JP2013525384A - ニトロイミダゾール系化合物、その製造方法および用途 - Google Patents
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Abstract
Description
a).下述構造式で示される基、或いは
b).下述構造式で示される基、或いは
c).下述構造式で示される基を表す。
別の好ましい例において、前述のR2は置換または無置換のベンジル基、好ましくはp−トリフルオロメトキシベンジル基、p−メチルベンジル基、4−(イソプロポキシ)ベンジル基、又は4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル基を表す。
(a)不活性の非プロトン性極性溶媒の中において、塩基性の条件下で、化合物I−8と式II−bで示される化合物とを反応させ、式I−aで示される化合物を形成させる工程、
XはO、NH、OCH2、CH2、又は化学結合を、
R3はハロゲン、ハロゲン置換または無置換のC1−C6アルキル基、ハロゲン置換または無置換のC1−C6アルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のC3−C7シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のアルコキシアルコキシ基からなる群から選ばれる1〜3個で置換されたアリール基を表す。前述アルコキシ基は、OCH3、OCF3、CHF2O、CF3CH2O、MeOCH2CH2O、C2H5OCH2CH2O、CF3CH2OCH2CH2O、iPrO、nPrO、iBuO、cPrO、nBuO又はtBuOから選ばれる。)
を含む、式I−aで示される化合物を製造する方法を提供する。
「シクロアルキル基」とは、一つ又は複数の環が一つ又は複数の二重結合を含むが、完全共役のπ電子系を有する環がない、3〜7員全炭素単環の脂肪族炭化水素基を指す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン等がある。シクロプロピル基とシクロブチル基がより好ましい。
以下、具体的に本発明の一般式(I)の構造の化合物の製造方法を説明するが、これらの具体的な方法は本発明に対する制限にならない。
本発明化合物は、優れた抗結核菌活性を有するため、本発明化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、並びに本発明化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物は結核菌関連疾患の治療に有用である。既存技術によれば、本発明化合物は、結核症および他の感染症の治療に有用である。
1.本発明化合物は、結核菌に特異的な効果を有する。本発明化合物は、多剤耐性結核菌に優れた効果を有する。
2.本発明化合物は、増加した水溶性を持ち、動物の薬物代謝の研究で、本発明化合物が優れた薬物動態学的性質を有することが示された。これは、本化合物の抗結核菌活性の向上、効果の向上、副作用の低減、コストの削減に重要な意義がある。
3.優れた組織分布。組織分布試験は、主に結核菌の病巣部位である肺と脾臓にあり、しかも非ターゲット組織の分布が少ないことを示した。肺へのターゲッティングは、高い有効性指数、大幅に低減される副作用を示唆する。
4−(4−トリフルオロメトキシ)フェノキシピペリジン(I−6a)
p−トリフルオロメトキシフェノール(32.7g,184mmol)、N−Boc−4−ヒドロキシピペラジン(37g,184mmol)、トリフェニルホスフィン(48.3g,184mmol)を乾燥したTHF(500mL)に溶解させ、氷浴の冷却下でDIAD(37.2g,184mmol)を滴下し、滴下終了後室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターでTHFを留去し、残留物を石油エーテルで抽出し、抽出液を濃縮して淡黄色の油状物71.2gを得、粗製物の収率が100%を超え、直接次の反応に供した。
ESI−LR:262.1[M+1]+.
4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン(I−6b)
製造例2の合成と類似で、2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(1.96g,1.0mmol、合成は国際公開第2008130581号を参照)とN−Boc−4−ヒドロキシピペラジン(2.01g,1.0mmol)を原料とし、白い固体産物1.87gを得、2ステップの収率が67%であった。
ESI−LR:280.1[M+1]+.
4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン(I−6c)
製造例1の合成と類似で、3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(1.96g,1.0mmol、合成はUS2009302273を参照)とN−Boc−4−ヒドロキシピペラジン(2.01g,1.0mmol)を原料とし、白い固体産物2.01gを得、2ステップの収率が72%であった。
ESI−LR:280.1[M+1]+.
4−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン(I−6d)
製造例1の合成と類似で、3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノール(2.12g,1.0mmol、合成は国際公開第2008076043号を参照)とN−Boc−4−ヒドロキシピペラジン(2.01g,1.0mmol)を原料とし、白い固体産物1.98gを得、2ステップの収率が67%であった。
ESI−LR:296.1[M+1]+
4−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン(I−6e)
製造例1の合成と類似で、3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェノール(1.96g,1.0mmol、合成は国際公開第2006051378号を参照)とN−Boc−4−ヒドロキシピペラジン(2.01g,1.0mmol)を原料とし、白い固体産物1.55gを得、2ステップの収率が56%であった。
ESI−LR:280.1[M+1]+
4−(3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン(I−6f)
製造例1の合成と類似で、3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェノール(2.14g,1.0mmol)とN−Boc−4−ヒドロキシピペラジン(2.01g,1.0mmol)を原料とし、白い固体産物1.86gを得、2ステップの収率が63%であった。
ESI−LR:298.1[M+1]+
4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)ピペリジン(I−6g)
(1)4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸−t−ブチル
N−Boc−4−ヒドロキシピペリジン(2.01g,1.0mmol)をDMF(30mL)に溶解させ、氷浴下で水素化ナトリウム(60%,0.6g,15mmol)を入れ、30min撹拌し、p−トリフルオロメトキシベンジルブロミド(3.06g,12mmol)を入れ、添加終了後、室温に戻して15h撹拌し、氷浴下で氷水(30mL)を入れて反応を止めた。塩化メチレンで抽出し(30mL×2)、有機相を合併し、有機相をそれぞれ水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィ(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)にかけ、淡黄色液体2.9gを得、収率が78%であった。
(2)4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)ピペリジン
4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸−t−ブチル(2.5g,6.66mmol)を1,4−ジオキサンに溶解させ、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液を滴下し、室温で3h撹拌し、反応終了後、溶媒を除去し、それぞれ石油エーテル、エチルエーテルで残留物を洗浄し、白い固体2.0gを得、収率が99%であった。
ESI−LR:276.1[M+1]+.
3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン(I−6h)
製造例2の合成と類似で、p−トリフルオロメトキシフェノール(1.78g,1.0mmol)とN−Boc−3−ヒドロキシアゼチジン(1.73g,1.0mmol)を原料とし、白い固体産物1.38gを得、2ステップの収率が59%であった。
ESI−LR:234.1[M+1]+
4−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ)ピペリジン(I−6i)
4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−1−炭酸−t−ブチル(2.0g,6.8mmol,合成は国際公開第2006064218号を参照)を乾燥したHMPA(20mL)に溶解させ、氷浴下で水素化ナトリウム(326mg,8.4mmol)を入れ、2,2,2−トリフルオロヨードエタン(1.72mg,8.2mmol)を入れ、封じた管で140℃に昇温して18h撹拌して反応させ、水(30mL)を入れ、酢酸エチルで抽出し(40mL×2)、有機相を合併し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してカラムクロマトグラフィ(PE:EA=20:1〜15:1)にかけ、淡黄色液体1.0gを得、収率が39%であった。
ESI−LR:276.1[M+1]+
4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン(I−6j)
製造例9の合成と類似で、4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−1−炭酸−t−ブチル(1.76g,0.6mmol)とフレオン(3mL,過量)を原料とし、白い固体産物656mgを得、収率が45%であった。
ESI−LR:244.1[M+1]+
4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ)ピペリジン(I−6k)
製造例9の合成と類似で、4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−1−炭酸−t−ブチル(1.76g,0.6mmol)と1−ブロモ−2−メトキシエタノール(1.66g,1.2mmol)を原料とし、白い固体産物632mgを得、収率が42%であった。
ESI−LR:252.2[M+1]+
4−(4−(2−エトキシエトキシ)フェノキシ)ピペリジン(I−6l)
製造例9の合成と類似で、4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−1−炭酸−t−ブチル(1.76g,0.6mmol)と1−ブロモ−2−エトキシエタノール(1.82 gL,1.2mmol)を原料とし、白い固体産物612 mgを得、収率が38%であった。
ESI−LR:266.2[M+1]+
4−(4−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)フェノキシ)ピペリジン(I−6m)
製造例9の合成と類似で、4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−1−炭酸−t−ブチル(1.76g,0.6mmol)と2−(2,2,2−トリフルオロメチルエトキシ)エチル−p−トルエンスルホネート(2.68g,0.9mmol、合成は国際公開第2009026537号を参照)を原料とし、白い固体産物785mgを得、収率が41%であった。
ESI−LR:320.1[M+1]+
4−(4−イソプロポキシフェノキシ)ピペリジン(I−6n)
製造例9の合成と類似で、4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−1−炭酸−t−ブチル(1.76g,0.6mmol)と臭化イソプロピル(2.20g,1.8 mmol)を原料とし、白い固体産物516mgを得、収率が36%であった。
ESI−LR:236.2[M+1]+
4−(4−イソブトキシフェノキシ)ピペリジン(I−6o)
製造例9の合成と類似で、4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−1−炭酸−t−ブチル(1.76g,0.6mmol)と臭化イソブチル(2.48g,1.8mmol)を原料とし、白い固体産物668mgを得、収率が44%であった。
ESI−LR:250.2[M+1]+
4−(4−(2−(シクロプロピルオキシ)エトキシ)フェノキシ)ピペリジン(I−6p)
製造例9の合成と類似で、4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−1−炭酸−t−ブチル(1.76g,0.6mmol)と(2−ブロモエトキシ)シクロプロパン(1.48gL,0.9mmol)を原料とし、白い固体産物768mgを得、収率が46%であった。
ESI−LR:278.2[M+1]+
N−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジルピペラジン(I−6q)
(1)N−t−ブトキシカルボニル−N’−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジルピペラジン
N−t−ブトキシカルボニル−N’−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジルピペラジン(384mg,1.07mmol)にトリフルオロ酢酸(5mL)を入れ、室温で0.5h撹拌し、ロータリーエバポレーターでトリフルオロ酢酸を留去し、残留物にメチル−t−ブチルエーテル(20mL)、水(20mL)、NaOH溶液を入れてpHを塩基性とし、分液し、水相をさらにメチル−t−ブチルエーテル(20mL)で抽出し、エーテル相を合併し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去した後、濃縮して標題の化合物227mgを得、収率が82%であった。
N−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−アミン(I−6r)
1−BOC−4−ピペリドン(4.0g,0.02mol)を塩化メチレン(250mL)に溶解させ、室温で、p−トリフルオロメトキシアニリン(4.3g,0.024mol)、酢酸(1.44g,0.024mol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.5g,0.04mol)を入れ、アルゴンの保護下で、室温で撹拌して18h、TLCでモニタリングした。反応終了後、適量の1M NaOHを入れ、混合液を塩化メチレンで抽出し、有機相を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮、回転乾燥を行い、固体の粗製物である4−(4−トリフルオロメトキシアニリノ)ピペリジン−イルギ酸−t−ブチル7.5gを得、収率が100%であった。そのまま次の工程に供した。
4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン(I−6s)
(1)4−ヒドロキシ−4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸−t−ブチル
4−トリフルオロメトキシブロモベンゼン(2.41g,10mmol)を乾燥したテトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、−78℃に冷却し、その中にゆっくりn−ブチルリチウム(1.6Mのn−ヘキサン溶液,6.5mL)を滴下し、滴下の間に温度を−70℃以下に維持し、滴下終了後、この系をそのまま20min撹拌し、4−カルボニルピペリジン−1−カルボン酸−t−ブチル(1.99g,10mmol)のテトラヒドロフラン溶液を入れ、滴下の間に温度を−70℃以下に維持し、滴下終了後、温度をゆっくり室温まで上昇させ、15時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を入れて反応中止させ、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(PE:EA=15:1)にかけ、浅黄色のゲル状物1.6gを得、収率が40%であった。
MS(ESI/LR):362.2[M+1]+.
4−ヒドロキシ−4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸−t−ブチル(1.85g,5mmol)を乾燥した塩化メチレン(30mL)に溶解させ、−20℃に冷却し、トリエチルシラン(696mg,6mmol)を滴下し、ゆっくり滴下した後、ゆっくり室温に戻らせ、15時間撹拌した。反応終了後、氷水を入れて反応中止させ、分液し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(PE:EA=20:1)にかけ、浅黄色のゲル状物0.6gを得、収率が34%であった。
MS(ESI/LR):346.2[M+1]+.
4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸−t−ブチル(1.73g,5mmol)をメタノール(15mL)に溶解させ、HCl/MeOH飽和溶液(15mL)を入れ、室温で3時間撹拌し、減圧で溶媒を除去し、残留物をエチルエーテルで洗浄し、白色固体1.4g、即ち、4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン塩酸塩を得、収率が100%であった。
MS(ESI/LR):246.1[M+1]+.
4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン(I−6t)
(1)(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチルリン酸ジエチル
p−トリフルオロメトキシベンジルブロミド(2.56g,10mmol)にリン酸トリエチル(2.7g,15mmol)を入れ、120℃まで上昇させ、撹拌して3時間反応させ、反応終了後、カラムクロマトグラフィにかけ、浅黄色の油状物2.2gを得、収率が72%であった。
MS(ESI/LR):313.1[M+1]+.
(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メチルリン酸ジエチル(3.1g,10mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、15−クラウン−15(0.2mol,1mmol)を入れ、氷浴で−5℃とし、その中に水素化ナトリウム(60%,480mg,12mmol)を入れ、室温に戻らせて半時間撹拌し、その中に4−カルボニルピペリジン−1−カルボン酸−t−ブチル(1.99g,10mmol)のテトラヒドロフラン溶液を入れ、さらに室温で18時間撹拌し、水を入れ、溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィにかけ、浅黄色の固体1.8gを得、収率が51%であった。
MS(ESI/LR):360.2[M+1]+.
4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−1−カルボン酸−t−ブチル(1.2g,3.3mmol)を10mLのメタノールに溶解させ、HCl/MeOH飽和溶液(10mL)を入れ、室温で3時間撹拌し、減圧で溶媒を除去し、残留物をエチルエーテルで洗浄し、白色固体0.96g、即ち、4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジンを得、収率が97%であった。
MS(ESI/LR):260.1[M+1]+.
2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)エタノール(I−6u)
4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン(1.31g,5.0mmol)を乾燥した塩化メチレン(30mL)に溶解させ、氷塩浴で0℃に冷却し、エチレンオキシド(2.55mL,50mmol)を入れ、氷塩浴で3時間反応させ、反応を中止させ、TLCで反応をモニタリングし、反応終了後、ロータリーエバポレーターで反応系を乾燥させ、標題の化合物1.52gを得、収率が100%であった。
MS(ESI/LR):348.2[M+1]+.
3−(4−(4−トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)プロピオニルクロリド(II−4a)
(1)3−(4−(4−トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)プロパン酸エチル(II−2a)
4−(4−トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン(2.61g,10mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解させ、炭酸カリウム(2.76g,20mmol)と3−ブロモプロパン酸エチル(2.72g,15mmol)を入れ、温度を上昇して3h還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶離剤CH2Cl2:MeOH=30:1)で精製し、産物1.36gを得、収率が38%であった。
3−(4−(4−トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)プロパン酸エチル(1.36g,3.78mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、0℃に冷却し、1N NaOH(4.5mL)と水(4.5mL)を入れ、室温に上昇させて3h撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、酢酸エチルで洗浄し、水相を分離し、濃塩酸でpHを2.5程度とし、産物が析出し、ろ過し、減圧乾燥し、産物800mgを得、収率が64%であった。
3−(4−(4−トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)プロパン酸(333mg,1mmol)を5mLのトルエンに分散させ、塩化オキサリル(0.13mL,1.5mmol)と2滴のDMFを入れ、室温で撹拌して泡が出ないまで反応させ、ロータリーエバポレーターで乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、産物291mgを得、収率が75%で、そのまま次の反応へ供した。
3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)プロピオニルクロリド(II−4b)
(1)3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)プロパン酸エチル(II−2b)
3−(4−トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン(1.17g,5mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解させ、炭酸カリウム(2.76g,20mmol)と3−ブロモプロパン酸エチル(1.36g,7.5mmol)を入れ、温度を上昇して3h還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶離剤CH2Cl2:MeOH=20:1)で精製し、目的の産物(586mg、35%)を得た。
MS(ESI/LR):334.1[M+1]+.
3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)プロパン酸エチル(551mg,1.65mmol)をTHF(8mL)に溶解させ、0℃に冷却し、NaOH(80.0mg,2.0mmolL)と水(2mL)を入れ、室温に上昇させて3h撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、濃塩酸でpHを2.5程度とし、塩化メチレンで1回洗浄し、分層し、ロータリーエバポレーターで水相を乾燥させ、減圧乾燥し、目的の化合物(408mg,81%)を得た。
3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)プロパン酸(400mg,1.31mmol)を塩化チオニルに溶解させ、温度を上昇して3h還流させ、回転で乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、目的の産物423mgを得、収率が100%で、そのまま次の反応へ供した。
3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)プロピオニルクロリド(II−4c)
(1)3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸エチル(II−2c)
N−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジルピペラジン(1.48g,5mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解させ、炭酸カリウム(2.76g,20mmol)と3−ブロモプロパン酸エチル1.36g,7.5mmol)を入れ、温度を上昇して3h還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶離剤CH2Cl2:MeOH=30:1)で精製し、目的の産物(610mg,34%)を得た。
3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸エチル(557mg,1.55mmol)をTHF(8mL)に溶解させ、0℃に冷却し、NaOH(74.4mg,1.86mmolL)と水(2mL)を入れ、室温に上昇させて3h撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、濃塩酸でpHを2.5程度とし、塩化メチレンで1回洗浄し、分層し、ロータリーエバポレーターで水相を乾燥させ、減圧乾燥し、目的の化合物(410mg,79%)を得た。
3−(4−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)プロパン酸(530mg,14mmol)を塩化チオニルに溶解させ、温度を上昇して3h還流させ、回転で乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、目的の産物530mgを得、収率が98%で、そのまま次の反応へ供した。
3−(2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)エトキシ)プロピオニルクロリド(II−4d)
(1)3−(2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)エトキシ)プロパン酸エチル(II−2d)
2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)エタノール(1.22g,4.0mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解させ、炭酸カリウム(2.76g,20mmol)と3−ブロモプロパン酸エチル(1.09g,6.0mmol)を入れ、温度を上昇して3h還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶離剤CH2Cl2:MeOH=15:1)で精製し、目的の産物(984mg,61%)を得た。
MS(ESI/LR):405.2[M+1]+.
3−(2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)エトキシ)プロパン酸エチル(607mg,1.5mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、0℃に冷却し、1N NaOH(3.0mL)と水(3.0mL)を入れ、室温に上昇させて3h撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、酢酸エチルで洗浄し、水相を分離し、濃塩酸でpHを2.5程度とし、産物が析出し、ろ過し、減圧乾燥し、産物452mgを得、収率が80%であった。
3−(2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)エトキシ)プロパン酸(377mg,1.0mmol)を塩化チオニルに溶解させ、温度を上昇して3h還流させ、回転で乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、目的の産物395mgを得、収率が100%で、そのまま次の反応へ供した。
4−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)ブチリルクロリド(III−4)
(1)4−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)ブタン酸エチル(III−2)
3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン(1.17g,5mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解させ、炭酸カリウム(2.76g,20mmol)と4−ブロモブタン酸エチル(1.46g,7.5mmol)を入れ、温度を上昇して3h還流させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ(溶離剤CH2Cl2:MeOH=20:1)で精製し、目的の産物(584mg、33%)を得た。
MS(ESI/LR):348.2[M+1]+.
4−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)ブタン酸エチル(572mg,1.65mmol)をTHF(8mL)に溶解させ、0℃に冷却し、NaOH(80.0mg,2.0mmolL)と水(2mL)を入れ、室温に上昇させて3h撹拌し、有機相を回転して取り、さらに適量の水を入れ、濃塩酸でpHを2.5程度とし、塩化メチレンで1回洗浄し、分層し、ロータリーエバポレーターで水相を乾燥させ、減圧乾燥し、目的の化合物(433mg,82%)を得た。
4−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)ブタン酸(412mg,1.29mmol)を塩化チオニルに溶解させ、温度を上昇して3h還流させ、回転で乾燥し、適量のエチルエーテルで残留物を洗浄し、目的の産物421mgを得、収率が97%で、そのまま次の反応へ供した。
(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3])オキサジン−6−イル)エタンアミド(I−8)
アルゴンの保護下で、I−7である(S)−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3])オキサジン−6−アミン(134mg,0.73mmol)を無水DMF(2mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.30mL,2.18mmol)を入れ、0℃でクロロアセチルクロリド(0.082mL,1.09mmol)を滴下し、室温で2h撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィで分離し、黄色の液体92mgを得、収率が50%であった。
(S)−N−(6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)−2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)エタンアミド(1)
アルゴンの保護下で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)を無水DMF(2mL)に溶解させ、4−(4−トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン(261mg,1.0mmol)、炭酸カリウム(207mg,1.5mmol)を入れ、50℃で一晩撹拌した。カラムクロマトグラフィで分離し、標題の化合物を黄色の粉末として102mgを得、収率が42%であった。
2−(4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)−N−((S)−6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(2)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン(279mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物128mgを得、収率が51%であった。
2−(4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)−N−((S)−6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(3)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン(279mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物137mgを得、収率が55%であった。
2−(4−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)−N−((S)−6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(4)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(3−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン(295mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物98mgを得、収率が38%であった。
2−(4−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)−N−((S)−6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(5)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(3−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン(279mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物162mgを得、収率が65%であった。
(S)−2−(4−(3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(6)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン(297mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物87mgを得、収率が33%であった。
(S)−N−(6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)−2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)ピペリジン−1−イル)エタンアミド(7)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(4−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンジルオキシ)ピペリジン(275mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物を黄色粉末140mgとして得、収率が56%であった。
2−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)−N−((S)−6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド マレイン酸塩(8)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および3−((4−トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン(233mg,1.0mmol)を原料とし、2−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)−N−((S)−6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド128mgを得、収率が56%であった。
(S)−2−(4−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(9)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ)ピペリジン(275mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物113mgを得、収率が47%であった。
(S)−2−(4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(10)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(4−(ジフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン(243mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物82mgを得、収率が43%であった。
(S)−2−(4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(11)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(4−(2−メトキシエトキシ)フェノキシ)ピペリジン(251mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物134mgを得、収率が56%であった。
(S)−2−(4−(4−(2−エトキシエトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(12)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3])オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(4−(2−エトキシエトキシ)フェノキシ)ピペリジン(265mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物75mgを得、収率が63%であった。
(S)−2−(4−(4−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(13)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(4−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)フェノキシ)ピペリジン(319mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物75mgを得、収率が27%であった。
(S)−2−(4−(4−イソプロポキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(14)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(4−イソプロポキシ)フェノキシ)ピペリジン(235mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物89mgを得、収率が39%であった。
(S)−2−(4−(4−イソブトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(15)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(4−イソブトキシ)フェノキシ)ピペリジン(249mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物103mgを得、収率が42%であった。
(S)−2−(4−(4−(2−(シクロプロピルオキシ)エトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(16)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(4−(2−(シクロプロピルオキシ)エトキシ)フェノキシ)ピペリジン(277mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物97mgを得、収率が39%であった。
(S)−N−(6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)−2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)エタンアミド(17)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)およびN−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジルピペラジン(260mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物157mgを得、65%であった。
(S)−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)−2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニルアミノ)ピペリジン−1−イル)エタンアミド(18)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)およびN−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−4−アミン(260mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物63mgを得、26%であった。
N−((S)−6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)−2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−1−イル)エタンアミド
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン(245mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物140mgを得、60%であった。
2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン−1−イル)−N−((S)−6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン(259mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物150mgを得、62%であった。
2−(2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)エトキシ)−N−((S)−6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(21)
実施例1と類似の操作で、(S)−2−クロロ−N−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)エタンアミド(130mg,0.50mmol)および2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−)エタノール(305mg,1.0mmol)を原料とし、標題の化合物125mgを得、収率が47%であった。
(S)−N−(6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)プロパンアミド(22)
Ar下で、(S)−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−アミン(110mg,0.6mmol)をDMF(6mL)に溶解させ、0℃に冷却し、Et3N(0.21mL,2mmol)を入れ、3−(4−(4−トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)プロピオニルクロリド(291mg,0.75mmol)をバッチに加えた、自然に室温に上昇し、3h撹拌し、適量の塩化メチレンを入れ、蒸留水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ過で除去し、ロータリーエバポレーターで乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィ(溶離剤CH2Cl2:MeOH=30:1)で精製し、目的の化合物70mgを得、収率が23%であった。
3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)−N−((S)−6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)プロパンアミド(23)
実施例22と類似の操作で、(S)−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3])オキサジン−6−アミン(110mg,0.6mmol)および3−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)プロピオニルクロリド(242mg,0.72mmol)を原料とし、標題の化合物を黄色粉末91mgとして得、収率が32%であった。
(S)−N−(6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)−3−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)プロパンアミド(24)
実施例22と類似の操作で、(S)−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−アミン(110mg,0.6mmol)および3−(4−(4−トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)プロピオニルクロリド(278mg,0.72mmol)を原料とし、標題の化合物を黄色粉末93mgとして得、収率が31%であった。
3−(2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)エトキシ)−N−((S)−6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)プロパンアミド(25)
実施例22と類似の操作で、(S)−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−アミン(110mg,0.6mmol)および3−(2−(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ピペリジン−1−イル)エトキシ)プロピオニルクロリド(296mg,0.72mmol)を原料とし、標題の化合物を黄色粉末124mgとして得、収率が38%であった。
4−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)−N−((S)−6,7−ジヒドロ−2−ニトロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−イル)ブタンアミド(26)
実施例22と類似の操作で、(S)−(2−ニトロ−6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[2,1−b][1,3]オキサジン−6−アミン(110mg,0.6mmol)および4−(3−(4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)アゼチジン−1−イル)ブチリルクロリド(253mg,0.72mmol)を原料とし、標題の化合物を黄色粉末108mgとして得、収率が37%であった。
被試結核菌株H37Rvを液体培地に移し、37℃2週間培養し、培養菌液をすこし吸い取り、4mLの液体培地に置き、直径2〜3mmの無菌ガラスビーズを10〜20個入れ、20〜30s振とうさせ、静止で10〜20min沈殿させ、懸濁菌液の上清を吸い取り、液体培地で濁度を1マクファーランド濁度単位に調整し、1×107CFU/mL相当で使用に供する。各種類の薬物を適量のDMSOで1mg/mLに溶解させ、0.22μmのフィルターでろ過した。さらに、液体培地で必要な実験濃度に希釈した。被試薬物の最終濃度は、0.001μg/mL、0.002μg/mL、0.004μg/mL、0.008μg/mL、0.015μg/mL、0.03μg/mL、0.06μg/mL、0.12μg/mL、0.25μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mLおよび16μg/mLの15の濃度勾配とした。上述薬物溶液をそれぞれ100μL取り、96穴マイクロプレートに入れ、さらに濃度1mg/mLの菌液100μLを入れ、薬物濃度を所定の最終濃度とし、37℃で培養した。同じ薬物希釈度は3つの平行対照を設け、対照群では薬物を入れず、菌接種量はそれぞれ100%、10%および1%とした。各薬物の結核菌に対する最小発育阻止濃度(MIC)を観察し、同時に第一選択の抗結核薬であるエタンブトールと臨床研究段階にあるPA−824のMIC結果と比較した。結果は下述表に示す。
被試菌株(246:ストレプトマイシン耐性、242:イソニアジド耐性、261:リファンピシン耐性、いずれもWHO品質管理菌株である。)を液体培地に移し、37℃2週間培養し、培養菌液をすこし吸い取り、4mLの液体培地に置き、直径2〜3mmの無菌ガラスビーズを10〜20個入れ、20〜30s振とうさせ、静止で10〜20min沈殿させ、懸濁菌液の上清を吸い取り、液体培地で濁度を1マクファーランド濁度単位に調整し、1×107CFU/mL相当で使用に供する。各種類の薬物を適量のDMSOで1mg/mLに溶解させ、0.22μmのフィルターでろ過した。さらに、液体培地で必要な実験濃度に希釈した。被試薬物の最終濃度は、0.03125μg/mL、0.0625μg/mL、0.125μg/mL、0.25μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mLおよび16μg/mLの10の濃度勾配として検出する場合、上述薬物溶液をそれぞれ100μL取り、96穴マイクロプレートに入れ、さらに濃度1mg/mLの菌液100μLを入れ、薬物濃度を所定の最終濃度とし、37℃で培養した。同じ薬物希釈度は3つの平行対照を設け、対照群では薬物を入れず、菌接種量はそれぞれ100%、10%および1%とした。各薬物の結核菌に対する最小発育阻止濃度(MIC)を観察し、同時にPA−824のMIC結果と比較した。結果は下述表に示す。
3〜5mgの被試化合物を0.5mLのpH=1.2のHCl水溶液に入れ、シェーカーで3日間振とうさせ、サンプルを遠心機で10000回転/分で5分間遠心し、上清液2mLを容量50mLの瓶に取り、所定の目盛りまで水を入れ、サンプル溶液とした。精密にサンプル2.6mgを容量50mLの瓶に秤量し、適量のメタノールを入れて溶解させた。所定の目盛りまで水を入れ、振とうして均一にし、対照サンプル溶液とした。サンプル溶液と対照サンプル溶液を、それぞれ20μL仕入れ、液相試験を行った。計算は以下の通りである。
溶解度(mg/mL)=C(対照)×25×A(サンプル)/A(対照)
C(対照):対照サンプルの濃度
A(サンプル):サンプル溶液の液相ピークの面積
A(対照):対照サンプル溶液の液相ピークの面積
体重18〜22gの健康な雄ICRマウス16匹を準備した。静脈か胃内投与し、用量がそれぞれ5mgおよび25mg/kgで、投与体積が10mL/kgであった。試験前、12h断食し、水を自由に飲ませた。薬物を投与してから2h後、一緒に食事をさせた。所定の時点で眼球後静脈叢から静脈血0.3mLを取り、ヘパリンで処理した試験管に置き、3000rpmで10min遠心し、血漿を分離し、−20℃の冷蔵庫で冷凍した。測定の時、血漿サンプルの処理方法でサンプルを扱い、LC−MS法で血漿中における薬物濃度を測定し、そしてその動態学パラメーターを算出した。
化合物1 20g
澱粉 140g
微晶質セルロース 60g
通常の方法で、上述薬物組成物の各成分を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、カプセル1000個を得た。
化合物1 50g
澱粉 400g
微晶質セルロース 200g
通常の方法で、上述薬物組成物の各成分を均一に混合した後、普通のゼラチンカプセルに入れ、カプセル1000個を得た。
Claims (10)
- 式(I)で示される化合物、又はその各光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
a)下述構造式で示される基、或いは
b)下述構造式で示される基、或いは
c)下述構造式で示される基。
- 前記R2が置換または無置換のベンジル基を、且つ/又は、R3が置換または無置換のフェニル基を表すことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記R2がp−トリフルオロメトキシベンジル基、p−メチルベンジル基、4−(イソプロポキシ)ベンジル基、又は4−(ジフルオロメトキシ)ベンジル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記R3がp−トリフルオロメトキシフェニル基、2−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、3−フルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル基、3,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル基、4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル基、4−(ジフルオロメトキシ)フェニル基、4−(2−メトキシエトキシ)フェニル基、4−(2−エトキシエトキシ)フェニル基、4−(2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エトキシ)フェニル基、4−イソプロポキシフェニル基、4−イソブトキシフェニル基、又は4−(2−(シクロプロピルオキシ)エトキシ)フェニル基から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される賦形剤または担体と、活性成分として請求項1に記載の化合物、又はその各光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物とを含むことを特徴とする薬物組成物。
- 前記組成物が経口投与の剤型であることを特徴とする、請求項5に記載の化合物。
- 結核菌(Mycobacterium tuberculosis)の成長を抑制する組成物の製造に用いられることを特徴とする請求項1に記載の化合物、又はその光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の用途。
- 感染を予防・治療する薬物の製造に用いられることを特徴とする請求項1に記載の化合物、又はその光学異性体、各結晶型、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の用途。
- 前記感染が肺結核の感染であることを特徴とする請求項8に記載の用途。
- (a)不活性の非プロトン性極性溶媒において、塩基性の条件下で、化合物I−8と式II−bで示される化合物とを反応させ、式I−aで示される化合物を形成させる工程、
XはO、NH、OCH2、CH2、又は化学結合を、
R3は無置換、又は独立でハロゲン、ハロゲン置換または無置換のC1−C6アルキル基、ハロゲン置換または無置換のC1−C6アルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のC3−C7シクロアルキルアルコキシ基、ハロゲン置換または無置換のアルコキシアルコキシ基からなる群から選ばれる1〜3個で置換されたアリール基を表す。前述アルコキシ基は、OCH3、OCF3、CHF2O、CF3CH2O、MeOCH2CH2O、C2H5OCH2CH2O、CF3CH2OCH2CH2O、iPrO、nPrO、 iBuO、cPrO、nBuO又はtBuOから選ばれる。)
を含むことを特徴とする式I−aで示される化合物の製造方法。
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