CN101707869A - 具有多种药物的聚谷氨酸盐结合物和聚谷氨酸盐-氨基酸结合物 - Google Patents

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Abstract

制备了包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)重复单元的多种生物可降解的聚谷氨酸盐结合物。聚合物与多种药物结合。这样的聚合物结合物能够用于多种药物、靶向药剂、稳定剂和/或显像剂递送应用。

Description

具有多种药物的聚谷氨酸盐结合物和聚谷氨酸盐-氨基酸结合物
本申请要求于2007年5月9日提交的题为“具有多种药物的聚谷氨酸盐结合物和聚谷氨酸盐-氨基酸结合物”的第60/916,865号美国临时申请的优先权；以引用的方式将其整体并入本文。
发明背景
发明领域
本文大体上公开了其上结合有多种药物的生物相容性聚合物。本文描述的聚合物结合物能够用于多种药物、生物分子和显像剂递送应用。还公开了使用聚合物结合物治疗个体、诊断个体和/或使个体显像的方法。
相关领域描述
已经使用了多种体系来递送药物、生物分子和显像剂。例如，这样的体系包括胶囊、脂质体、微粒、纳米颗粒和聚合物。
已经表征和研究了多种基于聚酯的生物可降解体系。聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸及其共聚物聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)是在药物递送应用的设计和性能发明被充分表征的生物材料的一些实例。参见Uhrich，K.E.；Cannizzaro，S.M.；Langer，R.S.and Shakeshelf，K.M.“Polymeric Systems for Controlled Drug Release(用于药物控释的聚合物体系)，”Chem.Rev.1999，99，3181-3198和Panyam J，Labhasetwar V.“Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells andtissue(用于向细胞和组织递送药物和基因的生物可降解的纳米颗粒)，”Adv.Drug.Deliv.Rev.2003，55，329-47。另外，已经广泛使用甲基丙烯酸2-羟基丙酯(HPMA)以产生应用于药物递送的聚合物。也已经研究了基于聚原酸酯的生物可降解体系。参见Heller，J.；Barr，J.；Ng，S.Y.；Abdellauoi，K.S.and Gurny，R.“Poly(ortho esters)：synthesis，characterization，properties and uses(聚(原酸酯)：合成、表征、性质和用途).”Adv.Drug Del.Rev.2002，54，1015-1039。也已经研究了聚酐体系。这样的聚酐体系通常是生物相容性的并且可以在体内降解成相对无毒的化合物，该化合物作为代谢物从身体消除。参见Kumar，N.；Langer，R.S.and Domb，A.J.“Polyanhydrides：an overview(聚酐：综述)，”Adv.Drug Del.Rev.2002，54，889-91。
基于氨基酸的聚合物也已经被视为新生物材料的潜在来源。已经研究了具有良好生物相容性的聚氨基酸用于递送低分子量化合物。已经确认了较少数量的聚谷氨酸和共聚物作为药物递送的候选材料。参见Bourke，S.L.and Kohn，J.“Polymers derived from the amino acidL-tyrosine：polycarbonates，polyarylates and copolymers withpoly(ethylene glycol)(衍生自氨基酸L-酪氨酸的聚合物：聚碳酸酯、多芳基化物以及与聚(乙二醇)的共聚物).”Adv.Drug Del.Rev.，2003，55，447-466。
所给予的疏水性抗癌药、治疗蛋白和多肽的生物利用度通常很低.这样的低生物利用度可能是由于疏水性药物和水溶液的双相溶液的不相容性和/或这些分子通过酶降解从血液循环的快速消除.增加所给予蛋白及其它小分子药剂的有效性的一项技术需要将所给予药剂与诸如聚乙二醇(“PEG”)分子的聚合物结合，这能够在体内提供保护以防止酶降解.这样的“PEG化(PEGylation)”通常可改善循环时间，并因此改善所给予药剂的生物利用度.
然而，PEG在某些方面有缺点。例如，因为PEG是线形聚合物，与支化聚合物相比，由PEG提供的空间保护有限。PEG的另一缺点是它通常容易在其两端衍生化。这会限制能够与PEG结合的其它官能分子(例如有助于向特定组织递送蛋白或药物的那些分子)的数目。
聚谷氨酸(PGA)是使疏水性抗癌药增溶所选择的另一聚合物。已经报道了与PGA结合的多种抗癌药。见Chun Li.“Poly(L-glutamicacid)-anticancer drug conjugates(聚(L-谷氨酸)-抗癌药结合物).”Adv.Drug Del.Rev.，2002，54，695-713。然而，目前FDA均未批准。
从太平洋紫杉树(Pacific Yew tree)的树皮中提取的紫杉醇是FDA批准用于治疗卵巢癌和乳腺癌的药物。Wani et al.“Plant antitumoragents.VI.The isolation and structure of taxol，a novel antileukemic andantitumor agent from Taxus brevifolia(植物抗肿瘤剂.VI.来自红豆杉(Taxus brevifolia)的新颖的抗白血病和抗肿瘤剂紫杉酚的分离和结构)，”J.Am.Chem.Soc.1971，93，2325-7。然而，类似于其它抗癌药，由于其疏水性和在水溶液中的难溶性，紫杉醇的生物利用度也低。使紫杉醇增溶的一种方式是将其配制在Cremophor-EL和无水乙醇(1∶1，v/v)的混合物中。Sparreboom et al.“Cremophor EL-mediated Alterationof Paclitaxel Distribution in Human Blood：Clinical PharmacokineticImplications(Cremophor EL-介导的紫杉醇在人类血液中分布的改变：临床药物动力学影响).”Cancer Research，1999，59，1454-1457)。该制剂目前被作为
Figure G2008800198392D00031
(Bristol-Myers Squibb)上市。使紫杉醇增溶的另一方法是通过使用高速剪切均化进行乳化。Constantinides et al.“Formulation Development and Antitumor Activity of a Filter-SterilizableEmulsion of Paclitaxel(可过滤灭菌的紫杉醇乳剂的制剂开发和抗肿瘤活性)，”Pharmaceutical Research 2000，17，175-182。最近，已经在若干临床试验中提出聚合物-紫杉醇结合物。Ruth Duncan“The Dawning eraof polymer therapeutics(聚合物疗法的黎明时分)，”Nature ReviewsDrug Discovery 2003，2，347-360。更近地，已经将紫杉醇与人白蛋白配制成纳米颗粒并用于临床研究。Damascelli et al.“Intraarterialchemotherapy with polyoxyethylated castor oil free paclitaxel，incorporated in albumin nanoparticles(ABI-007)：Phase II study ofpatients with squamous cell carcinoma of the head and neck and analcanal：preliminary evidence of clinical activity(用并入到白蛋白纳米颗粒(ABI-007)中的不含聚氧乙烯化蓖麻油的紫杉醇进行的动脉内化疗：头颈和肛管鳞状细胞癌患者的II期研究：临床活性的初步证据).”Cancer，2001，92，2592-602和Ibrahim et al.“Phase I andpharmacokinetic study of ABI-007，a Cremophor-free，protein-stabilized，nanoparticle formulation of paclitaxel(不含Cremophor、蛋白稳定的紫杉醇纳米颗粒制剂ABI-007的I期和药物动力学研究)，”Clin.CancerRes.2002，8，1038-44。目前该制剂被作为
Figure G2008800198392D00041
(AmericanPharmaceutical Partners，Inc.)上市。
磁共振成像(MRI)是疾病的诊断和分级中的重要工具，因为它是非侵入和非辐射的，参见Bulte et al.“Magnetic resonance microscopy andhistology of the CNS(CNS的磁共振显微术和组织学)，”Trends inBiotechnology，2002，20，S24-S28)。虽然能够获得组织的图像，但是具有造影剂的MRI显著改善其分辨率。然而，适用于MRI造影剂的顺磁性金属离子通常有毒。降低毒性的方法之一是将这些金属离子与诸如二亚乙基三胺五乙酸盐分子(DTPA)的多配位基分子螯合。FDA在1988年批准Gd-DTPA用于临床使用，并且其目前被作为
Figure G2008800198392D00042
上市。其它的Gd-螯合物被FDA批准并上市，而多种其它的在开发之中。参见Caravan et al.“Gadolinium(III)Chelates as MRI Contrast Agents：Structure，Dynamics，and Applications(作为MRI造影剂的钆(III)螯合物：结构、动力学和应用)，”Chem.Rev.1999，99，2293-2352。
然而，由于缺乏特异性，Gd-DTPA用于靶向肿瘤组织并不理想。在经由IV注射给予Gd-DTPA时，其自发并迅速地扩散到组织的血管外间隙。因此，通常需要大量造影剂以产生适当的对比度图像。此外，它经由肾脏过滤很快消除。为了避免扩散和过滤，已经开发了大分子MRI造影剂。参见Caravan et al.“Gadolinium(III)Chelates as MRIContrast Agents：Structure，Dynamics，and Applications(作为MRI造影剂的钆(III)螯合物：结构、动力学和应用)，”Chem.Rev.1999，99，2293-2352。这些大分子-MRI造影剂包括蛋白-MRI螯合物、多糖-MRI螯合物和聚合物-MRI螯合物。参见Lauffer et al.“Preparation andWater Relaxation Properties of Proteins Labeled with Paramagnetic MetalChelates(用顺磁性金属螯合物标记的蛋白的制备和水弛豫性质)，”Magn.Reson.Imaging 1985，3，11-16；Sirlin et al.“Gadolinium-DTPA-Dextran：A Macromolecular MR Blood Pool ContrastAgent(钆-DTPA-右旋糖苷：大分子MR血池造影剂)，”Acad.Radiol.2004，11，1361-1369；Lu et al.“Poly(L-glutamic acid)Gd(III)-DOTAConjugate with a Degradable Spacer for Magnetic Resonance Imaging(用于磁共振成像的具有可降解间隔臂的聚(L-谷氨酸)Gd(III)-DOTA结合物)，”Bioconjugate Chem.2003，14，715-719；以及Wen et al.“Synthesisand Characterization of Poly(L-glutamic acid)Gadolinium Chelate：ANew Biodegradable MRI Contrast Agent(聚(L-谷氨酸)钆螯合物的合成与表征：新的生物可降解的MRI造影剂)，”Bioconjugate Chem.2004，15，1408-1415。
最近，已经开发了组织特异性MRI造影剂。参见Weinmann et al.“Tissue-specific MR contrast agents(组织特异性MR造影剂).”Eur.J.Radiol.2003，46，33-44。然而，尚未在临床应用中报导肿瘤特异性MRI造影剂。已经报导了纳米尺寸颗粒经由增强的渗透和滞留(EPR)效果而靶向肿瘤组织。参见Brannon-Peppas et al.“Nanoparticle and targetedsystems for cancer therapy(用于癌症治疗的纳米颗粒和靶向体系).”ADDR，2004，56，1649-1659)。
发明概述
相对疏水的显像剂和药物(例如某些疏水性抗癌药、治疗蛋白和多肽)通常生物利用度低。人们相信该问题至少部分是由于这些显像剂和药物在水体系中的溶解性差。某些可以酶降解的药物生物利用度也低，因为它们在循环***中降解较快而导致从身体快速消除。
本发明人已经发现能够与多种诸如显像剂、靶向药剂、稳定剂和/或药物的药剂结合的一系列新颖的聚谷氨酸盐结合物和/或聚谷氨酸盐-氨基酸结合物.在某些实施方案中，聚合物和所得结合物优先在某些组织(如肿瘤组织)和/或某些受体中积聚，因此能够用于向身体的特定部分(如肿瘤)递送药物(如抗癌药)和/或显像剂.在一实施方案中，聚合物结合物包含含有第一药物的基团和含有第二药物的基团，其中第一药物和第二药物不同.在一实施方案中，聚合物和/或所得聚合物结合物形成纳米颗粒，所述纳米颗粒通过将显像剂、靶向药剂、磁共振显像剂和/或药物以分子水平分散而使其在水体系中有效增溶，从而增加功能性和/或生物利用度.
本文所述的实施方案涉及能够包含本文所述的通式(I)重复单元、通式(II)重复单元、通式(III)重复单元、通式(IV)重复单元、通式(V)重复单元和/或通式(VI)重复单元的聚合物结合物，其中：每一A1、A2、A3、A4、A5和A6能够独立地为氧或NR7，其中R7能够是氢或C1-4烷基；其中每一R1、R2、R3、R4、R5和R6能够独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵基、碱金属、多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体、包含药物的基团、包含靶向药剂的基团、包含光学显像剂的基团、包含磁共振显像剂的基团和包含稳定剂的基团；m、n和o能够各自独立地为1或2；p、q、r、s、t和u各自独立地为0或≥1，其中p、q、r、s、t和u的和为2或更高；并且条件是R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少之一是包含第一药物的基团，R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少之一是包含第二药物的基团，其中第一药物和第二药物不同。
本文所述的另一实施方案涉及制备本文所述的聚合物结合物的方法，其能够包括使包含本文所述的通式(VII)重复单元和/或通式(VIII)重复单元的聚合反应物溶解或部分溶解在溶剂中以形成溶解或部分溶解的聚合反应物，其中z能够独立地为1或2；A7和每一A8能够是氧；并且R10和每一R11能够各自独立地选自氢、铵和碱金属；以及使溶解或部分溶解的聚合反应物与第二反应物和第三反应物反应，其中第二反应物包含第一药物并且第三反应物包含第二药物。
本文所述的另一实施方案涉及包含本文所述的聚合物结合物，并进一步包含选自药物可接受的赋形剂、载体和稀释剂中的至少一种的组合物。
本文所述的另一实施方案涉及治疗或改善疾病或疾病状态的方法，其能够包括向有需要的哺乳动物给予有效量的本文所述的聚合物结合物。
本文所述的某些实施方案涉及诊断疾病或疾病状态的方法，其能够包括向有需要的哺乳动物给予有效量的本文所述的聚合物结合物。
本文所述的另一实施方案涉及使部分组织成像的方法，其能够包括使部分组织与有效量的本文所述的聚合物结合物接触。
下面将更详细地描述这些和其它实施方案。
附图简述
图1示意性例示包含一种类型药物的聚合物结合物。
图2示意性例示包含多种药物的聚合物结合物。
图3例示制备包含多种药物的聚合物结合物的反应方案。
图4例示制备包含多种药物的聚合物结合物的另一反应方案。
图5例示制备具有紫杉醇的聚谷氨酸结合物的反应方案。
图6例示制备具有紫杉醇和阿霉素的聚谷氨酸结合物的反应方案。
图7例示制备具有紫杉醇和喜树碱的聚谷氨酸结合物的反应方案。
图8例示制备具有紫杉醇、阿霉素和喜树碱的聚谷氨酸结合物的反应方案。
图9例示制备具有紫杉醇的聚谷氨酸氨基酸结合物的反应方案。
图10例示制备具有紫杉醇和阿霉素的聚谷氨酸氨基酸结合物的反应方案。
图11例示制备具有紫杉醇和喜树碱的聚谷氨酸氨基酸结合物的反应方案。
图12例示制备具有紫杉醇、阿霉素和喜树碱的聚谷氨酸氨基酸结合物的反应方案。
优选实施方案详述
除非另外指明，本文使用的所有技术术语和科学术语与本领域普通技术人员通常理解的意思相同。除非另外指明，本文引用的所有专利、申请、已公开的申请和其它出版物以引用的方式整体并入本文。如果本文的术语存在多种定义，除非另外指明，本节中的那些定义占优势。
术语“酯”以其通常的含义在本文中使用，并因此包括具有式-(R)n-COOR’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)，并且其中n是0或1。
术语“酰胺”以其通常的含义在本文中使用，并因此包括具有式-(R)n-C(O)NHR’或-(R)n-NHC(O)R’的化学部分，其中R和R’独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)和杂脂环基(通过环碳连接)，并且其中n是0或1。酰胺可以包含在与本文所述的药物分子连接的氨基酸或肽分子中，从而形成前药。
本文公开的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链能够被酯化或酰胺化。用来实现该目标的操作和具体基团是本领域技术人员已知的，并能够容易地在诸如Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999的参考文献来源中找到，将其整体并入本文。
本文使用的“烷基”是指包含完全饱和(无双键和三键)的烃基的直链或支链烃链。烷基可以具有1至20个碳原子(每当本文中出现诸如“1至20”的数字范围时是指给定范围内的每一整数；例如“1至20个碳原子”意指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至并包括20个碳原子组成，尽管本定义也包括没有指定数字范围的术语“烷基”的情况)。烷基还可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基还能够是具有1至5个碳原子的低级烷基。可以将化合物的烷基指定为“C1-C4烷基”或类似的指定。仅以实例的方式，“C1-C4烷基”表明在烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
烷基可以被取代或不被取代.当被取代时，取代基是一个或多个各自独立地选自以下的基团：烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、烷基硫代、芳基硫代、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异氰硫基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基(如单、双和三卤代烷基)、卤代烷氧基(如单、双和三卤代烷氧基)、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和包括单取代和双取代氨基的氨基，及其受保护的衍生物.每当取代基被描述为“任选取代的”时，该取代基可以被上述取代基之一取代.
本文使用的“芳基”是指具有充分离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环芳香环体系。芳基的实例包括但不限于苯、萘和薁。本发明的芳基可以被取代或不被取代。当被取代时，除非另外指明取代基，氢原子被一个或多个独立地选自以下基团的取代基取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、芳烷基、杂芳烷基、(杂脂环基)烷基、羟基、受保护的羟基、烷氧基、芳氧基、酰基、酯、巯基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰基、硝基、甲硅烷基、烃硫基、亚硫酰基、磺酰基、卤代烷基(如单、双和三卤代烷基)、卤代烷氧基(如单、双和三卤代烷氧基)、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰氨基和包括单取代和双取代氨基的氨基，及其受保护的衍生物。
“顺磁性金属螯合物”是其中配体与顺磁性金属离子结合的配合物。实例包括但不限于1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)-Gd(III)、DOTA-钇-88、DOTA-铟-111、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)-Gd(III)、DTPA-钇-88、DTPA-铟-111。
“多齿配体”是能够通过两个或更多个连接点将本身通过例如配位共价键与金属离子结合的配体。多齿配体的实例包括但不限于二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)、(1，2-乙二胺)四乙酸盐(EDTA)、乙二胺、2，2’-联吡啶(bipy)、1，10-菲咯啉(phen)、1，2-双(二苯基膦)乙烷(DPPE)、2，4-戊烷二酮(acac)和乙二酸盐(ox)。
“具有受保护的氧原子的多齿配体前体”是包含用适当保护基保护的氧原子的多齿配体，所述氧原子如羧基的单键结合的氧原子。适当的保护基包括但不限于低级烷基、苄基和甲硅烷基。
“稳定剂”是通过使载体-药物结合物更耐水解酶和免疫原性更低以提高其在体内的生物利用度和/或延长半衰期的取代基。示例性稳定剂是聚乙二醇(PEG)。
应当理解，在具有一个或多个手性中心的本文所述的任何化合物中，如果没有清楚地指明绝对立体化学，则每一中心可以独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是光学纯或立体异构混合物。此外，应当理解，在具有一个或多个产生能够被定义为E或Z的几何异构体的双键的本文所述的任何化合物中，每一双键可以独立为E或Z或其混合物。类似地，还旨在包括所有互变异构形式。
一实施方案提供包含选自通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)中至少一种重复单元的聚合物结合物：
Figure G2008800198392D00101
其中，每一A1、A2、A3、A4、A5和A6能够独立地为氧或NR7，其中R7能够是氢或C1-4烷基；每一R1、R2、R3、R4、R5和R6能够独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵基、碱金属、多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体、包含药物的基团、包含靶向药剂的基团、包含光学显像剂的基团、包含磁共振显像剂的基团和包含稳定剂的基团；m、n和o能够各自独立地为1或2；p、q、r、s、t和u能够各自独立地为0或≥1，其中p、q、r、s、t和u的和为2或更高；并且条件是R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少之一是包含第一药物的基团，R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少之一是包含第二药物的基团，其中第一药物与第二药物不同。
在本文所述聚合物结合物中存在的诸如通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的重复单元的相对比例能够在宽范围内变化。在一实施方案中，p+q为2或更高；并且r、s、t和u为0。在一实施方案中，s+t为2或更高；并且p、q、r和u为0。在一实施方案中，p+q+r为3或更高；并且s、t和u为0。在一实施方案中，s+t+u为3或更高；并且q、r和u为0。在一实施方案中，p+s为2或更高；并且q、r、t和u为0。在一实施方案中，p+q+s为3或更高；并且r、t和u为0。在一实施方案中，p+s+t为3或更高；并且q、r和t为0。在一实施方案中，p+q+s+t为4或更高；并且r和u为0。在一实施方案中，p+q+r+s+t为5或更高；并且u为0。在一实施方案中，p+q+s+t+u为5或更高；并且r为0。在一实施方案中，p+q+r+s+t+u为6或更高。
多种不同类型的药物可以用于第一药物.在一实施方案中，第一药物能够是第一疏水性药物.在一实施方案中，第一疏水性药物能够包括抗癌药.在一实施方案中，抗癌药能够选自紫杉烷、喜树碱类和蒽环类.在一实施方案中，紫杉烷能够是紫杉醇或多西紫杉醇.在一实施方案中，紫杉烷能够是紫杉醇.在其中第一疏水性药物包括紫杉醇的一实施方案中，紫杉醇能够在与紫杉醇的C2’-碳连接的氧原子处与通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元连接或结合.在另一实施方案中，紫杉醇能够在与紫杉醇C7-碳连接的氧原子处与通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元连接或结合.在一实施方案中，喜树碱类能够是喜树碱.在一实施方案中，蒽环类能够是阿霉素.
多种不同类型的药物可以用于第二药物。在一实施方案中，第二药物能够是第二疏水性药物。在一实施方案中，第二疏水性药物能够包括抗癌药。在一实施方案中，抗癌药能够选自紫杉烷、喜树碱类和蒽环类。在一实施方案中，紫杉烷能够选自紫杉醇或多西紫杉醇。在一实施方案中，紫杉烷能够是紫杉醇。在其中第二疏水性药物包括紫杉醇的一实施方案中，紫杉醇能够在与紫杉醇C2’-碳连接的氧原子处与通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元连接或结合。在另一实施方案中，紫杉醇能够在与紫杉醇C7-碳连接的氧原子处与通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元连接或结合。在一实施方案中，喜树碱类能够是喜树碱。在一实施方案中，蒽环类能够是阿霉素。
图1示意性例示其中聚合物结合物包含其上连接的单一类型药物的实施方案。可以通过多种类型的聚合材料表示的聚合物结合物包含多个能够与诸如紫杉醇、阿霉素或喜树碱的药物结合的侧支。
图2示意性例示其中聚合物结合物包含其上连接的高至三种类型药物的实施方案。聚合物结合物可以通过多种类型的聚合材料表示。例如，诸如聚谷氨酸的聚氨基酸及其相关盐可以用于形成本文所述的聚合物结合物。另外，诸如聚谷氨谷氨酸的聚氨基氨基酸及其相关盐可以用于形成本文所述的聚合物结合物。另外，聚氨基酸和聚氨基氨基酸的共聚物及其相关盐可以用于形成本文所述的聚合物结合物。连接多种药物能够允许疾病或病症的联合治疗，例如癌症。例如，诸如紫杉醇和多西紫杉醇的紫杉烷、诸如喜树碱的喜树碱类和诸如阿霉素的蒽环类的任何组合可以与本文所述的聚合物结合。
与聚合物结合的第一药物的量可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于第一药物与聚合物结合物的质量比(第一药物在聚合物结合物中所占的重量)，聚合物结合物能够包含约0.5％至约50％(重量/重量)的第一药物。在一实施方案中，基于第一药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含约1％至约40％(重量/重量)的第一药物。在一实施方案中，基于第一药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含约1％至约30％(重量/重量)的第一药物。在一实施方案中，基于第一药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含约1％至约20％(重量/重量)的第一药物。在一实施方案中，基于第一药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含约1％至约10％(重量/重量)的第一药物。
与聚合物结合的第二药物的量可以在宽范围内变化.在一实施方案中，基于第二药物与聚合物结合物的质量比(第二药物在聚合物结合物中所占的重量)，聚合物结合物能够包含约0.5％至约50％(重量/重量)的第二药物.在一实施方案中，基于第二药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含约1％至约40％(重量/重量)的第二药物.在一实施方案中，基于第二药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含约1％至约30％(重量/重量)的第二药物.在一实施方案中，基于第二药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含约1％至约20％(重量/重量)的第二药物.在一实施方案中，基于第二药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含约1％至约10％(重量/重量)的第二药物.
与聚合物结合的第一药物和第二药物的总量可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于药物与聚合物结合物的质量比(药物在聚合物结合物中所占的重量)，聚合物结合物能够包含总量约1％至约50％(重量/重量)的第一药物和第二药物。在一实施方案中，基于药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物包含总量约1％至约40％(重量/重量)的第一药物和第二药物。在一实施方案中，基于药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物包含总量约1％至约30％(重量/重量)的第一药物和第二药物。在一实施方案中，基于药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含总量约1％至约20％(重量/重量)的第一药物和第二药物。在一实施方案中，基于药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含总量约1％至约10％(重量/重量)的第一药物和第二药物。
在一实施方案中，每一R1、R2、R3、R4、R5和R6能够独立地为包含药剂的基团。可以使用多种类型的药剂。例如，药剂可以选自靶向药剂、光学显像剂、磁共振显像剂和稳定剂。
药剂可以包含任何类型的活性化合物。在一实施方案中，药剂能够包含光学显像剂。在一实施方案中，光学显像剂能够是选自以下的一种或多种：吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、呫吨染料、花青染料和芘染料。例如，具体的光学显像剂可以包括德克萨斯红、Alexa
Figure G2008800198392D00141
染料、
Figure G2008800198392D00142
染料、荧光素、Oregon
Figure G2008800198392D00143
染料和RhodamineGreenTM染料，其可商购或通过本领域技术人员已知的方法容易地制备。
在一实施方案中，药剂能够包括靶向药剂。在一实施方案中，靶向药剂能够是选自以下的一种或多种：精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸盐、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。在一实施方案中，靶向药剂能够与选自以下的受体相互作用：αv，β3-整联蛋白、叶酸盐、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体。在一实施方案中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽能够是环(fKRGD)。
在一实施方案中，药剂能够包括磁共振显像剂。在一实施方案中，磁共振显像剂能够包括顺磁性金属化合物。例如，磁共振显像剂可以包含Gd(III)化合物。在一实施方案中，Gd(III)化合物能够选自：
Figure G2008800198392D00144
在一实施方案中，药剂能够包含稳定剂。在优选实施方案中，稳定剂是聚乙二醇。
在一实施方案中，聚合物结合物能够包含多齿配体。在一实施方案中，每一R1、R2、R3、R4、R5和R6能够被独立地选择以包含含有多齿配体的基团.在一实施方案中，多齿配体能够与顺磁性金属反应形成磁共振显像剂.多齿配体可包含若干羧酸和/或羧酸盐基团.在一实施方案中，多齿配体能够选自：
Figure G2008800198392D00151
其中每一R8和每一R9能够独立地选自氢、铵或碱金属。
在一实施方案中，聚合物结合物包含多齿配体前体。在一实施方案中，每一R1、R2、R3、R4、R5和R6均能够被独立地选择以包含含有多齿配体前体的基团。在这样的实施方案中，多齿配体的氧原子可以被适当的保护基保护。适当的保护基包括但不限于低级烷基、苄基和甲硅烷基。具有保护基的多齿配体前体的实例之一提供如下：
Figure G2008800198392D00152
在某些实施方案中，本文所述的聚合物和/或聚合物结合物包含碱金属。在一实施方案中，每一R1、R2、R3、R4、R5和R6均能够被独立地选择以包含碱金属，如锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和铯(Cs)。在一实施方案中，碱金属能够是钠。在一实施方案中，本文所述的聚合物和/或聚合物结合物的每一R1、R2、R3、R4、R5和R6能够包含氢、C1-10烷基、C6-20芳基或铵基。
聚合物中存在的诸如靶向药剂、光学显像剂、磁共振显像剂和/或稳定剂的药剂的量能够在宽范围内变化.此外，聚合物中存在的配体或配体前体的量能够在宽范围内变化.在一实施方案中，基于药剂、配体和/或配体前体与聚合物结合物的质量比(药剂、配体和/或配体前体连同结合的药物在聚合物结合物中所占的重量)，聚合物结合物包含约0.1％至约50％(重量/重量)的药剂、配体和/或配体前体.在一实施方案中，基于药剂、配体和/或配体前体与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物包含约1％至约40％(重量/重量)的药剂、配体和/或配体前体.在一实施方案中，基于药剂、配体和/或配体前体与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物包含约1％至约30％(重量/重量)的药剂、配体和/或配体前体.在一实施方案中，基于剂、配体和/或配体前体与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物包含约1％至约20％(重量/重量)的药剂、配体和/或配体前体.在一实施方案中，基于药剂、配体、和/或配体前体与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含约1％至约10％(重量/重量)的药剂、配体和/或配体前体.在一实施方案中，基于药剂、配体和/或配体前体与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含约5％至约40％(重量/重量)的药剂、配体和/或配体前体.在一实施方案中，基于药剂、配体和/或配体前体与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物包含约10％至约30％(重量/重量)的药剂、配体和/或配体前体.在一实施方案中，基于药剂、配体和/或配体前体与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物包含约20％至约40％(重量/重量)的药剂、配体和/或配体前体.在一实施方案中，基于药剂、配体和/或配体前体与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物包含约30％至约50％(重量/重量)的药剂、配体和/或配体前体.
在一实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少之一能够是包含第三药物的基团。在一实施方案中，第三药物能够不同于第一药物和第二药物。多种不同类型的药物可以用于第三药物。在一实施方案中，第三药物能够是第三疏水性药物。在一实施方案中，第三疏水性药物能够包含抗癌药。在一实施方案中，抗癌药能够选自紫杉烷、喜树碱类和蒽环类。在一实施方案中，紫杉烷能够选自紫杉醇和多西紫杉醇。在一实施方案中，紫杉烷能够是紫杉醇。在其中第三疏水性药物包含紫杉醇的一实施方案中，紫杉醇能够在与紫杉醇C2’-碳连接的氧原子处与通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元连接或结合。在另一实施方案中，紫杉醇能够在与紫杉醇的C7-碳连接的氧原子处与通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元连接或结合。在一实施方案中，喜树碱类能够是喜树碱。在一实施方案中，蒽环类能够是阿霉素。
与聚合物结合的第三药物的量可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于第三药物与聚合物结合物的质量比(第三药物在聚合物结合物中所占的重量)，聚合物结合物能够包含约0.5％至约50％(重量/重量)的第三药物。在一实施方案中，基于第三药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含约1％至约40％(重量/重量)的第三药物。在一实施方案中，基于第三药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含约1％至约30％(重量/重量)的第三药物。在一实施方案中，基于第三药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含约1％至约20％(重量/重量)的第三药物。在一实施方案中，基于第三药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含约1％至约10％(重量/重量)的第三药物。
与聚合物结合的第一药物、第二药物和第三药物的总量可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于药物与聚合物结合物的质量比(药物在聚合物结合物中所占的重量)，聚合物结合物能够包含总量约1％至约50％(重量/重量)的第一药物、第二药物和第三药物。在一实施方案中，基于药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含总量约1％至约40％(重量/重量)的第一药物、第二药物和第三药物。在一实施方案中，基于药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含总量约1％至约30％(重量/重量)的第一药物、第二药物和第三药物。在一实施方案中，基于药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含总量约1％至约20％(重量/重量)的第一药物、第二药物和第三药物。在一实施方案中，基于药物与聚合物结合物的质量比，聚合物结合物能够包含总量约1％至约10％(重量/重量)的第一药物、第二药物和第三药物。
在一实施方案中，m、n、或o中至少一个能够是1.在一实施方案中，m、n、或o中至少一个能够是2.在某些实施方案中，m能够是1.在其它实施方案中，m能够是2.在某些实施方案中，n能够是1.在其它实施方案中，n能够是2.在某些实施方案中，o能够是1.在其它实施方案中，o能够是2.
包含药物的基团、包含靶向药剂的基团、包含光学显像剂的基团、包含磁共振显像剂的基团、包含多齿配体的基团、包含多齿配体前体的基团和包含稳定剂的基团中的一个或多个可以以多种不同方式与聚合物结合。在某些实施方案中，上述化合物能够直接与聚合物连接，例如与通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元连接。在一实施方案中，包含药物的基团、包含靶向药剂的基团、包含光学显像剂的基团、包含磁共振显像剂的基团、包含多齿配体的基团、包含多齿配体前体的基团和包含稳定剂的基团中的一个或多个能够通过药剂或药物的氧、硫、氮和/或碳原子与聚合物直接连接。
在其它实施方案中，包含药物的基团、包含靶向药剂的基团、包含光学显像剂的基团、包含磁共振显像剂的基团、包含多齿配体的基团、包含多齿配体前体的基团和包含稳定剂的基团中的一个或多个还能够包含连接基团。在一实施方案中，包含第一药物的基团还能够包含连接基团。在一实施方案中，包含第二药物的基团还能够包含连接基团。在一实施方案中，包含第三药物的基团还能够包含连接基团。在一实施方案中，包含靶向药剂的基团、包含光学显像剂的基团、包含磁共振显像剂的基团、包含多齿配体的基团、包含多齿配体前体的基团和/或包含稳定剂的基团还能够包含连接基团。连接基团是将例如药剂(或包含药剂的化合物)与聚合物连接的基团。在一实施方案中，一种或多种上述化合物能够通过连接基团与聚合物连接，例如与通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元连接。连接基团可以相对较小。例如，连接基团可以包括胺、酰胺、醚、酯、羟基、羰基或硫醇基。或者，连接基团可以相对较大。例如，连接基团可以包括烷基、醚基、芳基、芳基(C1-6烷基)(如苯基-(CH2)1-4-)、杂芳基或杂芳基(C1-6烷基)。在一实施方案中，连接物能够是-NH(CH2)1-4-NH-。在另一实施方案中，连接物能够是-(CH2)1-4-芳基-NH-。连接基团能够在任何适当位置与包含药物的基团、包含靶向药剂的基团、包含光学显像剂的基团、包含磁共振显像剂的基团、包含多齿配体的基团、包含多齿配体前体的基团或包含稳定剂的基团中的一种或多种连接。例如，连接基团能够在上述化合物之一的碳处取代氢而连接。能够使用本领域技术人员已知的方法将连接基团引入化合物。
包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)重复单元的聚合物能够是包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的两种或更多种不同重复单元的共聚物，此外，包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)重复单元的聚合物能够是包含非通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的其它重复单元的共聚物。多种其它重复单元可以包含于本文描述的聚合物结合物中。聚合物中通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元的数目能够在宽范围内变化，但优选为约50至约5,000，并更优选为约100至约2,000。
基于重复单元的总数，聚合物结合物中通式(I)重复单元的百分数可以在宽范围内变化.在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含高达约99摩尔％的通式(I)重复单元.在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(I)重复单元.在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(I)重复单元.在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(I)重复单元.在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(I)重复单元.在另一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(I)重复单元.
基于重复单元的总数，聚合物结合物中通式(II)重复单元的百分数可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含高达约99摩尔％的通式(II)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(II)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(II)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(II)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(II)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(II)重复单元。
基于重复单元的总数，聚合物结合物中通式(III)重复单元的百分数可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含高达约99摩尔％的通式(III)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(III)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(III)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(III)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(III)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(III)重复单元。
基于重复单元的总数，聚合物结合物中通式(IV)重复单元的百分数可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含高达约99摩尔％的通式(IV)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(IV)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(IV)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(IV)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(IV)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(IV)重复单元。
基于重复单元的总数，聚合物结合物中通式(V)重复单元的百分数可以在宽范围内变化.在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含高达约99摩尔％的通式(V)重复单元.在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(V)重复单元.在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(V)重复单元.在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(V)重复单元.在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(V)重复单元.在另一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(V)重复单元.
基于重复单元的总数，聚合物结合物中通式(VI)重复单元的百分数可以在宽范围内变化。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含高达约99摩尔％的通式(VI)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约99摩尔％的通式(VI)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约50摩尔％的通式(VI)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约30摩尔％的通式(VI)重复单元。在一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约20摩尔％的通式(VI)重复单元。在另一实施方案中，基于聚合物结合物中的重复单元的总摩尔数，聚合物结合物可包含约1摩尔％至约10摩尔％的通式(VI)重复单元。
在一实施方案中，聚合物结合物能够包含两种或更多种选自以下的重复单元：通式(I)重复单元、通式(II)重复单元、通式(III)重复单元、通式(IV)重复单元、通式(V)重复单元和通式(VI)重复单元。在一实施方案中，聚合物结合物能够包含三种或更多种选自以下的重复单元：通式(I)重复单元、通式(II)重复单元、通式(III)重复单元、通式(IV)重复单元、通式(V)重复单元和通式(VI)重复单元。在一实施方案中，聚合物结合物能够包含四种或更多种选自以下的重复单元：通式(I)重复单元、通式(II)重复单元、通式(III)重复单元、通式(IV)重复单元、通式(V)重复单元和通式(VI)重复单元。在一实施方案中，聚合物结合物能够包含五种或更多种选自以下的重复单元：通式(I)重复单元、通式(II)重复单元、通式(III)重复单元、通式(IV)重复单元、通式(V)重复单元和通式(VI)重复单元。在一实施方案中，聚合物结合物能够包含六种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的不同重复单元。
如上所述，聚合物结合物中存在的每一重复单元的量(如摩尔百分数)能够大幅度变化。在一实施方案中，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)中任一重复单元的量的选择不依赖于通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的不同重复单元的量的选择。
聚合物结合物能够包含一个或多个手性碳原子。手性碳(其可以以星号*表示)能够是R构型(右旋)或S构型(左旋)，并因此重复单元可以为外消旋的、对映异构的或对映异构体富集的。除非另外指出，在本文其它地方使用的符号“n”和“*”(表示手性碳)具有如上文说明的相同含义。
在一实施方案中，能够选择聚合物结合物中的药剂的量，第一药物、第二药物和/或第三药物的量，以及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元的百分数，以使聚合物结合物的溶解度大于包含基本相同量的药剂和/或药物的对照聚谷氨酸结合物的溶解度.包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)重复单元的聚合物结合物的溶解度大于对照聚谷氨酸结合物的溶解度的pH值范围可以窄或宽.通过形成在约22℃的0.9wt.％的NaCl水溶液中包含至少5mg/mL聚合物结合物的聚合物结合物溶液并测定光学透明度来测量溶解度.在一实施方案中，聚合物结合物在至少约三个pH单位的pH范围内可溶.在另一实施方案中，聚合物结合物在至少约8个pH单位的pH范围内可溶.在另一实施方案中，聚合物结合物在至少约9个pH单位的pH范围内可溶.在另一实施方案中，聚合物结合物可溶的pH范围包括约2至约5的范围内的至少一pH值，例如，pH＝2、pH＝3、pH＝4和/或pH＝5.优选地，聚合物结合物可溶的pH范围比对照聚谷氨酸结合物可溶的pH范围宽.例如，在一实施方案中，聚合物结合物可溶的pH范围比对照聚谷氨酸结合物可溶的pH范围至少约宽一个pH单位，优选至少约宽两个pH单位.
置于溶液中以测量溶解度的聚合物结合物的量也能够大幅度变化。在一实施方案中，当受试聚合物结合物溶液包含至少约5mg/mL聚合物结合物时测量溶解度。在另一实施方案中，当受试聚合物结合物溶液包含至少约10mg/mL聚合物结合物时测量溶解度。在另一实施方案中，当受试聚合物结合物溶液包含至少约25mg/mL聚合物结合物时测量溶解度。在另一实施方案中，当受试聚合物结合物溶液包含至少约100mg/mL聚合物结合物时测量溶解度。在另一实施方案中，当受试聚合物结合物溶液包含至少约150mg/mL聚合物结合物时测量溶解度。本领域技术人员会理解，在与受试聚合物结合物浓度大约相同的浓度下测试对照聚谷氨酸结合物。
可以以多种方式制备包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)重复单元的聚合物。在一实施方案中，能够将聚合反应物溶解或部分溶解在溶剂中以形成溶解或部分溶解的聚合反应物。然后能够使溶解或部分溶解的聚合反应物与第二反应物和第三反应物反应以形成中间产物，或在某些实施方案中形成包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)重复单元的聚合物。在一实施方案中，第二反应物能够包含第一药物。在一实施方案中，第三反应物能够包含第二药物。
聚合反应物可包含能够形成包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)重复单元的聚合物的任何适当物质。在一实施方案中，聚合反应物能够包含选自通式(VII)和通式(VIII)的重复单元：
其中z能够独立地为1或2；A7和每一A8能够为氧；并且每一R10和R11能够独立地选自氢、铵和碱金属，例如锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)和铯(Cs)。
在一实施方案中，能够由聚谷氨酸开始制备包含通式(VII)重复单元的聚合物反应物。或者，在另一实施方案中，可以通过首先将起始聚谷氨酸物质转化成其盐形式来制备聚合物。聚谷氨酸的盐形式能够通过使聚谷氨酸与诸如碳酸氢钠的适当碱反应而获得。聚谷氨酸的重均分子量不受限制，但优选为约10,000道尔顿至约500,000道尔顿，更优选为约25,000道尔顿至约300,000道尔顿。
在一实施方案中，包含通式(VIII)重复单元的聚合物反应物能够由聚谷氨酸和诸如天冬氨酸和/或谷氨酸的氨基酸开始制备。或者，在另一实施方案中，聚合物可以通过首先将起始聚谷氨酸物质转化成其盐形式来制备。聚谷氨酸的盐形式能够通过使聚谷氨酸与诸如碳酸氢钠的适当碱反应而获得。氨基酸部分能够与聚谷氨酸的侧链羧酸基团连接。聚谷氨酸的重均分子量不受限制，但优选为约10,000道尔顿至约500,000道尔顿，更优选为约25,000道尔顿至约300,000道尔顿。这样的反应可以用来制备聚-(γ-L-天冬氨酰基-谷氨酰胺)或聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)。
在一实施方案中，氨基酸在与聚谷氨酸连接之前能够被保护基保护。适用于该反应的受保护的氨基酸部分的实例之一是如下所示的L-天冬氨酸二-叔丁酯盐酸盐：
Figure G2008800198392D00251
L-天冬氨酸二叔丁酯盐酸盐
聚谷氨酸与氨基酸的反应可以在任何适当溶剂的存在下发生。在一实施方案中，溶剂能够是非质子溶剂。在优选实施方案中，溶剂是N，N’-二甲基甲酰胺。在一实施方案中，能够在聚谷氨酸与氨基酸之间的反应中使用偶联剂，如EDC、DCC、CDI、DSC、HATU、HBTU、HCTU、
Figure G2008800198392D00252
TBTU和BOP.在其它实施方案中，能够使用催化剂(如DMAP)使聚谷氨酸与氨基酸反应.
可以通过本领域技术人员已知的方法回收和/或纯化聚合物。例如，可以通过诸如旋转蒸发的适当方法除去溶剂。此外，可以将反应混合物过滤入酸性水溶液中以引起沉淀。然后能够将所得沉淀过滤并用水洗涤。
在一实施方案中，包含通式(VII)重复单元的聚合物反应物还能够包含通式(VIII)重复单元。形成包含通式(VII)重复单元和通式(VIII)重复单元的聚合物反应物的方法之一是通过由聚谷氨酸开始并使其与诸如天冬氨酸和/或谷氨酸的氨基酸反应，氨基酸的量基于聚谷氨酸小于1.0当量。例如，在一实施方案中，能够使基于聚谷氨酸为0.7当量的氨基酸与聚谷氨酸反应，使得所得聚合物中约70％重复单元包含氨基酸。如上文所讨论的，能够用适当保护基保护氨基酸的氧原子。在一实施方案中，氨基酸可以是L-天冬氨酸或L-谷氨酸。在另一实施方案中，能够用叔丁基保护氨基酸的氧原子。如果氨基酸的氧原子被保护，则能够使用已知方法如适当的酸(如三氟乙酸)除去保护基。
在一实施方案中，聚合反应物能够与第二反应物和第三反应物溶解或部分溶解，其中第二反应物包含第一药物并且第三反应物包含第二药物。
第二反应物可以包含许多不同类型的药物。在一实施方案中，第一药物能够包括抗癌药。在一实施方案中，抗癌药能够选自紫杉烷、喜树碱类和蒽环类。在一实施方案中，紫杉烷能够选自紫杉醇或多西紫杉醇。在一实施方案中，紫杉烷能够是紫杉醇。在其中第一疏水性药物包括紫杉醇的一实施方案中，紫杉醇能够在与紫杉醇C2’-碳连接的氧原子处与通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元连接或结合。在另一实施方案中，紫杉醇能够在与紫杉醇C7-碳连接的氧原子处与通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元连接或结合。在一实施方案中，喜树碱类能够是喜树碱。在一实施方案中，蒽环类能够是阿霉素。
第三反应物可以包含许多不同类型的药物。在一实施方案中，第二药物能够包括抗癌药。在一实施方案中，抗癌药能够选自紫杉烷、喜树碱类和蒽环类。在一实施方案中，紫杉烷能够选自紫杉醇或多西紫杉醇。在一实施方案中，紫杉烷能够是紫杉醇。在其中第二疏水性药物包括紫杉醇的一实施方案中，紫杉醇能够在与紫杉醇C2’-碳连接的氧原子处与通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元连接或结合。在另一实施方案中，紫杉醇能够在与紫杉醇C7-碳连接的氧原子处与通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元连接或结合。在一实施方案中，喜树碱类能够是喜树碱。在一实施方案中，蒽环类能够是阿霉素。
在一实施方案中，第二反应物能够包含选自羟基和胺的取代基。在一实施方案中，第三反应物能够包含选自羟基和胺的取代基。
在一实施方案中，在溶解或部分溶解的反应物与至少部分第三反应物反应之前，溶解或部分溶解的聚合物反应物能够与至少部分第二反应物反应。在另一实施方案中，在溶解或部分溶解的反应物与至少部分第三反应物反应之后，溶解或部分溶解的聚合物反应物能够与至少部分第二反应物反应。在一实施方案中，在溶解或部分溶解的聚合物反应物与至少部分第三反应物反应的大约同时，溶解或部分溶解的聚合物反应物能够与至少部分第二反应物反应。
图3例示制备多种聚氨基聚合物结合物的反应方案的非限制性实例.例示的反应方案示出将多种药物与聚谷氨酸结合的反应步骤.其它形式的聚谷氨酸也可以用于图3例示的反应方案中.例如，可以使用聚谷氨酸的碱金属盐或铵盐.在一实施方案中，包含通式(VII)重复单元的聚合物反应物能够用于图3例示的反应方案中.
如在图3中所例示，在偶联剂的存在下将溶解或部分溶解的聚谷氨酸(PGA)与紫杉醇反应，形成聚谷氨酸-紫杉醇结合物(PGA-紫杉醇)。然后可以在偶联剂的存在下将溶解或部分溶解的PGA-紫杉醇进一步与第二药物反应。第二药物可以是阿霉素，这生成PGA-(紫杉醇)-阿霉素结合物。或者，第二药物可以是喜树碱，这生成PGA-(紫杉醇)-喜树碱结合物。在图3示出的一实施方案中，将PGA-(紫杉醇)-喜树碱溶解或部分溶解并与第三药物阿霉素反应形成PGA-(紫杉醇)-(喜树碱)-阿霉素结合物。
虽然图3所示的实施方案中描述了药物结合的顺序，但是该顺序不应被理解为限制性的。与聚合物结合的第一药物能够是本文所述的紫杉烷、喜树碱类或蒽环类中的任何一种。与聚合物结合的第二药物能够是本文所述的紫杉烷、喜树碱类或蒽环类中的任何一种。此外，与聚合物结合的第三药物能够是本文所述的紫杉烷、喜树碱类或蒽环类中的任何一种。此外，任一第一、第二和/或第三药物可以与其它第一、第二和/或第三药物中的任何一种大约同时与聚合物结合。
图4例示用于制备多种聚氨基氨基酸聚合物结合物的反应方案的非限制性实例。例示的反应方案示出多种药物与聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)结合的反应步骤。多种形式的聚氨基氨基酸结合物可以用于图4例示的反应方案中。例如，聚-(γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)的碱金属盐或胺盐可以用作聚合物结合物。在一实施方案中，包含通式(VIII)重复单元的聚合物反应物用于图4例示的反应方案中。
如图4中所例示，在偶联剂的存在下将溶解或部分溶解的聚-(γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)(PGGA)与紫杉醇反应，形成PGGA-紫杉醇结合物。然后可以在偶联剂的存在下将溶解或部分溶解的PGGA-紫杉醇进一步与第二药物反应。第二药物可以是阿霉素，这生成PGGA-(紫杉醇)-阿霉素结合物。或者，第二药物可以是喜树碱，这生成PGGA-(紫杉醇)-喜树碱结合物。在图4所示的一实施方案中，将PGGA-(紫杉醇)-喜树碱溶解或部分溶解并与第三药物阿霉素反应形成PGGA-(紫杉醇)-(喜树碱)-阿霉素结合物。
虽然图4所示的实施方案中描述了药物结合的顺序，但是该顺序不应被理解为限制性的。与聚合物结合的第一药物能够是本文所述的紫杉烷、喜树碱类或蒽环类中的任何一种。此外，与聚合物结合的第二药物能够是本文所述的紫杉烷、喜树碱类或蒽环类中的任何一种。此外，与聚合物结合的第三药物能够是本文所述的紫杉烷、喜树碱类或蒽环类中的任何一种。此外，任一第一、第二和/或第三药物可以与其它第一、第二和/或第三药物中的任何一种大约同时与聚合物结合。
在一实施方案中，制备聚合物结合物的方法还能够包括使溶解或部分溶解的聚合反应物与第四反应物反应，其中第四反应物包含选自以下的至少之一：多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体、包含第三药物的基团、包含靶向药剂的基团、包含光学显像剂的基团、包含磁共振显像剂的基团和包含稳定剂的基团。在一实施方案中，第四反应物还可以包含取代基。取代基可以选自羟基和胺。
在一实施方案中，第四反应物能够包括包含药剂的化合物.药剂可以是任何活性化合物.例如，包含药剂的化合物可以选自包含药物的化合物、包含靶向药剂的化合物、包含光学显像剂的化合物、包含磁共振显像剂的化合物和包含稳定剂的化合物.
在某些实施方案中，第四反应物能够包括包含诸如抗癌药的第三药物的化合物。在一实施方案中，抗癌药能够选自紫杉烷、喜树碱类和蒽环类。在一实施方案中，紫杉烷可以选自紫杉醇和多西紫杉醇。紫杉醇可以以多种方式与聚合物结合。在一实施方案中，紫杉醇能够在与C2’-碳连接的氧原子处与通式(I)重复单元结合。在另一实施方案中，紫杉醇能够在与紫杉醇C7-碳连接的氧原子处与通式(I)重复单元结合。在一实施方案中，喜树碱类能够是喜树碱。在一实施方案中，蒽环类能够是阿霉素。在一实施方案中，第三药物能够不同于第一药物和第二药物。
在一实施方案中，第四反应物包括包含靶向药剂的基团。在一实施方案中，靶向药剂能够选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸盐、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。在一实施方案中，靶向药剂能够与选自以下的受体相互作用：αv，β3-整联蛋白、叶酸盐、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体。在某些实施方案中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽能够是环(fKRGD)。
在一实施方案中，第四反应物能够包括包含光学显像剂的基团。在一实施方案中，光学显像剂可以选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、呫吨染料、花青染料和芘染料。
在一实施方案中，第四反应物能够包括包含稳定剂的基团。在一实施方案中，稳定剂能够是聚乙二醇。
在一实施方案中，第四反应物能够包括包含磁共振显像剂的基团。在一实施方案中，磁共振显像剂能够包括顺磁性金属化合物。优选地，包含药剂的化合物包含Gd(III)化合物。示例性Gd(III)化合物包括如下：
Figure G2008800198392D00291
在一实施方案中，第四反应物能够包括多齿配体。可以使用任何合适的多齿配体。在一实施方案中，多齿配体能够与顺磁性金属反应形成磁共振显像剂。例如，多齿配体可包含若干羧酸和/或羧酸盐基团。例如，以下结构的多齿配体可以与聚合物结合：
Figure G2008800198392D00301
其中每一R8和每一R9能够独立地为氢、铵或碱金属。
在一实施方案中，第四反应物能够包括多齿配体前体。在另一实施方案中，具有保护基的多齿配体前体可以与聚合物结合。这样的前体具有被适当的保护基保护的氧原子。适当的保护基包括但不限于低级烷基、苄基和甲硅烷基。具有保护基的多齿配体前体的实例之一如下：
Figure G2008800198392D00302
如上文所述，在某些实施方案中，能够在使溶解或部分溶解的聚合物反应物与第三反应物反应之前与至少部分第二反应物反应。在一实施方案中，在添加第三反应物之前，能够将添加至少部分第二反应物后形成的中间化合物分离。在另一实施方案中，能够在不将添加第二反应物后形成的中间化合物分离的情况下添加第三反应物。在其它实施方案中，使溶解或部分溶解的聚合物反应物在与第三反应物反应的大约同时与至少部分第二反应物反应。在一实施方案中，溶解或部分溶解的聚合物反应物在与至少部分第三反应物反应之后与至少部分第二反应物反应。
在一实施方案中，在使溶解或部分溶解的聚合物反应物与至少部分第四反应物反应之前与至少部分第二反应物和/或至少部分第三反应物反应。在一实施方案中，在使溶解或部分溶解的聚合反应物与至少部分第二反应物和/或至少部分第三反应物反应之前与至少部分第四反应物反应。在一实施方案中，使溶解或部分溶解的聚合物反应物在与至少部分第二反应物和/或至少部分第三反应物反应的大约同时与至少部分第四反应物反应。
在一实施方案中，聚合物结合物的制备方法能够包括在偶联剂的存在下使溶解或部分溶解的聚合反应物与第二反应物或和/或第三反应物反应.对于与第四反应物的反应，也可以存在偶联剂.可以使用任何适当的偶联剂.在一实施方案中，偶联剂能够选自1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、六氟磷酸N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-***并-[4，5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基甲铵盐N-氧化物(HATU)、六氟磷酸2-[(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵盐(HBTU)、六氟磷酸2-[(6-氯-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵盐(HCTU)、六氟磷酸苯并***-1-基-氧-三-吡咯烷基-鏻盐
Figure G2008800198392D00311
六氟磷酸溴代-三-吡咯烷基-鏻盐
Figure G2008800198392D00312
四氟硼酸2-[1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵盐(TBTU)和六氟磷酸苯并***-1-基-氧-三-(二甲氨基)鏻盐(BOP)。
可以使用允许反应发生的任何适当溶剂。在一实施方案中，溶剂可以是极性非质子溶剂。例如，溶剂可以选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡啶酮(NMP)和N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
在其它实施方案中，反应还可以包括使溶解或部分溶解的聚合反应物在催化剂的存在下反应。可以使用促进反应的任何催化剂。在一实施方案中，催化剂可以包括4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
可以以各种方式将包含药物的基团、包含靶向药剂的基团、包含光学显像剂的基团、包含磁共振显像剂的基团、包含多齿配体的基团、包含多齿配体前体的基团和/或包含稳定剂的基团与聚合物酸或其盐形式结合，例如通过将包含药剂、多齿配体和/或具有受保护氧原子的多齿配体前体的基团与各种聚合物共价结合。将前述基团与聚合物结合的方法之一是使用热(例如使用微波方法获得的热)。或者，可以在室温下进行结合。本领域技术人员公知和/或本文所述的适当溶剂、偶联剂、催化剂和/或缓冲液可以用于形成聚合物结合物。对于聚谷氨酸，从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物的盐或酸形式均能够用作形成聚合物结合物的起始物质。
能够与本文所述的聚合物结合的适当药剂包括但不限于药物、光学药剂、靶向药剂、磁共振显像剂(如顺磁性金属化合物)、稳定剂、多齿配体和具有受保护氧原子的多齿配体前体。
作为实例，在一实施方案中，聚合物能够与诸如本文所述的那些光学显像剂结合。在一实施方案中，光学药剂能够是德克萨斯红-NH2。
Figure G2008800198392D00321
德克萨斯红-NH--
在一具体实施方案中，能够形成包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)中至少一种重复单元的聚合物(例如由聚谷氨酸和/或盐与氨基酸获得的聚合物)的适当聚合反应物可以与DCC、德克萨斯红-NH2染料、吡啶和4-二甲氨基吡啶反应.能够使用微波方法加热混合物.在一实施方案中，能够将反应加热至约100℃至约150℃的温度.在另一实施方案中，物质的加热时间为约5分钟至约40分钟.如果需要，能够将反应混合物冷却至室温.能够使用本领域技术人员已知的适当方法分离和/或纯化聚合物结合物.例如，能够将反应混合物过滤入酸性水溶液中.然后能够将形成的任何沉淀过滤并用水洗涤.任选地，能够用任何适当方法纯化沉淀.例如，能够将沉淀转移至丙酮中并溶解，并将所得溶液再次过滤入碳酸氢钠溶液中.如果需要，能够将所得反应溶液在水中用纤维素膜透析，并能够将聚合物冻干并分离.
在一实施方案中，能够形成包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)中至少一种重复单元的聚合物的适当聚合物反应物能够与药物(如抗癌药)结合。在一实施方案中，抗癌药能够是紫杉烷、喜树碱类和/或蒽环类。在一实施方案中，抗癌药能够是紫杉烷，例如紫杉醇或多西紫杉醇。在其它实施方案中，与聚合物结合的抗癌药是喜树碱类，例如喜树碱。在其它实施方案中，与聚合物结合的抗癌药能够是蒽环类，例如阿霉素。在某些实施方案中，与聚合物结合的抗癌药能够是阿霉素。在其它实施方案中，与聚合物结合的抗癌药能够是紫杉醇。在一实施方案中，紫杉醇可以在C2’-氧原子处与聚合物连接。在另一实施方案中，紫杉醇可以在C7-氧原子处与聚合物连接。在另一实施方案中，聚合物能够包含C2’-结合的紫杉醇基团和C7-结合的紫杉醇基团。
能够使用上述关于德克萨斯红的方法将抗癌药与适当的聚合物反应物结合。
在一实施方案中，优选在偶联剂(如EDC和/或DCC)和催化剂(如DMAP)的存在下，能够使紫杉醇与能够形成包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的至少一种重复单元的聚合物的适当聚合物反应物在溶剂(例如非质子溶剂，如DMF)中反应。可以使用另外的药剂，例如吡啶或羟基苯并***。在一实施方案中，反应可以在0.5天至2天的时间段内进行。能够使用本领域技术人员已知的适当方法分离和/或纯化聚合物结合物。例如，能够将反应混合物倾入酸性溶液以形成沉淀。然后能够将形成的任何沉淀过滤并用水洗涤。任选地，能够通过任何适当的方法纯化沉淀。例如，能够将沉淀转移至丙酮中并溶解，并能够将所得溶液再次过滤入碳酸氢钠溶液中。如果需要，能够将所得反应溶液在水中用纤维素膜透析，并能够将聚合物冻干并分离。所得聚合物中紫杉醇的含量可以通过UV光谱法测定。
在某些实施方案中，能够使包含药剂的化合物与诸如谷氨酸和/或天冬氨酸的氨基酸反应，其中包含药剂的化合物与氨基酸偶联(例如共价结合)。然后能够使氨基酸-药剂化合物与聚谷氨酸或其盐反应，以形成本文描述的聚合物结合物之一。在一实施方案中，能够使紫杉醇与谷氨酸反应形成化合物，其中紫杉醇与谷氨酸的侧链羧酸基团共价结合。然后能够使谷氨酸-紫杉醇化合物与聚谷氨酸或其盐反应，形成本文描述的聚合物结合物之一。在一实施方案中，能够使紫杉醇与天冬氨酸反应形成化合物，其中紫杉醇与天冬氨酸的侧链羧酸基团共价结合。然后能够使天冬氨酸-紫杉醇化合物与聚谷氨酸或其盐反应形成聚合物结合物。如果需要，能够使用已知的分离方法(如HPLC)将通过C2’-氧与氨基酸偶联的紫杉醇与通过C7-氧与氨基酸偶联的紫杉醇分离。
形成聚合物结合物后，还可以测量未与聚合物共价结合的任何游离量的药剂。例如，可以用薄层色谱法(TLC)证实基本不存在保留在与紫杉醇结合的聚合物的组合物中的游离紫杉醇。
在一实施方案中，能够使能够形成包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)中至少一种重复单元的聚合物的适当聚合物反应物与多齿配体结合.适当的多齿配体包括但不限于二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)、(1，2-乙二胺)四乙酸盐(EDTA)、乙二胺、2，2’-联吡啶(bipy)、1，10-菲咯啉(phen)、1，2-双(二苯基膦)乙烷(DPPE)、2，4-戊烷二酮(acac)和乙二酸盐(ox).本领域技术人员公知和/或本文所述的适当溶剂、偶联剂、催化剂和/或缓冲液可以用于形成聚合物结合物.在另一实施方案中，能够使包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)中至少一种重复单元的聚合物与具有受保护氧原子的多齿配体前体结合.对于聚谷氨酸，从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物的盐或酸形式均能够用作形成聚合物结合物的起始物质.
在一实施方案中，多齿配体能够是DTPA。在另一实施方案中，多齿配体能够是DOTA。在一实施方案中，优选在偶联剂(如DCC)和催化剂(如DMAP)的存在下，能够使诸如DTPA的多齿配体(具有或不具有受保护氧原子)在溶剂(例如非质子溶剂，如DMF)中反应。如果存在保护基，则能够使用适合的方法除去。例如，能够用诸如三氟乙酸的酸处理包含具有受保护氧原子的多齿配体前体的聚合物结合物，所述多齿配体前体例如具有被叔丁基保护的氧原子的DTPA。除去保护基后，能够通过旋转蒸发除去酸。在一实施方案中，能够用适当的碱处理DTPA以除去羧酸-OH基团上的氢原子。在某些实施方案中，碱是碳酸氢钠。
在一实施方案中，能够形成包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)中至少一种重复单元的聚合物的适当聚合物反应物能够与靶向药剂结合。示例性的靶向药剂包括但不限于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸盐、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。能够选择靶向药剂使得它们与特定受体相互作用。例如，能够选择靶向药剂使得它与一种或多种以下受体相互作用：αv，β3-整联蛋白、叶酸盐、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体。在一实施方案中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽是环(fKRGD)。
能够形成包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)中至少一种重复单元的聚合物的聚合物反应物的盐或酸形式均能够用作形成具有靶向药剂的聚合物结合物的起始物质。在一实施方案中，优选在偶联剂(如DCC)和催化剂(如DMAP)的存在下，能够使靶向药剂与从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物在溶剂(例如非质子溶剂，如DMF)中反应。形成聚合物结合物后，还可以测量未与聚合物共价结合的任何游离量的药剂。例如，可以用薄层色谱法(TLC)证实基本不存在任何游离的靶向药剂。能够使用本领域技术人员已知的适当方法分离和/或纯化聚合物结合物(例如冻干)。
在一实施方案中，能够形成包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)中至少一种重复单元的聚合物的适当聚合物反应物能够与磁共振显像剂结合。在一实施方案中，磁共振显像剂能够包含Gd(III)化合物。形成磁共振显像剂的方法之一是通过使顺磁性金属与包含多齿配体的聚合物结合物反应。适当的顺磁性金属包括但不限于Gd(III)、铟-111和钇-88。例如，能够在缓冲溶液中用Gd(III)处理包含DTPA的聚合物结合物数小时的时间。能够使用本领域技术人员已知的适当方法分离和/或纯化聚合物结合物。例如，能够将所得反应溶液在水中用纤维素膜透析，并能够将聚合物冻干并分离。可以通过电感耦合等离子体光发射光谱(ICP-OES)测量来定量顺磁性金属的量。
在一实施方案中，能够形成包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)中至少一种重复单元的聚合物的适当聚合物反应物能够与稳定剂结合.在某些实施方案中，稳定剂能够是聚乙二醇.在一方法中，优选在偶联剂(如DCC)和催化剂(如DMAP)的存在下，能够使稳定剂与从聚谷氨酸和/或盐和氨基酸获得的聚合物在溶剂(例如非质子溶剂，如DMF)中反应.能够通过诸如TLC的任何适当方法测量反应进展.能够使用诸如透析的本领域技术人员已知的方法纯化所得聚合物结合物.
聚合物结合物可用于向选定组织递送显像剂、靶向药剂、磁共振显像剂和/或药物。例如，包含德克萨斯红染料的聚合物结合物可以用于向选定组织递送显像剂。在一实施方案中，包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)中至少一种重复单元的聚合物结合物能够用于治疗或改善疾病或疾病状态，例如癌症。在一实施方案中，本文所述的聚合物结合物能够用于诊断疾病或疾病状态(如癌症)。在另一实施方案中，本文所述的聚合物结合物能够用于使部分组织成像。在某些实施方案中，疾病或疾病状态能够是癌症，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、***癌和黑色素瘤。在一实施方案中，疾病或疾病状态能够是选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤和黑色素瘤肿瘤的肿瘤。在某些实施方案中，被成像的组织能够是来自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤和/或黑色素瘤肿瘤的组织。
可以使上述聚合物在水溶液中形成纳米颗粒。可以使包含聚合物和药物的结合物以类似方式形成纳米颗粒。这样的纳米颗粒可用于向选定组织优先递送药物。
一实施方案提供了包含本文描述的一种或多种聚合物结合物和选自药物可接受的赋形剂、载体和稀释剂中至少一种的组合物。在某些实施方案中，提供了本文公开的化合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)的前药、代谢物、立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物和药物可接受的盐。
“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在某些情况下它们可以比母体药物更容易给药。例如，它们可以通过口服给药获得生物利用而母体药物不可以。前药在药物组合物中还可以具有与母体药物相比改善的溶解度。前药的一个非限制性实例可以是作为酯(“前药”)给药的化合物，这促进递送穿过细胞膜，因为在所述细胞膜处水溶性不利于流动性；但是然后所述酯一旦进入细胞内就被代谢水解为活性实体羧酸，因为在细胞内水溶性有益的。前药的另一实例可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，肽被代谢后暴露活性部分。用于筛选和制备适当前药衍生物的常规操作描述于例如Design of prodrugs(前药设计)，(ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)中，其以引用的方式整体并入本文。
术语“前药酯”是指通过引入若干种在生理条件下水解的酯形成基团中的任一种而形成的本文公开的化合物的衍生物。前药酯基团的实例包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮亚基、茚满基和甲氧基甲基，以及本领域已知的其它这样的基团，包括(5-R-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。前药酯基团的其它实例能够见于例如T.Higuchi and V.Stella的“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新颖递送***的前药)”，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，AmericanChemical Society(1975)；以及由E.B.Roche编辑的“Bioreversiblecarriers in Drug Design：Theory and Application(药物设计中的生物可逆性载体：原理和应用)”，Pergamon Press：New York，14-21(1987)(提供用作含羧基化合物的前药的酯的实例)。每一上述参考文献均以引用的方式整体并入本文。
术语“药物可接受的盐”是指对其所给予的有机体不引起显著刺激性并且不破坏化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在某些实施方案中，该盐是化合物的酸加成盐。药物盐能够通过使化合物与诸如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸反应来获得。药物盐也能够通过使化合物与有机酸反应来获得，所述有机酸例如脂肪族羧酸或芳香族羧酸或磺酸，如乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。药物盐还能够通过使化合物与碱反应形成盐来获得，例如铵盐；诸如钠盐或钾盐的碱金属盐；诸如钙盐或镁盐的碱土金属盐；有机碱的盐，所述有机碱如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己基胺、三乙醇胺、乙二胺；以及与诸如精氨酸、赖氨酸的氨基酸的盐，等等。
如果药物制剂的生产涉及将药物赋形剂与盐形式的活性成分均匀混合，则可以期望使用非碱性药物赋形剂，即酸性或中性赋形剂。
在各种实施方案中，本文公开的化合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)能够单独使用、与本文公开的其它化合物组合使用或与本文所述治疗领域中有活性的一种或多种其它药剂组合使用。
另一方面，本发明内容涉及药物组合物，其包含一种或多种生理可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、光滑剂、悬浮剂、成膜物质和包被助剂，或其组合；以及本文公开的化合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂是制药领域公知的，并描述于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，18th Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)，其以引用的方式整体并入本文。在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、香料、芳香剂等。例如可以添加苯甲酸钠、抗坏血酸、对羟基苯甲酸酯作为防腐剂。此外，可以使用抗氧化剂和悬浮剂。在多个实施方案中，可以使用醇、酯、硫酸化的脂肪醇等作为表面活性剂；可以使用蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻无水硅酸盐、铝酸镁、铝酸甲基硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等作为赋形剂；可以使用硬脂酸镁、滑石、硬化油等作为光滑剂；可以使用椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆油作为悬浮剂或润滑剂；可以使用作为诸如纤维素或糖的碳水化合物的衍生物的邻苯二甲酸醋酸纤维素或作为聚乙烯衍生物的甲基乙酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物作为悬浮剂；以及可以使用诸如邻苯二甲酸酯等的增塑剂作为悬浮剂。
术语“药物组合物”是指本文公开的化合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)与诸如稀释剂或载体的其它化学组分的混合物。药物组合物有助于向机体给予化合物。本领域中存在多种给予化合物的技术，包括但不限于口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部给药。药物组合物还能够通过使化合物与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的无机酸或有机酸反应获得。
术语“载体”是指有助于将化合物并入细胞或组织的化合物。例如二甲基亚砜(DMSO)是常用载体，因为它有助于许多有机化合物被摄入至有机体的细胞或组织中。
术语“稀释剂”是指可溶解所关注的化合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)并且使所述化合物的生物活性形式稳定的稀释在水中的化合物.本领域中使用溶解在缓冲溶液中的盐作为稀释剂.一种常用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲的盐水，因为它模拟人血液的盐条件.由于缓冲盐能够在低浓度下控制溶液的pH，因此被缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性.术语“生理可接受的”是指不破坏化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂.
能够将本文所述的药物组合物本身给予人类患者，或者在联合治疗中将它们以与其它活性成分混合的药物组合物给予人类患者，或者将它们以与适当的载体或赋形剂混合的药物组合物给予人类患者。本申请化合物的配制和给药技术可见于“Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明顿药物科学)，”Mack Publishing Co.，Easton，PA，18thedition，1990。
适当的给药途径可以包括例如口服、直肠、透粘膜、局部或肠内给药；肠胃外递送，包括肌肉内、皮下、静脉内、脊髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。化合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)还能够以缓释或控释剂型给药，包括积存注射、渗透泵、丸剂、透皮(包括电迁移)贴剂等用于以预定速度延时和/或定时、脉冲给药。
本发明的药物组合物可以以本身已知的方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、制糖衣丸、研磨、乳化、包囊、包埋或压片方法。
因此，用于本发明用途的药物组合物可以以常规方式使用包含赋形剂和助剂的一种或多种生理可接受的载体配制，所述赋形剂和助剂有助于将活性化合物加工成能够被药用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。可以使用本领域中认为适当的并理解的任何公知技术、载体和赋形剂，如上文的Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)中所述的那些。
能够将注射剂制备成常规形式，如液体溶液或悬浮液、适于注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式、或者乳液。适当的赋形剂例如水、盐水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。此外，如果需要，可注射的药物组合物可以包含少量无毒的辅助物质，例如润湿剂、pH缓冲剂等。生理相容的缓冲液包括但不限于Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。如果需要，可以使用吸收促进制剂(如脂质体)。
对于透粘膜给药，可以在制剂中使用适于待渗透屏障的渗透剂。
用于通过诸如团注或连续输注进行肠胃外给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)的水溶液。此外，可以将活性化合物的悬浮液制备成适当的油性注射悬浮液。适当的亲脂性溶剂或介质包括脂肪酸，如芝麻油；或者其它有机油，如大豆油、柚子油或杏仁油；或者合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯；或者脂质体。水性注射悬浮液可以包含增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖苷。任选地，悬浮液还可以包含适当的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高度浓缩溶液的药剂。注射用制剂可以以单位剂型存在，例如在安瓿中；或与加入的防腐剂存在于多剂量容器中。组合物可以在油性或水性介质中采用诸如悬浮液、溶液或乳液的形式，并可以包含配方剂(formulatory agent)，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，用于在使用前用诸如无菌无热原水的适当介质构建。
对于口服给药，能够容易地通过将活性化合物与本领域公知的药物可接受的载体组合而配制化合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂).这样的载体使本发明化合物能够被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体剂、凝胶剂、糖浆、浆液(slurries)、悬浮液等用于待治疗患者的口服摄取.能够通过将活性化合物与固体赋形剂组合、任选地研磨所得混合物并在添加适当的助剂(如果需要)之后加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣丸核来获得用于口服使用的药物制剂.具体地，适当的赋形剂是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、白明胶、树脂黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP).如果需要，可以添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠.为糖衣丸核提供适当的包衣.为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及适当的有机溶剂或溶剂混合物.可以将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合.为此，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及适当的有机溶剂或溶剂混合物.可以将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸包衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合.
能够口服使用的药物制剂包括由白明胶制成的推入配合胶囊，以及由白明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的软密封胶囊。推入配合胶囊能够包含活性成分(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇的适当液体中。此外，可以添加稳定剂。所有口服给药制剂应当为适于如此给药的剂量。
对于口腔给药，组合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)可任意采用以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
对于吸入给药，使用适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体，以气溶胶喷雾的表现形式从加压包装或喷雾器方便地递送用于本发明用途的化合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供定量递送阀门来确定剂量单元。可以将例如用于吸入器或吹药器的白明胶的胶囊或筒配制成包含化合物和诸如乳糖或淀粉的适当粉末基质的粉末混合物。
本文还公开了制药领域公知的用于包括眼内、鼻内和耳内递送用途的多种药物组合物。用于这些用途的适当渗透剂是本领域公知的。用于眼内递送的药物组合物包括活性化合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)的水性眼用溶液，其为可水溶形式如滴眼液，或者结冷胶形式(Shedden et al.，Clin.Ther，23(3)：440-50(2001))或水凝胶形式(Mayer et al.，Ophthalmologica 210(2)：101-3(1996))；眼用软膏；眼用悬浮液，例如微粒、悬浮于液体载体介质中的含药小聚合颗粒(Joshi，A.，J.Ocul.Pharmacol.，10(1)：29-45(1994))、脂溶制剂(Alm et al.，Prog.Clin.Biol.Res.，312：447-58(1989))和微球(Mordenti，Toxicol.Sci，52(1)：101-6(1999))；以及眼用膜剂。所有上述参考文献以引用的方式整体并入本文。最通常并优选将这样适当的药物制剂配制成无菌、等渗和缓冲的制剂使之稳定舒适。用于鼻内递送的药物组合物还可以包括滴剂和喷雾剂，其通常制备成在许多方面模拟鼻分泌物以确保维持正常纤毛作用。如以引用的方式整体并入本文的Remington’sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，18th Ed.，Mack PublishingCo.，Easton，PA(1990)中公开的和本领域技术人员公知的，适当的制剂最通常并优选等渗、轻度缓冲以维持pH为5.5至6.5，并且最通常并优选包含抗微生物防腐剂和适当的药物稳定剂.用于耳内递送的药物制剂包括在耳中局部应用的悬浮液和软膏.用于这样的耳制剂的常用溶剂包括甘油和水.
也可以将化合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)配制在诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠组合物中，例如包含诸如可可油或其它甘油酯的常规栓剂基质。
除前述制剂外，也可以将化合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)配制成积存制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或肌肉内注射给药。因此，例如，化合物可以用适当的聚合或疏水性物质(例如在可接受的油中配制成乳剂)或用离子交换树脂配制，或配制成微溶衍生物，如微溶盐。
对于疏水性化合物，适当的药物载体可以是包含苄醇、非极性表面活性剂、可与水混溶的有机聚合物和水相的共溶剂体系。常用的共溶剂体系是VPD共溶剂体系，其为3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂Polysorbate 80TM和65％w/v聚乙二醇300的溶液，用纯乙醇补足体积。当然，可以大幅度改变共溶剂体系的比例而不破坏其溶解性和毒性特征。此外，可以改变共溶剂体系成分本身：例如，可以用其它低毒非极性表面活性剂代替POLYSORBATE 80TM；可以改变聚乙二醇的片段大小；诸如聚乙烯吡咯烷酮的其它生物相容性聚合物可以取代聚乙二醇；以及其它糖或多糖可以取代右旋糖。
或者，可以采用其它用于疏水性药物化合物的递送***。脂质体和乳剂是疏水性药物递送介质或载体的公知实例。还可以采用某些有机溶剂，例如二甲基亚砜，但是通常要以毒性较大为代价。此外，可以用缓释***，如包含治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质，来递送化合物。已经确立多种缓释材料并为本领域技术人员所熟知。根据其化学性质，缓释胶囊可以释放药物数小时或数周，高至超过100天。根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用其它用于稳定蛋白的策略。
旨在细胞内给药的药剂可以用本领域普通技术人员公知的技术给药。例如，可以将这样的药剂封入脂质体。在脂质体形成时，存在于水溶液中的全部分子均被并入水性内部。脂质体内容物被保护以不受外部微环境的影响，并且因为脂质体与细胞膜融合而被有效地递送至细胞的细胞质内。可以用组织特异性抗体包被脂质体。脂质体会靶向预期的器官并被其选择性摄入。或者，小的疏水性有机分子可以直接细胞内给药。
可以将其它治疗剂或诊断剂并入药物组合物。或者或此外，可以将药物组合物与包含其它治疗剂或诊断剂的其它组合物组合。
可以通过任何适当的方式将化合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)或药物组合物给予患者。给药方法的非限制性实例包括(a)通过口服途径给药，包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆或其它这样的形式给药；(b)通过诸如直肠、***、尿道内、眼内、鼻内或耳内的非口服途径给药，包括作为水悬浮液、油性制剂等或作为滴剂、喷雾剂、栓剂、药膏、软膏等给药；(c)经由皮下、腹膜内、静脉内、肌肉内、皮内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内等注射给药，包括输液泵递送；(d)局部(locally)给药，例如通过在肾脏或心脏区域直接注射，例如通过积存植入；以及(e)局部(topically)给药；本领域技术人员认为适于使活性化合物与活组织接触的方法。
适于给药的组合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)包括含有有效量的活性成分以实现其预期目的组合物.作为剂量而要求的本文公开化合物的有效量取决于给药途径、所治疗的包括人在内的动物类型和所考虑的具体动物的身体特征.能够调整剂量以实现期望的效果，但剂量会取决于诸如体重、饮食、联合用药的因素，以及医药领域技术人员会认可的其它因素.更具体地，有效量是指有效地预防、缓解或改善疾病的症状或延长所治疗个体的存活时间的化合物的量.有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容.
对本领域技术人员显而易见的是，待给药的体内有效剂量和具体给药方式会根据年龄、体重、所治疗的哺乳动物种类、采用的具体化合物以及采用这些化合物的具体用途而变化。有效剂量水平即实现期望结果所需的剂量水平的确定能够由本领域技术人员使用常规药理学方法完成。通常，产物的人体临床应用从较低剂量水平开始，增加剂量水平直至达到期望效果。或者，能够用可接受的体外研究，使用已建立的药理学方法来确立由本发明的方法确定的组合物的有效剂量和给药途径。
在非人类动物的研究中，潜在产物的应用从较高剂量水平开始，降低剂量直至不再达到期望效果或不良副作用消失。根据期望效果和治疗适应症，剂量可以大幅度变化。通常，剂量可以为约10微克/kg体重至约100mg/kg体重，优选为约100微克/kg体重至约10mg/kg体重。或者，本领域技术人员理解，可以基于患者的表面积计算剂量。
本发明的药物组合物的精确制剂、给药途径和剂量能够由个体医师根据患者疾病状态进行选择。(参见例如Fingl et al.1975，in“ThePharmacological Basis of Therapeutics(治疗学的药理学基础)”，其以引用的方式整体并入本文，具体参考Ch.1，p.1)。通常，向患者给药的组合物的剂量范围能够是约0.5mg/kg患者体重至约1000mg/kg患者体重。根据患者的需要，剂量可以是单一剂量或在一天或多天期间内所给予的两个或更多个剂量。在对于至少某种疾病状态已确立了化合物的人体剂量的情况下，本发明会使用那些相同的剂量，或已确立的人体剂量的约0.1％至500％，更优选已确立的人体剂量的约25％至250％。当没有确立人体剂量时，如对于新发现的药物组合物的情形，适当的人体剂量能够从ED50值或ID50值或来源于体外或体内研究的其它适当值来推断，如通过动物中的毒性研究和有效性研究所定性的那些值。
应当指出，主治医师会知道如何以及何时由于毒性或器官功能障碍而终止、中断或调整给药。相反地，主治医师也会知道如果临床反应不够则将治疗调整至更高水平(排除毒性)。在所关注的病症的治疗中，给药剂量的量级会随着待治疗的疾病状态的严重程度和给药途径而改变。疾病状态的严重程度可以通过例如标准预后评价方法部分地评价。此外，剂量和可能剂量频率也会根据个体患者的年龄、体重和响应而变化。与以上的讨论相当的程序可以用于兽医学。
虽然会根据具体的药物确定准确的剂量，但是在多数情况下，能够对剂量做出某些归纳.成人患者的日剂量方案可以是例如口服剂量为每一活性成分0.1mg至2000mg，优选1mg至500mg，例如5mg至200mg.在其它实施方案中，所使用的每一活性成分的静脉内、皮下或肌肉内剂量为0.01mg至100mg，优选0.1mg至60mg，例如1mg至40mg.在给予药物可接受的盐的情况下，剂量可以以游离碱计算.在某些实施方案中，组合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)每天给予1次至4次.或者，本发明组合物可以通过连续静脉内输注给药，优选每一活性成分的剂量高至每天1000mg.本领域技术人员会理解，在某些情况下，可能有必要以超过或甚至远超过上述优选剂量范围的量给予本文公开的化合物，以有效和侵略性地治疗特别有攻击性的疾病或感染.在某些实施方案中，在持续治疗期间内，例如一周或更长，或数月或数年内，给予化合物.
可以独立调整剂量和间隔以提供足以维持调节作用或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。MEC会随每一化合物而改变，但能够从体外数据估计。达到MEC需要的剂量取决于个体特征和给药途径。然而，能够使用HPLC测定或生物测定来确定血浆浓度。
剂量间隔也能够用MEC值确定。应该使用将血浆水平在10％至90％的时间内，优选在30％至90％的时间内，并且最优选在50％至90％的时间内维持为高于MEC的方案来给予组合物。
在局部给药或选择性摄入的情况下，药物的有效局部浓度可以与血浆浓度无关。
所给予的组合物的量可以取决于待治疗的个体、个体的体重、疾病的严重程度、给药方式和处方医师的判断。
能够使用已知的方法评价本文公开的化合物(例如聚合物结合物和/或其包含的药剂)的有效性和毒性。例如，具体化合物或共享某些相同化学部分的化合物子集的毒理学可以通过测定对细胞系如哺乳动物优选人细胞系的体外毒性来确立。这种研究的结果通常预示在动物如哺乳动物，或更具体地在人中的毒性。或者，可以用已知方法测定具体化合物在诸如小鼠、大鼠、兔或猴的动物模型中的毒性。可以用若干公认方法，如体外方法、动物模型或人临床试验，来确立具体化合物的有效性。几乎每一类疾病状态都有公认的体外模型，所述疾病状态包括但不限于癌症、心血管疾病和多种免疫功能障碍。类似地，可以用可接受的动物模型来确立化学物质治疗这样的疾病状态的有效性。当选择用于确定有效性的模型时，本领域技术人员能够根据现有技术选择适当的模型、剂量和给药途径和方案。当然，也能够使用人临床试验来确定化合物在人中的有效性。
如果需要，可将组合物在可包含含有活性成分的一个或多个单位剂型的包装或分配装置中提供。包装可以包含例如金属或塑料薄片，例如泡罩包装。包装或分配装置可以附有给药说明。包装或分配装置还可以附有与容器相关的注意事项，其形式由管理药品生产、使用或销售的政府机构规定，反映出该机构批准该药物形式用于人类或兽医给药。这样的注意事项可以是例如由美国食品药品监督管理局批准用于处方药的标签或批准的产品插页。也可以制备包含配制在相容的药物载体中的本文所述化合物的组合物，将其置于适当容器中并标明用于治疗指定的疾病状态。
包含通式(I)重复单元的聚合物和共聚物可以具有多种不同用途。一实施方案提供治疗或改善疾病或疾病状态的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给予有效量的一种或多种本文所述的聚合物结合物或本文所述的药物组合物。另一实施方案提供有效量的一种或多种本文所述的聚合物结合物或本文描述的药物组合物在治疗或改善疾病或疾病状态中的用途。在一实施方案中，疾病或疾病状态选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤和黑色素瘤肿瘤。在一实施方案中，疾病或疾病状态选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、***癌和黑色素瘤。
一实施方案提供诊断疾病或疾病状态的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给予有效量的一种或多种本文所述的聚合物结合物或本文所述的药物组合物.另一实施方案提供有效量的一种或多种本文所述的聚合物结合物或本文所述的药物组合物在诊断疾病或疾病状态中的用途.在一实施方案中，疾病或疾病状态选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤和黑色素瘤肿瘤.在一实施方案中，疾病或疾病状态选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、***癌和黑色素瘤.
一实施方案提供使部分组织成像的方法，所述方法包括使部分组织与有效量的一种或多种本文所述的聚合物结合物或本文所述的药物组合物接触。另一实施方案提供有效量的一种或多种本文所述的聚合物结合物或本文所述的药物组合物在使部分组织成像中的用途。在某些实施方案中，被成像的组织能够是来自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤和/或黑色素瘤肿瘤的组织。
实施例
提供以下实施例的目的是进一步描述本文所述的实施方案，而不是限制本发明的范围。
材料：
具有不同分子量的聚-L-谷氨酸钠盐(基于多角光散射(MALS)的平均分子量为41,400(PGA(97k))、17,600(PGA(44k))、16,000(PGA(32k))和10,900(PGA(21k))道尔顿)；N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)；羟基苯并***(HOBt)；吡啶；4-二甲氨基吡啶(DMAP)；N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)；乙酸钆；氯仿；喜树碱和碳酸氢钠均购自Sigma-Aldrich化学公司。用2N盐酸溶液将聚-L-谷氨酸盐转化成聚-L-谷氨酸。三氟乙酸(TFA)购自Bioscience。L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(H-Glu(OtBu)-OtBu·HCl)、N-α-CBZ-L-谷氨酸α-苄酯(Z-Glu-OBzl)购自Novabiochem(La Jolla，CA)。紫杉醇和阿霉素购自PolyMed(Houston，Texas)。化学品p-NH2-Bn-DPTA-五-(叔丁酯)购自Macrocyclics(Dallas，Texas)。从Joel(400MHz)获得1H NMR，并通过ZetalPals(BrookhavenInstruments Corporation)测量粒径。在Biotage中实施微波化学。通过与多角光散射(MALS)(Wyatt Corporation)检测器组合的尺寸排阻色谱法(SEC)测定聚合物的分子量。
根据以引用的方式整体并入本文的于2006年12月1日提交的第2007-0128118号美国专利公开中描述的操作，并且具体地为了描述本文所述聚合物(例如聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)、聚-(γ-L-天冬氨酰基-谷氨酰胺)、聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-聚-L-谷氨酸和聚-(γ-L-天冬氨酰基-谷氨酰胺)-聚-L-谷氨酸的合成，从聚谷氨酸钠盐制备聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)。使用下述***和条件(下文称为具有MALS检测器的Heleos***)测定聚合物的平均分子量。
SEC-MALS分析条件：
■HPLC***：Agilent 1200
■柱：      Shodex SB 806M HQ
            (普鲁兰多糖的排阻限为20,000,000，粒径：
            13微米，尺寸(mm)ID×长度：8.0×300)
■流动相：    1×DPBS或1％LiBr的DPBS溶液(pH7.0)
■流速：      1ml/min
■MALS检测器：来自Wyatt的DAWN HELEOS
■DRI检测器： 来自Wyatt的Optilab rEX
■在线粘度计：来自Wyatt的ViscoStar
■软件：      来自Wyatt的ASTRA 5.1.9
■样品浓度：  1mg/ml至2mg/ml
■进样体积：  100μl
测量中使用的聚合物dn/dc值为0.185。
BSA用作测量实际样品前的对照。
通过使用2-氯三苯甲基氯树脂、HBTU和HOBt偶联剂与二异丙基乙胺(DIPEA)的标准Fmoc固相合成法合成受保护fKRGD。在哌啶的20％DMF溶液中进行Fmoc基团的去保护。在乙酸∶三氟乙醇∶二氯甲烷(1∶1∶3)中将受保护fKRGD从树脂中裂解。使用NaHCO3和DPPA的DMF溶液进行受保护fKRGD的环化。在95％的TFA中进行环(fkRGD)的去保护。在HPLC***中纯化受保护环(fKRGD)和环(fKRGD)，并用LC-MS证实产物的纯度。
实施例1
根据图5中例示的一般方案如下制备PGA-PTX聚合物结合物：
如先前的文献所报道的进行聚-L-谷氨酸-紫杉醇结合物(PGA-PTX)，1，的合成。参见Li et al.“Complete Regression ofWell-established tumors using a novel water-soluble poly(L-glutamicacid)-paclitaxel conjugate(使用新颖的水溶性聚(L-谷氨酸)-紫杉醇结合物使充分确定的肿瘤完全退化).”Cancer Research 1998，58，2404-2409，其内容以引用的方式整体并入本文。
实施例2
根据图6中例示的一般方案如下制备PGA-PTX-DOX聚合物结合物：
将聚L-谷氨酸-紫杉醇结合物(50mg)，1，溶解于DMF(5mL)中。然后添加阿霉素(7mg)、EDC(16mg)和HOBt(10mg)。将混合物搅拌24小时。通过TLC和不存在游离阿霉素来监测反应完成。添加稀盐酸溶液(0.2M)以诱导沉淀。将混合物搅拌2分钟并在10,000rpm下离心15分钟。收集红橙色固体沉淀，用水洗涤并冻干。获得产物(40mg)并通过1H-NMR证实。阿霉素的含量通过UV-Vis光谱法测量。
实施例3
根据图7中例示的一般方案如下制备PGA-PTX-CPT聚合物结合物：
将聚L-谷氨酸-紫杉醇结合物(50mg)，1，溶解于DMF(5mL)中。然后添加喜树碱(8mg)、EDC(16mg)和HOBt(10mg)。将混合物搅拌24小时。通过TLC和不存在游离阿霉素来监测反应完成。添加稀盐酸溶液(0.2M)以诱导沉淀。将混合物搅拌2分钟并在10,000rpm下离心15分钟。收集红橙色固体沉淀，用水洗涤并冻干。获得产物(35mg)并通过1H-NMR证实。喜树碱的含量通过UV-Vis光谱法测量。
实施例4
根据图8中例示的一般方案如下制备PGA-PTX-CPT-DOX聚合物结合物：
将聚L-谷氨酸-紫杉醇-喜树碱结合物(30mg)，3，溶解于DMF(5mL)中。添加阿霉素(5mg)、EDC(16mg)和HOBt(10mg)。将混合物搅拌24小时。通过TLC和不存在游离阿霉素来监测反应完成。添加稀盐酸溶液(0.2M)以诱导沉淀。将混合物搅拌2分钟并在10,000rpm下离心15分钟。收集红橙色固体沉淀，用水洗涤并冻干。获得产物(29mg)并通过1H-NMR证实。阿霉素的含量通过UV-Vis光谱法测量。
实施例5
根据图9中例示的一般方案如下制备PGGA-PTX聚合物结合物：
根据以引用的方式整体并入本文的于2006年12月1日提交的第2007-0128118号美国专利公开中描述的那样合成聚(γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇结合物，5。
实施例6
根据图10中例示的一般方案如下制备PGGA-PTX-DOX聚合物结合物：
将聚(γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇结合物(50mg)，5，溶解于DMF(5mL)中。添加阿霉素(7mg)、EDC(16mg)和HOBt(10mg)。将混合物搅拌24小时。通过TLC和不存在游离阿霉素来监测反应完成。添加稀盐酸溶液(0.2M)以诱导沉淀。将混合物搅拌2分钟并在10,000rpm下离心15分钟。收集红橙色固体沉淀，用水洗涤并冻干。获得产物(45mg)并通过1H-NMR证实。阿霉素的含量通过UV-Vis光谱法测量。
实施例7
根据图11中例示的一般方案如下制备PGGA-PTX-CPT聚合物结合物：
将聚(γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇结合物(50mg)，5，溶解于DMF(5mL)中。添加喜树碱(8mg)、EDC(16mg)和HOBt(10mg)。将混合物搅拌24小时。通过TLC和不存在游离阿霉素来监测反应完成。添加稀盐酸溶液(0.2M)以诱导沉淀。将混合物搅拌2分钟并在10,000rpm下离心15分钟。收集红橙色固体沉淀，用水洗涤并冻干。获得产物(42mg)并通过1H-NMR证实。喜树碱的含量通过UV-Vis光谱法测量。
实施例8
根据图12中例示的一般方案如下制备PGGA-PTX-CAMP-DOX聚合物结合物：
将聚(γ-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇-喜树碱结合物(30mg)，7，溶解于DMF(5mL)中。添加阿霉素(5mg)、EDC(16mg)和HOBt(10mg)。将混合物搅拌24小时。通过TLC和不存在游离阿霉素来监测反应完成。添加稀盐酸溶液(0.2M)以诱导沉淀。将合物搅拌2分钟并在10,000rpm下离心15分钟。收集红橙色固体沉淀，用水洗涤并冻干。获得产物(25mg)并通过1H-NMR证实，并且阿霉素的含量通过UV-Vis光谱法测量。
实施例9
细胞培养和制备：
B16F0细胞购自ATCC(CRL-6322，ATCC美国典型微生物菌种保藏中心，Rockville，MD)，并使其在具有10％胎牛血清和100单位/mL青霉素的Dulbecco修饰的Eagle培养基(DMEM)中生长。使细胞于37℃下在5％的CO2环境中生长。除去培养基并丢弃。用Dulbecco磷酸盐缓冲溶液(DPBS)淋洗细胞，添加胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(EDTA)溶液(0.5ml)，并在倒置显微镜下观察细胞以确保它们被分散。添加完全生长培养基(6.0ml至8.0ml)并小心抽吸以吸出细胞。将适当等份的细胞悬浮液转移至新培养板中。使细胞在进一步试验前于37℃下在5％的CO2中生长24小时。
实施例10
体外细胞毒性MTT研究
在若干不同药物浓度下评估包含抗癌药的本文所述的聚合物结合物对B16F0黑色素瘤细胞增殖的影响。如以引用的方式整体并入本文的Monks et al.JNCI 1991，83，757-766所报导的那样进行细胞毒性MTT测定。如实施例1-8中所述制备聚合物结合物。
实施例11
结合研究
如Line et al，[Journal of Nuclear Medicine]，2005，46，1552-1560；以及Mitra et al.，[Journal of Controlled Release]，2006，114，175-183中所述进行结合测定，两者均以引用的方式整体并入本文。如实施例1-8所述制备聚合物结合物。
实施例12
动物和肿瘤模型
裸小鼠(6周龄至7周龄，体重25g至30g，雄性)购自Charles RiverLab(Willington，MA)。B16细胞系购自ATCC(CRL-6322，ATCC美国典型微生物菌种保藏中心，Rockville，MD)。将B16细胞在添加有10％胎牛血清、2μM谷氨酰胺、1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RMPI 1640中进行培养。对从组织培养采集的B 16细胞进行计数并重新悬浮至浓度为5×106/mL。使用TB注射器经由皮下注射向每一小鼠给予0.2mL(总共1×106细胞)。在每一动物的右臀处接种一肿瘤。接种前将肿瘤接种位置的毛剃去以便在肿瘤生长时更容易对其进行测量。
实施例13
肿瘤积聚的磁共振图像
造影前和造影后使用膝关节线圈在GE 3T MR扫描仪上获得小鼠的图像。以下的成像参数为TE：minful，TR＝250ms，FOV：8和24片/板和冠状切片厚度为1.0mm。经由尾静脉向已麻醉的小鼠注射聚合物结合物和对照品Omniscan-Gd(III)-(DTPA-BMA(0.1mmolGd(III)/kg)，所述聚合物结合物具有包含诸如Gd(III)的磁共振显像剂的化合物。聚合物结合物和OmniscanTM的注射剂量是0.1mmolGd(III)/kg。在注射前和造影剂注射后6分钟至4小时获取图像。
本领域技术人员会理解，能够进行许多不同修改而不偏离本发明的精神。因此，应当清楚地理解，本发明的形式仅是示例性的而并非旨在限制本发明的范围。

Claims (101)

1.聚合物结合物，其包含选自通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的至少一种重复单元：
Figure F2008800198392C00011
其中：
每一A1、每一A2、每一A3、每一A4、每一A5和每一A6独立地为氧或NR7，其中R7是氢或C1-4烷基；
每一R1、每一R2、每一R3、每一R4、每一R5和每一R6独立地选自氢、C1-10烷基、C6-20芳基、铵基、碱金属、多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体、包含药物的基团、包含靶向药剂的基团、包含光学显像剂的基团、包含磁共振显像剂的基团和包含稳定剂的基团；
m、n和o各自独立地为1或2；
p、q、r、s、t和u各自独立地为0或≥1，其中p、q、r、s、t和u的和为2或更高；并且
条件是R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少之一是包含第一药物的基团，R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少之一是包含第二药物的基团，其中所述第一药物和第二药物不同。
2.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中p+q为2或更高；并且r、s、t和u为0。
3.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中s+t为2或更高；并且p、q、r和u为0。
4.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中p+q+r为3或更高；并且s、t和u为0。
5.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中s+t+u为3或更高；并且q、r和u为0。
6.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中p+s为2或更高；并且q、r、t和u为0。
7.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中p+q+s为3或更高；并且r、t和u为0。
8.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中p+s+t为3或更高；并且q、r和t为0。
9.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中p+q+s+t为4或更高；并且r和u为0。
10.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中p+q+r+s+t为5或更高；并且u为0。
11.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中p+q+s+t+u为5或更高；并且r为0。
12.根据权利要求1所述的聚合物结合物，其中p+q+r+s+t+u为6或更高。
13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中基于所述药物与所述聚合物结合物的质量比，所述聚合物结合物包含总量为约1％至约50％(重量/重量)的所述第一药物和所述第二药物。
14.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中基于所述药物与所述聚合物结合物的质量比，所述聚合物结合物包含总量为约1％至约40％(重量/重量)的所述第一药物和所述第二药物。
15.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中基于所述药物与所述聚合物结合物的质量比，所述聚合物结合物包含总量为约1％至约30％(重量/重量)的所述第一药物和所述第二药物。
16.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中基于所述药物与所述聚合物结合物的质量比，所述聚合物结合物包含总量为约1％至约20％(重量/重量)的所述第一药物和所述第二药物。
17.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中基于所述药物与所述聚合物结合物的质量比，所述聚合物结合物包含总量为约1％至约10％(重量/重量)的所述第一药物和所述第二药物。
18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中所述第一药物是抗癌药。
19.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中所述第二药物是抗癌药。
20.根据权利要求18至19中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中所述抗癌药选自紫杉烷、喜树碱类和蒽环类。
21.根据权利要求20所述的聚合物结合物，其中所述紫杉烷选自紫杉醇和多西紫杉醇。
22.根据权利要求21所述的聚合物结合物，其中所述紫杉醇在与C2’-碳连接的氧原子处与所述通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元结合。
23.根据权利要求21所述的聚合物结合物，其中所述紫杉醇在与C7-碳连接的氧原子处与所述通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元结合。
24.根据权利要求20所述的聚合物结合物，其中所述喜树碱类是喜树碱。
25.根据权利要求20所述的聚合物结合物，其中所述蒽环类是阿霉素。
26.根据权利要求1至25中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中所述靶向药剂选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸盐、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。
27.根据权利要求1至25中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中所述靶向药剂与选自以下的受体相互作用：αv，β3-整联蛋白、叶酸盐、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体.
28.根据权利要求1至27中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中所述光学显像剂选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、呫吨染料、花青染料和芘染料。
29.根据权利要求1至28中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中所述磁共振显像剂包含Gd(III)化合物。
30.根据权利要求29所述的聚合物结合物，其中所述Gd(III)化合物包含：
Figure F2008800198392C00051
31.根据权利要求29所述的聚合物结合物，其中所述Gd(III)化合物包含：
32.根据权利要求1至31中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中所述多齿配体包含：
Figure F2008800198392C00062
其中每一R8独立地为氢、铵或碱金属。
33.根据权利要求1至31中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中所述多齿配体包含：
Figure F2008800198392C00063
其中每一R9独立地为氢、铵或碱金属。
34.根据权利要求1至33中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中所述具有受保护的氧原子的多齿配体前体包含：
Figure F2008800198392C00071
35.根据权利要求1至34中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中所述稳定剂是聚乙二醇。
36.根据权利要求1至35中任一权利要求所述的聚合物结合物，进一步的条件是R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少之一是包含第三药物的基团，其中所述第三药物不同于所述第一药物和所述第二药物。
37.根据权利要求1、3或5至36中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中m、n或o中至少一个是1。
38.根据权利要求1、3或5至37中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中m、n或o中至少一个是2。
39.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中所述碱金属为钠。
40.根据权利要求1至39中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中选自以下的任何一种或多种还包含连接基团：多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体、包含药物的基团、包含靶向药剂的基团、包含光学显像剂的基团、包含磁共振显像剂的基团和包含稳定剂的基团。
41.根据权利要求1至40中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中包含所述第一药物的基团还包含连接基团。
42.根据权利要求1至41中任一权利要求所述的聚合物结合物，其中包含所述第二药物的基团还包含连接基团。
43.组合物，其包含权利要求1至42中任一权利要求所述的聚合物结合物和选自药物可接受的赋形剂、载体和稀释剂中的至少一种。
44.制备权利要求1至42中任一权利要求所述的聚合物结合物的方法，其包括：
将包含通式(VII)重复单元和/或通式(VIII)重复单元中至少之一的聚合反应物溶解或部分溶解在溶剂中以形成溶解或部分溶解的聚合反应物；
其中：
z独立地为1或2；
A7和每一A8是氧；并且
R10和每一R11独立地选自氢、铵和碱金属；以及
使所述溶解或部分溶解的聚合反应物与第二反应物和第三反应物反应，其中所述第二反应物包含所述第一药物并且所述第三反应物包含所述第二药物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述第二反应物包含选自羟基和胺的取代基。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述第三反应物包含选自羟基和胺的取代基。
47.根据权利要求44至46中任一权利要求所述的方法，其包括使所述溶解或部分溶解的聚合物反应物在与所述第三反应物反应之前与至少部分所述第二反应物反应。
48.根据权利要求44至46中任一权利要求所述的方法，其包括使所述溶解或部分溶解的聚合物反应物在与所述第三反应物反应的大约同时与至少部分所述第二反应物反应。
49.根据权利要求44至46中任一权利要求所述的方法，其包括使所述溶解或部分溶解的聚合物反应物在与所述第三反应物反应之后与至少部分所述第二反应物反应。
50.根据权利要求44至49中任一权利要求所述的方法，其中所述方法还包括使所述溶解或部分溶解的聚合反应物与第四反应物反应，其中所述第四反应物包含选自以下的至少一种：多齿配体、具有受保护的氧原子的多齿配体前体、包含第三药物的基团、包含靶向药剂的基团、包含光学显像剂的基团、包含磁共振显像剂的基团和包含稳定剂的基团。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述第四反应物包含选自羟基和胺的取代基。
52.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述第三药物是抗癌药。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述抗癌药选自紫杉烷、喜树碱类和蒽环类。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述紫杉烷选自紫杉醇和多西紫杉醇。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述紫杉醇在与C2’-碳连接的氧原子处与所述通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元结合。
56.根据权利要求54所述的方法，其中所述紫杉醇在与C7-碳连接的氧原子处与所述通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和/或(VI)的重复单元结合。
57.根据权利要求53所述的方法，其中所述喜树碱类是喜树碱。
58.根据权利要求53所述的方法，其中所述蒽环类是阿霉素。
59.根据权利要求50至58中任一权利要求所述的方法，其中所述第三药物不同于所述第一药物和所述第二药物。
60.根据权利要求50至59中任一权利要求所述的方法，其中所述靶向药剂选自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纤连蛋白、叶酸盐、半乳糖、载脂蛋白、胰岛素、转铁蛋白、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)和抗体。
61.根据权利要求50至59中任一权利要求所述的方法，其中所述靶向药剂与选自以下的受体相互作用：αv，β3-整联蛋白、叶酸盐、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰岛素受体、转铁蛋白受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、表皮生长因子(EGF)受体和抗体受体。
62.根据权利要求50至61中任一权利要求所述的方法，其中所述光学显像剂选自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、呫吨染料、花青染料和芘染料。
63.根据权利要求50至62中任一权利要求所述的方法，其中所述磁共振显像剂包含Gd(III)化合物。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述Gd(III)化合物包含：
65.根据权利要求63所述的方法，其中所述Gd(III)化合物包含：
66.根据权利要求50至65中任一权利要求所述的方法，其中所述多齿配体包含：
Figure F2008800198392C00121
其中每一R8独立地为氢、铵或碱金属。
67.根据权利要求50至65中任一权利要求所述的方法，其中所述多齿配体包含：
Figure F2008800198392C00122
其中每一R9独立地为氢、铵或碱金属。
68.根据权利要求50至67中任一权利要求所述的方法，其中所述具有受保护的氧原子的多齿配体前体包含：
Figure F2008800198392C00123
69.根据权利要求50至68中任一权利要求所述的方法，其中所述稳定剂是聚乙二醇。
70.根据权利要求44至69中任一权利要求所述的方法，其还包括使所述溶解或部分溶解的聚合反应物在偶联剂的存在下反应。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述偶联剂选自1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1，1’-羰基-二咪唑(CDI)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(DSC)、六氟磷酸N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-***并-[4，5-b]吡啶-1-基-亚甲基]-N-甲基甲铵盐N-氧化物(HATU)、六氟磷酸2-[(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵盐(HBTU)、六氟磷酸2-[(6-氯-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵盐(HCTU)、六氟磷酸苯并***-1-基-氧-三-吡咯烷基-鏻盐、六氟磷酸溴代-三-吡咯烷基-鏻盐、四氟硼酸2-[1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵盐(TBTU)和六氟磷酸苯并***-1-基-氧-三-(二甲氨基)鏻盐(BOP)。
72.根据权利要求44至71中任一权利要求所述的方法，其中所述溶剂是极性非质子溶剂。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡啶酮(NMP)和N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
74.根据权利要求44至73中任一权利要求所述的方法，其还包括使所述溶解或部分溶解的聚合反应物在催化剂的存在下反应。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述催化剂是4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
76.治疗或改善疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的权利要求1至42中任一权利要求所述的聚合物结合物或权利要求43所述的组合物。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤和黑色素瘤肿瘤。
78.根据权利要求76所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、***癌和黑色素瘤。
79.诊断疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的哺乳动物给予有效量的权利要求1至42中任一权利要求所述的聚合物结合物或权利要求43所述的组合物。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤和黑色素瘤肿瘤。
81.根据权利要求79所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、***癌和黑色素瘤。
82.使部分组织成像的方法，其包括使部分组织与有效量的权利要求1至42中任一权利要求所述的聚合物结合物或权利要求43所述的组合物接触。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述组织来自选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤和卵巢肿瘤的肿瘤。
84.根据权利要求76至83中任一权利要求所述的方法，其中将所述聚合物结合物静脉内给药。
85.权利要求1至42中任一权利要求所述的聚合物结合物或权利要求43所述的组合物在制备用于治疗或改善疾病或疾病状态的药物中的用途。
86.根据权利要求85所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤和黑色素瘤肿瘤。
87.根据权利要求85所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、***癌和黑色素瘤。
88.权利要求1至42中任一权利要求所述的聚合物结合物或权利要求43所述的组合物在制备用于诊断疾病或疾病状态的药物中的用途。
89.根据权利要求88所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤和黑色素瘤肿瘤。
90.根据权利要求88所述的用途，其中所述疾病或疾病状态选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、***癌和黑色素瘤。
91.权利要求1至42中任一权利要求所述的聚合物结合物或权利要求43所述的组合物在制备用于使部分组织成像的药物中的用途。
92.根据权利要求91所述的用途，其中所述组织来自选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤和卵巢肿瘤的肿瘤。
93.根据权利要求85-92中任一权利要求所述的用途，其中所述聚合物结合物被静脉内给药。
94.用于治疗或改善疾病或疾病状态的权利要求1至42中任一权利要求所述的化合物或权利要求43所述的组合物。
95.根据权利要求94所述的化合物，其中所述疾病或疾病状态选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤和黑色素瘤肿瘤。
96.根据权利要求94所述的化合物，其中所述疾病或疾病状态选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、***癌和黑色素瘤。
97.用于诊断疾病或疾病状态的权利要求1至42中任一权利要求所述的化合物或权利要求43所述的组合物.
98.根据权利要求97所述的化合物，其中所述疾病或疾病状态选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、卵巢肿瘤、***肿瘤和黑色素瘤肿瘤。
99.根据权利要求97所述的化合物，其中所述疾病或疾病状态选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、***癌和黑色素瘤。
100.用于使部分组织成像的权利要求1至42中任一权利要求所述的化合物或权利要求43所述的组合物。
101.根据权利要求100所述的化合物，其中所述组织来自选自肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤和卵巢肿瘤的肿瘤。
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