，4.75-4.84(1H，m)，4.86(1H，dd，J＝9.4，2.4Hz)，4.91-5.03(3H，m)，5.09(1H，dd，J＝10.2，5.1Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.4，4.0Hz)，5.23-5.57(3H，m)，5.65(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.87(1H，d，J＝7.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.9Hz)，7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，8.96(1H，d，J＝9.4Hz).(对于主构象异构体)MS：1436.11
  229   MS：1438.14
  230   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(6H，d，J＝6.5Hz)，0.84-1.07(17H，m)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.16-1.49(10H，m)，1.49-1.63(3H，m)，1.66(3H，d，J＝5.4Hz)，1.68-2.46(25H，m)，2.50(1H，d，J＝4.8Hz)，2.90(3H，s)，3.03(3H，s)，3.05(9H，s)，3.17(3H，s)，3.37(3H，s)，3.52-3.80(7H，m)，4.18-4.31(2H，m)，4.53(1H，dd，J＝8.9，7.0Hz)，4.70(1H，t，J＝7.2Hz)，4.74-4.83(1H，m)，4.86(1H，dd，J＝9.3，2.1Hz)，4.91-5.03(3H，m)，5.09(1H，dd，J＝10.0，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.4，3.9Hz)，5.30-5.56(3H，m)，5.65(1H，d，J＝3.3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，6.96(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99(1H，d，J＝9.0Hz)，7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，9.26(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)MS：1348.01
  231   MS：1392.15
  232   NMR：0.71(3H，d，J＝7.0Hz)，0.78-1.45(43H，m)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，1.12(3H，d，J＝6.8Hz)，
  1.34(3H，d，J＝6.8Hz)，1.42(3H，d，J＝7.4Hz)，1.50-2.52(23H，m)，2.90(3H，s)，2.98(3H，s)，3.06(3H，s)，3.08(3H，s)，3.20(3H，s)，3.43-3.54(8H，m)，3.92(2H，d，J＝6.1Hz)，4.15-4.32(2H，m)4.53(1H，dd，J＝8.6，7.1Hz)，4.69(1H，t-like，J＝7.1Hz)，4.78(1H，dd，J＝14.4，7.4Hz)，4.81-5.00(2H，m)，5.03(1H，dd，J＝10.3，5.0Hz)，5.18(1H，dd，J＝11.5，4.2Hz)，5.28-5.57(4H，m)，5.67(1H，d，J＝3.3Hz)，6.91(1H，d，J＝7.1Hz)，6.92(1H，d，J＝8.5Hz)，7.02(1H，d，J＝8.9Hz)，7.49(1H，d，J＝8.9Hz)，9.32(1H，d，J＝9.3Hz).(对于主构象异构体)MS：1408.16，ESI(M+Na)+：1392.8
  233   MS：1374.7
  234   MS：1417.88
  235   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.78-1.04(23H，m)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.82(3H，d，J＝6.5Hz)，0.87(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，d，J＝6.7Hz)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)，1.17(3H，d，J＝6.5Hz)，1.21-2.86(22H，m)，1.43(3H，d，J＝7.3Hz)，2.92(3H，s)，3.01(3H，s)，3.01(3H，s)，3.06(3H，s)，3.09(3H，s)，3.20(3H，s)，3.22(3H，s)，3.34(3H，s)，3.38(3H，s)，3.40-3.62(6H，m)，3.72-4.02(7H，m)，4.17-4.30(2H，m)，4.82-5.05(3H，m)，4.85(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，5.07-5.18(3H，m)，5.28-5.56(3H，m)，5.31(1H，d，J＝10.4Hz)，5.38(1H，dd，J＝12.2，3.2Hz)，5.63(1H，d，J＝3.2Hz)，6.88(1H，d，J＝8.6Hz)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝10.0Hz)，8.98(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1450.00
  236   MS：1420.06
  237   MS：1452.15
  238   MS：1351.60
  239   ESI(M+Na)+：1384.9
  240   MS：1475.79
  241   MS：1382.26
  242   ESI(M+Na)+：1472.9
  243   ESI(M+Na)+：1343.8
  244   MS：1388.97
  245   ESI(M+Na)+：1441.9
  246   ESI(M+H2O)+：1404.88
  247   MS：1390.75
  248   MS：1370.57
  249   MS：1370.80
  250   MS：1388.69
  251   MS：1370.14
  252   MS：1376.75
  253   MS：1393.39
  254   MS：1395.41
  255   MS：1391.36
  256   MS：1404.36
  257   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.79-1.05(14H，m)，0.81(3H，d，J＝6.5Hz)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，0.87(3H，d，J＝6.6Hz)，0.90(3H，d，J＝6.7Hz)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03(3H，d，J＝6.6Hz)，1.09(3H，d，J＝6.4Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，1.33(3H，d，J＝6.8Hz)，1.38(3H，d，J＝7.4Hz)，1.51-1.69(9H，m)，1.69-2.16(9H，m)，2.26-2.65(7H，m)，2.91(3H，s)，2.96(3H，s)，2.99(3H，s)，3.05(6H，s)，3.06(3H，s)，3.17(3H，s)，3.18-3.58(6H，m)，3.37(3H，s)，3.42(3H，s)，3.84-4.00(2H，m)，4.18-4.30(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝8.8，6.9Hz)，4.70(1H，t-like，J＝7.1Hz)，4.76-5.04(4H，m)，5.06(1H，dd，J＝10.1，5.2Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.4，4.0Hz)，5.35(2H，d，J＝10.4Hz)，5.69(1H，d，J＝3.3Hz)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，6.95(1H，d，J＝7.3Hz)，7.01(1H，d，J＝8.9Hz)，7.62(1H，d，J＝9.0Hz)，9.31(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1410.26
  258   MS：1408.28
  259   MS：1394.11
  260   MS：1364.09
  261   MS：1408.14
  262   MS：1320.00
  263   MS：1320.05
  264   NMR：0.71(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H，d，J＝6.4Hz)，0.81(3H，d，J＝6.4Hz)，0.84-1.07(17H，m)，1.09(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，1.16-2.46(45H，m)，2.51(1H，d，J＝4.8Hz)，2.91(3H，s)，3.02(3H，s)，3.06(9H，s)，3.17(3H，s)，3.37(3H，s)，3.52-3.87(7H，m)，4.18-4.29(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，4.70(1H，t，J＝7.2Hz)，4.74-4.84(1H，m)，4.87(1H，dd，J＝9.4，2.1Hz)，4.91-5.03(3H，m)，5.08(1H，dd，J＝10.2，5.1Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.5，4.0Hz)，5.28-5.42(1H，m)，5.68(1H，d，J＝3.3Hz)，6.77(1H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，d，J＝7.5Hz)，6.97(1H，d，J＝8.9Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，9.17(1H，d，J＝9.2Hz).(对于主构象异构体)MS：1350.09
  265   MS：1394.08
表10
Figure A20088001339201161
  制备例   A   G
  2-A   (4-NO2-Ph)-O-C(O)-O-   -H
  2-B   (4-NO2-Ph)-O-C(O)-O-   -C(O)-O-(4-NO2-Ph)
  21   tBu-Si(Me)2-O-   -H
  24   HO2C-CH2-O-   -H
  25   HO-(CH2)2-O-   -H
  26   (4-NO2-Ph)-O-C(O)-O-(CH2)2-O-   -H
  27   (4-Me-Ph)-SO2-O-(CH2)2-O-   -H
  29   Me-NH-   -H
  30   (4-Me-Ph)-SO2-O-   -H
  31-A   (4-Me-Ph)-SO2-O-   -Si(Me)2-tBu
  31-B   Cl-   -Si(Me)2-tBu
  32   Ph-S-   -Si(Me)2-tBu
  33   Ph-S(O)2-   -Si(Me)2-tBu
  34   HS-   -H
  35   [2，4-(F)2-Ph]-O-   -Si(Me)2-tBu
  36   N3-   -H
  37   N3-   -Si(Me)2-tBu
  38   Ph-CH2-NH-   -Si(Me)2-tBu
  39   H2N-   -H
  41   I-   -H
  118   tBu-Si(Me)2-O-   -Si(Me)2-tBu
表11
Figure A20088001339201171
  制备例   A
  22   HO-
  23   EtO2C-CH2-O-
表12
Figure A20088001339201173
表13
Figure A20088001339201181
  制备例   A
  40   H2N-
表14
Figure A20088001339201182
  制备例   A
  80/125   HO-
  136   (4-Me-1-Pipa)-C(O)-O-
表15
Figure A20088001339201191
Figure A20088001339201192
表16
Figure A20088001339201202
Figure A20088001339201211
Figure A20088001339201221
表17
Figure A20088001339201222
Figure A20088001339201223
Figure A20088001339201231
表18
Figure A20088001339201232
  制备例   A
  134   HO-
  135   (4-NO2-Ph)-O-C(O)-O-
表19
Figure A20088001339201241
Figure A20088001339201242

Claims (10)

1.以下通式(I)的一种环肽化合物或其盐：
Figure A2008800133920002C1
其中
R1和R2独立地是氢，低级烷基，-O-(低级烷基)，-NH-(低级烷基)，-S-(低级烷基)，芳基或杂芳基；
R3是：
(1)-OH或-SO2Ph；
(2)可以有一个或多个合适取代基的杂环基团；
(3)-NR8R9，其中R8和R9独立地是氢、低级烷基、杂环基团或酰基，它们均可以有一个或多个合适的取代基；或者，R8和R9与它们连接的氮原子一起，代表一个含氮的杂环基团，它可以有一个或多个合适的取代基；
(4)-OC(O)-NR10R11，其中R10和R11独立地是氢、低级烷基、环(低级)烷基、芳基或杂环基团，它们均可以有一个或多个合适的取代基；或者，R10和R11与它们连接的氮原子一起，代表含氮的杂环基团，它可以有一个或多个合适的取代基；
(5)-O-R12，其中R12是低级烷基或芳基，它们均可以有一个或多个合适的取代基；或
(6)-S-R13，其中R13是低级烷基、酰基或杂环基团，它们均可以有一个或多个合适的取代基；
R4是氢或低级烷基；
R5是低级烷基；
R6是氢、低级烷基或低级烯基，它们均可以有一个或多个合适的取代基；
R7是氢或低级烷基；
Figure A2008800133920003C1
代表单键或双键；
条件是，若R3是-OH，则R6是低级烷基或低级烯基，它们均可以有一个或多个合适的取代基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中
R4是氢或甲基；
R5是甲基或乙基；和
R7是氢、甲基或乙基。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中
R4是氢；和
R7是氢。
4.权利要求3的化合物或其盐，其中
R1是甲基；
R2是氢。
5.权利要求4的化合物或其盐，其中
Figure A2008800133920003C2
部分是双键。
6.权利要求5的化合物或其盐，其中
R6是氢或是可以有一个或多个合适取代基的低级烷基。
7.一种药物组合物，其中含有作为活性成分的一种权利要求1的化合物或其可药用盐，和与其偶合的可药用的载体或赋形剂。
8.权利要求1的化合物或其可药用盐用于制造药物的用途。
9.作为药物使用的权利要求1的化合物或其可药用的盐。
10.一种预防和/或治疗丙型肝炎的方法，包括对人类或动物施用权利要求1的化合物或其可药用的盐。
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