CN104096236A - 用于治疗癌症的聚合物紫杉醇结合物和方法 - Google Patents

用于治疗癌症的聚合物紫杉醇结合物和方法 Download PDF

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Abstract

本发明制备了包含PGGA-PTX结合物的药物组合物。所述药物组合物用于治疗多种癌症，例如肺癌、皮肤癌、肾癌、肝癌和脾癌。

Description

用于治疗癌症的聚合物紫杉醇结合物和方法
本申请要求于2008年3月6日提交的标题为“用于治疗癌症的聚合物结合物和方法”的第61/034,423号美国临时申请和于2008年4月11日提交的标题为“用于治疗癌症的聚合物结合物和方法”的第61/044214号美国临时申请的优先权；它们以引用的方式整体并入本文以用于所有目的。
发明背景
发明领域
本发明概括地涉及生物相容性聚合物结合物和使用它们以治疗癌症的方法，具体地涉及聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇和使用该聚合物结合物以治疗癌症的方法。
相关技术描述
已经使用多种体系来递送药物、生物分子和显像剂。例如，这样的体系包括胶囊、脂质体、微粒、纳米颗粒和聚合物。
已经表征并研究了多种基于聚酯的生物可降解体系。聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)及其共聚物聚乳酸共羟基乙酸(PLGA)是在药物递送应用的设计和执行方面最好表征的生物材料中的一些。参见Uhrich,K.E.；Cannizzaro,S.M.；Langer,R.S.和Shakeshelf,K.M.“Polymeric Systems for Controlled Drug Release(用于控制药物释放的聚合物体系)”Chem.Rev.1999,99,3181-3198和Panyam J,LabhasetwarV.“Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells andtissue(用于将药物和基因递送至细胞和组织的生物可降解纳米颗粒)”Adv Drug Deliv Rev.2003,55,329-47。并且，已经广泛使用甲基丙烯酸2-羟丙酯(HPMA)生产应用于药物递送的聚合物。还研究了基于聚原酸酯的生物可降解体系。参见Heller,J.；Barr,J.；Ng,S.Y.；Abdellauoi,K.S.和Gurny,R.“Poly(ortho esters):synthesis,characterization,properties and uses(聚(原酸酯)：合成、表征、性质和用途)”Adv.DrugDel.Rev.2002,54,1015-1039。还研究了聚酐体系。这样的聚酐通常是生物相容的并且可以体内降解为相对无毒的化合物，该化合物作为代谢产物从身体中排出。参见Kumar,N.；Langer,R.S.和Domb,AJ.“Polyanhydrides:an overview(聚酐：综述)”Adv.Drug Del.Rev.2002,54,889-91。
基于氨基酸的聚合物也已经被视为新生物材料的潜在来源。已经研究了具有良好生物相容性的聚氨基酸以递送低分子量化合物。已经确认了较少量的聚谷氨酸和共聚物作为药物递送的候选材料。参见Bourke,S.L.和Kohn,J.“Polymers derived from the amino acidL-tyrosine:polycarbonates,polyarylates and copolymers withpoly(ethylene glycol)(源自氨基酸L-酪氨酸的聚合物：聚碳酸酯、聚芳酯和与聚(乙二醇)的共聚物)”Adv.Drug Del.Rev.,2003,55,447-466。
所给予的疏水性抗癌药物、治疗性蛋白质及多肽的生物利用度通常较低。在某些情况下，已经推理出这样较低的生物利用度可能是由于疏水性药物和水溶液的两相溶液的不相容性和/或这些分子通过酶降解从血液循环中的快速除去。已经研究了增加所给予蛋白质及其它小分子药剂的效能的一项技术需要将所给予药剂与诸如聚乙二醇(“PEG”)分子的聚合物结合，这能够在体内提供防止酶降解的保护。这样的“聚乙二醇化(PEGylation)”通常会改善循环时间，并由此改善给予药剂的生物利用度。
然而，PEG在一些方面具有缺点。例如，与支化聚合物相比，由于PEG是线性聚合物，由PEG提供的位阻保护受到限制。PEG的另一缺点是它在其两端通常易发生衍生化。这限制了能够容易与PEG结合的其它官能分子(例如有助于向特定组织递送蛋白质或药物的那些分子)的数目。
聚谷氨酸(PGA)为增溶疏水性抗癌药物的聚合物的另一选择。已经报道了与PGA结合的许多抗癌药物。参见Chun Li.“Poly(L-glutamicacid)-anticancer drug conjugates(聚(L-谷氨酸)-抗癌药物结合物)”Adv.Drug Del.Rev.,2002,54,695-713。然而，目前没有任何一种获得FDA批准。
从太平洋紫杉的树皮提取的紫杉醇(PTX)(Wani等“Plantantitumor agents.VI.The isolation and structure of taxol,a novelantileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia(植物抗肿瘤药剂。VI.来自短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的新颖抗白血病和抗肿瘤剂紫杉醇的分离和结构)”，J Am Chem Soc.1971,93,2325-7)是FDA批准的用于治疗卵巢癌和乳腺癌的药物。应当认为紫杉醇的生物利用度较低。已经尝试了改善生物利用度的方法，包括在聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor-EL)和无水乙醇(1:1,v/v)的混合物中制成紫杉醇(Sparreboom等“Cremophor EL-mediated Alteration of PaclitaxelDistribution in Human Blood:Clinical Pharmacokinetic Implications(在人类血液中以聚氧乙烯蓖麻油调节的紫杉醇分布的改变：临床药物代谢动力学推断)”Cancer Research1999,59,1454-1457)。目前商品化的该制剂为(Bristol-Myers Squibb)。然而，该介质导致有效药物水平不充分的递送和高毒性。TaxolTM品牌的紫杉醇已经证实了在非小细胞肺癌(NSCLC)中的临床疗效，但会引起严重的副作用，包括急性超敏反应和周围神经病变。
改善紫杉醇生物利用度的另一方法是通过使用高剪切匀化的乳化(Constantinides等“Formulation Development and Antitumor Activity ofa Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel(紫杉醇可过滤消毒乳剂的制剂开发和抗肿瘤活性)”Pharmaceutical Research2000,17,175-182)。已经在若干临床试验中提出了聚合物-紫杉醇结合物(Ruth Duncan“TheDawning era of polymer therapeutics(聚合物治疗的黎明)”NatureReviews Drug Discovery2003,2,347-360)。已经用人白蛋白将紫杉醇制成纳米颗粒并用于临床研究(Damascelli等“Intraarterial chemotherapywith polyoxyethylated castor oil free paclitaxel,incorporated in albuminnanoparticles(ABI-007):Phase II study of patients with squamous cellcarcinoma of the head and neck and anal canal:preliminary evidence ofclinical activity(用合并入白蛋白纳米颗粒的不含聚氧乙烯化蓖麻油的紫杉醇(ABI-007)的动脉内化疗：具有头部和颈部以及肛管鳞状细胞癌患者的II期研究：临床活性的初步证据)”Cancer.2001,92,2592-602,和Ibrahim等“Phase I and pharmacokinetic study of ABI-007,aCremophor-free,protein-stabilized,nanoparticle formulation ofpaclitaxel(不含聚氧乙烯蓖麻油，蛋白质稳定的紫杉醇纳米颗粒制剂ABI-007的I期和药物代谢动力学研究)”Clin Cancer Res.2002,8,1038-44)。目前商品化的该制剂为(American PharmaceuticalPartners,Inc.)。然而，现有的制剂不能完全令人满意，由此存在对改善的紫杉醇制剂及递送它们的方法的长期需要。
发明概述
本文所述聚合物结合物的实施方案能够用于治疗癌症。本发明的一方面提供了用于治疗肺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌和脾癌的方法。在某些实施方案中，识别了患有癌症的个人并将包含聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)(PGGA)和紫杉醇的聚合物结合物给予个人。
本发明的另一方面提供了包含聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇聚合物结合物的药物组合物。聚合物结合物中PGGA的分子量为约50,000至约100,000，并且基于聚合物结合物的总重量，聚合物结合物中紫杉醇的重量百分比为约20％至约50％。
这些和其它实施方案在以下详细地描述。
附图简述
图1显示例示将游离紫杉醇(PTX)和聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇(MW＝70k，紫杉醇在聚合物结合物中的重量百分比＝35％)(PGGA70K-PTX35)比较的血浆研究结果的图表。
图2显示例示在NCI-460人类肺癌模型中将游离紫杉醇(PTX)和聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇(MW＝70k，紫杉醇在聚合物结合物中的重量百分比＝35％)(PGGA70K-PTX35)比较的肿瘤研究结果的图表。
图3显示在肝组织中将游离紫杉醇(PTX)和聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇(MW＝70k，紫杉醇在聚合物结合物中的重量百分比＝35％)(PGGA70K-PTX35)比较的药物蓄积研究结果的图表。
图4显示在肺组织中将游离紫杉醇(PTX)和聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇(MW＝70k，紫杉醇在聚合物结合物中的重量百分比＝35％)(PGGA70K-PTX35)比较的药物蓄积研究结果的图表。
图5显示在脾组织中将游离紫杉醇(PTX)和聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇(MW＝70k，紫杉醇在聚合物结合物中的重量百分比＝35％)(PGGA70K-PTX35)比较的药物蓄积研究结果的图表。
图6显示在肾组织中将游离紫杉醇(PTX)和聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇(MW＝70k，紫杉醇在聚合物结合物中的重量百分比＝35％)(PGGA70K-PTX35)比较的药物蓄积研究结果的图表。
图7显示在肌肉中将游离紫杉醇(PTX)和聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇(MW＝70k，紫杉醇在聚合物结合物中的重量百分比＝35％)(PGGA70K-PTX35)比较的药物蓄积研究结果的图表。
图8显示例示48小时周期内由肾***的游离紫杉醇(PTX)和聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇(MW＝70k,紫杉醇在聚合物结合物中的重量百分比＝35％)(PGGA70K-PTX35)百分比的柱状图表。
图9显示例示48小时周期内由粪便排出的游离紫杉醇(PTX)和聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇(MW＝70k,紫杉醇在聚合物结合物中的重量百分比＝35％)(PGGA70K-PTX35)百分比的柱状图表。
图10显示例示在B16黑色素瘤模型中和聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇(MW＝70k,紫杉醇在聚合物结合物中的重量百分比＝35％)(PGGA70K-PTX35)抗肿瘤活性的图表。
图11显示例示在B16黑色素瘤模型中和聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇(MW＝70k,紫杉醇在聚合物结合物中的重量百分比＝35％)(PGGA70K-PTX35)体重下降百分比的图表。
图12显示例示在人类非小肺癌模型中和聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇(MW＝70k,紫杉醇在聚合物结合物中的重量百分比＝35％)(PGGA70K-PTX35)抗肿瘤活性的图表。
图13显示例示在人类非小肺癌模型中和聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)-紫杉醇(MW＝70k,紫杉醇在聚合物结合物中的重量百分比＝35％)(PGGA70K-PTX35)体重下降百分比的图表。
图14例示制备聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)的反应流程图。
图15例示制备PGGA-PTX的常规反应流程图。
优选实施方案详述
除非另外的定义，本文所用的所有技术和科学术语具有如本领域技术人员通常理解的相同含义。除非另外规定，本文引用的所有专利、申请、公布的申请和其它出版物以引用的方式整体并入本文。如果本文的术语存在多个定义，除非另外规定，以该部分的那些为准。
术语“聚合物结合物”以其通常的意思在本文中使用，因此包括与诸如PTX的一种或多种类型生物活性药剂或药物连接的聚合物。例如，PGGA-PTX为其中PGGA与紫杉醇连接的聚合物结合物。聚合物(例如，PGGA)可以直接与其它物质(例如，PTX)连接并且可以通过连接基团连接。连接基团可以为诸如酯键或酰胺键的较小的化学部分，或者可以为诸如烷基酯键或环氧烷键(alkylene oxide linkage)的较大化学部分。
术语“聚合物”以其通常的意思在本文中使用，因此包括具有各种分子构造的均聚物和共聚物。例如PGGA可以为其中实质上所有重复单元为γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺重复单元的均聚物，或者其中大部分重复单元(例如，大于50摩尔％，优选大于70摩尔％，更优选大于90摩尔％)为γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺重复单元的共聚物。某些或所有PGGA的重复单元可以为盐的形式，例如如在图14-15中例示的钠盐。因此本文所指的PGGA将被本领域那些技术人员理解为不仅包括PGGA的酸形式而且包括其中某些或所有重复单元为盐形式的PGGA的形式。
某些实施方案提供使用聚合物结合物治疗癌症的方法。概括而言，这样的方法涉及识别患有癌症的个人，所述癌症选自肺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌和脾癌。这样的识别可以通过诸如涉及已知方法的临床诊断。在优选实施方案中，将在本文被称为PGGA-PTX的包含PGGA和紫杉醇的聚合物结合物以治疗癌症的有效量给予个人。在某些实施方案中，PGGA-PTX中PGGA的分子量为约50,000至约100,000并且基于PGGA-PTX的总重量，PGGA-PTX中紫杉醇的重量百分比为约20％至约50％。例如，在例示的实施方案中，PGGA的分子量为约70,000和/或PGGA-PTX中紫杉醇的重量百分比为约35％。
本文公开了癌症药物递送技术上的显著进展。在实施方案中，技术能够克服一种或多种上述问题，例如增强抗癌药剂的递送。本发明不受操作理论的束缚，但应当认为该技术通过诸如增强渗透性和/或保留机理的一种或多种机理克服了这样的问题。一种代表性药物递送组合物包括其中PGGA的分子量为大约70,000并且聚合物结合物中紫杉醇重量百分比为约35％的PGGA-PTX，其在本文可以被称为PGGA70K-PTX35。本文所述的PGGA-PTX组合物能够例如如图14和15例示的、例如经由酯键通过将PTX结合至PGGA来制备。形成PGGA-PTX的其它详情在题为聚谷氨酸-氨基酸结合物和方法的编号为2007-0128118的美国公开中描述，其以引用的方式整体并入本文，并且特别地用于描述这样的聚合物结合物和制备并使用它们的方法。在某些实施方案中，在含水的环境下，PGGA-PTX自发地形成纳米颗粒。能够通过静脉注射将PGGA-PTX组合物方便地给药。
能够通过本领域已知的技术识别患有癌症的个人。例如，能够通过本领域已知的癌症标志基因的表达谱来识别患有特殊癌症的个人。组织特定癌症标志基因的表达谱能够使用从肺组织、皮肤组织、肾组织、肝组织和/或脾组织获得的组织来完成。根据本领域已知的方法，能够选择组织特定癌症标志基因。除了使用表达谱或者不使用表达谱以外，能够使用本领域技术人员已知的临床方法和程序来识别患有癌症的个人以诊断肺癌、皮肤癌、肾癌、肝癌或脾癌。
PGGA-PTX可以通过口服途径或非口服途径给药，优选通过非口服途径。例如，在某些实施方案中，通过诸如静脉内注射将PGGA-PTX给予个人。在某些实施方案中，将PGGA-PTX局部给药至肺、皮肤、肾、肝和/或脾。
在某些实施方案中，将PGGA-PTX单独给予人类患者。在其它实施方案中，以其中PGGA-PTX与诸如稀释剂、适当的载体和/或赋形剂的至少一种适合药用的成分混合的药物组合物的形式给予PGGA-PTX。例如，药物组合物可以以可注射液体的形式提供。
适合特殊患者的PGGA-PTX的治疗有效量取决于患者的表征，癌症进展的阶段和患者患有的癌症的类型。如果已经诊断出患者患有肺癌、肾癌、肝癌和/或脾癌，则可以以约40mg PTX当量/kg至约550mgPTX当量/kg的剂量将PGGA-PTX方便地给予个人。如果已经诊断出患者患有黑色素瘤，则可以以约40mg PTX当量/kg至约345mg PTX当量/kg的剂量将PGGA-PTX方便地给予个人。
在某些实施方案中，提供包含PGGA-PTX的药物组合物。已经发现PGGA的分子量和PGGA-PTX中PTX的量影响递送特征，并由此影响PGGA-PTX的疗效。PGGA-PTX中PGGA的分子量优选为约50,000至约100,000并且基于PGGA-PTX的总重量，PGGA-PTX中紫杉醇的重量百分比优选为约20％至约50％。在某些实施方案中，PGGA的分子量为约70,000。在其它实施方案中，PGGA-PTX中紫杉醇的重量百分比为约35％。在其它实施方案中，PGGA的分子量为约70,000，并且PGGA-PTX中紫杉醇的重量百分比为约35％。
药物组合物
术语“药物组合物”是指本文公开的化合物(例如，PGGA-PTX)与诸如稀释剂、赋形剂和/或载体的其它化学组分的混合物。药物组合物会促进化合物给药至生物体中。给予化合物的多种技术在本领域已存在，其包括但不限于口服、注射、气溶胶、肠胃外和局部给药。
术语“载体”是指促进化合物并入细胞或组织中的化合物。例如，二甲基亚砜(DMSO)是通常利用的载体，因为其促进许多有机化合物摄取进入生物体的细胞或组织。
术语“稀释剂”是指在水中稀释的化合物，其将溶解有益化合物(例如，PGGA-PTX)，并且稳定化合物的生物活性形式。本领域利用溶解于缓冲溶液的盐作为稀释剂。一种常规使用的缓冲溶液为磷酸盐缓冲盐水，因为其模拟人类血液的盐环境。由于缓冲盐能够以低浓度控制溶液的pH，缓冲的稀释剂很少改变化合物的生物活性。术语“生理学上可接受的”是指未消除化合物生物活性和性质的载体或稀释剂。
在某些实施方案中，提供本文公开的化合物(例如，其包含的聚合物结合物和/或药剂)的前药、代谢产物、立体异构体、水合物、溶剂合物、多晶型物和药物可接受的盐。
术语“药物可接受的盐”是指不会引起被给药的生物体显著刺激，并且不会消除化合物生物活性和性质的化合物的盐。在某些实施方案中，盐为化合物的酸加成盐。通过将化合物与诸如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸反应能够获得药物盐。通过将化合物与诸如脂族酸或芳香羧酸或磺酸的有机酸反应也能够获得药物盐，所述有机酸例如为乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。通过将化合物与碱反应形成盐也能够获得药物盐，所述盐例如为铵盐，诸如钠盐或钾盐的碱金属盐，诸如钙盐或镁盐的碱土金属盐，诸如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三羟甲基甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺的有机碱盐，以及化合物与诸如精氨酸、赖氨酸等的氨基酸形成的盐。
如果药物制剂的制造涉及将药物赋形剂与盐形式的活性成分直接混合，则可以期望使用非碱性药物赋形剂，即酸性或中性赋形剂。
在各种实施方案中，本文公开的化合物(例如，PGGA-PTX)能够单独使用，与本文公开的其它化合物联合使用，或与本文公开的在治疗领域具有活性的一种或多种其它试剂联合使用。
在其它方面，本公开涉及药物组合物，其包含一种或多种生理学上可接受的表面活性剂、载体、稀释剂、赋形剂、光滑剂、悬浮剂、成膜物质和包衣助剂或它们的组合；和本文公开的化合物(例如，PGGA-PTX)。用于治疗用途的可接受的载体或稀释剂在药物领域众所周知，并且在诸如Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明登氏制药科学)第18版，Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)中描述，其以引用的方式整体并入本文。在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、香料、芳香剂等。例如，可以添加苯甲酸钠、抗坏血酸和对羟基苯甲酸酯作为防腐剂。此外，可以使用抗氧化剂和悬浮剂。在各种实施方案中，可以使用醇、酯、硫酸化脂族醇等作为表面活性剂；可以使用蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、甲硅酸铝镁(magnesium methasilicatealuminate)、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钠、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钙等作为赋形剂；可以使用硬脂酸镁、滑石、硬化油等作为光滑剂；可以使用椰子油、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆油作为悬浮剂或润滑剂；可以使用作为诸如纤维素或糖的碳水化合物衍生物的邻苯二甲酸醋酸纤维素酯，或作为聚乙烯衍生物的乙酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物作为悬浮剂；并且可以使用诸如邻苯二甲酸酯等的增塑剂作为悬浮剂。
本文所述PGGA-PTX能够单独给予人类患者，或者如在联合治疗中以PGGA-PTX与其它活性成分混合的药物组合物形式给予人类患者，或者以PGGA-PTX与适当的载体或赋形剂混合的药物组合物形式给予人类患者。可以在“Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明登氏制药科学)”Mack Publishing Co.,Easton,PA，第18版，1990中找到用于制剂和给药的技术。
给药的适当途径可以例如包括经口、直肠、粘膜、局部或肠内给药；肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接脑室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。化合物(例如，PGGA-PTX)还能够以缓释或控释剂型给药，包括长效注射、渗透泵、丸剂、透皮(包括电转运)贴等用于以预定的速率长期和/或定时的脉冲给药。
本文所述药物组合物可以以自身已知的方式来制造，例如通过常规的混合、溶解、制粒、包糖衣、水飞、乳化、包封、包埋(entrapping)或压片方法。可以以常规的方式使用包含赋形剂和助剂的一种或多种生理学上可接受的载体制成药物组合物，所述赋形剂和助剂促进活性化合物加工为能够药物使用的制剂。适当的制剂取决于选择的给药途径。任何已知的技术，载体和赋形剂可以如本领域所理解的那样适当地使用；例如在以上Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明登氏制药科学)中。
可注射药物能够以常规形式来制备，或者作为液体溶液或悬浮液，注射前适于在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式，或者作为乳液。适当的赋形剂例如为水、盐水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。此外，如果期望，可注射的药物组合物可以包含少量无毒辅助物质，例如润湿剂、pH缓冲剂等。生理学上相容的缓冲剂包括但不限于Hank’s溶液，Ringer’s溶液或生理学上缓冲盐。如果期望，可以利用吸收增强剂(例如，脂质体)。对于透粘膜给药，可以将适合透过屏障的渗透剂用于制剂。用于例如通过推注注射或连续输注的肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可以作为适当的油状注射悬浮液来制备。适当的亲脂性溶剂或介质包括脂肪油，例如芝麻油或其它有机油，例如大豆、葡萄柚或杏仁油，或者合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或脂质体。含水注射悬浮液可以包含增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以包含增加化合物溶解度的适当稳定剂或药剂以制备高浓度溶液。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如具有添加防腐剂的安瓿或多剂量容器。组合物可以采用油性或水性介质的例如悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含诸如悬浮、稳定和/或分散剂的配方药剂。或者，活性成分可以为使用之前由诸如无菌无热原的水的适当介质进行构造的粉末形式。
对于口服给药，通过将活性化合物(例如，PGGA-PTX)与本领域众所周知的药物可接受的载体组合能够容易地制成化合物。这样的载体能够使制成片剂、丸剂、糖衣丸剂、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆剂、膏剂、悬浮剂等的本发明的化合物用于待治疗患者的口服摄入。口服使用的药物制剂能够如下获得：将活性化合物与固体赋形剂组合，任选地研磨所得混合物；并且在添加适当的助剂后加工颗粒混合物，如果期望，获得片剂或糖衣丸核。适当的赋形剂特别为诸如糖的填充剂，所述糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如诸如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果期望，可以添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。为糖衣丸核提供适当的包衣。为了该目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛，漆用溶液和适当的有机溶剂或溶剂的混合物。可以将染料或色素添加至片剂或糖衣丸包衣中以用于识别或者表征活性化合物剂量的不同组成。为了该目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以任选地包含***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆用溶液和适当的有机溶剂或溶剂的混合物。可以将染料或色素添加至片剂或糖衣丸包衣中以用于识别或者表征活性化合物剂量的不同组成。
能够口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入契合胶囊以及由明胶和诸如甘油或山梨糖醇的增塑剂制成的柔软密封的胶囊。推入契合胶囊能够包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂和任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊剂中，活性化合物可以溶解于或悬浮于适当的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液态聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。用于口服给药的所有制剂的剂量应当为适合这样给药的剂量。
为了颊给药，组合物可以采用以常规方式制成的片剂或锭剂的形式。
为了通过吸入给药，本发明使用的化合物使用适当的推进剂以气溶胶喷雾方式从加压包装或喷雾器中方便地递送，所述推进剂例如为二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当气体。在加压气溶胶的情况下，可以通过提供阀门来确定剂量单位以递送计量的量。可以将诸如用于吸入器或吹药器的明胶的胶囊和药筒制成包含化合物和诸如乳糖或淀粉的适当粉末基质的粉末混合物。
本文还公开了药物领域众所周知的用于包括眼内、鼻内和耳内递送用途的各种药物组合物。在本领域中，用于这些用途的适当渗透剂在本领域通常是已知的。用于眼内递送的药物组合物包括诸如眼药水的水溶性形式或结冷胶(Shedden et al.,Clin.Ther.,23(3):440-50(2001))或水凝胶(Caner et al.,Ophthalmologica210(2):101-3(1996))形式的活性化合物的含水眼用溶液；眼用软膏；悬浮型滴眼液，例如悬浮于液体载体培养基中的包含微球药物的小聚合物颗粒(Joshi,A.,J Ocul.Pharmacol,10(l):29-45(1994))、脂溶性制剂(Aim et al.,Prog.Clin.Biol.Res.,312:447-58(1989))和微球(Mordenti,Toxicol.Sci,52(l):101-6(1999))；和眼用膜剂。所有上述参考文献以引用的方式整体并入本文。为了稳定并舒适，这样适当的药物制剂最通常并优选地制成无菌、等张并缓冲的。用于鼻内递送的药物组合物还可以包括滴剂和喷雾剂，其通常制备为在多个方面模拟鼻分泌物以确保保持正常纤毛作用。如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明登氏制药科学)，第18版，Mack Publishing Co.,Easton,PA(1990)中所公开的，其以引用的方式整体并入本文，并被本领域技术人员所熟知，适当的制剂通常并优选为等张、轻微缓冲以保持pH为5.5至6.5，并且最通常并且优选地包括抗菌防腐剂和适当的药物稳定剂。用于耳内递送的药物制剂包括耳内局部应用的悬浮液和软膏。用于这样的耳内制剂的常规溶剂包括甘油和水。
化合物还可以制成诸如栓剂或保留灌肠剂的直肠组合物，例如包含诸如可可油或其它甘油酯的常规栓剂基质。
除了前述制剂以外，化合物还可以制成长效制剂。可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来给予这样的长效制剂。因此，例如可以用适当的聚合性或疏水性材料(例如作为可接受油中的乳剂)或离子交换树脂制成化合物，或者制成微溶衍生物，例如制成微溶的盐。
对于疏水性化合物，适当的药物载体可以为包含苄醇、非极性表面活性剂、水溶性有机聚合物和水相的共溶剂体系。使用的常规共溶剂体系为VPD共溶剂体系，其为3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80TM和65％w/v聚乙二醇300的溶液，并用无水乙醇补足体积。自然地，可以显著地变化共溶剂体系的比例而不破坏其溶解度和毒性特征。而且，共溶剂组分本身可以变化：例如可以使用其它低毒性非极性表面活性剂代替聚山梨醇酯80TM；聚乙二醇部分的大小可以变化；其它生物相容性聚合物可以代替聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可以取代右旋糖。
或者，可以使用其它递送体系用于疏水性药物化合物。脂质体和乳剂是用于疏水性药物的递送介质或载体众所周知的实例。还可以使用诸如二甲基亚砜的某些有机溶剂，尽管通常以较高毒性为代价。此外，可以使用缓释体系递送化合物，例如包含治疗药剂的固体疏水性聚合物的半透过性基体。已经确定了各种缓释材料并且为本领域技术人员所熟知。根据它们的化学性质，缓释胶囊可以使化合物释放持续几小时或几周直至超过100天。根据治疗药剂的化学性质和生物学稳定性，可以使用用于蛋白质稳定的其它策略。
可以使用那些本领域技术人员众所周知的技术给予旨在细胞内给药的药剂。例如，这样的药剂可以包封入脂质体中。脂质体成形时，存在于水溶液中的所有分子并入水性内部。脂溶性内容物均被保护而不受外界微环境的影响，因为脂质体与细胞膜熔合，并有效地递送至细胞质。可以用组织-特定的抗体涂覆脂质体。脂质体将被靶向并被期望的器官选择性吸收。或者，小的疏水性有机分子可以直接细胞内给药。
额外的治疗或诊断剂可以并入药物组合物中。或者或另外，药物组合物可以与其它组合物结合，所述其它组合物包含其它治疗或诊断剂。
给药方法
可以通过任何适当的方式将化合物或药物组合物给予患者。给药方法的非限制性实例包括但不限于：(a)通过口服途径给药，该给药包括以胶囊剂、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它这样的形式给药；(b)通过非口服途径给药，例如直肠、***、尿道内、眼内、鼻内或耳内，该给药包括作为水溶性悬浮液、油状制剂等或作为液滴、喷雾、栓剂、药膏、软膏等的给药；(c)经由注射、皮下、腹膜内、静脉内、肌肉内、皮内、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内等的给药，包括输液泵递送；(d)诸如通过直接在肾或心脏区域注射的局部给药，例如通过长效植入；以及(e)局部给药；本领域技术人员认为适当的将活性化合物与活组织接触的方法。
适合给药的药物组合物包括其中包含有效地实现其期望用途量的活性成分(例如，PTX)的组合物。剂量所需要的本文公开的化合物的治疗有效量将取决于考虑中的给药途径，包括被治疗人类的动物类型，和特定动物的身体特征。能够调节剂量以实现期望的作用，但剂量将取决于这样的因素，如体重、饮食、协同用药和本领域技术人员认可的其它因素。更具体地，治疗有效量意味着有效地防止、减轻或改善疾病症状或延长被治疗个体存活的化合物的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是考虑到本文提供的详细公开内容。
对于本领域技术人员来说是显而易见的，给予的有用的体内剂量和给药的特殊方式将根据年龄、体重和治疗的哺乳动物的物种，使用的特殊化合物和使用的这些化合物的特定用途来改变。能够通过本领域技术人员使用常规的药理学方法来确定有效剂量水平，其为实现期望结果所必需的剂量水平。通常地，产品的人类临床应用从较低剂量水平开始，不断增加剂量水平直至实现期望的作用。或者，通过使用已确定的药理学方法的本方法能够使用体外可接受的研究来确定被识别的组合物的有效剂量和给药途径。
在非人类动物研究中，潜在产品的应用从较高剂量水平开始，不断降低剂量水平直至不再实现期望的作用或不良副作用消失。根据期望的作用和治疗适应症，剂量可以范围更广。通常，剂量可以为约10ug/kg体重至100mg/kg体重，优选为约100ug/kg体重至10mg/kg体重。或者，如本领域技术人员所理解的，可以基于并根据患者的表面积来计算剂量。
鉴于患者的情况，每一位医生能够选择用于本发明药物组合物的准确剂型、给药途径和剂量(参见例如，Fingl et al.1975,in“ThePharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药理学基础)”，其以引用的方式整体并入本文，特别参考第一章第一页)。通常，给予患者的组合物的剂量范围可以为约0.5mg/kg患者体重至1000mg/kg患者体重。根据患者的需要，在一天或多天期间，提供的剂量可以为单独剂量或两种以上的多个剂量。在其中为了至少某些条件已经确定化合物人类剂量的情况下，本发明将使用那些相同的剂量，或者为已确定的人类剂量的约0.1％至500％，更优选为约25％至250％的剂量。其中未确定人类剂量，这将是新发现的药物组合物的问题，适合的人类剂量能够从源自体外或体内研究的ED50或ID50值或者其它适当的值推理出来，如通过动物中毒性研究和疗效研究所限定的值来推测。
应当指出由于毒性或器官功能障碍，主治医生将知道如何和什么时候停止、中断或调整给药。相反地，如果临床反应不充分(排除毒性)，主治医生还将知道调整治疗至较高水平。受关注的失调的管理中给药剂量的等级将随着治疗情况的严重性和给药途径来改变。情况的严重性可以例如部分地通过标准的预后评估方法来评价。而且，剂量和设想的剂量频率也将根据年龄、体重和每个患者的反应来改变。与上述讨论的相类似，方案可以用于兽药。
尽管准确的剂量将基于一种种药物(drug-by-drug)来确定，在大多数情况下，能够形成关于剂量的某些概括。用于成年人类患者的每日给药方案可以例如为每一活性成分0.1mg至2000mg的口服剂量，优选为1mg至500mg，例如5mg至200mg。在其它实施方案中，使用的每一活性成分的静脉内、皮下或肌肉内的剂量为0.01mg至100mg，优选为0.1mg至60mg，例如为1mg至40mg。在以药物可接受的盐给药的情况下，剂量可以以游离碱来计算。在某些实施方案中，组合物给药为每天1次至4次。或者，可以通过持续的静脉注射来给予本发明的组合物，优选每一活性成分的剂量为每天高达1000mg。如本领域技术人员所理解的，在某些情况下，必须以超过或者甚至远超过以上规定的优选的剂量范围的量给予本文公开的化合物，从而有效地并且积极地治疗特殊的侵蚀性疾病(aggressive disease)或感染。在某些实施方案中，将化合物给药持续治疗一段时间，例如一周以上或数月或数年。
给药的量和间隔可以单独地调整以提供足以保持调节作用或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。MEC将随每一化合物而改变但能够从体外数据中估计出来。实现MEC所需要的剂量将取决于个体特征和给药途径。然而，HPLC测定或生物测定能够用于确定血浆浓度。
给药间隔还能够使用MEC值来确定。应当使用方案将组合物给药，所述方案会保持血浆水平高于MEC、持续时间的10％至90％，优选为30％至90％，并且最优选为50％至90％。
在局部给药或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可以与血浆浓度无关。
给予的组合物的量可以取决于被治疗的主体、主体体重、痛苦的严重性、给药方式和处方医生的判断。
能够使用已知的方法来评价本文公开的化合物(例如，其所包含的聚合物结合物和/或药剂)的疗效和毒性。例如，可以通过针对诸如哺乳动物并且优选人类细胞系的细胞系测定体外毒性来确定共享某些化学部分的特殊化合物或化合物子集的毒性。这样的研究的结果通常预言了诸如哺乳动物或者更具体的人类的动物中的毒性。或者，诸如小鼠、大鼠、兔或猴的动物模型中特殊化合物的毒性可以使用已知的方法来测定。特殊化合物的疗效可以使用诸如体外方法、动物模型或人类临床试验的若干公认的方法来确定。公认的体外模型几乎存在于情况的每一等级，所述情况包括但不限于癌症、心血管疾病和各种免疫功能障碍。类似地，可接受的动物模型可以用于确定治疗这样情况的化合物的疗效。当选择模型以确定疗效时，通过现有技术的指导熟练的技工能够选择适当的模型、剂量和给药途径以及方案。自然地，人类临床试验还能够用于确定化合物在人类中的疗效。
如果期望，组合物可以存在于包装或分配装置中，所述装置可以包含含有活性成分的一种或多种单位剂型。包装可以例如包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配装置可以附有给药说明书。包装或分配器还可以以药物制造、使用或销售的政府监管机构规定的方式附有与容器有关的注意事项，所述注意事项反映用于人类或兽医给药的药物的形式被机构所认可。这样的注意事项例如可以是由美国食品及药品管理局批准的关于处方药物的标号(labeling)，或者批准的产品***(product insert)。还可以制备包含于可相容药物载体中制成的本发明化合物的组合物，将其置于适当容器并标注用于指定情况的治疗。
可以基于药物组合物的最大耐受剂量调整给药的量。例如，PGGA-PTX的MTD能够在无肿瘤和有肿瘤的裸小鼠中评价。PGGA-PTX的治疗效果能够在人类NSCLC(NCI-H460)异种移植模型中评价并且与比较。PGGA-PTX的优选制剂易溶于盐水(50mg/ml)。如在以下实施例中所例示的，在它们各自的MTD或相应的剂量水平(P＝0.008)下，与相比，用PGGA70K-PTX35(q7dx2，静脉注射)多次注射的治疗证明了较高的抗肿瘤活性。此外，与相比，PGGA70K-PTX35引起136％的肿瘤生长延缓(TGD)。这些观察表明PGGA-PTX(优选地PGGA的分子量为约50,000至约100,000并且PTX重量百分比为约20％至约50％)能够提供其它抗癌药物递送体系遇到的毒性问题的解决办法。而且，PGGA-PTX能够考虑到在动物中药物较高剂量的递送，这能够导致较好的抗癌治疗效果。
在以下实施例中，以40mg PTX当量/kg的剂量将[3H]PGGA70K-[3H]PTX35静脉内推注注射给药至承受皮下NCI-H460肺癌异种移植的小鼠中。以大于340小时的间隔收集主要器官的血浆、肿瘤和样品。通过液闪计数定量在血浆和消化组织样品中的[3H]-PTX。使用非房室模型并使用WinNonlin软件评估药代动力学参数。
图1和2为分别例示将PGGA70K-PTX35和游离紫杉醇(PTX)进行比较的血浆和肿瘤研究结果的图表。在血浆中，[3H]PGGA70K-PTX35和[3H]PTX的AUClast分别为3,454μg-h/ml和146μg-h/ml，同时Cmax值分别为517μg/ml和60μg/ml。因此，以当量PTX的剂量使用的PGGA70K-PTX35的AUClast增加了23.6倍并且Cmax增加了8.5倍。[3H]PGGA70K-PTX35的平均消除半衰期为296小时而[3H]PTX为59.9小时。此外，[3H]PGGA70K-PTX35和[3H]PTX均迅速地分布于良好灌注的组织中。在肿瘤组织中，[3H]PGGA70K-PTX35和[3H]PTX的AUClast分别为2,496μg-h/ml和323μg-h/ml，同时Cmax值为17μg/ml和8.3μg/ml。因此，在肿瘤中，以当量PTX的剂量使用的PGGA70K-PTX35的AUClast增加了7.7倍并且Cmax增加了2.1倍。肿瘤组织中[3H]PGGA70K-PTX35和[3H]PTX的消除半衰期分别为107小时和51小时。此外，[3H]PGGA70K-PTX35和[3H]PTX的分布容积分别为48976mL/kg和23167mL/kg。表1和2概述了[3H]PGGA70K-PTX35和[3H]PTX的血浆及肿瘤药物代谢动力学。
表1-血浆药物代谢动力学
表2-肿瘤药物代谢动力学
PGGA70K-PTX35提供增加的PTX递送至肿瘤的能力与NCI-H460肺癌异种移植模型中抗肿瘤活性的大幅度增长和治疗指数相关。而且，在血浆和肿瘤房室中将PTX并入PGGA70K-PTX35聚合物均显著地延长了PTX的半衰期。这导致递送至肿瘤的PTX的量增加7.7倍，并且这与通过肿瘤生长延缓测量的疗效的大幅度增长有关。
图3-7和表3提供了在各种器官中PGGA70K-PTX35和PTX的药物蓄积研究结果。PGGA70K-PTX35在肝、肺、肾和脾中更稳定。给药后48小时，显著量的PGGA70K-PTX35保留在上述器官中。例如给药后48小时，仍有约230μg/g的PGGA70K-PTX35存在于肝中，40μg/g的PGGA70K-PTX35存在于肺中，60μg/g的PGGA70K-PTX35存在于肾中，并且160μg/g的PGGA70K-PTX35存在于脾中。与此相反，给药后48小时，较低量的游离PTX保留在上述器官中。给药后48小时，在所有上述器官中存在低于2μg/g的PTX。结果表明在肝、肺、肾和脾中PGGA70K-PTX35是比游离PTX更有效的抗癌药物。
表3-在不同器官中的生物分布
图8和9为分别例示在48小时周期内肾***和48小时周期内粪便排出的PGGA70K-PTX35和游离紫杉醇(PTX)的百分比的柱状图表，如由图8和9所示，PGGA70K-PTX35在注射后降解并由肾(尿)排出。在48小时的周期内PTX预计的总尿***为23.5％而PGGA70K-PTX35为13.9％。在粪便中回收了PGGA70K-PTX35和PTX给药剂量的大部分。在用3[H]-PTX注射的小鼠中，在最初48小时的粪便中检测到大约72％的化合物。比较起来，在相同的48小时周期内在用3[H]PGGA70K-PTX35注射的小鼠中，在粪便中仅检测到36％的化合物。结果表明在给定的周期内与PTX相比，PGGA70K-PTX35保持在体内的药物的量更高。这些结果与以上讨论的生物分布结果一致，并且进一步证实在肝、肺、肾和脾中PGGA70K-PTX35是比PTX更有效的抗癌药物。此外，这些结果表明PGGA70K-PTX35能够在循环和全身体系中降解。
图10比较了PGGA70K-PTX35和对抗B16黑色素瘤的抗肿瘤生长活性。与经过给药的小鼠相比，经过PGGA70K-PTX35给药的小鼠具有显著降低的肿瘤体积。图11比较了PGGA70K-PTX35和的毒性，并且如由体重下降的百分比所示表明PGGA70K-PTX35和对小鼠具有类似的毒性。图12和13显示在具有肺癌的小鼠中PGGA70K-PTX35和抗肿瘤活性和毒性的比较结果。如在图中所示，PGGA70K-PTX35具有比更强的抗肿瘤活性。这些结果表明PGGA70K-PTX35是比更好的抗肿瘤药物。
实施例
提供以下实施例以用于进一步描述本文所述的实施方案，而非限制本发明的范围。
材料：
具有不同分子量的聚-L-谷氨酸钠盐(基于多角度光散射(MALS)，平均分子量为41,400(PGA(97k))道尔顿、17,600(PGA(44k))道尔顿、16,000(PGA(32k))道尔顿和10,900(PGA(21k))道尔顿)；1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)；N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)；羟基苯并***(HOBt)；吡啶；4-二甲基氨基吡啶(DMAP)；N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)；醋酸钆；氯仿和碳酸氢钠均购自Sigma-AldrichChemical company。使用2N盐酸溶液将聚-L-谷氨酸盐转化为聚-L-谷氨酸。三氟乙酸(TFA)购自Bioscience。OmniscanTM(钆双胺)购自GE healthcare。
从Joel(400MHz)获得1H NMR，并且通过ZetalPals(BrookhavenInstruments Corporation)测量粒度。在Biotage仪器中进行微波化学。通过尺寸排阻色谱法(SEC)结合多角度光散射(MALS)(WyattCorporation)检测器确定聚合物的分子量：
SEC-MALS分析条件：
聚合物的dn/dc值：在测量中使用0.185。
在实际样品运行之前，将BSA用作对照。
使用以上描述的体系和条件(在下文中，被称为具有MALS检测器的Heleos体系)，实验发现起始聚合物(使用具有MALS的这些体系由Sigma-Aldrich报告的聚-L-谷氨酸钠盐的平均分子量为41,400道尔顿、17,600道尔顿、16,000道尔顿和10,900道尔顿)的平均分子量分别为49,000道尔顿、19,800道尔顿、19,450道尔顿和9,400道尔顿。
基于用甲醇中已知浓度的紫杉醇形成的标准曲线(λ＝228nm)，通过UV/Vis光谱(Lambda Bio40,PerkinElmer)估计聚合物-紫杉醇结合物中紫杉醇的含量。
实施例1
根据图14和15中例示的通常流程制备PGGA-PTX。
首先，根据图14中例示的通常流程制备聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)。
将基于具有MALS检测器的Heleos体系的平均分子量为19,800道尔顿的聚谷氨酸钠盐(0.40g)、EDC(1.60g)、HOBt(0.72g)、和H-glu(OtBu)-(OtBu)-HCl(1.51g)在DMF(30mL)中混合。将反应混合物于室温下搅拌15小时至24小时，随后注入蒸馏水溶液中(200mL)。形成白色沉淀物并过滤随后用水洗涤。随后将中间聚合物冷冻干燥。通过1.4ppm下O-tBu基团的峰的存在由1H-NMR确定中间聚合物的结构。
将中间聚合物用TFA(20mL)处理5小时至8小时。随后通过旋转蒸发将TFA部分地除去。将水添加至残留物中并在反渗透水(换4次水)中使用半渗透膜纤维素(截留分子量为10,000道尔顿)将残留物渗析过夜。渗析后，在pH＝7的水中，聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)为透明的。冻干后获得为白色粉末的聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)(0.6g)。通过1.4ppm下O-tBu基团峰的消失由1H-NMR确定聚合物的结构。测量聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)的平均分子量并发现其为38,390道尔顿。
随后根据图15中例示的通常流程制备PGGA-PTX。
聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)的平均分子量为110,800道尔顿(1.0g部分溶解于DMF(55mL)中)。将EDC(600mg)和紫杉醇(282mg)分别添加至混合物中。将作为催化剂的DMAP(300mg)添加至混合物中。于室温下将反应混合物搅拌1天。通过TLC证实反应的完成。将混合物注入稀释的0.2N盐酸溶液(300mL)中。形成沉淀物并将其在10,000rpm下离心分离后收集。随后将残留物再溶解于碳酸氢钠溶液0.5MNaHCO3溶液中。在反渗透水(换4次水)中使用纤维素膜(截留分子量为10,000道尔顿)在去离子水中将聚合物溶液渗析1天。获得澄清溶液并冷冻干燥。获得PGGA-PTX(1.1g)并通过1H NMR确定。通过UV光谱确定在PGGA-PTX中紫杉醇的含量，其为20％重量比。
实施例2：药物代谢动力学
将雌性nu/nu小鼠用在组织培养中生长的4×106的人类肺癌NCI-H460细胞在每一臂部和每一臀部接种SC(RPMI1640培养基中4×107细胞/mL，注射体积为0.1ml)，在当用于总体数量的平均肿瘤体积达到400mm3至500mm3(直径为9mm至10mm)时的点，对每一小鼠单次IV推注注射3H-标记的PTX或PGGA-[3H]PTX。[3H]PTX和PGGA-[3H]PTX的剂量均为40mg PTX当量/kg。对于每种药物，将含6只小鼠的组在不同的时间点麻醉并将通过心脏穿刺获得的0.3ml血液收集至肝素抗凝管中。随后，在小鼠从麻醉中恢复之前，将其处死并从每只动物中收获下述组织并冷冻：每一种为4颗肿瘤、肺、肝、脾、肾以及骨骼肌和心脏。在IV推注注射后的下述时间处死小鼠：0h(即，IV注射后尽快的)、0.166h、0.5h、1h、2h、4h、24h、48h、96h、144h、240h和340h。对于每种药物，需要总共72只小鼠(6小鼠/时间点，12个时间点)。
实施例3：癌症研究
PGGA70K-PTX35易溶解于盐水(50mg/ml)中。在无肿瘤和有肿瘤裸小鼠(Charles River,MA)中评价PGGA70K-PTX35的最大耐受剂量(MTD)，并与Abraxane(ABI,CA)相比，在NCI-H460非小细胞肺癌异种移植和鼠B16黑色素瘤模型中评价PGGA70K-PTX35的治疗效果。在表4和5以及图10-13中，显示对于承受B16黑色素瘤或人类肺癌的无胸腺小鼠，PGGA70K-PTX35的抗肿瘤生长活性和PGGA70K-PTX35的毒性。
表4-黑色素瘤
表5-非小细胞肺癌
本领域技术人员应当理解在不偏离本发明精神的范围内能够进行许多及各种修改。因此，应当清晰地理解本发明的形式仅为例示性的而并非旨在限制本发明的范围。

Claims (15)

1.治疗癌症的方法，其包括：
识别患有癌症的个人，所述癌症选自肺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌和脾癌；以及
将聚合物结合物以有效治疗所述癌症的量给予所述个人；
其中所述聚合物结合物包含聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)(PGGA)和紫杉醇(PTX)；
其中所述PGGA的分子量为约50,000至约100,000；并且
其中基于所述聚合物结合物的总重量，所述聚合物结合物中紫杉醇的重量百分比为约20％至约50％。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述PGGA的分子量为约70,000。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物结合物中紫杉醇的重量百分比为约35％。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物结合物中所述PGGA的分子量为约70,000，并且所述聚合物结合物中紫杉醇的重量百分比为约35％。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中通过注射将所述聚合物结合物给予所述个人。
6.如权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中将所述聚合物结合物局部给予肺、皮肤、肾或脾。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中以具有至少一种选自稀释剂、载体和赋形剂的适合药用的成分的混合物给予所述聚合物结合物。
8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中已经诊断出所述个人患有黑色素瘤，并且以约40mg PTX当量/kg至约345mgPTX当量/kg的剂量将所述聚合物结合物给予所述个人。
9.如权利要求1至7中任一权利要求所述的方法，其中已经诊断出所述个人患有肺癌、肾癌、肝癌和脾癌中的至少一种，并且其中以约40mg PTX当量/kg至约550mg PTX当量/kg的剂量将所述聚合物结合物给予所述个人。
10.如权利要求1至9中任一权利要求所述的方法，其中已经通过从至少一种组织获得的癌症标志基因的表达谱识别出患有癌症的所述个人，所述组织选自肺组织、皮肤组织、肾组织、肝组织和脾组织。
11.药物组合物，其包含聚-(γ-L-谷氨酰基-谷氨酰胺)(PGGA)和紫杉醇(PTX)聚合物结合物，其中所述PGGA的分子量为约50,000至约100,000，并且基于所述聚合物结合物的总重量，所述聚合物结合物中PTX的重量百分比为约20％至约50％。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述聚合物结合物中，PTX的重量百分比为约35％。
13.如权利要求11或12所述的药物组合物，其中所述PGGA的分子量为约70,000。
14.药物组合物，其包含权利要求11至13中任一权利要求所述的聚合物结合物和至少一种选自赋形剂、载体和稀释剂的药物可接受的成分。
15.如权利要求11至14中任一权利要求所述的药物组合物，其为可注射液体的形式。
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9393315B2 (en) 2011-06-08 2016-07-19 Nitto Denko Corporation Compounds for targeting drug delivery and enhancing siRNA activity
DK2206736T3 (da) 2005-12-05 2012-04-23 Nitto Denko Corp Polyglutamat-aminosyre-konjugater og fremgangsmåder
US20080279778A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-13 Nitto Denko Corporation Polyglutamate conjugates and polyglutamate-amino acid conjugates having a plurality of drugs
PT2155255E (pt) 2007-05-09 2013-10-15 Nitto Denko Corp Composições que incluem um composto hidrofóbico e um conjugado de poliaminoácido
RU2011117935A (ru) * 2008-10-15 2012-11-27 Нитто Денко Корпорейшн Способ получения конъюгатов полиглутаматов
BR112012013305A2 (pt) * 2009-12-16 2016-03-01 Nitto Denko Corp processos para a preparação de ácido poliglutâmico
EP2544720A1 (en) * 2010-03-11 2013-01-16 Nitto Denko Corporation Carbohydrate-polyamino acid-drug conjugates
CN103204901B (zh) 2010-05-27 2016-03-09 中国医学科学院药物研究所 紫杉醇共缀物的制备方法
US10196637B2 (en) 2011-06-08 2019-02-05 Nitto Denko Corporation Retinoid-lipid drug carrier
WO2013124867A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Amrita Vishwa Vidyapeetham University Polymer - polymer or polymer - protein core - shell nano medicine loaded with multiple drug molecules
JP6262201B2 (ja) * 2012-04-12 2018-01-17 日東電工株式会社 コポリマー結合体
EP2846838B1 (en) * 2012-05-07 2017-05-03 Nitto Denko Corporation Polymer conjugates with a linker
WO2014141289A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Amrita Vishwa Vidyapeetham University Photo - chemo composition on the basis of microcapsules with a core -shell structure
CN105143242A (zh) * 2013-04-26 2015-12-09 日东电工株式会社 大规模制备聚(谷氨酰基-谷氨酸盐)偶联物的方法
CN104774329B (zh) * 2015-01-30 2017-01-25 华东师范大学 用于抗肿瘤药物递送的酸敏感高分子载体及制备方法和应用
AU2016270559B2 (en) 2015-06-04 2020-12-10 Crititech, Inc. Collection device and methods for use
KR20230017354A (ko) 2016-04-04 2023-02-03 크리티테크, 인크. 고형 종양의 치료 방법
SG11201909840TA (en) 2017-06-09 2019-11-28 Crititech Inc Treatment of epithelial cysts by intracystic injection of antineoplastic particles
SG10201913400QA (en) 2017-06-14 2020-03-30 Crititech Inc Methods for treating lung disorders
AU2018345652A1 (en) 2017-10-03 2020-03-19 Crititech, Inc. Local delivery of antineoplastic particles in combination with systemic delivery of immunotherapeutic agents for the treatment of cancer
WO2019231567A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-05 Crititech, Inc. Methods for isolating tumor-specific immune cells from a subject for adoptive cell therapy and cancer vaccines
WO2019231498A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-05 Crititech, Inc. Treatment of kidney tumors by intratumoral injection of taxane particles
US20190365698A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-05 Crititech, Inc. Use of Antineoplastic Agents to Stimulate the Immune System for Treatment of Cancer
WO2020072090A1 (en) * 2018-10-03 2020-04-09 Crititech, Inc. Use of antineoplastic agents to stimulate the immune system for production of tertiary lymphoid structures (tls)
WO2022026867A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Cedars-Sinai Medical Center Glutamine as an anticancer therapy in solid tumors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007067417A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Nitto Denko Corporation Polyglutamate-amino acid conjugates and methods

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59186924A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Kureha Chem Ind Co Ltd ヒト免疫グロブリン結合抗腫瘍剤
AU2698684A (en) * 1983-07-01 1985-02-07 Battelle Memorial Institute Polypeptide biodegradable et son utilisation pour le relargage progressif de medicaments
US5385738A (en) * 1983-10-14 1995-01-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Sustained-release injection
CS254355B1 (en) * 1985-04-10 1988-01-15 Vladimir Saudek Soluble and biodegradatable copolymeres activated for bond of biologicaly active substances
CH667874A5 (fr) * 1985-12-19 1988-11-15 Battelle Memorial Institute Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments.
US6673347B1 (en) * 1986-04-30 2004-01-06 Gryphon Therapeutics Polypeptide and protein derivatives and process for their preparation
IN165717B (zh) * 1986-08-07 1989-12-23 Battelle Memorial Institute
JP2517760B2 (ja) * 1989-05-11 1996-07-24 新技術事業団 水溶性高分子化医薬製剤
US5580575A (en) * 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US5219564A (en) * 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5372807A (en) * 1990-05-14 1994-12-13 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Polymers containing antifibrotic agents, compositions containing such polymers, and methods of preparation and use
US5660822A (en) * 1990-05-14 1997-08-26 University Of Medicine & Dentistry Of N.J. Polymers containing antifibrotic agents, compositions containing such polymers, and methods of preparation and use
US6517824B1 (en) * 1990-05-14 2003-02-11 University Of Medicine & Denistry Of New Jersey Polymer compositions comprising antifibrotic agents, and methods of treatment, pharmaceutical compositions, and methods of preparation therefor
US6762188B1 (en) * 1990-06-19 2004-07-13 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active benzoquinazoline compounds
DE4115789A1 (de) * 1991-05-10 1992-11-12 Schering Ag Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5384333A (en) * 1992-03-17 1995-01-24 University Of Miami Biodegradable injectable drug delivery polymer
KR940003548U (ko) * 1992-08-14 1994-02-21 김형술 세탁물 건조기
US5871710A (en) * 1992-09-04 1999-02-16 The General Hospital Corporation Graft co-polymer adducts of platinum (II) compounds
FR2695563B1 (fr) * 1992-09-11 1994-12-02 Pasteur Institut Microparticules portant des antigènes et leur utilisation pour l'induction de réponses humorales ou cellulaires.
US6753006B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6537579B1 (en) * 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6749868B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
EP0693924B2 (en) * 1993-02-22 2008-04-09 Abraxis BioScience, Inc. Methods for (in vivo) delivery of biologics and compositions useful therefor
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5449720A (en) * 1993-05-24 1995-09-12 Biotech Australia Pty Limited Amplification of the VB12 uptake system using polymers
US5548064A (en) * 1993-05-24 1996-08-20 Biotech Australia Pty Limited Vitamin B12 conjugates with EPO, analogues thereof and pharmaceutical compositions
GB2282384B8 (en) * 1993-08-18 1997-09-04 Europ Economic Community Drug delivery agents incorporating mitomycin
US6441026B1 (en) * 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
US6713045B1 (en) * 1995-06-02 2004-03-30 Research Corporation Technologies, Inc. Targeted magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological processes
US5762909A (en) * 1995-08-31 1998-06-09 General Electric Company Tumor targeting with polymeric molecules having extended conformation
DE19548114C2 (de) * 1995-12-21 2000-04-27 Deutsches Krebsforsch Konjugat, umfassend einen Wirkstoff, ein Polypeptid und einen Polyether
EP1683520B1 (en) * 1996-03-12 2013-11-20 PG-TXL Company, L.P. Water-soluble prodrugs
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
US6030941A (en) * 1996-05-01 2000-02-29 Avi Biopharma, Inc. Polymer composition for delivering substances in living organisms
US5929198A (en) * 1996-07-16 1999-07-27 Nalco Chemical Company Biodegradable poly (amino acid)s, derivatized amino acid polymers and methods for making same
US5900228A (en) * 1996-07-31 1999-05-04 California Institute Of Technology Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye
US6251866B1 (en) * 1997-08-05 2001-06-26 Watson Laboratories, Inc. Conjugates targeted to the interleukin-2 receptor
US6229009B1 (en) * 1997-08-29 2001-05-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Polycarboxylic based cross-linked copolymers
US6528061B1 (en) * 1997-09-04 2003-03-04 Pasteur Institut Immunogenic polypeptides that mimic a surface polysaccharide antigen of a pathogenic microorganism, method for obtaining the same, and their use in vaccine compositions
JP3390965B2 (ja) * 1997-09-12 2003-03-31 理化学研究所 糖結合スフィンゴシンを含有するポリマー化合物
US6391336B1 (en) * 1997-09-22 2002-05-21 Royer Biomedical, Inc. Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals
US20030124143A1 (en) * 1998-08-31 2003-07-03 Armelle Phalipon Methods for selecting immunogenic polypeptides
AU1688099A (en) * 1998-12-24 2000-07-31 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Pharmaceutical preparation
US6716452B1 (en) * 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20040121954A1 (en) * 1999-04-13 2004-06-24 Xu Wuhan Jingya Poly(dipeptide) as a drug carrier
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
EP1225917A2 (en) * 1999-10-12 2002-07-31 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
US6685915B2 (en) * 1999-12-01 2004-02-03 General Electric Company Extended-linear polymeric contrast agents, and synthesizing methods, for medical imaging
US6235264B1 (en) * 1999-12-01 2001-05-22 General Electric Company Medical imaging method for characterizing tumor angiogenesis using polymeric contrast agents
GB0002835D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Melvin William T Drug resistance in cancer
KR20020082888A (ko) * 2000-03-17 2002-10-31 쎌세러퓨틱스,인코포레이티드 폴리글루탐산-캄프토테신 컨주게이트 및 제조 방법
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
WO2002026867A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 The Regents Of The University Of California Dendrimeric support or carrier macromolecule
US7070797B2 (en) * 2000-11-07 2006-07-04 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Method of treating hematologic tumors and cancers
EP1408066B1 (en) * 2001-06-20 2010-03-31 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Block copolymer reduced in impurity content; polymeric carrier; pharmaceutical preparations in polymeric form and process for the preparation of the same
US20040043030A1 (en) * 2001-07-31 2004-03-04 Immunomedics, Inc. Polymeric delivery systems
US20030049253A1 (en) * 2001-08-08 2003-03-13 Li Frank Q. Polymeric conjugates for delivery of MHC-recognized epitopes via peptide vaccines
US20040047835A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Cell Therapeutics, Inc. Combinatorial drug therapy using polymer drug conjugates
FR2844514B1 (fr) * 2002-09-16 2007-10-19 Neovacs Produit immunogene stable comprenant des heterocomplexes antigeniques, compositions les contenant et procede de preparation
CA2502870C (en) * 2002-10-31 2011-07-26 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight derivatives of camptothecins
CA2527665A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-16 Centocor, Inc. Formation of novel erythropoietin conjugates using transglutaminase
US6855695B2 (en) * 2003-06-13 2005-02-15 Vion Pharmaceuticals, Inc. Water-soluble SHPs as novel alkylating agents
US20050118718A1 (en) * 2003-09-22 2005-06-02 University Of Utah Research Foundation Stabilization and controlled delivery of ionic biopharmaceuticals
US20050187147A1 (en) * 2003-09-22 2005-08-25 Newman Michael J. Compositions and methods for increasing drug efficiency
PT1695991E (pt) * 2003-12-10 2010-03-02 Toudai Tlo Ltd Complexo de coordenação de diaminociclohexano platina (ii) com copolímero de bloco contendo segmento poli(ácido carboxílico) e agente antitumoral compreendendo o mesmo
US20050152842A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Chun Li Poly (L-glutamic acid) paramagnetic material complex and use as a biodegradable MRI contrast agent
US7317070B1 (en) * 2004-03-12 2008-01-08 Sigma-Aldrich Co. Process for the preparation of polyamino acids
KR20050104152A (ko) * 2004-04-28 2005-11-02 최승호 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물
TW200616604A (en) * 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
US20080051603A1 (en) * 2006-06-15 2008-02-28 Cell Therapeutics, Inc. Process for the preparation of poly-alpha-glutamic acid and derivatives thereof
US20080181852A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Nitto Denko Corporation Multi-functional Drug Carriers
US20080279778A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-13 Nitto Denko Corporation Polyglutamate conjugates and polyglutamate-amino acid conjugates having a plurality of drugs
RU2011117935A (ru) * 2008-10-15 2012-11-27 Нитто Денко Корпорейшн Способ получения конъюгатов полиглутаматов

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007067417A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-14 Nitto Denko Corporation Polyglutamate-amino acid conjugates and methods

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