KR100508741B1 - 치환 피롤 - Google Patents

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KR100508741B1
KR100508741B1 KR10-2002-7008019A KR20027008019A KR100508741B1 KR 100508741 B1 KR100508741 B1 KR 100508741B1 KR 20027008019 A KR20027008019 A KR 20027008019A KR 100508741 B1 KR100508741 B1 KR 100508741B1
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 의 치환 피롤에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
[식 중, R1, R2, R1' 및 R2' 은 청구항 및 명세서에 정의된 바와 같다].
상기 화합물 및 그들의 약제학적 허용가능 염은, 세포 증식성 질환, 특히 암의 치료 및/또는 제어에 유용하다. 또한, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물도 개시되어 있다.

Description

치환 피롤{SUBSTITUTED PYRROLES}
본 발명은 치환 피롤에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 의 치환 피롤 또는 이의 약제학적 허용가능 염에 관한 것이다:
[식 중,
R1 및 R1' 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
R2 는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이고;
R2' 은 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴로 치환된 에틸, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 치환된 에톡시임].
본원에서 사용되는 "저급 알킬" 이라는 용어는, 단독 또는 조합으로, 최대 탄소수 3 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 의미하고, 이는 비치환되거나 하나 이상의 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 할로겐, 티오-저급 알킬 또는 저급 알킬술피닐로 치환된다. 하나 이상의 할로겐으로 치환된 저급 알킬의 예는 클로로메틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다.
"저급 알콕시" 라는 용어는, 단독 또는 조합으로, 저급 알킬 잔기가 상기와 같이 정의된 기, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등을 의미한다.
"헤테로아릴" 이라는 용어는, 단독 또는 조합으로, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는 5 또는 6 원 방향족 고리를 의미하고, 여기에서 고리는 비치환되거나, 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노 또는 시아노로 치환된다. 헤테로원자(들)은 질소, 황 및 산소로 구성된 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴의 예는, 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진이다.
"헤테로사이클" 이라는 용어는, 단독 또는 조합으로, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 4 내지 7 원의 비(非)방향족 고리를 의미하고, 여기에서 고리는 부분적으로 또는 완전히 포화되고, 고리는 비치환되거나 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노 또는 시아노로 치환된다. 헤테로원자(들)은 질소, 황 및 산소로 구성된 군으로부터 선택된다. 비치환 헤테로사이클의 예는 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피란, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 티오모르폴린, 피페라진 및 트리티안이다.
"할로겐" 이라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"아미노" 라는 용어는 비치환 아민기, 또는 알킬, 아릴, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환된 아민을 의미한다.
"알케닐" 이라는 용어는 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다.
"알키닐" 이라는 용어는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다.
상기 화학식 Ⅰ 에서, 바람직하게는, R1 및 R1' 은 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고, 이들은 비치환되거나, 저급 알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R1 및 R1' 중 하나 이상이 저급 알킬이고, 가장 바람직하게는 비치환 메틸이다.
바람직하게는, R2 가 저급 알콕시인 경우, 이는 메톡시 또는 에톡시이고, 가장 바람직하게는 메톡시이다. 바람직하게는, R2 가 저급 알킬인 경우, 이는 비치환되거나, 하나 이상의 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는, R2 가 저급 알킬인 경우, 이는 비치환되거나 메톡시로 치환된 메틸이다. 또한, R2 는 바람직하게는 트리플루오로메틸과 같은 할로알킬일 수 있다.
R2' 이 헤테로아릴인 경우, 이는 바람직하게는, 티오페닐, 푸라닐, 비치환되거나 저급 알킬로 치환된 이미다졸릴, 티아졸릴, 비치환되거나 저급 알킬로 치환된 피라졸릴, 피리미디닐 또는 이소티아졸릴이다.
R2' 이 헤테로사이클인 경우, 이는 바람직하게는 비치환 모르폴린, 비치환 피롤리딘, 비치환 피페리딘, 또는 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 카르복시로 치환된 피페라진이다.
R2' 이 헤테로아릴로 치환된 에틸인 경우, 바람직하게는 상기 헤테로아릴은 이미다졸이다. 또한, R2' 은 헤테로아릴로 치환된 메틸 또는 프로필일 수 있다.
헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 치환된 에톡시 이외에도, R2' 은 또한 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 치환된 메톡시 또는 프로폭시일 수 있다.
바람직한 구현예에서, R2' 이 티오페닐인 경우, 바람직하게는 R1 및 R1' 은 모두 메틸이고, R2 는 수소 또는 니트로이다.
다른 바람직한 구현예에서, R2' 이 푸라닐인 경우, 바람직하게는 R1 은 수소, 메틸이고, R1' 은 메틸이고, R2 는 수소 또는 니트로이다.
다른 바람직한 구현예에서, R2' 이 비치환되거나, 저급 알킬, 바람직하게는 메틸로 치환된 이미다졸릴인 경우, 바람직하게는 R1 은 메틸이고, R1' 은 메틸이고, R2 는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐 또는 메톡시이다.
다른 바람직한 구현예에서, R2' 이 티아졸릴인 경우, 바람직하게는 R1 및 R1' 은 모두 메틸이고, R2 는 수소 또는 니트로이다.
다른 바람직한 구현예에서, R2' 이 비치환되거나, 저급 알킬, 바람직하게는 메틸로 치환된 피라졸릴인 경우, 바람직하게는 R1 및 R1' 은 모두 메틸이고, R2 는 수소, 니트로 또는 할로겐이다.
다른 바람직한 구현예에서, R2' 이 피리미디닐인 경우, 바람직하게는 R1 및 R1' 은 메틸이고, R2 는 수소 또는 니트로이다.
다른 바람직한 구현예에서, R2' 이 이소티아졸인 경우, 바람직하게는 R1 및 R1' 은 메틸이고, R2 는 수소 또는 니트로이다.
다른 바람직한 구현예에서, R2' 이 피롤리디닐인 경우, 바람직하게는 R1 은 수소 또는 메틸이고, R1' 은 수소, 메틸 또는 메톡시메틸이고, R2 는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이다.
다른 바람직한 구현예에서, R2' 이 피페리디닐인 경우, 바람직하게는 R1 및 R1' 은 둘다 메틸이고, R2 는 수소이다.
다른 바람직한 구현예에서, R2' 이 모르폴리닐인 경우, 바람직하게는 R1 은 수소, 메틸이고, 바람직하게는 R1' 은 메틸, 수소 또는 메톡시메틸이고, R2 는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이다.
다른 바람직한 구현예에서, R2' 이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클, 바람직하게는 헤테로사이클, 더욱 바람직하게는 이미다졸릴로 치환된 에톡시인 경우, R1 및 R1' 은 모두 메틸이고, R2 는 니트로인 것이 바람직하다.
화학식 Ⅰ 의 화합물은 하기와 같이 제조된다.
출발 원료인 화학식 4 의 화합물은 하기 반응식 1 에 따라 제조될 수 있다.
R2' 이 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고, R1 이 저급 알킬인 경우, 화합물 4 는 상기 반응식 1 에 따라 제조될 수 있다.
X 가 Br 또는 I 를 나타내는 화학식 2 의 화합물을, 공지의 방법 (Moyer, M.P.; Shiurba, J.F.; Rapoport, H.J. Org. Chem. 1986, 51, 5106.) 으로 제조하고, 공지의 방법 (0℃ 내지 약 25℃ 에서의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 테트라히드로푸란 중의 NaH 및 요오드화 알킬) 으로 알킬화시켜, 해당하는 화학식 3 의 화합물을 수득한다. 대안적으로, DMF 중의 디메틸카르보네이트 및 염기 (예를 들어, K2CO3) 또는 촉매 (예를 들어, TBAB) 를 사용하여, 반응 혼합물을 환류 (90℃ 초과) 까지 가열함으로써 알킬화를 수행할 수 있다.
50℃ 내지 환류까지의 온도에서, 톨루엔 또는 THF 와 같은 용매 중, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 과 같은 팔라듐 촉매로 촉진되는, 화학식 3 의 화합물과 헤테로아릴 치환된 트리알킬스태난(trialkylstannane)의 반응으로, R2' 이 헤테로아릴인 해당하는 화학식 4 의 화합물을 산출한다.
대안적으로, 110-125℃ 의 온도에서, 자일렌과 같은 용매 중, 세슘 카르보네이트, 1,10-페난트롤린 및 디벤질리덴아세톤의 존재하에, 구리(Ⅰ) 트리플루오로메탄술포네이트 벤젠 착체에 의해 촉진되는, 화학식 3 의 화합물과 이미다졸 또는 치환된 이미다졸과의 반응으로, 문헌 [Kiyoori, A.; Marcoux, J-F.; Buchwald, S.L. Tetrahedron letters, 1999, 40, 2657] 에 기재된 바와 같이, R2' 이 인돌 고리에 부착된 질소를 갖는 이미다졸릴인 해당하는 화학식 4 의 화합물을 산출한다.
R2' 이 피롤리디닐 또는 모르폴리닐과 같은 헤테로시클릭 아민인 경우, 화학식 4 의 화합물은, Buchwald 반응을 사용하여, 화학식 3 의 화합물로부터 제조될 수 있다[Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6066.]. 25℃ 내지 65℃ 의 온도에서, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중, 소듐 t-부톡시드, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 18-크라운-6 의 존재하에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 으로 촉진되는, 화학식 3 의 화합물과 피롤리딘과 같은 헤테로시클릭 아민의 반응으로 화학식 4 의 화합물을 산출한다.
R2' 이 피리미디닐인 경우, 화학식 4 의 화합물은 하기 과정에 의해 제조된다:
테트라히드로푸란 중에서, 화학식 3 의 화합물을 n-부틸리튬, 이어서 트리알킬보레이트와 -78℃ 에서 반응시킨다. 이어서, 결과 생성물을 수성 메탄올로 처리하여 화학식 5 의 화합물을 수득한다.
디옥산 중, 나트륨 카르보네이트와 같은 염기의 존재하에, 화학식 5 의 화합물을 브로모피리미딘, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 과 100-110℃ 의 온도에서 반응시켜, R2' 이 피리미디닐인 화학식 4 의 화합물을 수득한다.
R2' 이 2-이미다졸-1-일-에톡시와 같은 에톡시 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴인 경우, 화학식 4 의 화합물은 하기 과정에 의해 제조될 수 있다:
화학식 5 의 화합물을 과산화수소 및 수산화나트륨과 반응시켜 화합물 6 을 수득한다. 화합물 6 을 1-(2-히드록시에틸)이미다졸, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트로 처리하여, R2' 이 2-이미다졸-1-일-에톡시인 화학식 4 의 화합물을 수득한다.
화학식 1 의 화합물은 반응식 2 에 따라 제조될 수 있으나, 단, R2 및 R1 이 예를 들어 알킬 아민과 같이 산 클로라이드와 반응하는 치환체인 경우, 상기 치환체를 통상적인 보호기로 보호한다.
디에틸 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, 화학식 4 의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 0℃ 내지 25℃ 의 온도에서 반응시켜, 해당하는 화학식 7 의 화합물을 형성시킨다.
디클로로메탄 중, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 화학식 7 의 화합물을 공지 화합물 (미합중국 특허 제 5,057,614 호) 또는 공지의 방법으로 제조된 화합물인 화학식 8 의 화합물과 0℃ 내지 25℃ 의 온도에서 반응시킨다. 이어서, 25℃ 내지 65℃ 의 온도, 메틸렌 클로라이드, 메탄올 또는 THF 와 같은 용매 중에서, 결과 생성물을 p-톨루엔술폰산 또는 염산과 같은 산으로 처리하여, 해당하는 화학식 1 의 화합물을 형성시킨다. 7 및 8 의 반응동안 보호기가 사용된 경우, 당해 분야에서 공지된 방법을 사용하여, 이 시점에서 보호기를 제거한다.
반응식 3 에 설명된 바와 같이, 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 또는 용매없이, 화학식 4 의 화합물을 메틸 옥살릴 클로라이드와 0℃ 내지 25℃ 의 온도에서 반응시켜, 화학식 9 의 화합물을 형성시킨다.
100℃ 내지 110℃ 의 온도에서, 디옥산과 같은 용매 중, 숯 상의 팔라듐에 의해 촉진되는, 화학식 9 의 화합물과 차아인산 나트륨 수화물의 반응으로, 화학식 10 의 화합물을 산출한다.
화학식 10 의 화합물을 암모늄 히드록시드와 반응시켜, 해당하는 화학식 11 의 화합물을 수득한다.
디에틸 에테르 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 또는 용매없이, 화학식 12 의 화합물을 메틸 옥살릴 클로라이드와 0℃ 내지 25℃ 의 온도에서 반응시켜, 화학식 13 의 화합물을 형성시킨다.
테트라히드로푸란과 같은 용매 중, 칼륨 t-부톡시드와 같은 염기의 존재하에, 화학식 11 의 화합물을 화학식 13 의 화합물과 0℃ 내지 25℃ 의 온도에서 반응시킨다. 이어서, 결과 생성물을 염산과 같은 산으로 처리하여, 화학식 1 의 화합물을 수득한다.
반응식 4 에 설명된 바와 같이, 0℃ 내지 25℃ 의 온도에서, 디에틸 에테르 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중, 화학식 3 의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 14 의 화합물을 산출한다.
0℃ 내지 25℃ 의 온도에서, 메틸렌 클로라이드 중, 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 화학식 14 의 화합물을 화학식 8 의 화합물과 반응시킨다. 이어서, 25℃ 내지 65℃ 의 온도에서, 메틸렌 클로라이드, 메탄올 또는 THF 와 같은 용매 중, 결과 생성물을 p-톨루엔술폰산 또는 염산과 같은 산으로 처리하여, 화학식 15 의 화합물을 형성시킨다.
80℃ 내지 110℃의 온도에서, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매 중, 트리에틸아민 또는 나트륨 카르보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 과 같은 팔라듐 촉매로 촉진되는, 화학식 15 의 화합물과 2-(트리부틸스태닐)티오펜, 또는 2-(트리부틸스태닐)티아졸, 티오펜-3-붕산과 같은 헤테로아릴 치환된 트리알킬스태난 또는 붕산과의 반응으로, 화학식 1 의 화합물을 산출한다.
화학식 Ⅰ 의 산성 화합물을 약제학적 허용가능 염으로 전환시키는 것은, 공지 방법에서 적당한 염기로 처리로함으로써 수행될 수 있다. 적당한 염은 예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염 또는 칼슘 염과 같은 무기 염기 뿐 아니라, 에틸렌디아민, 모노에탄올아민 또는 디에탄올아민과 같은 유기 염기에서 유래된 것이다. 화학식 Ⅰ 의 염기성 화합물을 약제학적 허용가능 염으로 전환시키는 것은, 공지 방법에서 적당한 산을 처리함으로써 수행될 수 있다. 적당한 염은 예를 들어, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트 또는 술페이트와 같은 무기 산 뿐 아니라, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기 산에서 유래된 것이다.
본 발명의 화합물의 항증식 작용을 하기에 설명한다. 상기 효과는 본 발명의 화합물이 암, 특히 유방 종양 및 결장 종양과 같은 고형 종양을 치료하는데 유용하다는 것을 나타낸다.
상피성 유방 암종 세포주 (MDAMB-435) 는 ATCC (American Type Cell Culture Collection) 에서 구입했고, ATCC 가 권유하는 배양 배지에서 발육시켰다. 상기 세포의 성장에 대한 화학식 Ⅰ 의 다양한 화합물들의 효과를 분석하기 위해, 세포들을 96 웰(well) 조직 배양 플레이트 ("테스트 플레이트") 에, 1500 세포/웰의 농도로 평판배양 (plated) 했다. 세포들을 편팡배양한 다음날, 분석될 화합물을 100% DMSO (디메틸 술폭시드) 중에 용해시켜, 10 mM 원액(原液)을 수득한다. 각각의 화합물을 H2O 로 1 mM 까지 희석시키고, 배지를 함유하는 96 웰 마스터 플레이트의 제 1 열의 삼배수의 웰 (triplicate well) 에 첨가하여, 40 μM 의 최종 농도를 수득했다. 이어서, 상기 화합물을 "마스터 플레이트" 내의 배지 중에 일련적으로 희석시켰다. 이어서, 희석된 화합물(들)을 세포를 함유하는 테스트 플레이트로 이동시켰다. 비클(vehicle) "대조군 세포" 의 열에는 DMSO 를 주입했다. 각 웰의 DMSO 의 최종 농도는 0.1% 였다. 약물 첨가 5 일 후, 상기 플레이트를 하기와 같이 분석했다.
MTT (3-(4-5 메틸 티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드; 티아졸릴 블루)를 각 웰에 첨가하여, 1 mg/ml 의 최종 농도를 수득했다. 그 후, 상기 플레이트를 37℃ 에서 2.5 - 3 시간 동안 항온 배양시켰다. 이어서, 상기 MTT-함유 배지를 제거하고, 100% 에탄올 50 ㎕ 를 각 웰에 첨가하여 포르마잔을 용해시켰다. 그 후, 자동 플레이트 판독기(automated plate reader: Bio-tek microplate reader) 를 사용하여 흡광도를 판독했다. Reed and Munsch 방정식을 사용하여, IC50 을 계산했다(문헌 [Am. J. Hygiene Vol.27 pgs.493-497, 1938]참조).
상기 생체외 실험의 결과를 하기 표 1 에 설명한다.
대안적인 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 좌약의 형태로 직장 투여될 수 있다. 하지만, 특히 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 주사액의 형태인 비경구 투여에 대해 적합하다.
화학식 Ⅰ 의 화합물, 이 화합물의 전구 약물 또는 그의 염을 함유하는 본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어 통상적 혼합, 캡슐화, 용해, 과립화, 현탁, 포괄법(entrapping), 당의정-제조 또는 동결건조 공정을 사용하여, 당해 기술에서 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 상기 약제학적 제제는 치료적으로 불활성, 무기성 또는 유기성 담체를 사용하여 제형될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염이, 정제, 코팅 정제, 당의정, 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 상기 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적당한 담체는 식물유, 왁스 및 유지를 포함한다. 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 요구되는 담체는 없다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체는 물, 폴리올, 사카로스, 전환 당 및 글루코스이다. 주사제를 위한 적당한 담체는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물유, 인지질 및 계면활성제이다. 좌약에 대한 적당한 담체는 천연 또는 경화 오일, 왁스, 유지 및 반액체 폴리올이다.
또한, 약제학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압의 변화를 위한 염, 완충액, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수도 있다. 또한, 이들은 화학식 Ⅰ 의 성분 이외에, 추가적인 활성 성분들을 포함하는 다른 치료적 유용 성분들을 함유할 수도 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 하기를 포함하는, 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이기도 하다:
a) 하기 화학식 7 의 화합물 (반응식 2) 과 하기 화학식 8 의 화합물 (반응식 2) 또는 이의 약제학적 허용가능 염과의 반응:
[식 중, R1 및 R1' 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
R2 는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이고;
R2' 은 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴로 치환된 에틸, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 치환된 에톡시임];
b) 하기 화학식 11 의 화합물 (반응식 3) 과 하기 화학식 13 의 화합물 (반응식 3) 또는 이의 약제학적 허용가능 염과의 반응:
[식 중, R1 및 R1' 은 독립적으로 할로겐 또는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
R2 는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이고;
R2' 은 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴로 치환된 에틸, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 치환된 에톡시임]; 또는
c) 염기의 존재하에, 팔라듐 촉매에 의해 촉진되는, 하기 화학식 15 의 화합물 (반응식 4) 또는 이의 약제학적 허용가능 염과 헤테로아릴 치환된 트리알킬스태난 또는 붕산과의 반응:
[식 중, R1 및 R1' 은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
R2 는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이고;
R2' 은 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴로 치환된 에틸, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 치환된 에톡시이고;
X 는 Br 또는 I 임].
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 세포 증식성 질환, 특히 종양 질환의 치료 또는 제어에 유용하다. 상기 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 제형은 고형 종양, 예를 들어 유방 종양 및 결장 종양과 같은 고형 종양의 치료 또는 제어에 특히 유용하다.
따라서, 본 발명은 특히, 세포 증식성 질환, 특히 종양 질환의 치료 또는 제어를 위한, 예를 들어 유방 및 결장 종양과 같은 고형 종양의 치료 또는 제어용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은, 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선하거나, 치료받는 환자의 생존을 연장하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당해 기술의 범위내이다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투약량은 광범한 제한내에서 변할 수 있고, 각각의 특수한 경우에서 개별적 요구에 대해 조정될 것이다. 일반적으로, 대략 70 Kg 체중의 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 상한은 지시가 있는 경우 초과될 수 있지만, 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 의 일일 투약량이 적당할 것이다. 일일 투약량은 단회 투약 또는 분할 투약으로써 투여될 수 있지만, 경구 투여의 경우, 지속 주입으로써 투약될 수도 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 상기 제공된 일반적인 반응식과 같은 공지 기술에 따라 합성될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 제형을 합성하기에 바람직한 방법을 설명한다.
실시예 1
3-[1-메틸-6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온
a) 0℃ 에서, 건조 THF (120 mL) 중 수소화 나트륨(2.96 g, 61.7 mmol, 광유 중 50%) 의 교반 현탁액에, 6-브로모인돌 (10.4 g, 53.1 mmol) (문헌 [Moyer, M.P.; Shiurba, J.F.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1986, 51, 5106.) 소량을 30 분에 걸쳐 첨가했다. 추가로 30 분 동안 교반을 계속했다. 요오도메탄 (4.5 ml, 71.6 mmol) 을 적가했다. 1 시간 후, 혼합물을 빙수에 붓고, 에테르 (3 ×200 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시키고, 헥산을 사용하여 실리카겔로 잔류물을 크로마토그래피하여, 6-브로모-1-메틸-1H-인돌 (10.8 g, 97%) 를 수득했다.
b) 톨루엔 중 6-브로모-1-메틸-1H-인돌 (6.2 g, 29.5 mmol) 의 용액을, 용액을 통해 10-20 분 동안 아르곤을 버블링시킴으로써 탈기했다. 톨루엔 (30 mL) 중 Et3N (8.2 mL, 59 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (681 mg, 0.59 mmol) 및 1-메틸-5-(트리부틸스태닐)이미다졸 (Gaare, K.; Repstad, T.; Benneche, T.; Undheim, K. Acta Chem. Scan. 1993, 47, 57.)(11.6 g, 31.2 mmol) 을 첨가하고, Pd 블랙이 나타날 때까지, 혼합물을 120 ℃ 로 18 시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 냉각하고, 실리카겔 패드를 통해 여과시키고, 상기 패드를 EtOAc 로 잘 세척했다. 여액을 증발시키고, EtOAc 중 0.5-1% 메탄올을 사용하여, 실리카겔로 잔류물을 크로마토그래피하여, 1-메틸-6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-1H-인돌(5.21g, 84%) 을 미백색 결정형 고체로서 수득했다.
c) 1-메틸-6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-1H-인돌 (5.0 g, 23.7 mmol) 을, 0℃ 에서 CH2Cl2 (25 mL) 에 용해시켰다 (3Å 분자체로 건조시킴). CH2Cl 2 중 옥살릴 클로라이드의 용액 (2M, 23.7 mL, 47.4 mmol) 을 10 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 0℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 에테르 (25 mL) 를 고형 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 결과 황색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 30 분 동안 진공 건조시켰다. 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)아세트아미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (7.02 g, 22.5 mmol) 및 CH2Cl2 (200 mL) 를, 0℃ 에서 황색 고체에 첨가했다. Et3 N (3Å 분자체로 건조시킴)(16.5 mL, 118.6 mmol) 을 10 분에 걸쳐 적가하고, 오렌지-적색 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다 상기 혼합물을 CHCl3 로 희석하고, 수성 Na2CO3 로 세척했다. 수성층을 CHCl3 로 역추출 (back-extracted) 했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 증발시켰다. MeOH (150 mL) 및 진한 HCl (37%, 10 mL) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열하고, 이어서 냉각시키고, CHCl3 로 희석하고, 수성 Na2CO3 로 세척했다. 수성 층을 CHCl3 로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (K2CO3). 혼합물을 실리카겔 패드 (10 ×10 cm) 에 통과시키고, 패드를 10% 메탄올/EtOAc 로 세척했다. 조합된 여액을 증발시켜, 미정제 생성물을 오렌지색 고체로서 수득했다. EtOH/CHCl3 로부터의 생성물의 결정화로, 3-[1-메틸-6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (5.65g, 49%) 를 오렌지색 고체로서 수득했다.
실시예 2
실시예 1 에 기술된 것과 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조했다. 1(a) 및 1(b) 에 기재된 것과 유사한 방식으로 출발 원료를 제조했다.
a) 1-메틸-6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-1H-인돌 (422 mg, 2 mmol) 및 1-메틸-3-인돌아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (530 mg, 2 mmol) 을 사용하여, 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-메틸-6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-3-일]피롤-2,5-디온 (391 mg, 45%) 을 오렌지색 고체로서 제조했다.
b) 1-메틸-6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-1H-인돌 (316 mg, 1.5 mmol) 및 2-(1-메틸-6-메톡시-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (445 mg, 1.5 mmol) 을 사용하여, 3-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-메틸-6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-3-일]피롤-2,5-디온 (78 mg, 11%) 를 암갈색 고체로서 제조했다.
c) 6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-1H-인돌 및 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 3-[1-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (1.08 g, 34%) 를 오렌지색 고체로서 제조했다.
d) 6-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-1H-인돌 (185 mg, 0.82 mmol) 및 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (256 mg, 0.82 mmol) 을 사용하여, 3-[6-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (155 mg, 38%) 를 제조했다.
e) 1-메틸-6-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1H-인돌 (200 mg, 0.61 mmol) 및 1-메틸-3-인돌아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (162 mg, 0.61 mmol) 을 사용하고, 이어서 환류 EtOH 중 20% HCl 을 사용하여 탈보호화함으로써, 3-[6-(1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (37 mg, 14%) 를 오렌지색 고체로서 제조했다.
f) 1-메틸-6-[3-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-일]-1H-인돌 (160 mg, 0.49 mmol) 및 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (156 mg, 0.5 mmol) 로부터, 환류 EtOH 중 20% HCl 을 사용하여 탈보호화함으로써, 3-[6-(3H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 히드로클로라이드 (45 mg, 18%) 를 제조했다.
g) 6-푸란-2-일-1-메틸-1H-인돌 (100 mg, 0.5 mmol) 및 1-메틸-3-인돌아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (120 mg, 0.45 mmol) 을 사용하여, 3-(6-푸란-2-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (51 mg, 27%) 를 오렌지색 고체로서 제조했다.
h) 6-푸란-2-일-1-메틸-1H-인돌 (100 mg, 0.5 mmol) 및 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (117 mg, 0.38 mmol) 를 사용하여, 3-(6-푸란-2-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (70 mg, 40%) 를 제조했다.
i) 6-푸란-2-일-1-메틸-1H-인돌 및 2-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1H-인돌-3-일]아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 메탄올 중 NaOMe 를 사용하여 탈보호화함으로써, 3-(6-푸란-2-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온을 제조했다.
j) 1-메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌 및 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 3-[1-메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온을 제조했다.
k) 1-메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌 및 2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]피롤-2,5-디온을 제조했다.
l) 1-메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌 및 2-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 3-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]피롤-2,5-디온을 제조했다.
m) 6-이소티아졸-5-일-1-메틸-1H-인돌 및 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일) -아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 3-(6-이소티아졸-5-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온을 제조했다.
n) 6-이소티아졸-5-일-1-메틸-1H-인돌 및 2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 3-(6-이소티아졸-5-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온을 제조했다.
o) 1-메틸-6-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1H-인돌 및 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 이어서 에탄올 중 수성 염산을 사용하여 탈보호화함으로써, 3-[6-(1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온을 제조했다.
실시예 3
3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-티오펜-2-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온
건조 THF (5 mL) 중 실시예 2 에서 제조된 3-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (108 mg, 0.25 mmol) 의 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6 mg, 0.005 mmol), 2-(트리부틸스태닐)티오펜 (0.12 mL, 0.375 mmol) 및 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.70 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 3 일 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각했다. 용매를 증발시키고, 헥산 중 30% EtOAc 를 사용하여 실리카겔로 미정제 생성물을 크로마토그래피하여, 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-티오펜-2-일-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (72 mg, 66%) 를 수득했다.
실시예 4
실시예 3 에 기술된 것과 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조했다.
a) 3-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (108 mg, 0.25 mmol) 및 2-(트리부틸스태닐)티오아졸 (140 mg, 0.375 mmol) 로부터, 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-티아졸-2-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (25 mg, 23%) 를 제조했다.
b) 3-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (120 mg, 0.28 mmol) 및 1-메틸-2-(트리부틸스태닐)이미다졸 (0.8 mL, 50% 1-메틸-이미다졸 함유) 로부터 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온 (46 mg, 38%) 를 제조했다 [Molloy, K.C.; Waterfield, P.C.; Mahon, M.F.J. Organometallic. Chem. 1989, 365, 61.].
c) 3-(6-요오도-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (100 mg, 0.19 mmol) 및 2-(트리부틸스태닐)티오아졸 (0.107 mL) 로부터, 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-티아졸-2-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (21 mg, 23%) 을 제조했다.
d) 3-(6-요오도-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (525 mg, 1 mmol) 및 2-(트리부틸스태닐)티오펜 (0.98 mL, 3.09 mmol) 으로부터, 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-티오펜-2-일-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (180 mg, 37%) 을 제조했다.
실시예 5
3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-티오펜-3-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온
디옥산 (15 mL) 중 3-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (160 mg, 0.37 mmol) 의 용액을 통해 아르곤을 10 분 동안 버블링시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (8.5 mg, 0.007 mmol) 및 티오펜-3-붕산 (52 mg, 0.41 mmol) 및 수성 Na2CO3 (0.37 mL, 2M) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류하고, 추가로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20 mg, 0.01 mmol) 을 첨가했다. 24 시간 동안 환류를 계속했다. 혼합물을 냉각시키고, 증발시켰다. 헥산 중 50% EtOAc 를 사용하여, 실리카로 잔류물을 크로마토그래피하여, 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-티오펜-3-일-1H-3-일)피롤-2,5-디온 (117 mg, 72%) 를 수득했다.
실시예 6
실시예 5 에 기술된 것과 유사한 방식으로, 3-(6-요오도-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (100 mg, 0.19 mmol) 및 티오펜-3-붕산 (49 mg, 0.38 mmol) 로부터, 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-티오펜-3-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (11 mg, 12%) 를 제조했다.
실시예 7
3-(6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온
a) 오븐 건조된 재-밀봉성 Schlenk 튜브를 아르곤으로 플러싱 (flushing) 하고, 구리(Ⅰ)트리플루오로메탄술포네이트 벤젠 착체 (1.39 g, 2.76 mmol), 1,10-페난트롤린 (5.69 g, 31.6 mmol), 디벤질리덴아세톤 (740 mg, 3.16 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (10 g, 30.7 mmol) 를 투입했다. 이미다졸 (3.23 g, 44.8 mmol), 6-요오도-1-메틸-1H-인돌 (8.13 g, 31.6 mmol) 및 자일렌 (16 mL) 를 첨가하고, 튜브를 아르곤으로 세정했다. 상기 튜브를 밀폐하고, 160℃ 에서 18 시간 동안 교반하면서 가열했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, CH2Cl2 (35 mL) 와 포화 수성 NH4Cl (5 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척했다. 이어서, 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과 농축시켰다. 미정제 농축물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 증발시켰다. HPLC 에 의한 정제로, 6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌을 갈색 오일 (3.1 g, 50%) 로서 산출했다.
[참조: Kiyoori, A.; Marcoux, J-F.; Buchwald, S.L. Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657.]
b) 6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌 (7.0 g, 35.5 mmol) 을, 0℃ 에서 CH2Cl2 (100 mL) (3Å 분자체로 건조시킴) 에 용해시켰다. CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 용액을 10 분에 걸쳐 적가했다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 에테르 (100 mL) 를 상기 고형 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 결과 황색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 30 분 동안 진공 건조시켰다. 1-메틸-3-인돌아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (9.6 g, 36 mmol) 및 CH2Cl2 (200 mL) 를, 0℃ 에서 상기 황색 고체에 첨가했다. Et3N (3Å 분자체로 건조시킴)(30 mL) 을 10 분에 걸쳐 적가했다. 오렌지-적색 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다 상기 혼합물을 CH2Cl2 (300 mL) 로 희석하고, 수성 Na2CO3 (2 ×200 mL) 로 세척했다. 수성층을 CH2Cl2 (100 mL) 로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (K2CO3), 증발시켰다. MeOH (100 mL) 및 진한 HCl (37%, 10 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (200 mL) 및 EtOAc (200 mL) 로 희석시켰다. 상기 혼합물을 고체 K2CO3 를 사용하여 염기성으로 만들고, EtOAc (4 ×200 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 수성 Na2CO3 (2 ×200 mL) 염수로 세척하고, 건조시켰다 (K2 CO3). 혼합물을 실리카겔 패드 (10 ×10 cm) 에 통과시키고, 상기 패드를 EtOAc 중 10% 메탄올로 세척했다. 조합된 용출액을 증발시켜 미정제 생성물을 오렌지색 고체로서 수득했다. EtOAc, MeOH 및 CHCl3 를 사용하여 미정제 생성물을 재결정화하여, 3-(6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (5.0 g, 33%) 를 오렌지색 고체로서 수득했다.
실시예 8
실시예 7 에 기술된 것과 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조했다. 출발 원료를 실시예 7 과 기술된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
a) 6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌 (3.70 g, 18.7 mmol) 및 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (5.80 g, 18.7 mmol) 로부터, 3-(6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (5.60 g, 64%) 를 제조했다.
b) 2-(1-메틸-6-(2-메틸-이미다졸-1-일)-1H-인돌 (260 mg, 0.87 mmol) 및 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (271 mg, 0.87 mmol) 로부터, 3-[1-메틸-6-(2-메틸-이미다졸-1-일)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (23 mg, 5.5%) 를 제조했다.
c) 1-메틸-6-피라졸-1-일-1H-인돌 및 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피라졸-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온을 제조했다.
d) 1-메틸-6-피라졸-1-일-1H-인돌 및 2-(1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피라졸-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온을 제조했다.
e) 1-메틸-6-피라졸-1-일-1H-인돌 및 2-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 3-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피라졸-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온을 제조했다.
실시예 9
3(6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온
a) 6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌 (0.90 g, 4.56 mmol) 을 CH2Cl2 (2 mL) 에 용해시키고, 0℃ 로 냉각시켰다. 메틸 클로로옥소아세테이트 (1.3 mL, 14 mmol) 을 첨가했다. 0℃ 에서 2 시간 동안 교반을 계속하고, 추가로 메틸 클로로옥소아세테이트 (0.4 mL, 4.3 mmol) 를 첨가했다. 추가로 2 시간 후, 용매를 제거했다. 잔류 고체를 에테르에 취하고, 여과하고, 에테르로 잘 세척하여, 미정제 메틸(6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)글리옥실레이트 (1.50 g) 를 수득했다.
b) 250 mL 둥근 바닥 플라스크내의, 디옥산 (100 mL) 중 미정제 메틸 (6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)글리옥실레이트 (1.40 g) 에서, 플라스크의 상부에 환류 콘덴서 및 풍선을 장착했다. 상기 시스템을 아르곤으로 플러싱한 후, Pd/C (140 mg, 10%), 이어서 물(10 mL) 중 차아인산 나트륨 수화물 (7.2 g) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 환류 가열했다. 추가로 물 (5 mL) 중 차아인산 나트륨 수화물 (3.0 g) 및 Pd/C (50 mg) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 추가로 5 시간 동안 환류하고, 냉각했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 로 희석했다. 용액을 조심스럽게 수성 NaHCO3 (2 ×100 mL) 로 세척했다. 조합된 수성 층을 EtOAc (2 ×200 mL) 로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 실리카겔 패드 및 상부의 MgSO4 의 층를 통해 여과하고, 상기 패드를 CH2Cl2 중 10% 메탄올로 세척했다. 조합된 여액을 증발시키고, CH2Cl2 중 1-6% 메탄올을 사용하여 실리카겔로 잔류물을 크로마토그래피하여, (6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌릴-3-일)아세트산 메틸 에스테르 (230 mg, 17%) 를 수득했다.
c) (6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트산 메틸 에스테르 (230 mg, 0.85 mmol) 을 100 mL 플라스크 내에서, 진한 NH4OH (5 mL) 에 현탁시키고, 밀폐된 플라스크에서 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 동결건조시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 CH2Cl2 중 2-8% MeOH 를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여, (6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (145 mg, 67%) 를 수득했다.
d) 6-메톡시-1-메틸-1H-인돌 (1.0 g, 6.19 mmol) 을 에테르 (10 mL) 에 용해시키고, 0℃ 로 냉각했다. 메틸 클로로옥소아세테이트 (1.17 mL, 12.4 mmol) 를 적가했다. 0℃ 에서 6 시간 동안 교반을 계속했다. 상기 혼합물을 여과하고, 에테르로 잘 세척하여 메틸(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)글리옥실레이트 (621 mg, 41%) 를 수득했다.
f) THF 중 t-BuOK 의 용액 (1M, 0.53 mL, 0.53 mmol) 을, 0℃ 에서 메틸(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌릴-3)글리옥실레이트 (47 mg, 0.18 mmol) 및 (6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (46 mg, 0.18 mmol) 의 혼합물에 적가했다. 15 분 후에 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 진한 염산 (1 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 이어서, 혼합물을 수성 NaHCO3 를 사용하여 염기성으로 만든 후, EtOAc (3 ×50 mL) 를 사용하여 추출했다. 조합된 유기 추출물을 수성 NaHCO3 로 세척하고, 건조시켰다 (K2CO3). 추출물을 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 EtOAc 중 5% MeOH 를 사용하여 세척했다. 용매를 증발시키고, 헥산 중 70% EtOAc, 이어서 EtOAc 를 사용하여, 잔류물을 실리카겔로 크로마토그래피하여, 32 mg 의 오렌지색 고체를 수득했고, 이어서 이를 1:1 MeOH/CH2Cl2 (1mL) 에 용해시키고, 에테르 (8 mL) 로 희석했다. 결과 침전물을 여과시키고, 1:1 에테르/헥산 (8 mL) 로 세척하여, 3-(6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (29 mg, 36%) 를 수득했다 (RO 28-4240) [Faul, M.M.; Winneroski, L.L.; Krumrich, C.A. J. Org. Chem. 1998, 63, 6053].
실시예 10
실시예 9 에 기술된 것과 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조했다. 출발 원료를 상기 9(c) 및 (d) 에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
a) 3-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (13 mg, 19%): 메틸(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3)글리옥실레이트 (43 mg, 0.14 mmol) 및 (6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (50 mg, 0.20 mmol) 로부터 제조됨.
b) 3-[4-(6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴 (14 mg, 16%): 메틸(6-시아노-1-메틸-1H-인돌-3)글리옥실레이트 (44 mg, 0.18 mmol) 및 (6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트아미드 (46 mg, 0.18 mmol) 로부터 제조됨.
실시예 11
3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤 2,5-디온
a) 오븐 건조된 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고, 18-크라운-6 (15 g, 56.7 mmol), 6-요오도-1-메틸-1H-인돌 (10.4 g, 40.46 mmol), 모르폴린 (4.3 mL, 48.6 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (5.42 g, 54.7 mmol), 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐 (0) (186 mg, 0.20 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸)(380 mg, 0.61 mmol) 을 투입했다. 상기 플라스크를 아르곤으로 10 분 동안 플러싱하고, 건조 THF (80 mL) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 에테르로 희석하고, 염수로 세척했다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 증발시키고, 5-30% 에테르/헥산 을 사용하여 실리카겔 상의 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여, 1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌 (8.17 g, 94%) 를 수득했다 [참조: Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6066.].
6-요오도-1-메틸-1H-인돌을, 실시예 1(a) 에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
b) CH2Cl2 (5 mL)(3Å 분자체로 건조시킴) 중 1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌 (0.50 g, 2.31 mmol) 의 용액을 0℃ 로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 (0.4 mL, 4.62 mmol) 를 5 분에 걸쳐 적가했다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 4 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류 고체를 에테르로 연화(trituration)하고, 여과하고, 에테르로 세척하고, 30 분 동안 진공 건조시켰다. 1-메틸-3-인돌아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (0.58 g, 2.20 mmol) 및 CH2Cl2 (9 mL) 를, 0℃ 에서 황색 고체에 첨가했다. Et3N (3Å 분자체로 건조시킴)(1.8 mL) 를 10 분에 걸쳐 적가한 후, 오렌지-적색 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 1N NaOH 로 세척하고, 수성 층을 EtOAc 로 역추출시켰다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3), 증발시켰다. 잔류물을 TsOH.H2O (3.30 g, 17.3 mmol) 을 함유하는 MeOH (100 mL) 에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 제거한 후, 잔류물을 EtOAc (500 mL) 로 희석시키고, 수성 NaHCO3 를 사용하여 염기성으로 만들었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc 를 사용하여 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 증발시켰다. 30-70% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔로 잔류물을 크로마토그래피하여, 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (0.30 g, 30%) 을 오렌지색 고체로서 수득했다.
실시예 12
실시예 11 에 기술된 것과 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조했다. 출발 원료를 11(a) 에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조했다.
a) 3-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온(315 mg, 25%): 1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌 (0.56 g, 2.56 mmol) 및 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (0.81 g, 2.56 mmol) 로부터 제조됨.
b) 3-(1,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온: 1,6-디메틸-1H-인돌 및 2-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조됨.
c) 3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온: 1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌 및 2-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐)-1H-인돌-3-일]아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 이어서 메탄올 중 나트륨 메톡시드를 사용하여 탈보호시켜 제조됨.
d) 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (0.96 g, 28%): 1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌 (1.60 g, 8 mmol) 및 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (2.24 g, 7.2 mmol) 을 사용하여 암갈색 고체로서 제조됨.
e) 3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온을, 6-피롤리딘-1-일-1H-인돌 및 2-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조했다.
6-피롤리딘-1-일-1H-인돌을 하기와 같이 제조했다:
a) 에탄올 (200 ml) 및 테트라히드로푸란 (100 ml) 중, 1-메틸-6-니트로-1H-인돌 (5.0 g, 28.4 mmol) 및 10% Pd/C (1.0 g) 의 혼합물을, 대기압에서 14 시간 동안 수소화시켰다. 에테르/헥산 (3.8 g, 80%) 로부터의 결정화 후에, 상기 반응 혼합물을 여과 농축시켜 1-메틸-6-아미노-1H-인돌을 수득했다.
b) 톨루엔 (150 ml) 중 1-메틸-6-아미노-1H-인돌 (11 g, 83 mmol) 및 숙신산 무수물 (8.3 g, 83 mmol) 의 혼합물을, 환류까지 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고 증발시켜 고체 (18.0) 을 수득했다. 아세트산 무수물 (36 mL) 중 상기 생성된 고체 (10.1 g) 및 나트륨 아세테이트 (3.45g, 42 mmol) 의 혼합물을 환류에서 15 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 거기에 빙수를 천천히 첨가했다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-헥산 중에서 재결정함으로써 추가로 정제하여, (1-메틸-1H-인돌-6-일)-피롤리딘-2,5-디온 (6.0 g) 을 수득했다.
c) 테트라히드로푸란 (75 ml) 중 1-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-피롤리딘-2,5-디온 (3.8 g, 17.7 mmol) 을, 테트라히드로푸란 중 수소화 리튬 알루미늄 (88 ml, 1.0 M, 88 mmol) 으로 처리했다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 수성 나트륨 술페이트로 처리했다. 상기 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기 층을 농축시켰다. 70% 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔로 미정제 생성물을 크로마토그래피하여, 6-피롤리딘-1-일-1H-인돌을 백색 고체로서 수득했다.
f) 6-피롤리돈-1-일-1H-인돌 및 2-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 3-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (1.2%) 를 제조했다.
g) 1-메톡시메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌 및 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 3-(1-메톡시메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온을 제조했다.
알킬화제로서 클로로메틸 메틸에테르를 사용하여 실시예 1(a) 와 유사한 방식으로, 6-피롤리딘-1-일-1H-인돌 (실시예 12 e) 로부터 1-메톡시메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌을 제조했다.
h) 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온: 3-(1-메톡시메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온 (상기) 을 아세트산 및 수성 HCl 의 혼합물에서 환류시킴으로서 제조됨. 수성 워크업 (work-up) 후, 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다.
i) 3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온: 1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌 및 2-[1-(2,2-디메틸프로피오닐)-1H-인돌-3-일]아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드를 사용하고, 이어서 메탄올 중 나트륨 메톡시드를 사용하여 탈보호시킴으로써 제조됨.
j) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온 (41 mg, 13%) 은, 1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌 (150 mg, 0.75 mmol) 및 1-메틸-3-인돌아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (200 mg, 0.75 mmol) 을 사용하여 제조되었다.
k) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-일]피롤-2,5-디온 (256 mg, 67%): 실시예 11(a) 에 기술된 바와 같이 제조된 1-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌 (192 mg, 0.84 mmol), 및 1-메틸-3-인돌아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (224 mg, 0.84 mmol) 로부터 제조됨.
l) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피페리딘-1-일-1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온 (56 mg, 28%): 1-메틸-6-피페리딘-1-일-1H-인돌 (96 mg, 0.45 mmol) 및 1-메틸-3-인돌아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (120 mg, 0.45 mmol) 로부터 제조됨.
m) 3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메톡시메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온: 1-메톡시메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌 및 2-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조됨.
n) 3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일) -피롤-2,5-디온 : 3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메톡시메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온으로부터, 환류 THF 중의 염산을 사용하여 탈보호시키고, 이어서 수성 아세트산 중에서 환류시켜 제조됨.
o) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온: 1-(4-메톡시벤질)-6-모르폴린-4-일-1H-인돌 및 1-메틸-3-인돌아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터, 이어서 트리플루오로아세트산 중 황산을 사용하여 탈보호시킴으로써 제조됨.
실시예 13
1-메틸-3-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴
a) 1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌 (3.89 g, 18 mmol) 을 CH2Cl2 (18 mL) 에 용해시키고, 0℃ 에서 냉각시켰다. 메틸 클로로옥소아세테이트 (2.4 mL, 26 mmol) 첨가하여, 어두운 색의 용액을 수득했다. 교반을 0℃ 에서 2 시간 동안 계속하고, 추가로 메틸 클로로옥소아세테이트 (0.40 mL, 4.3 mmol) 을 첨가했다. 추가로 2 시간 후, 용매를 증발시켰다. 결과 고체를 에테르에 취하고, 여과하고, 에테르로 잘 세척하여, 미정제 메틸(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)글리옥실레이트 (6 g) 을 수득했다.
b) 500 mL 의 둥근 바닥 플라스크내의, 디옥산 (300 mL) 중 미정제 메틸(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌릴-3)글리옥실레이트 (6 g) 에서, 플라스크의 상부에 환류 콘덴서 및 풍선을 장착한다. 상기 시스템을 아르곤으로 플러싱한 후, Pd/C (2 g, 10%), 이어서 물(50 mL) 중 차아인산 나트륨 수화물 (20 g) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 5 시간 동안 환류 가열하고, 추가로 물 (10 mL) 중 차아인산 나트륨 수화물 (10 g) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 추가로 3 시간 동안 환류하고, 냉각시켰다. 고체를 여과하고, EtOAc 로 잘 세척했다. 여액을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시키고, 헥산 중 20% EtOAc 를 사용하여 실리카겔로 잔류물을 크로마토그래피하여, (1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)아세트산 메틸 에스테르 (2.79 g, 54%) 를 수득했다.
c) (1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (2.67g, 9.26 mmol) 을 100 mL 플라스크 내의 진한 NH4OH (20 mL) 에 현탁시키고, 밀폐하고, 24 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 500 mL 플라스크로 이동시키고, 추가로 NH4OH (80 mL) 를 첨가했다. 플라스크를 다시 밀폐하고, 추가로 24 시간 동안 교반을 계속했다. 휘발성 물질을 감압 제거했다. (1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)아세트아미드(2.39 g, 94%) 를 동결건조 후 수득했다.
d) THF 중 t-BuOK 의 용액 (1M, 18.9 mL, 18.9 mmol) 의 용액을, 0℃ 에서 메틸(6-시아노-1-메틸-1H-인돌-3-일)글리옥실레이트 (1.85 g, 7.64 mmol) 및 (1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)-아세트아미드 (1.74 g, 6.36 mmol) 의 혼합물에 적가했다. 15 분 후에 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 진한 염산 (37%, 10 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 수성 NaHCO3 를 사용하여 염기성으로 만들고, CHCl3 (3 ×500 mL) 를 사용하여 추출했다. 조합된 유기 추출물을 수성 Na2CO3 로 세척하고, 건조했다 (K2CO3). 추출물을 실리카겔 패드를 통해 여과한 후, 용매를 증발시키고, 아세톤/EtOAc 로부터 미정제 생성물을 결정화하여, 1-메틸-3-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴 (2.05 g, 69%) 를 수득했다.
참조: Faul, M.M.; Winneroski, L.L.; Krumrich, C.A. J. Org. Chem. 1998, 63, 6053.
실시예 14
실시예 13 에 기술된 것과 유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조했다. 출발 원료는 13a), b) 및 c) 에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조되었다.
a) 3-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (103 mg, 23%): 메틸(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)글리옥실레이트 (257 mg, 1.04 mmol) 및 (1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (259 mg, 0.95 mmol) 로부터 제조됨.
b) 3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4- (1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (72 mg, 42%): 메틸(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)글리옥실레이트 (95 mg, 0.40 mmol) 및 (1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (100 mg, 0.37 mmol) 로부터 제조됨.
c) 3-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (96 mg, 83%): 메틸(6-클로로-1-메틸-4-1H-인돌-3-일)글리옥실레이트 (74 mg, 0.29 mmol) 및 (1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (67 mg, 0.245 mmol) 로부터 제조됨.
d) 3-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (139 mg, 49%) 는, 메틸(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)글리옥실레이트 (190 mg, 0.64 mmol) 및 (1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (150 mg, 0.55 mmol) 로부터 제조되었다.
e) 3-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일) -4-(1-메틸-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (151 mg, 54%) 는, 메틸(1-메틸-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)글리옥실레이트 (172 mg, 0.60 mmol) 및 (1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (150 mg, 0.55 mmol) 로부터 제조되었다.
f) 3-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (49 mg, 46%) 는, 메틸(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-글리옥실레이트 (68 mg, 0.23 mmol) 및 (1-메틸-6-피롤리딘-4-일-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (54 mg, 0.21 mmol) 로부터 제조되었다.
g) 3-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (55 mg, 58%) 는, 메틸(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-글리옥실레이트 (57 mg, 0.23 mmol) 및 (1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-아세트아미드 (54 mg, 0.21 mmol) 로부터 제조되었다.
h) 3-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-4- (1-메틸-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (67 mg, 35%) 는, 메틸(1-메틸-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)글리옥실레이트 (111 mg, 0.39 mmol) 및 (1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)아세트아미드 (100 mg, 0.39 mmol) 로부터 제조되었다.
i) 3-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 (70 mg, 37%) 는, 메틸(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)글리옥실레이트 (98 mg, 0.39 mmol) 및 (1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-아세트아미드 (100 mg, 0.39 mmol) 로부터 제조되었다.
실시예 15
1-메틸-3-[4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴
a) 메탄올 (8 mL) 중 (1-메틸-6-피롤리딘-일-1H-인돌-3-일)아세트산 메틸 에스테르 (360 mg, 1.32 mmol) 및 NaOH (132 mg, 3.3 mmol) 을 30 분 동안 환류 가열했다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 1N HCl 을 사용하여 산성화했다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 ×100 mL) 및 CH2Cl2 (3 ×100 mL) 로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 미정제 생성물을 CH2Cl2 중 5-20% MeOH 를 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여, (1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)아세트산 (241 mg, 71%) 를 수득했다.
(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-아세트산 메틸 에스테르는, 실시예 13 a) 및 b) 에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조되었다.
b) CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드의 용액 (2M, 1.6 mL, 3.2 mmol) 을, 에테르 (5 mL) 중 6-시아노-1-메틸-인돌 (360 mg, 2.3 mmol) 의 용액에 적가했다. 0℃ 에서 30 분 동안 교반을 계속했고, 냉각 조를 제거했다. 2 시간 후, 2M 의 옥살릴 클로라이드의 용액 (0.2 mL, 0.4 mmol) 을 추가로 첨가했다. 실온에서 교반을 2 시간 더 계속했다. 고체를 여과하고 에테르로 세척하여, 6-(시아노-1-메틸-1H-인돌-3-일)글리옥실릴 클로라이드 (450 mg, 79%) 를 수득했다.
참조:: Troxler, F.; Hamisch, A.; Bormann, G.; Seemann, F.; Szabo, L.; Helv. Chim Acta, 1968, 51(1), 1616.
c) CH2Cl2 (5 mL) 중 6-시아노-1-메틸-1H-인돌릴-3-글리옥실릴 클로라이드 (260 mg, 1.05 mmol) 및 (1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-아세트산 (241 mg, 0.93 mmol) 을, 0℃ 에서 교반했다. 트리에틸아민 (0.41 mL, 2.95 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 진공 제거하고, 톨루엔 (10 mL) 및 p-TsOH.H20 (0.35 g, 1.84 mmol) 을 상기 잔류물에 첨가했다. 2 시간 후, 메탄올 (5 mL) 를 첨가하고, 출발 원료의 존재가 TLC (40% EtOAc/헥산) 에 의해 검출되지 못할 때까지, 교반을 계속했다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 로 희석하고, 포화 Na2CO3 (3 ×50 mL) 로 세척했다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 ×50 mL) 로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4 ), 증발시켜 0.30 g 의 자색 고체를 수득했다. 미정제 생성물을 5-20% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여, 1-메틸-3-[4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴 (0.19 g, 45%) 을 자색 고체로서 수득했다.
d) 1-메틸-3-[4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴 (0.16 g, 0.36 mmol) 을, 50 mL 둥근바닥 플라스크 내에서 건조 DMF (5 mL, 3Å 분자체로 건조시킴) 에 용해시켰다. 상기에 메탄올 (0.1 mL) 및 1,1,1,3,3,3 헥사메틸디실라잔 (0.9 mL) 를 첨가했다. 상기의 자색 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 메탄올 (0.03 mL) 및 1,1,1,3,3,3 헥사메틸디실라잔 (0.27 mL) 을 첨가하고, 3 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 희석하고, 염수로 세척했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 ×50 mL) 로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 동일한 부피의 헥산으로 희석시키고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카겔 패드에 통과시켰다. 상기 실리카겔을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 (150 mL) 로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 25% - 40% EtOAc/헥산을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여, 1-메틸-3-[4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴 (71 mg, 44%) 를 자색 고체로서 수득했다.
실시예 16
3-(6-메톡시메틸-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온: 6-메톡시메틸-1-메틸-1H-인돌 및 1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌로부터 제조됨.
실시예 17
3-[6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온
a) 헥산 중 n-부틸리튬의 용액 (1.6 M, 1.7 mL, 27.2 mmol) 을, -78℃ 에서 30 분에 걸쳐 건조 THF (100 mL) 중 6-브로모-1-메틸 인돌 (5.0 g, 23.8 mmol) 에 첨가했다. 30 분 후, 건조 THF (25 mL) 중 트리메틸보레이트 (2.93 g, 28.2 mmol) 을 첨가했다. -78℃ 에서 30 분에 걸쳐 교반을 계속했다. 메탄올 (12.5 mL) 및 물 (12.5 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 이를 에테르 (100 mL) 로 희석하고, 황산 (1N, 2 ×100 mL) 및 물 (2 ×100 mL) 로 세척했다. 수성 층을 에테르 (2 ×100 mL) 로 역추출했다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 실리카겔 패드로 여과하고, 상기 패드를 에테르 (100 mL) 로 세척했다. 여액을 농축시키고, 미정세 생성물을 10% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여, 실리카겔로 크로마토그래피하여, 1-메틸-1H-인돌-6-일-붕산 (2.6 g, 62.5%) 를 수득했다.
b) 1-메틸-1H-인돌-6-일-붕산 (1.4 g, 8.0 mmol) 을 에테르 (25 mL) 에 용해시켰다 과산화수소 (15%, 6 mL) 를 5 분에 걸쳐 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 NaOH (1N, 2 ×50 mL) 로 추출하고, 수성 추출물을 에테르 (2 ×50 mL) 로 세척했다. 수성 층을 0℃ 로 냉각하고, 6 N HCl 을 사용하여 pH 4.0 으로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에테르 (3 ×100 mL) 로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척했다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 에테르 (100 mL) 로 세척했다. 여액을 농축시킨 후, 잔류물을 10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여, 1-메틸-1H-인돌-6-올을 황색 고체 (0.56 g, 47%) 로서 수득했다.
c) 1-메틸-1H-인돌-6-올 (0.36 g, 2.45 mmol), 1-(2-히드록시에틸)이미다졸 (0.315 g, 2.82 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.767 g, 2.92 mmol) 을, 아르곤하에 -78℃ 에서 건조 THF 중에 용해시켰다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.47 mL, 2.95 mmol) 을 2 분에 걸쳐 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 추가로 트리페닐 포스핀 (0.7 g, 2.67 mmol) 및 DEAD (0.47 mL, 2.95 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시킨 후, 에테르 (50 mL) 로 희석시키고, 물 (2 ×50 mL) 로 세척했다. 수성 층을 에테르 (2 ×50 mL) 로 역추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 미정제 적-오렌지색 오일을 실리카겔 패드로 통과시키고, 상기 패드를 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드 (200 mL) 로 세척하여, 적갈색 오일 (3.15 g) 을 수득했다. 미정제 생성물을 0-10% 메탄올/클로로포름을 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여, 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-1-메틸-1H-인돌 (0.19 g, 32%) 를 갈색 농유 (thick oil) 로서 수득했다.
d) 6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-1-메틸-1-인돌 (185 mg, 0.77 mmol) 을, 아르곤 하에 0℃ 에서 CH2Cl2 (2 mL) 에 용해시켰다. 상기에 CH2Cl2 (2 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.19 mL, 2.18 mmol) 을 첨가했다. 0℃ 에서 4 시간 교반 후, 상기 혼합물을 증발시키고, 2 시간 동안 진공 건조시켰다. 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드 (239 mg, 0.77 mmol) 및 CH2Cl2 (3 mL) 를 상기 녹색 고체에 첨가했다. 트리에틸아민 (0.81 mL, 5.82 mmol 을 0℃ 에서 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 메탄올 (5 mL) 및 12 N 염산 (1 mL) 를 첨가했다. 상기 혼합물을 85℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 용매를 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 5% 나트륨 비카르보네이트 (3 ×50 mL) 를 사용하여 조심스럽게 세척했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 ×50 mL) 로 역추출하고, 이어서, 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 10% 메탄올/CH2Cl2 (400 mL) 로 세척했다. 여액을 농축시키고, 미정제 생성물을 1% 내지 5% 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여, 오렌지색 고체를 수득했다. 상기 고체를 고온 CH2Cl2 (3 mL) 에 용해시키고, 에테르 (20 mL) 로 침전시킴으로써 추가로 정제하여, 3-[6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디올을 오렌지색 고체 (0.103 g, 26%) 로서 수득했다.
실시예 18
3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피리미딘-5-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온
a) 실시예 17 (b) 로부터의 1-메틸-1H-인돌-6-일-붕산 (0.86 g, 5 mmol) 을 건조 디옥산 (20 mL) 에 현탁시키고, 5-브로모-피리미딘 (1.0 g, 6.3 mmol), 나트륨 카르보네이트 (2.0 g) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (120 mg, 0.10 mmol) 로 처리했다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 환류 및 냉각시켰다. 이를 헥산 (20 ml) 로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축 건조시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트를 용매로서 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로써 정제했다. 1-메틸-6-피리미딘-5-일-1H-인돌을 에테르로부터 결정화했다.
b) 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피리미딘-5-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온을, 1-메틸-6-피리미딘-5-일-1H-인돌 및 2-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조했다.
실시예 19
3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피리미딘-5-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온: 실시예 18 에 기재된 바와 같이 1-메틸-6-피리미딘-5-일-1H-인돌 및 1-메틸-3-인돌-아세트이미드산 이소프로필 에스테르 히드로클로라이드로부터 제조됨.
실시예 20
제조과정:
1. 품목 1, 2 및 3 을 적당한 혼합기 내에서 15 분 동안 혼합한다.
2. 단계 1 의 믹스를, 저속으로 "00" 스크린을 사용하여 Fitz 분쇄기에 통과시킨다.
3. 품목 4 및 5 의 조정된 양을 첨가하고, 3 분 동안 적당한 혼합기 내에서 혼합한다.
4. 단계 3 의 분말 믹스를 적당한 크기 캡슐에 충진한다.
실시예 21
제조 과정:
1. 품목 1, 2, 3 및 4 를 고 전단 믹서로 5 분 동안 혼합한다.
2. 정제수를 사용하여 단계 1 의 분말 믹스를 과립화한다.
3. 단계 2 의 과립을 50℃ 에서 건조시킨다.
4. 단계 3 의 과립을 적당한 분쇄 장치에 통과시킨다.
5. 품목 5 의 조정된 양을 단계 4 의 분쇄된 과립에 첨가하고, 적당한 혼합기에서 5 분 동안 혼합한다.
6. 단계 5 의 과립을 적당한 압력에서 압착한다.
7. 적당한 공기 분사 시스템을 사용하여, 순수한 물 중, 품목 6, 7 및 8 의 도막 현탁액을 사용하여, 단계 6 의 커넬을 목적하는 중량으로 코팅한다.
본 발명은 치환 피롤에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 하기 화학식의 치환 피롤 또는 이의 약제학적 허용가능 염에 관한 것이다:
[식 중,
R1 및 R1' 은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고;
R2 는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 저급 알콕시이고;
R2' 은 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴로 치환된 에틸, 또는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 치환된 에톡시임].
본 발명의 화합물은 세포 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 제어, 특히 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 항증식 작용을 가지며, 구체적으로는, 세포 주기의 G2/M 기에서의 세포 분열을 저해한다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능 염:
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중,
    R1 및 R1' 은 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬, C2-C5 알케닐 또는 C2-C5 알키닐이고;
    R2 는 수소, 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐 또는 C1-C3 알콕시이며;
    R2' 은 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로 원자 1 내지 4 개를 함유하는 5 또는 6 원의 방향족 고리를 가지는 헤테로아릴, 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로 원자 하나 이상을 함유하는 4 내지 7 원 비방향족 고리를 가지는 헤테로사이클, 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로 원자 1 내지 4 개를 함유하는 5 또는 6 원의 방향족 고리를 가지는 헤테로아릴로 치환된 에틸, 또는 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로 원자 1 내지 4 개를 함유하는 5 또는 6 원의 방향족 고리를 가지는 헤테로아릴 또는 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로 원자 하나 이상을 함유하는 4 내지 7 원 비방향족 고리를 가지는 헤테로사이클로 치환된 에톡시이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R2' 은 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로 원자 1 내지 4 개를 함유하는 5 또는 6 원의 방향족 고리를 가지는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1 및 R1' 중 하나 이상이 C1-C3 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 및 R1' 중 하나 이상이 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R2' 은 티오페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-티오펜-2-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    b) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-티오펜-3-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    c) 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-티오펜-2-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온; 및
    d) 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-티오펜-3-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온.
  7. 제 4 항에 있어서, R2' 은 푸라닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) 3-(6-푸란-2-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    b) 3-(6-푸란-2-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    c) 3-(6-푸란-2-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온.
  9. 제 4 항에 있어서, R2' 은 비치환되거나, C1-C3 알킬로 치환된 이미다졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) 3-[1-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    b) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-3-일]-피롤-2,5-디온;
    c) 3-[1-메틸-6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온;
    d) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-메틸-6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-3-일]피롤-2,5-디온;
    e) 3-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-메틸-6-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-1H-인돌-3-일]피롤-2,5-디온;
    f) 3-[6-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    g) 3-[6-(1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    h) 3-[6-(3H-이미다졸-4-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온 히드로클로라이드;
    i) 3-(6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    j) 3-(6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온;
    k) 3-(6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    l) 3-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온;
    m) 3-[4-(6-이미다졸-1-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1-메틸-1H-인돌-6-카르보니트릴;
    n) 3-[1-메틸-6-(2-메틸-이미다졸-1-일)-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로 -1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온; 및
    o) 3-[6-(1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온.
  11. 제 4 항에 있어서, R2' 은 티아졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-티아졸-2-일-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온; 및
    b) 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-티아졸-2-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온.
  13. 제 4 항에 있어서, R2' 은 비치환되거나, C1-C3 알킬로 치환된 피라졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피라졸-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    b) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피라졸-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    c) 3-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피라졸-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    d) 3-[1-메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일] -4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    e) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]피롤-2,5-디온;
    f) 3-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일) -4-[1-메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-1H-인돌-3-일]피롤-2,5-디온.
  15. 제 4 항에 있어서, R2' 은 피리미디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피리미딘-5-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    b) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피리미딘-5-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온.
  17. 제 4 항에 있어서, R2' 은 이소티아졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) 3-(6-이소티아졸-5-일-1-메틸-1H-인돌-3-일) -4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    b) 3-(6-이소티아졸-5-일-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온.
  19. 제 1 항에 있어서, R2' 은 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로 원자 하나 이상을 함유하는 4 내지 7 원 비방향족 고리를 가지는 헤테로사이클인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, R1 및 R1' 중 하나 이상이 C1-C3 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, R1 및 R1' 중 하나 이상이 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, R2' 은 비치환되거나, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 카르보닐로 치환된 피페라진인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, R2' 은 C1-C3 알킬로 치환된 피페라진인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, R2' 은 4-메틸-피페라지닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 화합물은 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-[1-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌-3-일]피롤-2,5-디온인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 21 항에 있어서, R2' 은 피롤리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    b) 3-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)-4-(6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    c) 3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    d) 3-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    e) 3-(1-메톡시메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    f) 3-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    g) 3-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    h) 3-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일) -4-(1-메틸-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    i) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    j) 1-메틸-3-[4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴;
    k) 3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)-피롤-2,5-디온;
    l) 3-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피롤리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온.
  28. 제 21 항에 있어서, R2' 은 피페리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 화합물은 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-피페리딘-1-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 21 항에 있어서, R2' 은 모르폴리닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서, 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    a) 3-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    b) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    c) 1-메틸-3-[4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)-2,5-디옥소-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-1H-인돌-6-카르보니트릴;
    d) 3-(6-메톡시-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    e) 3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일) -4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    f) 3-(6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    g) 3-(6-브로모-1-메틸-1H-인돌-3-일) -4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일) 피롤-2,5-디온;
    h) 3-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일) -4-(1-메틸-6-트리플루오로메틸-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    i) 3-(1,6-디메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    j) 3-(1H-인돌-3-일)-4-(1-메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    k) 3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(1-메톡시메틸-6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    l) 3-(6-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온;
    m) 3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-4-(6-모르폴린-4-일-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온.
  32. 제 1 항에 있어서, R2' 은 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로 원자 1 내지 4 개를 함유하는 5 또는 6 원의 방향족 고리를 가지는 헤테로아릴 또는 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로 원자 하나 이상을 함유하는 4 내지 7 원 비방향족 고리를 가지는 헤테로사이클로 치환된 에톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서, R1 및 R1' 중 하나 이상이 C1-C3 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 33 항에 있어서, R1 및 R1' 중 하나 이상이 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 32 항에 있어서, R2' 은 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로 원자 1 내지 4 개를 함유하는 5 또는 6 원의 방향족 고리를 가지는 헤테로아릴로 치환된 에톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서, 상기 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로 원자 1 내지 4 개를 함유하는 5 또는 6 원의 방향족 고리를 가지는 헤테로아릴은 이미다졸릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 화합물은 3-[6-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-1-메틸-1H-인돌-3-일]-4-(1-메틸-6-니트로-1H-인돌-3-일)피롤-2,5-디온인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 활성 성분으로서의 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량, 및 약제학적으로 하용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 세포 증식성 질환 치료용 약제학적 조성물.
  39. 제 38 항에 있어서, 비경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 제 38 항에 있어서, 상기 세포 증식성 질환은 암인 것을 특징으로 하는 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 암은 고형 종양인 것을 특징으로 하는 조성물.
  45. 제 44 항에 있어서, 상기 암은 유방암, 결장암 또는 폐암인 것을 특징으로 하는 조성물.
  46. 하기 화학식 7 의 화합물과 하기 화학식 8 의 화합물과의 반응을 포함하는, 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 7]
    [화학식 8]
    [식 중, R1', R2', R1 및 R2 는 제 1 항에 정의된 바와 같다].
  47. 삭제
  48. 하기 화학식 11 의 화합물과 하기 화학식 13 의 화합물과의 반응을 포함하는, 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 11]
    [화학식 13]
    [식 중, R1', R2' 및 R1 은 제 1 항에 정의된 바와 같다].
  49. 염기의 존재 하, 팔라듐 촉매에 의해 촉진되는, 하기 화학식 15 의 화합물과, 트리알킬스태난 또는 붕산으로 치환된, 질소, 황 또는 산소를 포함하는 헤테로 원자 1 내지 4 개를 함유하는 5 또는 6 원의 방향족 고리를 가지는 헤테로아릴의 반응을 포함하는, 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 15]
    [식 중, R1, R2 및 R2' 은 제 1 항에 정의된 바와 같고, X 는 Br 또는 I 이다].
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