KR20110074583A - 폴리글루타메이트 접합체의 제조 방법 - Google Patents

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강 쨔오
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닛토덴코 가부시키가이샤
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Abstract

화학식 I 및 화학식 Ia의 반복 단위를 포함하는 폴리머 접합체를 제조 및 단리하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 폴리머 접합체는 항암 약물을 포함할 수 있다.

Description

폴리글루타메이트 접합체의 제조 방법{METHOD OF PREPARING POLYGLUTAMATE CONJUGATES}
관련 출원의 상호참조
본 출원은 발명의 명칭이 "폴리글루타메이트 접합체의 제조 방법(METHOD OF PREPARING POLYGLUTAMATE CONJUGATES)"인 2008년 10월 15일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/105,769호, 및 발명의 명칭이 "폴리글루타메이트 접합체의 제조 방법"인 2008년 10월 16일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/106,100호의 우선권을 주장하며, 이들은 모든 도면을 포함한 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 펜던트 작용기를 갖는 생체적합성 수용성 폴리머의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 다양한 약물 이송 응용에 유용할 수 있는 폴리글루탐산 및 폴리글루타메이트 접합체의 제조 방법에 관한 것이다.
다양한 시스템이 약물, 생체분자(biomolecule) 및 조영제(imaging agent)의 이송을 위해 사용되어 왔다. 예컨대 이런 시스템으로는 캡슐, 리포솜, 마이크로입자, 나노입자, 폴리머 등이 있다.
다양한 폴리에스테르계 생분해성 시스템에 대한 특성분석과 연구가 진행되고 있다. 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체인 폴리락트산-코-글리콜산(PLGA)이 약물 이송 응용을 위한 설계 및 성능에 대해 그 특성이 가장 잘 알려진 생체재료(biomaterial) 중 일부이다. 예컨대 문헌[Uhrich, K. E.; Cannizzaro, S. M.; Langer, R. S. and Shakeshelf, K. M. "Polymeric Systems for Controlled Drug Release," Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198] 및 문헌[Panyam J, Labhasetwar V. "Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue," Adv. Drug. Deliv. Rev. 2003, 55, 329-47]을 참고. 또한, 2-하이드록시프로필 메타크릴레이트(HPMA)가 약물 이송 응용을 위한 폴리머를 생성하는 데 널리 사용되어 왔다. 폴리오르토에스테르를 기재로 하는 생분해성 시스템이 또한 연구되어 왔다. 문헌[Heller, J.; Barr, J.; Ng, S. Y.; Abdellauoi, K.S. and Gurny, R. "Poly(ortho esters): synthesis, characterization, properties and uses." Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54, 1015-1039]을 참고. 폴리언하이드라이드 시스템이 또한 연구되어 왔다. 그런 폴리언하이드라이드는 전형적으로 생체적합성이며 대사산물로서 신체로부터 제거되는 비교적 비-독성인 화합물로 생체 내에서 분해될 수 있다. 문헌[Kumar, N.; Langer, R. S. and Domb, AJ. "Polyanhydrides: an overview," Adv. Drug Del. Rev. 2002, 54, 889-91]을 참고.
아미노산계 폴리머가 또한 신규한 생체재료의 잠재적인 공급원으로서 고려되어 왔다. 저분자량 화합물을 이송하기 위해 생체적합성이 양호한 폴리아미노산이 연구되어 왔다. 비교적 적은 수의 폴리글루탐산 및 공중합체가 약물 이송을 위한 후보 물질로서 확인되었다. 문헌[Bourke, S. L. and Kohn, J. "Polymers derived from the amino acid L-tyrosine: polycarbonates, polyarylates and copolymers with poly(ethylene glycol)." Adv. Drug Del. Rev., 2003, 55, 447- 466]을 참고한다.
투여된 소수성 항암 약물 및 치료적 단백질 및 폴리펩티드는 흔히 생체이용률(bio-availability)이 불량하다는 문제가 있다. 그러한 불량한 생체이용률은 소수성 약물과 수용액의 2상 용액의 불상용성(incompatibility) 및/또는 효소 분해에 의한 이러한 분자의 혈액 순환으로부터의 신속한 제거 때문일 수 있다. 투여된 단백질 및 다른 소분자 제제의 효율을 증가시키기 위한 한 가지 기술은 투여되는 제제를, 생체 내 효소 분해로부터의 보호를 제공할 수 있는 폴리머, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 분자와 접합시키는 것을 수반한다. 그러한 PEG화(PEGylation)는 흔히 순환 시간을 개선하여, 투여된 제제의 생체이용률을 개선한다.
그러나, 소정 관점에서는 PEG는 단점을 갖는다. 예컨대 PEG는 선형 폴리머가기 때문에, PEG에 의해서 제공되는 입체적 보호는 분지형 폴리머에 비해 제한적이다. PEG의 다른 단점은 일반적으로 그의 두 말단에서 유도체화가 일어나기 쉽다는 것이다. 이로 인해 PEG에 접합될 수 있는 다른 작용성 분자(예컨대 특정 조직으로의 단백질 또는 약물 이송에 도움이 되는 것)의 수가 제한된다.
소수성 항암 약물을 가용화하기 위해 선택되는 다른 폴리머는 폴리글루탐산(PGA)이다. PGA에 접합된 다수의 항암 약물이 보고되어 있다. 문헌[Chun Li. "Poly(L-glutamic acid)-anticancer drug conjugates." Adv. Drug Del. Rev., 2002, 54, 695-713]을 참고한다. 그러나, 현재 FDA에 승인된 것은 전혀 없다.
퍼시픽 유 트리(Pacific Yew tree)의 껍질로부터 추출되는 파클리탁셀(paclitaxel)은 난소암 및 유방암의 치료에 대해 FDA에 승인된 약물이다. 문헌[Wani et al. "Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia," J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325-7]. 그러나, 다른 항암 약물과 마찬가지로, 파클리탁셀은 그의 소수성 및 수용액에서의 불용성으로 인해 생체이용률이 불량하다는 문제가 있다. 파클리탁셀을 가용화하기 위한 한 가지 방법은 이것을 크레모포어-EL과 탈수 에탄올(1:1, v/v)의 혼합물 중에서 제형화하는 것이다. 문헌[Sparreboom et al. "Cremophor EL-mediated Alteration of Paclitaxel Distribution in Human Blood: Clinical Pharmacokinetic Implications," Cancer Research, 1999, 59, 1454-1457]. 이러한 제형은 최근 탁솔(Taxol®)(브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb))로 시판된다. 파클리탁셀을 가용화하는 다른 방법은 고전단 균질화를 사용하여 유화하는 것이다. 문헌[Constantinides et al. "Formulation Development and Antitumor Activity of a Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel," Pharmaceutical Research 2000, 17, 175-182]. 최근, 폴리머-파클리탁셀 접합체가 몇몇 임상 시험에서 추진되어 왔다. 문헌[Ruth Duncan "The Dawning era of polymer therapeutics," Nature Reviews Drug Discovery 2003, 2, 347-360]. 더욱 최근에는, 파클리탁셀이 인간 알부민 단백질과 함께 나노입자로 제형화되었으며, 임상 연구에 사용되었다. 문헌[Damascelli et al. "Intraarterial chemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel, incorporated in albumin nanoparticles (ABI-007): Phase II study of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck and anal canal: preliminary evidence of clinical activity." Cancer, 2001, 92, 2592-602] 및 문헌[Ibrahim et al. "Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007, a Cremophor-free, protein-stabilized, nanoparticle formulation of paclitaxel," Clin. Cancer Res. 2002, 8, 1038-44]. 이러한 제형은 최근 아브락산(Abraxane®)(아메리칸 파마슈티칼 파트너스, 인크.(American Pharmaceutical Partners, Inc.))로 시판된다.
수용성 커플링제(coupling agent)를 사용하여 폴리머 접합체를 합성하는 방법이 본 명세서에 개시된다. 염소화된 용매와 같은 유기 용매를 최소량으로 사용하거나 사용하지 않고 폴리머 접합체를 단리하는 방법이 또한 본 명세서에 개시된다.
본 명세서에 기재된 일 실시 형태는 제1 반응물과 제2 반응물을 수용성 커플링제의 존재 하에 반응시켜 반응 혼합물을 수득하는 단계를 포함할 수 있는, 폴리머 접합체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 산성 수용액을 반응 혼합물과 혼합(intermixing)하는 단계 및 폴리머 접합체를 수집하는 단계를 포함할 수 있는, 수용성 커플링제를 사용하여 합성된 폴리머 접합체를 단리하는 방법에 관한 것이다.
이러한 및 다른 실시 형태가 하기에 더욱 상세하게 설명된다.
도 1은 폴리글루탐산-파클리탁셀 접합체의 제조를 위한 반응 도식의 일례를 도시한다.
달리 정의되지 않는다면, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 참조된 모든 특허, 출원, 출원공개 및 다른 문헌은 달리 언급되지 않는다면 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에서 한 용어에 대해 복수의 정의가 있는 경우에는, 달리 언급되지 않는다면 본 섹션의 것이 우선한다.
"안정제"는 가수분해성 효소에 대한 저항성을 증가시키고 면역원성을 감소시켜 생체 내에서 캐리어-약물 접합체의 반감기를 연장시키고/연장시키거나 생체이용률을 향상시키는 치환체이다. 예시적인 안정제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "수용성"은 통상적인 의미로 사용되며, 7과 동등한 pH에서 물 100 mL당 적어도 3 그램의 농도로 물에 완전히 용해될 수 있는 화합물을 설명한다. 문헌[Shriner at al., The Systematic Identification of Organic Compounds, §5.1.1, (6th ed. 1980)]을 참고한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "혼합(intermixing)"은 화합물 및/또는 반응물의 일부 또는 전부가 함께 배합(combine)되도록 하는 임의의 방법을 말한다. 혼합은 당업자에게 알려진 다양한 방법, 예컨대 통상적인 혼합, 블렌딩, 한 화합물의 다른 화합물에의 현탁, 한 화합물의 다른 화합물에의 용해 등 또는 임의의 이들이 조합을 사용하여 달성될 수 있다.
하나 이상의 키랄 중심(chiral center)을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 절대적인 입체화학이 분명하게 표시되지 않는다면, 각각의 중심은 독립적으로 R-배열 및 S-배열 또는 이들의 혼합일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수할 수 있거나 또는 입체 이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로서 정의될 수 있는 기하 이성질체를 발생시키는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 그 혼합일 수 있는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 모든 호변체성(tautomeric) 형태를 또한 포함하고자 한다.
본 명세서에 기재된 실시 형태는 제1 반응물과 제2 반응물을 수용성 커플링제의 존재 하에 반응시켜 반응 혼합물을 수득하는 단계를 포함할 수 있는 폴리머 접합체 제조 방법에 관한 것으로서, 여기서, 제1 반응물은 하기 화학식 I의 반복 단위를 포함하는 폴리머일 수 있고,
[화학식 I]
Figure pct00001
(여기서, R1은 수소, 알칼리 금속 및 암모늄에서 선택될 수 있음),
제2 반응물은 제1 항암 약물을 포함하는 화합물을 포함할 수 있으며,
반응 혼합물은 화학식 I의 반복 단위 및 화학식 Ia의 반복 단위를 포함하는 폴리머 접합체를 포함할 수 있되,
[화학식 Ia]
Figure pct00002
(여기서, R2는 제1 항암 약물을 포함할 수 있음)
단, 상기 방법은 제3 반응물과 제1 반응물을 반응시키는 단계는 포함하지 않으며, 여기서, 제3 반응물은 제2 항암 약물, 표적제(targeting agent), 광학 조영제, 자기공명 조영제(예컨대 상자성 금속 킬레이트) 및 안정제로부터 선택되는 제제를 포함하고,
폴리머 접합체는 다량의 화학식 I의 반복 단위 및 다량의 화학식 Ia의 반복 단위를 포함하며, 화학식 I의 반복 단위의 양과 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 폴리머 접합체 중의 반복 단위들의 총 몰의 약 50 몰%보다 많다. 알칼리 금속의 예에는 리튬(Li), 나트륨(Na), 칼륨(K), 루비듐(Rb), 및 세슘(Cs)이 포함된다. 일 실시 형태에서, 알칼리 금속은 나트륨일 수 있다.
다양한 항암 약물이 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 몇몇 실시 형태에서, 제1 항암 약물은 탁산(taxane), 캠프토테카(camptotheca), 안트라사이클린(anthracycline), 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide) 및 에포틸론(epothilone)일 수 있다. 일 실시 형태에서, 항암 약물은 탁산, 예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀(docetaxel)일 수 있다. 몇몇 실시 형태에서, 항암 약물은 캠프토테카, 예컨대 캠프토테신(camptothecin)일 수 있다. 일 실시 형태에서, 항암 약물은 안트라사이클린, 예컨대 독소루비신(doxorubicin)일 수 있다.
마찬가지로, 다양한 수용성 커플링제가 본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 일 실시 형태에서, 수용성 커플링제는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카르보다이이미드(EDC)일 수 있다. 몇몇 실시 형태에서, 폴리머 접합체를 제조하는 방법은 다이사이클로헥실카르보다이이미드(DCC)의 사용을 포함하지 않을 수 있다.
원한다면, 제1 반응물 및 제2 반응물은 용매 중에서 혼합될 수 있다. 당업자에게 공지된 다양한 용매가 사용될 수 있다. 몇몇 실시 형태에서, 제1 반응물 및/또는 제2 반응물의 일부가 혼합 전에 용매에 용해될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제1 반응물 및/또는 제2 반응물은 혼합 전에 용매에 완전히 용해될 수 있다. 원하고/원하거나 필요한 경우, 제1 반응물의 적어도 일부 및 제2 반응물의 적어도 일부가 함께 혼합된 후에 추가량의 용매가 반응에 첨가될 수 있다. 마찬가지로, 수용성 커플링제가 또한 부분적으로 또는 완전히 용매에 용해될 수 있다. 일 실시 형태에서, 용매는 다이메틸포름아미드(DMF)일 수 있다.
몇몇 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 촉매를 사용하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시 형태에서, 제1 반응물 및 제2 반응물의 반응은 촉매의 존재 하에 진행될 수 있다. 적합한 촉매가 당업자에게 공지되어 있다. 적합한 촉매의 일례는 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)이다. 몇몇 실시 형태에서, 촉매는 용매, 예컨대 DMF에 부분적으로 또는 완전히 용해될 수 있다.
화학식 I의 반복 단위를 포함하는 폴리머는 공중합체 또는 단일폴리머일 수 있다. 일 실시 형태에서, 화학식 I의 반복 단위를 포함하는 폴리머는 폴리글루타메이트 또는 폴리글루탐산일 수 있다. 화학식 I의 반복 단위를 포함하는 폴리머가 공중합체인 경우, 다양한 추가 단위가 폴리머에 포함될 수 있다.
폴리머 접합체 중 화학식 I 및 화학식 Ia의 반복 단위의 백분율(percentage)은 광범위하게 다양할 수 있다. 일 실시 형태에서, 화학식 I의 반복 단위의 양과 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 폴리머 접합체 중의 반복 단위들의 총 몰을 기준으로 50 몰%보다 많은 화학식 I의 반복 단위 및 화학식 Ia의 반복 단위이다. 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 반복 단위의 양과 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 60 몰%보다 많은 화학식 I의 반복 단위 및 화학식 Ia의 반복 단위이다(동일 기준). 또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 반복 단위의 양과 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 70 몰%보다 많은 화학식 I의 반복 단위 및 화학식 Ia의 반복 단위이다(동일 기준). 또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 반복 단위의 양과 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 80 몰%보다 많은 화학식 I의 반복 단위 및 화학식 Ia의 반복 단위이다(동일 기준). 일 실시 형태에서, 화학식 I의 반복 단위의 양과 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 90 몰%보다 많은 화학식 I의 반복 단위 및 화학식 Ia의 반복 단위이다(동일 기준). 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 반복 단위의 양과 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 95 몰%보다 많은 화학식 I의 반복 단위 및 화학식 Ia의 반복 단위이다(동일 기준). 또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 반복 단위의 양과 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 99 몰%보다 많은 화학식 I의 반복 단위 및 화학식 Ia의 반복 단위이다(동일 기준).
일 실시 형태에서, 폴리머 접합체는 화학식 II의 반복 단위 및 화학식 III의 반복 단위로 이루어진 군에서 선택되는 반복 단위를, 폴리머 접합체 중의 반복 단위들의 총 몰을 기준으로 약 50 몰%보다 적은 양으로 포함한다:
[화학식 II]
Figure pct00003
[화학식 III]
Figure pct00004
여기서, n 및 m은 독립적으로 1 또는 2일 수 있고; A1 및 A2는 산소 또는 NR7일 수 있고; A3 및 A4는 산소일 수 있고; R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 선택적으로 치환된 C6-20 아릴(aryl), 암모늄, 알칼리 금속, 여러자리 리간드(polydentate ligand), 보호된 산소 원자들을 갖는 여러자리 리간드 전구체, 및 제제를 포함하는 화합물로부터 선택될 수 있으며, 이때, 상기 제제는 표적제(targeting agent), 광학 조영제, 자기공명 조영제, 및 안정제로부터 선택되고; R7은 수소 또는 C1 -4 알킬일 수 있다.
몇몇 실시 형태에서, 폴리머 접합체는 화학식 II의 반복 단위 및 화학식 III의 반복 단위로부터 선택된 반복 단위를, 폴리머 접합체 중의 반복 단위들의 총 몰을 기준으로, 약 40 몰%보다 적은 양으로 포함한다. 다른 실시 형태에서, 폴리머 접합체는 화학식 II의 반복 단위 및 화학식 III의 반복 단위로부터 선택된 반복 단위를 약 30 몰%보다 적은 양으로 포함한다(동일 기준). 다른 실시 형태에서, 폴리머 접합체는 화학식 II의 반복 단위 및 화학식 III의 반복 단위로부터 선택된 반복 단위를 약 20 몰%보다 적은 양으로 포함한다(동일 기준). 다른 실시 형태에서, 폴리머 접합체는 화학식 II의 반복 단위 및 화학식 III의 반복 단위로부터 선택된 반복 단위를 약 10 몰%보다 적은 양으로 포함한다(동일 기준). 다른 실시 형태에서, 폴리머 접합체는 화학식 II의 반복 단위 및 화학식 III의 반복 단위로부터 선택된 반복 단위를 약 5 몰%보다 적은 양으로 포함한다(동일 기준). 다른 실시 형태에서, 폴리머 접합체는 화학식 II의 반복 단위 및 화학식 III의 반복 단위로부터 선택된 반복 단위를 약 1 몰%보다 적은 양으로 포함한다(동일 기준).
본 명세서에 기재된 다른 실시 형태는 산성 수용액과 반응 혼합물을 혼합하고 폴리머 접합체를 수집하여 본 명세서에 기재된 반응 혼합물로부터 폴리머 접합체를 단리하는 방법에 관한 것이다. 일 실시 형태에서, 산성 수용액과 반응 혼합물의 혼합은 폴리머 접합체의 침전을 유도할 수 있다.
당업자에게 공지된 다양한 방법이 폴리머 접합체를 수집하는 데 사용될 수 있다. 예컨대 폴리머 접합체는 여과 및/또는 원심분리에 의해서 수집될 수 있다.
원한다면, 폴리머 접합체는 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 추가로 정제될 수 있다. 이러한 기술은 단독으로, 또는 다른 정제 기술과 조합하여 사용될 수 있다. 예컨대 폴리머 접합체는 물에서 투석될 수 있다.
적합한 산이 산성 수용액을 생성하는 데 사용될 수 있다. 몇몇 실시 형태에서, 산은 무기산(mineral acid)일 수 있다. 적합한 무기산의 예에는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 크롬산, 또는 임의의 이들의 조합이 포함될 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 산성 수용액은 염산 수용액일 수 있다.
유사하게, 산성 수용액의 농도는 다양할 수 있다. 일 실시 형태에서, 산성 수용액은 몰 농도(molarity)가 적어도 0.5 M일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 산성 수용액은 몰 농도가 적어도 0.1 M일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 산성 수용액은 몰 농도가 적어도 0.4 M일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 산성 수용액은 몰 농도가 적어도 0.3 M일 수 있다. 일 실시 형태에서, 산성 수용액은 몰 농도가 적어도 0.2 M일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 산성 수용액은 몰 농도가 적어도 0.05 M일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 산성 수용액은 몰 농도가 적어도 0.01 M일 수 있다.
산성 용액의 pH는 7미만일 수 있다. 몇몇 실시 형태에서, 산성 수용액은 pH가 약 6 미만일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 산성 수용액은 pH가 약 5 미만일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 산성 수용액은 pH가 약 4 미만일 수 있다. 또 다른 실시 형태에서, 산성 수용액은 pH가 약 3 미만일 수 있다.
폴리머 접합체를 단리할 때, 산성 수용액과 반응 혼합물의 혼합은 추가량의 유기 용매의 혼합을 포함하지 않으며, 여기서, 유기 용매의 추가량은 산성 수용액의 총 부피에 대하여 약 5 부피% 초과이다. 일 실시 형태에서, 본 방법은 산성 수용액의 총 부피에 대하여 5 부피% 미만의 유기 용매를 사용할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 산성 수용액과 반응 혼합물의 혼합은 추가량의 유기 용매의 혼합을 포함하지 않으며, 여기서, 유기 용매의 추가량은 산성 수용액의 총 부피에 대하여 약 1 부피% 초과이다. 또 다른 실시 형태에서, 산성 수용액과 반응 혼합물의 혼합은 추가량의 유기 용매의 혼합을 포함하지 않으며, 여기서, 유기 용매의 추가량은 산성 수용액의 총 부피에 대하여 약 0.5 부피% 초과이다. 또 다른 실시 형태에서, 산성 수용액과 반응 혼합물의 혼합은 추가량의 유기 용매의 혼합을 포함하지 않으며, 여기서, 유기 용매의 추가량은 산성 수용액의 총 부피에 대하여 약 0.1 부피% 초과이다. 일 실시 형태에서, 산성 수용액과 반응 혼합물의 혼합은 상당량의 유기 용매의 추가적인 혼합을 포함하지 않는다.
일 실시 형태에서, 유기 용매는 염소화된 용매이다. 염소화된 용매의 예에는 클로로포름 및 다이클로로메탄이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
[실시예]
하기 실시예는 본 명세서에 기재된 실시 형태를 추가로 설명하기 위하여 제공되며, 특허청구범위의 범주를 제한하지 않는다.
[실시예 1]
나트륨 형태의 폴리글루탐산-파클리탁셀 접합체의 합성
폴리글루탐산(0.63 g)을 50 mL의 무수 다이메틸포름아미드(DMF)에 첨가하고 30분 동안 교반했다. 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카르보다이이미드(EDC)(193 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 25분 동안 교반했다. 그 후, 파클리탁셀(0.37 g) 및 30 mg의 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 그 다음, 추가의 EDC(70 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 6시간 동안 교반했다. 박층 크로마토그래피(TLC)(구배로서의 100% 에틸 아세테이트)에 의해서 측정할 때 유리 파클리탁셀이 없는 것에 기초하여 완료될 때까지 반응시켰다.
희석된 HCl 용액(170 mL, 0.2 M)을 첨가하여 침전을 유도했다. 침전물을 원심분리에 의해 수집했다. 침전물을 0.5 M NaHCO3 용액으로 용해하여 폴리머 결합체의 나트륨 염을 얻었다. 24시간 동안 셀룰로오스 세미-멤브레인(MW 컷 오프 10,000)을 사용하여 용액을 물(4L x 4회)에서 24시간 동안 투석했다. 생성된 투명한 무색 용액을 0.45 μm 필터를 통해 여과하고 동결건조했다. 780 mg의 폴리글루탐산-파클리탁셀 접합체(PGA-PTX)를 얻었다. 폴리글루탐산-파클리탁셀 접합체(PGA-PTX)를 1H NMR로 확인했다. PGA-PTX 접합체를 또한 다중각 광 산란 점출기(multi-angle light scattering detector)를 사용하여 젤 투과 크로마토그래피(GPC)로 확인했다. 추가로, 파클리탁셀 함량을 UV-Vis 분광법으로 측정했다.
[실시예 2]
산성 형태의 폴리글루탐산-파클리탁셀 접합체의 합성
폴리글루탐산(0.63 g)을 50 mL의 무수 다이메틸포름아미드(DMF)에 첨가하고 30분 동안 교반했다. 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카르보다이이미드(EDC)(193 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 25분 동안 교반했다. 그 후에, 파클리탁셀(0.37 g) 및 30 mg의 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 그 다음, 추가의 EDC(70 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 6시간 동안 교반했다. 박층 크로마토그래피(TLC)(구배로서의 100% 에틸 아세테이트)에 의해서 측정할 때 유리 파클리탁셀이 없는 것에 기초하여 완료될 때까지 반응시켰다.
희석된 HCl 용액(170 mL, 0.2 M)을 첨가하여 침전을 유도했다. 침전물을 원심분리에 의해 수집했다. 침전물을 0.5 M NaHCO3 용액으로 용해하여 폴리머 결합체의 나트륨 염을 얻었다. 24시간 동안 셀룰로오스 세미-멤브레인(MW 컷 오프 10,000)을 사용하여 용액을 물(4L x 4회)에서 24시간 동안 투석했다. 생성된 투명한 무색 용액을 0.45 μm 필터를 통해 여과하고 동결건조했다.
그 다음, 용액을 0.5 M HCl로 처리했다. 형성된 고체 침전물을 원심분리에 의해 단리했다. 그 다음, 얻어진 분말을 물로 2회 세척하고 동결건조했다. 800 mg의 폴리글루탐산-파클리탁셀 접합체(PGA-PTX)를 얻었다. 파클리탁셀 함량을 함량을 UV-Vis 분광법으로 측정했다.
본 발명의 사상을 벗어남이 없이 많은 다양한 수정이 이루어질 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 형태들은 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아님이 분명하게 이해되어야 한다.

Claims (47)

  1. 반응 혼합물을 수득하도록 제1 반응물과 제2 반응물을 수용성 커플링제의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하고,
    상기 제1 반응물은 하기 화학식 I의 반복 단위를 포함하는 폴리머이고,
    [화학식 I]
    Figure pct00005

    (여기서, R1은 수소, 알칼리 금속 및 암모늄으로 이루어진 군에서 선택됨),
    상기 제2 반응물은 제1 항암 약물을 포함하는 화합물을 포함하고,
    상기 반응 혼합물은 화학식 I의 반복 단위 및 하기 화학식 Ia의 반복 단위를 포함하는 폴리머 접합체를 포함하되,
    [화학식 Ia]
    Figure pct00006

    (여기서, R2는 제1 항암 약물을 포함함)
    다만, 상기 방법은 제3 반응물과 제1 반응물을 반응시키는 단계는 포함하지 않으며,
    상기 제3 반응물은 제2 항암 약물, 표적제(targeting agent), 광학 조영제, 자기공명조영제 및 안정제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제를 포함하며,
    상기 폴리머 접합체는 다량의 화학식 I의 반복 단위 및 다량의 화학식 Ia의 반복 단위를 포함하고,
    상기 화학식 I의 반복 단위의 양과 상기 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 폴리머 접합체 중의 반복 단위들의 총 몰의 약 50 몰%보다 많은, 폴리머 접합체 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1 반응물과 상기 제2 반응물을 촉매의 존재 하에 반응시키는 단계를 포함하는 폴리머 접합체 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 제1 항암 약물은 탁산(taxane), 캠프토테카(camptotheca), 안트라사이클린(anthracycline), 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide) 및 에포틸론(epothilone)으로 이루어진 군에서 선택되는 폴리머 접합체 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제1 항암 약물은 탁산인 폴리머 접합체 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 탁산은 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 도세탁셀(docetaxel)인 폴리머 접합체 제조 방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 제1 항암 약물은 캠프토테카인 폴리머 접합체 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 캠프토테카는 캠프토테신(camptothecin)인 폴리머 접합체 제조 방법.
  8. 제3항에 있어서,
    상기 제1 항암 약물은 안트라사이클린인 폴리머 접합체 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 안트라사이클린은 독소루비신(doxorubicin)인 폴리머 접합체 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    용매 내에서 상기 제1 반응물과 상기 제2 반응물을 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 폴리머 접합체 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 용매는 다이메틸포름아미드인 폴리머 접합체 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 반복 단위의 양과 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 약 60 몰%보다 많은 폴리머 접합체 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 반복 단위의 양과 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 약 70 몰%보다 많은 폴리머 접합체 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 반복 단위의 양과 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 약 80 몰%보다 많은 폴리머 접합체 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 반복 단위의 양과 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 약 90 몰%보다 많은 폴리머 접합체 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 반복 단위의 양과 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 약 95 몰%보다 많은 폴리머 접합체 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 반복 단위의 양과 화학식 Ia의 반복 단위의 양의 합계는 약 95 몰%보다 많은 폴리머 접합체 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 접합체는 하기 화학식 II의 반복 단위 및 하기 화학식 III의 반복 단위로 이루어진 군에서 선택되는 반복 단위를, 폴리머 접합체 중의 반복 단위들의 총 몰을 기준으로 약 50 몰%보다 적게 포함하는 폴리머 접합체 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00007

    [화학식 III]
    Figure pct00008

    (여기서, n 및 m은 독립적으로 1 또는 2이고;
    A1 및 A2는 산소 또는 NR7이고;
    A3 및 A4는 산소이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-10 알킬, 선택적으로 치환된 C6-20 아릴(aryl), 암모늄, 알칼리 금속, 여러자리 리간드(polydentate ligand), 보호된 산소 원자들을 갖는 여러자리 리간드 전구체 및 제제를 포함하는 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것으로, 상기 제제는 표적제, 광학 조영제, 자기공명 조영제, 및 안정제로 이루어진 군에서 선택되고;
    R7은 수소 또는 C1 -4 알킬임).
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 접합체는 화학식 II의 반복 단위 및 화학식 III의 반복 단위로 이루어진 군에서 선택되는 반복 단위를, 상기 폴리머 접합체 중의 반복 단위들의 총 몰을 기준으로 약 40 몰%보다 적게 포함하는 폴리머 접합체 제조 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 접합체는 화학식 II의 반복 단위 및 화학식 III의 반복 단위로 이루어진 군에서 선택되는 반복 단위를, 상기 폴리머 접합체 중의 반복 단위들의 총 몰을 기준으로 약 30 몰%보다 적게 포함하는 폴리머 접합체 제조 방법.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 접합체는 화학식 II의 반복 단위 및 화학식 III의 반복 단위로 이루어진 군에서 선택되는 반복 단위를, 상기 폴리머 접합체 중의 반복 단위들의 총 몰을 기준으로 약 20 몰%보다 적게 포함하는 폴리머 접합체 제조 방법.
  22. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 접합체는 화학식 II의 반복 단위 및 화학식 III의 반복 단위로 이루어진 군에서 선택되는 반복 단위를, 상기 폴리머 접합체 중의 반복 단위들의 총 몰을 기준으로 약 10 몰%보다 적게 포함하는 폴리머 접합체 제조 방법.
  23. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 접합체는 화학식 II의 반복 단위 및 화학식 III의 반복 단위로 이루어진 군에서 선택되는 반복 단위를, 상기 폴리머 접합체 중의 반복 단위들의 총 몰을 기준으로 약 5 몰%보다 적게 포함하는 폴리머 접합체 제조 방법.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 접합체는 화학식 II의 반복 단위 및 화학식 III의 반복 단위로 이루어진 군에서 선택되는 반복 단위를, 상기 폴리머 접합체 중의 반복 단위들의 총 몰을 기준으로 약 1 몰%보다 적게 포함하는 폴리머 접합체 제조 방법.
  25. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머는 폴리글루탐산 또는 폴리글루타메이트인 폴리머 접합체 제조 방법.
  26. 산성 수용액과 반응 혼합물을 혼합하는 단계;및
    폴리머 접합체를 수집하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 폴리머 접합체의 단리 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 산성 수용액은 pH가 약 3 미만인 폴리머 접합체 단리 방법.
  28. 제26항에 있어서,
    상기 산성 수용액은 pH가 약 4 미만인 방법.
  29. 제26항에 있어서,
    상기 산성 수용액은 pH가 약 5 미만인 폴리머 접합체 단리 방법.
  30. 제26항에 있어서,
    상기 산성 수용액은 pH가 약 6 미만인 폴리머 접합체 단리 방법.
  31. 제26항에 있어서,
    상기 산성 수용액은 pH가 약 7 미만인 폴리머 접합체 단리 방법.
  32. 제26항에 있어서,
    상기 산성 수용액은 적어도 약 0.5 M의 무기산인 방법.
  33. 제26항에 있어서,
    상기 산성 수용액은 적어도 약 0.3 M의 무기산인 폴리머 접합체 단리 방법.
  34. 제26항에 있어서,
    상기 산성 수용액은 적어도 약 0.2 M의 무기산인 폴리머 접합체 단리 방법.
  35. 제26항에 있어서,
    상기 산성 수용액은 적어도 약 0.1 M의 무기산인 폴리머 접합체 단리 방법.
  36. 제26항에 있어서,
    상기 산성 수용액은 적어도 약 0.05 M의 무기산인 폴리머 접합체 단리 방법.
  37. 제26항에 있어서,
    상기 산성 수용액은 적어도 약 0.01 M의 무기산인 폴리머 접합체 단리 방법.
  38. 제32항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 무기산은 염산인 폴리머 접합체 단리 방법.
  39. 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산성 수용액과 상기 반응 혼합물의 혼합이 상기 폴리머 접합체의 침전을 유도하는 폴리머 접합체 단리 방법.
  40. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 접합체는 여과에 의해 수집되는 폴리머 접합체 단리 방법.
  41. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폴리머 접합체는 원심분리에 의해 수집되는 폴리머 접합체 단리 방법.
  42. 제26항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산성 수용액과 상기 반응 혼합물의 혼합은 추가량의 유기 용매의 혼합을 포함하지 않고, 이때 상기 유기 용매의 추가량은 상기 산성 수용액의 총 부피에 대하여 약 5 부피%보다 많은,
    폴리머 접합체 단리 방법.
  43. 제26항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산성 수용액과 상기 반응 혼합물의 혼합은 추가량의 유기 용매의 혼합을 포함하지 않고 이때 상기 유기 용매의 추가량은 상기 산성 수용액의 총 부피에 대하여 약 1 부피%보다 많은,
    폴리머 접합체 단리 방법.
  44. 제26항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 산성 수용액과 상기 반응 혼합물의 혼합은 상당량의 유기 용매의 추가적인 혼합을 포함하지 않는 폴리머 접합체 단리 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기 용매는 염소화된 용매인 폴리머 접합체 단리 방법.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 염소화된 용매는 클로로포름 및 다이클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리머 접합체 단리 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수용성 커플링제는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카르보다이이미드(EDC)인 폴리머 접합체 단리 방법.
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