KR20110014116A - 디히드로인돌론 화합물，이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

디히드로인돌론 화합물，이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제에 관한 것이다:
Figure pat00037

상기 식에서, m 및 n은 1 또는 2이고,
A는 피롤릴기를 나타내고,
X는 C(O), S(O) 또는 SO2기를 나타내고,
R1 및 R2는 알킬기이거나
이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성하고,
R3 및 R4는 이들을 지니고 있는 원자와 함꼐 헤테로시클릭기를 형성하고,
R5는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R6은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타낸다.

Description

디히드로인돌론 화합물，이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물{NEW DIHYDROINDOLONE COMPOUNDS，A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 디히드로인돌론 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하며 종양학 분야에서 매우 가치있는 약리적 특성을 지닌다.
항암 요법의 수요는 더욱 활성인 동시에 보다 양호하게 내성인 약제를 수득할 목적으로 신규한 항암제의 지속적인 개발을 요구한다.
종양학에 있어서 주요 문제 중 하나는 형성된 일차 종양으로부터 다른 부위로 이동하는 암성 세포의 능력에 기인한다. 세포 이동은 배아 발생 및 조직 항상성의 유지에 결정적인 생리 과정이다. 이동은 실질적인 형태적 변화를 발생시키고 세포내 신호전달 경로의 퇴행을 수반한다.
세포 이동의 탈조절은 암 병리학, 및 보다 특히 전이의 형성 과정과 고도로 관련된다 (Hanahan D. et al., 2000, Cell. 100, 57-70).
따라서, 필연적으로 전신 암과 반드시 환자의 죽음을 초래하는 이러한 과정을 제어할 수 있는 것이 특히 중요하다.
본 발명의 화합물은 신규할 뿐 아니라, 암성 세포의 이동 및 이에 따라 종양 진행을 억제하는데 놀라운 시험관내 활성을 지닌다.
따라서 본 발명의 화합물은 암 및 특히 전이 고형암의 치료에 이들을 특히 유용하게 만드는 특성을 지닌다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 및 이의 광학 및 기하 이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
Figure pat00001
상기 식에서, m은 1 또는 2이고,
n은 1 또는 2이고,
A는 1 내지 3개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환된 피롤릴기를 나타내고,
X는 C(O), S(O) 또는 SO2기를 나타내고,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나,
R1 및 R2는 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성하고,
R3 및 R4는 이들을 지니고 있는 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성하고,
R5는 수소 원자를 나타내거나 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R6은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
"헤테로시클릭기"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 하나 또는 그 초과의 불포화 결합을 함유할 수 있는 5 내지 8원일 수 있는 모노- 또는 바이-시클릭기이고, 그렇게 정의된 헤테로시클릭기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알케닐, 옥소, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴알킬 및 아릴알케닐로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 기로 치환되거나 비치환될 수 있으며,
"아릴"은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 기로 치환되거나 비치환된 페닐기이고,
기호
Figure pat00002
은 이중 결합이 Z 또는 E 배열임을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 염 중에서 임의의 제한 없이 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에서 임의의 제한 없이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
바람직하게는 n과 m의 값이 1이다.
R1 및 R2는 유리하게는 알킬기, 예컨대 에틸기를 나타내거나, 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6원 모노시클릭기, 예컨대 피페리딜, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐 또는 메틸피페라지닐기, 또는 6 내지 8원을 지니는 바이시클릭기, 예컨대 옥타히드로시클로펜타피롤릴 또는 아자바이시클로[3.1.0]헥사닐기를 형성한다. 바람직하게는, R1 및 R2는 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 모르폴리닐기를 형성한다.
유리하게는 R3 및 R4는 X 기 및 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6원 모노시클릭기, 예컨대 피롤리디노닐, 피롤리딘디오닐, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리딘디오닐, 디메틸옥사졸리딘디오닐, 티아졸리디노닐, 티아졸리딘디오닐, 디메틸티아졸리딘디오닐, 이미다졸리디노닐, 이미다졸리딘디오닐, 티아디아지노닐 또는 디히드로티아디아지노닐기, 또는 6원 바이시클릭기, 예컨대 아자바이시클로[3.1.0]헥사노닐 또는 아자바이시클로[3.1.0]헥산디오닐기를 형성한다. 바람직하게는 R3 및 R4가 X 기 및 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-3-일, 2,4-디옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 2-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일, 4-히드록시-2-옥소-1,3-티아졸리딘-3-일 또는 2,4-디옥소-3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일기를 형성한다.
R5는 유리하게는 수소 원자 또는 메틸이나 에틸기를 나타낸다.
X는 바람직하게는 C(O)기를 나타낸다.
A는 비치환된 피롤릴기 및 보다 특히 1H-피롤-2,4-일기인 것이 바람직하다.
본 발명은 바람직하게는 R1 및 R2가 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 모르폴리닐기를 형성하고, m 및 n이 1이고, R5 및 R6이 수소 원자를 나타내고, A가 1H-피롤-2,4-일기를 나타내는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
화학식(I)의 화합물의 고리밖 이중 결합은 Z 또는 E 배열, 보다 특히 Z 배열이다.
심지어 보다 구체적으로, 본 발명은 하기의 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온,
3-[3-(4-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤-2-일메틸렌}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸]-옥사졸리딘-2,4-디온,
3-(4-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일-메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
5-(4-히드록시-2-옥소-티아졸리딘-3-일메틸)-3-(4-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
(1R,5S)-3-[3-(4-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸]-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온,
3-(4-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤-2-일메틸렌)-5-(2-옥소-티아졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온,
3-{3-[1-(4-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤-2-일)-프로필리덴]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸}-티아졸리딘-2,4-디온,
3-{3-[1-(4-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤-2-일)-에틸리덴]-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸}-티아졸리딘-2,4-디온.
본 발명의 바람직한 화합물의 광학 및 기하 이성질체, 및 또한 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염은 본 발명의 필수 부분을 구성한다.
본 발명은 또한 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 이것을 염기의 존재하에 하기 화학식(III)의 화합물과 축합시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 화학식(IV)의 화합물을 화학적 또는 촉매적 수소화시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 화학식(V)의 화합물에 에틸(메틸설파닐)아세테이트의 존재하에 tBuOCl을 작용시킨 다음 트리에틸아민과 염산을 연속 작용시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 화학식(VI)의 화합물에 분말 아연을 작용시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VII)의 화합물을 피페리딘의 존재하에 하기 화학식(VIII)의 화합물과 축합시켜, 산 처리 후에 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하며, 화학식(I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망되는 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환될 수 있으며, 적합한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리될 수 있는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pat00003
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
상기 식에서, m, n, A, X, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(II), (III) 및 (VIII)의 화합물은 시판되거나 통상적인 화학적 반응이나 문헌에 개시된 화학 반응에 의해 당업자가 입수할 수 있다.
유리한 변형은 하기 화학식(IX)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 여기에 에틸(메틸설파닐)아세테이트의 존재하에 tBuOCl를 작용시킨 다음 트리에틸아민과 염산을 연속 작용시켜 하기 화학식(X)의 화합물을 수득하고, 화학식(X)의 화합물에 분말 아연을 작용시켜 하기 화학식(XI)의 화합물을 수득하고, 화학식(XI)의 화합물을 환원 매질에 두어 하기 화학식(XII)의 화합물을 수득하고, 화학식(XII)의 화합물을 피페리딘의 존재하에 하기 화학식(VIII)의 화합물과 축합시켜, 산 처리 후에 하기 화학식(XIII)의 화합물을 수득하고, 화학식(XIII)의 화합물을 트리페닐포스핀 및, 예를 들어 에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 하기 화학식(III)의 화합물과 직접 축합시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하며, 화학식(I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망되는 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환될 수 있으며, 적합한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리될 수 있는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.:
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
상기 식에서, n'는 0 또는 1이고,
R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
m, n, A, X, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같다.
화학식(III), (VIII) 및 (IX)의 화합물은 시판되거나 통상적인 화학적 반응이나 문헌에 개시된 화학 반응에 의해 당업자가 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약리적 연구는 이들이 암성 세포의 이동을 억제하는 능력을 지님을 나타내었다. 따라서 이러한 특성은 암의 치료, 보다 구체적으로 전이암의 치료에 있어서 중요한 치료적 가치를 지닌다.
예견되는 암 치료 중에서 결장암, 유방암, 간암, 신장암, 뇌암, 식도암, 흑색종, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 전립선과 췌장의 암, 및 육종이 언급될 수 있으나 이로 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 하나 이상의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서 보다 구체적으로 경구, 비경구, 비내, 경피, 직장, 설하, 눈 또는 호흡 투여에 적합한 것들과, 특히 정제 또는 드라제, 설하 정제, 사쉐, 패킷, 캡슐, 글로젯, 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부용 겔 및 음용할 수 있거나 주입할 수 있는 앰플이 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료 징후의 특성 및 임의의 연합 치료에 따라 다양하며 24시간에 1회 또는 그 초과의 투여로 0.01 mg 내지 1 g의 범위이다.
본 발명은 더욱이 화학식(I)의 화합물과 유전자독성제 (genotoxic agent), 핵분열독 (mitotic poison), 항대사물질, 프로테아좀 (proteasome) 억제제 및 키나아제 억제제로부터 선택된 항암제와의 회합체 (association), 및 또한 암의 치료에 사용되는 약제를 제조하는데 있어서 이러한 유형의 회합체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 암을 치료하기 위해 방사선요법과 병용하여 사용될 수 있다.
하기 제법 및 실시예는 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하지 않으며 본 발명을 설명한다.
용융점은 모세관 장치로 측정하였다.
제법 1 : 4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 카르브알데히드
아세트산 (120 ml) 중 모르폴린 (0.38 mole)의 용액에 0℃에서 아세트산 (100 ml) 중 1H-피롤-2-카르브알데히드 (0.32 mole)의 용액을 첨가하였다. 이후 포름알데히드 (37% aq., 26 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 65시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 (약 50 ml) 얼음조에서 냉각하였다. 용액의 pH를 20% 수산화나트륨 수용액을 이용하여 알칼리성으로 만들었다 (pH=12). 생성물을 디클로로메탄 (DCM) (3 x 250 ml)으로 추출하였다. 유기상을 합쳤다. 수득된 유기상을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 수득된 잔류물 (오일)을 실리카 겔 (SiO2, 구배 DCM/MeOH) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 195.1124 (M+H)+
제법 2 : 1-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2-일)- 에타논
아세트산 (60 ml) 중 모르폴린 (22 mmoles)의 용액에 0℃에서 물 중 1-(1H-피롤-2-일)-에타논 (20 mmoles) 및 포름알데히드 (20 mmoles) 37%를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 0℃에서, 20% NaOH 수용액을 이용하여 용액이 알칼리성 pH (10-12)로 돌아오게 한 다음 DCM으로 추출하였다. 유기상을 물과 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 실리카 겔 (SiO2; 구배 DCM/MeOH) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 209.1289 (M+H)+
제법 3 : 4-[(1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 ]-3,5-디메틸-1H-피롤-2- 카르브알데히드
아세트산 (10 ml) 중 (1R,5S)-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥산 (10 mmoles)의 용액에 물 중 10 mmoles의 3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르브알데히드 및 포름알데히드 (11 mmoles) 37%를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 다음 증발건조시켰다. 실리카 겔 (SiO2; 헵탄/AcOEt) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음 헵탄에서 분쇄하여 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 219.1503 (M+H)+
제법 4 : 4-((1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 )-1H-피롤-2- 카르브알데히드
절차는 모르폴린을 (1R,5S)-3-아자바이시클로-[3.1.0]헥산으로 교체한 제법 1과 같다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 191.1179 (M+H)+
제법 5 : 1-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2-일)-프로판-1-온
아세트산 (50 ml) 중 모르폴린 (89.3 mmoles)의 용액에 0℃에서 물 중 1-(1H-피롤-2-일)-프로판-1-온 (81.2 mmoles) 및 포름알데히드(89.3 mmoles) 37%를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물의 농축 후, 20% NaOH 수용액을 이용하여 0℃에서 용액이 알칼리성 pH (10-12)로 돌아오게 한 다음 DCM으로 추출하였다. 유기상을 물과 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시키고, 실리카 겔 (SiO2; 구배 100% AcOEt 내지 AcOEt/MeOH 9/1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 223.1444 (M+H)+
제법 6 : 1- 메틸 -4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 카르브알데히드 및 1- 메틸 -5-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 카르브알데히드
아세트산 (60 ml) 중 모르폴린 (130 mmoles)의 용액에 0℃에서 물 중 1-메틸-1H-피롤-2-카르브알데히드 (110 mmoles) 및 포름알데히드 (110 mmoles) 37%를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 교반하였다. 증발건조시킨 후, 약 100 ml의 25% 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. DCM으로 추출한 후, 유기상을 물과 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물인 1-메틸-4-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤-2-카르브알데히드 및 1-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤-2-카르브알데히드를 1/5의 비로 수득하였다.
1- 메틸 -4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 카르브알데히드
질량 분광법 (ES +, m/z): 209.1282 (M+H)+
1- 메틸 -5-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 카르브알데히드
질량 분광법 (ES +, m/z): 209.1286 (M+H)+
제법 7 : 5-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 카르브알데히드
단계 A : 4-(1H-피롤-2- 일메틸 )-모르폴린
아세트산 (10 ml) 중 모르폴린 (22 mmoles)의 용액에 피롤 (20 mmoles)을 0℃에서 적가하였다. 이후 포름알데히드 (37% aq., 20 mmoles)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 20% NaOH 수용액을 이용하여 용액이 알칼리성 pH (10-11)가 되게 하였다. DCM으로 추출한 후, 유기상을 물과 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켜 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 B : 5-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 카르브알데히드
DCM (10 ml) 중 DMF (18.04 mmoles)의 용액에 POCl3를 0℃에서 적가하였다. 5분 동안 교반시킨 후, 단계 A에서 수득된 화합물의 용액 (9.02 mmoles)을 적가하였다. 3시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 가열하였다. 주위 온도에서, 아세트산 칼륨 (32 mmoles)의 수용액을 첨가한 다음 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 주위 온도에서, 2M NaOH 용액을 이용하여 용액이 알칼리성 pH가 되게 한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기상을 물과 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 DCM/AcOEt) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 195.1150 (M+H)+
제법 8 : 3-모르폴린-4- 일메틸 - 1H -피롤-2- 카르브알데히드
단계 A : 4-(1- 트리이소프로필실라닐 -1H-피롤-3- 일메틸 )-모르폴린
아세트산 (100 ml) 중 모르폴린 (98.5 mmoles)의 용액에 0℃에서 물 중 1-트리이소프로필실라닐-1H-피롤 (89.5 mmoles) 및 포름알데히드 (89.5 mmoles) 37%를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 20% NaOH 수용액을 이용하여 용액이 알칼리성 pH (10-12)가 되게 한 다음 DCM으로 추출하였다. 유기상을 물과 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 DCM/AcOEt) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 B : 4-(1H-피롤-3- 일메틸 )-모르폴린
THF (100 ml) 중 단계 A에서 수득된 화합물 (75 mmoles)의 용액에 0℃에서 THF (75.0 mmoles) 중 Bu4NF 1.OM을 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용액을 얼음 위에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 합친 다음 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 C : 3-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 카르브알데히드
DCM 중 DMF (66 mmoles)의 용액에 0℃에서 POC13를 적가하였다. 5분 동안 교반시킨 후, DCM (60 ml) 중 단계 B에서 수득된 화합물 (33 mmoles)의 용액을 적가하였다. 4시간 동안 0℃에서 그리고 환류에서 30분 동안 교반시킨 후, 소듐 아세테이트 (110 mmoles)의 수용액을 첨가하였다. 환류에서 추가로 30분 후에, pH가 알칼리성이 될 때까지 (9-10) 2M 수산화나트륨 수용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 다음, 300 ml의 DCM을 첨가하였다. DCM으로 추출한 후, 유기상을 물과 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 DCM/AcOEt) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 195.1134 (M+H)+
제법 9 : 5- 디에틸아미노메틸 -1H-피롤-2- 카르브알데히드
절차는 모르폴린을 디에틸아민으로 교체한 제법 7과 같다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 181.1340 (M+H)+
제법 10 : 4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-1H-피롤-2- 카르브알데히드
절차는 모르폴린을 1-메틸-피페라진으로 교체한 제법 1과 같다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 208.1436 (M+H)*
제법 11 : 4- 피롤리딘 -1- 일메틸 -1H-피롤-2- 카르브알데히드
절차는 모르폴린을 피롤리딘으로 교체한 제법 1과 같다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 179.1183 (M+H)+
제법 12 : 4-((3 aR ,6 aS )- 헥사히드로 - 시클로펜타[c]피롤 -2-(1H)- 일메틸 )-1H-피롤-2- 카르브알데히드
절차는 모르폴린을 (3aR,6aS)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤로 교체한 제법 1과 같다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 219.1481 (M+H)+
제법 13 : 4-피페리딘-1- 일메틸 -1H-피롤-2- 카르브알데히드
절차는 모르폴린을 (3aR,6aS)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤로 교체한 제법 1과 같다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 193.1349 (M+H)+
제법 14 : 4- 디에틸아미노메틸 -1H-피롤-2- 카르브알데히드
절차는 모르폴린을 디에틸아민으로 교체한 제법 1과 같다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 181.1342 (M+H)+
제법 15 : 4-((3 aR ,6 aS )- 헥사히드로 - 시클로펜타[c]피롤 -2(1H)- 일메틸 )-3,5-디메틸- 1H -피롤-2- 카르브알데히드
절차는 (1R,5S)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산을 (3aR,6aS)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤로 교체한 제법 3과 같다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 247.1785 (M+H)+
제법 16 : 5-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-3- 카르브알데히드
절차는 1H-피롤-2-카르브알데히드를 1H-피롤-3-카르브알데히드로 교체한 제법 1과 같다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 195.1133 (M+H)+
제법 17 : 5-((1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 )-1H-피롤-3- 카르브알데히드
절차는 1H-피롤-2-카르브알데히드를 1H-피롤-3-카르브알데히드로 교체하고 모르폴린을 (1R,5S)-3-아자바이시클로-[3.1.0]헥산으로 교체한 제법 1과 같다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 191.1175 (M+H)+
제법 18 : 4-[2-( 피롤리딘 -1-일)에틸]-1H-피롤-2- 카르브알데히드
단계 A: 2,2,2- 트리클로로 -1-(1H-피롤-2-일) 에타논
에틸 에테르 (26 ml) 중 트리클로로아세틸 클로라이드 (160.7 mmoles)의 용액에 에틸 에테르 (83 ml) 중 피롤 (149 mmoles)의 용액을 3시간에 걸쳐 적가하였다. 1시간 동안 추가로 교반시킨 후, 물 (39 ml) 중 탄산칼륨 (94 mmoles)의 용액을 적가하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 활성 탄소를 이 유기상에 첨가하였다. 5분 동안 교반시킨 후, 유기상을 여과하고, 증발건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B : 5-( 트리클로로아세틸 )-1H-피롤-3- 카르브알데히드
DCM/니트로메탄 혼합물 (80 ml/80 ml) 중 단계 A에서 수득된 화합물 (87 mmoles) 및 A1C13의 용액에 -30℃에서 디클로로-메톡시-메탄 (130.5 mmoles)을 적가하였다. 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 800 ml의 빙냉수에 부었다. 수성상을 AcOEt로 추출한 다음, 유기상을 합쳤다. 유기상을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켜 표제 생성물 (갈색 결정)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 C : 에틸 4- 포르밀 -1H-피롤-2- 카르복실레이트
에탄올 (200 ml) 중 단계 B에서 수득된 화합물 (83.7 mmoles)의 용액에 에탄올 (45 ml) 중 소듐 에탄올레이트 (13.4 mmoles)의 용액을 주위 온도에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 3시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 증발건조시킨 다음 에틸 에테르 (200 ml)에 용해시켰다. 그 유기상에 2N HCl 수용액 (150 ml)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고; 이후 상들을 분리시키고, 수성상을 에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 포화된 NaHCO3 수용액과 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켜 표제 생성물 (갈색 결정)을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 D : 에틸 4-[(디메틸아미노) 메틸 ]-1H-피롤-2- 카르복실레이트
단계 C에서 수득된 화합물 및 디메틸아민 (1.1 eq.)의 용액에 NaBH(OAc)3 (952 mg)를 부분들로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 증발건조시킨 후, 잔류물을 CH2C12 및 물에 용해시켰다. 유기상을 CH2C12로 추출하였다. 유기상을 합친 다음 1N HCl 수용액으로 추출하였다. 수성상을 알칼리성으로 만든 다음 CH2C12로 추출하였다. 유기상을 황산나그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 E : [5-( 에톡시카르보닐 )-1H-피롤-3-일l-N,N,N- 트리메틸 - 메탄아미늄 요오다이드
테트라히드로푸란 (2.2 ml)과 CH2C12 (2.2 ml)의 혼합물 중 단계 D에서 수득된 생성물 (0.3 g)의 용액에 메틸 요오다이드 (0.350 ml)를 첨가하였다. 침전물이 나타났다. 반응 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음 4℃에 밤새 두었다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 수득된 잔류물을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 F : 에틸 4-( 시아노메틸 )-1H-피롤-2- 카르복실레이트
에탄올 중 단계 E에서 수득된 생성물 및 소듐 사아나이드 (0.225 g)의 용액을 환류에서 72시간 동안 가열하였다. 증발건조시킨 후, 잔류물을 CH2C12/물의 혼합물에서 용해시켰다. 수성상을 CH2C12로 3회 추출하였다. 유기상을 합쳤다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 G : 에틸 4-(2- 아미노에틸 )- 1H -피롤-2- 카르복실레이트
MeOH (1.5 L) 중 단계 F에서 수득된 생성물 (7.45 g)의 용액에 MeOH 및 PtO2 중 223 ml의 NH3의 1.4N 용액 (5.2 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기하에 두고 20시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 여과 및 증발건조시킨 후, 수득된 잔류물을 실리카 겔 (SiO2: MeOH 중 1.4N NH3를 첨가시키며 구배 CH2Cl2/MeOH) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 H : 에틸 4-[2-( 피롤리딘 -1-일)에틸]-1H-피롤-2- 카르복실레이트
DMF (134 ml) 중 단계 G에서 수득된 생성물 (1.3 g)의 용액에 2,6-루티딘 (4.15 ml) 및 1,4-디브로모-부탄 (4.68 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 그리고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 600 ml의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 포화된 NaHCO3 수용액, 물 및 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (SiO2: MeOH 중 1.4N NH3를 첨가시키며 구배 CH2Cl2/MeOH) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 I : {4-[2-( 피롤리딘 -1-일)에틸]-1H-피롤-2-일 메탄올
THF (10 ml) 중 단계 H에서 수득된 생성물 (0.2 g)의 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬을 부분들로 첨가하였다. 3시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0℃에서 NaOH 수용액과 물로 가수분해하였다. 여과 후, 여액을 증발건조시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 (SiO2: MeOH 중 1.4N NH3를 첨가시키며 구배 CH2Cl2/MeOH) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 J : 4-[2-( 피롤리딘 -1-일)에틸]-1H-피롤-2- 카르브알데히드
THF (3.8 ml) 중 단계 I에서 수득된 생성물 (0.09 g)의 용액에 활성화된 MnO2 (0.315 g)를 첨가하였다. 주위 온도에서 20시간 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 증발건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
제법 19 : 4-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-피롤-2- 카르브알데히드
단계 H에서 1,4-디브로보-부탄을 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄으로 교체하여, 표제 생성물을 제법 18에 개시된 대로 수득하였다.
제법 20 : 5-[(3 aR ,6 aS )- 헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)- 일메틸 ]-1H-피롤-2-카 르브알데히 드
절차는 모르폴린을 (3aR,6aS)-헥사히드로-시클로펜타[c]피롤로 교체시킨 제법 1과 같다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 219.1494 (M+H)
제법 21 : 4-[(4- 메톡시피페리딘 -1-일) 메틸 ]-1H-피롤-2- 카르브알데히드
절차는 모르폴린을 4-메톡시-피페리딘으로 교체시킨 제법 1과 같다.
제법 22 : 4-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-3- 카르브알데히드
단계 A : 메틸 4-(모르폴린-4- 일카르보닐 )-1H-피롤-3- 카르복실레이트
DMF (49 ml) 중 4-(메톡시카르보닐)-1H-피롤-3-카르복실산 (235 g)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (2.11 ml) 및 HATU (4.9 ml)를 첨가하였다. 15분 동안 40℃에서 교반시킨 후, 모르폴린 (1.35 ml)을 첨가하였다. 9시간 동안 60℃에서 그리고 주위 온도에서 주말 동안 교반한 후, 혼합물을 CH2C12 및 1N 수산화나트륨 용액으로 희석하였다. 수성상을 CH2C12로 3회 희석하고 유기상을 합쳤다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 B : [4-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-3-일]메탄올
표제 생성물을 단계 A에서 수득된 생성물에서 출발하여 제법 18의 단계 I에 개시된 프로토콜을 이용하여 수득하였다.
단계 C : 4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-3- 카르브알데히드
표제 생성물을 단계 B에서 수득된 생성물에서 출발하여 제법 18의 단계 J에 개시된 프로토콜을 이용하여 수득하였다.
적합한 시약에서 출발하여 제법 1과 동일한 방식으로 진행함에 의해, 하기 제조물을 수득하였다:
제법 23 : 4-[(2- 메틸 -4- 모르폴리닐 ) 메틸 ]-1H-피롤-2- 카르브알데히드
실시예 1 : 3-[(3-{[4-(4- 모르폴리닐메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일) 메틸 ]-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 에틸 3- 메틸설파닐 -2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 카르복실레이트
DCM (900 ml) 중 에틸 4-아미노-벤조에이트 (40.0 g)의 용액에 -60℃에서 에틸 (메틸설파닐)아세테이트 (34.5 ml)를 질소 대기하에 적가하였다. 이후 29.0 g의 tBuOCl을 25분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였고, 온도는 -60℃ 내지 -55℃로 유지하였다. 1시간 동안 -50℃에서 교반시킨 후, 트리에틸아민 (15.4 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물이 0℃로 돌아오게 한 다음 3M HCl 수용액 (485 ml)을 적가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후, 상들을 분리시키고, 유기상을 2M HCl 수용액, 물에 이어 포화된 NaCl 수용액으로 연속하여 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 수득된 잔류물을 에테르에 용해시켰다. 수득된 결정을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 B : 에틸 2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 카르복실레이트
빙초산 (700 ml) 중 단계 A에서 수득된 화합물 (0.1448 mol)의 용액에 분말 아연 (0.8690 mol)을 첨가하였다. 2-상 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음 여액을 증발건조시켰다. 잔류물을 밤새 물에서 교반하고, 여과하고, 수득된 침전물을 물로 세척하였다. 생성물을 톨루엔에 용해시킨 다음 증발건조시킨 후 에테르에 용해하고, 여과하고, 에테르로 세척한 다음 진공에서 40℃로 P 2 O5 하에 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 C : 5- 히드록시메틸 -1,3- 디히드로 -인돌-2-온
THF (850 ml) 중 단계 B에서 수득된 화합물 (66.8 mmol)의 용액/현탁액에 -65℃에서 1M DIBAL-H 용액 (546 mmol)을 한 시간에 걸쳐 비활성 대기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 30분에 걸쳐 -30℃로 만들었다. 22 ml의 물을 적가한 다음 22 ml의 15% 수산화나트륨 수용액을 0℃에서 적가하고, 이후 55 ml의 물을 적가하였다. MgSO4 (300 g)를 반응 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 상에서 여과하고, THF로 세척하였다. 여액을 증발건조시켜 갈색 물같은 고형물을 수득하였다. 잔류물을 메탄올에서 분쇄시키고, 수득된 분말을 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 D : 5- 히드록시메틸 -3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
단계 C에서 수득된 화합물 (18 mmol), 및 에탄올 중 제법 1에서 수득된 화합물 (19 mmol)과 피페리딘 (18 mmol)의 용액을 환류에서 가열하였다. 40분 후, 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 찬 에탄올로 세척하였다. 수득된 생성물을 톨루엔에 용해시키고 환류에서 5분 동안 가열한 다음 증발건조시키고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체(98/2)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 340.1657 (M+H)+ 및 340.1668 (M+H)+
단계 E : 3-[(3-{[4-(4- 모르폴리닐메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일) 메틸 ]-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
수지 (3 mmol/g, 30.8 mmol) 상에 지지된 15.4 mmol의 티아졸리딘-2,4-디온 및 트리페닐포스핀을 비활성 대기하에 10분 동안 주위 온도에서 무수 THF에서 교반하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각하고, 3차-부틸 아조디카르복실레이트 (15.4 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 단계 D에서 수득된 화합물 (10.2 mmol)을 첨가하였다. 1시간 30분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 혼합물을 여과하고, 수지를 THF로 세척하였다. 여액을 증발건조시킨 다음 실리카 상에서 크로마토그래피 분석하였다. 수득된 생성물을 DCM/메탄올 (4/1) (150 ml)의 혼합물에 용해시킨 다음 에탄올 (10 ml) 중 HCl의 1.25M 용액을 첨가하였다. 용액을 약 15 ml로 농축시킨 다음, 얼음조에서 냉각하였다. 형성된 결정을 질소하에 여과하고, 찬 에탄올로 세척하고, 진공에서 40℃로 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99/1)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 439.1439 (M+H)+ 및 439.1431 (M+H)+
용융점: 211℃
원소 미량분석:
C H N S Cl -
이론치 % 55.63 4.88 11.80 6.75 7.46
실험치 % 55.36 4.73 11.78 6.72 7.84
실시예 1a: 3-[(3-{[4-(4- 모르폴리닐메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌)-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5-일) 메틸 ]-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에서 수득된 화합물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 CH2C12/MeOH) 상에서 정제시켜 표제 화합물을 수득한 후 염으로 전환시키고 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (1.5/98.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 439.1422 (M+H)+ 및 439.1448 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S Cl -
이론치 % 55.63 4.88 11.80 6.75 7.46
실험치 % 56.06 4.81 11.84 6.99 7.48
실시예 lb : 3-[(3-{[4-(4- 모르폴리닐메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌)-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5-일) 메틸 ]-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온
수지 (3 mmol/g, 30.8 mmol) 상에 지지된 15.4 mmol의 티아졸리딘-2,4-디온 및 트리페닐포스핀을 비활성 대기하에 10분 동안 주위 온도에서 무수 THF에서 교반하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각하고, 3차-부틸 아조디카르복실레이트 (15.4 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 실시예 1의 단계 D에서 수득된 화합물 (10.2 mmol)을 첨가하였다. 1시간 30분 동안 0℃에서 교반시킨 후, 혼합물을 여과하고, 수지를 THF로 세척하였다. 여액을 증발건조시킨 다음 실리카 상에서 크로마토그래피 분석하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 439.1435 (M+H)+
실시예 2 : 3-{3-[1-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2-일)- 에틸리덴 ]-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5- 일메틸 }- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 5- 히드록시메틸 -3-[1-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2-일)- 에틸리덴 ]-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
에탄올 (4 ml) 중 실시예 1의 단계 C에서 수득된 화합물 (2.5 mmoles), 제법 2에서 수득된 화합물 (2.9 mmoles) 및 암모늄 아세테이트 (5.2 mmoles)의 용액을 120℃에서 마이크로파 하에 20분 동안 가열하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 에탄올 및 에틸 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99/1)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 354.1799 (M+H)+ 및 354.1793 (M+H)+
단계 B : 3-{3-[1-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2-일)- 에틸리덴 ]-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5- 일메틸 }- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 A에서 수득된 화합물 (1.3 mmoles)과 티아졸리딘-2,4-디온 (1.7 mmoles)을 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 처리 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99/1)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 453.1586 (M+H)+ 및 453.1600 (M+H)+
용융점: 225 ℃
원소 미량분석:
C H N S Cl -
이론치 % 56.49 5.15 11.46 6.56 7.25
실험치 % 55.90 5.00 11.06 6.25 8.29
실시예 3 : 3-[3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 옥사졸리딘 -2,4- 디온
MeOH (21 ml) 중 NaOMe (1.05 mmoles)의 용액에 2-히드록시-아세트아미드 (1 mmole) 및 디에틸 카르보네이트 (1.15 mmoles)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 환류에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발건조시킨 다음 물에 용해시켰다. 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성상을 산성화한 다음 (pH 2) 증발건조시켰다. 잔류물을 AcOEt에서 분쇄하고 여과하였다. 수득된 생성물을 실리카 겔 (c-헥산/AcOEt; 1/1) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
단계 B : 3-[3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 실시예 1의 단계 D에서 수득된 화합물 (4.8 mmol)과 단계 A에서 수득된 화합물 (7.31 mmol)을 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 후 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (97/3)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 423.1670 (M+H)+ 및 423.1697 (M+H)+
용융점: 216℃
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 57.58 5.05 12.21 7.73
실험치 % 57.55 4.80 12.21 7.96
실시예 4 : 3-{3-[1-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2-일)- 에틸리덴 ]-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5- 일메틸 }- 옥사졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 실시예 2의 단계 A에서 수득된 생성물 (1.54 mmol)과 실시예 3의 단계 A에서 수득된 화합물 (2.31 mmol)을 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 처리 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt에서 AcOEt/MeOH, 9/1) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99/1)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 437.1816 (M+H)+ 및 437.1837 (M+H)+
용융점: 220℃
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 58.41 5.33 11.85 7.50
실험치 % 57.51 4.84 12.07 8.51
실시예 5 : 3-{3-[4-((1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 )-3,5-디메틸-1H-피롤-2- 일메틸렌 ]-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 }- 옥사졸리딘 -2,4-디온 히드로클로라이드
단계 A : 3-[4-((1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 )-3,5-디메틸-1H-피롤-2- 일메틸렌 ]-5- 히드록시메틸 -1,3- 디히드로 -인돌-2-온
실시예 1의 단계 D에 개시된 프로토콜에 따라서 실시예 1의 단계 C에서 수득된 화합물 (0.92 mmole)과 제법 3에서 수득된 화합물 (1 mmole)을 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 105℃로 마이크로파 활성화하에 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 여과 후, 수득된 고형물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (98/2)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 362.1875 (M-H)+ 및 362.1883 (M-H)+
단계 B : 3-{3-[4-((1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 )-3,5-디메틸-1H-피롤-2- 일메틸렌 ]-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 }- 옥사졸리딘 -2,4-디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 A에서 수득된 화합물 (0.63 mmole) 및 옥사졸리딘-2,4-디온 (0.95 mmole)을 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 처리 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99/1)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 445.1865 (M-H)+ 및 445.1846 (M-H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 62.17 5.63 11.60 7.34
실험치 % 61.98 6.28 11.55 7.44
실시예 6 : 1-[3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 ]- 피롤리딘 -2,5- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 티아졸리딘-2,4-디온을 피롤리딘-2,5-디온으로 교체시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (97/3)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 421.1863 (M+H)+ 및 421.1881 (M+H)+
용융점: 212℃
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 60.46 5.51 12.26 7.76
실험치 % 60.75 5.37 12.67 8.20
실시예 7 : 5,5-디메틸-3-[3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 ]- 옥사졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 티아졸리딘-2,4-디온을 5,5-디메틸-옥사졸리딘-2,4-디온으로 교체시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (96/4)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 451.1981 (M+H)+ 및 451.1981 (M+H)+
용융점: 191℃
원소 미량분석 :
C H N Cl -
이론치 % 59.20 5.59 11.51 7.28
실험치 % 59.37 5.41 11.42 7.44
실시예 8 : 1- 메틸 -3-[3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5- 일메틸 ]- 이미다졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 티아졸리딘-2,4-디온을 1-메틸-이미다졸리딘-2,4-디온으로 교체하여 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 5에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (97.5/2.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 436.1981 (M+H)+ 및 436.2001 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 58.54 5.55 14.84 7.51
실험치 % 57.74 5.28 14.60 7.24
실시예 9 : 5-(4- 클로로 - 벤질리덴 )-3-[3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 )- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 5-(4- 클로로 - 벤질리덴 )- 티아졸리딘 -2,4- 디온
에탄올 중 4-클로로-벤즈알데히드 (3 mmoles), 티아졸리딘-2,4-디온 (3 mmoles) 및 피페리딘 (3 mmoles)의 용액을 환류에서 밤새 가열하였다.
반응 혼합물을 얼음조에서 냉각하였다. 형성된 결정을 여과하고, 찬 에탄올로 세척하고, 진공에서 건조시켜 (40℃) 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 237.9732 (M-H)+
단계 B : 5-(4- 클로로 - 벤질리덴 )-3-[3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2-일-메틸렌)-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 ]- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 티아졸리딘-2,4-디온을 단계 A에서 수득된 화합물로 교체하여 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (98.5/1.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 561.1377 (M+H)+ 및 561.1383 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S Cl -
이론치 % 58.29 4.39 9.38 5.37 7.51
실험치 % 57.79 4.30 9.25 5.19 7.24
실시예 10 : 3-{3-[4-((1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 )-1H-피롤-2-일-메틸렌]-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 }- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 3-[4-((1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 )-1H-피롤-2-일메틸렌]-5- 히드록시메틸 -1,3- 디히드로 -인돌-2-온
에탄올 중 5-히드록시메틸-1,3-디히드로인돌-2-온 (2.75 mmoles), 제법 4에서 수득된 화합물 (3.30 mmoles) 및 피페리딘 (2.75 mmoles)의 용액을 환류에서 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 AcOEt에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과시켜 표제 생성물을 Z/E 이성질체 (96/4)의 혼합물의 형태로 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 336.1706 (M+H)+ 및 336.1733 (M+H)+
단계 B : 3-{3-[4-((1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 )-1H-피롤-2-일-메틸렌]-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 }- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 B에서 수득된 화합물 (2.02 mmoles)과 5-(4-클로로-벤질리덴)-티아졸리딘-2,4-디온 (3.04 mmoles)을 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (97/3)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 435.1486 (M+H)+ 및 435.1493 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S Cl -
이론치 % 58.66 4.92 11.90 6.81 7.53
실험치 % 57.82 4.84 11.58 6.60 7.59
실시예 11 : 3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소-[1,3,4]티아디아졸-3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 티아졸리딘-2,4-디온을 3H-[1,3,4]티아디아졸-2-온으로 교체시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (97/3)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 424.1437 (M+H)+ 및 424.1459 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S Cl -
이론치 % 54.84 4.82 15.23 6.97 7.71
실험치 % 54.60 4.65 15.07 6.89 7.72
실시예 12 : 5,5-디메틸-3-[3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 ]- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 5,5-디메틸- 티아졸리딘 -2,4- 디온
41.4 mmoles의 메틸 2-브로모-2-메틸-프로피오네이트 및 4.56 mmoles의 티오우레아를 n-부탄올 (90 mL)에 용해시키고 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발건조시키고 잔류물을 에탄올 (120 ml)과 HCl (2N, 120 mL)에 용해시킨 다음 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 에탄올을 증발시키고, 혼합물을 물 (120 ml)로 희석시킨 다음 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 수득된 결정을 펜탄으로 세척하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
용융점: 76.6℃
단계 B : 5,5-디메틸-3-[3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5- 일메틸 - 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 티아졸리딘-2,4-디온을 단계 A에서 수득된 화합물로 교체시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (95/5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 467.1754 (M+H)+ 및 467.1750 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S Cl -
이론치 % 57.31 5.41 11.14 6.37 7.05
실험치 % 56.99 5.27 11.58 6.30 7.48
실시예 13 : 5- 이소프로필리덴 -3-[3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2-일-메틸렌)-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 ]- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 티아졸리딘-2,4-디온을 5-이소프로필리덴-티아졸리딘-2,4-디온으로 교체시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99/1)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 479.1739 (M+H)+ 및 479.1744 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S Cl -
이론치 % 58.30 5.28 10.88 6.23 6.88
실험치 % 58.09 5.19 10.81 6.35 6.58
실시예 14 : 3-[3-(1- 메틸 -4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5- 일메틸 ]- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 5- 히드록시메틸 -3-(1- 메틸 -4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
실시예 1의 단계 D에 개시된 프로토콜에 따라서 5-히드록시메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.31 mmoles)과 제법 6에서 수득된 화합물 (1.44 mmoles)을 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 105℃로 마이크로파 활성화하에 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 증발건조시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E (65/35)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 354.1791 (M+H)+ 및 354.1802 (M+H)+
단계 B : 3-[3-(1- 메틸 -4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5- 일메틸 ]- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 A에서 수득된 화합물 (0.88 mmole)과 티아졸리딘-2,4-디온 (1.32 mmoles)을 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (30/70)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 453.1607 (M+H)+ 및 453.1585 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S Cl -
이론치 % 56.49 5.15 11.46 6.56 7.25
실험치 % 56.29 4.96 11.01 6.68 7.23
실시예 15 : 3-{3-[1-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2-일)- 프로필리덴 ]-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 }- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 5- 히드록시메틸 -3-[1-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2-일)- 프로필리덴 ]-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
n-부탄올 (4 ml) 중 5-히드록시메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.22 mmole), 제법 5에서 수득된 화합물 (0.44 mmole) 및 암모늄 아세테이트 (0.44 mmole)의 용액을 150℃에서 마이크로파 활성화하에 1시간 동안 가열하였다. 건조를 위한 반응 혼합물의 증발 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (92/8)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 368.1941 (M+H)+ 및 368.1970 (M+H)+
단계 B : 3-{3-[1-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2-일)- 프로필리덴 ]-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5- 일메틸 }- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 A에서 수득된 화합물 (0.96 mmole)과 티아졸리딘-2,4-디온 (1.44 mmoles)을 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (98.5/1.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 467.1762 (M+H)+ 및 467.1782 (M+H)+
실시예 16 : 5-(4-히드록시-2-옥소- 티아졸리딘 -3- 일메틸 )-3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
MeOH/디옥산 (42 ml/55 ml)의 혼합물 중 실시예 1에서 수득된 화합물 (1.37 mmoles)의 용액에 NaBH4 (2.75 mmoles)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고 물 (20 ml)에 용해시킨 다음 AcOEt (4 x 40 ml)로 추출하였다. 유기상을 합쳤다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 DCM/MeOH) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (94.5/5.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 441.1608 (M+H)+ 및 441.1621 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S
이론치 % 59.98 5.49 12.72 7.28
실험치 % 59.86 5.58 12.56 6.93
실시예 17 : 3-[3-(1- 메틸 -5-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5- 일메틸 ]- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 5- 히드록시메틸 -3-(1- 메틸 -5-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2-일-메틸렌)-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
실시예 1의 단계 D에 개시된 프로토콜에 따라서 5-히드록시메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.84 mmoles)을 제법 6에서 수득된 화합물 (2.02 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 4시간 동안 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 건조를 위한 반응 혼합물의 증발 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (22/78)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 354.1860 (M+H)+ 및 376.1577 (M+H)+
단계 B : 3-[3-(1- 메틸 -5-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5- 일메틸 ]- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 A에서 수득된 화합물 (1.63 mmoles)과 티아졸리딘-2,4-디온 (2.69 mmoles)을 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 처리 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 DCM/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (30/70)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 453.1600 (M+H)+ 및 453.1559 (M+H)+
실시예 18 : 3-[3-(5-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 ]- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 5- 히드록시메틸 -3-(5-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-1,3-디히드로-인돌-2-온
실시예 1의 단계 D에 개시된 프로토콜에 따라서 5-히드록시메틸-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.53 mmoles)을 제법 7에서 수득된 화합물 (1.53 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 3시간 동안 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 수득된 생성물을 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99.8/0.2)의 혼합물.
단계 B : 3-[3-(5-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 ]- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 A에서 수득된 화합물 (1.21 mmoles)을 티아졸리딘-2,4-디온 (1.82 mmoles)과 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 처리 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 DCM/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99.5/0.5)의 혼합물.
원소 미량분석:
C H N S Cl -
이론치 % 55.63 4.88 11.80 6.75 7.46
실험치 % 55.05 4.81 11.93 6.65 7.65
실시예 19 : 3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
단계 A : 3-(4-니트로-벤질)- 옥사졸리딘 -2-온
무수 THF (60 ml) 중 NaH (오일 중 분산액으로서 60%, 0.34 mol)의 현탁액에 0℃에서 옥사졸리딘-2-온 (0.31 mol)의 용액을 비활성 대기하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고 1시간 동안 교반하였다. THF/DMF (10/1) (250 ml)의 혼합물 중 1-브로모메틸-4-니트로-벤젠 (0.35 mol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이후 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음 용액을 0℃로 냉각하였다. 20 ml의 MeOH와 20 ml의 물을 연속하여 첨가하였다. 수득된 현탁액을 농축한 다음 500 ml의 물에 부었다. 용액을 DCM으로 추출하고, 유기상들을 합쳤다. 수득된 유기상을 물과 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 수득된 여액을 농축하고, 형성된 고형물을 여과하고, 에틸 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 B : 3-(4-아미노-벤질)- 옥사졸리딘 -2-온
에탄올 (300 ml) 중 단계 A에서 수득된 화합물 (0.244 mol) 및 SnC12·2H2O (1.0 mol)의 용액을 환류에서 20분 동안 교반하였다. 용액이 0℃가 되게 하고 수산화나트륨 수용액으로 pH = 10-12의 알칼리성이 되게 하였다; 500 ml의 DCM을 첨가하고, 수득된 에멀젼을 셀라이트 상에서 여과하였다. 이후 여액을 DCM (2 x 300 ml)으로 추출하였다; 유기상들을 합쳤다. 수득된 유기상을 물과 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 수득된 여액을 증발건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 C : 3- 메틸설파닐 -5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
CH3CN (200 ml)와 THF (200 ml)의 혼합물 중 단계 B에서 수득된 화합물 (0.113 mol)의 용액에 -60℃에서 에틸 (메틸설파닐)-아세테이트 (0.136 mol)를 질소 대기하에 적가하였다. tBuOCl (0.136 mol)을 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 첨가하였고, 온도는 -60℃ 내지 -55℃로 유지하였다. 1시간 동안 -50℃에서 교반시킨 후, 트리에틸아민 (0.152 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 만든 다음 3M HCl 수용액 (580 ml)을 적가하였다. 12시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 유기상들을 진공에서 증발시킨 다음 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기상들을 합쳤다. 수득된 유기상을 물과 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 수득된 생성물을 에틸 에테르/에탄올의 혼합물로부터 재결정화하였다. 수득된 결정을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공에서 40℃로 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 D : 5-(2-옥소- 옥사졸리딘 - 3-일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
빙초산 (320 ml) 중 단계 C에서 수득된 화합물의 용액에 분말 아연 (1 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 다음 여과하였다. 여액을 농축한 다음 100 ml의 물을 첨가하였다. 형성된 고형물을 여과한 다음 에탄올로부터 재결정화하여 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 233.0905 (M+H)+
단계 E : 3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일메틸)-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
EtOH (100 mL) 중 단계 D에서 수득된 화합물 (18.8 mmoles), 제법 1에서 수득된 화합물 (20.7 mmoles) 및 피페리딘 (13.2 mmoles)의 용액을 환류에서 3시간 동안 교반한 다음 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 수득된 황색 고형물을 물과 에탄올로 여과하였다. 수득된 생성물을 고온 상태로 300 ml의 DCM/MeOH (1/1)의 혼합물에서 용해시켰다. 용액을 주위 온도로 만들고 에탄올 중 40 ml의 HCl 용액 (1.25M)을 첨가하였다. 형성된 황색 고형물을 질소하에 여과하고, 에틸 에테르로 세척하고, 40℃에서 진공으로 12시간 동안 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99/1)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 409.1863 (M+H)+ 및 409.1886 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 59.39 5.66 12.59 7.97
실험치 % 60.02 5.56 12.79 8.10
실시예 20 : 3-(5-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.5 mmoles) 및 제법 7에서 수득된 화합물 (1.65 mmoles)을 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 건조를 위한 반응 혼합물의 증발 후. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 c-헥산/AcOEt) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 수득된 생성물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (98.3/1.7)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 409.1881 (M+H)+ 및 409.1892 (M+H)+
용융점: 195 ℃
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 59.39 5.66 12.59 7.97
실험치 % 60.03 5.39 12.65 8.14
실시예 21 : 3-(3-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.4 mmoles)을 제법 8에서 수득된 화합물 (1.7 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 증발건조 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 DCM에서 DCM/MeOH 9/1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (90/10)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 409.1856 (M+H)+ 및 409.1867 (M+H)+
용융점: 192℃
원소 미량분석:
C H N
이론치 % 64.69 5.92 13.72
실험치 % 64.37 5. 73 13.73
실시예 22 : 3-[1-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2-일)- 에틸리덴 ]-5-(2-옥사-옥사졸리딘-3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
에탄올 중 제법 2에서 수득된 화합물 (3.22 mmoles), 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (2.15 mmoles) 및 NH4OAc (9.73 mmoles)의 혼합물을 마이크로파하에 110℃에서 45분 동안 가열하였다. 형성된 침전물을 여과한 다음 물에 현탁시키고, 다시 10분 동안 110℃에서 마이크로파하에 가열하였다. 수득된 고형물을 여과하고, 에탄올에 현탁시키고, 다시 10분 동안 110℃에서 마이크로파하에 가열하였다. 수득된 생성물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99.5/0.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 423.2012 (M+H)+ 및 423.2056 (M+H)+
용융점: 212℃
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 60.19 5.93 12.21 7.72
실험치 % 59.88 5.73 11.82 8.00
실시예 23 : 3-(5- 디에틸아미노메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.72 mmoles)을 제법 9에서 수득된 화합물 (1.9 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 100 % DCM에서 DCM/MeOH 9/1) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 수득된 생성물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99.5/0.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 393.1933 (M+H)+ 및 393.1933 (M+H)+
용융점: 238℃
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 61.32 6.31 13.00 8.23
실험치 % 61.44 6.31 13.37 8.33
실시예 24 : (1R,5S)-3-[3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5- 일메틸 ]-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 3- 메틸설파닐 -2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 카르보니트릴
DCM (200 ml) 중 4-아미노-벤조니트릴 (84.64 mmoles)의 용액에 질소 대기하에 -78℃에서 20 ml의 DCM에 용해된 tBuOCl (84.64 mmoles)을 적가한 다음 10분 후 20 ml의 DCM에 용해된 에틸 (메틸설파닐)아세테이트 (84.64 mmoles)를 반응 혼합물에 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 트리에틸아민 (0.152 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 다음 상들을 분리하였다. 유기상을 물에 이어 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 에틸 에테르에 용해시키고, 2M HCl 수용액을 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 황색 침전물을 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 B : 2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 카르보니트릴
THF (100 ml) 중 란니 니켈의 현탁액에 THF (400 ml)에 용해된 단계 A에서 수득된 화합물 (20 mmoles)을 첨가하였다. 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 셀라이트 베드 상에서 여과한 다음 증발건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 C : 5- 아미노메틸 -1,3- 디히드로 -인돌-2-온
MeOH (500 ml) 중 단계 B에서 수득된 화합물 (35 mmoles)의 용액을 6 ml의 농축된 HCl에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 바아의 수소하에 3일 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과시킨 후, 여액을 증발건조시켜 표제 생성물을 백색 분말의 형태로 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 D : (1R,5S)-3-(2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 )-3- 아자 - 바이시클로 [3.1.0]- 헥산 -2,4- 디온
아세트산 (60 ml) 중 단계 C에서 수득된 화합물 (15 mmoles) 및 3-옥사-바이시클로[3.1.0]-헥산-2,4-디온 (22.5 mmoles)의 용액을 환류에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 만들고 형성된 고형물을 여과시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 257.0913 (M+H)+
단계 E : (1R,5S)-3-[3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5- 일메틸 ]-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 D에서 수득된 화합물 (1.54 mmoles)을 제법 1에서 수득된 화합물 (1.7 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (98.5/1.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 433.1857 (M+H)+ 및 433.1861 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 61.47 5.37 11.95 7.56
실험치 % 61.01 5.50 12.03 7.21
실시예 25 : 3-(3,5-디메틸-4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
단계 A : 3-(3,5-디메틸-1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
에탄올 (30 ml) 중 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (4.3 mmoles), 3,5-디메틸-1H-피롤-2-카르브알데히드 (5.17 mmoles) 및 피페리딘 (3 mmoles)의 용액을 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 형성된 고형물을 여과하고, 에탄올, 물에 이어 에탄올로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 338.1485 (M+H)+
단계 B : 3-(3,5-디메틸-4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소-옥 사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
아세트산 (20 ml) 중 단계 A에서 수득된 화합물 (1.3 mmoles)의 용액에 0℃에서 모르폴린 (1.43 mmoles) 및 포름알데히드 (37% aq., 1.3 moles)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 증발건조시키고 잔류물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 100% DCM에서 DCM/MeOH 9/1) 상에서 정제시켰다. 수득된 생성물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99.5/0.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 435.2036 (M+H)+ 및 435.2035 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 60.95 6.18 11.85 7.50
실험치 % 60.13 5.88 11.81 7.70
실시예 26 : 3-[3,5-디메틸-4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-1H-피롤-2- 일메틸렌 ]-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 디히드로클로라이드
아세트산 (20 ml) 중 실시예 25의 단계 A에서 수득된 화합물 (1.18 mmoles)의 용액에 0℃에서 1-메틸-피페라진 (1.18 mmoles) 및 포름알데히드 (37% aq., 1.18 mmoles)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 산-염기 추출 후, 수득된 생성물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z 이성질체.
질량 분광법 (ES +, m/z): 448.2377 (M+H)+
용융점: 230℃ (분해)
실시예 27 : 3-(3,5-디메틸-4-피페리딘-1- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
아세트산 (20 ml) 중 실시예 25의 단계 A에서 수득된 화합물 (1.48 mmoles)의 용액에 0℃에서 피페리딘 (1.48 mmoles) 및 포름알데히드 (37% aq., 1.48 mmoles)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 산-염기 추출 후, 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 100% DCM에서 DCM/MeOH 9/1) 상에서 정제시킨 다음 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (98.5/1.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 435.2367 (M+H)+ 및 435.2382 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 63.75 6.63 11.90 7.53
실험치 % 63.79 6.36 11.87 7.82
실시예 28 : 3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소- 티아졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
단계 A : 5-(2-옥소- 티아졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
표제 생성물을, 단계 A의 옥사졸리딘-2-온을 티아졸리딘-2-온으로 교체시킨 실시예 19의 단계 A 내지 D에서와 같이 수득하였다.
단계 B : 3-(4-모르폴린- 4-일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소- 티아졸리딘 -3-일 메 틸)-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 A에서 수득된 화합물 (1.54 mmoles)을 제법 1에서 수득된 화합물 (1.7 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 100% DCM에서 DCM/MeOH 9/1) 상에서 정제시킨 다음 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99/1)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 425.1633 (M+H)+ 및 425.1679 (M+H)+
용융점: 244℃
원소 미량분석:
C H N S Cl -
이론치 % 57.32 5.47 12.15 6.96 7.69
실험치 % 56.55 5.30 11.80 6.74 8.13
실시예 29 : 3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-1H-피롤-2- 일메틸렌 ]-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 디히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.66 mmoles)을 제법 10에서 수득된 화합물 (2.07 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 건조를 위한 반응 혼합물의 증발 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 100% DCM에서 DCM/MeOH 9/1) 상에서 정제시킨 다음 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (98/2)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 422.2183 (M+H)+ 및 422.2198 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 55.87 5.91 14.17 14.34
실험치 % 56.15 5.65 14.30 14.22
실시예 30 : 5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-6H-[1,3,4] 티아디아진 -3- 일메틸 ]-3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
단계 A : 5-(4- 클로로 - 페닐 )-3,6- 디히드로 -[1,3,4l 티아디아진 -2-온
아세토니트릴 중 (84 ml) 중 2-브로모-1-(4-클로로-페닐)-에타논 (90.71 mmoles) 및 히드라진-카르보티오산 0-에틸 에스테르 (90.71 mmoles)의 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 형성된 고형물을 여과하고, 아세토니트릴과 에틸 에테르로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 B : 5-(4- 클로로 - 페닐 )-3-(4-니트로-벤질)-3,6- 디히드로 -[1,3,4] 티아디아진 -2-온
아세토니트릴 (260 ml) 중 단계 A에서 수득된 화합물 (57.83 mmoles)의 용액에 1-브로모메틸-4-니트로-벤젠 (63.61 mmoles) 및 탄산칼륨 (231.32 mmoles)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 만들고 100 ml의 물을 첨가하였다. 에틸 에테르로 추출하고 (3 x 350 ml) 유기상을 합쳤다. 수득된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 고형물을 에틸 에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 C : 3-(4-아미노-벤질)-5-(4- 클로로 - 페닐 )-3,6- 디히드로 -[1,3,4] 티아디아진 -2-온
단계 B에서 수득된 화합물을 실시예 19의 단계 B에서 상기 개시된 조건하에 환원시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 D : 5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-6H-[1,3,4] 티아디아진 -3- 일메틸 ]-3- 메틸설파닐 -1,3- 디히드로 -인돌-2-온
CH3CN (115 ml) 및 THF (115 ml)의 혼합물 중 단계 C에서 수득된 화합물 (38.27 mmoles)의 용액에 -60℃에서 에틸 (메틸설파닐)아세테이트 (45.92 mmoles)를 질소 대기하에 적가하였다. tBuOCl (45.92 mmoles)을 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 적가하였고, 온도는 -60℃ 내지 -55℃로 유지되었다. 1시간 동안 -60℃에서 교반시킨 후, 트리에틸아민 (51.66 mmoles)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 만들었다. 240 ml의 DCM에 이어 3M HCl 수용액 (340 ml)을 첨가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후에, 20% 수산화나트륨 수용액을 이용하여 반응 혼합물을 알칼리성으로 만들었다 (pH 10-11). DCM으로 추출한 후, 유기상을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 수득된 생성물을 에틸 에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 E : 5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-6H-[1,3,4] 티아디아진 -3- 일메틸 ]-1,3-디히드로-인돌-2-온
분말 아연 (18.09 mmoles)을 빙초산 (350 ml) 중 단계 D에서 수득된 화합물 (27.68 mmoles)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 여액을 농축시킨 다음 포화된 중탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH를 8-9로 만들고 5분 동안 초음파처리하였다. 형성된 고형물을 여과한 다음 에탄올로부터 재결정화하여 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 372.0561 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S
이론치 % 58.14 3.79 11.30 8.62
실험치 % 57.38 3.54 11.12 8.18
단계 F : 5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-6H-[1,3,4] 티아디아진 -3- 일메틸 ]-3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 E에서 수득된 화합물 (1.34 mmoles)을 제법 1에서 수득된 화합물 (1.5 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (98/2)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 548.1517 (M+H)+ 및 548.1540 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S Cl -
이론치 % 57.54 4.66 11.98 5.49 6.07
실험치 % 56.56 4.76 11.61 5.25 5.73
실시예 31 : 5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-3-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.08 mmoles)을 제법 11에서 수득된 화합물 (1.08 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 여과 후에, 수득된 고형물을 실리카 겔 (SiO2; AcOEt/MeOH 7/3) 상에서 정제시킨 다음 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (97/3)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 393.1899 (M+H)+ 및 393.1896 (M+H)+
용융점: 204℃
원소 미량분석
C H N Cl -
이론치 % 61.61 5.87 13.06 8.27
실험치 % 61.33 5.83 13.01 8.61
실시예 32 : 3-[4-((3 aR ,6 aS )- 헥사히드로 - 시클로펜타[c]피롤 -2-(1H)- 일메틸 )-1H-피롤-2- 일메틸렌 ]-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.08 mmoles)을 제법 12에서 수득된 화합물 (1.13 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 여과 후에, 수득된 고형물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (96/4)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 433.2212 (M+H)+ 및 433.2217 (M+H)+
용융점: 237℃
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 64.03 6.23 11.95 7.56
실험치 % 63.57 6.11 11.92 7.42
실시예 33 : 5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-3-(4-피페리딘-1- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.08 mmoles)을 제법 13에서 수득된 화합물 (1.13 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 여과 후에, 수득된 고형물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (97/3)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 407.2047 (M+H)+ 및 407.2053 (M+H)+
용융점: 256℃
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 62.37 6.14 12.65 8.00
실험치 % 62.36 6.04 12.78 7.99
실시예 34 : 3-(4- 디에틸아미노메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.08 mmoles)을 제법 14에서 수득된 화합물 (1.08 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 여과 후에, 수득된 고형물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt에서 AcOEt/MeOH 7/3) 상에서 정제시킨 다음 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (93/7)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 395.2066 (M+H)+ 및 395.2082 (M+H)+
용융점: 192 ℃
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 61.61 5.87 13.06 8.27
실험치 % 61.33 5.83 13.01 8.61
실시예 35 : 5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-6H-[1,3,4] 티아디아진 -3- 일메틸 ]-3-[1-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2-일)- 에틸리덴 ]-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
에탄올 중 실시예 30의 단계 E에서 수득된 화합물 (1 mmole), 제법 2에서 수득된 화합물 (1.5 mmoles) 및 NH4OAc (4.5 mmoles)의 혼합물을 마이크로파하에 110℃에서 20분 동안 가열하였다. 여과 후에, 수득된 고형물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt에서 AcOEt/MeOH 9/1) 상에서 정제시킨 다음 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (98/2)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 562.1647 (M+H)+ 및 562.1666 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S
이론치 % 57.76 5.47 10.86 4.97
실험치 % 57.65 5.56 10.86 4.88
실시예 36 : 3-[4-((1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 )-3,5-디메틸-1H-피롤-2- 일메틸렌 ]-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.63 mmole)을 제법 3에서 수득된 화합물 (0.69 mmole)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 110℃로 마이크로파 활성화하에 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 여과 후에, 수득된 고형물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (93/7)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 431.2070 (M+H)+ 및 431.2074 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 64.03 6.23 11.95 7.56
실험치 % 64.21 6.27 12.18 7.82
실시예 37 : (1R,5S)-3-[2-옥소-3-(4-피페리딘-1- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5- 일메틸 ]-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 5에 개시된 프로토콜에 따라서 (1R,5S)-3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일메틸)-3-아자-바이시클로[3.1.0]-헥산-2,4-디온 (0.62 mmole) 및 제법 13에서 수득된 화합물 (0.65 mmole)을 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (98.5/1.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 431.2056 (M+H)+ 및 431.2077 (M+H)+
용융점: 198℃
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 64.30 5.83 12.00 7.59
실험치 % 63.52 5.80 12.16 8.18
실시예 38 : 3-[4-((1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 )-1H-피롤-2-일-메틸렌]-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 3-(5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.5 mmoles)을 제법 4에서 수득된 화합물 (1.9 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올의 환류에서 밤새 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 반응 혼합물의 여과 후에 수득된 생성물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (94.5/5.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 405.1923 (M+H)+ 및 405.1926 (M+H)+
용융점: 179℃
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 62.65 5.71 12.71 8.04
실험치 % 62.45 5.73 12.88 8.75
실시예 39 : 3-[4-((3 aR ,6 aS )- 헥사히드로 - 시클로펜타[c]피롤 -2(1H)- 일메틸 )-3,5-디메틸-1H-피롤-2- 일메틸렌 ]-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.72 mmoles) 및 제법 15에서 수득된 화합물 (2.06 mmoles)을 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 여과 후에, 수득된 고형물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (96.5/3.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 461.2549 (M+H)+ 및 461.2566 (M+H)+
용융점: 204℃
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 65.25 6.69 11.27 7.13
실험치 % 64.82 6.32 11.21 7.24
실시예 40 : 3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소-피페리딘-1- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
단계 A : 5-(2-옥소-피페리딘-1- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
표제 생성물을, 단계 A에서 피페리딘-2-온을 이용하여 실시예 19의 단계 A 내지 D에 따라서 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 245.1275 (M+H)+
단계 B : 3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소-피페리딘-1-일 메 틸)-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 A에서 수득된 화합물 (1.3 mmoles)을 제법 1에서 수득된 화합물 (1.3 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 여과 후에, 수득된 고형물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (98.5/1.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 421.2222 (M+H)+ 및 421.2245 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 63.08 6.40 12.26 7.76
실험치 % 63.15 6.25 12.12 7.87
실시예 41 : 3-{[(4- 모르폴리닐메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-5-[(1,1- 디옥시도 -2-이 소티아졸리디 닐) 메틸 ]-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온 히드로클로라이드
단계 A : 5-[(1,1- 디옥시도 -2- 이소티아졸리디닐 ) 메틸 ]-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온
표제 생성물을, 단계 A에서 이소티아졸리딘 1,1-디옥시도를 이용하여 실시예 19의 단계 A 내지 D에 개시된 프로토콜에 따라서 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 267.0796 (M+H)+
단계 B : 3-{[(4- 모르폴리닐메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-5-[(1,1- 디옥시도 -2-이소티아졸리디닐) 메틸 ]-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 A에서 수득된 화합물 (1.32 mmoles) 및 제법 1에서 수득된 화합물 (1.65 mmoles)을 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 건조를 위한 반응 혼합물의 증발 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99.5/0.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 443.1746 (M+H)+ 및 443.1758 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S Cl -
이론치 % 55.17 5.68 11.70 6.69 7.40
실험치 % 54.42 5.64 11.58 6.55 7.50
실시예 42 : 3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
단계 A : 5-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
표제 생성물을, 단계 A에서 피롤리딘-2-온을 이용하여 실시예 19의 단계 A 내지 D에 개시된 프로토콜에 따라서 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 231.1120 (M+H)+
단계 B : 3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일 메 틸)-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 A에서 수득된 화합물 (1.63 mmoles)을 제법 1에서 수득된 화합물 (1.95 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 여과 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 DCM/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (99.5/0.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 407.2056 (M+H)+ 및 407.2065 (M+H)+
실시예 43 : 3-(1- 메틸 -4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-(2-옥소-옥사졸리딘-3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.31 mmoles)을 제법 6에서 수득된 화합물 (1.44 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 건조를 위한 반응 혼합물의 증발 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 AcOEt/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (33/66)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 423.2034 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 60.19 5.93 12.21 7.72
실험치 % 59.54 5.73 12.09 8.10
실시예 44 : 3-[4-((1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 )-1H-피롤-2-일-메틸렌]-5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-6H-[1,3,4] 옥사디아진 -3- 일메틸 ]-1,3-디히드로-인돌-2-온 히드로클로라이드
단계 A : 1-(4- 클로로 - 페닐 )-2-히드록시- 에타논
MeOH (100 ml) 중 2-브로모-1-(4-클로로-페닐)-에타논 (100 mmoles) 및 칼륨 포르메이트 (130 mmoles)의 혼합물을 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위에 부었다. 형성된 고형물을 여과하고, 찬 MeOH로 세척한 다음 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 B : 에틸 N' -[1-(4- 클로로 - 페닐 )-2-히드록시- 에틸리덴 ]- 히드라진카르복실레이트
에탄올 중 단계 A에서 수득된 화합물 (195 mmoles) 및 에틸 히드라진-카르복실레이트 (224 mmoles)의 혼합물을 환류에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 현성된 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 C : 5-(4- 클로로 - 페닐 )-3,6- 디히드로 -[1,3,4] 옥사디아진 -2-온
수소화나트륨 (오일 중 60%, 16 mmoles)을 소량 부분들로 주위 온도에서 에탄올 (800 ml) 중 단계 B에서 수득된 화합물 (100.5 mmoles)의 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 30분 동안 교반을 지속하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 찬 에탄올로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 211.0277 (M+H)+
단계 D : 5-(4- 클로로 - 페닐 )-3-(4-니트로-벤질)-3,6- 디히드로 -[1,3,4] 옥사디아진 -2-온
아세토니트릴 (260 ml) 중 단계 C에서 수득된 화합물의 용액 (47.48 mmoles)에 1-브로모메틸-4-니트로-벤젠 (52.23 mmoles) 및 탄산칼륨 (189.92 mmoles)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 만든 다음 500 ml의 DCM과 100 ml의 물로 희석하였다. DCM으로 추출한 다음 (2 x 200 ml) 유기상들을 합쳤다. 수득된 유기상을 포화된 NaCl 용액으로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 약 75 ml로 농축하였다. 현탁액 중 침전물을 형성시킨 후, 에틸 에테르 (150 ml)를 첨가하고, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 E : 3-(4-아미노-벤질)-5-(4- 클로로 - 페닐 )-3,6- 디히드로 -[1,3,4] 옥사디아진 -2-온
EtOH (350 ml) 및 아세트산 (26 ml)의 혼합물 중 단계 D에서 수득된 화합물의 현탁액 (42.02 mmoles)을 환류에서 5분 동안 가열하였다. 분말 철 (309 mmoles) 및 FeC13·6H20 (2.1 mmoles)을 생성된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 교반하였다. 증발 후, 물 (250 ml)을 잔류물에 첨가한 다음 2분 동안 초음파처리하였다. 2M 수산화나트륨 수용액을 이용하여 혼합물을 알칼리성 (pH 12)으로 만든 다음 AcOEt (500 ml)로 희석하고 셀라이트 상에서 여과하였다. 상들을 분리하고 수성상을 AcOEt로 추출하였다. 유기상들을 합쳤다. 수득된 유기상을 물에 이어 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 에틸 에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 흰색 분말의 형태로 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 F : 5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-6H-[1,3,4] 옥사디아진 - 3일메틸 ]-3- 메틸 - 설파닐 -1,3- 디히드로 -인돌-2-온
에틸 (메틸설파닐)아세테이트 (27.31 mmoles)를 THF (200 ml) 중 단계 E에서 수득된 화합물의 용액 (23.75 mmoles)에 -60℃에서 질소 대기하에 적가하였다. tBuOCl (27.31 mmoles)을 반응 혼합물에 20분에 걸쳐서 적가하였고, 온도는 -60℃ 내지 -55℃로 유지되었다. 3시간 동안 -60℃에서 교반시킨 후, 트리에틸아민 (29.68 mmoles)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 만들었다; 이후 3M HCl 수용액 (340 ml)을 첨가하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 유기상을 증발시키고, 수성 현탁액을 DCM으로 추출하였다. 유기상들을 합친 다음, 2M HCl 용액에 이어 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 에틸 에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 G : 5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-6H-[1,3,4] 옥사디아진 -3- 일메틸 ]-1,3-디히드로-인돌-2-온
분말 Zn (157.3 mmoles)을 빙초산 (150 ml) 중 단계 F에서 수득된 화합물의 용액 (15.73 mmoles)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 증발건조시킨 다음 물 (200 ml)과 DCM (400 ml)에 용해시켰다. 상들을 분리시키고, 수성상을 DCM으로 추출하였다; 유기상들을 합쳤다. 수득된 유기상을 물에 이어 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 수득된 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 356.0796 (M+H)+
단계 H : 3-[4-((1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.O]헥스 -3- 일메틸 )-1H-피롤-2-일메틸렌]-5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-6H-[1,3,4] 옥사디아진 -3- 일메틸 ]-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 G에서 수득된 화합물 (1.2 mmoles) 및 제법 4에서 수득된 화합물 (1.38 mmoles)을 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 건조를 위한 반응 혼합물의 증발 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 DCM/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (94.5/5.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 528.1808 (M+H)+ 및 528.1803 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 61.71 4.82 12.41 6.28
실험치 % 61.91 4.43 12.51 7.52
실시예 45 : 5-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-6H-[1,3,4] 옥사디아진 -3- 일메틸 ]-3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-[5-(4-클로로-페닐)-2-옥소-6H-[1,3,4]옥사디아진-3-일메틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1.2 mmoles)을 제법 1에서 수득된 화합물 (1.38 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 건조를 위한 반응 혼합물의 증발 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 DCM/MeOH) 상에서 건조시킨 다음 실시예 19의 단계 E에 개시되 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (98/2)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 532.1721 (M+H)+ 및 532.1749 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 59.16 4.79 12.32 6.24
실험치 % 58.71 4.73 12.33 6.37
실시예 46 : 3-(5-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-3- 일메틸렌 )-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.86 mmole) 및 제법 16에서 수득된 화합물 (0.91 mmole)을 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 건조를 위한 반응 혼합물의 증발 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 DCM/MeOH) 상에서 건조시킨 다음 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (78/22)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 409.1883 (M+H)+ 및 409.1865 (M+H)+
실시예 47 : 3-[5-((1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 )-1H-피롤-3-일-메틸렌]-5-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온 (0.95 mmole)을 제법 17에서 수득된 화합물 (0.95 mmole)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 건조를 위한 반응 혼합물의 증발 후에 수득된 생성물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 DCM/MeOH) 상에서 정제시킨 다음 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (82/18)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 405.1931 (M+H)+ 및 405.1931 (M+H)+
실시예 48 : 3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-[2-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-에틸]-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
단계 A : 2-[2-(4-니트로- 페닐 )- 에틸아미노 ]-에탄올
1-(2-브로모-에틸)-4-니트로-벤젠 (86.9 mmoles) 및 2-아미노-에탄올 (869 mmoles)의 혼합물을 150℃에서 마이크로파 활성화하에 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발건조시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 (SiO2; 구배 DCM/MeOH) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 B : 3-[2-(4-니트로- 페닐 )-에틸]- 옥사졸리딘 -2-온
CDI (89 mmoles)를 DCM (250 ml) 중 단계 A에서 수득된 화합물 (44.5 mmoles) 및 DMAP (44.5 mmoles)의 용액에 첨가하였다. 4시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 300 ml의 DCM으로 희석한 다음 2M HCl 용액으로 세척하였다 (5 x 200 ml). 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켜 표제 생성물을 오렌지색 고형물의 형태로 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 C : 3-[2-(4-아미노- 페닐 )-에틸]- 옥사졸리딘 -2-온
Pd/C 10% (500 mg)를 MeOH (100 ml) 중 단계 B에서 수득된 화합물의 용액 (16.6 mmoles)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4.5 바아의 수소하에 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과한 다음 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발건조시키고, 수득된 생성물을 10 ml의 MeOH에서 분쇄하였다. 수득된 고형물을 여과하고, 진공에서 40℃로 밤새 건조시켜 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 D : 2- 히드록시이미노 -N-{4-[2-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)에틸] 페닐 } 아세트아미드
황산나트륨 (78.3 g)을 물 (100 ml) 중 트리클로로아세트알데히드 히드레이트 (32.5 mmoles)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액에 물 (20 ml)과 농축된 HCl 용액 (2.83 ml) 중 3-[2-(4-아미노-페닐)에틸]옥사졸리딘-2-온의 용액을 첨가하였다. 물 (50 ml) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (95 mmoles)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 이후 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 형성된 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 P205의 존재하에 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 E : 5-[2-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-에틸]-1H-인돌-2,3- 디온
농축된 H2SO4 (20 ml)를 50℃로 가열하였다. 온도를 60 내지 70℃로 유지하면서, 단계 D에서 수득된 화합물 (25.24 mmoles)을 고형물 형태로 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물이 주위 온도가 되게 한 다음 200 g의 분쇄된 얼음 위에 부었다. 30분 후, 형성된 적색 고형물을 여과하고, 빙냉수로 강하게 세척한 다음, 이것을 진공에서 P205의 존재하에 40℃에서 밤새 건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 F : 5-[2-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)에틸]-1,3- 디히드로 -인돌-2-온
아세트산 (15 ml) 중 단계 E에서 수득된 화합물의 용액 (7.68 mmoles)에 TFA (7 ml) 및 Pd/C 10% (400 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4 바아의 수소하에 밤새 교반하였다. 촉매를 셀라이트의 베드 상에서 여과한 다음 아세트산 (20 ml)으로 세척하였다. 여액을 증발건조시키고, 잔류하는 아세트산을 톨루엔과의 공비 증류에 의해 제거하였다. 수득된 고형물을 EtOH/에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 진공에서 건조시킨 후 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 247.1078 (M+H)+
단계 G : 3-(4-모르폴린-4- 일메틸 -1H-피롤-2- 일메틸렌 )-5-[2-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)-에틸]-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 단계 F에서 수득된 화합물 (1.62 mmoles)을 제법 1에서 수득된 화합물 (1.86 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 여과 후에 수득된 생성물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z 이성질체.
질량 분광법 (ES +, m/z): 423.2031 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 60.19 5.93 12.21 7.72
실험치 % 60.21 5.77 12.09 8. I7
실시예 49 : 3-[4-((1R,5S)-3- 아자 - 바이시클로[3.1.O]헥스 -3- 일메틸 )-1H-피롤-2-일-메틸렌]-5-[2-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일)에틸]-1,3- 디히드로 -인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-[2-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)에틸]-1,3-디히드로-인돌-2-온 (1 mmole)을 제법 4에서 수득된 화합물 (1.15 mmoles)과 피페리딘의 존재하에 에탄올에서 환류에서 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. 여과 후에 수득된 생성물을 실시예 19의 단계 E에 개시된 대로 히드로클로라이드로 전환시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z 이성질체.
질량 분광법 (ES +, m/z): 419.2088 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 63.36 5.98 12.32 7.79
실험치 % 63.40 5.78 12.22 8.16
실시예 50 : 3-[(6- 플루오로 -3-{[4-(4- 모르폴리닐메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일) 메틸 ]-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온
단계 A : 5-(2- 클로로아세틸 )-6- 플루오로인돌린 -2-온
20 mL의 DCM을 질소하에 염화 알루미늄 (31.1 mmol)에 0-5℃에서 적가하였다. 6-플루오로인돌린-2-온 (5.18 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (6.73 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음 얼음조에 붓고, 수득된 현탁액을 여과한 다음 냉수로 세척하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B : 메틸 6- 플루오로 -2- 옥소인돌린 -5- 카르복실레이트
피리딘 (99 mmol) 중 단계 A에서 수득된 화합물 (3.24 mmoles)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 여과하였다. 수득된 고형물을 에탄올로 세척하고 진공에서 50℃로 건조시켰다. 화합물을 MeOH (80 mL)에 용해시키고, 0.434 mmol의 탄산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 4M HCl/디옥산 용액을 첨가하고 (pH 3) 혼합물을 증발건조시켰다. 수득된 잔류물을 물에서 분쇄하고, 여과하고, 물로 세척한 다음 진공에서 50℃로 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
단계 C : 6- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 ) 인돌린 -2-온
무수 THF (20 mL) 중 단계 B에서 수득된 화합물 (2.68 mmoles)의 용액을 질소하에 0.3 mL의 EtOH의 존재하에 유지하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 5.28 mmol의 LiBH4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다; LiBH4의 두 번째 부분 (6.20 mmol)을 첨가하고 추가로 3시간 동안 교반을 유지하였다. EtOH (0.3 mL) 및 LiBH4의 세 번째 부분 (9.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 물로 켄칭한 다음 포화된 NH4C1 수용액 (30 mL)을 첨가하였다. EtOAc로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (DCM/MeOH 10:1) 표제 생성물을 수득하였다.
단계 D : 6- 플루오로 -5-( 히드록시메틸 )-3-{[4-(4- 모르폴리닐메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온
모르폴린 (0.662 mmol) 및 제법 1에서 수득된 화합물 (0.696 mmol)을 EtOH (3 ml)에 용해된 단계 C에서 수득된 화합물 (10.662 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 얼음조를 이용하여 혼합물을 냉각시키고, 형성된 고형 침전물을 여과하고, 찬 EtOH로 세척한 다음 톨루엔에 재현탁시키고, 진공에서 증발시켰다 (3회). 수득된 잔류물을 진공에서 40℃로 4시간 동안 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다.
단계 E : 3-[(6- 플루오로 -3-{[4-(4- 모르폴리닐메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌)-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일) 메틸 ]-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온
티아졸리딘-2,4-디온 (0.350 mmol) 및 수지 상 트리페닐포스핀 (1.66 mmol/g, 0.415 mmol)을 10분 동안 주위 온도에서 무수 THF (9 ml)에서 질소하에 교반하였다. 혼합물을 얼음조에서 냉각하고 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (0.369 mmol)를 모두 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 단계 D에서 수득된 화합물 (0.238 mmoles)을 모두 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음 티아졸리딘-2,4-디온 (0.350 mmol), 세 부분의 수지 상 트리페닐포스핀 (1.66 mmol/g; 0.166 mmol, 0.415 mmol and 0.166 mmol) 및 세 부분의 3차-부틸 아조디카르복실레이트 (각 부분 0.369 mmol)를 48시간에 걸쳐 첨가하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (DCM/MeOH 100:0에서 95:5) 진황색 고형물을 수득하였고, 이것을 CH3CN에서 분쇄한 후, 표제 생성물을 황색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 224-226℃
실시예 51 : 3-[(7- 플루오로 -3-{[4-(4- 모르폴리닐메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일) 메틸 ]-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온
절차는 단계 A에서의 6-플루오로인돌린-2-온을 7-플루오로인돌린-2-온으로 교체시킨 실시예 50의 단계 A 내지 E와 같다. 표제 생성물을 황색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 246-248℃
실시예 52 : 3-[(4- 플루오로 -3-{[4-(4- 모르폴리닐메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일) 메틸 ]-1,3- 티아졸리딘 --2,4- 디온
절차는 단계 A에서의 6-플루오로인돌린-2-온을 4-플루오로인돌린-2-온으로 교체시킨 실시예 50의 단계 A 내지 E와 같다. 표제 생성물을 황색 고형물의 형태로 수득하였다.
용융점: 248-250℃
실시예 53 : 3-({4-[2-(4- 모르폴리닐 )에틸]-1H-피롤-2- 일}메틸렌 )-5-[(2-옥소-1,3-옥 사졸 리딘-3-일) 메틸 ]-1,3- 디히드로 -2H 인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-1,3-디히드로-인돌-2-온을 제법 19에서 수득된 화합물과 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다.
용융점: 174℃
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 60.19 5.93 12.21 7.72
실험치 % 59.47 5.98 11.62 7.16
실시예 54 : 3-[(3-{[5-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-3-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5-일) 메틸 ]-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 5-( 히드록시메틸 )-3-{[5-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-3-일]메틸렌}-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온
실시예 1의 단계 C에서 수득된 화합물을 제법 16의 생성물과 실시예 1의 단계 D에 개시된 조건하에 축합시켜 표제 화합물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (46/54)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 340.1645 (M+H) 및 340.1665 (M+H)
단계 B : 3-[(3-{[5-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-3-일]메틸렌)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일) 메틸 ]-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A에서 수득된 생성물을 티아졸리딘-2,4-디온과 실시예 1의 단계 E에 개시된 조건하에 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (47/53)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 439.1447 (M+H)+ 및 439.1425 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S Cl
이론치 % 55.63 4.88 11.80 6.75 7.46
실험치 % 56.17 4.89 12.62 5.92 7.84
실시예 55 : 3-{[3-({5-[(1R,5S)-3- 아자바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 ]-1H-피롤-3-일}-메틸렌)-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일] 메틸 }-1,3- 티아졸리딘 -2,4-디온 히드로클로라이드
단계 A : 3-({5-[(1R,5S)-3- 아자바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 ]-1H-피롤-3-일}메틸렌)-5-(히드록시- 메틸 )-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온
실시예 1의 단계 C에서 수득된 화합물을 제법 17에서 수득된 화합물과 실시예 1의 단계 D에 개시된 조건하에 축합시켜 표제 화합물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (46/54)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 340.1645 (M+H) 및 340.1665 (M+H)
단계 B : 3-{[3-({5-[(1R,5S)-3- 아자바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 ]-1H-피롤-3-일}-메틸렌)-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일] 메틸 }-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A에서 수득된 생성물을 티아졸리딘-2,4-디온과 실시예 1의 단계 E에 개시된 조건하에 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (60/40)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 435.1487 (M+H)+ 및 435.1504 (M+H)+
실시예 56 : 3-({4-[(1R,5S)-3- 아자바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 ]-1H-피롤-2-일}-메틸렌)-6- 플루오로 -5-[(2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일) 메틸 ]-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온 히드로클로라이드
단계 A : 1-( 브로모메틸 )-2- 플루오로 -4-니트로벤젠
톨루엔 중 2-플루오로-1-메틸-4-니트로벤젠 (0.152 mole)의 용액에 환류에서 5.1 ml의 디-브로민을 5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 분획 증류시켰다. 수득된 잔류물을 시클로헥산에서 분쇄하여 표제 생성물을 결정의 형태로 수득하였다. 표제 생성물을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 B : 3-(2- 플루오로 -4- 니트로벤질 )-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
THF/DMF (2.7 ml/0.45 ml)의 혼합물에서 오일 중 수소화나트륨 60%의 현탁액 (4.48 mmoles)에 0℃에서 비활성 대기하에 THF/DMF (71 ml/5.6 ml)의 혼합물 중 1,3-옥사졸리딘-2-온 (24.1 mmoles)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, THF/DMF (56 ml/11.2 ml)의 혼합물 중 단계 A에서 수득된 화합물의 용액 (26.5 mmoles)을 1.5시간에 걸쳐 첨가하였고, 그 동안 온도는 10℃ 이하로 유지되었다. 교반을 1.5시간 동안 유지하였다. 물 (12 ml)을 반응 혼합물에 천천히 첨가한 다음 THF를 감압하에 제거하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaCl 수용액으로 희석시킨 다음 100 ml의 AcOEt로 3회 추출하였다. 유기상들을 합치고, 포화된 NaCl 수용액으로 세척한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후에, 유기상들 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (SiO2, 용리액 CH2C12) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 C : 3-(4-아미노-2- 플루오로벤질 )-1,3- 옥사졸리딘 -2-온
에탄올 (25 ml) 중 단계 B에서 수득된 화합물 (10.37 mmoles)의 용액에 122 마이크로리터의 아세트산을 첨가하였다. 용액을 환류에서 가열하고 10분 동안 교반하였다. 분말 철 (2.08 g) 및 75 mg의 FeC13·6H20를 첨가하였다. 환류에서 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 주위 온도로 만들고 농축건조시켰다. 50 ml의 물을 수득된 잔류물에 첨가하고, 수산화나트륨을 이용하여 pH를 알칼리성으로 만들었다. 용액을 AcOEt로 4회 추출하였다. 유기상을 합치고 포화된 NaCl 수용액으로 세척한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후에, 유기상을 증발건조시켜 표제 생성물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 D : 6- 플루오로 -3-( 메틸설파닐 )-5-[(2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일) 메틸 ]-1,3-디 히 드로-2H-인돌-2-온 및 4- 플루오로 -3-( 메틸설파닐 )-5-[(2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일) 메틸 ]-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온
실시예 19의 단계 C에 개시된 프로토콜에 따라서 3-(4-아미노-2-플루오로벤질)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 출발 물질로서 이용하여 표제 생성물을 수득하였고, 실리카 겔 (SiO2, 구배 헵탄/AcOEt) 상에서 분리하였다. 표제 생성물을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 E : 6- 플루오로 -5-[(2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일) 메틸 ]-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온
단계 D에서 수득된 6-플루오로-3-(메틸설파닐)-5-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3 -일)메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 실시예 19의 단계 D에 개시된 대로 처리하여 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 251.0834 (M+H)+
단계 F : 3-({4-[(1R,5S)-3- 아자바이시클로[3.1,0]헥스 -3- 일메틸 ]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-6- 플루오로 -5-[(2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일) 메틸 ]-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온 히드로클로라이드
표제 생성물을, 단계 E에서 수득된 화합물과 제법 4에서 수득된 화합물을 이용하여 실시예 19의 단계 E에서와 같이 수득하였다. Z/E 이성질체 (93/7)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 423.1817 (M+H)+ 및 423.1838 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 60.20 5.27 12.21 7.73
실험치 % 59.84 4.86 11.76 7.20
실시예 57 : 6- 플루오로 -3-{[4-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-5-[(2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일) 메틸 ]-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온 히드로클로라이드
표제 생성물을, 실시예 56의 단계 D에서 수득된 화합물과 제법 1에서 수득된 화합물을 이용하여 실시예 19의 단계 E에서와 같이 수득하였다. Z/E 이성질체 (95/5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 427.1784 (M+H)+ 및 427.1795 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 57.08 5.23 12.10 7.66
실험치 % 57.08 4.72 11.77 8.13
실시예 58 : 4- 플루오로 -3-{[4-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-5-[(2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일} 메틸 ]-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온 히드로클로라이드
단계 A : 4- 플루오로 -5-[(2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일) 메틸 ]-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온
실시예 56의 단계 D에서 수득된 4-플루오로-3-(메틸설파닐)-5-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)메틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 실시예 19의 단계 D에서 개시된 대로 처리하여 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 251.0831 (M+H)+
단계 B : 4- 플루오로 -3-{[4-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-5-[(2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일) 메틸 ]-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온 히드로클로라이드
표제 생성물을, 단계 A에서 수득된 화합물과 제법 1에서 수득된 화합물을 이용하여 실시예 19의 단계 E에서와 같이 수득하였다. Z/E 이성질체 (97.4/2.6)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, mIz): 427.1781 (M+H)+ 및 427.1785 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 57.08 5.23 12.10 7.66
실험치 % 57.36 4.48 11.88 8.03
실시예 59 : 3-({4-[(1R,5S)-3- 아자바이시클로[3.1.0]헥스 -3- 일메틸 ]-1H-피롤-2-일}-메틸렌)-4- 플루오로 -5-[(2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일) 메틸 ]-l,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온 히드로클로라이드
표제 생성물을, 단계 A에서 수득된 화합물과 제법 4에서 수득된 화합물을 이용하여 실시예 19의 단계 E에서와 같이 수득하였다. Z/E 이성질체 (98.5/1.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 423.1827 (M+H)+ 및 423.1840 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 60.20 5.27 12.21 7.73
실험치 % 59.61 5.05 11.73 7.32
실시예 60 : 3-[(3-{[3-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5-일) 메틸 ]-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 5-( 히드록시메틸 )-3-{[3-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온
실시예 1의 단계 C에서 수득된 생성물을 제법 8에서 수득된 생성물과 실시예 1의 단계 D에 개시된 조건을 이용하여 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (96/4)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 340.1652 (M+H)+ 및 340.1638 (M+H)+
단계 B : 3-[(3-{[3-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일) 메틸 ]-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
표제 생성물을, 단계 A에서 수득된 생성물에서 출발하여 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 수득하였다. Z/E 이성질체 (96/4)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 423.1827 (M+H)+ 및 423.1840 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 55.63 4.88 11.80 7.46
실험치 % 56.06 4.59 12.03 7.05
실시예 61 : 3-({5-[(3 aR ,6 aS )- 헥사히드로시클로펜타[c]피롤 -2(1H)- 일메틸 ]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-5-[(2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일) 메틸 ]-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온 히드로클로라이드
절차는 제법 1의 생성물을 제법 20의 생성물로 교체시킨 실시예 19의 단계 E에서와 같다. Z/E 이성질체 (98/2)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 433.2227 (M+H)+ 및 433.2234 (M+H)+
실시예 62 : 3-{[3-({4-[(4- 메톡시피페리딘 -1-일) 메틸 ]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일] 메틸 }-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온
단계 A : 5-( 히드록시메틸 )-3-({4-[(4- 메톡시피페리딘 -1-일) 메틸 ]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온
절차는 제법 1의 생성물을 제법 21의 생성물로 교체시킨 실시예 1의 단계 D에서와 같다. 표제 생성물을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 B : 3-{[3-({4-[(4- 메톡시피페리딘 -1-일) 메틸 ]-1H-피롤-2-일} 메틸리덴 )-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일] 메틸 }-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온
절차는 실시예 1의 단계 D의 생성물을 단계 A의 생성물로 교체시킨 실시예 1의 단계 E에서와 같다. 이 경우, 수득된 생성물을 히드로클로라이드로 전환시키지 않았다. Z/E 이성질체 (92.5/7.5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 467.1741 (M+H)+ 및 467.1742 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S -
이론치 % 61.79 5.62 12.01 6.87
실험치 % 61.05 5.60 11.64 6.69
실시예 63 : 5-[(2-옥소-1,3- 옥사졸리딘 -3-일) 메틸 ]-3-({4-[2-( 피롤리딘 -1-일)에틸]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 실시예 19의 단계 D에서 수득된 화합물을 제법 18에서 수득된 화합물과 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 (ES +, m/z): 407.2088 (M+H)+
실시예 64 : 3-{[4-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-3-일]메틸렌}-5-[(2-옥소-1,3-옥 사졸 리딘-3-일) 메틸 ]-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온 히드로클로라이드
실시예 19의 단계 E에 개시된 프로토콜에 따라서 실시예 19의 단계 D에서 수득된 화합물을 제법 22에서 수득된 화합물과 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (96.7/5.3)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 409.1871 (M+H)+
용융점: 210℃
원소 미량분석:
C H N Cl -
이론치 % 59.39 5.66 12.59 7.97
실험치 % 58.89 5.45 12.48 7.79
실시예 65 : 3-[2-(3-{[4-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5-일)에틸]-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 에틸 [3-( 메틸설파닐 )-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일]아세테이트
에틸 (4-아미노페닐)아세테이트로부터 출발하여 실시예 1의 단계 A에 개시된 대로 표제 생성물을 수득하였고, 수득된 생성물을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 B : 에틸 (2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일)아세테이트
표제 생성물을 실시예 1의 단계 B에 개시된 대로 수득하였다. 수득된 생성물을 다음 단계에 직접 이용하였다.
단계 C : 5-(2- 히드록시에틸 )-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온
LiBr (1.03 g)을 THF (15 ml) 중 NaBH4 (0.45 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 7시간 동안 가열하고, 단계 B에서 수득된 화합물 (1.3 g)을 첨가한 다음 B(OMe)3 (0.067 ml)를 첨가하였다. 18시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 20 ml의 3N H2SO4에 용해시켰다. 수성상을 NaCl로 포화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (SiO2, 용리액: AcOEt) 상에서 정제시켜 표제 생성물을 베이지색 고형물의 형태로 수득하였다. 수득된 화합물을 다음 반응에 직접 이용하였다.
단계 D : 5-(2- 히드록시에틸 )-3-{[4-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-2-일]-메틸렌}-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온
단계 C에서 수득된 생성물과 제법 1의 화합물을 이용하여, 표제 생성물을 실시예 1의 단계 D에서와 같이 수득하였다. 수득된 생성물을 다음 반응에 직접 이용하였다.
단계 E : 3-[2-(3-{[4-(모르폴린-4- 일메틸 )-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디 히 드로-1H-인돌-5-일)에틸]-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 D에서 수득된 화합물에서 출발하여, 실시예 1의 단계 E에 개시된 대로 표제 생성물을 수득하였다.
질량 분광법 , (ES +, m/z): 453.1612 (M+H)+
용융점: 289℃ 분해.
원소 미량분석:
C H N S Cl -
이론치 % 56.49 5.15 11.46 6.56 7.25
실험치 % 55.74 5.02 11.04 6.13 6.96
실시예 66 : 3-{[3-({4-[(2- 메틸 -4- 모르폴리닐 ) 메틸 ]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일] 메틸 }-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A : 5-( 히드록시메틸 )-3-({4-[(2- 메틸 -4- 모르폴리닐 ) 메틸 ]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-1,3- 디히드로 -2H-인돌-2-온
실시예 1의 단계 C에서 수득된 화합물을 제법 23에서 수득된 생성물과 실시예 1의 단계 D에 개시된 조건하에 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B : 3-{[3-({4-[(2- 메틸 -4- 모르폴리닐 ) 메틸 ]-1H-피롤-2-일}메틸렌)-2-옥소-2,3- 디히드로 -1H-인돌-5-일] 메틸 }-1,3- 티아졸리딘 -2,4- 디온 히드로클로라이드
단계 A에서 수득된 생성물을 티아졸리딘-2,4-디온과 실시예 1의 단계 E에 개시된 조건하에 축합시켜 표제 생성물을 수득하였다. Z/E 이성질체 (95/5)의 혼합물.
질량 분광법 (ES +, m/z): 354.1807 (M+H)+ 및 354.1803 (M+H)+
원소 미량분석:
C H N S
이론치 % 61.05 5.35 12.38 7.09
실험치 % 60.54 5.37 12.13 7.20
약리학적 연구
본 발명의 화합물은 비특이적 독성 없이 암성 세포의 이동의 강력한 억제제이다. 예로서, A549 비소세포 폐암종 세포의 연구 결과를 하기에 보고한다.
실시예 A: A549 세포의 이동 억제: " 스크래치 검정"
A549 (사람 비소세포 폐암종)주로부터의 세포를 인큐베이터에서 37℃로 5% CO2의 존재하에 10% 우태아 혈청, 40 ng/ml의 HGF (간세포 성장 인자), 2mM의 글루타민, 50 유닛/ml의 페니실린, 50 ㎍/ml의 스트렙토마이신 및 10 mM의 헤페스 완충제 (pH=7.4)를 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
이동 시험을 위해, A549 세포를 96-웰 플레이트로 옮기고 (웰 당 50,000개 세포) 24시간 동안 배양하여 컨플루언스(confluence) 상태의 세포를 수득하였다. 세포 층에 1 밀리미터 두께의 스크래치를 내고, 세포를 38시간의 시험하에 화합물에 노출시켰다. 이후 세포 배양액을 사진촬영하고, 스크래치의 메움(filling)을 세포 이동의 결과로서 평가하였다.
상기 결과는 본 발명의 화합물이 세포 이동의 강력한 억제제임을 나타내었다. 예로서, 실시예 1의 화합물은 30 nM에서 이동의 완전한 억제를 나타내었다.
실시예 B: 비특이적 독성의 부재
비특이적 독성의 부재를 나타내기 위해, A549 세포를 96-웰 플레이트로 옮기고 96시간의 시험하에 화합물에 노출시켰다. 이후 세포 생존력을 비색 시험인 마이크로컬쳐 테트라졸륨 검정 (Cancer Res., 1987, 47, 939-942)으로 정량하였다.
상기 결과는 본 발명의 화합물이 100 μM 이하의 농도에서 A549 세포에 독성이 아님을 나타내었다.
따라서 본 발명의 화합물은 비특이적 독성 없이 양호한 항-이동 활성을 지닌다.
실시예 C: 종양 U87 - MG 의 성장 억제
사람 아교모세포종 종양 U87-MG를 암컷 누드 BalbC 마우스에게 106개 세포의 양으로 피하 이식하였다. 이후 종양 부피가 200 mm3에 도달하면 종양을 8마리 마우스의 그룹에 무작위 분배하였다. 주말을 제외한 17일의 기간에 걸쳐 매일 치료제 (6.25, 12.5, 25 및 50 mg/kg)를 경구 경로 (비히클=물)에 의해 투여하였다. 종양 부피를 1주일에 2회 슬라이딩 캘리퍼를 이용하여 측정하였다. 본 발명에 따른 화합물을 투여한 이후에 발견된 성장의 억제는 시험된 모든 용량에서 21일 내지 35일 사이에 통계적으로 유의하였다 (이원 ANOVA, 측정은 시간에 따라 반복됨, 계속하여 DUNETT 시험) (윤리 규범에 따른 대조군 마우스의 윤리적 희생에 대한 데이터). 이에 따라, 예로서, 실시예 1의 화합물은 35일에 각각 6.25 mg/kg, 12.5 mg/kg 및 25 mg/kg의 용량에 대해 102%, 84% 및 98%의 성장 억제를 달성할 수 있었다. 50 mg/kg의 용량에서 거의 70%의 퇴행이 관찰되었다.
실시예 D: 약제학적 조성물: 정제
각각 5 mg의 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 히드로클로라이드(실시예 1)를 함유하는 1000개의 정제............................................5 g
밀 전분...........................................................20 g
옥수수 전분.......................................................20 g
락토오스..........................................................30 g
마그네슘 스테아레이트..............................................2 g
실리카.............................................................1 g
히드록시프로필셀룰로오스...........................................2 g

Claims (23)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    Figure pat00019

    상기 식에서, m은 1 또는 2이고,
    n은 1 또는 2이고,
    A는 1 내지 3개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 비치환된 피롤릴기를 나타내고,
    X는 C(O), S(O) 또는 SO2기를 나타내고,
    R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 각각은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나,
    R1 및 R2는 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성하고,
    R3 및 R4는 이들을 지니고 있는 원자와 함께 헤테로시클릭기를 형성하고,
    R5는 수소 원자를 나타내거나 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    R6은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고,
    "헤테로시클릭기"는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고 하나 또는 그 초과의 불포화 결합을 함유할 수 있는 5 내지 8원일 수 있는 모노- 또는 바이-시클릭기이고, 그렇게 정의된 헤테로시클릭기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알케닐, 옥소, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴알킬 및 아릴알케닐로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 기로 치환되거나 비치환되며,
    "아릴"은 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 기로 치환되거나 비치환된 페닐기이고,
    기호
    Figure pat00020
    은 이중 결합이 Z 또는 E 배열임을 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서, n이 1인 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, m이 1인 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, R1 및 R2가 알킬기를 나타내는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, R1 및 R2가 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 5- 또는 6원 모노시클릭기를 형성하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, R1 및 R2가 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 모르폴리닐기를 형성하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, R3 및 R4가 X 기 및 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 티아졸리딘디오닐기를 형성하는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, R5가 수소 원자를 나타내는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, R6이 수소 원자를 나타내는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, X가 C=O기를 나타내는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  11. 제 1항에 있어서, A가 1H-피롤-2,4-일기를 나타내는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 제 1항에 있어서, R1 및 R2가 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 모르폴리닐기를 형성하고, m 및 n이 1이고, R5 및 R6이 수소 원자를 나타내고, A가 1H-피롤-2,4-일기를 나타내는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  13. 제 1항에 있어서, 3-[(3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온인 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 기하 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  14. 제 1항에 있어서, 3-[((3Z)-3-{[4-(4-모르폴리닐메틸)-1H-피롤-2-일]메틸렌}-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온인 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  15. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(II)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 이것을 염기의 존재하에 하기 화학식(III)의 화합물과 축합시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 화학식(IV)의 화합물을 화학적 또는 촉매적 수소화시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 화학식(V)의 화합물에 에틸(메틸설파닐)아세테이트의 존재하에 tBuOCl을 작용시킨 다음 트리에틸아민과 염산을 연속 작용시켜 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 화학식(VI)의 화합물에 분말 아연을 작용시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 화학식(VII)의 화합물을 피페리딘의 존재하에 하기 화학식(VIII)의 화합물과 축합시켜, 산 처리 후에 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하며, 화학식(I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망되는 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환될 수 있으며, 적합한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리될 수 있는, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pat00021

    Figure pat00022

    Figure pat00023

    Figure pat00024


    Figure pat00026

    Figure pat00027

    Figure pat00028

    상기 식에서, m, n, A, X, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 제 1항의 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
  16. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(IX)의 화합물을 출발 물질로서 이용하여, 여기에 에틸(메틸설파닐)아세테이트의 존재하에 tBuOCl를 작용시킨 다음 트리에틸아민과 염산을 연속 작용시켜 하기 화학식(X)의 화합물을 수득하고, 화학식(X)의 화합물에 분말 아연을 작용시켜 하기 화학식(XI)의 화합물을 수득하고, 화학식(XI)의 화합물을 환원 매질에 두어 하기 화학식(XII)의 화합물을 수득하고, 화학식(XII)의 화합물을 피페리딘의 존재하에 하기 화학식(VIII)의 화합물과 축합시켜, 산 처리 후에 하기 화학식(XIII)의 화합물을 수득하고, 화학식(XIII)의 화합물을 트리페닐포스핀 및, 예를 들어 에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 하기 화학식(III)의 화합물과 직접 축합시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하며, 화학식(I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 요망되는 경우 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환될 수 있으며, 적합한 경우 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리될 수 있는, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pat00029

    Figure pat00030

    Figure pat00031

    Figure pat00032

    Figure pat00033

    Figure pat00034

    Figure pat00035

    Figure pat00036

    상기 식에서, n'는 0 또는 1이고,
    R은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    m, n, A, X, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 제 1항의 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
  17. 제 1항 내지 제 14항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제 17항에 있어서, 암성 세포의 이동을 억제하는 작용제로서의 약제를 제조하는데 사용되는 약제학적 조성물.
  19. 제 17항에 있어서, 전이암의 치료에 사용되는 약제를 제조하는데 사용되는 약제학적 조성물.
  20. 제 17항에 있어서, 결장암, 유방암, 간암, 신장암, 뇌암, 식도암, 흑색종, 골수종, 난소암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 전립선과 췌장의 암, 및 육종의 치료에 사용되는 약제를 제조하는데 사용되는 약제학적 조성물.
  21. 제 1항 내지 제 14항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물과 유전자독성제 (genotoxic agent), 핵분열독 (mitotic poison), 항대사물질, 프로테아좀 (proteasome) 억제제 및 키나아제 억제제로부터 선택된 항암제와의 회합체 (association).
  22. 암을 치료하는데 사용되는 약제의 제조에서 제 21항에 따른 회합체의 용도.
  23. 방사선요법과 병용하여 암을 치료하는데 있어서 제 1항 내지 제 14항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물의 용도.
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