JPH09165378A

JPH09165378A - Ｎ１−［１８ｆ］フルオロベンジル複素環化合物およびそれらの製造法

Info

Publication number: JPH09165378A
Application number: JP7327005A
Authority: JP
Inventors: Oushiyou Sai; 応渉崔; Naoto Hashimoto; 直人橋本; Yoshihiro Miyake; 可浩三宅
Original assignee: SEITAI KINOU KENKYUSHO KK
Current assignee: SEITAI KINOU KENKYUSHO KK
Priority date: 1995-12-15
Filing date: 1995-12-15
Publication date: 1997-06-24

Abstract

(57)【要約】【課題】アンジオテンシンII受容体拮抗作用を有する
新規Ｎ¹−[¹⁸Ｆ]フルオロベンジル複素環化合物および
その陽電子放射断層法用試薬としての用途。【解決手段】一般式【化１】（式中、¹⁸Ｆはフッ素−１８を、環Ａは置換基を有して
いてもよいイミダゾールまたは環合イミダゾール環を表
わし、Ｎは該イミダゾール環内の１位窒素原子を指す。
Ｘは置換基を表わし、Ｐhは置換基を有していてもよい
フェニル基を表わす。ｎは０−３の整数を、ｍは０また
は１を、ｐは１または２を表わす）で表わされるＮ¹−[
¹⁸Ｆ]フルオロベンジル複素環化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎ¹−(置換)ベン
ジル基を有する複素環化合物の該ベンジル基にフッ素−
１８を導入した新規なＮ¹−[¹⁸Ｆ]フルオロ(置換)ベン
ジル複素環化合物およびその製造法に関し、さらに詳し
くは、なかんずく非ペプチド性のアンジオテンシンII
（以下ＡIIと記す）受容体拮抗薬にしばしば見られる
（Ｎ¹−置換ベンジル）複素環化合物のＮ¹−置換ベンジ
ル基にさらに[¹⁸Ｆ]フルオロ基が導入された、それ自身
ＡII受容体拮抗薬としての生理活性を有する新規（Ｎ¹
−[¹⁸Ｆ]フルオロ(置換)ベンジル）複素環化合物および
その製造法、かくして得られた化合物の陽電子放射断層
法（ＰＥＴ）用試薬として用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】レニン−アンジオテンシン系は生体の血
圧および水・電解質代謝に深くかかわる重要なホルモン
系であり、血圧などのホメオスタシス調節に重要な役割
を演じている。しかして、この系の活性物質であるＡII
の産生を触媒するアンジオテンシンII変換酵素（以下Ａ
ＣＥという）の阻害剤は高血圧の治療に繁用されてい
る。しかし、これらの薬剤にはから咳などの副作用や、
ＡＣＥ以外の酵素によるＡIIの産生を抑制できないとい
う問題点があり、それらの欠点を持たない薬剤として非
ペプチド性ＡII受容体拮抗薬の検討が世界中で行なわれ
ている。これらのＡII受容体拮抗作用を有する化合物の
例としては例えばＣＶ−１１９７４（武田薬品工業）に
代表される（Ｎ¹−置換ベンジル）ベンツイミダゾール
−７−カルボン酸系化合物および、ＴＣＶ−１９４に代
表される（Ｎ¹−置換ベンジル）イミダゾール−５−酢
酸系化合物などのほかＤuＰ−７５３（デュポン−メル
ク)，Ｌ−１５９,８８４（メルク）などの化合物が発表
されており、それらの周辺化合物も多数合成されている
がその多くは一般式ＩＩＩ

【化３】で表わされるＮ^１−ベンジル複素環構造を分子内に含ん
でいる。

【０００３】一方、フッ素は、水素原子とほぼ同じファ
ンデルワールス半径を有し、水素原子とのミメティック
効果を示し、また、ヒドロキシ基と同様の水素原子との
水素結合性を示し、そのバイオメディカル領域での応用
に関して多くの研究が行なわれ、含フッ素医薬品やバイ
オマテリアルが多数開発されてきた（「フッ素の化学」
北爪智也著講談社；「フッ素の研究」松浦新之助著東
大出版会；「フッ素の化合物」石川延男著講談社；
「フッ素薬学」小林義郎著広川書店）。

【０００４】また、近年無侵襲断層撮影診断技術の一つ
として陽電子放射性核種で標識した化合物を用いる陽電
子放射断層法（ポジトロンエミッショントモグラフィ
ー、ＰＥＴ）が急速に普及しつつある（「放射線医学大
系」６(特別巻)ポジトロンＣＴ中山書店；「脳の機能と
ポジトロンＣＴ」松浦啓一著秀潤社)。ＰＥＴによれば
各種生理活性物質の陽電子放出性核種による標識体を用
いて、非侵襲的に生体内での生理機能の分布、その活動
度を示す画像を得ることが出来、脳、循環器、消化器な
どの各臓器の機能検査、病変部位の確定、病状診断が可
能となるが、さらに医薬品の体内分布、作用機序、副作
用の予測など新規医薬品の開発上、および、逆にこれら
薬品をプローブ（探索子)とすればそれらの関る生理機
能の探求上有益な知見が得られる。ＰＥＴ用陽電子放射
性核種による標識体の合成法としては、既に¹¹Ｃ核種に
よる標識法がよく確立されており比較的よく普及してい
る（「ポジトロンＣＴ」館野之男著医学書院）。しか
し、¹¹Ｃ核種の半減期は非常に短い（２０分)ため、半
減期が比較的長い(１１０分)フッ素−１８による標識化
がより好ましい。しかしながら、フッ素−１８は陽電子
放射性核種のうち最長の半減期を有する部類に入るとは
言え、その短い半減期内に標識体を製造し、ＰＥＴ試験
を行うことを可能にするには十分効率の良い製造法を必
要とする。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかるに、上記非ペプ
チド性ＡII受容体拮抗薬の開発研究においては多数の化
合物（主として(Ｎ¹−(置換)ベンジル)複素環化合物の
範疇に入る化合物）が合成されてきたにもかかわらず、
該Ｎ¹−ベンジル基にフッ素を導入した化合物は２、３
を除きほとんど検討されていない。公知の化合物として
は古川純康ら、武田研究所報，５０，５６−７４に記載
のある４−クロロ−１−(２−フルオロベンジル)−２−
フェニルイミダゾール−５−酢酸、４−クロロ−１−
(２−クロロ−６−フルオロベンジル)−２−フェニルイ
ミダゾール−５−酢酸があるのみであり、また、その製
造法は、フッ素−１９が初めから導入されたベンジルハ
ロゲニドを用い、イミダゾール環を置換(ベンジル化)す
る方法であって、半減期が比較的長いとはいえ、本発明
が意図するフッ素−１８が導入された化合物の製造には
全く適用し得ないものである。また、ＡII受容体拮抗体
についても¹¹Ｃによる標識体が合成され、ＰＥＴによる
検討が行なわれている（アール・エフ・ダンナルスら、
ジャーナル・オブ・ニュークレアー・メディシン(Ｊ．
Ｎuclear Ｍedicine)，３５（５）、プロシーディング
ズ(Ｐroceedings)，第４１回アニュアル・ミーティング
・オブ・ソサイアティー・オブ・ニュクレアー・メディ
シン，オルランド，フロリダ，Ｎo.１２(1994)およびズ
ィー・サーボら、同プロシーディングズＮo.４９７な
ど）だけで、フッ素−１８による標識化は知られていな
かった。

【０００６】

【課題を解決するための手段および実施の形態】本発明
者らは今回非ペプチド性ＡII受容体拮抗薬に関するさら
なる検討過程において、生体内のＡII受容体のＰＥＴに
よる描出を可能にし、ＡII受容体およびその拮抗薬の生
体内分布、作用部位、挙動などの検討に有用な[¹⁸Ｆ]フ
ッ素標識された該ＡII受容体拮抗薬およびその製造法を
提供することを目標として検討した結果、本系統の化合
物にしばしば見られるＮ¹−(置換)ベンジル複素環部分
構造のＮ¹−(置換)ベンジル基が求電子フッ素化剤によ
り選択的にフッ素化出来ること、得られたＮ¹−フルオ
ロ(置換)ベンジル体が非フルオロ置換体と同様の強い生
理活性を有することを見出し、さらに、求電子フッ素化
剤として[¹⁸Ｆ]フルオロ求電子フッ素化剤を用いること
によりＰＥＴ用標識薬として有用な新規[¹⁸Ｆ]フッ素標
識ＡII受容体拮抗体が得られることを確認し、これらの
知見に基づきさらに検討を重ね、本発明を完成した。

【０００７】すなわち本発明は一般式Ｉ

【化４】の新規なフッ素−１８標識ＡII受容体拮抗薬としてのＮ
¹−[¹⁸Ｆ]フルオロ(置換)ベンジル化合物およびその製
法およびそれらの化合物のＰＥＴ用薬剤としての用途に
係る。本発明において、出発原料物質のＮ¹−（置換）
ベンジル複素環化合物は一般式II

【化５】（式中、環Ａは置換基を有していてもよいイミダゾール
または縮合イミダゾール環基を表わし、Ｎはそれらの環
内の１位窒素原子を指す。Ｘは置換基を表わす。Ｐhは
置換基を有していてもよいフェニル基を表わす。ｎは０
−３の整数を、ｍは０または１を表わす。）で表わされ
るＮ¹−ベンジル複素環化合物である。

【０００８】一般式IIにおいて、Ｘで表わされる置換基
としては、本発明の目的にかなう限りどのようなもので
もよく、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ
基、ハロゲノ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）
基、ハロゲノメチル基、ハロゲノアルコキシ基、カルボ
キシル基、アルコキシカルボニル基、アシル基、（Ｎ−
置換）カルバモイル基、ニトロ基、アミノ基、置換アミ
ノ基、アシルアミノ基、アルキル−およびアリールスル
ホニルアミノ基、シアノ基、５−テトラゾリル基などが
挙げられる。Ｐhは置換基を有していてもよいフェニル
基を表わし、その置換基としてはＸで表わされるものと
同じ基が挙げられる。

【０００９】Ｘで表わされるアルキル基としては炭素数
１−６のアルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ペンチル、ヘキシル基など）が挙げられ
る。Ｘで表わされるシクロアルキル基としては炭素数３
−６のシクロアルキル基（例：シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシク
ロペンチル基など）が挙げられる。Ｘで表わされるアル
コキシ基としては炭素数１−６のアルコキシ基（例：メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基など）が挙げられる。Ｘで表わされるハロゲノ基とし
てはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード基が挙げら
れ、同じくハロゲノメチル基としてはモノフルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロ
ロメチル、モノブロモメチル基などが、又、同じくハロ
ゲノアルコキシ基としては２−フルオロエトキシ、２,
２,２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。Ｘ
で表わされるアルコキシカルボニル基としては炭素数２
−７のアルコキシカルボニル基（例：メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニルなどが挙げられる。Ｘで表わされ
る（置換）カルバモイル基としてはＮ−メチルカルバモ
イル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモ
イル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモ
イル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチル
カルバモイル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカル
ボニル、（４'−メチルピペラジノ）カルボニル基など
が挙げられる。Ｘで表わされるアシル基としては炭素数
２−１１のアシル基（例：アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、
ベンゾイル、トルオイル、ナフチルカルボニル、アダマ
ンチルカルボニル基など）が挙げられる。Ｘで表わされ
る置換アミノ基としてはＮ−メチルアミノ、Ｎ−エチル
アミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−
ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエ
チルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、４−メチルピペ
ラジノ基などが挙げられる。Ｘで表わされるアシルアミ
ノ基としては例えば上記炭素数２−１１のアシル基を置
換基として有するアミノ基（例：アセチルアミノ基な
ど）が挙げられる。Ｘで表わされるアルキルスルホニル
アミノ基としてはメタンスルホニルアミノ基、エタンス
ルホニルアミノ基、トリフルオロメタンスルホニルアミ
ノ基などが、またアリールスルホニルアミノ基としては
ベンゼンスルホニルアミノ基、トルエンスルホニルアミ
ノ基、アセチルアミノベンゼンスルホニルアミノ基、ト
リフルオロメチルベンゼンスルホニルアミノ基などが挙
げられる。

【００１０】かくして、一般式Ｉ中のイミダゾールのＮ
１窒素原子上のベンジル残基の具体例としては、例え
ば、以下のものが挙げられる。ベンジル、２−，３−お
よび４−メチルベンジル、４−クロロベンジル、２−，
３−および４−ニトロベンジル、２−フルオロベンジ
ル、２−クロロベンジル、２−ブロモベンジル、３,４
−および２、６−ジクロロベンジル、２−および４−メ
トキシベンジル、２−，３−および４−エトキシベンジ
ル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、４−ブトキシ
ベンジル、３−メチル−４−メトキシベンジル、３−メ
チル−４−エトキシベンジル、３,４−ジメトキシベン
ジル、３,４,５−トリメトキシベンジル、４−カルボキ
シベンジル、２−クロロ−４−カルボキシベンジル、４
−(１Ｈ−テトラゾリル−５−イル)ベンジル、４−(２
−カルボキシベンゾイルアミノ)ベンジル、４−(フェニ
ルスルホニルアミノカルボニル)ベンジル、４−(Ｎ−
(２−カルボキシ−３−メチルフェニル)カルバモイル)
ベンジル、４−(Ｎ−(２−(１Ｈ−テトラゾール−５−
イル)フェニル)カルバモイル)ベンジル、４−(２−カル
ボキシ−６−メチルベンゾイルアミノ)ベンジル、（２'
−シアノビフェニル−４−イル)メチル、（２'−カルボ
キシビフェニル−４−イル）メチル、（２'−ベンゾイ
ルアミノスルホニルビフェニル−４−イル)メチル、
（２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−
４−イル)メチル、（２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−
イル)−３−メチルビフェニル−４−イル)メチル、
（２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−５'−クロロ
ビフェニル−４−イル)メチル。

【００１１】Ａ環で表わされる置換基を有していてもよ
いイミダゾールまたは縮合イミダゾール環基としては、
置換基を有していてもよいイミダゾール、ベンツイミダ
ゾール、テトラヒドロベンツイミダゾール、イミダゾ
[５，４−b]ピリジン環などが挙げられ、イミダゾー
ル、ベンツイミダゾール環が好ましい。Ａ環が置換基を
有する場合、その置換基としては、上記Ｘ、Ｐhで挙げ
た基と同じものが挙げられるが、さらにそれらに加えて
シアノメチル、ヒドロキシメチル、ホルミル、カルボキ
シメチルおよびこれらの基の内、後３者についてはそれ
ぞれそれらの保護された基、例えば、ヒドロキシメチル
基の場合には、メトキシメチル、メトキシエトキシメチ
ル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、トリ
フルオロアセトキシメチル基など、ホルミル基の場合に
は１，３−ジオキソラン−２−イル基などまたカルボキ
シメチル基の場合には上記のアルコキシカルボニル基
（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル基な
ど）のほか(１−エトキシ)エトキシカルボニル、(１−
ピバロイルオキシ)エトキシカルボニル、(１−シクロヘ
キシルオキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニルな
どの基が挙げられる。

【００１２】置換基を有するＡ環基の具体例としては、
例えば２−フェニル−４−クロロ−５−カルボキシメチ
ルイミダゾール−１−イル、２−p−トリル−４−クロ
ロ−５−カルボキシメチルイミダゾール−１−イル、２
−p−ブロモフェニル−４−クロロ−５−カルボキシメ
チルイミダゾール−１−イル、２−p−クロロフェニル
−４−クロロ−５−カルボキシメチルイミダゾール−１
−イル、２−o−フルオロフェニル−４−クロロ−５−
カルボキシメチルイミダゾール−１−イル、２−o−，
−m−および−p−メトキシフェニル−４−クロロ−５−
カルボキシメチルイミダゾール−１−イル、２−p−ブ
トキシフェニル−４−クロロ−５−カルボキシメチルイ
ミダゾール−１−イル、２−(３,５−ジクロロ−４−メ
トキシフェニル)−４−クロロ−５−カルボキシメチル
イミダゾール−１−イル、２−(３−メチル−４−メト
キシフェニル)−４−クロロ−５−カルボキシメチルイ
ミダゾール−１−イル、２−p−ジメチルアミノフェニ
ル−４−クロロ−５−カルボキシメチルイミダゾール−
１−イル、２−p−ニトロフェニル−４−クロロ−５−
カルボキシメチルイミダゾール−１−イル、２−メチル
−４−クロロ−５−カルボキシメチルイミダゾール−１
−イル、２−エチル−４−クロロ−５−カルボキシメチ
ルイミダゾール−１−イル、２−プロピル−４−クロロ
−５−カルボキシメチルイミダゾール−１−イル、２−
イソプロピル−４−クロロ−５−カルボキシメチルイミ
ダゾール−１−イル、２−ブチル−４−クロロ−５−カ
ルボキシメチルイミダゾール−１−イル、２−tert−ブ
チル−４−クロロ−５−カルボキシメチルイミダゾール
−１−イル、２−ペンチル−４−クロロ−５−カルボキ
シメチルイミダゾール−１−イル、２−シクロペンチル
−４−クロロ−５−カルボキシメチルイミダゾール−１
−イル、２−ヘキシル−４−クロロ−５−カルボキシメ
チルイミダゾール−１−イル、２−シクロヘキシル−４
−クロロ−５−カルボキシメチルイミダゾール−１−イ
ル、２−ブチル−４−クロロ−５−メトキシカルボニル
メチルイミダゾール−１−イル、２−ブチル−４−クロ
ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール−１−イル、２
−ブチル−４−クロロ−５−アセトキシメチルイミダゾ
ール−１−イル、２−ブチル−４−クロロ−５−メトキ
シメチルイミダゾール−１−イル、２−ブチル−４−ク
ロロ−５−(５−テトラゾリルメチル)イミダゾール−１
−イル、２−メトキシ−７−カルボキシベンツイミダゾ
ール−１−イル、２−エトキシ−７−カルボキシベンツ
イミダゾール−１−イル、２−プロポキシ−７−カルボ
キシベンツイミダゾール−１−イル、２−ブトキシ−７
−カルボキシベンツイミダゾール−１−イル、２−(２
−フルオロエトキシ)−７−カルボキシベンツイミダゾ
ール−１−イル、２−(２,２,２−トリフルオロエトキ
シ)−７−カルボキシベンツイミダゾール−１−イル、
２−メチル−７−カルボキシベンツイミダゾール−１−
イル、２−エチル−７−カルボキシベンツイミダゾール
−１−イル、２−プロピル−７−カルボキシベンツイミ
ダゾール−１−イル、２−イソプロピル−７−カルボキ
シベンツイミダゾール−１−イル、２−シクロプロピル
−７−カルボキシベンツイミダゾール−１−イル、２−
ブチル−７−カルボキシベンツイミダゾール−１−イ
ル、２−メトキシメチル−７−カルボキシベンツイミダ
ゾール−１−イル、２−エトキシメチル−７−カルボキ
シベンツイミダゾール−１−イル、２−プロピル−４−
メチルベンツイミダゾール−１−イル、２−ブチル−４
−メチル−７−アザベンツイミダゾール−１−イル、２
−プロピル−４−メチル−７−アザベンツイミダゾール
−１−イル、２−シクロプロピル−４−メチル−７−ア
ザベンツイミダゾール−１−イル、２−ブチル−７−ア
ザベンツイミダゾール−１−イル、２−エチル−４，６
−ジメチル−７−アザベンツイミダゾール−１−イル、
２−フェニルベンツイミダゾール−１−イル、２−ブチ
ル−５−ペンタノイルアミノ−６−メチル−７−アザベ
ンツイミダゾール−１−イルなどが挙げられる。なかで
も２−フェニル−４−クロロ−５−カルボキシメチルイ
ミダゾール−１−イル、２−ブチル−４−クロロ−５−
カルボキシメチルイミダゾール−１−イル、２−ブチル
−７−カルボキシベンツイミダゾール−１−イル、２−
エトキシ−７−カルボキシベンツイミダゾール−１−イ
ルなどが好ましい。

【００１３】[¹⁸Ｆ]求電子フッ素化剤は、自体公知の方
法により得られる。例えば、フッ素−１８は自体公知の
方法により小型加速器を用い、例えば、キャリアーとし
て少量のフッ素−１９を添加したネオンガスに重水素ビ
ームを照射することにより²⁰Ne(d，α)¹⁸Ｆの核反応に
より製造しうる。また、より高比活性のフッ素−１８を
酸素−１８富化水をプロトンビームで照射し、¹⁸Ｏ(p，
n)¹⁸Ｆの核反応により得られる[¹⁸Ｆ]フルオライドから
種々の方法により[¹⁸Ｆ]フッ素ガスを製造することも出
来る。こうして得られた[¹⁸Ｆ]フッ素ガスを用いうるが
アセチルハイポフルオライト（ＣＨ₃ＣＯＯ¹⁸Ｆ）がよ
り好ましく、その製造は、例えば結晶酢酸ナトリウムと
[¹⁸Ｆ]フッ素ガスと接触させる固相／気相反応によりガ
ス体として、または酢酸アンモニウムの酢酸溶液に[¹⁸
Ｆ]フッ素ガスを吹き込む液相／気相反応により溶液と
して得ることができる。

【００１４】なお、本発明はＮ¹−[¹⁸Ｆ]フルオロベン
ジル複素環化合物に関するものであるので、その製造に
用いられる[¹⁸Ｆ]求電子フッ素化剤について説明した
が、上記したように、Ｎ¹−ベンジル基にフッ素−１９
が導入された化合物としては、わずかに２例が知られて
いるに過ぎず、従って、本発明の化合物に対応するＮ¹
−フルオロベンジル複素環化合物（いわゆるコールド
体）もそのほとんどが新規化合物である。そして、その
ような新規な化合物を得るには、上記の[¹⁸Ｆ]求電子フ
ッ素化剤の代わりに通常のフッ素化剤を用い、以下に詳
細に説明される本発明の方法を適用すれば、その目的を
達成しうることは明らかなところである。かかるフッ素
化剤としては、フッ素（Ｆ₂）自体も用いうるのであっ
て、フッ素ガスはフッ化水素酸の電気分解などの自体公
知の方法で製造され、通常、窒素、ネオンなどの不活性
ガスにより希釈された形で市販されており、容易に入手
しうる。さらに、フッ素化剤としてはアセチルハイポフ
ルオライト（ＣＨ₃ＣＯＯＦ）がより好ましく、これ
は、上記したＣＨ₃ＣＯＯ¹⁸Ｆの場合と同様にして製造
することができる。

【００１５】一般式IIの化合物の[¹⁸Ｆ]求電子フッ素化
剤によるフッ素化は、自体公知の方法により一般式IIの
化合物（化合物II）と上記フッ素化剤とを接触させるこ
とにより行いうる。この際、大きな反応熱を効率良く発
散させることが好ましく、そのため、反応は通常化合物
IIの溶液中に不活性ガスで希釈したガス状フッ素化剤を
通じることにより、あるいは、あらかじめ溶液としたフ
ッ素化剤と化合物IIの溶液を混合することにより行うの
がよい。ガス状フッ素化剤の好適使用濃度は基質の反応
性、安定性により異なるが通常約０.０１−５％が、好
ましくは０.１−３％が良い。小型加速器により製造で
きる[¹⁸Ｆ]フッ素の量は通常ナノモルからピコモルであ
るが、これを用いて化合物IIを標識することによりＰＥ
Ｔ試験において実用になる量の標識体を得ることが出来
る。

【００１６】反応溶媒としてはフルオロハロゲノアルカ
ン（フレオン）類（例：フルオロトリクロロメタン(フ
レオン−１１)、１,１,１−フルオロジクロロエタン(フ
レオン１４１−Ｂ)など）、低級カルボン酸類（例：酢
酸、トリフルオロ酢酸など）、フッ化水素酸およびこれ
らの混合溶媒などが挙げられるがフレオン類、酢酸、ト
リフルオロ酢酸およびこれらの混合溶媒が好ましい。

【００１７】これらの溶媒中、基質である化合物IIの濃
度は、特に制限はないが通常１mＭ−２００mＭ、より好
ましくは２mＭ−５０mＭ位が用いられる。反応温度は基
質の反応性、溶解度により適宜選ぶのがよいが通常−８
０℃から４０℃の範囲から選ばれる。好ましくは、−２
０℃から室温（約２０−３０℃）程度、さらに好ましく
は約−１０℃から０℃程度である。

【００１８】反応終了後反応液を溶媒溜去、中和、抽
出、クロマトグラフィー、蒸留、再結晶、など自体公知
の手段により処理し、目的物を得ることができる。これ
らの目的物は、そのもの自体（遊離型）として単離して
もよいし、また、要すればその溶媒和物（例：水和物）
あるいは塩（酸付加塩を含む）の型で単離してもよい。
該塩（酸付加塩）としては、とくに限定はなく、それ自
体、医薬として用いられるかあるいは生理的に許容され
る酸又は塩基類から誘導されたものであってもよく、例
えば塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、硫酸、硝酸、リン酸など
の無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、コハク酸、クエン
酸、アスコルビン酸、乳酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸など
の有機酸との塩、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩、トリアルキルアミン類（例：トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンな
ど）、ジベンジルアミン、エタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基と
の塩などが挙げられる。とくに[¹⁸Ｆ]フッ素標識薬剤の
製造においては、その製造量が極めて微量であること、
短い半減期内にＰＥＴ試験において使用する必要から、
ＨＰＬＣ精製後、要すれば水以外の溶媒を除去し、残留
液の濃度調整、pＨの調整、等張化、ミリポアフィルタ
ーによる無菌濾過などの操作により注射用製剤が調製さ
れる。用量は適用形態によっても異なるが、有効成分を
０.１−１００mＣi、好ましくは０.５−２０mＣi、さら
に好ましくは１−１０mＣi含み、０.１−１０mＣi／回
程度で用いられる。該注射用製剤はエタノール、生理食
塩水などの希釈剤、トリトンＸ、よう化カリウム、燐
酸、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、ポリソルベート８０などの添加物を含み得る。
以下に本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明
はこれらのものに限定されるものではない。

【００１９】

【実施例】

実施例１２−ブチル−４−クロロ−１−(３−[¹⁸Ｆ]フルオロ−
４−ブトキシベンジル)イミダゾール−５−酢酸および
２−ブチル−４−クロロ−１−(３,５−ジ[¹⁸Ｆ]フルオ
ロ−４−ブトキシベンジル)イミダゾール−５−酢酸の
製造小型加速器（サイプリスＨＭ−１８型（住友重機械工業
(株)製)）を用い、そのニッケル製ターゲット容器（３
０φ×２４２mm）に微量（０.１４％）の[¹⁹Ｆ]Ｆ₂をキ
ャリアとして添加したネオンを充填（４.１kgf／cm²）
し、これに重水素ビーム（１０ＭeＶ，２０μＡ）を照
射した。照射終了後ターゲット内のガスを結晶酢酸ナト
リウムを詰めたカラム（４φ×１００mm）に通して[¹⁸
Ｆ]アセチルハイポフルオライトとした後２−ブチル−
４−クロロ−１−(４−ブトキシベンジル)イミダゾール
−５−酢酸（３０mg，７９.２μmol）をトリフルオロ酢
酸（７ml）に溶かした液に、約１００ml／分の流速で、
反応液の温度を約−１０−０℃に保ちながら通じて[¹⁸
Ｆ]フッ素化し、ついで反応溶媒を減圧下に溜去した後
残留物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし分
取高速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣと記す）
（カラム：ＹＭＣ−pack ＯＤＳ−ＡＱ，２０φ×３０
０mm（ワイ・エム・シー(株)製）；溶媒：メタノール−
１０mＭりん酸水溶液（８０：２０(v／v)）；流速：１
０ml／分；検出：紫外線吸収（以下ＵＶと記す），２５
０nm）に付した。溶出液をＵＶ（２５０nm）および結晶
よう化ナトリウム放射能検出器により監視し、放射能を
持つフラクションを分取して２−ブチル−４−クロロ−
１−(３−[¹⁸Ｆ]フルオロ−４−ブトキシベンジル)イミ
ダゾール−５−酢酸および２−ブチル−４−クロロ−１
−(３,５−ジ[¹⁸Ｆ]フルオロ−４−ブトキシベンジル)
イミダゾール−５−酢酸の溶液を得た。これらの生成物
はそれぞれ分析ＨＰＬＣ（カラム：ワイ・エム・シー−
パック，ＯＤＳ−ＡＱ，４.６φ×２５０mm；溶媒は分
取クロマトにおけると同じ）においてコールド体と同じ
保持時間に放射能を伴ったピークを与えることにより確
認され同時にそれらの純度も確かめられた。ＰＥＴ試験
用にはさらに有機溶媒を溜去後残部を５％炭酸水素ナト
リウム溶液を加えてpＨを調節し、ミリポアフィルター
で濾過して注射用液を調製した。

【００２０】実施例２２−エトキシ−１−(２−[¹⁸Ｆ]フルオロ−２'−(１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチ
ル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン酸、２−
エトキシ−１−(３−[¹⁸Ｆ]フルオロ−２'−(１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−
１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン酸、２−エト
キシ−１−(２,５−ジ[¹⁸Ｆ]フルオロ−２'−(１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−
１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン酸および２−
エトキシ−１−(２,６−ジ[¹⁸Ｆ]フルオロ−２'−(１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチ
ル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン酸の製造ターゲットガスとして[¹⁹Ｆ]Ｆ₂ ０.３５％をキャリア
として添加したネオンを使用した以外、実施例１と同様
にして、２−エトキシ−１−(−２'−(１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−
ベンツイミダゾール−７−カルボン酸（４０mg，９０.
８μmol）をトリフルオロ酢酸（７ml）中−１０−０℃
で[¹⁸Ｆ]フッ素化し、反応液を実施例１に準じてＨＰＬ
Ｃに付し、溶出液をＵＶ（２５０nm）および結晶よう化
ナトリウム放射能検出器により監視し、放射能を持つフ
ラクションを分取して標記のモノフルオロ体を合計放射
化学収率４.３％で、およびジフルオロ体を合計放射化
学収率１.４％で得た。これらの生成物はそれぞれ分析
ＨＰＬＣ（実施例１におけるものと同様条件下）におい
てコールド体と同じ保持時間に放射能を伴ったピークを
与えることにより確認され同時にそれらの純度（共に９
５％）も確かめられた。ＰＥＴ試験用にはさらに有機溶
媒を溜去後残部を５％炭酸水素ナトリウム溶液を加えて
pＨを調節し、ミリポアフィルターで濾過して注射用液
を調製した。

【００２１】実施例３２−ブチル−１−(２−[¹⁸Ｆ]フルオロ−２'−(１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル
−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン酸および２
−ブチル−１−(３−[¹⁸Ｆ]フルオロ−２'−(１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−
１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン酸の製造実施例２と同様にして、２−ブチル−１−(２'−(１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチ
ル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン酸２０mg
（４４.２μmol）をトリフルオロ酢酸５ml中[¹⁸Ｆ]フッ
素化し、反応液を実施例１に準じてＨＰＬＣに付し、溶
出液をＵＶ（２５０nm）および結晶よう化ナトリウム放
射能検出器により監視し、放射能を持つフラクションを
分取して標記の化合物をそれぞれ２％ずつの放射化学収
率で得た。純度は共に９５％であった。

【００２２】参考例１２−ブチル−４−クロロ−１−(３−フルオロ−４−ブ
トキシベンジル)イミダゾール−５−酢酸および２−ブ
チル−４−クロロ−１−(３,５−ジフルオロ−４−ブト
キシベンジル)イミダゾール−５−酢酸の製造日本酸素製５％フッ素／ネオン混合ガスをネオンで希釈
して得た０.２％フッ素／ネオン混合ガス約１Ｌを室温
で結晶酢酸ナトリウム（ＣＨ₃ＣＯＯＮa・３Ｈ₂Ｏ）の
カラム（直径約４mm、長さ約１０cmに通した後、２−ブ
チル−４−クロロ−１−(４−ブトキシベンジル)イミダ
ゾール−５−酢酸２０mgを５mlのトリフルオロ酢酸に溶
かした液に室温で５０ml／分の流速で通じた。ついで溶
媒を減圧下に溜去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、５
％チオ硫酸ナトリウム水溶液ついで水で洗浄後乾燥し
た。溶媒を減圧溜去後残留物を実施例１に準じＨＰＬＣ
に付し、２−ブチル−４−クロロ−１−(３−フルオロ
−４−ブトキシベンジル)イミダゾール−５−酢酸（収
率１６％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０.８８(３Ｈ，t，Ｊ＝
７.４Ｈz)，１.００(３Ｈ，t，Ｊ＝７.４Ｈz)，１.３４
(２Ｈ，m)，１.４３−１.６０(４Ｈ，m)，１.８８(２
Ｈ，m)，２.６２(２Ｈ，t，Ｊ＝７.９Ｈz)，３.５５(２
Ｈ，s)，４.０４(２Ｈ，t，Ｊ＝６.４Ｈz)，５.１５(２
Ｈ，s)，６.７５(１Ｈ，m)，６.８４(１Ｈ，dd，Ｊ＝１
１.９，２.２Ｈz)，７.０６(１Ｈ，t，Ｊ＝８.５Ｈz)。
¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：−１３３.３６。および２−ブチル−４−クロロ−１−(３,５−ジフルオ
ロ−４−ブトキシベンジル)イミダゾール−５−酢酸
（収率５％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０.９６(３Ｈ，t，Ｊ＝
７.３Ｈz)，１.０５(３Ｈ，t，Ｊ＝７.３Ｈz)，１.４１
(２Ｈ，m)，１.５５−１.６６(４Ｈ，m)，１.８０(２
Ｈ，m)，２.６８(２Ｈ，t，Ｊ＝７.９Ｈz)，３.６５(２
Ｈ，s)，４.１９(２Ｈ，t，Ｊ＝６.３Ｈz)，５.２６(２
Ｈ，s)，６.７６(２Ｈ，d，Ｊ＝９.０Ｈz)。¹⁹Ｆ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：−１３６.４２を得た。

【００２３】参考例２２−エトキシ−１−(２−フルオロ−２'−(１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１
Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン酸、２−エトキ
シ−１−(３−フルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−
５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツ
イミダゾール−７−カルボン酸、２−エトキシ−１−
(２,５−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−
イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−７−カルボン酸および２−エトキシ−１−
(２,６−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−
イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−７−カルボン酸の製造参考例１と同様にして０.３％フッ素／ネオン混合ガス
約１Ｌを結晶酢酸ナトリウムを詰めたカラム（大きさも
参考例１におけるものと同じ）に通した後、２−エトキ
シ−１−(２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェ
ニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
７−カルボン酸２０mgを５mlのトリフルオロ酢酸に溶か
した液に５０ml／分の流速で通じ、以後実施例１におけ
ると同様にして粗生成物を得、このものを分取ＨＰＬＣ
（カラム：ＹＭＣ−pack ＯＤＳ−ＡＱ，２０φ×３０
０mm（ワイ・エム・シー(株)製）；溶媒：メタノール−
アセトニトリル−１０mＭりん酸水溶液（３０：２０：
５０(v／v)）；流速：１０ｍｌ／分；検出：紫外線吸収
(以下ＵＶと記す)，２５０nm）に付し、２−エトキシ−
１−(２−フルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−
イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−７−カルボン酸（収率１０％）、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１.４８(３Ｈ，t，Ｊ＝
７.１Ｈz)，４.６２(２Ｈ，q，Ｊ＝７.１Ｈz)，５.７１
(２Ｈ，s)，６.７５(Ｈ，dd，Ｊ＝１０.９，１.７Ｈ
z)，６.８５(１Ｈ，dd，Ｊ＝８.０，１.７Ｈz)，７.１
７(１Ｈ，t，Ｊ＝８.０Ｈz)，７.２３(１Ｈ，t，Ｊ＝
７.９Ｈz)，７.４８−７.７５(６Ｈ，m)。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ
（ＣＤ₃ＯＤ）δ：−１１５.６１。２−エトキシ−１−(３−フルオロ−２'−(１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１
Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン酸（収率６
％）、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：１.３６(３Ｈ，t，Ｊ
＝７.１Ｈz)，４.５５(２Ｈ，q，Ｊ＝７.１Ｈz)，５.６
８(２Ｈ，s)，６.６８(１Ｈ，t，Ｊ＝８.０Ｈz)，６.８
０(１Ｈ，dd，Ｊ＝８.０，１.７Ｈz)，６.９２(１Ｈ，d
d，Ｊ＝１１.２，１.４Ｈz)，７.１９(１Ｈ，t，Ｊ＝
８.０Ｈz)，７.４７−７.７１(６Ｈ，m)。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−d₆）δ：−１１７.３６。２−エトキシ−１−(２,５−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル
−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン酸（収率２
％）、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１.４８(３Ｈ，t，Ｊ＝
７.０Ｈz)，４.６２(２Ｈ，q，Ｊ＝７.０Ｈz)，５.７４
(２Ｈ，s)，６.５３(１Ｈ，dd，Ｊ＝１０.１，６.２Ｈ
z)，７.０２(１Ｈ，dd，Ｊ＝１０.１，６.０Ｈz)，７.
２２(１Ｈ，t，Ｊ＝８.０Ｈz)，７.４９−７.７５(６
Ｈ，m)。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：−１２１.１
３，−１２２.８１。２−エトキシ−１−(２,６−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル
−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン酸（収率３
％）、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１.４６(３Ｈ，t，Ｊ＝
７.０Ｈz)，４.６２(２Ｈ，q，Ｊ＝７.０Ｈz)，５.７８
(２Ｈ，s)，７.１６(１Ｈ，m)，７.２３(１Ｈ，t，Ｊ＝
８.０Ｈz)，７.４３(１Ｈ，m)，７.５２(２Ｈ，m)，７.
６１−７.７５(４Ｈ，m)。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）
δ：−１１８.０５を得た。

【００２４】参考例３２−ブチル−１−(２−フルオロ−２'−(１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ
−ベンツイミダゾール−７−カルボン酸および２−ブチ
ル−１−(３−フルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−
５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツ
イミダゾール−７−カルボン酸の製造参考例２と同様にして、０.３％フッ素／ネオン混合ガ
ス約１Ｌを２−ブチル−１−(２'−(１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベ
ンツイミダゾール−７−カルボン酸２０mgを５mlのトリ
フルオロ酢酸に溶かした液に５０ml／分の流速で通じ、
以後参考例２におけると同様にして粗生成物を得、この
ものを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−pack ＯＤＳ−
ＡＱ，２０φ×３００mm（ワイ・エム・シー(株)製）；
溶媒：メタノール−１０mＭりん酸水溶液（５０：５０
(v／v)）；流速：１０ml／分；検出：紫外線吸収(以下
ＵＶと記す)，２５０nm）に付し、２−ブチル−１−(２
−フルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビ
フェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾー
ル−７−カルボン酸（収率１０％）、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：０.９４(３Ｈ，t，Ｊ＝
７.４Ｈz)，１.４６(２Ｈ，m)，１.８０(２Ｈ，m)，２.
１２(２Ｈ，t，Ｊ＝７.９Ｈz)，５.９６(２Ｈ，s)，６.
６６(１Ｈ，dd，Ｊ＝１１.０，１.２Ｈz)，６.７３(１
Ｈ，dd，Ｊ＝８.０，１.２Ｈz)，７.２０(１Ｈ，t，Ｊ
＝８.０Ｈz)，７.３５−７.８８(７Ｈ，m)。¹⁹Ｆ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：−１１５.１２。および２−ブチル−１−(３−フルオロ−２'−(１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル
−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン酸（収率６
％）、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ：０.８９(３Ｈ，t，Ｊ
＝７.４Ｈz)，１.４０(２Ｈ，m)，１.７６(２Ｈ，m)，
２.９４(２Ｈ，t，Ｊ＝７.７Ｈz)，５.９３(２Ｈ，s)，
６.３６(１Ｈ，t，Ｊ＝８.０Ｈz)，６.６２(１Ｈ，dd，
Ｊ＝８.０，１.５Ｈz)，６.６９(１Ｈ，dd，Ｊ＝１１.
２，１.５Ｈz)，７.２０(１Ｈ，t，Ｊ＝８.０Ｈz)，７.
４４−７.８６(６Ｈ，m)。¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
d₆）δ：−１１７.３８を得た。

【００２５】参考例４１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル
２−エトキシ−１−(２−フルオロ−２'−(１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１
Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボキシラート、１−
(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル２−
エトキシ−１−(３−フルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−
ベンツイミダゾール−７−カルボキシラート、１−(シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル２−エ
トキシ−１−(２,５−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ
−ベンツイミダゾール−７−カルボキシラートおよび１
−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル２−
エトキシ−１−(２,６−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１
Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボキシラートの製造原料化合物として１−(シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ)エチル２−エトキシ−１−(２'−(１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−
１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボキシラートを用
いる以外は参考例２と同様に反応を行い、生成物を参考
例２と同様に分取ＨＰＬＣにより分離、精製して１−
(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル２−
エトキシ−１−(２−フルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−
ベンツイミダゾール−７−カルボキシラート、１−(シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル２−エ
トキシ−１−(３−フルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベ
ンツイミダゾール−７−カルボキシラート、１−(シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル２−エト
キシ−１−(２,５−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−
ベンツイミダゾール−７−カルボキシラートおよび１−
(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル２−
エトキシ−１−(２,６−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１
Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボキシラートを得
た。

【００２６】参考例５２−(２−フルオロエトキシ)−１−(２−フルオロ−２'
−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン
酸、２−(２−フルオロエトキシ)−１−(３−フルオロ
−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−
４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カ
ルボン酸、２−(２−フルオロエトキシ)−１−(２,５−
ジフルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビ
フェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾー
ル−７−カルボン酸および２−(２−フルオロエトキシ)
−１−(２,６−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール
−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベン
ツイミダゾール−７−カルボン酸の製造原料化合物として２−(２−フルオロエトキシ)−１−
(２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４
−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カル
ボン酸を用いる以外は参考例２と同様に反応を行い、生
成物を参考例２と同様に分取ＨＰＬＣにより分離、精製
して２−(フルオロエトキシ)−１−(２−フルオロ−２'
−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン
酸、２−(フルオロエトキシ)−１−(３−フルオロ−２'
−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン
酸、２−(フルオロエトキシ)−１−(２,５−ジフルオロ
−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−
４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カ
ルボン酸および２−(２−フルオロエトキシ)−１−(２,
６−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダ
ゾール−７−カルボン酸を得た。

【００２７】参考例６２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１−(２−フ
ルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェ
ニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
７−カルボン酸、２−(２,２,２−トリフルオロエトキ
シ)−１−(３−フルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−
５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツ
イミダゾール−７−カルボン酸、２−(２,２,２−トリ
フルオロエトキシ)−１−(２,５−ジフルオロ−２'−
(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボン
酸および２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１−
(２,６−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−
イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−７−カルボン酸の製造原料化合物として２−(２,２,２−トリフルオロエトキ
シ)−１−(２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフ
ェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール
−７−カルボン酸を用いる以外は参考例２と同様に反応
を行い、生成物を参考例２と同様に分取ＨＰＬＣにより
分離、精製して２−(２,２,２−フルオロエトキシ)−１
−(２−フルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダ
ゾール−７−カルボン酸、２−(２,２,２−トリフルオ
ロエトキシ)−１−(３−フルオロ−２'−(１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ
−ベンツイミダゾール−７−カルボン酸、２−(２,２,
２−トリフルオロエトキシ)−１−(２,５−ジフルオロ
−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−
４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カ
ルボン酸および２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)
−１−(２,６−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール
−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベン
ツイミダゾール−７−カルボン酸を得た。

【００２８】参考例７１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル
２−(２−フルオロエトキシ)−１−(２−フルオロ−２'
−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボキ
シラート、１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ)エチル２−(２−フルオロエトキシ)−１−(３−フ
ルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェ
ニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
７−カルボキシラート、１−(シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル２−(２−フルオロエトキシ)
−１−(２,５−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール
−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベン
ツイミダゾール−７−カルボキシラートおよび１−(シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル２−(２
−フルオロエトキシ)−１−(２,６−ジフルオロ−２'−
(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イ
ル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボキ
シラートの製造。原料化合物として１−(シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ)エチル２−(２−フルオロエトキシ)−１−
(２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４
−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カル
ボキシラートを用いる以外は参考例２と同様に反応を行
い、生成物を参考例２と同様に分取ＨＰＬＣにより分
離、精製し１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ)エチル２−(２−フルオロエトキシ)−１−(２−フ
ルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェ
ニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
７−カルボキシラート、１−(シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル２−(２−フルオロエトキシ)
−１−(３−フルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５
−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイ
ミダゾール−７−カルボキシラート、１−(シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ)エチル２−(２−フルオ
ロエトキシ)−１−(２,５−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル
−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボキシラートお
よび１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチ
ル２−(２−フルオロエトキシ)−１−(２,６−ジフル
オロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェニ
ル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７
−カルボキシラートを得た。

【００２９】参考例８同様にして以下の化合物を得た。１−(シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ)エチル２−(２,２,２−トリ
フルオロエトキシ)−１−(２−フルオロ−２'−(１Ｈ−
テトラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル
−１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボキシラート、
１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル
２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１−(３−フ
ルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビフェ
ニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
７−カルボキシラート、１−(シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル２−(２,２,２−トリフルオロ
エトキシ)−１−(２,５−ジフルオロ−２'−(１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル)ビフェニル−４−イル)メチル−
１Ｈ−ベンツイミダゾール−７−カルボキシラートおよ
び１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル
２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−１−(２,６−
ジフルオロ−２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ビ
フェニル−４−イル)メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾー
ル−７−カルボキシラート。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３５Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式Ｉ【化１】（式中、¹⁸Ｆは陽電子崩壊性のフッ素−１８を、環Ａは
置換基を有していてもよいイミダゾールまたは縮合イミ
ダゾール環を表わし、Ｎは該イミダゾール環内の１位窒
素原子を指す。Ｘは置換基を表わし、Ｐhは置換基を有
していてもよいフェニル基を表わす。ｎは０−３の整数
を、ｍは０または１を、ｐは１または２を表わす）で表
わされるＮ¹−[¹⁸Ｆ]フルオロベンジル複素環化合物。
【請求項２】化合物が、１−(４−ブトキシ−３−[¹⁸
Ｆ]フルオロベンジル)−２−ブチル−４−クロロ−イミ
ダゾール−５−酢酸、１−(４−ブトキシ−[Ｇ−３,５]
[¹⁸Ｆ]ジフルオロベンジル)−２−ブチル−４−クロロ
−イミダゾール−５−酢酸、１−(２−[¹⁸Ｆ]フルオロ
−４−(２‘−(テトラゾリル−５)フェニル))ベンジル
−２−エトキシベンツイミダゾール−７−カルボン酸、
１−(３−[¹⁸Ｆ]フルオロ−４−(２‘−(テトラゾリル
−５)フェニル))ベンジル−２−エトキシベンツイミダ
ゾール−７−カルボン酸、１−([Ｇ−２,５][¹⁸Ｆ]ジフ
ルオロ−４−(２‘−(テトラゾリル−５)フェニル))ベ
ンジル−２−エトキシベンツイミダゾール−７−カルボ
ン酸および１−([Ｇ−２,６][¹⁸Ｆ]ジフルオロ−４−
(２‘−(テトラゾリル−５)フェニル))ベンジル−２−
エトキシベンツイミダゾール−７−カルボン酸からなる
群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項３】一般式II 【化２】（式中、環Ａは置換基を有していてもよいイミダゾール
または縮合イミダゾール環を表わし、Ｎは該イミダゾー
ル環内の１位窒素原子を指す。Ｘは置換基を表し、Ｐh
は置換基を有していてもよいフェニル基を表わし、ｎは
０−３の整数を、ｍは０または１を表わす）で表わされ
るＮ¹−ベンジル複素環化合物を[¹⁸Ｆ]求電子フッ素化
剤により[¹⁸Ｆ]フッ素化することを特徴とする、請求項
１の一般式Ｉで表わされるＮ¹−[¹⁸Ｆ]フルオロベンジ
ル複素環化合物の製造法。
【請求項４】請求項１のＮ¹−[¹⁸Ｆ]フルオロベンジ
ル複素環化合物を有効成分とする陽電子放射断層法（Ｐ
ＥＴ）用診断薬。
【請求項５】化合物が、１−(４−ブトキシ−３−[¹⁸
Ｆ]フルオロベンジル)−２−ブチル−４−クロロ−イミ
ダゾール−５−酢酸、１−(４−ブトキシ−[Ｇ−３,５]
[¹⁸Ｆ]ジフルオロベンジル)−２−ブチル−４−クロロ
−イミダゾール−５−酢酸、１−(２−[¹⁸Ｆ]フルオロ
−４−(２‘−(テトラゾリル−５)フェニル))ベンジル
−２−エトキシベンツイミダゾール−７−カルボン酸、
１−(３−[¹⁸Ｆ]フルオロ−４−(２‘−(テトラゾリル
−５)フェニル))ベンジル−２−エトキシベンツイミダ
ゾール−７−カルボン酸、１−([Ｇ−２,５][¹⁸Ｆ]ジフ
ルオロ−４−(２‘−(テトラゾリル−５)フェニル))ベ
ンジル−２−エトキシベンツイミダゾール−７−カルボ
ン酸および１−([Ｇ−２,６][¹⁸Ｆ]ジフルオロ−４−
(２‘−(テトラゾリル−５)フェニル))ベンジル−２−
エトキシベンツイミダゾール−７−カルボン酸からなる
群から選択される、請求項４のＰＥＴ用診断薬。