JP5459545B2 - 新規環状ペプチド化合物 - Google Patents
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Description
(式中、
R1およびR2が独立して水素、低級アルキル、−O−(低級アルキル)、−NH−(低級アルキル)、−S−(低級アルキル),アリールまたはヘテロアリールであり;
R3は(1)−OHまたは−SO2Ph;
(2)1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい複素環基;
(3)−NR8R9であり、
ここで、R8およびR9が、独立して水素、それぞれ1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、複素環基またはアシルであるか;
またはその替わりに、R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と共に、1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいN含有複素環基を表す;
(4)−OC(O)−NR10R11であり、
ここで、R10およびR11が、独立して水素、それぞれ1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたは複素環基であるか;
またはその替わりに、R10およびR11が、それらが結合する窒素原子と共に、1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいN含有複素環基を表す;
(5)R12が、それぞれ1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルまたはアリールである−O−R12;または
(6)R13が、それぞれ1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、アシルまたは複素環基である−S−R13であり;
R4が水素または低級アルキルであり;
R5が低級アルキルであり;
R6が水素、それぞれ1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルまたは低級アルケニルであり;
R7が水素または低級アルキルであり;
さらに、----- が単結合または二重結合を示す;
またはその塩で表すことができる。
式中
R4が水素またはメチルであり;
R5がメチルまたはエチルであり;さらに
R7が水素、メチルまたはエチルである一般式(I)の化合物;
またはその塩。
式中
R4が水素であり;さらに
R7が水素である1)の化合物;
またはその塩。
式中
R1がメチルであり;さらに
R2が水素である1)〜2)の化合物;
またはその塩。
式中、----- 部分が二重結合である1)〜3)の化合物;
またはその塩。
式中
R6が水素またはそれぞれ1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルである1)〜4)の化合物;
またはその塩。
式中、
R1がメチルであり;
R2が水素であり;
R4が水素であり;
R5がメチルまたはエチルであり;
R7が水素であり;さらに
----- 部分が二重結合である一般式(I)の化合物;
またはその塩。
式中
R6が−CH2OH、−CH2OMe、−CH2OEt、−CH2OC(O)Meまたは−CH2Phであるa)の化合物;
またはその塩。
(式中
R3が(1)1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい複素環基;
(2)R8およびR9が独立して水素、またはそれぞれ1つまたはそれ以上の置換基を有してもよい低級アルキルまたはアシルであるか;
またはその替わりに、R8およびR9が、それらが結合する窒素原子と共に、1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいN含有複素環基を表す−NR8R9;
(3)R10およびR11が独立に水素、またはそれぞれ1つまたはそれ以上の置換基を有してもよい低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたは複素環基であるか;
またはその替わりに、R10およびR11が、それらが結合する窒素原子と共に、1つまたはそれ以上の置換基を有しても良いN含有複素環基を表す−OC(O)−NR10R11であるb)の化合物;
またはその塩。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR13は上記に定義するとおりであり、また
Lは脱離基であり;
R6 aは水素以外の上記に定義するR6であり;
R7 aは水素以外の上記に定義するR7であり;
P1はヒドロキシ保護基であり;さらに
P2はアミノ保護基である。)
化合物(Ia)またはその塩は、化合物(II)またはその塩を化合物(III)またはその塩と反応させることにより調製することができる。
化合物(Ic)またはその塩は、化合物(Ib)またはその塩を還元に付すことによって調製することができる。
化合物(Id)またはその塩は、化合物(IV)またはその塩を化合物(V)またはその塩との還元的アミノ化反応に付すことにより調製することができる。
化合物(Ie)またはその塩は、化合物(VI)またはその塩を化合物(VII)またはその塩と反応させることにより調製することができる。
(方法5)
化合物(Ig)は、化合物(IX)を脱保護に付すことによって調製することができる。
この環化は、化合物(X)またはその塩のアミド化によって実施される。
目的化合物(II)またはその塩は、化合物(Ih)またはその塩を化合物(XI)またはその塩と反応させることにより調製することができる。
化合物(IV)またはその塩は、化合物(Ii)またはその塩を酸化に付すことによって調製することができる。
化合物(VI)またはその塩は、化合物(Ii)またはその塩を脱離基導入反応に付すことによって調製することができる。
化合物(VIII)またはその塩は、化合物(VI)またはその塩と化合物(XII)またはその塩の反応により調製することができる。
化合物(IXa)またはその塩は、化合物(Ij)またはその塩をヒドロキシル基保護反応に付すことによって調製することができる。
化合物(IXb)またはその塩は、化合物(IXa)またはその塩をアルキル化に付すことによって調製することができる。
化合物(IXc)またはその塩は、化合物(IXd)またはその塩をアルキル化に付すことによって調製することができる。
化合物(X)またはその塩は、化合物(Ik)またはその塩を以下の方法に付すことによって調製することができる。
この反応は化合物(Ik)の転位である。
この反応は、転位反応により消失するアミノ部分の保護である。
加水分解は、好ましくは塩基(アルカリ金属(例:ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土類金属(例:マグネシウム、カルシウムなど)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン(例:トリメチルアミンなど)、ヒドラジン、ピコリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどの無機塩基および有機塩基を含む)、または酸(有機酸(例:ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸など)、無機酸(臭化水素酸、硫酸、塩酸など)およびルイス酸(例:三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、三塩化チタンなど)を含む)の存在下で実施される。
この反応は化合物(XIV)またはその塩の化合物(XV)またはその塩によるアミド化であり、この反応は前述の方法7の方法で実施することができるため、使用する試薬および反応条件(例:溶媒、反応温度など)は方法7のそれを参照することができる。
通常、この反応は水、アセトニトリル、アセトン、アルコール(例:メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど)、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒など、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
通常、この反応は水、アセトニトリル、アセトン、アルコール(例:メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど)、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、またはその他の反応に有害に作用しない有機溶媒など、一般的な溶媒またはその混合物中で実施される。
この反応は、化合物(XIX)またはその塩の化合物の(XVII)またはその塩によるアミド化であるので、この反応は前述のd)と同様の方法で実施することができるため、使用する試薬および反応条件(例:溶媒、反応温度など)はd)のそれを参照することができる。
この反応は、加水分解、還元などの一般的な方法に従って実施することができる。
例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例:4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど)、テトラゾリル(例:1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリルなど)、アゼピニルなどの1から4個の窒素原子を含む不飽和3から8員(より好ましくは5または6員)複素単環基;
例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、2,5−メタノピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニルなどの1から4個の窒素原子を含む飽和3から8員(より好ましくは5または6員)複素単環基;
例えばインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロインドリル、ジヒドロインダゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニルなどの1から4個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基;
例えばオキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例:1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリルなど)などの1または2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和3から8員(より好ましくは5または6員)複素単環基;
例えばモルホリニル、シドノニルなどの1または2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む飽和3から8員(より好ましくは5または6員)複素単環基;
例えばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ジヒドロピリドオキサジニルなどの1または2個の酸素原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基;
例えばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル(例:1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリルなど)、ジヒドロチアジニルなどの1または2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和3から8員(より好ましくは5または6員)複素単環基;
例えばチアゾリジニルなどの1または2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む飽和3から8員(より好ましくは5または6員)複素単環基;
例えばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニルなどの1または2個の硫黄原子を含む不飽和3から8員(より好ましくは5または6員)複素単環基;
例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ジヒドロチアジアゾロピリジニルなどの1または2個の硫黄原子および1から3個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基;
例えばフリルなどの1個の酸素原子を含む不飽和3から8員(より好ましくは5または6員)複素単環基;
例えばオキシラニル、1,3−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどの1から2個の酸素原子を含む飽和3から8員(より好ましくは5または6員)複素単環基;
例えばジヒドロオキサチイニルなどの1個の酸素原子および1または2個の硫黄原子を含む不飽和3から8員(より好ましくは5または6員)複素単環基;
例えばベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなどの1または2個の硫黄原子を含む不飽和縮合複素環基;
例えばベンゾオキサチイニルなどの1個の酸素原子および1から2個の硫黄原子を含む不飽和縮合複素環基;
例えばテトラヒドロピリドピロリジニルなどの1から3個の窒素原子を含む飽和縮合複素単環基;
などを含んでも良い。
i)適切なエステル化カルボキシが−O−(低級アルキル)−カルボニル(例:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど)、アリール−O−(低級アルキル)−カルボニル(例:ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、2−フェニルプロポキシカルボニル、4−フェニルブトキシカルボニル、4−フェニルペンチルオキシカルボニル、1,3−ジフェニルヘキシルオキシカルボニルなど)などを含んでも良いエステル化カルボキシ;
ii)適切なアミド化カルボキシがカルバモイル、N−(低級)アルキルカルバモイル(例:N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−ブチルカルバモイル、N−ペンチルカルバモイル、N−ヘキシルカルバモイルなど)、N,N−ジ(低級)アルキルカルバモイル[例:N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、N,N−ジプロピルカルバモイル、N,N−ジ(t−ブチル)カルバモイル、N−ペンチル−N−ヘキシルカルバモイルなど]、N−低級アルキル−N−アル(低級)アルキルカルバモイル(例:N−メチル−N−ベンジルカルバモイルなど)などを含んでもよいアミド化カルボキシであってもよい。
HCVレプリコンレポーターアッセイ
被験化合物のHCVレプリコンの複製に対する阻害活性を、Yokotaら(EMBO J 4:602−608(2003))によって報告された、レプリコンシステムによりコードされるレポーター遺伝子産物であるルシフェラーゼの活性を定量して評価した。酵素の測定は、Steady−Glo(登録商標)ルシフェラーゼ定量システム(Promega)の技術マニュアルにしたがって実施した。レプリコンアッセイは、Lohmannら(Science 285:110(1999))が報告した変法により実施した。詳細を以下に記載する。
5%ウシ胎児血清含有D−MEM培地中の6×103個のHCVレプリコン細胞を、96ウェルマイクロタイタープレート(Corning社)の各ウェルに播種した。細胞を5%CO2中、37℃で16時間培養した後、被験化合物を添加した。
さらに2日間培養し、培地を取り除き、Gloリシス緩衝液25μLを各ウェルに加え、5分間インキュベートした。溶解を引き起こした後Steady−Glo(商標)アッセイ試薬25μLを各ウェルに加えた。5分間インキュベートした後、メーカーの取扱い説明書に従い、ルミノメーターMithras LB940(BERTHOLD TECHNOLOGIES社)で発光を測定した。
各濃度の化合物で処理したレプリコン細胞のルシフェラーゼ活性を用いて、酵素活性レベルが対照(無薬物群、DMSOのみを含む)に対して50%を示す化合物濃度を表す、各化合物のEC50値を算出した。
CH2Cl2 塩化メチレン
CHCl3 クロロホルム
Boc2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtI ヨウ化エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Ex 実施例番号
H2O 水
HCl 塩酸
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
KH2PO4 リン酸水素カリウム
MeCN アセトニトリル
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
MgSO4 無水硫酸マグネシウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
PPh3 トリフェニルホスフィン
Pd/C パラジウム担持炭素
Prep 製造例番号
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
WSC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
Ac アセチル
Bn ベンジル
Boc tert−ブトキシカルボニル
nBu n−ブチル
iBu イソブチル
tBu tert−ブチル
Cy. シクロ
Et エチル
Fmoc 9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル
Hex ヘキシル
Hexe ヘキセニル
Imi イミダゾリル
Me メチル
Mor モルホリニル
Pente ペンテニル
Ph フェニル
Pip ピペリジル
Pipa ピペラジニル
iPr イソプロピル
nPr プロピル
Py ピリジル
Pyr ピラゾリル
aq. 水性
sat. 飽和
Prep. 製造例番号
MS 質量分析データ
化合物(A)またはその塩は、国際公開番号第WO2006/054801号に記載の方法(化合物(A)またはその塩は、レンツィア(Lentzea)属に属する微生物(寄託番号FERM BP−10079)の酵素産生株の発酵による得ることのできる酵素により)に従って、化合物(B)またはその塩より生成することができ、また化合物(B)またはその塩は、例えば日本国公開特許明細書平5−271267に記載の方法に従い、菌類(Stachybotrys chartarum No.19392、寄託番号FERM BP−3364)の発酵により生成することができる。いずれの微生物も産業技術総合研究所(AIST)特許生物寄託センター(IPOD)(〒305−8566茨城県つくば市東1丁目1−1つくば中央第6)に寄託されている。
化合物(A)(500 mg)のCH2Cl2(25 mL)溶液に、クロロギ酸4−ニトロフェニル(98 mg)およびN−メチルモルホリン(89 μL)を加えた。混合物を一晩攪拌した後、さらにクロロギ酸4−ニトロフェニル(98 mg)およびN−メチルモルホリン(89 μL)を、1時間間隔で3回に分けて加えた。出発化合物が消費された後、混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl aq.およびNaHCO3 aq.溶液で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(n−ヘキサン:EtOAc=1:4の後CH2Cl2:MeOH=9:1)、副次目的化合物(Prep 2−B)30 mgおよび主要目的化合物(Prep 2−A)438 mgを得た。
副次化合物
MS:1564.51
主要化合物
MS:1399.25
(3R,5R)−1−ベンジル−3,5−ジメチルピペラジン(810 mg)のCH2Cl2(20 mL)および1N NaOH(8 mL)溶液に、Boc2O(865 mg)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(n−ヘキサン:EtOAc=9:1)、(2R,6R)−4−ベンジル−2,6−ジメチル−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(930 mg)を得た。
NMR:1.29(6H,d,J=6.4Hz),1.46(9H,s),2.10−2.60(4H,m),3.30−4.10(4H,m),7.10−7.40(5H,m).
MS:305.4
製造例3の目的化合物(930 mg)のMeOH溶液を、10%Pd/C(50%湿重量;180 mg)で2時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣のCH2Cl2(10 mL)およびMeOH(2 mL)溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.2 mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.94 g)を順々に加え、混合物を室温で1時間攪拌した。NaHCO3 aq.溶液で反応を停止し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(n−ヘキサン:EtOAc=8:1〜0:100)、(2R,6R)−2,4,6−トリメチル−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(460 mg)を得た。
NMR:1.32(6H,d,J=6.5Hz),1.49(9H,s),2.10−2.60(7H,m),3.89(2H,m).
MS:229.3
製造例4の目的化合物(440 mg)のEtOAc(5 mL)溶液に、4N塩化水素EtOAc溶液(5 mL)を1滴ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。生成した粉末を捕集し、CH2Cl2で洗い、減圧下で乾燥して(3R,5R)−1,3,5−トリメチルピペラジン二塩酸塩(375mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):1.00−1.70(6H,m),2.77(3H,s),2.80−4.20(6H,m),9.83(1H,brs),10.20(1H,brs).
MS(フリー):129.4
2,6−cis−ジメチルピペラジン(3 g)のCH2Cl2(15 mL)溶液に、氷冷下でTEA(3.7 mL)およびBoc2O(5.73 g)を加え、混合物をこの温度で2時間攪拌した。その後H2Oで処理し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2:アセトン=1:1〜2:3)、cis−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(5.47 g)を得た。
NMR:1.06(6H,d,J=6.2Hz),1.46(9H,s),2.20−4.30(6H,m).
製造例6の目的化合物(5.43 g)のCH2Cl2(55 mL)溶液に、ベンズアルデヒド(3.09 mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(16.11 g)を順々に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。その後NaHCO3 sat.aq.溶液で処理し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(n−ヘキサン:EtOAc=19:1〜4:1)、cis−4−ベンジル−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(7.30 g)を得た。
NMR:1.08(6H,d,J=4.5Hz),1.44(9H,s),2.30−3.00(4H,m),3.70−4.10(4H,m),7.10−7.60(5H,m).
MS:305.4
製造例7の目的化合物(7.25 g)のEtOAc(25 mL)溶液に、4N塩化水素EtOAc溶液(25 mL)を1滴ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。濃縮し、MeOHと共沸させ、アセトンで粉末化した。生成した粉末を捕集し、アセトンで洗い、減圧下で乾燥してcis−1−ベンジル−2,6−ジメチルピペラジン二塩酸塩(4.48 g)を得た。
NMR(DMSO−d6):1.20−4.80(14H,m),7.30−7.80(5H,m).
MS(フリー):205.3
製造例8の目的化合物(1.89 g)のCH2Cl2(20 mL)およびMeOH(5mL)の混合溶媒溶液に、DIPEA(4.75 mL)、35%ホルムアルデヒド水溶液(0.6 mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.34 g)を順々に加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をNaHCO3 sat.aq.溶液で塩基性化し、CH2Cl2で4回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2:MeOH=97.5:2.5)、cis−1−ベンジル−2,4,6−トリメチル−ピペラジン(0.98 g)を得た。
NMR:1.04(6H,d,J=6.0Hz),1.80−2.90(9H,m),3.83(2H,s),7.10−7.50(5H,m).
MS:219.4
製造例9の目的化合物(940 mg)のMeOH溶液を、10%Pd/C(50%湿重量)で2時間水素化した。混合物を濾過および濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、4N塩化水素EtOAc溶液(4 mL)で処理し、濃縮してcis−1,3,5−トリメチルピペラジン二塩酸塩(870 mg)を得た。
1HNMR(DMSO−d6,δ):1.32(6H,d,J=6.5Hz),2.79(3H,s),2.80−4.40(6H,m).
MS(フリー):129.4
4−ニトロピラゾール(2.0 g)のDMF溶液に、氷冷下でNaH(60%油中分散)を加えた。同じ温度で10分間攪拌した後、2−ブロモエチルメチルエーテル(2.00 mL)およびNaI(2.92 g)を加えた。次に、混合物を室温で3時間攪拌し、リン酸緩衝液(pH=7)で停止し、EtOAcで抽出した。抽出物をH2Oおよび塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−ピラゾール(2.15 g)を得た。
NMR:3.36(3H,s),3.75(3H,t,J=2.5Hz),4.32(3H,t,J=2.5Hz),8.07(1H,s),8.23(1H,s).
4−[2−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)エチル]モルホリンは、製造例11と同様の方法に従って調製した。
NMR:2.40−2.55(4H,m),2.82(2H,t,J=6.0Hz),3.60−3.80(4H,m),4.26(2H,t,J=6.0Hz),8.06(1H,s),8.27(1H,s).
製造例11の目的化合物(2.14 g)のMeOHおよびTHF溶液を、3気圧水素雰囲気下で、20%Pd/C(50%湿重量;1.1 g)を用いて50℃で1.5時間水素化した。混合物を濾過した。濾液にBoc2O(2.87 g)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]カルバミン酸tert−ブチル(2.97 g)を得た。
NMR:1.50(9H,s),3.33(3H,s),3.72(2H,t,J=5.3Hz),4.22(2H,t,J=5.3Hz),6.10−6.40(1H,br),7.35(1H,s),7.69(1H,br−s).
{1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−カルバミン酸tert−ブチルは、製造例13と同様の方法に従って調製した。
NMR:1.50(9H,s),2.40−2.55(4H,m),2.81(2H,t,J=6.8Hz),3.65−3.75(4H,m),4.19(2H,t,J=6.8Hz),6.25(1H,br−s),7.32(1H,s),7.69(1H,br−s).
製造例13の目的化合物(1.33 g)のDMF溶液に、氷冷下でNaH(60%油中分散;223 mg)を加えた。同じ温度で10分間攪拌した後、MeI(0.45 mL)を1滴ずつ加えた。次に、混合物を室温で3時間攪拌し、リン酸緩衝液(pH=7)で停止し、EtOAcで抽出した。抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて[1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(2.98 g)を得た。
NMR:1.52(9H,s),3.21(3H,s),3.34(3H,s),3.73(2H,t,J=5.4Hz),4.23(2H,t,J=5.4Hz),7.44(1H,br−s).7.50−8.00(1H,br).
メチル{1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}カルバミン酸tert−ブチルは、製造例15と同様の方法に従って調製した。
NMR:1.52(9H,s),2.45−2.55(4H,m),2.82(2H,t,J=6.8Hz),3.21(3H,s),3.65−3.75(4H,m),4.20(2H,t,J=6.8Hz),7.41(1H,s),7.45−7.95(1H,br).
製造例15の目的化合物(1.18 g)のMeOH溶液に、4N塩化水素ジオキサン溶液を1滴ずつ加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を濃縮させ、残渣をEt2Oで粉末化した。固形物を捕集し、Et2Oで洗い、減圧下で乾燥して1−(2−メトキシエチル)−N−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩を得た。
NMR(DMSO−d6):2.83(3H,s),3.22(3H,s),3.67(2H,t,J=5.2Hz),4.28(2H,t,J=5.2Hz),5.80−6.30(3H,br),7.69(1H,s),8.08(1H,s).
N−メチル−1−[2−(4−モルホリニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−アミン三塩酸塩は、製造例17と同様の方法に従って調製した。
NMR:2.84(3H,s),2.95−3.50(8H,m),3.57(2H,t,J=6.8Hz),4.68(2H,t,J=6.8Hz),7.80(1H,s),8.24(1H,s),11.0−12.0(4H,br).
エチル(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルバミン酸tert−ブチルは、製造例15と同様の方法に従って調製した。
NMR:1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.50(9H,s),3.62(2H,q,J=7.1Hz),3.86(3H,s),7.37(1H,s).7.37−7.90(1H,br).
N−エチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン二塩酸塩は、製造例17と同様の方法に従って調製した。
NMR(DMSO−d6):1.23(3H,t,J=7.2Hz),3.20(2H,q,J=7.2Hz),3.86(3H,s),7.65(1H,s),8.06(1H,s),8.30−9.00(2H,br).
化合物(A)(3.0 g)およびDIPEA(3 mL)のCH2Cl2溶液に、t−ブチルジメチルシリルクロリド(1.6 g)を加え、混合物を室温で2日間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で3回洗い、塩水で洗い、MgSO4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2:アセトン=1:1)、目的化合物3.28 gを得た。
MS:1348.88
製造例21の目的化合物(3.27 g)のピリジン(31 mL)溶液に、無水酢酸(22.9 mL)およびDMAP(148 mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水で2回洗い、濃縮した。残渣をMeOH(40 mL)に溶解し、1N HCl(15 mL)で処理した。混合物は、4時間攪拌した後に水で希釈し、CH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2:アセトン=1:1)、目的化合物2.91 gを得た。
MS:1318.62
製造例22の目的化合物(720 mg)および酢酸ロジウム二量体(241 mg)のCH2Cl2(14 mL)溶液に、ジアゾ酢酸エチル(287 μL)を1滴ずつ加えた。さらに、酢酸ロジウム二量体(120 mg)およびジアゾ酢酸エチル(145 μL)を、2時間間隔で2回に分けて加えた。出発化合物が消費された後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2:アセトン=1:1)、目的化合物610 mgを得た。
MS:1404.54
製造例23の目的化合物(76 mg)のMeOH(8 mL)溶液に、1N NaOH aq.溶液(4 mL)を加え、混合物を50℃で2時間攪拌した。混合物を1N HClで酸性化し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2:MeOH=9:1)、目的化合物39 mgを得た。
MS:1292.73
製造例24の目的化合物(230 mg)およびTEA(50 μL)のTHF(10mL)溶液にクロロギ酸イソブチル(35 μL)を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を濾過した後、水素化ホウ素ナトリウム(20 mg)を濾液に少量ずつ加えた。混合物は、1時間攪拌した後に1N HClで酸性化し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をODS精製に付し、目的化合物85 mgを得た。
MS:1278.53
目的化合物は、製造例2と同様の方法に従って調製した。
MS:1443.15
製造例25の目的化合物(82 mg)のピリジン(3 mL)溶液に4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(60 mg)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水で停止し、EtOAcで抽出した。有機相を1N HClで2回およびNaHCO3 aq.溶液で2回洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮して目的の粗生成物83mgを得、それ以上生成せずに次の段階で使用した。
MS:1432.07
化合物(A)(1.0 g)、塩化N,N,N,N−テトラブチルアンモニウム(45mg)および2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ フリーラジカル(TEMPO;25 mg)の、CH2Cl2(10 mL)とNaHCO3(0.5M)および炭酸カリウム(0.05M)の混合水溶液(10 mL)の二相溶液に、N−クロロスクシンイミド(162 mg)を少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、塩化N,N,N,N−テトラブチルアンモニウム(18 mg)、TEMPO(25 mg)およびN−クロロスクシンイミド(160 mg)を、2時間間隔で2回に分けて加えた。出発化合物が消費された後、混合物をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2:アセトン=4:1〜2:3)、目的化合物86 mgを得た。
MS:1232.31
目的化合物は、実施例43と同様の方法に従って調製した。
MS:1247.25
化合物(A)(1.23 g)のピリジン(8 mL)溶液にp−トルエンスルホニルクロリド(760 mg)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した後、混合物をEtOAcおよび氷水で希釈した。溶液を6N HClで処理し、有機相を分離した。EtOAcで抽出した後、合わせた有機相を水および塩水で洗った。溶液をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(アセトン:n−ヘキサン=1:9〜1:1)、目的化合物1.09 gを得た。
ESI(M+H2O)+:1405.50.
製造例30の目的化合物(2.93 g)のDMF(30 mL)溶液を、イミダゾール(718 mg)および2.0M t−ブチルジメチルシリルクロリドトルエン溶液(4.22 mL)により、室温で4時間処理した。反応混合物をEtOAcおよびヘキサンの1/1混合溶媒で希釈し、水および塩水で洗った。抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(アセトン:n−ヘキサン=1:9〜3:7)、副次目的化合物(Prep 31−B)996mgおよび主要目的化合物(Prep 31−A)1.87 mgを得た。
副次化合物
MS:1366.55.
主要化合物
ESI(M+H2O)+:1519.60
製造例31の副次目的化合物(100 mg)のDMF(1.4 mL)溶液を、チオフェノール(11 μL)および炭酸カリウム(20 mg)により室温で12時間処理した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(アセトン:n−ヘキサン=1:9〜3:7)、目的化合物93.8 mgを得た。
MS:1440.63
製造例32の目的化合物(144 mg)のCH2Cl2溶液(2 mL)を、m−クロロ過安息香酸(52 mg)により0℃で1時間処理した。反応混合物をEtOAcで希釈し、sat.硫酸ナトリウム溶液、NaHCO3、水および塩水で洗った。抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(アセトン:n−ヘキサン=1:9〜4:6)、目的化合物64.1 mgを得た。
MS:1472.48.
実施例49の目的化合物(468 mg)のEtOH(9 mL)混合物を、2.6Mナトリウムエトキシド/EtOH(29 μL)により室温で30分間処理した。酢酸(30 μL)で処理した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(アセトン:n−ヘキサン=1:9〜45:55)、目的化合物354 mgを得た。
MS:1250.22.
製造例31の主要目的化合物(225 mg)のDMF(4.5 mL)混合物を、2,4−ジフルオロフェノール(43 μL)およびNaH(12 mg)により室温で12時間処理した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗った。抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(アセトン:n−ヘキサン=1:9〜40:60)、目的化合物129 mgを得た。
MS:1460.66
製造例30の目的化合物(2.778 g)のDMF(20 mL)混合物を、テトラブチルアンモニウムアジド(1.71 g)により60℃で1時間処理した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(アセトン:n−ヘキサン=1:9〜1:1)、目的化合物2.249 gを得た。
MS:1259.47
CH2Cl2(30 mL)中の製造例36の目的化合物(2.08 g)および2,6−ルチジン(893 μL)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸tert−ブチルジメチルシリル(1.17 mL)を0℃で加えた。室温で30分間攪拌した後、反応混合物をEtOAcおよびヘキサンで希釈し、水および塩水で洗った。抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(アセトン:ヘキサン=1:9〜3:7)、目的化合物1.39 gを得た。
MS:1373.64
製造例37の目的化合物(120 mg)のトルエン(1.2 mL)混合物を、ベンズアルデヒド(18 μL)およびPPh3(34 mg)により100℃で1.5時間処理した。反応混合物を、0℃の水素化ホウ素ナトリウム(18mg)のEtOH(1.2 mL)溶液に注ぎ入れた。室温で30分間攪拌した後、混合物を酢酸(100 μL)で処理し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(MeOH:CH2Cl2(0.2%TEA)=2:98〜10:90)、目的化合物57mgを得た。
MS:1437.74
製造例36の目的化合物(1.26 g)のトルエン(5 mL)およびEtOH(5mL)混合物を、PPh3(390 mg)により90℃で2時間処理した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(MeOH:CH2Cl2(0.2%TEA)=2:98〜10:90)、目的化合物1.03 gを得た。
MS:1233.85
製造例36の目的化合物(0.93 g)のMeOH(10 mL)溶液を、水素雰囲気下で10%Pd/C(50%湿重量;0.78 g)により2時間水素化した。混合物を濾過した。溶媒を濃縮させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(MeOH:CH2Cl2(0.2%TEA)=2:98〜8:92)、目的化合物を得た。
MS:1235.86.
製造例30の目的化合物(800 mg)のアセトン(40 mL)溶液に、NaI(432 mg)を加え、混合物を60℃で6時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応を水で停止し、EtOAcで抽出した。有機相を5%NaHCO3 aq.溶液で2回洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮して目的の粗生成物750 mgを得、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
MS:1344.46
4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(610 mg)の1,2−ジメトキシエタン(15mL)溶液に、3−チエニルボロン酸(353 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(106 mg)および2M炭酸セシウムaq.溶液(2.7 mL)を加え、混合物を窒素雰囲気下で2時間還流した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をEtOAcで抽出した。抽出物を塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラム(n−ヘキサン:EtOAc=80:20)で精製し、4−(3−チエニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(350 mg)を無色の油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6,δ):1.42(9H,s),2.43(2H,br−s),3.51(2H,t,J=5.6Hz),3.97(2H,br−s),6.17(1H,br−s),7.34(1H,dd,J=5.2,1.4Hz),7.41(1H,br−s),7.51(1H,dd,J=5.2,3.0Hz).
4−(3−チエニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(170 mg)のEtOAc(1.7 mL)および水(0.085 mL)溶液に、4N塩化水素EtOAc溶液(1.7 mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、4−(3−チエニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン塩酸塩(120 mg)を暗灰色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上生成せずに次の反応に用いた。
1HNMR(DMSO−d6,δ):2.66(2H,br−s),3.27(2H,br−s),3.71(2H,br−s),6.20(1H,br−s),7.39(1H,dd,J=5.0,1.4Hz),7.54(1H,m),7.56(1H,dd,J=5.0,2.8Hz),9.12(1H,br−s).
1−メチル−1H−イミダゾール(2 g)のTHF(15 mL)溶液に、1.59M n−ブチルリチウム n−ヘキサン溶液(18.4 mL)を氷浴冷却下で徐々に加え、混合物を室温で3時間攪拌した。この反応混合物に、4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.8 g)のTHF(15 mL)溶液を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(CHCl3:MeOH=95:5〜90:10)、4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(4.02 g)を、淡黄色の粉末として得た。
1HNMR(DMSO−d6,δ):1.40(9H,s),1.79(2H,d,J=13.6Hz),1.88−1.98(2H,m),3.23(2H,br−s),3.63−3.66(2H,m),3.77(3H,s),5.40(1H,s),6.71(1H,d,J=1.1Hz),7.02(1H,d,J=1.1Hz).
4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(300 mg)のDMF(3 mL)溶液に、NaH(60%鉱油中分散;77 mg)およびMeI(120 μL)を氷浴冷却下で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、水および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(n−ヘキサン:EtOAc=50:50〜EtOAcのみ)、4−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(182 mg)を無色油状物質として得た。
NMR:1.46(9H,s),2.11(4H,br−d),3.02(3H,s),3.22−3.29(2H,m),3.82(3H,s),3.79−3.89(2H,m),6.86(1H,d,J=1.2Hz),6.95(1H,d,J=1.2Hz).
4−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(182 mg)のEtOAc(0.7 mL)および水(0.09 mL)溶液に、4N塩化水素EtOAc溶液(0.7 mL)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、4−メトキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン二塩酸塩(122 mg)を無色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
1HNMR(DMSO−d6,δ):1.46(9H,s),2.39−2.45(4H,m),2.98−3.10(2H,m),3.07(3H,s),3.26(2H,d,J=13Hz),7.01(1H,d,J=2.0Hz),7.83(1H,d,J=2.0Hz),9.35(1H,brs),9.53(1H,br−s).
4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(800 mg)のCH2Cl2(8 mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.44 mL)およびTEA(1.6 mL)を氷浴冷却下で加え、混合物を室温で4時間攪拌した。NaHCO3 aq.溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製し(CHCl3:MeOH=95:5〜90:10)、4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(398 mg)を無色油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6,δ):1.36−1.45(2H,m),1.42(9H,s),3.50(2H,d,J=5.6Hz),3.67(3H,s),3.98−4.04(2H,m),6.05(1H,br−s),6.85(1H,d,J=1.0Hz),7.10(1H,d,J=1.0Hz).
4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(398 mg)のMeOH(4.0 mL)溶液に5%Pd/C(湿重量;40 mg)を加え、水素雰囲気下(1気圧)で混合物を室温で7時間攪拌した。セライトでPd/Cを除去した後、濾液を減圧下濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラムで精製し(n−ヘキサン:EtOAc=80:20〜EtOAcのみ)、4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(132 mg)を無色油状物質として得た。
1HNMR(DMSO−d6,δ):1.41(9H,s),1.53(2H,m),1.75(2H,dd,J=13.4,2.8Hz),2.86−2.97(3H,m),3.58(3H,s),3.98(2H,d,J=13.3Hz),6.72(1H,d,J=1.2Hz),6.97(1H,d,J=1.2Hz).
4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(132 mg)のEtOAc(1.3 mL)溶液に、4N塩化水素EtOAc(1.3 mL)溶液を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン二塩酸塩(108 mg)を無色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
1HNMR(DMSO−d6,δ):2.07−2.11(4H,m),2.96−3.09(2H,m),3.37(2H,d,J=12.7Hz),3.52−3.62(1H,m),3.85(3H,s),7.58(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,d,J=2.0Hz),9.31(1H,br−s),9.58(1H,br−s),14.82(1H,br−s).
アゼチジン−3−カルボン酸(2.0 g)をTHF(20 mL)および水(10 mL)の混合溶媒に溶解した。氷浴冷却下で、1N NaOHにより混合物のpH値を9に調節した。 混合物にBoc2Oを加え、pH=9に保ちながら全体を1.5時間攪拌した。0.5N HClで全体を酸性化してEtOAcで抽出し、抽出物を水および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮して1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(2.7 g)を得た。
ESI(M+Na)+:224.2
1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(2.0 g)のTHF(30 mL)溶液に、氷浴冷却下でボランジメチルスルフィド錯体(4.0 mL;ボランとして10.0M)を加え、混合物を室温で8時間攪拌した。1N HCl(10 mL)を氷浴冷却下で混合物に1滴ずつ加え、減圧下でTHFを除去した。残渣全体をEtOAcで抽出し、抽出物を塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮して3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.6 g)を得た。
ESI(M+Na)+:210.4
3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.0 g)のDMF(20mL)溶液に、NaH(235mg;60%油中懸濁液)を窒素雰囲気下で加え、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物にMeI(665 μL)を加え、全体を2時間攪拌した。混合物に水を加え、全体をEtOAcで抽出した。抽出物を水および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をn−ヘキサン:EtOAc=5:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.04 g)を得た。
MS:202.08
3−(メトキシメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルを、氷浴冷却下で4N塩化水素/EtOAc(13 mL)に溶解し、全体を室温で2時間攪拌した。減圧下で濃縮して3−(メトキシメチル)アゼチジン塩酸塩(559 mg)を得た。
MS:102.2
THF(24 mL)中の(2R)−1−アミノプロパン−2−オール(1.2 g)および二炭酸ジ−tert−ブチル(3.7 g)の混合物を攪拌してTEA(3.3 mL)を加え、全体を一晩攪拌した。混合物に水を加え、全体をクエン酸で酸性化した。全体をEtOAcで抽出し、抽出物を水、NaHCO3、水、塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮して[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(2.7g)を得た。
ESI(M+Na)+:198.2
[(2R)−2−ヒドロキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(2.7g)のCH2Cl2(41 mL)溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルナフタレン−1,8−ジアミン(3.63 g)およびテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(2.51 g)を加え、全体を室温で3時間攪拌した。混合物に水を加え、全体をEtOAcで抽出し、抽出物を水および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮して[(2R)−2−メトキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(2.73 g)を得た。
ESI(M+Na)+:212.4
[(2R)−2−メトキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(2.72 g)のDMF(41 mL)溶液に、NaH(862 mg;60%油中懸濁液)を窒素雰囲気下で加え、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物にMeI(1.79 mL)を加え、全体を同じ温度で3時間攪拌した。水を加え、全体をEtOAcで抽出し、抽出物を水および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた油状残渣をシリカゲルカラムによりEtOAc:n−ヘキサン=1:5で溶離して精製し、[(2R)−2−メトキシプロピル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(1.94 g)を得た。
ESI(M+Na)+:226.3
[(2R)−2−メトキシプロピル]メチルカルバミン酸tert−ブチル(1.93g)および4N塩化水素EtOAc溶液(4.75 mL)の混合物を、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して(2R)−2−メトキシ−N−メチルプロパン−1−アミン塩酸塩(1.35 g)を得た。
MS:104.3
[(2S)−2−ヒドロキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチルは、製造例54と同様の方法に従って調製した。
ESI(M+Na)+:198.2
[(2S)−2−メトキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチルは、製造例55と同様の方法に従って調製した。
ESI(M+Na)+:212.4
[(2S)−2−メトキシプロピル]メチルカルバミン酸tert−ブチルは、製造例56と同様の方法に従って調製した。
ESI(M+Na)+:226.3
(2S)−2−メトキシ−N−メチルプロパン−1−アミン塩酸塩は、製造例57と同様の方法に従って調製した。
MS:104.3
ジイソプロピルアミン(88 mL)のTHF(650 mL)溶液を攪拌し、窒素雰囲気下でn−ブチルリチウム(238 mL;2.64Mヘキサン溶液)を−60℃で加え、−10℃まで加温しながら30分間攪拌した。混合物を再度−60℃まで冷却し、THF(100 mL)中の4−ベンジルモルホリン−3−オンを混合物に加えた。全体を同じ温度で30分間攪拌した。−60℃、窒素雰囲気下で攪拌したクロロ炭酸エチル(60mL)のTHF(50 mL)溶液に、上記の混合物を同じ温度で加え、全体を−40℃で30分間攪拌した。混合物をpH7の緩衝液で停止し、全体をEtOAcで抽出した。抽出物を水および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた油状残渣をシリカゲルカラムによりEtOAc:n−ヘキサン=1:4〜1:3で溶離して精製し、4−ベンジル−3−オキソモルホリン−2,2−ジカルボン酸ジエチル(25.0 g)を得た。
ESI(M+Na)+:358.1
水素化リチウムアルミニウム(8.49 g)のTHF(500 mL)懸濁液を攪拌し、氷浴冷却下で4−ベンジル−3−オキソモルホリン−2,2−ジカルボン酸ジエチル(25g)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。次に、全体を65℃(内部温度)まで加温し、混合物を2時間攪拌した。全体を氷浴で冷却し、水(8.5 mL)を混合物に1滴ずつ加えた。全体を15分間攪拌した。混合物に4N NaOH(8.5 mL)を加え、全体を15分間攪拌した。次に、水(25.5 mL)を再度混合物に加え、全体を室温で1時間攪拌した。白色の沈殿物を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルに溶解し、粉末化すると白色の固形物が得られ、これを捕集して(4−ベンジルモルホリン−2,2−ジイル)ジメタノール(10.3 g)を得た。
ESI(M+Na)+:260.2
攪拌した(4−ベンジルモルホリン−2,2−ジイル)ジメタノール(10.3g)のDMF(103mL)溶液に、氷浴冷却下でNaH(3.82g;60%油中懸濁液)を加えた。混合物を室温に戻し、20分間攪拌した。全体を再度氷浴冷却下で10℃に冷却し、MeI(6.09mL)を混合物に1滴ずつ加えた。混合物を45分間攪拌し、pH7の緩衝液で停止した。全体をEtOAcで抽出し、抽出物を1N HCl(100 mL)で洗った。aq.NaHCO3で水層を塩基性とし、EtOAcで全体を抽出した。抽出物を水および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた油状残渣(10.1 g)をn−ヘキサン:EtOAc=20:1→4:1で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、4−ベンジル−2,2−ビス(メトキシメチル)モルホリン(6.88 g)を得た。
MS:266.4
4−ベンジル−2,2−ビス(メトキシメチル)モルホリン(6 g)および濃HCl(2.41 mL)のMeOH(60 mL)溶液に20%水酸化パラジウム担持炭素(1.2 g)を加え、水素下(2.0気圧)で全体を2時間室温で攪拌した。触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下で濃縮して2,2−ビス(メトキシメチル)モルホリン塩酸塩(3.6g)を得た。得られたHCl塩をCH2Cl2で希釈し、1N−NaOHで洗った。有機相を減圧下で濃縮して遊離体を得、これを次の反応に用いた。
MS:176.2
4−(2−ヒドロキシエチル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(500 mg)のDMF(5 mL)溶液に、NaH(60%油中懸濁液185 mL)およびMeI(600 μL)を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、4−(2−メトキシエチル)−4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(460 mg)を白色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
ESI(M+Na)+:310.3.
4−(2−メトキシエチル)−4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(400 mg)のEtOAc(7 mL)溶液に、1N HCl(7 mL)を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、4−(2−メトキシエチル)−4−(メトキシメチル)ピペリジン塩酸塩(260 mg)を白色の粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
NMR:1.50−1.74(4H,m),2.49(4H,5th,J=1.8Hz),2.90−3.07(3H,m),3.20(2H,s),3.21(3H,s),3.26(3H,s),3.34(2H,t,J=6.8Hz),8.73(1H,brs).
MS:188.4.
4−メトキシ−4−(3−メトキシプロピル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルは、製造例66と同様の方法に従って調製した。
NMR:1.32_1.42(2H,m),1.45(9H,s),1.47_1.64(2H,m),1.69_1.77(2H,m),2.98_3.11(2H,m),3.14(3H,s),3.33(3H,s),3.38(2H,t,J=6.0Hz),3.68_3.85(2H,m).
ESI(M+Na)+:310.3.
4−メトキシ−4−(3−メトキシプロピル)ピペリジン塩酸塩は、製造例67と同様の方法に従って調製した。
1HNMR(DMSO−d6,δ):1.37_1.51(2H,m),1.53_1.68(2H,m),1.78_1.89(2H,m),2.78_2.93(2H,m),2.98_3.11(2H,m),3.05(3H,s),3.22(3H,s),3.31(2H,t,J=5.5Hz),8.90(2H,br−s).
MS:188.4.
ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(2.57 g)のTHF(26 mL)溶液に、0.5Mカリウムビス(トリメチルシリル)アミド トルエン溶液(24.0 mL)を−70℃以下で加えた。15分後、クロロメチルメチルエーテル(1.2 mL)を加え、0℃で2時間攪拌した。水を加え、EtOAcで抽出した。有機相を水および塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して4−(メトキシメチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(2.05 g)を油状物質として得た。
NMR:1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),2.04_2.13(2H,m),2.88_3.03(2H,m),3.30(3H,s),3.38(3H,s),3.79_3.91(2H,m),4.20(2H,q,J=7.2Hz).
ESI(M+Na)+:324.2.
4−(メトキシメチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(2.05 g)のトルエン(21 mL)溶液に、0.99M水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(16.5 mL)を0℃以下で加えた。室温で2時間攪拌した。水を加え、EtOAcで抽出した。有機相を水および塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムで精製して4−(ヒドロキシメチル)−4−(メトキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.95 g)を油状物質として得た。
NMR:1.26_1.57(4H,m),1.45(9H,s),2.20_2.90(1H,br),3.27_3.36(2H,m),3.36(3H,s),3.37(3H,s),3.40_3.55(2H,m),3.61(2H,s).
ESI(M+Na)+:282.3.
4,4−ビス(メトキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルは、製造例66と同様の方法に従って調製した。
NMR:1.42_1.49(4H,m),1.45(9H,s),3.26(4H,s),3.33(6H,s),3.35_3.41(4H,m).
ESI(M+Na)+:296.4.
4,4−ビス(メトキシメチル)ピペリジン塩酸塩は、製造例67と同様の方法に従って調製した。
1HNMR(DMSO−d6,δ):1.59(4H,t,J=6.0Hz),2.95_3.06(4H,m),3.22(4H,s),3.26(6H,s),8.87(2H,br−s).
MS:174.4.
[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチル(1.05 g)のCH2Cl2(21 mL)溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルナフタレン−1,8−ジアミン(4.12 g)およびモレキュラーシーブ3A(2.89 g)を加えた。これに、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(2.84 g)を、氷冷下で少量ずつ加えた。さらに室温で一晩攪拌した。これにsat.aq.NaHCO3を加え、不溶性物質を濾過して取り除き、濾液をEtOAcで抽出した。有機相を10%硫酸水素カリウムで2回、sat.aq.NaHCO3および塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。[(2R)−2,3−ジメトキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチルを含有する粗残渣は、これ以上精製せずに次の段階に用いた。
NMR:1.45(9H,s),3.15_3.48(6H,m),3.37(3H,s),3.43(3H,s),4.70_5.00(1H,br).
[(2R)−2,3−ジメトキシプロピル]メチルカルバミン酸tert−ブチルは、製造例66と同様の方法に従って調製した。
NMR:1.46(9H,s),2.92(3H,s),3.22_3.61(5H,m),3.37(3H,s),3.48(3H,s).
(2R)−2,3−ジメトキシ−N−メチルプロパン−1−アミン塩酸塩は、製造例67と同様の方法に従って調製した。
1HNMR(DMSO−d6,δ):2.52(3H,s),2.87_3.08(2H,m),3.28(3H,s),3.36(3H,s),3.42(2H,dd,J=10.6,4.4Hz),3.47(2H,dd,J=10.6,4.6Hz),3.68_3.74(1H,m),8.69(1H,br−s),9.19(1H,br−s).
MS:134.4.
[(2S)−2,3−ジメトキシプロピル]カルバミン酸tert−ブチルは、製造例74と同様の方法に従って調製した。
NMR:1.45(9H,s),3.15_3.48(6H,m),3.37(3H,s),3.43(3H,s),4.70_5.00(1H,br).
[(2S)−2,3−ジメトキシプロピル]メチルカルバミン酸tert−ブチルは、製造例66と同様の方法に従って調製した。
NMR:1.46(9H,s),2.92(3H,s),3.22_3.61(5H,m),3.37(3H,s),3.48(3H,s).
(2S)−2,3−ジメトキシ−N−メチルプロパン−1−アミン塩酸塩は、製造例67と同様の方法に従って調製した。
1HNMR(DMSO−d6,δ):2.52(3H,s),2.87_3.08(2H,m),3.28(3H,s),3.36(3H,s),3.42(2H,dd,J=10.6,4.4Hz),3.47(2H,dd,J=10.6,4.6Hz),3.68_3.74(1H,m),8.70(1H,br−s),9.20(1H,br−s).
MS:134.4.
化合物(A)(12.4 g)のTHF(60 mL)溶液に、4−メチルベンゼンスルホン酸一水和物(10.5 g)を加え、混合物を55℃で22時間攪拌した。氷浴冷却下で混合物に1N NaOHを加えて中和し、さらにBoc2O(10.8 g)を加えた。氷浴冷却下で、1N NaOHにより混合物のpH値を8に調節した。混合物を周囲温度で5時間攪拌した。生成した混合物を減圧下濃縮し、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して(アセトン:n−ヘキサン=50:50)、目的化合物(7.7 g)を非晶質粉末として得た。
MS:1334.59.
製造例80の目的化合物(7.7 g)のMeOH(110 mL)溶液に、氷浴冷却下で1N NaOH(57 mL)を加えた。周囲温度で4時間攪拌した後、溶液を1N HClで酸性化してpH=6.8とし、減圧下濃縮してMeOHを取り除き、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮して目的化合物(6.4 g)を非晶質粉末として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
MS:1352.74.
製造例81の目的化合物(6.4 g)のCH2Cl2(120 mL)溶液に、L−トレオニンメチルエステル塩酸塩(1.5 g)、HOAt(1.5 g)およびWSC(1.7 mL)を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で7時間攪拌した。生成した混合物を5%クエン酸および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して(アセトン:CH2Cl2=50:50)、目的化合物(6.5g)を非晶質粉末として得た。
MS:1467.63.
製造例82の目的化合物(6.5 g)のCH2Cl2(120 mL)溶液に、コリジン(6mL)および塩化アセチル(1.6 mL)を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で3.5時間攪拌した。生成した混合物を0.5N HClおよび塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製してMeOH:CH2Cl2=4:96)、目的化合物(5.6 g)を非晶質粉末として得た。
MS:1509.71.
製造例83の目的化合物(5.5 g)のCH2Cl2(60 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(14 mL)を氷浴冷却下で加え、混合物を氷浴冷却下で2.5時間攪拌した。生成した混合物を、氷浴冷却下で炭酸カリウム水溶液により中和し、減圧下濃縮した。残渣にNaHCO3 sat.aq.溶液を加えてpH=8に調節し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3 sat.aq.溶液および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物(5.6 g)を固形物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
MS:1409.64.
製造例84の目的化合物(5.5 g)のEtOAc(70 mL)溶液に、イソチオシアナトベンゼン(940 μg)およびDIPEA(2.0 mL)を周囲温度で加えた。同じ温度で3時間攪拌した後、N,N−ジメチルアミノプロピルアミン(1.24 mL)を溶液に加えた。溶液を0.5時間攪拌した。0.5N HCl、NaHCO3 aq.溶液および塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮して目的化合物(5.5 g)を固形物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
MS:1544.95.
製造例85の目的化合物(2.8 g)をMeCN(30 mL)に溶解し、氷浴冷却下で1N HCl(18 mL)を加えた。30℃で2時間攪拌した後、溶液を1N NaOH(19 mL)で中和し、減圧下濃縮してMeCNを取り除き、EtOAc(150 mL)で抽出した。有機相をNaHCO3 aq.溶液および塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して(MeOH:CH2Cl2=10:90)、目的化合物(2.1 g)を非晶質粉末として得た。
MS:1308.42.
目的化合物は、製造例85と同様の方法に従って調製した。
MS:1443.62.
目的化合物は、製造例86と同様の方法に従って調製した。
MS:1237.58.
製造例88の目的化合物(670 mg)のCH2Cl2(15 mL)溶液に、(2R)−2−{[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸(265 mg)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(221 mg)およびWSC(194 μL)を氷浴冷却下で加え、混合物を5℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。有機相を1N HCl、NaHCO3 sat.aq.溶液および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して(アセトン:ヘキサン=45:55)、目的化合物(574 mg)を非晶質粉末として得た。
MS:1544.57.
製造例89の目的化合物(574 mg)のジオキサン(6 mL)溶液に1N水酸化リチウム(1.5 mL)を周囲温度で加え、混合物を2時間攪拌した。反応混合物に5%クエン酸水溶液を加えてpH=5に調節し、溶液をEtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物(200 mg)を固形物として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
MS:1266.60.
製造例90の目的化合物(178 mg)のCH2Cl2(141 mL)溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(23 mg)およびWSC(27 μL)を氷浴冷却下で加え、混合物を周囲温度で15時間攪拌した。反応混合物を0.5N HCl、NaHCO3 sat.aq.溶液および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して(アセトン:CH2Cl2=50:50)、目的化合物(102 mg)を非晶質粉末として得た。
MS:1248.59.
保持時間:5.4分
(HPLC、カラム:資生堂UG120 C18,100mm×内径4.6mm、溶離液:60%MeCN/H2O、流量:1.0mL/分)
製造例91の目的化合物(102 mg)のCH2Cl2(5 mL)溶液に、氷浴冷却下でクロロギ酸4−ニトロフェニル(131 mg)およびN−メチルモルホリン(72 μL)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、1N HClおよびNaHCO3 aq.溶液で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製して(アセトン:CH2Cl2=50:50)、目的化合物(97mg)を非晶質粉末として得た。
MS:1413.34.
目的化合物は、製造例28と同様の方法に従って調製した。
MS:1246.99
目的化合物は、製造例28と同様の方法に従って調製した。
MS:1277.01
それ以上精製せず次の段階に用いた目的化合物は、製造例119と同様の方法に従って調製した。
MS:1490.48
目的化合物は、製造例121と同様の方法に従って調製した。
NMR:0.70(3H,d,J=6.8Hz),0.81(3H,d,J=6.5Hz),0.83(3H,d,J=6.5Hz),0.84−0.92(9H,m),0.92−1.08(8H,m),1.12(6H,t−like,J=6.6Hz),1.20−1.48(10H,m),1.48−1.65(3H,m),1.66(3H,d,J=5.2Hz),1.67−2.40(23H,m),2.43(1H,d,J=4.9Hz),2.91(3H,s),3.00(3H,s),3.03(3H,s),3.07(3H,s),3.08(3H,s),3.22(3H,s),3.35−3.45(2H,m),3.45−3.55(2H,m),3.73(1H,m),4.05−4.40(2H,m),4.52(1H,t−like,J=7.0Hz),4.70(1H,t−like,J=7.0Hz),4.70−4.90(2H,m),4.90−5.02(2H,m),5.02−5.12(3H,m),5.12−5.58(3H,m),5.65(1H,d,J=3.1Hz),6.69(1H,d,J=8.0Hz),6.89(1H,d,J=7.5Hz),7.00(1H,d,J=9.0Hz),7.73(1H,d,J=9.0Hz),9.03(1H,d,J=9.2Hz).
MS:1262.30
保持時間:5.9分
(純度94%;HPLC、カラム:資生堂UG120 C18,100mm×内径4.6mm、溶離液:60%MeCN/H2O、流量:1.0mL/分)
目的化合物は、製造例2と同様の方法に従って調製した。
MS:1427.37
N,N−ジイソプロピルアミン(0.96 mL)のTHF(15 mL)溶液に、1.5M n−ブチルリチウム ヘキサン溶液(4.6 mL)を、−20℃で1滴ずつ加え、混合物を同じ温度で5分間攪拌した。−78℃まで冷却後、出発化合物(1.0 g)のTHF(10 mL)溶液を1滴ずつ10分間にわたって混合物に加え、全体を15分間攪拌した。生成した黄色の溶液にヨウ化アリル(0.63 mL)を同じ温度で少量ずつ加え、混合物を徐々に5℃に加温した。5℃で5分間攪拌した後、反応を水で停止し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(ヘキサン/アセトン=7/3)、目的の中間体0.52gを出発物質との混合物として得た。この粗生成物をMeOH(15 mL)に溶解し、1N HCl aq.水溶液(7 mL)で処理した。室温で2時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2/アセトン=1/1)、目的化合物116 mgを得た。
MS:1274.32
保持時間:6.2分
(純度95%;HPLC、カラム:資生堂UG120 C18,100mm×内径4.6mm、溶離液:60%MeCN/H2O、流量:1.0mL/分)
目的化合物は、製造例2と同様の方法に従って調製した。
MS:1439.91
目的化合物は、製造例89と同様の方法に従って調製した。
MS:1498.9
目的化合物は、製造例90と同様の方法に従って調製した。
MS:1342.7
目的化合物は、製造例91と同様の方法に従って調製した。
MS:1324.7
目的化合物は、製造例92と同様の方法に従って調製した。
MS:1489.8
目的化合物は、製造例89と同様の方法に従って調製した。
MS:1466.9
目的化合物は、製造例90と同様の方法に従って調製した。
MS:1310.7
目的化合物は、製造例91と同様の方法に従って調製した。
MS:1292.7
目的化合物は、製造例92と同様の方法に従って調製した。
MS:1457.8
製造例119の目的化合物(500 mg)のピリジン(10 mL)溶液に無水酢酸(158 μL)を1滴ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を水で2回洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(ヘキサン/アセトン=7/3)、目的化合物116 mgを得た。
MS:1535.01
目的化合物は、製造例121と同様の方法に従って調製した。
MS:1306.79
目的化合物は、製造例2と同様の方法に従って調製した。
MS:1471.84
目的化合物は、製造例119と同様の方法に従って調製した(パラホルムアルデヒドの代わりにヨードエタンを用いた)。
MS:1519.70
目的化合物は、製造例121と同様の方法に従って調製した。
MS:1291.74
目的化合物は、製造例2と同様の方法に従って調製した。
MS:1456.64
目的化合物は、製造例30と同様の方法に従って調製した。
MS:1401.46
目的化合物は、製造例36と同様の方法に従って調製した。
MS:1272.45
製造例115の目的化合物のTHF(15 mL)溶液に、水(0.2 mL)およびPPh3(326 mg)を加え、混合物を70℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮してトルエンと共沸させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2/アセトン=10/0〜4/1)、目的化合物461mgを得た。
MS:1247.84
製造例116の目的化合物(46 mg)のEtOH(10 mL)溶液にアセトアルデヒド(0.1 mg)を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。減圧下で1/10体積に濃縮した後、混合物をEtOH(5mL)で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム(10 mg)を混合物に少量ずつ加え、全体を室温で0.5時間攪拌した。NaHCO3 aq.溶液で反応を停止し、CH2Cl2で6回抽出した。抽出物を合わせてMgSO4で乾燥し、濃縮して目的化合物33 mgを得、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
MS:1275.83
化合物(A)(10.0 g)および1H−イミダゾール(5.5 g)のDMF(100mL)溶液に、tert−ブチルクロロジメチルシラン(9.8 g)を室温で加えた。室温で21時間攪拌した後、反応混合物をEtOAcおよび水の混合物に注ぎ入れた。有機相を塩水および水で連続して洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサンとアセトンの混合物(100:0→50:50)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含んだ溶離分画を捕集し、減圧下濃縮して目的化合物(11.5 g)を無色の非晶質として得た。
N,N−ジイソプロピルアミン(4.8 mL)のTHF(100 mL)溶液に、1.5M n−ブチルリチウム ヘキサン溶液(4.6 mL)を−20℃で1滴ずつ加え、混合物を同じ温度で5分間攪拌した。−78℃まで冷却後、製造例118の目的化合物(5.0 g)のTHF溶液(20 mL)を10分間にわたって混合物に1滴ずつ加え、全体を15分間攪拌した。生成した黄色の溶液にパラホルムアルデヒド(616 mg)を同じ温度で少量ずつ加え、混合物を室温まで徐々に加温した。室温で1.5時間攪拌した後、水で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(ヘキサン/アセトン=7/3)、目的化合物2.20 gを対応するビスヒドロキシメチル化化合物との混合物として得、これ以上精製することなく次の段階に用いた。
MS:1492.39
保持時間:6.8分
(純度:60%;HPLC、カラム:YMC−C8 AS202、150mm×内径4.6mm、溶離液:100%MeCN、流量:1.0mL/分)
製造例119の目的化合物(101.7 g)のCH2Cl2(2.03 L)溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチルナフタレン−1,8−ジアミン(87.6 g)およびモレキュラーシーブ3A(55 g)を加えた。これにテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(50.4 g)を、氷冷下で少量ずつ加えた。さらに室温で5時間攪拌した。不溶性物質を濾過して取り除いた後、濾液にNaHCO3 sat.aq.溶液を加え、CH2Cl2を濃縮して留去した。残渣をEtOAcで抽出した。有機相を5%クエン酸 aq.溶液(2回)、NaHCO3 sat.aq.溶液および塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムで精製して(CH2Cl2/アセトン=CH2Cl2のみ〜70:30)、目的化合物(51.8 g)を白色粉末として得た。
MS:1507.00
製造例120の目的化合物(5.9 g)のMeOH(59 mL)溶液に1N HCl(29.5 mL)を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。減圧下でメタノールを除去した後、残渣をCH2Cl2で抽出した。抽出物を塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して(CH2Cl2:アセトン=CH2Cl2のみ〜50:50)、目的化合物(3.5 g)を白色粉末として得た。
NMR:0.70(3H,d,J=6.7Hz),0.75(1H,t,J=5.6Hz),0.81(6H,d,J=6.4Hz),0.87(3H,d,J=6.8Hz),0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,d,J=7.0Hz),0.93(3H,d,J=6.2Hz),0.94(3H,d,J=6.4Hz),0.97−1.03(9H,m),1.10(3H,d,J=6.8Hz),1.12(3H,d,J=7.0Hz),1.26(3H,s),1.30−1.36(5H,m),1.52−1.65(2H,m),1.66(3H,d,J=5.5Hz),1.70−2.15(4H,m),2.15−2.22(6H,m),2.44(1H,d,J=4.8Hz),2.63(2H,s),2.91(3H,s),3.01(3H,s),3.06(3H,s),3.08(3H,s),3.09(3H,s),3.17(3H,s),3.37(6H,s),3.44−3.51(1H,m),3.55(1H,dd,J=6.4,9.8Hz),3.59−3.63(1H,m),3.75(2H,s),4.17−4.31(2H,m),4.52(1H,dd,J=7.0,9.0Hz),4.70(tH,6.9),4.75−4.89(2H,m),4.91−5.03(3H,m),5.08(1H,dd,J=5.0,10.1Hz),5.15(1H,dd,J=4.2,11.8Hz),5.27−5.56(4H,m),5.65(1H,d,J=3.2Hz),6.76(1H,d,J=7.7Hz),6.86(1H,d,J=7.7Hz),7.00(1H,d,J=9.2Hz),7.67(1H,d,J=9.2Hz),8.92(1H,d,J=9.4Hz).
MS:1278.63
保持時間:5.0分
(HPLCカラム:資生堂UG120 C18,100mm×内径4.6mm、溶離液:60%MeCN/H2O、流量:1.0mL/分)
攪拌した製造例119の目的化合物(13.5 g)のMeCN(270 mL)溶液に、DMAP(9.94 g)およびクロロチオ炭酸O−(4−フルオロフェニル)(7.76g)を加え、混合物を4時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAcで希釈し、1N HCl、水、NaHCO3 aq.溶液および塩水で洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた残渣をアセトン/CH2Cl2=0/100→50/50で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物(6.04 g)を得た。MS:1647.16
目的化合物は、製造例92と同様の方法に従って調製した。
MS:1413.34.
目的化合物は、製造例92と同様の方法に従って調製した。
MS:1443.87.
化合物(A)(20 g)の1,2−ジメトキシエタン(200 mL)溶液に、4−メチルベンゼンスルホン酸(7.7 g)を加え、混合物を50℃で14時間攪拌した。氷浴冷却下で混合物に1N NaOHを加えて中和し、さらに二炭酸ジ−tert−ブチル(8.8 g)を加えた。氷浴冷却下で、1N NaOHにより混合物のpH値を8に調節した。混合物を周囲温度で2.5時間攪拌した。生成した混合物を減圧下濃縮し、EtOAcで抽出した。有機相を炭酸ナトリウムsat.aq.溶液、0.1N HClおよび塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物(12.2 g)を褐色泡状物質として得た。得られた粗生成物は、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
MS:1334.7
製造例125の目的化合物(5.1 g)のMeOH(50 mL)溶液に、MeOH(50 mL)中のナトリウムメトキシド(1.24 g)を加え、混合物を14時間攪拌した。混合物に10%クエン酸水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して褐色の泡状物質を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:アセトン=60:40)で精製し、目的化合物(5.23 g)を得た。
MS:1366.7
製造例126の目的化合物(6.3 g)のCH2Cl2(64 mL)溶液に、2,4,6−トリメチルピリジン(1.24 g)および塩化アセチル(0.5 mL)を加え、混合物を14時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、10%クエン酸水溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物(6.28 g)を得た。
MS:1408.70
製造例127の目的化合物(6.28 g)の溶液に、CH2Cl2(63 mL)中の10%トリフルオロ酢酸に氷浴冷却下で溶解させた。同じ温度で2時間攪拌した後、反応溶液に1M NaHCO3 aq.溶液を加えてpH8とした。反応混合物をCHCl3で抽出し、有機層をNaHCO3 sat.aq.溶液および塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮して目的化合物(5.65 g)を得た。
MS:1308.69
製造例128の目的化合物(3 g)のMeCN(45 mL)溶液にイソチオシアナトベンゼン(0.41 mL)を周囲温度で加え、DIPEA(0.12 mL)により混合物のpH値を7.5に高めた。反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。生成した溶液にN,N−ジメチルプロパンジアミン(0.19 mL)を加えて5分間攪拌した後、1N HCl(45mL)を加え、混合物を30℃で2時間攪拌した。生成した混合物を炭酸ナトリウム溶液で中和し(H2O 100 mL中3.8 g)、減圧下濃縮した。残留溶液のpHを飽和NaHCO3 aq.溶液で8に調節し、溶液をEtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3 sat.aq.溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物(1.82 g)を得た。
MS:1207.58
製造例129の目的化合物(1.58 g)のMeCN(23 mL)溶液にイソチオシアナトベンゼン(0.23 mL)を周囲温度で加え、ジイソプロピルエチルアミン(0.068 mL)により混合物のpH値を7.5に高めた。反応混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。生成した溶液にN,N−ジメチルプロパンジアミン(0.33 mL)を加えて5分間攪拌した後、1N HCl(23 mL)を加え、混合物を30℃で2時間攪拌した。生成した混合物を炭酸ナトリウム溶液で中和し(H2O 100 mL中3.8 g)、減圧下濃縮した。残留溶液のpH値をNaHCO3 sat.aq.溶液で8に調節し、溶液をEtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3 sat.aq.溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、目的化合物(1.1 g)を淡黄色泡状物質として得た。
MS:1136.5
製造例130の目的化合物(390 mg)の溶液に、N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−エチル−D−アラニン(149 mg)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(262 mg)およびジイソプロピルエチルアミン(358 μL)を表浴冷却下で加えた。混合物を周囲温度で13時間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機相を10%クエン酸水溶液、NaHCO3 sat.aq.溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を氷浴冷却下で10%トリフルオロ酢酸CH2Cl2溶液(5.7 mL)に溶解した。同じ温度で2時間攪拌した後、反応溶液に1M NaHCO3 aq.溶液を加えてpH8とした。反応混合物をCHCl3(50 mL)で抽出し、有機層をNaHCO3 sat.aq.溶液および塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮して目的化合物(0.38 g)を得た。
MS:1235.6
製造例131の目的化合物(106 mg)の溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(23 mg)、N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−トレオニル−N−エチル−D−アラニン(37.6 mg)およびヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(65mg)およびジイソプロピルエチルアミン(276 μL)を氷浴冷却下で加えた。混合物を周囲温度で13時間攪拌し、EtOAcで抽出した。有機相を10%クエン酸水溶液、NaHCO3 sat.aq.溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=90:10)で精製して、目的化合物(0.13 g)を得た。
MS:1436.86
製造例132の目的化合物(130 mg)に、氷浴冷却下でCH2Cl2(2.6 mL)中の10%トリフルオロ酢酸に溶解させた。同じ温度で2時間攪拌した後、反応溶液に1M NaHCO3 aq.溶液を加えてpH8とした。反応混合物をCHCl3(50 mL)で抽出し、有機層をNaHCO3 sat.aq.溶液および塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。生成した残渣をTHF(1.5 mL)に入れ、1N NaOH(0.015 mL)を周囲温度で加え、混合物を2時間攪拌した。反応混合物に10%クエン酸水溶液を加えてpH=4に調節し、溶液をEtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をEt2Oで粉末化して目的化合物(0.1 g)を得た。
MS:1280.7
製造例133の目的化合物(100 mg)のCH2Cl2(80 mL)溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(21 mg)およびWSC(30 mg)を氷浴冷却下で加え、混合物を5℃で13時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。有機相を水、10%クエン酸水溶液、NaHCO3 sat.aq.溶液および塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(CHCl3:MeOH=95:5)で精製して目的化合物(46 mg)を得た。
MS:1262.66
製造例134の目的化合物(46 mg)のCH2Cl2(1 mL)溶液に、クロロギ酸4−ニトロフェニル(14 mg)およびN−メチルモルホリン(9 μL)を加えた。後、混合物を1時間攪拌した。出発化合物が消費された後、混合物をEtOAcで希釈し、1NHCl aq.およびNaHCO3 aq.溶液で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(ヘキサン/EtOAc=1/4の後CH2Cl2/MeOH=9/1)、目的化合物(50mg)を得た。
MS:1427.2
それ以上精製せずに次の段階に用いた目的化合物は、製造例92、その後続いて実施例74と同様の方法に従って調製した。
目的化合物は、製造例81と同様の方法に従って調製した。
MS:1478.51.
目的化合物は、製造例82と同様の方法に従って調製した。
MS:1593.65.
目的化合物は製造例84、その後続いて製造例85と同様の方法に従って調製した。
MS:1629.09.
目的化合物は製造例86、その後続いて製造例85と同様の方法に従って調製した。
MS:1528.13.
目的化合物は、製造例86と同様の方法に従って調製した。
MS:1322.04
目的化合物は、製造例89と同様の方法に従って調製した。
MS:1628.88.
それ以上精製せずに次の段階に用いた目的化合物は、製造例90と同様の方法に従って調製した(水酸化リチウムの代わりにNaOHを用いた)。
目的化合物は、製造例89と同様の方法に従って調製した。
ESI MS(M+2H+)/2:822.10
目的化合物は、製造例90と同様の方法に従って調製した(水酸化リチウムの代わりにNaOHを用いた)。
MS:1407.02.
製造例118の目的化合物(5.0 g)およびMeI(426 μL)のDMF(100 mL)溶液に、氷冷下でNaH(273 mL)を加えた。氷冷下で3時間攪拌した後、反応混合物をEtOAcおよび水の混合物に注ぎ入れた。有機相を塩水および水で連続して洗い、MgSO4で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサンおよびEtOAcの混合物で溶離する(100:0→50:50)シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含んだ溶離分画を捕集し、減圧下濃縮して目的化合物(4.23 g)を無色の非晶質として得た。
MS:1477.09
目的化合物は、製造例119と同様の方法に従って調製した。
MS:1507.10
目的化合物は、製造例120と同様の方法に従って調製した。
MS:1538.27
目的化合物は、製造例121と同様の方法に従って調製した。
MS:1292.99
目的化合物は、製造例92と同様の方法に従って調製した。
MS:1457.99
目的化合物は、製造例89と同様の方法に従って調製した。
MS:1437.07
目的化合物は、製造例157と同様の方法に従って調製した。
MS:1336.78
目的化合物は、製造例90と同様の方法に従って調製した。
MS:1280.82
目的化合物は、製造例91と同様の方法に従って調製した。
MS:1262.27
保持時間:5.9分
(HPLC、カラム:資生堂UG120 C18,100mm×内径4.6mm、溶離液:60%MeCN/H2O、流量:1.0mL/分)
目的化合物は、製造例89と同様の方法に従って調製した。
MS:1452.90
製造例155の目的化合物(46 mg)のCH2Cl2(1.6 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.4 mL)を0℃で加え、混合物を同じ温度で3時間攪拌した。混合物を水で希釈しNaHCO3 aq.溶液でpH=9とし、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥および濃縮して目的化合物(31 mg)を得た。
MS:1352.82
目的化合物は、製造例90と同様の方法に従って調製した。
MS:1296.29
目的化合物は、製造例91と同様の方法に従って調製した。
MS:1278.29
保持時間:5.0分
(HPLC、カラム:資生堂UG120 C18,100mm×内径4.6mm、溶離液:60%MeCN/H2O、流量:1.0mL/分)
製造例2の主要目的化合物(50 mg)のDMF(1 mL)溶液にモルホリン(16 μL)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をODS精製に付し、目的化合物35mgを得た。
製造例2の主要目的化合物(50 mg)のDMF(2 mL)溶液にN−エチルメチルアミン(15 μL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。NaHCO3 aq.溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3 aq.溶液で2回洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2/MeOH=95/5〜90/10)、目的化合物46 mgを得た。
製造例2の主要目的化合物(50 mg)のDMF(0.4 mL)溶液に5,6,7,8−テトラヒドロイミザゾ[1,2−a]ピラジン二塩酸塩(21 mg)およびDIPEA(31 μL)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をODS精製に付し、目的化合物33 mgを得た。
実施例40の目的化合物(その構造は表3に示す)(379 mg)のEtOAc溶液に、4N塩化水素ジオキサン溶液を1滴ずつ加え、混合物を室温で1.5時間攪拌した。NaHCO3 aq.溶液で混合物を塩基性化し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥および濃縮した。残渣をODS精製に付し、目的化合物92 mgを得た。
実施例41の目的化合物(73 mg)のDMF(3 mL)溶液に、(ジメチルアミノ)酢酸(20 mg)、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(31mg)およびDIPEA(30 μL)を順々に加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで3回洗い、MgSO4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2/MeOH=100/0〜95/5)、目的化合物57 mgを得た。
実施例13の目的化合物(その構造は表1に示す)(184 mg)のCH2Cl2(8mL)およびMeOH(2 mL)の混合溶媒溶液に35%ホルムアルデヒド水溶液(90μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(85 mg)を順々に加え、混合物を室温で2.5時間攪拌した。混合物をNaHCO3 aq.溶液で塩基性化し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2:MeOH=100:0〜90:10)、目的化合物180 mgを得た。
製造例28の目的化合物(38 mg)およびモルホリン(10 μL)のCH2Cl2溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(30 mg)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。NaHCO3 aq.溶液で反応を停止し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥および濃縮した。残渣をODS精製に付し、目的化合物20 mgを得た。
製造例32の目的化合物(90 mg)のEtOH溶液(1.8 mL)を、1N HCl(600 μg)により室温で12時間処理した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(アセトン:n−ヘキサン=1:9〜1:1)、目的化合物55.8 mgを得た。
製造例35の目的化合物(125 mg)のEtOH溶液(2.1 mL)を、6N HCl(700 μg)により室温で12時間処理した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(アセトン:n−ヘキサン=1:9〜1:1)、目的化合物107 mgを得た。
製造例38の目的化合物(57 mg)のMeOH溶液(2.1 mL)を、6N HCl(0.7 mL)により室温で30分間処理した。反応混合物を、0℃の水素化ホウ素ナトリウム(18 mg)のEtOH(1.2 mL)溶液に注ぎ入れた。混合物にTEA(200μL)を加え、溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(MeOH:CH2Cl2(0.2%TEA)=0:100〜1:9)、目的化合物46 mgを得た。
製造例33の目的化合物(64 mg)のEtOH溶液(1.8 mL)を、1N HCl(600 μg)により室温で12時間処理した。TEA(100 μL)で処理した後、混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(MeCN:水=40:60〜25:75)で精製し、目的化合物44.5 mgを得た。
製造例30の目的化合物(69.4 mg)のDMF溶液(1.0 mL)を、ナトリウム1,2,3−チアジアゾール−5−チオレート(27 mg)により室温で12時間処理した。酢酸(10 μL)で処理した後、混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(CapcellPak UG;MeCN/水=2/8〜7/3)で精製し、目的化合物53.7 mgを得た。
DMF(10 mL)中の製造例30の目的化合物(694 mg)の混合物を、チオ安息香酸(207 mg)および炭酸カリウム(207 mg)により室温で12時間処理した。酢酸(70 μL)で処理した後、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(アセトン:n−ヘキサン=1:9〜45:55)、目的化合物607 mgを得た。
実施例49の目的化合物(68 mg)のEtOH溶液(1.3 mL)を、2.6MナトリウムエトキシドEtOH溶液(29 μL)により、室温で30分間処理した。溶液に臭化ベンジル(18 μL)を加えた。1時間攪拌した後、混合物を酢酸(10 μL)で処理した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(アセトン:n−ヘキサン=1:9〜45:55)、目的化合物59.8mgを得た。
CH2Cl2(0.5 mL)中の製造例34の目的化合物(64 mg)の混合物に、1.0Mジメチルアミノピリジン/CH2Cl2(100 μL)および1.0Mクロロギ酸4−ニトロフェニルCH2Cl2溶液(100 μL)を0℃で加えた。0℃で30分間攪拌した後、混合物をモルホリン(44 μL)により室温で30分間処理した。混合物に酢酸(30 μL)を加え、溶液を濃縮した。残渣を分取HPLC(CapcellPak UG;MeCN/水=2/8〜7/3)で精製し、目的化合物36.3 mgを得た。
製造例39の目的化合物(37 mg)、4−メトキシ安息香酸(23 mg)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(24 mg)のN−メチルピロリジノン(0.6 mL)溶液に、DIPEA(21 μL)およびエチルWSC塩酸塩(29 mg)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗い、MgSO4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(MeOH:CH2Cl2(0.2%TEA)=2:98〜8:92)、目的化合物36 mgを得た。
製造例22の目的化合物(200 mg)のMeCN(5 mL)溶液に、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液;0.2 mL)および42%テトラフルオロホウ酸水溶液(22 μL)を0℃で順々に加えた。さらに、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2.0Mヘキサン溶液;0.2 mL)および42%テトラフルオロホウ酸水溶液(22 μL)を、同じ温度で6回、20分間隔で加えた。6時間攪拌した後、NaHCO3 sat.aq.溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。抽出物を水で3回洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をMeOHに懸濁し、1N NaOH aq.溶液(5 mL)を加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物をCH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥および濃縮した。残渣をODS精製に付し、目的化合物22 mgを得た。
製造例27の目的化合物(42 mg)のDMF(3 mL)溶液にモルホリン(13μL)を加え、混合物を60℃で6時間攪拌した。反応を水で停止し、EtOAcで抽出した。抽出物を水で2回洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2:アセトン=2:3〜0:100)、目的化合物23 mgを得た。
製造例41の目的化合物(50 mg)のDMSO(2 mL)溶液に製造例65の目的化合物(23 mg)を加え、混合物を40℃で12時間攪拌した。反応を水で停止し、EtOAcで抽出した。抽出物を水で2回洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣を逆相分取HPLC(YMC Pack pro C8;MeCN:水=75:25)で精製し、目的化合物40 mgを得た。
製造例92の目的化合物(20 mg)のTHF(0.5 mL)溶液に(2−メトキシエチル)メチルアミン(5 μL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3 aq.溶液で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製して(CH2Cl2:アセトン=75:25〜60:40)、目的化合物(18 mg)を白色粉末として得た。
実施例78の目的化合物(32 mg)のMeOH(5 mL)溶液にナトリウムメトキシド(2 mg)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥および濃縮して目的化合物(27 mg)を得た。
製造例124の目的化合物(30 mg)のDMF(1 mL)溶液にモルホリン(20 μL)を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物をODSカラムクロマトグラフィー精製に付し、目的化合物18 mgを得た。
製造例92の目的化合物(42 mg)のDMF(1.0 mL)溶液に(3R,5S)−3,5−ジメチルモルホリン塩酸塩(90 mg)、DIPEA(160 μL)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3 aq.溶液で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(CH2Cl2:アセトン=75:25〜60:40)、目的化合物(7 mg)を白色粉末として得た。
実施例76の目的化合物(15 mg)のMeOH(1 mL)溶液を、10%Pd/C(50%湿重量;5 mg)を用いて室温で5時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮させて目的化合物(10 mg)を白色粉末として得た。
1,1,1,3,3,3−ヘキサメチル−2−(トリメチルシリル)トリシラン(755 mg)のトルエン(20 mL)溶液を120℃まで加熱し、製造例122の目的化合物(1.0 g)およびα,α’−アゾビスイソブチロニトリル(99.7 mg)のトルエン(10 mL)溶液を攪拌しながら1滴ずつ加えた。全体を同じ温度で1時間攪拌し、室温まで冷却した。減圧下で溶媒を除去した。次に、残渣をMeOH(10 mL)に溶解し、1N HCl(4.25 mL)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。全体をNaHCO3 aq.溶液で塩基性化し、CH2Cl2で抽出した(3回)。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアセトン:CH2Cl2=0:100〜50:50で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物(360 mg)を得た。
実施例204の目的化合物(150 mg)の溶液に、少量ずつのCH2Cl2(10 mL)中のモレキュラーシーブ、3Å(粉末、0.3 g)およびN,N,N’,N’−テトラメチルナフタレン−1,8−ジアミン(103 mg)、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(35 mg)を0℃で加え、混合物を同じ温度で1.5時間攪拌した。NaHCO3 aq.溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機抽出物を1N HCl aq.溶液で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をODS精製に付し、主要目的化合物(Ex 205−A)32 mgおよび副次目的化合物(Ex 205−B)7 mgを得た。
製造例117の目的化合物(46 mg)のTHF(5 mL)およびNaHCO3 sat.aq.溶液(1 mL)混合溶媒溶液にクロロ炭酸イソブチル(15 μL)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を水で希釈し、CH2Cl2で3回抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥および濃縮した。残渣をODS精製に付し、目的化合物18 mgを得た。
製造例117の目的化合物(50 mg)のCH2Cl2溶液に、DIPEA(100 μL)および塩化ジメチルカルバミン酸(50 μL)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥および濃縮した。残渣をODS精製に付し、目的化合物18 mgを得た。
製造例135の目的化合物(50 mg)のDMF(1 mL)溶液にモルホリン(30 μL)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。炭酸カリウム水溶液で反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相をNaHCO3 aq.溶液で洗い、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(CH2Cl2:アセトン=75:25〜60:40)、目的化合物(13 mg)を白色粉末として得た。
実施例21の目的化合物(その構造は表2に示す)(111 mg)のMeOH溶液を、20%Pd/C(50%湿重量;20 mg)を用いて室温で1.5時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(CH2Cl2:MeOH=97:3〜90:10)、目的化合物108 mgを得た。
実施例227の目的化合物(38 mg)のMeOH溶液を、10%Pd/C(50%湿重量;20 mg)を用いて室温で1.5時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して目的化合物35 mgを得た。
Claims (5)
- 下記一般式(I)の環状ペプチド化合物:
(式中
R1がメチルであり;
R2が水素であり;
R3が(1)1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい複素環基;
(2)−NR8R9であり、
ここでR8およびR9は、独立して水素、それぞれ1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、複素環基またはアシルであるか;
またはその替わりにR8およびR9が、それらが結合する窒素原子と共に、1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいN含有複素環基を表す;
(3)−OC(O)−NR10R11であり、
ここでR10およびR11は、独立して水素、それぞれ1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたは複素環基であるか;
またはその替わりにR10およびR11が、その結合する窒素原子と共に、1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよいN含有複素環基を表す;
R4が水素であり;
R5がメチルまたはエチルであり;
R6が水素または1つまたはそれ以上の適切な置換基を有してもよい低級アルキルであり;
R7が水素であり;
さらに、----- が二重結合を示す。)
またはその塩。 - 有効成分として、請求項2または3に記載の化合物または医薬として許容できるその塩を医薬として許容できる担体または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
- C型肝炎治療用医薬組成物の有効成分としての使用のための請求項3記載の化合物。
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