KR20100017547A

KR20100017547A - 신규 시클릭 펩티드 화합물

Info

Publication number: KR20100017547A
Application number: KR1020097025072A
Authority: KR
Inventors: 도시오 야마나까; 히데노리 오끼; 준야 이시다; 아야꼬 도다; 유 하라야마; 다꾸야 마끼노; 시게끼 구니까와; 히로아끼 미즈노; 히로아끼 오따께
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2007-05-02
Filing date: 2008-04-25
Publication date: 2010-02-16
Also published as: TW200911839A; AU2008250254B2; US8603975B2; ES2396170T3; MX2009011512A; EP2150269B1; JP5459545B2; JP2010526024A; US20100120672A1; CA2684557A1; EP2455098A1; RU2436795C2; WO2008139986A1; RU2009144538A; AU2008250254A1; CN101687012A; EP2150269A1; BRPI0810203A2; IL201485A0

Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스 레플리콘의 RNA 복제에 대한 억제 활성에 기초한 항-C형 간염 바이러스 활성을 갖는 신규 시클릭 펩티드 화합물 또는 그의 염, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 인간 또는 동물에서의 C형 간염의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.

시클릭 펩티드 화합물, C형 간염 바이러스 레플리콘, RNA 복제, 억제 활성

Description

신규 시클릭 펩티드 화합물{NEW CYCLIC PEPTIDE COMPOUNDS}

본 발명은 C형 간염 바이러스 (이하 HCV라 칭함) 레플리콘의 RNA 복제에 대해 억제 활성을 가지는 신규 시클릭 펩티드 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규 시클릭 펩티드 화합물 또는 그의 염, 그의 제조 방법, 신규 시클릭 펩티드 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물, 및 인간 또는 동물에서의 C형 간염의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.

HCV 보균자로 추정되는 수는 전세계적으로 약 1억 7천만 (약 3 ％) 및 일본 내 약 150만이다. 치료법 중 1차 선택으로 이용되는 인터페론 (이하 IFN이라 칭함) 및 리바비린 (비라졸)을 이용한 복합 요법에도 불구하고, 이의 유효성은 전체 HCV 타입에 있어 40 ％이다. 또한, 이의 유효성은 특히 일본에서 많이 발견되는 IFN-내성 바이러스 (유전자형 1b)에 있어서는 단지 15 내지 20 ％에 지나지 않는다. 한편으로, 복합 요법은 빈번하게 부작용을 일으킨다. 따라서, 현재 이용가능한 치료 방법으로는 바이러스를 완전히 제거하는 것이 어렵다. 만성 간염이 완치되지 못할 경우, 간염은 간염성 간경화 (30 ％) 또는 간세포 암종 (25 ％)으로 점차 발전하게 된다. 유럽 및 미국에서는, C형 간염이 간 이식의 주요 증상이 되었다. 그러나, HCV의 재발은 종종 이식된 간에서도 발생한다. 이러한 이유로, 더 나은 항바이러스 효과를 가지며 C형 간염 억제 효과가 있는, 유효성 및 안전성 양자 모두 개선된 신규 약물의 필요성이 사회적으로 크게 대두되고 있다.

HCV 레플리콘의 RNA 복제에 대한 억제 활성을 갖는 신규 시클릭 펩티드 화합물 또는 그의 염은 본 출원 우선일 이후에 공개된 WO2007/049803에 개시되어 있다.

HCV는 유전자로서 플러스-스트랜드 RNA를 갖는 바이러스이며 유전자의 염기 서열 분석에 의하면 플라비비리대(Flaviviridae)로 분류된다. 문헌 [Fields Virology fourth edition, D. Knipe et al ed., Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins 2001, 1127-1161]에 의하면, 1970년대에 HCV의 존재가 예견되었음에도, HCV의 발견은 매우 어려웠다. HCV는 오랫동안 비-A 비-B 간염 바이러스로 칭해져 왔다. 1989년, 문헌 [Choo Q-L et al., Science 244, 359-362 (1989)]에 따르면, 이러한 바이러스 유전자의 일부가 감염된 실험 동물의 혈청으로부터 클로닝되었고, 그의 cDNA 서열이 동정 및 확인되었으며, 그 바이러스를 "HCV"로 명명하였다.

<발명의 요약>

사이클로스포린 A는 장기 이식에 있어 면역 억제제로서 사용된다. 문헌 [M. Thali et al., Nature 372, 363-365 (1994)]에는 사이클로스포린 A가 사이클로스포린 A와 인간 면역결핍 바이러스 타입 1 (HIV-1)의 바이러스 입자 형성 단백질간의 상호작용을 억제함으로써 항-HIV 활성을 갖는다고 보고되어 있다. 또한, 케이. 이노우에 등 (K. Inoue et al.)은, 미국 메릴랜드 베데스다에서 2000년 6월 3일에서 6일까지 개최된 C형 간염 및 관련된 바이러스에 관한 제6회 국제 심포지엄에서, 사 이클로스포린 A가 항-HCV 활성을 가진다고 보고하였으나, 이러한 발견을 뒷받침하는 보고는 아직까지 다른 연구 집단에 의해 발표된 바 없다.

문헌 [M. Berenguer et al., J. Hepatol 32, 673-684 (2000)]에는 면역 억제제 기능을 하는 사이클로스포린 A의 임상적 사용이 장기 이식환자에게서 HCV의 증식을 초래하였다고 보고되어 있다.

따라서, 예를 들면 사이클로스포린 A와 비교시, 활성, 혈액 내 이행, 선택성 및 부작용 면에서 개선된 항-C형 간염 약물이 상기 언급된 이유로 인해 요청되어 왔다.

목적하는 본 발명의 시클릭 펩티드 화합물은 신규 화합물이며, 하기 화학식 I 또는 그의 염으로 나타낼 수 있다.

[식 중,

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 저급 알킬, -O-(저급 알킬), -NH-(저급 알킬), -S-(저급 알킬), 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R³은 (1) -OH 또는 -SO₂Ph;

(2) 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기;

(3) -NR⁸R⁹ (여기서, R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 헤테로시클릭기 또는 아실이거나, 또는 별법으로 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 N-함유 헤테로시클릭기를 나타냄);

(4) -OC(O)-NR¹⁰R¹¹ (여기서, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기이거나, 또는 별법으로 R¹⁰ 및 R¹¹는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 N-함유 헤테로시클릭기를 나타냄);

(5) -O-R¹² (여기서, R¹²는 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 또는 아릴임); 또는

(6) -S-R¹³ (여기서, R¹³은 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 아실 또는 헤테로시클릭기임)이고;

R⁴는 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁵는 저급 알킬이고;

R⁶은 수소, 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고;

R⁷은 수소 또는 저급 알킬이며;

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄]

목적하는 화합물 (I)의 바람직한 실시양태는 하기와 같다.

1) R⁴는 수소 또는 메틸이고; R⁵는 메틸 또는 에틸이며; R⁷은 수소, 메틸 또는 에틸인 상기 화학식 I에 기재된 화합물 또는 그의 염.

2) R⁴는 수소이고; R⁷은 수소인 1)에 기재된 화합물 또는 그의 염.

3) R¹은 메틸이고; R²는 수소인 1) 또는 2)에 기재된 화합물 또는 그의 염.

4)

부분이 이중 결합인 1) 내지 3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염.

5) R⁶은 수소 또는 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬인 1) 내지 4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 염.

목적하는 화합물 (I)의 더 바람직한 실시양태는 하기와 같다.

a) R¹은 메틸이고; R²는 수소이고; R⁴는 수소이고; R⁵는 메틸 또는 에틸이고; R⁷은 수소이며;

부분이 이중 결합인 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.

b) R⁶은 -CH₂OH, -CH₂OMe, -CH₂OEt, -CH₂OC(O)Me 또는 -CH₂Ph인 a)에 기재된 화합물 또는 그의 염.

c) R³이 (1) 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기;

(2) -NR⁸R⁹ (여기서, R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 수소; 또는 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 또는 아실이거나, 또는 별법으로 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 N-함유 헤테로시클릭기를 나타냄); 및

(3) -OC(O)-NR¹⁰R¹¹ (여기서, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소; 또는 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기이거나, 또는 별법으로 R¹⁰ 및 R¹¹는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 N-함유 헤테로시클릭기를 나타냄)인 b)에 기재된 화합물 또는 그의 염.

본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 하기 반응식에 나타내는 방법 공정 1 내지 6으로 제조할 수 있다.

또한 본 발명의 출발 화합물 또는 그의 염은 예를 들면 하기 반응식에 나타내는 방법 공정 A 내지 H로 제조가능하다.

공정 1

공정 2

공정 3

공정 4

공정 5

공정 6

공정 7

공정 A

공정 B

공정 C

공정 D

공정 E

공정 F

공정 G

공정 H

(식 중,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹³은 상기 정의된 바와 같으며,

L은 이탈기이고;

R⁶ _a은 수소를 제외하고는 상기에 정의된 R⁶와 동일하고;

R⁷ _a는 수소를 제외하고는 상기에 정의된 R⁷와 동일하고;

P¹은 히드록시 보호기이며;

P²는 아미노 보호기임)

목적 화합물 및 출발 물질의 제조 방법은 하기에 기재한다.

공정 1

화합물 (Ia) 또는 그의 염은 화합물 (II) 또는 그의 염과 화합물 (III) 또는 그의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.

반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 통상적인 용매, 반응에 악영향을 미치지 않는 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서 일반적으로 수행한다.

이 반응 (특히 화합물 (II) 및/또는 (III)이 염 형태인 경우)은 무기 또는 유기 염기의 존재 하에서 일반적으로 수행한다. 적합한 무기 염기로는 알칼리 금속 [예를 들면, 나트륨 또는 칼륨], 알칼리 금속 수산화물 [예를 들면, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨], 알칼리 금속 탄산수소염 [예를 들면, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨], 알칼리 금속 탄산염 [예를 들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨], 알칼리 토류 금속 탄산염 [예를 들면, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘], 알칼리 금속 수소화물 [예를 들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨] 등을 들 수 있다. 적합한 유기 염기로는 트리(저급)알킬아민 [예를 들면, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민], 알킬 마그네슘 브로마이드 [예를 들면, 메틸 마그네슘 브로마이드 또는 에틸 마그네슘 브로마이드], 알킬 리튬 [예를 들면, 메틸 리튬 또는 부틸 리튬], 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지도 등이 있다.

반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가온 하에서 일반적으로 수행한다.

공정 2

화합물 (Ic) 또는 그의 염은 화합물 (Ib) 또는 그의 염을 환원시켜 제조할 수 있다.

적합한 환원 방법은 촉매 수소첨가이다.

촉매 수소첨가에 사용되는 적합한 촉매는 백금 촉매 (예를 들면, 백금 플레이트, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이드 백금, 산화백금, 백금 와이어 등), 팔라듐 촉매 (예를 들면, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 탄소 상 팔라듐, 탄소 상 수산화팔라듐, 콜로이드 팔라듐, 황산바륨 상 팔라듐, 탄산바륨 상 팔라듐 등) 등과 같은 통상의 것이다.

수소첨가는 물, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 통상적인 용매, 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 일반적으로 수행한다.

공정 3

화합물 (Id) 또는 그의 염은 화합물 (IV) 또는 그의 염을 화합물 (V) 또는 그의 염에 의해 환원적 아민화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 등과 같은 환원제의 존재 하에서 일반적으로 수행한다.

이 반응은 물, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 통상적인 용매, 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서 일반적으로 수행한다.

공정 4

화합물 (Ie) 또는 그의 염은 화합물 (VI) 또는 그의 염을 화합물 (VII) 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.

L은 이탈기이다. 이탈기의 예로는, 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 알칸설포닐, 아릴설포닐 등이 있다.

공정 5

화합물 (If) 또는 그의 염은 화합물 (VIII) 또는 그의 염을 환원시켜 제조할 수 있다.

공정 6

화합물 (Ig)는 화합물 (IX)를 탈보호하여 제조할 수 있다.

이 반응은 가수분해, 환원 등과 같은 통상법에 따라 수행한다.

공정 7

이 고리화는 화합물 (X) 또는 그의 염의 아미드화에 의해 수행한다.

이 반응은 바람직하게는 축합제 (카르보디이미드 (예를 들면, N,N-디이소프로필카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 등), 디페닐포스핀산 아지도, 디페닐포스폰산 클로라이드 등을 포함함)의 존재 하에 수행한다.

본 반응에서 이 반응은 N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 등과 같은 첨가제의 존재 하에서 일반적으로 수행한다.

반응은 알칼리 금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르포린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 수행할 수도 있다.

반응은 물, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드와 같은 통상적인 용매, 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서 일반적으로 수행한다.

반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열 하에서 일반적으로 수행한다.

공정 A

목적 화합물 (II) 또는 그의 염은 화합물 (Ih) 또는 그의 염을 화합물 (XI) 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.

반응은 물, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올 등), 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘과 같은 통상적인 용매, 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매에서 일반적으로 수행한다. 이들 통상적인 용매는 또한 물과의 혼합물로도 이용할 수 있다.

반응은 또한 알칼리 금속 탄산염 (예를 들면, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬-모르폴린, N,N-디(저급)알킬에틸아민 (예를 들면, N,N-디이소프로필에틸아민 등), N,N-디(저급)알킬벤질아민 등과 같은 무기 또는 유기 염기의 존재 하에서 수행할 수 있다.

공정 B

화합물 (IV) 또는 그의 염은 화합물 (Ii)를 산화시켜 제조할 수 있다.

이 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서 일반적으로 수행한다.

공정 C

화합물 (VI) 또는 그의 염은 화합물 (Ii) 또는 그의 염에 이탈기를 도입 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

공정 D

화합물 (VIII) 또는 그의 염은 화합물 (VI) 또는 그의 염과 화합물 (XII) 또는 그의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.

공정 E

화합물 (IXa) 또는 그의 염은 화합물 (Ij) 또는 그의 염을 히드록시기 보호 반응에 적용하여 제조할 수 있다.

이 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 통상적인 용매, 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서 일반적으로 수행한다.

공정 F

화합물 (IXb) 또는 그의 염은 화합물 (IXa) 또는 그의 염을 알킬화하여 제조할 수 있다.

이 반응은 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 시클로펜틸 메틸 에테르와 같은 통상적인 용매, 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서 일반적으로 수행한다. 이 공정에 이용된 염기로는 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드, 나트륨 아미드, 리튬 아미드, 2,2,4,4,-테트라메틸 피페리딘 리튬염, n-부틸 리튬, 리튬 N-메틸아닐리드이 있다.

공정 G

화합물 (IXc) 또는 그의 염은 화합물 (IXd) 또는 그의 염을 알킬화하여 제조할 수 있다.

본 반응은 물, 포스페이트 완충액, 아세톤, 클로로포름, 아세토니트릴, 니트로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, sec-부탄올, 아밀 알코올, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드와 같은 용매, 또는 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매에서 수행할 수 있으며, 강한 극성을 갖는 것이 바람직하다. 이들 용매 중, 친수성 용매는 물과의 혼합물로 이용할 수 있다.

반응은 바람직하게는 염기, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 중탄산염, 알칼리 금속 수소화물 (예를 들면, 수소화나트륨 등)과 같은 무기 염기, 트리알킬 아민과 같은 유기 염기 등의 존재 하에서 수행한다.

반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 주변 온도, 가온 또는 가열 하에서 일반적으로 수행한다.

본 반응은 바람직하게는 알칼리 금속 할라이드 (예를 들면, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등), 알칼리 금속 티오시아네이트 (예를 들면, 나트륨 티오시아네이트, 칼륨 티오시아네이트 등), 디(저급)알킬 아조디카르복실레이트 (예를 들면, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 등) 등의 존재 하에서 수행한다.

공정 H

화합물 (X) 또는 그의 염은 하기 방법에 의해 화합물 (Ik) 또는 그의 염으로부터 제조할 수 있다.

a) 전위 반응

이 반응은 화합물 (Ik)의 전위 반응이다.

반응은 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산, 황산, 메탄설폰산 등)의 존재 하에서 일반적으로 수행한다.

이 반응은 물, 아세톤 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드와 같은 통상적인 용매, 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서 일반적으로 수행한다.

반응 온도는 제한되지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열 하에서 일반적으로 수행한다.

본 발명의 이 반응은 기질로 인해 약산 (p-톨루엔설폰산) 및 온화한 온도 (주변 온도 내지 가온)과 같은 온화한 조건 하에서 수행하여 전위 반응이 선택적으로 일어난 화합물을 얻을 수 있다.

b) 아미노 보호

이 반응은 전위반응에 의해 노출되는 아미노 잔기를 보호하는 것이다.

이 반응은 물, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 통상적인 용매, 반응에 악영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물에서 일반적으로 수행한다.

c) 가수분해

가수분해는 염기 (알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속 (예를 들면, 마그네슘, 칼슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물 또는 탄산염 또는 중탄산염, 트리알킬아민 (예를 들면, 트리메틸아민 등), 히드라진, 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등)과 같은 무기 염기 및 유기 염기를 포함함) 또는 산 (유기 산 (예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로판산, 트리플루오로아세트산 등), 무기 산 (예를 들면, 브롬화수소산, 황산, 염산 등) 및 루이스 산 (예를 들면, 보론 트리브로마이드, 알루미늄 클로라이드, 티타늄 트리클로라이드 등)을 포함함)의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.

반응은 물, 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드와 같은 통상적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 일반적으로 수행한다.

액체 염기 또는 산도 용매로서 사용할 수 있다.

반응 온도는 제한되지 않으며 반응은 냉각 내지 가열 하에서 일반적으로 수행한다.

d) 화합물 (XV)에 의한 반응

이 반응은 화합물 (XV) 또는 그의 염에 의한 화합물 (XIV) 또는 그의 염의 아미드화이므로, 이 반응은 상기한 공정 7에 기재된 방법으로 수행하고, 이에 따라 사용하는 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도 등)은 공정 7의 것을 참조할 수 있다.

e) 히드록시기의 보호

반응은 물, 아세토니트릴, 아세톤, 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드와 같은 통상적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 일반적으로 수행한다.

f) 에드만 분해 방법

또한 반응을 2 회 수행한다.

이 반응은 문헌, 예를 들면, 문헌[M. K. Eberle et al., J. Org. Chem. 59, 7249-7258 (1994)]에 기재된 유사한 방법으로 수행할 수 있다.

g) 화합물 (XIX)에 의한 반응

이 반응은 화합물 (XVII) 또는 그의 염에 의한 화합물 (XIX) 또는 그의 염의 아미드화이므로, 이 반응은 상기한 d)에 기재된 동일한 방법으로 수행하고, 이에 따라 사용하는 시약 및 반응 조건 (예를 들면, 용매, 반응 온도 등)은 d)의 것을 참조할 수 있다.

h) 탈보호

더 구체적으로는, 목적 화합물은 본 출원 실시예에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 언급된 공정 1 내지 6 및 A 내지 H에 의해 얻어진 화합물은 분쇄, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 재침전 및 탈염 레진 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상법에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

목적 화합물 (I)의 적합한 염은 통상 제약적으로 허용되고 비독성인 염이며, 염기에 의한 염 또는 산 부가염, 예를 들면 무기 염기에 의한 염 (예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토류 금속염, 암모늄염), 유기 염기에 의한 염(예컨대, 트리에틸아민염, 디이소프로필 에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염과 같은 유기 아민염 등), 무기산 부가염 (예컨대, 염화수소산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등), 유기 카르복실산 또는 설폰산 부가염 (예컨대, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르타레이트, 글루코에이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등), 염기성 또는 산성 아미노산에 의한 염 (예컨대, 아르기닌, 아스파트산, 글루탐산 등) 등일 수 있다.

본 명세서의 상기 및 이후 기재에 있어서, 본 발명의 범주 내에 포함되는 다양한 정의에 대한 적합한 예 및 설명을 하기에 상세하게 기술한다.

용어 "저급"은 다르게 언급되지 않는 한 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다.

"저급 알킬" 및 "저급 알킬" 잔기의 적합한 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, tert-펜틸, neo-펜틸, 헥실, 이소헥실 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 들 수 있다.

"시클로(저급)알킬"의 적합한 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등과 같은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬을 들 수 있다.

"저급 알케닐"의 적합한 예로는, 비닐, 1- 또는 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1- 또는 2- 또는 3-부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐, tert-부테닐, 펜테닐, tert-펜테닐, 네오펜테닐, 헥세닐, 이소헥세닐 등과 같은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알케닐을 들 수 있다.

"시클로(저급)알케닐"의 적합한 예로는, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등과 같은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐을 들 수 있다.

"아릴" 및 "아릴" 잔기의 적합한 예로는, 저급 알킬 (예를 들면, 페닐, 메시틸, 톨릴 등)로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 인데닐, 테트라히드로인데닐 등이 있다.

"할로겐"의 적한 예는 불소, 염소 브롬 및 요오드를 의미한다.

본원에 사용되는 "헤테로시클릭기"는 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬기 모두를 의미하며, 즉 "헤테로시클릭기"의 적합한 예로는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자와 같은 헤테로 원자를 하나 이상 함유하는, 포화 또는 불포화된 모노시클릭 또는 폴리시클릭의 것을 들 수 있고, 예를 들면

1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (예를 들면, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴 (예를 들면, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등), 아제피닐 등;

1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 아지리디닐, 아제티닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2,5-메타노피페라지닐, 헥사히드로아제피닐 등;

1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로인돌릴, 디히드로인다졸릴, 디히드로이미다조피라지닐 등;

1 또는 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들면, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등;

1 또는 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 모르포리닐, 시드노닐 등;

1 또는 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 디히드로피리도옥사지닐 등;

1 또는 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 (예를 들면, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등), 디히드로티아지닐 등;

1 또는 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 티아졸리디닐 등;

1 또는 2개의 황 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 티에닐, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐 등;

1 또는 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조티아디아졸릴, 디히드로티아졸로피리디닐 등;

1개의 산소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 푸릴 등;

1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 옥시라닐, 1,3-디옥소라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 등;

1개의 산소 원자 및 1 또는 2개의 황 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8원 (보다 바람직하게는 5 또는 6원) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 디히드로옥사티이닐 등;

1 또는 2개의 황 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어 벤조티에닐, 벤조디티이닐 등; 및

1개의 산소 원자 및 1 또는 2개의 황 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어 벤족사티이닐 등;

1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 축합 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 테트라히드로피리도피롤리디닐 등;

등을 들 수 있다.

적합한 "헤테로아릴"은 헤테로시클릭기가 방향족 고리 시스템을 갖는 상기 언급된 헤테로아릴로 나타낼 수 있다.

적합한 "N-함유 헤테로시클릭기"는 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 등과 같은, 헤테로시클릭기가 그의 고리 구성원으로 질소 원자를 하나 이상 함유하는 상기 언급된 헤테로시클릭기로 나타낼 수 있다.

"적합한 치환기"의 적합한 예로는, 히드록시, 저급 알킬, -(저급 알킬)-O-(저급 알킬), -S(=O)₂-(저급 알킬), -C(=O)NH₂, 시클로(저급)알킬, -O-(저급 알킬), 할로겐, 아미노, 아릴, 헤테로시클릭기, 아릴(저급)알킬, 아실 등을 들 수 있으며, 이들 각각은 다시 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있다.

"아실"의 적합한 예로는, 저급 알카노일, 저급 알케노일, 시클로(저급)알케닐카르보닐, 아로일, 헤테로시클릭카르보닐, 헤테로시클릭(저급)알카노일, 헤테로시클릭(저급)알케노일, 저급 알킬설피닐, 저급 알케닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로시클릭 설피닐, 저급 알킬설포닐, 저급 알케닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릭 설포닐, 카르복시, 보호된 카르복시 등을 들 수 있다.

상기한 "저급 알카노일"의 적합한 예로는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 헥사노일 등이 있다.

상기한 적합한 "저급 알케노일"로은 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 신나모일 등이 있다.

상기한 적합한 "아로일"로는 벤조일, 톨루오일, 나프토일 등이 있다.

상기한 "보호된 카르복시"의 적합한 예로는, 예를 들면

i) 에스테르화된 카르복시, 여기서 적합한 에스테르화된 카르복시로는, -O-(저급 알킬)-카르보닐 (예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등), 아릴-O-(저급 알킬)-카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 2-페닐프로폭시카르보닐, 4-페닐부톡시카르보닐, 4-페닐펜틸옥시카르보닐, 1,3-디페닐헥실옥시카르보닐 등) 등을 들 수 있으며;

ii) 아미드화된 카르복시, 여기서 적합한 아미드화된 카르복시로는 카르바모일, N-(저급)알킬카르바모일 (예를 들면, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N-이소프로필카르바모일, N-부틸카르바모일, N-펜틸카르바모일, N-헥실카르바모일 등), N,N-디(저급)알킬카르바모일 [예를 들면, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, N,N-디프로필카르바모일, N,N-디(t-부틸)카르바모일, N-펜틸-N-헥실카르바모일 등], N-저급 알킬-N-아르(저급)알킬카르바모일 (예를 들면, N-메틸-N-벤질카르바모일 등) 등을 들 수 있다.

상기한 헤테로시클릭카르보닐, 헤테로시클릭(저급)알카노일, 헤테로시클릭(저급)알케노일, 헤테로시클릭 설피닐 및 헤테로시클릭 설포닐에서의 "헤테로시클릭" 잔기로는, 모르폴리닐카르보닐, 피페리딜카르보닐, 피페라지닐카르보닐, 이미다졸릴카르보닐, 피라졸릴카르보닐, 피롤리디닐카르보닐, 피라지닐카르보닐, 니코티노일, 이소니코티노일, 푸로일, 테노일 등과 같은, 상기 언급된 헤테로시클릭기로 치환된 카르보닐기를 들 수 있다.

문헌[V. Lohmann et al., Science 285, 110-113 (1999)]에는, 서브게놈 HCV RNA 분자가 도입된 인간 간암 세포주 (Huh-7)를 제조하고, 서브게놈 HCV RNA가 빠른 속도로 세포 내에서 복제되는 것을 발견하였음이 보고되어 있다. 이러한 세포주 내에서의 서브게놈 HCV RNA의 복제 메커니즘은 HCV에 감염된 간 세포 내 완전장 (full length) HCV RNA 게놈 복제와 매우 유사하다고 생각된다. 그러므로, 본 발명에 따른 RNA 복제를 억제하는 화합물 (I)의 활성을 평가하기 위한 방법은 서브게놈 HCV RNA가 도입된 Huh-7 세포를 이용한 세포 분석 방법에 기초한다.

본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염의 유용성을 증명하기 위하여, 본 출원에서 대표적인 화합물의 약물학적 시험예를 하기에 나타낸다.

시험예

HCV 레플리콘 리포터 분석 (HCV replicon reporter assay)

HCV 레플리콘의 복제에 대한 시험 화합물의 억제 활성을 문헌[Yokota et al., EMBO 4: 602-608 (2003)]에 보고되어 있는, 레플리콘 시스템 내 코딩된 리포터 유전자 산물인 루시페라제의 정량화된 활성에 의해 평가하였다. 스테디-글로 (Steady-Glo; 등록상표) 루시페라제 분석 시스템 (프로메가; Promega)의 기술 편람에 따라 효소 분석을 수행하였다. 문헌[Lohmann et al., Science 285: 110 (1999)]에서 보고된 방법을 변형하여 레플리콘 분석을 수행하였다. 하기 세부 사항을 상술한다.

1) 세포에 대해 약물 첨가

5 ％ 우태혈청을 포함하는 D-MEM 배지 내 6×10³의 HCV 레플리콘 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (코닝 인크.; Corning Inc.)의 각 웰마다 접종하였다. 5 ％ CO₂ 하 37 ℃에서 16 시간 동안 세포를 배양한 후에, 시험 화합물을 첨가하였다.

2) 루시페라제 분석 방법

이틀간 더 배양한 후에, 배양 배지를 제거하고 글로 라이시스 (Glo Lysis) 완충 용액 25 ㎕를 각각의 웰에 첨가하여 5 분간 배양하였다. 세포 용해가 일어나도록, 스테디-글로 (등록상표) 분석 시약 25 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 5분간 배양 후, 제조회사의 지시에 따라 루미노미터인 미트라스 (Mithras) LB940 (베르트홀드 테크놀로지스 게엠베하　운트　코．카게; BERTHOLD TECHNOLOGIES GmbH & Co.KG)을 이용하여 발광을 측정하였다.

시험 결과

화합물의 각 농도별로 처리된 레플리콘 세포 내 루시페라제의 활성을 이용하여, 대조군 (약물 없이 DMSO만 함유하는 군)과 대비하여 50 ％의 효소 활성 정도를 나타내는 화합물 농도를 제시하는 각각의 화합물의 EC₅₀ 값을 계산하였다.

상기 시험예의 결과로부터, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 항-C형 간염 바이러스 활성을 갖는 것이 확인된다.

본 발명의 화합물 일부는 인간 혈청 (우태혈청 대신)에서도 HCV 레플리콘 복제 억제 활성을 나타냈다.

또한, 본 발명의 화합물 일부는 바람직한 약물동력학적 특성을 나타냈다.

유효성분으로서 화합물 (I) 또는 그의 염을 함유하는 본 발명의 항-HCV 약물은, 예를 들어 고체, 반고체 또는 액체의 형태의 제약 제제 형태, 및 경구; 설하; 구강; 비강; 호흡기; 비경구 (피내(intracutaneous), 장기내, 피하, 경피, 근육내, 관절내, 중심정맥, 간정맥, 말초정맥, 임파선, 심혈관, 동맥, 눈 주변의 주사 또는 눈 주변 정맥내 점적을 포함하는 눈); 안구, 안 구조 또는 안층으로 정맥내 점적; 이도(auditory canal, 耳道), 유두상 방(papillary chamber), 외이도 및 내이도, 귀청, 고막, 와우나선 신경절, 미로(labyrinth) 등을 포함하는 내이 등을 포함하는 귀; 장관; 직장; 질; 요관; 및 방광 투여에 적합한 유기 또는 무기의 담체 또는 부형제와의 혼합물의 제약 제제 형태로 이용할 수 있다. 자궁내 및 주산기 적응 질환과 관련해서, 투여가 모체의 혈관; 또는 자궁, 자궁경부 및 질을 포함하는 모체의 장기; 임신 8주 이내의 태아, 임신 9주 이후의 태아, 신생아, 및 복합조직; 및 양막, 제대, 제대 동맥 및 제대 정맥; 태반 등과 같은 공간을 통해 이루어지므로, 비경구 투여가 바람직하다. 이러한 통로의 사용은 개별 환자의 상황에 따라 달라진다.

화합물 (I) 또는 그의 염은 치료제로서 독립적으로 투여하거나 처방된 약물의 일부로서 사용하도록 요망될 수 있다. 본 발명에 따른 "항-HCV 약물"은 예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체의 형태의 제약 제제 형태, 및 하나 이상 또는 몇몇의 적합한 유기 또는 무기의 담체 또는 부형제, 또는 다른 약물학적 치료제와의 혼합물의 제약 제제 형태로 사용할 수 있다. 유효성분은, 과립, 정제, 펠렛, 트로키, 캡슐 또는 좌약, 크림, 연고, 에어로졸, 흡입용 분말과 같은 고체 형태; 주사용, 경구 복용, 안약용 용액, 유탁액 및 현탁액과 같은 액체 형태; 및 사용에 적합한 다른 임의의 형태로 일반적으로 약물학상 허용가능하며 비독성인 담체와 혼합될 수 있다. 그리고, 필요하다면, 상기 제제는 안정제, 증점제, 습윤제, 경화제 및 착색제; 향료 또는 완충 용액; 또는 통상 사용되는 임의의 다른 첨가제와 같은 보조 성분을 포함할 수 있다.

화합물 (I) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 질환의 경과 또는 상태에 따라 원하는 항-C형 간염 효과를 발휘하는 데 충분한 양으로 제약 조성물에 포함된다.

화합물 (I) 또는 그의 염과 IFN 및/또는 리바비린과의 복합 사용은 C형 간염에 대해 효과적이다.

인간에 조성물을 투여하기 위해서는, 정맥내, 근육내, 폐, 경구 투여, 점안액 투여 또는 흡입을 이용하는 것이 바람직하다. 치료상 유효한 화합물 (I)의 용량은 치료받는 개별 환자 각각의 연령 및 상태에 따라 차이가 있지만, 정맥내 투여의 경우에는 1 일 용량으로 사람의 체중 kg당 화합물 (I) 0.001 내지 400 ㎎, 근육내 투여의 경우에는 1 일 용량으로 사람의 체중 kg당 화합물 (I) 0.1 내지 20 ㎎, 경구 투여의 경우에는 1 일 용량으로 사람의 체중 kg당 화합물 (I) 0.5 내지 50 ㎎이 C형 간염의 치료 또는 예방을 위해 일반적으로 제공된다. 그러나, 이러한 용량은 치료 결과를 얻기 위해 그 최대치를 초과하여 필요할 수도 있다.

본 발명의 단일 단위 투여량으로 조성물에 함유된 리포펩티드 화합물 (I) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용량은 0.1 내지 400 ㎎, 보다 바람직하게는 1 내지 200 ㎎, 한층 더 바람직하게는 5 내지 100 ㎎, 특히 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 및 100 ㎎이다.

본 발명은 포장재 및 상기 포장재 내에 담긴 상기에서 확인된 화합물 (I)을 포함하는 제조품을 포함할 수 있으며, 여기의 상기 화합물 (I)은 C형 간염의 예방 또는 치료에 치료상 유효하고, 상기 포장재는 상기 화합물 (I)이 C형 간염의 예방 또는 치료에 사용될 수 있거나 사용되어야 한다고 지시하는 라벨 또는 문구를 포함한다.

그리고 본 발명은 상기에서 확인된 화합물 (I)을 함유하는 제약 조성물 및 그것과 관련된 지침서를 포함하는 시판용 패키지를 포함할 수 있으며, 여기의 지침서에는 화합물 (I)은 C형 간염의 예방 또는 치료에 사용될 수 있거나 사용되어야 함이 기재된다.

화합물 (I) 또는 그의 염은 비대칭 탄소 원자 및 이중 결합으로 인하여 광학 이성질체 및 기하 이성질체와 같은 입체 이성질체를 1종 이상 포함할 수 있고, 이러한 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다는 점을 유의해야 한다.

화합물 (I) 또는 그의 염은 용매화된 화합물 (예를 들면, 수화물, 에탄올레이트 등)을 포함할 수 있다.

화합물 (I) 또는 그의 염은 결정형 및 비결정형 모두를 포함할 수 있다.

화합물 (I) 또는 그의 염은 전구약물 형태를 포함할 수 있다.

여기에서 인용되는 특허 명세서 및 공보는 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다.

하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 제공된다. 그러나, 본 발명이 이러한 제조예 및 실시예로 한정되는 것은 아니다.

사용된 출발 화합물 및 하기 실시예 1 내지 265에서 얻어진 목적 화합물은 아래에 기재된 바와 같다.

본 명세서(표 포함)의 상기 및 하기 기재 중 제조예, 실시예 및 화학식에 사용된 약어, 부호 및 용어는 다음의 의미를 가진다.

CH₂Cl₂ 메틸렌 클로라이드

CHCl₃ 클로로포름

Boc₂O 디-tert-부틸 디카르보네이트

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP N,N-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 설폭시드

Et₂O 디에틸 에테르

EtI 에틸 요오다이드

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

실시예 (Ex) 실시예 번호

H₂O 물

HCl 염산

HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸

KH₂PO₄ 칼륨 인산염

MeCN 아세토니트릴

MeI 메틸 요오다이드

MeOH 메탄올

MgSO₄ 황산마그네슘 무수물

NaH 수소화나트륨

NaHCO₃ 중탄산나트륨

NaOH 수산화나트륨

PPh₃ 트리페닐포스핀

Pd/C 탄소 상 팔라듐

제조예 (Prep) 제조예 번호

TEA 트리에틸아민

THF 테트라히드로푸란

WSC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드

Ac 아세틸

Bn 벤질

BOC tert-부톡시카르보닐

ⁿBu n-부틸

ⁱBu 이소부틸

^tBu tert-부틸

Cy. 시클로

Et 에틸

Fmoc 9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐

Hex 헥실

Hexe 헥세닐

Imi 이미다졸릴

Me 메틸

Mor 모르폴리닐

Pente 펜테닐

Ph 페닐

Pip 피페리딜

Pipa 피페라지닐

ⁱPr 이소프로필

ⁿPr 프로필

Py 피리딜

Pyr 피라졸릴

수성 (aq.) 수성

포화 (sat.) 포화

제조예 (Prep.) 제조예 번호

MS 질량 분석 데이터

제조예 1

화합물 (A) 또는 그의 염은, 예를 들면 화합물 (B) 또는 그의 염으로부터 국제 공개 공보 WO 2006/054801에 기재된 방법(렌트제아(Lentzea sp.) 속 수탁 번호 FERM BP-10079에 속하는 미생물의 효소-생성 스트레인의 발효로 얻을 수 있는 효소에 의한 화합물 (A) 또는 그의 염)에 따라 제조하며, 화합물 (B) 또는 그의 염은 일본 공개 특허 공보 특개평 5-271267에 기재된 방법에 따라, 진균류 (스타키보트리스 카르타룸 (Stachybotrys chartarum) 19392: 수탁 번호 FERM BP-3364)의 발효에 의해 제조될 수 있다. 양쪽 미생물 모두, 일본 305-8566 이바라키켄 츠쿠바시 히가시 1쵸메 1반지 1 추오다이6 소재의 독립행정법인 산업기술총합연구소 특허생물기탁센터 (IPOD) 에 기탁되어 있다.

제조예 2

화합물 (A) (500 ㎎)의 CH₂Cl₂ (25 ㎖) 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (98 ㎎) 및 N-메틸모르폴린 (89 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (98 ㎎) 및 N-메틸모르폴린 (89 ㎕)을 추가로 세 번에 나누어 1 시간 간격으로 첨가하였다. 출발 화합물이 소모된 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 HCl 및 수성 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (n-헥산:EtOAc=1:4 및 이후 CH₂Cl₂:MeOH=9:1)하여, 30 ㎎의 부 목적 화합물 (제조예 2-B) 및 438 ㎎의 주 목적 화합물 (제조예 2-A)를 얻었다.

부 화합물

MS: 1564.51.

주 화합물

MS: 1399.25.

제조예 3

(3R,5R)-1-벤질-3,5-디메틸피페라진 (810 ㎎)의 CH₂Cl₂ (20 ㎖) 및 1 N NaOH (8 ㎖)의 용액에 Boc₂O (865 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온으로 교반하였다. 유기층을 분리하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (n-헥산:EtOAc=9:1)하여, tert-부틸 (2R,6R)-4-벤질-2,6-디메틸-1-피페라진카르복실레이트 (930 ㎎)를 얻었다.

제조예 4

제조예 3 (930 ㎎)의 목적 화합물의 MeOH 용액을 2 시간 동안 10 ％ Pd/C (50 ％ 습윤; 180 ㎎)에서 수소 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔여물의 CH₂Cl₂ (10 ㎖) 및 MeOH (2 ㎖)의 용액에 37 ％ 포름알데히드 수용액 (0.2 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.94 g)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응을 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, CH₂Cl₂로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔 여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (n-헥산:EtOAc=8:1→0:100)하여, tert-부틸 (2R,6R)-2,4,6-트리메틸-1-피페라진카르복실레이트 (460 ㎎)를 얻었다.

제조예 5

제조예 4의 목적 화합물 (440 ㎎)의 EtOAc (5 ㎖) 용액에 EtOAc (5 ㎖) 중 4 N 염화수소를 적가하고, 밤새 실온으로 교반하였다. 얻어진 분말을 수집하고, CH₂Cl₂로 세척하고, 진공 하에서 건조하여, (3R,5R)-1,3,5-트리메틸피페라진 디히드로클로라이드 (375 ㎎)를 얻었다.

제조예 6

2,6-시스-디메틸피페라진 (3 g)의 CH₂Cl₂ (15 ㎖) 용액에 TEA (3.7 ㎖) 및 Boc₂O (5.73 g)을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 이후 H₂O로 처리하고, CH₂Cl₂로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (CH₂Cl₂:아세톤=1:1→2:3)하여, tert-부틸 시스-3,5-디메틸-1-피페라진카르복실레이트 (5.47 g)를 얻었다.

제조예 7

제조예 6의 목적 화합물 (5.43 g)의 CH₂Cl₂ (55 ㎖) 용액에 벤즈알데히드 (3.09 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (16.11 g)를 차례로 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 교반하였다. 이후 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 처리하고, CH₂Cl₂로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (n-헥산:EtOAc=19:1→4:1)하여, tert-부틸 시스-4-벤질-3,5-디메틸-1-피페라진카르복실레이트 (7.30 g)를 얻었다.

제조예 8

제조예 7의 목적 화합물 (7.25 g)의 EtOAc (25 ㎖) 용액에 EtOAc (25 ㎖) 중 4 N 염화수소를 적가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 교반하였다. 이를 농축하고, MeOH과 공증발시키고, 아세톤으로 분쇄하였다. 얻어진 분말을 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 진공 하에서 건조하여, 시스-1-벤질-2,6-디메틸피페라진 디히드로클로라이드 (4.48 g)를 얻었다.

제조예 9

CH₂Cl₂ (20 ㎖) 및 MeOH (5 ㎖)의 혼합 용매 중 제조예 8의 목적 화합물 (1.89 g)의 용액에 DIPEA (4.75 ㎖), 35 ％ 포름알데히드 수용액 (0.6 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (4.34 g)를 차례로 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 염기성화하고, CH₂Cl₂로 4회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (CH₂Cl₂:MeOH=97.5:2.5)하여, 시스-1-벤질-2,4,6-트리메틸-피페라진 (0.98 g)을 얻었다.

제조예 10

제조예 9의 목적 화합물 (940 ㎎)의 MeOH 용액을 2 시간 동안 10 ％ Pd/C (50 ％ 습윤)에서 수소 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔여물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, EtOAc (4 ㎖) 중 4 N 염화수소로 처리하고 농축하여, 시스-1,3,5-트리메틸피페라진 디히드로클로라이드 (870 ㎎)를 얻었다.

제조예 11

4-니트로피라졸 (2.0 g)의 DMF 용액에 빙냉 하에서 NaH (오일 중 60 ％ 분산액)을 첨가하였다. 동일 온도로 10 분간 교반한 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르 (2.00 ㎖) 및 NaI (2.92 g)을 첨가하였다. 이후 혼합물을 3 시간 동안 실온으로 교반하고, 포스페이트 완충 용액 (pH=7)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 H₂O 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래프하여, 1-(2-메톡시에틸)-4-니트로-1H-피라졸 (2.15 g)을 얻었다.

제조예 12

4-[2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸]모르폴린을 제조예 11과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

제조예 13

제조예 11의 목적 화합물 (2.14 g)의 MeOH 및 THF 용액을 1.5 시간 동안 50 도로 3 atm의 수소 분위기 하에서 20 ％ Pd/C (50 ％ 습윤; 1.1 g) 상에서 수소 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액에 Boc₂O (2.87 g)을 첨가하고, 이를 2 시간 동안 실온으로 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여, tert-부틸 [1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]카르바메이트 (2.97 g)를 얻었다.

제조예 14

tert-부틸 {1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일}-카르바메이트를 제조예 13과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

제조예 15

제조예 13의 목적 화합물 (1.33 g)의 DMF 용액에 빙냉 하에서 NaH (오일 중 60 ％ 분산액; 223 ㎎)을 첨가하였다. 동일한 온도로 10 분 동안 교반한 후, MeI (0.45 ㎖)를 적가하였다. 이후, 혼합물을 3 시간 동안 실온으로 교반하고, 포스페이트 완충 용액 (pH=7)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 H₂O 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 [1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸카르바메이트 (2.98 g)를 얻었다.

제조예 16

tert-부틸 메틸{1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일}카르바메이트를 제조예 15와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

제조예 17

제조예 15의 목적 화합물 (1.18 g)의 MeOH 용액에 디옥산 중 4 N 염화수소를 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 Et₂O로 분쇄하였다. 고형물을 수집하고, Et₂O로 세척하고, 진공 하에 건조하여, 1-(2-메톡시에틸)-N-메틸-1H-피라졸-4-아민 디히드로클로라이드를 얻었다.

제조예 18

N-메틸-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-아민 트리히드로클로라이드를 제조예 17과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

제조예 19

tert-부틸 에틸(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바메이트를 제조예 15과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

제조예 20

N-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-아민 디히드로클로라이드를 제조예 17과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

제조예 21

화합물 (A) (3.0 g) 및 DIPEA (3 ㎖)의 CH₂Cl₂ 용액에 t-부틸디메틸실릴클로라이드 (1.6 g)를 첨가하고, 혼합물을 2 일 동안 실온으로 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 3 회 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (CH₂Cl₂:아세톤=1:1)하여, 3.28 g의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1348.88.

제조예 22

제조예 21의 목적 화합물 (3.27 g)의 피리딘 (31 ㎖) 용액에 무수 아세트산 (22.9 ㎖) 및 DMAP (148 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 2 회 세척하고 농축하였다. 잔여물을 MeOH (40 ㎖)에 용해시키고, 1 N HCl (15 ㎖)으로 처리하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH₂Cl₂로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래 프 (CH₂Cl₂:아세톤=1:1)하여, 2.91 g의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1318.62.

제조예 23

제조예 22의 목적 화합물 (720 ㎎) 및 로듐 아세테이트 이량체 (241 ㎎)의 CH₂Cl₂ (14 ㎖) 용액에 에틸 디아조아세테이트 (287 ㎕)를 적가하였다. 로듐 아세테이트 이량체 (120 ㎎) 및 에틸 디아조아세테이트 (145 ㎕)를 추가로 두 번에 나누어 2 시간 간격으로 첨가하였다. 출발 화합물이 소모된 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (CH₂Cl₂:아세톤=1:1)하여, 601 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1404.54.

제조예 24

제조예 23의 목적 화합물 (76 ㎎)의 MeOH (8 ㎖) 용액에 1 N NaOH 수용액 (4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃로 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고, CH₂Cl₂로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (CH₂Cl₂:MeOH=9:1)하여, 39 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1292.73.

제조예 25

제조예 24의 목적 화합물 (230 ㎎) 및 TEA (50 ㎕)의 THF (10 ㎖) 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (35 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 실온으로 교반하였다. 혼합물을 여과한 후, 수소화붕소나트륨 (20 ㎎)를 여액으로 한번에 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고, CH₂Cl₂로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 ODS로 정제하여 85 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1278.53.

제조예 26

목적 화합물을 제조예 2와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1443.15.

제조예 27

제조예 25의 목적 화합물 (82 ㎎)의 피리딘 (3 ㎖) 용액에 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (60 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl로 2 회 및 수성 NaHCO₃ 용액으로 2 회 세척하고, MgSO₄로 건조하고 농축하여, 83 ㎎의 조 목적 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.

MS: 1432.07.

제조예 28

화합물 (A) (1.0 g), N,N,N,N-테트라부틸암모늄 클로라이드 (45 ㎎) 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유 라디칼 (TEMPO; 25 ㎎)의 CH₂Cl₂ (10 ㎖) 2상 용액, 및 NaHCO₃ (0.5 M) 및 탄산칼륨 (0.05 M)(10 ㎖)의 수성 혼합 용액에, N-클로로숙신이미드 (162 ㎎)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 교반한 후, N,N,N,N-테트라부틸암모늄 클로라이드 (18 ㎎), TEMPO (25 ㎎) 및 N-클로로숙신이미드 (160 ㎎)를 추가로 두 번에 나누어 2 시간 간격으로 첨가하였다. 출발 화합물이 소모된 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (CH₂Cl₂:아세톤=4:1→2:3)하여, 86 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1232.31.

제조예 29

목적 화합물을 실시예 43과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1247.25.

제조예 30

화합물 (A) (1.23 g)의 피리딘 (8 ㎖) 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (760 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 실온으로 교반하고, 혼합물을 EtOAc과 빙수로 희석하였다. 용액을 6 N HCl로 처리하고, 유기층을 분리하였다. EtOAc로 추출한 후, 합한 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 용액을 MgSO₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (아세 톤:n-헥산=1:9→1:1)하여, 1.09 g의 목적 화합물을 얻었다.

ESI (M+H₂O)⁺: 1405.50.

제조예 31

DMF (30 ㎖) 중 제조예 30의 목적 화합물 (2.93 g)의 혼합물을 이미다졸 (718 ㎎) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (4.22 ㎖)의 2.0 M 톨루엔 용액으로 4 시간 동안 실온으론 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 헥산의 1/1 용매 혼합물로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (아세톤:n-헥산=1:9→3:7)하여, 996 ㎎의 부 목적 화합물 (제조예 31-B) 및 1.87 g의 주 목적 화합물 (제조예 31-A)을 얻었다.

부 화합물

MS: 1366.55.

주 화합물

ESI (M+H₂O)⁺: 1519.60.

제조예 32

DMF (1.4 ㎖) 중 제조예 31의 부 목적 화합물 (100 ㎎)의 혼합물을 12 시간 동안 실온으로 티오페놀 (11 ㎕) 및 탄산칼륨 (20 ㎎)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 진 공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (아세톤:n-헥산=1:9→3:7)하여, 93.8 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1440.63.

제조예 33

CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중 제조예 32의 목적 화합물 (144 ㎎)의 혼합물을 m-클로로포벤조산 (52 ㎎)으로 1 시간 동안 0 ℃로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 황산나트륨, NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (아세톤:n-헥산=1:9→4:6)하여, 64.1 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1472.48.

제조예 34

EtOH (9 ㎖) 중 실시예 49의 목적 화합물 (468 ㎎)의 혼합물을 2.6 M 나트륨 에톡시드/EtOH (29 ㎕)로 30 분 동안 실온으로 처리하였다. 아세트산 (30 ㎕)으로 처리한 후, 혼합물을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (아세톤:n-헥산=1:9→45:55)하여, 354 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1250.22.

제조예 35

DMF (4.5 ㎖) 중 제조예 31의 주 목적 화합물 (225 ㎎)의 혼합물을 2,4-디플루오로페놀 (43 ㎕) 및 NaH (12 ㎎)로 12 시간 동안 실온으로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (아세톤:n-헥산=1:9→40:60)하여, 129 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1460.66.

제조예 36

DMF (20 ㎖) 중 제조예 30의 목적 화합물 (2.778 g)의 혼합물을 테트라부틸암모늄 아지드 (1.71 g)로 1 시간 동안 60 ℃로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (아세톤:n-헥산=1:9→1:1)하여, 2.249 g의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1259.47.

제조예 37

CH₂Cl₂ (30 ㎖) 중 제조예 36의 목적 화합물 (2.08 g) 및 2,6-루티딘 (893 ㎕)의 혼합물에 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (1.17 ㎖)을 0 ℃로 첨가하였다. 30 분 동안 실온으로 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 헥산으로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (아세톤:헥산=1:9→3:7)하여, 1.39 g의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1373.64.

제조예 38

톨루엔 (1.2 ㎖) 중 제조예 37의 목적 화합물 (120 ㎎)의 혼합물을 벤즈알데히드 (18 ㎕) 및 PPh₃ (34 ㎎)로 1.5 시간 동안 100 ℃로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 수소화붕소나트륨 (18 ㎎)의 EtOH (1.2 ㎖) 용액으로 부었다. 30 분 동안 실온으로 교반한 후, 혼합물을 아세트산 (100 ㎕)으로 처리하고 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (MeOH:CH₂Cl₂ (0.2 ％ TEA)=2:98→10:90)하여, 57 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1437.74.

제조예 39

톨루엔 (5 ㎖) 및 EtOH (5 ㎖) 중 제조예 36의 목적 화합물 (1.26 g)의 혼합물을 2 시간 동안 90 ℃로 PPh₃ (390 ㎎)로 처리하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (MeOH:CH₂Cl₂ (0.2 ％ TEA)=2:98→10:90)하여, 1.03 g의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1233.85.

제조예 40

제조예 36의 목적 화합물 (0.93 g)의 MeOH (10 ㎖) 용액을 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 10 ％ Pd/C (50 ％ 습윤; 0.78 g) 상에서 수소 첨가하였다. 혼합물을 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (MeOH:CH₂Cl₂ (0.2 ％ TEA)=2:98→8:92)하여, 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1235.86.

제조예 41

제조예 30의 목적 화합물 (800 ㎎)의 아세톤 (40 ㎖) 용액에 NaI (432 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 60 ℃로 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수성 5 ％ NaHCO₃ 용액으로 2 회 세척하고, MgSO₄로 건조하고 농축하여, 750 ㎎의 목적 조 생성물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.

MS: 1344.46.

제조예 42

tert-부틸 4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (610 ㎎)의 1,2-디메톡시에탄 (15 ㎖) 용액에 3-티에닐보론산 (353 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (106 ㎎) 및 수성 2 M 탄산세슘 용액 (2.7 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 2 시간 동안 환류시켰다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔여물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 얻어진 잔여물을 실리카 겔 컬럼 (n-헥산:EtOAc=80:20)으로 정제하여, tert-부틸 4-(3-티에닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (350 ㎎)를 무색의 오일상으로 얻었다.

제조예 43

tert-부틸 4-(3-티에닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (170 ㎎)의 EtOAc (1.7 ㎖) 및 물 (0.085 ㎖)의 용액에 EtOAc 중 4 N 염화수소 (1.7 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 4-(3-티에닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 (120 ㎎)을 진회색 분말상으로 얻었다. 얻어진 조 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.

제조예 44

1-메틸-1H-이미다졸 (2 g)의 THF (15 ㎖) 용액에 n-헥산 용액 (18.4 ㎖) 중 1.59 M n-부틸리튬을 빙조 냉각 하에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (5.8 g)의 THF (15 ㎖) 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (CHCl₃:MeOH=95:5→90:10)하여, tert-부틸 4-히드록시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복 실레이트 (4.02 g)를 담황색 분말상으로 얻었다.

제조예 45

tert-부틸 4-히드록시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 ㎎)의 DMF (3 ㎖) 용액에 빙조 냉각 하에서 NaH (광유 중 60 ％ 분산액; 77 ㎎) 및 MeI (120 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (n-헥산:EtOAc=50:50→EtOAc 단독)하여, tert-부틸 4-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (182 ㎎)를 무색의 오일상으로 얻었다.

제조예 46

tert-부틸 4-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (182 ㎎)의 EtOAc (0.7 ㎖) 및 물 (0.09 ㎖)의 용액에 EtOAc (0.7 ㎖) 중 4 N 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 4-메톡시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 디히드로클로라이드 (122 ㎎)를 무색의 분말상으로 얻었다. 얻어진 조 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에서 이용하였다.

제조예 47

tert-부틸 4-히드록시-4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (800 ㎎)의 CH₂Cl₂ (8 ㎖) 용액에 빙조 냉각 하에서 메탄설포닐 클로라이드 (0.44 ㎖) 및 TEA (1.6 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응을 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (CHCl₃:MeOH=95:5→90:10)하여, tert-부틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (398 ㎎)를 무색의 오일상으로 얻었다.

제조예 48

tert-부틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (398 ㎎)의 MeOH (4.0 ㎖) 용액에 5 ％ Pd/C (습윤; 40 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (1 atm) 하에서 7 시간 동안 실온으로 교반하였다. 세라이트 로 Pd/C를 제거한 후, 여액을 진공 하에서 농축하였다. 얻어진 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (n-헥산:EtOAc=80:20→EtOAc 단독)하여, tert-부틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (132 ㎎)를 무색의 오일상으로 얻었다.

제조예 49

tert-부틸 4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (132 ㎎)의 EtOAc (1.3 ㎖) 용액에 EtOAc (1.3 ㎖) 중 4 N 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피페리딘 디히드로클로라이드 (108 ㎎)를 무색의 분말상으로 얻었다. 얻어진 조 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에서 이용하였다.

제조예 50

아제티딘-3-카르복실산 (2.0 g)을 THF (20 ㎖)과 물 (10 ㎖)의 혼합 용매에 용해시켰다. 혼합물의 pH 값을 빙조 하에서 1 N NaOH에 의해 9로 조정하였다. Boc₂O를 혼합물에 첨가하고, pH=9를 유지하면서 전체를 1.5 시간 동안 교반하였다. 전체를 0.5 N HCl에 의해 산성으로 만들고, EtOAc로 추출하고, 추출물을 물과 염수 로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (2.7 g)을 얻었다.

ESI(M+Na)⁺: 224.2

제조예 51

1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (2.0 g)의 THF (30 ㎖) 용액에 빙냉조 하에서 보란-디메틸 설파이드 착체 (4.0 ㎖; 보란으로서 10.0 M)를 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 실온으로 교반하였다. 1 N HCl (10 ㎖)을 빙냉조 하에서 혼합물에 적가하고, THF를 감압 하에서 제거하였다. 전체 잔여물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.6 g)를 얻었다.

ESI (M+Na)⁺: 210.4.

제조예 52

tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.0 g)의 DMF (20 ㎖) 용액에 NaH (235 ㎎; 60 ％ 오일 현탁액)을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 30 분 동안 교반하였다. MeI (665 ㎕)을 혼합물에 첨가하고, 전체를 2 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 전체를 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물과 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 감압 하에서 잔여물을 농축하고, n-헥산:EtOAc=5:1로 용리하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로 써, tert-부틸 3-(메톡시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.04 g)를 얻었다.

MS: 202.08.

제조예 53

tert-부틸 3-(메톡시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 빙냉조 하에서 4 N 염화수소/EtOAc (13 ㎖)에 용해시키고, 전체를 실온으로 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에서 농축하여 3-(메톡시메틸)아제티딘 히드로클로라이드 (559 ㎎)을 얻었다.

MS: 102.2.

제조예 54

THF (24 ㎖) 중 (2R)-1-아미노프로판-2-올 (1.2 g) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.7 g)의 교반 혼합물에 TEA (3.3 ㎖)을 첨가하고, 전체를 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 시트르산에 의해 산성으로 만들었다. 전체를 EtOAc로 추출하고, 추출물을 물, NaHCO₃, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 [(2R)-2-히드록시프로필]카르바메이트 (2.7 g)를 얻었다.

ESI(M+Na)⁺: 198.2.

제조예 55

tert-부틸 [(2R)-2-히드록시프로필]카르바메이트 (2.7 g)의 CH₂Cl₂ (41 ㎖) 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (3.63 g) 및 트리메틸옥소늄 테 트라플루오로보레이트 (2.51 g)를 첨가하고, 전체를 실온으로 3 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 전체를 EtOAc로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 [(2R)-2-메톡시프로필]카르바메이트 (2.73 g)를 얻었다.

ESI (M+Na)⁺: 212.4.

제조예 56

tert-부틸 [(2R)-2-메톡시프로필]카르바메이트 (2.72 g)의 DMF (41 ㎖) 용액에 질소 분위기 하에서 NaH (862 ㎎; 60 ％ 오일 현탁액)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온으로 교반하였다. MeI (1.79 ㎖)를 혼합물에 첨가하고, 전체를 동일한 온도로 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 전체를 EtOAc로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 얻은 잔여 오일을 EtOAc:n-헥산=1:5로 용리하여 실리카 겔 컬럼으로 정제함으로써, tert-부틸 [(2R)-2-메톡시프로필]메틸카르바메이트 (1.94 g)를 얻었다.

ESI (M+Na)⁺: 226.3.

제조예 57

tert-부틸 [(2R)-2-메톡시프로필]메틸카르바메이트 (1.93 g) 및 EtOAc (4.75 ㎖) 중 4 N 염화수소의 혼합물을 실온으로 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 (2R)-2-메톡시-N-메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드 (1.35 g)을 얻었다.

MS: 104.3.

제조예 58

tert-부틸 [(2S)-2-히드록시프로필]카르바메이트를 제조예 54와 유사한 방법으로 제조하였다.

ESI (M+Na)⁺: 198.2.

제조예 59

tert-부틸 [(2S)-2-메톡시프로필]카르바메이트를 제조예 55와 유사한 방법으로 제조하였다.

ESI (M+Na)⁺: 212.4.

제조예 60

tert-부틸 [(2S)-2-메톡시프로필]메틸카르바메이트를 제조예 56과 유사한 방법으로 제조하였다.

ESI (M+Na)⁺: 226.3.

제조예 61

(2S)-2-메톡시-N-메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드를 제조예 57과 유사한 방법으로 제조하였다.

MS: 104.3.

제조예 62

THF (650 ㎖) 중 디이소프로필아민 (88 ㎖)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 -60 ℃로 n-부틸리튬 (238 ㎖; 헥산 중 2.64 M)을 첨가하고, 혼합물을 -10 ℃로 가온하면서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 -60 ℃로 냉각하고, THF (100 ㎖) 중 4-벤질모르폴린-3-온을 혼합물에 첨가하였다. 전체를 동일한 온도로 30 분 동안 교반하였다. THF (50 ㎖) 중 에틸클로로카보네이트 (60 ㎖)의 질소 분위기 하에서 -60 ℃로 교반된 용액에 상기 혼합물을 동일한 온도로 첨가하고, 전체를 -40 ℃로 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 7 완충액으로 켄칭하고, 전체를 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물과 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 얻은 잔여 오일을 EtOAc:n-헥산=1:4→1:3으로 용리하여 실리카 겔 컬럼으로 정제함으로써, 디에틸 4-벤질-3-옥소모르폴린-2,2-디카르복실레이트 (25.0 g)를 얻었다.

ESI (M+Na)⁺: 358.1.

제조예 63

THF (500 ㎖) 중 수소화알루미늄리튬 (8.49 g)의 교반 현탁액에 빙냉조 하에서 디에틸 4-벤질-3-옥소모르폴린-2,2-디카르복실레이트 (25 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 1 시간 동안 교반하였다. 전체를 65 ℃ (내부 온도)까지 가온하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 전체를 빙냉조에 의해 냉각시키고, 물 (8.5 ㎖)을 혼합물에 적가하였다. 전체를 15 분 동안 교반하였다. 4 N NaOH (8.5 ㎖)을 혼합물로 첨가하고, 전체를 15 분 동안 교반하였다. 이후 물 (25.5 ㎖)을 혼합 물로 다시 첨가하고, 전체를 실온으로 1 시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 디이소프로필 에테르에 용해시키고, 분쇄하여 백색 고체를 수득하고, 여과에 의해 수집하여 (4-벤질모르폴린-2,2-디일)디메탄올 (10.3 g)을 얻었다.

ESI (M+Na)⁺: 260.2.

제조예 64

DMF (103 ㎖) 중 (4-벤질모르폴린-2,2-디일)디메탄올 (10.3 g)의 교반된 용액에 NaH (3.82 g; 60 ％ 오일 현탁액)을 빙냉조 하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 두고, 20 분 동안 교반하였다. 전체를 빙냉조 하에서 다시 10 ℃ (내부 온도)로 냉각하고, MeI (6.09 ㎖)를 혼합물로 적가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반하고, pH 7-완충액으로 켄칭하였다. 전체를 EtOAc로 추출하고, 추출물을 1 N HCl (100 ㎖)로 세척하였다. 수층을 수성 NaHCO₃로 염기성화 하고, 전체를 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물과 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 얻은 잔여 오일 (10.1 g)을 n-헥산:EtOAc=20:1→4:1로 용리하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제함으로써, 4-벤질-2,2-비스(메톡시메틸)모르폴린 (6.88 g)을 얻었다.

MS: 266.4.

제조예 65

4-벤질-2,2-비스(메톡시메틸)모르폴린 (6 g) 및 진한 HCl (2.41 ㎖)의 MeOH (60 ㎖) 용액에 차콜 (1.2 g) 상의 20 ％ 수산화팔라듐을 첨가하고, 전체를 수소 (2.0 atm) 하에서 실온으로 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여, 2,2-비스(메톡시메틸)모르폴린 히드로클로라이드 (3.6 g)을 얻었다. 얻어진 HCl염을 CH₂Cl₂로 희석하고, 1 N-NaOH로 세척하였다. 유기층을 감압 하에서 농축하여, 유리 형태의 것을 얻고, 이를 다음 단계에서 이용하였다.

MS: 176.2.

제조예 66

tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 ㎎)의 DMF (5 ㎖) 용액에 빙조 냉각 하에서 NaH (오일 중 60 ％ 분산액 185 ㎎) 및 MeI (600 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여, tert-부틸 4-(2-메톡시에틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (460 ㎎)을 백색 분말상으로 얻었다. 얻어진 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에서 이용하였다.

ESI(M+Na)⁺: 310.3.

제조예 67

tert-부틸 4-(2-메톡시에틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (400 ㎎)의 EtOAc (7 ㎖) 용액에 빙조 냉각 하에서 1 N HCl (7 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 4- (2-메톡시에틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (260 ㎎)을 백색 분말상으로 얻었다. 얻어진 조 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에서 이용하였다.

제조예 68

tert-부틸 4-메톡시-4-(3-메톡시프로필)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조예 66과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

제조예 69

4-메톡시-4-(3-메톡시프로필)피페리딘 히드로클로라이드를 제조예 67과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

제조예 70

1-tert-부틸 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (2.57 g)의 THF (26 ㎖) 용액을 -70 ℃ 하에서 톨루엔 (24.0 ㎖) 중 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 0.5 M 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 클로로메틸 메틸 에테르 (1.2 ㎖)를 첨가하고, 2 시간 동안 0 ℃로 교반하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, 1-tert-부틸 4-에틸 4-(메톡시메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (2.05 g)을 오일상으로 얻었다.

제조예 71

1-tert-부틸 4-에틸 4-(메톡시메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트 (2.05 g)의 톨루엔 (21 ㎖) 용액에 0 ℃ 하에서 톨루엔 (16.5 ㎖) 중 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 0.99 M 용액을 첨가하였다. 이것을 2 시간 동안 실온으로 교반하였다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여, tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.95 g)를 오일상으로 얻었다.

제조예 72

tert-부틸 4,4-비스(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조예 66과 유사한 방법으로 제조하였다.

제조예 73

4,4-비스(메톡시메틸)피페리딘 히드로클로라이드를 제조예 67과 유사한 방법으로 제조하였다.

제조예 74

tert-부틸 [(2R)-2,3-디히드록시프로필]카르바메이트 (1.05 g)의 CH₂Cl₂ (21 ㎖) 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (4.12 g) 및 3 Å의 분자 체 (2.89 g)를 첨가하였다. 여기에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (2.84 g)를 빙냉 하에서 여러번 나누어 첨가하였다. 그리고 이를 밤새 실온으로 교반하였다. 이것에 포화 수성 NaHCO₃를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 10 ％ 칼륨 수소 설페이트로 2 회, 포화 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. tert-부틸 [(2R)-2,3-디메톡시프로필]카르바메이트를 함유한 조 잔여물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.

제조예 75

tert-부틸 [(2R)-2,3-디메톡시프로필]메틸카르바메이트를 제조예 66과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

제조예 76

(2R)-2,3-디메톡시-N-메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드를 제조예 67과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

제조예 77

tert-부틸 [(2S)-2,3-디메톡시프로필]카르바메이트를 제조예 74와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

제조예 78

tert-부틸 [(2S)-2,3-디메톡시프로필]메틸카르바메이트를 제조예 66과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

제조예 79

(2S)-2,3-디메톡시-N-메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드를 제조예 67과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

제조예 80

화합물 (A) (12.4 g)의 THF (60 ㎖) 용액에 4-메틸벤젠설폰산 1수화물 (10.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 22 시간 동안 55 ℃로 교반하였다. 혼합물에 1 N NaOH을 첨가하고, 빙조 냉각 하에서 중화시키고, Boc₂O (10.8 g)를 첨가하였다. 혼합물의 pH 값을 빙조 냉각 하에서 1 N NaOH에 의해 8로 조정하였다. 혼합물을 5 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (아세톤:n-헥산=50:50)하여, 목적 화합물 (7.7 g)을 비정질 분말상으로 얻었다.

MS: 1334.59.

제조예 81

제조예 80의 목적 화합물 (7.7 g)의 MeOH (110 ㎖) 용액에 빙조 냉각 하에서 1 N NaOH (57 ㎖)을 첨가하였다. 주변 온도로 4 시간 동안 교반한 후, 용액을 1 N HCl로 산성화하여 pH=6.8로 하고, 진공 하에서 농축하여 MeOH을 제거하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하여, 목적 화합물 (6.4 g)을 비정질 분말상으로 얻었다. 얻어진 조 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에서 이용하였다.

MS: 1352.74.

제조예 82

제조예 81의 목적 화합물 (6.4 g)의 CH₂Cl₂ (120 ㎖) 용액에 빙조 냉각 하에서 L-트레오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.5 g), HOAt (1.5 g) 및 WSC(1.7 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 7 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 5 ％ 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (아세톤:CH₂Cl₂=50:50)하여, 목적 화합물 (6.5 g)을 비정질 분말상으로 얻었다.

MS: 1467.63.

제조예 83

제조예 82의 목적 화합물 (6.5 g)의 CH₂Cl₂ (120 ㎖) 용액에 콜리딘 (6 ㎖) 및 아세틸 클로라이드 (1.6 ㎖)를 빙조 냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 주변 온도로 3.5 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 0.5 N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (MeOH:CH₂Cl₂=4:96)하여, 목적 화합물 (5.6 g)을 비정질 분말상으로 얻었다.

MS: 1509.71.

제조예 84

제조예 83의 목적 화합물 (5.5 g)의 CH₂Cl₂ (60 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산 (14 ㎖)을 빙조 냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 빙조 냉각 하에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 빙조 냉각 하에서 탄산칼륨 수용액으로 중화하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여 용액에 포화 수성 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 pH=8로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 목적 화합물 (5.6 g)을 고체상으로 얻었다. 얻어진 조 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에서 이용하였다.

MS: 1409.64.

제조예 85

제조예 84의 목적 화합물 (5.5 g)의 EtOAc (70 ㎖) 용액에 이소티오시아네이토벤젠 (940 ㎕) 및 DIPEA (2.0 ㎖)의 용액을 주변 온도로 첨가하였다. 동일한 온도로 3 시간 동안 교반한 후, N,N-디메틸아미노프로필아민 (1.24 ㎖)을 용액으로 첨가하였다. 용액을 0.5 시간 동안 교반하였다. 이것을 0.5 N HCl, 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하여, 목적 화합물 (5.5 g)을 고체상으로 얻었다. 얻어진 조 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에서 이용하였다.

MS: 1544.95.

제조예 86

제조예 85의 목적 화합물 (2.8 g)을 MeCN(30 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 하에서 1 N HCl (18 ㎖)을 첨가하였다. 2 시간 동안 30 ℃로 교반한 후, 용액을 1 N NaOH (19 ㎖)로 중화하고, 진공 하에서 농축하여 MeCN을 제거하고, EtOAc (150 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (MeOH:CH₂Cl₂=10:90)하여, 목적 화합물 (2.1 g)을 비정질 분말상으로 얻었다.

MS: 1308.42.

제조예 87

목적 화합물을 제조예 85와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1443.62.

제조예 88

목적 화합물을 제조예 86과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1237.58.

제조예 89

제조예 88의 목적 화합물 (670 ㎎)의 CH₂Cl₂ (15 ㎖) 용액에 빙조 냉각 하에서 (2R)-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐](메틸)아미노}프로피온산 (265 ㎎ ), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (221 ㎎) 및 WSC (194 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 5 ℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔여물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl, 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (아세톤:헥산=45:55)하여, 목적 화합물 (574 ㎎)을 비정질 분말상으로 얻었다.

MS: 1544.57.

제조예 90

제조예 89의 목적 화합물 (574 ㎎)의 디옥산 (6 ㎖) 용액에 1 N 수산화리튬 (1.5 ㎖)을 주변 온도로 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5 ％ 시트르산 수용액을 첨가하여 pH=5로 조정하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 목적 화합물 (200 ㎎)을 고체상으로 얻었다. 얻어진 조 생성물은 추가 정제 없이 다음 반응에서 이용하였다.

MS: 1266.60.

제조예 91

제조예 90의 목적 화합물 (178 ㎎)의 CH₂Cl₂ (141 ㎖) 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (23 ㎎) 및 WSC (27 ㎕)를 빙조 냉각 하에서 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 N HCl, 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (아세톤:CH₂Cl₂=50:50)하여, 목적 화합물 (102 ㎎)을 비정질 분말상으로 얻었다.

MS: 1248.59.

유지 시간: 5.4 분

(HPLC, 컬럼: 시세이도 (Shiseido) UG120 C18, 100 ㎜×4.6 ㎜ ID, 용리액: 60 ％ MeCN/H₂O, 유속: 1.0 ㎖/분)

제조예 92

제조예 91의 목적 화합물 (102 ㎎)의 CH₂Cl₂ (5 ㎖) 용액에 빙조 냉각 하에서 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (131 ㎎) 및 N-메틸모르폴린 (72 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl 및 수성 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (아세톤:CH₂Cl₂=50:50)하여, 목적 화합물 (97 ㎎)을 비정질 분말상으로 얻었다.

MS: 1413.34.

제조예 93

목적 화합물을 제조예 28과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1246.99.

제조예 94

목적 화합물을 제조예 28과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1277.01.

제조예 95

목적 화합물을 제조예 119와 유사한 방법에 따라 제조하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.

MS: 1490.48.

제조예 96

목적 화합물을 제조예 121과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

하기에 기재된 별법의 제조 방법 (제조예 154)으로 합성되는, 3 위치에서의 분자 구성이 (R)이 되는 인증된 샘플의 HPLC 스펙트럼과 비교하여, 이 화합물의 3 위치에서의 분자 구성이 (R)이 되도록 결정하였다.

유지 시간: 5.9 분

(순도 94 ％; HPLC, 컬럼: 시세이도 UG120 C18, 100 ㎜×4.6 ㎜ ID, 용리액: 60 ％ MeCN/H₂O, 유속: 1.0 ㎖/분)

제조예 97

목적 화합물을 제조예 2와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1427.37.

제조예 98

N,N-디이소프로필아민 (0.96 ㎖)의 THF (15 ㎖) 용액에 1.5 M n-부틸리튬의 헥산 (4.6 ㎖) 용액을 -20 ℃로 적가하고, 혼합물을 동일한 온도로 5 분 동안 교반하였다. -78 ℃로 냉각한 후, 출발 화합물 (1.0 g)의 THF (10 ㎖) 용액을 10 분에 걸쳐 혼합물에 적가하고, 전체를 15 분 동안 교반하였다. 얻어진 황색 용액에 동일한 온도로 알릴 요오다이드 (0.63 ㎖)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 5 ℃까지 서서히 가온하였다. 5 분 동안 5 ℃로 교반한 후, 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (헥산/아세톤=7/3)하여, 0.52 g의 목적으로 하는 중간체를 출발 화합물의 혼합물로서 얻었다. 이 조 생성물을 MeOH (15 ㎖)에 용해시키고, 1 N 수성 HCl 용액 (7 ㎖)으로 처리하였다. 2 시간 동안 실온으로 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH₂Cl₂로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (CH₂Cl₂/아세톤=1/1)하여, 116 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1274.32.

유지 시간: 6.2 분

(순도: 95 ％; HPLC, 컬럼: 시세이도 UG120 C18, 100 ㎜×4.6 ㎜ ID, 용리액: 60 ％ MeCN/H₂O, 유속: 1.0 ㎖/분)

제조예 99

목적 화합물을 제조예 2와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1439.91.

제조예 100

목적 화합물을 제조예 89와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1498.9.

제조예 101

목적 화합물을 제조예 90과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1342.7.

제조예 102

목적 화합물을 제조예 91과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1324.7.

제조예 103

목적 화합물을 제조예 92와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1489.8.

제조예 104

목적 화합물을 제조예 89와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1466.9.

제조예 105

목적 화합물을 제조예 90과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1310.7.

제조예 106

목적 화합물을 제조예 91과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1292.7.

제조예 107

목적 화합물을 제조예 92와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1457.8.

제조예 108

제조예 119의 목적 화합물 (500 ㎎)의 피리딘 (10 ㎖) 용액을 무수 아세트산 (158 ㎕)에 적가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 2 회 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (헥산/아세톤=7/3)하여, 116 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1535.01.

제조예 109

MS: 1306.79.

제조예 110

목적 화합물을 제조예 2와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1471.84.

제조예 111

목적 화합물을 제조예 119와 유사한 방법에 따라 제조하였다 (파라포름알데히드 대신에 요오도에탄을 이용함).

MS: 1519.70.

제조예 112

MS: 1291.74.

제조예 113

목적 화합물을 제조예 2와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1456.64.

제조예 114

목적 화합물을 제조예 30와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1401.46.

제조예 115

목적 화합물을 제조예 36와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1272.45.

제조예 116

제조예 115의 목적 화합물의 THF (15 ㎖) 용액에 물 (0.2 ㎖) 및 PPh₃ (326 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축하고, 톨루엔으로 공증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (CH₂Cl₂/MeOH=10/0→4/1)하여, 461 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

MS: 1247.84.

제조예 117

제조예 116의 목적 화합물 (46 ㎎)의 EtOH (10 ㎖) 용액에 아세트알데히드 (0.1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 실온으로 교반하였다. 진공 하에서 1/10 부피로 농축한 후, 혼합물을 EtOH (5 ㎖)로 희석하였다. 수소화붕소나트륨 (10 ㎎)을 혼합물로 한번에 첨가하고, 전체를 0.5 시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응을 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, CH₂Cl₂로 6 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하여, 33 ㎎의 목적 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.

MS: 1275.83.

제조예 118

화합물 (A) (10.0 g) 및 1H-이미다졸 (5.5 g)의 DMF (100 ㎖) 용액에 tert- 부틸클로로디메틸실란 (9.8 g)을 실온으로 첨가하였다. 실온으로 21 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물의 혼합물로 부었다. 유기층을 계속해서 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔여물을 헥산과 아세톤의 혼합물로 용리 (100:0→50:50)하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유한 용리된 분획물을 수집하고 진공 하에서 증발시켜 목적 화합물 (11.5g)을 무색의 비정질상으로 얻었다.

제조예 119

N,N-디이소프로필아민 (4.8 ㎖)의 THF (100 ㎖) 용액에 헥산 (4.8 ㎖) 중 1.5 M n-부틸리튬을 -20 ℃로 적가하고, 혼합물을 동일한 온도로 5 분 동안 교반하였다. -78 ℃로 냉각한 후, 제조예 118의 목적 화합물 (5.0 g)의 THF (20 ㎖) 용액을 10 분에 걸쳐 혼합물에 적가하고, 전체를 15 분 동안 교반하였다. 얻어진 황색 용액에 동일한 온도로 파라포름알데히드 (616 ㎎)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 1.5 시간 동안 실온으로 교반한 후, 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (헥산/아세톤=7/3)하여, 대응하는 비스히드록시메틸화 화합물의 혼합물로서 2.20 g의 목적 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.

MS: 1492.39

유지 시간: 6.8 분

(순도: 60 ％; HPLC, 컬럼: YMC-C8 AS-202, 150 ㎜×4.6 ㎜ ID, 용리액: 100 ％ MeCN, 유속: 1.0 ㎖/분)

제조예 120

제조예 119의 목적 화합물 (101.7 g)의 CH₂Cl₂ (2.03 ℓ) 용액에 N,N,N',N'-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (87.6 g) 및 3 Å의 분자 체 (55 g)를 첨가하였다. 이것에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (50.4 g)를 빙냉 하에서 여러번 나누어 첨가하였다. 그리고 이를 5 시간 동안 실온으로 교반하였다. 불용성 물질을 여과한 후, 여액에 포화 수성 NaHCO₃ 용액을 첨가하고, CH₂Cl₂를 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수성 5 ％ 시트르산 (×2), 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (CH₂Cl₂/아세톤=CH₂Cl₂ 단독→70/30)하여, 목적 화합물 (51.8 g)을 백색 분말상으로 얻었다.

MS: 1507.00.

제조예 121

제조예 120의 목적 화합물 (5.9 g)의 MeOH (59 ㎖) 용액에 1 N HCl (29.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 진공 하에서 메탄올을 제거한 후, 잔여물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (CH₂Cl₂:아세톤=CH₂Cl₂ 단독→50:50)하여, 목적 화합물 (3.5 g)을 백색 분말상으로 얻었다.

하기에 기재된 별법의 제조 방법 (제조예 158)으로 합성되는, 3 위치에서의 분자 구성이 (R)이 되는 인증된 샘플의 HPLC 스펙트럼과 비교하여, 이 화합물의 3 위치에서의 분자 구성이 (R)이 되도록 결정하였다.

유지 시간: 5.0 분

(HPLC, 컬럼: 시세이도 UG120 C18, 100 ㎜×4.6 ㎜ ID, 용리액: 60 ％ MeCN/H₂O, 유속: 1.0 ㎖/분)

제조예 122

MeCN (270 ㎖) 중 제조예 119의 목적 화합물 (13.5 g)의 교반된 용액에 DMAP (9.94 g) 및 O-(4-플루오로페닐) 클로로티오카보네이트 (7.76 g)을 첨가하고, 혼합 물을 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 1 N HCl, 물, 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 감압 하에서 농축하여 얻은 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 아세톤/CH₂Cl₂=0/100→50/50으로 용리하여 정제함으로써 목적 화합물 (6.04 g)을 얻었다.

MS: 1647.16

제조예 123

목적 화합물을 제조예 92와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1413.34.

제조예 124

목적 화합물을 제조예 92와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1443.87.

제조예 125

화합물 (A) (20 g)의 1,2-디메톡시에탄 (200 ㎖) 용액에 4-메틸벤젠설폰산 (7.7 g)을 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 50 ℃로 교반하였다. 혼합물에 1 N NaOH를 첨가하고, 빙조 냉각 하에서 중화하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (8.8 g)를 첨가하였다. 혼합물의 pH 값을 빙조 냉각 하에서 1 N NaOH에 의해 8로 조정하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에서 농축하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산나트륨 용액, 0.1 N HCl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 목적 화합물 (12.2 g)을 갈색 발포체로 얻었다. 얻어진 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에서 이용하였다.

MS: 1334.7.

제조예 126

제조예 125의 목적 화합물 (5.1 g)의 MeOH (50 ㎖) 용액에 MeOH (50 ㎖) 중 나트륨 메톡시드 (1.24 g)을 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 갈색의 형태로 얻었다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제 (CH₂Cl₂:아세톤=60:40)하여, 목적 화합물 (5.23 g)을 얻었다.

MS: 1366.7.

제조예 127

제조예 126의 목적 화합물 (6.3 g)의 CH₂Cl₂ (64 ㎖) 용액에 2,4,6-트리메틸피리딘 (1.24 g) 및 아세틸 클로라이드 (0.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 10 ％ 시트르산 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 목적 화합물 (6.28 g)을 얻었다.

MS: 1408.70

제조예 128

제조예 127의 목적 화합물 (6.28 g) 용액을 빙조 냉각 하에서 CH₂Cl₂ (63 ㎖) 중 10 ％ 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 2 시간 동안 동일한 온도로 교반한 후, 반응 용액에 1 M 수성 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 pH 8로 만들었다. 반응 혼합물을 CHCl₃로 추출하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공하에 농축하여, 목적 화합물 (5.65g)을 얻었다.

MS: 1308.69.

제조예 129

제조예 128의 목적 화합물 (3 g)의 MeCN (45 ㎖) 용액에 이소티오시아네이토벤젠 (0.41 ㎖)을 주변 온도로 첨가하고, 혼합물의 pH 값을 DIPEA (0.12 ㎖)에 의해 7.5로 조정하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 주변 온도 교반하였다. 얻어진 용액에 N,N-디메틸프로판디아민 (0.19 ㎖)을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 이후 1 N HCl (45 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 30 ℃로 교반하였다. 얻어진 혼합물 탄산나트륨 용액 (3.8 g의 H₂O 100 ㎖)으로 중화하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여 용액의 pH 값을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 8로 조정하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 목적 화합물 (1.82 g)을 얻었다.

MS: 1207.58.

제조예 130

제조예 129의 목적 화합물 (1.58 g)의 MeCN (23 ㎖) 용액에 이소티오시아네이토벤젠 (0.23 ㎖)을 주변 온도로 첨가하고, 혼합물의 pH 값을 디이소프로필에틸아민 (0.068 ㎖)에 의해 7.5로 조정하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 주변 온도로 교반하였다. 얻어진 용액에 N,N-디메틸프로판디아민 (0.33 ㎖)을 첨가하고, 5 분 동안 교반하고, 이후 1 N HCl (23 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 30 ℃로 교반하였다. 얻어진 혼합물을 탄산나트륨 용액 (3.8 g의 H₂O 100 ㎖)으로 중화하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔여 용액의 pH 값을 포화 수성 NaHCO₃ 용액에 의해 8로 조정하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 목적 화합물 (1.1 g)을 담황색 발포체로 얻었다.

MS: 1136.5.

제조예 131

제조예 130의 목적 화합물 (390 ㎎)의 용액에 빙조 냉각 하에서 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-에틸-D-알라닌 (149 ㎎), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (262 ㎎), 및 디이소프로필에틸아민 (358 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 13 시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 10 ％ 시트르산 수용액, 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였 다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 빙조 냉각 하에서 10 ％ 트리플루오로아세트산의 CH₂Cl₂ (5.7 ㎖)에 용해시켰다. 2 시간 동안 동일한 온도로 교반한 후, 반응 용액에 1 M 수성 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 pH 8로 만들었다. 반응 혼합물을 CHCl₃ (50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공하에 농축하여 목적 화합물 (0.38 g)을 얻었다.

MS: 1235.6.

제조예 132

제조예 131의 목적 화합물 (106 ㎎)에 빙조 냉각 하에서 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (23 ㎎), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-트레오닐-N-에틸-D-알라닌 (37.6 ㎎) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (65 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민 (276 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 13 시간 동안 교반하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 10 ％ 시트르산 수용액, 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 정제용 박층 크로마토그래피로 정제 (CHCl₃:MeOH=90:10)하여, 목적 화합물 (0.13 g)을 얻었다.

MS: 1436.86.

제조예 133

제조예 132의 목적 화합물 (130 ㎎)의 용액을 빙조 냉각 하에서 CH₂Cl₂ (2.6 ㎖) 중 10 ％ 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 2 시간 동안 동일한 온도로 교반한 후, 반응 용액에 1 M 수성 NaHCO₃ 용액을 첨가하여 pH 8로 만들었다. 반응 혼합물을 CHCl₃ (50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. THF (1.5 ㎖) 중 얻어진 잔여물에 주변 온도로 1 N NaOH (0.015 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하여 pH=4로 조정하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 Et₂O로 분쇄하여 목적 화합물 (0.1 g)을 얻었다.

MS: 1280.7.

제조예 134

제조예 133의 목적 화합물 (100 ㎎)의 CH₂Cl₂ (80 ㎖) 용액에 빙조 냉각 하에서 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (21 ㎎) 및 WSC (30 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 13 시간 동안 5 ℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔여물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 10 ％ 시트르산 수용액, 포화 수성 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 정제용 박층 크로마토그래피로 정제 (CHCl₃:MeOH=95:5)하여, 목적 화합물 (46 ㎎)을 얻었다.

MS: 1262.66.

제조예 135

제조예 134의 목적 화합물 (46 ㎎)의 CH₂Cl₂ (1 ㎖) 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (14 ㎎) 및 N-메틸모르폴린 (9 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 출발 화합물이 소모된 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 HCl 및 수성 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (헥산/EtOAc=1/4, 이후 CH₂Cl₂/MeOH=9/1)하여, 목적 화합물 (50 ㎎)을 얻었다.

MS: 1427.2.

제조예 136

목적 화합물을 제조예 92 이후 계속해서 실시예 74와 유사한 방법에 따라 제조하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다.

제조예 137

목적 화합물을 제조예 81과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1478.51.

제조예 138

목적 화합물을 제조예 82와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1593.65.

제조예 139

목적 화합물을 제조예 84 이후 계속해서 제조예 85와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1629.09.

제조예 140

목적 화합물을 제조예 86 이후 계속해서 제조예 85와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1528.13.

제조예 141

목적 화합물을 제조예 86과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1322.04

제조예 142

목적 화합물을 제조예 89와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1628.88.

제조예 143

목적 화합물을 제조예 90과 유사한 방법에 따라 제조하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다 (수산화리튬 대신에 NaOH를 이용함).

제조예 144

목적 화합물을 제조예 89와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

ESI MS (M＋2H⁺)/2: 822.10.

제조예 145

목적 화합물을 제조예 90와 유사한 방법에 따라 제조하였다 (수산화리튬 대신에 NaOH를 이용함).

MS: 1407.02.

제조예 146

제조예 118의 목적 화합물 (5.0 g) 및 MeI (426 ㎕)의 DMF (100 ㎖) 용액에 빙냉 하에서 NaH (273 ㎎)를 첨가하였다. 빙냉 하에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc과 물의 혼합물로 부었다. 유기층을 계속해서 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔여물을 헥산과 EtOAc의 혼합물을 용리 (100:0→50:50)하여, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유한 용리된 분획물을 수집하고, 진공 하에서 증발시켜 목적 화합물 (4.23g)을 무색의 비정질로 얻었다.

MS: 1477.09.

제조예 147

목적 화합물을 제조예 119와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1507.10.

제조예 148

목적 화합물을 제조예 120과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1538.27.

제조예 149

MS: 1292.99.

제조예 150

목적 화합물을 제조예 92와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1457.99.

제조예 151

목적 화합물을 제조예 89와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1437.07.

제조예 152

목적 화합물을 제조예 157와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1336.78.

제조예 153

목적 화합물을 제조예 90과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1280.82.

제조예 154

목적 화합물을 제조예 91과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1262.27

유지 시간: 5.9 분

제조예 155

목적 화합물을 제조예 89와 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1452.90.

제조예 156

제조예 155의 목적 화합물 (46 ㎎)의 CH₂Cl₂ (1.6 ㎖) 용액에 0 ℃로 트리플루오로아세트산 (0.4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 동일한 온도로 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성 NaHCO₃ 용액으로 pH=9로 조정하고, CH₂Cl₂로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하여 목적 화합물 (31 ㎎)을 얻었다.

MS: 1352.82.

제조예 157

목적 화합물을 제조예 90과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1296.29.

제조예 158

목적 화합물을 제조예 91과 유사한 방법에 따라 제조하였다.

MS: 1278.29

유지 시간: 5.0 분

실시예 1

제조예 2의 주 목적 화합물 (50 ㎎)의 DMF (1 ㎖) 용액에 모르폴린 (16 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 밤샌 실온으로 교반하였다. 혼합물을 ODS로 정제하여 35 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 12

제조예 2의 주 목적 화합물 (50 ㎎)의 DMF (2 ㎖) 용액에 N-에틸메틸아민 (15 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응을 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO₃ 용액으로 2 회 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (CH₂Cl₂/MeOH=95/5→90/10)하여, 46 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 18

제조예 2의 주 목적 화합물 (50 ㎎)의 DMF (0.4 ㎖) 용액에 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 디히드로클로라이드 (21 ㎎) 및 DIPEA (31 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 교반하였다. 혼합물을 ODS로 정제하여 33 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 21

실시예 40의 목적 화합물 (그의 구조는 표 3에 있음)(379 ㎎)의 EtOAc 용액에 디옥산 중 4 N 염화수소에 적가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 실온으로 교반하 였다. 혼합물을 수성 NaHCO₃ 용액으로 염기성화하고, CH₂Cl₂로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 ODS로 정제하여 92 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 22

실시예 41의 목적 화합물 (73 ㎎)의 DMF (3 ㎖) 용액에 (디메틸아미노)아세트산 (20 ㎎), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (31 ㎎) 및 DIPEA (30 ㎕)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H₂O로 3 회 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (CH₂Cl₂/MeOH=100/0→95/5)하여, 57 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 34

실시예 13의 목적 화합물 (그의 구조는 표 1에 있음)(184 ㎎)의 CH₂Cl₂ (8 ㎖)와 MeOH (2 ㎖)의 혼합 용매의 용액에 35 ％ 포름알데히드 수용액 (90 ㎕) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (85 ㎎)를 차례로 첨가하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 실온으로 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 염기성화하고, CH₂Cl₂로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (CH₂Cl₂:MeOH=100:0→90:10)하여, 180 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 43

제조예 28의 목적 화합물 (38 ㎎) 및 모르폴린 (10 ㎕)의 CH₂Cl₂ 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (30 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응을 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, CH₂Cl₂로 3 회추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 ODS로 정제하여 20 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 44

EtOH (1.8 ㎖) 중 제조예 32의 목적 화합물 (90 ㎎)의 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 1 N HCl (600 ㎕)로 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (아세톤:n-헥산=1:9→1:1)하여, 55.8 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 45

제조예 35의 목적 화합물 (125 ㎎)의 EtOH (2.1 ㎖) 용액에 12 시간 동안 실온으로 6 N HCl (700 ㎕)을 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (아세톤:n-헥산=1:9→1:1)하여, 107 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 46

MeOH (2.1 ㎖) 중 실시예 38의 목적 화합물 (57 ㎎)의 혼합물을 30 분 동안 실온으로 6 N HCl (0.7 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 수소화붕소나트 륨 (18 ㎎)의 EtOH (1.2 ㎖) 용액으로 부었다. 혼합물에 TEA (200 ㎕)를 첨가하고, 용액을 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (MeOH:CH₂Cl₂ (0.2 ％ TEA)=0:100→1:9)하여, 46 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 47

EtOH (1.8 ㎖) 중 제조예 33의 목적 화합물 (64 ㎎)의 혼합물을 12 시간 동안 실온으로 1 N HCl (600 ㎕)로 처리하였다. TEA (100 ㎕)로 처리한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 정제용 HPLC로 정제 (MeCN:물=40:60→25:75)하여, 44.5 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 48

DMF (1.0 ㎖) 중 제조예 30의 목적 화합물 (69.4 ㎎)의 혼합물을 12 시간 동안 실온으로 나트륨 1,2,3-티아디아졸-5-티올레이트 (27 ㎎)로 처리하였다. 아세트산 (10 ㎕)으로 처리한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 정제용 HPLC로 정제 (캡셀팩 UG (CapcellPak UG); MeCN/물=2/8→7/3)하여, 53.7 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 49

DMF (10 ㎖) 중 제조예 30의 목적 화합물 (694 ㎎)의 혼합물을 12 시간 동안 실온으로 티오벤조산 (207 ㎎) 및 탄산칼륨 (207 ㎎)으로 처리하였다. 아세트산 (70 ㎕)으로 처리한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (아세톤:n-헥산=1:9→45:55)하여, 607 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 50

EtOH (1.3 ㎖) 중 실시예 49의 목적 화합물 (68 ㎎)의 혼합물을 30 분 동안 실온으로 EtOH (29 ㎕) 중 2.6 M 나트륨 에톡시드로 처리하였다. 용액에 벤질 브로마이드 (18 ㎕)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 아세트산 (10 ㎕)으로 처리하였다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (아세톤:n-헥산=1:9→45:55)하여, 59.8 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 51

CH₂Cl₂ (0.5 ㎖) 중 실시예 34의 목적 화합물 (64 ㎎)의 혼합물에 0 ℃로 1.0 M 디메틸아미노피리딘/CH₂Cl₂ (100 ㎕) 및 CH₂Cl₂ (100 ㎕) 중 1.0 M 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 첨가하였다. 30 분 동안 0 ℃로 교반한 후, 혼합물을 30 분 동안 실온으로 모르폴린 (44 ㎕)으로 처리하였다. 혼합물에 아세트산 (30 ㎕)을 첨가하고, 용액을 농축하였다. 잔여물을 정제용 HPLC로 정제 (캡셀팩 UG; MeCN/물=2/8→7/3)하여, 36.3 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 54

제조예 39의 목적 화합물 (37 ㎎), 4-메톡시벤조산 (23 ㎎) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (24 ㎎)의 N-메틸 피롤리디논 (0.6 ㎖) 용액에 DIPEA (21 ㎕) 및 에틸 WSC 히드로클로라이드 (29 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 실온으로 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (MeOH:CH₂Cl₂ (0.2 ％ TEA)=2:98→8:92)하여, 36 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 64

제조예 22의 목적 화합물 (200 ㎎)의 MeCN (5 ㎖) 용액에 0 ℃로 (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산 중 2.0 M; 0.2 ㎖) 및 42 ％ 수성 테트라플루오로보론산 용액 (22 ㎕)을 차례로 첨가하였다. (트리메틸실릴)디아조메탄 (헥산 중 2.0 M; 0.2 ㎖) 및 42 ％ 수성 테트라플루오로보론산 용액 (22 ㎕)을 동일한 온도로 20 분 간격으로 추가로 6회에 나누어 첨가하였다. 6 시간 교반한 후, 반응을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물로 3 회 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물의 MeOH 현탁액에 1 N 수성 NaOH 용액 (5 ㎖)을 첨가하였다. 밤새 실온으로 교반한 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 ODS로 정제하여 22 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 66

제조예 27의 목적 화합물 (42 ㎎)의 DMF (3 ㎖) 용액에 모르폴린 (13 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 60 ℃로 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물로 2 회 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (CH₂Cl₂:아세톤=2:3→0:100)하여, 23 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 67

제조예 41의 목적 화합물 (50 ㎎)의 DMSO (2 ㎖) 용액에 제조예 65의 목적 화합물 (23 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 40 ℃로 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물로 2 회 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 역상 정제용 HPLC로 정제 (YMC 팩 프로 C8 (YMC Pack pro C8); MeCN:물=75:25)하여, 40 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 74

제조예 92의 목적 화합물 (20 ㎎)의 THF (0.5 ㎖) 용액에 (2-메톡시에틸)메틸아민 (5 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응을 탄산칼륨 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (CH₂Cl₂:아세톤=75:25→60:40)하여, 목적 화합물 (18 ㎎)을 백색 분말상으로 얻었다.

실시예 80

실시예 78의 목적 화합물 (32 ㎎)의 MeOH (5 ㎖) 용액에 나트륨 메톡시드 (2 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH₂Cl₂로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하여 목적 화합물 (27 ㎎)을 얻었다.

실시예 82

제조예 124의 목적 화합물 (30 ㎎)의 DMF (1 ㎖) 용액에 모르폴린 (20 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 실온으로 교반하였다. 혼합물을 ODS 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 18 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 98

제조예 92의 목적 화합물 (42 ㎎)의 DMF (1.0 ㎖) 용액에 (3R, 5S)-3,5-디메틸모르폴린 히드로클로라이드 (90 ㎎) 및 DIPEA (160 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온으로 교반하였다. 반응을 탄산칼륨 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 (CH₂Cl₂:아세톤=75:25→60:40)하여, 목적 화합물 (7 ㎎)을 백색 분말상으로 얻었다.

실시예 102

실시예 76의 목적 화합물 (15 ㎎)의 MeOH (1 ㎖) 용액을 5 시간 동안 실온으로 10 ％ Pd/C (50 ％ 습윤; 5 ㎎) 상에서 수소 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 목적 화합물 (10 ㎎)을 백색 분말상으로 얻었다.

실시예 204

1,1,1,3,3,3-헥사메틸-2-(트리메틸실릴)트리실란 (755 ㎎)의 톨루엔 (20 ㎖) 용액을 120 ℃까지 가열하고, 톨루엔 (10 ㎖) 중 제조예 122의 목적 화합물 (1.0 g) 및 α,α'-아조비스이소부티로니트릴 (99.7 ㎎)의 혼합물을 교반하면서 적가하 였다. 전체를 동일한 온도로 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이후, 잔여물을 MeOH (10 ㎖)에 용해시키고, 1 N HCl (4.25 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 교반하였다. 전체를 수성 NaHCO₃ 용액에 의해 염기성으로 조정하고, CH₂Cl₂로 추출하였다 (3 회). 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 아세톤:CH₂Cl₂=0:100→50:50으로 용리하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 목적 화합물 (360 ㎎)을 얻었다.

하기에 기재된 별법의 제조 방법 (제조예 91)으로 합성되는, 3 위치에서의 분자 구성이 (R)이 되는 인증된 샘플의 HPLC 스펙트럼과 비교하여, 이 화합물의 3 위치에서의 분자 구성이 (R)이 되도록 결정하였다.

실시예 205

실시예 204의 목적 화합물 (150 ㎎), 3 Å의 분자 체 (분말, 0.3 g) 및 N,N,N',N'-테트라메틸나프탈렌-1,8-디아민 (103 ㎎)의 CH₂Cl₂ (10 ㎖) 용액에 0 ℃로 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (35 ㎎)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 동일한 온도로 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 1 N 수성 HCl 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 ODS로 정제하여 32 ㎎의 주 목적 화합물 (실시예 205-A) 및 7 ㎎의 부 목적 화합물 (실시예 205-B)을 얻었다.

실시예 207

THF (5 ㎖) 및 포화 수성 NaHCO₃ 용액 (1 ㎖)의 혼합 용매 중 제조예 117의 목적 화합물 (46 ㎎)의 용액에 이소프로필 클로로카보네이트 (15 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온으로 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH₂Cl₂로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 ODS로 정제하여 18 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 210

제조예 117의 목적 화합물 (50 ㎎)의 CH₂Cl₂ 용액에 DIPEA(100 ㎕) 및 디메틸카밤산 클로라이드 (50 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 ODS로 정제하여 18 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 233

제조예 135의 목적 화합물 (50 ㎎)의 DMF (1 ㎖) 용액에 모르폴린 (30 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 교반하였다. 반응을 탄산칼륨 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 수성 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 (CH₂Cl₂:아세톤=75:25→60:40)하여, 목적 화합물 (13 ㎎)을 백색 분말상으로 얻었다.

실시예 238

실시예 21의 목적 화합물 (그의 구조는 표 2에 있음)(111 ㎎)의 MeOH 용액을 1.5 시간 동안 실온으로 20 ％ Pd/C (50 ％ 습윤; 20 ㎎) 상에서 수소 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (CH₂Cl₂:MeOH=97:3→90:10)하여, 108 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 259

실시예 227의 목적 화합물 (38 ㎎)의 MeOH 용액을 1.5 시간 동안 실온으로 10 ％ Pd/C (50 ％ 습윤; 20 ㎎) 상에서 수소 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔여물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 35 ㎎의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 화합물의 구조, 데이터 [물리학적 데이터; 별도의 표시가 없는 한 MS: ESI(M+H)⁺, NMR: ¹H-NMR 데이터의 피크 δ(ppm) (내부 표준으로서 (CH₃)₄Si를 이용한다는 별도의 표시가 없는 한, 측정용 용매로서 클로로포름-d를 이용함)], 및 제조 방법 (Syn) [제조 공정 (번호는 제조에 대응하는 실시예 번호를 나타냄]은 하기 표에 기재되어 있다. 제조예 2, 21 내지 41 및 80 내지 158의 화합물 구조 또한 하기 표에 나타낸다.

Claims

하기 화학식 I로 나타내는 시클릭 펩티드 화합물 또는 그의 염.

<화학식 I>

[식 중,

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 저급 알킬, -O-(저급 알킬), -NH-(저급 알킬), -S-(저급 알킬), 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R³은 (1) -OH 또는 -SO₂Ph;

(2) 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기;

(3) -NR⁸R⁹ (여기서, R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 헤테로시클릭기 또는 아실이거나, 또는 별법으 로 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 N-함유 헤테로시클릭기를 나타냄);

(4) -OC(O)-NR¹⁰R¹¹ (여기서, R¹⁰ 및 R¹¹은 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기이거나, 또는 별법으로 R¹⁰ 및 R¹¹는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 N-함유 헤테로시클릭기를 나타냄);

(5) -O-R¹² (여기서, R¹²는 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 또는 아릴임); 또는

(6) -S-R¹³ (여기서, R¹³은 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 아실 또는 헤테로시클릭기임)이고;

R⁴는 수소 또는 저급 알킬이고;

R⁵는 저급 알킬이고;

R⁶은 수소, 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고;

R⁷은 수소 또는 저급 알킬이며;

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내되;

단, R³이 -OH인 경우, R⁶은 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬 또는 저급 알케닐을 나타냄]
제1항에 있어서, R⁴는 수소 또는 메틸이고; R⁵는 메틸 또는 에틸이며; R⁷은 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물 또는 그의 염.
제2항에 있어서, R⁴는 수소이고; R⁷은 수소인 화합물 또는 그의 염.
제3항에 있어서, R¹은 메틸이고; R²는 수소인 화합물 또는 그의 염.
제4항에 있어서,
부분이 이중 결합인 화합물 또는 그의 염.
제5항에 있어서, R⁶은 수소 또는 하나 이상의 적합한 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
활성 성분으로서 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물.
의약 제조를 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
의약으로서 사용하기 위한 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염의 예방 및/또는 치료 방법.