JP6944929B2 - ハンチントンタンパク質のイメージング用プローブ - Google Patents
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Description
本出願は、U.S.C.§119(e)のもと、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、2015年8月28日に出願の米国仮特許出願第62/211,118号の利益を主張する。
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Jは、C(=O)又は-CH2-であり、
Xは、S又はNであり、
Yは、CH又はNであり、
Zは、CH又はNであり、
Wは、N又はSであり、
R1は、出現毎に、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールは、低級アルコキシ、アルケニル、-NR4R5、ハロ、又はヘテロアリール(1〜3つの低級アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基によりそれぞれ場合により置換されており、
R2は、水素又は低級アルキルであり、
R3は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシ又はハロにより場合により置換されている)、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH2)tNR4R5、オキソ、シアノ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているか、又は、
R2とR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
tは、0、1又は2であり、
R4はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択され、
R5はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択されるか、又は
R4とR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR6R7から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6はそれぞれ、独立して水素又は低級アルキルであり、
R7はそれぞれ、独立して水素又は低級アルキルである)
を含む、イメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン(-NHC(=NH)NH2)、グアニジン(1つ以上のグアニジン水素が、C1〜C4アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルの場合の置換基として)により置きかえられている)、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Raから独立して選択される置換基により置きかえられており、
Raは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、C1〜C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及びC1〜C4アルキルから選択されるか、又は
Rb及びRc、並びにそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成し、ここで、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-C1〜C4アルキル-O-C1〜C4アルキル、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルヘテロアリール)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により場合により置換されている。
-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン、グアニジン(1個以上のグアニジン水素は、低級アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Raにより置きかえられている)
から独立して選択される置換基により置きかえられており、
Raは、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及び場合により置換されているC1〜C4アルキルから選択され、
場合により置換されている基はそれぞれ、無置換であるか、又はC1〜C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルヘテロアリール)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(フェニル)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(フェニル)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により独立して置換されている。
-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン(-NHC(=NH)NH2)、グアニジン(1つ以上のグアニジン水素が、C1〜C4アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、オキソ(ヘテロシクロアルキルの場合、置換基として)により置きかえられている)、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc及び-NRcSO2Raから独立して選択される置換基により置きかえられており、
Raは、C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、C1〜C6アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及びC1〜C4アルキルから選択されるか、又は
RbとRc、及びそれらが結合している窒素は、ヘテロシクロアルキル基を形成し、
C1〜C6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールはそれぞれ、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキルフェニル、-C1〜C4アルキル-OH、-C1〜C4アルキル-O-C1〜C4アルキル、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルフェニル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルヘテロアリール)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(フェニル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(フェニル)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C4フェニル、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(アリール)、-SO2(ヘテロアリール)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(アリール)、-SO2NH(ヘテロアリール)、-SO2(アリール)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(フェニル)、-NHSO2(アリール)、-NHSO2(ヘテロアリール)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により場合により置換されている。
-Ra、-ORb、-O(C1〜C2アルキル)O-(例えば、メチレンジオキシ-)、-SRb、グアニジン、グアニジン(1個以上のグアニジン水素は、低級アルキル基、-NRbRc、ハロ、シアノ、ニトロ、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc、及び-NRcSO2Raにより置きかえられている)から独立して選択される置換基により置きかえられており、
Raは、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているアリール及び場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rcは、水素及び場合により置換されているC1〜C4アルキルから選択され、
場合により置換されている基はそれぞれ、無置換であるか、又はC1〜C4アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1〜C4アルキル-、ヘテロアリール-C1〜C4アルキル-、C1〜C4ハロアルキル-、-OC1〜C4アルキル、-OC1〜C4アルキレン-アリール、-OC1〜C4アルキレン-ヘテロアリール、-C1〜C4アルキル-OH、-OC1〜C4ハロアルキル、ハロ、-OH、-NH2、-C1〜C4アルキル-NH2、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-NH(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキレンアリール)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキレンヘテロアリール)、-N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキルヘテロアリール)、-NH(C1〜C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの場合、置換基として)、-CO2H、-C(O)OC1〜C4アルキル、-CON(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、-CONH(C1〜C4アルキル)、-CONH2、-NHC(O)(C1〜C4アルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(C1〜C4アルキル)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(アリール)、-N(C1〜C4アルキル)C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)C1〜C4アルキル、-C(O)C1〜C6アリール、-C(O)ヘテロアリール、-C(O)C1〜C4ハロアルキル、-OC(O)C1〜C4アルキル、-SO2(C1〜C4アルキル)、-SO2(アリール)、-SO2(ヘテロアリール)、-SO2(C1〜C4ハロアルキル)、-SO2NH2、-SO2NH(C1〜C4アルキル)、-SO2NH(アリール)、-SO2NH(ヘテロアリール)、-NHSO2(C1〜C4アルキル)、-NHSO2(アリール)、-NHSO2(ヘテロアリール)、及び-NHSO2(C1〜C4ハロアルキル)
から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの置換基などの1つ以上の置換基により独立して置換されている。
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Jは、C(=O)又は-CH2-であり、
Xは、S又はNであり、
Yは、CH又はNであり、
Zは、CH又はNであり、
Wは、N又はSであり、
R1は、出現毎に、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールは、低級アルコキシ、アルケニル、-NR4R5、ハロ、又はヘテロアリール(1〜3つの低級アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基によりそれぞれ場合により置換されており、
R2は、水素又は低級アルキルであり、
R3は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシ又はハロにより場合により置換されている)、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH2)tNR4R5、オキソ、シアノ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているか、又は、
R2とR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
tは、0、1又は2であり、
R4はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択され、
R5はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択されるか、又は
R4とR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR6R7から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6はそれぞれ、独立して水素又は低級アルキルであり、
R7はそれぞれ、独立して水素又は低級アルキルである)
を含む、イメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Xは、S又はNであり、
Yは、CH又はNであり、
Zは、CH又はNであり、
Wは、N又はSであり、
R1は、出現毎に、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールは、低級アルコキシ、アルケニル、-NR4R5、ハロ、又はヘテロアリール(1〜3つの低級アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基によりそれぞれ場合により置換されており、
R2は、水素又は低級アルキルであり、
R3は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシ又はハロにより場合により置換されている)、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH2)tNR4R5、オキソ、シアノ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているか、又は、
R2とR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
tは、0、1又は2であり、
R4はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択され、
R5はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択されるか、又は
R4とR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR6R7から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6はそれぞれ、独立して水素又は低級アルキルであり、
R7はそれぞれ、独立して水素又は低級アルキルである)
を含む、イメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤を提供する。
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Xは、S又はNであり、
Yは、CH又はNであり、
Zは、CH又はNであり、
R1は、出現毎に、低級アルコキシ、ヒドロキシ及び低級アルキルから独立して選択され、
R2は、水素及び低級アルキルから選択され、
R3は、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択され、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ及び-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されており、
R2とR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ及び-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
R4は、水素及び低級アルキルから選択され、
R5は、水素及び低級アルキルから選択されるか、又は
R4とR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ及び-C(O)-NR6R7から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6は、水素及び低級アルキルから選択され、
R7は、水素及び低級アルキルから選択される)
を含む、イメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-メチル-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-ベンゾフラン-5-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1H,2H,3H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;及び
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むイメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-メチル-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-ベンゾフラン-5-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1H,2H,3H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[5-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-11-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン;
4-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
3-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-アミド}ピリジン-1-イウム-1-オレート;
10-(2-フルオロエトキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-({10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}メチル)ピリジン-3-アミン;
10-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,6,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
11-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-{3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-10-フェニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N,5-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N,4-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド及び
N-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むイメージング剤であって、該化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-メチル-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-ベンゾフラン-5-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1H,2H,3H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[5-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-11-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン;
4-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
3-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-アミド}ピリジン-1-イウム-1-オレート;
10-(2-フルオロエトキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-({10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}メチル)ピリジン-3-アミン;
10-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,6,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
11-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-{3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-10-フェニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N,5-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N,4-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(2-メトキシエチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-{[3,3'-ビピリジン]-6-イル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノ-2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(ピリジン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(ピラジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
3-{7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-アミド}ピリジン-1-イウム-1-オレート;
5-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,6,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-{3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[(ピリジン-3-イル)メチル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-メチル-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-ベンゾフラン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
4-{1H,2H,3H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン;
4-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-フルオロ-5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[5-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[1-(2-フルオロエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;及び
10-メトキシ-N-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド
から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むイメージング剤であって、該化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤が提供される。
d[AB]/dt=kassn[A][B]-kdiss[AB]
d[AB]/dt=kassn[A][B]-kdiss[AB]
市販の試薬及び溶媒(HPLCグレード)をさらに精製することなく使用した。1H NMRスペクトルは、重水素化溶媒中、Bruker DRX500MHz分光計、Bruker AVANCE500MHz分光計、Bruker AVANCE300MHz分光計又はBruker DPX250MHz分光計で記録した。ケミカルシフト(δ)は、百万分率である。SCXクロマトグラフィーは、メタノール中の試料をBiotage Isolute Flash SCX-2にロードし、メタノール、次にメタノール中の5%アンモニアにより溶出することによって実施した。
6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(5g、27.74mmol)をジメトキシエタン(60mL)に溶解した。3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(3.5mL、27.74mmol)を加え、得られた混合物を18時間、加熱して還流した。この混合物を室温まで冷却し、48時間、置いた。この混合物をろ過し、固体をtert-ブチルメチルエーテル(2×10mL)により洗浄し、次に吸引下で乾燥した。この固体を水に懸濁させて、この混合物を水酸化アンモニウム溶液でpH9に調節した。この混合物をろ過し、固体をtert-ブチルメチルエーテル(100mL)により洗浄し、次に吸引下で乾燥すると黄褐色粉末(4.8g)が得られた。1.45gをカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中12〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物122mg(2%収率)が黄色粉末として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 8.96 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.8分, m/z (ES+) (M+H)+ 277.
エチル10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(250mg、0.9mmol)をジオキサン(10mL)に懸濁させて、2Mの水酸化ナトリウム(0.45mL、0.91mmol)を加え、この混合物を室温で30分間、撹拌した。さらに2M水酸化ナトリウム(0.5mL)を加え、撹拌を一晩、継続した。この反応混合物を1M塩酸(10mL)により酸性にし、沈殿物をろ過により採集した。沈殿物をメタノールに溶解して真空で濃縮すると、表題化合物190mg(85%収率)がベージュ色固体とし得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 12.59 (br. s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). Tr(METCR1673) = 0.98分, m/z (ES+) (M+H)+ 249.
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(190mg、0.77mmol)、ピリジン-3-アミン(79mg、0.84mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(320.1mg、0.84mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.4mL、2.3mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、窒素下、室温で40時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水(20mL)と酢酸エチル(100mL)との間に分解し、この混合物をろ過し、沈殿物を吸引下で乾燥すると、表題化合物136mg(55%収率)が白色固体として得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.47 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.34 - 8.23 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.92分, m/z (ES+) (M+H)+ 325.
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,9,11-テトラエン-4-カルボン酸(638mg、2.57mmol、方法1により調製した)をジクロロメタン(50mL)に懸濁させて、5分間、撹拌した。ジクロロメタン中の1M三臭化ホウ素(10mL、10.28mmol)を加え、この反応物を2時間、撹拌した。この反応混合物を水(100mL)によりクエンチし、真空で濃縮した。アセトニトリル(5mL)による粉末化によって、表題化合物821mg(100%収率、74%純度)が赤色固体として与えた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.97 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H). Tr(METCR1673) = 0.77分, m/z (ES+) (M+H)+ 235.
10-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,9,11-テトラエン-4-カルボン酸(400mg、1.71mmol)、6-メトキシピリジン-3-アミン(0.2mL、1.87mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(714mg、1.87mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.9mL、5.12mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、室温で18時間、撹拌した。この反応混合物を水(100mL)及びブライン(100mL)に加え、酢酸エチル(3×200mL)により抽出した。この抽出物を一緒にしてブライン(100mL)により洗浄し、硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮した。2:1アセトニトリル:水(50mL)から再結晶すると、表題化合物60mg(10%収率)が褐色固体として得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.22 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.9Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.48分, m/z (ES+) (M+H)+ 341, 94%.
1H-ベンゾイミダゾール-2-アミン(2g、15.02mmol)及びエチル(3E)-4-(ジメチルアミノ)-2-オキソブタ-3-エノエート(70%、4g、16.36mmol、US2011001121に記載されている)を酢酸(50mL)に懸濁させて、この反応物を120℃で16時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)を用いて塩基性にした。この混合物を酢酸エチル(150mL)を用いて分配し、二相混合物をろ過した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2×100mL)によりさらに抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮した。FCC(シリカ、ヘプタン中40〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物360mg(10%収率)が黄色粉末として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.38 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(METCR1673) = 0.96分, m/z (ES+) (M+H)+ 242.
エチル1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート(360mg、1.45mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁させて、2Mの水酸化ナトリウム(1.5mL、0.91mmol)を加え、この反応物を室温で2時間、撹拌した。テトラヒドロフランを真空で除去し、残留物を1M塩化水素(2mL)を用いて酸性にし、pH4〜5に調節した。溶媒を真空で除去し、生成物をトルエン(2×20mL)と共沸させると、表題化合物440mg(100%収率)が黄色粉末として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.44 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H). Tr(METCR1673) = 0.27分, m/z (ES+) (M+H)+ 214, 49%.
1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸(100mg、0.42mmol)、6-メトキシピリジン-3-アミン(63mg、0.51mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(192.62mg、0.51mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.22mL、1.27mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、この反応物を室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を溶媒蒸発させて、残留物を酢酸エチル(20mL)と水(20mL)の間に分配した。この混合物をガラスファイバーフィルター紙によりろ過し、沈殿物を真空で乾燥すると、表題化合物27mg(20%収率)が緑色固体として得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.06 (s, 1H), 9.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.19分, m/z (ES+) (M+H)+ 320.
ピリジン(2mL)中の10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(95%、100mg、0.38mmol、方法1に記載されている)及び5-アミノ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(58mg、0.38mmol、PCT国際出願第2008056150号に記載されている通り調製した)を室温で20分間、撹拌した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(88mg、0.46mmol)を加え、この反応物を窒素下、室温で一晩、撹拌した。5-アミノ-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(27mg、0.19mmol)を加え、この混合物を室温で20分間、撹拌した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(44mg、0.23mmol)を加え、この混合物を室温で2日間、撹拌した。この混合物を4時間、60℃に加熱した。この混合物をピリジン(2mL)により希釈し、ろ過して水(2mL)、メタノール(2mL)及びヘプタン(2mL)により洗浄した。DMSO(1.5mL、次に2.5mL)から再結晶すると、表題化合物30mg(20%収率)が白色粉末として得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.69 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.65 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.77分, m/z (ES+) (M+H)+ 382.
ピリジン(2mL)中の10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(95%、60mg、0.23mmol、方法1に記載されている)及び6-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(60%、48mg、0.23mmol、PCT国際出願WO2011/015629号に記載されている)を室温で20分間、撹拌した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(97mg、0.51mmol)を加え、窒素下、この反応物を室温で一晩、撹拌した。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(97mg、0.51mmol)を加え、この反応物を窒素下、室温で2日間、撹拌した。この混合物をピリジン(2mL)により希釈してろ過して、メタノール(2mL)、水(2mL)、メタノール(2mL)及びヘプタン(2mL)により洗浄した。1:1メタノール:ジメチルスルホキシド(5mL)から再結晶することにより精製すると、表題化合物24mg(29%収率)がオフホワイト粉末として得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.04 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.61 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3.67分, m/z (ES+) (M+H)+ 356.
エチル4-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート及びエチル5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート(356mg、方法19により調製)の1:4混合物をFCC(シリカ、酢酸エチル中0〜40%ジクロロメタン)により精製すると、エチル4-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレートが得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO) 9.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.39 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
エチル4-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート(100mg、0.369mmol)を6N水性塩酸に懸濁させて、95℃で4時間、加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。得られた固体をろ過により採集し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)に再溶解し、水溶液を酢酸エチル(3×30mL)により抽出した。水相のpHを濃塩酸により1に調節し、得られた固体をろ過により採集して水(10mL)により洗浄し、減圧下、室温で乾燥した。次に、この固体を水(3mL)に懸濁させて、音波照射し、ろ過により単離し真空で室温で18時間、乾燥すると、表題化合物が得られた。mp 256〜257℃(分解);1H NMR (500 MHz, DMSO) 13.89 (br s, 1H), 9.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
4-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸二水和物(25mg、0.1mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(42mg、0.11mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(39μl、0.22mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、30分間、撹拌した。5-メトキシピリジン-3-アミン(13.mg、0.11mmol)を加え、この反応物を室温で16時間、撹拌した。1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(10mg、0.03mmol)、エチルジイソプロピルアミン(9μl、0.05mmol)及び5-メトキシピリジン-3-アミン(5mg、0.04mmol)のさらなる部分を加え、この反応物を室温で3時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、水及び酢酸エチルを加えた。この混合物をろ過すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.11 (s, 1H), 9.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.98分, m/z (ES+) (M+H)+ 350.
クロロホルム(10mL)中の10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド(100mg、0.308mmol、方法1により調製した)及び3-クロロ過安息香酸(91mg、0.370mmol)の懸濁液を2日間、撹拌した。水を加え、固体を吸引ろ過により採集した。固体を酢酸エチル及び水により洗浄し、吸引下で乾燥した。この固体をメタノールに懸濁させて、丸底フラスコに移した。揮発物を除去し、残留物を中性分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.60 (s, 1H), 9.01 - 8.95 (m, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 3.85 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.92分, m/z (ES+) (M+H)+ 341.
10-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド(140mg、0.45mmol、方法2により調製した)をトルエン(3mL)に溶解し、2-フルオロエタン-1-オール(38mg、0.59mmol)、次いで(トリブチル-ラムダ〜5〜-ホスファニリデン)アセトニトリル(154μl、0.59mmol)を加え、この反応混合物を窒素雰囲気下、周囲温度で16時間、撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、得られたエマルションをろ過した。残留固体を酢酸エチルにより粉末にし、真空下で固体を乾燥すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.42 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.91 - 4.68 (m, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 2H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.96分, m/z (ES+) (M+H)+ 357.
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド(90%、30mg、0.09mmol、方法3により調製した)及び炭酸セシウム(58mg、0.18mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に懸濁させて、ヨウ化メチル(12μl、0.19mmol)を加え、この反応物を60℃で2時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水(5ml)により粉末にしてろ過した。残留物を中性HPLCによって精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.86 (s, 1H), 9.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 6.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.54分, m/z (ES+) (M+H)+ 320.
6-ブロモ-[1,3]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン(0.1g、0.43mmol)をN-メチル-2-ピロリドン(1.5mL)に溶解し、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(64μl、0.43mmol)を滴下して加えた。この反応物を、室温で1時間、撹拌し、次に、一晩、60℃に加熱した。この反応物を冷却し、次に、水/氷を加えた。得られた沈殿物を吸引ろ過により単離した。赤色固体を真空オーブン中でさらに乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.05 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(MS10) = 1.55分, m/z (ES+) (M+H)+ 328, 329
エチル11-ブロモ-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(88%、89mg、0.24mmol)をメタノール:トルエン(1:1)に懸濁させた。酢酸パラジウム(II)(1:2)(2mg、0.002mmol)及び5-(ジ-tert-ブチルホスファニル)-1',3',5'-トリフェニル-1'H-1,4'-ビピラゾール(2mg、0.005mmol)、次いで炭酸セシウム(117mg、0.36mmol)を加え、この反応物を80℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を冷却し、次に真空で濃縮した。水及び酢酸エチルを加えて、スラリーを形成させた。2N塩酸をpH1まで加えた。この沈殿物をろ過により単離すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 12.85 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0.89分, m/z (ES+) (M+H)+ 300, 302
11-ブロモ-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(60mg、0.2mmol)及び5-メトキシピリジン-3-アミン(25mg、0.2mmol)をピリジン(3mL)中で一緒にし、10分間、撹拌した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(46mg、0.24mmol)を加え、この溶液を室温で一晩、撹拌した。次に、水を加え、この溶液を濃縮乾固した。この粗製固体を水と一緒にスラリーにし、ろ過により単離すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.51 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (見かけ上t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.4分, m/z (ES+) (M+H)+ 404, 406.
2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-オール(5g、30.1mmol)の撹拌したN,N-ジメチルアセトアミド(100mL)溶液に、室温で3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(4.2mL、33.1mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を3時間、100℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水(200mL)を加えた。沈殿物が形成され、混合物をろ過した。採集した固体を真空下で乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.03 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(METCR1410) = 0.91分, m/z (ES+) (M+H)+ 263.
エチル10-ヒドロキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(500mg、1.91mmol)及びプロパ-2-エン-1-オール(178μL、2.48mmol)を無水トルエン(5mL)に懸濁させて、シアノメチレントリブチルホスホラン(650μL、2.48mmol)を加え、封管中、この反応物を2時間、100℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。この残留物を1:1ジエチルエーテル:ヘプタンにより粉末にすると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 8.96 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.07 (ddt, J = 17.2, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 5.43 (dq, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J =10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.68 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(METCR1410) = 1.13分, m/z (ES+) (M+H)+ 303.
エチル10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(95%、445mg、1.4mmol)を1:1テトラヒドロフラン/水(8mL)に懸濁させて、水酸化リチウム(67mg、2.8mmol)を加え、この反応物を室温で2日間、撹拌した。2M塩酸を添加することにより、この反応混合物を酸性にして約pH4にし、沈殿物が形成された。この沈殿物をろ過により採集すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 12.60 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.07 (ddt, J = 17.2, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.3 Hz, 2H). Tr(METCR1410) = 0.97分, m/z (ES+) (M+H)+ 275.
10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(275mg、1mmol)、6-アミノ-2-メチル-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(138mg、1.1mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(419mg、1.1mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.52ml、3.01mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、この反応混合物を室温で45分間、撹拌した。次に、この反応混合物を2日間、60℃に加熱した。この時間の後、この反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、得られた沈殿物をろ過により採集し、メタノールにより粉末にすると、表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.08 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.16 - 5.97 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.97分, m/z (ES+) (M+H)+ 382.
パート1
N,N-ジメチルホルムアミド中の6-メトキシ-1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-チオール(5.00g、27.74mmol)、ブロモプロパンジアール(4.19g、27.74mmol)及び炭酸カリウム(3.83g、27.74mmol)の懸濁液を4時間、80℃に加熱し、冷却して、溶媒を真空で除去し、この残留物を水(100mL)により希釈した。1M塩酸を用いてpHを約5に調節し、この時点で固体が形成した。この固体をろ過により単離し、水により洗うと、粗製中間体であるジアルデヒドが得られ、さらに精製することなく、このジアルデヒドを次のパートに直接、使用した。
パート1からの固体を酢酸:N,N-ジメチルホルムアミド(20mL、3:1)に溶解し、40分間、120℃まで加熱した。この反応混合物を冷却し、溶媒を真空で除去した。この残留物を水(100mL)により希釈し、得られた固体をろ別すると、アルデヒドの位置異性体混合物(NMRにより決定したところ、3:2であり、所望の異性体が優先した)が得られた。この粗製混合物をシリカのパッドによりろ過し、次に、メタノール-酢酸エチルから2回、再結晶すると、表題化合物が得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO) 9.97 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). ). Tr(METCR1410) = 1.05分, m/z (ES+) (M+H)+ 231.
水-三級ブタノール(1:3、8mL)中の10-メトキシ-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボアルデヒド(180mg、0.77mmol)の懸濁液に、2-メチルブタ-2-エン(163mg、2.32mmol)、リン酸二水素ナトリウム(372mg、3.1mmol)及び亜塩素酸ナトリウム(80%、263mg、2.32mmol)を加えた。得られたオレンジ色懸濁液を室温で一晩、撹拌した。溶媒の大部分を真空で除去し、残留物を水-アセトニトリルに溶解し、酸性相の分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (250 MHz, DMSO) 9.20 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.88分, m/z (ES+) (M+H)+ 246.
10-メトキシ-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(32mg、0.13mmol)及び5-メトキシピリジン-3-アミン(18mg、0.14mmol)のピリジン(2mL)溶液に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(32mg、0.17mmol)を加えた。この反応物を室温で45分間、撹拌した後、水(5mL)をゆっくりと加え、得られたスラリーをさらに15分間、撹拌した。得られた固体をろ別して乾燥すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.75 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (見かけ上t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3.9分, m/z (ES+) (M+H)+ 355.
N-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド(154mg、0.48mmol、方法3により調製した)をジクロロメタン(15mL)に懸濁させて、1M三臭化ホウ素(6.7mL)を滴下して加えた。窒素雰囲気下、この反応混合物を室温で4.5日間、撹拌した。この反応混合物を水(20mL)によりクエンチし、この混合物を真空で濃縮した。この残留物をテトラヒドロフラン(40mL)に懸濁させて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって、pHを7まで向上した。この混合物をろ過すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.86 (s, 1H), 9.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0.77分, m/z (ES+) (M+H)+ 307.
N-(2-ヒドロキシピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド(50mg、0.16mmol)及び炭酸カリウム(85mg、0.62mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に懸濁させた。ヨウ化メチル(200μL、N,N-ジメチルホルムアミド中の10%溶液)を加え、この反応混合物を室温で23時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水により粉末にした。FCC(シリカ、ジクロロメタン中の0〜100%の9:1ジクロロメタン:メタノール)により精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.09 (s, 1H), 9.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 3.50 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.4分, m/z (ES+) (M+H)+ 321.
エチル11-ブロモ-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(0.1g、0.31mmol、方法1により調製した)、ジ-tert-ブチル({3,6-ジメトキシ-2-[2,4,6-トリス(プロパン-2-イル)フェニル]フェニル})ホスファン(3mg、0.01mmol)及び炭酸セシウム(40μL、0.46mmol)を丸底フラスコに加えて密封した。シリンジニードルによりこのフラスコを真空ラインに排気し、窒素をパージした。この過程を3回、繰り返した。次に、メタノール(0.3mL)を加えた。別のフラスコ中で、メタンスルホネート(2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリ-i-プロピル-1,1'-ビフェニル)(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(Strem Chemicals, Inc.、カタログ番号46-0325)(5mg、0.01mmol)を加えた。このフラスコを密封しシリンジニードルにより真空ラインに排気し、窒素をパージした。これを3回、繰り返した。このフラスコにジオキサン(2mL)を加え、この混合物を撹拌して、窒素により1分間、脱気した。これをカニュラニードルを介して最初のフラスコに移送し、24時間、50℃まで加熱した。配位子のさらなる部分をテトラヒドロフラン(2mL)中の反応に加え、50℃で一晩、加熱を継続した。配位子のさらなる部分をテトラヒドロフラン(2mL)中の反応に加え、50℃で5時間、加熱を継続した。この反応物を減らして乾固し、次に、シリカに直接充填して、FCC(ヘプタン中の0〜100%酢酸エチル)により精製すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.08 (s, 1H), 8.36 - 8,37 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.91分, m/z (ES+) (M+1)+ 264, 76%.
メチル11-メトキシ-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(76%、23mg、0.07mmol)をテトラヒドロフラン:水(4mL:4mL)に懸濁させて、水酸化リチウム(8mg、0.33mmol)を1回で加えた。この反応物を室温で、撹拌した。この反応物を一晩、50℃に加熱した。水酸化カリウム(20mg、0.36mmol)を加え、50℃で1時間、撹拌を継続した。この溶液を冷却し、テトラヒドロフランを除去した。水層をpH1までゆっくりと酸性にした。水の量の半分を減圧下で除去した。得られた沈殿物をろ過により単離して乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 12.79 (br s, 1H), 9.01 - 8.86 (m, 1H), 8.34 - 8.35 (m, 2H), 3.95 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.86分, m/z (ES+) (M+H)+ 250, 77%.
11-メトキシ-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(77%、17mg、0.05mmol)及び5-メトキシピリジン-3-アミン(7mg、0.05mmol)をピリジン(1mL)中で一緒にし、10分間、撹拌した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(10mg、0.06mmol)を1回で加え、この反応物を一晩、撹拌した。この反応物を水により希釈し、次いで、固体をろ過により単離した。粗製物を中性分取HPLCによって精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.49 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (見かけ上t, J = 2.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.16分, m/z (ES+) (M+H)+ 356.
10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボン酸(50mg、0.2mmol、方法1により調製した)及びtert-ブチルN-[(3-アミノフェニル)メチル]-N-メチルカルバメート(52mg、0.22mmol)をピリジンに溶解し、室温で5分間、撹拌した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(42.47mg、0.22mmol)を加え、室温で5時間、撹拌を継続した。この反応混合物に水(10mL)を加え、沈殿物が形成された。この沈殿物をろ過により採集し、真空下で乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.09 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 50.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.74 (m, 2H), 7.30 (見かけ上t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.9 Hz,1H), 4.37 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). Tr(METCR1410) = 1.31分, m/z (ES+) (M+H)+ 467.
Tert-ブチルN-[(3-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-アミド}フェニル)メチル]-N-メチルカルバメート(59mg、0.15mmol)をジクロロメタン(2mL)に懸濁させて、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、この反応混合物を室温で3日間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(25mL)及び水(25mL)により希釈した。これらの層を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液により洗浄して硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.01 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.29 (見かけ上t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.91分, m/z (ES+) (M+H)+ 367.
6-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(2g、8.73mmol)の撹拌したN,N-ジメチルアセトアミド(50mL)溶液に、室温で3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(1.2ml、9.6mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を18時間、100℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水を加えて、この混合物をろ過した。採集した固体を真空下で2時間、乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.04 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); Tr(METCR1410) = 1.14分, m/z (ES+) (M+H)+ 325/327, 81%.
エチル10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキシレート(81%、2.03g、5.06mmol)を1:1テトラヒドロフラン/水(50mL)に懸濁させて、水酸化リチウム(242mg、10.11mmol)を加え、この反応混合物を室温で18時間、撹拌した。沈殿が形成するまで、この反応混合物を2M塩酸により酸性にし、この沈殿物をろ過により採集した。採集した固体を真空下で乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 8.97 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H); Tr(METCR1410) = 0.98分, m/z (ES+) (M+H)+ 297/299.
10-ブロモ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボン酸(1.5g、5.05mmol)及び5-メトキシピリジン-3-アミン(752mg、6.06mmol)をピリジン(20mL)に懸濁させて、この混合物を室温で10分間、撹拌した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.16g、6.06mmol)を加え、この反応混合物を室温で4日間、撹拌した。水(15mL)を加え、沈殿物をろ過により採集し、真空下で3時間、乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.43 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97 (見かけ上t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); Tr(METCR1410) = 1.11分, m/z (ES+) (M+H)+ 403/405.
カリウム[(ジメチルアミノ)メチル]トリフルオロボレート(186mg、1.13mmol)の水溶液(4mL)に、ジオキサン(18mL)中の10-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド(350mg、0.87mmol)、次いで酢酸パラジウム(II)(39mg、0.17mmol)、SPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル、143mg、0.35mmol)及びリン酸カリウム(1474mg、6.94mmol)を加えた。窒素流下、得られた混合物を115℃で22時間、撹拌した。この溶媒を真空で除去した。FCC(シリカ、ジクロロメタン中の0〜100%の9:1ジクロロメタン/メタノール)により精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 10.43 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 (見かけ上t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.19 (s, 6H). Tr(METCR1600) = 4.13分, m/z (ES+) (M+H)+ 382.
1H-1,3-ベンゾジアゾール-2-アミン(4g、30mmol)及び(3E)-1,1,1-トリクロロ-4-エトキシブタ-3-エン-2-オン(6.53g、30mmol)を無水トルエン(60mL)に懸濁させた。トリエチルアミン(4.2mL、30mmol)を加え、この反応物を2.5時間120℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去した。水を加え、この残留物を音波照射し、ろ過した。粗製物質をジクロロメタン(500mL)に溶解し、2Mの水酸化ナトリウム(300mL)により洗浄し、有機層を真空で濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H). Tr(METCR1410) = 1.09分, m/z (ES+) (M+H)+ 286/288, 80%.
11-(トリクロロメチル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン(5.43g、19mmol)を硫酸(45mL)に懸濁させて、1時間、140℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、エタノール(250mL)を加えた。この反応物を一晩、80℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、エタノール(100mL)を加えた。この反応混合物を80℃で一晩、撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、エタノールを真空で除去し、固体の炭酸水素ナトリウムを添加することにより、酸性残留物を塩基性にした。この塩基性層を水(500mL)により希釈してジクロロメタン(3×1L)により抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過してろ液を真空で濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Tr(METCR1410) = 0.87分, m/z (ES+) (M+H)+ 242.
エチル1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート(3.99g、17.0mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解して、N-ブロモスクシンイミド(7.35g、41.3mmol)を加え、この反応物を室温で一晩、撹拌した。この反応混合物をさらなるジクロロメタン(300ml)に希釈し、N-ブロモスクシンイミド(7.35g、41.3mmol)を加えた。この反応物を室温で3時間、撹拌した。この反応混合物をN-ブロモスクシンイミド(14.7g、82.59mmol)により再度、処理し、この反応混合物を室温で5日間、撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン(1L)により希釈し、有機物を1M水酸化ナトリウム(800mL)により洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムにより脱水し、ろ過してろ液を真空で濃縮すると、表題化合物の混合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 3H). Tr(METCR1410) = 1.03分, m/z (ES+) (M+H)+ 320/322, 90%.
エチル4-ブロモ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート及びエチル5-ブロモ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキシレート(1000mg、3.12mmol)の混合物をメタノール(50mL)に懸濁させて、炭酸カリウム(432mg、3.12mmol)を加え、この反応物を室温で2日間、撹拌した。この反応混合物を炭酸カリウム(432mg、3.12mmol)により再度、処理し、数滴の水を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。溶媒を真空で除去し、2M塩酸(15mL)により残留物を酸性にし、ろ過した。沈殿物をメタノール(30mL)から濃縮すると、表題化合物混合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H). Tr(METCR1410) = 0.80分, m/z (ES+) (M+H)+ 292/294.
4-ブロモ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸及び5-ブロモ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸(285mg、0.98mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(408mg、1.07mmol)及びエチルジイソプロピルアミン(0.4mL、2.15mmol)の混合物を無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、室温で30分間、撹拌した。5-メトキシピリジン-3-アミン(133mg、1.07mmol)を加え、この反応物を室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(408mg、1.07mmol)、エチルジイソプロピルアミン(0.4mL、2.15mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)により再度、処理し、室温で72時間、撹拌した。この反応混合物に水を加えて、それをろ過すると、表題化合物の混合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.19 (s, 1H), 9.81 - 9.73 (m, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 3.86 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 1.02分, m/z (ES+) (M+H)+ 398/400, 85%.
ジオキサン/水(2mL/1mL)中の、4-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド及び5-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド(85%、246mg、0.53mmol)、(5-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(88mg、0.58mmol)、RuPhos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル、49mg、0.11mmol)及び三リン酸カリウム(223mg、1.05mmol)の混合物に窒素ガスをパージし、酢酸パラジウム(II)(12mg、0.05mmol)を加えた。この反応物に、マイクロ波条件下、140℃で3時間、照射した。この反応混合物を水により希釈し、ろ過した。この沈殿をジメチルスルホキシドに溶解し、数滴の水を加えて沈殿を開始させた。混合物をろ過して乾燥した。得られた固体を酸性HPLCにより精製するとN,5-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド及びN,4-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミドが得られた。この異性体を当分野において公知の方法に従って分離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.21 (s, 1H), 9.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). Tr(METCR1603) = 3.61分, m/z (ES+) (M+H)+ 427, 92%.
1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
N-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド(35mg、0.11mmol、方法3により調製)をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に懸濁させて、水素化ナトリウム(3mg、0.11mmol)を1回で加えた。この反応物を15分間、撹拌し、次に、1-クロロ-2-メトキシエタンを加え、この反応物を50℃で3日間、撹拌した。水(0.5mL)を加え、反応物を濃縮した。粗生成物を高pHの分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.18 (s, 1H), 9.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (見かけ上t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.17 (m, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.34 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 1.89分, m/z (ES+) (M+H)+ 364.
氷水浴中で冷却した2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル(11mL、98.5mmol)のジクロロメタン(135mL)溶液に、ピリジン(8mL、7.8g、98.9mmol)を2分間かけて滴下して加えた。次に、エチルビニルエーテル(9.5mL、7.2g、99.2mmol)を5分間かけて滴下して加え、得られた混合物を氷浴で冷却しながら、30分間、撹拌し、室温まで温めた。水(100mL)を加え、層を分離して有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)及びブライン(100mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムにより脱水し、ろ過して真空で濃縮すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 - 1.42 (m, 6H).
トルエン(115mL)中の5-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン(5.6g、34.3mmol)、(E)-エチル4-エトキシ-2-オキソブタ-3-エノエート(5.9g、34.5mmol)及びトリエチルアミン(4.8mL、3.5g、34.7mmol)の混合物を80℃で18時間、加熱した。この混合物を室温まで冷却した。揮発物を真空で除去し、得られた残留物をシリカゲルに吸着させて、FCC(シリカ、ジクロロメタンから95:5ジクロロメタン/メタノール)により精製すると、8-メトキシ及び7-メトキシ位置異性体の66:34混合物が得られた。この生成物をアセトニトリル(550mL)に懸濁させて、100℃で2.5時間、加熱し、次に、室温まで冷却して一晩、置いた。この固体生成物をろ過により単離して乾燥すると、8-メトキシ:7-メトキシの81:19混合物が得られた。アセトニトリルからの熱粉末化を450mLの溶媒を用いて1回、及び35〜40mLの溶媒を用いて3回、繰り返すと、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO) 9.65 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42, (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
6N塩酸(140mL)中のエチル8-メトキシベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-カルボキシレート(3.1g、11.4mmol)の懸濁液を95℃で4時間、加熱した。この時点の後、この混合物を室温まで冷却した。得られた黄色沈殿物をろ過により採集し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)に溶解し、この溶液を酢酸エチル(8×200mL)により抽出した。1N塩酸を添加することにより水層のpHを1に調節し、沈殿した生成物をろ過により採集し、減圧下で乾燥すると、表題化合物が得られた。mp270〜273℃、分解;1H NMR (500 MHz, DMSO) 13.85 (br s, 1H), 9.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2,4,6,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸(95%、50mg、0.2mmol)及びピリジン-3-アミン(21mg、0.21mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)に懸濁させた。エチルジイソプロピルアミン(0.1ml、0.58mmol)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(90mg、0.24mmol)を加え、この反応物を室温で16時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、水(20mL)を加えた。この混合物をガラスファイバーフィルター紙によりろ過し、沈殿物をFCC(シリカ、ジクロロメタン中の0〜7%メタノール)によって精製すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.17 (s, 1H), 9.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). Tr(METCR1600) = 3.33分, m/z (ES+) (M+H)+ 320.
10分間かけて、2-メトキシエタノール(5.22mL、66.23mmol)を水素化ナトリウム(0.57g、14.2mmol)によりいくつかに分けて、室温で処理した。室温で30分撹拌した後、2-クロロ-5-ニトロピリジン(1.5g、9.5mmol)を2回に分けて加え、20分間、撹拌した。この反応物を水に注ぎ入れてろ過し、固体を真空オーブン中で一晩、乾燥すると、表題化合物が得られた。1H NMR (500 MHz, クロロホルム) 9.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 3.44 (s, 3H). Tr(METCR1410) = 0.94分, m/z (ES+) (M+H)+ 199.
エタノール(20mL)中の2-(2-メトキシエトキシ)-5-ニトロピリジン(500mg、2.52mmol)の懸濁液に活性炭担持パラジウム(重量基準で10%の金属)(134mg、0.126mmol)を加えた。反応容器に窒素を3回、勢いよく流した後、水素雰囲気下(真空-水素のサイクルを3x)に置き、室温で6時間、撹拌した。この混合物をセライトパッドによりろ過し、メタノールにより洗浄して、溶媒を真空で除去すると、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。Tr(METCR1410)=0.16分、m/z(ES+)(M+H)+ 169。
1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボン酸(100mg、0.328mmol、方法3により調製した)のN,N-ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(187mg、0.345mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(76μL、0.493mmol)を室温で加え、1時間、撹拌した。6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-アミン(66mg、0.394mmol)を加え、この反応物を24時間、撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジメチルスルホキシドに溶解し、分取HPLC(高pH)によって精製した。フラクションを含有する生成物は、固体を含有しており、この固体をろ過によって単離し、アセトニトリルにより洗浄して真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物が得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO) 11.06 (s, 1H), 9.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 5.4, 4.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.31 (s, 3H). Tr(MET-uHPLC-AB-101) = 2.20分, m/z (ES+) (M+H)+ 364.
Chitneni、S.K.ら(Synthesis and biological evaluation of carbon-11-labeled acyclic and furo[2,3-d]pyrimidine derivatives of bicyclic nucleoside analogues (BCNAs) for structure-brain uptake relationship study of BCNA tracers, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2008年、51巻、159〜166頁)の方法に従い、塩基の存在下、アルキル化剤として[11C]メチルトリフレート(サイクロトロンにより生成した[11C]メタンから得た)を使用し、O-メチル化により、方法2の化合物2から10-[11C]-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミドを合成した。取込率は、>90%であり、放射化学純度は>99%であった。標識生成物は、溶離液としてアセトニトリル/水性トリエチルアミン(0.1%)を使用する半分取HPLCカラム(Ascentis RP-アミドC18)で精製した。次に、固-相抽出手順(Waters tC18 Vac 1 cc SPEカートリッジ上)を使用して、この生成物を濃縮し、>10%エタノールを含む滅菌生理食塩水(0.9%NaCl)中で製剤化した。この生成物の放射化学純度は、連続UV吸光度及び放射活性検出器を備えており、Ascentis RP-アミドC18分析カラム及び溶離液としてアセトニトリル/水性トリエチルアミン(0.1%)を使用する、HPLCシステムで分析した。製剤化した製品の放射化学純度は、>99%と求まった。
実施例A:Q46放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合アッセイ(RBA)の場合、GST-Q46タンパク質を以前の出版物(Scherzingerら、Cell、90巻、549〜558頁、1997年8月8日)に基づいて生成した。実験に関しては、33μMのGST-Q46を、アッセイ用緩衝液(150mM NaCl、50mM Tris、pH8.0)中の150μg/mLトロンビン及び2mM CaCl2と共に、37℃で16時間、インキュベートした。卓上遠心分離器で、13,000rmpで5分間、凝集体したQ46を遠心分離することによってペレットにし、同体積のアッセイ用緩衝液中に再溶解した。試験化合物は、33μMから1nMまでの11種の濃度のDMSO中で滴定することにより調製した。RBAに関しては、Q46タンパク質凝集体及び試験化合物を、96-ウェルプレート中、140μL/ウェル(pp、丸底)で、アッセイ用緩衝液に、室温で20分間、予備インキュベートした。次に、リガンドを10μL/ウェルで加え、37℃で60分間、インキュベートした。最終アッセイ濃度は、1μM〜30pMの試験化合物、5μMのQ46タンパク質(当量モノマー濃度)及び10nMのリガンド[3H3]MK-3328(Harrisionら、ACS Med. Chem. Lett.、2巻(2011年)、498〜502頁)とした。試料をGF/Bフィルタープレートに移送し、フィルターメイトハーベスタを使用し200μLPBSにより2回、洗浄した。フィルタープレートを37℃で1時間、乾燥した後、このプレートの裏側を箔で密封し、30μL/ウェルのシンチレーション用流体(Packard MicroScint 40)を加え、暗室中で15分間、インキュベートし、TopCountリーダーで計数した。分析に関すると、独立したアッセイプレートからの複製データを、ビヒクルの対照ウェル(0%阻害)及び3μMの非標識化MK-3328(100%阻害)を使用して0%阻害及び100%阻害に正規化した。IC50値は、上記の正規化した複製データを使用し、全体的適合において、4つの変数(上部、下部、傾き、IC50)を用いるS次阻害モデルで決定した。
方法1のトリチウム化化合物1(10-[3H]-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド)のAβ凝集体への結合
オートラジオグラフィー検討のための、方法1のトリチウム化化合物1の生成は、N,N-ジメチルホルムアミド中、方法2のフェノール性化合物2をトリチウム化メチルノシレート及び適切な塩基により処理することによって達成した。HPLCによる精製によって、高い放射化学純度のトリチウム化化合物が得られた。
ハンチントン病のノックインモデルにおける、方法1の[11C]-化合物1(10-[11C]-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド)を用いるインビボでのイメージング
方法1の11C標識化合物1は、全身投与後のマウスの中枢神経系に浸透する能力について評価し、小脳、線条体、海馬及び皮質へのその結合を定量化した。3つのグループの動物:野生型、及びzQ175ノックインアレルについて異型接合又は同型接合のマウスを比較した(Menalled L.B.ら、Comprehensive behavioral and molecular characterization of a new knock-in mouse model of Huntington's disease: zQ175. PLoS one 2012、7、e49838)。9か月齢の48匹の動物(16匹のWT、16匹の異型接合及び16匹の同型接合zQ175)は、The Jackson Laboratory、米国から得た。これらの動物は、食物及び水を自由摂取させながら、12時間の明/暗サイクル(7:00AMに点灯する)で、温度(±21℃)及び湿度(±40%)に制御した環境中で、Karolinska University Hospitalの動物学科に収容した。動物は、イメージングセッションの開始前の少なくとも1週間、動物学科に慣れるようにした。実験はすべて、サイクルの明期中に実施した。
取得したリストモードデータを25タイムフレームに再構築した(63分間のスキャン=4x10s、4x20s、4x60s、7x180s、6x360s)。画像の再構築は、散乱補正及び減衰補正を行わず、20回の反復で完全三次元最尤推定期待値最大化アルゴリズム(MLEM)により行った。再構築した動的PET画像は、PMODにおいて入手可能な生来マウスのMRIテンプレートに位置合わせを行い(co-registered)、上記の画像は、やはりまた、一式の関心体積(VOI)も組み込んだ(PMOD Technologies Ltd.、Zurich、スイス)。これらのVOI一式の助けにより、減衰修正済み時間活性曲線(TAC)を生成した。脳領域の取込値は、注入した放射活性及び体重に対して正規化した、パーセント標準取込値(%SUV)として表した。さらに、曲線下面積(AUC)を計算した。選択した関心領域(ROI)は、皮質、海馬、線条体及び小脳とした。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
(1)式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Jは、C(=O)又は-CH 2 -であり、
Xは、S又はNであり、
Yは、CH又はNであり、
Zは、CH又はNであり、
Wは、N又はSであり、
R 1 は、出現毎に、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールは、低級アルコキシ、アルケニル、-NR 4 R 5 、ハロ、又はヘテロアリール(1〜3つの低級アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基によりそれぞれ場合により置換されており、
R 2 は、水素又は低級アルキルであり、
R 3 は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシ又はハロにより場合により置換されている)、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH 2 ) t NR 4 R 5 、オキソ、シアノ又は-C(O)-NR 4 R 5 から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているか、又は、
R 2 とR 3 は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR 4 R 5 から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
tは、0、1又は2であり、
R 4 はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択され、
R 5 はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択されるか、又は
R 4 とR 5 は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR 6 R 7 から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
R 6 はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択され、
R 7 はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択される)
を含む、イメージング剤であって、式Iの化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤。
(2)化合物が、式I(a)の化合物
(3)YがCHである、(1)又は(2)に記載のイメージング剤。
(4)YがNである、(1)又は(2)に記載のイメージング剤。
(5)ZがCHである、(1)から(4)のいずれかに記載のイメージング剤。
(6)ZがNである、(1)から(4)のいずれかに記載のイメージング剤。
(7)WがNである、(1)から(6)のいずれかに記載のイメージング剤。
(8)WがSである、(1)から(6)のいずれかに記載のイメージング剤。
(9)化合物が、式II(a)の化合物
(10)化合物が、式II(b)
(11)XがSである、(1)から(8)のいずれかに記載のイメージング剤。
(12)XがNである、(1)から(8)のいずれかに記載のイメージング剤。
(13)R 2 が水素である、(1)から(12)のいずれかに記載のイメージング剤。
(14)R 2 がメチルである、(1)から(12)のいずれかに記載のイメージング剤。
(15)R 3 が、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イルメチル、1-ベンゾフラン-5-イル、1H-ピラゾール-4-イル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、ピリミジン-5-イル、エチル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル又はフェニルから選択され、これらのそれぞれが、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH 2 ) t NR 4 R 5 、シアノ又は-C(O)-NR 4 R 5 から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されている、(1)から(14)のいずれかに記載のイメージング剤。
(16)R 3 が、ピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-3-イル、6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イルメチル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、2-メチルピリミジン-5-イル、6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-メトキシエチル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル、5-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル、6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、5,6-ジメトキシピリジン-3-イル、3-シアノピリジン-4-イル、3-シアノ-2-メトキシピリジン-4-イル、5-メトキシピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、3-ピリジニル-1-オキシド、1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル、3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル、5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル、又は6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イルから選択される、(1)から(14)のいずれかに記載のイメージング剤。
(17)R 2 とR 3 が、それらが結合している窒素と一緒になって、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル、インドリン-1-イル、4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-イル又は4,6-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イルから選択されるヘテロシクロアルキル環を形成し、これらのそれぞれが、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロから独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されている、(1)から(14)のいずれかに記載のイメージング剤。
(18)nが1である、(1)から(17)のいずれかに記載のイメージング剤。
(19)nが2である、(1)から(17)のいずれかに記載のイメージング剤。
(20)mが1である、(1)から(19)のいずれかに記載のイメージング剤。
(21)mが2である、(1)から(19)のいずれかに記載のイメージング剤。
(22)R 1 が、出現毎に、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールが、低級アルコキシ、アルケニル、-NR 4 R 5 、ハロ、又はヘテロアリール(1〜2つの低級アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1〜2つの基によりそれぞれ場合により置換されている、(20)又は(21)に記載のイメージング剤。
(23)R 1 が、出現毎に、ブロモ、メトキシ、2-フルオロエトキシ、プロパ-2-エン-1-イルオキシ、(ジメチルアミノ)メチル、フェニル、5-メトキシピリジン-3-イル、(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ又はヒドロキシから独立して選択される、(20)、(21)又は(22)に記載のイメージング剤。
(24)mが0である、(1)から(19)のいずれかに記載のイメージング剤。
(25)R 4 がそれぞれ、水素又はC 1〜3 アルキルから独立して選択される、(1)から(10)のいずれかに記載のイメージング剤。
(26)R 5 がそれぞれ、水素又はC 1〜3 アルキルから独立して選択される、(1)から(10)のいずれかに記載のイメージング剤。
(27)R 6 がそれぞれ、水素又はC 1〜3 アルキルから独立して選択される、(1)から(10)のいずれかに記載のイメージング剤。
(28)R 7 がそれぞれ、水素又はC 1〜3 アルキルから独立して選択される、(1)から(10)のいずれかに記載のイメージング剤。
(29)化合物が、
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-メチル-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-ベンゾフラン-5-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1H,2H,3H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[5-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-11-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン;
4-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
3-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-アミド}ピリジン-1-イウム-1-オレート;
10-(2-フルオロエトキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-({10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-イル}メチル)ピリジン-3-アミン;
10-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,6,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-5-チア-2,7-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(8),3,6,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
11-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-{3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-10-フェニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.0 2,6 ]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N,5-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N,4-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド及び
N-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.0 2,7 ]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
から選択される、(1)に記載のイメージング剤。
(30)前記1種以上のポジトロン放出放射性核種が、 11 C、 13 N、 15 O又は 18 Fから選択される、(1)から(29)のいずれかに記載のイメージング剤。
(31)有効量の(1)から(30)のいずれかに記載のイメージング剤を個体に投与するステップ、及び前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法。
(32)前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップが、前記個体における変異体ハンチントンタンパク質(mHTTタンパク質)又はその凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、(31)に記載の方法。
(33)前記mHTTタンパク質又はその凝集体が、前記個体の脳、肝臓又は筋肉に存在している、(32)に記載の方法。
(34)前記mHTTタンパク質又はその凝集体が、前記個体の脳に存在している、(32)に記載の方法。
(35)前記mHTTタンパク質又はその凝集体が、前記個体の前記脳の大脳基底核、皮質、海馬又は脳幹に存在している、(34)に記載の方法。
(36)病理過程が神経変性疾患である。(32)に記載の方法。
(37)神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病又は脊髄小脳失調である、(36)に記載の方法。
(38)神経変性疾患がハンチントン病(HD)である、(36)に記載の方法。
(39)前記イメージング剤の前記有効量が、約0.1〜約20mCiを含む、(31)から(38)のいずれかに記載の方法。
(40)前記イメージング剤の前記有効量が約10mCiを含む、(39)に記載の方法。
(41)前記画像を生成するステップが、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む、(31)から(40)のいずれかに記載の方法。
(42)前記画像を生成するステップが、PETイメージングを含む、(41)に記載の方法。
Claims (40)
- 式I(a)の化合物又は薬学的に許容されるその塩
mは、0、1又は2であり、
nは、1又は2であり、
Xは、S又はNであり、
Yは、CH又はNであり、
Zは、CH又はNであり、
Wは、Nであり、
R1は、出現毎に、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールは、低級アルコキシ、アルケニル、-NR4R5、ハロ、又はヘテロアリール(1〜3つの低級アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1つ、2つ又は3つの基によりそれぞれ場合により置換されており、
R2は、水素又は低級アルキルであり、
R3は、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、これらのそれぞれは、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシ又はハロにより場合により置換されている)、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH2)tNR4R5、オキソ、シアノ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているか、又は、
R2とR3は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
tは、0、1又は2であり、
R4はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択され、
R5はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択されるか、又は
R4とR5は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロ又は-C(O)-NR6R7から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されているヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択され、
R7はそれぞれ、水素又は低級アルキルから独立して選択される)
を含む、イメージング剤であって、式I(a)の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、1種以上のポジトロン放出放射性核種により標識されている、イメージング剤。 - YがCHである、請求項1に記載のイメージング剤。
- YがNである、請求項1に記載のイメージング剤。
- ZがCHである、請求項1から3のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- ZがNである、請求項1から3のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- XがSである、請求項1から7のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- XがNである、請求項1から7のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- R2が水素である、請求項1から9のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- R2がメチルである、請求項1から9のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- R3が、ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イルメチル、1-ベンゾフラン-5-イル、1H-ピラゾール-4-イル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、ピリミジン-5-イル、エチル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、又は2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イルから選択され、これらのそれぞれが、ヒドロキシ、低級アルコキシ(低級アルコキシにより場合により置換されている)、低級アルキル(ハロにより場合により置換されている)、ハロ、ヘテロアリール、-(CH2)tNR4R5、シアノ又は-C(O)-NR4R5から独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されている、請求項1から11のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- R3が、ピリジン-3-イル、5-メトキシピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、6-フルオロピリジン-3-イル、6-メチルピリジン-3-イル、6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル、ピリジン-3-イルメチル、1-ベンゾフラン-5-イル、1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、2-メチルピリミジン-5-イル、6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-メトキシエチル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル、5-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、2-メトキシピリジン-4-イル、5,6-ジメトキシピリジン-3-イル、3-シアノピリジン-4-イル、3-シアノ-2-メトキシピリジン-4-イル、5-メトキシピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピラジン-2-イル、3-ピリジニル-1-オキシド、1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル、5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル、又は6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イルから選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- R2とR3が、それらが結合している窒素と一緒になって、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル、インドリン-1-イル、4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-イル又は4,6-ジヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イルから選択されるヘテロシクロアルキル環を形成し、これらのそれぞれが、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル又はハロから独立して選択される、1つ、2つ又は3つの基により場合により置換されている、請求項1から11のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- nが1である、請求項1から14のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- nが2である、請求項1から14のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- mが1である、請求項1から16のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- mが2である、請求項1から16のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- R1が、出現毎に、ハロ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール又は低級アルキルから独立して選択され、低級アルコキシ、低級アルキル、アリール又はヘテロアリールが、低級アルコキシ、アルケニル、-NR4R5、ハロ、又はヘテロアリール(1〜2つの低級アルコキシにより場合により置換されている)から独立して選択される1〜2つの基によりそれぞれ場合により置換されている、請求項17又は18に記載のイメージング剤。
- R1が、出現毎に、ブロモ、メトキシ、2-フルオロエトキシ、プロパ-2-エン-1-イルオキシ、(ジメチルアミノ)メチル、フェニル、5-メトキシピリジン-3-イル、(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ又はヒドロキシから独立して選択される、請求項17、18又は19に記載のイメージング剤。
- mが0である、請求項1から16のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- R4がそれぞれ、水素又はC1〜3アルキルから独立して選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- R5がそれぞれ、水素又はC1〜3アルキルから独立して選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- R6がそれぞれ、水素又はC1〜3アルキルから独立して選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- R7がそれぞれ、水素又はC1〜3アルキルから独立して選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- 化合物が、
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-メチル-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-ベンゾフラン-5-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1H,2H,3H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[5-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-11-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン;
4-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
3-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-アミド}ピリジン-1-イウム-1-オレート;
10-(2-フルオロエトキシ)-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(8),3,5,9,11-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-10-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
11-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-10-フェニル-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N,5-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N,4-ビス(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[5-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド及び
N-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド
から選択される、請求項1に記載のイメージング剤。 - 前記1種以上のポジトロン放出放射性核種が、11C、13N、15O又は18Fから選択される、請求項1から26のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- 請求項1から27のいずれか一項に記載のイメージング剤であって、有効量の前記イメージング剤を個体に投与するステップ、及び前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップを含む、個体において診断画像を生成する方法において用いるための、イメージング剤。
- 前記個体の少なくとも一部の画像を生成するステップが、前記個体における変異体ハンチントンタンパク質(mHTTタンパク質)又はその凝集体の存在又は非存在を検出するための画像を生成するステップ、及び病理過程の存在又は非存在を検出するステップを含む、請求項28に記載のイメージング剤。
- 前記mHTTタンパク質又はその凝集体が、前記個体の脳、肝臓又は筋肉に存在している、請求項29に記載のイメージング剤。
- 前記mHTTタンパク質又はその凝集体が、前記個体の脳に存在している、請求項29に記載のイメージング剤。
- 前記mHTTタンパク質又はその凝集体が、前記個体の前記脳の大脳基底核、皮質、海馬又は脳幹に存在している、請求項31に記載のイメージング剤。
- 病理過程が神経変性疾患である。請求項29に記載のイメージング剤。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、プリオン病又は脊髄小脳失調である、請求項33に記載のイメージング剤。
- 神経変性疾患がハンチントン病(HD)である、請求項33に記載のイメージング剤。
- 前記イメージング剤の前記有効量が、約0.1〜約20mCiを含む、請求項28から35のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- 前記イメージング剤の前記有効量が約10mCiを含む、請求項36に記載のイメージング剤。
- 前記画像を生成するステップが、ポジトロン断層法(PET)イメージング、同時コンピューター断層撮影法イメージングとのPET(PET/CT)、同時磁気共鳴イメージングとのPET(PET/MRI)、又はそれらの組合せを含む、請求項28から37のいずれか一項に記載のイメージング剤。
- 前記画像を生成するステップが、PETイメージングを含む、請求項38に記載のイメージング剤。
- 以下:
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イルメチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-メチル-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(1-ベンゾフラン-5-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-ヒドロキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-(6-フルオロピリジン-3-イル)-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1H,2H,3H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(6-メチルピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-4-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン;
10-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メチルピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピリミジン-5-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-[5-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(ピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(3-シアノピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-(5,6-ジメトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-11-{1-メチル-1H,4H,5H,6H-ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボニル}-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン;
4-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
5-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
N-[6-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
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N-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
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5-メトキシ-N-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
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10-メトキシ-N-(ピリジン-4-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
10-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
3-{10-メトキシ-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-アミド}ピリジン-1-イウム-1-オレート;
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10-[(5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ]-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5-ジアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;N-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-1,8,10-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ-2(7),3,5,8,10,12-ヘキサエン-11-カルボキサミド;
11-ブロモ-N-(5-メトキシピリジン-3-イル)-7-チア-2,5,9-トリアザトリシクロ[6.4.0.02,6]ドデカ-1(12),3,5,8,10-ペンタエン-4-カルボキサミド;
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