KR20100071068A

KR20100071068A - 피리미딜 인돌린 화합물

Info

Publication number: KR20100071068A
Application number: KR1020107008031A
Authority: KR
Inventors: 도시오 가네코; 다케시 시다; 다카유키 바바; 고지 마츠모토; 가즈마사 아오키
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2007-10-16
Filing date: 2008-10-15
Publication date: 2010-06-28
Also published as: CN101896481A; TWI421074B; US20100292259A1; KR101536021B1; MX2010004232A; IL205057A0; CN101896481B; CA2710182A1; RU2464269C2; ZA201002552B; BRPI0818338A2; MY151295A; JP5317354B2; WO2009051119A1; EP2210886B1; JPWO2009051119A1; AU2008312948B2; RU2010119487A; TW200922588A; EP2210886A1

Abstract

종래의 경구 혈당 강하제의 유효 성분으로서 사용되는 화합물과는 상이한 구조를 갖고, 우수한 혈당 강하 작용을 갖는 피리미딜 인돌린계 화합물을 제공하는 것.
일반식 (I) :
[화학식 1]

로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.

Description

피리미딜 인돌린 화합물 {PYRIMIDYL INDOLINE COMPOUND}

본 발명은 혈당 강하 작용을 갖는 신규한 피리미딜 인돌린 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염, 및, 이들 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

당뇨병은 인슐린 작용 부족에 의한 만성적인 고혈당 상태를 주된 특징으로 하는 대사성 질환이다. 당뇨병의 치료에는, 일반적으로 식사 요법 및 운동 요법과 함께 약품 요법이 실시된다. 당뇨병 치료약의 1 종인 경구 혈당 강하제로서는, 인슐린 저항성을 개선하는 비구아나이드제 또는 티아졸리딘디온제, 췌장 β 세포로부터의 인슐린 분비를 촉진하는 술포닐우레아제 또는 글리나이드계 약제, 당 흡수를 저해하는

-글루코시다아제 저해제 등이 사용되고 있다.

그러나, 비구아나이드제에는 락트산 아시도시스, 티아졸리딘디온제에는 체중 증가와 부종, 술포닐우레아제 및 글리나이드계 약제에는 저혈당이나 장기 사용에 따른 2 차 무효,

-글루코시다아제 저해제에는 설사 등의 부작용이 있는 것이 보고되어 있다. 따라서, 이러한 문제를 해결한 경구 혈당 강하제의 개발이 요망되고 있다.

또한, 최근에 새로운 구조를 갖는 경구 혈당 강하제로서 피리미딘 화합물, 피페리딘-1-카르복시레이트 화합물 등도 개발되어 있다 (예를 들어, 특허문헌 1 ∼ 4 등을 참조할 것).

국제공개 제05/7647호 팜플렛 국제공개 제05/121121호 팜플렛 미국 특허출원공개 제2007/167473호 명세서 국제공개 제07/3962호 팜플렛

그래서, 본 발명은 종래의 경구 혈당 강하제의 유효 성분으로서 사용되는 화합물과는 상이한 구조를 갖고, 우수한 혈당 강하 작용을 갖는 피리미딜 인돌린계 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염, 그리고, 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 임신 당뇨병, 그 밖의 요인에 의한 고혈당증, 내당능 부전 (impaired glucose tolerance: IGT), 당뇨병 관련 질환 (예를 들어, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤 혈증, 지질 대사 이상, 고혈압증, 지방간, 메타볼릭 신드롬, 부종, 심부전, 협심증, 심근경색, 동맥 경화증, 고뇨산혈증, 통풍), 또는 당뇨병 합병증 (예를 들어, 망막증, 신장병, 신경장애, 백내장, 족괴저 (足壞疽), 감염증, 케토시스) 에 대하여 우수한 치료 효과 및/또는 예방 효과를 갖는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은,

(1) 일반식 (I) :

[화학식 1]

[식 중,

p 는 1 또는 2 이고,

R¹ 은 치환기군

에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알키닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알케닐기, 아미노기 또는 모노 혹은 디 (C1 ∼ C6 알킬) 아미노기이고,

치환기군

는 할로겐 원자, 히드록실기, C1 ∼ C6 알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 아미노기, 모노 혹은 디 (C1 ∼ C6 알킬) 아미노기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 아릴기 및 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기로 이루어지는 군이고,

치환기군 β 는 할로겐 원자, 히드록실기, C1 ∼ C6 알킬기 및 C1 ∼ C6 알콕시기로 이루어지는 군이고,

m 은 0 ∼ 3 의 정수이고,

R² 는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자, C1 ∼ C6 알킬기, C1 ∼ C6 알콕시기 또는 C1 ∼ C6 알콕시 C1 ∼ C6 알킬기이고,

n 은 0 ∼ 4 의 정수이고,

R³ 은 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자, C1 ∼ C6 알킬기, C1 ∼ C6 알콕시기 또는 C1 ∼ C6 알콕시 C1 ∼ C6 알킬기이고,

R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ∼ C6 알킬기, C1 ∼ C6 알콕시기 또는 C1 ∼ C6 알콕시 C1 ∼ C6 알킬기이고,

R⁶ 은 -C(O)O-R^6a, -C(O)-R^6b 또는 -S(O)₂-R^6c 이고,

R^6a 는 치환기군

에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알키닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알케닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기이고,

R^6b 는 수소 원자, 치환기군

에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알키닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알케닐기, 아미노기, 모노 혹은 디 (C1 ∼ C6 알킬) 아미노기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기이고,

R^6c 는 C1 ∼ C6 알킬기이고,

R⁷ 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ C6 알킬기이다] 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(2) R¹ 이 치환기군

에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 아미노기 또는 모노 혹은 디 (C1 ∼ C6 알킬) 아미노기인 상기 (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(3) R¹ 이 치환기군

에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기 또는 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬인, 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(4) m 이 0 인, 상기 (1) ∼ (3) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(5) m 이 1 이고, R² 가 할로겐 원자인, 상기 (1) ∼ (3) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(6) n 이 0 인, 상기 (1) ∼ (5) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(7) n 이 1 이고, R³이 할로겐 원자인, 상기 (1) ∼ (5) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(8) R⁴가 수소 원자인, 상기 (1) ∼ (7) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(9) R⁵가 수소 원자, C1 ∼ C6 알킬기 또는 C1 ∼ C6 알콕시기인, 상기 (1) ∼ (8) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(10) R⁵ 가 수소 원자 또는 C1 ∼ C6 알콕시기인, 상기 (1) ∼ (9) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(11) R⁶이 -C(O)O-R^6a인, 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(12) R^6a가 치환기군

에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기인, 상기 (1) ∼ (11) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(13) R⁶이 -C(O)-R^6b인, 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(14) R^6b가 치환기군

에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기 또는 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 아릴기인, 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 1 항 또는 상기 (13) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(15) R^6b가 치환기군

에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기인, 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 1 항 또는 상기 (13) 또는 (14) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(16) R⁶이 -S(O)₂-R^6c 인, 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(17) R^6c 가 C1 ∼ C4 알킬기인, 상기 (1) ∼ (10) 중 어느 1 항 또는 상기 (16) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(18) R⁷이 수소 원자, 불소 원자 또는 C1 ∼ C3 알킬기인, 상기 (1) ∼ (17) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염 ;

(19) 일반식 (II) :

[화학식 2]

[식 중,

R¹ 은 치환기군

치환기군

m 은 0 ∼ 3 의 정수이고,

n 은 0 ∼ 4 의 정수이고,

R^6a 는 치환기군

(20) 이하로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 :

이소프로필 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

이소부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

시클로부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

시클로펜틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

1-에틸프로필 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

시클로프로필메틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

3-푸릴메틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

1-시클로프로필에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

2-플루오로에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

2,2-디플루오로에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

2,2,2-트리플루오로에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

1-(6-{[1-(3-메틸부타노일)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 ;

이소프로필 4-({5-메톡시-6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

tert-부틸 4-({5-메톡시-6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

이소프로필 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

이소부틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

sec-부틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

시클로부틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

시클로프로필메틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

2,2-디플루오로에틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

2,2,2-트리플루오로에틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

tert-부틸 4-[(6-{5-[(2-플루오로에틸)술포닐]인돌린-1-일}피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 ;

tert-부틸 4-({6-[5-(프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

2,2,2-트리플루오로에틸 4-({6-[5-(프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

tert-부틸 4-({6-[5-(시클로부틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;

2,2,2-트리플루오로에틸 4-({6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ; 및

이소프로필 시스-3-플루오로-4-[6-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로-인돌-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복시레이트 ;

(21) 상기 (1) ∼ (20) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물 ;

(22) 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 상기 (21) 에 기재된 의약 조성물 ;

(23) 비만을 치료 및/또는 예방하기 위한, 상기 (21) 에 기재된 의약 조성물 ;

(24) 의약 조성물을 제조하기 위한, 상기 (1) ∼ (20) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염의 사용 ;

(25) 의약 조성물이 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물인, 상기 (24) 에 기재된 사용 ;

(26) 의약 조성물이 비만을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물인, 상기 (24) 에 기재된 사용 ;

(27) 상기 (1) ∼ (20) 중 어느 1 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염의 약리적인 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법 ;

(28) 질병이 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환인, 상기 (27) 에 기재된 방법 ;

(29) 질병이 비만인, 상기 (27) 에 기재된 방법 ; 그리고

(30) 포유동물이 인간인 상기 (27) ∼ (29) 중 어느 1 항에 기재된 방법 ;

을 제공한다.

본 발명에 의해, 우수한 혈당 강하 작용을 갖는 피리미딜 인돌린계 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염, 그리고, 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 임신 당뇨병, 그 밖의 요인에 의한 고혈당증, 내당능 부전 (impaired glucose tolerance: IGT), 당뇨병 관련 질환 (예를 들어, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤 혈증, 지질 대사 이상, 고혈압증, 지방간, 메타볼릭 신드롬, 부종, 심부전, 협심증, 심근경색, 동맥 경화증, 고뇨산혈증, 통풍 등) 또는 당뇨병 합병증 (예를 들어, 망막증, 신장병, 신경장애, 백내장, 족괴저, 감염증, 케토시스 등) 에 대하여 우수한 치료 효과 및/또는 예방 효과를 갖는 의약 조성물을 제공할 수 있다.

본 명세서에 있어서, S(O)_p 의 「p」는 황 원자에 결합하는 산소 원자의 수를 나타낸다.

본 명세서에 있어서, 「C1 ∼ C6 알킬기」란, 탄소수 1 ∼ 6 개의 직사슬형 또는 분기사슬형 알킬기를 말하고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C3 ∼ C7 시클로알킬기」란, 탄소수 3 ∼ 7 개의 포화 고리형 탄화수소기를 말하고, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기를 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C2 ∼ C6 알키닐기」란, 탄소수 2 ∼ 6 개의 직사슬형 또는 분기사슬형 알키닐기를 말하고, 예를 들어, 에티닐기, 2-프로피닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 2-에틸-2-프로피닐기, 2-부티닐기, 1-메틸-2-부티닐기, 3-부티닐기, 2-펜티닐기, 1-메틸-2-펜티닐기, 2-헥시닐기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C2 ∼ C6 알케닐기」란, 탄소수 2 ∼ 6 개의 직사슬형 또는 분기사슬형 알케닐기를 말하고, 예를 들어, 에테닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 1-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 2-에틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 1-메틸-2-부테닐기, 1-메틸-1-부테닐기, 1-에틸-3-부테닐기, 1-펜테닐기, 1-헥세닐기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「모노 또는 디 (C1 ∼ C6 알킬) 아미노기」란, 1 개 또는 2 개의 상기 「C1 ∼ C6 알킬기」가 아미노기에 결합한 기를 말한다. 모노 (C1 ∼ C6 알킬) 아미노기로는, 예를 들어, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 2-메틸부틸아미노기, 네오펜틸아미노기, 1-에틸프로필아미노기, 헥실아미노기, 이소헥실아미노기, 4-메틸펜틸아미노기, 3-메틸펜틸아미노기, 2-메틸펜틸아미노기, 1-메틸펜틸아미노기 등을 들 수 있고, 디 (C1 ∼ C6 알킬) 아미노기로는, 예를 들어, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, 디프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 디헥실아미노기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자라고 한다.

본 명세서에 있어서, 「C1 ∼ C6 알콕시기」란, 상기 「C1 ∼ C6 알킬기」가 산소 원자에 결합한 기를 말하고, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜톡시기, 이소펜톡시기, 2-메틸부톡시기, 네오펜톡시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 2-메틸펜톡시기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「아릴기」란, 탄소수 5 ∼ 14 개의 방향족 탄화수소기를 말하고, 예를 들어, 페닐기, 인데닐기, 나프틸기, 페난트레닐기, 안트라세닐기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「헤테로아릴기」란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 1 ∼ 5 개 함유하는 5 ∼ 8 원자의 방향족 복소고리를 말하고, 예를 들어, 푸라닐기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 티아닐기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아지닐기, 티아디아졸릴기, 이미다조티아졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 크로메닐기, 퀴놀릴기, 벤조티아닐기, 퀴녹살리닐기, 벤조트리아지닐기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서, 「C1 ∼ C6 알콕시 C1 ∼ C6 알킬기」란, 상기 「C1 ∼ C6 알콕시기」가 상기 「C1 ∼ C6 알킬기」에 치환된 기를 말하고, 예를 들어, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기, 메톡시부틸기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸기, 에톡시프로필기, 에톡시부틸기, 부톡시메틸기, 부톡시에틸기, 부톡시프로필기, 부톡시부틸기 등을 들 수 있다.

「약학적으로 허용될 수 있는 염」이란, 본 발명의 화합물과 산 또는 염기를 반응시킴으로써 형성되는 염을 말한다.

염으로는, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염 ; 염산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염 등의 저급 알칸술폰산염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 아릴술폰산염 ; 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염 ; 나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리 금속염 ; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 알루미늄염, 철염 등의 금속염 ; 암모늄염 등의 무기염 ; t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등의 유기염 등의 아민염 ; 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염 등을 들 수 있다.

일반식 (I) 또는 (II) 로 나타내는 본 발명의 화합물은 대기 중에 방치하거나 또는 재결정하거나 함으로써 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되어서 수화물로 되는 경우가 있어, 그와 같은 수화물도 본 발명의 염에 포함된다.

일반식 (I) 또는 (II) 로 나타내는 본 발명의 화합물은 그 분자 내에 부제탄소 원자를 갖는 경우가 있으므로, 광학 이성체가 존재한다. 이들 이성체, 및 이들 이성체의 혼합물이 모두 단일식, 즉 일반식 (I) 또는 (II) 로 나타내어져 있다. 따라서, 일반식 (I) 또는 (II) 로 나타내는 본 발명의 화합물은 광학 이성체 및 광학 이성체의 임의의 비율의 혼합물도 모두 포함하는 것이다.

일반식 (I) 또는 (II) 에 있어서의 R¹ 은 바람직하게는, 치환기군

에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 아미노기 또는 모노 (C1 ∼ C6 알킬) 아미노기이고, 보다 바람직하게는, 치환기군

에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기 또는 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기이고, 보다 더 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소부틸기, 2-플루오로에틸기 또는 시클로부틸기이다.

일반식 (I) 또는 (II) 에 있어서의 m 은 바람직하게는 0 또는 1 이고, 보다 바람직하게는 0 이다.

일반식 (I) 또는 (II) 에 있어서의 R² 는 동일하거나 또는 상이하며, 바람직하게는 할로겐 원자이다.

일반식 (I) 또는 (II) 에 있어서의 n 은 바람직하게는 0 또는 1 이고, 보다 바람직하게는 0 이다.

일반식 (I) 또는 (II) 에 있어서의 R³ 은 동일하거나 또는 상이하며, 바람직하게는 할로겐 원자이다.

일반식 (I) 또는 (II) 에 있어서의 R⁴ 는 바람직하게는 수소 원자이다.

일반식 (I) 또는 (II) 에 있어서의 R⁵ 는 바람직하게는, 수소 원자, C1 ∼ C6 알킬기 또는 C1 ∼ C6 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 ∼ C6 알콕시기이고, 보다 더 바람직하게는 수소 원자 또는 메톡시기이다.

일반식 (I) 또는 (II) 에 있어서의 R^6a 는 바람직하게는, 치환기군

에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기이고, 보다 바람직하게는, 치환기군

에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기 또는 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기이고, 보다 더 바람직하게는, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 1-에틸프로필기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 시클로펜틸메틸기, 1-시클로프로필에틸기, 시클로펜틸기, 시클로부틸기 또는 3-푸릴메틸기이다.

일반식 (I) 에 있어서의 R^6b 는 바람직하게는, 치환기군

에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기 또는 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 아릴기이고, 보다 바람직하게는, 치환기군

에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기이고, 보다 더 바람직하게는 이소부틸기이다.

일반식 (I) 에 있어서의 R^6c 는 바람직하게는 C1 ∼ C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 부틸기이다.

일반식 (I) 또는 (II) 에 있어서의 R⁷은 바람직하게는, 수소 원자, 불소 원자 또는 C1 ∼ C3 알킬기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물의 구체예로는, 예를 들어, 하기 표 1 에 기재된 화합물을 들 수 있는데, 본 발명은 이들 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또, 하기 표 1 에 있어서, 이하의 약호를 사용한다.

Aly : 알릴기

Bn : 벤질기

Bu : 부틸기

cBu : 시클로부틸기

cHp : 시클로헵틸기

cHx : 시클로헥실기

cPn : 시클로펜틸기

cPr : 시클로프로필기

Et : 에틸기

Ety : 에티닐기

Fur : 푸릴기

Hx : n-헥실기

iBu : 이소부틸기

iPr : 이소프로필기

Me : 메틸기

NPn : 2,2-디메틸-1-프로필기

Ph : 페닐기

Pn : n-펜틸기

Prpe : 프로페닐기

Pyr : 피리딜기

sBu : sec-부틸기

tBu : tert-부틸기

R² 의 칼럼에 있어서 「-」는 m 이 0 인 것을 나타내고, R³ 의 칼럼에 있어서 「-」는 n 이 0 인 것을 나타낸다.

[표 1]

상기 예시 화합물 중에서, 4, 6, 8, 9, 11, 13, 19, 26, 28, 34, 53, 54, 69, 262, 264, 305, 307, 308, 310, 313, 325, 326, 355, 391, 396, 503 또는 617 의 화합물이 바람직하고, 4, 8, 19, 34, 53, 54, 69, 262, 264, 305, 313 또는 617 의 화합물이 보다 바람직하다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명의 화합물은 예를 들어, 후술하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 또, 이하의 제조 방법에 있어서의 인돌린계 중간체, 피페리딘 중간체 및 피리미딘계 중간체는 예를 들어, J. Med. Chem, 41, 1998, 1598-1612, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 3105-3110, Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 529-538, J. Org. Chem., 53, (1988), 2047-2052, WO2003/47586, WO2006/76243 등을 참조하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 각 중간체로서, 시판되고 있는 인돌린 유도체, 피페리딘 유도체 및 피리미딘 유도체를 사용해도 된다.

후술하는 방법에 있어서의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R^6a, R^6b, R^6c, R⁷, m, n 및 p 는 일반식 (I) 에 있어서의 정의와 동일하고, R^6' 는 상기 R⁶ 의 정의로부터 -C(O)O-tert-부틸기를 제외한 기이고, R^a 는 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기이며, Boc 는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, tBu 는 tert-부틸기를 나타낸다.

후술하는 방법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 기질이 되는 화합물이 원하는 반응을 저해하는 기 (예를 들어, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등) 를 갖는 경우, 필요에 따라서, 이들 기에 대한 보호기의 도입 및 도입한 보호기의 제거를 실시해도 된다. 이러한 보호기로는, 통상적으로 사용되는 보호기이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999년, John Wiley & Sons, Inc. 등에 기재된 보호기를 들 수 있다. 이러한 보호기의 도입 반응, 및, 당해 보호기의 제거 반응은 상기 문헌에 기재된 방법 등의 통상적인 방법에 따라서 실시할 수 있다.

후술하는 방법의 각 공정의 반응에 있어서 사용되는 용매로는, 반응을 저해하지 않고, 출발 원료를 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 헥산, 펜탄, 석유에테르, 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 등의 에테르류 ; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤류 ; 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 등의 에스테르류 ; 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴 등의 니트릴류 ; 아세트산, 프로피온산 등의 카르복실산류 ; 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포로트리아미드 등의 아미드류 ; 디메틸술폭사이드, 술포란 등의 술폭사이드류 ; 물 ; 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

후술하는 방법의 각 공정의 반응에 있어서의 반응 온도는 용매, 출발 원료, 시약 등에 따라서 상이하고, 반응 시간은 용매, 출발 원료, 시약, 반응 온도 등에 따라서 상이하다.

후술하는 방법의 각 공정의 반응에 있어서, 반응 종료 후, 각 공정의 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 단리된다. 목적 화합물은 예를 들어, (i) 필요에 따라서 촉매 등의 불용물을 여과 제거하고, (ii) 반응 혼합물에 물 및 물과 혼화되지 않는 용매 (예를 들어, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, (iii) 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘 등의 건조제를 사용하여 건조시켜, (iv) 용매를 증류 제거함으로써 얻을 수 있다. 얻어진 목적화합물은 필요에 따라서 통상적인 방법, 예를 들어, 재결정, 재침전, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등에 의해, 추가로 정제할 수 있다. 또는, 각 공정의 목적화합물은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 사용할 수도 있다.

A 법에 관해서 설명한다.

[A 법]

[화학식 3]

(A-1 공정)

A-1 공정은 화합물 (1) 을 염기의 존재하에서 화합물 (2) 와 반응시켜 화합물 (3) 을 제조하는 공정이다.

사용되는 염기로는, 예를 들어, tert-부톡시나트륨, tert-부톡시칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 tert-부톡시칼륨 또는 수소화나트륨, 보다 바람직하게는 tert-부톡시칼륨이다.

사용되는 용매로는, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 시클로펜틸메틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드, 보다 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.

반응 온도는 0 ∼ 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 60 ℃ 이다. 반응 시간은 10 분간 ∼ 12 시간이고, 바람직하게는 30 분간 ∼ 6 시간이다.

(A-2 공정)

A-2 공정은 A-1 공정에서 얻어지는 화합물 (3) 을, 팔라듐 촉매를 사용한 부흐발트·하트위그 반응 (Buchwald-Hartwig reaction) 에 의해 화합물 (4) 와 반응시켜 일반식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

사용되는 팔라듐 촉매, 리간드, 염기 그리고 반응 조건은 통상적으로 부흐발트·하트위그 반응에 사용되는 시약 및 조건이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, A. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem. 2002년, 219권, p.131 등에 기재되어 있다.

바람직한 팔라듐 촉매는 아세트산팔라듐(II) 또는 팔라듐(0)디벤질리덴아세톤이고, 보다 바람직하게는 아세트산팔라듐(II) 이다.

바람직한 리간드는 트리시클로헥실포스핀, 1,3-비스(페닐포스포노)프로판, 2,2'-비스(디페닐포스파닐)-1,1'-비나프틸, 2-(디시클로헥실포스포노)비페닐 또는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐이고, 보다 바람직하게는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐이다.

바람직한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, tert-부톡시나트륨 또는 tert-부톡시칼륨이고, 보다 바람직하게는 탄산칼륨이다.

바람직한 용매는 톨루엔 또는 디옥산이고, 보다 바람직하게는 1,4-디옥산이다.

반응 온도는 바람직하게는 20 ∼ 150 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게는 30 분간 ∼ 12 시간이다.

일반식 (I) 에 있어서의 p 가 2 인 본 발명의 화합물은 이하의 B 법에 의해 제조할 수도 있다.

[B 법]

[화학식 4]

(B-1 공정)

B-1 공정은 화합물 (5) 를 산의 존재하에서 화합물 (1) 과 반응시킨 후, 산화제의 존재하에서 산화시켜 화합물 (6) 을 제조하는 공정이다.

사용되는 산으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 진한염산이다.

산화에 있어서 사용되는 산화제로는, 예를 들어, 과산화수소수, 과아세트산, 과트리플루오로아세트산, 디메틸디옥시란, 옥손 (상품명), m-클로로과벤조산, 비스(퍼옥시프탈산)마그네슘 6수화물, 과망간산칼륨, 크롬(VI) 산화물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 m-클로로과벤조산이다.

화합물 (1) 과의 반응에 있어서 사용되는 용매로는, 예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 시클로펜틸메틸에테르와 물의 혼합물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아세톤과 물의 혼합물이다.

산화에 있어서 사용되는 용매로는, 예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.

화합물 (1) 과의 반응에 있어서의 반응 온도는 0 ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 이다. 화합물 (1) 과의 반응에 있어서의 반응 시간은 15 분간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 30 분간 ∼ 12 시간이다.

산화에 있어서의 반응 온도는 -30 ∼ 50 ℃ 이고, 바람직하게는 -10 ∼ 30 ℃ 이다. 산화에 있어서의 반응 시간은 5 분간 ∼ 10 시간이고, 바람직하게는 10 분간 ∼ 5 시간이다.

(B-2 공정)

B-2 공정은 B-1 공정에서 얻어지는 화합물 (6) 을 염기의 존재하에서, 화합물 (2) 와 반응시켜 화합물 (7) 을 제조하는 공정이다.

사용되는 염기로는, 예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수소화나트륨이다.

사용되는 용매로는, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.

반응 온도는 0 ∼ 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 80 ℃ 이다.

반응 시간은 10 분간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 30 분간 ∼ 6 시간이다.

일반식 (I) 에 있어서의 R⁶이 Boc 가 아닌 본 발명의 화합물은 일반식 (I) 에 있어서의 R⁶이 Boc 인 본 발명의 화합물을 중간체로서 사용하여, 이하의 C 법에 의해 제조할 수도 있다.

[C 법]

[화학식 5]

C 법은 화합물 (8) 에 있어서의 Boc 기를 제거한 후, 염기의 존재하에서 화합물 (9) 와 반응시켜, 화합물 (10) 을 제조하는 방법이다.

화합물 (8) 에 있어서의 Boc 기의 제거에 사용되는 시약으로는, 예를 들어, T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999년, John Wiley & Sons, Inc. 등에 기재되어 있는 Boc 기의 제거가 가능한 시약 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로아세트산 또는 염산-아세트산에틸이다.

Boc 기의 제거에 있어서 사용되는 용매로는, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸, 디옥산 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 아세트산에틸이다.

Boc 기의 제거에 있어서의 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다.

Boc 기의 제거에 있어서의 반응 시간은 5 분간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 10 분간 ∼ 6 시간이다.

사용되는 염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 2,6-루티딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이고, 보다 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이다.

화합물 (9) 와의 반응에 있어서 사용되는 용매로는, 예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란이고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄이다.

화합물 (9) 와의 반응에 있어서의 반응 온도는 -30 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 -20 ∼ 50 ℃ 이다.

화합물 (9) 와의 반응에 있어서의 반응 시간은 5 분간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 10 분간 ∼ 12 시간이다.

[D 법]

[화학식 6]

D 법은 화합물 (8) 에 있어서의 Boc 기를 제거한 후, 축합제 및 염기의 존재하에서 화합물 (11) 과 반응시켜, 화합물 (12) 를 제조하는 방법이다.

Boc 기의 제거는 C 법의 Boc 기의 제거와 동일하게 실시할 수 있다.

사용되는 축합제는 아미드화 반응에 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않고, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999년, John Wiley & Sons, Inc. 등에 기재된 축합제일 수 있다. 구체예로는,

(i) 디에틸포스포릴시아나이드 등의 인산에스테르류와 하기 염기와의 조합 ;

(ii) 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 등의 카르보디이미드류 ; 이들 카르보디이미드류와 하기 염기와의 조합 ; 이들 카르보디이미드류와 N-하이드록시숙신이미드 등의 N-하이드록시 화합물과의 조합 ;

(iii) 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등의 이미다졸류 ;

(iv) 염화4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 (DMT-MM) ; 그리고

(v) O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 등의 포스페이트류 ;

를 들 수 있고, 바람직하게는 DMT-MM 이다.

사용되는 염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 2,6-루티딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이다.

화합물 (11) 과의 반응에 있어서 사용되는 용매로는, 예를 들어, 알코올류, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 알코올류 또는 디메틸포름아미드이고, 보다 바람직하게는 디메틸포름아미드이다.

화합물 (11) 과의 반응에 있어서의 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다.

화합물 (11) 과의 반응에 있어서의 반응 시간은 30 분간 ∼ 96 시간이고, 바람직하게는 1 ∼ 12 시간이다.

[E 법]

[화학식 7]

E 법은 화합물 (8) 에 있어서의 Boc 기를 제거한 후, WO2006/4142 등을 참조하여 제조할 수 있는 화합물 (13) 과 반응시켜, 화합물 (14) 를 제조하는 방법이다.

사용되는 염기로는, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 2,6-루티딘, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는 탄산칼륨이다.

화합물 (13) 과의 반응에 있어서 사용되는 용매로는, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 시클로펜틸메틸에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1,4-디옥산이다.

화합물 (13) 과의 반응에 있어서의 반응 온도는 0 ∼ 150 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ∼ 100 ℃ 이다.

화합물 (13) 과의 반응에 있어서의 반응 시간은 30 분간 ∼ 24 시간이고, 바람직하게는 1 ∼ 12 시간이다.

[F 법]

[화학식 8]

화합물 (14) 를 제조하는 별도의 방법으로서 F 법을 들 수 있다. F 법은 화합물 (8) 에 있어서의 Boc 기를 제거한 후, 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜, 화합물 (15) 를 제조하는 F-1 공정, 및 F-1 공정에서 얻어진 화합물 (15) 를 화합물 (16) 과 반응시켜 화합물 (14) 를 제조하는 F-2 공정을 포함하는 방법이다.

(F-1 공정)

1,1'-카르보닐디이미다졸과의 반응에 있어서 사용되는 용매로는, 예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 시클로펜틸메틸에테르, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.

1,1'-카르보닐디이미다졸과의 반응에 있어서의 반응 온도는 0 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ∼ 50 ℃ 이다.

1,1'-카르보닐디이미다졸과의 반응에 있어서의 반응 시간은 10 분간 ∼ 12 시간이고, 바람직하게는 30 분간 ∼ 6 시간이다.

(F-2 공정)

사용되는 용매로는, 예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 시클로펜틸메틸에테르, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이다.

반응 온도는 -20 ∼ 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다.

반응 시간은 10 분간 ∼ 12 시간이고, 바람직하게는 30 분간 ∼ 6 시간이다.

[G 법]

[화학식 9]

G 법은 화합물 (8) 에 있어서의 Boc 기를 제거한 후, 화합물 (17) 과 반응시켜, 화합물 (18) 을 제조하는 방법이다.

화합물 (17) 과의 반응에 있어서 사용되는 용매로는, 예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 톨루엔 등을 들 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.

화합물 (17) 과의 반응에 있어서의 반응 온도는 -10 ∼ 60 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 40 ℃ 이다.

화합물 (17) 과의 반응에 있어서의 반응 시간은 10 분간 ∼ 12 시간이고, 바람직하게는 20 분간 ∼ 6 시간이다.

상기 방법에 의해 얻어지는 일반식 (I) 또는 (II) 로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염은 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 임신 당뇨병, 그 밖의 요인에 의한 고혈당증, 내당능 부전 (impaired glucose tolerance: IGT), 당뇨병 관련 질환 (예를 들어, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤 혈증, 지질 대사 이상, 고혈압증, 지방간, 메타볼릭 신드롬, 부종, 심부전, 협심증, 심근경색, 동맥 경화증, 고뇨산혈증, 통풍 등) 또는 당뇨병 합병증 (예를 들어, 망막증, 신장병, 신경장애, 백내장, 족괴저, 감염증, 케토시스 등) 의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다.

일반식 (I) 또는 (II) 로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물은 포유동물 (예를 들어, 인간, 말, 소, 돼지 등, 바람직하게는 인간) 에게 투여되는 경우에는, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 투여 방법에 따라서 적절한 형태를 선택하여, 통상적으로 사용되고 있는 각종 제제의 조제법에 의해서 조제할 수 있다.

경구용 의약 조성물의 형태로는, 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 수(水)제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 이러한 형태의 의약 조성물의 조제는 첨가제로서 통상적으로 사용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 팽윤제, 팽윤 보조제, 코팅제, 가소제, 안정제, 방부제, 항산화제, 착색제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 보존제, 완충제, 희석제, 습윤제 등을 필요에 따라서 적절히 선택하여, 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있다.

비경구용 의약 조성물의 형태로는, 주사제, 연고제, 겔제, 크림제, 습포제, 첩부제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제, 점비제, 좌제 등을 들 수 있다. 이러한 형태의 의약 조성물의 조제는 첨가제로서 통상적으로 사용되는 안정화제, 방부제, 용해 보조제, 보습제, 보존제, 항산화제, 착향제, 겔화제, 중화제, 용해 보조제, 완충제, 등장제, 계면 활성제, 착색제, 완충화제, 증점제, 습윤제, 충전제, 흡수 촉진제, 현탁화제, 결합제 등을 필요에 따라서 적절히 선택하여, 통상적인 방법에 따라서 제조될 수 있다.

일반식 (I) 또는 (II) 로 나타내는 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염의 투여량은 증상, 연령, 체중 등에 따라서 상이하지만, 경구 투여의 경우에는, 1 일 1 ∼ 수 회, 성인 1 인 1 회당, 화합물 환산량으로 1 ∼ 2000 ㎎, 바람직하게는 1 ∼ 400 ㎎ 이고, 비경구 투여의 경우에는, 1 일 1 ∼ 수 회, 성인 1 인 1 회당, 화합물 환산량 0.01 ∼ 500 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 300 ㎎ 이다.

이하, 참고예, 실시예, 제제예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예

이하에 있어서, 헥산은 n-헥산을 나타내고, THF 는 테트라하이드로푸란을 나타내고, DMF 는 디메틸포름아미드를 나타낸다.

(참고예 1) 5-(이소부틸티오)인돌린

황화나트륨 9수화물 (1.84 g, 7.66 m㏖) 의 물 (2.8 ㎖) 용액에, 인돌린-5-일티오시아네이트 (문헌 J. Med. Chem., 1998년, 41권, p.1598 에 기재된 화합물, 1.33 g, 7.55 m㏖) 의 에탄올 (14 ㎖) 용액을 첨가하여, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 요오드화이소부틸 (1.2 ㎖, 10.4 m㏖) 의 에탄올 (2.4 ㎖) 용액을 첨가하여, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 에테르로 3 회 추출하며, 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 80 : 20 - 55 : 45, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 갈색 유상 화합물 (0.65 g, 수율 : 41 ％) 을 얻었다.

(참고예 2) 5-(에틸티오)인돌린

참고예 1 에 기재된 방법의 요오드화이소부틸 대신에 요오도에탄을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 갈색 유상 화합물 (125 ㎎, 수율 : 61 ％) 을 얻었다.

(참고예 3) 5-(이소프로필티오)인돌린

참고예 1 에 기재된 방법의 요오드화이소부틸 대신에 2-요오도프로판을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 갈색 유상 화합물 (109 ㎎, 수율 : 50 ％) 을 얻었다.

(참고예 4) 5-(프로필티오)인돌린

참고예 1 에 기재된 방법의 요오드화이소부틸 대신에 1-요오도프로판 (122 ㎕, 1.25 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 갈색 유상 화합물 (151 ㎎, 수율 : 69 ％) 을 얻었다.

(참고예 5) 5-[(3-클로로프로필)티오]인돌린

참고예 1 에 기재된 방법의 요오드화이소부틸 대신에 1-클로로-3-요오도프로판 (344 ㎕, 3.20 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 담황색 유상 화합물 (51.3 ㎎, 수율 : 28 ％) 을 얻었다.

(참고예 6) 5-(시클로펜틸티오)인돌린

참고예 1 에 기재된 방법의 요오드화이소부틸 대신에 요오도시클로펜탄 (457 ㎕, 3.95 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 무색 유상 화합물 (311 ㎎, 수율 : 40 ％) 을 얻었다.

(참고예 7) 5-{[2-(벤질옥시)에틸]티오}인돌린

참고예 1 에 기재된 방법의 요오드화이소부틸 대신에 벤질(2-요오도에틸)에테르 (문헌 Tetrahedron Lett., 1987년, 28권, p.3091 에 기재된 화합물, 962 ㎎, 3.67 m㏖) 를 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 담록색 유상 화합물 (338 ㎎, 수율 : 48 ％) 을 얻었다.

(참고예 8) 5-(시클로부틸티오)인돌린 및 5-[(시클로프로필메틸)티오]인돌린

참고예 1 에 기재된 방법의 요오드화이소부틸 대신에 브로모시클로부탄을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 조 (粗) 생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 분취 HPLC [Inertsil ODS-3 (30 ㎜ i.d. × 250 ㎜) ; GL 사이언스, 물 : 아세토니트릴 = 95 : 5 - 0 : 100 (그래디언트)] 에 의해 정제하여, 무색 유상 화합물로서 5-[(시클로프로필메틸)티오]인돌린 (less polar, 81.4 ㎎ : 수율 13 ％), 및, 무색 유상 화합물로서 5-(시클로부틸티오)인돌린 (polar, 62.9 ㎎, 수율 : 10 ％) 을 얻었다.

5-[(시클로프로필메틸)티오]인돌린

5-(시클로부틸티오)인돌린

(참고예 9) 6-플루오로-5-(메틸티오)인돌린

6-플루오로인돌린 (600 ㎎, 4.37 m㏖), 및, 티오시안산칼륨 (1.28 g, 13.1 m㏖) 의 메탄올 (13.2 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 브롬 (235 ㎕, 9.19 m㏖) 의 포화 브롬화나트륨-메탄올 (3.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 1.5 시간 교반하였다. 0 ℃ 에서 반응 용액에 물을 첨가하고, 탄산나트륨으로 중화한 후, 에탄올로 3 회 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 19 : 1 - 4 : 1, V/V) 에 의해 정제하여, 무색 유상 화합물을 얻었다.

얻어진 화합물을 사용하여, 참고예 1 에 기재된 방법의 요오드화이소부틸 대신에 요오도메탄을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 갈색 유상 화합물 (472 ㎎, 수율 : 59 ％) 을 얻었다.

(참고예 10) 6-메톡시-5-(메틸티오)인돌린

6-메톡시인돌린 (문헌 J. Med. Chem., 2004년, 47권, p.5451 에 기재된 화합물, 1.29 g, 8.65 m㏖) 을 사용하고, 참고예 9 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (535 ㎎, 수율 : 32 ％) 을 얻었다.

(참고예 11) 5-(이소부틸술포닐)인돌린염산염

참고예 1 에서 제조한 5-(이소부틸티오)인돌린 (0.65 g, 3.13 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에 2탄산디(tert-부틸) (790 ㎕, 3.44 m㏖) 및 트리에틸아민 (620 ㎕, 4.44 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 90 : 10 - 80 : 20, V/V) 에 의해 정제하여, 담황색 유상 화합물을 얻었다.

얻어진 화합물의 디클로로메탄 (20 ㎖) 용액에, m-클로로과벤조산 (ca.65 ％, 1.69 g, 6.37 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 반응액에 10 ％ 아황산나트륨 수용액을 첨가하여, 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 60 : 40, V/V) 에 의해 정제하여, 백색 분말상 화합물을 얻었다.

얻어진 화합물의 아세트산에틸 (10 ㎖) 현탁액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하여, 14 시간 방치하였다. 반응액을 여과하고, 얻어진 조생성물을 아세트산에틸, 및, 디이소프로필에테르 혼합 용매로 세정하여, 표기 담적색 분말상 화합물 (445 ㎎, 수율 : 52 ％) 을 얻었다.

(참고예 12) 5-(시클로펜틸술포닐)인돌린

참고예 6 에서 제조한 5-(시클로펜틸티오)인돌린 (311 ㎎, 1.42 m㏖) 을 사용하고, 참고예 11 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, N-Boc 인돌린 중간체를 얻었다.

얻어진 화합물의 디클로로메탄 (20 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (5 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 70 : 30 - 50 : 50, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 무색 유상 화합물 (208 ㎎, 수율 : 58 ％) 을 얻었다.

(참고예 13) 5-{[2-(벤질옥시)에틸]술포닐}인돌린

참고예 7 에서 제조한 5-{[2-(벤질옥시)에틸]티오}인돌린 (338 ㎎, 1.18 m㏖) 을 사용하고, 참고예 12 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (316 ㎎, 수율 : 65 ％) 을 얻었다.

(참고예 14) 5-[(3-클로로프로필)술포닐]인돌린

참고예 5 에서 제조한 5-[(3-클로로프로필)티오]인돌린 (230 ㎎, 1.01 m㏖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (283 ㎕, 2.02 m㏖), 2탄산디(tert-부틸) (331 ㎎, 1.52 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 40 분간 교반하였다. 반응 용액에 디메틸아미노피리딘 (25 ㎎, 0.245 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 2탄산디(tert-부틸) (110 ㎎, 0.504 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 2 회 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 49 : 1 - 4 : 1, V/V) 에 의해 정제하여, 무색 유상 화합물을 얻었다.

얻어진 화합물의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 m-클로로과벤조산 (428 ㎎, 2.48 m㏖) 을 첨가하고, 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 아황산나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 - 1 : 1, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (193 ㎎) 을 얻었다.

(참고예 15) 5-(시클로프로필술포닐)인돌린

참고예 5 에서 제조한 5-[(3-클로로프로필)술포닐]인돌린 (80.2 ㎎, 0.223 m㏖) 의 THF (5 ㎖) 용액에, -78 ℃ 에서, 칼륨헥사메틸디실라자이드 (0.5 M 톨루엔 용액, 892 ㎕, 0.446 m㏖) 를 첨가하여, 실온까지 승온하면서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 7 : 3, V/V) 에 의해 정제하여, 백색 분말상 화합물을 얻었다.

얻어진 화합물의 디클로로메탄 (4 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 2, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (20.8 ㎎, 수율 : 42 ％) 을 얻었다.

(참고예 16) 5-[(시클로프로필메틸)술포닐]인돌린

참고예 8 에서 제조한 5-[(시클로프로필메틸)티오]인돌린 (81.4 ㎎, 0.396 m㏖) 을 사용하고, 참고예 11 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (57 ㎎, 수율 : 59 ％) 을 얻었다.

(참고예 17) 5-(시클로부틸술포닐)인돌린

참고예 8 에서 제조한 5-(시클로부틸티오)인돌린 (62.9 ㎎, 0.306 m㏖) 을 사용하고, 참고예 11 과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (57.0 ㎎, 수율 : 69 ％) 을 얻었다.

(참고예 18) 1-아세틸-N,N-디벤질인돌린-5-술폰아미드

1-아세틸인돌린-5-술포닐클로라이드 (273 ㎎, 1.05 m㏖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에 디벤질아민 (302 ㎕, 1.57 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 트리에틸아민 (441 ㎕, 3.15 m㏖) 을 첨가하여, 실온 20 분간 교반하였다. 반응 용액에 트리에틸아민 (147 ㎕, 1.05 m㏖), 및, 디벤질아민 (100 ㎕, 0.521 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [(i) 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1, V/V ; (ii) 아세트산에틸] 에 의해 정제하여, 백색 분말상 화합물을 얻었다.

얻어진 화합물의 메탄올 (10 ㎖) 용액에 수산화칼륨 (277 ㎎, 4.94 m㏖) 을 첨가하고, 가열 환류하에서, 12.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 2, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (386 ㎎, 수율 : 100 ％) 을 얻었다.

(참고예 19) 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린

2,4-디클로로피리미딘 (1.22 g, 8.19 m㏖), 및, 5-메틸티오인돌린 (문헌 J. Med. Chem., 1998년, 41권, p.1598 에 기재된 화합물, 1.63 g, 9.86 m㏖) 의 아세톤 (12 ㎖), 및, 물 (3 ㎖) 혼합 용액에 진한염산 (810 ㎕, 9.86 m㏖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화중조수를 첨가하고, 석출물을 여과 채취하여, 얻어진 조생성물을 물, 디이소프로필에테르로 세정해서, 황색 분말상 화합물을 얻었다.

얻어진 화합물의 디클로로메탄 (95 ㎖) 용액에 m-클로로과벤조산 (ca.65 ％, 3.96 g, 14.9 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하여, 2 시간 교반하였다. 반응액에 10 ％ 아황산나트륨 수용액을 첨가하여, 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르, 및 아세트산에틸 혼합 용매로 세정하여, 표기 백색 분말상 화합물 (2.18 g, 수율 : 86 ％) 을 얻었다.

(참고예 20) 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(에틸술포닐)인돌린

참고예 2 에서 제조한 5-(에틸티오)인돌린 (120 ㎎, 0.669 m㏖) 을 사용하고, 참고예 19 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (122 ㎎, 수율 : 56 ％) 을 얻었다.

(참고예 21) 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(프로필술포닐)인돌린

참고예 4 에서 제조한 5-(프로필티오)인돌린 (148 ㎎, 0.766 m㏖) 을 사용하고, 참고예 19 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (125 ㎎, 수율 : 49 ％) 을 얻었다.

(참고예 22) 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(이소프로필술포닐)인돌린

참고예 3 에서 제조한 5-(이소프로필티오)인돌린 (100 ㎎, 0.517 m㏖) 을 사용하고, 참고예 19 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (63 ㎎, 수율 : 38 ％) 을 얻었다.

(참고예 23) 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-플루오로-5-(메틸술포닐)인돌린

참고예 9 에서 제조한 6-플루오로-5-(메틸티오)인돌린 (250 ㎎, 1.36 m㏖) 을 사용하고, 참고예 19 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (289 ㎎, 수율 : 65 ％) 을 얻었다.

(참고예 24) 6-클로로-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린

6-클로로-5-(메틸티오)인돌린 (문헌 J. Med. Chem., 1997년, 40권, p.3494 에 기재된 화합물, 380 ㎎, 1.90 m㏖) 을 사용하고, 참고예 19 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (454 ㎎, 수율 : 69 ％) 을 얻었다.

(참고예 25) 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-메톡시-5-(메틸술포닐)인돌린

참고예 10 에서 제조한 6-메톡시-5-(메틸티오)인돌린 (532 ㎎, 2.72 m㏖) 을 사용하고, 참고예 19 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (421 ㎎, 수율 : 43 ％) 을 얻었다.

(참고예 26) 1-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린

5-메틸티오인돌린 (문헌 J. Med. Chem., 1998년, 41권, p.1598 에 기재된 화합물, 454 ㎎, 2.75 m㏖) 및 4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (672 ㎎, 4.12 m㏖) 을 사용하고, 참고예 19 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (223 ㎎, 수율 : 25 ％) 을 얻었다.

(참고예 27) 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린염산염

이하의 실시예 1 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (1.04 g, 2.19 m㏖) 의 아세트산에틸 (10 ㎖) 현탁액에, 4N 염산-아세트산에틸 용액 (20 ㎖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 얻어진 조생성물을 아세트산에틸로 세정하여, 표기 백색 분말상 화합물 (898 ㎎, 수율 : 등량적) 을 얻었다.

(참고예 28) 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린

이하의 실시예 1 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (630 ㎎, 1.33 m㏖) 의 아세트산에틸 (3.15 ㎖) 현탁액에, 0 ℃ 에서 4N 염산-아세트산에틸 용액 (9.45 ㎖) 을 첨가하여, 1 시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 1N 수산화나트륨 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하고, 물로 세정하여, 표기 백색 분말상 화합물 (489 ㎎, 수율 : 99 ％) 을 얻었다.

(참고예 29) 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (103 ㎎, 0.275 m㏖) 의 THF (2.06 ㎖) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (67.0 ㎎, 0.413 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압하에서, 반응액의 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하여 교반하고, 석출물을 여과 채취하고, 물로 세정하여, 표기 백색 분말상 화합물 (105 ㎎, 수율 : 82 ％) 을 얻었다.

(참고예 30) 5-(에틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린

이하의 실시예 30 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (2.58 g, 5.58 m㏖) 를 사용하고 참고예 28 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (1.72 g, 수율 : 79 ％) 을 얻었다.

(참고예 31) 5-(에틸술포닐)-1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)인돌린

참고예 30 에서 제조한 5-(에틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (1.96 g, 5.05 m㏖) 을 사용하고, 참고예 29 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (1.98 g, 수율 : 81 ％) 을 얻었다.

(참고예 32) 1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]-5-(프로필술포닐)인돌린염산염

실시예 36 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (1.19 g, 2.37 m㏖) 를 사용하고, 참고예 27 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (1.07 g, 수율 : 등량적) 을 얻었다.

(참고예 33) 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(프로필술포닐)인돌린

참고예 32 에서 제조한 1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]-5-(프로필술포닐)인돌린염산염 (450 ㎎, 1.03 m㏖) 의 THF (9.00 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (286 ㎕, 2.05 m㏖), 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (249 ㎎, 1.54 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 3 시간 교반하였다. 감압하에서 반응액의 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 물을 첨가하여 교반하고, 석출물을 여과 채취하고, 물로 세정하여, 표기 백색 분말상 화합물 (291 ㎎, 수율 : 57 ％) 을 얻었다.

(참고예 34) 1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]-5-(프로필술포닐)인돌린

참고예 33 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(프로필술포닐)인돌린 (180 ㎎, 0.363 m㏖) 의 에틸렌글리콜 (3.6 ㎖) 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 (363 ㎖, 0.726 m㏖) 을 첨가하고, 100 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표기 백색 분말상 화합물 (106 ㎎, 수율 : 73 ％) 을 얻었다.

(참고예 35) 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(이소프로필술포닐)인돌린

이하의 실시예 32 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(이소프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (272 ㎎, 0.541 m㏖) 를 사용하고, 참고예 28 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 백색 분말상 화합물을 얻었다.

얻어진 화합물을 사용하고, 참고예 33 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (240 ㎎, 수율 : 91 ％) 을 얻었다.

(참고예 36) 5-(이소부틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린

이하의 실시예 25 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(이소부틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (2.08 g, 4.03 m㏖) 를 사용하고, 참고예 30 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (1.60 g, 수율 : 95 ％) 을 얻었다.

(참고예 37) 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(이소부틸술포닐)인돌린

참고예 36 에서 제조한 5-(이소부틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (900 ㎎, 2.16 m㏖) 을 사용하고, 참고예 33 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (965 ㎎, 수율 : 88 ％) 을 얻었다.

(참고예 38) 5-[(시클로프로필메틸)술포닐]-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린

이하의 실시예 56 에서 제조한 tert-부틸 4-[(6-{5-[(시클로프로필메틸)술포닐]인돌린-1-일}피리미딘-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (1.36 g, 2.64 m㏖) 를 사용하고, 참고예 30 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 백색 분말상 화합물 (621 ㎎, 수율 : 57 ％) 을 얻었다.

(참고예 39) 5-[(시클로프로필메틸)술포닐]-1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)인돌린

참고예 38 에서 제조한 5-[(시클로프로필메틸)술포닐]-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (122 ㎎, 0.293 m㏖) 을 사용하고, 참고예 33 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (121 ㎎, 수율 : 81 ％) 을 얻었다.

(참고예 40) tert-부틸 4-[(6-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트

2,4-디클로로-3-메틸피리미딘 (1.60 g, 9.82 m㏖) 의 THF (20 ㎖) 용액에, tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복시레이트 (2.47 g, 12.3 m㏖) 및 tert-부톡시칼륨 (1.42 g, 12.7 m㏖) 을 첨가하여, 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 80 : 20 - 60 : 40, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 무색 유상 화합물 (3.07 g, 수율 : 95 ％) 을 얻었다.

(참고예 41) tert-부틸 4-[(6-클로로피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트

2,4-디클로로피리미딘 (3.14 g, 15.6 m㏖) 을 사용하고, 참고예 40 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (3.22 g, 수율 : 66 ％) 을 얻었다.

(참고예 42) 이소프로필 4-[(6-클로로피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트

2,4-디클로로피리미딘 (4.19 g, 28.1 m㏖) 을 사용하고, 참고예 40 에 기재된 방법의 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복시레이트 대신에 이소프로필 4-하이드록시피페리딘-1-카르복시레이트 (5.25 g, 28.1 m㏖) 를 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (5.88 g, 수율 : 70 ％) 을 얻었다.

(참고예 43) tert-부틸 4-[(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트

2,4-디클로로-5-메톡시피리미딘 (302 ㎎, 1.50 m㏖) 을 사용하고, 참고예 40 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (357 ㎎, 수율 : 69 ％) 을 얻었다.

(참고예 44) tert-부틸 4-{[6-(5-{[2-(벤질옥시)에틸]술포닐}인돌린-1-일)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카르복시레이트

참고예 41 에서 제조된 tert-부틸 4-[(6-클로로피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (397 ㎎, 1.27 m㏖) 를 사용하고, 실시예 56 에 기재된 방법의 5-[(시클로프로필메틸)술포닐]인돌린 대신에 참고예 13 에서 제조한 5-{[2-(벤질옥시)에틸]술포닐}인돌린 (316 ㎎, 0.998 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 담황색 유상 화합물 (486 ㎎, 수율 : 82 ％) 을 얻었다.

(참고예 45) tert-부틸 4-[(6-{5-[(디벤질아미노)술포닐]인돌린-1-일}피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트

참고예 41 에서 제조된 tert-부틸 4-[(6-클로로피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (185 ㎎, 0.591 m㏖) 를 사용하고, 실시예 56 에 기재된 방법의 5-[(시클로프로필메틸)술포닐]인돌린 대신에, 참고예 18 에서 제조한 1-아세틸-N,N-디벤질인돌린-5-술폰아미드 (187 ㎎, 0.493 m㏖) 를 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 무색 유상 화합물 (269 ㎎, 수율 : 83 ％) 을 얻었다.

(실시예 1) tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 8)

수소화나트륨 (광물유 63 ％ 분산물, 이하 수소화나트륨 (63 ％) 이라고 한다, 281 ㎎, 7.38 m㏖) 의 THF (15 ㎖) 현탁액에, 0 ℃ 에서 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복시레이트 (1.24 g, 6.16 m㏖) 를 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에, 참고예 19 에서 제조한 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (1.87 g, 6.04 m㏖), 및, THF (5 ㎖) 를 첨가하여, 70 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [(i) 헥산 : 아세트산에틸 = 50 : 50, V/V ; (ii) 아세트산에틸] 에 의해 정제하고, 얻어진 조생성물을 물, 디이소프로필에테르로 세정하여, 표기 백색 분말상 화합물 (2.03 g, 수율 : 71 ％) 을 얻었다.

(실시예 2) 이소프로필 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 4)

실시예 1 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (188 ㎎, 0.396 m㏖) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물의 디클로로메탄 (2.5 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서, 클로로포름산이소프로필 (68 ㎕, 0.60 m㏖), 및 트리에틸아민 (276 ㎕, 1.98 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 1.5 시간 후, 반응액에 클로로포름산이소프로필 (100 ㎕, 0.878 m㏖), 및 트리에틸아민 (410 ㎕, 2.94 m㏖) 을 첨가하여, 다시 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [(i) 헥산 : 아세트산에틸 = 70 : 30-50 : 50, V/V ; (ii) 아세트산에틸] 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (82.8 ㎎, 수율 : 45 ％) 을 얻었다.

(실시예 3) 2-플루오로에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 34)

참고예 27 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린염산염 (188 ㎎, 0.396 m㏖) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 현탁액에, 디이소프로필에틸아민 (178 ㎕, 0.997 m㏖), 및, 클로로포름산(2-플루오로에틸) (33 ㎕, 0.350 m㏖) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 80 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [(i) 헥산 : 디클로로메탄 = 1 : 1, V/V ; (ii) 헥산 : 아세트산에틸 : 디클로로메탄 = 2 : 1 : 2 - 1 : 1 : 1 - 2 : 2 : 1, V/V ; (iii) 아세트산에틸 : 디클로로메탄 = 1 : 1, V/V] 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (58.8 ㎎, 수율 : 38 ％) 을 얻었다.

(실시예 4) 4-[4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-일]-4-옥소부탄-2-올 (예시 화합물 번호 : 97)

참고예 27 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린염산염 (224 ㎎, 0.545 m㏖) 의 에탄올 (3 ㎖) 현탁액에, 3-하이드록시부탄산 (61 ㎕, 0.66 m㏖), 디이소프로필에틸아민 (102 ㎕, 0.571 m㏖), 및, 염화4-(디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 (235 ㎎, 0.849 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 박층 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 메탄올 = 1 : 1, V/V) 에 의해 정제하고, 얻어진 조생성물을 디이소프로필에테르로 세정하여, 표기 회백색 기포상 화합물 (174 ㎎, 수율 : 69 ％) 을 얻었다.

(실시예 5) 벤질 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 49)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (100 ㎎, 0.267 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 디이소프로필에틸아민 (93 ㎕, 0.53 m㏖), 및, 클로로포름산벤질 (57 ㎕, 0.40 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3 회 추출하여, 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1 - 1 : 1, V/V) 에 의해 정제하고, 얻어진 조생성물을 디이소프로필에테르로 세정하여, 표기 백색 분말상 화합물 (67.3 ㎎, 수율 : 50 ％) 을 얻었다.

(실시예 6) 부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 5)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (100 ㎎, 0.267 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 디이소프로필에틸아민 (186 ㎕, 1.07 m㏖), 및, 클로로포름산부틸 (51 ㎕, 0.40 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1 - 1 : 2, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (53.9 ㎎, 수율 : 43 ％) 을 얻었다.

(실시예 7) 프로필 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 3)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (100 ㎎, 0.267 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 클로로포름산프로필 (45 ㎕, 0.40 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (58.6 ㎎, 수율 : 48 ％) 을 얻었다.

(실시예 8) 2-메톡시에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 40)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (100 ㎎, 0.267 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 클로로포름산메톡시에틸 (46 ㎕, 0.40 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (79.6 ㎎, 수율 : 63 ％) 을 얻었다.

(실시예 9) sec-부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 7)

2-부탄올 (86 ㎎, 0.93 m㏖) 의 THF (3.5 ㎖) 용액에, tert-부톡시칼륨 (174 ㎎, 1.55 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후에, 참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (150 ㎎, 0.311 m㏖) 의 THF (3 ㎖) 용액을 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액과 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 5 : 1 - 1 : 2, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 기포상 화합물 (20.0 ㎎, 수율 : 14 ％) 을 얻었다.

(실시예 10) 2-시클로프로필에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 30)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (150 ㎎, 0.311 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의, 2-부탄올 대신에 2-시클로프로필에탄올 (56 ㎕, 0.93 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (44.7 ㎎, 수율 : 30 ％) 을 얻었다.

(실시예 11) (1-메틸시클로프로필)메틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 24)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (150 ㎎, 0.311 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의, 2-부탄올 대신에 (1-메틸시클로프로필)메탄올 (91 ㎕, 0.93 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (50.3 ㎎, 수율 : 33 ％) 을 얻었다.

(실시예 12) 2,2-디플루오로에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 53)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (150 ㎎, 0.311 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의 2-부탄올 대신에 2,2-디플루오로에탄올 (76.5 ㎎, 0.933 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (105 ㎎, 수율 : 70 ％) 을 얻었다.

(실시예 13) 시클로헵틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 23)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (150 ㎎, 0.311 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의 2-부탄올 대신에 시클로헵탄올 (149 ㎕, 1.24 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 분취 HPLC [Inertsil ODS-3 (30 ㎜ i.d. × 250 ㎜), GL 사이언스, 물 : 아세토니트릴 = 95 : 5 - 0 : 100 (그래디언트)] 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (18.0 ㎎, 수율 : 8 ％) 을 얻었다.

(실시예 14) 시클로헥실 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 22)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (150 ㎎, 0.311 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의 2-부탄올 대신에 시클로헥산올 (131 ㎕, 1.24 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 분취 HPLC [Inertsil ODS-3 (30 ㎜ i.d. × 250 ㎜), GL 사이언스, 물 : 아세토니트릴 = 95 : 5 - 0 : 100 (그래디언트)] 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (22.2 ㎎, 수율 : 11 ％) 을 얻었다.

(실시예 15) 1-시클로프로필에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 28)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (150 ㎎, 0.311 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의, 2-부탄올 대신에 1-시클로프로필에탄올 (90 ㎕, 0.93 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (56.1 ㎎, 수율 : 37 ％) 을 얻었다.

(실시예 16) 2-푸릴메틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 25)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (150 ㎎, 0.311 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의, 2-부탄올 대신에 2-푸릴메탄올 (81 ㎕, 0.93 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (18.0 ㎎, 수율 : 2 ％) 을 얻었다.

(실시예 17) 디시클로프로필메틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 29)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (150 ㎎, 0.311 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의, 2-부탄올 대신에 디시클로프로필메탄올 (72 ㎕, 0.93 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (45.7 ㎎, 수율 : 29 ％) 을 얻었다.

(실시예 18) 1-페닐에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 52)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (150 ㎎, 0.311 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의 2-부탄올 대신에 DL-1-페닐에탄올 (113 ㎕, 0.933 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (60.5 ㎎, 수율 : 37 ％) 을 얻었다.

(실시예 19) 3-푸릴메틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 26)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (150 ㎎, 0.311 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의 2-부탄올 대신에 3-푸릴메탄올 (81 ㎕, 0.93 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (11.6 ㎎, 수율 : 7 ％) 을 얻었다.

(실시예 20) 시클로펜틸메틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 21)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (150 ㎎, 0.311 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의, 2-부탄올 대신에 시클로펜틸메탄올 (101 ㎕, 0.933 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (36.8 ㎎, 수율 : 24 ％) 을 얻었다.

(실시예 21) 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 55)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (150 ㎎, 0.311 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의, 2-부탄올 대신에 1,3-디플루오로프로판-2-올 (72 ㎕, 0.93 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (65.8 ㎎, 수율 : 43 ％) 을 얻었다.

(실시예 22) 이소부틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 307)

실시예 30 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (154 ㎎, 0.315 m㏖) 을 사용하고, 실시예 2 에 기재된 방법의 클로로포름산이소프로필, 및 트리에틸아민 대신에, 클로로포름산이소부틸 (130 ㎕, 1.00 m㏖), 및 디이소프로필에틸아민 (560 ㎕, 3.14 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 회백색 분말상 화합물 (94.2 ㎎, 수율 : 61 ％) 을 얻었다.

(실시예 23) 시클로부틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 310)

참고예 31 에서 제조한 5-(에틸술포닐)-1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)인돌린 (109 ㎎, 0.226 m㏖) 의 THF (2.5 ㎖) 현탁액에, 시클로부탄올 (90 ㎕, 1.15 m㏖), 및 tert-부톡시칼륨 (50 ㎎, 0.446 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [(i) 헥산 : 아세트산에틸 = 50 : 50, V/V ; (ii) 아세트산에틸] 에 의해 정제하고, 얻어진 조생성물을 디이소프로필에테르로 세정하여, 표기 백색 분말상 화합물 (34.6 ㎎, 수율 : 32 ％) 을 얻었다.

(실시예 24) sec-부틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 308)

참고예 31 에서 제조한 5-(에틸술포닐)-1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)인돌린 (179 ㎎, 0.371 m㏖) 을 사용하고, 실시예 23 에 기재된 방법의 시클로부탄올 대신에, 2-부탄올 (170 ㎕, 1.85 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (55.1 ㎎, 수율 : 30 ％) 을 얻었다.

(실시예 25) tert-부틸 4-({6-[5-(이소부틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 481)

2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (37.2 ㎎, 0.0945 m㏖) 의 1,4-디옥산 (7.5 ㎖) 용액에, 아세트산팔라듐 (11.3 ㎎, 0.0503 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 10 분간 교반한 용액을, 참고예 41 에서 제조한 tert-부틸 4-[(6-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (143 ㎎, 0.456 m㏖), 참고예 11 에서 제조한 5-이소부탄술포닐인돌린염산염 (123 ㎎, 0.446 m㏖) 및, 탄산칼륨 (1.12 g, 8.10 m㏖) 의 1,4-디옥산 (7.5 ㎖) 현탁액에 첨가하여, 100 ℃ 에서 1 시간, 120 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 (상품명) 여과하고, 여과액을 10 ％ 염산, 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [(i) 헥산 : 아세트산에틸 = 50 : 50, V/V ; (ii) 아세트산에틸] 와 박층 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (12.6 ㎎, 수율 : 5 ％) 을 얻었다.

(실시예 26) tert-부틸 4-({5-메틸-6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 202)

참고예 40 에서 제조한 tert-부틸 4-[(6-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (291 ㎎, 0.888 m㏖), 및 5-메탄술포닐인돌린 (162 ㎎, 0.821 m㏖) 을 사용하고, 실시예 25 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (365 ㎎, 수율 : 91 ％) 을 얻었다.

(실시예 27) 이소부틸 4-({6-[5-(프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 390)

참고예 32 에서 제조한 1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]-5-(프로필술포닐)인돌린염산염 (199 ㎎, 0.453 m㏖) 을 사용하여 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 클로로포름산이소부틸을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (193 ㎎, 수율 : 85 ％) 을 얻었다.

(실시예 28) 이소프로필 4-({5-메틸-6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 200)

실시예 26 에서 제조한 tert-부틸 4-({5-메틸-6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (208 ㎎, 0.426 m㏖) 를 사용하고, 실시예 2 에 기재된 방법의 트리에틸아민 대신에, 디이소프로필에틸아민 (380 ㎕, 2.13 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (177 ㎎, 수율 : 88 ％) 을 얻었다.

(실시예 29) 2,2,2-트리플루오로에틸 4-({6-[5-(이소부틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 486)

참고예 37 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(이소부틸술포닐)인돌린 (260 ㎎, 0.509 m㏖) 을 사용하고, 실시예 23 에 기재된 방법의 시클로부탄올 대신에 2,2,2-트리플루오로에탄올 (185 ㎕, 2.54 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (217 ㎎, 수율 : 79 ％) 을 얻었다.

(실시예 30) tert-부틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 309)

참고예 20 에서 제조한 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(에틸술포닐)인돌린 (114 ㎎, 0.551 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (79.0 ㎎, 수율 : 35 ％) 을 얻었다.

(실시예 31) 이소프로필 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 305)

참고예 30 에서 제조한 5-(에틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (56.0 ㎎, 0.143 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 클로로포름산이소프로필 (20.0 ㎎, 0.158 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (65.0 ㎎, 수율 : 96 ％) 을 얻었다.

(실시예 32) tert-부틸 4-({6-[5-(이소프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 414)

참고예 22 에서 제조한 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(이소프로필술포닐)인돌린 (60.0 ㎎, 0.178 m㏖) 을 사용하고 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (84.0 ㎎, 수율 : 94 ％) 을 얻었다.

(실시예 33) 이소프로필 4-({6-[5-(이소프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 412)

실시예 32 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(이소프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (80.0 ㎎, 0.159 m㏖) 를 사용하고 실시예 28 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (64.0 ㎎, 수율 : 82 ％) 을 얻었다.

(실시예 34) tert-부틸 4-({6-[6-플루오로-5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 133)

참고예 23 에서 제조한 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-플루오로-5-(메틸술포닐)인돌린 (286 ㎎, 0.873 m㏖) 을 사용하고 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (141 ㎎, 수율 : 33 ％) 을 얻었다.

(실시예 35) 이소프로필 4-({6-[6-플루오로-5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 131)

실시예 34 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[6-플루오로-5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (86.0 ㎎, 0.175 m㏖) 를 사용하고 실시예 28 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (56.0 ㎎, 수율 : 68 ％) 을 얻었다.

(실시예 36) tert-부틸 4-({6-[5-(프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 391)

참고예 21 에서 제조한 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(프로필술포닐)인돌린 (122 ㎎, 0.542 m㏖) 을 사용하고 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (84.0 ㎎, 수율 : 46 ％) 을 얻었다.

(실시예 37) 2,2-디메틸프로필 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 18)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (45.0 ㎎, 0.151 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 클로로포름산네오펜틸 (26 ㎎, 0.17 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (32.0 ㎎, 수율 : 54 ％) 을 얻었다.

(실시예 38) 페닐 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 46)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (49.0 ㎎, 0.162 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 클로로포름산페닐 (28 ㎎, 0.18 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (23.0 ㎎, 수율 : 36 ％) 을 얻었다.

(실시예 39) 이소부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 6)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (47.0 ㎎, 0.154 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 클로로포름산이소부틸 (23 ㎎, 0.17 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (30.0 ㎎, 수율 : 51 ％) 을 얻었다.

(실시예 40) 이소프로필 4-({6-[5-(프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 389)

실시예 36 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (65.0 ㎎, 0.129 m㏖) 을 사용하고, 실시예 28 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (42.0 ㎎, 수율 : 66 ％) 을 얻었다.

(실시예 41) 5-(메틸술포닐)-1-(6-{[1-(3,3,3-트리플루오로프로파노일)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)인돌린 (예시 화합물 번호 : 81)

3,3,3-트리플루오로프로피온산 (63 ㎎, 0.50 m㏖) 의 디클로로메탄 (1.9 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 염화옥살릴 (65 ㎕, 0.74 m㏖), 및 1 방울의 DMF 를 첨가하고, 실온에서 3.5 시간 교반한 후, 반응 용액의 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 산클로라이드 화합물이라고 한다.

실시예 1 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (469 ㎎, 0.988 m㏖) 의 디클로로메탄 (9.38 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 트리플루오로아세트산 (2.35 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 반응 용액의 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물의 일부 (150 ㎎) 및, 디이소프로필에틸아민 (431 ㎕, 2.48 m㏖) 의 THF (450 ㎕) 용액에, 0 ℃ 에서 앞서 제조한 산클로라이드 화합물의 THF (3.0 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 분취용 박층 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 기포상 화합물 (13 ㎎, 수율 : 11 ％) 을 얻었다.

(실시예 42) 1-(6-{[1-(부틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (예시 화합물 번호 : 126)

실시예 1 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (145 ㎎, 0.306 m㏖) 의 디클로로메탄 (2.90 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 트리플루오로아세트산 (727 ㎕) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물, 및 디이소프로필에틸아민 (1.07 ㎖, 6.14 m㏖) 의 디클로로메탄 (3.70 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 1-부탄술폰산클로라이드 (72.0 ㎎, 0.461 m㏖) 의 디클로로메탄 (1.85 ㎖) 용액을 첨가하여, 0 ℃ 에서 1 시간 교반한 후에, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 메탄올을 첨가하여 석출물을 여과 채취하고, 얻어진 조생성물을 메탄올로 세정하여, 표기 백색 분말상 화합물 (125 ㎎, 수율 : 82 ％) 을 얻었다.

(실시예 43) 이소프로필 4-({6-[6-클로로-5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 155)

참고예 24 에서 제조한 6-클로로-1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (353 ㎎, 1.03 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 에 기재된 방법의 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복시레이트 대신에 이소프로필 4-하이드록시피페리딘-1-카르복시레이트 (288 ㎎, 1.54 m㏖) 을 사용하고 동일한 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (446 ㎎, 수율 : 88 ％) 을 얻었다.

(실시예 44) 시클로프로필메틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 19)

참고예 29 에서 제조된 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (102 ㎎, 0.218 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의 2-부탄올 대신에 시클로프로필메탄올 (26 ㎕, 0.33 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (49.0 ㎎, 수율 : 48 ％) 을 얻었다.

(실시예 45) 1-{6-[(1-벤조일피페리딘-4-일)옥시]피리미딘-4-일}-5-(메틸술포닐)인돌린 (예시 화합물 번호 : 84)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (50.0 ㎎, 0.134 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 염화벤조일 (19 ㎕, 0.16 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (24.0 ㎎, 수율 : 38 ％) 을 얻었다.

(실시예 46) 에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 2)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (90.0 ㎎, 0.240 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 클로로포름산에틸 (34 ㎕, 0.36 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (75.0 ㎎, 수율 : 70 ％) 을 얻었다.

(실시예 47) 2-클로로에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 36)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (250 ㎎, 0.668 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 클로로포름산2-클로로에틸 (103 ㎕, 1.00 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (229 ㎎, 수율 : 71 ％) 을 얻었다.

(실시예 48) 1-(6-{[1-(시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (예시 화합물 번호 : 78)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (70.0 ㎎, 0.187 m㏖) 및 시클로프로필아세트산 (28.0 ㎎, 0.280 m㏖) 의 DMF (4.20 ㎖) 용액에, 실온에서 염화4-(4,4-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 (72 ㎎, 0.262 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [(i) 헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1, V/V ; (ii) 아세트산에틸] 에 의해 정제하여, 표기 백색 기포상 화합물 (71.0 ㎎, 수율 : 84 ％) 을 얻었다.

(실시예 49) 시클로펜틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 11)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (162 ㎎, 0.346 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의 2-부탄올 대신에, 시클로펜탄올 (94 ㎕, 1.04 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (104 ㎎, 수율 : 62 ％) 을 얻었다.

(실시예 50) 1-(6-{[1-(시클로프로필카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (예시 화합물 번호 : 67)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (100 ㎎, 0.267 m㏖) 을 사용하고, 실시예 48 에 기재된 방법의 시클로프로필아세트산 대신에 시클로프로판카르복실산 (32 ㎕, 0.40 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (61.0 ㎎, 수율 : 52 ％) 을 얻었다.

(실시예 51) 1-(6-{[1-(이소부틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (예시 화합물 번호 : 127)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (100 ㎎, 0.267 m㏖) 을 사용하고, 실시예 42 에 기재된 방법의 1-부탄술폰산클로라이드 대신에, 이소부탄술폰산클로라이드 (54 ㎕, 0.40 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (117 ㎎, 수율 : 89 ％) 을 얻었다.

(실시예 52) 시클로부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 9)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (170 ㎎, 0.363 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의 2-부탄올 대신에, 시클로부탄올 (86 ㎕, 1.1 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (109 ㎎, 수율 : 64 ％) 을 얻었다.

(실시예 53) 1-에틸프로필 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 13)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (176 ㎎, 0.376 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의 2-부탄올 대신에, 3-펜탄올 (122 ㎕, 1.13 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (93.0 ㎎, 수율 : 51 ％) 을 얻었다.

(실시예 54) 1-(6-{[1-(에틸술포닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (예시 화합물 번호 : 122)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (100 ㎎, 0.267 m㏖) 을 사용하고, 실시예 42 에 기재된 방법의 1-부탄술폰산클로라이드 대신에, 에탄술폰산클로라이드 (38 ㎕, 0.40 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (102 ㎎, 수율 : 82 ％) 을 얻었다.

(실시예 55) 시클로부틸메틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 20)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (176 ㎎, 0.376 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의 2-부탄올 대신에, 시클로부틸메탄올 (107 ㎕, 1.13 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (136 ㎎, 수율 : 74 ％) 을 얻었다.

(실시예 56) tert-부틸 4-[(6-{5-[(시클로프로필메틸)술포닐]-인돌린-1-일}피리미딘-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 537)

참고예 16 에서 제조한 5-[(시클로프로필메틸)술포닐]인돌린 (55.0 ㎎, 0.201 m㏖), 참고예 41 에서 제조한 tert-부틸 4-[(6-클로로피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (76.0 ㎎, 0.241 m㏖), 탄산칼륨 (555 ㎎, 4.02 m㏖), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (16.0 ㎎, 0.040 m㏖) 의 1,4-디옥산 (10.0 ㎖) 현탁액에, 아세트산팔라듐 (5.0 ㎎, 0.020 m㏖) 을 첨가하여, 질소 분위기하에서 1 시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산으로 3 회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 - 3 : 2, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (102 ㎎, 수율 : 99 ％) 을 얻었다.

(실시예 57) tert-부틸 4-({6-[5-(시클로부틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 503)

참고예 17 에서 제조한 5-(시클로부틸술포닐)인돌린 (55.0 ㎎, 0.208 m㏖) 을 사용하여 실시예 56 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (73.0 ㎎, 수율 : 71 ％) 을 얻었다.

(실시예 58) tert-부틸 4-({6-[6-메톡시-5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 251)

참고예 25 에서 제조한 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-6-메톡시-5-(메틸술포닐)인돌린 (200 ㎎, 0.589 m㏖) 을 사용하고 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (184 ㎎, 수율 : 62 ％) 을 얻었다.

(실시예 59) 이소프로필 4-({6-[6-메톡시-5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 249)

실시예 58 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[6-메톡시-5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (153 ㎎, 0.303 m㏖) 를 사용하고, 참고예 28 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 백색 분말상 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 31 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (120 ㎎, 수율 : 82 ％) 을 얻었다.

(실시예 60) 2,2-디플루오로에틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 325)

참고예 31 에서 제조한 5-(에틸술포닐)-1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)인돌린 (300 ㎎, 0.622 m㏖) 을 사용하고, 실시예 12 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (233 ㎎, 수율 : 76 ％) 을 얻었다.

(실시예 61) 2,2,2-트리플루오로에틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 326)

참고예 31 에서 제조한 5-(에틸술포닐)-1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)인돌린 (300 ㎎, 0.622 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의 2-부탄올 대신에, 2,2,2-트리플루오로에탄올 (187 ㎎, 1.87 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (233 ㎎, 수율 : 58 ％) 을 얻었다.

(실시예 62) 3-푸릴메틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 315)

참고예 31 에서 제조한 5-(에틸술포닐)-1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)인돌린 (200 ㎎, 0.414 m㏖) 을 사용하고, 실시예 19 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (107 ㎎, 수율 : 50 ％) 을 얻었다.

(실시예 63) 5-(에틸술포닐)-1-(6-{[1-(3-메틸부타노일)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)인돌린 (예시 화합물 번호 : 328)

참고예 30 에서 제조한 5-(에틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (200 ㎎, 0.515 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 이소발레르산클로라이드 (69 ㎕, 0.57 m㏖) 를 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (195 ㎎, 수율 : 80 ％) 을 얻었다.

(실시예 64) 2,2,2-트리플루오로에틸 4-({6-[5-(프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 396)

참고예 33 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(프로필술포닐)인돌린 (140 ㎎, 0.282 m㏖) 을 사용하고, 실시예 61 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (89.0 ㎎, 수율 : 60 ％) 을 얻었다.

(실시예 65) 1-(6-{[1-(3-메틸부타노일)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(프로필술포닐)인돌린 (예시 화합물 번호 : 397)

참고예 32 에서 제조한 1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]-5-(프로필술포닐)인돌린염산염 (200 ㎎, 0.456 m㏖) 을 사용하고, 실시예 63 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (107 ㎎, 수율 : 48 ％) 을 얻었다.

(실시예 66) 2,2,2-트리플루오로에틸 4-({6-[5-(이소프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 419)

참고예 35 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(프로필술포닐)인돌린 (140 ㎎, 0.282 m㏖) 을 사용하고, 실시예 61 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (136 ㎎, 수율 : 91 ％) 을 얻었다.

(실시예 67) 1-(6-{[1-(3,3-디메틸부타노일)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (예시 화합물 번호 : 73)

참고예 27 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린염산염 (150 ㎎, 0.365 m㏖) 을 사용하고, 실시예 3 에 기재된 방법의 클로로포름산(2-플루오로에틸) 대신에, tert-부틸아세틸클로라이드 (76 ㎕, 0.55 m㏖) 를 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (149 ㎎, 수율 : 86 ％) 을 얻었다.

(실시예 68) 시클로프로필메틸 4-({6-[5-(프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 392)

참고예 33 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(프로필술포닐)인돌린 (205 ㎎, 0.413 m㏖) 을 사용하고, 실시예 44 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (145 ㎎, 수율 : 70 ％) 을 얻었다.

(실시예 69) 시클로프로필메틸 4-({6-[5-(이소프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 415)

참고예 35 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(이소프로필술포닐)인돌린 (184 ㎎, 0.371 m㏖) 을 사용하고, 실시예 44 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (72.0 ㎎, 수율 : 39 ％) 을 얻었다.

(실시예 70) 2-플루오로에틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 317)

참고예 30 에서 제조한 5-(에틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (101 ㎎, 0.260 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 클로로포름산(2-플루오로에틸) (28 ㎕, 0.29 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (108 ㎎, 수율 : 87 ％) 을 얻었다.

(실시예 71) 2-플루오로에틸 4-({6-[5-(프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 393)

참고예 34 에서 제조한 1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]-5-(프로필술포닐)인돌린 (103 ㎎, 0.256 m㏖) 을 사용하고, 실시예 70 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (61.0 ㎎, 수율 : 48 ％) 을 얻었다.

(실시예 72) 2-플루오로에틸 4-({6-[5-(이소부틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 483)

참고예 36 에서 제조한 5-(이소부틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (101 ㎎, 0.242 m㏖) 을 사용하고, 실시예 70 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (113 ㎎, 수율 : 92 ％) 을 얻었다.

(실시예 73) 이소프로필 4-({6-[5-(이소부틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 479)

참고예 36 에서 제조한 5-(이소부틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (100 ㎎, 0.240 m㏖) 을 사용하고, 실시예 31 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (119 ㎎, 수율 : 99 ％) 을 얻었다.

(실시예 74) 이소프로필 4-[(6-{5-[(시클로프로필메틸)술포닐]-인돌린-1-일}피리미딘-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 535)

참고예 38 에서 제조한 5-[(시클로프로필메틸)술포닐]-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (150 ㎎, 0.360 m㏖) 을 사용하고, 실시예 31 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (177 ㎎, 수율 : 98 ％) 을 얻었다.

(실시예 75) 2-플루오로에틸 4-[(6-{5-[(시클로프로필메틸)술포닐]-인돌린-1-일}피리미딘-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 539)

참고예 38 에서 제조한 5-[(시클로프로필메틸)술포닐]-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (150 ㎎, 0.360 m㏖) 을 사용하고, 실시예 70 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (182 ㎎, 수율 : 92 ％) 을 얻었다.

(실시예 76) 2,2,2-트리플루오로에틸 4-[(6-{5-[(시클로프로필메틸)술포닐]-인돌린-1-일}피리미딘-4-일]옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 542)

참고예 39 에서 제조한 5-[(시클로프로필메틸)술포닐]-1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)인돌린 (70.0 ㎎, 0.696 m㏖) 을 사용하고, 실시예 61 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (99.0 ㎎, 수율 : 79 ％) 을 얻었다.

(실시예 77) 1-(6-{[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (예시 화합물 번호 : 98)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (114 ㎎, 0.304 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 메톡시아세틸클로라이드 (32 ㎕, 0.34 m㏖) 를 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (108 ㎎, 수율 : 79 ％) 을 얻었다.

(실시예 78) tert-부틸 4-({6-[5-(시클로프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 437)

참고예 15 에서 제조한 5-(시클로프로필술포닐)인돌린 (30.3 ㎎, 0.136 m㏖) 을 사용하고 실시예 56 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (63.2 ㎎, 수율 : 93 ％) 을 얻었다.

(실시예 79) tert-부틸 4-({6-[5-(시클로펜틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 526)

참고예 12 에서 제조한 5-(시클로펜틸술포닐)인돌린 (102 ㎎, 0.406 m㏖) 을 사용하고, 실시예 56 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (189 ㎎, 수율 : 88 ％) 을 얻었다.

(실시예 80) tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 617)

5-메틸술피닐인돌린 (116 ㎎, 0.641 m㏖) 을 사용하고, 실시예 56 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (146 ㎎, 수율 : 50 ％) 을 얻었다.

(실시예 81) 이소프로필 4-({6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 615)

5-메틸술피닐인돌린 (329 ㎎, 1.79 m㏖) 을 사용하고, 실시예 56 에 기재된 방법의 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복시레이트 대신에, 참고예 42 에서 제조한 이소프로필 4-[(6-클로로피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (535 ㎎, 1.79 m㏖) 를 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (467 ㎎, 수율 : 59 ％) 을 얻었다.

(실시예 82) tert-부틸 4-({5-메톡시-6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 264)

5-메틸술포닐인돌린 (199 ㎎, 1.01 m㏖) 을 사용하고, 실시예 56 에 기재된 방법의 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복시레이트 대신에, 참고예 43 에서 제조한 tert-부틸 4-[(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (347 ㎎, 1.01 m㏖) 를 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 회백색 기포상 화합물 (431 ㎎, 수율 : 85 ％) 을 얻었다.

(실시예 83) 이소프로필 4-({5-메톡시-6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 262)

실시예 82 에서 제조한 tert-부틸 4-({5-메톡시-6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (369 ㎎, 0.731 m㏖) 을 사용하고 실시예 28 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (209 ㎎, 수율 : 58 ％) 을 얻었다.

(실시예 84) tert-부틸 4-[(6-{5-[(2-하이드록시에틸)술포닐]인돌린-1-일}피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 373)

참고예 44 에서 제조한 tert-부틸 4-{[6-(5-{[2-(벤질옥시)에틸]술포닐}인돌린-1-일)피리미딘-4-일]옥시}피페리딘-1-카르복시레이트 (486 ㎎, 0.817 m㏖) 의 메탄올 (10 ㎖) 및 아세트산에틸 (10 ㎖) 혼합 용액에 수산화팔라듐 (100 ㎎) 을 첨가하고, 수소 분위기하에서 19.5 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 (상품명) 여과하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 2 - 4 : 1, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 기포상 화합물 (330 ㎎, 수율 : 80 ％) 을 얻었다.

(실시예 85) tert-부틸 4-[(6-{5-[(2-플루오로에틸)술포닐]인돌린-1-일}피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 355)

실시예 84 에서 제조한 tert-부틸 4-[(6-{5-[(2-하이드록시에틸)술포닐]인돌린-1-일}피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (43.1 ㎎, 0.0855 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에 -78 ℃ 에서 (디에틸아미노)황 3불화물 (DAST, 34 ㎕, 0.260 m㏖) 을 첨가하고, -78 ℃ 에서 1 시간, 0 ℃ 로 승온하면서 추가로 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1 - 7 : 3, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 기포상 화합물 (17.0 ㎎, 수율 : 39 ％) 을 얻었다.

(실시예 86) tert-부틸 4-[(6-{5-[(2-클로로에틸)술포닐]인돌린-1-일}피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 364)

실시예 84 에서 제조한 tert-부틸 4-[(6-{5-[(2-하이드록시에틸)술포닐]인돌린-1-일}피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (49.9 ㎎, 0.0990 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에, 4염화탄소 (58 ㎕, 0.601 m㏖), 트리페닐포스핀 (52 ㎎, 0.198 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서, 반응 용액의 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 - 7 : 3, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 기포상 화합물 (32.3 ㎎, 수율 : 62 ％) 을 얻었다.

(실시예 87) tert-부틸 4-({6-[5-(아미노술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 562)

참고예 45 에서 제조한 tert-부틸 4-[(6-{5-[(디벤질아미노)술포닐]인돌린-1-일}피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (269 ㎎, 0.410 m㏖) 의 진한황산 (5 ㎖) 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 0 ℃ 에서, 2N 수산화나트륨 수용액, 2탄산디(tert-부틸) (1.1 g, 5.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 3 시간 후, THF (100 ㎖), 2탄산디(tert-부틸) (1.1 g, 5.0 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 3 회 추출하여, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (151 ㎎, 수율 : 77 ％) 을 얻었다.

(실시예 88) 이소프로필 4-[(6-{5-[(디메틸아미노)술포닐]인돌린-1-일}피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 604)

N,N-디메틸인돌린-5-술폰아미드 (120 ㎎, 0.531 m㏖), 및, 참고예 42 에서 제조한 이소프로필 4-[(6-클로로피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (79.6 ㎎, 0.266 m㏖) 의 아세톤 (8 ㎖), 및 물 (2 ㎖) 혼합 용액에, 진한염산 (235 ㎕, 2.66 m㏖) 을 첨가하여, 80 ℃ 에서 15 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1 - 1 : 1, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 담황색 분말상 화합물 (77.2 ㎎, 수율 : 59 ％) 을 얻었다.

(실시예 89) 이소프로필 4-({6-[5-(아미노술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 560)

참고예 42 에서 제조한 이소프로필 4-[(6-클로로피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (239 ㎎, 0.800 m㏖) 를 사용하고, 실시예 88 에 기재된 방법의 N,N-디메틸인돌린-5-술폰아미드 대신에, 인돌린-5-술폰아미드 (106 ㎎, 0.533 m㏖) 를 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (17.0 ㎎, 수율 : 7 ％) 을 얻었다.

(실시예 90) 이소프로필 4-[(6-{5-[(메틸아미노)술포닐]인돌린-1-일}피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 583)

참고예 42 에서 제조한 이소프로필 4-[(6-클로로피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (214 ㎎, 0.714 m㏖) 를 사용하고, 실시예 88 에 기재된 방법의 N,N-디메틸인돌린-5-술폰아미드 대신에 N-메틸인돌린-5-술폰아미드 (101 ㎎, 0.476 m㏖) 를 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (20.0 ㎎, 수율 : 9 ％) 을 얻었다.

(실시예 91) tert-부틸 4-({2-메틸-6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 193)

참고예 26 에서 제조되는 1-(6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (67.3 ㎎, 0.203 m㏖) 을 사용하고, 실시예 1 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (49.1 ㎎, 수율 : 72 ％) 을 얻었다.

(실시예 92) 1-(6-{[1-(3-메틸부타노일)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (예시 화합물 번호 : 69)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (843 ㎎, 2.25 m㏖) 을 사용하고, 실시예 63 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (961 ㎎, 수율 : 93 ％) 을 얻었다.

(실시예 93) 4-플루오로페닐 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 47)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (133 ㎎, 0.356 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 클로로포름산4-플루오로페닐 (55 ㎕, 0.430 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (150 ㎎, 수율 : 82 ％) 을 얻었다.

(실시예 94) 4-메톡시페닐 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 48)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (135 ㎎, 0.361 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 클로로포름산4-메톡시페닐 (65 ㎕, 0.437 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (166 ㎎, 수율 : 88 ％) 을 얻었다.

(실시예 95) N,N-디메틸-4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복사미드 (예시 화합물 번호 : 114)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (63.3 ㎎, 0.169 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 디메틸카르밤산클로라이드 (19 ㎕, 0.206 m㏖) 를 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (66.1 ㎎, 수율 : 88 ％) 을 얻었다.

(실시예 96) 5-(메틸술포닐)-1-(6-{[1-(3-페닐프로파노일)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)인돌린 (예시 화합물 번호 : 93)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (118 ㎎, 0.316 m㏖) 을 사용하고, 실시예 48 에 기재된 방법의 시클로프로필아세트산 대신에, 3-페닐프로피온산 (90 ㎎, 0.602 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (150 ㎎, 수율 : 94 ％) 을 얻었다.

(실시예 97) 1-[6-({1-[3-(4-메톡시페닐)프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)피리미딘-4-일]-5-(메틸술포닐)인돌린 (예시 화합물 번호 : 95)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (148 ㎎, 0.396 m㏖) 을 사용하고, 실시예 48 에 기재된 방법의 시클로프로필아세트산 대신에, 3-(4-메톡시페닐)프로피온산 (107 ㎎, 0.594 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (178 ㎎, 수율 : 84 ％) 을 얻었다.

(실시예 98) 1-[6-({1-[3-(4-플루오로페닐)프로파노일]피페리딘-4-일}옥시)피리미딘-4-일]-5-(메틸술포닐)인돌린 (예시 화합물 번호 : 94)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (179 ㎎, 0.479 m㏖) 을 사용하고, 실시예 48 에 기재된 방법의 시클로프로필아세트산 대신에, 3-(4-플루오로페닐)프로피온산 (121 ㎎, 0.720 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (183 ㎎, 수율 : 73 ％) 을 얻었다.

(실시예 99) 1-(6-{[1-(3-시클로프로필프로파노일)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (예시 화합물 번호 : 79)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (112 ㎎, 0.299 m㏖) 을 사용하고, 실시예 48 에 기재된 방법의 시클로프로필아세트산 대신에, 3-시클로프로필프로피온산 (209 ㎎, 1.83 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (62.9 ㎎, 수율 : 44 ％) 을 얻었다.

(실시예 100) 5-(메틸술포닐)-1-(6-{[1-(4,4,4-트리플루오로부타노일)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)인돌린 (예시 화합물 번호 : 82)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (220 ㎎, 0.588 m㏖) 을 사용하고, 실시예 48 에 기재된 방법의 시클로프로필아세트산 대신에, 4,4,4-트리플루오로부탄산 (107 ㎎, 0.754 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (135 ㎎, 수율 : 46 ％) 을 얻었다.

(실시예 101) N-이소프로필-4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복사미드 (예시 화합물 번호 : 106)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (78.1 ㎎, 0.209 m㏖) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에 이소프로필이소시아네이트 (31 ㎕, 0.315 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸) 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (87.3 ㎎, 수율 : 91 ％) 을 얻었다.

(실시예 102) 1-메틸시클로펜틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 16)

1-메틸시클로펜탄올 (671 ㎎, 6.70 m㏖) 의 톨루엔 (30 ㎖) 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.09 g, 6.70 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1, V/V) 에 의해 정제하여, 무색 유상 화합물 (417 ㎎) 을 얻었다. 이하 이 화합물을 이미다졸 화합물이라고 한다.

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (82.9 ㎎, 0.222 m㏖) 의 디옥산 (10 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (153 ㎎, 1.11 m㏖), 및 이미다졸 화합물 (129 ㎎, 0.665 m㏖) 을 첨가하여, 8 시간 가열 환류하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1 - 3 : 2, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (46.8 ㎎, 수율 : 42 ％) 을 얻었다.

(실시예 103) 2-플루오로-1-메틸에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 56)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (47.7 ㎎, 0.128 m㏖) 을 사용하고, 실시예 102 에 기재된 방법의 1-메틸시클로펜탄올 대신에, 1-플루오로-2-프로판올을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (27.8 ㎎, 수율 : 45 ％) 을 얻었다.

(실시예 104) 2,2,2-트리플루오로에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 54)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (300 ㎎, 0.640 m㏖) 을 사용하고, 실시예 61 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (217 ㎎, 수율 : 68 ％) 을 얻었다.

(실시예 105) 1,1-디메틸프로필 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 14)

실시예 1 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (430 ㎎, 0.881 m㏖) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서, 용매를 증류 제거하여 얻어지는 잔류물의 일부 (201 ㎎) 를 사용하여, 실시예 102 에 기재된 방법의 1-메틸시클로펜탄올 대신에 2-메틸-2-부탄올을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (50.4 ㎎, 수율 : 19 ％) 을 얻었다.

(실시예 106) 1-메틸시클로헥실 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 17)

실시예 1 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (430 ㎎, 0.881 m㏖) 를 사용하고, 실시예 105 에 기재된 방법의 2-메틸-2-부탄올 대신에 1-메틸시클로헥산올을 사용하고 동일한 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (78.5 ㎎, 수율 : 34 ％) 을 얻었다.

(실시예 107) 4-메톡시벤질 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 51)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (180 ㎎, 1.60 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의 2-부탄올 대신에, 4-메톡시벤질알코올 (100 ㎕, 0.802 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (167 ㎎, 수율 : 81 ％) 을 얻었다.

(실시예 108) 4-플루오로벤질 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 50)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (170 ㎎, 0.363 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의 2-부탄올 대신에, 4-플루오로벤질알코올 (100 ㎕, 0.917 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 기포상 화합물 (50.4 ㎎, 수율 : 26 ％) 을 얻었다.

(실시예 109) (2,2-디플루오로시클로프로필)메틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 57)

참고예 29 에서 제조한 1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (240 ㎎, 0.513 m㏖) 을 사용하고, 실시예 9 에 기재된 방법의 2-부탄올 대신에, 2,2-디플루오로시클로프로필메탄올 (199 ㎎, 1.84 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (194 ㎎, 수율 : 74 ％) 을 얻었다.

(실시예 110) 시클로프로필메틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 313)

참고예 31 에서 제조한 5-(에틸술포닐)-1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)인돌린 (97.9 ㎎, 0.203 m㏖) 을 사용하고, 실시예 44 에 기재된 방법과 동일한 조작을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (44.1 ㎎, 수율 : 45 ％) 을 얻었다.

(실시예 111) 시클로펜틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 312)

참고예 31 에서 제조한 5-(에틸술포닐)-1-(6-{[1-(1H-이미다졸-1-일카르보닐)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)인돌린 (130 ㎎, 0.269 m㏖) 을 사용하고, 실시예 49 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (85.6 ㎎, 수율 : 64 ％) 을 얻었다.

(실시예 112) 벤질 rac-cis-2-메틸-4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 299)

벤질 rac-cis-4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카르복시레이트 (문헌 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998년, 20권, p.3365 에 기재된 화합물, 152 ㎎, 0.610 m㏖) 의 THF (10 ㎖) 용액에, 수소화나트륨 (63 ％) (49 ㎎, 1.23 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에, 참고예 19 에서 제조한 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (227 ㎎, 0.733 m㏖) 을 첨가하고, 10.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 7 : 3 - 3 : 2, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (271 ㎎, 수율 : 85 ％) 을 얻었다.

(실시예 113) 이소프로필 rac-cis-2-메틸-4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 295)

실시예 112 에서 제조한 벤질 rac-cis-2-메틸-4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (271 ㎎, 0.519 m㏖) 의 메탄올 (5 ㎖), 및, 아세트산에틸 (5 ㎖) 혼합 용액에 수산화팔라듐 (300 ㎎) 을 첨가하고, 수소 분위기하에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 (상품명) 여과하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 디이소프로필에틸아민 (447 ㎕, 2.63 m㏖), 클로로포름산이소프로필 (218 ㎕, 1.56 m㏖) 을 첨가하여, 실온으로 승온하면서 30 분 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 7 : 3 ∼ 3 : 2, V/V) 에 의해 정제하여, 표기 백색 분말상 화합물 (39.8 ㎎, 수율 : 16 ％) 을 얻었다.

(실시예 114) 알릴 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 31)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (518 ㎎, 1.39 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 클로로포름산알릴 (220 ㎕, 2.08 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (522 ㎎, 수율 : 82 ％) 을 얻었다.

(실시예 115) 프로파-2-인-1-일 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 33)

참고예 28 에서 제조한 5-(메틸술포닐)-1-[6-(피페리딘-4-일옥시)피리미딘-4-일]인돌린 (408 ㎎, 1.09 m㏖) 을 사용하고, 실시예 6 에 기재된 방법의 클로로포름산부틸 대신에 클로로포름산프로파르길 (159 ㎕, 1.63 m㏖) 을 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 표기 담황색 분말상 화합물 (338 ㎎, 수율 : 68 ％) 을 얻었다.

(실시예 116) 2,2,2-트리플루오로에틸 4-({6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 626)

실시예 80 에서 제조한 tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (604 ㎎, 1.32 m㏖) 를 사용하고, 참고예 32 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 황색 유상 화합물 (511 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 유상 화합물의 일부 (293 ㎎) 를 사용하고, 실시예 61 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (103 ㎎, 수율 : 28 ％) 을 얻었다.

(실시예 117) 이소프로필 시스-3-플루오로-4-[6-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로-인돌-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 665)

(117a) tert-부틸 시스-3-플루오로-4-[6-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로-인돌-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복시레이트

tert-부틸 시스-3-플루오로-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복시레이트 (315 ㎎, 1.43 m㏖), 참고예 19 에서 제조한 1-(6-클로로피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 (296 ㎎, 0.956 m㏖) 의 THF (12 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (109 ㎎, 2.87 m㏖) 을 첨가하여 질소 분위기하에서 2 시간 30 분 가열 환류하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르, 아세트산에틸로 세정하여, 표기 황색 분말상 화합물 (326.8 ㎎, 수율 : 70 ％) 을 얻었다.

(117b) 이소프로필 시스-3-플루오로-4-[6-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로-인돌-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복시레이트

상기 (117a) 에서 제조한 화합물 (311 ㎎, 0.632 m㏖) 에 4규정 염산아세트산 용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 45 분 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 아세트산에틸로 세정하여 화합물 (364.9 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 화합물 (130 ㎎) 의 디클로로메탄 (2 ㎖) 현탁액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (108 ㎕, 1.13 m㏖) 및 클로로포름산이소프로필 (38 ㎕, 0.338 m㏖) 을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 ∼ 2 : 1, V/V) 에 의해 정제하고, 얻어진 조생성물을 메탄올로 세정하여 표기 백색 분말상 화합물 (85.7 ㎎, 수율 : 80 ％) 을 얻었다.

(실시예 118) 시클로프로필메틸 4-({6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 620)

실시예 80 에서 제조되는 tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (604 ㎎, 1.32 m㏖) 를 사용하고, 참고예 32 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 황색 기포상 화합물 (511 ㎎) 을 얻었다. 얻어진 유상 화합물의 일부 (214 ㎎) 를 사용하고, 실시예 44 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (19.3 ㎎, 수율 : 8 ％) 을 얻었다.

(실시예 119) 이소프로필 4-({5-메톡시-6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (예시 화합물 번호 : 637)

(119a) tert-부틸 4-({5-메톡시-6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트

5-메틸술피닐인돌린 (276 ㎎, 1.52 m㏖) 을 사용하고, 실시예 56 에 기재된 방법의 tert-부틸 4-[(6-클로로피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 대신에, 참고예 43 에서 제조되는 tert-부틸 4-[(6-클로로-5-메톡시피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 (576 ㎎, 1.68 m㏖) 를 사용하고 동일하게 반응을 실시하여, 황색 유상 화합물을 얻었다.

얻어진 유상 화합물의 디클로로메탄 (7.5 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 염화아세틸 (125 ㎕, 1.76 m㏖), 및 디이소프로필에틸아민 (630 ㎕, 3.53 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 3 회 추출하고, 얻어진 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [(i) 아세트산에틸 ; (ii) 아세트산에틸 : 메탄올 = 98 : 2 - 96 : 4 - 93 : 7 - 90 : 10, v/v] 에 의해 정제하고, 일부 (293 ㎎) 를 사용하여, 실시예 61 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 황색 유상 화합물 (283 ㎎, 수율 : 38 ％) 을 얻었다.

(119b) 이소프로필 4-({5-메톡시-6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트

(119a) 에서 제조되는 tert-부틸 4-({5-메톡시-6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 (108 ㎎, 0.221 m㏖) 을 사용하고, 실시예 28 에 기재된 방법과 동일하게 반응을 실시하여, 표기 백색 분말상 화합물 (80.1 ㎎, 수율 : 76 ％) 을 얻었다.

(제제예)

실시예에서 얻어진 화합물 5 g, 유당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 타정기에 의해 타정함으로써, 정제가 얻어진다.

(시험예 1) 마우스 oGTT (oral glucose tolerance test) 시험

2.0 ∼ 8.0 ㎎ 의 피검 화합물을 칭량한 후, 마노 유발에 넣고, 화합물을 분쇄하면서, 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액을 첨가하여, 1 ㎎/㎖ 의 현탁액을 조제하였다. 마우스 C57/BL6J (수컷, 6 ∼ 8 주령) 를 닛폰 찰스리버로부터 구입하여, 케이지에서 9 ∼ 13 주령이 될 때까지 사육하고, 시험 실시일의 전날 17 에서 18 시에 절식을 시켰다. 시험 실시일 당일에 꼬리정맥으로부터 채혈한 후, 먼저 조제한 현탁액을 경구로 투여하였다. 투여 30 분 후에 추가로 꼬리정맥으로부터 채혈 (이 때의 플라즈마 혈청값을 pre 값으로 하였다) 후 20 ∼ 30 ％ 글루코오스 용액을 10 ㎖/㎏ 의 용량으로 경구 투여하여, 글루코오스 부하를 실시하였다. 글루코오스 부하 후, 추가로 15, 30, 60 및 120 분의 시점에서 꼬리정맥으로부터 채혈을 하였다. 채취한 혈액을 원심 분리하여 플라즈마를 분리하였다. pre 값, 글루코오스 부하 후 15, 30, 60 및 120 분에서의 플라즈마 혈당치를 글루코로더 GXT (주식회사 시노테스트) 로 측정하여 vehicle 투여군에 대한 혈당치의 AUC 저하율 (％) 을 산출하였다. 또, vehicle 투여군에 대해서는, 화합물의 현탁액 대신에 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액을 투여하였다.

[표 2]

(시험예 2) 래트 혈중 화합물 농도 측정 시험

20 ∼ 50 ㎎ 의 피검 화합물을 칭량한 후, 마노 유발에 넣고, 화합물을 분쇄하면서, 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액을 첨가하여, 2.5 ㎎/㎖ 의 현탁액을 조제한다. F344 래트 (수컷, 5 ∼ 7 주령) 를 닛폰 찰스리버로부터 구입하여, 시험 실시일의 전날 17 에서 18 시에 절식을 시켰다. 시험 실시일 당일에 래트의 체중을 측정한 후, 피검 화합물을 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 경구 투여하고, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 24 시간 후에 꼬리정맥으로부터 채혈한다. 채취한 혈액을 원심 분리하여 플라즈마를 분리한다. 플라즈마를 단백 제거 처리한 후, 액체 크로마토그래피·질량 분석기에 제공하여 플라즈마 중의 화합물 농도를 산출한다.

(시험예 3) 래트 oGTT (oral glucose tolerance test) 시험

200 ㎎ 의 피검 화합물을 칭량한 후, 마노 유발에 넣고, 화합물을 분쇄하면서 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액을 첨가하여, 7.5 ㎎/㎖ 의 현탁액을 조제한다. 다른 용량의 현탁액을 조제하는 경우에는, 먼저 조제한 현탁액을 순차 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액을 사용하여 희석시켜, 원하는 현탁액을 조제한다. Zucker fatty 래트 및 Zucker Diabetic Fatty 래트 (수컷, 8 ∼ 12 주령) 를 닛폰 찰스리버로부터 구입하고, 시험 전에 투여군 사이의 기초 혈당치 및 체중이 동일한 수준이 되도록 군을 조정한다. 시험 실시일의 전날 15 에서 18 시에 래트를 절식시킨다. 시험 실시일 당일에 꼬리정맥으로부터 채혈 후, 앞서 조제하였던 현탁액을 경구로 투여한다. 투여 30 분 후 추가로 꼬리정맥으로부터 채혈 (이 때의 플라즈마 혈청치를 pre 값으로 한다) 후 20 ％ 글루코오스 용액을 4 ㎖/㎏ 의 용량으로 경구 투여하여, 글루코오스 부하를 실시하였다. 글루코오스 부하 후, 추가로 30 분, 1, 2 및 4 시간의 시점에서 꼬리정맥으로부터 채혈을 실시한다. 채취한 혈액을 원심 분리하여 플라즈마를 분리한다. pre 값, 글루코오스 부하 후 30 분, 1, 2 및 4 시간에서의 플라즈마 혈당치를 글루코로더 GXT (주식회사 시노테스트) 로 측정하여 vehicle 투여군에 대한 혈당치의 AUC 저하율 (％) 을 산출하였다. 또, vehicle 투여군에 대해서는, 화합물의 현탁액 대신에 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 용액을 투여하였다.

산업상 이용가능성

본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염은 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 임신 당뇨병, 그 밖의 요인에 의한 고혈당증, 내당능 부전 (impaired glucose tolerance: IGT), 당뇨병 관련 질환, 당뇨병 합병증 등을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용하다.

Claims

일반식 (I) :
[화학식 1]

[식 중,
p 는 1 또는 2 이고,
R¹ 은 치환기군
에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알키닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알케닐기, 아미노기 또는 모노 혹은 디 (C1 ∼ C6 알킬) 아미노기이고,
치환기군
는 할로겐 원자, 히드록실기, C1 ∼ C6 알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 아미노기, 모노 혹은 디 (C1 ∼ C6 알킬) 아미노기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 아릴기 및 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기로 이루어지는 군이고,
치환기군 β 는 할로겐 원자, 히드록실기, C1 ∼ C6 알킬기 및 C1 ∼ C6 알콕시기로 이루어지는 군이고,
m 은 0 ∼ 3 의 정수이고,
R² 는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자, C1 ∼ C6 알킬기, C1 ∼ C6 알콕시기 또는 C1 ∼ C6 알콕시 C1 ∼ C6 알킬기이고,
n 은 0 ∼ 4 의 정수이고,
R³ 은 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자, C1 ∼ C6 알킬기, C1 ∼ C6 알콕시기 또는 C1 ∼ C6 알콕시 C1 ∼ C6 알킬기이고,
R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ∼ C6 알킬기, C1 ∼ C6 알콕시기 또는 C1 ∼ C6 알콕시 C1 ∼ C6 알킬기이고,
R⁶ 은 -C(O)O-R^6a, -C(O)-R^6b 또는 -S(O)₂-R^6c 이고,
R^6a 는 치환기군
에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알키닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알케닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
R^6b 는 수소 원자, 치환기군
에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알키닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알케닐기, 아미노기, 모노 혹은 디 (C1 ∼ C6 알킬) 아미노기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
R^6c 는 C1 ∼ C6 알킬기이고,
R⁷ 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ C6 알킬기이다] 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
제 1 항에 있어서,
R¹ 이 치환기군
에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 아미노기 또는 모노 혹은 디 (C1 ∼ C6 알킬) 아미노기인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R¹ 이 치환기군
에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기 또는 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
m 이 0 인 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
m 이 1 이고, R² 가 할로겐 원자인 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
n 이 0 인 화합물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
n 이 1 이고, R³이 할로겐 원자인 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가 수소 원자인 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵가 수소 원자, C1 ∼ C6 알킬기 또는 C1 ∼ C6 알콕시기인 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵가 수소 원자 또는 C1 ∼ C6 알콕시기인 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁶이 -C(O)O-R^6a 인 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^6a가 치환기군
에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 아릴기 또는 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기인 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁶ 이 -C(O)-R^6b 인 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항 또는 제 13 항에 있어서,
R^6b가 치환기군
에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기 또는 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 아릴기인 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항 또는 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
R^6b가 치환기군
에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기인 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁶ 이 -S(O)₂-R^6c 인 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항 또는 제 16 항에 있어서,
R^6c가 C1 ∼ C4 알킬기인 화합물.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁷ 이 수소 원자, 불소 원자 또는 C1 ∼ C3 알킬기인 화합물.
일반식 (II) :
[화학식 2]

[식 중,
R¹ 은 치환기군
에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알키닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알케닐기, 아미노기 또는 모노 혹은 디 (C1 ∼ C6 알킬) 아미노기이고,
치환기군
는 할로겐 원자, 히드록실기, C1 ∼ C6 알콕시기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 아미노기, 모노 혹은 디 (C1 ∼ C6 알킬) 아미노기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 아릴기 및 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기로 이루어지는 군이고,
치환기군 β 는 할로겐 원자, 히드록실기, C1 ∼ C6 알킬기 및 C1 ∼ C6 알콕시기로 이루어지는 군이고,
m 은 0 ∼ 3 의 정수이고,
R² 는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자, C1 ∼ C6 알킬기, C1 ∼ C6 알콕시기 또는 C1 ∼ C6 알콕시 C1 ∼ C6 알킬기이고,
n 은 0 ∼ 4 의 정수이고,
R³ 은 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자, C1 ∼ C6 알킬기, C1 ∼ C6 알콕시기 또는 C1 ∼ C6 알콕시 C1 ∼ C6 알킬기이고,
R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, C1 ∼ C6 알킬기, C1 ∼ C6 알콕시기 또는 C1 ∼ C6 알콕시 C1 ∼ C6 알킬기이고,
R^6a 는 치환기군
에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C1 ∼ C6 알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C3 ∼ C7 시클로알킬기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알키닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 C2 ∼ C6 알케닐기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 아릴기, 치환기군 β 에서 선택되는 치환기를 1 ∼ 3 개 가지고 있어도 되는 헤테로아릴기이고,
R⁷ 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 ∼ C6 알킬기이다] 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염.
이하로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 :
이소프로필 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
이소부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
시클로부틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
시클로펜틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
1-에틸프로필 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
시클로프로필메틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
3-푸릴메틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
1-시클로프로필에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
2-플루오로에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
2,2-디플루오로에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
2,2,2-트리플루오로에틸 4-({6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
1-(6-{[1-(3-메틸부타노일)피페리딘-4-일]옥시}피리미딘-4-일)-5-(메틸술포닐)인돌린 ;
이소프로필 4-({5-메톡시-6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
tert-부틸 4-({5-메톡시-6-[5-(메틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
이소프로필 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
이소부틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
sec-부틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
시클로부틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
시클로프로필메틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
2,2-디플루오로에틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
2,2,2-트리플루오로에틸 4-({6-[5-(에틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
tert-부틸 4-[(6-{5-[(2-플루오로에틸)술포닐]인돌린-1-일}피리미딘-4-일)옥시]피페리딘-1-카르복시레이트 ;
tert-부틸 4-({6-[5-(프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
2,2,2-트리플루오로에틸 4-({6-[5-(프로필술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
tert-부틸 4-({6-[5-(시클로부틸술포닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
tert-부틸 4-({6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
2,2,2-트리플루오로에틸 4-({6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ;
이소프로필 시스-3-플루오로-4-[6-(5-메탄술포닐-2,3-디히드로-인돌-1-일)-피리미딘-4-일옥시]-피페리딘-1-카르복시레이트
시클로프로필메틸 4-({6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트 ; 및
이소프로필 4-({5-메톡시-6-[5-(메틸술피닐)인돌린-1-일]피리미딘-4-일}옥시)피페리딘-1-카르복시레이트.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
제 21 항에 있어서,
1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물.
제 21 항에 있어서,
비만을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물.
의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염의 사용.
제 24 항에 있어서,
의약 조성물이 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물인 사용.
제 24 항에 있어서,
의약 조성물이 비만을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물인 사용.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용될 수 있는 염의 약리적인 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
제 27 항에 있어서,
질병이 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병 또는 당뇨병 관련 질환인 방법.
제 27 항에 있어서,
질병이 비만인 방법.
제 27 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
포유동물이 인간인 방법.