KR20110046503A - Ａｄ 병인을 확인하기에 유용한 영상화제 - Google Patents

Abstract

본원에서의 본원에 기재된 화학식을 포함하는 아밀로이드 결합 화합물 및 조성물을 제공하고 있다. 본 발명에 따른 아밀로이드 결합 화합물은 아밀로이드 침착물의 생체내 영상화하고 아밀로이드 침착물을 지닌 신경 조직과 정상의 신경 조직을 구분하기에 적합한 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 아밀로이드 프로브는 예를 들어 다운 증후군, 가족성 알쯔하이머 질환을 포함한 질환에서 아밀로이드 침착물을 검출하고 정량화하는데 사용될 수 있다. 추가의 구체예에서, 화합물은 신경변성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 본원에서는 또한 화합물을 뇌 조직에 분배시키고 뇌조직을 영상화하는 방법으로서, 정상 대조군의 결합 수준에 비한 뇌 조직에 대한 화합물의 결합의 증가가 포유동물이 신경변성 질환을 앓고 있거나 이의 발병 위험에 있음을 나타내는, 방법을 개시하고 있다.

Description

ＡＤ 병인을 확인하기에 유용한 영상화제{IMAGING AGENTS USEFUL FOR IDENTIFYING AD PATHOLOGY}

본 발명은 본원에서 참조로 통합되는 2008년 7월 24일자 출원한 미국 가출원 제61/083,501호를 기초로 하며, 이의 우선권을 주장한다.

선행 출원 및 그 출원에서 또는 그 출원의 진행 동안 인용된 모든 문헌("출원 인용 문헌") 및 출원 인용 문헌에 인용되거나 참조된 모든 문헌, 및 본원에서 인용되거나 참조된 모든 문헌("본원 인용 문헌), 및 본원 인용 문헌에 인용되거나 참조된 모든 문헌, 및 본원 또는 본원에서 참조로 통합된 어떠한 문헌에서 언급된 어떠한 제품을 위한 제조자의 지시사항, 설명, 제품 명세, 및 제품 시이트가 본원에서 참조로 통합되며, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.

본 발명의 구체예는 아밀로이드 결합 화합물, 아밀로이드 결합 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 아밀로이드 결합 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아밀로이드 결합 화합물을 제조하는 방법에 관한 구체예를 포함한다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물은 신경학적 질환을 검출하고 치료하기 위한 영상화 연구, 예컨대, 양전자 방출 단층촬영(Positron Emitting Tomography (PET)) 또는 단일광자방출 전산화 단층촬영(Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT))에 사용될 수 있다.

알쯔하이머 질환(Alzheimer's disease (AD))은 가장 일반적인 신경변성 형태이고, 미국에서 노인 군이 가지고 있는 주요 건강 문제가 되고 있다.

사람들은 65세를 넘는 경우에, 알쯔하이머 질환이 발병될 위험이 증가한다. 치매의 우세한 원인으로서, 임상적 AD 증상은 인지 손상 및 기억 기능에서의 결함 둘 모두를 포함한다.

AD 환자는 사후 조직병리학 검사에 의해서 입증된 대뇌 피질중의 심각한 노인반을 나타낸다. 흥미롭게도, 정상의 인지 기능을 갖고 있는 노인에서의 노인반의 발생 및 존재에도 불구하고, 신경섬유 덩어리(neurofibrillary tangle(NFT) 및 노인반 침착의 심각성은 알려진 대로라면 인지 기능의 손실 및 신경 회로 퇴화와 상호관련된다. 성숙한 노인반은 과포스포릴화된 tau 단백질의 단편으로부터 유래된 세포내 신경섬유 덩어리와 아밀로이드 전구체 단백질의 효소적 과정으로부터 유래된 세포외 β-아밀로이드 펩티드로 이루어져 있다.

아밀로이드증은 환자 조직내의 불용성 섬유성 단백질의 점진적인 대량 축적에 특징이 있으며, 종국적으로는 사망에 이르게 한다. 아밀로이드의 침착은 피브릴성 단백질의 응집에 이어진 이들의 추가의 조합 또는 응집을 통해서 발생한다. AD와 관련하여, 아밀로이드 펩티드 Aβ₄₀ 및 Aβ₄₂의 응집체의 축적은 환자의 노인반 및 뇌혈관 침착물에서 발견되는 주요 펩티드이다(참조: Xia, et al., J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97: 9299 (2000) and Hardy, et al, Science 2002, 297, 353). 아밀로이드 전구체 단백질로부터 유래되는 이들 펩티드 단편의 침착의 방지는 일차 치료 조사 목적인 것으로 연결된다. 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 분해를 통해서 Aβ 펩티드의 생성에서 γ-세크레타제의 중심적인 역할로 인해서, γ-세크레타제의 억제는 신규한 AD 치료의 발견에서 중요한 목표로서 확인되었다(참조예: Ziani-Cherif, et al, Curr. Pharm. Design 2006, 12, 4313-4335; Evin, et al, CNS Drugs 2006, 20, 351-372; and Lahiri, et al., Drug Dev. Res. 2002, 56, 267-281).

AD의 진단은 전통적으로는 사후 조직 연구, 뇌 생검 또는 임상 평가를 통해서 수행되어 왔다[참조예: McKhann, et al., Neurology, 34: 939 (1984) and Khachaturian, Arch. Neurol., 42: 1097 (1985)]. AD는 신경반(neurotic plaque (NP)), 신경섬유 덩어리(NFT), 및 뉴런 손실의 존재에 임상 특징이 있다(참조: Mann, Mech. Aging Dev. 31 : 213 (1985)). 신경반은 질환의 도처에 존재하는 양상이며((Mann et al., J. Neurol. Sci., 89: 169), 이의 검정은 사후 연구에서 수행되어야 한다.

불행하게도, 임상에서 증상의 표시 단계에서, 환자는 신경 조직내의 현저한 아밀로이드 침착을 보인다. 더욱 최근에, 조기 진단은 면역검정 기술, 유전자 시험 및 방사선 영상화 기술에서 목적으로 하는 조사 노력의 주제이다.

AD의 보통염색체 우성 형태를 지닌 몇몇의 드문 가족에서의 아밀로이드 전구체 단백질(APP)중의 점 돌연변이의 발견은 Aβ 대사에서의 비정상성이 AD의 발병에 필요충분함을 입증하였다(참조예: Hardy, Nature Genetics, 1 : 233 (1992); and Hardy, et al., Science, 256: 184 (1992)). AD의 이종유전 증거는 또한 다수 AD 가족의 분석을 통해서 입증되었다(참조: St. George-Hyslop, et al., Nature, 347: 194 (1990)). 특히, 염색체 14상의 유전자는 그 돌연변이가 Aβ 펩티드의 생성을 현저하게 증가시킬 수 있어서 70%에 이르는 조기 발병(early-onset) AD를 고려할 수 있는 것으로 확인되었다(Sherrington, et al., Nature, 375: 754 (1995)).

AD 환자에서의 신경화학적 마커의 존재를 검출하고, 뇌척수액내의 AD 관련된 아밀로이드 단백질을 검출하는 면역검정 방법이 개발되었지만, 그러한 방법은 허리천자와 같은 침습적 과정을 요구하는 모든 환자에서 신뢰할 수 있는 것으로 입증되지 않았다.

모노클로날 항체 및 방사성 표지된 펩티드가 Aβ의 영상화를 위한 프로브로 사용되고 있지만, 이들 거대 분자 구조체는 고유하게 불량한 뇌 침투를 나타낸다(참조: Majocha, et al., J. Nucl. Med., 33: 2184 (1992)). 추가로, 펩티드 프로브는 이들이 미만성 노인반(diffuse plaque)과 상호작용하는 경향으로 AD에 대한 특이성이 결여될 수 있다.

AD 외에, 아밀로이드 침착물은 또한 다른 질환, 몇 가지 이름을 열거하자면, 예컨대, 녹내장(glaucoma), 지중해열(Mediterranean fever), 특발성 골수종(idiopathic myeloma), 아밀로이드 다발신경증(amyloid polyneuropathy), 아밀로이드 심근병증(amyloid cardiomyopathy), 전신 노인성 아밀로이드증(systemic senile amyloidosis), 유전성 뇌 출혈(hereditary cerebral hemorrhage), '머클 웰스 증후군(muckle wells syndrome), 다운 증후군(Down's syndrome), 게르스트만 슈투로이슬러 샤잉커 병(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeldt-Jakob Disease), 스크래피(scrapie), 쿠루(kuru), 랑게르한스섬(Islets of Langerhans), 분리된 동맥 아밀로이드(isolated atrial amyloid), 갑상선의 수질성 암종(medullary carcinoma of the thyroid) 및 봉입체 근염(inclusion body myositis)와 연관되어 있다.

치료법이 존재하지만, 효능은 AD의 진행을 중지시키기 보다는 완화시키는 면에서 관찰되어, 환자에게는 단지 일시적으로 개선된 삶의 질만이 제공된다. AD의 발병을 5년까지 지연시키는 것이 AD 경우의 수를 반으로 경감시키기에 충분하다고 보고되어 있다. 이러한 목적으로, AD의 완전한 개시를 지연시키는 많은 치료법이 존재한다. 전형적으로는, 임상의들은 현재 인지력 손상 환자에 대해 콜린에스테라아제 억제제를 처방하여 AD 진행을 지연시키는 것을 돕고 있다. AD 및 파킨슨병 환자 모두에 대한 치료제인 리바스티그민은 아세틸- 및 부티릴콜린의 분해를 방지하는 동시에 아세틸콜린에스테라아제 및 부티릴콜린에스테라아제 둘 모두를 억제한다. 자연적으로 유래한 아세틸콜린에스테라아제 억제제인 갈란타민은 아세틸콜린을 뇌 내로 방출하기 위해 니코틴 콜린작용성 수용체(nicotinic cholinergic receptor)를 증가시킨다. 결국, 아세틸콜린에스테라아제 억제제인 아리셉트(Aricept)는 아세틸콜린에스테라아제를 억제하고 이에 따라 피질 아세틸콜린을 증가시킴으로써 환자에서 AD의 진행을 늦춘다. 최근의 한 임상 시험에서, 아리셉트의 효과는 환자에서 AD 진행을 늦추었지만 36개월 후에는 그 치료 효과가 사라졌다. 아리셉트와 메만틴의 조합 치료로 AD 환자를 치료한 경우의 효과는 아리셉트만을 투여한 환자에 대해서보다 상기한 AD 환자에서 인지 기능을 증가시켰다. 콜린에스테라아제 억제제의 유용성에도 불구하고, 현재 일련의 AD 치료제는 단지 AD의 완전 발병(full-onset)을 대략 2 내지 3년까지 지연시킬 수 있고, 그 후 AD 치료제는 인지력 감퇴를 억제하는데 치료적으로 효과적이지 않게 된다.

AD의 신경학적 영상화(imaging)에 의해, 노인반 및 피브릴 매개된 추적자 흡수를 토대로 AD의 존재를 확인하는 것처럼 보이며 후속하여 현재 광범위한 임상 시험이 실시되고 있는 조영용 추적자의 출현이 확인되었다. 이러한 추적자의 대부분은 형광성 염료(표 1)로부터 유래하는 화학형을 함유한다. 예를 들어, 살아있는 뇌에서 나프틸아닐린 유도체 ¹⁸F-FDDNP의 증가된 흡수 및 결합은 유사한 연령의 인지 기능이 정상적인 부류와 비교하는 경우 AD의 존재와 상당히 상관되어 있다(High-Yield, Automated Radiosynthesis of 2-(1-{6-[(2-[¹⁸F]플루오로에틸)(메틸)아미노]-2-나프틸}ethylidene)malonitrile([¹⁸F]FDDNP) Ready for Animal or Human Administration, Liu, J., et al., Molecular Imaging and Biology, 2007. 9: p. 6-16). 경쟁적인 화합물, ¹¹C-PIB는 건강한 정상 개체와 비교하는 경우 AD 환자에서 전두측두 및 해마 뇌 영역에서 증가된 흡수를 나타내었다.

몇몇의 다른 화학형이 노인반 영상화제로서 확인되었다. 이들 화학형은 PET 또는 SPECT 영상화제로서 사용을 위해서 방사성 표지된다. 그러한 스캐폴드(scaffold)는 벤조티아졸, 나프틸 아민, 플라본, 아우론(aurone), 이소인돌, 및 스티렌으로부터 유래된 화합물을 포함한다. 화학형은 다양한 친화성 및 상이한 결합 부위에 의해서 노인반 및 피브릴에 결합한다(참조예: US 2007/0258887). 본원에서는 AD 노인반 및 피브릴에 결합하는 추가의 스캐폴드가 개시되고 있다.

방사성 표지된 화합물을 이용하는, PET 및 SPECT를 포함하는 다수의 의학적 진단 과정이 당업계에 널리 공지되어 있다. PET 및 SPECT는 매우 민감한 기술이며 이는 트레이서로 불리우는 소량의 방사성 표지된 화합물을 필요로 한다. 표지된 화합물은 정확하게는 상응하는 비-방사성활성 화합물과 동일한 방식으로 생체내에서 이동되고, 축적되고, 전환된다. 트레이서 또는 프로브는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ⁶⁴Cu 및 ¹²⁴I와 같은 PET 영상화에 유용한 방사선핵종으로 방사성 표지될 수 있거나, ⁹⁹Tc, ⁷⁷Br, ⁶¹Cu, ¹⁵³Gd, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ³²P와 같은 SPECT 영상화에 유용한 방사선핵종으로 방사성 표지될 수 있다.

PET는 환자 조직에서 양전자 방출 동위원소를 함유하는 분자 영상화 추적자의 분포를 기초로 이미지를 형성한다. PET 방법은 조사된 조직 또는 기관에서 세포 수준에 대한 기능 부전을 검출하는데 효과가 있는 방법이다. PET는 종양 및 돌연변이를 영상화하기 위한 것과 같이 임상 종양학에서 사용되었고, 특정 뇌 질환의 진단 및 뇌 및 심장 기능의 맵핑을 위해 사용되었다. 마찬가지로, SPECT는, 정확한 3D 표시가 도움될 수 있는 임의의 감마 영상화 연구, 예를 들어 종양, 감염(백혈구), 갑상선 또는 뼈의 영상화를 보완하는데 사용될 수 있다.

본원에서의 어떠한 문헌의 인용 또는 확인은 그러한 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용 가능함을 인정하는 것이 아니다.

발명의 요약

본 발명은 본원에 개시된 화학식을 포함하는 아밀로이드 결합 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 아밀로이드 결합 화합물은 아밀로이드 침착물을 생체내 영상화에 적합한 양으로 환자에게 투여될 수 있으며, 아밀로이드 침착물을 지닌 신경학적 조직과 정상 신경 조직을 구분할 수 있다. 본 발명의 아밀로이드 프로브는, 예를 들어, 다운 증후군(Down's syndrome), 가족성 알쯔하이머 질환을 포함한 질환에서의 아밀로이드 침착물을 검출하고 정량화하는데 사용될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 신경변성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 화합물이 뇌 조직에 분포되게 하고, 뇌 조직을 영상화하는 방법으로서, 정상 대조 결합 수준에 비한 뇌 조직에 대한 화합물의 결합의 증가가 포유동물이 신경변성 질환을 앓고 있거나 그러한 질환이 발병할 위험에 있음을 나타내는 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물 및 프로브는 바람직하게는 아밀로이드 관련된 영향을 처리 또는 영상화(진단, 검출, 정량화 및 평가를 포함함)에 효과적인 용량에서 낮은 독성을 나타낸다.

따라서, 본 발명의 목적은 어떠한 이전의 공지된 생성물, 그러한 생성물을 제조하는 공정, 또는 그러한 생성물을 사용하는 방법을 포함하지 않아서, 출원인은 권리를 유보하고, 그리하여, 어떠한 이전의 공지된 생성물, 공정 또는 방법의 포기를 밝히고 있다. 추가로, 본 발명이 USPTO(35 U.S.C. § 112, first paragraph) 또는 EPO(Article 83 of the EPC)의 명시적 기재 및 실시가능 요건과 부합하지 않는 어떠한 생성물, 생성물을 제조하는 공정, 또는 생성물을 사용하는 방법을 본 발명의 범위내에 포함하도록 의도되지 않아서, 출원인은 권리를 유보하고, 그리하여, 어떠한 앞서 기재된 생성물, 생성물을 제조하는 공정 또는 생성물을 사용하는 방법의 포기를 밝히고 있음을 주지해야 한다.

본원에서, 청구범위 및/또는 단락들에서, 용어, 예컨대, "포함하는", "포함한", 및 "포함" 등은 미국특허법에서 그에 부여된 의미를 지닐 수 있으며; 용어 "본질적으로 ~으로 이루어진" 및 "본질적으로 ~으로 이루어지는"은 미국특허법에서 그에 대해서 기재하고 있는 의미를 지니고, 예를 들어, 구성요소가 명백히 열거되지 않게 하지만, 종래 기술에서 밝혀졌거나 본 발명의 기본적인 또는 신규한 특성에 영향을 주는 구성요소는 배제함을 주지해야 한다.

이들 및 그 밖의 구체예가 하기 상세한 설명에서 개시되거나 그로부터 명확하게 되고, 그에 포함된다.

도면의 간단한 설명

예로 주어지지만 본 발명을 단지 기재된 특정의 구체예로 한정하는 것이 아닌 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 결부되어 최상으로 이해될 수 있다.

도 1은 방사성 표지화 과정에 대한 예시적인 공정 흐름도이다.

도 2는 18F-PiB에 대한 아밀로이드 피브릴 결합 결과를 나타낸다.

도 3은 18F-W372에 대한 아밀로이드 피브릴 결합 결과를 나타낸다.

도 4는 18F-W372의 특이적 결합을 18F-PiB와 비교하고 있다.

도 5a 및 도 5b는 18F-PiB와의 AD 뇌 조직 염색 비교를 상세히 도시하고 있다.

도 6a 및 도 6b는 18F-W372에 의한 AD shl뇌 조직 염색을 나타내고 있다.

도 7a 및 도 7b는 18F-W372의 뇌 흡수를 나타내고 있다.

도 8a 및 도 8b는 18F-W372의 신장 흡수를 나타내고 있다.

도 9a 및 도 9b는 18F-W372의 간 흡수를 나타내고 있다.

도 10a 및 도 10b는 18F-W372의 혈장 흡수를 나타내고 있다.

도 11a 및 도 11b는 WT 및 APP 마우스에서의 18F-W372의 뇌 흡수를 나타내고 있다.

도 12a 및 도 12b는 WT 및 APP 마우스에서의 18F-W372 뇌/근육 비율을 나타내고 있다.

도 13은 APP 마우스에서의 18F-W372의 뇌 마이크로-PET 영상화를 나타내고 있다.

도 14a 및 도 14b는 WT 및 APP 마우스에서의 18F-W372의 마이크로-PET 흡수를 18F-PiB과 비교하고 있다.

본 발명은 하기 화학식 중 어느 화학식의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

A₁ 내지 A₄는 독립적으로는 CH 또는 N이고, 단, 둘 이하의 A기가 동시에 N이고;

R₁은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, OH, OR₈, OR₉, R₈-C(O)-, R₉-C(O)-, R₈-OC(O), R₉-OC(O), R₈-N(R₁₀)C(O), R_{9 -N}(R₁₀)C(O), R₈-S(O)_p-, R₉-S(O)_p-이고;

R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알킬, 할로티오알킬, NH₂, NHR₈, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 독립적으로 H, 할로겐, OH, CN, NO₂, R₈, R₉, CH₂R₉, CHCHR₉, OR₈, OR₉, NH₂, NHR₈, N(R₈)₂, -C(O)NHR₈, -C(O)N(R₈)₂, R₈-C(O)-, R₉-C(O)-, R₈-C(O)O-, R₉-C(O)O-, R₈-C(O)N-, R₉-C(O)N-, R₈-OC(O)-, R₉-OC(O)-, R₈-OC(O)-, R₉-OC(O)O-, R₈-OC(O)N(R₁₀)-, R₉-OC(O)N(R₁₀)-, R₈-N(R₁₀)C(O)-, R₉-N(R₁₀)C(O)-, R₈-N(R₁₀)C(O)-, R₉-N(R₁₀)C(O)O-, R₈-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)-, R₉-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)-, R₈-S(O)P-, R₉-S(O)_p-, R₈-S(O)_pN(R₁₀)-, R₉-S(O)_pN(R₁₀)-, R₈-N(R₁₀)S(O)_p-, R₉-N(R₁₀)S(O)_p-이고;

R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬이고;

R₉는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

R₁₀은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬이고;

W = N 또는 CH이고;

U = Y 또는 결합이고;

X = OH, OR₈, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

Y = NR₁, O, S이고;

Z₁ 내지 Z₅는 독립적으로 CH 또는 N이고, 단 둘 이하의 Z가 동시에 N이며;

m은 0 내지 4이고;

n은 0 내지 5이고;

p는 0 내지 2이고;

단, X 또는 R₁ 내지 R₁₀중 하나 이상은 본원에 정의된 방사성 표지를 포함하고; 방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.

본 발명은 또한 하기 화학식 중 어느 화학식의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

A₅는 CH 또는 N이고;

R₁₁은 R₁₀, R₁₀O-, R₁₀S-이고;

R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬이고;

X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴;

q는 1 또는 2이고;

단, X 또는 R₁₁ 내지 R₁₃중 하나 이상은 본원에 정의된 방사성 표지를 포함하고; 방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.

본 발명은 추가로 하기 화학식 중 어느 화학식의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

V는 O 또는 S이고;

R₁₄는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알케닐아릴, 알케닐 치환된 아릴, 알케닐헤테로아릴이고;

R₁₅는 NH₂, N(R₁₀)₂, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

R₁₆은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;

R₁₇은 R₁₀O- 또는 R₁₀S-이고;

R₁₈은 H, R₁₀O- 또는 R₈-C(O)N-이고;

r은 1 내지 3이고;

단, X 또는 R₁₄ 내지 R₁₈중 하나 이상은 본원에 정의된 방사성 표지를 포함하고; 방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.

화학식(I)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₁은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, OH, OR₈, OR₉이고;

W = N 또는 CH이고;

X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

Y = N-알킬, N-할로알킬, O, S이다.

화학식(I)의 화합물의 또 다른 구체예에서,

Y는 S이고,

A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₁은 할로겐, OH, OR₈이고;

W = N 또는 CH이고;

X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이다.

화학식(I)의 화합물의 또 다른 구체예에서,

Y는 N-알킬이고,

A₁ 내지 A₃은 독립적으로 CH이고;

R₁은 H, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고;

W = N이고;

X = 아릴, 치환된 아릴이다.

화학식(I)의 화합물의 또 다른 구체예에서,

Y는 O이고,

A₁은 N 또는 CH이고;

A₂ 내지 A₃은 독립적으로 CH이고;

R₁은 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 O알킬이고;

W = N이고;

X = 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ia)의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₁은 할로겐, OR₈, OR₉이고;

R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬이고;

R₉는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

W = N 또는 CH이고;

X = OH, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴; 단, X 및 R1중 하나 이상은 방사성 표지를 포함하고; 방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.

화학식(Ia)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

A₁은 N이고;

A₃은 CH이고;

R₁은 할로겐, OR₈, OR₉이고;

R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬이고;

R₉는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

W = N이고;

X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이다.

화학식(Ia)의 화합물의 또 다른 구체예에서,

A₁은 N이고;

A₃은 CH이고;

R₁은 OR₈이고;

R₈은 H, 알킬, 할로알킬이고;

W = N이고;

X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

방사성 핵종은 ¹⁸F이다.

화학식(Ia)의 화합물의 추가의 구체예에서,

A₁은 N이고;

A₃은 CH이고;

R₁은 OR₈이고;

R₈은 알킬, 할로알킬;

W = N이고;

X는 페닐, 3-F 페닐, 3-히드록시페닐, 3-알콕시페닐, 3-할로알콕시페닐, 4-F 페닐, 4-CN 페닐, 4-알콕시페닐, 4-할로알콕시페닐, 4-아미노페닐, 4-니트로페닐, 4-알킬아미노페닐, 4-디알킬아미노페닐, 4-피롤리디닐페닐, 3-OH,4-F 페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2-푸릴, 2-티에닐, 2-할로-4-티에닐, 4-할로알킬-2-푸릴, 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 4-할로-2-피리딜, 5-할로-2-피리딜, 6-할로-2-피리딜, 2-할로-5-피리딜, 3-할로-5-피리딜, 4-할로-5-피리딜, 2-디알킬아미노-5-피리딜, 피라지닐, 2-할로-5-피라지닐, 피리미딜, 나프틸, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, N-알킬벤즈이미다졸릴, 티오벤즈이미다졸릴, 5-벤조푸라닐, 5-옥신돌릴, 2-(2-피리딜)-5-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

방사성 핵종은 ¹⁸F이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ib)의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₁은 할로겐, OR₈, OR₉이고;

R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬이고;

R₉는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

W = N 또는 CH이고;

X = OH, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

단, X 및 R₁중 하나 이상은 방사성 표지를 포함하고; 방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.

화학식(Ib)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

A₁은 N이고;

A₃은 CH이고;

R₁은 OR₈이고;

R₈은 알킬, 할로알킬;

W = N이고;

X는 페닐, 3-F 페닐, 3-히드록시페닐, 3-알콕시페닐, 3-할로알콕시페닐, 4-F 페닐, 4-CN 페닐, 4-알콕시페닐, 4-할로알콕시페닐, 4-아미노페닐, 4-니트로페닐, 4-알킬아미노페닐, 4-디알킬아미노페닐, 4-피롤리디닐페닐, 3-OH,4-F 페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2-푸릴, 2-티에닐, 2-할로-4-티에닐, 4-할로알킬-2-푸릴, 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 4-할로-2-피리딜, 5-할로-2-피리딜, 6-할로-2-피리딜, 2-할로-5-피리딜, 3-할로-5-피리딜, 4-할로-5-피리딜, 2-디알킬아미노-5-피리딜, 피라지닐, 2-할로-5-피라지닐, 피리미딜, 나프틸, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, N-알킬벤즈이미다졸릴, 티오벤즈이미다졸릴, 5-벤조푸라닐, 5-옥신돌릴, 2-(2-피리딜)-5-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

방사성 핵종은 ¹⁸F이다.

화학식(II)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

A₂, A₃ 및 A₄는 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알킬, 할로티오알킬, NH₂, NHR₈, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

X = OH, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

m = 1 내지 3이다.

화학식(II)의 화합물의 또 다른 구체예에서,

A₂, A₃ 및 A₄는 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로티오알킬, NH₂, NHR₈, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

U는 NH, O, S 또는 결합이고;

X = OH, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

m = 1이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(IIa)의 방사성 표지된 아밀로이드 ㄱ결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

A₁, A3 및 A₄는 독립적으로는 CH 또는 N이고, 단, 둘 이하의 A기가 동시에 N이고;

R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, NH₂, NHR₈, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬이고;

X = OH, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

단, X 및 R₁중 하나 이상은 방사성 표지를 포함하고; 방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.

화학식(Ib)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

A₁, A₃ 및 A₄는 CH이고;

R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, NH-알킬, NH할로알킬, N(알킬)₂, N(알킬)(할로알킬), N(할로알킬)₂, 4-아미노메틸페닐, 2-아미노메틸페닐, 2-아미노메틸-5-피리딜, 4-(NH알킬)-3-(할로페닐), 2-아미노-5-티아졸릴이고;

X = OH, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 4-알킬페닐, 4-F 페닐, 4-CN 페닐, 4-알콕시페닐, 4-아미노페닐, 4-알킬아미노페닐, 4-디알킬아미노페닐이고;

단, X 및 R₂중 하나 이상은 방사성 표지를 포함하고;

방사성 표지는 ¹⁸F이다.

화학식(III)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

A₁ 및 A₂는 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₃은 할로겐, OH, OR₈, OR₉, -C(O)NHR₈, -C(O)N(R₈)₂이고;

R₄는 할로겐, OH, CN, NO₂, NH₂, OR₈, OR₉, NHR₈, N(R₈)₂이고;

m = 0 내지 2이고;

n = 1-2이다.

화학식(III)의 화합물의 또 다른 구체예에서,

A₁ 및 A₂는 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₃은 할로겐, OH, O알킬, -C(O)NHR₈, -C(O)N(R₈)₂이고;

R₄는 할로겐, OH, CN, NO₂, NH₂, O알킬, O할로알킬이고;

m = 1이고;

n = 1이다.

화학식(IV)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

A₂는 CH 또는 N이고;

R₅ 및 R₆는 독립적으로 H, 할로겐, OH, NO₂, R₈, R₉, CH₂R₉, CHCHR₉, OR₈, OR₉, R₈-C(O)-, R₉-C(O)-이다.

화학식(IV)의 화합물의 또 다른 구체예에서,

A₂는 CH 또는 N이고;

R₅는 H, OH, O알킬, O할로알킬, NO₂, -C(O)알킬이고;

R₆은 H, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, CHCHR₉이다.

화학식(V)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

X는 H 또는 아릴이고, 여기서, 아릴기는 할로겐, CN, OH, OR₈, -NHR₈, 또는 -N(R₈)₂로 치환되거나 치환되지 않고;

R₇은 H, 할로겐, CN, -NO₂이고;

R₈은 H, 알킬, 할로알킬이다.

화학식(V)의 화합물의 또 다른 구체예에서,

X는 H 또는 아릴이고, 여기서 아릴기는 CN, OH, -NH₂, -N(알킬)₂, -N(알킬)(할로알킬), -O알킬로 치환되거나 치환되지 않고;

R₇은 H, 할로겐, CN, -NO₂이고;

R₈은 H이다.

화학식(VI)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₁은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, OH, OR₈, OR₉이고;

X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이다.

화학식(VI)의 화합물의 또 다른 구체예에서,

A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₁은 할로겐, OH, OR₈이고;

X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이다.

화학식(VII)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

A₅는 CH 또는 N이고;

R₁₁은 OR₈이고;

R₁₂는 H이고;

X = 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

q는 1이다.

화학식(VIII)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

R₁₁은 OR₈이고;

R₁₃은 H이고;

q는 1이다.

화학식(IX)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

R₁₁은 OR₈이고;

q는 1이다.

화학식(X)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

R₁₄는 아릴, CHCH아릴이고;

R₁₅는 NH₂, N(R_1O)₂, 아릴, 치환된 아릴이다.

화학식(XI)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

R₁₆은 헤테로아릴이고;

R₁₇은 R₁₀O-이다.

화학식(XII)의 화합물의 한 가지 구체예에서

V는 O 또는 S이고;

R₁₈은 H, R₁₀O- 또는 R₈-C(O)N-이고;

R₁₉는 H 또는 NH₂이다.

화학식(XV) 또는 화학식(XVI)의 화합물의 한 가지 구체예에서,

r은 1 내지 3이다.

한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 뇌에서의 아밀로이드의 생체내 영상화를 통해서 사망전 AD를 검출하고 진단하는 안전하고 특이적인 방법을 제공한다. 본원에서 설명된 방법은 추가로 혈뇌장벽을 횡단하며 낮은 독성을 나타내는 화합물을 사용한 노인반의 영상화를 제공한다. 본 발명의 화합물 프로브는 추가로 아밀로이드, tau 또는 시누클레인(synuclein) 응집체 또는 이와 유사한 응집체를 영상화하기에 적합할 수 있다.

본 발명의 화합물은 추가로 아밀로이드 전구체 단백질(APP), 그 밖의 아밀로이드 단백질 및 단백질 단편, 및 APP로 구성된 침착물, 그 밖의 아밀로이드 단백질 또는 단백질 단편과 결합하거나 그와 상호작용할 수 있다.

본 발명의 프로브는 추가로 질환, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, AD, 녹내장(glaucoma), 지중해열(Mediterranean fever), 특발성 골수종(idiopathic myeloma), 아밀로이드 다발신경증(amyloid polyneuropathy), 아밀로이드 심근병증(amyloid cardiomyopathy), 전신 노인성 아밀로이드증(systemic senile amyloidosis), 유전성 뇌 출혈(hereditary cerebral hemorrhage), 머클 웰스 증후군(muckle wells syndrome), 다운 증후군(Down's syndrome), 게르스트만 슈투로이슬러 샤잉커 병(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 크로이츠펠트 야콥병(Creutzfeldt-Jakob Disease), 스크래피(scrapie), 쿠루(kuru), 랑게르한스섬(Islets of Langerhans), 분리된 동맥 아밀로이드(isolated atrial amyloid), 갑상선의 수질성 암종(medullary carcinoma of the thyroid) 및 봉입체 근염(inclusion body myositis)에서의 아밀로이드 침착을 검출, 진단, 정량 또는 달리 확인 또는 처리하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 프로브는 또한 아밀로이드 침착이 특징인 질환의 예방에 사용되고, 그에 의해서, 아밀로이드 침착과 연관된 질환이 발병할 개인의 기질 또는 성향를 감소시킬 수 있다. 치료는 질환의 진행 또는 아밀로이드 침착이 지연되는 상황을 나타낼 수 있음을 인지할 수 있을 것이다.

본 발명의 화합물의 투여는 그러한 아밀로이드-관련된 질환의 확인, 예방 또는 처리에 추가로 유용할 수 있는 다른 프로브 또는 치료제와 결부되어 수행될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 아밀로이드증이 특징인 질환에 대한 기질을 진단하거나 확인하기 위해서 투여될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 아밀로이드가 특징인 질환 상태를 치료하기 위해서 투여될 수 있다.

투여 방법은 추가로 상승 효과 또는 다른 상승 결과를 제공할 수 있는 그 밖의 통상의 치료제와 병용될 수 있다. 그러한 제제의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, APP의 processing 및/또는 Aβ 펩티드의 생성을 지연 또는 달리 파괴하는 것들을 포함한 다른 신경변성 제제를 포함할 수 있다. 특정의 예는 플루르바이프로펜(flurbiprofen), 베타-세크레타제 억제제, 감마-세크레타제 억제제, tau 억제제 및 감마 세크레타제 modulators를 포함한다. 치료제의 추가의 예는 항염증제, 항체 및 콜레스테롤 저하제를 포함한다.

본 출원의 목적을 위해서, 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 하기 용어는 이하 열거된 의미를 지닌다:

(1) 알킬은 직쇄 및 분지형 탄소 사슬 둘 모두를 포함하고; 각각의 알킬기에 대한 참조는 직쇄(예, 부틸=n-부틸)에 특이적이다. 알킬의 한 가지 구체예에서, 탄소 원자의 수는 1 내지 20이고, 알킬의 또 다른 구체예에서, 탄소원자이 수는 1 내지 8 탄소원자이고, 알킬의 또 다른 구체예에서, 탄소원자이 수는 1 내지 4 탄소원자이다. 다른 탄소수의 범위는 또한 분자상의 알킬 부분의 위치에 따라 고려되고;

(2) 알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 직쇄 및 분지형 탄소 사슬 둘 모두를 나타낸다. 알케닐의 한 가지 구체예에서, 이중 결합의 수는 1 내지 3이고, 알케닐의 또 다른 구체예에서, 이중 결합의 수는 1개이다. 알케닐의 한 가지 구체예에서, 탄소원자의 수는 2 내지 20이고, 알케닐의 또 다른 구체예에서, 탄소원자의 수는 2 내지 8이고, 알케닐의 또 다른 구체예에서, 탄소원자의 수는 2 내지 4이다. 탄소-탄소 이중 결합의 다른 범위 및 탄소 수는 또한 분자상의 알케닐 부분의 위치에 따라 고려되고;

(3) 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니는 직쇄 및 분지형 탄소 사슬 둘 모두를 나타낸다. 알키닐의 한 가지 구체예에서, 삼중 결합의 수는 1 내지 3이고, 알키닐의 또 다른 구체예에서, 삼중 결합의 수는 1개이다. 알키닐의 한 가지 구체예에서, 탄소원자의 수는 2 내지 20이고, 알키닐의 또 다른 구체예에서, 탄소원자의 수는 2 내지 8이고, 알키닐의 또 다른 구체예에서, 탄소원자의 수는 2 내지 4이다. 탄소-탄소 삼중 결합의 다른 범위 및 탄소 수는 또한 분자상의 알키닐 부분의 위치에 따라 고려되고;

(4) 아릴은 C₆-C₁₀ 방향족 고리 구조를 나타낸다. 아릴의 한 가지 구체예에서, 그 부분은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 페닐시클로프로필 및 인다닐이고; 아릴의 또 다른 구체예에서, 그 부분은 페닐이다. 아릴로는 두 인접 부위에서 치환된 아릴을 나타낸다.

(5) 알콕시는 알킬이 (1)에 정의된 바와 같은 -O-알킬을 나타내고;

(6) 알카노일은 알킬이 (1)에 정의된 바와 같은 포르밀 (-C(=O)H) 및 -C(=O)-알킬을 나타내고;

(7) 알카노일옥시는 알카노일이 (6)에 정의된 바와 같은 -O-C(=O)-알킬을 나타내고;

(8) 알카노일아미노은 알카노일이 (6)에 정의된 바와 같고 아미노(NH₂) 부분이 (1)에 정의된 바와 같은 알킬에 의해서 치환될 수 있는 -NH₂-C(=O)-알킬을 나타내고;

(9) 아미노카르보닐은 아미노(NH₂) 부분이 (1)에 정의된 바와 같은 알킬에 의해서 치환될 수 있는 -NH₂-C-X=O)을 나타내고;

(10) 알콕시카르보닐은 알콕시가 (5)에 정의된 바와 같은 -C(=O)-O-알킬을 나타내고;

(11) 알케노일은 알케닐이 (2)에 정의된 바와 같은 -C(=O)-알케닐을 나타내고;

(12) 알키노일은 알키닐이 (3)에 정의된 바와 같은 -C(=O)-알키닐을 나타내고;

(13) 아로일은 아릴이 상기 정의된 바와 같은 -C(=O)-아릴을 나타내고;

(14) 접두사로서 시클로(예, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐)은 고리에 3 내지 8개의 탄소원자를 지닌 포화되거나 불포화된 시클릭 고리 구조를 나타내며, 그러한 고리의 범위는 상기 아릴의 정의와는 별개이고 구별되는 것으로 의도된다. 시클로의 한 가지 구체예에서, 고리 크기의 범위는 4 내지 7개의 탄소원자이고; 시클로의 또 다른 구체예에서, 고리 크기의 범위는 3 내지 4개의 탄소원자이다. 탄소원자의 다른 범위는 또한 분자상의 시클로-부분의 위치에 따라 고려된다.

(15) 할로겐은 원자 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. "할로"의 지정(예, 용어 할로알킬로 예시됨)는 단일 치환에서 퍼할로 치환에 이르는 모든 치환 정도(예, 클로로메틸 (-CH2Cl), 디클로로메틸 (-CHCl2), 트리클로로메틸 (-CCl3)로서의 메틸로 예시됨)를 나타낸다.

(16) 헤테로사이클, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클로는 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리중에 하나 이상의 헤테로원자를 지니는, 방향족(즉, "헤타릴") 시클릭 기를 포함한 완전히 포화되거나 불포화된, 예를 들어, 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 바이시클릭, 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로원자를 함유한 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3 or 4 헤테로원자를 지닐 수 있고, 여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4차일 수 있다. 헤테로시클릭 기는 고리 또는 고리 시스템의 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 결합될 수 있다.

예시되는 모노시클릭 헤테로시클릭 기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라하이드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라하이드로-1,l-디옥소티에닐, 트리아졸릴, 및 트리아지닐, 등을 포함한다.

예시적인 바이시클릭 헤테로시크릭 기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라-하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 코우마리닐(coumarinyl), 벤조피라닐, 신놀리닐(cinnolinyl), 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐(예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로퀴나졸리닐(예컨대, 3,4-디하이드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 및 테트라하이드로퀴놀리닐 등을 포함한다.

예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭 기는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤릴, 아크리딘, 페난트리디닐, 및 크잔테닐(xanthenyl) 등을 포함한다.

달리 주지되지 않는 한, 예를 들어, 플루오로알킬, F-아릴 또는 F-CH₂-중의 원자 불소에 의한 generic repretation과 같은 원자에 의해서 치환되는 것으로 표시된 화합물은 자연 발생 원소, 19F(불소-19) 및 이의 18F(불소-18) 동위원소 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 본 기술분야에서 사용되는 어떠한 표시, 예컨대, 이로 제한되는 것은 아니지만, 불소-18, 18-F, ¹⁸F, F-18 등으로 표시될 수 있다.

용어 "치환되거나 비치환된" 또는 "치환된"은 특정 기중 1 내지 4개의 수소 원자가, 이로 한정되는 것은 아니지만, 아미노, 할로, 시아노, 니트로, 히드록실, -SH, -SC_{1 - 6}알킬, -C(O)NH₂, -C(S)NH₂, 할로C_{1 - 6}알킬, 퍼할로C_{1 - 6}알킬, C_{1 - 6}알킬, C_{3 - 6}시클로알킬, C_{3 - 12}시클로알킬, C_{1 - 14}아릴 및 헤테로아릴, 또는 본원에서 특별히 개시된 것들로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 특정 치환체 또는 기를 나타낸다. 또한 치환체는 알킬, 아릴, 알킬렌-아릴, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 헤테로사이클, 아지도, 아미노, 구아니디노, 아미디노, 할로, 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카르복시 에스테르, 카르복실, 카르복스아미도, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아미노알킬, 알콕시아릴, 아릴아미노, 포스포노, 설포닐, 카르복스아미도아릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 및 퍼할로알킬을 포함한다. 또한, 치환체 R₁ 내지 R₁₈ 및 X에대한 참조로 용어 "치환되거나 치환되지 않은" 또는 "치환된"은 양전자 또는 감마 이미터를 추가로 포함하는 상기 확인된 바와 같은 1 내지 4개의 치환체로 치환된 기를 포함한다. 그러한 양전자 이미터(emitter)는, 이로 한정되는 것은 아니지만, ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br을 포함한다..

본원에 사용된 용어 "방사성 표지된 화합물"은 방사성 표지를 제공할 수 있거나, 방사성 표지로, 예컨대 비방사성활성 원자로부터 예를 들어 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O_, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br와 같은 활성인 방사선핵종으로 전환될 수 있는 원자 또는 기를 갖는 화합물을 의미한다. 또한, 본원의 목적상, 그러한 "방사성 표지된 화합물"은 또한 할로겐, 예컨대 ¹⁹F와 같은 비활성 핵종을 포함하는 원자 또는 기를 칭할 수 있고, 상기 화합물은 치료학적으로 유효량으로 사용되고 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "방사성 표지", "방사성 활성 동위원소" 또는 "방사성 활성 원소"는 방사성활성 동위원소를 포함하는 방사성 표지화 작용제 및 방사성 활성 붕괴(즉, 양전자 방출)를 나타내는 동위원소를 나타낸다. 비-제한 예는 [¹¹C]메탄, [¹¹C]일산화탄소, [¹¹C]이산화탄소, [¹¹C]포스겐, [¹¹C]우레아, [¹¹C]시아노겐 브로마이드, 및 탄소-11을 함유하는 다양한 산 클로라이드, 카르복실산, 알코올, 알데하이드 및 케톤을 포함한다. 그러한 동위원소 또는 원소는 또한 방사성동위원소 또는 방사성핵종으로 본 기술분야에서 일컬어진다. 방사성활성 동위원소는 본원에서 원소의 명칭 또는 기호 및 이의 질량수의 다양하게 공통적으로 사용되는 조합을 이용하여 명명된다(예, ¹⁸F, F-18, 또는 불소-18). 예시적인 방사성활성 동위원소는 I-124, F-18 플루오라이드, C-11, N-13, 및 0-15를 포함하며, 이들은 각각 반감기가 4.2 일, 110 분, 20 분, 10 분, 및 2 분이다. 방사성 활성 동위원소는 바람직하게는 유기 용매, 예컨대, 극성 양성자성 용매에 용해된다. 바람직하게는 본 발명의 방법에서 사용되는 방사성 활성 동위원소는 F-18, C-11, I-123, I-124, I-127, I-131, Br-76, Cu-64, Tc-99m, Y-90, Ga-67, Cr-51, Ir-192, Mo-99, Sm-153 및 Tl-201을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에 사용되는 방사성 활성 동위원소는 F-18이다. 사용될 수 있는 다른 방사성 활성 동위원소는 As-72, As-74, Br-75, Co-55, Cu-61, Cu-67, Ga-68, Ge-68, I-125, I-132, In-111, Mn-52, Pb- 203 및 Ru-97을 포함한다.

화학식(I) 내지 화학식(XII)의 화합물은 광학 중심을 지닐 수 있으며, 그에 따라서, 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 생성될 수 있다. 본 발명은 화학식(I) 내지 화학식(XII)의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체, 및 라세미 화합물 및 이의 입체 이성질체의 라세미 혼합물 및 다른 혼합물을 포함한다.

본원의 화합물은 이의 유리 염기 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염의 형태로 존재할 할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 알칼리 금속염을 형성하고 유리산 또는 유리염기의 부가염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 염이다.

염의 특성은 약제학적으로 허용되는 한 다양할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 그러한 무기산의 비-제한 예는 염산, 하이드로브롬산, 하이드로요오드산, 질산, 카르본산, 황산, 및 인산이다. 적절한 유기산은 아디프산(또는 알킬), 시클로알킬, 방향족, 아릴알킬, 헤테로시클릭, 카르복실릭 및 설폰 부류의 유기산으로부터 선택되고, 이의 비-제한 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 4-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 2-히드록시에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설파닐산, 시클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알겐산, 히드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산이다. 본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 염기 부가 염은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속성 염 또는 아미노산, 벤자틴, N,NT-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디올아민, 에틸렌디아민, 메글루민-(N-메틸글루카민), 프로카인 및 트로메타민으로부터 제조된 유기염을 포함한다. 아스코르브산이 또한 부형제로서 사용될 수 있다. 산 및 염기의 반염(hemisalt), 예를 들어, 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염이 형성될 수 있다. 이들 각각의 투여 방법에 적합한 제형은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa. and/or Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.

화학식(I) 내지 화학식(XVII)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 세 가지 방법 중 하나 이상의 방법; (i) 화학식(I) 내지 화학식(XVII)의 화합물을 요망되는 산 또는 염기와 반응시킴으로써, (ii) 화학식(I) 내지 화학식(XVII)의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거함으로써, 또는 (iii) 화학식(I) 내지 화학식(XVII)의 화합물의 하나의 염을 적절한 산 또는 염기와 반응시키거나 적합한 이온 교환 컬럼에 의해서 다른 염으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.

또 다른 구체예에서, (a) 상기 화합물중 어느 한 화합물 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 아밀로이드 침착물을 생체내 영상화하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본원에서 일컬어지고 있는 본 발명의 화합물, 본 발명 화합물, 본 발명의 ㅈ조성물 및 본 발명 조성물은 화학식(I) 내지 화학식(XVII)의 화합물, 이들의 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 라세미 혼합물, 결정상 형태, 토토머 형태 및 이들의 약제학적 조성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 유도체의 약제 조성물은 비경구 투여를 위해 용액으로서 또는 동결건조된 분말로서 포뮬레이션될 수 있다. 분말은 사용 전에 적합한 희석제 또는 그 밖의 약제학적으로 허용되는 부형제를 첨가함으로써 재구성될 수 있다. 액체 포뮬레이션은 일반적으로, 완충된 등장성의 수용액이다. 적합한 희석제의 비제한적 예로는 표준 등장성 염용액, 수중 5% 덱스트로스, 또는 완충된 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 이러한 포뮬레이션은 비경구 투여에 특히 적합하나, 경구 투여에도 사용될 수 있다. 또한, 아스코르브산, 폴리비닐피롤리디논, 젤라틴, 히드록시셀룰로스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨, 또는 나트륨 시트레이트와 같은 부형제가 첨가될 수 있다. 다르게는, 이들 화합물은 경구 투여를 위해 캡슐화되거나, 타정되거나, 에멀젼 또는 시럽으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체가 조성물을 개선시키거나 안정화시키거나, 조성물의 제조를 용이하게 하기 위해 첨가될 수 있다. 액체 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 글리세린, 염수, 알코올 또는 물이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 고체 담체로는 전분, 락토스, 칼슘 설페이트, 이수화물, 테라 알바(terra alba), 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 아가 또는 젤라틴이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 담체는 또한 단독으로 또는 왁스와 함께 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 서방제 물질을 포함할 수 있다. 약제 제제는 비제한적인 예로서, 정제형에 대해 밀링(milling), 혼합, 과립화 및 필요에 따라 압축; 또는 경질 젤라틴 캡슐형에 대해 밀링, 혼합 및 충전을 포함하는 통상적인 약학 기술중 어느 하나에 따라 제조될 수 있다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 일릭서(elixir), 에멀젼, 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 액체 포뮬레이션은 비제한적인 예로서 경구적으로 또는 피하에 직접 투여되거나, 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 이러한 투여 방법 각각에 대한 적합한 포물레이션은 예를 들어 문헌(REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa)에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 약제 조성물은 멸균된 주사용 제제의 형태일 수 있다. 비경구 투여에 적합한 포뮬레이션은 비제한적인 예로서 항산화제, 완충제, 세균발육저지제(bacteriostat) 및 의도된 수혜자의 혈액과 등장성인 포뮬레이션을 부여하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.

본 발명의 화합물은 본 기술분야에서 공지된 기술을 이용하여 합성되거/거나 방사성 표지될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 방사성 표지될 수 있다.

또 다른 구체예에서, 화합물은 방사성 동위원소로 구성되지 않는다.

또 다른 구체예에서, 포유동물에서의 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법으로서, a) 혈뇌장벽을 통과하고, 뇌 조직내의 가용성 AD 올리고머, 폴리머 및 피브릴과 우선적으로 결합하는, 본 발명의 방사성 표지된 화합물 또는 이들의 유도체로부터 선택된 진단 유효량의 방사성 표지된 화합물을 포유동물에게 투여하고; b) 화합물을 뇌 조직에 분포되게 하고; c) 뇌 조직을 영상화함을 포함하며; 정상 대조군의 결합 수준에 비한 뇌 조직에 대한 화합물의 결합의 증가가 포유동물이 알쯔하이머 질환을 앓고 있거나 이의 발병 위험에 있음을 나타내는, 포유동물에서의 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 포유동물에서의 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법으로서, a) 혈뇌장벽을 통과하고, 뇌 조직내의 가용성 AD 올리고머, 폴리머 및 피브릴과 우선적으로 결합하는, 본 발명의 방사성 표지된 화합물 또는 조성물을 포유동물에게 투여하고; b) 화합물을 뇌 조직에 분포되게 하고; c) 뇌 조직을 영상화함을 포함하며; 정상 대조군의 결합 수준에 비한 뇌 조직에 대한 화합물의 결합의 증가가 포유동물이 알쯔하이머 질환을 앓고 있거나 이의 발병 위험에 있음을 나타내는, 포유동물에서의 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법을 제공한다.

상기 방법의 한 가지 구체예에서, 방사성 표지된 화합물은 피브릴에 우선적으로 결합한다.

상기 방법의 또 다른 구체예에서, 뇌 조직은 전두측두 부위(frontotemporal region) 또는 해마 부위(hippocampal region)를 포함한다.

상기 방법의 또 다른 구체예에서, 결합의 증가는 정상 대조 값보다 10% 이상 더 크다.

상기 방법의 각각의 또 다른 구체예에서, 화합물은 정맥내 주입에 의해서 투여된다.

또 다른 구체예에서, 포유동물의 살아있는 뇌에서의 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법으로서, a) 혈뇌장벽을 통과하고, 뇌 조직내의 가용성 AD 올리고머, 폴리머 및 피브릴과 우선적으로 결합하는, 진단 유효량의 본 발명의 검출 가능하게 방사성 표지된 화합물을 포유동물의 살아있는 뇌에 투여하고; b) 화합물을 뇌 조직에 분포되게 하고; c) 뇌 조직을 영상화함을 포함하며; 정상 대조군의 결합 수준에 비한 뇌 조직에 대한 화합물의 결합의 증가가 포유동물이 알쯔하이머 질환을 앓고 있거나 이의 발병 위험에 있음을 나타내는, 포유동물의 살아있는 뇌에서의 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 포유동물의 살아있는 뇌에서의 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법으로서, a) 혈뇌장벽을 통과하고, 뇌 조직내의 가용성 AD 올리고머, 폴리머 및 피브릴과 우선적으로 결합하는, 본 발명의 방사성 표지된 화합물을 포유동물의 살아있는 뇌에 투여하고; b) 화합물을 뇌 조직에 분포되게 하고; c) 뇌 조직을 영상화함을 포함하며; 정상 대조군의 결합 수준에 비한 뇌 조직에 대한 화합물의 결합의 증가가 포유동물이 알쯔하이머 질환을 앓고 있거나 이의 발병 위험에 있음을 나타내는, 포유동물의 살아있는 뇌에서의 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 포유동물에서 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법으로서, a) 혈뇌장벽을 통과하고, 뇌 내의 가용성 또는 불용성 AD 올리고머, 폴리머, 피브릴, 과인산화 tau, 신경섬유덩어리(neurofibrillary tangle), 쌍나선형 사상체(paired helical filament) 및/또는 신경 독성의 가용성 올리고머에 우선적으로 결합하는, 진단 유효량의 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 방사성 표지된 화합물을 포유동물에게 투여하고; b) 뇌 내의 또는 그 일부 내의 방사성 표지된 화합물의 분포를 모니터링하거나 가시화하기 위해서 양전자방출단층촬영(positron emission tomography: PET) 및 컴퓨터단일광자방출촬영(single photon emission computed tomography: SPECT)으로 이루어진 군으로부터 선택된 핵 영상화 기술(nuclear imaging technique)을 이용함을 포함하는, 포유동물에서 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법을 제공한다.

상기 방법의 한 가지 구체예에서, 방사성 표지된 화합물 또는 이의 유도체는 상기 화합물 중 어느 한 화합물이다.

또 다른 구체예에서, 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 치료가 필요한 포유동물에서, 불안증, 우울증, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 스트레스 관련된 질병, 공황장애, 공포병, 강박 장애, 비만, 외상후 스트레스 증후군, 또는 간질로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다.

추가의 구체예에서, 일정량의 본 발명의 화합물을 대상자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 아밀로이드 침착물에 결합한다.

또 다른 구체예에서, 대상자는 조사(irradiation)될 수 있으며, 화합물에 의해서 방출된 영상 데이타가 수집되고, 이는 대상자의 질환 상태 또는 그 위험을 진단 또는 연구하기 위해서 추가로 가공될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 화합물은 본 발명의 비-방사성 표지된 화합물이다.

한 가지 구체예에서, 임상적 증상 전에 조기 AD 개시를 정확하게 검출하는 검출 방법의 경우에, 초점은 노인반 및/또는 피브릴 자체 보다는 노인반 전구체를 표적하는 것에 맞춰질 수 있다. 따라서, AD를 검출하고 가능하게는 치료하기에 잠재적으로 더 효과적인 전략은 바이오마커, 예컨대, 완전히 진행된 AD와 연관된 후기 단계 노인반 및 피브릴 바이오마커 보다는 AD-관련된 시넵스 및 뉴런 손상과 연관되는 신경 독성의 가용성 올리고머의 검출에 좌우될 것이다.

아밀로이드 침착물은 또한 뇌의 조직이 아닌 조직 또는 기관, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 관절, 대동맥 조직, 뇌하수체 조직, 갑상선 조직, 심장 조직, 안구 조직(수정체, 각막, 망막 등), 췌장 조직, 및 중배엽 조직에서 형성될 수 있다. 아밀로이드 침착물의 비-제한 예는 미국특허 제6,849,249호 및 제7,107,092호에서 발견될 수 있다. 본 발명의 작용제 및 조성물은 그러한 침착물이 형성될 수 있는 어떠한 조직내의 아밀로이드 침착물의 연구, 검출, 영상화, 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 생체내 영상화 또는 치료용으로 적합한 양 또는 용량으로 포유동물 대상에게 투여된다. 단위 용량은 일반적으로는 특정의 환자의 특성, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 연령, 전체적인 건상상태, 체중, 성별 및 다른 약물의 투여에 따라서 다양할 것이다. 단위 용량은 또한 투여 부위 또는 표적 부위에 따라서 다양할 것이다.

한 가지 구체예에서, 화합물은 일일 포유동물 체중 kg 당 약 0.001 내지 약 100mg의 양으로 투여된다.

또 다른 구체예에서, 화합물은 일일 포유동물 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 50mg의 양으로 투여된다.

투여는 전신 또는 국소 방법을 통해서 이루어질 수 있고, 예를 들어, 피내, 정맥내, 동맥내 또는 경막내로 진행될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 화합물은 직장, 국소, 경구, 설하, 피하 또는 비경구 투여된다.

본 발명의 이하 비-제한 예에 의해서 추가로 설명될 것이다.

실시예 :

UG -4-69의 합성

2-(4-(디메틸아미노) 페닐 )티아졸-5- 카르브알데하이드(3)의 제조.

자성 교반 막대 및 디옥산(3mL)를 함유한 환류 응축기가 장착된 10mL 둥근 바닥 플라스크에 1(0.1 g, 0.61 mmol) 및 2(0.14 g, 0.73 mmol)를 넣었다. 이러한 용액에 포화된 NaHCO₃(3 mL) 및 Pd(Ph₃P)₄(0.07 g, 0.06 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(celite)를 통해서 여과하고, 이어서, 물(20 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 15 mL)내로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 DCM:헥산(4:1)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 3(0.1 g, 71%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

LC/MS: C₁₂H₁₂N₂OS에 대한 예측치: 232.0; 실측치: 233.0 (M+H⁺).

(E)-4-(5-(4- 메톡시스티릴 )티아졸-2-일)-N,N-디메틸아닐린(264)의 제조.

자성 교반 막대 및 DMF(2mL)를 함유한 응축기가 장착된 10mL 둥근 바닥 플라스크에 3(0.1 g, 0.43 mmol)를 넣고, NaOMe(0.05 g, 0.86 mmol) 및 18-크라운-6를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DMF(1 mL)중의 4 (0.13 g, 0.52 mmol)를 적가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)에 붓고, DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc:헥산(3:2)를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 264(0.1 g, 69%)를 황색 고형물로서 수득하였다.

LC/MS: C₂₀H₂₀N₂OS에 대한 예측치: 336.1; 실측치 337.1 (M+H⁺).

(E)-4-(2-(2-(4-(디메틸아미노) 페닐 )티아졸-5-일)비닐)페놀( UG -4-69)의 제조.

자성 교반 막대가 장착되고 DCM(5 mL)를 함유하는 10mL 둥근 바닥 플라스크에 264 (0.1 g, 0.3 mmol)를 넣고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, BBr₃(DCM중의 0.8mL의 1M)을 적가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO₃로 중화시키고, DCM(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(15 mL), 염수(15 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 THF:헥산(3:2)을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 UG-4-69 (0.01 g, 10%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

LC/MS: C₁₉H₁₈N₂OS에 대한 예측치: 322.1; 실측치 323.1 (M+H⁺).

UG -4-73의 합성

3-(4- 메톡시페닐 ) 벤조 [d]티아졸-2(3H)-온( UG -470)의 제조.

자성 교반 막대가 장착된 25mL 둥근 바닥 플라스크에, 순차적으로 MS (4A°, 0.066 g), 2 (0.2 g, 1.32 mmol), DCM (6.6 mL), TEA (0.2 mL, 1.32 mmol), 1 (0.1 g, 0.66 mmol), Cu(OAc)₂ (0.13 g, 0.73 mmol) 및 TEMPO (0.11 g, 0.73 mmol)를 참가하였다. 반응 혼합물을 실온의 공기중에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (0.1 mL)중의 7 N 암모니아로 켄칭시키고, 실리카를 첨가하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc:헥산(1:10)을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 UG-470(0.1 g, 59%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

LC/MS: C₁₄H₁₁NO₂S에 대한 예측치: 257.0; 실측치: 258.0 (M+H⁺).

3-(4- 히드록시페닐 ) 벤조 [d]티아졸-2(3H)-온(4)의 제조.

자성 교반 막대가 장착되고 DCM(4 mL)을 함유하는 10mL 둥근 바닥 플라스크에 UG-470 (0.1 g, 0.39 mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, BBr₃(DCM중의 1M, 1.0mL)을 적가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO₃으로 중화시키고, DCM(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc:헥산 (1:4)을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 4(0.09 g, 95%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

LC/MS: C₁₃H₉NO₂S에 대한 예측치: 243.0; 실측치 244.0 (M+H⁺).

UG -4-83의 합성

(E)-3-(4- 메톡시스티릴 ) 벤조 [d]티아졸-2(3H)-온(6)의 제조.

자성 교반 막대가 장착된 25mL 둥근 바닥 플라스크에, 순차적으로 MS(4A°, 0.066 g), 5(0.24 g, 1.32 mmol), DCM(6.6 mL), TEA(0.2 mL, 1.32 mmol), 1(0.1 g, 0.66 mmol), Cu(OAc)₂(0.13 g, 0.73 mmol) 및 TEMPO(0.11 g, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온의 공기중에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (0.1 mL)중의 7 N 암모니아로 켄칭시키고, 실리카를 첨가하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc:헥산(1:10)을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 6(0.1 g, 53%)을 백색 고형물로서 수득하였다.℃

LC/MS: C₁₆H₁₃NO₂S에 대한 예측치: 283.0; 실측치: 284.0 (M+H⁺).

(E)-3-(4- 히드록시스티릴 ) 벤조 [d]티아졸-2(3H)-온(7)의 제조.

자성 교반 막대가 장착되고 DCM (4 mL)를 함유하는 10mL 둥근 바닥 플라스크에 6(0.1 g, 0.39 mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 was 0℃로 냉각하고, BBr₃(DCM중의 1M, 1.0 mL)을 적가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO₃로 중화시키고, DCM(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc:헥산 (1:4)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 7(0.09 g, 95%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

LC/MS: C₁₅H₁₁NO₂S에 대한 예측치: 269.0; 실측치 269.0 (M+H⁺).

W136 의 합성

(E)-3-(4- 메톡시스티릴 )티아졸로[4,5-c]피리딘-2(3H)-온( W136 )의 제조.

자성 교반 막대가 장착된 10mL 둥근 바닥 플라스크에, 순차적으로 MS(4A°, 0.066 g), 5(0.14 g, 0.79 mmol), DCM(6.6 mL), TEA(0.2 mL, 1.32 mrnol), 8(0.1 g, 0.66 mmol), Cu(OAc)₂(0.13 g, 0.73 mmol) 및 TEMPO(0.11 g, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온의 공기중에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH(0.1 mL)중의 7 N 암모니아로 켄칭시키고, 실리카를 첨가하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc:헥산(2:3)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 W136(0.01 g, 5%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

LC/MS: C₁₅H₁₂N₂O₂S에 대한 예상치: 284.3; 실측치: 285.3 (M+H⁺).

W137 의 합성

6- 히드록시벤조[d]티아졸 -2(3H)-온(11)의 제조.

자성 교반 막대가 장착되고 DCM(14 mL)를 함유하는 50mL 둥근 바닥 플라스크에 10(0.5 g, 2.76 mmol)을 넣고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, BBr₃(DCM중의 1M, 6.9 mL)을 적가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NaHCO₃로 중화시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 DMF에 용해시키고, 셀라이트를 통해서 여과하고, 다음 단계를 위해서 사용하였다.

LC/MS: C₇H₅NO₂S에 대한 예측치: 167.0; 실측치 168.0 (M+H⁺).

(6-(2- 플루오로에톡시 ) 벤조 [d]티아졸-2(3H)-온(12)의 제조.

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀(rubber septum) 및 아르곤 유입구가 장착된 50 mL 둥근 바닥 플라스크내의 상기 단계에서의 DMF(15mL) 용액에 K₂CO₃(0.46 g, 3.3 mmol)을 첨가하고, 1-브로모-2-플루오로에탄(0.42 g, 3.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 이어서 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(3 x 20 mL)내로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc:헥산(1:3)을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 12(0.13 g, 22%)를 백색 고형물로서 수득하였다.

LC/MS: C⁹H⁸FNO²S에 대한 예측치: 213.0; 실측치: 214.0 (M+H⁺).

(E)-6-(2- 플루오로에톡시 )-3-(4- 메톡시스티릴 ) 벤조 [d]티아졸-2(3H)-온( W137 )의 제조.

자성 교반 막대가 장착된 25mL 둥근 바닥 플라스크에, 순차적으로 MS(4A°, 0.061 g), 5(0.162 g, 0.92 mmol), DCM(6.0 mL), TEA(0.2 mL, 1.22 mmol), 9(0.13 g, 0.61 mmol), Cu(OAc)₂(0.12 g, 0.67 mmol) 및 TEMPO(0.1 g, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온의 공기중에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (0.1 mL)중의 7 N 암모니아로 켄칭시키고, 실리카를 첨가하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc:헥산 (1:4)을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 W137(0.016 g, 9%)을 백색 고형물로서 수득하였다.

LC/MS: C₁₈H₁₆FNO₃S에 대한 예측치: 345.0; 실측치: 346.0 (M+H⁺).

벤조티아졸리논 화합물:

N- 아릴화를 위한 일반적인 과정

자성 교반 막대가 장착되고 DCM (100 vol)을 함유한 50mL 둥근 바닥 플라스크에 벤조티아졸리논(1 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 보론산(2 equiv). Cu(OAc)₂(1.1 equiv), TEMPO (1.1 equiv), MS(), Et₃N(2 equiv)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24 내지 48시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, DCM를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 용리제로서 헥산:EtOAC를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.

3-(4-(디메틸아미노) 페닐 ) 벤조 [d]티아졸-2(3H)-온: DHK -4-61 TEA DHK -4-61의 제조

N-아릴화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템((Combiflash purification system)상에서 구배 용리로 20-30% EtOAc:헥산 혼합물에서 용리시켰다. 0.12 g (67%)의 DHK-4-61를 무색 오일로서 분리하였다. MS: 271.0(M+H⁺).

3-(피리딘-2-일) 벤조 [d]티아졸-2(3H)-온: DHK -4-62의 제조

N-아릴화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 20-30% EtOAc:헥산 혼합물에서 용리시켰다. 0.004 g (3%)의 DHK-4-62를 백색 고형물로서 분리하였다. MS: 229.0(M+H⁺).

CB -18 Std 의 합성:

1-클로로-4-(2-(2-(2-플루오로에톡시)에톡시)에톡시)-2-니트로벤젠: DHK-4- 51의 제조

페놀성 알킬화에 대한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.25g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 20-30% EtOAc:헥산 혼합물에서 용리시켰다. 0.44 g(99%)의 DHK-4-51을 황색 오일로서 분리하였다. MS: 308.0 (N+H⁺).

3-(4-(2-(2-(2- 플루오로에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )-2- 니트로페닐 ) 벤조 [b]티오펜: DHK-4-53의 제조

스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)에 대한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.10g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 40-50% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.08 g(61%)의 DHK-4-53을 황색 고형물로서 분리하였다. MS: 406.0 (M+H⁺).

DHK -4-55: CB -18의 제조

P(OEt)₃를 사용한 카르바졸 형성을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.07g 규모로 수행하였다. 생성물 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.05 g(78%)의 CB-18을 무색 오일로서 분리하였다. MS: 374.0 (M+H⁺).

CB -22 Std 의 합성:

1- 클로로 -4-(2-(2-(2- 플루오로에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )-2-니트로벤젠: DHK -4- 51의 제조

페놀성 알킬화에 대한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.25g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 20-30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.44 g(99%)의 DHK-4-51을 황색 오일로서 분리하였다. MS: 308.0 (M+H⁺).

3-(4-(2-(2-(2- 플루오로에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 )-2- 니트로페닐 ) 벤조 [b]티오펜 : DHK -4-54의 제조

스즈키 커플링 반응에 대한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.10g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 40-50% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.07 g(53%)의 DHK-4-54를 황색 오일로서 분리하였다. MS: 406.0 (M+H⁺).

DHK -4-57: CB -22의 제조

P(OEt)₃를 사용한 카르바졸 형성을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.07g 규모로 수행하였다. 생성물 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 50% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.01 g (16%)의 CB-22를 백색 고형물로서 분리하였다. MS: 374.0 (M+H⁺).

AD - OX -001S- WZ02005

3-벤질이덴인돌린-2-온의 제조를 위한 일반적인 과정: 4 mL EtOH중의 5-플루오로인돌린-2-온(151 mg, 1 mmol), 4-(디메틸아미노)벤즈알데하이드 (149 mg, 1 mmol), 및 피페리딘 (12.7 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 고형물을 여과를 통해서 수거하고, 에테르(10mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 추가로 정제하여 3-(4-(디메틸아미노)벤질이덴)-5-플루오로인돌린-2-온을 오랜지색 고형물(220 mg, 78%, E/Z 비 7:1)로서 수득하였다. 주된 E/Z 이성질체의 경우: ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 9.41 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 3 H), 7.58 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.98-6.86 (m, 4 H), 3.09 (s, 6 H); MS(ESI) m/z 283 (M+H⁺).

AD - OX - OO1P - WZ02007

화합물 3-(4-(디메틸아미노)벤질이덴)-5-니트로인돌린-2-온(AD-OX-001P-WZ02007)을 3-벤질이덴인돌린-2-온의 제조를 위한 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 주된 E/Z 이성질체의 경우: ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.03 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.93 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.04 (s, 6 H); MS(ESI) m/z 310 (M+H⁺).

AD - OX -003S- WZ02017

화합물 4-((5-플루오로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)벤조니트릴(AD-OX- 003S-WZ02017)를 3-벤질이덴인돌린-2-온의 제조를 위한 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 주된 E/Z 이성질체의 경우: ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 9.63 (s, 1H), 7.94 (m, 4 H), 7.73 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J =8.8, 4.8 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 265 (M+H⁺).

AD - OX -003P- WZ02031

화합물 4-((5-니트로-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)벤조니트릴(AD-OX-003P-WZ02031)을 3-벤질이덴인돌린-2-온의 제조를 위한 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 0.5 H), 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), ), 8.28 (s, 0.5 H), 8.21 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J =2.4 Hz, 0.5 H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (m, 2 H), 7.87 (s, 0.5 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 0.5 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 0.5 H); MS(ESI) m/z 292 (M+H⁺).

AD - OX -004S- WZ02021

화합물 5-플루오로-3-(4-메톡시벤질이덴)인돌린-2-온(AD-OX-004S-WZ02021)을 3-벤질이덴인돌린-2-온의 제조를 위한 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 주된 E/Z 이성질체의 경우: ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 9.52 (s, 1H), 7.71 (m, 3 H), 7.43 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (m, 2 H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 3.90 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 270 (M+H⁺).

AD - OX -004P- WZ02023

화합물 3-(4-메톡시벤질이덴)-5-니트로인돌린-2-온(AD-OX-004P-WZ02023)을 3-벤질이덴인돌린-2-온의 제조를 위한 일반적인 과정을 이용하여 제조하였다. 주된 E/Z 이성질체의 경우: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.32 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.81-7.78 9 (m, 3 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 297 (M+H⁺).

AD - TZ -001S- WZ02019

8 mL의 MeOH중의 2-브로모-1-(나프탈렌-2-일)에타논(498 mg, 2 mmol) 및 티오우레아(144 mg, 2.4 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 30분 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고형물을 여과를 통해서 수거하고, 물(2x10 mL)로 세척하고 진공하에 건조시켜 4-(나프탈렌-2-일)티아졸-2-아민 하이드로클로라이드 염을 백색 고형물(410 mg, 78%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93-7.91 (m, 2 H), 7.84 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 2 H), 7.33 (s, 1H); MS(ESI) m/z 227 (M+H+).

2mL의 NMP중의 4-(나프탈렌-2-일)티아졸-2-아민 하이드로클로라이드 (113 mg, 0.5 mmol), 1-브로모-2-플루오로에탄 (127 mg, 1 mmol), Cs₂CO₃(326 mg, 1 mmol), 및 15 mg KI의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 50 mL EtOAc에 취하고, 물(3x80 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(헥산/EtOAc)하여 N-(2-플루오로에틸)-4-(나프탈렌-2-일)티아졸-2-아민을 백색 고형물(10 mg, 18%)로서 수행하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 12.32 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 2 H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2 H), 6.70 (s, 1H), 4.79 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.67(t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.65 (m, 1H); MS(ESI) m/z 273 (M+H⁺).

OX -02의 합성 도식:

2-((4- 포르밀페닐 )( 메틸 )아미노)에틸 4- 메틸벤젠설포네이트 (화합물 11)

빙욕(bath) 온도에서 DCM (50 ml)중의 4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤즈알데하이드(7.0 g, 39 mmol) 및 토실 안하이드라이드(15.3 g,47 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 트리에틸아민(13.7 mL, 98 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 되게 하고, 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수(150 mL)로 희석하고, DCM (100 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 화합물 11을 적색 고형물(1.5 g, 4.5 mmol, 12 % 수율)로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.75 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 4H), 7.24 (d, 7 = 8.0 Hz, 2H), 6.59 (d, = 5.6 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

4-((2- 플루오로에틸 )( 메틸 )아미노) 벤즈알데하이드 (화합물 12)

THF (1 mL)중의 화합물 11(150 mg, 0.45 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중의 1.0 M 용액, 0.54 mL, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을진공하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 화합물 12를 백색 고형물(72 mg, 0.40 mmol, 88 % 수율)로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.76 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3-80-3.74 (m, 2H), 3.14 (s, 3H).

(E)-3-(4-((2- 플루오로에틸 )( 메틸 )아미노) 벤질이덴 ) 인돌린 -2-온( OX -02)

에탄올(2 mL)중의 화합물 12(72 mg, 0.40 mmol) 및 2-옥소인돌(54 mg, 0.40 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 피페리딘 (39 uL, 0.40 mL)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 15분 동안 가열하고, 72 시간 동안 실온이 되게 하였다. 용액중에 형성된 황색 침전물을 진공 여과를 통해서 수거하였다. 황색 고형물 동결을 통해서 건조시켜 OX-02(94 mg, 0.32 mmol, 80 % 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.41 (br, 1H), 7.73 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 4H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.00 (s, 3H); C₁₈H₁₇N₂O+H⁺,에 대한 LRMS: 계산치: 297.1, 실측치: 297.1 (M+H⁺)

인돌리진 유도체를 위한 실험 섹션

인돌리진 유도체의 제조를 위한 일반적인 과정: 아세톤(50 mL)중의 2-피콜린(1 eq) 및 α-브로모케톤(1 eq.)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 이어서, 냉각시키고, 여과하였다. 고형물을 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다. 이를 물(50mL)에 재용해시켰다. 이러한 용액에 K₂CO₃(1 eq.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 여과하였다. 수거된 고형물을 H₂O(2 x 30 mL)세척하고, 진공하에 건조시켜 요구된 인돌리진 유도체를 수득하였다.

2-(3- 메톡시페닐 ) 인돌리진 : (1.84 g, 86%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 7.89 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 4H), 6.82 (dq, J = 8, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.61-6.68 (m, 1H), 6.45 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). MS: m/z = 224 (M+H⁺).

2-(4- 니트로페닐 ) 인돌리진 : (0.2 g, 10%). ¹H NMR (아세톤-d₆, 400 MHz) δ: 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 6.46 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H). MS: m/z = 239 (M+H⁺).

2-(4- 메톡시페닐 ) 인돌리진 : (0.8 g, 36%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.88 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 6.43 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). MS: m/z = 224 (M+H⁺).

2-(4- 시아노페닐 ) 인돌리진 : (0.92 g, 67%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.90~(dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.50 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H). MS: m/z = 219 (M+H⁺).

2-(3- 니트로페닐 ) 인돌리진 -6- 카르복스아미드: (0.76 g, 64%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H). MS: m/z = 282 (M+H⁺).

2-(4- 메톡시페닐 ) 인돌리진 -6- 카르복스아미드 : (1.8 g, 87%). ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 8.79 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.76 (s, 3H). MS: m/z = 282 (M+H⁺).

탈메틸화 반응을 위한 일반적인 과정: 디클로로메탄(20 mL)중의 2-(4-메톡시페닐)인돌리진(1.0 mmol)의 냉각된 용액에 디클로로메탄(1.0 M, 4.0 mL, 4.0 mmol)중의 BBr₃의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 Ar하에 교반하고, 실온으로 점진적으로 가온하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, LCMS 결과는 출발물질이 존재하지 않음을 나타냈다. 이를 빙욕에서 냉각시켰다. 물을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 분리 깔대기에 옮겼다. 층을 분리하였다. 유기층을 H₂O(2 x 20 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 요구된 생성물을 수득하였다.

2-(3- 히드록시페닐 ) 인돌리진: (1.0 g, 97%). ¹H NMR(아세톤-d₆, 400 MHz) δ: 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.22- 7.25 (m, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.75-6.83 (m, 3H), 6.60 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H). MS: m/z = 210(M+H⁺).

2-(4- 히드록시페닐 ) 인돌리진: (0.58 g, 77%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ; 7.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = IO Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63-6.66 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H). MS: m/z = 210 (M+H⁺).

2-(4- 아미노페닐 ) 인돌리진: EtOH(50 mL)중의 2-(4-니트로페닐)인돌리진(0.2 g, 0.84 mmol) 및 Cu(OAc)₂(0.16 g, 0.88 mmol)의 현탁액에 NaBH₄(0.64 g, 16.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H₂O(20 mL)에 용해시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 고형물(0.092 g, 53%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.87 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.95 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59-6.64 (m, 2H), 6.42 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 3.67 (br s, 2H). MS: m/z = 209 (M+H⁺).

N- 메틸 -2-(3- 니트로페닐 ) 인돌리진 -6- 카르복스아미드 : DMF/THF (20/10 ml)중의 2-(3-니트로페닐)인돌리진-6-카르복스아미드(0.4 g, 1.42 mmol)의 냉각 용액에 NaH(무기 오일중 60%, 58 mg, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar하에 0℃에서 5분 동안 교반하하고, 이어서, MeI(0.13 mL, 2.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar하에 0℃에서 교반하고, 실온으로 점진적으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂/아세톤/EtOAc으로부터 재결정하여 백색 고형물(0.1 g, 24%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.78 (s, 1H), 8.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, I H), 7.13 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 2.77 (d, J = 4.4 Hz, 3H). MS: m/z = 296 (M+H⁺).

N-(2- 플루오로에틸 )-N- 메틸 -2-(3- 니트로페닐 ) 인돌리진 -6- 카르복스아미드 : DMF (4 mL)중의 N-메틸-2-(3-니트로페닐)인돌리진-6-카르복스아미드(100 mg, 0.34 mmol)의 냉각 용액에 NaH(무기 오일중 60%, 20 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. Ar하Af하에 0℃에서 5분 동안 교반하고, 2-플루오로에틸 브로마이드(과량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Ar하에 0℃에서 교반하고, 실온으로 점진적으로 가온하고, 이어서, 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0-5% EtOAc/CH₂Cl₂)를 통해서 정제하여 오랜지색 고형물 (59 mg, 51%)을 수득하였다. ¹H NMR (아세톤-d₆, 400 MHz) δ: 8.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 47.6, 4.8 Hz, 2H), 3.83 (dt, J = 26.4, 4.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H). MS: m/z = 342 (M+H⁺).

O-알킬화된 인돌리진 유도체의 제조를 위한 일반적인 과정: DMF (4 mL)중의 2-(히드록시페닐)인돌리진(1.0 eq.) 및 Cs₂CO₃ (1.0 eq)의 용액에 ω-플루오로알킬 브로마이드(1.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0-5%, EtOAc/CH₂Cl₂)를 통해서 정제하여 요구된 화합물을 수득하였다.

2-[3-(2- 플루오로에톡시페닐 )] 인돌리진 : (150 mg, 95%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.88 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.21-7.36 (m, 4H), 6.82 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.62-6.66 (m, 1H), 6.45 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 4.79 (dt, J = 47.6, 4.0 Hz, 2H), 4.28 (dt, J = 28.0, 4.0 Hz, 2H). MS: m/z = 256 (M+H⁺).

2-[3-(4- 플루오로부톡시페닐 )] 인돌리진 : (90 mg, 59%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.38 (m, 4H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (1H), 6.60-6.67 (m, 1H), 6.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 47.2, 5.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.85-2.01 (m, 4H). MS: m/z = 284 (M+H+).

2-{3-[2-(2-(2- 플루오로에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ] 페닐 } 인돌리진 : (150 mg, 88%). ¹H NMR (아세톤-d₆, 400 MHz) δ: 8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81-7.94 (m, 4H), 7.40 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.02 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 5.15 (dt, J = 47.6, 4.4 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.29-4.42 (m, 6H). MS: m/z = 344 (M+H⁺).

2-[4-(2- 플루오로에톡시페닐 )] 인돌리진 : (30 mg, 27%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60-6.68 (m, 2H), 6.44 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.78 (dt, J = 47.6, 4.0 Hz, 2H), 4.25 (dt, J = 28, 4.4 Hz, 2H). MS: m/z = 256 (M+H⁺).

2-[4-(4- 플루오로부톡시페닐 )] 인돌리진: (16 mg, ). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.88 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6.60-6.67 (m, 2H), 6.43 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 47.2, 5.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.84-2.01 (m, 4H). MS: m/z = 284 (M+H⁺).

W119 의 제조:

화합물 W119를 6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민(90 mg, 0.5 mmol)과 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논(119 mg, 0.55 mmol) 사이의 고리화를 위한 일반적인 과정을 이용하여 백색 고형물(132 mg, 69%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.74 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.17 (m, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 299 (M+H⁺).

W120 의 제조:

화합물 W120을 6-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(84 mg, 0.5 mmol)과 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논(1 15 mg, 0.55 mmol) 사이의 고리화를 위한 일반적인 과정을 이용하여 백색 고형물(82 mg, 43%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.60 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.42 (td, J = 9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 299 (M+H⁺).

4-( 벤조[d]티아졸 -5-일)-2- 플루오로페놀 : W121 의 제조

화합물 4-(벤조[d]티아졸-5-일)-2-플루오로페놀(W121)을 4-브로모-2-플루오로페놀(57 mg, 0.3 mmol)과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸(78 mg, 0.3 mmol) 사이의 스즈키 커플링 반응을 위한 일반적인 과정을 이용하여 백색 고형물(45 mg, 61 %)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz,, 1H), 7.55 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.12 (t, 9.2 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 246 (M+H⁺).

6-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민: W143 의 제조

화합물 6-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤조[d]티아졸-2-아민(W143)을 6-브로모벤조[d]티아졸-2-아민(75 mg, 0.3 mmol)과 2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(69 mg, 0.3 mmol) 사이의 스즈키 커플링 반응을 위한 일반적인 과정을 이용하여 백색 고형물(30 mg, 36%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.24 (m, 3 H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (brs, 2 H), 3.92 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 275 (M+H⁺).

6-(4-( 벤질옥시 )-3- 플루오로페닐 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민( W146 )의 제조

화합물 6-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)벤조[d]티아졸-2-아민(W146)을 4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐보론산(100 mg, 0.4 mmol)과 6-브로모벤조[d]티아졸-2- 아민(92 mg, 0.4 mmol) 사이의 스즈키 커플링 반응을 위한 일반적인 과정을 이용하여 백색 고형물(65 mg, 58%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 3 H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 4 H), 7.37- 7.33 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.86 (brs, 2 H), 5.25 (s, 2 H); MS(ESI) m/z 351 (M+H⁺).

3-( 벤조[d]티아졸 -5-일)-5- 플루오로페놀 : W190 의 제조

화합물 3-(벤조[d]티아졸-5-일)-5-플루오로페놀(W190)을 3-브로모-5-플루오로페놀(57 mg, 0.3 mmol)과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸(78 mg, 0.3 mmol) 사이의 스즈키 커플링 반응을 위한 일반적인 과정을 이용하여 백색 고형물(60 mg, 81%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 9.30 (s, 1H), 9.02 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dt, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 275 (M+H⁺).

4-( 벤조[d]티아졸 -5-일)-N- 메틸아닐린 : W189 의 제조

화합물 4-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸아닐린(W189)을 4-브로모-N-메틸아닐린(56 mg, 0.3 mmol)과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸(78 mg, 0.3 mmol) 사이의 스즈키 커플링 반응을 위한 일반적인 과정을 이용하여 백색 고형물(20 mg, 28%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 9.22 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (m, 2 H), 6.72 (m, 2 H), 5.14 (brs, 1H), 2.83 (s, 0.5 H), 2.82 (s, 0.5 H); MS(ESI) m/z 241 (M+H⁺).

W200 의 제조:

화합물 W200을 6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민(90 mg, 0.5 mmol)과 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴(123 mg, 0.55 mmol) 사이의 고리화를 위한 일반적인 과정을 이용하여 오프-화이트 고형물(60 mg, 39%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.89 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87-7.83 (m, 3 H), 7.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 305 (M+H⁺).

(E)-6-(4- 메톡시스티릴 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민: W201 의 제조

화합물 (E)-6-(4-메톡시스티릴)벤조[d]티아졸-2-아민(W201)을 6-브로모벤조[d]티아졸-2-아민(69 mg, 0.3 mmol)과 (E)-4-메톡시스티릴보론산(53 mg, 0.3 mmol) 사이의 스즈키 커플링 반응을 위한 일반적인 과정을 이용하여 백색 고형물 (80 mg, 94%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 2 H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 283 (M+H⁺).

5-(5- 플루오로피리딘 -2-일) 벤조 [d]티아졸: W208 의 제조

화합물 5-(5-플루오로피리딘-2-일)벤조[d]티아졸(W208)을 2-브로모-5-플루오로피리딘(39 mg, 0.22 mmol)과 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸(53 mg, 0.2 mmol) 사이의 스즈키 커플링 반응을 위한 일반적인 과정을 이용하여 백색 고형물(20 mg, 43%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 9.05 (s, 1H), 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H)5 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 231 (M+H⁺).

W209 의 제조:

화합물 W209를 6-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(84 mg, 0.5 mmol)과 2-브로모-1-(3-히드록시페닐)에타논(113 mg, 0.55 mmol) 사이의 고리화를 위한 일반적인 과정을 이용하여 오프-화이트 고형물(100 mg, 70%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.77 (s, 1H), 8.10-8.04 (m, 2 H), 7.49 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 3 H), 6.73 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H); MS(ESI) m/z 284 (M+H⁺).

W210 의 제조:

화합물 W210을 6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민(90 mg, 0.5 mmol)과 2-브로모-1(3-히드록시페닐)에타논(113 mg, 0.55 mmol) 사이의 고리화를 위한 일반적인 과정을 이용하여 오프-화이트 고형물 (100 mg, 67%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 2 H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 3.84 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 297 (M+H⁺).

W239 의 제조:

화합물 W239을 6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민(54 mg, 0.3 mmol)과 2-브로모-1-(푸란-2-일)에타논(63 mg, 0.33 mmol) 사이의 고리화를 위한 일반적인 과정을 이용하여 백색 고형물(3 mg, 4%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 7.84 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 271 (M+H⁺).

W247 의 제조:

화합물 W247을 6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민(54 mg, 0.3 mmol)과 2-브로모-1-(티오펜-2-일)에타논(68 mg, 0.33 mmol) 사이의 고리화를 위한 일반적인 과정을 이용하여 백색 고형물(50 mg, 58%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 286 (M+H⁺).

W248 의 제조:

화합물 W248을 6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민(90 mg, 0.5 mmol)과 2-브로모-1-(4-(디메틸아미노)페닐)에타논(127 mg, 0.52 mmol) 사이의 고리화를 위한 일반적인 과정을 이용하여 오프-화이트 고형물(150 mg, 74%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.69 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.76-7.73 (m, 3 H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.03 (s, 6 H); MS(ESI) m/z 324 (M+H⁺).

W270 의 제조:

2-(5-(4- 플루오로페닐 )티오펜-2-일)-6- 메톡시 -3- 니트로피리딘(WZ02103)의 제조

2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘 (94 mg, 0.5 mmol), 2,5-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜(168 mg, 0.5 mmol), 1-브로모-4-플루오로벤젠(105 mg, 0.6 mmol), 1.5 mL의 디옥산, 1.5 mL의 1 M Na₂CO₃, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(29 mg, 0.025 mmol)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 95 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 이를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(EtOAc/헥산)하여 2-(5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)-6-메톡시-3-니트로피리딘 (WZ02103)을 황색 고형물(20 mg, 12%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 330 (M+H⁺).

W270 의 제조:

0.5 mL의 트리에틸 포스파이트중의 상기 화합물(20 mg, 0.6 mmol)을 147℃에서 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 휘발물을 감압하에 제거하고, 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해서 정제하여 W270을 황색 고형물(6 mg, 33%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 10.22 (brs, 1H), 7.71-7.67 9m, 3 H), 7.34 (s, 1H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 299 (M+H⁺).

W281 의 제조:

화합물 W281을 W270의 제조와 동일한 과정을 이용하여 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘(94 mg, 0.5 mmol), 2,5-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜(168 mg, 0.5 mmol), 및 4-브로모벤조니트릴(91 mg, 0.6 mmol)로부터 황색 고형물(5 mg, 전체 수율 3.2%)로서 합성하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤- d₆) δ 10.34 (brs, 1H), 7.86-7.84 (m, 2 H), 7.43-7.72 (m, 3 H), 7.65 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 306 (M+H⁺).

2-(4- 플루오로페닐 )-7- 메톡시 -5H-이미다조[1,2-b] 인다졸 ( W289 )의 제조

화합물 2-(4-플루오로페닐)-7-메톡시-5H-이미다조[1,2-b]인다졸(W289)을 6-메톡시-1H-인다졸-3-아민(80 mg, 0.5 mmol)과 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 (119 mg, 0.55 mmol) 사이의 고리화를 위한 일반적인 과정을 이용하여 오프-화이트 고형물(30 mg, 16%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (s, 1H), 7.94-7.91 (m 2 H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 282 (M+H⁺).

3-(7- 메톡시 -5H- 이미다조[1,2-b]인다졸 -2-일)페놀: W298 의 제조

화합물 3-(7-메톡시-5H-이미다조[1,2-b]인다졸-2-일)페놀(W298)을 6-메톡시-1H-인다졸-3-아민(80 mg, 0.5 mmol)과 2-브로모-1-(3-히드록시페닐)에타논(107 mg, 0.55 mmol) 사이의 고리화를 위한 일반적인 과정을 이용하여 백색 고형물(40 mg, 22%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.84 (brs, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.24 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.90 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 280 (M+H⁺).

7- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-5H- 이미다조 [1,2-b]- 인다졸(W302)의 제조

화합물 7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-5H-이미다조[1,2-b]인다졸(W302)을 6-메톡시-1H-인다졸-3-아민(90 mg, 0.3 mmol)과 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논(72 mg, 0.31 mmol) 사이의 고리화를 위한 일반적인 과정을 이용하여 백색 고형물(50 mg, 57%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (s, 1 HO, 7.85-7.81 (m, 3 H), 7.16-7.12 (m, 3 H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 294 (M+H⁺).

2-(5- 플루오로피리딘 -3-일)-6- 메톡시 -4H- 티에노[3,2-b]인돌 : W309 의 제조

화합물 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-메톡시-4H-티에노[3,2-b]인돌(W309)을 W270의 제조와 동일한 과정을 이용하여 1-브로모-4-메톡시-2-니트로벤젠(104 mg, 0.45 mmol), 2,5-비스(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜(168 mg, 0.5 mmol), 및 3-브로모-5-플루오로피리딘 (105 mg, 0.6 mmol)으로부터 황색 고형물(10 mg, 전체 수율 6.7%)로서 합성하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ 10.36 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.83 (m, 2 H), 7.77 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 299 (M+H⁺).

W328 의 제조:

화합물 W328을 6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민(54 mg, 0.3 mmol)과 1-(4-아지도페닐)-2-브로모에타논(74 mg, 0.31 mmol) 사이의 고리화를 위한 일반적인 과정을 이용하여 오프-화이트 고형물(35 mg, 29%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 322 (M+H⁺).

W331 의 제조:

화합물 W331을 6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민(90 mg, 0.5 mmol)과 2-브로모1-(3,4,5-트리플루오로페닐)에타논(134 mg, 0.52 mmol) 사이의 고리화를 위한 일반적인 과정을 이용하여 오프-화이트 고형물(45 mg, 21%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (m, 3 H), 7.17 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H); MS(ESI) m/z 335 (M+H⁺).

W332 의 제조

WZ02129 의 제조

5 mL의 AcOH중의 6-메톡시피리딘-3-아민(2.5 g, 20 mmol)의 용액을 0℃에서 격렬하게 교반하면서 50 mL의 AcOH중의 KSCN의 용액에 서서히 첨가한 다음, 3mL의 AcOH중의 브롬의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 서서히 실온으로 가온하고, 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 고형물을 여과를 통해서 수거하고, AcOH(2x20 mL)로 세척하고, EtOAc (100 mL)와 NaHCO₃(sat. 80 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(WZ02129)을 황갈색 고형물(2.5 g, 69%)로서 수득하였. MS(ESI) m/z 182 (M+H⁺).

W332 의 제조

1.5 mL의 EtOH 중의 상기 화합물(90 mg, 0.5 mmol) 및 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논(1 14 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 85℃에서 5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 고형물을 여과를 통해서 수거하고, EtOAc(4 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 W332을 백색 고형물(70 mg, 37%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 H, 1H), 7.89-7.85 (m, 2 H), 7.28 (m, 2 H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 300 (M+H⁺).

W333 의 제조

화합물 W333을 W332의 합성을 위한 일반적인 과정을 이용하여 5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(90 mg, 0.5 mmol)과 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴(117 mg, 0.52 mmol)로부터 백색 고형물(73 mg, 38%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.93 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01-7.99 (m, 2 H), 7.90-7.88 (m, 2 H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 307 (M+H⁺).

W353 의 제조

화합물 W353을 W332의 합성을 위한 일반적인 과정을 이용하여 5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(90 mg, 0.5 mmol)과 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논 (119 mg, 0.52 mmol)로부터 백색 고형물(62 mg, 31%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.62 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 2 H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 312 (M+H⁺).

W354 의 제조

화합물 W354을 W332의 합성을 위한 일반적인 과정을 이용하여 5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(90 mg, 0.5 mmol)과 2-브로모-1-(3-히드록시페닐)에타논 (112 mg, 0.52 mmol)로부터 백색 고형물(70 mg, 37%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 3 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 298 (M+H⁺).

W355 의 제조

0.4 mL의 NMP중의 W354(38 mg, 0.1 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(50 mg, 0.4 mmol)에 Cs₂CO₃(98 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 10 mL 물을 첨가함으로써 켄칭시켰다. 고형물을 여과에 의해서 수거하고, 에테르(2x3 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고형물(31 mg, 90%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.75 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.26 (m, 1H)3.95 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 344 (M+H⁺).

W356 의 제조

화합물 W354을 W332의 합성을 위한 일반적인 과정을 이용하여 5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(90 mg, 0.5 mmol)과 2-브로모-1-(5-클로로티오펜-2-일)에타논(124 mg, 0.52 mmol)으로부터 황색 고형물(60 mg, 30%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.0 1H), 7.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 322 (M+H⁺).

W357 의 제조

화합물 W357을 W332의 합성을 위한 일반적인 과정을 이용하여 5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(90 mg, 0.5 mmol)과 2-브로모-1-(5-브로모티오펜-2-일)에타논(48 mg, 0.52 mmol)으로부터 황색 고형물(73 mg, 32%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 2 H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 367.9 (M+H⁺).

W357 의 제조

화합물 W357을 W332의 합성을 위한 일반적인 과정을 이용하여 5-플루오로티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(60 mg, 0.35 mmol)과 2-브로모-1-(3-히드록시페닐)에타논(80 mg, 0.37 mmol)으로부터 황색 고형물(33 mg, 29%)로서 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.51 (brs, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 3 H), 6.70 (m, 1H); MS(ESI) m/z 286 (M+H⁺).

N-(2- 플루오로에틸 )-6-(4-( 메틸아미노 ) 페닐 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민( W368 )

6- 브로모 -N-(2- 플루오로에틸 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민

3 mL MeOH중의 6-브로모-2-클로로벤조[d]티아졸 (248 mg, 1 mmol), 2-플루오로에탄아민 하이드로클로라이드(200 mg, 2 mmol), 및 TEA (303 mg, 3 mmol)의 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피(헥산중의 6% 내지 60% EtOAc)하여 6-브로모-N-(2-플루오로에틸)벤조[d]티아졸-2-아민을 백색 고형물(150 mg, 54%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 276.9 (M+H⁺).

3차-부틸 4-(2-(2- 플루오로에틸아미노 ) 벤조 [d]티아졸-6-일) 페닐 ( 메틸 ) 카르바메이트

2 mL 디옥산 및 0.5 mL의 1 M Na₂CO₃ 수용액중의 수득된 6-브로모-N-(2-플루오로에틸)벤조[d]티아졸-2-아민(55 mg, 0.2 mmol), 3차-부틸 메틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트(66 mg, 0.2 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(7 mg, 0.006 mmol)의 혼합물을 100℃에서 10분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 EtOAc (30 mL)로 희석시키고, 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산중의 5% 내지 30 % EtOAc)로 정제하여 3차-부틸 4-(2-(2-플루오로에틸아미노)벤조[d]티아졸-6-일)페닐(메틸)카르바메이트를 투명한 왁스(25 mg, 31%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 402 (M+H⁺).

N-(2- 플루오로에틸 )-6-(4-( 메틸아미노 ) 페닐 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민 하이드로클로라이드 ( W368 )

3차-부틸 4-(2-(2-플루오로에틸아미노)벤조[d]티아졸-6-일)페닐(메틸)카르바메이트(25 mg, 0.06 mmol)를 4 mL의 4 M HCl 디옥산 용액으로 2시간 동안 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르(2x3 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 N-(2-플루오로에틸)-6-(4-(메틸아미노)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 하이드로클로라이드를 황색 고형물 (15 mg, 74%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d₄) δ 8.18 (s, 1H), 7.91-7.88 (m, 2 H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.67 (m, 3 H), 4.82 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 4/8 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 302 (M+H⁺).

4-(2-(2- 플루오로에틸티오 ) 벤조 [d]티아졸-6-일)-N- 메틸아닐린(W382)의 제조

6- 브로모벤조[d]티아졸 -2- 티올

마이크로파 튜브내 2 mL의 MeOH중의 6-브로모-2-클로로벤조[d]티아졸(250 mg, 1 mmol) 및 티오우레아 (228 rag, 3 mmol)의 혼합물을 10분 동안 마이크로파 반응기에서 12O℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 고형물을 여과를 통해서 수거하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 6-브로모벤조[d]티아졸-2-티올을 황색 고형물(200mg, 81%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 247.9 (M+H⁺).

6- 브로모 -2-(2- 플루오로에틸티오 ) 벤조 [d]티아졸

5 mL의 NMP중의 6-브로모벤조[d]티아졸-2-티올(160 mg, 0.65 mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(165 mg, 1.3 mmol)에 Cs₂CO₃(635 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이에 물(20 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과를 통해서 수거하고, 물(10 mL)로 세척하고, 고진공하에 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산중의 5% 내지 30 % EtOAc)로 정제하여 6-브로모-2-(2-플루오로에틸티오)벤조[d]티아졸을 황색 고형물(88 mg, 46%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 291.9, 293.9 (M+H⁺).

3차-부틸 4-(2-(2- 플루오로에틸티오 ) 벤조 [d]티아졸-6-일) 페닐 ( 메틸 ) 카르바메이트

2 mL 디옥산 및 0.5 mL의 1 M Na₂CO₃ 수용액중의 6-브로모-2-(2-플루오로에틸티오)벤조[d]티아졸(60 mg, 0.2 mmol), 3차-부틸 메틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트(68 mg, 0.2 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(11 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 95℃에서 10분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 EtOAc (30 mL)로 희석시키고, 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산중의 5% 내지 30 % EtOAc)로 정제하여 3차-부틸 4-(2-(2-플루오로에틸티오)벤조[d]티아졸-6-일)페닐(메틸)카르바메이트를 투명한 왁스(15 mg, 18%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 419 (M+H⁺).

4-(2-(2- 플루오로에틸티오 ) 벤조 [d]티아졸-6-일)-N- 메틸아닐린 ( W382 )

3차-부틸 4-(2-(2-플루오로에틸티오)벤조[d]티아졸-6-일)페닐(메틸)카르바메이트(15 mg, 0.036 mmol)를 3 mL의 4 M HCl 디옥산 용액으로 2 시간 동안 처리하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 RP-HPLC(물중의 20% 내지 80% TFA 완충된 MeCN)로 정제하여 4-(2-(2-플루오로에틸티오)벤조[d]티아졸-6-일)-N-메틸아닐린을 황색 왁스(4 mg, 25%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 2 H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 2 H), 4.86 (t, J = 6.4 Hz, 11H), 4.74 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.02 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 319 (M+H⁺).

N-(2- 플루오로에틸 )-5-(4-( 메틸아미노 ) 페닐 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민 하이드로클로라이드 ( W390 )

5- 브로모 -2- 클로로벤조[d]티아졸

설푸릴 디클로라이드(5 mL)에 5-브로모벤조[d]티아졸-2-티올(450 mg, 1.8 mmol)을 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 50℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음(50 g)상으로 서서히 붓고, 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 고형물을 여과를 통해서 수거하고, 물(10 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 5-브로모-2- 클로로벤조[d]티아졸을 핑크색 고형물(470 mg, 100%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 248 (M+H⁺).

5- 브로모 -N-(2- 플루오로에틸 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민

3 mL MeOH중의 브로모-2-클로로벤조[d]티아졸(400 mg, 1.6 mmol) 및 2-플루오로에탄아민 하이드로클로라이드 (318 mg, 3.2 mmol), 및 TEA(565 mg, 5.6 mmol)를 120℃에서 20분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피(헥산중의 6% 내지 60% EtOAc)하여 5-브로모-N-(2-플루오로에틸)벤조[d]티아졸-2-아민을 황색 고형물(140 mg, 32%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 274.9(M+H⁺).

3차-부틸 4-(2-(2- 플루오로에틸아미노 ) 벤조 [d]티아졸-5-일) 페닐 ( 메틸 ) 카르바메이트

2 mL 디옥산 및 0.5 mL의 1 M Na₂CO₃ 수용액중의 5-브로모-N-(2-플루오로에틸)벤조[d]티아졸-2-아민 (60 mg, 0.2 mmol), 3차-부틸 메틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-l ,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)카르바메이트 (68 mg, 0.2 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(11 mg, 0.01 mmol)의 혼합물을 95℃에서 10분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 EtOAc(30 mL)로 희석시키고, 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산중의 5% 내지 50 % EtOAc)로 정제하여3차-부틸 4-(2-(2-플루오로에틸아미노)벤조[d]티아졸-5-일)페닐(메틸)카르바메이트를 백색 고형물(60 mg, 75%)로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 402 (M+H⁺).

N-(2- 플루오로에틸 )-5-(4-( 메틸아미노 ) 페닐 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민 하이드로클로라이드 ( W390 )

3차-부틸 3차-부틸 4-(2-(2-플루오로에틸아미노)벤조[d]티아졸-5-일)페닐(메틸)카르바메이트(60 mg, 0.15 mmol)를 5 mL의 4 M HCl 디옥산 용액으로 2 시간동안 처리하고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르(2x5 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 N-(2-플루오로에틸)-5-(4-(메틸아미노)페닐)벤조[d]티아졸-2-아민 하이드로클로라이드(W390)를 황색 고형물(40 mg, 88%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, 메탄올- d₄) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), ), 7.91-7.87 (m, 2 H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 2 H), 4.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 302 (M+H⁺).

N- 아릴화를 위한 일반적인 과정

자성 교반 막대가 장착되고 DCM (100 vol)을 함유한 50mL 둥근 바닥 플라스크에 벤조티아졸리논(1 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 보론산(2 equiv). Cu(OAc)₂(1.1 equiv), TEMPO(1.1 equiv), MS(), Et₃N(2 equiv)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24 내지 48시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, DCM 진공하에 제거하였다. 잔류물을 용리제로서 헥산-EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.

탈메틸화를 위한 일반적인 과정

자성 교반 막대가 장착되고 DCM (100 vl)을 함유한 50mL 둥근 바닥 플라스크에 메톡시 화합물(1 equiv)을 넣었다. 0℃의 이러한 반응 혼합물에 DCM (4-5 equiv)중의 1.0 M BBr₃을 첨가하고, 0℃ 내지 실온에서 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, DCM을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 NaHCO₃ 포화용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 이러한 잔류물에 에테르 및 헥산을 첨가하고, 고형물로서의 탈메틸화된 화합물을 여과하였다.

3-벤질-6- 메톡시벤조티아졸 -2(3H)-온 W-124

6-메톡시벤즈티아졸-2-온(1, 0,036 g, 0.2 mmol), 무수 K₂CO₃(0.110 g, 0.8 mmol, 4eq,) 및 벤질 브로마이드(0.035 L, 0.3 mmol, 1.5 eq)의 용액을 무수 DMF (2 mL)중에서 12O℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 물(2x10 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발 건조시켰다. 미정제 혼합물을 용매로서 헥산-에틸 아세테이트(7:3)을 사용하는 콤비플래시에 의해서 정제하여 W-124를 고형물(0.037g, 68%)로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.36-7.25 (5H, m), 7.0 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.85 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.77 (1H, dd, J= 8.8 및 2.8 Hz), 5.12 (2H, s), 3.79 (3H, s); MS: 274.0 (M+H⁺).

3-벤질-6- 히드록시벤조티아졸 -2(3H)-온 W-128

탈메틸화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.030g 규모로 수행하였다. 0.015 g(52%)의 W-128을 오프 화이트 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (아세톤-d₆): δ 8.44 (1H, br s), 7.33 (2H, d, J= 4.8 Hz), 7.29 (1H, m), 7.09 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.0 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.76 (1H, dd. J= 8.8 및 3.2 Hz), 5.18 (2H, s), 2.82 (3H, s); MS: 258 (M+H⁺).

3-(4-디메틸아미노)- 페닐 -6- 메톡시벤조티아졸 -2(3H)-온 W-125

N-아릴화를 위한 일반적인 실험 과정은 다음과 같다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 20-30% EtOAc:헥산 혼합물에서 용리시켰다. 0.117 g(70%)의 W-125를 오프 화이트 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.26 (1H, br s), 7.21 (2H5 dt, J= 9.2 및 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.82 (2H, dt, J= 9.2 및 2.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J= 9.2 및 2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J= 9.2 Hz), 3.81 (3H, s), 3.03 (6H, s); MS: 301 (M+H⁺).

(E)-3-(4- 플루오로스티릴 )-6- 메톡시벤조[d]티아졸 -2(3H)-온 W-147

N-아릴화를 위한 일반적인 실험 과정은 다음과 같다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 20-30% EtOAc:헥산 혼합물에서 용리시켰다. 0.068 g(41%)의 W-147을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.44 (2H, tt, J= 8.8 및 2.4 Hz), 7.2 (2H, dd, J= 4.8 및 4.0 Hz), 7.07 (2H, td, J= 8.8 및 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J= 6.8 Hz), 7.01 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.90 (1H, dd, J= 8.8 및 2.4 Hz), 3.85 (3H, s); MS: 302 (M+H⁺).

(E)-3-(3- 플루오로스티릴 )-6- 메톡시벤조[d]티아졸 -2(3H)-온 W-149

N-아릴화를 위한 일반적인 실험 과정은 다음과 같다. 반응을 0.053 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 20-30% EtOAc:헥산 혼합물에서 용리시켰다. 0.047 g(96%)의 W-149를 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.3 (2H, m), 7.24 (3H, m), 7.16 (1H, dt, J= 11.6 및 2.4 Hz), 7.15 (1H, d, J= 14.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J= 8.8 및 2.4 Hz), 3.84 (3H, s); 302 (M+H⁺).

(E)-3-(4- 메톡시스티릴 )-6- 니트로벤조[d]티아졸 -2(3H)-온 W129

N-아릴화를 위한 일반적인 실험 과정은 다음과 같다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 20-30% EtOAc-헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.12 g(45%)의 W-129를 황색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (아세톤-d₆): δ 8.39 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.24 (1H, dd, J= 9.2 및 2.4), 7.44 (I H, m). 7.43 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.17 (1H, d, J= 14.4 Hz), 6.93 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.93 (1H, m), 6.92 (1H, d, J= 8.0 Hz), 3.86 (3H, s); MS: 329 (M+H⁺).

(E)-6-니트로-3- 스티릴벤조[d]티아졸 -2(3H)-온 W-148

N-아릴화를 위한 일반적인 실험 과정은 다음과 같다. 반응을 0.185 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 20-40% EtOAc-헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.088 g (60%)의 W-148을 황색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.40 (1H, t, J= 2.0 Hz), 8.27 (1H, dt, J= 9.2 및 2.0 Hz), 7.50 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.45-7.35 (4H, m), 7.26 (1H, d, J= 14.4 Hz), 7.08 (1H, d, J= 14.4 Hz); MS: 299 (M+H⁺).

(E)-6- 메톡시 -3- 스티릴벤조[d]티아졸 -2(3H)-온 W-161

N-아릴화를 위한 일반적인 실험 과정은 다음과 같다. 반응을 0.185 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 20-30% EtOAc-헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.267 g (92%)의 W-161을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.47 (1H, dq, J = 7.2 및 1.6 Hz), 7.38 (1H, tt, J= 8.0 및 1.6 Hz), 7.30 (1H, tt, J = 8.0 및 1.6 Hz), 7.24 (1H, d, J- 6.0 Hz), 7.135 (1H, d, J= 14.4 Hz), 7.01 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J= 8.8 및 2.4 Hz), 3.84 (3H, s); MS: 284 (M+H⁺).

3-(4-디메틸아미노) 페닐 )-6- 히드록시벤조[d]티아졸 -2(3H)-온 W-127

탈메틸화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.040 g 규모로 수행하였다. 0.023 g (80%)의 W-127을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.04 (1H, s), 7.20 (2H, dt, J= 8.8 및 3.6 Hz), 7.07 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.86 (2H, dt, J = 8.8 및 3.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.8 및 2.8 Hz), 6.57 (1H, d, J= 8.8 Hz), 3.01 (6H, s); MS: 287 (M+H⁺).

(E)-3-(4- 플루오로스티릴 )-6- 히드록시벤조[d]티아졸 -2(3H)-온 W150

탈메틸화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.058 g 규모로 수행하였다. 0.030 g (55%)의 W-150를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (아세톤-d₆): δ 8.57 (1H, s), 7.65 (2H, dd, J= 8.8 및 5.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 14.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 14.8 Hz), 7.15 (2H, X, J= 8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J= 8.8 및 2.4 Hz); MS: 288 (M+H⁺).

(E)-3-(3- 플루오로스티릴 )-6- 히드록시벤조[d]티아졸 -2(3H)-온 W151

탈메틸화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.053 g 규모로 수행하였다. 0.047 g(96%)의 W-151를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (아세톤-d₆): δ 8.60 (1H, s), 7.51 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.48-7.39 (5H, m), 7.13 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.08-7.02 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J= 9.2 및 2.8 Hz); MS: 288 (M+H⁺).

(E)-6-히드록시-3- 스티릴벤조[d]티아졸 -2(3H)-온 W-152

탈메틸화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.267 g 규모로 수행하였다. 0.187 g (74%)의 W-152를 오프-화이트 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.57 (1H, s), 7.60 (2H, dq, J= 7.2 및 1.6 Hz), 7.45 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.42-7.35 (4H, m), 7.30 (1H, tt, J= 7.2 및 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.90 (1H, dd, J= 8.8 및 2.4 Hz); MS: 270 (M+H⁺).

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정:

5 mL 마이크로파 튜브에 이소프로판올 또는 1,4-디옥산 (10 vol) 및 H₂O(10 vol)중의 아릴 할라이드(1 equiv), 보론산 또는 에스테르 (1-1.1 equiv) Pd(PPh₃)₄(0.01-0.03 equiv) 및 K₂CO₃ 또는 NaHCO₃(2-3 equiv)를 충전시켰다. 현탁액을 100℃의 바이오테이지 엠리스 옴티마이저(Biotage Emrys Optimizer) 마이크로파 반응기(250 W)에서 10 내지 30분 동안 조사(irradiation)시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산:EtOAC를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 바이아릴을 수득하였다.

고리화를 위한 일반적인 실험 과정:

5 mL 마이크로파 튜브에 에탄올 (20 vol)중의 벤조티아졸릴아민 (1 equiv), 및 브로모케톤(1-2 equiv)를 충전시켰다. 현탁액을 바이오테이지 엠리스 옵티마이저 마이크로파 반응기 (250 W)에서 100 ℃에서 10 내지 30분 동안 조사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고형물을 여과하고, EtOH와 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 요구된 고리화 생성물을 수득하였다.

고리화를 위한 방법 B:

50 mL 플라스크에 에탄올 (20 vol)중의 피리디노티아졸릴아민 (1 equiv), 및 브로모케톤 (1-2 equiv)을 충전시켰다. 현탁액을 85℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고형물을 여과하고, EtOH와 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 요구된 고리화 생성물을 수득하였다.

벤즈이미다졸의 N-알킬화를 위한 일반적인 실험 과정: 방법 A

5 mL 마이크로파 튜브에 DMF (20 vol)중의 2-클로로-5-메톡시-lH-벤조[d]이미다졸 (1 equiv), 브로모케톤 (1.1 equiv), CS2CO3 (1 equiv)를 충전시켰다. 현탁액을 바이오테이지 엠리스 옵티마아저 마이크로파 반응기 (250 W)에서 100℃에서 15분 동안 조사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 황색 고형물 여과하고, 물 및 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 요구된 N-알킬화 생성물을 수득하였다.

티오우레아 반응을 위한 일반적인 실험 과정: 방법 B

MeOH (20 vol)중의 N-알킬화된-벤조[d]이미다졸-1-일)에타논 (1 equiv), 티오우레아 (1.2 equiv)를 5O℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후에, 고형물을 여과하고, MeOH와 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.

산 촉매 고리화를 위한 일바적인 실험 과정: 방법 C

벤조[d]이미다조-1-일)에타논티올(1 equiv) 및 Ac₂O (25 vol)의 혼합물을 30분 동안 환류시키고, 그 혼합물에 2 내지 3 방울의 진한 H₂SO₄를 첨가하고, 혼합물 30분 동안 환류시켰다. 잔류물을 냉각시키고, 얼음-H₂O에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다.

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명세서 파트 II :

EtOAc 층을 수성 NaHCO₃ 및 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 콤비플래시로 정제하여 고리화된 생성물을 수득하였다.

소노가시라 커플링( Sonogashira coupling )을 위한 일반적인 실험 과정

5 mL 마이크로파 튜브에 DMF 또는 ACN (1-5 vol)중의 아릴 할라이드 (1-2 equiv), 알킨 (1 equiv) [Pd(PPh₃)₄] (0.1 equiv), CuI (0.15 equiv) 및 NH(C2H5)2 또는 TEA (3 equiv)를 충전시켰다. 현탁액을 바이오테이지 엠리스 옵티마이저 마이크로파 반응기 (250 W)에서 100 내지 130℃에서 10 내지 30분 동안 조사시키거나, 실온에서 2 내지 4 시간 동안 반응을 수행하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산:EtOAC를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 커플링 생성물을 수득하였다.

탈실릴화를 위한 일반적인 과정:

자성 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 TMS 보호된 알킨 (1 equiv), MeOH (10 vol) 및 K₂CO₃ (1.2 equiv)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 실리카를 첨가하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 EtOAc:헥산을 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 알킨을 수득하였다.

2-(2- 클로로 -5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다조 -1-일)-1-(4- 플루오로페닐 ) 에타논 W253 .

N-알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (방법 A)을 수행하였다. 반응을 0.092 g 규모로 수행하였다. 0.120 g (75%) W 253을 황색 고형물로서 분리하였다. NMR은 두 이성질체의 혼합물로서 할당된다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.09 (2H, m), 7.61 및 7.0 (1H, d, 7= 8.8 Hz), 7.25 (3H, m), 6.90 (1H, m), 5.52 및 5.51 (2H, 각각 s), 3.85 및 3.80 (3H, 각각 s); MS: 319 (M+H⁺).

1-(4- 플루오로페닐 )-2-(2- 메르캅토 -5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다조 -1-일) 에타 논: W299

티오우레아 반응을 위한 일반적인 실험 과정 (방법 B)을 수행하였다. 반응을 0.115 g 규모로 수행하였다. 0.100 g (88%) W299를 황색 고형물로서 분리하였다. NMR은 두 이성질체의 혼합물로서 할당된다. 1H NMR (DMSO-d₆): δ 10.45 (1H, br s), 8.27 (2H, m), 7.37 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, m), 5.83 및 5.81 (2H, 각각 s), 3.91 및 3.86 (3H, 각각 s); MS: 317 (M+H⁺).

2-(4- 플루오로페닐 )-6- 메톡시벤조[d]티 아졸로[3,2-a] 이미다졸 : W255

산 촉매 고리화 반응을 위한 일반적인 실험 과정 (방법 C)을 수행하였다. 반응을 0.0.023 g 규모로 수행하였다. 0.0.08 g (37%) W255를 황색 고형물로서 분리하였다. NMR은 두 이성질체의 혼합물로서 할당된다. 1H NMR (DMSO-d₆): δ 7.78 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.67 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.54 (2H, m), 7.26 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.15 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J= 8.8 및 2.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J= 8.8 및 2.4 Hz), 3.90 및 3.89 (3H, 각각 s); MS: 299 [(M+H⁺).

1-(2- 클로로 -5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -릴-2-(4- 니토페닐 ) 에타논 : AS -119

N-알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (방법 A)을 수행하였다. 반응을 0.092 g 규모로 수행하였다. 0.128 g (74%)의 AS-119를 황색 고형물로서 분리하였다: MS: 346 (M+H⁺).

1-(2- 메르캅토 -5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -릴-2-(4- 니토페닐 ) 에타논 : AS -134

티오우레아 반응을 위한 일반적인 실험 과정 (방법 B)을 수행하였다. 반응을 0.110 g 규모로 수행하였다. 0.094 g (86%)의 AS-134를 황색 고형물로서 분리하였다: MS: 344 (M+H⁺).

6- 메톡시 -2-(4- 니토페닐 )벤졸로[d]티아졸로[3,2-a] 이미다졸 : AS -135

산 촉매 고리화 반응을 위한 일반적인 실험 과정 (방법 C)을 수행하였다. 반응을 0.0.062 g 규모로 수행하였다. 0.060 g (100%)의 AS-135를 황색 고형물로서 분리하였다: MS: 326 (M+H⁺).

1-(2- 클로로 -5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -릴-2-(4-(디메틸아미노) 페닐 ) 에타 논: AS -125

알킬화를 위한 일반적인 실험 과정 (방법 A)을 수행하였다. 반응을 0.092 g 규모로 수행하고, 콤비플래시(Hex-EtOAc (55:45)에 의해서 정제하여 AS-125 0.104 g (60%)을 황색 고형물로서 수득하였다. NMR은 이성질체의 혼합물로서 할당된다. NMR은 두 이성질체의 혼합물로서 할당된다. ¹H NMR (DMSOd₆): δ 7.92 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.88 (1H, dt, J= 8.4, 4.4 및 2.4 Hz), 6.69 (1H, dd, J= 8.8 및 3.6 Hz), 6.59 (1H, d, J= 2.4 Hz), 5.44 (2H, s), 3.83 및 3.782 (3H, 각각 s); MS: 344 (M+H⁺).

2-(4-디메틸아미노) 페닐 )-1-(2- 메르캅토 -5- 메톡시 -1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 에타논: AS -127A

티오우레아 반응을 위한 일반적인 실험 과정 (방법 B)을 수행하였다. 반응을 0.052 g 규모로 수행하였다. 0.050 g (100%)의 AS-127A를 황색 고형물로서 분리하였다. NMR은 두 이성질체의 혼합물로서 할당된다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.56 및 9.50 (1H, 각각 br s), 8.08 (1H, br s), 8.0 (1H, m), 7.09 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.90 (1H, t, J= 4.8 Hz), 6.76 (IH1 m), 6.68 (1H, dd, J= 8.8 및 3.6 Hz), 6.64 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.65 및 5.64 (2H, 각각 s), 3.08 및 3.77 (3H, 각각 s); MS: 342 (M+H⁺).

4-(6- 메톡시 - 벤졸로[d]티 아졸로[3,2-a] 이미다졸 -2-일)-N,N-디메틸아닐린: W274

산 촉매 고리화 반응을 위한 일반적인 실험 과정 (방법 C)을 수행하였다. 반응을 0.054 g 규모로 수행하였다. 콤비플래시(헥산-EtOAc (6:4)을 통해서 정제한 후에 0.04 g (8 %)의 W274를 밝은 황색 고형물로서 분리하였다. NMR은 두 이성질체의 혼합물로서 할당된다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.65 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.42 (2H, m), 7.24 (1H, d, J= 2.4 Hz)7.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 및 6.88 (1H, dd, J = 8.4 및 2.4 Hz), 6.75 (2H, dt, J = 8.8 및 1.6 Hz), 3.90 및 3.89 (3H s 각각); MS: 324 (M+H⁺).

4-(6- 메톡시 - 벤졸로[d]티 아졸로[3,2-a] 이미다졸 -2-일)-N- 메틸아닐린 : W334

화합물 AS-134 (0.0.060 g, 0.18 mmol)을 EtOH (10 ml)중의 SnCl₂.2H₂O (0.250 g, 1.08, 6.0 eq)로 4 시간 동안 환원시켰다. 통상의 후처리 후에, 아민 0.041 g, (77%)을 얻었다. MeOH (2 ml)중의 이러한 용액 아민(0.041 g, 0.14 mmol)에, 파라포름알데하이드 (0.025 mg, 0.83 mmol, 6 eq) 및 NaOMe (0.070 g, 10 eq)를 첨가하고, 65℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, NaBH₄ (0.032 g, 0.86 mmol, 6.0 eq)를 첨가하고, 65℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SiO₂ 겔 및 콤비플래시에 흡착시켰다. 화합물 W334를 헥산-EtOAc (4:6)와 함께 용리시켜 0.07g, (16 %)를 수득하였다. NMR은 두 이성질체의 혼합물로서 할당된다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.20 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, dd, J= 5.2 및 2.4 Hz), 7.40 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.97 MS: 310 (M+H⁺).

W256 의 합성:

1-(4- 플루오로페닐 )-2-(1- 메틸 -1H[d]이미다조-2- 일아미노에타논 : W253

EtOH (2 mL)중의 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (6, 0.074 g, 0.5 mmol) 및 2-브로모-4-플루오로아세토페논(0.130 g, 0.6 mmol, 1.2 eq)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 오프 화이트 하이드로 브로마이드 염 W253을 여과하고, EtOH (0.182 g, 100%)로 세척하였다. NMR은 두 이성질체의 혼합물로서 할당된다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.83 (1H, s), 8.15 (2H, m), 7.58 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.46 (2H, t, J= 8.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, t, J= 8.0 Hz), MS: 284 (M+H₊).

W256 의 제조:

EtOH(2 ml)중의 화합물 W253 (0.072 g, 0.19 mmol), NaHCO₃ (0.032 g, 0.38 mmol)의 용액을 바이오테이지 엠리스 옵티마이저 마이크로파 반응기 (250 W)에서 100℃에서 15분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에, SiO₂ 겔 및 콤비플래시에 흡착시켰다. W256을 헥산-EtOAC (1:1)로 용리시켜, (0.024 g, 47%)을 화이트 무색 고형물로서 수득하였다. NMR은 두 이성질체의 혼합물로서 할당된다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.81 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.52 (1H, d J= 8.0 Hz), 7.29 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.07 (1H, tt, J= 8.8 및 2.0 Hz), 3.01 (3H, s); MS: 266 (M+H⁺).

7- 메톡시 -2( 푸라닐 -2-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 : W335

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.045 g 규모로 수행하였다. 콤비플래시(헥산-EtOAc (6:4)를 통해서 정제한 후에 0.045g (70%)의 W335를 무색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1H, s), 7.57 (1H, t, J = 0.8 Hz), 6.99 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.71 (1H, d, J= 3.6 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 3.6 및 2.0 Hz), 3.99 (3H, s); MS: 272 (M+H⁺)

7- 메톡시 -2(티오펜-2-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 : W336

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.050 g 규모로 수행하였다. 콤비플래시(헥산-EtOAc (6:4)를 통해서 정제한 후에, 0.013g (17%)의 W336를 무색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.38 (1H, s), 8.26 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J= 3.2 and 1.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J= 5.2 및 1.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J= 9.2 및 0.4 Hz) 3.99 (3H, s); MS: 288 (M+H⁺)

7- 메톡시 -2(4- 디메틸아미노페닐 ) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 : W337

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.091 g 규모로 수행하였다. 0.035g (20%)의 W337을 오프 화이트 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.53 (1H, s), 8.28 (1H, d, 7 = 8.8 Hz), 7.70 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, br d, J= 8.4 Hz) 3.91 (3H, s), 2.96 (6H, s); MS: 325 (M+H⁺).

7- 메톡시 -2(4- 니트로페닐 ) 이미다조 [2,1-b)8- 피리디노티아졸 : W347 ( W332 전구체)

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.138 g 규모로 수행하였다. 0.086 g (34%)의 W347을 황색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.79 (1H, s), 8.30 (3H, dd, J= 9.2 및 2.4 Hz), 8.17 (1H, dd, J= 9.2 Hz), 4.0 (3H, s); MS: 327 (M+H⁺).

7- 플루오로 -2(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 : W348

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.085 g 규모로 수행하였다. 0.039 g (26%)의 W348을 황색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.65 (1H, s), 8.52 (1H, dd, J= 8.8 및 6.8 Hz), 7.75 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J= 8.8 및 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J= 8.8 Hz), 3.76 (3H, s); MS: 300 (M+H⁺).

7- 플루오로 -2( 푸라닐 -2-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 : W349

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.095g 규모로 수행하였다. 콤비플래시(헥산-EtOAc (6:4)를 통해서 정제한 후에, 0.018 g (12%)의 W349를 갈색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.56 (1H, dd, J = 8. 및 6.8 Hz), 8.39 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J= 2.0 및 0.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.8 및 2.0 Hz), 6.75 (1H, dd, J= 3.2 및 0.4 Hz), MS: 260 (M+H⁺).

7- 플루오로에틸 -2( 푸라닐 -2-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 : W 350

2-아미노티아졸로[5,4-b]피리딘-5-올-디하이드로브로마이드 10의 제조:

5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(9, 1.0 g, 5.5 mmol)을 물중의 48% HBr 및 아세트산중의 45% HBr의 혼합물(4 ml, 1:1)로 135℃에서 압력 병중에서 2시간 동안 가수분해하였다. 화이트 디하이드로브로마이드 염 10을 여과하고, and 디에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 1.7 g (92%)를 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.64 (1H, m), 6.64 (1H, m); MS: 168 (M+H⁺).

5-(2- 플루오로에톡시 )티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 11의 제조:

페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하여 화합물 11을 제조하였다. 반응을 0.130 g 규모로 수행하였다. 분리된 미정제 유성 생성물 0.085 g (100%)를 다음 단계에 사용하였다. MS: 214 (M+H⁺).

7- 플루오로에틸 -2( 푸라닐 -2-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 : W350

화합물 11의 W350로의 고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.085 g 규모로 수행하였다. 콤비플래시(헥산-EtOAc, 6:4) 후에, 0.08 g (7%)의 W350을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.34 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.31 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 2.0 및 0.8 Hz), 7.05 (1H, ?, J = 8.8 Hz), 6.72 (1H, d, J= 3.2 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 3.2 및 1.6 Hz), 4.88 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.76 (1H, t, J = 4.0 Hz), 4.69 (1H, t, J= 4.0 Hz), 4.61 (1H, t, J = 4.0 Hz); MS: 304 (M+H⁺).

7- 플루오로 -2(4- 플루오로페닐 ) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노트리아졸 : W358

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.169 g 규모로 수행하였다. 0.060 g (20%)의 W358을 오프 화이트 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.76 (1H, s), 8.53 (1H, dd, J= 6.8 및 8.8 Hz), 7.85 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.8 및 1.6 Hz), 7.25 (1H, tt, J = 8.8 및 2.0 Hz); MS: 288 (M+H⁺).

7- 플루오로 -2(티오펜-2-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 : W364

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.085 g 규모로 수행하였다. 콤비플래시(헥산-EtOAc, 2:3) 후에, 0.008 g (6%)의 W364를 갈색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.33 (1H, s), 8.31 (1H, dd, J= 8.4 및 6.4 Hz), 7.51 (1H, dd, J= 3.6 및 1.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J= 8.8 및 1.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J= 5.4 및 3.6 Hz); MS: 277 (M+H⁺).

7- 메톡시 -2(6- 플루오로피리딘 -3-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 : W372

고리화를 위한 일반적인 실험 과정 B를 수행하였다. 반응을 0.033 g 규모로 수행하였다. 0.007g (15%)의 W372를 오프 화이트 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.79 (1H, s), 8.66 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.31 (1H, dt, J = 2.4 및 8.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J= 8.8 및 2.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.91 (3H, s), C₁₄H₉FN₄OS에 대한 계산치: C; 55.99, H; 3.02, N; 18.66, S; 10.68. 실측치: C; 56.01. H; 3.34, N; 18.64, S; 10.31. MS: 301 (M+H⁺).

7- 클로로 -2( 푸라닐 -2-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 : W376

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.169 g 규모로 수행하였다. 0.060 g (20%)의 W376을 갈색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.59 (1H, s), 8.47 (1H, d J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J= 0.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 3.2 및 0.8 Hz), 6.56 (1H, dd, J= 3.2 및 1.6 Hz); MS: 277 (M+H⁺).

7- 메톡시 -2(6- 클로로피리딘 -3-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 : W384

고리화를 위한 일반적인 실험 과정 B를 수행하였다. 반응을 0.070 g 규모로 수행하였다. 0.030 g (32%)의 W384를 오프 화이트 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.85 (1H, s), 8.44 (1H, dt, J= 3.6 및 7.2 Hz), 8.29 (1H, d J= 8.4 Hz), 8.20 (1H, dd, J= 8.4 및 2.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J= 8.8 Hz), 3.91 (3H, s); MS: 317 (M+H⁺).

7- 메톡시 -2(6- 플루오로 -2- 메틸피리딘 -3-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아 졸: W385

고리화를 위한 일반적인 실험 과정 B를 수행하였다. 반응을 0.182 g 규모로 수행하였다. 0.030 g (9.5%)의 W385를 오프 화이트 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.61 (1H, s), 8.41 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.35 (1H, m), 7.06 (1H, m), 7.04 (1H, d, J= 8.8 Hz), 3.91 (3H, s), 2.65 (3H, s); MS: 315 (M+H⁺).

7- 메톡시 -2(4- 플루오로페닐 ) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노 - 옥사졸 W386

옥사졸 합성을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.020 g 규모로 수행하였다. 콤비플래시(헥산:EtOAc 7:3) 후에, 0.0012 g (8 %)의 W386을 오프 화이트 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.80 (2H, dd, J= 9.2 및 5.6 Hz), 7.74 (1H, at, J= 8.4 Hz), 7.46 (1H, s), 7.09 (2H, t, J= 8.0 Hz), 6.78 (1H, d, J= 8.4 Hz), 4.01 (3H, s); MS: 284 (M+H⁺).

7- 클로로 -2(4- 플루오로페닐 ) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 : W387

고리화를 위한 일반적인 실험 과정 B를 수행하였다. 반응을 0.070 g 규모로 수행하였다. 0.030 g (32%)의 W387을 오프 화이트 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.77 (1H, s), 8.38 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.8 및 5.6 Hz), 7.74 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.26 (2H, t, J= 9.2 Hz); MS: 304 (M+H⁺).

7- 메톡시 -2 (6- 디메틸아미노피리딘 -3-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 : AS -184

고리화를 위한 일반적인 실험 과정 B를 수행하였다. 반응을 0.182 g 규모로 수행하였다. 0.180 g (55%)의 AS-184를 오프 화이트 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.62 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.98 (1H, dd, J= 8.8 및 2.8 Hz), 7.77 (2H, t, J= 5.2 Hz), 6.82 (1H, d, J= 8.8 Hz), 6.60 (1H, d, J= 9.2 Hz), 4.00 (3H, s), 3.14 (6H, s); MS: 326(M+H⁺).

7- 메톡시 -2 (6- 니트로피리딘 -3-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 : AS -168

고리화를 위한 일반적인 실험 과정 B을 수행하였다. 반응을 0.181 g 규모로 수행하였다. 0.118 g (36%)의 AS-168을 황색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 9.087 및 9.081(1H, 각각 s), 8.53 (1H, dd, 7= 8.8 및 4.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.8 Hz), 3.93 (3H, s); MS: 328 (M+H⁺).

5-(5- 플루오로피리딘 -3-일) 벤조 [d]티아졸: W234

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(15 mg, 26%)을 수득하였다. ¹H NMR (아세톤-d₆, 400 MHz) δ 9.36 (s, 1H), 8.90 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H). MS: m/z = 231 (M+H⁺).

5-(5- 시아노피리딘 -2-일) 벤조 [d]티아졸: W243

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(30 mg, 51%)을 수득하였다. ¹H NMR (아세톤-d₆, 400 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 9.09 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34-8.38 (m, 3H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS: m/z = 238 (M+H+).

2- 메틸 -5,5'- bi벤조[d]티아졸 : W244

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(41 mg, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (아세톤-d₆, 400 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H). MS: m/z = 283 (M+H⁺).

5-(6-(1H-피롤-1-릴)피리딘-3-일) 벤조 [d]티아졸: W245

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(30 mg, 43%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 2.4 Hz, 2H). MS: m/z = 278 (M+H⁺).

5-(6- 시아노피리딘 -3-일) 벤조 [d]티아졸: W250

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물 (31 mg, 54%)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.50 (s, 1H), 9.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H). MS: m/z = 231 (M+H⁺).

5-(7-니트로-1H-인돌-5-일) 벤조 [d]티아졸: W251

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(35 mg, 47%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.96 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1H). MS: m/z = 296 (M+H⁺).

5-[4-니트로-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 벤조 [d]티아졸: W252

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(37 mg, 46%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09-8.16 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H). MS: m/z = 325 (M+H⁺).

5-(7- 니트로인돌린 -5-일) 벤조 [d]티아졸: W276

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(32 mg, 43%)을 수득하였다. ¹H NMR (아세톤-d6, 400 MHz) δ 9.29 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76-8.11 (m, 2H), 7.49 (br s, 1H), 3.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS: m/z = 298 (M+H⁺).

5-(5- 시아노피리딘 -3-일) 벤조 [d]티아졸: W277

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(30 mg, 51%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H). MS: m/z = 238 (M+H⁺).

5-(2- 니트로피리딘 -5-일) 벤조 [d]티아졸: W278

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(31 mg, 48%)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.52 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H). MS: m/z = 258 (M+H⁺).

5-(피리미딘-5-일) 벤조 [d]티아졸: W290

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(38 mg, 71%)을 수득하였다. ¹H NMR (아세톤-d₆, 400 MHz) δ 9.37 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H). MS: m/z = 214 (M+H⁺).

4-( 벤조[d]티아졸 -5-일) 벤젠설폰아미드 : W306

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(55 mg, 76%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.30 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H). MS: m/z = 291 (M+H⁺).

5-(4- 시아노피리딘 -2-일) 벤조 [d]티아졸: W291

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(45 mg, 76%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 8.91 (dd, J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H). MS: m/z = 238 (M+H⁺).

5-(4-( 벤조[d]티아졸 -5-일) 페닐 )푸란-2- 카르보니트릴 : W292

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(37 mg, 49 %)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.06 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.88 (m, 5H), 7.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H). MS: m/z = 303 (M+H⁺).

5-(4-( 이미다조[1,2-c]피리딘 -2-일) 페닐 ) 벤조 [d]티아졸: W307

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(15 mg, 26%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.05 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.15 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74-7.81 (m, 3H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 6.81 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H). MS: m/z = 328 (M+H⁺).

5-(4- 트리플루오로메틸피리딘 -2-일) 벤조 [d]티아졸: W319

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 50%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.50 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H). MS: m/z = 281 (M+H⁺).

5-(5- 트리플루오로메틸피리딘 -3-일) 벤조 [d]티아졸: W293

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(50 mg, 67%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H). MS: m/z = 281 (M+H⁺).

5-(6- 트리플루오로메틸피리딘 -3-일) 벤조 [d] 티아졸: W320

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물 (57 mg, 76%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.11 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H). MS: m/z = 2Sl (M+H⁺).

5-(6- 트리플루오로메틸피리딘 -2-일) 벤조 [d]티아졸: W321

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(54 mg, 75%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) 5 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS: m/z = 281 (M+H⁺).

5-(5- 트리플루오로메틸피리딘 -2-일) 벤조 [d] 티아졸: W322

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(68 mg, 91%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H). MS: m/z = 281 (M+H⁺).

5-(4-( 메틸설포닐 ) 페닐 ) 벤조 [d]티아졸: W308

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(30 mg, 41 %)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.18 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05-8.12 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H). MS: m/z = 290 (M+H⁺).

5-(3,4- 디클로로페닐 ) 벤조 [d]티아졸: W323

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(55 mg, 79%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.58 (m, 2H). MS: m/z = 279.9 (M+H⁺).

2-[4-(4-( 벤조[d]티아졸 -5-일) 페닐 )티아졸-2-일] 아세토니트릴 : W351

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(48 mg, 58%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.05 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98-8.09 (m, 3H), 7.71-7.82 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 4.21 (s, 2H). MS: m/z = 334 (M+H⁺).

5-(3,5- 디플루오로페닐 ) 벤조 [d]티아졸: W352

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(54 mg, 87%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.07(s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 1H). MS: m/z = 248 (M+H⁺).

5-(2,3,5,6- 테트라플루오로 -4- 트리플루오로메틸페닐 ) 벤조 [d]티아졸: W324

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물 (68 mg, 77%). ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.11 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS: m/z = 352 (M+H⁺).

5-[3-(4- 플루오로페녹시 ) 페닐 ] 벤조 [d]티아졸: W325

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 10% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(20 mg, 25%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.03 (s, 1H), 9.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94-7.12 (m, 5H). MS: m/z = 322 (M+H⁺).

5-(2,4- 디클로로피리미딘 -5-일) 벤조 [d]티아졸: W326

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 0-20% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(32 mg, 46%)을 수행하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.12 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H). MS: m/z = 281 (M+H⁺).

5,5'-(4- 클로로피리미딘 -2,5- 디일 ) 디벤조 [d]티아졸: W327

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 0-20% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(32 mg, 46%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.05 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.24 (s, J = 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H). MS: m/z = 281 (M+H⁺).

5-(4- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 벤조 [d]티아졸: W338

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 0-20% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(60 mg, 81%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.82 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 9.2 Hz, 1H). MS: m/z = 298 (M+H⁺).

5-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 벤조 [d]티아졸: W339

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 0-20% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(54 mg, 73%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.09 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS: m/z = 298 (M+H₊).

5-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸페닐 ) 벤조 [d]티아졸: W340

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 0-20% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(58 mg, 78%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62-7.78 (m, 2H), 7.44-7.58 (m, 2H). MS: m/z = 298 (M+H⁺).

5-(2,3,5,6- 테트라플루오로피리딘 -4-일) 벤조 [d]티아졸: W341

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 65 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 구배 용리로 0-20% EtOAc:헥산 혼합물로 용리시키는 바이오테이지 정제 시스템상에서 정제하여 표제 화합물(54 mg, 46%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.13 (s, 1H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H). MS: m/z = 285 (M+H⁺).

6- 메톡시벤조[d]옥사졸 -2- 아민의 제조를 위한 일반적인 실험 과정:

MeOH(30 mL)중의 5-메톡시-2-니트로페놀(0.51 g, 3.02 mmol), Pd/C(10중량%, 70 mg), 및 HOAc(촉매량)의 혼합물을 H2하에 실온에서 2 시간 동안 수소화시키고, 이어서, 짧은 셀라이트 패드를 통해서 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 2-아미노-5-메톡시페놀을 갈색 고형물(0.42 g, 100%)로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6:44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H). 이러한 생성물을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MeOH(40 mL)중의 2-아미노-5-메톡시페놀 (0.42 g, 3.17 mmol) 및 시아노겐 브로마이드 (0.34 g, 3.17 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 NaHCO₃ 포화 수용액으로 중화시키고, H₂O(20 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 활성탄으로 탈색시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 0-40% EtOAc/헥산)상에서 정제하여 밝은 적색 고형물 (0.25 g, 50%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.26 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H).

5- 메톡시옥사졸로[5,4-6]피리딘 -2- 아민의 제조를 위한 일반적인 과정

2-히드록시-6-메톡시-3-니트로피리딘의 제조: 액체 암모니아중의 Na t-OBu(6.24 g, 64.9 mmol)의 냉각된 현탁액에 THF (20 mL)중의 6-메톡시-3-니트로피리딘(2.0 g, 12.98 mmol) 및 t-부틸 과산화수소(1.53 mL, 14.31 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 생성된 혼합물을 -78℃ Ar하에 교반하고, 실온으로 점진적으로 가온하고, 이어서, 실온에서 밤새 교반하여, 황색 고형물을 얻었다. 이를 H₂O(30 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 1N HCl 용액을 첨가하여 중화시켰다. 형성된 고형물을 수거하고, H₂O 및 DCM으로 세척하고, 이어서, 건조시켰다(1.18 g). 여액을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 두 분획을 얻었다(0.59g, 전체 1.77 g, 80%). ¹H NMR (MeOD-d₃, 400 MHz) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 3H). MS: m/z = 171 (M+H⁺).

3-아미노-2-히드록시-6-메톡시피리딘의 제조: MeOH(40 mL)중의 2-히드록시-6-메톡시-3-니트로피리딘 (0.59 g, 3.44 mmol), Pd/C (10%, 80 mg), 및 HOAc(촉매량)의 혼합물을 H₂하에 실온에서 2 시간 동안 수소화시켰다. 이를 짧은 셀라이트 패드에 통과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜 갈색 고형물(0.473 g, 98%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H). 이러한 생성물을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

MeOH (30 mL)중의 3-아미노-2-히드록시-6-메톡시피리딘(0.473 g, 3.38 mmol) 및 시아노겐 브로마이드(0.37 g, 3.49 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, NaHCO₃ 포화 수용액으로 중화시키고, 이어서, 농축시켰다. 잔류물을 H2O로 희석시키고, 여과하고, 건조시켰다(0.325 g, 58%). ¹H NMR (MeOD-d₃, 400 MHz) d 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). MS: m/z = 166 (M+H⁺).

6- 메톡시 -2-아릴- 이미다조[2',l':2,3]옥사졸로 [5,4-b]피리딘의 제조를 위한 일반적인 과정:

EtOH(2.0 mL)중의 2-아미노옥사졸 유도체(1.0 eq.) 및 적절한 α-브로모케톤(1.0 eq.)의 혼합물을 100℃에서 1.5 시간 동안 마이크로파 처리하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 수거된 고형물을 H₂O, EtOH, EtOAc, DCM, 및 에테르로 세척하여 요구된 생성물을 HBr 염으로서 수득하였다. 염을 5% Na₂CO₃ 용액과 함께 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, H₂O, 에테르로 세척하였다. 수거된 고형물을 이어서 건조시켜 요구된 생성물을 수득하였다.

7- 메톡시 -2-(4- 플루오로페닐 )- 이미다조[2,1-b]벤족사졸 : W370

옥사졸로피리딘 유도체의 제조를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 53 mg 규모로 수행하였다. 고형물(3.5 mg, 5%)을 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). MS: m/z = 283 (M+H⁺).

6- 메톡시 -2-(5- 플루오로 -2- 피리딜 )- 이미다조[2',l':2,3]옥사졸로 [5,4-b]피리딘: W381

옥사졸로피리딘 유도체의 제조를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 57 mg 규모로 수행하였다. 고형물(3.6 mg, 4%)을 얻었다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) d 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). MS: m/z = 285 (M+H⁺).

7- 메톡시 -2-(5- 플루오로 -2- 피리딜 )- 이미다조[2,1-b]벤족사졸 : W380

W380의 제조를 위한 일반적인 과정: 2-아미노-6-메톡시벤족사졸 (75 mg, 0.46 mmol) 및 2-브로모-1(5-플루오로피리딘-2-일)에타논(102 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 이어서, 여과하였다. 고형물을 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다(70 mg, 50%). 이러한 생성물을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.

125℃의 PPA(1.9 g)의 가열된 용액에 상기 얻은 중간체(60 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 125℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, NaHCO₃ 용액으로 중화시키고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 5-30% EtOAc/헥산)상에서 정제하여 요망되는 생성물(7.0 mg, 12%)을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). MS: m/z = 284 (M+H⁺).

OX -02의 합성

OX -02의 합성 도식:

2-((4- 포르밀페닐 )( 메틸 )아미노)에틸 4- 메틸벤젠설포네이트(화합물 11)의 제조

빙욕 온도의 DCM(50 ml)중의 4-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)벤즈알데하이드(7.0 g, 39 mmol) 및 토실 안하이드라이드 (15.3 g,47 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에, 트리에틸아민 (13.7 mL, 98 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온이 되게하고, 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수(150 mL)로 희석시키고, DCM (100 mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 화합물 11을 적색 고형물(1.5 g, 4.5 mmol, 12 % 수율)로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.75 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 4H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.59 (d, = 5.6 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).

4-((2- 플루오로에틸 )( 메틸 )아미노) 벤즈알데하이드 (화합물 12)의 제조

THF(1 mL)중의 화합물 11(150 mg, 0.45 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중의 1.0 M 용액, 0.54 mL, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 진공하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 화합물 12를 백색 고형물(72 mg, 0.40 mmol, 88 % 수율)로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.76 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 3-80-3.74 (m, 2H), 3.14 (s, 3H).

(E)-3-(4-((2- 플루오로에틸 )( 메틸 )아미노) 벤질이덴 ) 인돌린 -2-온( OX -02)의 제조

에탄올(2 mL)중의 화합물 12(72 mg, 0.40 mmol) 및 2-옥소인돌(54 mg, 0.40 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에, 피페리딘 (39 uL, 0.40 mL)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 15분 동안 가열하고, 이어서, 72 시간 동안 실온이 되게 하였다. 황색 침전물이 용액중에 형성되었으며, 이를 진공 여과를 통해서 수거하였다. 황색 고형물 동결을 통해서 건조시켜 OX-02(94 mg, 0.32 mmol, 80 % 수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 10.41 (br, 1H), 7.73 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 4H), 4.65-4.62 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.00 (s, 3H); C₁₈H₁₇N₂O+H⁺에 대한 LRMS, 계산치: 297.1, 실측치: 297.1 (M+H⁺)

W213 , W279 , W280 , W283 , W342 및 W343 의 합성:

W213 의 합성

7-히드록시-(2-(4- 플루오로페닐 ) 이미다조 [2,1-b]8- 벤조티아졸 )( W198 )의 제조

자성 교반 막대가 장착된 바이알(vial)에, Wl19(0.023 g, 0.077 mmol, 1.0 equiv)를 첨가하였다. 그러한 바이알에, AcOH(0.3 mL) 및 45% HBr 수용액(0.3 mL)중의 48% HBr를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, LCMS가 반응의 완료를 나타낼 때까지 135℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온이 되게 하고, 빙욕에서 냉각시켰다. 고형 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르(2 mL X 2)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 오프 화이트 고형물 W198(0.012 g, 55 %)을 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.59 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 2H); MS: 285 [M+H⁺-HBr].

7-(2- 플루오로에톡시 )-(2-(4- 플루오로페닐 ) 이미다조 [2,1-b]8- 벤조티아졸 )( W2 13)의 제조

자성 교반 막대가 장착된 바이알에, W198(0.056 g, 0.15 mmol, 1.0 equiv)을 첨가하였다. 그러한 바이알에, 세슘 카보네이트(0.150 g, 0.46 mmol, 3 equiv) 및 DMF(0.5 mL)를 첨가하였다. 이러한 용액에, 2-브로모플루오로에탄(195 mg, 1.53 mmol, 10 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응의 완료를 나타냈다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석시켰다. 고형 침전물을 진공 여과를 통해서 수거하였다. 생성물을 물(5mL) 및 에테르(5 mL X 2)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 W213(50 mg, 99%)을 백색 고형물로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, 아세톤-D₆) δ: 8.47 (s, 1H), 7.96 (dd, , J = 8.8 Hz, 5.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 4.87-4.75 (m, 2H), 4.44-4.37 (m, 2H),; MS: 331.0 (M+H⁺).

W279 , W280 , W283 의 합성

2- 아미노벤조[d]티아졸 -6-올: GC -4-49의 제조

자성 교반 막대가 장착된 바이알에, 2-아미노-6-메톡시벤즈티아졸(1.0 g, 5.55 mmol, 1.0 equiv)을 첨가하였다. 그러한 바이알에, AcOH(1.5 mL) 및 45% HBr 수용액(1.5 mL)중의 48% HBr을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, LCMS가 반응의 완료를 나타낼 때까지 3 시간 동안 135℃로 가열하였다. 혼합물을 실온이 되게 하였다. 고형 침전물을 여과하고, 물(2 mL), 디에틸 에테르 (2 mL X 2)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 오프 화이트 고형물 GC-4-49(1.0 g, 73 %)을 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.42 (br, 2H), 7.31 (m, 2H), 6.87 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H); MS: 248.1 [M+H⁺-HBr].

6-(2- 플루오로에톡시 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민: GC -4-51의 제조

자성 교반 막대가 장착된 바이알에, GC-4-49 (0.400 g, 1.62 mmol, 1.0 equiv)를 첨가하였다. 그러한 바이알에, 세슘 카보네이트(1.06 g, 3.32 mmol, 2 equiv) 및 DMF(2 mL)를 첨가하였다. 이러한 용액에, 2-브로모플루오로에탄 (1.03 g, 8.07 mmol, 5 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 LCMS가 반응의 완료를 나타낼 때까지 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, EtOAc (15 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오테이지 실리카겔 컬럼(헥산 : EtOAc = 3 : 1)상에서 정제하여 GC-4-51(250 mg, 73%)을 백색 고형물로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.24 (br, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.80-4.68 (m, 2H), 4.24-4.16 (, 2H); MS: 213.2 (M+H⁺).

7-(2- 플루오로에톡시 )-2-(티오펜-2-일) 이미다조 [2,1-b]8- 벤조티아졸 ( W279 )의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.01 g 규모로 수행하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 바이오테이지 정제 시스템상의 실리카겔 컬럼상으로 부하시켰다. 생성물을 구배 용리로 50% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.007 g (45%)의 W279을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, 아세톤-D₆) δ: 8.31 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, y = 3.6, 1.2 Hz, lH), 7.35(dd, J = 5.2, 1.2 Hz, IH) 7.18 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.87-4.73 (m, 2H), 4.42-4.35 (m, 2H); MS: 318.9 (M+H⁺).

7-(2- 플루오로에톡시 )-2-(푸란-2-일) 이미다조 [2,1-b]8- 벤조티아졸 ( W280 )의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.015 g 규모로 수행하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물/MeOH (1:1, 20 mL)로 희석시켰다. 생성물을 페노메넥스-루나 컬럼상의 구배 용리로 MeCN / 물 혼합물을 사용하는 HPLC상에서 정제하여 W280을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: ¹H-NMR (400 MHz, 아세톤-D₆) δ: 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 4.87-4.73 (m, 2H), 4.42-4.35 (m, 2H); MS: 303.0 (M+H⁺).

7-(2- 플루오로에톡시 )-2-(4- 디메틸아미노페닐 ) 이미다조 [2,1-b]8- 벤조티아졸 W283의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.018 g 규모로 수행하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 바이오테이지 정제 시스템상의 실리카겔 컬럼상으로 부하시켰다. 생성물을 구배 용리로 50% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.005 g (17 %)의 W283을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, 아세톤-D₆) δ: 8.25 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.87-4.72 (m, 2H), 4.42-4.35 (m, 2H), 2.96 (s, 6H); MS: 356.1 (M+H⁺).

W342 및 W343 의 합성

2-히드록시-2-(4- 플루오로페닐 ) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 W342 의 제조:

자성 교반 막대가 장착된 바이알에, W332(0.050 g, 0.17 mmol, 1.0 equiv)를 첨가하였다. 그러한 바이알에, AcOH (0.5 mL) 및 45% HBr 수용액(0.5 mL)중의 48% HBr을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, LCMS가 반응의 완료를 나타낼 때까지 135℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온이 되게 하고, 빙욕에서 냉각시켰다. 고형 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르(2 mL X 2)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 오프 화이트 고형물 W342(0.049 g, 80%)을 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.63 (s, 1H), 7.84-7.74 (m, 3H), 7.37 (d, J = 2.4 H, 1H), 7.27-7.24 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H); MS: 286.0 [M+H⁺-HBr].

7-(2- 플루오로에톡시 )-2-(4- 플루오로페닐 ) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 W343의 제조:

자성 교반 막대가 장착된 바이알에, W342(0.040 g, 0.11 mmol, 1.0 equiv)를 첨가하였다. 그러한 바이알에, 세슘 카보네이트(0.107 g, 0.33 mmol, 3 equiv) 및 DMF(0.5 mL)를 첨가하였다. 이러한 용액에, 2-브로모플루오로에탄(111 mg, 0.87mmol, 8 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 LCMS가 반응의 완료를 나타낼 때까지 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석시켰다. 고형 침전물을 진공 여과를 통해서 수거하였다. 생성물을 물(5 mL) 및 에테르(5 mL X 2)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 W343(30 mg, 83%)을 백색 고형물로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 8.71 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.92-4.73 (m, 2H), 4.60-4.50 (m, 2H); MS: 332.0 (M+H⁺).

바이 -아릴 화합물( W305 , W284 , W268 , W231 , W239 , W240 , W241 , W246 , W238 , W232, W222 , W216 , W237 , W212 , W215 , W217 , W214 , W193 , W194 , W199 , W181 , W203 )의 합성

5-( 벤조[d]티아졸 -S-일)-N- 메틸피리딘 -2-아민 TFA 염: W305 의 합성

5- 브로모 -N- 메틸피리딘 -2-아민: GC -4-63의 제조

자성 교반 막대와 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에, 2-아미노-4-브로모-피리딘(0.100 g, 0.578 mmol, 1.0 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에, MeOH (1.25 g, 5.78 mmol, 10 equiv)중의 파라포름알데하이드(0.104 g, 3.47 mmol, 6 equiv) 및 25% NaOMe 용액을 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온이 되게 하였다. 이러한 반응물에, NaBH₄(0.131 g, 3.47 mmol, 6 equiv)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 염수(20 mL)로 희석하고, EtOAc(10 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 바이오테이지 실리카겔 컬럼(헥산 / EtOAc = 4 : 1)상에서 정제하여 GC-4-63(70 mg, 65%)을 백색 고형물로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (br, IH)5 2.89 (d, J = 5.2 Hz, 3H); MS: 187.0 (M+H⁺).

5-( 벤조[d]티아졸 -5-일)-N- 메틸피리딘 -2-아민 TFA 염: W305 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.070 g 규모로 수행하였다. 반응물을 농축시키고, MeOH / 물 ( 1 : 1 , 20 mL)로 희석하고, 마이크로 필터를 통해서 여과하였다. 생성물을 페노메넥스-루나 컬럼상의 구배 용리로 MeCN / 물 혼합물을 사용하는 HPLC상에서 정제하여 W305를 TFA 염(0.020 g, 22%)으로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, 아세톤-D₆) δ: 9.31 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz , 1H), 3.10 (br, 1H), 3.05 (s, J = 5.2 Hz, 3H); MS: 242.0 [M+H⁺-TFA].

5-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-2-(1H-피롤-1-일)피리딘 TFA 염: W284 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.10g 규모로 수행하였다. 생성물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 구배 용리로 EtOAc 및 헥산(1:1) 혼합물중에 용리시켰다. 0.50 g (50 %)의 W284를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, 아세톤-D₆) δ: 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 3H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (m, 2H), 3.94 (s, 3H); MS: 269.1 (M+H⁺).

5-(6-(1H-피롤-1-일)피리딘-3-일)-2- 메틸벤조[d]티아졸 : W268 의 제조

자성 교반 막대가 장착된 마이크로파 반응 바이알에, DMF (2 mL)중의 5-브로모-2-메틸벤조[d]티아졸 (100 mg, 0.44 mmol, 1.0 equiv), 포타슘 아세테이트(129 mg, 1.32 mmol, 3 equiv), 피나콜 디보란(117 mg, 0.46 mmol, 1.05 equiv) 및 팔라듐 아세테이트(20 mg, 0.04 mmol, 0.1 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 5-요오도-2-(1H-피롤-1-일)피리딘(118 mg, 0.44 mmol, 1.0 equiv), Pd(PPh₃)₄ (36 mg, 0.04 mmol, 0.1 equiv) 및 세슘 카보네이트 (280 mg, 0.88 mmol, 2 equiv). 혼합물을 마이크로파하에 100℃에서 10분 동안 가열하고, 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(15 mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/물(1 : 1, 20 mL)로 희석시켰다. 생성물을 페노메넥스-루나 컬럼상의 구배 용리로 MeCN / 물 혼합물을 사용하는 HPLC상에서 정제하여 W268(5 mg, 4 %)을 TFA 염으로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (m, 2H), 2.88 (s, 3H); MS: 292.0 (M+H⁺).

5-(벤조(d]티아졸-5-일)-N-벤질-N- 메틸피리딘 -2-아민: W249 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.09 g 규모로 수행하였다. 생성물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.070 g (51%)의 W249를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.02(s, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.65 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 5H), 6.63 (dd, J = 8.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.15 (s, 3H); MS: 332.2 (M+H⁺).

3-(벤조[d]티아졸-5-일)-N-메틸아닐린 TFA 염: W240의 합성

3차-부틸 3-( 벤조[d]티아졸 -5-일) 페닐카르바메이트 : GC -4-11의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.067 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 50% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.066 g (65%)의 GC-4-11을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.03 (s, 1H), 8.33 (s, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.68 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 3H), 6.79 (br, 1H), 1.54 (s, 9H); MS: 327.0 (M+H⁺).

3-( 벤조[d]티아졸 -5-일)아닐린 하이드로클로라이드 : W231 의 제조

자성 교반 막대가 장착된 50mL 둥근 바닥 플라스크에, GC-4-11(0.07 g, 0.213 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 이러한 화합물에 HCl(디옥산중이 4M 용액) (3 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 생성물을 여과를 통해서 수거하였다. 고형물을 에테르(5 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 W231(0.05 g, 89 %)을 황색 고형물로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D₆) δ: 9.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, IH); MS: 263.0 [M+H⁺-HC1].

3-( 벤조[d]티아졸 -5-일)-N- 메틸아닐린 TFA 염: W240 의 제조

자성 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에, W231(0.030 g, 0.13 mmol, 1.0 equiv) 및 MeOH중의 25% NaOMe 용액(286 mg, 1.32 mmol, 10 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 파라포름알데하이드(0.024 g, 0.80 mmol, 6 equiv)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온이 되게 한 후에, 이러한 반응물에 NaBH₄ (0.030 g, 0.80 mmol, 6 equiv)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 반응 혼합물을 MeOH/H₂O(1:1, 5 ml)로 희석시키고, HPLC에 의해서 정제하여 0.025 g (78 %)의 메틸아민 W240을 백색 고형물, TFA 염으로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, 아세톤-D₆) δ: 9.28 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.01 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.61 (br, IHO, 2.89 (3H); MS: 241.0 [M+H⁺-TFA].

W246 의 합성

5-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤조 [d]티아졸: W241 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 45 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 50 mg (88%)의 W241을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃CN) δ: 12.00 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J =2.8 Hz, IH); MS: 252.0 (M+H⁺).

5-(1- 메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 벤조 [d]티아졸 TFA 염: W246 의 제조

자성 교반 막대가 장착된 오븐 건조된 바이알에, 무기 오일중의 소듐 하이드라이드 60% 현탁액(2.4 mg, 0.06 mmol, 1 equiv)을 첨가하였다. 고형물에, DMF (0.5 mL)중의 W241(15 mg, 0.060 mmol, 1 equiv)를 첨가하였다. 실온에서 30분 ㄷ동안 교반한 후에, 요오도메탄(8.5 mg, 0.06 mmol, 1 equiv)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 물(5 mL)로 희석하고, EtOAc(5 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, MeOH/물(1 :1, 10 mL)로 재-희석시켰다. 용액을 마이크로 필터를 통해서 여과하였다. 생성물을 페노메넥스-루나 컬럼상의 구배 용리로 MeCN/물 혼합물을 사용하는 HPLC상에서 정제하여 W246(8 mg, 51 %)을 TFA 염으로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CD₃CN) δ: 9.17 (s, 1H), 8.66 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, 7= 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); MS: 266 [M+H⁺-TFA].

6-( 벤조[d]티아졸 -5-일)-N- 메틸피리딘 -3-아민 TFA 염: W238 의 합성

3차-부틸 6-( 벤조[d]티아졸 -5-일)피리딘-3- 일카르바메이트 : GC -4-1의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 60 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 구배 용리로 20-80% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.018 g (24 %)의 GC-4-1을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (br, 1H), 1.55 (s, 9H); MS: 328.1 (M+H⁺).

6-( 벤조[d]티아졸 -5-일)피리딘-3-아민 하이드로클로라이드 : W232 의 제조

자성 교반 막대가 장착된 10mL 둥근 바닥 플라스크에 GC-4-1(18 mg, 0.055 mmol, 1 equiv)를 넣었다. 이러한 화학물에, HCl(디옥산중의 4M 용액)(4 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 반응물을 농축시켰다. 고형물을 에테르(2 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 W232 (0.015 g, 100 %)를 황색 고형물로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.50 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8:08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 H, 1H), 7.71 (dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz, IH); MS: 228.0 [M+H⁺-HC1].

6-( 벤조[d]티아졸 -5-일)-N- 메틸피리딘 -3-아민 TFA 염: W238 의 제조

자성 교반 막대가 장착된 둥근 바닥 플라스크에, W232(0.010 g, 0.044 mmol, 1.0 equiv) 및 MeOH중의 25% NaOMe 용액(95 mg, 0.44 mmol, 10 equiv)을 첨가하였다. 이러한 용액에, 파라포름알데하이드(8 mg, 0.264 mmol, 6 equiv)를 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온이 되게 한 후에, 반응물에 NaBH₄(10 mg, 0.264 mmol, 6 equiv)를 첨가하고, 반응물을 65℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 반응 혼합물을 MeOH/H₂O (1:1, 5 ml)로 희석시켰다. 생성물을 페노메넥스-루나 컬럼상의 구배 용리로 MeCN/물 혼합물을 사용하는 HPLC상에서 정제하여 W238(10 mg, 94 %)을 TFA 염으로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.34 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H); MS: 242.1 [M+H⁺-TFA].

4-( 벤조[d]티아졸 -5-일)-N-(2- 플루오로에틸 )아닐린 TFA 염: W237 의 합성

3차-부틸 4-( 벤조[d]티아졸 -5-일) 페닐카르바메이트 : W216 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 67 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 구배 용리로 10-50% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.11 g (73%)의 W216을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.70 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (br, 1H), 1.54 (s, 9H); MS: 327.0 (M+H⁺).

4-( 벤조[d]티아졸 -5-일)아닐린 하이드로클로라이드 : W222 의 제조

자성 교반 막대가 장착된 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 W216(60 mg, 0.184 mmol, 1 equiv)을 넣었다. 이러한 화합물에 HCl(디옥산중의 4M 용액) (4 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 반응물을 농축시켰다. 고형물을 에테르(2 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 W222 (50 mg, 100 %)를 황색 고형물로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDC_l3) δ: 9.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.70 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H); MS: 263.0 [M+H⁺-HC1].

4-( 벤조[d]티아졸 -5-일)-N-(2- 플루오로에틸 )아닐린 TFA 염: W237 의 제조

자성 교반 막대가 장착된 바이알에, W222(0.030 g, 0.11 mmol, 1.0 equiv)를 첨가하였다. 그러한 바이알에, 세슘 카보네이트(0.074 g, 0.228 mmol, 2 equiv) 및 DMF (0.5 mL)를 첨가하였다. 이러한 용액에, 2-브로모플루오로에탄(73 mg, 0.571 mmol, 5 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 15 시간 동안 교반하였다. LCMS가 60%의 전환을 나타냈다. 모노알킬화와 디알킬화 사이의 선택성은 없었다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, EtOAc(5 mL X 3)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, MeOH/물(1:1, 15 mL)로 희석시켰다. 생성물을 페노메넥스-루나 컬럼상의 구배 용리로 MeCN/물 혼합물을 사용하는 HPLC상에서 정제하여 W237(8 mg, 26 %)을 TFA 염으로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.24 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.71-4.59 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.10 (br, 1H); MS: 273.0 [M+H⁺-TFA].

4-( 벤조[d]티아졸 -5-일) 벤조니트릴 : W217 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.067 g 규모로 수행하였다. 생성물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 구배 용리로 10-60% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.018 g (25%)의 W217을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.08 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 4H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), MS: 237.0 (M+H⁺).

6-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민: W215 의 합성

4-(2- 아미노벤조[d]티아졸 -6-일)페놀: W212 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.080 g 규모로 수행하였다. 생성물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 구배 용리로 10-60% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.035 g (40%)의 W212를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, 아세톤-D₆) δ: 9.78 (br, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 6.95-6.93 (m, 2H); MS: 243.0 (M+H⁺).

6-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d]티아졸-2-아민: W215 의 제조

자성 교반 막대가 장착된 바이알에, W212(5 mg, 0.021 mmol, 1.0 equiv)를 첨가하였다. 이러한 바이알에, 세슘 카보네이트(7 mg, 0.021 mmol, 1 equiv) 및 DMF(0.2 mL)를 첨가하였다. 이러한 용액에, 2-브로모플루오로에탄(13 mg, 0.10 mmol, 5 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응의 완료를 나타냈다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, EtOAc(5 mL X 3)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, MeOH/물(1:1, 10 mL)로 희석시켰다. 생성물을 페노메넥스-루나 컬럼상의 구배 용리로 MeCN/물 혼합물을 사용하는 HPLC상에서 정제하여 W215(2 mg, 34 %)를 TFA 염으로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.93 (s, 1H), 7.62-7.45 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.87-4.72 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 2H); MS: 289.0 [M+H⁺- TFA].

4-( 벤조[d]티아졸 -S-일)-N-(2- 플루오로에틸 )-N- 메틸아닐린 TFA 염: W214 의 제조

자성 교반 막대가 장착된 바이알에, W189(0.020 g, 0.083 mmol, 1.0 equiv)를 첨가하였다. 이러한 바이알에, 세슘 카보네이트(0.027 g, 0.083 mmol, 1.0 equiv) 및 DMF(0.5 mL)를 첨가하였다. 이러한 용액에, 2-브로모플루오로에탄 (106 mg, 0.83 mmol, 10.0 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 4 시간 동안 교반하였다. LCMS는 40%의 전환을 나타냈다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, EtOAc (5 mL X 3)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, MeOH/물(1:1, 15 mL)로 희석시켰다. 생성물을 페노메넥스-루나 컬럼상의 구배 용리로 MeCN/물 혼합물을 사용하는 HPLC상에서 정제하여 W237(4 mg, 17 %)을 TFA 염으로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.25 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.74-4.62 (m, 2H), 3.81-3.72 (m 2H), 3.08 (s, 3H); MS: 287.0 [M+H⁺-TFA].

5,6'- 바이벤조[d]티아졸 -2'-아민: W203 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.068 g 규모로 수행하였다. 생성물을 DCM/헥산으로부터의 재결정에 의해서 정제하였다. 0.015 g (20%)의 W203을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.35 (s, 1H), 8.26 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 1H);MS: 284.0 (M+H⁺).

6-(6-( 벤질옥시 )나프탈렌-2-일) 벤조 [d]티아졸-2-아민: W199 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.050 g 규모로 수행하였다. 생성물을 바이오테이지 정제 시스템상에서 구배 용리로 5-20% MeOH:DCM 혼합물중에 용리시켰다. 0.11 g (6%)의 W199를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.08 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 8H), 7.35 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H); MS: 383.0 (M+H⁺).

6-(6-( 벤질옥시 )피리딘-3-일)-N- 메틸벤조[d]티아졸 -2-아민: W194 의 합성

6-(6-( 벤질옥시 )피리딘-3-일) 벤조 [d]티아졸-2-아민: W181 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.074 g 규모로 수행하였다. 생성물을 EtOAc/DCM으로부터의 재결정에 의해서 정제하였다. 0.065 g (61%)의 W181을 황색 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00-7.95 (m, 2H), 7.52-7.35 (m, 10H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H); MS: 268.1 (M+H⁺).

6-(6-( 벤질옥시 )피리딘-3-일)-N- 메틸벤조[d]티아졸 -2-아민: W194 의 제조

자성 교반 막대가 장착된 10mL 둥근 바닥 플라스크에, W232(0.010 g, 0.030 mmol, 1.0 equiv) 및 MeOH중의 25% NaOMe 용액(130 mg, 0.60 mmol, 20 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 파라포름알데하이드(9 mg, 0.3 mmol, 10 equiv)를 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온이 되게 한 후에, 반응물에 NaBH₄(11 mg, 0.30 mmol, 10 equiv)를 첨가하고, 반응물을 65℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 반응 혼합물을 물(5 ml)로 희석시키고, EtOAc(5 mL X 3)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 W194(8 mg, 77 %)를 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.06 (br, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.09 (d, J= 4.4 Hz, 3H); MS: 348.0 (M+H⁺).

6-(6-( 벤질옥시 )피리딘-3-일) 벤조 [d]티아졸-2(3H)-온: W193 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.074 g 규모로 수행하였다. 생성물을 헥산/EtOAc로부터의 재결정에 의해서 정제하였다. 0.035 g (33 %)의 W193을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 11.90, (br, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 5H), 7.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H); MS: 335.0 (M+H⁺).

W369 , W379 및 W392 의 합성:

W369 및 W379 의 합성:

1-(5- 브로모푸란 -2-일) 에타논 ( GC -4-89)의 제조

0℃의 DMF(40 ml)중의 2-아세틸푸란(5.51 g, 50 mmol)이 충전된 1-목 플라스크에, N-브로모석신이미드(9.79 g, 55.0 mmol)를 교반하면서 분획으로 첨가하였다, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(400 mL)에 붓고, 에테르(150 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼(헥산:EtOAc = 4:1)상에서 정제하여 백색 고형물 GC-4-89(3 g, 31.7 %)를 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)

2- 브로모 -1-(5- 브로모푸란 -2-일) 에타논 ( GC -4-91)의 제조

AcOH (15 ml)중의 GC-4-89(1.5 g, 7.94 mmol)를 함유한 1-목 플라스크에, 하이드로브롬산(30%, 1.586 ml, 7.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 브롬(0.409 ml, 7.94 mmol)을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, NaHCO₃(aq, 100 mL)로 중화시켰다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, EtOAc에 재용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시켜 GC-4-91(2.2 g, 6.57 mmol, 83 % 수율, 순도 80%)을 오랜지-핑크 고형물로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H).

7- 메톡시 -2(5- 브로모푸란 -2-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 ( W369 )의 제조

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 2 g 규모로 수행하였다. 생성물을 NaHCO3를 염기 없이 사용하여 반응 혼합물로부터 침전시킨 후에 여과를 통해서 (57% 수율)의 W369를 오프-화이트 고형물로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H). MS: 351.9 (M+H⁺).

(E)-에틸 3-(5-(7- 메톡시 - 이미다조[2,1-b]8 - 피리디노티아졸 -2-일)푸란-2-일)아크릴레이트( GC-4-107)의 제조

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(46.2 mg, 0.040 mmol)가 충전된 바이알에, W389(200 mg, 0.571 mmol) 및 (E)-에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트(387 mg, 1.713 mmol) 및 디옥산 (4 ml)을 첨가하였다. 소듐 카르보네이트(1M, 1.713 ml, 1.713 mmol) 용액을 교반하면서 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파하에 50분 동안 90℃로 가열하였다. 반응 상부층을 EtOAc/DCM/MeCN(20 mL)로 희석시키고, 필터 패드를 통해서 여과하였다. 유기층을 농축시켜 황색 고형물을 수득하였다. 고형물을 헥산(30 mL)로 세척하고, 다시 완전히 여과하고, 건조시켜 GC-4-107(185mg, 88 % 수율)을 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.75 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS: 370.1 (M+H⁺).

3-(5-(7- 메톡시 - 이미다조[2,1-b]8 - 피리디노티아졸 -2-일)푸란-2-일)프로판-1- 올( GC -4-109)의 제조

GC-4-107(65 mg, 0.176 mmol)가 충전된 바이알에, THF (3 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 용액(THF)중의 LiAlH₄(1M, 0.387 ml, 0.387 mmol)를 용액에 적가하였다. 반응물을 물(15 mL)로 희석시키고, EtOAc(30 mL X 3)로 추출하고, 유기 층을 농축시키고, 실리카겔 컬럼상에서 정제하여 GC-4-109(15 mg, 26 % 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.75 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). 3.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.95 (m, 2H); MS: 330.2 (M+H⁺).

3-(5-(7- 메톡시 - 이미다조[2,1-b]8 - 피리디노티아졸 -2-일)푸란-2-일) 프로프 -1-일 톨루엔설포네이트 ( GC -4-115)의 제조

DCM(2 ml)중의 GC-4-109(25 mg, 0.076 mmol)을 함유한 바이알에, 트리에틸아민(0.023 ml, 0.167 mmol) 및 토실레이트 안하이드라이드(29.7 mg, 0.091 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. LCMS는 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 농축시키고, 진공중에서 건조시키고, 실리카겔 컬럼(DCM:EtOAc = 10:1)상에 부하시켜 무색 오일 GC-4-115 (22 mg, 59.9 % 수율)를 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.79-7.71 (m, 4H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.95 (m, 2H); MS: 484.0 (M+H⁺).

7- 메톡시 -2(5-(3- 플루오로프로필 )푸란-2-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아 졸 ( W379 )의 제조

THF(0.5 ml)중의 GC-4-115 (10 mg, 0.021 mmol)을 함유하는 바이알에, TBAF (테트라부틸 암모늄 플루오라이드 1M THF)(0.030 ml, 0.103 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, DCM (15 mL)으로 추출하고, 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류 혼합물을 HPLC(파노막스(phanomax) LUNA, MeCN/H₂O w/0.05% TFA, 구배 용리 12% 내지 85%, 30분)상에서 정제하여 W379를 백색 고형물(3 mg, 9.05 μmol, 43.8 % 수율)로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, 아세톤-D₆) δ: 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 48.8, 6.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.82 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H); MS: 332.0 (M+H⁺).

W392 의 합성:

3- 클로로피라진 1- 옥사이드(GC-4-129)의 제조

AcOH(36 ml)중의 2-클로로피라진(13.8 g, 120 inmol)의 용액에, 하이드로겐 퍼옥사이드 30% (23.26 ml, 759 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 5 시간 동안 교반하고, 이어서, 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물(20 mL)로 희석시키고, 다시 농축시켰다. 반응물을 NaHCO₃(aq, 150 mL)로 희석시켰다. pH를 9.0으로 조절하였다. 수성층을 DCM (50 mL X 3)로 추출하였다. 유기층을 농축시키고, 헥산/에테르로 세척하였다. GC-4-129를 백색 고형물(4 g, 30.6 mmol, 25.4 % 수율)로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H) MS: 131.0 (M+H⁺).

2,5- 디클로로피라진 ( GC -4-131b)의 제조

포스포러스 옥시클로라이드(phosphorus oxychloride)(8.7 g, 56.7 mmol)중의 GC-4-129(2.6 g, 19.92 mmol)의 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 비이커(500mL)내의 얼음에 부었다. 혼합물을 격렬하게 교반하여 모든 오일이 물에 용해되게 하였다. 이어서, 용액을 DCM(50 mL X 3)으로 추출하였다. 유기층을 물(20 mL)로 세척하고, 소듐 바이카르보네이트(aq, 20 mL), 및 다시 물(20 mL)로 세척하였다. 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 (EtOAc:Hex = 1:10)에서 정제하였다. GC-4-131b(480 mg, 3.22 mmol, 16.18 % 수율)를 무색 오일로서 분리하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.52 (s, 1H).

2- 클로로 -5-(1- 에톡시비닐 )피라진 ( GC -4-133)의 제조

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(298 mg, 0.258 mmol)가 충전된 플라스크에, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(1.471 ml, 4.32 mmol) 및 GC-4-131b (480 mg, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 톨루엔(7 ml)중에서 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 헥산(50 mL)으로 희석시키고, 물(25 mL), 염수 (25 mL) 및 다시 물(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 (헥산:EtOAc = 9:1)상에서 정제하여 백색 고형물 GC-4-133(360mg, 60 % 수율)을 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.80 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.97 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40 (t, J= 6.8 Hz, 3H).

2- 브로모 -1-(5- 클로로피라진 -2-일) 에타논 ( GC -4-137)의 제조

NBS(N-브로모석신이미드)(297 mg, 1.667 mmol)를 0℃의 THF (6 ml) 및 물 (1.200 ml)중의 GC-4-133 (360 mg, 1.852 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가 후에, 용액을 에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 진공중에서 농축시키고, 헥산(25 mL)으로 추출하고, 물(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, 실리카겔 컬럼 (Hex:EtOAc= 9:1)상에 부하시켜 GC-4-137(360 mg, 1.529 mmol, 83 % 수율)을 황색 액체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.19 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 4.70 (s, 2H).

7- 메톡시 -2(2- 클로로피라진 -5-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 ( GC -4- 139/W392 전구체)의 제조

GC-4-137(360 mg, 1.529mmol) 및 2-아미노-6-메톡시-7-아자벤조티아졸(277 mg, 1.529 mmol)를 EtOH(5 ml)에 용해시켰다. 용액을 밀봉 바이알에 첨가하고, 바이알을 밀봉시키고, 2 시간 동안 9O℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하였다. 고형물을 여과하고, 에테르(2mL X 2)로 세척하여 갈색 고형물 GC-4-139 (160 mg, 0.504 mmol, 32.9 % 수율)을 HBr 염으로서 수득하였다. 미정제 생성물을 NaHCO₃(aq, 15 mL)중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 고형물을 여과하고, 건조시켜 염기가 없는 생성물을 오프-화이트 고형물(78 mg)로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.13 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H). MS: 318.0 (M+H⁺).

7- 메톡시 -2(2- 플루오로피라진 -5-일) 이미다조 [2,1-b]8- 피리디노티아졸 ( W392 )의 제조

DMSO (2 ml)중의 GC-4-139(30 mg, 0.094 mmol)의 용액에, 포타슘 플루오라이드(110 mg, 1.888 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 140 내지 145℃로 45분 동안 가열하였다. 물(10 mL)을 반응 용액에 첨가하고, 고형 ppt를 여과를 통해서 수거하였다. 고형물을 물 및 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 갈색 고형물을 W392(20 mg, 0.066 mmol, 70.3 % 수율)로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.15 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.55 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H). MS: 302.0 (M+H⁺).

카르바졸 N- Boc 보호를 위한 일반적인 과정:

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착되고 THF(40 vol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에, 카르바졸(1.0 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 0℃의 NaH(오일중의 60% 분산액, 3 equiv)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 반응물에 0℃의 (Boc)₂0(1.2 equiv)를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 물(25 vol)에 붓고, EtOAc(3 x 20 vol)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 25 vol)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.

카르바졸 N-메틸화를 위한 일반적인 과정:

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착되고 THF(50 vol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에, 카르바졸(1.0 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 0℃의 NaH(오일중의 60% 분산액, 3 equiv)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 반응물에 0℃의 MeOTf(1.O equiv)를 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 물(25 vol)에 붓고, EtOAc(3 x 20 vol)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 25 vol)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.

페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정:

자성 교반 막대가 장착되고 DMF(20 vol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에, 페놀(1 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 알킬화제(1.0 equiv), Cs₂CO₃(1.2 equiv)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 (25 vol)에 붓고, EtOAc(3 x 20 vol)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 25 vol)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.

스즈키 커플링 반응을 위한 일반적인 실험 과정:

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착되고 톨루엔:H₂O (1:1, 40 vol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에, 클로로 화합물(1 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 보론산(1.5 equiv), Pd(PPh₃)₄(0.02 equiv), K₂CO₃ 를 첨가하고, 반응물을 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(25 vol)에 붓고, EtOAc(3 x 20 vol)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 25 vol)로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.

P( OEt ) ₃ 를 사용한 카르바졸 형성을 위한 일반적인 실험 과정:

자성 교반 막대가 장착되고 P(OEt)₃(25 vol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 바이아릴(1 equiv)을 넣었다. 반응물을 150℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, P(0Et)₃을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 용리제로서 헥산:EtOAc를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.

벤조티아졸리논 화합물:

N- 아릴화를 위한 일반적인 과정

자성 교반 막대가 장착되고 DCM(100 vol)을 함유한 50mL 둥근 바닥 플라스크에 벤조티아졸리논(1 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 보론산(2 equiv), Cu(OAc)₂ (1.1 equiv), TEMPO(1.1 equiv), MS (), Et₃N(2 equiv)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24 내지 48시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, DCM을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 용리제로서 헥산:EtOAC를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 최종 화합물을 수득하였다.

3-(4-(디메틸아미노) 페닐 ) 벤조 [d)티아졸-2(3H)-온: DHK -4-61의 제조

N-아릴화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 20-30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.12 g (67%)의 DHK-4-61을 무색 오일로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.44-7.42 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 4H), 6.83-6.77 (m, 3H), 3.01 (s, 6H). MS: 271.0 (M+H⁺).

3-(피리딘-2-일) 벤조 [d]티아졸-2(3H)-온: DHK -4-62의 제조

N-아릴화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 20-30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.004 g (3%)의 DHK-4-62를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.67 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (dddd, J = 12.4, 7.2, 4.8, 0.4 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H). MS: 229.0 (M+H⁺).

(E)-5-(4- 메톡시스티릴 ) 벤조 [d]티아졸: W205 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.11 g(88%)의 W205를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.90 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). MS: 268.1 (M+H⁺).

(E)-5-(4- 플루오로스티릴 ) 벤조 [d]티아졸: W206 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 25% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.05 g(42%)의 W206 을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.01 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS: 256.0 (M+H⁺).

(E)-3- 플루오로 -5-(4- 메톡시스티릴 )피리딘: W207 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.11 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 25% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.135 g (94%)의 W207을 백색 고형물로서 분리하였다. MS: 230.1 (M+H⁺).

4-( 벤조[d]티아졸 -5-일)페놀: W261 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 37% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.066 g (62%)의 W261을 백색 고형물로서 분리하였다. MS: 228.0 (M+H⁺).

5-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 벤조 [d]티아졸: W262 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.09 g (84%)의 W262를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ: 9.33 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.38-8.34 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H). MS: 231.0 (M+H⁺).

5-(5- 메톡시피리딘 -3-일) 벤조 [d]티아졸: W263 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 50% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.11 g(97%)의 W263을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ: 9.33 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H). MS: 243.0 (M+H⁺).

5-(5- 메톡시피리딘 -3-일)-2-메틸벤조[d)티아졸: W264 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 40% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.092 g (82%)의 W264를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ: 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.8, 2.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.79 (s, 3H). MS: 257.0 (M+H⁺).

4-(2-메틸벤조[d)티아졸-5-일)페놀: W266 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.15 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.16 g(100%)의 W266을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H). MS: 242.0 (M+H⁺).

5-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-2- 메틸벤조[d]티아졸 : W267 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.11 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.11 g (100%)의 W267을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ: 8.49 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 2 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H). MS: 245.0 (M+H⁺).

4-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -5-일) 벤조니트릴 : W285 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.1 g(92%)의 W285를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ: 8.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H). MS: 251.0 (M+H⁺).

N,N-디메틸-4-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -5-일)아닐린: W362 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 50% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.12 g(100%)의 W362를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8, 2H), 3.01 (s, 6H), 2.85 (s, 3H). MS: 269.1 (M+H⁺).

4-( 벤조[d]티아졸 -5-일)-N,N-디메틸아닐린: W363 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 59% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.11 g(93%)의 W363을 백색 고형물로서 분리하였다. MS: 255.1 (M+H⁺).

5-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 벤조 [d]티아졸: W265 의 제조

페놀성 알킬화에 대한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.05 g 규모로 실온에서 수행하였다. 0.06 g(100%)의 W265를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.03 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.8 Hz, 2H), 4.86 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 4.0 Hz, 1H). MS: 274.0 (M+H⁺).

5-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )-2- 메틸벤조[d]티아졸 : W288 의 제조

페놀성 알킬화에 대한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.09 g 규모로 실온에서 수행하였다. 0.105 g(98%)의 W288을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ: 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H). MS: 288.0 (M+H⁺).

N-(2- 플루오로에틸 )-4-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -5-일)아닐린: W317 의 제조

페놀성 알킬화를 위한 일반적인 실험 과정을 N-알킬화 반응을 위해서 수행하였다. 반응을 0.077 g 규모로 70℃에서 수행하였다. 0.035 g(44%)의 W317을 백색 고형물로서 분리하였다. MS: 287.1 (M+H⁺).

N- 메틸 -4-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -5-일)아닐린: W287 의 합성

3차-부틸 4-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -5-일) 페닐카르바메이트 : DHK -4-114의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.15 g 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30-40% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 0.2 g(93%)의 DHK-4-114를 황갈색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ: 8.54 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 5H), 7.67 (d, J =.2.0 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). MS: 341.1 (M+H⁺).

4-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -5-일)아닐린 하이드로클로라이드 : DHK -4-115의 제조

자성 교반 막대가 장착된 50mL 둥근 바닥 플라스크에 DHK-4-114(0.2 g, 0.59 mmol, 1 equiv)를 넣었다. 이러한 화합물에 HCl(디옥산중의 4M 용액)(2 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, ㅇ용매를 진공하에 제거하여 DHK-4-115(0.18 g, 100%)를 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 241.0 (M+H⁺).

N- 메틸 -4-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -5-일)아닐린: DHK -4-117의 제조

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착되고 MeOH(2 mL)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에, DHK-4-115(0.046 g, 0.17 mmol, 1.0 equiv)를 넣었다. 이러한 용액에 HCHO(0.025 g, 0.83 mmol, 5 equiv) 및 NaOMe(0.054 g, 1.0 mmol, 6 equiv)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이러한 반응물에 NaBH₄(0.063 g, 1.6 mmol, 10 equiv)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 반응 혼합물을 MeOH/H₂O(1:1, 2 ml)로 희석시키고, HPLC에 의해서 정제하여 0.04 g (100%)의 메틸아민 W287을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 255.1 (M+H⁺).

W228 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 0.05 g (26%)의 W228을 황갈색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.58 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.94 (t, J = 6.4 Hz, 4H). MS: 350.1 (M+H⁺).

W229 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 0.084 g(45%)의 W229를 황갈색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.53 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.65-7.63 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 3.54 (s, 3H). MS: 336.0 (M+H⁺).

W230 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 0.13 g (65%)의 W230을 황색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.63 (s, 1H), 8.51-8.50 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.2 (dt, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). MS: 364.0 (M+H⁺).

W318 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 0.18 g(97%)의 W318을 백색 고형물로서 분리하였다. MS: 335.0 (M+H⁺).

W360 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 0.1 g (53%)의 W360을 황색 고형물로서 분리하였다. MS: 338.0 (M+H⁺).

W361 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 0.11 g (62%)의 W361을 백색 고형물로서 분리하였다. MS: 321.0 (M+H⁺).

W388 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 0.095 g (57%)의 W388을 갈색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.32 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.8, 2.4, 0.8 Hz, 1H) 3.80 (s, 3H). MS: 300.0 (M+H⁺).

DHK -4-157의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 0.08 g (44%)의 DHK-4-157을 황색 고형물로서 분리하였다. MS: 327.0 (M+H⁺).

W393 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 0.08 g (44%)의 W393을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.63 (s, 1H), 8.25 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 8.32 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.03 (s, 3H). MS: 285.1 (M+H⁺).

W286 의 합성:

DHK -4-100의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 1 g 규모로 수행하였다. 0.7 g (39%)의 DHK-4-123을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.98 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H). MS: 326.0 (M+H⁺).

DHK -4-108의 제조:

자성 교반 막대가 장착되고 EtOH(200 mL)를 함유한 250mL 둥근 바닥 플라스크에 DHK-4-100 (0.2 g, 0.61 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 Pd/C(10%, 20 mg)을 첨가하고, 반응물을 H2(1 기압)하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 휘발물을 진공하에 제거하여 DHK-4-108(0.04 g, 22%)을 갈색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆) δ: 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H). MS: 296.0 (M+H⁺).

W286 의 제조:

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착되고 MeOH(2 mL)르 함유한 둥근 바닥 플라스크에 DHK-4-108(0.038 g, 0.13 mmol, 1.0 equiv)을 넣었다. 이러한 용액에 HCHO(0.019 g, 0.64 mmol, 5 equiv) 및 NaOMe(0.035 g, 0.64 mmol, 5 equiv)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이러한 반응물에 NaBH₄(0.024 g, 0.64 mmol, 5 equiv)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 LCMS에 의해서 완료된 후에, 반응 혼합물을 MeOH/H₂O(1:1, 2 ml)로 희석시키고, HPLC에 의해서 정제하여 0.02 g (50%)의 메틸아민 W286를 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 310.1 (M+H⁺).

W204 및 W211 의 합성:

KC -93의 제조

6-메틸피리딘-3-올(10 mmol, 1.09 g), 벤질 브로마이드(10.5 mmol, 1.8 g), 및 소듐 하이드록사이드(20 mmol, 0.8 g)의 혼합물을 아세톤(30 mL)중에서 2 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 물(50 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 30 mL)로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc:헥산 = 3:7)상에서 정제하여 KC-93을 황색 오일(1.39 g, 70% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 8.25 (s, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H), 7.14-7.17 (dd, J = 3.2 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.03-7.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.48 (s, 3H). MS: 200.1 (M+H⁺).

W204 의 제조

아세톤 (25 mL)중의 KC-93(1.26 mmol, 0.25 g) 및 4-(2-브로모아세틸)벤조니트릴 (1.32 mmol, 0.3 g)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 이어서, 냉각시키고, 여과하였다. 고형물을 아세톤으로 세척하고, 건조시켰다. 이를 물(25 mL)에 재용해시켰다. 이러한 용액에 K₂CO₃(1.18 mmol, 0.164 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 여과하였다. 수거된 고형물을 H₂O (2 x 15 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 W204(0.326 g, 80%)를 갈색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 7.63-7.70 (q, J= 2 Hz, J= 6.4 Hz, 4H), 7.52-7.55 (dd, J= 1.6 Hz, J= 10.4 Hz, 2H), 7.34- 7.46 (m, 6H), 7.27-7.30 (d, J= 10 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.61-6.64 (dd, J= 2 Hz, J= 9.6 Hz, 1H). MS: 325.0 (M+H⁺).

W211 의 제조

디클로로메탄(10 mL)중의 W204(0.309 mmol, 0.1 g)의 냉각된 용액에 디클로로메탄중의 BBr₃의 용액(1.0M, 1.23 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 Ar하에 0℃에서 교반하고, 실온으로 점진적으로 가온하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, LCMS는 출발물질이 존재하지 않음을 나타냈다. 이를 빙욕에서 냉각시켰다. 물을 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 분리 깔대기에 옮겼다. 층을 분리하였다. 유기층을 H_2O(2 x 20 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc:헥산 = 1:3)상에서 정제하여 W211을 적갈색 고형물(47 mg, 65% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz), δ: 8.73-8.74 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.88-7.89 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H). MS: 235.0 (M+H⁺).

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정:

5 mL 마이크로파 튜브에 이소프로판올 또는 1,4-디옥산(10 vol) 및 H₂O(10 vol)중의 아릴 할라이드(1 equiv), 보론산 또는 에스테르(1-1.1 equiv), [Pd(PPh)₃]₄(0.01-0.03 equiv) 및 Na₂CO₃ 또는 NaHCO₃(2-3 equiv)을 충전시켰다. 현탁액을 바이오테이지 엠리스 옵티마이저 마이크로파 반응기(250 W)에서 100℃에서 10 내지 30분 동안 조사시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산:EtOAC를 사용하는 실리카겔상에서 정제하여 바이아릴 유도체를 수득하였다.

W223 의 합성:

KC -109의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 54 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 25% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 71 mg (70%)의 KC-109를 밝은 황색 시럽으로서 분리하였다. MS: 407.1 (M+H⁺).

W223 의 제조

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착되고 THF(5 mL)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 KC-109(0.1 g, 0.246 mmol)를 넣었다. 이러한 용액에 TBAF(THF중의 1M, 0.49 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc:헥산 = 1:4)상에서 정제하여 W223을 백색 고형물(40 mg, 65% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 9.03 (s, 1H), 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00-8.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77-7.79 (dd, J= 1.6 Hz, J= 8 Hz, 1H), 7.50-7.57 (qq, J= 1.6 Hz, J= 8.8 Hz, 2H), 7.27-7.29 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 6.64-6.66 (q, J= 2.8 Hz, 1H). MS: 251.0 (M+H⁺).

W224 , W225 , 및 KC -181의 합성:

KC -117의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 73 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 25% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 56 mg (65%)의 KC-117을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 9.04 (s, 1H), 8.30 (q, J= 1.6 Hz, J = 0.4 Hz, 1H), 8.18-8.22 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.99-8.01 (dd, J= 0.4 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.66 (dd, J= 1.2 Hz, J= 8 Hz, 1H), 7.43-7.46 (dd, J= 2.0 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.42 (dd, J= 1.6 Hz, J= 12 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H). ¹⁹F NMR (CDCl₃, 376 MHz), δ: -132.61. MS: 345.0 (M+H⁺).

W224 의 제조

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착되고 1,4-디옥산(5 mL)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 KC-117(50 mg, 0.145 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 1,4-디옥산중의 HCl(4M, 5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후에, 침전물을 에테르 (10 mL)로 세척하였다. 이어서, 고형물을 EtOAc(10 mL)에 현탁시켰다. 이러한 용액에 NaHCO₃ 포화 용액(5 mL)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 W224를 백색 고형물(34 mg, 97% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 9.02 (s, 1H), 8.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.97-7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61-7.64 (dd, J= 1.6 Hz, J= 8.8 Hz, 1H), 7.33-7.36 (dd, J= 2.0 Hz, J= 12 Hz, 1H), 7.28-7.31 (dd, J= 2.0 Hz, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86-6.91 (q, J= 1.2 Hz, J= 8 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H). ¹⁹F NMR (CDCl₃, 376 MHz), δ: -135.29. MS: 245.0 (M+H⁺).

W225 의 제조

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착되고 CH₃OH(5 mL)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 W224(28 mg, 0.115 mmol)를 넣었다. 이러한 용액에 HCHO(17 mg, 0.574 mmol) 및 소듐 메톡사이드 용액(메탄올중 25중량%, 200 mg)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 이러한 용액에 NaBH₄(22 mg, 0.574 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (EtOAc:헥산 = 1:3)상에서 정제하여 W225를 황색 고형물(15 mg, 50% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 9.01 (s, 1H), 8.27 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.96-7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.65 (dd, J= 2.0 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.40 (dt, J= 2.4 Hz, J= 7.6Hz, 1H), 7.26-7.36 (dd, J = 2.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 6.78-6.81 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.94-2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H). ^19F NMR (CDCl₃, 376 MHz), δ: -137.20. MS: 259.0 (M+H⁺).

KC -181의 제조

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착되고 THF(5 mL)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 NaH(8 mg, 0.194 mmol) 및 W225(50 mg, 0.194 mmol)를 넣었다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 용액에 CH₃I (30 mg, 0.213 mmol)를 적가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc:헥산 = 1:3)상에서 정제하여 KC-181을 갈색 고형물(36 mg, 68% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 9.03 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98-8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.66 (dd, J= 1.6 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35- 7.41 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 2.93 (s, 6H). ¹⁹F NMR (CDCl3, 376 MHz), δ: -122.44. MS: 273.0 (M+H⁺).

W226 의 합성:

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 54 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 25% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 35 mg (52%)의 W226을 황색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 9.06 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.31- 8.32 (q, J= 1.2 Hz, 1H), 8.01-8.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.76 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67-7.69 (dd, J= 1.6 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 6.94-6.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H). MS: 272.0 (M+H⁺).

W257 및 W275 의 합성:

W257 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 54 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 25% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 32 mg (51%)의 W257을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz), δ: 13.15 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.24-8.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.15-8.16 (m, 2H), 7.84-7.86 (dd, J = 1.6 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.81 (dd, J= 2.0 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H). MS: 252.0 (M+H⁺).

W275 의 제조

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착되고 THF(3 mL)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 NaH(2 mg, 0.048 mmol) 및 W257(10 mg, 0.04 mmol)을 넣었다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이러한 용액에 CH₃I(7 mg, 0.048 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc:헥산 = 2:3)상에서 정제하여 W275을 밝은 황색 고형물(5 mg, 43% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (CD₂Cl₂, 400 MHz), δ: 9.05 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.05-8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.76-7.79 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 3H). MS: 266.0 (M+H⁺).

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명세서 파트 III :

W258 의 합성:

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 54 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 25% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 56 mg (85%)의 W258을 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 9.02 (s, 1H), 8.40-8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00-8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93-7.94 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.76-7.79 (dd, J = 2.0 Hz, 7 = 8.4 Hz, 1H), 7.56-7.59 (dd, J = 2.0 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.57-6.58 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). MS: 265.0 (M+H⁺).

W259 의 제조:

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 54 mg 규모로 수행하였다. 생성물 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 46 mg (72%)의 W259를 밝은 황색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 9.02 (s, 1H), 8.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.27-8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98-8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H)1 7.78-7.81 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.64 (dd, J= 2.0 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63-6.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 6H). MS: 256.0 (M+H⁺).

W260 의 합성:

KC -131의 제조

6-브로모벤조[d]티아졸-2-아민(1.0 g, 4.36 mmol)을 50% KOH(5 mL 물중에 용해된 65 g KOH) 및 에틸렌 글리콜(10 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 48시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 톨루엔 (30 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아세트산으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 톨루엔(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 톨루엔 층을 합하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 0.63 g의 KC-131을 밝은 황색 고형물(72%)로서 수득하였다. MS: 203.9 (M+H⁺).

KC -133의 제조

4-(메틸아미노)벤조산(151 mg, 1 mmol) 및 KC-131(203 mg, 1 mmol)을 PPA(4 g)와 함께 혼합하고, 아르곤 대기하에 2 시간 동안 170℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 암모늄 하이드록사이드 용액으로 염기성 상태로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc:헥산 = 2:3)상에서 정제하여 KC-133을 적갈색 고형물(165 mg, 52% 수율)로서 수득하였다. MS: 318.9 (M+H⁺).

W260 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 20 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상의 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 11 mg (48%)의 W260을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR (CD₂Cl₂, 400 MHz), δ: 8.46-8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99-7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.77-7.80 (dd, J= 2.4 Hz, J= 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.62 (dd, J = 2.0 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63-6.69 (m, 3H), 4.25 (s, 1H), 3.13 (s, 6H), 2.91 (s, 3H). MS: 361.0 (M+H⁺).

W269 의 합성:

KC -139의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 54 mg 규모로 수행하였다. 생성물 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 46 mg (53%)의 KC-139를 백색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 9.04 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96- 7.98 (d, 7= 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.53 (dd, J= 1.6 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34-7.38 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.29 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 1.29 (s, 9H). MS: 351.0 (M+H⁺).

W269 의 제조

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착되고 1,4-디옥산 (5 mL)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 KC-139(45 mg, 0.129 mmol)를 넣었다. 이러한 용액에 1,4-디옥산중의 HCl(4M, 4 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5 ㅅ시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 침전물을 에테르(10 mL)로 세척하였다. 이어서, 고형물을 EtOAc(10 mL)에 현탁시켰다. 이러한 용액에 NaHCO₃ 포화용액(5 mL)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 W269를 백색 고형물(28 mg, 87% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz), δ: 9.27 (s, 1H), 8.46 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.09-8.11 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.95-7.98 (dd, J= 1.6 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.12 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.01-7.04 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H). MS: 251.0 (M+H⁺).

W282 의 합성:

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 54 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 53 mg (69%)의 W282를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl_{3 ,} 400 MHz), δ: 9.03 (s, 1H), 8.38-9.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99-8.03 (m, 3H), 7.73-7.75 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 2.82 (s, 3H). MS: 309.0 (M+H⁺).

W310 의 합성:

KC -149의 제조

DMSO(1 mL)중의 KC-131(203 mg, 1.0 mmol) 및 2-아미노티아졸-5-카르브알데하이드(128 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 30분 동안 170℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물에 부었다. 유기 성분을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜잔류물을 얻고 이를 실리카겔 컬럼((EtOAc:헥산 = 2:3)에 의해서 정제하여 124 mg의 KC-149를 적갈색 고형물(40%)로서 수득하였다. MS: 311.8 (M+H⁺).

W310 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 46 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 21 mg (44%)의 W310을 갈색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz), δ: 8.63-8.64 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35-8.40 (dt, J= 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 3H), 7.80-7.82 (dd, J = 2.0 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.34 (dd, J= 2.8 Hz, J= 8.8 Hz5 1H). MS: 329.0 (M+H⁺).

W311 의 합성:

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 57 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 48 mg (72%)의 W311을 밝은 황색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 8.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.78 (dd, J= 2.8 Hz, J= 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.54 (dd, J= 1.6 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 6.62-6.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.16 (s, 6H), 2.82 (s, 3H). MS: 270.0 (M+H⁺).

W344 , W345 , 및 KC -185의 합성:

W344 의 제조

스즈키 커플링을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 114 mg 규모로 수행하였다. 생성물을 콤비플래시 정제 시스템상에서 구배 용리로 30% EtOAc:헥산 혼합물중에 용리시켰다. 88 mg (68%)의 W344를 백색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 8.08-8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.54 (dd, J= 1.6 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.34 (dd, J= 2.0 Hz, J= 12.4 Hz, 1H), 7.25-7.28 (dd, J= 2.0 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 6.85-6.89 (q, J= 1.2 Hz, J= 8.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H). ¹⁹F NMR (CDCl₃, 376 MHz), δ: -135.32. MS: 259.0 (M+H⁺).

W345 의 제조

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착되고 CH₃OH(5 mL)를 함유한 둥근 바닥 플라스크에 W344(54 mg, 0.21 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 HCHO(38 mg, 1.26 mmol) 및 소듐 메톡사이드 용액(메탄올중의 25중량%, 452 mg)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이러한 용액에 NaBH₄(47 mg, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc:헥산 = 1:3)상에서 정제하여 W345를 백색 고형물(55 mg, 96% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 8.08-8.09 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.81-7.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.54 (dd, J= 1.6 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.38 (dd, J= 2.0 Hz, J= 8.4 Hz, 1H), 7.29-7.33 (dd, J= 2.0 Hz, J= 13.2 Hz, 1H), 6.76-6.80 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.86 (s, 3H). ¹⁹F NMR (CDCl₃, 376 MHz), δ: -137.20. MS: 273.0 (M+H⁺).

W346 의 합성:

KC -169의 제조

6-메톡시벤조[d]티아졸-2-아민(1 g, 5.55 mmol)을 하이드로브롬산(48%, 1.507 mL, 27.7 mmol) 및 아세트산중의 하이드로브롬산(1.507 mL, 27.7 mmol)에 용해시켰다. 반응물을 밀봉된 튜브에서 135℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 물/에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 KC-169를 갈색 고형물(1 g, 73%)로서 수득하였다. MS: 167.0 (M+H⁺).

KC -175의 제조

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착되고 DMF (5 mL)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 Cs₂CO₃(264 mg, 0.809 mmol) 및 KC-169(100 mg, 0.405 mmol)을 넣었다. 이러한 용액에 1-브로모-2-플루오로에탄(257 mg, 2.02 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 ㅎ후에, 용매를 증발시켰다. 잔류물에, 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(EtOAc:헥산 = 2:3)상에서 정제하여 KC-175를 밝은 갈색 고형물(63 mg, 73% 수율)로서 수득하였다. MS: 213.0 (M+H⁺).

W346의 제조

자성 교반 막대, 고무로 된 셉텀, 및 아르곤 유입구가 장착되고 EtOH(2 mL)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 2-브로모-1-(3-히드록시페닐)에타논(51 mg, 0.236 mmol) 및 KC-175(50 mg, 0.236 mmol)를 넣었다. 반응물을 70℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여 W346을 백색 고형물(33 mg, 43% 수율)로서 수득하였다. ¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz), δ: 8.71 (s, 1H), 7.95-7.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.74-7.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 4H), 6.70-6.72 (dd, J= 2.0 Hz, J= 7.6 Hz, 1H), 4.84-4.86 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.72-4.74 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 4.35-4.37 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 4.28-4.30 (t, J= 3.6 Hz, 1H). ¹⁹F NMR (CDCl₃, 376 MHz), δ: -222.54. MS: 329.0 (M+H⁺).

융합된-고리 유도체의 실험 섹션

고리화를 위한 일반적인 실험 과정:

50 mL 플라스크에 에탄올(20 vol)중의 2-아미노-6-메톡시-7-아자벤조티아졸(1 equiv), 및 α-브로모케톤(1-2 equiv)을 충전시켰다. 현탁액을 85℃에서 16 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고형물을 여과하고, EtOH와 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 요망되는 고리화 생성물을 HBr 염으로서 수득하엿다. 미정제 생성물을 NaHCO₃ 용액(5%, 5 mL)중에서 밤새 실온에서 교반하였다. 고형물을 여과하고, 건조시켜 요망되는 무-염기(free base) 생성물을 수득하였다.

W373 의 합성:

W373 의 제조

고리화 반응을 위한 일반적인 과정을 수행하였다. 반응은 134 mg 규모로 수행하였다. 93 mg (42%)의 W373을 회색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz), δ: 8.84 (s, 1H), 8.58-8.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.48-8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01-8.03 (q, J= 4.4 Hz, 1H), 7.80-7.83 (dt, J= 3.2 Hz, J= 8.8 Hz, 1H), 7.07-7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). ¹⁹F NMR (CDCl₃, 376 MHz), δ: -129.64. MS: 301.0 (M+H⁺).

W377 의 합성:

W377 의 제조

고리화 반응을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 134 mg 규모로 수행하였다. 100 mg (43%)의 W377을 백색 고형물로서 분하였다. ¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz), δ: 8.90 (s, 1H), 8.62 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.47-8.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.97-7.98 (m, 2H), 7.07-7.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). MS: 317.0 (M+H⁺).

W383 의 합성:

W383 의 제조

고리화 반응을 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 209 mg 규모로 수행하였다. 145 mg (42%)의 W383을 갈색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz), δ: 8.90 (s, 1H), 8.47-8.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.01-8.08 (q, J= 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.88 (dd, J = 2.4 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 3.94 (s, 3H). ¹⁹F NMR (CDCl₃, 376 MHz), δ: -68.45. MS: 301.0 (M+H⁺).

W391 의 합성:

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.439 g, 0.380 mmol)을 톨루엔 (15.21 ml)중의 2-클로로-4-플루오로피리딘(1 g, 7.60 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(2.59 ml, 7.60 mmol)를 함유하는 용액에 첨가하였다. 캡핑된 바이알에서, 반응물을 110℃로 밤새 가열하였다. LC/MS가 비닐 에놀레이트 중간체가 형성됨을 입증시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 플러그를 통해서 ㅇ여여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF(20 mL) 및 물 (2 mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N-브로모석신이미드(1.624 g, 9.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래시를 사용하여 정제하여 2-브로모-1-(4-플루오로피리딘-2-일)에타논(1.4 g, 6.42 mmol, 84 % 수율)을 밝은 자주색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), δ: 4.81 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.65 (m, 1H).

5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(0.34 g, 1.876 mmol) 및 2-브로모-1-(4-플루오로피리딘-2-일)에타논(0.409 g, 1.876 mmol)을 EtOH(9.38 ml)중에서 85℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고형물을 에테르로 세척하여 주석을 제거하였다. HBr 염을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화된 소듐 바이카르보네이트로 세척하였다. 층을 분리하였다. 유기물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 W391(0.1 g, 0.333 mmol, 17.75 % 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz), δ: 3.91 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.90 (s, 1H). MS: 301.0 (M+H⁺).

W273 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.05 g 규모로 수행하였다. 0.015 g (20%)의 W273을 밝은 황색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.58 (s,lH), 8.06 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H). MS: m/z = 338 (M+H⁺).

W272 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.05 g 규모로 수행하였다. 0.017 g (19%)의 W272를 밝은 황색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR ((CD₃)₂SO, 400 MHz) δ: 8.58 (s,lH), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.31 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.80 (s, 3H). MS: m/z = 325 (M+H⁺).

W271 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.05 g 규모로 수행하였다. 0.016 g (19%)의 W271을 밝은 황색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.1 Hz, 1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). MS: m/z = 321 (M+H⁺).

W296 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.01 g 규모로 수행하였다. HPLC 정제 후에, 0.004 g (3%)의 W296을 TFA 염으로서 분리하였다. MS: 321.0 [M+H⁺-TFA]. ¹H NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 8.66 (dd, J= 1.4 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (dd, J= 5.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). MS: m/z = 321 (M+H⁺).

W297 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.05 g 규모로 수행하였다. 실리카겔 컬럼상의 크로마토그래피 후에, 0.015 g (24%)의 W297을 밝은 갈색 고형물로서 분리하였다. MS: 412.9 (M+H⁺).

W312 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.05 g 규모로 수행하였다. 0.012 g (17%)의 W312를 밝은 갈색 고형물로서 분리하였다. MS: 288 (M+H⁺).

W371 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 페놀의 합성을 위해서 수행하였다. 반응을 0.1 g 규모로 수행하였다. 0.05g (30%)의 페놀을 오프 화이트 고형물로서 분리하였다. 페놀(0.05 g, 0.168 mmol)을 Cs₂CO₃(0.137 g, 0.421 mmol)의 존재하에 약 80℃에서 DMF(1 mL)중의 에피플루오로하이드린(0.025 g, 0.337 mmol)과 반응시켰다. LCMS가 출발물질이 없음을 나타낸 4 시간 후에, 반응물을 냉각시키고, DMF를 제거하고, 크로마토그래피하였다. 분리 후에, 생성물을 오프 화이트 고형물(0.02 g, 32%)로서 수득하였다. MS: 374 (M+H⁺).

¹H NMR ((CD₃)₂CO, 400 MHz) δ: 8.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.33 (t, 7= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.59 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 2H), 3.99 (s, 3H). MS: m/z = 374 (M+H⁺).

W389 의 제조:

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.06 g 규모로 수행하였다. 여과 후에 0.012 g (11%)의 W389를 밝은 갈색 고형물로서 분리하였다. MS: 316.1 (M+H⁺).

¹H NMR ((CD₃)₂SO, 400 MHz) δ: 9.95 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J= 8.6 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). MS: m/z = 316.1 (M+H⁺).

W372 전구체의 합성:

5- 메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘 -2- 아민(2)의 합성:

HOAc(80 mL)중의 KSCN(20.2 g, 208 mmol, 5 equiv)의 냉각 용액에 HOAc(10 mL)중의 3-아미노-6-메톡시피리딘 1(5 g, 40.3 mmol, 1.2 equiv)의 용액을 적가한 다음, HOAc(10 mL)중의 Br₂(2.5 mL, 48.5 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이를 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(40 mL)로 희석시키고, NaHCO₃ 포화용액으로 중화시켰다. 혼합물을 여과하였다. 여액의 층을 분리하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 농축시켜 밝은 적색 고형물 (6.8 g, 93%)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). MS: 182 (NM-H⁺).

2- 브로모 -1-(6- 니트로피리딘 -3-일) 에타논 (5)의 합성:

100 mL 플라스크에 무수 톨루엔(20 mL)중의 2-니트로-5-브로모 피리딘 3(3 g, 14.78 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 4(5.4 mL, 15.89 mmol)을 충전시키고, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(1.0 g, 0.0865 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트® 패드(Celite® pad)에 통과시키고, 증발시켰다. 미정제 잔류물을 THF-H₂O (50:10)에 재용해시키고, NBS(2.90 g, 16.29 mmol)를 0℃에서 40분의 기간에 걸쳐서 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서, 10mL로 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하고, 물(2 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 유성 잔류물을 ㅋ콤비플래시 유닛에 의해서 정제하엿다. 컬럼을 헥산:DCM (0-80%)으로 용리시켰다. 2-브로모-1-(6-니트로피리딘-3-일)에타논 5를 헥산중의 65-70%의 DCM과 함께 용리시켰다. 증발 후에, 백색 고형물 1.64 g (44%)를 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 9.23 (1H, dd, J=2.4 및 0.8 Hz), 8.79 (1H, dd, J= 8.4 및 2.4 Hz), 8.45 (1H, dd, J= 8.4 및 0.8 Hz), 4.97 (2H, s); MS: 245 (M+H⁺).

7- 메톡시 -2 (6- 니트로피리딘 -3-일) 이미다조 [2,1-b]-8- 피리디노티아졸 (6) [W372 전구체]의 합성:

250 mL 플라스크에 2-프로파놀(20 mL)중의 5-메톡시티아졸로-[5,4-b]피리딘-2-아민 4(1.025 g, 5.66 mmol), 2-브로모-1-(6-니트로피리딘-3-일)에타논 3(1.64 g, 6.69 rnmol) 및 Na₂CO₃(0.599 g, 5.66 mmol)를 충전시키고, 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, 적갈색 고형물을 여과하였다. 고형물을 순차적으로 MeOH (10 mL), DCM (10 mL) 및 Et₂O (10 mL)로 세척하고, 황색 고형물을 여과하고, 공기 및 진공 건조시켰다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 9.087 (s, 1H), 9.081((s, 1H), 8.53 (dd, J= 8.8, 4.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); MS: 328 (M+H⁺).

W355 전구체( W355P )의 제조

1 mL의 NMP중의 W354(38 mg, 0.1 mmol) 및 에탄-1,2-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(74 mg, 0.2 mmol)에 Cs₂CO₃(33 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고,EtOAc(30 mL)로 희석시켰다. 이를 물(3x30 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(헥산중의 EtOAc)로 정제하여 W355P를 황색 고형물(26 mg, 53%)로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8 8.73 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 4.39-4.37 (m, 2 H), 4.23-4.21 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H); MS(ESI) m/z 496 (M+H⁺).

W391 전구체

제조:

테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.364 g, 0.315 mmol)를 톨루엔(12.61 ml)중의 2-클로로-4-니트로피리딘 (I g, 6.31 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(2.149 ml, 6.31 mmol)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 캐핑된 바이알에서, 반응물을 110℃로 밤새 가열하였다. LC/MS는 비닐 에놀레이트가 형성됨을 입증시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 THF(20 mL) 및 물(2 mL)로 희석시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N-브로모석신이미드(1.347 g, 7.57 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기물을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산중의 0% 내지 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비플래시를 사용하여 정제하여 2-브로모-1-(4-니트로피리딘-2-일)에타논(1.1 g, 4.49 mmol, 71.2 % 수율)을 밝은 자주색 오일로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ: 4.81 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.66 (m,1H).

에탄올(20.41 ml)중의 5-메톡시티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(0.740 g, 4.08 mmol) 및 2-브로모-1-(4-니트로피리딘-2-일)에타논(1 g, 4.08 mmol)을 85℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 고형물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고형물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기물을 합하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 W391 전구체(0.8 g, 2.444 mmol, 59.9 % 수율)를 황색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 3.92 (s, 3H), 7.06 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.90 (m, 1H), 9.00 (s, 1H).

W388 전구체의 제조

고리화를 위한 일반적인 실험 과정을 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 0.08 g (57%)의 W388 전구체를 갈색 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.06 (dd, J = 2.0, 0.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd , J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).

W329 전구체의 제조:

알킬화를 위한 일반적인 실험 과정을 W355 전구체의 제조를 위해서 기재된 바와 같이 수행하였다. 반응을 0.1g 규모로 수행하였다. 0.066 g (46%)의 W329 전구체를 고형물로서 분리하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 9.04 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H).

방사성 표지화 제조 공정 및 공정 제어에 대한 설명

방사성 표지의 예로서 [F-18]W372의 제조를 위한 공정 흐름도가 도 1에 예시되어 있다. 각각의 단계에 대한 일반적인 설명은 플로우 챠트를 따른다.

[F-18] 플루오라이드 이온의 생성을 위한 일반적인 공정

불소-18[F-18]은 물중의 안정한 동위원소, 산소-18(O-18)의 프로톤 충격(proton bombardment)에 의해서 생성된다.

충격의 경우에, 부화된 O-18의 화학적 형태는 [O-18]H₂O이다. 생성된 [F-18]불소는 수성 [F-18]플루오라이드 이온이다. 표적 물은 약 1 내지 2mL 표적내로 부하되고, 약 350psi로 가압된다. 탄탈 표적 보디(body)에 고강도의 내구성 금속 호일이 제공된다. 호일은 "Havar®"이라 일컬어지는 합금이다. Havar®의 주요 성분은 코발트, 니켈, 크롬, 및 철이다. 이러한 얇은 Havar® 호일 창(window)이 프로톤을 유입되게 하지만, 가압된 물 및 프로톤 조사를 견디기에 충분히 내구성이다. 설비는 40 내지 60 마이크로앰프 빔 전류(microamp beam current)를 지닌 11MeV 프로톤을 생성시키는 두 지멘스 RDS-111 엑클립스 사이클로트론(Siemens RDS-111 Eclipse Cyclotron)을 사용한다. 하나 또는 두 개의 표적이 조사되어 충분한 [F-18]플루오라이드가 임상용에 필요한 [F-18]W372를 제조하게 할 수 있다. 하나의 표적 또는 두 개의 표적을 사용하는 선택은 임상용으로 필요한 [F-18]W372의 양에 의해서 결정된다. 둘 모두의 표적이 탄탈 금속으로 제조되며, F-18의 생산을 위해서 배타적으로 사용된다.

프로톤 충격 후에, [F-18]플루오라이드 이온을 함유하는 [O-18]H₂O가 차폐된 용기("고온 셀(hot cell)")에 옮겨진다. 이어서, 수성 [F-18]플루오라이드가 [O-18]H₂O로부터 분리된다.

[F-18] 플루오라이드의 추출 및 무수 형태로의 전환

앞선 섹션에서 기재된 바와 같이, 사이클로트론 표적에서 생성된 수성 [F-18]플루오라이드 이온은 음이온 교환 수지 카트리지에 통과된다. [O-18]H₂O는 음이온 교환 수지를 용이하게 통과하지만, [F-18]플루오라이드는 보유된다. [F-18]플루오라이드는 물(0.4mL)중의 포타슘 카르보네이트(3mg)의 용액을 사용함으로써 컬럼으로부터 용리되고, 반응 용기에 수집된다. 아세토니트릴(1 mL)에 용해된 Kryptofix® 222 (20 mg)가 반응 용기중의 수성 [F-18]플루오라이드 혼합물에 첨가된다. Kryptofix는 포타슘 이온을 격리시켜 강한 K+/F 이온-쌍의 형성을 방지한다. 이는 [F-18]플루오라이드 이온의 화학적 반응성을 증가시킨다.

혼합물을 불활성 가스의 스트림 및/또는 감압(250 mbar) 하에 70 내지 115℃에서 가열함으로써 건조되고, 추가의 분취량의 아세토니트릴가 첨가되어 플루오라이드 혼합물이 완전히 건조되게 할 수 있다. 이러한 증발 단계는 물을 제거하고, [F-18]을 수성 [F-18]플루오라이드보다 훨씬 더 반응성인 무수 형태로 전환시킨다.

무수 [F-18] 플루오라이드와 W372 전구체의 반응

무수 DMSO (1.0 ± 0.5 mL)에 용해된 니트로 전구체(2.0 mg ± 1.5 mg, 11.7 - 1.7 μmol)의 용액을 무수 [F-18]플루오라이드를 함유하는 반응 용기에 첨가된다. 용기를 약 150 ± 10℃로 10 ± 5분 동안 가열하여 하기 도식에 예시된 바와 같이 [F-18]플루오라이드에 의해서 방향족 니트로 이탈기의 치환을 유도한다.

W372 전구체에 의한 무수 [F-18] 플루오라이드 치환 반응

[F-18] W372 의 HPLC 정제

미정제 [F-18]W372를 함유하는 반응 혼합물을 37℃로 냉각시키고, Al₂O₃에 통과시킨 다음, 동일한 Al2O3 카트리지를 통해서 H₂O(3.5 ± 0.5 mL)를 통과시켰다. 이어서, 용액을 HPLC 샘플 루프(4.0 mL)에 옮기고, 반-분취용 HPLC 컬럼(Either ACE Cl 8 Pyramid, 7μ, 250 x 10 mm, Phenomenex Luna,C18, 5μ, 10 X 250 mm 또는 Phenomenex Synergi Hydro-RP C18, 250 x 10 mm, 등용매 이동상 시스템을 사용함, 5.0 mL/min, 그러나, 높은 역압이 존재하면 낮은 유속이 이용될 수 있거나, 시스템이 낮은 유속에서 출발하고, 이어서 최대 유속으로 증가할 수 있다)을 사용하는 크로마토그래피 분리를 통해서 정제한다. 컬럼은 물 1000 mL당 12N HCl 0.85mL를 함유하는 40% MeCN:60% H₂O의 등용매 시스템을 사용한다. 컬럼 유출은 직렬로 연결된 UV(254 ran) 및 방사능 탐지기를 사용함으로써 모니터링된다. 정제된 [F-18]W372는 방사능 탐지기가 주요 피크를 나타내기 시작하는 시간과 일치하는 W372 참조 표준에 대해서 결정된 체류 시간 범위(window)에서 컬럼으로부터 수거된다. 이러한 시스템에서의 [F-18]W372의 체류 시간은 약 30 ± 5분이다.

정제된 [F-18] W372 의 포뮬레이션 ( formulation ), 멸균 여과 및 무균 충전

HPLC 정제 컬럼으로부터 용리된 정제된 [F-18]W372 분획을 250 ± 25 mg의 아스코르브산을 함유한 물(50 ± 10 mL)로 희석시키고, C18 SepPak 카트리지에 포집한다. C18 SepPak 카트리지가 물(10mL)로 세척된 다음, 0.5-0.9 mL의 EtOH에 의해서 생성물이 용리된다. 이어서, 샘플을 15 ± 5 mg/mL의 아스코르브산을 함유한 멸균 물(9.2 - 9.5 mL의 물)로 희석되어 최대 10% EtOH:물의 [F-18]W372의 최종 포뮬레이션을 수득한다. 이어서, 용액을 0.22 μm 멸균 필터를 통해서 예비 부하 수거 바이알내로 처리된다.

하기 화합물이 또한 1.0 Ci의 [F-18]로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 과정을 사용하여 방사성 표지되었다.

표 1. 방향족 니트로 및 클로로 화합물의 방사성 표지 결과

* ND: 측정되지 않음

다른 F-18 방사성 표지된 화합물의 제조를 위한 과정

지방족 토실레이트의 [18F] 표지화를 위한 일반적인 과정

[18F]플루오라이드를 상기 기재된 일반적인 과정에 따라서 K₂CO₃ 및Kryptofix-2.2.2을 사용하여 제조하였다. 냉각 후에, 무수 DMSO (0.5-0.9 mL)중의 토실레이트 전구체의 용액을 Explora RN 합성 모듈의 반응 용기중의 "건조한" 반응성 [¹⁸F]-플루오라이드 이온의 잔류물에 첨가하고, 반응물을 115 ± 5℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반-분취용 HPLC (컬럼: 10.0 mm x 250.0 mm Phenomenex ACE-Cl 8, 이동상: 5% MeCN (+0.05% v/v TFA) : 95% 물 (+0.05% v/v TFA) - 95% MeCN (+0.05% v/v TFA) : 5% 물 (+0.05% v/v TFA), 40분에 걸쳐서)에 의해서 정제하였다.

하기 화합물이 1.0 Ci의 [F-18]로부터 출발하여 상기 기재된 일반적인 과정으로 표지화되었다.

표 2. 지방족 토실레이트의 방사성 표지화 결과

* ND: 측정되지 않음.

아밀로이드 피브릴 (합성 A- 베타42 ) 결합 검정

10 μM의 합성 베타-아밀로이드-42와 함께 또는 이것 없이 다양한 농도의 [F18]-화합물(200 nM 냉각 화합물 및 100 μCi의 18-화합물로 출발)를 90분 동안 인큐베이션하고, G/F 글래스를 통해서 여과하고, 필터를 실온에서 20% 에탄올/PBS로 2회 세척하고, 방사성 활성을 계수하고, KD 값을 측정한다.

아밀로이드 피브릴 결합 결과가 공지된 트레이서 18F-PiB에 대해서 도 2에 도시되어 있다. 아밀로이드 피브릴 결합 결과가 18F-W372에 대해서 도 3에서 도시되어 있다. 결과는 18F-W372가 공지된 화합물 18F-PiB에 비해서 낮은 KD 값을 지녀서 18F-W372이 합성 아밀로이드 피브릴과 더 높은 결합 친화성을 지님을 나타내고 있다.

방사능 사진 촬영을 이용한 사람 뇌 슬라이스 경쟁 검정( Human Brain Slice Competition Assay )

AD 노인반 및 피브릴에 대해 결합하는 트레이서와 경쟁하는 화합물의 요약: 하기 표는 아밀로이드 노인반 및 피브릴에 결합하는 수용체와 성공적으로 경쟁하는 분자를 개시하고 있다. 요약하면, 높은 아밀로이드 노인반 및 피브릴 축적(burden)을 지닌 뇌의 영역으로부터의 5 마이크론 두께의 사람 뇌 슬라이스를 블로커(blocker)(2.5 및 0.25 uM 전체 농도)의 존재 또는 블로커의 부재(대조군)하에 2.5%:2.5%:95% DMSO:EtOH:PBS중의 약 20 uCi의 방사성 표지된 트레이서와 함께 인큐베이션하였다. 슬라이스를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 슬라이스를 PBS에서 신속하게 세척한 다음, 70% EtOH:PBS에서 2분 동안 세척하고, 이어서, 30% EtOH:PBS에서 2분 동안 세척한 다음, PBS로 신속하게 세척하였다. 슬라이스를 30분 동안 건조시키고, 이어서, 방사능 사진 필름에 20분 동안 노출시켰다. 이어서, 뇌 슬라이스를 슬라이드로부터 제거하고, 방사성 활성을 감마 계수기에서 계수하였다. 블로커가 없는 대조군에 비해서 0.25uM에서 유지되는 도즈(dose) 백분율은 "_최대 낮은 도즈(_max low dose)" 컬럼으로 표시된다. 블로커가 없는 대조군에 비해서 2.5uM에서 유지되는 도즈 백분율은 "_최대 높은 도즈(_max high dose)" 컬럼으로 표시된다. 수치가 낮으면 낮을수록 트레이서를 대체하는 더 효과적인 화합물이다.

표 3. 자기방사기록 경쟁 검정 결과

[18F]- W372 의 특이적 결합의 [18F]- PiB 과의 비교

높은 아밀로이드 노인반 피브릴 축적을 지닌 뇌의 부위로부터의 5 마이크론 두께 사람 뇌 슬라이스를 블로커(blocker)(0.01 및 10 uM 전체 농도)의 존재 또는 블로커의 부재(대조군)하에 2.5%:2.5%:95% DMSO:EtOH:PBS중의 약 20 uCi의 공지된 방사성 표지 트레이서(예컨대, 18F-PiB)와 함께 인큐베이션하였다. 슬라이스를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 슬라이스를 PBS에서 신속하게 세척한 다음, 70% EtOH:PBS에서 2분 동안 세척하고, 이어서, 30% EtOH:PBS에서 2분 동안 세척한 다음, PBS로 신속하게 세척하였다. 슬라이스를 30분 동안 건조시키고, 이어서, 방사능 사진 필름에 20분 동안 노출시켰다. 이어서, 뇌 슬라이스를 슬라이드로부터 제거하고, 방사성 활성을 감마 계수기에서 계수하였다. 블로커의 블로킹 대 농도의 백분율을 플롯팅하고 IC₅₀을 곡선을 기초로 하여 계산하였다.

도 4는 공지된 화합물 18F-PiB와 비교된 18F-W372의 특이적 결합을 도시하고 있다.

세척 조건

연구는 2 가지의 상이한 트레이서: 18F-W372 및 18F-PiB에 대한 회백질 대 백질 결합 비율을 시험하기 위해서 수행되었다. AD 환자로부터의 사람 뇌 슬라이스가 주어진 트레이서와 함께 1 시간 동안 인큐베이션된 후에, 슬라이스를 회백질 대 백질 비를 최적화하기 위해서 다양한 EtOH:물 용액으로 세척하였다. 결과는 다른 연구자에 의해서 수행된 이전의 작업에 비해서 놀랍고 예상치 못했다. 18F-W372은 18F-PiB로부터 얻은 결과에 비해서 상당히 우수한 회백질 대 백질 결합 비율을 나타냈다. 더욱 특히, 18F-PiB의 백질 결합은 18F-W372의 백질 결합보다 몇 쉐이드(shade) 더 어두워서, 18F-W372의 낮은 비-특이적 결합을 나타낸다. 세척 데이타는 18F-W372가 독특한 결합 및 세척 성질로 인해서 AD-관련된 표적을 영상화하기에 실용적인 트레이서임을 강하게 제시하고 있다. 이들 양호한 및 독특한 결과는 또한 18F-W372가 생체에서 더욱 선호되는 뇌 세척을 수행하여 더욱 특이적 흡수 및 저하된 비-특이적 결합을 유도하고, 18F-PiB 영상화에 비해서 더 명확한 이점을 유도함을 제시하고 있다. 또한, 18F-W372은 우수한 백질 세척과 함께 강하고 특이적인 염색을 나타내어 18F-W372가 18F-PiB에 비해서 더 낮은 비특이적 결합을 보임을 나타내고 있다.

도 5a 및 도 5b는 18F-PiB에 비한 몇 가지 화합물의 염색 비교를 도시하고 있다.

도 6a 및 도 6b는 18F-W372에 비한 몇 가지 화합물의 염색 비교를 도시하고 있다.

W372 및 이의 유사체는 사람 AD 뇌내의 동일한 결합 부위에 대해서 18F-PiB에 직접적으로 대항하여 경쟁한다. 이러한 놀라운 결과는 W372의 AD 노인반에 결합하기에 필수적인 페놀성 OH 및 말단 NH-Me 기에 대한 결여 및 이들의 상이한 구조를 고려하면 예측될 수 없었다. W372는 이들 작용성 기 둘 모두가 결여됨에도 불구하고, 사람 AD 뇌내의 결합 부위에 대해서 18F-PiB와 강하게 경쟁한다. 결과는 W372와 이의 유사체가 결합 친화성과 관련하여 PiB 만큼 효능적임을 명확하게 나타내고 있다. 또한, 18F-W372는 우수한 백질 세척과 함께 양호하고 강한 염색을 나타내어, 18F-W372가 18F-PiB보다 낮은 비-특이적 결합을 보임을 나타낸다.

마우스 대사 연구

약 400μCi의 [F-18]W372(200 200μL 용적에서)를 마우스의 꼬리 정맥을 통해서 주사하였다. 동물을 주사 후 5분(n=3) 및 30분(n=3)에 희생시켰다. 전혈을 얻고, 중량을 재고, 13,000RPM (3 분)에서 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 뇌, 신장 및 간을 수거하고, 중량을 재고, 용해 완충액중에 균질화시켰다. 400 μL의 각각의 샘플을 후속 제거하고, 동일한 용적의 클로로포름/메탄올(1:1)과 혼합하고, 격렬하게 와동시키고, 드라이아이스상에 3분 동안 넣었다. 해동시킨 후에, 13,000RPM (7분)의 다른 원심분리 단계를 수행하여 액체(CHCl₃)와 수성 ((MeOH/H₂O) 상을 분리하였다. 소수성 및 친수성 분획을 제거하고, PerkinElmer Wizard 감마 계수기에서 방사성 활성을 계수하고, Radio-HPLC (Raytest GmbH/Agilent)에 의해서최종적으로 분석하였다.

도 7 내지 도 10은 18F-W372. [18F]W372에 대한 다양한 기관에서의 흡수가 5분에서의 뇌(3.8 %ID/g)에서 이루어지며 30분에서의 0.47%ID/g로 세척됨을 나타내고 있다. [18F]W372는 두 극성 대사물질을 형성시키지만, 아주 적은(5분에서 0%) 5 min) 대사물이 뇌에 유입된다(비변화된 비율: 대사물=2.6:1, 30분에서). 트레이서는 혈장으로부터 신속하게 제거되어, 혈장중의 대분분의 18F가 모체 트레이서이다(비변화된 비율: 대사물=1.8:1, 5분에서).

마우스 뇌 마이크로 PET 영상화

도 11 및 도 12는 WT 및 APP 마우스내의 18F-W372로 영상화된 마우스 뇌의 결과를 나타내고 있다. [18F]W372는 아주 양호한 뇌 흡수(%ID/g >9%) 및 세척을 나타냈다. 젊은 WT 마우스는 늙은 마우스보다 더 높은 뇌 흡수를 나타냈다. APP와 WT 마우스 사이의 상당한 차이는 없지만, App 마우스 둘 모두 13분 후에 약간 우수하게 보유되는 듯하다(App: WT = 1.5:1)

19개월 ADD 마우스내의 [18F] W372 의 뇌 마이크로 PET 영상화

도 13은 APP 마우스에서의 18F-W372에 의한 마우스 뇌 영상화의 결과를 나타내고 있다.

공지된 AD 트레이서 [18F] PiB 와의 [18F] W372 의 뇌 흡수 비교 (젊은/늙은 WT/App 마우스에서의 30분 다이나믹 마이크로 PET 스켄 )

도 14a 및 도 14b는 젊은 마우스 및 늙은 마우스에서의 다이나믹 마이크로PET 스케닝을 사용한 18F-PiB 및 18F-W372 사이의 뇌 흡수를 비교하고 있다. [18F]W372는 마우스 뇌에서의 놀랍게 높은 흡수 및 충분히 느린 세척을 나타내어, 사람들이 APP 마우스로부터 WT를 구별할 수 있게 한다. 본원에 제안된 어떠한 이론으로 한정하는 것은 아니지만, 본 발명자들은 이러한 결과가 나오는 이유가 염색 데이타와 일치되게 [18F]W372가 18F-PiB보다 더 신속한 세척율을 지닐 수 있음을 예상하고 있다: 18F-PiB는 합리적인 회백질 대 백질 비율을 나타내기 위해서 엄격한 세척 조건을 필요로 한다. [18F]W372의 신속한 세척은 아마 이의 낮은 비-특이적 결합에 대한 주요 인자이지만, 세척은 APP로부터 WT를 구별하기에 충분하게 느리다. 이는 W372가, 이전에 보고된 데이타로부터 명백하지 않은, 사람 AD 뇌에서의 우수한 세척 및 체류 성질의 독특한 조합을 나타냄을 제시한다.

본 발명이 하기 번호로 표시된 문단으로 추가로 설명된다.

1. 하기 화학식 중 어느 한 화학식의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

A₁ 내지 A₄는 독립적으로는 CH 또는 N이고, 단, 둘 이하의 A기가 동시에 N이고;

R₁은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, OH, OR₈, OR₉, R₈-C(O)-, R₉-C(O)-, R₈-OC(O), R₉-OC(O), R₈-N(R₁₀)C(O), R₉-N(R₁₀)C(O), R₈-S(O)_p-, 또는 R₉-S(O)_p-이고;

R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알킬, 할로티오알킬, NH₂, NHR₈, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 H, 할로겐, OH, CN, NO₂, R₈, R₉, CH₂R₉, CHCHR₉, OR₈, OR₉, NH₂, NHR₈, N(R₈)₂, -C(O)NHR₈, -C(O)N(R₈)₂, R₈-C(O)-, R₉-C(O)-, R₈-C(O)O-, R₉-C(O)O-, R₈-C(O)N-, R₉-C(O)N-, R₈-OC(O)-, R₉-OC(O)-, R₈-OC(O)-, R₉-OC(O)O-, R₈-OC(O)N(R₁₀)-, R₉-OC(O)N(R₁₀)-, R₈-N(R₁₀)C(O)-, R₉-N(R₁₀)C(O)-, R₈-N(R₁₀)C(O)-, R₉-N(R₁₀)C(O)O-, R₈-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)-, R₉-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)-, R₈-S(O)P-, R₉-S(O)_p-, R₈-S(O)_pN(R₁₀)-, R₉-S(O)_pN(R₁₀)-, R₈-N(R₁₀)S(O)_p-, 또는 R₉-N(R₁₀)S(O)_p-이고;

R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;

R₉는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

R₁₀은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;

U = Y 또는 결합이고;

W = N 또는 CH이고;

X = OH, OR₈, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;

Y = NR₁, O, 또는 S이고;

Z₁ 내지 Z₅는 독립적으로 CH 또는 N이고, 단, 둘 이하의 Z가 동시에 N이며;

m은 0 내지 4이고;

n은 0 내지 5이고;

p는 0 내지 2이고;

단, X 또는 R₁ 내지 R₁₀중 하나 이상은 본원에 정의된 방사성 표지를 포함하고; 방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.

2. 하기 화학식 중 어느 한 화학식의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

A₅는 CH 또는 N이고;

R₁₁은 R₁₀, R₁₀O-, 또는 R₁₀S-이고;

R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;

X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

q는 1 또는 2이고;

단, X, 또는 R₁₁ 내지 R₁₃중 하나 이상은 본원에 정의된 방사성 표지를 포함하고;

방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.

3. 하기 화학식 중 어느 한 화학식의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

V는 O 또는 S이고;

R₁₄는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알케닐아릴, 알케닐 치환된 아릴, 또는 알케닐헤테로아릴이고;

R₁₅는 NH₂, N(R₁₀)₂, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

R₁₆은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;

R₁₇은 R₁₀O- 또는 R₁₀S-이고;

R₁₈은 H, R₁₀O- 또는 R₈-C(O)N-이고;

R₁₉는 H 또는 NH₂이고;

r은 1 내지 3이고;

단, X, 또는 R₁₄ 내지 R₁₈중 하나 이상은 본원에 정의된 방사성 표지를 포함하고;

방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.

4. 문단 1에 있어서,

화학식(I)의 경우에,

A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₁은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, OH, OR₈, 또는 OR₉이고;

W = N 또는 CH이고;

X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

Y = N-알킬, N-할로알킬, O, 또는 S이고;

화학식(II)의 경우에,

A₂, A₃ 및 A₄는 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알킬, 할로티오알킬, NH₂, NHR₈, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

X = OH, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

m = 1 내지 3이고;

화학식(III)의 경우에,

A₁ 및 A₂는 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₃은 할로겐, OH, OR₈, OR₉, -C(O)NHR₈, 또는 -C(O)N(R₈)₂이고;

R₄는 할로겐, OH, CN, NO₂, NH₂, OR₈, OR₉, NHR₈, 또는 N(R₈)₂이고;

m = 0 내지 2이고;

n = 1 내지 2이고;

화학식(IV)의 경우에,

A₂는 CH 또는 N이고;

R₅ 및 R₆은 독립적으로 H, 할로겐, OH, NO₂, R₈, R₉, CH₂R₉, CHCHR₉, OR₈, OR₉, R₈-C(O)-, 또는 R₉-C(O)-이고;

화학식(V)의 경우에,

X는 H 또는 아릴이고, 여기서, 아릴기는 할로겐, CN, OH, OR₈, -NHR₈, 또는 -N(R₈)₂로 치환되거나 치환되지 않고;

R₇은 H, 할로겐, CN, 또는 -NO₂이고;

R₈은 H, 알킬, 또는 할로알킬이고;

화학식(VI)의 경우에,

A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₁은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, OH, OR₈, 또는 OR₉이고;

X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴인 방사성 표지되는,

아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

5. 문단 2에 있어서,

화학식(VII)의 경우에,

A₅는 CH 또는 N이고;

R₁₁은 OR₈이고;

R₁₂는 H이고;

X = 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

q는 1이고;

화학식(VIII)의 경우에,

R₁₁은 OR₈이고;

R₁₃은 H이고;

q는 1이고;

화학식(IX)의 경우에,

R₁₁은 OR₈이고;

q는 1인,

방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

6. 문단 3에 있어서,

화학식(X)의 경우에,

R₁₄는 아릴, 또는 CHCH아릴이고;

R₁₅는 NH₂, N(R₁₀)₂, 아릴, 또는 치환된 아릴이고;

화학식(XI)의 경우에,

R₁₆은 헤테로아릴이고;

R₁₇은 R₁₀O-이고;

화학식(XII)의 경우에,

V는 O 또는 S이고;

R₁₈은 H, R₁₀O- 또는 R₈-C(O)N-이고;

화학식(XV) 또는 화학식(XVI)의 경우에,

r은 1 내지 3인,

방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

7. 문단 1에 있어서,

화학식(I)의 경우에,

Y가 S이면, A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고; R₁은 할로겐, OH, 또는 OR₈이고; W = N 또는 CH이고; X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

Y = N-알킬이면, A₁ 내지 A₃은 독립적으로 CH이고; R₁은 H, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; W = N이고; X = 아릴, 또는 치환된 아릴이고;

Y = O이면, A₁은 N 또는 CH이고; A₂ 내지 A₃은 독립적으로 CH이고; R₁은 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 O알킬; W = N이고; X = 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;

화학식(II)의 경우에,

A₂, A₃ 및 A₄는 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로티오알킬, NH₂, NHR₈, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

U는 NH, O, S, 또는 결합이고;

X = OH, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

m = 1이고;

화학식(III)의 경우에,

A₁ 및 A₂는 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₃은 할로겐, OH, O알킬, -C(O)NHR₈, 또는 -C(O)N(R₈)₂이고;

R₄는 할로겐, OH, CN, NO₂, NH₂, O알킬, 또는 O할로알킬이고;

m = 1이고;

n = 1이고;

화학식(IV)의 경우에,

A₂는 CH 또는 N이고;

R₅는 H, OH, O알킬, O할로알킬, NO₂, 또는 -C(O)알킬이고;

R₆은 H, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 또는 CHCHR₉이고;

화학식(V)의 경우에,

X는 H 또는 아릴이고, 여기서, 아릴기는 할로겐, CN, OH, -NH₂, -N(알킬)₂, -N(알킬)(할로알킬), 또는 -O알킬로 치환되거나 치환되지 않고;

R₇은 H, 할로겐, CN, 또는 -NO₂이고;

R₈은 H이고;

화학식(VI)의 경우에,

A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₁은 할로겐, OH, 또는 OR₈이고;

X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴인,

방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

8. 화학식(Ia)의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₁은 할로겐, OR₈, 또는 OR₉이고;

R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;

R₉는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

W = N 또는 CH이고;

X = OH, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

단, X 및 R₁중 하나 이상은 방사성 표지를 포함하고;

방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.

9. 문단 8에 있어서,

A₁은 N이고;

A₃은 CH이고;

R₁은 할로겐, OR₈, 또는 OR₉이고;

R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;

R₉는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

W = N이고;

X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴인,

방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물.

10. 문단 8에 있어서,

A₁은 N이고;

A₃은 CH이고;

R₁은 OR₈이고;

R₈은 H, 알킬, 또는 할로알킬이고;

W = N이고;

X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

방사성 핵종은 ¹⁸F인,

방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물.

11. 문단 8에 있어서,

A₁은 N이고;

A₃은 CH이고;

R₁은 OR₈이고;

R₈은 알킬, 또는 할로알킬이고;

W = N이고;

X는 페닐, 3-F 페닐, 3-히드록시페닐, 3-알콕시페닐, 3-할로알콕시페닐, 4-F 페닐, 4-CN 페닐, 4-알콕시페닐, 4-할로알콕시페닐, 4-아미노페닐, 4-니트로페닐, 4-알킬아미노페닐, 4-디알킬아미노페닐, 4-피롤리디닐페닐, 3-OH,4-F 페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2-푸릴, 2-티에닐, 2-할로-4-티에닐, 4-할로알킬-2-푸릴, 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 4-할로-2-피리딜, 5-할로-2-피리딜, 6-할로-2-피리딜, 2-할로-5-피리딜, 3-할로-5-피리딜, 4-할로-5-피리딜, 2-디알킬아미노-5-피리딜, 피라지닐, 2-할로-5-피라지닐, 피리미딜, 나프틸, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, N-알킬벤즈이미다졸릴, 티오벤즈이미다졸릴, 5-벤조푸라닐, 5-옥신돌릴, 및 2-(2-피리딜)-5-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

방사성 핵종은 ¹⁸F인,

방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물.

12. 화학식(Ib)의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;

R₁은 할로겐, OR₈, 또는 OR₉이고;

R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;

R₉는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

W = N 또는 CH이고;

X = OH, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

단, X 및 R₁중 하나 이상은 방사성 표지를 포함하고;

방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.

13. 문단 12에 있어서,

A₁은 N이고;

A₃은 CH이고;

R₁은 OR₈이고;

R₈은 알킬, 또는 할로알킬이고;

W = N이고;

X는 페닐, 3-F 페닐, 3-히드록시페닐, 3-알콕시페닐, 3-할로알콕시페닐, 4-F 페닐, 4-CN 페닐, 4-알콕시페닐, 4-할로알콕시페닐, 4-아미노페닐, 4-니트로페닐, 4-알킬아미노페닐, 4-디알킬아미노페닐, 4-피롤리디닐페닐, 3-OH,4-F 페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2-푸릴, 2-티에닐, 2-할로-4-티에닐, 4-할로알킬-2-푸릴, 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 4-할로-2-피리딜, 5-할로-2-피리딜, 6-할로-2-피리딜, 2-할로-5-피리딜, 3-할로-5-피리딜, 4-할로-5-피리딜, 2-디알킬아미노-5-피리딜, 피라지닐, 2-할로-5-피라지닐, 피리미딜, 나프틸, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, N-알킬벤즈이미다졸릴, 티오벤즈이미다졸릴, 5-벤조푸라닐, 5-옥신돌릴, 및 2-(2-피리딜)-5-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;

방사성 핵종은 ¹⁸F인,

방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물.

14. 화학식(IIa)의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

A₁, A₃ 및 A₄는 독립적으로는 CH 또는 N이고, 단, 둘 이하의 A기가 동시에 N이고;

R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, NH₂, NHR₈, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;

X = OH, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;

단, X 및 R₁중 하나 이상은 방사성 표지를 포함하고;

방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.

15. 문단 14에 있어서,

A₁, A₃ 및 A₄는 CH이고;

R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, NH-알킬, NH할로알킬, N(알킬)₂, N(알킬)(할로알킬), N(할로알킬)₂, 4-아미노메틸페닐, 2-아미노메틸페닐, 2-아미노메틸-5-피리딜, 4-(NH알킬)-3-(할로페닐), 또는 2-아미노-5-티아졸릴이고;

X = OH, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 4-알킬페닐, 4-F 페닐, 4-CN 페닐, 4-알콕시페닐, 4-아미노페닐, 4-알킬아미노페닐, 또는 4-디알킬아미노페닐이고;

단, X 및 R₂중 하나 이상은 방사성 표지를 포함하고;

방사성 표지는 18F인,

방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

16. 문단 1 내지 15중 어느 한 문단의 화합물을 포함하는 아밀로이드 침착물을 생체내 영상화하기 위한 약제학적 조성물.

17. 치료학적 유효량의 문단 1의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 아미로이드증과 연관된 병태를 억제하는 방법.

18. 문단 17에 있어서, 병태가 세포 변성(cell degeneration)인 방법.

19. 문단 17에 있어서, 병태가 피브릴 형성(fibril formation)과 관련된 독성인 방법.

20. 포유동물에서의 신경변성 질환(neurodegenerative condition) 또는 이에 대한 소질(predisposition)을 진단하는 방법으로서,

a) 혈뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과하고, 뇌 조직내의 가용성 올리고머, 폴리머 및 피브릴과 우선적으로 결합하고, 화학식(I) 내지 화학식(XVII)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 진단 유효량의 방사성 표지된 화합물을 포유동물에게 투여하고;

b) 화합물을 뇌 조직에 분포되게 하고;

c) 뇌 조직을 영상화함을 포함하며;

정상 대조군의 결합 수준에 비한 뇌 조직에 대한 화합물의 결합의 증가가 포유동물이 신경변성 질환을 앓고 있거나 이의 발병 위험에 있음을 나타내는,

포유동물에서의 신경변성 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.

21. 문단 20에 있어서, 화합물이 문단 1 내지 문단 15 중 어느 한 문단의 화합물인, 포유동물에서의 신경변성 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.

22. 문단 20에 있어서, 신경 변성 질환이 알쯔하이머 질환(alzheimer's disease)인, 포유동물에서의 신경변성 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.

23. 포유동물에서의 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법으로서,

a) 혈뇌장벽을 통과하고, 뇌 조직내의 가용성 AD 올리고머, 폴리머 및 피브릴과 우선적으로 결합하는, 진단 유효량의 문단 1 내지 문단 16 중 어느 한 문단의 방사성 표지된 화합물 또는 조성물을 포유동물에게 투여하고;

b) 화합물을 뇌 조직에 분포되게 하고;

c) 뇌 조직을 영상화함을 포함하며;

정상 대조군의 결합 수준에 비한 뇌 조직에 대한 화합물의 결합의 증가가 포유동물이 알쯔하이머 질환을 앓고 있거나 이의 발병 위험에 있음을 나타내는,

포유동물에서의 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.

24. 문단 23에 있어서, 방사성 표지된 화합물이 피브릴에 우선적으로 결합되는, 포유동물에서의 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.

25. 문단 23에 있어서, 결합의 증가가 정상 대조군의 값에 비해서 10% 이상 더 큰, 포유동물에서의 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.

26. 문단 23에 있어서, 화합물이 정맥내 주입을 통해서 투여되는, 포유동물에서의 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.

27. 살아있는 포유동물의 뇌에서 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법으로서,

a) 혈뇌장벽을 통과하고, 뇌 조직내의 가용성 AD 올리고머, 폴리머 및 피브릴과 우선적으로 결합하는, 진단 유효량의 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 검출 가능하게 방사성 표지된 화합물을 포유동물에게 투여하고;

b) 화합물을 뇌 조직에 분포되게 하고;

c) 뇌 조직을 영상화함을 포함하며;

정상 대조군의 결합 수준에 비한 뇌 조직에 대한 화합물의 결합의 증가가 포유동물이 알쯔하이머 질환을 앓고 있거나 이의 발병 위험에 있음을 나타내는,

살아있는 포유동물에서의 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법.

28. 살아있는 포유동물의 뇌에서 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법으로서,

a) 혈뇌장벽을 통과하고, 뇌 조직내의 가용성 AD 올리고머, 폴리머 및 피브릴과 우선적으로 결합하는, 진단 유효량의 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 방사성 표지된 화합물을 포유동물에게 투여하고;

b) 화합물을 뇌 조직에 분포되게 하고;

c) 뇌 조직을 영상화함을 포함하며;

정상 대조군의 결합 수준에 비한 뇌 조직에 대한 화합물의 결합의 증가가 포유동물이 알쯔하이머 질환을 앓고 있거나 이의 발병 위험에 있음을 나타내는,

살아있는 포유동물의 뇌에서 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법.

29. 문단 28에 있어서, 검출이 감마 영상화(gamma imaging), 자기 공명 영상화(magnetic resonance imaging), 자기 공명 분광법(magnetic resonance spectroscopy), 또는 형광 분광법(fluorescence spectroscopy)을 이용하여 수행되는, 살아있는 포유동물의 뇌에서 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법.

30. 문단 29에 있어서, 감마 영상화에 의한 검출이 PET 또는 SPECT인, 살아있는 포유동물의 뇌에서 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법.

31. 포유동물에서 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법으로서,

a) 혈뇌장벽을 통과하고, 뇌 내의 가용성 또는 불용성 AD 올리고머, 폴리머, 피브릴, 과인산화 tau, 신경섬유덩어리(neurofibrillary tangle), 쌍나선형 사상체(paired helical filament) 및/또는 신경 독성의 가용성 올리고머에 우선적으로 결합하는, 진단 유효량의 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 방사성 표지된 화합물을 포유동물에게 투여하고;

b) 뇌 내의 또는 그 일부 내의 방사성 표지된 화합물의 분포를 모니터링하거나 가시화하기 위해서 양전자방출단층촬영(positron emission tomography: PET) 및 컴퓨터단일광자방출촬영(single photon emission computed tomography: SPECT)으로 이루어진 군으로부터 선택된 핵 영상화 기술(nuclear imaging technique)을 이용함을 포함하는, 포유동물에서 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.

32. 문단 16의 약제학적 조성물 또는 문단 1 내지 15 중 어느 한 문단의 화합물을 포함하는 용액으로 대상자로부터의 조직을 인큐베이팅(incubating)하고, 조직중의 하나 이상의 아밀로이드 침착물에 대한 프로브의 결합을 검출함을 포함하여, 대상자의 조직중의 아밀로이드 침착물을 검출하는 방법.

* * *

본 발명의 바람직한 상세 구체예의 기재를 보면, 상기 설명에 의해서 정의된 본 발명이 상기 설명에 기재된 특정의 상세사항으로 제한되지 않으며, 이의 많은 변형예가 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 가능하다는 것을 이해해야 한다.

Claims (32)

1. 하기 화학식 중 어느 한 화학식의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
   

   

   
   상기 식에서,
   A₁ 내지 A₄는 독립적으로는 CH 또는 N이고, 단, 둘 이하의 A기가 동시에 N이고;
   R₁은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, OH, OR₈, OR₉, R₈-C(O)-, R₉-C(O)-, R₈-OC(O), R₉-OC(O), R₈-N(R₁₀)C(O), R₉-N(R₁₀)C(O), R₈-S(O)_p-, 또는 R₉-S(O)_p-이고;
   R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알킬, 할로티오알킬, NH₂, NHR₈, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 H, 할로겐, OH, CN, NO₂, R₈, R₉, CH₂R₉, CHCHR₉, OR₈, OR₉, NH₂, NHR₈, N(R₈)₂, -C(O)NHR₈, -C(O)N(R₈)₂, R₈-C(O)-, R₉-C(O)-, R₈-C(O)O-, R₉-C(O)O-, R₈-C(O)N-, R₉-C(O)N-, R₈-OC(O)-, R₉-OC(O)-, R₈-OC(O)-, R₉-OC(O)O-, R₈-OC(O)N(R₁₀)-, R₉-OC(O)N(R₁₀)-, R₈-N(R₁₀)C(O)-, R₉-N(R₁₀)C(O)-, R₈-N(R₁₀)C(O)-, R₉-N(R₁₀)C(O)O-, R₈-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)-, R₉-N(R₁₀)C(O)N(R₁₀)-, R₈-S(O)P-, R₉-S(O)_p-, R₈-S(O)_pN(R₁₀)-, R₉-S(O)_pN(R₁₀)-, R₈-N(R₁₀)S(O)_p-, 또는 R₉-N(R₁₀)S(O)_p-이고;
   R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
   R₉는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   R₁₀은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
   U = Y 또는 결합이고;
   W = N 또는 CH이고;
   X = OH, OR₈, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴이고;
   Y = NR₁, O, 또는 S이고;
   Z₁ 내지 Z₅는 독립적으로 CH 또는 N이고, 단, 둘 이하의 Z가 동시에 N이며;
   m은 0 내지 4이고;
   n은 0 내지 5이고;
   p는 0 내지 2이고;
   단, X 또는 R₁ 내지 R₁₀중 하나 이상은 본원에 정의된 방사성 표지를 포함하고; 방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.
2. 하기 화학식 중 어느 한 화학식의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
   

   

   
   A₅는 CH 또는 N이고;
   R₁₁은 R₁₀, R₁₀O-, 또는 R₁₀S-이고;
   R₁₂ 및 R₁₃은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
   X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   q는 1 또는 2이고;
   단, X, 또는 R₁₁ 내지 R₁₃중 하나 이상은 본원에 정의된 방사성 표지를 포함하고;
   방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.
3. 하기 화학식 중 어느 한 화학식의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
   

   

   
   상기 식에서,
   V는 O 또는 S이고;
   R₁₄는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알케닐아릴, 알케닐 치환된 아릴, 또는 알케닐헤테로아릴이고;
   R₁₅는 NH₂, N(R₁₀)₂, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   R₁₆은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   R₁₇은 R₁₀O- 또는 R₁₀S-이고;
   R₁₈은 H, R₁₀O- 또는 R₈-C(O)N-이고;
   R₁₉는 H 또는 NH₂이고;
   r은 1 내지 3이고;
   단, X, 또는 R₁₄ 내지 R₁₈중 하나 이상은 본원에 정의된 방사성 표지를 포함하고;
   방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.
4. 제 1항에 있어서,
   화학식(I)의 경우에,
   A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;
   R₁은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, OH, OR₈, 또는 OR₉이고;
   W = N 또는 CH이고;
   X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   Y = N-알킬, N-할로알킬, O, 또는 S이고;
   화학식(II)의 경우에,
   A₂, A₃ 및 A₄는 독립적으로 CH 또는 N이고;
   R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알킬, 할로티오알킬, NH₂, NHR₈, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   X = OH, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   m = 1 내지 3이고;
   화학식(III)의 경우에,
   A₁ 및 A₂는 독립적으로 CH 또는 N이고;
   R₃은 할로겐, OH, OR₈, OR₉, -C(O)NHR₈, 또는 -C(O)N(R₈)₂이고;
   R₄는 할로겐, OH, CN, NO₂, NH₂, OR₈, OR₉, NHR₈, 또는 N(R₈)₂이고;
   m = 0 내지 2이고;
   n = 1 내지 2이고;
   화학식(IV)의 경우에,
   A₂는 CH 또는 N이고;
   R₅ 및 R₆은 독립적으로 H, 할로겐, OH, NO₂, R₈, R₉, CH₂R₉, CHCHR₉, OR₈, OR₉, R₈-C(O)-, 또는 R₉-C(O)-이고;
   화학식(V)의 경우에,
   X는 H 또는 아릴이고, 여기서, 아릴기는 할로겐, CN, OH, OR₈, -NHR₈, 또는 -N(R₈)₂로 치환되거나 치환되지 않고;
   R₇은 H, 할로겐, CN, 또는 -NO₂이고;
   R₈은 H, 알킬, 또는 할로알킬이고;
   화학식(VI)의 경우에,
   A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;
   R₁은 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, OH, OR₈, 또는 OR₉이고;
   X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴인 방사성 표지되는,
   아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
5. 제 2항에 있어서,
   화학식(VII)의 경우에,
   A₅는 CH 또는 N이고;
   R₁₁은 OR₈이고;
   R₁₂는 H이고;
   X = 4-플루오로페닐, 4-시아노페닐, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   q는 1이고;
   화학식(VIII)의 경우에,
   R₁₁은 OR₈이고;
   R₁₃은 H이고;
   q는 1이고;
   화학식(IX)의 경우에,
   R₁₁은 OR₈이고;
   q는 1인,
   방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
6. 제 3항에 있어서,
   화학식(X)의 경우에,
   R₁₄는 아릴, 또는 CHCH아릴이고;
   R₁₅는 NH₂, N(R₁₀)₂, 아릴, 또는 치환된 아릴이고;
   화학식(XI)의 경우에,
   R₁₆은 헤테로아릴이고;
   R₁₇은 R₁₀O-이고;
   화학식(XII)의 경우에,
   V는 O 또는 S이고;
   R₁₈은 H, R₁₀O- 또는 R₈-C(O)N-이고;
   화학식(XV) 또는 화학식(XVI)의 경우에,
   r은 1 내지 3인,
   방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
7. 제 1항에 있어서,
   화학식(I)의 경우에,
   Y가 S이면, A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고; R₁은 할로겐, OH, 또는 OR₈이고; W = N 또는 CH이고; X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   Y = N-알킬이면, A₁ 내지 A₃은 독립적으로 CH이고; R₁은 H, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고; W = N이고; X = 아릴, 또는 치환된 아릴이고;
   Y = O이면, A₁은 N 또는 CH이고; A₂ 내지 A₃은 독립적으로 CH이고; R₁은 할로겐, 알킬, 할로알킬 또는 O알킬; W = N이고; X = 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   화학식(II)의 경우에,
   A₂, A₃ 및 A₄는 독립적으로 CH 또는 N이고;
   R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 할로티오알킬, NH₂, NHR₈, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   U는 NH, O, S, 또는 결합이고;
   X = OH, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   m = 1이고;
   화학식(III)의 경우에,
   A₁ 및 A₂는 독립적으로 CH 또는 N이고;
   R₃은 할로겐, OH, O알킬, -C(O)NHR₈, 또는 -C(O)N(R₈)₂이고;
   R₄는 할로겐, OH, CN, NO₂, NH₂, O알킬, 또는 O할로알킬이고;
   m = 1이고;
   n = 1이고;
   화학식(IV)의 경우에,
   A₂는 CH 또는 N이고;
   R₅는 H, OH, O알킬, O할로알킬, NO₂, 또는 -C(O)알킬이고;
   R₆은 H, 벤질, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 또는 CHCHR₉이고;
   화학식(V)의 경우에,
   X는 H 또는 아릴이고, 여기서, 아릴기는 할로겐, CN, OH, -NH₂, -N(알킬)₂, -N(알킬)(할로알킬), 또는 -O알킬로 치환되거나 치환되지 않고;
   R₇은 H, 할로겐, CN, 또는 -NO₂이고;
   R₈은 H이고;
   화학식(VI)의 경우에,
   A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;
   R₁은 할로겐, OH, 또는 OR₈이고;
   X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴인,
   방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
8. 화학식(Ia)의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
   

   

   
   상기 식에서,
   A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;
   R₁은 할로겐, OR₈, 또는 OR₉이고;
   R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
   R₉는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   W = N 또는 CH이고;
   X = OH, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   단, X 및 R₁중 하나 이상은 방사성 표지를 포함하고;
   방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.
9. 제 8항에 있어서,
   A₁은 N이고;
   A₃은 CH이고;
   R₁은 할로겐, OR₈, 또는 OR₉이고;
   R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
   R₉는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
   W = N이고;
   X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴인,
   방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물.
10. 제 8항에 있어서,
    A₁은 N이고;
    A₃은 CH이고;
    R₁은 OR₈이고;
    R₈은 H, 알킬, 또는 할로알킬이고;
    W = N이고;
    X = 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    방사성 핵종은 ¹⁸F인,
    방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물.
11. 제 8항에 있어서,
    A₁은 N이고;
    A₃은 CH이고;
    R₁은 OR₈이고;
    R₈은 알킬, 또는 할로알킬이고;
    W = N이고;
    X는 페닐, 3-F 페닐, 3-히드록시페닐, 3-알콕시페닐, 3-할로알콕시페닐, 4-F 페닐, 4-CN 페닐, 4-알콕시페닐, 4-할로알콕시페닐, 4-아미노페닐, 4-니트로페닐, 4-알킬아미노페닐, 4-디알킬아미노페닐, 4-피롤리디닐페닐, 3-OH,4-F 페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2-푸릴, 2-티에닐, 2-할로-4-티에닐, 4-할로알킬-2-푸릴, 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 4-할로-2-피리딜, 5-할로-2-피리딜, 6-할로-2-피리딜, 2-할로-5-피리딜, 3-할로-5-피리딜, 4-할로-5-피리딜, 2-디알킬아미노-5-피리딜, 피라지닐, 2-할로-5-피라지닐, 피리미딜, 나프틸, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, N-알킬벤즈이미다졸릴, 티오벤즈이미다졸릴, 5-벤조푸라닐, 5-옥신돌릴, 및 2-(2-피리딜)-5-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    방사성 핵종은 ¹⁸F인,
    방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물.
12. 화학식(Ib)의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    

    

    
    상기 식에서,
    A₁ 및 A₃은 독립적으로 CH 또는 N이고;
    R₁은 할로겐, OR₈, 또는 OR₉이고;
    R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    R₉는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    W = N 또는 CH이고;
    X = OH, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    단, X 및 R₁중 하나 이상은 방사성 표지를 포함하고;
    방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.
13. 제 12항에 있어서,
    A₁은 N이고;
    A₃은 CH이고;
    R₁은 OR₈이고;
    R₈은 알킬, 또는 할로알킬이고;
    W = N이고;
    X는 페닐, 3-F 페닐, 3-히드록시페닐, 3-알콕시페닐, 3-할로알콕시페닐, 4-F 페닐, 4-CN 페닐, 4-알콕시페닐, 4-할로알콕시페닐, 4-아미노페닐, 4-니트로페닐, 4-알킬아미노페닐, 4-디알킬아미노페닐, 4-피롤리디닐페닐, 3-OH,4-F 페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2-푸릴, 2-티에닐, 2-할로-4-티에닐, 4-할로알킬-2-푸릴, 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-피리딜, 4-할로-2-피리딜, 5-할로-2-피리딜, 6-할로-2-피리딜, 2-할로-5-피리딜, 3-할로-5-피리딜, 4-할로-5-피리딜, 2-디알킬아미노-5-피리딜, 피라지닐, 2-할로-5-피라지닐, 피리미딜, 나프틸, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, N-알킬벤즈이미다졸릴, 티오벤즈이미다졸릴, 5-벤조푸라닐, 5-옥신돌릴, 및 2-(2-피리딜)-5-티에닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    방사성 핵종은 ¹⁸F인,
    방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물.
14. 화학식(IIa)의 방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    

    

    
    상기 식에서,
    A₁, A₃ 및 A₄는 독립적으로는 CH 또는 N이고, 단, 둘 이하의 A기가 동시에 N이고;
    R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, NH₂, NHR₈, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    R₈은 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 시클로알콕시알킬, 티오알콕시알킬, 할로티오알콕시알킬, 시클로티오알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고;
    X = OH, 알콕시, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이고;
    단, X 및 R₁중 하나 이상은 방사성 표지를 포함하고;
    방사성 표지는 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵0, ¹⁸F, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹³¹I 및 ⁷⁷Br로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 핵종을 포함한다.
15. 제 14항에 있어서,
    A₁, A₃ 및 A₄는 CH이고;
    R₂는 H, CN, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, NH-알킬, NH할로알킬, N(알킬)₂, N(알킬)(할로알킬), N(할로알킬)₂, 4-아미노메틸페닐, 2-아미노메틸페닐, 2-아미노메틸-5-피리딜, 4-(NH알킬)-3-(할로페닐), 또는 2-아미노-5-티아졸릴이고;
    X = OH, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 4-알킬페닐, 4-F 페닐, 4-CN 페닐, 4-알콕시페닐, 4-아미노페닐, 4-알킬아미노페닐, 또는 4-디알킬아미노페닐이고;
    단, X 및 R₂중 하나 이상은 방사성 표지를 포함하고;
    방사성 표지는 ¹⁸F인,
    방사성 표지된 아밀로이드 결합 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 아밀로이드 침착물을 생체내 영상화하기 위한 약제학적 조성물.
17. 치료학적 유효량의 제 1항의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 아미로이드증과 연관된 병태를 억제하는 방법.
18. 제 17항에 있어서, 병태가 세포 변성(cell degeneration)인 방법.
19. 제 17항에 있어서, 병태가 피브릴 형성(fibril formation)과 관련된 독성인 방법.
20. 포유동물에서의 신경변성 질환(neurodegenerative condition) 또는 이에 대한 소질(predisposition)을 진단하는 방법으로서,
    a) 혈뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과하고, 뇌 조직내의 가용성 올리고머, 폴리머 및 피브릴과 우선적으로 결합하고, 화학식(I) 내지 화학식(XVII)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 진단 유효량의 방사성 표지된 화합물을 포유동물에게 투여하고;
    b) 화합물을 뇌 조직에 분포되게 하고;
    c) 뇌 조직을 영상화함을 포함하며;
    정상 대조군의 결합 수준에 비한 뇌 조직에 대한 화합물의 결합의 증가가 포유동물이 신경변성 질환을 앓고 있거나 이의 발병 위험에 있음을 나타내는,
    포유동물에서의 신경변성 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.
21. 제 20항에 있어서, 화합물이 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물인, 포유동물에서의 신경변성 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.
22. 제 20항에 있어서, 신경 변성 질환이 알쯔하이머 질환(alzheimer's disease)인, 포유동물에서의 신경변성 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.
23. 포유동물에서의 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법으로서,
    a) 혈뇌장벽을 통과하고, 뇌 조직내의 가용성 AD 올리고머, 폴리머 및 피브릴과 우선적으로 결합하는, 진단 유효량의 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 방사성 표지된 화합물 또는 조성물을 포유동물에게 투여하고;
    b) 화합물을 뇌 조직에 분포되게 하고;
    c) 뇌 조직을 영상화함을 포함하며;
    정상 대조군의 결합 수준에 비한 뇌 조직에 대한 화합물의 결합의 증가가 포유동물이 알쯔하이머 질환을 앓고 있거나 이의 발병 위험에 있음을 나타내는,
    포유동물에서의 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.
24. 제 23항에 있어서, 방사성 표지된 화합물이 피브릴에 우선적으로 결합되는, 포유동물에서의 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.
25. 제 23항에 있어서, 결합의 증가가 정상 대조군의 값에 비해서 10% 이상 더 큰, 포유동물에서의 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.
26. 제 23항에 있어서, 화합물이 정맥내 주입을 통해서 투여되는, 포유동물에서의 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.
27. 살아있는 포유동물의 뇌에서 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법으로서,
    a) 혈뇌장벽을 통과하고, 뇌 조직내의 가용성 AD 올리고머, 폴리머 및 피브릴과 우선적으로 결합하는, 진단 유효량의 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 검출 가능하게 방사성 표지된 화합물을 포유동물에게 투여하고;
    b) 화합물을 뇌 조직에 분포되게 하고;
    c) 뇌 조직을 영상화함을 포함하며;
    정상 대조군의 결합 수준에 비한 뇌 조직에 대한 화합물의 결합의 증가가 포유동물이 알쯔하이머 질환을 앓고 있거나 이의 발병 위험에 있음을 나타내는,
    살아있는 포유동물에서의 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법.
28. 살아있는 포유동물의 뇌에서 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법으로서,
    a) 혈뇌장벽을 통과하고, 뇌 조직내의 가용성 AD 올리고머, 폴리머 및 피브릴과 우선적으로 결합하는, 진단 유효량의 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 방사성 표지된 화합물을 포유동물에게 투여하고;
    b) 화합물을 뇌 조직에 분포되게 하고;
    c) 뇌 조직을 영상화함을 포함하며;
    정상 대조군의 결합 수준에 비한 뇌 조직에 대한 화합물의 결합의 증가가 포유동물이 알쯔하이머 질환을 앓고 있거나 이의 발병 위험에 있음을 나타내는,
    살아있는 포유동물의 뇌에서 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법.
29. 제 28항에 있어서, 검출이 감마 영상화(gamma imaging), 자기 공명 영상화(magnetic resonance imaging), 자기 공명 분광법(magnetic resonance spectroscopy), 또는 형광 분광법(fluorescence spectroscopy)을 이용하여 수행되는, 살아있는 포유동물의 뇌에서 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법.
30. 제 29항에 있어서, 감마 영상화에 의한 검출이 PET 또는 SPECT인, 살아있는 포유동물의 뇌에서 알쯔하이머 질환 또는 이에 대한 소질을 검출하는 방법.
31. 포유동물에서 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법으로서,
    a) 혈뇌장벽을 통과하고, 뇌 내의 가용성 또는 불용성 AD 올리고머, 폴리머, 피브릴, 과인산화 tau, 신경섬유덩어리(neurofibrillary tangle), 쌍나선형 사상체(paired helical filament) 및/또는 신경 독성의 가용성 올리고머에 우선적으로 결합하는, 진단 유효량의 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 방사성 표지된 화합물을 포유동물에게 투여하고;
    b) 뇌 내의 또는 그 일부 내의 방사성 표지된 화합물의 분포를 모니터링하거나 가시화하기 위해서 양전자방출단층촬영(positron emission tomography: PET) 및 컴퓨터단일광자방출촬영(single photon emission computed tomography: SPECT)으로 이루어진 군으로부터 선택된 핵 영상화 기술(nuclear imaging technique)을 이용함을 포함하는,
    포유동물에서 알쯔하이머 질환(AD) 또는 이에 대한 소질을 진단하는 방법.
32. 제 16항의 약제학적 조성물 또는 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 용액으로 대상자로부터의 조직을 인큐베이팅(incubating)하고, 조직중의 하나 이상의 아밀로이드 침착물에 대한 프로브의 결합을 검출함을 포함하여, 대상자의 조직중의 아밀로이드 침착물을 검출하는 방법.

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