JP2023544037A - ビヘテロアリール化合物およびその結晶形態を調製するための方法 - Google Patents

ビヘテロアリール化合物およびその結晶形態を調製するための方法 Download PDF

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Abstract

ビヘテロアリール化合物３－（ジフルオロメトキシ）－５－［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－アミンを含む、ビヘテロアリール化合物を調製するための方法が提供される。他の利点の中でも、本方法により、相対的に非毒性かつ安価な溶媒の使用；高価な貴金属触媒の使用量削減；特定の工程における反応温度の低下；相対的に非毒性の酸化剤の使用；安価な遷移金属触媒の使用；特定の反応物のモル比の低減による、コストおよび廃棄物を低減しながらのプロセス効率の改善；特定の工程における有意により高い反応物濃度；複数のクロマトグラフィー精製工程の必要性の排除；有機溶媒を使用する特定の抽出工程の必要性の排除；ならびに、より高い収率および改善された純度が提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月２日に出願された米国仮特許出願第６３／０８７１０９号の優先権および利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
開示の分野
本開示は、置換ビヘテロアリール化合物を調製する方法に関する。
背景
ニューロン変性または軸索変性は、神経系の適切な発達において中心的役割を果たし、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、緑内障、アルツハイマー病およびパーキンソン病、ならびに脳および脊髄への外傷性損傷を含む多くの神経変性疾患の特徴である。参照によって本明細書中に組み込まれる米国特許出願公開第２０１８／０１３３２１９号には、式Ｉ
の化合物が開示されており、この化合物は、例えば、ニューロンにおける二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）の阻害を介して、神経変性疾患および神経系損傷の治療に有効であることが実証されている。
ビヘテロアリール化合物を、特に大量に調製するための公知の方法に関連する一般的な問題としては、以下のようなものが存在する。工程段階の一部で、毒性かつ有害な溶媒が使用される場合がある；複数の溶媒種が使用される場合がある；貴金属触媒担持量が高いことが必要とされる場合がある；相対的に高い反応温度が使用される場合がある；有毒かつ有害な酸化剤が必要とされる場合がある；反応工程の一部で、高いモル比の反応物および試薬が使用される場合がある；関連するスループットペナルティを伴う工程段階の一部で、低い反応物濃度が使用される場合がある；複数のクロマトグラフィー精製工程が使用され、または必要とされる場合があり、それに関連するコストおよびスループットのペナルティを伴う特殊なプロセス装置が必要となる場合がある；溶媒抽出工程が必要な場合がある；中間体および最終生成物を固体として単離するための溶媒除去工程が必要な場合がある；収率が低い場合がある。
したがって、式Ｉの化合物を調製するための改善された方法が必要とされている。
簡単な説明
本開示の第１の態様は、式Ｉ
の化合物を調製するための方法に関する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される。
Ｘ１はＣ－Ｒ４であり、ここでＲ４は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６アルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ヘテロアルキル、－（Ｌ２）０－１－Ｃ３－８シクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－３～７員ヘテロシクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－６～１０員アリール、および－（Ｌ２）０－１－５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－および＝Ｏからなる群から選択される。Ｌ２は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－、－Ｓ－、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４アルケニレン、Ｃ１－４アルキニレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレンおよびＣ１－４ヘテロアルキレンからなる群から選択される。
Ｒ４は、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３－５員シクロアルキル、３－５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ジアルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＯ２および－ＳＦ５からなる群から選択されるＲＲ４置換基で置換されていてもよい。
Ｒ５およびＲ６は、独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、５～７員複素環式環を形成し、各環炭素原子は、１または２個のＣ１－４直鎖アルキル基で置換されていてもよい。
Ｘ２はＮである。
Ａは、３～１２員Ｎ含有ヘテロシクロアルキル、
である。
Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヘテロアルキル、－（ＬＡ）０－１－３～８員シクロアルキル、－（ＬＡ）０－１－３～８員ヘテロシクロアルキル、－（ＬＡ）０－１－５～６員ヘテロアリール、－（ＬＡ）０－１－Ｃ６アリール、－（ＬＡ）０－１－ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、－（ＬＡ）０－１－ＯＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－ＳＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃ、－（ＬＡ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、－（ＬＡ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｓ（Ｏ）１－２ＲＲ１ｃ、－（ＬＡ）０－１－Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１－２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される、１～５個のＲＡ置換基で置換されていてもよい。
Ｙ１は、ＯまたはＳである。
ＬＡは、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４ヘテロアルキレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレン、Ｃ２－４アルケニレンおよびＣ２－４アルキニレンからなる群から選択される。
ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３～８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～８員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
ＲＲ１ｃは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３～８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡは、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＳＦ５、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルアミノおよびＣ１－４ジアルキルアミノから選択されるＲＲＡ置換基で置換されていてもよい。
Ｃｙは、３～１２員Ｎ含有ヘテロシクロアルキル、
であり、
Ｃｙは、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい。
Ｃｙは、炭素原子またはヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヘテロアルキル、－（ＬＣｙ）０－１－３～８員シクロアルキル、－（ＬＣｙ）０－１－３～８員ヘテロシクロアルキル、－（ＬＣｙ）０－１－５～６員ヘテロアリール、－（ＬＣｙ）０－１－フェニル、－（ＬＣｙ）０－１－ＮＲＲＣａＲＲＣｂ、－（ＬＣｙ）０－１－ＯＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－ＳＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲＣｃ、－（ＬＣｙ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲＣｂ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲＣａ）（ＯＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｓ（Ｏ）１－２ＲＲＣｃ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）および－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１－２（ＲＲＣｃ）からなる群から選択されるＲＣｙ置換基で置換されていてもよい。
ＬＣｙは、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４ヘテロアルキレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレン、Ｃ２－４アルケニレンおよびＣ２－４アルキニレンからなる群から選択される。
ＲＲＣａおよびＲＲＣｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３－８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～８員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
ＲＲＣｃは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３～８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
ＲＣｙは、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＳＦ５、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルアミノおよびＣ１－４ジアルキルアミノからなる群から選択される、１～５個のＲＲＣｙ置換基で置換されていてもよい。
この方法は、溶媒中、塩基性条件下で、化合物（ｖ）のメトキシスルホニル基を３～１２員アミン含有ヘテロシクロアルキル化合物（ｖｉ）で置換して、式（Ｉ）の化合物を得ること
を含む。
前記方法は、スキーム（Ａ）～（Ｃ）の１つに従って化合物（ｖ）を調製することをさらに含む。
スキーム（Ａ）では、スルホン化合物（ｖ）は、以下の反応スキーム
に従って調製される。
スキーム（Ａ）は、化合物（ｉｘ）を溶媒中でハロゲン化試薬と混合し、反応させて化合物（ｘ）を形成する工程１；化合物（ｘ）をボリル化試薬でボリル化して、化合物（ｉｖ）の溶液を形成する工程２；および化合物（ｉｖ）、化合物（ｉｉｉ）、触媒、塩基および溶媒の溶液を形成し、反応させて化合物（ｖ）を形成する工程３を含む。
スキーム（Ｂ）では、スルホン化合物（ｖ）は、以下の反応スキーム
に従って調製される。
スキーム（Ｂ）は、化合物（ｉｘ）をボリル化試薬で直接ボリル化して、溶液中に主に化合物（ｉｖ）を含む反応生成物混合物を形成する工程１；および工程１からの反応生成物混合物を化合物（ｉｉｉ）、触媒、塩基および溶媒と混合し、反応させて化合物（ｖ）を形成する工程２を含む。
スキーム（Ｃ）では、スルホン化合物（ｖ）が、塩基および溶媒の存在下、スルホン化合物（ｉｉｉ）とボロン酸エステル試薬（ｉｖ）とを触媒でカップリング反応させることにより、以下の反応スキーム
に従って調製されて化合物（ｖ）を提供する。
スキーム（Ｃ）は、スキーム（１）、スキーム（２）、またはスキーム（１）とスキーム（２）との組み合わせをさらに含む。
スキーム（１）は、アルキルチオ化合物（ｉ）を溶媒中で少なくとも１つの酸化剤で処理して酸化スルホン化合物（ｖｉｉｉ）の混合物を得ることを含む以下の反応スキーム
に従ってスルホン化合物（ｉｉｉ）を調製すること、および
溶媒中、塩基性条件下で、スルホン化合物（ｖｉｉｉ）からのハロゲン原子を、置換されていてもよい３～１２員アミン含有ヘテロシクロアルキル化合物（ｖｉｉ）で置換して、スルホン化合物（ｉｉｉ）を含む反応生成物混合物を形成すること
を含む。
スキーム（２）は、スルホン化合物（ｉｖ）である種化合物（ｉｖａ）（式中、Ｘ１がＣ－Ｏ－ＣＨＦ２であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨであり、部分－Ｂ（ＯＲ５）（ＯＲ６）が
である）を含む。化合物（ｉｖａ）は、以下の反応スキーム
に従って調製される。
工程１において、化合物（１７）、化合物（１８）、溶媒および塩基を含む反応混合物を形成し、反応させて、溶液中に主に化合物（１９）を含む反応生成物混合物を形成する。
工程２において、化合物（１９）の溶液を含む反応混合物を触媒の存在下で水素化して、化合物（２０）を含む反応生成物混合物を形成する。
工程３において、化合物（２０）、Ｎ－ブロモスクシンアミドおよび極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を反応させて、溶液中に主に化合物（２１）を含む反応生成物混合物を形成する。
工程４において、溶液中の化合物（２１）、ビス－ピン－ジボラン、および貴金属触媒を含む反応混合物を形成し、反応させて、化合物（ｉｖａ）を含む反応生成物混合物を形成する。
本開示の別の態様は、化合物１を調製するための方法に関する。この方法は、以下の工程１～４を含む。
第１の工程では、以下のスキーム
に従って、溶媒および有機塩基の存在下で化合物（ｖｉｉ）を化合物（ｉ）と反応させて、化合物（ｉｉ）を含む反応混合物を形成する。
溶媒は、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびエタノールからなる群から選択される。化合物（ｖｉｉ）に対する有機塩基の当量は、約２．２：１～約２．６：１である。
第２の工程では、以下の反応スキーム
に従って、化合物（ｉｉ）をタングステン酸ナトリウム二水和物（Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ）の存在下で過酸化水素を用いて酸化して、化合物（ｉｉｉ）を含む反応生成物混合物を形成する。
過酸化水素を工程（１）からの反応生成物混合物に添加し、化合物（ｉｉ）に対する過酸化水素の当量比は約２：１～約３．５：１である。
第３工程では、以下のスキーム
に従って、アルカリ金属炭酸塩基、パラジウム触媒および溶媒の存在下で化合物（ｉｉｉ）と化合物（ｉｖａ）との鈴木カップリングを行って反応生成物混合物化合物（ｖ）を形成し、次いで反応生成物混合物にＮ－アセチルシステインを添加してパラジウムを捕捉する。
溶媒は、テトラヒドロフランおよび水であり、パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）である。
第４の工程では、以下の反応スキーム
に従って、少なくとも１つの有機塩基および溶媒の存在下で化合物（ｖ）を化合物（ｖｉ）と反応させて、化合物１を含む反応生成物混合物を形成する。
少なくとも１つの有機塩基は、１，１，３，３－テトラメチルグアニジンおよび１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンからなる群から選択される。溶媒は、トルエン、アニソール、メシチレン、ジエチルアミン、ジ－ｎ－プロピルアミン、ジ－イソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本開示の別の態様は、化合物１を調製するための方法に関する。この方法は、以下の工程１～６を含む。
第１の工程では、以下の反応スキーム
に従って、エタノールおよびトリエチルアミンの存在下で化合物（ｖｉｉ）を化合物（ｉ）と反応させて、化合物（ｉｉ）を形成する。
化合物（ｖｉｉ）に対するトリメチルアミンの当量は、約２．４：１である。
第２の工程では、以下の反応スキーム
に従って、化合物（ｉｉ）をタングステン酸ナトリウム二水和物（Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ）の存在下で過酸化水素を用いて酸化して、化合物（ｉｉｉ）を含む反応生成物混合物を形成する。
工程（１）からの反応生成物混合物に過酸化水素を添加し、化合物（ｉｉ）に対する過酸化水素の当量比は約３：１である。
第３の工程では、（ｉ）以下のスキーム
に従って、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）触媒およびテトラヒドロフランおよび水溶媒の存在下で、化合物（ｉｉｉ）と化合物（ｉｖａ）との鈴木カップリングを行って反応生成物混合物化合物（ｖ）を形成し、続いて（ｉｉ）反応生成物混合物にＮ－アセチルシステインを添加してパラジウムを捕捉する。
化合物（ｉｉｉ）に対するＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３の当量比は約３：１であり、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）含有量は化合物（ｉｉｉ）を基準として約０．５モル％である。
第４の工程では、以下の反応スキーム
に従って、少なくとも１つの塩基および溶媒の存在下で化合物（ｖ）を化合物（ｖｉ）と反応させて、化合物１を含む反応生成物混合物を形成する。
少なくとも１つの塩基は、１，１，３，３－テトラメチルグアニジンおよび１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンからなる群から選択される。溶媒は、トルエン、アニソール、メシチレン、ジエチルアミン、ジ－ｎ－プロピルアミン、ジ－イソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
第５工程では、以下の順序の工程：イソプロパノールおよびｎ－プロパノールから選択される貧溶媒を反応生成物混合物に添加する工程；反応生成物混合物を冷却して、固体化合物１を含むスラリーを形成する工程；ならびに反応生成物混合物から固体化合物１を単離する工程によって、工程（４）の反応生成物混合物から化合物１を単離する。
第６の工程では、過飽和溶液に結晶性化合物１の形態Ａを播種する工程；溶液を冷却して、結晶性化合物１の形態Ａを含むスラリーを形成する工程；および結晶性化合物１の形態Ａをスラリーから単離する工程により、化合物１およびメチルイソブチルケトンの過飽和溶液を形成する。
本開示の別の態様は、式（ｉｉｉ）
の化合物に関する。
本開示の別の態様は、化合物Ｉ
の結晶形態であって、
７．７±０．３（°２θ）、１２．１±０．３（°２θ）、１６．２±０．３（°２θ）、１６．４±０．３（°２θ）、１６．６±０．３（°２θ）、１７．１±０．３（°２θ）、１８．８±０．３（°２θ）、１９．４±０．３（°２θ）、１９．８±０．３（°２θ）、２０．３±０．３（°２θ）、２０．５±０．３（°２θ）、２３．３±０．３（°２θ）、２４．７±０．３（°２θ）、２５．３±０．３（°２θ），および２６．５±０．３（°２θ）からなる群から選択される位置に少なくとも２つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態に関する。
本開示のさらなる態様は、化合物Ｉの結晶形態と、少なくとも１つの賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
本開示のさらなる態様は、化合物Ｉの結晶形態を調製する方法であって、化合物Ｉを溶媒に溶解して溶液を形成する工程、該溶液から化合物Ｉの結晶のスラリーを形成する工程、および結晶化した化合物Ｉを単離する工程を含む方法に関する。
本開示のさらなる態様は、有効量の化合物Ｉの結晶形態を投与することを含む、神経変性状態を治療する方法に関する。
図１は、本明細書において形態Ａと特定される化合物１の代表的な結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す。
図２は、結晶性化合物１の形態Ａ（パターン（ａ））；９００ＭＰａの圧力下で錠剤化し、続いて錠剤を粉砕した化合物１（パターン（ｂ））；９００ＭＰａの圧力下で錠剤化し、続いて錠剤を粉砕した化合物１（パターン（ｃ））；手動乾式粉砕後の化合物１（パターン（ｄ））；手動湿式粉砕後の化合物１（パターン（ｅ））；および化合物１を手動湿式粉砕した後、乾燥させた（パターン（ｆ））ＸＲＰＤパターンを示す。
詳細な説明
本開示は、式Ｉの化合物および関連する中間体を調製するための改善された方法に関する。
先行技術の方法と比較して、開示された方法では、比較的非毒性であり、比較的安価であり、工業衛生、プロセス安全性および環境負荷の観点から比較的良性である溶媒が利用される。いくつかの態様では、メタノールおよびエタノールなどの持続型アルコール溶媒が使用される。したがって、これらの態様により、安全性の向上および大幅なコスト削減がもたらされる。
開示された方法によれば、従来技術の方法と比較して、特定の方法工程において高価な貴金属触媒の使用量が大幅に削減され、それによって大幅なコスト削減がもたらされる。
開示された方法は、安全上のリスクおよびコストを低減するために、安価な遷移金属触媒と組み合わせて比較的非毒性の酸化剤をさらに使用する。
開示された方法により、さらに、特定の反応物のモル比の低減が可能になり、それにより、コストおよび廃棄物を低減しながらプロセス効率が改善される。
さらに、開示された方法により、従来技術の方法と比較して、特定の工程で著しく高い反応物濃度が可能になり、それにより、プロセス機器効率およびプロセススループットの大幅な改善、ならびに関連するコスト節約がもたらされる。
さらに、開示された方法によれば、従来技術の方法と比較して複数のクロマトグラフィー精製工程の必要性が排除される。クロマトグラフィー精製工程は、特殊で高価なプロセス装置を必要とし、必要な化学オペレータの数を増加させ、スループットを低下させ、コストを増加させる。
開示された方法によれば、有機溶媒を使用する特定の抽出工程の必要性がさらに排除され、複数の溶媒除去工程の必要性が排除される。この改善は、エネルギー消費を削減し、溶媒の取り扱いおよび蒸留工程を排除し、結果として関連する必要なプロセス装置およびその操作、材料の取り扱いの必要性、ならびに産業衛生および環境負荷のリスクを回避することによって、コストを大幅に削減する。
上記の改良の中でも、開示された方法はまた、従来技術の方法と比較してより高い収率および純度を提供する。
したがって、本明細書で詳細に説明される開示された方法の発見は、当技術分野における著しい進歩を示す。
さらなる態様は、本開示の範囲内である。
第１のそのような追加の態様は、化合物Ｉ：
の調製方法に関する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される。
Ｘ１はＣ－Ｒ４であり、ここでＲ４は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６アルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ヘテロアルキル、－（Ｌ２）０－１－Ｃ３－８シクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－３～７員ヘテロシクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－６～１０員アリール、および－（Ｌ２）０－１－５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－および＝Ｏからなる群から選択される。Ｌ２は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－、－Ｓ－、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４アルケニレン、Ｃ１－４アルキニレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレンおよびＣ１－４ヘテロアルキレンからなる群から選択される。
Ｒ４は、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３－５員シクロアルキル、３－５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ジアルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＯ２および－ＳＦ５からなる群から選択されるＲＲ４置換基で置換されていてもよい。
Ｘ２はＮである。
Ａは、３～１２員Ｎ含有ヘテロシクロアルキル、
である。
Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヘテロアルキル、（ＬＡ）０－１－３～８員シクロアルキル、－（ＬＡ）０－１－３～８員ヘテロシクロアルキル、－（ＬＡ）０－１－５～６員ヘテロアリール、－（ＬＡ）０－１－Ｃ６アリール、－（ＬＡ）０－１－ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、－（ＬＡ）０－１－ＯＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－ＳＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃ、－（ＬＡ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、－（ＬＡ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１Ｓ（Ｏ）１－２ＲＲ１ｃ、－（ＬＡ）０－１－Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１－２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される、１～５個のＲＡ置換基で置換されていてもよい。
Ｙ１は、ＯまたはＳである。
ＬＡは、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４ヘテロアルキレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレン、Ｃ２－４アルケニレンおよびＣ２－４アルキニレンからなる群から選択される。
ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３～８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～８員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
ＲＲ１ｃは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３～８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡは、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＳＦ５、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルアミノおよびＣ１－４ジアルキルアミノから選択されるＲＲＡ置換基で置換されていてもよい。
Ｃｙは、３～１２員Ｎ含有ヘテロシクロアルキル、
である。
Ｃｙは、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい。Ｃｙは、炭素原子またはヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヘテロアルキル、－（ＬＣｙ）０－１－３－８員シクロアルキル、－（ＬＣｙ）０－１－３－８－員ヘテロシクロアルキル、－（ＬＣｙ）０－１－５－６員ヘテロアリール、－（ＬＣｙ）０－１－フェニル、－（ＬＣｙ）０－１－ＮＲＲＣａＲＲＣｂ、－（ＬＣｙ）０－１－ＯＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－ＳＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲＣｃ、－（ＬＣｙ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲＣｂ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲＣａ）（ＯＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｓ（Ｏ）１－２ＲＲＣｃ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）および－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１－２（ＲＲＣｃ）からなる群から選択されるＲＣｙ置換基で置換されていてもよい。
ＬＣｙは、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４ヘテロアルキレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレン、Ｃ２－４アルケニレンおよびＣ２－４アルキニレンからなる群から選択される。
ＲＲＣａおよびＲＲＣｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３－８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～８員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
ＲＲＣｃは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３～８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
ＲＣｙは、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＳＦ５、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルアミノおよびＣ１－４ジアルキルアミノからなる群から選択される、１～５個のＲＲＣｙ置換基で置換されていてもよい。
前記方法は、塩基および溶媒の存在下で、スルホン化合物（ｉｉｉ）およびボロネート試薬（ｉｖ）のカップリング反応を、触媒を用いて実施して、以下：
のように化合物（ｖ）を提供することを含む。
Ｒ５およびＲ６は、独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、５～７員複素環式環を形成し、各環炭素原子は、１または２個のＣ１－４直鎖アルキル基で置換されていてもよい。
化合物（ｉｉｉ）を基準とする化合物（ｖ）の収率は、少なくとも６０％である。
前記方法は、溶媒中、塩基性条件下で、化合物（ｖ）のメトキシスルホニル基を３～１２員アミン含有ヘテロシクロアルキル化合物（ｖｉ）で置換して、以下：
のように式（Ｉ）の化合物を提供することをさらに含む。
式（Ｉ）の化合物は固体として単離される。化合物（ｖ）を基準とする式（Ｉ）の化合物の収率は、少なくとも６０％である。
本開示の第２のこのようなさらなる態様は、本開示の第１の態様の方法によって得られる式（Ｉ）の化合物に関する。
本開示の第３のそのようなさらなる態様は、スルホン化合物（ｉｉｉ）を調製するための方法に関する。前記第３の任意の態様は、以下：
のように、アルキルチオ化合物（ｉ）を溶媒中で少なくとも１つの酸化剤で処理して、酸化スルホン化合物（ｖｉｉｉ）を提供すること、および
溶媒中、塩基性条件下、スルホン化合物（ｖｉｉｉ）からのハロゲン原子を、置換されていてもよい３～１２員アミン含有ヘテロシクロアルキル化合物（ｖｉｉ）で置換して、スルホン化合物（ｉｉｉ）を以下：
（Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される）
のように形成することを含む。
本開示の第４のそのようなさらなる態様は、式（Ｉａ）
の化合物を調製するための本開示の第３の態様による方法の使用に関する。
前記第４の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される。
Ｘ１はＣ－Ｒ４であり、ここでＲ４は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６アルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ヘテロアルキル、－（Ｌ２）０－１－Ｃ３－８シクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－３～７員ヘテロシクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－６～１０員アリール、および－（Ｌ２）０－１－５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。
Ｘ２はＮである。
Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－および＝Ｏからなる群から選択される。
Ｌ２は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－、－Ｓ－、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４アルケニレン、Ｃ１－４アルキニレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレンおよびＣ１－４ヘテロアルキレンからなる群から選択される。
Ｒ４は、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３－５員シクロアルキル、３－５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ジアルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＯ２および－ＳＦ５からなる群から選択されるＲＲ４置換基で置換されていてもよい。
は、置換されていてもよい３～１２員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルである。
Ａは、置換されていてもよい３～１２員Ｎ含有ヘテロシクロアルキル、
である。
本開示の第５のそのようなさらなる態様は、以下の反応スキーム：
に従ってボロネート化合物（ｉｖａ）を調製するための方法に関する。
前記第５の態様の方法は、工程Ａ～Ｄを含む。
化合物（１７）、化合物（１８）、溶媒および塩基を含む反応混合物を形成し、反応させて、溶液中に主に化合物（１９）を含む反応生成物混合物を形成する、工程Ａ。
化合物（１９）の溶液を含む反応混合物を触媒の存在下で水素化して、化合物（２０）を含む反応生成物混合物を形成する、工程Ｂ。
化合物（２０）、Ｎ－ブロモスクシンアミドおよび極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を反応させて、溶液中に主に化合物（２１）を含む反応生成物混合物を形成する、工程Ｃ。
溶液中の化合物（２１）、ビス－ピン－ジボラン、貴金属触媒を含む反応混合物を形成し、反応して、化合物（ｉｖａ）を含む反応生成物混合物を形成する、工程Ｄ。
本開示の第６のそのようなさらなる態様は、式（Ｉｂ）
の化合物を調製するための本開示の第５の態様による方法の使用に関する。
前記第６の態様では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される。
Ｘ２はＮである。
ＣｙおよびＡは、それぞれ独立して、置換されていてもよい３～１２員Ｎ含有ヘテロシクリル
である。
本開示の第７のそのようなさらなる態様は、以下の反応スキーム
に従ってスルホン化合物（ｖ）を調製するための方法に関する。
前記第７の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される。
Ｘ１はＣ－Ｒ４であり、ここでＲ４は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６アルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ヘテロアルキル、－（Ｌ２）０－１－Ｃ３－８シクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－３～７員ヘテロシクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－６～１０員アリール、および－（Ｌ２）０－１－５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。
Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－および＝Ｏからなる群から選択される。
Ｌ２は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－、－Ｓ－、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４アルケニレン、Ｃ１－４アルキニレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレンおよびＣ１－４ヘテロアルキレンからなる群から選択される。
Ｒ４は、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３－５員シクロアルキル、３－５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ジアルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＯ２および－ＳＦ５からなる群から選択されるＲＲ４置換基で置換されていてもよい。
は、置換されていてもよい３～１２員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルである。
Ｒ５およびＲ６は、独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、５～７員複素環式環を形成し、各環炭素原子は、１または２個のＣ１－４直鎖アルキル基で置換されていてもよい。
第７の態様の態様は、工程Ａ～Ｃを含む。
工程Ａにおいて、化合物（ｉｘ）を溶媒中でハロゲン化試薬と混合し、反応させて化合物（ｘ）を形成する。
工程Ｂにおいて、化合物（ｘ）をボリル化試薬でボリル化して、化合物（ｉｖ）の溶液を形成する。
工程Ｃにおいて、化合物（ｉｖ）、化合物（ｉｉｉ）、触媒、塩基および溶媒の溶液を形成し、反応させて化合物（ｖ）を形成する。
本開示の第８のさらなる態様は、以下の反応スキーム
に従ってスルホン化合物（Ｖ）を調製するための方法に関する。
前記第８の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される。
Ｘ１はＣ－Ｒ４であり、ここでＲ４は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６アルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ヘテロアルキル、－（Ｌ２）０－１－Ｃ３－８シクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－３～７員ヘテロシクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－６～１０員アリール、および－（Ｌ２）０－１－５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。
Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－および＝Ｏからなる群から選択される。
Ｌ２は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－、－Ｓ－、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４アルケニレン、Ｃ１－４アルキニレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレンおよびＣ１－４ヘテロアルキレンからなる群から選択される。
Ｒ４は、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３－５員シクロアルキル、３－５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ジアルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＯ２および－ＳＦ５からなる群から選択されるＲＲ４置換基で置換されていてもよい。
は、置換されていてもよい３～１２員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルである。
Ｒ５およびＲ６は、独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、５～７員複素環式環を形成し、各環炭素原子は、１または２個のＣ１－４直鎖アルキル基で置換されていてもよい。
第８の態様の方法は、工程ＡおよびＢを含む。
工程Ａにおいて、化合物（ｉｘ）をボリル化試薬で直接ボリル化して、溶液中に主に化合物（ｉｖ）を含む反応生成物混合物を形成する。
工程Ｂにおいて、工程Ａからの反応生成物混合物を化合物（ｉｉｉ）、触媒、塩基および溶媒と混合し、反応させて化合物（ｖ）を形成する。
本開示のさらなる第９の態様は、式（Ｉ）
の化合物を調製するための第８の方法のプロセスの使用に関する。
前記第９の態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される。
Ｘ１はＣ－Ｒ４であり、ここでＲ４は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６アルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ヘテロアルキル、－（Ｌ２）０－１－Ｃ３－８シクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－３～７員ヘテロシクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－６～１０員アリール、および－（Ｌ２）０－１－５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。
Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－および＝Ｏからなる群から選択される。
Ｌ２は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－、－Ｓ－、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４アルケニレン、Ｃ１－４アルキニレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレンおよびＣ１－４ヘテロアルキレンからなる群から選択される。
Ｒ４は、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３－５員シクロアルキル、３－５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ジアルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＯ２および－ＳＦ５からなる群から選択されるＲＲ４置換基で置換されていてもよい。
ＣｙおよびＡは、独立して、置換されていてもよい３～１２員Ｎ含有ヘテロシクロアルキル
である。
Ｒ５およびＲ６は、独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、５～７員複素環式環を形成し、各環炭素原子は、１または２個のＣ１－４直鎖アルキル基で置換されていてもよい。
本開示のさらなる第１０の態様は、化合物（２４）
である、式（ｖ）の種に関する。
本開示のさらなる第１１の態様は、式（ｖａ）
の化合物に関する。
Ｒ４は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６アルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ヘテロアルキル、－（Ｌ２）０－１－Ｃ３－８シクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－３～７員ヘテロシクロアルキル、および－（Ｌ２）０－１－６～１０員－アリールからなる群から選択される。
Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－および＝Ｏからなる群から選択される。
Ｌ２は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－、－Ｓ－、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４アルケニレン、Ｃ１－４アルキニレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレンおよびＣ１－４ヘテロアルキレンからなる群から選択される。
Ｒ４は、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３－５員シクロアルキル、３－５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ジアルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＯ２および－ＳＦ５からなる群から選択されるＲＲ４置換基で置換されていてもよい。
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語自体でまたは別の置換基の一部として、別途指示のない限り、表記される炭素原子の数（すなわち、Ｃ１－８は、１～８個の炭素を意味する）を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチルなどが挙げられる。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。同様に、「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。このような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－および３－プロピニル、３－ブチニル、ならびに高級ホモログおよび異性体を含む直鎖および分岐基が挙げられる。「シクロアルキル」、「炭素環式」または「炭素環」という用語は、指定された全環原子数（例えば、３～１２員シクロアルキルまたはＣ３－１２シクロアルキル中の３～１２個の環原子）を有し、完全に飽和しているか、または３～５員のシクロアルキルについては環頂点間に１つ以下の二重結合を有し、６員以上のシクロアルキルについては環頂点間に飽和しているかまたは２つ以下の二重結合を有する炭化水素環系を指す。単環式または多環式環は、１つ以上のオキソ基で置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、「炭素環式」または「炭素環」はまた、多環式（縮合および架橋二環式、縮合および架橋多環式およびスピロ環式を含む）炭化水素環系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボレン、スピロ環式Ｃ５－１２アルカンなどを指すことを意味する。本明細書で使用される場合、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」、および「炭素環式」という用語は、そのモノおよびポリハロゲン化変異体を含むことを意味する。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語との組み合わせで、別途指示のない限り、指定される炭素原子の数、ならびにＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子からなる、安定した直鎖もしくは分岐鎖炭化水素を意味し、ここで、窒素および硫黄原子は任意選択で酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれてもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置に置かれてもよく、これには、アルキル基が分子の残部に付加される位置が含まれる。「ヘテロアルキル」は、最大３つの不飽和単位を含有する場合があり、モノ－およびポリハロゲン化変異型、またはそれらの組み合わせも含み得る。例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、および－ＣＨ＝Ｃ＝Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３が挙げられる。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３および－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２個のヘテロ原子が連続してもよい。
「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素環」という用語は、示された数の全記載環原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和環系ラジカルを指し、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は環原子として四級化されていてもよい（例えば、３～１２個の環原子を有し、少なくとも１個のヘテロ原子を含む３～１２員ヘテロシクロアルキル（これは、Ｃ２－１１ヘテロシクロアルキルとも称され得る））。特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素環」環系は、単環式または縮合、架橋もしくはスピロ環式多環式（縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式を含む）環系であってもよい。単環式または多環式環は、１つ以上のオキソ基で置換されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素環」基は、１つ以上の環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し得る。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素環」環の非限定的な例としては、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ－メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン－Ｓ－オキシド、チオモルホリン－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３－ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」または「複素環」は、そのモノおよびポリハロゲン化変異体を含み得る。「環状エーテル」は、１個以上の酸素環原子を含む複素環を指し、例としては、テトラヒドロフラン、メチル－テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、およびジオキソランが挙げられる。
「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－によって例示されるようなアルカンから誘導される二価のラジカルを意味し、分岐もし得る。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するそれらの基が本発明において好ましい。「アルケニレン」および「アルキニレン」は、それぞれ、二重結合または三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、モノおよびポリハロゲン化変異型を含むことも意味する。
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－および－Ｓ－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－によって例示されるようなヘテロアルキルから誘導される飽和または不飽和または多価不飽和の二価ラジカルを意味する。「ヘテロアルキレン」という用語は、モノおよびポリハロゲン化変異型を含むことも意味する。
「アルコキシレン」および「アミノアルキレン」および「チオアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２－および－Ｓ－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－によってそれぞれ例示されるアルコキシ、アルキルアミノおよびアルキルチオから誘導される、飽和または不飽和または多価不飽和の二価ラジカルを意味する。「アルコキシレン」および「アミノアルキレン」および「チオアルキレン」という用語は、モノおよびポリハロゲン化変異体を含むことを意味する。
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」という用語は、それらの従来の意味において使用され、酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）またはチオ基を介して分子の残部に付加されるそれらのアルキル基を指し、それらのモノおよびポリハロゲン化変異型を更に含む。加えて、ジアルキルアミノ基に関して、アルキル部分は、同じであっても、異なってもよい。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に断らない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ１－４ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを含むことを意味する。本明細書で使用される場合、「（ハロ）アルキル」という用語は、ハロゲン化アルキルを含んでいてもよい。したがって、「（ハロ）アルキル」という用語は、アルキルおよびハロアルキル（例えば、モノハロアルキルおよびポリハロアルキル）の両方を含む。
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、多価不飽和の、典型的には芳香族の炭化水素環を意味し、単環または縮合した多環（３個までの環）であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子を含むアリール環を指し、窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられ、一方、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系のそれぞれに対する任意の置換基は、以下にさらに記載される許容可能な置換基の群から選択し得る。
いくつかの実施形態では、上記の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、示されるラジカルの置換または非置換形態の両方を含む。各種のラジカルの好ましい置換基を以下に示す。
本明細書で使用される場合、「アルキル芳香族」は、１つ以上のアルキル基で置換されたアリール基を指す。例として、トルエン、エチルベンゼン、ｐ－キシレン、ｍ－キシレン、メシチレンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ハロ芳香族」は、１つ以上のハロ基で置換されたアリール基を指す。例として、トルエン、エチルベンゼン、ｐ－キシレン、ｍ－キシレン、メシチレンが挙げられる。
アルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルと呼ばれることが多い基を含む）の置換基は、限定するものではないが、－ハロゲン、＝Ｏ、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＲＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、－ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝Ｎ－ＣＮ、－ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＯＲ’、－ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－（ＣＨ２）１－４－ＯＲ’、－（ＣＨ２）１－４－ＮＲ’Ｒ’’、－（ＣＨ２）１－４－ＳＲ’、－（ＣＨ２）１－４－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－（ＣＨ２）１－４－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）１－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）１－４－ＣＯ２Ｒ’、－（ＣＨ２）１－４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、０～（２ｍ’＋１）の中から、ゼロ～（２ｍ’＋１）の範囲の数の基であり得、ｍ’はそのようなラジカル中の炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は各々、独立して、例えば、特に、水素、非置換Ｃ１－６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１～３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシもしくはＣ１－６チオアルコキシ基、または非置換アリール－Ｃ１－４アルキル基、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含む、基を指す。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と結合して３員、４員、５員、６員または７員環を形成し得る。例えば、－ＮＲ’Ｒ’’は、１－ピロリジニルおよび４－モルホリニルを含むことを意味する。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基の他の置換基としては、例えば＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、＝Ｎ－ＣＮおよび＝ＮＨが挙げられ、Ｒ’は上記の置換基を含む。アルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルと呼ばれることが多い基を含む）の置換基がアルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー（例えば、アルキレンの場合、－（ＣＨ２）１－４－ＮＲ’Ｒ’’）を含む場合、アルキレンリンカーにはハロ変異体も含まれる。例えば、置換基の一部として使用される場合のリンカー「－（ＣＨ２）１－４－」は、ジフルオロメチレン、１，２－ジフルオロエチレンなどを含むことを意味する。
同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は様々であり、一般に、限定するものではないが、－ハロゲン、－ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、－Ｎ３、パーフルオロ－Ｃ１－４アルコキシ、およびパーフルオロ－Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）１－４－ＯＲ’、－（ＣＨ２）１－４－ＮＲ’Ｒ’’、－（ＣＨ２）１－４－ＳＲ’、－（ＣＨ２）１－４－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－（ＣＨ２）１－４－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）１－４－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）１－４－ＣＯ２Ｒ’、－（ＣＨ２）１－４ＣＯＮＲ’Ｒ’’からなる群から、０～芳香族環系上のオープンな原資の総数までの範囲の数で選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）－Ｃ１－４アルキル、および非置換アリールオキシ－Ｃ１－４アルキルから選択される。他の好適な置換基は、１～４個の炭素原子のアルキレンテザーによって付加される上記アリール置換基の各々を含む。アリールまたはヘテロアリール基の置換基がアルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー（例えば、アルキレンの場合、－（ＣＨ２）１－４－ＮＲ’Ｒ’’）を含む場合、アルキレンリンカーにはハロ変異体も含まれる。例えば、置換基の一部として使用される場合のリンカー「－（ＣＨ２）１－４－」は、ジフルオロメチレン、１，２－ジフルオロエチレンなどを含むことを意味する。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「Ｃ結合」という用語は、この用語が説明する基が、環炭素原子を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。
本明細書で使用される場合、「Ｎ結合」という用語は、この用語が説明する基が、環窒素原子を介して分子の残りの部分に結合していることを意味する。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、および個々の異性体（例えば分離された光学異性体）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
本明細書で使用される場合、「キラル」という用語は、鏡像パートナーを重ね合わせことができない特性を有する分子を指し、一方「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
本明細書中で使用される場合「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
本明細書で使用される場合、化学構造断片中の結合と交差する
は、波状結合が化学構造断片中で交差する結合の分子または構造式の残りの部分への結合点を示す。
本明細書で使用される場合、「反応混合物」という用語は、反応物の混合物を指す。本明細書で使用される場合、「反応生成物混合物」という用語は、反応混合物から形成された反応生成物の混合物を指す。
本明細書で使用される場合、括弧内の基（例えば、Ｘｄ）とそれに続く下付き整数範囲（例えば、（Ｘｄ）０－２）の表現は、基が整数範囲によって指定される出現数を有し得ることを意味する。例えば、（Ｘｄ）０－１は、基Ｘｄが存在し得ないか、または１回生じ得ることを意味する。
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル性の中心を有し、それらの分子が互いの鏡像でない、立体異性体を指す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性等の異なる物理特性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィー等の高分解能分析手順の下で分離され得る。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合せできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用される場合、「位置異性体」は、同じ分子式を有する分子が、親構造に対して官能基または他の置換基の位置が変化する異なる結合パターンを有する位置異性体を指す。例としては：ｐ－キシレンおよびｍ－キシレン；およびペンタン－１－オール、ペンタン－２－オール、およびペンタン－３－オールが挙げられる。
本明細書で使用する立体化学の定義および慣例は通常、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含み得、したがって、異なる立体異性体の形態で存在すし得る。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含むがこれらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物が光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは面偏光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物の記載において、その１つまたは複数のキラル中心の周りでの分子の絶対配置を表すために、接頭語ＤおよびＬ、またはＲおよびＳが使用される。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（－）は、化合物による平面偏光の回転の符号を示すために用いられ、（－）またはｌは化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）またはｄを有する化合物は、右旋性である。所与の化学構造において、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称され、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれることがある。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と称され、これらは、化学反応またはプロセスにおいて立体選択または立体特異性が存在していない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性がないものをいう。
本明細書中で用いる「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互に変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト－エノールおよびイミン－エナミン異性化等、プロトンの転位による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
本明細書に示す構造において、任意の具体的なキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として想到され、含まれる。立体化学が、具体的な構成を表す実線の楔、または破線により明記される場合、その立体異性体はそのように明記され、定義される。別途記載のない限り、実線の楔、または破線が使用される場合、相対立体化学が意図される。
本明細書で使用される場合、「多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」または「多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）」は、物質が２つ以上の結晶形態で存在する能力を指し、特定の物質の異なる結晶形態は「多形」と呼ばれる。一般に、多形は、物質の分子がその立体配座を変化させるか、または異なる分子間もしくは分子内相互作用、特に水素結合を形成する能力によって影響を受ける可能性があり、これは異なる多形の結晶格子内の異なる原子配置に反映されると考えられる。物質の異なる多形は、結晶格子の異なるエネルギーを有する場合があり、したがって、固体状態では、それらは、形態、密度、融点、色、安定性、溶解度、溶解速度などの異なる物理的特性を示す場合があり、これは、所与の多形の安定性、溶解速度および／または生物学的利用能、ならびに医薬および医薬組成物としての使用のためのその適合性などの特性に影響を及ぼし得るが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「形態」は、内部構造に関係なく、結晶の外形および存在する面を指す。結晶は、例えば、成長速度、撹拌、および不純物の存在などの種々の条件に基づいて種々の形態を示し得る。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、別の分子（極性溶媒など）への非共有結合によって結合される化合物の任意の形態を指す。そのような溶媒和物は、典型的には、実質的に固定されたモル比の溶質および溶媒を有する結晶性固体である。代表的な溶媒としては、水、メタノール、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、ｎ－ヘプタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、アニソール、エタノール（ＥｔＯＨ）、トルエン、２－プロパノール、１－ブタノール、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イソブチルアルコールおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本明細書で使用される場合、「種」という用語は、式Ｉの結晶性化合物（例えば、式Ｉの化合物の多形Ａ形）の１つ以上の結晶を説明するための名詞として使用し得る。「種」という用語は、前記式Ｉの結晶性化合物の１つ以上の結晶を環境（限定されないが、例えば、溶液、混合物、懸濁液、または分散液を含む）に導入し、それによって式Ｉの結晶性化合物のより多くの結晶の形成をもたらす行為を説明するための動詞としても使用し得る。
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、化合物上の特定の官能基をブロックまたは保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）をブロックまたは保護する、アミノ基に結合する置換基である。適切なアミノ保護基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、および９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロックまたは保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基としては、アセチルおよびシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロックまたは保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基としては、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第４版，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基（例えば、薬学的に許容され得る塩）を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有するとき、そのような化合物の中性形態を、そのまままたは適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることが可能である。薬学的に許容され得る無機塩基由来の塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、第一マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的に許容され得る有機塩基由来の塩としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、一級、二級、および三級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有するとき、そのような化合物の中性形態を、そのまままたは適切な不活性溶媒中のいずれかで、十分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることが可能である。薬学的に許容され得る酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸由来のもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等などのような比較的非毒性の有機酸由来の塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照されたい）。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換し得る、塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有している。
本明細書で使用される場合、「主に」および「実質的に」という用語は、集団％、ｗ／ｗ％、ｗ／ｖ％、ｖ／ｖ％、またはモル％基準で５０％超、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％を指す。
化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させることおよび従来の方法で親化合物を単離することにより、再生し得る。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性が様々な塩形態とは異なるが、その他の点では、これらの塩は、本発明の場合、化合物の親形態と同等である。
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明で企図される使用に対して同等であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
本明細書で使用される場合、「有機塩基」という用語は、１つ以上の窒素原子を含有し、塩基として作用する有機化合物を指す。有機塩基の一例は、トリアルキルアミンなどの第三級アミンであり、アルキル基は同じであるかまたは異なり、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジ－ｎ－ブチルアミンおよびトリ－ｎ－ブチルアミンなどの直鎖または分岐鎖であり得る。有機塩基の別の例は、キヌクリジン、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）、ペンピジン（ＰＭＰ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、およびＮ－メチル－モルホリン（ＮＭＭ）などの環状アミンである。環状アミンはまた、第二級アミンまたは第三級アミンとして分類され得る。有機塩基の他の例としては、アミジンおよびグアニジン塩基、例えば１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、７－メチル－１，５，７トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＭＴＢＤ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（ＴＢＤ）および１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「無機塩基」という用語は、無機成分を含む塩基を指す。無機塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「強塩基」という用語は、水中で完全にまたはほぼ完全に解離する塩基を指す
本明細書で使用される場合、「極性非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン供与能力を有さない任意の極性溶媒を指す。例としては、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸プロピル（例えば、酢酸イソプロピル、ｉＰｒＯＡｃ）、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホラミドおよび炭酸プロピレンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「極性プロトン性溶媒」という用語は、プロトン供与能力を有する任意の極性溶媒を指す。例としては、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、ギ酸、ニトロメタンおよび酢酸が挙げられるが、限定されない。
本明細書で使用される場合、「極性有機溶媒」という用語は、水を除く極性非プロトン性溶媒および極性プロトン性溶媒の両方を指す。
本明細書で使用される場合、「非極性溶媒」という用語は、分子上の電荷が均一に分布するように、炭素および水素などの同様の電気陰性度を有する原子間の結合を含む溶媒を指す。非極性溶媒は、低い誘電率を有することを特徴とする。例としては、ペンタン（例えば、ｎ－ペンタン）、ヘキサン（例えば、ｎ－ヘキサン）、ヘプタン（例えば、ｎ－ヘプタン）、シクロペンタン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、１，４－ジオキサン、四塩化炭素、クロロホルムおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、非極性溶媒の誘電率は２未満であり、その例としては、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサンおよびｎ－ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。他の非極性溶媒と比較して、ＤＣＭは、結合レベル（すなわち、炭素と塩素との間）である程度の極性を示すが、極性の対称性に基づく相殺のために分子レベルではわずかな極性しか示さない。
本明細書で使用される場合、「溶媒」という用語は、極性非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒、および非極性溶媒のいずれかを指す。
本明細書で使用される場合、「貧溶媒」という用語は、言及された化合物が難溶性であり、溶液からの前記化合物の沈殿または結晶化を誘導する溶媒を指す。
本明細書で使用される場合、特に指示しない限り、「パーセント収率」という用語は、実際の収率から化学量論的に過剰ではない反応物質に基づく理論収率まで計算した、指示された反応のモル基準での収率を指す。例えば、１．０モルの化合物Ａを１．１モル当量の化合物Ｂと反応させて０．９モルの化合物Ｃを形成する場合、パーセント収率（化合物Ａに基づく）は、（０．９）／（１．０）×１００＝９０％となる。
本明細書で使用される場合、「純度」という用語は、特に明記しない限り、サンプル中の化合物の総量と比較したサンプル中の化合物の量を指す。いくつかの態様では、純度は、生成物の面積％が純度を表す高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析によって測定され得る。
本明細書で使用される場合、純度に関して「面積パーセント」または「面積％」という用語は、全てのピークの総面積の百分率としてのクロマトグラム（ＨＰＬＣクロマトグラムなど）中の化合物のピークの面積パーセントを指す。
本出願人が「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの非限定的な用語を有する実施形態またはその一部を定義した場合、（特に明記しない限り）説明は、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」という用語を使用してそのような実施形態も説明すると解釈されるべきであることは容易に理解されるべきである。
「から本質的になる」という移行句は、文字とおりに開示されたものに加えて、材料、工程、特徴、構成要素、または要素を含む組成物または方法を定義するために使用されるが、これらの追加の材料、工程、特徴、構成要素、または要素は、特許請求の範囲の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響しない。
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「によって特徴付けられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙ）」という用語、またはそれらのあらゆる変形は、明示的に示された任意の制限を条件として、非排他的な包含を網羅することを意図している。例えば、要素のリストを含む組成物、混合物、プロセスまたは方法は、必ずしもそれらの要素のみに限定されず、明示的に列挙されていないかまたはそのような組成物、混合物、プロセスまたは方法に固有の他の要素を含み得る。
本明細書で使用される場合、本開示の要素または構成要素に先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または構成要素の例（すなわち、発生）の数に関して非限定的であることを意図している。したがって、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、１つまたは少なくとも１つを含むように読むべきであり、要素または構成要素の単数形は、数が明らかに単数であることを意味しない限り、複数も含む。
合成方法
本開示の方法は、式Ｉ：
の化合物の調製に関する。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択される。
Ｘ１はＣ－Ｒ４であり、ここでＲ４は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６アルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ヘテロアルキル、－（Ｌ２）０－１－Ｃ３－８シクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－３～７員ヘテロシクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－６～１０員アリール、および－（Ｌ２）０－１－５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。
Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－および＝Ｏからなる群から選択される。
Ｌ２は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－、－Ｓ－、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４アルケニレン、Ｃ１－４アルキニレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレンおよびＣ１－４ヘテロアルキレンからなる群から選択される。
Ｒ４は、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３－５員シクロアルキル、３－５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ジアルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＯ２および－ＳＦ５からなる群から選択されるＲＲ４置換基で置換されていてもよい。
Ｘ２はＮである。
Ａは、以下の構造
の３～１２員、５～９員、６～８員、または７員Ｎ－含有ヘテロシクロアルキルである。
Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヘテロアルキル、－（ＬＡ）０－１－３～８員シクロアルキル、－（ＬＡ）０－１－３～８員ヘテロシクロアルキル、－（ＬＡ）０－１－５～６員ヘテロアリール、－（ＬＡ）０－１－Ｃ６アリール、－（ＬＡ）０－１－ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、－（ＬＡ）０－１－ＯＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－ＳＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃ、－（ＬＡ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、－（ＬＡ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｓ（Ｏ）１－２ＲＲ１ｃ、－（ＬＡ）０－１－Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１－２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される、１～５個のＲＡ置換基で置換されていてもよい。
Ｙ１は、ＯまたはＳである。
ＬＡは、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４ヘテロアルキレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレン、Ｃ２－４アルケニレンおよびＣ２－４アルキニレンからなる群から選択される。
ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３～８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～８員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
ＲＲ１ｃは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３～８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡは、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＳＦ５、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルアミノおよびＣ１－４ジアルキルアミノから選択されるＲＲＡ置換基で置換されていてもよい。
Ｃｙは、以下の構造
の３～１２員、４～７員、５員、または６員Ｎ－含有ヘテロシクロアルキルである。
Ｃｙは、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい。
Ｃｙは、炭素原子またはヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヘテロアルキル、－（ＬＣｙ）０－１－３～８員シクロアルキル、－（ＬＣｙ）０－１－３～８員ヘテロシクロアルキル、－（ＬＣｙ）０－１－５～６員ヘテロアリール、－（ＬＣｙ）０－１－フェニル、－（ＬＣｙ）０－１－ＮＲＲＣａＲＲＣｂ、－（ＬＣｙ）０－１－ＯＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－ＳＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲＣｃ、－（ＬＣｙ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲＣｂ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲＣａ）（ＯＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｓ（Ｏ）１－２ＲＲＣｃ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）および－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１－２（ＲＲＣｃ）からなる群から選択されるＲＣｙ置換基で置換されていてもよい。
ＬＣｙは、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４ヘテロアルキレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレン、Ｃ２－４アルケニレンおよびＣ２－４アルキニレンからなる群から選択される。
ＲＲＣａおよびＲＲＣｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３－８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～８員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
ＲＲＣｃは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３～８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
ＲＣｙは、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＳＦ５、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルアミノおよびＣ１－４ジアルキルアミノからなる群から選択される、１～５個のＲＲＣｙ置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、Ｌ１は－Ｏ－である。
いくつかの態様では、Ｒ４は、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキルである。いくつかの態様では、Ｒ４は、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される。いくつかのそのような態様では、Ｒ４はモノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである。一実施形態では、Ｒ４はジフルオロメトキシである。
いくつかの態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素である。
いくつかの態様では、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３Ｏ－、ＣＨ３、シクロプロピルメチル、ＣＦ３、およびブチルからなる群から選択される１～５個のＲＡ置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様では、ＡはＦで置換されている。いくつかの特定の態様では、Ａは以下
から選択される。
一態様では、Ａは
である。
いくつかの態様では、Ｃｙは以下
から選択される。
一態様では、Ｃｙは以下
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈであり；Ｘ１はＣ－Ｒ４であり、ここでＲ４は、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキルであり、Ｌ１は－Ｏ－であり、；Ｘ２はＮであり；Ａは、１～５個のＲＡ置換基で置換されていてもよい３～１２員のＮ含有ヘテロシクロアルキルであり、ここで各ＲＡはＦであり；Ｃｙは、３～１２員のＮ含有ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈであり；Ｘ１はＣ－Ｒ４であり、ここでＲ４は、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択され；Ａは、１～３個のＦ原子で置換された４～７員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルであり；Ｃｙは、酸素ヘテロ原子をさらに含む５～９員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、Ｈであり；Ｘ１はＣ－Ｒ４であり、ここでＲ４は、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキルであり、Ｌ１は、－Ｏ－であり、；Ｘ２はＮであり；Ａは、０～５個のＲＡ置換基で置換された３～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで各ＲＡはＦであり；Ｃｙは、３～１２員ヘテロシクロアルキルである。
複数の実施態様では、Ｒ４はジフルオロメトキシである。
複数の実施形態では、Ａはピロリジンである。
複数の実施形態では、式Ｉの化合物は、
（式中、Ｒ４は－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキルであり、Ｌ１は－Ｏ－であり；ＲＡはＦであり；Ｃｙは３から１２員ヘテロシクロアルキルである）
の構造を有する。
複数の実施形態では、Ａは、１個または２個のＲＡで置換されている。
複数の実施形態では、Ａは２個のＲＡで置換されている。
複数の実施形態では、Ａはジフルオロピロリジンである。
複数の実施形態では、Ｃｙは、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。
複数の実施形態では、Ｃｙは、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。
複数の実施形態では、Ｃｙは、
である。
複数の実施形態では、式Ｉの化合物は、
（式中、
Ｒ４は－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキルであり、Ｌ１は－Ｏ－であり；Ｘ２はＮであり；Ａは、０～５個のＲＡ置換基で置換されている３～１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで各ＲＡはＦである）
の構造を有する。
複数の実施形態では、Ａはピロリジンであり、Ｃｙは２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。
複数の実施形態では、Ｒ４はジフルオロメトキシであり、Ａはピロリジンであり、Ｃｙは２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである。
複数の実施形態では、本開示の方法は、３－（ジフルオロメトキシ）－５－［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－アミンまたはその薬学的に許容され得る塩の調製に関する。
複数の実施形態では、本開示の方法は、
またはその薬学的に許容され得る塩の調製に関する。
複数の実施形態では、本開示の方法は、
またはその薬学的に許容され得る塩の調製に関する。
一態様では、式Ｉの化合物は下記化合物１であり、化合物１は化合物Ｉの種であり、
または
５－（６－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン、または
３－（ジフルオロメトキシ）－５－［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－アミン（化合物１）である。
本開示の方法は、以下のスキーム：
に従って、塩基および溶媒の存在下で、触媒を用いてスルホン化合物（ｉｉｉ）とボロネート試薬（ｉｖ）とのカップリング反応を実施して、化合物（ｖ）を提供することを含む。
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、５～７員複素環式環を形成し、ここで、各環炭素原子は、１個または２個のＣ１－４直鎖アルキル基で置換されていてもよい。
本開示の方法は、以下のスキーム：
に従って、３～１２員アミン含有ヘテロシクロアルキル化合物（ｖｉ）を含む溶媒中、塩基性条件下で化合物（ｖ）のメトキシスルホニル基を置換して、式Ｉの化合物を提供することをさらに含む。
化合物（ｉｉｉ）および（ｉｖ）から化合物（ｖ）の調製
反応混合物は、溶媒、化合物（ｉｉｉ）、化学量論的に過剰の化合物（ｉｖ）、塩基および触媒から形成される。いくつかの態様では、反応混合物は懸濁液である。反応混合物を混合しながら反応温度に加熱し、所望の転化率に達するのに十分な時間にわたって混合しながら反応温度に保持し、それにより溶液中に化合物（ｖ）を含む反応生成物混合物を形成する。未反応化合物（ｉｉｉ）の割合についての工程内試験を行って、転化率の程度を評価し得る。
いくつかの態様では、反応混合物中の化合物（ｉｉｉ）の濃度は、適切には約１０ｇ／Ｌ、約２５ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ、約７５ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ、約１２５ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌ、約１７５ｇ／Ｌ、または約２００ｇ／Ｌ、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約１０ｇ／Ｌ～約２００ｇ／Ｌ、約２５ｇ／Ｌ～約１５０ｇ／Ｌ、または約５０ｇ／Ｌ～約１００ｇ／Ｌであり得る。モル／リットルを基準として、濃度は、適切には、約０．０５モル／Ｌ、約０．１モル／Ｌ、約０．１５モル／Ｌ、約０．２モル／Ｌ、約０．２５モル／Ｌ、約０．３モル／Ｌ、約０．３５モル／Ｌ、約０．４モル／Ｌ、約０．４５モル／Ｌ、または約０．５モル／Ｌ、およびそれから構成される任意の範囲、例えば、約０．０５モル／Ｌ～約０．５モル／Ｌ、約０．１モル／Ｌ～約０．４モル／Ｌ、または約０．１５モル／Ｌ～約０．３モル／Ｌであり得る。
いくつかの態様では、化合物（ｉｖ）に対する化合物（ｉｉｉ）の当量比は、１：１．０１、約１：１．０５、約１：１．１、約１：１．１５、約１：１．２、約１：１．２５、約１：１．３、約１：１．３５、約１：１．４、約１：１．４５または１：１．４９、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約１：１．０１～１：１．４９、約１：１．０５～約１：１．４、約１：１．１～約１：１．３または約１：１．１５である。
いくつかの態様では、塩基に対する化合物（ｉｉｉ）の当量比は、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５またはそれを超えるもの、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約１：１．５～約１：５、約１：２～約１：４または約１：２．５～約１：３．５であり得る。
いくつかの態様では、触媒に対する化合物（ｉｉｉ）の当量比は、約５０：１、約１００：１、約１５０：１、約２００：１、約２５０：１または約３００：１、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約５０：１～約３００：１または約１５０：１～約２５０：１であり得る。あるいは、化合物（ｉｉｉ）に基づくパラジウム触媒含有量は、約２モル％、約１モル％、約０．７５モル％、約０．５モル％、約０．２５モル％、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約２モル％～約０．２５モル％、約１モル％～約０．２５モル％、または約０．７５モル％～約０．２５モル％である。
いくつかの態様では、反応温度は、溶媒および反応物および試薬の同一性、ならびにそれらの濃度によって変化し得る。いくつかの態様では、反応温度は、反応混合物の還流温度であり得る。いくつかの他の態様では、反応温度は、還流温度未満、例えば約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、または約８０℃、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約５０℃～約８０℃、約５５℃～約７５℃、または約５５℃～６５℃であり得る。
反応時間は、溶媒、化合物（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の濃度、塩基および触媒、ならびに反応温度によって変化し得る。典型的な反応時間の非限定的な例は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間または６時間である。
高圧液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）または赤外分光法などの当技術分野で公知の適切な工程内試験方法によって、反応が完了したことを監視し得る。
本開示の範囲内の触媒としては、パラジウム、白金、金、ルテニウム、ロジウム、およびイリジウム触媒などの遷移金属触媒が挙げられる。いくつかの態様では、カップリング反応触媒はパラジウム触媒である。いくつかのこのような態様では、パラジウム触媒は、０価のＰｄ（０）触媒である。
いくつかの態様では、パラジウム触媒は、［ＰｄＣｌ（Ｘ）］２（式中、Ｘはアリル、シンナミルまたはクロチルである）；［Ｐｄ（Ｘ）ＰＲ７］（式中、Ｒ７はアルキルまたはアリールである）；［Ｐｄ（Ｘ）（Ｙ）］（式中、Ｘはアリル、シンナミルまたはクロチルであり、Ｙはシクロペンタンジエニルまたはｐ－シミルである）；Ｐｄ（ｄｂａ）２；Ｐｄ２（ｄｂａ）３；Ｐｄ（ＯＡｃ）２；ＰｄＺ２（式中、ＺはＣｌ、ＢｒまたはＩである）；Ｐｄ２Ｚ２（ＰＲ８）２（式中、ＺはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ８はアルキルまたはアリールである）；およびＰｄＰｄ（ＴＦＡ）２からなる群から選択され、各触媒は、ホスフィン配位子、塩基、またはそれらの組み合わせと組合せられる。
いくつかの態様では、触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、およびＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２からなる群から選択される。いくつかのこのような態様では、触媒はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である。
触媒は、溶媒との錯体であってもよい。そのような錯化溶媒の非限定的な例としては、ジクロロメタン、クロロホルムおよびアセトニトリルが挙げられる。
カップリング反応溶媒は、好適には、非極性溶媒（例えば、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、１，４－ジオキサン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メチル－テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸プロピル、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホラミドまたは炭酸プロピレン）または極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、ギ酸、ニトロメタンおよび酢酸）であり得る。いくつかの態様では、溶媒は、極性有機溶媒と水との組み合わせであり得る。いくつかの態様では、溶媒は、環状エーテル、ジオキサン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、溶媒は環状エーテルである。いくつかの態様では、溶媒はテトラヒドロフランまたはメチル－テトラヒドロフランである。いくつかの態様では、溶媒はテトラヒドロフランおよび水である。
カップリング反応の塩基としては、炭酸塩、リン酸塩、第三級アミン、環状アミジン、グアニジンが好適である。いくつかのそのような態様では、塩基は、炭酸塩、または炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩である。化合物（ｉｉｉ）に対する塩基のモル比は、約１．５：１、約２：１、約２．５：１、約３：１、約３．５：１、約４：１、約４．５：１または約５：１、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約１．５：１～約５：１、約２：１～約４：１または約２．５：１～約３．５：１である。
カップリング反応は、少なくとも１つの添加された金属触媒捕捉剤の添加によって、化合物（ｖ）を含む反応生成物混合物から触媒を捕捉する工程を含んでいてもよい。捕捉剤の非限定的な例としては、チオール、チオ尿素、チオカルバメート、およびキサンテート、またはそれらの塩が挙げられる。いくつかのそのような態様では、触媒捕捉剤はチオールである。一態様では、触媒捕捉剤はＮ－アセチルシステインである。捕捉剤の当量は、触媒自体およびその当量によって異なる可能性がある。典型的には、触媒の当量当たり約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０当量の捕捉剤を使用し得る。
いくつかの態様では、化合物（ｖ）が反応生成物混合物中に溶解している場合、方法は、少なくとも１つの貧溶媒の添加によって化合物（ｖ）のスラリーまたは懸濁液を形成するために、そこから化合物（ｖ）を沈殿させることをさらに含む。いくつかのそのような態様では、貧溶媒は非極性溶媒である。いくつかのそのような態様では、貧溶媒はｎ－ヘプタンである。反応温度または低温で混合しながら貧溶媒を添加してもよい。いくつかの態様では、反応生成物混合物相の分離後に貧溶媒を添加してもよい。いくつかの態様では、貧溶媒の添加は、事前の相分離の非存在下での反応生成物混合物に対するものであり得る。いくつかの態様では、貧溶媒添加の前に化合物（ｖ）の種結晶を添加してもよい。貧溶媒添加後、反応生成物混合物を混合しながら冷却し、化合物（ｖ）のスラリーを生成する温度で熟成してもよい。冷却は、室温に近い温度以下、例えば約２０℃、約１５℃、約１０℃、約５℃以下であってもよい。そのような態様では、固体化合物（ｖ）は、濾過および／または遠心分離などの当技術分野で公知の方法によって単離され得る。固体化合物（ｖ）は、単離後に洗浄してもよい。洗浄は、反応溶媒、貧溶媒、または化合物（ｖ）が難溶性である溶媒を用いて行い得る。固体化合物（ｖ）は、当技術分野で公知の方法によって、例えば減圧下で乾燥させ得る。
化合物（ｖ）の追加の精製工程は本開示の範囲内である。例えば、限定されないが、反応生成物混合物の溶媒交換；化合物（ｖ）溶液洗浄；抽出；沈殿、単離および洗浄；ＨＰＬＣ、イオン交換、または排除などのクロマトグラフィー精製；およびそれらの組み合わせである。
いくつかの態様では、化合物（ｖ）を調製するための工程は、本明細書中の他の箇所に記載されるような追加の精製工程がない状態で行われる。いくつかのそのような態様では、化合物（ｖ）を調製するための工程は、クロマトグラフィー精製工程、溶媒交換工程、またはそれらの組み合わせがない状態で行われる。
化合物（ｖ）の収率は、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９０％である。ＨＰＬＣによる化合物（ｖ）の純度は、少なくとも９８面積％、少なくとも９８．５面積％、少なくとも９９面積％、または少なくとも９９．５面積％、例えば９９面積％、９９．１面積％、９９．２面積％、９９．３面積％、９９．４面積％、９９．５面積％、９９．６面積％、または９９．７面積％である。
他の利点の中でも、先行技術の方法と比較して、化合物（ｖ）を調製するための工程は、アセトニトリルを、毒性がより低く、より安価なテトラヒドロフランで置換することを可能にし、触媒負荷の低減を可能にし、反応温度の低下を可能にし、クロマトグラフィー精製工程の排除を可能にし、（ｖ）収率を維持または改善し、高純度を提供する。複数の実施形態では、化合物（ｖ）を調製するための開示された方法は、触媒負荷の少なくとも１０倍の低減を可能にする。複数の実施形態では、化合物（ｖ）を調製するための開示された方法は、反応温度の少なくとも５０℃の低下を可能にする。
いくつかの態様では、化合物（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）は、以下の構造：
である。
化合物（ｖ）および化合物（ｖｉ）から式Ｉの化合物の調製
開示される方法は、溶媒、化合物（ｖ）、化学量論的過剰の化合物（ｖｉ）および塩基から反応混合物を形成することを含む。いくつかの態様では、反応混合物は懸濁液である。いくつかの態様では、反応混合物はエマルジョンである。反応混合物を混合しながら反応温度まで加熱し、所望の転化率に達するのに十分な時間にわたって混合しながら反応温度に保持し、それにより式Ｉの化合物を含む反応生成物混合物を形成する。いくつかの態様では、化合物Ｉは反応生成物混合物中に溶解している。未反応の化合物（ｖ）の割合についての工程内試験を行って、転化率の程度を評価し得る。
いくつかの態様では、反応混合物中の化合物（ｖ）の濃度は、適切には約５０ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌ、約２００ｇ／Ｌ、約２５０ｇ／Ｌ、約３００ｇ／Ｌ、約３５０ｇ／Ｌ、または約４００ｇ／Ｌ、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約５０ｇ／Ｌ～約４００ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ～約３５０ｇ／Ｌ、または約２００ｇ／Ｌ～約３００ｇ／Ｌであり得る。モル／Ｌを基準として、濃度は、適切には、約０．１ｍｏｌ／Ｌ、約０．２５ｍｏｌ／Ｌ、約０．５ｍｏｌ／Ｌ、約０．７５ｍｏｌ／Ｌ、または約１ｍｏｌ／Ｌ、およびそれから構築される任意の範囲、例えば、約０．１ｍｏｌ／Ｌ～約１ｍｏｌ／Ｌ、約０．２５ｍｏｌ／Ｌ～約０．７５ｍｏｌ／Ｌ、または約０．５ｍｏｌ／Ｌ～約０．７５ｍｏｌ／Ｌであり得る。
いくつかの態様では、化合物（ｖｉ）に対する化合物（ｖ）の当量比は、１：１．０１、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．４、約１：１．５、約１：１．６、約１：１．７、約１：１．８、約１：１．９、約１：２、約１：２．１、約１：２．２、約１：２．３、または１：２．４、およびそれらから構成される任意の範囲、例えば１：１．０１～１：２．４、約１：１．１～約１：２、約１；１．２～約１：１．８、または約１：１．４～約１：１．６である。
いくつかの態様では、塩基に対する化合物（ｖ）の当量比は、約１：１．０１、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．４、約１：１．５、約１：１．６、約１：１．７、約１：１．８、約１：１．９、約１：２、約１：２．１、約１：２．２、約１：２．３または１：２．４、およびそれらから構成される任意の範囲、例えば、１：１．０１～１：２．４、約１：１．１～約１：２、約１：１．２～約１：１．８、または約１：１．４～約１：１．６であり得る。
いくつかの態様では、反応温度は、溶媒および反応物および試薬の同一性、ならびにそれらの濃度によって変化し得る。いくつかの態様では、反応温度は、反応混合物の還流温度であり得る。いくつかの他の態様では、反応温度は還流温度未満であり得る。様々な態様のいずれかにおいて、温度は、適切には、約９０℃、約９５℃、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、約１３０℃、約１３５℃、約１４０℃、約１４５℃、約１５０℃、およびそれを超える温度、ならびにそれから構築される任意の範囲、例えば約９０℃～約１５０℃、約１００℃～約１４０℃、約１１０℃～約１３５℃、約１１５℃～約１２５℃、または約１２０℃～約１３０℃である。
反応時間は、溶媒、化合物（ｖ）および化合物（ｖｉ）の濃度、ならびに塩基によって異なり得る。典型的な反応時間の非限定的な例は、２時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間または３６時間である。
いくつかの態様では、化合物（ｖｉ）は、構造：
であり；
化合物（ｖ）は、構造：
であり、および
化合物１は、構造：
である。
反応速度は、本明細書の他の箇所に記載されているような適切な工程内試験方法によって完了を監視し得る。
式Ｉの化合物の調製のための塩基は、任意の適切な塩基を含み得る。いくつかの態様では、塩基は、炭酸塩、リン酸塩、第三級アミン、環状アミジン、およびグアニジンから選択される。いくつかのそのような態様では、塩基は環状アミジンである。一態様では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、または１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）である。いくつかの態様では、塩基はＤＢＵまたはＴＭＧである。いくつかの態様では、塩基は、ＤＢＵ、ＴＭＧまたはＤＢＮと、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＥｔＮ）、トリメチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）または２，６－ルチジンのうちの少なくとも１つとの組み合わせである。
化合物Ｉの調製のための溶媒は、適切には、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒、少なくとも１つの非極性溶媒、少なくとも溶媒塩基またはそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの態様では、溶媒は、アルキル芳香族またはハロ芳香族溶媒、第二級アミン、第三級アミン、およびそれらの組み合わせなどの無極性溶媒から選択される。いくつかの態様では、溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、およびそれらの組み合わせから選択される。一態様では、塩基は溶媒としても機能し得る。そのような態様では、塩基／溶媒は、ジエチルアミン、ジ－ｎ－プロピルアミン、ジ－イソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミンまたはトリ－ｎ－ブチルアミンなどのジアルキルアミンである。そのような一態様では、塩基／溶媒はジ－ｎ－ブチルアミンである。
いくつかの態様では、溶媒は、トルエン、アニソールおよびメシチレンから選択される。いくつかのそのような態様では、溶媒はメシチレンである。いくつかの態様では、溶媒は、トルエン、アニソール、メシチレン、ジエチルアミン、ジ－ｎ－プロピルアミン、ジ－イソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様では、溶媒は、（ｉ）トルエン、アニソールまたはメシチレンと、（ｉｉ）ジエチルアミン、ジ－ｎ－プロピルアミン、ジ－イソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミンまたはトリ－ｎ－ブチルアミンなどのジアルキルメインなどのジアルキルアミンとの組み合わせを含む。塩基は、ｉＰｒ２ＥｔＮまたはＥｔ３Ｎなどの有機塩基と組み合わせたＤＢＵまたはＤＢＮ、またはＤＢＵまたはＤＢＮであり、（ｖ）に対する塩基の当量比は、約１．９：１～約２．８：１、または約２．２：１～約２．６：１、例えば約１．９：１、約２：１、約２．１：１、約２．２：１、約２．３：１、約２．４：１、約２．５：１、約２．６：１、約２．７：１、または約２．８：１である。
いくつかの態様では、塩基は溶媒でもあり、ジ－ｎ－ブチルアミンまたはトリ－ｎ－ブチルアミンである。いくつかのこのような態様では、塩基／溶媒はジ－ｎ－ブチルアミンである。そのような態様では、追加の塩基が使用され得る。そのような態様では、追加の塩基は、ｉＰｒ２ＥｔＮまたはＥｔ３Ｎなどの有機塩基と組み合わせたＤＢＵまたはＤＢＮ、またはＤＢＵまたはＤＢＮであり得、（ｖ）に対する塩基の当量比は、約１．３：１～約２．１：１、または約１．５：１～約１．９：１、例えば約１．３：１、約１．４：１、約１．５：１、約１．６：１、約１．７：１、約１．８：１、約１．９：１、約２：１、約２．１：１である。
いくつかの態様では、化合物Ｉが反応生成物混合物中に溶解している場合、方法は、少なくとも１つの貧溶媒の添加によって化合物Ｉのスラリーまたは懸濁液を形成するために、そこから化合物Ｉを沈殿させることをさらに含み得る。いくつかの態様では、貧溶媒は、水、アルコール、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、貧溶媒はアルコールである。そのような一態様では、貧溶媒はｎ－プロパノールまたはｉ－プロパノールである。反応温度または低温で混合しながら貧溶媒を添加してもよい。貧溶媒の添加後、反応生成物混合物を混合しながら冷却し、適切な温度で熟成して、式Ｉの化合物のスラリーを生成してもよい。例えば、冷却は、約５０℃、約４５℃、約４０℃、約３５℃、約３０℃、室温以下、例えば約２０℃、約１５℃、約１０℃、または約５℃であってもよい。そのような態様では、固体化合物Ｉは、濾過および／または遠心分離などの当技術分野で公知の方法によって単離され得る。固体化合物Ｉは、単離した後に洗浄してもよい。洗浄は、反応溶媒、貧溶媒、または化合物（ｖ）が難溶性である溶媒を用いて行い得る。固体化合物（ｖ）は、当技術分野で公知の方法によって、例えば減圧下で乾燥させ得る。
いくつかの態様では、この工程によって生成される化合物Ｉは非晶質遊離塩基である。いくつかの態様では、この工程によって生成される化合物Ｉは結晶性遊離塩基である。化合物Ｉの遊離塩基の結晶形態は、本明細書では多形形態Ａと特定される。多形形態Ａの代表的なＸＲＰＤパターンを図１に示す。複数の実施形態では、化合物Ｉの結晶多形は、化合物Ｉの結晶多形Ａ形であり得る。結晶多形形態Ａは、約７．７±０．３、１２．１±０．３、１６．２±０．３、１６．４±０．３、１６．６±０．３、１７．１±０．３、１８．８±０．３、１９．４±０．３、１９．８±０．３、２０．３±０．３、２０．５±０．３、２３．３±０．３、２４．７±０．３、２５．３±０．３、および２６．５±０．３の２θ度の位置のピークのうちの２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個個以上、または全てを含むＸ線粉末回折パターンを有し得る。複数の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、約７．７±０．３、１８．８±０．３、１９．８±０．３、２４．７±０．３、および２６．５±０．３の２θ度の位置に２個、３個、４個、または５個のピークを含み得る。複数の実施形態では、Ｘ線粉末回折パターンは、約７．７±０．３、１２．１±０．３、１６．２±０．３、１６．４±０．３、１６．６±０．３、１７．１±０．３、１８．８±０．３、１９．４±０．３、１９．８±０．３、２０．３±０．３、２０．５±０．３、２３．３±０．３、２４．７±０．３、２５．３±０．３、および２６．５±０．３の２θ度の位置のピークのうちの２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、６個以上、７個以上、８個以上、９個以上、１０個以上、または全てにピークを含む。複数の実施形態では、形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、図１に示すＸＲＰＤパターンと実質的に同様である。複数の実施形態では、形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、図２に示すＸＲＰＤパターンの少なくとも１つと実質的に同様である。
化合物Ｉの精製は、本開示の範囲内である。例えば、限定されないが、反応生成物混合物の溶媒交換による精製；溶液洗浄；抽出；沈殿、単離および洗浄；結晶化；ＨＰＬＣ、イオン交換、または排除などのクロマトグラフィー精製；およびそれらの組み合わせが本開示において意図される。
いくつかの態様では、化合物Ｉを調製するための工程は、追加のクロマトグラフィー精製工程、溶媒交換工程、またはその両方がない状態で行われる。いくつかの態様では、化合物Ｉは、本明細書に記載の結晶化工程によって精製され得る。
複数の実施形態では、開示される方法による化合物Ｉの収率は、化合物（ｖ）を基準として、少なくとも６５％、少なくとも７０％、または少なくとも７５％である。複数の実施形態では、ＨＰＬＣによって決定される、本開示の反応工程による化合物Ｉの純度は、少なくとも９８面積％、少なくとも９８．５面積％、少なくとも９９面積％、または少なくとも９９．５面積％である。
他の利点の中でも、従来技術の方法と比較して、化合物Ｉを調製するための工程は、収率を維持または改善し、高純度を提供しながら、化合物（ｖｉ）に対する化合物（ｖ）のモル比の低下を可能にする。複数の実施形態では、化合物（ｖｉ）に対する化合物（ｖ）のモル比の低下は、１：２（例えば、約１：１．５）未満である。
他の利点の中でも、従来技術の方法と比較して、化合物Ｉを調製するための工程は、収率を維持または改善し、高純度を提供しながら、反応物濃度の増加をさらに可能にする。いくつかの実施形態では、反応物濃度は約３倍のオーダーで増加する。他の利点の中でも、従来技術の方法と比較して、収率を維持または改善し、高純度を提供しながら、精製工程を排除し得る。さらに、本方法は、欧州連合内での使用がＲＥＡＣＨ規則に基づく認可の対象となるように、非常に高い懸念材料（ＳＶＨＣ）である先行技術のＮＭＰ溶媒の代替を可能にする。
化合物Ｉの結晶化
本開示の方法によって調製された化合物Ｉは、純度が高いことを特徴とする。しかしながら、化合物Ｉの結晶化によってさらに精製し得る。
本開示の様々な態様のいずれかにおいて、化合物Ｉは、以下のスキーム
に従って結晶化によってさらに精製してもよい。
開示されたスキームは、化合物Ｉの溶媒への溶解、得られた溶液の濾過、播種および溶液の冷却による結晶の形成、ならびに結晶化生成物の単離を含む。
第１の工程では、化合物（ｖ）および化合物（ｖｉ）から調製した化合物Ｉを未精製の化合物Ｉと呼ぶ。未精製の化合物Ｉを溶媒沸点未満の温度で溶媒に溶解して溶液を形成する。溶媒は、ケトンなどの極性非プロトン性溶媒であってもよい。複数の実施形態では、溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）またはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）である。複数の実施形態では、溶媒はＭＩＢＫである。溶液は、溶解温度よりも約５℃～約１０℃低い飽和温度を有する。複数の実施形態では、溶解温度は、溶媒の沸点より適切に低く、例えば、溶媒の沸点より約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃または約２５℃低い。
次いで、化合物Ｉの溶液を、飽和温度より高い温度で研磨フィルターを通してフィルタにかけ得る。研磨フィルターは当技術分野で公知であり、一般に、約４μｍ、約３μｍ、約２μｍ、約１μｍ、約０．５μｍまたは約０．２μｍなど、約５μｍ以下の孔径定格を有する。そのようなフィルタの非限定的な例としては、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）膜、焼結金属、ポリプロピレン、ナイロン、およびガラスマイクロファイバフィルタが挙げられる。
いくつかの態様では、活性炭濾過は、研磨濾過の前に実行してもよい。活性炭濾過は当技術分野で公知であり、多孔質微細構造および大きな内部表面積を特徴とする活性炭粒子（例えば、粉末）と液体混合物とを接触させることを含む。不純物などの特定の溶解物質は、主に吸着によって液体から主に除去される。活性炭を液体混合物に添加し、続いてフィルタにかけてもよく、液体混合物を活性炭床を通してフィルタにかけてもよく、またはこれらの技術の組み合わせを使用し得る。活性炭の非限定的な例は、Ｎｏｒｉｔ（登録商標）ＳＸＰｌｕｓ、ＤＡＲＣＯ（登録商標）ＫＢ、およびＤＡＲＣＯ（登録商標）Ｇ－６０である。
濾過後、化合物Ｉの溶液に、結晶性化合物Ｉの遊離塩基、多形Ａ形を播種してもよい。いくつかの態様では、乾燥種結晶を使用してもよい。いくつかの態様では、種結晶は、適切な温度、例えばほぼ室温で、式Ｉの化合物を溶解するために使用されるのと同じ溶媒などの溶媒中でスラリー化され得る。化合物Ｉの溶液を飽和点未満まで冷却し、そこで種結晶スラリーを添加する。懸濁液は、種結晶添加温度で熟成されてもよい。
種結晶は、粉砕または未粉砕であってもよい。いくつかの態様では、種結晶は粒径分布によって特徴付けられ得る。例えば、いくつかの態様では、サンプル中の粒子の１０％が体積基準でより小さくなる粒子球の直径（「Ｄ（ｖ，０．１）」）は、適切には約０．５μｍ、約１μｍ、約２μｍ、約３μｍ、約４μｍ、約５μｍ、約６μｍ、約７μｍ、約８μｍ、約９μｍ、約１０μｍ、またはそれを超え、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約０．５μｍ～約１０μｍ、約１μｍ～約８μｍ、または約１μｍ～約５μｍである。いくつかの態様では、サンプル中の粒子の５０％が体積基準でより小さくなる粒子球の直径（「Ｄ（ｖ，０．５）」）は、適切には約２μｍ、約４μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、またはそれを超え、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約２μｍ～約２５μｍ、約４μｍ～約２０μｍ、約４μｍ～約１５μｍ、または約４μｍ～約１０μｍである。いくつかの態様では、サンプル中の粒子の９０％が体積基準でより小さくなる粒子球の直径（「Ｄ（ｖ，０．９）」）は、適切には約５μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約５５μｍ、約６０μｍ、約６５μｍ、約７０μｍ、約７５μｍ、約８０μｍ、約８５μｍ、約９０μｍ、約９５μｍ、約１００μｍ、またはそれを超え、およびそれから構成される任意の範囲、例えば約５μｍ～約１００μｍ、約１０μｍ～約８０μｍ、約１０μｍ～約３０μｍ、または約６０μｍ～約８０μｍである。いくつかの態様では、種の負荷は適切には約０．１重量％、約０．２５重量％、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約１．５重量％、約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、または約４重量％、またはそれを超え、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約０．１重量％～約４重量％。約１重量％～約３重量％、または約１．５重量％～約２．５重量％であり得る。いくつかの態様では、所望の粒径範囲の結晶化化合物Ｉを提供するために、種結晶粒径、粒径範囲、ならびに上に例示した値および範囲外の負荷が可能である。
次いで、懸濁液を撹拌しながら最終結晶化温度まで冷却してもよい。最終温度は、一般に２０℃未満、例えば約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃、約－５℃、約－１０℃、約－１５℃であり、またはさらに低い。冷却速度は、適切には、約５°Ｋ／時間、約７．５°Ｋ／時間、約１０°Ｋ／時間、約１２．５°Ｋ／時間、約１５°Ｋ／時間、約１７．５°Ｋ／時間、約２０°Ｋ／時間であり得、またはそれを超えてもよい。最終温度での熟成時間は、適切には約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間であり得、またはそれ以上であり得る。
結晶化固体化合物Ｉは、濾過および／または遠心分離などの当技術分野で公知の方法によって単離され得る。固体化合物Ｉは、単離した後に洗浄してもよい。洗浄は、冷却溶解溶媒または式Ｉの化合物と非反応性であると考えられる溶媒を用いて行い得る。いくつかの態様では、非反応性溶媒は、例えば、ｉ－プロパノール、エタノールまたはメタノールなどのアルコールである。連続的な洗浄は、溶解溶媒およびアルコールを用いて行い得る。固体化合物Ｉは、当技術分野で公知の方法によって、例えば減圧下で乾燥させ得る。
いくつかの態様では、結晶化化合物Ｉは、適切な粒径を達成するために、衝撃ミル、ハンマーミル、エアミル、またはジェットミルなどの任意の適切な粉砕プロセスを使用して粉砕し得る。いくつかの態様では、結晶化化合物Ｉは、衝撃粉砕を受け、約２μｍ、約４μｍ、約６μｍ、約８μｍ、約１０μｍ、約１２μｍ、約１４μｍ、約１６μｍ、約１８μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、またはそれを超え、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約２μｍ～約３０μｍ、約２μｍ～約２０μｍ、または約４μｍ～約１４μｍのＤ（ｖ，０．１）粒径が達成される。そのような態様では、結晶化化合物Ｉは、衝撃粉砕を受け、約５μｍ、約１０μｍ、約１５μｍ、約２０μｍ、約２５μｍ、約３０μｍ、約３５μｍ、約４０μｍ、約４５μｍ、約５０μｍ、約５５μｍ、約６０μｍ、約６５μｍ、約７０μｍ、またはそれを超え、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約５μｍ～約７０μｍ、約１０μｍ～約６０μｍ、約１０μｍ～約３０μｍ、約１０μｍ～約２０μｍ、約３０μｍ～約７０μｍ、または約４０μｍ～約６０μｍのＤ（ｖ，０．５）粒径が達成される。そのような態様では、結晶化化合物Ｉは、衝撃粉砕を受け、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７０μｍ、約８０μｍ、約９０μｍ、約１００μｍ、約１１０μｍ、約１２０μｍ、約１３０μｍ、約１４０μｍ、約１５０μｍ、約１６０μｍ、約１７０μｍ、約１８０μｍ、約１９０μｍ、約２００μｍ、またはそれを超え、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約３０μｍ～約２００μｍ、約４０μｍ～約１５０μｍ、約４０μｍ～約１００μｍ、約４０μｍ～約８０μｍ、または約１００μｍ～約１６０μｍのＤ（ｖ，０．９）粒径が達成される。いくつかの態様では、化合物Ｉの粒径範囲が上記に例示した値および範囲外であることが可能である。
結晶化した化合物Ｉは、分析的に特徴付けられ得る。例えば、いくつかの態様では、カールフィッシャーによる含水量は、０．１重量％未満であり得；；例えば誘導結合プラズマ質量分析（「ＩＣＰ－ＭＳ」）などによる重金属含有量は、２０ｐｐｍ未満であり得；ＨＰＬＣによる全有機不純物の合計は、０．１面積％未満または０．０５面積％未満であり得；ＨＰＬＣによる純度は、少なくとも９８面積％、少なくとも９８．５面積％、少なくとも９９面積％、少なくとも９９．５面積％、少なくとも９９．８面積％、９９．９面積％または１００面積％であり得る。結晶化工程における化合物Ｉの収率は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９０％である。
結晶性化合物Ｉは遊離塩基である。いくつかの態様では、結晶は、針状形態／ロッド形態を有するものとして特徴付けられ得る。いくつかの態様では、結晶は、プリズム状形態を有するものとして特徴付けられ得る。いくつかの態様では、結晶は多形Ａ形である。
いくつかのこのような態様では、化合物Ｉは、以下の構造の種５－（６－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミンであり、化合物１
と命名される。
一態様では、溶解溶媒はＭＩＢＫである。ＭＩＢＫ中の化合物Ｉの遊離塩基の溶解度は約９０℃で約８．２重量％であり、８０℃で約５．２重量％であり、７０℃で約４重量％であり、６０℃で約３重量％であり、５０℃で約２重量％であり、４０℃で約１．４重量％であり、３０℃で１重量％であり、２０℃で約０．９重量％であり、１０℃で約０．６重量％であり、０℃で約０．４重量％であり、－１０℃で約０．２重量％である。いくつかの態様では、９０℃で、ＭＩＢＫ中の化合物Ｉの遊離塩基の６．５重量％～７．５重量％の溶液が形成される。約９０℃で濾過した後、種結晶を添加してスラリーを形成した後、溶液を約７５℃に冷却し、場合によりその温度で約０．５～約２時間などの期間保持（熟成）してもよい。次いで、スラリーを例えば約－１０℃まで冷却し、その温度で約２～約１０時間などの期間熟成させ得る。固体の結晶化化合物Ｉを単離し、冷却したＭＩＢＫ（例えば、約０℃～約１０℃）で洗浄し、次いで冷却したアルコール、例えばエタノール（例えば、約０℃～約１０℃）で洗浄してもよい。結晶性化合物Ｉは、一定の重量が達成されるまで、減圧下（例えば、約２０ｍｂａｒ以下）、約４０℃～約７０℃（例えば、６０℃）の温度で乾燥させ得る。
スルホン化合物（ｉｉｉ）の調製
いくつかの態様では、本開示の方法は、スルホン化合物（ｉｉｉ）の調製をさらに含む。
そのような一態様では、スルホン化合物（ｉｉｉ）は、第１の方法スキームに従って調製され得る。
第１の方法スキームの第１の工程では、以下のスキーム
に従って、溶媒中、塩基性条件下で３～１２員アミン含有ヘテロシクロアルキル化合物（ｖｉｉ）を用いてハロゲン原子をジハロチオピリミジン化合物（ｉ）から置換してアルキルチオ化合物（ｉｉ）を得る。
第１の方法スキームの第２の工程では、以下のスキーム
に従って、アルキルチオ化合物（ｉｉ）を溶媒中で少なくとも１つの酸化剤で処理して、酸化スルホン化合物（ｉｉｉ）を得る。
いくつかの態様では、アルキルチオ化合物（ｉｉ）を調製するための工程のための溶媒は、適切には極性有機溶媒である。いくつかの態様では、反応のための溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、シクロヘキサノール、テトラヒドロフラン、２－Ｍｅ－テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｉ－プロピル、およびそれらの混合物から選択される。いくつかのそのような態様では、溶媒はアルコールである。いくつかのそのような態様では、溶媒は、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、メタノールおよびエタノールから選択される。いくつかの態様では、溶媒はメタノールまたはエタノールである。いくつかの態様では、溶媒はエタノールである。
いくつかの態様では、塩基は、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、第三級アミンおよび環状アミジンから選択される。いくつかのそのような態様では、塩基は第三級アミンである。いくつかのそのような態様では、塩基はｉＰｒ２ＥｔＮまたはＥｔ３Ｎである。いくつかのそのような態様では、塩基はＥｔ３Ｎである。いくつかの態様では、化合物（ｖｉｉ）に対する塩基の当量は、約１．５：１、約２：１、約２．１：１、約２．２：１、約２．３：１、約２．４：１、約２．５：１、約２．６：１、約２．７：１、約２．８：１、約２．９：１、約３：１、約３．５：１、または約４：１、およびそれらから構成される任意の範囲、例えば約１．５：１～約４：１、約１．５：１～約３：１、約２：１～約３：１、または約２．２：１～約２．６：１である。
いくつかの態様では、反応混合物中の化合物（ｉ）の濃度は、適切には約２５ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ、約７５ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ、約１２５ｇ／Ｌ、約１５０ｇ／Ｌ、約１７５ｇ／Ｌまたは約２００ｇ／Ｌ、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約２５ｇ／Ｌ～約２００ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ～約１７５ｇ／Ｌ、または約７５ｇ／Ｌ～約１２５ｇ／Ｌであり得る。モル／リットルを基準として、濃度は、適切には、約０．１ｍｏｌ／Ｌ、約０．１５ｍｏｌ／Ｌ、約０．２ｍｏｌ／Ｌ、約０．２５ｍｏｌ／Ｌ、約０．３ｍｏｌ／Ｌ、約０．３５ｍｏｌ／Ｌ、約０．４ｍｏｌ／Ｌ、約０．４５ｍｏｌ／Ｌ、約０．５ｍｏｌ／Ｌ、約０．５５ｍｏｌ／Ｌ、約０．６ｍｏｌ／Ｌ、約０．６５ｍｏｌ／Ｌ、約０．７ｍｏｌ／Ｌ、約０．７５ｍｏｌ／Ｌ、約０．８ｍｏｌ／Ｌ、約０．８５ｍｏｌ／Ｌ、約０．９ｍｏｌ／Ｌ、約０．９５ｍｏｌ／Ｌ、または約１ｍｏｌ／Ｌ、およびそれらから構成される任意の範囲、例えば約０．１ｍｏｌ／Ｌ～約１ｍｏｌ／Ｌ、約０．２ｍｏｌ／Ｌ～約０．７５ｍｏｌ／Ｌ、または約０．４ｍｏｌ／Ｌ～約０．７５ｍｏｌ／Ｌであり得る。
化合物（ｖｉｉ）に対する化合物（ｉ）のモル比は、適切には約１：１．０１、約１：１．０５、約１：１．１、約１：１．１１、約１：１．１２、約１：１．１３、約１：１．１４、約１：１．１５、約１：１．２、約１：１．２５、約１：１．３、約１：１．３５、約１：１．４、約１：１．４５、または約１：１．５、およびそれらから構成される任意の範囲、例えば１：１．０１～１：１．５、１：０５～１：１．３、または１：１０～１：１．１４である。塩基に対する化合物（ｉ）のモル比は、適切には約１：１．５、約１：２、約１：２．１、約１：２．２、約１：２．３、約１：２．４、約１：２．５、約１：２．６、約１：２．７、約１：２．８、約１：２．９または約１：３、およびそれから構成される任意の範囲、例えば約１：１．５～約１：３、約１：２～約１：２．８または約１：２．２～約１：２．６である。
反応温度は、適切には約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、または約７５℃、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約１０℃～約７５℃、約２０℃～約７０℃、約２５℃～約６０℃、約２５℃～約５０℃、または約３０℃～約４０℃である。塩基は、約０．５～約４時間などの期間にわたって添加され得る。反応混合物は、好適には反応を完了し、化合物（ｉｉ）を含有する反応生成物混合物を形成するために、反応温度で一定期間にわたって熟成され得る。
いくつかの態様では、化合物（ｉｉ）は、その形成時に反応生成物混合物中の溶液から沈殿する。いくつかのそのような態様では、冷却された反応生成物混合物に水を添加して水溶性塩を溶解し得る。沈殿した化合物（ｉｉ）は、乾燥または遠心分離によって単離され、場合により洗浄され得る。いくつかの態様では、化合物（ｉｉ）は、冷却アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、冷却水、またはそれらの組み合わせで洗浄され得る。単離した化合物（ｉｉ）を乾燥させてもよい。
いくつかの態様では、化合物（ｉｉ）を調製するための工程は、本明細書中の他の箇所に記載されるような追加の精製工程がない状態で行われる。いくつかのそのような態様では、化合物（ｉｉ）を調製するための工程は、クロマトグラフィー精製工程、溶媒交換工程、またはそれらの組み合わせがない状態で行われる。有利には、化合物（ｉｉ）を調製するための本方法は、エタノールなどのアルコール性溶媒中で適切に実施し得、それにより、先行技術の方法で使用されるＤＭＦなどのＳＶＨＣとして特定される特定の溶媒の除去が可能になる。
化合物（ｉ）を基準とする化合物（ｉｉ）の収率は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９４％である。ＨＰＬＣによる化合物（ｉｉ）の純度は、少なくとも９８面積％、少なくとも９８．５面積％、少なくとも９９面積％、少なくとも９９．５面積％、または少なくとも９９．９面積％である。
他の利点の中でも、先行技術の方法と比較して、化合物（ｉｉ）を調製するための第１の方法スキームの第１の工程は、収率を維持または改善し、高純度を提供しながら、毒性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）をより毒性の低い溶媒に置き換えることを可能にし、クロマトグラフィー工程の排除を可能にする。
第１の方法スキームに従って化合物（ｉｉｉ）を調製するための第２の工程では、いくつかの態様では、溶媒は、適切には極性有機溶媒である。いくつかの態様では、溶媒は、極性有機溶媒と水との組み合わせであり得る。いくつかの態様では、溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、シクロヘキサノール、ヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、２－Ｍｅ－テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｉ－プロピル、およびそれらの混合物から選択される。いくつかのそのような態様では、溶媒はアルコールである。いくつかのそのような態様では、溶媒は、場合により水とさらに組み合わせて、メタノールまたはエタノールである。水と組み合わせて存在する場合、水に対する有機溶媒の体積比は、適切には約１０：１、５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、または約１：１０である。いくつかの特定の態様では、エタノールに対する水の比は、約５：１、約２：１、約１：１、約１：２または約１：５である。
反応混合物中の化合物（ｉｉ）の濃度は、適切には約１０ｇ／Ｌ、約２５ｇ／Ｌ、約５０ｇ／Ｌ、約７５ｇ／Ｌ、約１００ｇ／Ｌ、または約１２５ｇ／Ｌ、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約１０ｇ／Ｌ～約１２５ｇ／Ｌ、約２５ｇ／Ｌ～約１００ｇ／Ｌ、または約５０ｇ／Ｌ～約７５ｇ／Ｌである。モル／リットルを基準として、濃度は、適切には、約０．０５モル／Ｌ、約０．１モル／Ｌ、約０．１５モル／Ｌ、約０．２モル／Ｌ、約０．２５モル／Ｌ、約０．３モル／Ｌ、約０．３５モル／Ｌ、約０．４モル／Ｌ、約０．４５モル／Ｌ、または約０．５モル／Ｌ、およびそれから構成される任意の範囲、例えば、約０．０５モル／Ｌ～約０．５モル／Ｌ、約０．１モル／Ｌ～約０．４モル／Ｌ、または約０．２モル／Ｌ～約０．３モル／Ｌであり得る。
少なくとも１つの酸化剤は、過酸またはその塩、過酸化物、ペルオキシ硫酸またはその塩、次塩化物、タングステン酸塩、モリブデン酸塩、およびそれらの組み合わせから選択され得る。いくつかの態様では、酸化剤は、タングステン酸ナトリウム二水和物などのタングステン酸塩であってもよい。いくつかの態様では、酸化剤は過酸化水素などの過酸化物である。いくつかの態様では、酸化剤は、タングステン酸塩と過酸化物、例えばタングステン酸ナトリウム二水和物と過酸化水素との組み合わせである。金属系酸化剤（触媒）（例えば、タングステン酸塩またはモリブデン酸塩）は、酸化触媒であると考えてもよい。金属系酸化剤の場合、含有量は、化合物（ｉｉ）の含有量を基準として、モル基準で適切には約０．２５ｍｏｌ％、約０．５ｍｏｌ％、約０．７５ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％、約１．２５ｍｏｌ％、約１．５ｍｏｌ％、約１．７５ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％、約２．５ｍｏｌ％、約３ｍｏｌ％、約３．５ｍｏｌ％、約４ｍｏｌ％、約４．５ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％、約５．５ｍｏｌ％、約６ｍｏｌ％、約６．５ｍｏｌ％、約７ｍｏｌ％または約７．５ｍｏｌ％、およびそれから構成される任意の範囲、例えば約０．２５ｍｏｌ％～約７．５ｍｏｌ％、約０．２５ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％、約０．２５ｍｏｌ％～約２ｍｏｌ％、約０．５ｍｏｌ％～約１．５ｍｏｌ％、または約０．７５ｍｏｌ％～約１．２５ｍｏｌ％であり得る。他の酸化剤（例えば、過酸化物）の場合、酸化剤に対する化合物（ｉｉ）の当量比は、適切には約１：１．５、約１：２、約１：２．１、約１：２．２、約１：２．３、約１：２．４、約１：２．５、約１：２．６、約１：２．７、約１：２．８、約１：２．９、または約１：３、およびそれから構成される任意の範囲、例えば約１：１．５～約１：３、約１：２～約１：２．８、または約１：２．２～約１：２．６である。
反応温度は、適切には約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、または約９０℃、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約３０℃～約９０℃、約４０℃～約８０℃、約５０℃～約７０℃、または約５５℃～約６５℃である。エタノールおよび水の実施形態では、反応温度は典型的には６５℃を超えない。
いくつかの態様では、化合物（ｉｉ）を溶媒および金属系酸化剤（触媒）と攪拌しながら混合して懸濁液を形成する。懸濁液を反応温度まで加熱し、他の酸化剤（例えば、過酸化物）を一定時間、例えば約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間または約８時間にわたって反応温度で添加する。反応混合物は、好適には反応を完了し、化合物（ｉｉ）を含有する反応生成物混合物を形成するために、反応温度で一定期間にわたって熟成され得る。
いくつかの態様では、化合物（ｉｉｉ）を含有する反応生成物混合物中の酸化剤をクエンチし得る。いくつかのそのような態様では、クエンチャーは、亜硫酸塩、水素亜硫酸塩、またはチオ硫酸塩である。一態様では、クエンチャーは亜硫酸水素ナトリウムである。いくつかの態様では、クエンチャーに対する化合物（ｉｉｉ）のモル比は、適切には約１．２：１、約１．１：１、約１：１．１、約１：１．２である。
いくつかの態様では、化合物（ｉｉｉ）は、その形成時に反応生成物混合物中の溶液から沈殿する。沈殿した化合物（ｉｉｉ）は、乾燥または遠心分離によって単離し、場合により洗浄してもよい。いくつかの態様では、化合物（ｉｉｉ）を冷水で洗浄し得る。単離した化合物（ｉｉｉ）を乾燥させてもよい。
いくつかの態様では、化合物（ｉｉｉ）を調製するための工程は、追加の精製工程がない状態で行われる。いくつかのそのような態様では、化合物（ｉｉｉ）を調製するための工程は、クロマトグラフィー精製工程、溶媒交換工程、またはそれらの組み合わせがない状態で行われる。
化合物（ｉｉ）を基準とするスルホン化合物（ｉｉｉ）の収率は、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９４％である。ＨＰＬＣによるスルホン化合物（ｉｉｉ）の純度は、少なくとも９８面積％、少なくとも９８．５面積％、少なくとも９９面積％、少なくとも９９．５面積％、または少なくとも９９．９面積％である。
他の利点の中でも、先行技術の方法と比較して、化合物（ｉｉｉ）を調製するための第１の方法スキームの第２の工程は、毒性溶媒（例えば、ジクロロメタン）を、生態学的により良性である毒性のより低い溶媒に置き換えることを可能にし；水を含む溶媒系で使用し得る毒性の低い安全な酸化剤で毒性の酸化剤（例えば、メタ－クロロ過安息香酸）を置き換えることを可能にし；クロロ安息香酸などの有毒な副生成物の生成を回避し；反応物濃度の増加を可能にし；収率を維持または改善し、高純度を提供しながら、溶媒ストリッピング工程の排除を可能にする。
いくつかの態様では、化合物（ｉ）、（ｖｉｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、以下：
のとおりである。
別のこのような態様では、スルホン化合物（ｉｉｉ）は、第２の方法スキームに従って調製され得る。
第２の方法スキームの第１の工程では、以下のスキーム：
に従って、溶媒中で、アルキルチオ化合物（ｉ）を少なくとも１つの酸化剤で処理して、酸化スルホン化合物（ｖｉｉｉ）の混合物を得る。
第２の方法スキームの第２の工程では、以下のスキーム：
に従って、溶媒中、塩基性条件下で、スルホン化合物（ｖｉｉｉ）からのハロゲン原子を３～１２員アミン含有ヘテロシクロアルキル化合物（ｖｉｉ）で置換して、スルホン化合物（ｉｉｉ）および位置異性体化合物（ｉｉｉａ）の混合物を形成する。
いくつかの態様では、化合物（ｖｉｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｉｉａ）を形成するための溶媒は極性溶媒である。いくつかのそのような態様では、溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、シクロヘキサノール、テトラヒドロフラン、２－Ｍｅ－テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｉ－プロピル、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの態様では、溶媒はアルコールである。いくつかの態様では、溶媒はメタノールまたはエタノールである。
化合物（ｖｉｉｉ）を形成するための少なくとも１つの酸化剤は、化合物（ｉｉ）から化合物（ｉｉｉ）を調製するための本明細書中の他の箇所に記載されるとおりである。化合物（ｉ）を基準とする金属系酸化剤（触媒）の含有量は、一般に、本明細書の他の箇所に記載される化合物（ｉｉ）に基づく含有量と同程度である。化合物（ｉ）を基準とする他の酸化剤（例えば、過酸化物）の当量比は、一般に、本明細書の他の箇所に記載される化合物（ｉｉ）に基づく当量比と同等である。
化合物（ｖｉｉｉ）を調製するための酸化反応の濃度および条件、例えば、温度、試薬添加スキーム、反応時間、および反応クエンチは、一般に、本明細書の他の箇所に記載される化合物（ｉｉ）から化合物（ｉｉｉ）を調製するための反応濃度および条件と同等である。
化合物（ｖｉｉｉ）の単離およびその後の処理は、一般に、化合物（ｉｉ）から化合物（ｉｉｉ）を調製するための単離および処理工程と同等である。
いくつかの態様では、化合物（ｖｉｉｉ）を調製するための工程は、追加の精製工程がない状態で行われる。いくつかのそのような態様では、化合物（ｖｉｉｉ）を調製するための工程は、クロマトグラフィー精製工程、溶媒交換工程、またはそれらの組み合わせがない状態で行われる。
スルホン化合物（ｖｉｉｉ）の収率は、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、または少なくとも７０％である。ＨＰＬＣによるスルホン化合物（ｖｉｉｉ）の純度は、少なくとも９８面積％、少なくとも９８．５面積％、少なくとも９９面積％、少なくとも９９．５面積％、または少なくとも９９．８面積％である。
別のこのような態様では、スルホン化合物（ｉｉｉ）は、以下のような第３の方法スキーム
に従って調製し得る。
いくつかの態様では、化合物（ｘｉ）および（ｉｉｉ）を形成するための溶媒は極性溶媒である。いくつかのそのような態様では、溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、シクロヘキサノール、テトラヒドロフラン、２－Ｍｅ－テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｉ－プロピル、水およびそれらの混合物から選択される。いくつかの態様では、溶媒はアルコールおよび水である。いくつかの態様では、溶媒は、メタノールもしくはエタノールおよび水であるか、またはメタノール水である。溶媒中の化合物（ｉｉ）の濃度は、適切には、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、または約１２重量％、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約５重量％～約１２重量％、または約５重量％～約１０重量％である。
金属系酸化剤（触媒）（例えば、タングステン酸塩またはモリブデン酸塩）は、酸化触媒であると考えてもよい。金属系酸化剤の場合、含有量は、モル基準の化合物（ｉｉ）の含有量を基準として、適切には約０．２５ｍｏｌ％、約０．５ｍｏｌ％、約０．７５ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％、約１．２５ｍｏｌ％、約１．５ｍｏｌ％、約１．７５ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％、約２．５ｍｏｌ％、約３ｍｏｌ％、約３．５ｍｏｌ％、約４ｍｏｌ％、約４．５ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％、約５．５ｍｏｌ％、約６ｍｏｌ％、約６．５ｍｏｌ％、約７ｍｏｌ％または約７．５ｍｏｌ％、およびそれから構成される任意の範囲、例えば約０．２５ｍｏｌ％～約７．５ｍｏｌ％、約０．２５ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％、約０．２５ｍｏｌ％～約２ｍｏｌ％、約０．５ｍｏｌ％～約１．５ｍｏｌ％、または約０．７５ｍｏｌ％～約１．２５ｍｏｌ％であり得る。いくつかの態様では、酸化触媒はＮａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏである。いくつかのそのような態様では、Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏはメタノールおよび水中にある。そのような態様では、触媒に対する化合物（ｉｉ）のモル比は、約０．００５：１、約０．０１：１、約０．０２：１、約０．０３：１、約０．０４：１、または約０．０５：１、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約０．００５：１～約０．０５：１、約０．００５：１～約０．０２：１であり得る。
いくつかの態様では、化合物（ｉｉ）に対するＨ２Ｏ２のモル比は、約１．５：１、約２：１、約２．２：１、約２．４：１、約２．６：１、約２．８：１、約３：１、約３．２：１、約３．４：１、約３．６：１、約３．８：１、または約４：１、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約２：１～約４：１、約２：１～約３：１、約２．４：１～約３．４：１、または約２．６：１～約３．２：１である。いくつかの態様では、Ｈ２Ｏ２は、約２時間～約１０時間、約３時間～約８時間、または約４時間～約６時間の期間にわたって反応物に添加され得る。いくつかの態様では、Ｈ２Ｏ２は、反応の過程で２回以上の添加で添加することが可能であり、または連続的に添加し得る。いくつかの態様では、約１．５、約２、または約２．５当量のＨ２Ｏ２を反応の最初の３時間以内に添加する。様々な態様のいずれかでは、Ｈ２Ｏ２の添加は、反応器内のＨ２Ｏ２蓄積を１０％未満、５％未満、または３％未満に維持するように制御され得る。いくつかのそのような態様では、反応温度は、適切には約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、または約７０℃、およびそれから構築される任意の範囲、例えば約５０℃～約７０℃、または約５５℃～約６５℃である。様々な態様のいずれかでは、反応は、約５時間、約１０時間、または約１５時間熟成され得る。様々な態様のいずれかでは、最終的な残存スルホキシド中間体は、１％未満、例えば約０．５％、約０．４％または約０．３％である。
いくつかの特定の態様では、化合物（ｉｉ）は、本明細書の他の箇所に開示される化合物１１であり、化合物（ｉｉｉ）は、本明細書の他の箇所に開示され、以下に再現される化合物１６である。
他の利点の中でも、従来技術の方法と比較して、化合物（ｖｉｉ）を調製するための第２の方法スキームの第１の工程は、収率を維持または改善し、高純度を提供しながら、比較的非毒性で比較的環境に優しく持続可能な溶媒の使用を可能にし、比較的非毒性で比較的環境に優しい酸化剤の使用を可能にし、高い反応物質濃度を可能にする。
化合物（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）を反応させて化合物（ｉｉｉ）およびその位置異性体化合物（ｉｉｉａ）を形成するための第２の工程は、一般に、本明細書の他の箇所に記載されるように、化合物（ｉ）および（ｖｉｉ）を反応させて化合物（ｉｉ）を形成するための反応に対応する。より詳細には、塩基、化合物（ｖｉｉ）に対する化合物（ｖｉｉｉ）のモル比、塩基に対する化合物（ｖｉｉｉ）のモル比、反応混合物中の化合物（ｖｉｉｉ）の濃度、反応温度、および塩基添加スキームは、一般に、本明細書の他の箇所に記載される化合物（ｉｉ）の調製のための反応条件に対応する。
いくつかの態様では、化合物（ｉｉｉ）および位置異性体（ｉｉｉａ）は、その形成時に反応生成物混合物中の溶液から沈殿する。化合物（ｉｉｉａ）に対する化合物（ｉｉｉ）のモル比は、約３：１～約２０：１、約５：１～約１５：１、または約１０：１である。これまでの実験的証拠に基づいて、位置異性体（ｉｉｉａ）は、スルホン化合物（ｉｉｉ）と比較して、溶媒混合物中で有意に高い溶解度を有すると考えられる。したがって、化合物（ｉｉｉａ）は、単離および洗浄工程中に化合物（ｉｉｉ）から効果的に分離され得る。したがって、いくつかのそのような態様では、冷却した反応生成物混合物に水を添加して、水溶性塩および化合物（ｉｉｉ）と比較して不均衡な量の位置異性体（ｉｉｉａ）を溶解させ得る。スラリー中の固体化合物（ｉｉｉａ）に対する固体化合物（ｉｉｉ）のモル比は、少なくとも５０：１、少なくとも７５：１、少なくとも９０：１または少なくとも９５：１である。沈殿した化合物（ｉｉｉ）は、乾燥または遠心分離によって単離し、場合により洗浄してもよい。いくつかの態様では、化合物（ｉｉｉ）を冷水で洗浄し得る。単離した化合物（ｉｉｉ）を乾燥させてもよい。
化合物（ｖｉｉ）および化合物（ｖｉｉｉ）の反応により、化合物（ｖｉｉｉ）を基準として、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、または少なくとも７５％の化合物（ｉｉｉ）の収率を提供する。ＨＰＬＣによって決定されるような反応によって生成される化合物（ｉｉｉ）の純度は、少なくとも９７面積％、少なくとも９７．５面積％、少なくとも９８面積％、少なくとも９８．５面積％、少なくとも９９面積％、または少なくとも９９．５面積％である。
いくつかの態様では、化合物（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）から化合物（ｉｉｉ）を調製するための工程は、追加の精製工程がない状態で行われる。いくつかのそのような態様では、化合物（ｉｉｉ）を調製するための工程は、クロマトグラフィー精製工程、溶媒交換工程、またはそれらの組み合わせがない状態で行われる。
他の利点の中でも、先行技術の方法と比較して、化合物（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）から化合物（ｉｉｉ）を調製するための方法スキームの第１の工程は、比較的非毒性で、比較的環境に優しく、持続可能な溶媒の使用を可能にし、収率および純度を維持しながら、精製工程の必要性を回避する。
化合物（ｉｉｉ）を製造するための第１および第２の反応スキームは、式（Ｉａ）：
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ａおよび
（Ｃｙに対応する）は、本明細書の他の箇所で定義されるとおりである）
の化合物を調製するための使用に好適であり得る。
いくつかの態様では、化合物（ｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｖｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｉｉａ）は以下：
のとおりである。
化合物（ｉｖ）種の調製
本開示のいくつかの態様では、化合物（ｉｖａ）を調製するための方法が提供される。方法は、一般に、以下に詳述するスキームの工程Ａ～Ｄ
に従って進行する。
工程Ａでは、２－ニトロピリジン－３－オール（化合物（１７））、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（化合物（１８））、溶媒および塩基を含む反応混合物が形成され、反応させて、溶液中に３－（ジフルオロメトキシ）－２－ニトロピリジン（化合物（１９））を含む反応生成物混合物が形成される。
工程Ａの溶媒は、極性有機溶媒または極性非プロトン性溶媒が好適である。適切な溶媒の一例は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。塩基は、好適には強塩基または強無機塩基である。適切な塩基の一例は、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの炭酸塩水溶液である。反応温度は、溶媒の同一性によって変化し得る。ＤＭＦの場合、反応温度は、５０℃超、例えば約７５℃、約９０℃、約１００℃または約１１０℃であり得る。
工程Ａの反応生成物混合物は、極性有機溶媒または極性非プロトン性溶媒で洗浄され得る。適切な溶媒の一例は、酢酸エチルである。極性非プロトン性溶媒は、場合により水を含んでいてもよい。溶液中の化合物（１９）を含有する反応生成物混合物は、場合により食塩溶液で洗浄してもよい。反応生成物混合物を、工程Ｂの前に濃縮してもよい。
工程Ｂにおいて、化合物（１９）の溶液を含む反応混合物を触媒の存在下で水素化して、３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（化合物（２０））を含む反応生成物混合物を形成する。工程Ｂの溶媒は、極性有機溶媒または極性非プロトン性溶媒であり得る。適切な溶媒の一例はエタノールである。触媒は、適切には、本明細書に記載の貴金属触媒であり得る。触媒の一例は、パラジウム炭素である。反応温度は、溶媒の同一性によって変化し得る。エタノールの場合、反応温度は、２５℃超、例えば約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、またはそれを超えてもよい。
工程Ｂの反応生成物混合物は、場合により珪藻土を通してフィルタにかけられ得る。極性非プロトン性溶媒などの極性有機溶媒への反応生成物混合物溶媒交換を行ってもよい。適切な溶媒の一例は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）である。固体化合物（２０）は、場合により、非極性溶媒などの貧溶媒の添加によって反応生成物混合物中に形成され得る。適切な貧溶媒の一例は、ｎ－ヘプタンである。そのような態様では、固体化合物（２０）を濾過または遠心分離によって単離し、洗浄してもよい。
工程Ｃにおいて、化合物（２０）、Ｎ－ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）および極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を反応させて、５－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（化合物（２１））を含む反応生成物混合物を形成する。いくつかの態様では、溶媒はアセトニトリル（ＡＣＮ）である。反応混合物を２０℃未満、例えば約１５℃、約１０℃、約５℃、約０℃またはそれ未満の温度で反応させて、化合物（２１）を含む反応生成物混合物を形成する
工程の反応生成物混合物を、酸水溶液および溶媒で洗浄してもよい。酸は、適切には、亜硫酸水素ナトリウムなどの弱酸であり得る。溶媒は、極性有機溶媒、非極性溶媒、またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの態様では、洗浄溶媒は、ｎ－ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物である。工程Ｃの反応混合物を、さらに食塩水溶液で洗浄し、珪藻土などでフィルタにかけてもよい。溶液中に化合物（２１）を含有する得られた反応生成物混合物は、トルエンなどの芳香族溶媒中で濃縮され得る。
工程Ｄにおいて、溶液中に化合物（２１）、ビス－ピン－ジボラン、貴金属触媒を含む反応混合物が形成され、反応させて、溶液中に３－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（化合物（ｉｖａ））を含む反応生成物混合物を形成する。触媒は、適切には、本明細書の他の箇所に記載される貴金属触媒であり得る。触媒の一例は、トリフェニルホスフィン配位子を有するＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）である。溶媒は、適切には、トルエンなどの工程Ｃで使用されるのと同じ溶媒であり得る。反応混合物は、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムを含んでいてもよい。反応混合物を約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１１０℃の温度で反応させる。
溶液中の化合物（ｉｖａ）を含有する工程Ｄの反応生成物混合物を珪藻土を通してフィルタにかけてもよく、貧溶媒の添加によって化合物（ｉｖａ）のスラリーを形成してもよい。適切な貧溶媒は、ｎ－ヘプタンなどの非極性溶媒である。固体化合物（ｉｖａ）は、濾過または遠心分離によって単離され、洗浄および乾燥され得る。
あるいは、固体として単離する代わりに、化合物（ｉｖａ）の溶液をその後の反応工程の試薬として使用してもよい。
いくつかの選択肢では、工程Ｄは追加の精製工程をさらに含み得る。例えば、濾過後、溶液中の化合物（ｉｖａ）を含有する反応生成物混合物の極性有機溶媒への溶媒交換を行い得る。適切な溶媒の一例は、ＴＢＭＥまたはＭＩＢＫである。次いで、マレイン酸水溶液および極性プロトン性有機溶媒を添加し、２０℃未満、例えば１０℃の温度で適切な期間熟成させて、化合物（ｉｖａ）のマレイン酸塩のスラリーを形成し得る。極性非プロトン性溶媒の例は、エタノールまたはメタノールなどのアルコールである。化合物（ｉｖａ）のマレイン酸塩は、濾過または遠心分離によって単離してもよく、非極性溶媒（例えば、ｎ－ヘプタン）で洗浄してもよい。その後、単離された化合物（ｉｖａ）のマレイン酸塩を溶媒（例えば、トルエン）に溶解し、弱塩基（例えば、重炭酸ナトリウム水溶液）で処理して化合物（ｉｖａ）の遊離塩基を形成し得る。化合物（ｉｖａ）のスラリーは、貧溶媒（例えば、ｎ－ヘプタン）を添加し、１０℃未満（例えば、－１０℃）に冷却することによって形成され得る。化合物（２３）は、濾過または遠心分離によって単離され、洗浄および乾燥され得る。
いくつかの態様では、化合物（ｉｖａ）を調製するための反応スキームは、式（Ｉｂ）：
（Ｒ３、Ｘ２、ＣｙおよびＡは、本明細書の他の箇所で定義されるとおりである）
の化合物の調製に使用し得る。
本開示のいくつかの態様では、化合物（ｖ）は、以下の第１のスキーム：
に従って調製され得る。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１およびハロは、本明細書の他の箇所で定義されるとおりである。
は、本明細書の他の箇所で定義されるＣｙに対応する。工程Ａにおいて、化合物（ｉｘ）を溶媒中でハロゲン化試薬と混合して化合物（ｘ）を形成してもよい。ハロゲン化試薬は当技術分野で公知である。化合物（ｘ）を単離してもよい。工程Ｂにおいて、化合物（ｘ）を本明細書に記載のボリル化試薬でボリル化して、化合物（ｉｖ）の溶液を形成する。ボリル化試薬は当技術分野で公知である。ボリル化溶媒および触媒は、本明細書に記載のとおりである。工程Ｃにおいて、化合物（ｉｖ）、化合物（ｉｉｉ）、触媒、塩基および溶媒の溶液を含む反応混合物が形成される。化合物（ｉｉｉ）、触媒、塩基および溶媒は、本明細書に記載のとおりである。化合物（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を本明細書に記載のように反応させて、化合物（ｖ）を形成する。
いくつかの態様では、工程ＢおよびＣはワンポット方式で行ってもよい。
いくつかの態様では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであり；Ｘ１はＣ－Ｒ４であり、ここでＲ４は－Ｏ－ＣＨＦ２であり；ハロはＢｒであり、ハロゲン化試薬はＮ－ブロモスクシンアミドであり；ボリル化試薬はビス－ピン－ジボランであり；Ｒ５およびＲ６は一緒になって－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ（ＣＨ３）２－を形成する。
いくつかの態様では、化合物（ｖ）を調製するための第１の方法スキームは、化合物（Ｉａ）
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ａおよび
（Ｃｙに対応する）は、本明細書の他の箇所で定義されるとおりである）
を調製するために使用され得る。
本開示のいくつかの特定の態様では、化合物（ｖａ）は、以下：
のように第１のスキームに従って調製し得る。
いくつかのそのような態様では、Ｒ３はＨである。
本開示のいくつかの態様では、化合物（ｖ）は、以下の第２のスキーム：
に従って調製され得る。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｒ５、Ｒ６およびボリル化試薬は、本明細書の他の箇所で定義されるとおりである。
は、本明細書の他の箇所で定義されるＣｙに対応する。第２の代替スキームは、工程ＡおよびＢによる化合物（ｖ）を調製するための方法に関する。工程Ａにおいて、化合物（ｉｘ）をボリル化試薬で直接ボリル化して、化合物（ｉｖ）の溶液を形成する。ボリル化溶媒は、本明細書に記載のとおりである。ボリル化触媒は、適切にはイリジウム触媒であり得る。工程Ｂにおいて、化合物（ｉｖａ）、化合物（ｉｉｉ）、触媒、塩基および溶媒の溶液を含む反応混合物が形成される。化合物（ｉｉｉ）、触媒、塩基および溶媒は、本明細書に記載のとおりである。化合物（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を本明細書に記載のように反応させて、化合物（ｖ）を形成する。
いくつかの態様では、工程ＡおよびＢはワンポット方式で行ってもよい。
いくつかの態様では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨであり；Ｘ１はＣ－Ｒ４であり、ここでＲ４は－Ｏ－ＣＨＦ２であり；ボリル化試薬はビス－ピン－ジボランであり；Ｒ５およびＲ６は一緒になって－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ（ＣＨ３）２－を形成する。
いくつかの態様では、化合物（ｖ）を調製するための第２の方法スキームは、化合物（Ｉ）：
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、ＣｙおよびＡは、本明細書の他の箇所で定義されるとおりである）
を調製するために使用され得る。
本開示のいくつかの特定の態様では、化合物（ｖａ）は、以下のように第２のスキームに従って調製され得る。
本開示のいくつかの態様では、化合物（ｖａ）は、以下の第２のスキーム：
に従って調製され得る
いくつかのそのような態様では、Ｒ３はＨである。
本開示の１つの特定の態様では、化合物１は、以下のような４工程方法によって調製され得る。
第１の工程において、本明細書の他の箇所に記載されるように、以下のスキーム
に従って、化合物（ｖｉｉ）を溶媒および有機塩基の存在下で化合物（ｉ）と反応させて、化合物（ｉｉ）を含む反応混合物を形成する。
いくつかの態様では、溶媒は、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびエタノールからなる群から選択される。化合物（ｖｉｉ）に対する有機塩基の当量は、約２．２：１～約２．６：１、または約２．４：１である。いくつかのそのような態様では、有機塩基はトリエタノールアミンである。いくつかのそのような態様では、溶媒はエタノールであり、反応温度は約３０℃～約４０℃である。
第２の工程において、本明細書の他の箇所に記載されているように、以下の反応スキーム
に従って、化合物（ｉｉ）をタングステン酸ナトリウム（Ｎａ２ＷＯ４）の存在下で過酸化水素を用いて酸化して、化合物（ｉｉｉ）を含む反応生成物混合物を形成する。
いくつかの態様では、過酸化水素は、工程（１）からの反応生成物混合物に添加され、化合物（ｉｉ）に対する過酸化水素の当量比は、約２：１～約３．５：１、または約３：１である。いくつかの態様では、過酸化水素は、約４時間～約６時間の期間にわたって添加される。いくつかの態様では、約２当量の過酸化水素が反応の第１の部分の間に添加され、残りの過酸化水素が反応の第２の部分の間に添加される。
いくつかの態様では、反応温度は約５５℃～約６５℃である。
いくつかの態様では、タングステン酸ナトリウムは二水和物である。いくつかの態様では、Ｎａ２ＷＯ４は、メタノールおよび水中のＮａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏである。
第３工程において、本明細書の他の箇所に記載されているように、アルカリ金属炭酸塩基、パラジウム触媒および溶媒の存在下で、化合物（ｉｉｉ）と化合物（ｉｖａ）との鈴木カップリングを実施して、反応生成物混合物化合物（ｖ）を形成する。Ｎ－アセチルシステインを反応生成物混合物に添加してパラジウムを捕捉する。第３工程反応は、以下のスキーム
に従って進行する。
いくつかの態様では、溶媒はテトラヒドロフランおよび水である。いくつかの態様では、パラジウム触媒含有量は、化合物（ｉｉｉ）を基準として約０．５ｍｏｌ％である。いくつかの態様では、パラジウム触媒はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）である。いくつかの態様では、化合物（ｉｉｉ）に対するアルカリ金属炭酸塩塩基の当量は約３：１であり、アルカリ金属炭酸塩塩基はＫＣＯ３またはＮａＣＯ３である。いくつかの態様では、反応温度は約５５℃～約６５℃である。
いくつかの態様では、化合物（ｖ）は、以下の順序の工程：混合物を形成するために種結晶を反応生成物混合物に添加する工程；ｎ－ヘプタンを混合物に添加する工程；前記混合物を冷却して、固体化合物（ｖ）を含むスラリーを形成する工程；前記スラリーから固体化合物（ｖ）を単離する工程によって反応生成物混合物から単離される。
第４の工程において、本明細書の他の箇所に記載されるように、以下の反応スキーム
に従って、化合物（ｖ）を、少なくとも１つの塩基および溶媒の存在下で化合物（ｖｉ）と反応させて、化合物１を含む反応生成物混合物を形成する。
いくつかの態様では、少なくとも１つの塩基は、１，１，３，３－テトラメチルグアニジンおよび１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンからなる群から選択される。いくつかの態様では、溶媒は、トルエン、アニソール、メシチレン、ジエチルアミン、ジ－ｎ－プロピルアミン、ジ－イソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒からなる群から選択される。そのような一態様では、溶媒はジ－ｎ－ブチルアミンである。いくつかの態様では、少なくとも１つの有機塩基は、２，６－ルチジン、ジ－イソプロピルエチルアミンおよび１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンからなる群から選択される第２の塩基をさらに含む。いくつかの態様では、反応温度は約１１５℃～約１２５℃である。
いくつかの任意の態様では、本明細書の他の箇所に記載されるように、化合物１は、以下の工程の順序：すなわち貧溶媒を反応生成物混合物に添加する工程；冷却して固体化合物１を含むスラリーを形成する工程；固体化合物１を単離する工程によって反応生成物混合物から単離され得る。いくつかのそのような態様では、貧溶媒は、イソプロパノールおよびｎ－プロパノールからなる群から選択される。いくつかの態様では、化合物１は、本明細書の他の箇所に記載されるように以下のように、すなわち化合物１およびメチルイソブチルケトンの過飽和溶液を形成する工程；過飽和溶液に結晶性化合物１の形態Ａを播種する工程；溶液を冷却して、結晶性化合物１の形態Ａを含むスラリーを形成する工程；および結晶性化合物１の形態Ａを単離する工程で処理され得る。
いくつかの態様では、化合物１の形態Ａは、７．７±０．３（゜２θ）、１２．１±０．３（゜２θ）、１６．２±０．３（゜２θ）、１６．４±０．３（゜２θ）、１６．６±０．３（゜２θ）、１７．１±０．３（゜２θ）、１８．８±０．３（゜２θ）、１９．４±０．３（゜２θ）、１９．８±０．３（゜２θ）、２０．３±０．３（゜２θ）、２０．５±０．３（゜２θ）、２３．３±０．３（゜２θ）、２４．７±０．３（゜２θ）、２５．３±０．３（゜２θ）、および２６．５±０．３（゜２θ）からなる群から選択される位置に少なくとも２個のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。
医薬組成物および投与
本開示はまた、化合物Ｉの形態Ａを含む組成物および医薬を提供する。本開示の組成物は、患者（例えば、ヒト）のＤＬＫ活性を阻害するために使用し得る。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製品だけでなく、指定された成分を指定された量で組み合わせた結果、直接または間接的に得られる任意の製品も包含することが意図される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または添加物が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
一実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態Ａ（またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ）および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物（または医薬）を提供する。別の実施形態では、本開示は、本開示の化合物を含む組成物（または医薬）を調製することを提供する。別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態Ａおよび化合物Ｉの形態Ａを含む組成物を、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
組成物は、医学行動規範と一致した様式で調合され、適量に分けられ、投与される。これに関連して考慮すべき因子としては治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知であるその他の因子が挙げられる。投与される化合物の有効量は、そのような考慮事項によって支配され、望ましくない疾患または障害、例えば神経変性、アミロイドーシス、神経原線維変化の形成、または望ましくない細胞増殖を予防または治療するために必要とされるＤＬＫ活性を阻害するのに必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、または全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
一例では、非経口的に投与される化合物Ｉの形態Ａの１用量あたりの治療有効量は、約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１～２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の実施形態では、１日用量は、１日１回の１日用量として、または１日２～６回の分割用量で、または持続放出形態で与えられる。７０ｋｇの成人の場合、１日の総用量は、一般に、約１００ｍｇ～約１，４００ｍｇである。この投与計レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。化合物Ｉの形態Ａは、１日１～４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与され得る。
本開示の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与され得る。このような組成物は、医薬品における従来の構成成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、および更なる活性剤を含有してもよい。
化合物Ｉの形態Ａは、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外ならびに鼻腔内、ならびに局所治療のために所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病変内、または皮下投与が挙げられる。
化合物Ｉの形態Ａは、医薬組成物として標準的な製薬慣行に従って製剤化され得る。典型的な製剤は、化合物Ｉの形態Ａおよび希釈剤、担体または賦形剤を混合することによって調製される。好適な担体および賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．ら，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ら．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、化合物Ｉの形態Ａの上品な表象を提供するために、または医薬製品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の公知の添加剤を含み得る。
適切な担体、希釈剤および添加物は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等の物質を含む。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、化合物Ｉの形態Ａが適用される手段および目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳動物に投与することが安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒等の非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、およびそれらの混合物を含む。
許容される希釈剤、担体、添加物および安定剤は、使用される用量および濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸およびメチオニンなどのバッファーおよび他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロライド；ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルバラベンなどのアルキルパラべン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン等のアミノ酸；単糖類、二糖類、およびグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含むその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール等の糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ－タンパク質複合体）；および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。化合物Ｉの形態Ａはまた、例えばコアセルベーション技術によって、または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン－マイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルジョン中に封入し得る。かかる技法は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２００５年）、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（ペンシルベニア州フィラデルフィア）に見出し得る。
化合物Ｉの形態Ａの徐放性調製物を調製し得る。徐放性製剤の適切な例としては、化合物Ｉの形態Ａまたはその実施形態を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは成形物品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸とガンマエチル－Ｌ－グルタメートとのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎら，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７，１９８３）、非分解性エチレン－酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７，１９８１）、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射用ミクロスフェア）およびポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８Ａ）が挙げられる。持続放出組成物としてはまた、それ自体公知の方法（Ｅｐｓｔｅｉｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８２：３６８８，１９８５；Ｈｗａｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７７：４０３０，１９８０；米国特許第４，４８５，０４５号および第４，５４４，５４５号；ならびにＥＰ１０２，３２４Ａ）によって調製し得るリポソーム封入化合物が挙げられる。通常、リポソームは、脂質含有量が約３０ｍｏｌ％コレステロールを超える小さな（約２００～８００オングストローム）単層型であり、選択された比率は最適な治療のために調整されている。
製剤は、本明細書に詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技法および製剤は、一般的に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２００５年）、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（ペンシルベニア州フィラデルフィア）に見出し得る。かかる方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。
一般に、製剤は、活性成分を液体担体、希釈剤もしくは賦形剤、または微粉化固体担体、希釈剤もしくは賦形剤、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、化合物Ｉの形態Ａおよび担体、希釈剤または賦形剤を混合することによって調製される。製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製され得る。例えば、バルク化合物Ｉの形態Ａを、上記の賦形剤の１つ以上の存在下で適切な溶媒に溶解する。化合物Ｉの形態Ａは、薬物の容易に制御可能な投与量を提供し、患者が処方されたレジメンを遵守することを可能にするために、医薬剤形に製剤化され得る。
一例では、化合物Ｉの形態Ａまたはその任意の実施形態は、適切なｐＨおよび周囲温度で、所望の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、ガレヌス投与形態に使用される投与量および濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、化合物Ｉの形態Ａまたはその実施形態を、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で製剤化する。別の実施形態では、化合物Ｉの形態Ａまたはその実施形態は無菌である。該化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保存されてもよい。
経口投与に適した化合物Ｉの形態Ａの製剤は、それぞれが所定量の化合物Ｉの形態Ａを含有する丸剤、カプセル、カシェまたは錠剤などの個別の単位として調製し得る。
圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの自由流動形態の適切な機械中で化合物Ｉの形Ａを圧縮することによって調製し得る。成形された錠剤は、好適な機械内で湿らせた粉末化活性成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することにより作製され得る。錠剤は、場合によりコーティングまたはスコアリングすることが可能であり、場合により、そこから化合物Ｉの形態Ａの徐放または制御放出を提供するように製剤化される。
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁剤、硬もしくは軟カプセル、例えば、ゼラチンカプセル、シロップ、またはエリキシル剤が経口使用のために調製され得る。経口使用を意図した化合物Ｉの形態Ａの製剤は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製し得、そのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容され得る賦形剤との混合物中に化合物Ｉの形態Ａを含有する錠剤が許容される。これらの添加物は、例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸等の顆粒化剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシア等の結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくても、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせるためのマイクロカプセル化を含む既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を、単独で、またはワックスと共に用い得る。
適切な経口投与形態の例は、約９０～３０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０および約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合された約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇの化合物Ｉの形態Ａを含有する錠剤またはカプセル剤である。粉末成分をまず混合してから、ＰＶＰの溶液と混合する。生じる組成物は、乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合して、従来の機器を使用して錠剤に圧縮し得る。複数の実施形態では、剤形は、１００ｍｇの化合物Ｉの形態Ａを含有するカプセルである。複数の実施形態では、剤形は、２００ｍｇの化合物Ｉの形態Ａを含有するカプセルである。
エアロゾル製剤の例は、化合物Ｉの形態Ａ、例えば５～４００ｍｇを適切な緩衝液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製し得る。溶液は、不純物および汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用してフィルタにかけ得る。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療のために、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５～２０重量％の量の化合物Ｉの形態Ａを含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、化合物Ｉの形態Ａは、パラフィン系または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用し得る。あるいは、化合物Ｉの形態Ａを、水中油型クリーム基剤を含むクリーム中に製剤化し得る。
所望する場合、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン－１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）およびこれらの混合物等、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所用製剤は、所望により、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが挙げられる。
本開示のエマルジョンの油性相は、既知の成分から既知の方法で構成され得る。相は単に乳化剤を含み得るが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪もしくは油との、または脂肪および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定化剤を伴う、または伴わない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、油および脂肪と共にワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本開示の製剤における使用に適した乳化剤および乳化安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
化合物Ｉ形態Ａの水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性材料を含有する。このような添加物としては、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム等の懸濁化剤、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステル（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物等の分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチルまたはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリン等の１つ以上の甘味剤も含有する。
化合物Ｉの形態Ａの製剤は、無菌注射製剤、例えば無菌注射用の水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記したような適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化し得る。減菌注射用調製物はまた、１，３－ブタンジオール中の溶液等の非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の減菌注射可能な溶液または懸濁液であるか、または凍結乾燥粉末として調製され得る。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を用い得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。
単一の剤形を製造するために担体物質と組み合わせ得る活性成分の量は、処理される宿主および特定の投与様式に応じて変化するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した持続放出製剤は、全組成物の約５～約９５％（重量：重量）の範囲で変動し得る適切かつ好都合な量の担体材料と配合された約１～１０００ｍｇまたは１００～５００ｍｇの活性物質を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な体積の注入が生じるように、１ミリリットルの溶液あたり約３～５００μｇの活性成分を含有し得る。
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および目的のレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。
眼への局所投与に適した製剤は、点眼液も含み、活性成分は、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁される。活性成分は、好ましくは、約０．５～２０％ｗ／ｗ、例えば、約０．５～１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度でかかる製剤中に存在する。
口の局所投与に適した製剤には、風味付けされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
直腸投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む好適な基剤と共に坐剤として提示され得る。
肺内または鼻腔投与に適した製剤は、例えば、０．１～５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等のミクロンの単位で、０．１～５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔からの迅速な吸入により、または口からの吸入により投与される。適切な製剤としては、有効成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従い調製され得、以下に記載される障害の治療に今まで使用された化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルにパッケージし得き、使用直前に注射のために滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存し得る。即時型の注射溶液および懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量または一日単位副用量、またはその適切な画分を含有するものである。
結合標的が脳内に位置する場合、本開示の特定の実施形態は、化合物Ｉの形態Ａが血液脳関門を通過することをもたらす。特定の神経変性疾患は、化合物Ｉの形態Ａが脳に容易に導入され得るように、血液脳関門の透過性の増加に関連する。血液脳関門がインタクトのままである場合、物理的方法、脂質に基づく方法、ならびに受容体およびチャネルに基づく方法を含むがこれらに限定されない、血液脳関門越えて分子を輸送するためのいくつかの技術的に既知のアプローチが存在する。
血液脳関門を越えて化合物Ｉの形態Ａを輸送する物理的方法としては、血液脳関門を完全に回避すること、または血液脳関門に開口部を形成することが挙げられるが、これらに限定されない。
回避方法としては、脳内への直接注射（例えば、Ｐａｐａｎａｓｔａｓｓｉｏｕら，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ９：３９８－４０６，２００２を参照されたい）、間質注入／対流強化送達（例えば、Ｂｏｂｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９１：２０７６－２０８０，１９９４を参照されたい）、および脳内への送達装置の埋め込み（例えば、Ｇｉｌｌら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．９：５８９－５９５，２００３；およびＧｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒｓ（商標）、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄを参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
関門に開口部を形成する方法としては、限定されないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Ｎｅｕｗｅｌｔ，Ｅ．Ａ．「Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｌｏｏｄ－Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ」、第１巻および第２巻、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク（１９８９年））、および例えば、ブラジキニンまたは透過剤Ａ－７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、および同第５，６８６，４１６号を参照）が挙げられる。
血液脳関門を越えて化合物Ｉの形態Ａを輸送する脂質ベースの方法としては、限定するものではないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に結合したリポソーム中に化合物Ｉ形態Ａを封入すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照されたい）、および低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号明細書を参照されたい。）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号明細書を参照されたい）中に化合物Ｉの形態Ａをコーティングすることが挙げられる。
血液脳関門を通過して化合物Ｉの形態Ａを輸送する受容体およびチャネルベースの方法としては、限定されないが、糖質コルチコイドブロッカーを使用して血液脳関門の透過性を増加させること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、第２００３／０１６２６９５号、および第２００５／０１２４５３３号を参照されたい。）；カリウムチャネルの活性化（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号明細書を参照されたい）、ＡＢＣ薬物トランスポーターの阻害（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照されたい）；化合物Ｉの形態Ａの化合物をトランスフェリンでコーティングし、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号明細書を参照されたい）、抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号明細書を参照されたい）が挙げられる。
脳内使用のために、特定の実施態様では、該化合物はＣＮＳの流体リザーバーに注入することによって持続投与され得るが、ボーラス注射も容認され得る。阻害剤は、脳室内に投与することが可能であり、さもなければ、ＣＮＳまたは脊髄液に導入し得る。投与は、留置カテーテルの使用およびポンプ等の連続投与手段によって行い得、または、埋め込み、例えば徐放性ビヒクルの脳内埋め込みによって投与し得る。より具体的には、阻害剤は、慢性的に埋め込まれたカニューレを通して注射するか、または浸透圧ミニポンプの助けを借りて慢性的に注入し得る。小さな管を通して脳室にタンパク質を送り込むために、皮下ポンプが利用可能である。高度に洗練されたポンプは、皮膚を通して補充し得、それらの送達速度は、外科的介入なしで設定し得る。皮下ポンプデバイスまたは完全に埋め込まれた薬物送達系を通した連続脳室内注入を伴う好適な投与プロトコルおよび送達系の例は、アルツハイマー病患者およびパーキンソン病の動物モデルへのドーパミン、ドーパミン作動薬、およびコリン作動薬の投与に使用されるものであり、Ｈａｒｂａｕｇｈ，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．２４：２７１，１９８７；およびＤｅＹｅｂｅｎｅｓら，Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２：１４３，１９８７に記載されている。
本開示で使用される化合物ＩのＡ形態は、優良医療慣行と一致する様式で製剤化され、投与される。これに関連して考慮すべき因子としては治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知であるその他の因子が挙げられる。化合物Ｉの形態Ａは、問題の障害を予防また治療するために現在使用されている１つ以上の薬剤である必要はないが、任意選択的に製剤化される。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する本開示の化合物の量、障害または治療の種類、および上記の他の要因に依存する。
これらは、一般に、本明細書に記載のものと同投与量および投与経路によって、または本明細書に記載の投与量の約１～９９％、または適切であると経験的／臨床的に判断される任意の投与量および任意の経路で使用される。
疾患の予防または治療のために、化合物Ｉの形態Ａの適切な投与量（単独でまたは他の薬剤と組み合わせて使用される場合）は、治療される疾患の種類、化合物の特性、疾患の重症度および経過、化合物が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の病歴および化合物に対する応答、ならびに主治医の裁量に依存する。化合物は、一度に、または一連の治療にわたって患者に好適に投与される。疾患の種類および重症度に応じて、例えば、１回以上の別個の投与によるか、または連続注入によるかにかかわらず、約１μｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ）の化合物が、患者に投与するための初回候補投与量であり得る。１つの典型的な一日用量は、上述の要因に応じて、約１μｇｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ以上の範囲であり得る。数日間またはそれ以上にわたる反復投与の場合、治療は通常、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで続けられる。化合物Ｉの形態Ａの例示的な一投薬量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。したがって、約０．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの１つ以上の用量（またはそれらの任意の組合せ）が、患者に投与され得る。かかる用量は、間欠的に、例えば、毎週または３週間に１回（例えば、患者が約２～約２０回、または例えば約６回用量の抗体を受けるように）投与され得る。最初の多めの投与量、それに続く１回以上の量の少ない用量を投与してよい。例示的な投薬レジメンは、約４ｍｇ／ｋｇの初回負荷用量を投与した後、約２ｍｇ／ｋｇの化合物の維持量を毎週投与することを含む。しかしながら、他の投与レジメンが有用であってもよい。この治療法の進行は、従来の技術およびアッセイによって容易にモニターされる。
他の典型的な一日用量は、上述の要因に応じて、例えば、約１ｇ／ｋｇ～最大１００ｍｇ／ｋｇ以上（例えば、約１μｇｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｍｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇおよび約２００ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。典型的には、臨床医は、治療された疾患または状態の１つ以上の症状における改善、または最適にはその排除をもたらす用量が達成されるまで、化合物を投与する。この療法の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書に提供される１つ以上の薬剤は、一緒に、または異なる時間に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は第２の薬剤の投与前に投与される）。１つ以上の薬剤は、異なる技法を使用して対象に投与されてもよい（例えば、１つの薬剤は経口投与され得、一方で第２の薬剤は筋肉内注射を介して、または鼻腔内投与される）。１つ以上の薬剤は、１つ以上の薬剤が同時に対象に薬理学的効果を有するように投与され得る。あるいは、１つ以上の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理学的活性が１つ以上の２番目に投与された薬剤（例えば、１、２、３、または４つの２番目に投与された薬剤）の投与前に消滅するように投与され得る。
適応症および治療方法
別の態様では、本開示は、インビトロまたはインビボ設定で存在する二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）を化合物Ｉの形態Ａと接触させることによって、インビトロ（例えば、神経移植の神経移植片）またはインビボ設定（例えば、患者において）でＤＬＫを阻害する方法を提供する。本開示のこれらの方法では、化合物Ｉの形態ＡによるＤＬＫシグナル伝達または発現の阻害は、ＪＮＫリン酸化の下流減少（例えば、ＪＮＫ２および／またはＪＮＫ３リン酸化の減少）、ＪＮＫ活性の下流減少（例えば、ＪＮＫ２および／またはＪＮＫ３活性の低下）および／またはＪＮＫ発現の下流減少（例えば、ＪＮＫ２および／またはＪＮＫ３発現の減少）をもたらす。したがって、本開示の方法に従って化合物Ｉの形態Ａを投与することにより、ＤＬＫシグナル伝達カスケードの下流のキナーゼ標的の活性の低下、例えば、（ｉ）ＪＮＫリン酸化、ＪＮＫ活性および／もしくはＪＮＫ発現の低下、（ｉｉ）ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性および／もしくはｃＪｕｎ発現の低下、ならびに／または（ｉｉｉ）ｐ３８リン酸化、ｐ３８活性および／もしくはｐ３８発現の低下をもたらし得る。
化合物Ｉの形態Ａは、ニューロンまたは軸索変性を阻害するための方法に使用し得る。したがって、阻害剤は、例えば、（ｉ）神経系の障害（例えば、神経変性疾患）、（ｉｉ）神経系の外部に主に影響する疾患、状態、または治療に続発する神経系の状態、（ｉｉｉ）物理的、機械的、または化学的外傷によって引き起こされる神経系の損傷、（ｉｖ）疼痛、（ｖ）眼関連神経変性、（ｖｉ）記憶喪失、および（ｖｉｉ）精神障害の治療に有用である。これらの疾患、状態、および傷害のいくつかの非限定的な例を以下に提供する。
本開示に従って予防または治療し得る神経変性疾患および状態の例としては、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、偽性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球麻痺、遺伝性筋萎縮症、無脊椎動物椎間板症候群（例えば、椎間板ヘルニア、破裂性、および脱出性椎間板症候群）、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、軽度認識機能障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス病（例えば、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、および大脳皮質基底核変性）、レビー小体型認知症、前頭側頭認知症、脱髄疾患（例えば、ギラン・バレー症候群および多発性硬化症）、シャルコー・マリー・ツース病（ＣＭＴ、別名、遺伝性運動感覚神経障害（ＨＭＳＮ）、感覚運動神経障害（ＨＳＭＮ）、および腓骨筋萎縮症）、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、および牛海綿状脳症（ＢＳＥ、通称、狂牛病））、ピック病、癲癇、ならびにエイズ認知症複合（別名、ＨＩＶ認知症、ＨＩＶ脳症、およびＨＩＶ関連認知症）が挙げられる。
本開示の方法はまた、眼関連神経変性および緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、滲出型または萎縮型ＡＭＤに関連する光受容体変性、他の網膜変性、視神経ドルーゼン、視神経症および視神経炎などの関連する疾患および状態の予防および治療に使用し得る。本開示に従って予防または治療され得る様々な種類の緑内障の非限定的な例としては、原発緑内障（原発開放隅角緑内障、慢性開放隅角緑内障、慢性単純性緑内障および単性緑内障としても知られている）、低眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障（原発閉塞隅角緑内障、狭隅角緑内障、瞳孔ブロック緑内障および急性鬱血性緑内障としても知られている）、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、間欠性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞開放隅角緑内障、色素性緑内障、落屑緑内障（偽落屑緑内障または嚢性緑内障としても知られている）、発育異常緑内障（例えば、原発先天性緑内障および小児緑内障）、続発性緑内障（例えば、炎症性緑内障（例えば、ブドウ膜炎およびフックス虹彩毛様体炎））、水晶体起因性緑内障（例えば、成熟白内障を伴う閉塞隅角緑内障、水晶体嚢の破裂に副次的な水晶体過敏性緑内障、水晶体に有害な網破壊による水晶体融解緑内障、およびレンズの亜脱臼）、眼内出血に副次的な緑内障（例えば、前房出血および溶血性緑内障、赤血球崩壊性緑内障としても知られている）、外傷性緑内障（例えば、隅角後退性緑内障、前房隅角に対する外傷性後退、術後緑内障、無水晶体瞳孔閉鎖および毛様体ブロック緑内障）、血管新生緑内障、薬物誘導性緑内障（例えば、コルチコステロイド誘導性緑内障およびα－キモトリプシン緑内障）、中毒性緑内障、ならびに眼内腫瘍、網膜剥離、目の重度の化学火傷および虹彩萎縮と関連している緑内障が挙げられる。
疼痛の例としては、慢性疼痛、線維症、脊髄痛、心皮トンネル症候群、癌の疼痛、関節炎、座骨神経痛、頭痛、手術の疼痛、筋けいれん、背痛、内臓痛、損傷の疼痛、歯の疼痛、神経痛、例えば神経性または神経障害性の疼痛、神経炎症または障害、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靱帯損傷および糖尿病が挙げられる。
神経系以外の主な影響を有する特定の疾患および状態は、神経系の損傷につながる可能性があり、これは本開示の方法に従って治療し得る。そのような状態の例としては、例えば、糖尿病、癌、ＡＩＤＳ、肝炎、腎臓機能障害、コロラドダニ熱、ジフテリア、ＨＩＶ感染症、ハンセン病、ライム病、結節性多発動脈炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、梅毒、全身性エリテマトーデスおよびアミロイドーシスによって引き起こされる末梢神経障害および神経痛が挙げられる。
さらに、本開示の方法は、重金属（例えば、鉛、ヒ素、および水銀）および工業用溶媒を含む毒性化合物、ならびに化学療法剤（例えば、ビンクリスチンおよびシスプラチン）、ダプソン、ＨＩＶ薬（例えば、ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、リトナビルおよびアンプレナビル）、コレステロール低下薬（例えば、ロバスタチン、インダパミドおよびゲムフィブロジル）、心臓または血圧薬（例えば、アミオダロン、ヒドララジン、ペルヘキシリン）、およびメトロニダゾールを含む薬物への曝露によって引き起こされる末梢神経障害などの神経損傷の治療に使用し得る。
本開示の方法はまた、物理的、機械的、または化学的外傷によって引き起こされる神経系の損傷を治療するために使用し得る。したがって、本方法は、物理的損傷（例えば、火傷、創傷、手術、および事故に関連する）、虚血、低温への長期曝露（例えば、凍傷）、ならびに例えば脳卒中または脳内出血（例えば、脳出血）による中枢神経系の損傷によって引き起こされる末梢神経損傷の治療に使用し得る。
さらに、本開示の方法は、例えば加齢による記憶力劣化などの記憶障害の予防または治療に使用し得る。記憶障害の影響を受け、したがって本開示に従って治療され得る記憶の種類としては、エピソード記憶、意味記憶、短期記憶および長期記憶が挙げられる。本開示に従って治療し得る記憶障害に関連する疾患および状態の例としては、軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、化学療法、ストレス、脳卒中、および外傷性脳損傷（例えば、脳震盪）が挙げられる。
本開示の方法は、例えば、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害、共有精神病性障害、精神病、妄想性人格障害、統合失調症的人格障害、境界性人格障害、非社会性人格障害、自己愛性人格障害、強迫性障害、せん妄、認知症、気分障害、双極性障害、うつ病、ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、心的外傷後ストレス障害、不安障害、および衝動制御障害（例えば、窃盗癖、病的賭博、放火狂、および抜毛癖）を含む精神障害の治療にも使用し得る。
上記のインビボ方法に加えて、本開示の方法は、エクスビボで神経を治療するために使用し得、これは神経移植片または神経移植の状況で有用であり得る。したがって、本明細書に記載の阻害剤は、インビトロで神経細胞を培養する際に使用するための培養培地の成分として有用であり得る。
したがって、別の態様では、本開示は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンまたはその一部の変性を抑制または予防する方法であって、化合物Ｉの形態ＡをＣＮＳニューロンに投与する工程を含む方法を提供する。
中枢神経系ニューロンまたはその一部の変性を抑制または予防する方法の一実施形態では、ＣＮＳニューロンへの投与はインビトロで行われる。中枢神経系ニューロンまたはその一部の変性を抑制または予防するための方法の別の実施形態では、該方法は、薬剤の投与後にＣＮＳニューロンをヒト患者に移植または移植する工程をさらに含む。中枢神経系ニューロンまたはその一部の変性を抑制または予防する方法の別の実施形態では、ＣＮＳニューロンはヒト患者に存在する。
別の実施形態では、中枢神経系ニューロンまたはその一部の変性を抑制または予防する方法における、ＣＮＳニューロンへの投与が、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中の化合物Ｉの形態Ａの投与を含む。
中枢神経系ニューロンまたはその一部の変性を抑制または予防する方法の別の実施形態では、ＣＮＳニューロンへの投与は、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内間質注入および埋込型送達装置からなる群から選択される投与経路によって行われる。
中枢神経系ニューロンまたはその一部の変性を抑制または予防するための方法の別の実施形態では、該方法は、１種以上の追加の医薬品を投与することをさらに含む。
阻害剤は、場合により、互いに、関連する疾患または状態の治療に有用であることが知られている他の薬剤と組み合わせて、またはそれらと一緒に投与し得る。したがって、ＡＬＳの治療において、例えば、阻害剤をリルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ）、ミノサイクリン、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ－１）および／またはメチルコバラミンと組み合わせて投与し得る。別の例では、パーキンソン病の治療において、阻害剤は、Ｌ－ドパ、ドーパミン作動薬（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネおよびリスリド）、ドパデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、レボドパ、ベンセラジドおよびカルビドパ）、および／またはＭＡＯ－Ｂ阻害剤（例えば、セレギリンおよびラサギリン）と共に投与し得る。さらなる例では、アルツハイマー病の治療において、阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミンおよびリバスチグミン）および／またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、メマンチン）と共に投与し得る。併用療法は、当業者によって適切であると判断されるように、同じまたは異なる経路による同時または逐次投与を含み得る。本開示はまた、本明細書に記載の組み合わせを含む医薬組成物およびキットを含む。
上記の組合せに加えて、本開示に含まれる他の組合せは、異なるニューロン領域の変性の阻害剤の組合せである。したがって、本開示は、（ｉ）ニューロン細胞体の変性を阻害し、および（ｉｉ）軸索変性を阻害する薬剤の組み合わせを含む。例えば、ＧＳＫおよび転写の阻害剤はニューロン細胞体の変性を防止することがわかっており、ＥＧＦＲおよびｐ３８ＭＡＰＫの阻害剤は軸索の変性を防止することがわかっている。したがって、本開示は、ＧＳＫおよびＥＧＦＲの阻害剤（および／またはｐ３８ＭＡＰＫ）の組み合わせ、転写阻害剤およびＥＧＦの組み合わせ（および／またはｐ３８ＭＡＰＫ）、ならびに二重ロイシンジッパー担持キナーゼ（ＤＬＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３）、ｐ３８ＭＡＰＫ、ＥＧＦＦ、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、サイクリン依存性キナーゼ５（ｃｄｋ５）、アデニリルシクラーゼ、ｃ－ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＢＣＬ２関連Ｘタンパク質（Ｂａｘ）、Ｉｎチャネル、カルシウム／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（ＣａＭＫＫ）、Ｇタンパク質、Ｇタンパク質共役受容体、転写因子４（ＴＣＦ４）、およびβ－カテニンの阻害剤のさらなる組み合わせを含む。これらの組み合わせで使用される阻害剤は、本明細書に記載される阻害剤のいずれか、または参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１１／０５０１９２号に記載されるこれらの標的の他の阻害剤であり得る。
併用療法は「相乗作用」を提供し、「相乗的な」、すなわち、共に使用される活性成分が化合物を別個に使用することからもたらされる効果の合計より大きい場合に達成される効果を証明し得る。相乗効果は、活性成分が、（１）複合単位用量製剤中で同時製剤化され、同時に投与または送達されるか、（２）別個の製剤として交互にまたは並行して送達されるか、あるいは（３）何らかの他のレジメンによるときに獲得され得る。交互療法で送達される場合、化合物が連続的に投与または送達されると、例えば別々の注射器、別々の丸剤もしくはカプセル、または別々の注入で異なる注射によって、相乗効果が達成され得る。概して、交互療法の間、各活性成分の有効な投薬量は、逐次的に、すなわち、連続的に投与され、一方併用療法においては、２つ以上の活性成分の有効な投薬量は一緒に投与される。
化合物属（ｉ）種化合物１０および化合物属（ｉｉ）種化合物１１について、以下によりＨＰＬＣ分析を行った：１００×４．６ｍｍカラム；Ｃ１８、２．７μｍ（例えば、Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８）固定相；カラム温度２５℃；ＤＡＤ、２９８ｎｍ、８ｎｍ 帯域幅検出；流速１．０ｍＬ／分；注入量５．０μＬ；希釈液 水／アセトニトリル３：７ｖ／ｖ；移動相Ａ 水中０．０５％ｖ／ｖＴＦＡ；移動相Ｂ アセトニトリル中０．０５％ｖ／ｖＴＦＡ；取得時間約１４分。勾配プログラムは以下のとおりであり、化合物１０および化合物１１種のＲＲＴは、それぞれ１．３４および１．００であった。
化合物属（ｉｉ）種化合物１１および化合物属（ｉｉｉ）種化合物１６について、以下によりＨＰＬＣ分析を行った：１５０×３．０ｍｍカラム；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＬａｂＰｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８固定相、２．７μｍ；カラム温度３３℃；ＤＡＤ、２６０ｎｍ、８ｎｍ帯域幅検出；流速０．７５ｍＬ／分；注入量５．０μＬ；希釈液 水／アセトニトリル８：２ｖ／ｖ；移動相Ａ 水中１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ｐＨ７．３±０．２；移動相Ｂ アセトニトリル；取得時間約１０．５分。勾配プログラムは以下のとおりであり、化合物１１および化合物１６種のＲＲＴは、それぞれ１．６５および１．００であった。
化合物属（ｉｉｉ）種化合物１６、化合物属（ｉｖ）種化合物２３、および化合物属（ｖ）種化合物２４については、以下によりＨＰＬＣ分析を行った：１５０×３．０ｍｍカラム；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｌａｂ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８固定相、２．７μｍ；カラム温度３３℃；ＤＡＤ、２３８ｎｍ、８ｎｍ帯域幅検出；流速０．５ｍＬ／分；注入量３．０μＬ；希釈液 水／アセトニトリル１：１ｖ／ｖ；移動相Ａ 水中１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ｐＨ７．３±０．２；移動相Ｂ アセトニトリル；取得時間約２５分。勾配プログラムは以下のとおりであり、化合物２３、化合物１６、および化合物２４種のＲＲＴはそれぞれ０．３、０．７９、および１．００であった。
化合物１（未精製）について、以下によりＨＰＬＣ分析を行った：１５０×３．０ｍｍカラム；Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８固定相、２．７μｍ；カラム温度３３℃；ＤＡＤ、２７６ｎｍ、８ｎｍ帯域幅検出；流速０．５ｍＬ／分；注入量５．０μＬ；希釈液 水／アセトニトリル１：１ｖ／ｖ；移動相Ａ 水中１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４、ｐＨ７．３±０．２；移動相Ｂ アセトニトリル；取得時間約２０分。勾配プログラムは以下のとおりであった。
ピークテーブルは以下のとおりである。
精製化合物１について、以下の勾配プログラムを用いて、化合物１（未精製）について同じ方法を行った。
ピークテーブルは以下のとおりである。
実施例１：３－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（化合物（２３））の調製
化合物（２３）は、化合物（ｉｉｉ）の一種である。
工程１：３－（ジフルオロメトキシ）－２－ニトロピリジン（化合物（１９））の調製
工程１（１）では、２－ニトロピリジン－３－オール（化合物（１７））を２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（化合物（１８））および水性炭酸カリウムのジメチルホルムアミド中水溶液と混合することによって反応混合物を形成した。反応混合物を７０℃に加熱し、その温度で保持して、化合物（１９）を含む反応生成物混合物を形成した。工程１（２）において、化合物（１９）を酢酸エチルおよび水で抽出して、化合物（１９）を含む溶液を形成した。工程１（３）において、化合物（１９）の溶液を１０％食塩水で洗浄し、次いで、工程１（４）において、洗浄した化合物（１９）の溶液を２倍容量に濃縮した。
工程２：３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（化合物（２０））の調製
工程２（１）において、化合物（１９）の溶液をエタノールで希釈し、パラジウム炭素触媒を用いて４０℃で接触水素化して、化合物（２０）の溶液を形成した。工程２（２）において、化合物（２０）の溶液にセライト濾過助剤を添加し、フィルタにかけた。工程２（３）では、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルＭＴＢＥへの溶媒交換を行った後、ｎ－ヘプタン貧溶媒を添加して化合物（２０）を沈殿させ、そのスラリーを形成した。工程２（４）において、化合物（２０）のスラリーをフィルタにかけ、化合物（２０）を回収した。
工程３：５－ブロモ－３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（化合物２１）の調製
工程３（１）において、工程２からの化合物（２０）を、アセトニトリル中でＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と混合し、０℃で反応させて化合物（２１）の溶液を形成した。工程３（２）において、化合物（２１）を重亜硫酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル／ｎ－ヘプタン１３：１に抽出した。工程３（３）において、化合物（２１）の酢酸エチル／ｎ－ヘプタン中溶液を１０％食塩水で洗浄した。工程３（４）において、溶液をセライトを通してフィルタにかけた。工程３（５）において、化合物（２１）を含有する濾液を濃縮し、続いて工程３（６）においてトルエンで希釈して、化合物（２１）の溶液を形成した。
工程４：３－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミンマレイン酸（化合物（２２））の調製
工程４（１）において、工程３からの化合物（２１）の溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（ビス－ピン－ジボラン）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、酢酸カリウムおよびトルエンと混合して、反応混合物を形成した。反応混合物を１００℃で反応させて、化合物（２２）の遊離塩基を含有する溶液を形成した。工程４（２）では、溶液をセライトを通してフィルタにかけた。工程４（３）において、化合物（２２）の溶液の溶媒をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに交換した。工程４（４）において、化合物（２２）の遊離塩基の溶液をマレイン酸およびメタノールと混合し、－１０℃で少なくとも２時間保持して、化合物（２２）のスラリーを形成した。工程４（５）において、工程４（４）のスラリーから化合物（２２）を濾過により回収し、回収した化合物（２２）をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、乾燥して化合物（２２）を得た。
工程５：３－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（化合物（２３））の調製
工程５（１）において、工程４からの化合物（２２）をトルエンに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和して、溶液中の化合物（２３）の遊離塩基を形成した。工程５（２）において、化合物（２３）の溶液をセライトを通してフィルタにかけ、濾液を有機相および水相に分離させ、水相を除去した。溶液中の化合物（２３）を含む有機相を水で洗浄した後、相分離し、水相を除去した。有機相を濃縮し、－１０℃でｎ－ヘプタン貧溶媒と混合し、化合物（２３）を溶液から沈殿させ、スラリーを形成した。スラリーをフィルタにかけ、ｎ－ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、完成した化合物（２３）を形成した。
実施例２：３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（化合物（２８））の調製
工程１：１－ベンジル－３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（化合物（２６））の調製
工程２：１－ベンジル－３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（化合物２７）の調製
工程１において、１－ベンジルピロリジン－３－オン（化合物（２５））をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解し、－５０℃に冷却した。フッ化水素酸および四フッ化硫黄を添加し、０℃で反応させ、化合物（２６）を形成した。反応混合物を０℃でＫＯＨ水溶液を添加することによってクエンチした。層を分離し、有機相を１０％食塩水で洗浄した。ＤＣＭを蒸留により除去し、１－プロパノールを添加した。溶液をＣパッドでフィルタにかけた。工程２において、ＨＣｌの１－プロパノール溶液を投入してスラリーを得た。スラリーを４０℃に加熱し、次いで、ＭＴＢＥを添加し、スラリーを０℃に冷却し、フィルタにかけた。固体を１－プロパノール／ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させた。
工程３：３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（化合物（２８））の調製
工程３（１）において、化合物（２７）をメタノールおよび酢酸で希釈し、パラジウム炭素触媒を用いて４０℃で接触水素化して、化合物（２８）の溶液を形成した。工程３（２）において、懸濁液をジカライトでフィルタにかけ、メタノールを１－プロパノールに交換した。４０～４５℃でＭＴＢＥを懸濁液に添加し、これを０℃に冷却し、少なくとも２時間熟成させた。沈殿物をフィルタにかけ、１－プロパノール／ＭＴＢＥで洗浄して、化合物（２８）を得た。
実施例３：（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩化水素（化合物（５））
化合物（５）は、化合物（ｖｉｉ）の一種である。
工程１：ＢＯＣ保護されたメチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（トシルオキシ）ピロリジン－２－カルボキシレート（化合物（２））の調製
工程１（１）において、反応容器に、ＢＯＣ保護されたメチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（化合物（２ａ））、ピリジンおよび触媒量の４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を投入した。反応混合物を０～１０℃に冷却した。４－トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）を１時間以内に添加した。温度を４～６時間以内に２０～３０℃にし、反応混合物を２０～３０℃で少なくとも１６時間撹拌して、化合物（２）を含む反応生成物混合物を形成した。工程１（２）において、工程１（１）からの反応生成物混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよびクエン酸水溶液と混合した。工程１（３）および１（４）において、工程１（２）からの溶液をそれぞれ重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、食塩水で洗浄した。工程１（５）において、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）への溶媒交換を行い、化合物（２）の溶液を生成した。
工程２：ＢＯＣ保護された（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（化合物（３））の調製
工程２（１）において、工程１からの化合物（２）の溶液を１０～２０℃に冷却し、温度を１０～２０℃に維持しながら塩化カルシウム、エタノールおよび水を添加した。水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を数回に分けてゆっくり添加した。撹拌を１０～２０℃で１～２時間、次いで２０～３０℃で１～４時間継続して、化合物（３）の溶液を形成した。工程２（２）において、溶液を酢酸エチル、およびクエン酸水溶液と食塩水との混合物と混合した。水相を酢酸エチルで抽出した。工程２（３）では、工程２（３）の有機相を、食塩水、炭酸ナトリウム水溶液と食塩水との混合物、最後に食塩水で洗浄した。工程２（４）において、溶液中の化合物（３）を含む有機相を蒸留してＴＨＦおよびエタノールを除去し、得られた濃縮物を、工程２（５）においてＢＯＣ保護された（３Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネートと共に播種し、ｎ－ヘプタン貧溶媒を播種溶液に添加して、工程２（６）において化合物（３）のスラリーを形成した。工程２（７）において、工程２（６）からのスラリーをフィルタにかけ、ｎ－ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、２工程にわたって収率８４％で化合物（３）を得た。
工程３：ＢＯＣ保護された（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（化合物（４））の調製
工程３（１）において、工程２からの化合物（３）をメタノールおよびエタノールの１０：１混合物に溶解した。ナトリウムメトキシドを１５～３０℃で少しずつ添加し、次いで、反応混合物を６０～７０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌して、閉環によってＢＯＣ保護された二環式アミン化合物（４）を形成した。溶媒混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに交換し、有機溶液を希釈食塩水で洗浄した。水相をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、研磨してフィルタにかけ、減圧濃縮した。
工程４：（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩化水素塩（化合物（５））
工程４（１）では、化合物（４）の溶液を追加のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで希釈し、ＨＣｌ（気体）を２０～３０℃で３回に分けて添加し、各添加後１～２時間熟成させてアミンを脱保護し、化合物（５）のスラリーを形成した。過剰のＨＣｌを３サイクルの蒸留およびＭＴＢＥの添加で除去した。工程４（２）において、工程４（１）からのスラリーを０～５℃に冷却し、１～２時間熟成し、フィルタにかけ化合物（５）を単離し、次いでこれをＴＢＭＥで洗浄し、乾燥させて化合物（５）を収率８４％で得た。
場合により、化合物（５）を再結晶し得る。化合物（５）を２０～３０℃のメタノールに溶解し、溶液を研磨してフィルタにかける。溶媒をＭＴＢＥに交換し、懸濁液を０～５℃で熟成させる。沈殿を濾別し、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて、精製化合物（５）を収率９６％で得る。
実施例４：４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（化合物（１０））
化合物（１０）は、化合物（ｉ）の一種である。
工程１：２－メルカプトピリミジン－４，６－ジオール（化合物（８））の調製
チオ尿素（化合物（６））およびマロン酸ジエチル（化合物（７））をエタノール中でナトリウムエトキシド塩基と混合して化合物（８）を形成した。
工程２：２－（メチルチオ）ピリミジン－４，６－ジオール（化合物（９））の調製
化合物（８）を、ＤＭＦおよび酢酸エチル中で重硫酸メチルおよび石油エーテル（「ＰＥ’」）と混合し、反応させて化合物（９）を形成した。
工程３：４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（化合物（１０））の調製
工程３（１）において、化合物（９）をトルエンおよび酢酸エチル中の塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）およびＰＥと混合し、反応させて化合物（１０）を含む溶液を形成した。工程３（２）において、化合物（１０）の溶液を蒸留して、完成した化合物（１０）を形成する。
実施例５：５－（６－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（化合物１）
工程１：（１Ｓ，４Ｓ）－５－（６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（化合物（１１））の調製
化合物（１１）は、化合物（ｉｉ）の一種である。
（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２３．４グラム；１７２．６ｍｍｏｌ；１．１２当量）（化合物（５））、４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（化合物（１０））（３０．０グラム；１５３．８ｍｍｏｌ；１．０当量）およびエタノール（２３６．７グラム；３００ｍＬ；１０体積）を、不活性雰囲気下で、機械的攪拌機、温度計、クライオスタット、アルゴン／窒素導入口および吸引フィルターを取り付けた５００ｍＬの二重ジャケット付き反応器に装入した。撹拌すると２０分以内に無色の溶液が形成され、溶液を３５℃に加熱した。トリエチルアミン（３７．５グラム；３６９．１ｍｍｏｌ；２．４当量）を２時間かけて滴下した。添加中に沈殿が形成されて白色懸濁液が得られ、これをさらに３５℃で約５時間、化合物（１０）の残存量が工程内制御試験（「ＩＰＣ」）によって決定される所定量に達するまで撹拌した。反応混合物を２２℃に冷却し、続いて室温で約１６時間撹拌した。固体化合物（１１）を濾過により単離し、８５ｍＬの水／ＥｔＯＨ８５：１５で２回洗浄した。化合物（１１）を高減圧下で少なくとも１４時間乾燥させて、３７．５グラム（９４．５％）を白色粉末として得た。
いくつかの実施形態では、上記の工程１の方法は、２２℃の反応温度、７．５体積のエタノール、および２．２～２．６当量のトリエチルアミンで４～５時間実施される。
いくつかの実施形態では、上記工程１の方法は、３５℃の反応温度、１０ｖｏｌのエタノール、および２．４当量のトリエチルアミンで５時間実施される。
工程２：（１Ｓ，４Ｓ）－５－（６－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（化合物（１６））の調製
化合物（１６）は、化合物（ｉｉｉ）の一種である。
５００ｍＬの二重ジャケット付き反応器に、不活性雰囲気下でメタノール（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を装入し、続いて化合物（１１）（２０．０グラム；７７．６ｍｍｏｌ；１．０当量）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（０．７８ｍｍｏｌ；０．１当量）を添加して、白色懸濁液を形成した。懸濁液を６０℃に加熱し、続いて３５％過酸化水素（１７８．５ｍｍｏｌＨ２Ｏ２；２．３当量）を４時間にわたって添加した。ＩＰＣに準拠するまで反応混合物を６０℃で撹拌した。
化合物（１６）の懸濁液を室温まで冷却し、４０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（２０．２グラムの亜硫酸水素ナトリウム；７７．６ｍｍｏｌ；１．０当量）を約３０分間かけて添加し、室温で３時間撹拌した。固体化合物（１６）を濾過により単離し、水１３４ｍＬで２回洗浄した。化合物（１６）を減圧下で少なくとも１４時間乾燥させて、２０．６グラム（９１．６％）を白色粉末として得た。
工程３：５－（６－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（化合物１）の調製
化合物（２４）は、化合物（ｖ）の一種である。
５００ｍＬの二重ジャケット付き反応器に、アルゴン下、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）および水（８７．５ｍＬ）を装入し、続いて化合物（１６）（２５．０グラム；８６．３ｍｍｏｌ；１．０当量）および３－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（化合物（２３））（２８．４ｇ；９９．２ｍｍｏｌ；１．１５当量）を添加して、褐色懸濁液を形成した。反応器を排気し、アルゴンを３回充填した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」）（０．３１グラム；０．４３ｍｍｏｌ；０．００５当量）を添加し、その後、懸濁液を６０～６５℃に加熱し、ＩＰＣに準拠するまで撹拌した。次いで、反応混合物を５５～５８℃に冷却し、続いて１５グラムの水中のＮ－アセチルシステイン（１．４１グラム；８．６ｍｍｏｌ；０．１当量）を添加した。混合物を約３０分間撹拌した後、ｎ－ヘプタン（５１．３グラム；７５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。固体化合物（２４）を濾過によって混合物から回収し、次いで、ＴＨＦ（５０グラム）および水（５０グラム）の混合物で２回洗浄した。洗浄した化合物（２４）の固体を減圧下、室温で１６時間乾燥させて、３０．７５グラム（８６．２％）の灰白色粉末を得た。
工程４：５－（６－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（化合物１）の調製
２５０ｍＬの二重ジャケット付き反応器に、不活性雰囲気下、化合物（２４）（２０．０ｇ；４８．４ｍｍｏｌ；１当量）、３，３－ジフルオロピロリジン－１－イウムクロリド（化合物（２８））（１０．４ｇ；７２．６ｍｍｏｌ；１．５当量）およびジ－ｎ－ブチルアミン（８０．０ｍＬ）を装入し、続いて１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（「ＤＢＵ」）（１１．１ｇ；７２．６ｍｍｏｌ；１．５当量）を添加した。混合物を１２５℃で約２０時間撹拌した。反応完了についてＩＰＣによって反応をモニターした。１－プロパノール（８０ｍＬ）を反応混合物に約３０分間にわたって添加し、続いて６時間にわたって２０℃に冷却して、未精製の式Ｉの化合物の沈殿を形成した。固体化合物１を濾過によって混合物から回収し、次いで１－プロパノール（８０ｍＬ）で２回洗浄し、続いて６０℃、２０ｍｂａｒ以下で約１６時間乾燥させた。塊を有するほぼ白色から淡黄色の粉末として１６．８グラムの未精製の化合物１を収率７７．９％で生成した。
実施例６：５－（６－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（化合物１）
工程１：４，６－ジクロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（化合物（１５））の調製
反応容器に、４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン（化合物（１０））（２５．０ｇ、１２８．２ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（４２６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、メタノール（２５０ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）を投入した。反応混合物を５２℃に加熱し、Ｈ２Ｏ２（３５％、２８．３ｇ、２９１．３ｍｍｏｌ）を３時間以内に添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、２２℃に冷却した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液４０％（２５．０ｍＬ、１２７．８ｍｍｏｌ）を３０分以内に添加し、混合物を２２℃で１時間および０℃で１時間撹拌して、化合物（１５）のスラリーを形成した。スラリーをフィルタにかけて化合物（１５）を単離し、次いで、これを水で洗浄した。化合物（１５）の収率は、ＨＰＬＣにより９９．６面積％の純度で７４％であった。
工程２：（１Ｓ，４Ｓ）－５－（６－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（化合物（１６））の調製
工程２において、不活性雰囲気下、化合物（１５）（３．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、化合物（５）（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．１２当量）、エタノール（１８ｍＬ）を５０ｍＬの反応容器に装入した。撹拌すると無色の溶液が形成され、溶液を３５℃に加熱した。トリエチルアミン（３．２３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、２．４当量）を２時間かけて滴下した。反応混合物を３５℃で３時間さらに撹拌して、溶液中に化合物（１６）（約８０％ＨＰＬＣ面積％）および位置異性体（１７）（約６～７％ＨＰＬＣ面積％）を含む反応生成物混合物を生成した。反応混合物を２２℃に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、懸濁液を２２℃で１時間撹拌した。沈殿を濾別し、水／ＥｔＯＨで洗浄した。単離した固体を高減圧下で少なくとも１４時間乾燥させて、化合物（１６）を９８．３面積％の純度および８２％の収率で得た。水を添加し、反応混合物を２２℃に冷却した後、室温で約１６時間撹拌した。位置異性体（１７）は化合物（１６）よりも溶媒混合物に可溶性であり、化合物（１６）は主に結晶化するが、位置異性体（１７）は主に溶液中に残る。固体を濾過によって単離し、水／ＥｔＯＨで２回洗浄した。単離した固体を高減圧下で少なくとも１４時間乾燥させて、化合物（１６）を９８．３面積％の純度および８２％の収率で得た。
工程３および４：化合物１の調製
化合物１は、実施例５の工程３および４に対応する工程３および４に従って化合物（１６）から調製し得る。
実施例７：未精製の化合物１の精製
未精製の化合物１を以下のスキームに従って精製した：
工程１：未精製の式Ｉの化合物の溶解
ＭＩＢＫ（３９９ｍＬ）および未精製の化合物１（２５ｇ）を最初の１０００ｍＬの二重ジャケット付き反応器に投入し、撹拌しながら９０℃に加熱して溶液を形成した。溶液を０．２μｍのＰＴＦＥ研磨フィルターを通してフィルタにかけ、第２の１０００ｍＬの二重ジャケット付き反応器に入れ、温度を９０℃に維持した。９０℃のＭＩＢＫを第一反応器を通してすすぎ、研磨フィルタを通して第二反応器に送った。未精製の化合物１の透明溶液を生成した。溶液を７５℃に冷却した。
工程２：播種および冷却
ガラスバイアル内で、０．１グラムのジェットミル粉砕された精製結晶性化合物１の遊離塩基（形態「Ａ」）を、２０～２５℃で３ｍＬのＭＩＢＫに１５分間以上攪拌しながら懸濁させた。種スラリーを撹拌しながら未精製の化合物１の溶液に添加して懸濁液を形成した。微粒子の存在を確認した後、懸濁液を撹拌しながら７５℃で１時間熟成した。懸濁液を約７時間にわたって約１２Ｋ／時間の速度で撹拌しながら－１０℃に冷却し、次いで最終温度で６時間以上撹拌しながら熟成した。
工程３：濾過、洗浄および乾燥
４０ｍＬのＭＩＢＫの第１の洗浄および４０ｍＬのエタノールの第２の洗浄をそれぞれ５℃に冷却した。工程２からの懸濁液をＮｕｔｓｃｈｅフィルターで減圧下にフィルタにかけ、結晶化した化合物１を回収した。湿潤化合物１をＭＩＢＫ洗浄およびエタノール洗浄で順次洗浄して、湿潤精製化合物１を生成した。湿潤化合物１を、重量が一定になるまで６５℃の温度の乾燥キャビネット内で２０ｍｂａｒ以下の圧力で乾燥させた。１００重量％のアッセイを有する２２．１５グラムのほぼ白色の外観の精製化合物１を８９．１％の収率で生成した。精製化合物１は、１９７～２００℃の融点を有する結晶性遊離塩基である。
実施例８
以下のスキームに従って、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５）（１．１２当量）による４，６－ジクロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン（１０）の一置換を、室温（２２℃）でジ－イソプロピル－エチルアミン（２．４当量）の存在下、種々の溶媒中で評価した。
生成物（１１）を反応媒体中に沈殿させ、塩を溶解するために化合物（１０）水１グラム当たり水１０ｍＬを添加した後、単純濾過によって単離した。溶媒スクリーニングの結果を表１に要約した。試験３は５０℃で行い、試験７はトリメチルアミン塩基を使用した。
ＴＨＦ、２－ＭｅＴＨＦおよび酢酸イソプロピルは、反応が非常に遅く、１８時間後でも変換は不完全であった。ＤＭＳＯ、アセトニトリルおよびエタノールにより、２～４時間以内に転化率は９８％を超え、単離収率は９０％超であった。トリエチルアミン塩基は、わずかに速い転化およびより高い単離収率をもたらした。
試験品８および９（エタノール溶媒およびトリエチルアミン塩基）を、３５℃の反応温度、グラムの化合物（１０）に対して７．５ｍＬのエタノール対で繰り返し、化合物（１０）に対する塩基の当量比を２．２：１から２．６：１まで変化させた。化合物（１０）の転化率、化合物（１１）の単離収率、および下記不純物の量を評価した。不純物（ＬＣ－ＭＳに基づいて示す）：
結果を表２に要約する。
化合物（１０）を変換すると、塩基の当量が増加し、不純物は２．２０から２．４０当量に減少したが、２．６０当量が適用された場合に再び増加した。
熱量測定試験を行い、トリエチルアミンの添加を７．５体積のエタノール中２２℃で２時間にわたって実施した場合、６８℃の全断熱温度上昇を示した。完全な断熱事象の場合、この反応に対して決定された安全温度に等しい９０℃の温度に達する。より希薄な条件下（１０体積のエタノール）で塩基を３５℃で添加した場合、全断熱温度上昇は４６℃に低下し、合成反応の最高温度（ＭＴＳＲ）は安全温度より低い８１℃になった。このようにして、より安全性の高い希釈されたバージョンが大規模に適用された。所望の変換は、典型的には、塩基の添加の３時間後に達成された。Ｅｔ３Ｎの添加中に、生成物が沈殿し始めた。完全に変換したら、懸濁液を２２℃に冷却し、水を添加して沈殿を促進し、塩を溶解させ、化合物（１１）を濾過によって単離した。残留化合物（１０）および不純物は、通常、単離された生成物において常に０．０５％未満で観察された。このプロセスは、５０ｋｇの化合物（１０）の規模で首尾よく実施され、ピリミジン化合物（１１）が収率９０％および９９．９％ｗ／ｗアッセイで得られた。
実施例９
化合物（１１）の酸化によって化合物（１６）を調製するための従来技術の方法は、ＭｅＯＨ／水中５ｍｏｌ％タングステン酸ナトリウム二水和物を用い、２．５当量のＨ２Ｏ２を装入し、２０～３０℃で３０時間熟成した。工程管理試験では、通常、１～２％の化合物（１１）および中間体スルホキシド（スキーム３）が残っていることが示された。さらに０．５当量のＨ２Ｏ２を添加し、５５～６２℃でさらに４８時間熟成した後、この系をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、９０％のスルホン化合物（１６）を濾過によって単離した。先行技術の方法では、Ｈ２Ｏ２が蓄積し、制御できないＨ２Ｏ２の分解が付随する危険性がある。
実施例９では、反応時間を短縮しながらＨ２Ｏ２蓄積のリスクを最小限に抑える安全な方法の開発を評価した。室温は完全な変換に達するのに十分ではなかったので、３当量のＨ２Ｏ２を使用して４５℃で反応試験を行った。５ｍｏｌ％のＮａ２ＷＯ４ ．２Ｈ２Ｏ触媒では、１ｍｏｌ％のＮａ２ＷＯ４ ．２Ｈ２Ｏ触媒と同様の変換プロファイルが２０時間後に観察された。１モル％の触媒を用いて反応温度を５５℃にさらに上昇させると、４～６時間後に９９．５％を超える転化が可能になった。
反応スキームは、以下のとおりであった。
４つの反応手順の熱量測定を行った。結果を表２に要約する。反応条件は、１ｍｏｌ％のＮａ２ＷＯ４ ．２Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨ／水２：１溶媒であった。Ｈ２Ｏ２およびＨ２Ｏ２投与レジメンの等価物を表２に示す。表２において：Ｔｄは投与中の温度であり；Ｔｒは、反応の温度であり；ΔｒＨは、反応のエンタルピーであり；ＡｃｃはＨ２Ｏ２の蓄積量であり；ΔａｄｉａＴｍａｘは全断熱温度上昇であり；ＭＴＳＲは、Ｔｒ＋Ａｃｃ×ΔａｄｉａＴｍａｘとして計算される合成反応の最高温度である。残留スルホキシド中間体を１９～２２時間の総反応時間で測定し、面積％ＨＰＬＣで報告する。
３当量のＨ２Ｏ２を２３℃で３０分以内に添加し、その後５５℃に加熱し、５５℃で２０時間熟成するバッチプロセスは、Ｈ２Ｏ２の９７％蓄積および９３℃のＭＴＳＲを有する安全な方法はなかったことは明らかである（試験１）。３当量のＨ２Ｏ２を５５℃で２時間投入し、その後２時間熟成することによってフルバッチからセミバッチプロセスに変更すると、０．５７％の残留スルホキシド中間体が得られ、これは次の１７時間以内に０．４５％にしか減少しなかった。Ｈ２Ｏ２の蓄積は依然として６８％であった（試験２）。反応温度を６０℃に上昇させ、２当量のＨ２Ｏ２を最初に１６０分以内に投入して、化合物（１１）の完全な変換および２５％の残存する残存スルホキシド中間体を得た。３０分後、３当量のＨ２Ｏ２を８０分以内に添加し、残存スルホキシド中間体を０．２９％にした。このレベルは次の１５時間で変化しなかった。この温度では、Ｈ２Ｏ２の蓄積は１５％に減少した（試験３）。投与したＨ２Ｏ２の総量を４時間以内に２．３当量に減少させると、添加終了時に２．２％の残存スルホキシド中間体が得られ、１６時間熟成後のレベルは０．３０％になった。この方法の最大蓄積はわずか１３％に達し、ＭＴＳＲは混合溶媒の沸点より約１０℃低い６５℃（試験４）であり、この手順はＨ２Ｏ２の蓄積の観点から安全な方法である。
実施例１０
鈴木カップリング反応
従来技術の方法は、６５℃で、ＴＨＦ／水中の１ｍｏｌ％のＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２および３当量のＫ２ＣＯ３の存在下でボロン酸塩（２３）と化合物（１６）との鈴木カップリングにより化合物（２４）を調製してピリド－ピリジミン（２４）を得ることを教示しており、これは有機相中の反応混合物から沈殿し、水相の除去後に単純濾過によって単離された。この方法から許容可能な収率（８０％超）を得るためには、大きな溶媒体積を必要とする濾過の前に有機層を共沸乾燥させなければならなかった。単離および精製は、水性後処理とシリカゲルおよび木炭による処理と、それに続く結晶化との組み合わせであった。予備的アッセイは、触媒量を０．５ｍｏｌ％に減少させても５時間以内に完全な変換をもたらし得るが、触媒量をさらに０．２５ｍｏｌ％に減少させると、２０時間後でさえ不完全な変換をもたらしたことを示した。０．５ｍｏｌ％のＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２を用いて反応をさらに最適化した。溶媒を２－ＭｅＴＨＦに変えると変換が遅くなり、６５℃で５時間後に約４％の化合物（１６）が残存し、相分離は改善されず、単離のための濾過は非常に遅かった。トルエンまたは酢酸イソプロピル溶媒中では、生成物は形成されなかった。したがって、ＴＨＦを用いてさらなる開発を行った。
実施例１、工程４および５によって製造した化合物（２３）は、６５℃で５時間後に化合物１６の不完全な変換をもたらし、約１０％の未変換化合物（１６）で反応が停止した。触媒の量を１ｍｏｌ％に戻すと、２０時間後に転化率を約９７％に増加することが可能であり、反応は前のバッチよりも遅かった。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、化合物（２３）中のいくらかの残留触媒が鈴木カップリングにおいてより効果的な触媒をもたらしたと推測された。そこで、鈴木カップリング反応におけるボロネート形成を、０．５ｍｏｌ％のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）触媒を含む精製ボロネート化合物（２３）で試験して、６０～６５℃で３時間後に所望の変換が得られた。触媒の量を０．１ｍｏｌ％に減少させると、２０時間後でも不完全な変換が得られた。化合物（２４）を単離するために、ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２で行った反応で、相の分離後にｎ－ヘプタンを添加し、共沸蒸留を省略し、１０℃で熟成すると、化合物（２４）の収率８０％が得られることが観察された。ｎ－ヘプタンを添加する前に共沸蒸留を適用する同じ手順により、８３％の収率の化合物（２４）が得られた。相を分離することなく６０℃でｎ－ヘプタンをさらに添加し、室温に冷却することにより、８５％の化合物（２４）を得た。最後の工程をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）で行った反応で繰り返し、熟成時間が収率に有意な影響を及ぼすことが観察された。１時間のみの熟成は８２％の化合物（２４）しか得られなかったが、１５時間の熟成では８７％の化合物（２４）が得られた。生成物中に観察されたＰｄレベルは約１００～１５０ｐｐｍであった。この材料は臨床試験用であったため、医薬品有効成分中のＰｄレベルは最大１０ｐｐｍに制限された。ｎ－ヘプタンを添加する前に０．１当量のＮ－アセチル－システインを６０℃で３０分間処理すると、Ｐｄレベルが１０ｐｐｍ未満に低下した。ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２を用いて０．５２％までのレベルで観察された加水分解生成物不純物は、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を用いて行った反応において常に０．０８％未満であった。単離された化合物（２４）において、ボロネート二量体不純物は５０ｐｐｍ未満であることが観察された。化合物（１６）中に０．２％で存在するスルホキシド不純物（実施例９参照）は、鈴木反応の条件下で化合物（１６）よりもはるかに反応が遅かった。スルホキシド不純物の鈴木生成物は、化合物（２４）において０．１％未満のレベルで観察され、スルホキシド不純物含有量は報告限界未満であった。４０ｋｇの規模では、結晶化は自発的に起こらず、Ｎ－アセチルシステイン添加後に播種を実施した。ピリド－ピリジミン化合物（２４）を収率８４％、９９．３重量％－アッセイで単離し、Ｐｄレベルは５ｐｐｍ以下であった。
不純物は以下のとおりである。
実施例１１
芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）
従来技術の方法では、１３０℃でＮＭＰ中のＫ３ＰＯ４の存在下でピリド－ピリミジン化合物（２４）をジフルオロピロリジン化合物（２８）で置換し、大量の水の添加による沈殿によって生成物化合物（１）を単離した。この反応は不均一であり、Ｋ３ＰＯ４の粒径が未精製の化合物（１）の不純物プロファイルに影響を及ぼした。ＮＭＰはＳＶＨＣとして同定されている。均一な反応混合物を生成する代替溶媒および塩基と溶媒との組み合わせを見出すために実験を行った。最初に、ＮＭＰ中で塩基スクリーニングを行い：ピリジンおよびトリエチルアミンは、１７時間後に中程度の変換しかもたらさず、多量の加水分解生成物不純物をもたらした。テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）により、２０時間以内に完全に変換された。ＴＭＧを含有する反応混合物は暗褐色の濁った懸濁液であり、水を添加した後、中程度の純度の１９％の生成物のみを単離した。ＤＢＵとの反応混合物は薄いベージュ色の懸濁液であり、水を添加すると４２％の清浄な材料が得られた。したがって、ＤＢＵは、以下のスキームに従ってさらに最適化するためのベースとして選択された。
ＤＢＵを用いた溶媒スクリーニングを実施し、結果を表３に報告する。試験１～１０は、１ｇの化合物（２４）あたり４ｍＬの溶媒中の、２．５当量の化合物（２８）および５．０当量のＤＢＵを使用した。試験９は密閉容器内で行った。試験１１は、１ｇの化合物（２４）あたり４ｍＬの溶媒中の、２．５当量の化合物（２８）および２．４当量のＤＢＵを使用した。残りの試験は、１ｇの化合物（２４）あたり６ｍＬの溶媒中の、２．１当量の化合物（２８）および２．０当量のＤＢＵを使用した。アセトニトリルでは、１８時間後に５０％未満の転化率になった（試験１）。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、アセトニトリルの低い沸点により低い転化率がもたらされたと考えられる。１２５℃のＤＭＳＯは８．５時間で９０％超の転化率を示したが、高温でのＤＭＳＯと塩基の反応に関する安全性の懸念により、１００℃未満の温度でのさらなる開発が制限され、この温度では２４時間後に転化率はわずか９０％であった（試験２および３）。ベンゾニトリル、シクロヘキサノン、１，３－ジクロロベンゼンおよびキシレン中、１２５℃では、転化率は１７時間後に９０％未満であった（試験４～７）。１２０℃のトルエンおよびアニソール（試験９および１０）、および１２５℃のメシチレン（試験１１）は、それぞれ２０、２３および２２時間後に９５％を超える転化率を示した。
トルエン、アニソールおよびメシチレンでは、反応混合物は、下層側生成物相および上層溶媒相の二相性であった。トルエン中の反応物からの生成物の単離は、５０℃に冷却した後に水を添加し、さらに室温に冷却することによって行った。形成された懸濁液は非常に高密度で撹拌が困難であり、より適切な結晶化溶媒を同定するための実験をいくつか行った。トルエン中の反応混合物の相を分離し、生成相をアセトニトリル、イソプロパノールおよびアセトンで、８０℃にて希釈し、その後、水で処理し、冷却した。アセトニトリルおよびイソプロパノールは懸濁液を生じ、冷却すると塊を形成し、アセトンは粘着性沈殿物を与えた。生成物相にイソプロパノールまたはｎ－プロパノールのみを添加すると、良好な懸濁液が得られた。ｎ－プロパノールは、わずかに高い収率および純度をもたらし、これらは、ｎ－プロパノールを二相混合物に単純に添加し、反応のさらなる最適化のためにｎ－プロパノールを選択した場合にも得られた。
より高い温度により、速い変換がもたらされるので、さらなる最適化のためにトルエンよりもメシチレンを選択し、いくつかの塩基添加剤を添加した実験を表４に要約する。試験１～４では、２．５当量化合物（２８）を４Ｖメシチレン中、１２５℃で１９～２２時間、ＤＢＵに対して等モル量の添加剤を使用し、ｎ－ＰｒＯＨを添加し、室温に冷却し、一晩熟成した。試験５は、２．０当量の化合物（２８）を使用した以外は同様に行った。２．５当量の化合物（２８）および２．４当量のＤＢＵで反応させると、ｎ－プロパノールで沈殿した後、５５％の未精製の化合物（１）が得られた（試験１）。等モル（ＤＢＵに基づく）量のＤＡＢＣＯを添加すると（試験２）、完全な変換がもたらされたが、収量は低く単離された。２，６－ルチジン（試験３）は、収率に対してわずかにプラスの効果を示した。ｉＰｒ２ＥｔＮ（試験４）は、完全な変換および８０％の有意に良好な収率の両方を誘導した。塩基の量を１．９当量に、化合物（２８）の量を２．０当量に減らすと、転化率は９８％超に、単離収率が７５％となった（試験５）。この観察に続いて、溶媒として液体アミン塩基を試みた。
トリ－ｎ－ブチルアミンおよびジ－ｎ－ブチルアミンを１１０℃で試験した（表３、試験１２および１３）。ジ－ｎ－ブチルアミンは２３時間でほぼ９５％の添加率を示したが、トリ－ｎ－ブチルアミンは９０％未満の添加率を示した。ジ－ｎ－ブチルアミン（表３、試験１４）中で温度を１２５℃に上昇させると、１５時間で完全に変換し、９８．３％に近い面積純度でｎ－プロパノールを添加した後、８１．５％の化合物（１）を結晶化によって単離した。結晶は灰白色であり、最終結晶化前の木炭濾過を回避するための展望を提供した。化合物（２８）およびＤＢＵの量を１．５当量に減少させると、２０時間後に１２５℃で所望の変換が達成され、同等の収量が得られた。出発物質を４体積のジ－ｎ－ブチルアミンのみに混合した。反応混合物は、より低い温度では懸濁液であったが、反応温度では透明なエマルジョンに変化した。９５℃でｎ－プロパノールをゆっくり添加し、さらに２０℃に冷却することによって結晶化を誘導した。さらに０℃まで冷却しても収率は改善されなかった。結晶化により、残留出発物質化合物（２４）が効率的にパージされた。最大１．７５％のレベルを０．２０％未満でパージした。いくつかの不純物がこの工程で形成され、以下に示される。最大６％のレベルで形成したジ－ｎ－ブチル類似体不純物を０．１０％未満でパージした。ジ－ｎ－ブチルアミン中に存在する不純物から生じるｎ－ブチルおよびｎ－ペンチル類似体不純物が低レベルで形成され、単離された生成物中に０．２０％未満でパージされた。モノフルオロおよびデスフルオロ類似体不純物は、３，３－ジフルオロピロリジン中に存在する不純物の下流生成物であり、デスフルオロ類似体不純物も反応中に形成される可能性があり、未精製の化合物（１）において報告限界未満で常に観察された。化合物（２４）の１－（３－アミノプロピル）アゼパン－２－オンによる置換生成物不純物、ＤＢＵの加水分解生成物（ＤＢＵ中に不純物として存在する可能性がある）、および反応の副産物として形成された二量体不純物も観察された。両方とも未精製の化合物（１）中に０．１％未満で存在した。５０ｋｇの規模で、１．５当量の化合物（２８）およびＤＢＵのそれぞれをジ－ｎ－ブチルアミン中に１２５℃で２０時間添加し、続いてｎ－プロパノールを添加して結晶化を誘導する最適化プロセスにより、全ての不純物が０．１０％未満で７５％の化合物（１）が９９．５重量％で得られた。
実施例１２：再結晶
形態Ａは、化合物（１）の遊離塩基の唯一の既知の結晶修飾であり、以下の表５に示される溶解度は、この形態を指す。さらに、結晶構造予測（ＣＳＰ）により、周囲条件で熱力学的に最も安定した修飾として形態Ａに等しい構造をランク付けした。別の形態を得るリスクは非常に低いと考えられた。それにもかかわらず、一貫した結晶成長条件を可能にし、結晶化の終わりに再現可能な粒径分布を得るための方法として播種を使用した。
化合物（１）を調製するための従来技術の方法は、最終結晶化のために酢酸イソプロピルを使用し、３．０重量％の比較的低い濃度で８４％の収率を有する。したがって、最終工程の生産性を改善するために、それぞれ別の溶媒または溶媒混合物を同定する努力がなされた。アルコール中のＧＤＣ－０１３４の溶解度が低すぎるため、以前の定性的実験データならびに溶解度予測（数値シミュレーション）から、可能なリストが減少することが知られていた。プロセス設計の観点から、特により容易なプロセス制御のために、貧溶媒または蒸発結晶化のような他の設計よりも単純な冷却結晶化が好ましい。したがって、２つの温度レベル間の溶解度の大きな比が望まれる。主にエステルであるが、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）および２－ＭｅＴＨＦもまた、溶解度を正確に決定のための最終候補にあった。これらの溶媒中の化合物（１）の溶解度は、０℃およびそれぞれの最大プロセス温度について表５に示す。算出された最大固形分濃度および理論収率を表６に示す。ＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ｎ－ＰｒＯＡｃおよび２－ＭｅＴＨＦの場合、０℃での溶解度はかなり高く、収率および濃度に関してＥｉＨプロセスからのｉＰｒＯＡｃと比較して良好な代替物ではない。アセトニトリルへの溶解度は高温であっても非常に低いが、２－ＭｅＴＨＦおよびアセトニトリルの混合物は、少なくとも１：１混合物に対して相乗効果を示す。。７０℃での溶解度は、検討した系の中で最も高く、理論収率は９０％に近い。乾燥後のアセトニトリルの許容レベルまでの効率的な除去に関する懸念のために、２－ＭｅＴＨＦ／アセトニトリル－混合物についてはさらに検討しなかった。ＭＩＢＫは、ｉＰｒＯＡｃと比較して、最高の理論収率に加えて濃度の有意な増加をもたらし、より詳細な検討のために選択された。
種添加冷却結晶化を行って、実験収率を直接比較した。結果を表７に示す。１２Ｋ／ｈの冷却速度の場合、単離温度での平衡時間が短いと、酢酸イソプロピル（試験１）およびＭＩＢＫ（試験２）の両方について予想される収率を有意に下回る収率をもたらした。平衡時間を延長した場合（試行３および４）、収率ははるかに高かった。結晶化試験により、ＭＩＢＫの使用が収率に関して酢酸イソプロピルよりも優れていることが実証されている。生産性とは別に、不純物除去は別の非常に重要な側面であった。純度評価には、品質の悪い未精製の化合物（１）（９８．９面積％ＨＰＬＣ）を使用した。試験６の冷却速度は、８０℃から４０℃までは３°Ｋ／時間、４０℃から０℃までは６°Ｋ／時間であった。結晶化条件は、製品品質にかなりの影響を及ぼし得ることが知られている。例えば、別の溶媒の使用、急冷、または臨界収率の超過は、純度に悪影響を及ぼす可能性がある。しかし、表７に示す実験では、わずかであった。その結果、不純物の枯渇がより少ないこと、およびＭＩＢＫを結びつけるデータはない。
実施例８～１２を以下のスキームにまとめる。
先行技術の方法から本開示および例示の方法までの新鮮さの改善を評価した。両方法のＰＭＩを計算し、結果を表８に示す。材料の総投入量は、本方法において４０％超減少した。ＳＮＡｒ工程および最終結晶化は、材料投入量がそれぞれ６０％および５０％減少したため、その改善に大きく寄与した。使用した溶媒に注目すると、ＳＶＨＣ溶媒ＤＭＦおよびＮＭＰの両方を本プロセスで除去し、水および持続可能な溶媒のみを実施した。使用した溶媒の総量は１／４、水の総投入量は２／３減少した。
上記方法スキームに示す工程１～５のそれぞれについてＰＭＩを算出した。結果を表９に示す。
化合物（１）を製造するための本開示の方法は、先行技術の方法と比較して、化合物（１）を４３．５％の全収率（工程１～５）で優れた純度で送達しながら、安全性および新鮮さの向上を提供する。第１のＳＮＡｒ反応の従来技術の方法で使用されたＤＭＦを環境に優しいエタノールで置き換えた。スルホンへの酸化の安全性および速度は、高反応性過酸化水素の蓄積を回避し、反応時間を３日超から６時間に短縮することによる、高温での投与によって上昇した。鈴木カップリングのより効率的な触媒を同定し、相を分離することなくｎ－ヘプタンを添加することによって共沸蒸留を回避した。第２の先行技術のＳＮＡｒ反応におけるＮＭＰをジ－ｎ－ブチルアミンで置き換えて、より清浄な反応を提供し、高純度の未精製の化合物（１）を得た。最後に、事前の木炭処理することなく、ＭＩＢＫから純粋な化合物（１）への結晶化を行った。酢酸イソプロピルの代わりにＭＩＢＫを使用すると、最終結晶化をより高い温度で実施し得た。本方法は、ＰＭＩが４０％を超えて減少した従来技術の方法よりも環境への影響が著しく低い。これを利用して、以下の実施例１３による臨床試験をサポートするために、１５０ｋｇのＡＰＩを生産するのに成功した。
実施例１３
実施例８～１２の工程１～５をスケールアップした。
実施例１３Ａ：（１Ｓ，４Ｓ）－５－（６－クロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（化合物１１）の合成
（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（化合物５）（４０．６ｋｇ、０．３０ｋｇｍｏｌ）および４，６－ジクロロ－２－メチルスルファニル－ピリミジン（化合物１０）（５２．０ｋｇ、０．２７ｋｇｍｏｌ）のエタノール（３９５ｋｇ）中溶液に、３１～３４℃で、トリエチルアミン（６５．０ｋｇ、０．６４ｋｇｍｏｌ）を１２０分以内に添加し、添加容器をエタノール（９．０ｋｇ）ですすいだ。得られた化合物１１の懸濁液を３２～３４℃で少なくとも３時間撹拌した。プロセス制御試験（ＩＰＣ）において、反応が本質的に完了したことが示されたとき、懸濁液を３時間以内に２２℃に冷却し、水（３１５．０ｋｇ）を撹拌しながら４０分以内に添加した。懸濁液を２２℃で少なくとも３時間さらに撹拌し、沈殿を遠心分離によって単離し、エタノール（２８．０ｋｇ）および水（２１３．０ｋｇ）の混合物で洗浄し、減圧下４５℃で７時間乾燥させて、６１．６ｋｇの化合物１１（収率９０％、９９．９重量％、ＨＰＬＣアッセイ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ５．７２－６．２８（ｍ，１ Ｈ），５．２１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．７８－３．９３（ｍ，２ Ｈ），３．１８－３．４８（ｍ，２ Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．８０－２．１３（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １７２．１，１６０．２，１５９．１，９７．０，７６．１，７３．８，５６．６，５５．２，３６．４，１４．１．Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３ＯＳについてのＨＲＭＳ計算値：２５７．０３９５について；実測値：２９７．０３９５．１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ６００ＭＨｚ ＮＭＲスペクトロメーターで、それぞれ６００、１５０および５６５ＭＨｚで測定した。相対化学シフトは、ＴＭＳに対してｐｐｍで報告される。
実施例１３Ｂ：（１Ｓ，４Ｓ）－５－（６－クロロ－２－メチルスルホニル－ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（化合物１６）の合成
６０℃で、供給タンク中の、化合物１１（４７．３ｋｇ、０．１８ｋｇｍｏｌ）およびＮａ２ＷＯ４ ．２Ｈ２Ｏ（０．６１ｋｇ、１．８５ｍｏｌ）のメタノール（３６８ｋｇ）および水（２４１ｋｇ）中の懸濁液に、３５％のＨ２Ｏ２（４０．８ｋｇ、０．４２ｍｏｌ）を４時間以内に添加した。反応器内のＯ２レベルは、５％以下の限界で制御された。供給タンクを水（１０．６ｋｇ）で反応容器にすすぎ、懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。ＩＰＣ適合時、反応混合物を７５分以内に２２℃に冷却した。３８％ＮａＨＳＯ３水溶液（４７．８ｋｇ）を２０分以内に添加し、供給タンクを水（５．４ｋｇ）で容器にすすいだ。溶液を２２℃で３時間撹拌した。化合物１６の沈殿物を遠心分離によって回収し、水（１６８ｋｇ）を使用して完全な移動を確実にし、濾過ケーキを水（４８３ｋｇ）で洗浄した。化合物１６を減圧下（４５～７ｍｂａｒ）４５℃で５時間乾燥させて、４７．６ｋｇの化合物１６（収率８９．３％、９９．６％ｗ／ｗＨＰＬＣアッセイ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），主回転異性体：δ ｐｐｍ ６．３１（ｓ，１ Ｈ），５．３３（ｓ，１ Ｈ），４．７９（ｓ，１ Ｈ），３．８０－４．０１（ｍ，２ Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，２ Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．７８－２．０７（ｍ，２Ｈ）．微量の回転異性体：δ ｐｐｍ ６．５１（ｓ，１ Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．８０－４．０１（ｍ，２ Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，２ Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．１６（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １６５．７，１６０．８，１６０．５，１５９．９，１０４．０，１０３．５，７５．９，７５．５，７３．７，７２．９，５７．７，５７．６，５６．６，５５．６，３８．８，３８．７，３７．１，３６．５．Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ３ＳについてのＨＲＭＳ計算値；２８９．０２８８、実測値：２８９．０２９２．
実施例１３Ｃ：３－（ジフルオロメトキシ）－５－［２－メチルスルホニル－６－［（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピリミジン－４－イル］ピリジン－２－アミン（化合物２４）の合成
供給タンク中の化合物１６（４７．５ｋｇ、０．１６４ｋｇｍｏｌ）、３－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（化合物２３）（５４．０ｋｇ、０．１８９ｋｇｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６８．０ｋｇ、０．４９２ｋｇｍｏｌ）のＴＨＦ（５１０ｋｇ）および水（１６５．０ｋｇ）中の懸濁液に、２０℃で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６０ｋｇ、０．８２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間以内に６３℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。準拠するＩＰＣで、反応混合物を５８℃に冷却し、Ｎ－アセチル－システイン（２．８ｋｇ、０．０１７ｋｇｍｏｌ）の水溶液（２０．２ｋｇ）を１５分以内に添加した。供給タンクを水（９．６ｋｇ）で容器にすすぎ、撹拌を２時間続けた。反応混合物に化合物２４（１６０ｇ）を播種し、撹拌を７５分間続けた。ｎ－ヘプタン（９７．０ｋｇ）を撹拌しながら４０分以内に添加し、懸濁液を３時間以内に２２℃に冷却し、２２℃で６時間撹拌して化合物２４の沈殿を形成した。沈殿物を遠心分離によって単離し、ＴＨＦ（１８９．２ｋｇ）および水（１９１．２ｋｇ）の混合物で洗浄し、減圧下４５℃で９．５時間乾燥させて、５７．０ｋｇの化合物２４（収率８４％、９９．３重量％、ＨＰＬＣアッセイ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），６．４６－６．７４（ｍ，１ Ｈ），５．３８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），５．０８（ｓ，２ Ｈ），４．８０（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），３．８８－３．９４（ｍ，２ Ｈ），３．４１－３．６１（ｍ，２ Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１ Ｈ），１．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１ Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １６５．７，１６０．９，１６０．７，１５３．３，１４４．０，１３３．１，１２４．８，１２２．９，１１６．０，９８．０，７６．１，７３．９，５７．１，５５．６，３８．７，３６．５．１９Ｆ ＮＭＲ（５６５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ－８０．６１（ｄ，Ｊ＝７３．０ Ｈｚ，２ Ｆ）、Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ４ＳについてＨＲＭＳ計算値；４１３．０９６９、実測値：４１３．０９７５．
実施例１３Ｄ：化合物１の合成
２５℃で、化合物２４（６４．０ｋｇ、０．１５５ｋｇｍｏｌ）および３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（化合物２８）（３３．２ｋｇ、０．２３１ｋｇｍｏｌ）のジ－ｎ－ブチルアミン（１９７．４ｋｇ）中の懸濁液に、ＤＢＵ（３５．５ｋｇ、０．２３３ｋｇｍｏｌ）を２０分以内に添加した（発熱性）。形成された懸濁液を１０時間以内に１２５℃に加熱し、この温度で２０時間熟成した。ＩＰＣコンプライアンスで、内部温度を９０℃超に維持しながら３５分以内にｎ－プロパノール（２０５．０ｋｇ）を添加して溶液を形成した。溶液を１０３℃に加熱し、１５分間撹拌し、次いで７時間以内に２０℃に冷却した。２０℃でさらに３０分間撹拌した後、固体を遠心分離によって単離し、ｎ－プロパノール（１１４ｋｇ）で洗浄し、４５℃で６時間減圧下で乾燥させて、５１．９ｋｇの化合物１（収率７６％、９９．５％％、ＨＰＬＣアッセイ）を黄白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．５５（７，Ｊ＝７３．３ Ｈｚ，１ Ｈ），５．９８（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），４．９６（ｓ，３ Ｈ），４．７１（ｓ，１ Ｈ），３．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，２ Ｈ），３．８８（ｓ，２ Ｈ），３．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２ Ｈ），３．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，２ Ｈ），２．４３（ｔｔ，Ｊ＝１３．８，７．１ Ｈｚ，２ Ｈ），１．８７－２．０７（ｍ，２ Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１５１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １６１．６，１６０．３，１６０．１，１５２．４，１４３．５，１３３．２，１２８．１，１２５．６，１２４．８，１１６．２，８８．２，７６．４，７３．７，５６．３，５５．４，５３．５，４３．８，３６．４，３４．２．１９Ｆ ＮＭＲ（５６５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ－８０．１９（ｄ，Ｊ＝７３．０ Ｈｚ，２ Ｆ），－１００．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２ Ｆ）、Ｃ１９Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏ２について、ＨＲＭＳ計算値：４４０．１５８４、実測値：４４０．１５８８．
実施例１３Ｅ：化合物１の精製
未精製の化合物１（４２．９ｋｇ、９７．４ｋｇｍｏｌ）をＭＩＢＫ（６１０．０ｋｇ）と一緒に反応器に投入した。反応器の内容物を９０℃に加熱し、溶液を形成した。溶液を研磨濾過し、フィルターにＭＩＢＫ（１２０．４ｋｇ）を流した。次いで、溶媒のこの部分を減圧蒸留によって実質的に除去した。その溶液を７５℃に冷却して過飽和を生じさせ、その後、種懸濁液を添加した（４．２ｋｇのＭＩＢＫ中の０．１７ｋｇの化合物１の形態Ａ）。懸濁液を７５℃で１時間熟成した後、７時間以内に－１０℃まで冷却し、６時間熟成した。化合物１の湿潤ケーキを遠心分離によって単離した。湿潤キを第一工程でＭＩＢＫ（１０９．８ｋｇ）で洗浄し、第二工程でエタノール（５４．０ｋｇ）で洗浄した。湿潤化合物１の生成物を、残留溶媒中の終点に達するまで、４５℃で２時間、さらに６０℃で４時間、完全真空で乾燥させた。この工程では、３６．８ｋｇの精製化合物１（収率８５％、９９．９重量％、ＨＰＬＣアッセイ）をほぼ白色の固体として得た。
実施例１４：結晶化度および熱分析評価
実施例１４では、Ｘ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）において、化合物１のサンプルを、直径０．９ｍｍ（粉砕などのさらなる処理は行っていない）の開放石英ガラスキャピラリ内で調製した。温度測定のためのＮｉＣｒ／Ｎｉ熱電対を備えたストーの低温－高温アタッチメント（作動範囲－５０～３００）により、それぞれの温度条件を制御した。測定は、回転毛細管および以下のパラメータを用いて行った。ＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ回折計；ＭＹＴＨＥＮ １Ｋ検出器；ＣｕＫα、１．５４０６Å放射；Ｇｅモノクロメーター、４０ｋＶ、４０ｍＡ；移動走査；１８００秒／ステップ；２θ＝３－４２度；５℃／ｍｉｎランプレート；および５℃温度ステップ。
以下の手順に従って、未精製の化合物１から化合物１を調製した。未精製の化合物１（４６ｋｇ）を８８．６℃で１０８０ｋｇの酢酸イソプロピルに溶解した。７１℃に冷却した後、溶液を予備洗浄および予備加熱した木炭フィルターに通した。木炭フィルターを４００ｋｇの熱酢酸イソプロピルですすいだ。減圧下で、合わせた濾液の体積を合計７６０～７８０Ｌに濃縮した。得られた懸濁液を８８℃に加熱した。次いで、酢酸イソプロピルを小分けにして（合計８５ｋｇ）添加して、８８℃で完全に溶解させた。溶液を６９℃に冷却して懸濁液を得た後、１９０分以内に０℃に冷却し、この温度で９００分間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、冷酢酸イソプロピル（合計４００ｋｇ）の一部ですすいだ。４６５℃／１０ｍｂａｒで約４０時間乾燥させた後、３８．５ｋｇ（理論収率の約８４％）の結晶化化合物１を得た。
結晶性化合物１を評価した。結晶化試験手順は、以下のように評価中の溶媒中の化合物１の溶解度に基づいて行った。２２℃での溶解度が５０ｍｇ／ｍＬを超える場合、２２℃での蒸発結晶化、２２℃での反溶媒（ｎ－ヘプタン）添加、２２℃から０℃、または－２０℃まで８時間かけて冷却結晶化、のそれぞれについて結晶化を評価した。２２℃で５０ｍｇ／ｍＬ未満であるが６５℃で５０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度について、６５℃における蒸発結晶化；６５℃における貧溶媒（ｎ－ヘプタン）添加；６５℃～２２℃まで、または－２０℃まで８時間かけて冷却結晶化することで、それぞれについて評価した。２２℃および６５℃における溶解度が５０ｍｇ／ｍＬ未満の場合、２２℃における１４日以上のスラリー平衡化、および６５℃における１４日以上のスラリー平衡化のそれぞれについて、結晶化を評価した。
結果を、以下の表１０に示す。＊は、上記のように調製した化合物１を指し、＊＊は、上記のように調製し、さらに２２℃で１７日間、相対湿度１００％でインキュベートした化合物１を指す。
化合物１、形態Ａの単結晶を以下のように調製した。９８ｍｇの再結晶化合物１を５ｍＬの酢酸イソプロピルに周囲温度で懸濁させた。１ｍＬの透明な上清を２ｍＬのバイアルに移した。次いで、この２ｍＬのバイアルを、貧溶媒として２ｍＬのエタノールを含有する１５ｍＬのイアルに入れた。１５ｍＬのバイアルを閉じた後、蒸気拡散晶析のために系を１２日間保存した。次いで、単結晶を単離し、単結晶Ｘ線回折によって分析し、形態Ａを確認した。
非晶質化合物１
非晶質化合物１は、化合物１の溶融物を急冷することによって調製し得る。１９４ｍｇの化合物１を、約２１４℃～約２２４℃に加熱することによってガラスバイアル内で溶融した。ＸＲＰＤによって確認されたように、ガラスバイアルを液体窒素に浸漬することによって溶融材料を急速に冷却して非晶質化合物１を形成した。
非晶質化合物１は、７０℃を超える温度、ガラス転移温度を超える温度まで加熱し、続いて冷却および結晶化することによって形態Ａに変換され得る。
化合物１の機械的応力評価
微粒子化
一般に実施例５の方法に従って製造した化合物１を、誘導機械的応力条件の変化について評価し、結晶性をＸＲＰＤによって評価し、熱分析特性を示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）、熱重量分析（「ＴＧＡ」）および動的蒸気収着（「ＤＶＳ」）によって測定した。
第１の評価では、化合物１をジェットミルによって微粒子化し、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって評価した。ジェットミリングは、ＳＲＰＤによって決定される結晶化度に有意な影響を及ぼさず、以下の表１１に示すように熱分析データのわずかな影響しか及ぼさないと判断された。
乾式造粒
乾式造粒中に遭遇する剪断応力をシミュレートするために、約５００ｍｇの化合物１を乳鉢および乳棒を用いて周囲条件で約５分間乾式粉砕した。図２のパターン（ｄ）に示すように、ＸＲＰＤ分析によるこのような処理後のサンプルでは、未処理化合物１（図２パターン（ａ））と比較して結晶化度の低下は見られなかった。さらに、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＤＶＳによって測定される熱分析データは、化合物１の出発物質とわずかに異なっていた（以下の表１２を参照）。
錠剤化
化合物１について、打錠時に相変態が起こるかどうかを調べるため、圧力の影響を調べた。条件は、１．８Ｔ／５ｍｍコンパクト、９００ＭＰａ、化合物１約３０ｍｇ、滞留時間約６秒）であった。錠剤をさらなる処理なしで、および乳棒で錠剤を穏やかに粉砕した後に分析した。錠剤の破砕の有無にかかわらず、ＸＲＰＤ分析によって結晶化度のいくらかの低下が観察された。図２のパターン（ｂ）は、粉砕錠のＸＲＰＤパターンである。図２のパターン（ｃ）は、破砕されなかった錠剤のＸＲＰＤパターンである。
熱分析によれば、ＴＧＡ測定中の総重量損失が出発材料よりもいくらか高かったが、ＤＶＳ測定は圧縮サンプルについて吸湿性の有意な増加を示さなかった（以下の表１２を参照）。
湿式粉砕
湿式粉砕をシミュレートするために、湿式手動粉砕実験を行った。約５００ｍｇの化合物１および約０．５ｍＬの水を乳鉢および乳棒で約５分間混練した。約１００ｍｇの湿潤材料をＸＲＰＤによって分析した。材料の残りを５０℃および周囲圧力のオーブンで一晩乾燥させた。乾燥した材料をＳＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＤＶＳによって分析した。
手動湿式粉砕後（図２のパターン（ｅ）参照）および湿式粉砕材料の熱乾燥後（図２のパターン（ｆ）参照）のＸＲＰＤによって、化合物の結晶性の低下は示されなかった。さらに、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＤＶＳによって測定される熱分析データは、化合物１の出発物質とわずかに異なっていた（以下の表１２を参照）。
この明細書は、最良の様式を含む本発明を開示するため、かつ任意の当業者による任意のデバイスまたはシステムの作製および使用、ならびに任意の組み込まれる方法の実行を含む、本発明の実施を可能にするために、実施例を使用する。本発明の特許取得の対象となる範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者に想起される他の実施例を含み得る。そのような他の実施例は、それらが特許請求の範囲の文言と異ならない構造的要素を有する場合、またはそれらが特許請求の範囲の文言と実質的な差異を有さない同等の構造的要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図される。
本発明は上記に記載された本開示の特定の実施態様および態様に限定されず、したがって特定の実施態様および態様の変形例が作製可能であり且つ特許請求の範囲に含まれることを理解されたい。引用された、または本明細書において基礎とされた全ての文献は、参照により明示的に組み込まれている。

Claims (129)

  1. 式Ｉ
    （式中、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキルおよびＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｘ１はＣ－Ｒ４であり、ここでＲ４は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６アルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキル、－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ヘテロアルキル、－（Ｌ２）０－１－Ｃ３－８シクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－３～７員ヘテロシクロアルキル、－（Ｌ２）０－１－６～１０員アリール、および－（Ｌ２）０－１－５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－および＝Ｏからなる群から選択され、
    Ｌ２は、－Ｏ－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－、－Ｓ－、＝Ｏ、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４アルケニレン、Ｃ１－４アルキニレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレンおよびＣ１－４ヘテロアルキレンからなる群から選択され、
    Ｒ４は、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～５員シクロアルキル、３～５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６ジアルキルアミノ、Ｃ１－６アルキルチオ、＝Ｏ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＮＯ２および－ＳＦ５からなる群から選択されるＲＲ４置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、直鎖もしくは分岐Ｃ１－６アルキルから選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、これらが結合している酸素原子およびホウ素原子と一緒になって、５～７員複素環式環を形成し、各環炭素原子は、１または２個のＣ１－４直鎖アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｘ２はＮであり；
    Ａは、３～１２員Ｎ含有ヘテロシクロアルキル、
    であり、
    Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヘテロアルキル、（ＬＡ）０－１－３～８員シクロアルキル、－（ＬＡ）０－１－３～８員ヘテロシクロアルキル、－（ＬＡ）０－１－５～６員ヘテロアリール、－（ＬＡ）０－１－Ｃ６アリール、－（ＬＡ）０－１－ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、－（ＬＡ）０－１－ＯＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－ＳＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃ、－（ＬＡ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、－（ＬＡ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、－（ＬＡ）０－１－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１Ｓ（Ｏ）１－２ＲＲ１ｃ、－（ＬＡ）０－１－Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）および－（ＬＡ）０－１－Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１－２（ＲＲ１ｃ）からなる群から選択される、１～５個のＲＡ置換基で置換されていてもよく、ここで
    Ｙ１は、ＯまたはＳであり
    ＬＡは、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４ヘテロアルキレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレン、Ｃ２－４アルケニレン、およびＣ２－４アルキニレンからなる群から選択され、
    ＲＲ１ａおよびＲＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３～８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～８員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    ＲＲ１ｃは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３～８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡは、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＳＦ５、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルアミノおよびＣ１－４ジアルキルアミノから選択されるＲＲＡ置換基で置換されていてもよく；
    Ｃｙは、３～１２員Ｎ含有ヘテロシクロアルキル、
    であり、
    Ｃｙは、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、
    Ｃｙは、炭素原子またはヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、Ｃ１－８ヘテロアルキル、－（ＬＣｙ）０－１－３～８員シクロアルキル、－（ＬＣｙ）０－１－３～８員ヘテロシクロアルキル、－（ＬＣｙ）０－１－５～６員ヘテロアリール、－（ＬＣｙ）０－１－フェニル、－（ＬＣｙ）０－１－ＮＲＲＣａＲＲＣｂ、－（ＬＣｙ）０－１－ＯＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－ＳＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲＣｃ、－（ＬＣｙ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲＣｂ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲＣａ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲＣａ）（ＯＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｓ（Ｏ）１－２ＲＲＣｃ、－（ＬＣｙ）０－１－Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１－２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）および－（ＬＣｙ）０－１－Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１－２（ＲＲＣｃ）からなる群から選択されるＲＣｙ置換基で置換されていてもよく、ここで
    ＬＣｙは、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４ヘテロアルキレン、Ｃ１－４アルコキシレン、Ｃ１－４アミノアルキレン、Ｃ１－４チオアルキレン、Ｃ２－４アルケニレンおよびＣ２－４アルキニレンからなる群から選択され、
    ＲＲＣａおよびＲＲＣｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３－８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～８員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    ＲＲＣｃは、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８ハロアルキル、３～８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５～６員ヘテロアリールおよび３～７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
    ＲＣｙは、炭素原子およびヘテロ原子において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＳＦ５、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０－２－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｓ（Ｏ）０－２Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ１－４（ハロ）アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、（ハロ）アルキル－Ｎ（Ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、（（ハロ）アルキル）２Ｎ－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、Ｃ１－４アルキルチオ、Ｃ１－４アルキルアミノおよびＣ１－４ジアルキルアミノからなる群から選択される、１～５個のＲＲＣｙ置換基で置換されていてもよい）
    の化合物を調製するための方法であって、
    前記方法が、
    溶媒中、塩基性条件下、化合物（ｖ）のメトキシスルホニル基を３～１２員アミン含有ヘテロシクロアルキル化合物（ｖｉ）で置換して、式（Ｉ）の化合物を得ること
    を含み、
    前記方法が、スキーム（Ａ）～（Ｃ）の１つに従って化合物（ｖ）を調製することをさらに含み、
    スキーム（Ａ）では、スルホン化合物（ｖ）が、以下の反応スキーム
    に従って調製され、
    スキーム（Ａ）が、
    化合物（ｉｘ）を溶媒中でハロゲン化試薬と混合し、反応させて化合物（ｘ）を形成する工程１、
    化合物（ｘ）をボリル化試薬でボリル化して、化合物（ｉｖ）の溶液を形成する工程２、および
    化合物（ｉｖ）、化合物（ｉｉｉ）、触媒、塩基および溶媒の溶液を形成し、反応させて化合物（ｖ）を形成する工程３を含み；
    スキーム（Ｂ）では、スルホン化合物（ｖ）が、以下の反応スキーム
    に従って調製され、
    スキーム（Ｂ）が、
    化合物（ｉｘ）をボリル化試薬で直接ボリル化して、溶液中に主に化合物（ｉｖ）を含む反応生成物混合物を形成する工程１、および
    工程１からの前記反応生成物混合物を化合物（ｉｉｉ）、触媒、塩基および溶媒と混合し、反応させて化合物（ｖ）を形成する工程２を含み；
    スキーム（Ｃ）では、スルホン化合物（ｖ）が、塩基および溶媒の存在下、スルホン化合物（ｉｉｉ）とボロネート試薬（ｉｖ）とを触媒でカップリング反応させることにより下記の反応スキーム
    に従って調製されて化合物（ｖ）を提供し、
    スキーム（Ｃ）が、スキーム（１）、スキーム（２）、またはスキーム（１）とスキーム（２）との組合せをさらに含み、
    スキーム（１）が、アルキルチオ化合物（ｉ）を溶媒中で少なくとも１つの酸化剤で処理して酸化スルホン化合物（ｖｉｉｉ）の混合物を提供することを含む以下の反応スキーム
    に従ってスルホン化合物（ｉｉｉ）を調製すること、および
    溶媒中、塩基性条件下で、スルホン化合物（ｖｉｉｉ）からハロゲン原子を、置換されていてもよい３～１２員アミン含有ヘテロシクロアルキル化合物（ｖｉｉ）で置換して、スルホン化合物（ｉｉｉ）を含む反応生成物混合物を形成すること
    を含み、
    スキーム（２）では、スルホン化合物（ｉｖ）が、種化合物（ｉｖａ）（式中、Ｘ１はＣ－Ｏ－ＣＨＦ２であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨであり、部分－Ｂ（ＯＲ５）（ＯＲ６）は
    である）であり、化合物（ｉｖａ）が以下の反応スキーム
    に従って調製され、
    スキーム（２）が、
    化合物（１７）、化合物（１８）、溶媒および塩基を含む反応混合物を形成し、反応させて、溶液中に主に化合物（１９）を含む反応生成物混合物を形成する工程１、
    化合物（１９）の溶液を含む反応混合物を触媒の存在下で水素化して、化合物（２０）を含む反応生成物混合物を形成する工程２、
    化合物（２０）、Ｎ－ブロモスクシンアミドおよび極性非プロトン性溶媒を含む反応混合物を反応させて、溶液中に主に化合物（２１）を含む反応生成物混合物を形成する工程３、ならびに
    溶液中の化合物（２１）、ビス－ピン－ジボラン、および貴金属触媒を含む反応混合物を形成し、反応させて、化合物（ｉｖａ）を含む反応生成物混合物を形成する工程４
    を含む、方法。
  2. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれＨであり；
    Ｘ１がＣ－Ｒ４であり、Ｒ４が－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキルであり、Ｌ１が－Ｏ－であり；
    Ａが、１～５個のＲＡ置換基で置換されていてもよい３～１２員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルであり、ここで各ＲＡがＦであり；
    Ｃｙが３～１２員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ４が、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択され；
    Ａが、１～３個のＦ原子で置換された４～７員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｃｙが、酸素ヘテロ原子をさらに含む５～９員Ｎ含有ヘテロシクロアルキルである、請求項２に記載の方法。
  4. 前記カップリング反応触媒がパラジウム触媒である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記触媒がＰｄ（０）触媒である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記触媒が、［ＰｄＣｌ（Ｘ）］２（式中、Ｘはアリル、シンナミルまたはクロチルである）；［Ｐｄ（Ｘ）ＰＲＲ７］（式中、Ｒ７はアルキルまたはアリールである）；［Ｐｄ（Ｘ）（Ｙ）］（式中、Ｘはアリル、シンナミルまたはクロチルであり、Ｙはシクロペンタンジエニルまたはｐ－シミルである）；Ｐｄ（ｄｂａ）２；Ｐｄ２（ｄｂａ）３；Ｐｄ（ＯＡｃ）２；ＰｄＺ２（式中、ＺはＣｌ、ＢｒまたはＩである）；Ｐｄ２Ｚ２（ＰＲ８）２（式中、ＺはＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ８はアルキルまたはアリールである）；およびＰｄＰｄ（ＴＦＡ）２からなる群から選択され、各触媒は、ホスフィン配位子、塩基、またはそれらの組合せと組合せられる、請求項４に記載の方法。
  7. 前記触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２、およびＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  8. 前記触媒がＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２である、請求項７に記載の方法。
  9. 化合物（ｖ）を調製するための前記カップリング反応溶媒が、環状エーテル、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法
  10. 前記有機溶媒が水と混合される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記溶媒が環状エーテルである、請求項９に記載の方法。
  12. 前記溶媒が、テトラヒドロフランまたはメチル－テトラヒドロフランである、請求項９に記載の方法。
  13. 前記溶媒が、テトラヒドロフランおよび水である、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記塩基が、炭酸塩、リン酸塩、第三級アミン、環状アミジン、およびグアニジンからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記塩基が炭酸塩である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記塩基が、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記カップリング反応が、少なくとも１つの触媒捕捉剤を添加して前記触媒を捕捉することをさらに含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記触媒捕捉剤の少なくとも１つが、チオール、チオ尿素、チオカルバメート、およびキサンテートまたはその塩からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記触媒捕捉剤がチオールである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記触媒捕捉剤がＮ－アセチルシステインである、請求項１９に記載の方法。
  21. 少なくとも１つの貧溶媒の添加による溶液からの化合物（ｖ）の沈殿をさらに含む、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記貧溶媒が非極性溶媒である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記貧溶媒がｎ－ヘプタンである、請求項２２に記載の方法。
  24. 化合物（ｖ）を単離し、乾燥させることをさらに含む、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. ボロネート試薬化合物（ｉｖ）に対するスルホン化合物（ｉｉｉ）のモル比が、１：１．０１～１：１．４９、１：１．０５～１：１．４、１：１．１～１：１．３、または約１：１．１５である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 化合物（ｖ）を調製するための工程が、クロマトグラフィー精製工程、溶媒交換工程またはそれらの組合せがない状態で行われる、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 化合物（ｉｉｉ）を基準とする化合物（ｖ）の収率が、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９０％である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 高圧液体クロマトグラフィーによる化合物（ｖ）の純度が、少なくとも９８面積％、少なくとも９８．５面積％、少なくとも９９面積％、または少なくとも９９．５面積％である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 化合物（ｖ）と化合物（ｖｉ）との反応のための前記溶媒が、少なくとも１つの極性または無極性溶媒を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 化合物（ｖ）と化合物（ｖｉ）との反応のための溶媒が、アルキル芳香族、ハロ芳香族、第二級アミン、第三級アミン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記溶媒が、ジ－ｎ－ブチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、トルエン、メシチレンおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記溶媒が、第二級アミンまたは第三級アミンである、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記溶媒が、ジ－ｎ－ブチルアミンまたはトリ－ｎ－ブチルアミンである、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記塩基が、炭酸塩、リン酸塩、第三級アミン、環状アミジン、およびグアニジンからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記塩基が環状アミジンである、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記塩基が１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである、請求項３５に記載の方法。
  37. 化合物（Ｉ）が、化合物（ｖ）および化合物（ｖｉ）の反応によるその形成後に溶液中にあり、前記方法が、少なくとも１つの貧溶媒の添加による溶液からの化合物（Ｉ）の沈殿をさらに含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記貧溶媒が、水、アルコール、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記貧溶媒がアルコールである、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記貧溶媒が１－プロパノールである、請求項３９に記載の方法。
  41. 化合物（Ｉ）を単離し、乾燥させることをさらに含む、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 化合物（ｖｉ）に対する化合物（ｖ）のモル比が、１：１．０１～１：２．４、１：１．１～１：２、１：１．２～１：１．８、または約１：１．５である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 化合物（Ｉ）を調製するための工程が、クロマトグラフィー精製工程、溶媒交換工程またはそれらの組合せがない状態で行われる、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 化合物（ｖ）を基準とする化合物（Ｉ）の収率が、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも８５％である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 高圧液体クロマトグラフィーによる化合物（Ｉ）の純度が、少なくとも９８面積％、少なくとも９８．５面積％、少なくとも９９面積％または少なくとも９９．５面積％である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 化合物（ｖｉｉｉ）を形成するためのスキームＡの反応のため、および化合物（ｉｉｉ）を形成するための反応のための溶媒が、それぞれ独立して、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセチルアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、２－Ｍｅ－テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、および酢酸ｉ－プロピルからなる群から選択される、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記溶媒がアルコールである、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記アルコールが、メタノールまたはエタノールである、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記少なくとも１つの酸化剤が、過酸またはその塩、過酸化物、ペルオキシ硫酸またはその塩、次亜塩化物、タングステン酸塩、モリブデン酸塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記酸化剤がタングステン酸塩である、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記酸化剤がタングステン酸ナトリウム二水和物である、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記酸化剤が過酸化物である、請求項４９に記載の方法。
  53. 前記酸化剤が過酸化水素である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記酸化剤が、タングステン酸塩と過酸化物との組合せである、請求項４９に記載の方法。
  55. 前記酸化剤が、タングステン酸ナトリウム二水和物および過酸化水素である、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記アルキルチオ化合物（ｉ）の酸化が、酸化剤クエンチャーにより前記酸化剤をクエンチすることをさらに含む、請求項４６～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記酸化剤クエンチャーが、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、およびチオ硫酸塩からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記酸化剤クエンチャーが亜硫酸水素ナトリウムである、請求項５７に記載の方法。
  59. 化合物（ｉ）およびスルホン化合物（ｖｉｉｉ）がそれぞれ、前記酸化工程において前記溶媒中に懸濁している、請求項４６～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. スルホン化合物（ｖｉｉｉ）を単離し、乾燥させることをさらに含む、請求項４６～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. スルホン化合物（ｖｉｉｉ）を調製するための工程が、クロマトグラフィー精製工程、溶媒交換工程またはそれらの組合せがない状態で行われる、請求項４６～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. スルホン化合物（ｖｉｉｉ）の収率が、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、または少なくとも７５％である、請求項４６～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 高圧液体クロマトグラフィーによるスルホン化合物（ｖｉｉｉ）の純度が、少なくとも９８面積％、少なくとも９８．５面積％、または少なくとも９９面積％である、請求項４６～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 化合物（ｉｉｉ）を形成するための反応のための塩基が、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、アミンおよび環状アミジンからなる群から選択される、請求項４６～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記塩基がアミン塩基である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記塩基が第三級アミンである、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項６６に記載の方法。
  68. 化合物（ｖｉｉ）に対する化合物（ｖｉｉｉ）のモル比が、１：１．０１～１：１．５、１：０５～１：２、または約１：１．２～１：１．８である、請求項４６～６７のいずれか一項に記載の方法。
  69. スルホン化合物（ｉｉｉ）を含む請求項１に記載のスキーム（Ａ）の前記反応生成物混合物が、化合物（ｉｉｉａ）
    をさらに含み、
    （ａ）化合物（ｉｉｉ）および（ｉｉｉａ）がそれぞれ、前記塩基の添加の完了後に実質的に溶液中にあり；
    （ｂ）化合物（ｉｉｉａ）に対する化合物（ｉｉｉ）のモル比が、約３：１～約２０：１、約５：１～約１５：１、または約１０：１である、請求項１～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. （ｃ）化合物（ｉｉｉ）および（ｉｉｉａ）の冷却した溶液に水を添加し、熟成させてスラリーを形成することであって、前記スラリー中の固体化合物（ｉｉｉａ）に対する固体化合物（ｉｉｉ）のモル比が少なくとも５０：１、少なくとも７５：１、少なくとも９０：１または少なくとも９５：１である、スラリーを形成すること；ならびに
    （ｄ）前記スラリーから前記固体を単離し、乾燥させること、
    をさらに含む、請求項６９に記載の方法。
  71. 化合物（ｖｉｉｉ）を基準とする化合物（ｉｉｉ）の収率が、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも８５％である、請求項４６～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 高圧液体クロマトグラフィーによる化合物（ｉｉｉ）の純度が、少なくとも９７面積％、少なくとも９７．５面積％、少なくとも９８面積％、少なくとも９８．５面積％または少なくとも９９面積％である、請求項４６～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 化合物（ｉ）、（ｉｉｉａ）、（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）が、以下の種：
    である、請求項４６～７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 化合物（ｉｉｉ）を調製するための工程が、クロマトグラフィー精製工程、溶媒交換工程またはそれらの組合せがない状態で行われる、請求項１～７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記式（Ｉ）の化合物が粗結晶性固体であり、前記方法が、化合物（Ｉ）の粗形態を結晶化して前記化合物（Ｉ）の結晶形態を形成することをさらに含み、前記結晶化工程が、
    溶媒沸点未満の温度で溶媒に前記化合物（Ｉ）の粗形態を溶解して、溶解温度未満の飽和温度を有する化合物（Ｉ）の溶液を形成すること；
    前記飽和温度より高い温度で研磨フィルタを通して前記化合物（Ｉ）の溶液をフィルタにかけること；
    化合物（Ｉ）のフィルタにかけた前記溶液に化合物（Ｉ）の結晶形態を播種し、前記溶液を冷却して結晶化化合物（Ｉ）を形成すること；および
    結晶性化合物（Ｉ）を単離すること、
    を含む、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. 前記溶媒がケトンである、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記溶媒がメチルイソブチルケトンであり、前記溶解温度が約９０℃であり；前記溶液中の化合物の濃度が約７重量％～約７．５重量％であり；化合物（Ｉ）が、２０℃未満の最終温度で結晶化し；化合物（１）を乾燥させ、精製された結晶性化合物（Ｉ）を形成する、請求項７５または請求項７６に記載の方法。
  78. 前記結晶化工程における結晶性化合物（Ｉ）の収率が少なくとも８０％である、請求項７５～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 結晶性化合物（Ｉ）の純度が少なくとも９９．５面積％である、請求項７５～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. Ｘ１がＣ－Ｒ４である、請求項１～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. Ｘ２がＮである、請求項１～８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. Ｌ１が－Ｏ－である、請求項１～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. Ｒ４が－（Ｌ１）０－１－Ｃ１－６ハロアルキルである、請求項１～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. Ｒ４が、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１～８３のいずれか一項に記載の方法。
  85. Ｒ４が、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、請求項８４に記載の方法。
  86. Ｒ４がジフルオロメトキシである、請求項８５に記載の方法。
  87. Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素である、請求項１～８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３Ｏ－、ＣＨ３、シクロプロピルメチル、ＣＦ３およびブチルからなる群から選択される１個～５個のＲＡ置換基で置換されていてもよい、請求項１～８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. ＡがＦで置換されている、請求項８８に記載の方法。
  90. Ａが、
    からなる群から選択される、請求項１～８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. Ａが、
    である、請求項９０に記載の方法。
  92. Ｃｙが、
    からなる群から選択される、請求項１～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. Ｃｙが
    である、請求項９２に記載の方法。
  94. 化合物（ｉｉｉ）が、以下の種
    である、請求項１～９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 化合物（ｉｖ）が、以下の種
    である、請求項１～９４のいずれか一項に記載の方法。
  96. 化合物（ｖ）が、以下の種
    である、請求項１～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 化合物（ｖｉ）が、以下の種
    である、請求項１～９６のいずれか一項に記載の方法。
  98. 式（Ｉ）の化合物が、以下の化合物１の種
    である、請求項１～９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 化合物１が、図１によるＸ線粉末回折パターンを有する結晶性遊離塩基形態Ａである、請求項９８に記載の方法。
  100. 請求項１～９９のいずれか一項に記載の方法によって得られる、ここに記載される式（Ｉ）の化合物。
  101. 請求項１のスキーム（Ｃ）について、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれＨであり；
    Ｘ１が－Ｏ－ＣＨＦ２であり；
    ハロが、ＢｒまたはＣｌであり、ハロゲン化試薬がＮ－ブロモスクシンアミドであり；
    前記ボリル化試薬がビス－ピン－ジボランであり；
    Ｒ５およびＲ６が一緒になって－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ（ＣＨ３）２－を形成する、請求項１～１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. スキーム（Ｃ）の工程２および工程３が、単一の容器内で連続して行われる、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の方法。
  103. Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨであり；
    Ｘ１が－Ｏ－ＣＨＦ２であり；
    ハロが、ＢｒまたはＣｌであり；
    前記ボリル化試薬がビス－ピン－ジボランであり；
    Ｒ５およびＲ６が一緒になって－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ（ＣＨ３）２－を形成する、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. スキーム（Ｄ）の工程１および工程２が、単一の容器内で連続して行われる、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 化合物１を調製するための方法であって、前記方法が以下の工程：
    （１）以下のスキーム
    に従って、溶媒および有機塩基の存在下で化合物（ｖｉｉ）を化合物（ｉ）と反応させて、化合物（ｉｉ）を含む反応混合物を形成する工程であって、
    前記溶媒が、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルおよびエタノールからなる群から選択され、
    化合物（ｖｉｉ）に対する前記有機塩基の当量が、約２．２：１～約２．６：１である、工程；
    （２）以下の反応スキーム
    に従って、タングステン酸ナトリウム二水和物（Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ）の存在下で過酸化水素を用いて化合物（ｉｉ）を酸化して、化合物（ｉｉｉ）を含む反応生成物混合物を形成する工程であって、
    前記過酸化水素が工程（１）からの前記反応生成物混合物に添加され、化合物（ｉｉ）に対する過酸化水素の当量比が約２：１～約３．５：１である、工程；
    （３）以下のスキーム
    に従って、（ｉ）アルカリ金属炭酸塩基、パラジウム触媒および溶媒の存在下で化合物（ｉｉｉ）と化合物（ｉｖａ）との鈴木カップリングを行って反応生成物混合物化合物（ｖ）を形成し、（ｉｉ）触媒捕捉剤を前記反応生成物混合物に添加してパラジウムを捕捉する工程であって、
    前記溶媒がテトラヒドロフランおよび水であり、前記パラジウム触媒がＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）である、工程；ならびに
    （４）以下の反応スキーム
    に従って、少なくとも１つの有機塩基および溶媒の存在下で化合物（ｖ）を化合物（ｖｉ）と反応させて、化合物１を含む反応生成物混合物を形成する工程であって、
    前記少なくとも１つの有機塩基が、１，１，３，３－テトラメチルグアニジンおよび１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンからなる群から選択され、前記溶媒が、トルエン、アニソール、メシチレン、ジエチルアミン、ジ－ｎ－プロピルアミン、ジ－イソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、工程
    を含む、方法。
  106. 工程（１）について、前記溶媒がエタノールであり、前記有機塩基がトリエチルアミンであり、反応温度が約３０℃～約４０℃である、請求項１０５に記載の方法。
  107. 工程（２）について、
    前記過酸化水素が、約４時間～約６時間にわたって添加され；
    反応温度が約５５℃～約６５℃であり；
    前記Ｎａ２ＷＯ４が、メタノールおよび水中でＮａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏである、請求項１０５または１０６に記載の方法。
  108. 約２当量の過酸化水素が前記反応の第１の部分の間に添加され、残りの過酸化水素が前記反応の第２の部分の間に添加される、請求項１０５～１０７のいずれか一項に記載の方法。
  109. 工程（３）について、
    化合物（ｉｉｉ）を基準とするアルカリ金属炭酸塩塩基の当量が約３：１であり、前記アルカリ金属炭酸塩塩基がＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３であり；
    前記パラジウム触媒の含有量が、化合物（ｉｉｉ）を基準として約０．５モル％であり；
    前記触媒捕捉剤がＮ－アセチルシステインであり；
    反応温度が約５５℃～約６５℃である、請求項１０５～１０８のいずれか一項に記載の方法。
  110. 工程（３）について、化合物（ｖ）が、以下の順序の工程：前記反応生成物混合物に種結晶を添加する工程；ｎ－ヘプタンを添加する工程；冷却して固体化合物（ｖ）を含むスラリーを形成する工程；および固体化合物（ｖ）を単離する工程によって前記反応生成物混合物から単離される、請求項１０５～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  111. 工程（４）について、
    前記溶媒がジ－ｎ－ブチルアミンであり；
    前記少なくとも１つの有機塩基が、２，６－ルチジン、ジ－イソプロピルエチルアミンおよび１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンからなる群から選択される第２の塩基をさらに含み；
    反応温度が約１１５℃～約１２５℃である、請求項１０５～１１０のいずれか一項に記載の方法。
  112. 以下の順序の工程：前記反応生成物混合物に貧溶媒を添加する工程；冷却して固体化合物１を含むスラリーを形成する工程；および固体化合物１を単離する工程によって前記反応生成物混合物から化合物１を単離することをさらに含む、請求項１０５～１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記貧溶媒が、イソプロパノールおよびｎ－プロパノールからなる群から選択される、請求項１１２に記載の方法。
  114. 化合物１およびメチルイソブチルケトンの過飽和溶液を形成する工程；前記過飽和溶液に結晶性化合物１の形態Ａを播種する工程；前記溶液を冷却して、結晶性化合物１の形態Ａを含むスラリーを形成する工程；ならびに前記スラリーから結晶性化合物１の形態Ａを単離する工程をさらに含む、請求項１０５～１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 化合物１の形態Ａを調製するための方法であって、
    （１）以下の反応スキーム
    に従って、エタノールおよびトリエチルアミンの存在下で化合物（ｖｉｉ）を化合物（ｉ）と反応させて、化合物（ｉｉ）を形成する工程であって、
    化合物（ｖｉｉ）に対するトリメチルアミンの当量が約２．４：１である、工程；
    （２）以下の反応スキーム
    に従って、タングステン酸ナトリウム二水和物（Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ）の存在下で過酸化水素を用いて化合物（ｉｉ）を酸化して、化合物（ｉｉｉ）を含む反応生成物混合物を形成する工程であって、
    工程（１）からの前記反応生成物混合物に前記過酸化水素が添加され、化合物（ｉｉ）に対する過酸化水素の当量比が約３：１である、工程；
    （３）（ｉ）以下のスキーム
    に従って、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）触媒およびテトラヒドロフランおよび水溶媒の存在下で化合物（ｉｉｉ）と化合物（ｉｖａ）との鈴木カップリングを行って反応生成物混合物化合物（ｖ）を形成し、（ｉｉ）前記反応生成物混合物にＮ－アセチルシステインを添加してパラジウムを捕捉する工程であって、
    化合物（ｉｉｉ）に対するＫ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３の当量比が約３：１であり、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）含有量が、化合物（ｉｉｉ）を基準として約０．５モル％である、工程；
    （４）以下の反応スキーム
    に従って、少なくとも１つの塩基および溶媒の存在下で化合物（ｖ）を化合物（ｖｉ）と反応させて、化合物１を含む反応生成物混合物を形成する工程であって、
    前記少なくとも１つの塩基が、１，１，３，３－テトラメチルグアニジンおよび１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンからなる群から選択され、
    前記溶媒が、トルエン、アニソール、メシチレン、ジエチルアミン、ジ－ｎ－プロピルアミン、ジ－イソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、およびそれらの組合せからなる群から選択される、工程；
    （５）以下の順序の工程：イソプロパノールおよびｎ－プロパノールから選択される貧溶媒を前記反応生成物混合物に添加する工程；前記反応生成物混合物を冷却して、固体の化合物１を含むスラリーを形成する工程；ならびに前記反応生成物混合物から固体の化合物１を単離する工程によって、工程（４）の反応生成物混合物から化合物１を単離する工程；ならびに
    （６）化合物１およびメチルイソブチルケトンの過飽和溶液を形成する工程；前記過飽和溶液に結晶性化合物１の形態Ａを播種する工程；前記溶液を冷却して、結晶性化合物１の形態Ａを含むスラリーを形成する工程；ならびに前記スラリーから結晶性化合物１の形態Ａを単離する工程
    を含む、方法。
  116. 工程（２）について、前記過酸化水素が、約４時間～約６時間にわたって添加される、請求項１１５に記載の方法。
  117. 工程（２）について、約２当量のＨ２Ｏ２が前記反応の第１の部分の間に添加され、残りのＨ２Ｏ２が前記反応の第２の部分の間に添加される、請求項１１５または１１６に記載の方法。
  118. 工程（３）について、反応温度が約５５℃～約６５℃であり；前記Ｎａ２ＷＯ４が、メタノールおよび水中でＮａ２ＷＯ４・Ｈ２Ｏである、請求項１１５～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  119. 工程（３）について、以下の順序の工程：前記反応生成物混合物に種結晶を添加する工程；前記反応生成物混合物にｎ－ヘプタンを添加する工程；前記反応生成物混合物を冷却して、固体化合物（ｖ）を含むスラリーを形成する工程；および固体化合物（ｖ）を単離する工程によって、化合物（ｖ）が前記反応生成物混合物から単離される、請求項１１５～１１８のいずれか一項に記載の方法。
  120. 工程（４）について、前記溶媒が、ジ－ｎ－ブチルアミンであり、前記少なくとも１つの塩基が、２，６－ルチジン、ジ－イソプロピルエチルアミンおよび１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンからなる群から選択される第２の塩基をさらに含み；反応温度が約１１５℃～約１２５℃である、請求項１１５～１１９のいずれか一項に記載の方法。
  121. 化合物１の形態Ａが、７．７±０．３（°２θ）、１２．１±０．３（°２θ）、１６．２±０．３（°２θ）、１６．４±０．３（°２θ）、１６．６±０．３（°２θ）、１７．１±０．３（°２θ）、１８．８±０．３（°２θ）、１９．４±０．３（°２θ）、１９．８±０．３（°２θ）、２０．３±０．３（°２θ）、２０．５±０．３（°２θ）、２３．３±０．３（°２θ）、２４．７±０．３（°２θ）、２５．３±０．３（°２θ）、および２６．５±０．３（°２θ）からなる群から選択される位置に少なくとも２つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１１５～１２０のいずれか一項に記載の方法。
  122. 式（ｉｉｉ）
    の化合物。
  123. 化合物（Ｉ）
    の結晶形態であって、
    ７．７±０．３（°２θ）、１２．１±０．３（°２θ）、１６．２±０．３（°２θ）、１６．４±０．３（°２θ）、１６．６±０．３（°２θ）、１７．１±０．３（°２θ）、１８．８±０．３（°２θ）、１９．４±０．３（°２θ）、１９．８±０．３（°２θ）、２０．３±０．３（°２θ）、２０．５±０．３（°２θ）、２３．３±０．３（°２θ）、２４．７±０．３（°２θ）、２５．３±０．３（°２θ）、および２６．５±０．３（°２θ）からなる群から選択される位置に少なくとも２つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態。
  124. ７．７±０．３（°２θ）、１８．８±０．３（°２θ）、１９．８±０．３（°２θ）、２４．７±０．３、（°２θ）および２６．５±０．３（°２θ）からなる群から選択される位置に少なくとも２つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２３に記載の結晶形態。
  125. 図１のＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２３に記載の結晶形態。
  126. 請求項１２３に記載の結晶形態と、少なくとも１つの賦形剤とを含む、医薬組成物。
  127. 請求項１２３に記載の化合物Ｉの結晶形態を調製する方法であって、化合物Ｉを溶媒に溶解して溶液を形成する工程、前記溶液から化合物Ｉの結晶のスラリーを形成する工程、および結晶化した化合物Ｉを単離する工程を含む方法。
  128. 化合物Ｉの前記溶液をその結晶形成前にフィルタにかけ、フィルタにかけた前記溶液に結晶性化合物Ｉを播種し、冷却して結晶化化合物Ｉを形成する、請求項１２７に記載の方法。
  129. 有効量の請求項１２３に記載の結晶形態を投与することを含む、神経変性状態を治療する方法。
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