KR20080083046A - 7ｈ-피리도[3,4-ｄ]피리미딘-8-온, 이의 제조 및 단백질키나아제 억제제로서의 용도 - Google Patents

7ｈ-피리도[3,4-ｄ]피리미딘-8-온, 이의 제조 및 단백질키나아제 억제제로서의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20080083046A
KR20080083046A KR1020087018893A KR20087018893A KR20080083046A KR 20080083046 A KR20080083046 A KR 20080083046A KR 1020087018893 A KR1020087018893 A KR 1020087018893A KR 20087018893 A KR20087018893 A KR 20087018893A KR 20080083046 A KR20080083046 A KR 20080083046A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyrido
alkyl
pyrimidin
phenyl
tolyl
Prior art date
Application number
KR1020087018893A
Other languages
English (en)
Inventor
콘라트 호놀트
제인 폴
칼 뢰슐럽
볼프강 쉐퍼
슈테판 샤이블리히
히르쉐이트 토마스 폰
앨런 휘틀
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20080083046A publication Critical patent/KR20080083046A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/22—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

본 발명의 목적은 하기 화학식 I 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상체 형태, 부분입체이성질체 및 라세미체, 상술한 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 제조뿐 아니라, 상술한 화합물의 암과 같은 질병의 제어 또는 예방 용도이다.

Description

7Ｈ-피리도[3,4-Ｄ]피리미딘-8-온, 이의 제조 및 단백질 키나아제 억제제로서의 용도 {7H-PYRIDO[3,4-D]PYRIMIDIN-8-ONES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조뿐 아니라 약학적 활성제로서의 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나아제는, 포스페이트기가 단백질 상에서 티로신, 세린, 트레오닌 또는 히스티딘과 같은 아미노산 잔기로 ATP 에서부터 이동하는 것을 촉진하는 효소이다. 이들 단백질 키나아제의 조절은 증식 및 이동을 포함하는 광범위한 각종 세포 사건의 제어에 필수적이다.
티로신 키나아제의 부적절한 활성화는 염증, 면역, CNS 장애 또는 종양 장애 또는 골 질환을 포함하는 다양한 질병 상태에 관여하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Susva, M., et al., Trends Pharmacol. Sci. 21 (2000) 489-495; Biscardi, J.S., et al., Adv. Cancer Res. 76 (2000) 61-119] 참조.
티로신 키나아제는 단백질 키나아제의 부류이다. 각종 신호전달경로에 관여하는 적어도 8 가지의 구성원 (member; Src, Fyn, Lyn, Yes, Lck, Fgr, Hck 및 Blk) 으로 이루어진 Src 패밀리는 세포질 단백질 티로신 키나아제의 주요 패밀리를 나타낸다 (Schwartzberg, P.L., Oncogene 17 (1998) 1463-1468). 상기 티로신 키나아제 패밀리 중 원형 (prototypical) 구성원은 Src 이며, 이는 다수의 세포 유형에서 증식 및 이동 반응에 관여한다 (Sawyer, T., et al., Expert Opin. Investig. Drugs 10 (2001) 1327-1344). Src 활성은 예를 들어 유방, 결장 (>90%), 췌장 (>90%) 및 간 (>90%) 종양과 같은 상이한 암에서 상승하는 것으로 나타났다. 고도로 증가된 Src 활성은 또한 전이 (>90%) 및 열등한 예후와 연관된다. 안티센스 Src 메시지가 누드 마우스에서 결장 종양 세포의 성장을 방해하는데, 이는 Src 억제제가 종양 성장을 지연시킬 수 있음을 시사하는 것이다 (Staley, C.A., Cell Growth Differ. 8 (1997) 269-274). 게다가, 세포 증식에서의 이의 역할에 더해, Src 은 또한 저산소증 응답을 포함하는 스트레스 응답 경로에 작용한다. 안티센스 Src 메시지를 발현하는 결장 종양 세포를 가진 누드 마우스 연구에서는 감소된 혈관신생을 보이는데 (Ellis, L.M., et al., J. Biol. Chem. 273 (1998) 1052-1057), 이는 Src 억제제가 항-혈관형성일뿐 아니라 항-증식성일 수 있다는 것을 시사한다.
Src 은 E-카드헤린 (E-cadherin) 연계 세포-세포간 상호작용을 분열시킨다 (Avizienyte, E., et al., Nature Cell Bio. 4 (2002) 632-638). 저분자량의 Src 억제제는 이러한 분열을 막아 암 세포가 전이되는 것을 감소시킨다 (Nam, J.S., et al., Clin. Cancer Res. 8 (2002) 2430-2436).
Src 억제제는 후속 뇌졸중 (stroke) 에서 보여지는 바와 같이 VEGF 로 매개 된 혈관 투과성 증가에서 비롯되는 제 2 차 손상을 예방할 수 있다 (Eliceiri, B.P., et al., Mol. Cell. 4 (1999) 915-924; Paul, R., et al., Nat. Med. 7 (2001) 222-227).
Src 을 차단하는 것은, src 차단에 의한 VEGF 로 매개된 VP/부종을 방지하는 역동력으로, Flk, VE- 카드헤린, 및 β-카테닌 (catenin) 을 포함하는 복합체 분해를 막는데, 이러한 점은 VEGF 로 매개된 투과성에 있어서는 Src 가 필수요건이라는 점을 설명하며, 급성심근경색증을 지닌 환자에게 치료 옵션으로서 Src 억제라는 근거를 제공한다 (Weis, S., et al., J. Clin. Invest. 113 (2004) 885-894).
Src 은 또한 골다공증에서 역할을 한다. Src 생성이 결핍되도록 유전자 조작된 마우스는 골다공증을 보이며 골을 재흡수하는데 실패하는 것으로 나타났다 (Soriano, P., et al., Cell 64 (1991) 693-702; Boyce, B.F., et al., J. Clin., Invest. 90 (1992) 1622-1627). 이러한 결점은 파골세포 활성이 부족한 것을 특징으로 한다. 파골세포는 통상적으로 높은 수준의 Src 를 발현시키기 때문에, Src 키나아제 활성을 억제하는 것이 골다공증 치료에 유용할 수 있다 (Missbach, M., et al., Bone 24 (1999) 437-449).
단백질 키나아제에 대한 저분자량의 억제제는 당업계에 널리 공지되어 있다. src 및 기타 키나아제를 억제하기 위한 이러한 억제제는, 즉 8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 유도체 (예를 들어, WO 96/34867, WO 96/15128, US 5,733,914, WO 02/018379, WO 02/018380, WO 2005/034869, Klutchko, S.R, et al., J. Med. Chem. 41 (1998) 3276-3292 또는 Blankley, C.J., J. Med. Chem. 41 (1998) 1752-1763 참 고) 또는 3,4-디히드로-1H-피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체 (예를 들어, WO 99/61444, WO 00/024744, WO 01/029041, WO 01/029042, WO 2004/011465, WO 2004/041821, WO 2004/041823, WO 2004/075852, WO 2004/089955 또는 WO 2005/011597 참고) 를 기초로 한다. 일부 피리도-피리미디논 유도체가 가교-커플링 반응 연구에서 공지되어 있다 (Sakamoto, T., et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin 30 (1982) 2410-2416).
본 발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I 의 7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이의 모든 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008055316282-PCT00001
[식 중,
R1 은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고;
R2 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고;
R3 은 시아노, -OR, -NRR', -C(O)NRR', -NR-C(O)-알킬, -S(O)2NRR', -NR-S(O)2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 페닐 또는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 시아노로 1 회 또는 수 회 치환된 페닐로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬이고;
R4 는 a) 알킬이 -OR 또는 -NRR'로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬;
b) 페닐이 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, -C(O)NRR', -NR-C(O)-알킬, -S(O)-알킬, -S(O)2NR-알킬 또는 -NR-S(O)2-알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환되고, 모든 알킬 및 알콕시기들이 -OR 또는 -NRR'로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 페닐; 또는
c) 헤테로시클릴이고;
R 및 R' 은 수소 또는 알킬임].
본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나아제 억제제로서의 활성을 보이며, 특히 src 패밀리 티로신 키나아제 억제제 (구체적으로는 src 및 lck 억제제) 로서, 나아가 Abl, PDGFR, Raf 티로신 키나아제 억제제로서의 활성을 보여, 이에 따라 상기 티로신 키나아제로 매개되는 질병 치료에 유용할 것이다.
티로신 키나아제의 패밀리는 펩티드 및 단백질의 티로신 잔기를 인산화시킴으로써 세포 증식 및 세포 신호 조절에서 중대한 역할을 수행한다. 티로신 키나아제의 부적절한 활성화는 염증, 면역, CNS 장애 또는 종양 장애 또는 골 질환을 포함하는 각종 질병 상태에 관계된 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Susva, M., et al., Trends Pharmacol. Sci. 21 (2000) 489-495; Biscardi, J.S., et al., Adv. Cancer Res. 76 (2000) 61-119] 를 참고한다.
Src, Abl, PDGFR 및 Raf 키나아제 억제는 종양 세포주에서 항증식 효과를 발휘한다. 이는 Src, Abl, PDGFR 및 Raf 키나아제 억제제가, 즉 항증식성 질병, 예컨대 암, 특히 직장결장, 유방, 폐, 전립선, 췌장, 위, 방광, 난소, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부, 신장 또는 콩팥 암, 백혈병 또는 림프병 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다.
Src 패밀리 키나아제가 각종 기타 질병 상태에 관여하는 것이 추가로 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 Src 패밀리 키나아제 억제제, 특히 Src 키나아제 억제제로서, 예를 들어, 이식 거부, 염증성 장 증후군, 류마티스 관절염, 건선, 재협착, 알레르기 천식, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 골다공증 및 양성 (benign) 의 예방 및 치료에 추가로 사용될 수 있다.
Abl 패밀리 키나아제가 각종 기타 질병 상태에 관여하는 것이 추가로 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 Abl 패밀리 키나아제 억제제, 특히 Abl 키나아제 억제제로서, 예를 들어 신경변성질환, 류마티스 관절염 및 유형 I 또는 유형 II 당뇨병을 포함하는 당뇨병의 예방 및 치료에 추가로 사용될 수 있다.
PDGFR 패밀리 키나아제가 각종 기타 질병 상태에 관여하는 것이 추가로 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 PDGFR 패밀리 키나아제 억제제, 특히 PDGFR 키나아제 억제제로서, 예를 들어 유형 I 또는 유형 II 당뇨병을 포함하는 당뇨병, 재협착 (예를 들어, 풍선확장술로 유도된 재협착: balloon injury induced restenosis), 죽상동맥경화증 또는 폐섬유증의 예방 및 치료에 추가로 사용될 수 있다.
본 발명의 목표는 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 이의 토토머 (tautomer), 약학적으로 허용가능한 염, 거울상체 형태, 부분입체이성질체 및 라세미체, 종양 성장 억제를 위한 이의 용도, 상기 화합물의 제조, 이를 포함하는 약제 및 이의 제조뿐 아니라 상기 화합물의, 질병, 특히 암, 예컨대 직장결장, 유방, 폐, 전립선, 췌장, 위, 방광, 난소, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부, 신장 또는 콩팥 암, 백혈병 또는 림프종의 제어 또는 예방에서의, 또는 해당 약제의 제조에서의 용도이다.
본 발명의 상세한 설명
1. 정의:
용어 "할로겐" 이란 플루오르, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 플루오르 또는 염소, 특히 염소를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3 의 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 그러한 알킬기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸 및 t-부틸, 바람직하게는 메틸이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시" 란, 알킬-O- 기를 의미하며, 여기서 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. 그러한 알콕시기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시, 바람직하게는 메톡시가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐화 알킬" 이란, 할로겐, 바람직하게는 플루오르 또는 염소, 특히 플루오르로 1 회 또는 수 회, 바람직하게는 1 내지 6 회, 특히 1 내지 3 회 치환된 상기에서 정의된 알킬기를 의미한다. 그 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 등, 특히 트리플루오로메틸이다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐화 알콕시" 란, 할로겐, 바람직하게는 플루오르 또는 염소, 특히 플루오르로 1 회 또는 수 회 치환된 상기에서 정의된 알콕시기를 의미한다. 그 예는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시 등, 특히 트리플루오로메톡시이다.
용어 "헤테로아릴" 은 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자 3 개 이하, 바람직하게는 1 또는 2 개를 포함하고, 그 나머지는 탄소 원자인 5 내지 10 개, 바람직하게는 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 모노- 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 그러한 헤테로아릴기는 알킬, 바람직하게는 메틸로 1 내지 3 회, 바람직하게는 1 또는 2 회 임의 치환될 수 있다. 그러한 헤테로아릴기의 예에는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 메틸피라졸릴, 디메틸피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 메틸티에닐, 티아졸릴, 메틸티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐 등, 바람직하게는 피라졸릴, 메틸피라졸릴 또는 디메틸피라졸릴, 및 특히 디메틸피라졸릴이 포함된다.
용어 "헤테로시클릴" 은 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자 3 개 이하, 바람직하게는 1 또는 2 개를 포함하고, 그 나머지는 탄소 원자인 5 내지 6 개의 고리 원자를 가진 포화, 모노시클릭 고리를 의미한다. 상기 포화 헤테로시클릭기는 알킬, 바람직하게는 메틸로 1 내지 3 회, 바람직하게는 1 또는 2 회 임의 치환될 수 있다. 그러한 포화 헤테로시클릭기의 예는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸-피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 등, 바람직하게는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 또는 N-메틸-피페라지닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"의 화합물이란, 치료될 대상체의 생명을 연장시키거나 또는 질병의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당분야 범위 내이다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 광범위한 한계점 내에서 다양할 수 있으며 당분야에서 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료받을 상태 및 치료되는 환자를 포함하는 각 특정 경우에서의 개별 요건에 맞게 조절될 것이다. 일반적으로는, 체중이 대략 70 Kg 인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우에, 일일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 이 적절할 것이나, 지시된 경우에서는 그 상한선이 초과될 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분할 투여로 투여될 수 있거나, 또는 비경구 투여의 경우, 연속 주입으로서 제공될 수 있다.
2. 상세한 설명:
R1 은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시, 바람직하게는 할로겐, 알킬 또는 알콕시, 더욱 바람직하게는 할로겐 또는 알킬이다.
R2 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시, 바람직하게는 수소이다.
R3 은 시아노, -OR, -NRR', -C(O)NRR', -NR-C(O)-알킬, -S(O)2NRR', -NR-S(O)2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 페닐 또는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 시아노로 1 회 또는 수 회, 바람직하게는 1 회 또는 2 회 치환된 페닐로 1 회 또는 수 회, 바람직하게는 1 회 또는 2 회 임의 치환된 알킬이다. R3 의 정의에서 알킬이 치환되는 경우에는, 이는 바람직하게는 -OR, -C(O)NRR', 헤테로아릴 (바람직하게는 디메틸피라졸릴), 헤테로시클릴 (바람직하게는 테트라히드로푸라닐) 또는 알콕시로 1 회 또는 2 회 치환된 페닐로 치환된다.
R4 는 a) 알킬이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회, 바람직하게는 1 회 또는 2 회 임의 치환된 알킬; b) 페닐이 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴 (바람직하게는 모르폴리닐 또는 N-메틸-피페라지닐) -C(O)NRR', -NR-C(O)-알킬, -S(O)-알킬, -S(O)2NR-알킬 또는 -NR-S(O)2-알킬, 바람직하게는 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, -S(O)-알킬 또는 -S(O)2NR-알킬로 1 회 또는 수 회, 바람직하게는 1 회 또는 2 회 임의 치환되고, 모든 알킬 및 알콕시기, 바람직하게는 알킬, 알콕시 또는 -S(O)2NR-알킬기가 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회, 바람직하게는 1 회 또는 2 회 임의 치환된 페닐; 또는 c) 헤테로시클릴, 바람직하게는 테트라히드로푸라닐이다.
R 및 R' 은 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 한 구현예는 하기 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 할로겐 또는 알킬이고;
R2 은 수소이고;
R3 은 -OR, -C(O)NRR', 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 페닐 또는 알콕시로 1 회 또는 수 회 치환된 페닐로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬이고;
R4 는 a) 알킬이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬;
b) 페닐이 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, -S(O)-알킬 또는 -S(O)2NR-알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환되고, 모든 알킬 및 알콕시기가 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 페닐; 또는
c) 헤테로시클릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 할로겐임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R4 는 a) 알킬이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬; 또는
b) 헤테로시클릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R4 은 알킬이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 할로겐 또는 알킬;
R2 은 수소;
R3 은 알킬이 -OR, -C(O)NRR', 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 페닐 또는 알콕시로 1 회 또는 수 회 치환된 페닐로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬; 및
R4 은 알킬이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬임.
상기 화합물들은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-7-메틸-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온; 및
3-[6-(2-클로로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-8-옥소-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R4 은 페닐이 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, -S(O)-알킬 또는 -S(O)2NR-알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환되고, 모든 알킬 및 알콕시기가 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 페닐임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 할로겐 또는 알킬;
R2 은 수소;
R3 은 -OR, -C(O)NRR', 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 페닐 또는 알콕시로 1 회 또는 수 회 치환된 페닐로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬; 및
R4 은 페닐이 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, -S(O)-알킬 또는 -S(O)2NR-알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환되고, 모든 알킬 및 알콕시기가 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 페닐임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
7-메틸-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
2-(3-히드록시메틸-페닐아미노)-7-메틸-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
7-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
2-{2-[4-(2-히드록시-에틸술파모일)-페닐아미노]-8-옥소-6-o-톨릴-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일}-아세트아미드;
N-(2-히드록시-에틸)-4-(7-메틸-8-옥소-6-o-톨릴-7,8-디히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드;
2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-7-메틸-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
2-[2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-8-옥소-6-o-톨릴-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-아세트아미드;
2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-7-메틸-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
7-(3-히드록시-프로필)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
N-(2-히드록시-에틸)-4-[7-(3-히드록시-프로필)-8-옥소-6-o-톨릴-7,8-디히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노]-벤젠술폰아미드;
2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-7-(3-히드록시-프로필)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
7-(3-히드록시-프로필)-2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
7-(3-메톡시-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
N-(2-히드록시-에틸)-4-[7-(3-메톡시-벤질)-8-옥소-6-o-톨릴-7,8-디히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노]-벤젠술폰아미드;
2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-7-(3-메톡시-벤질)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-7-(3-메톡시-벤질)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
3-[2-(3-히드록시메틸-페닐아미노)-8-옥소-6-o-톨릴-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;
3-{2-[4-(2-히드록시-에틸술파모일)-페닐아미노]-8-옥소-6-o-톨릴-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일}-프로피온아미드;
3-[2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-8-옥소-6-o-톨릴-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;
6-(2-클로로-페닐)-7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
6-(2-클로로-페닐)-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
6-(2-클로로-페닐)-7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
6-(2-클로로-페닐)-7-(3-히드록시-프로필)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
6-(2-클로로-페닐)-7-(3-메톡시-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
4-[6-(2-클로로-페닐)-7-(3-메톡시-벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노]-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드;
6-(2-클로로-페닐)-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-7-(3-메톡시-벤질)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
6-(2-클로로-페닐)-2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-7-(3-메톡시-벤질)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
6-(2-클로로-페닐)-2-(3-히드록시메틸-페닐아미노)-7-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
6-(2-클로로-페닐)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
4-[6-(2-클로로-페닐)-8-옥소-7-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-7,8-디히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노]-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드;
6-(2-클로로-페닐)-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-7-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온; 및
6-(2-클로로-페닐)-2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-7-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R4 은 헤테로시클릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 할로겐 또는 알킬;
R2 은 수소;
R3 은 -OR, -C(O)NRR', 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 페닐 또는 알콕시로 1 회 또는 수 회 치환된 페닐로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬; 및
R4 는 헤테로시클릴임.
상기 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
2-[8-옥소-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-6-o-톨릴-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-아세트아미드;
7-메틸-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
7-(3-히드록시-프로필)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
7-(3-메톡시-벤질)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
3-[8-옥소-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-6-o-톨릴-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;
2-[6-(2-클로로-페닐)-8-옥소-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-아세트아미드;
6-(2-클로로-페닐)-7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
6-(2-클로로-페닐)-7-(3-히드록시-프로필)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
6-(2-클로로-페닐)-7-(3-메톡시-벤질)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온; 및
6-(2-클로로-페닐)-7-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 할로겐 또는 알킬;
R2 은 수소;
R3 은 알킬; 및
R4 은 a) 알킬이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬;
b) 페닐이 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, -S(O)-알킬 또는 -S(O)2NR-알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환되고, 모든 알킬 및 알콕시기가 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 페닐; 또는
c) 헤테로시클릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 -OH 로 1 회 치환된 알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 할로겐 또는 알킬;
R2 은 수소;
R3 은 -OH 로 1 회 치환된 알킬; 및
R4 은 a) 알킬이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬;
b) 페닐이 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, -S(O)-알킬 또는 -S(O)2NR-알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환되고, 모든 알킬 및 알콕시기가 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 페닐; 또는
c) 헤테로시클릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 -C(O)NRR' 로 1 회 치환된 알킬; 및
R 및 R' 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 할로겐 또는 알킬;
R2 은 수소;
R3 은 -C(O)NRR' 로 1 회 치환된 알킬;
R4 은 a) 알킬이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬;
b) 페닐이 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, -S(O)-알킬 또는 -S(O)2NR-알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환되고, 모든 알킬 및 알콕시기가 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 페닐; 또는
c) 헤테로시클릴; 및
R 및 R' 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 헤테로아릴로 1 회 치환된 알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 할로겐 또는 알킬;
R2 은 수소;
R3 은 헤테로아릴로 1 회 치환된 알킬; 및
R4 은 a) 알킬이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬;
b) 페닐이 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, -S(O)-알킬 또는 -S(O)2NR-알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환되고, 모든 알킬 및 알콕시기가 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 페닐; 또는
c) 헤테로시클릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 헤테로시클릴로 1 회 치환된 알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 할로겐 또는 알킬;
R2 은 수소;
R3 은 헤테로시클릴로 1 회 치환된 알킬; 및
R4 은 a) 알킬이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬;
b) 페닐이 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, -S(O)-알킬 또는 -S(O)2NR-알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환되고, 모든 알킬 및 알콕시기가 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 페닐; 또는
c) 헤테로시클릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 알콕시로 1 회 또는 수 회 치환된 페닐로 1 회 치환된 알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기인 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 할로겐 또는 알킬;
R2 은 수소;
R3 은 알콕시로 1 회 또는 수 회 치환된 페닐로 1 회 치환된 알킬; 및
R4 은 a) 알킬이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬;
b) 페닐이 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, -S(O)-알킬 또는 -S(O)2NR-알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환되고, 모든 알킬 및 알콕시기가 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 페닐; 또는
c) 헤테로시클릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기 단계를 포함하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법이다:
(a) 하기 화학식 VIII 의 화합물:
Figure 112008055316282-PCT00002
[식 중, R1, R2 및 R3 은 화학식 I 에 대해 상기에 나타낸 의미를 지니고, L 은 알킬술포닐 또는 알킬술피닐로부터 선택된 이탈기이며, 바람직하게 L 은 알킬술포닐이고, 더욱 바람직하게는 메틸술포닐임]
을 하기 화학식 VIIIa 의 화합물:
Figure 112008055316282-PCT00003
[식 중, R4 는 화학식 I 에 대해 상기에서 나타낸 의미를 지님]
과 반응시켜 하기 화학식 I 의 각 화합물:
Figure 112008055316282-PCT00004
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 은 화학식 I 에 대해 상기에 나타낸 의미를 지님]
을 수득하는 단계,
(b) 상기 화학식 I 의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시키는 단계, 및
(c) 원하는 경우, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
화학식 I 의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에 의한 화학 관련 화합물의 제조에 적절한 것으로 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러한 방법들은 화학식 I 의 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용하는 경우, 달리 기술되지 않는 한, R1, R2, R3 및 R4 이 본원에서 상기 화학식 I 에 대해 제시된 것과 같은 의미를 가지는 이하의 대표적인 반응식 1 의 예에 의해 설명된다. 필요한 출발 물질은 유기 화학 표준 절차에 의해 수득될 수 있다. 그러한 출발 물질의 제조에 대하여는, 동반되는 실시예 내에서 기재되어있다. 대안적으로 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 보통의 기술 범위내에서 설명되는 것과 유사한 절차를 통해 수득가능하다.
반응식 1
Figure 112008055316282-PCT00005
반응식 1 에서, R1, R2, R3 및 R4 은 화학식 I 에 대해 상기에서 나타낸 의미를 지니고, X 은 브롬 또는 요오드를 나타내고, n 은 1 또는 2 이다.
단계 1
5-브로모-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르는 공지된 화합물이다. 자유 카르복실산은 뮤코브롬산 및 S-메틸이소티오우레아로부터 염기성 조건 하에서 제조할 수 있다. 이를 표준 절차, 예를 들어 무수 염산 존재하에서 메탄올과의 축합으로 메틸 에스테르로 추가 전환시킬 수 있다.
단계 2
화학식 III 의 치환된 페닐아세틸렌은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 이는 소위 소노가시라 (Sonogashira) 반응으로 화학식 II 의 상응하는 브로모- 또는 요오도아렌 및 보호화된 에틴으로부터 제조할 수 있다. 상기 커플링 반응은 CuI 또는 CuCl 과 같은 구리 촉매, PdCl2(PPh3)2 또는 PdCl2(PhCN)2 / PtBu3 과 같은 팔라듐 촉매, 및 용매로서 작용할 수 있는 디-이소프로필 아민, 디에틸 아민 또는 트리에틸 아민과 같은 염기, 또는 테트라히드로푸란 (THF), 디옥산, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다. 반응은 실온 이상, 160℃ 이하에서 진행한다. 에틴상의 적합한 보호화기는, 테트라히드로푸란과 같은 불활성 비양자성 (aprotic) 용매 중 테트라부틸 암모늄 플루오라이드와 같은 플루오라이드 함유 시약으로 처리 또는 메탄올과 같은 알코올 용매 중 포타슘 히드록사이드와 같은 강염기에 의해 후속적으로 절단될 수 있는 트리메틸실릴기이다. 상기 탈보호화 반응은 바람직하게는 -30℃ 내지 50℃ 의 범위인 중간 온도 내지 저온에서 수행한다.
단계 3
화학식 III 의 페닐아세틸렌의 5-브로모-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르로의 커플링은 단계 2 에서 기술한 바와 같은 소위 소노가시로 반응 조건 하에서 달성할 수 있다.
다르게는, 우선 에티닐-아렌을 당업계에 공지된 절차로 더 반응성인 알키닐-Zn 또는 -Sn 유도체로 전환시킬 수 있다: 에티닐-아렌을 부틸 리튬과 같은 강염기로 탈양성자화시켜 ZnCl2 또는 Bu3SnCl 과 반응하는 알키닐-Li 중간체를 형성해 원하는 아연 또는 주석 중간체를 수득한다. 이들을 후속적으로 표준 가교 커플링 조건 하에서, 예를 들어 디메틸 아세트아미드, THF, 또는 톨루엔과 같은 용매 중 Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(PPh3)2 또는 Pd2(dba)3 / PtBu3 과 같은 팔라듐 포스핀 착물에 의한 촉매 작용으로써 5-브로모-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르로 커플링시킬 수 있다.
단계 4
화학식 IV 의 에티닐피리미딘 유도체의 화학식 V 의 피라논 유도체로의 고리화를 산성 조건, 임의로는 물 존재하에서 달성할 수 있다. 이는 테트라히드로푸란, 디옥산, N-메틸피롤리디논 또는 술포란과 같은 용매 하에서 수행할 수 있다. 이러한 반응을 위한 적합한 산으로는 트리플루오로아세트산, 염산, 황산, 톨루엔 술폰산, 메탄 술폰산, 또는 폴리인산일 수 있다. 상기 반응은 임의로는 HgO 와 같은 수은염으로 촉매작용시킬 수 있다. 대안적으로는 ZnBr2 과 같은 루이스 (Lewis) 산을 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 사용할 수 있다.
단계 5
화학식 V 의 피라논 유도체를 화학식 Va 의 아민 R3NH2 과 반응시켜 화학식 VI 의 개환 피리미딘 카르복사미드를 수득한다. 이는 용매 없이 (neat) 과량의 아민 중에, 또는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 (THF), 에탄올, 자일렌, 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP) 과 같은 불활성 용매 중에서 40℃ 내지 170℃ 의 온도로 반응 파트너를 가열함으로써 달성할 수 있다. 임의로는 산을 첨가해 반응을 촉진시킬 수 있다.
단계 6
화학식 VI 의 피리미딘 카르복사미드를 다시 산 존재하에서 가열함으로써 화학식 VII 의 피리미도피리돈으로 고리화시킨다. 원칙적으로는, 단계 4 에서 기술한 바와 동일한 조건을 적용한다.
단계 6a
대안적으로, 일부 경우에는, 화학식 IV 의 피리미딘 카르복실레이트의 화학식 VII 의 피리미도피리돈으로의 직접 전환이 적절한 화학식 Va 의 아민 R3NH2 으로 용매 없이 또는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 (THF), 자일렌, 에탄올 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP) 과 같은 불활성 용매 중에서 가열함으로써 가능하다. 임의로는, 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산, 또는 팔라듐 포스핀 착물과 같은 전이 금속 촉매를 첨가해 반응을 촉진할 수 있다.
단계 7
피리미도피리돈 VII 의 메틸티오기를, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐기로 산화시킴으로써 이탈기로 전환시킨다. 이러한 목적을 위한 적합한 산화제는 디클로로메탄 또는 THF와 같은 용매 중 3-페닐-2-(톨루엔-4-술포닐)-옥사지리딘 또는 메타-클로로퍼벤조산, 또는 메탄올 또는 THF / 수 혼합물 중 옥손 또는 소듐 퍼요오데이트이다. 상기 산화 반응은 -20℃ 내지 60℃ 의 온도에서 수행하고, 생성한 화학식 VIII 의 메틸술피닐- 또는 메틸술포닐-피리미도피리돈 (n = 1 또는 2) 을 임의로는 단계 8 에서 단리 없이 직접 사용할 수 있다.
단계 8
반응물을 용매없이 또는 N-메틸피롤리디오논, 디메틸아세트아미드, 술포란, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매로 희석시켜 가열함으로써, 화학식 VIII 의 화합물의 메틸술피닐 또는 메틸술포닐기를 화학식 VIIIa 의 아민 R4NH2 로 치환해 화학식 I 의 최종 생성물을 수득한다. 트리플루오로아세트산 또는 무수 염산과 같은 산을 첨가해 반응을 촉진시킬 수 있다. 상기 반응은 60℃ 내지 180℃ 의 승온에서 실시한다. 대안적으로는, 아민 R4NH2 을 리튬 헥사메틸디실아자이드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기로 탈양성자화시킬 수 있으며, -50℃ 내지 실온 온도에서 화학식 VIII 의 화합물과 디에틸 에테르 또는 THF 와 같은 불활성 용매 중에서 반응시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 적절한 무독성 유기 또는 무기 염기, 또는 유기 또는 무기 산으로부터 형성되는 통상의 산-부가 염을 지칭한다. 염기-부가 염의 예에는 소듐, 포타슘, 암모늄, 4 차 암모늄 히드록사이드 (예컨대 테트라메틸암모늄 히드록사이드), 특히 소듐에서 유래된 것이 포함된다. 산-부가 염의 예에는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래된 것, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유래된 것이 포함된다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질화는 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위한, 약화학자에게 익히 공지되어 있는 기술이다. 예컨대, 문헌 [Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002) 또는 Bastin, R.J. et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435] 를 참조하도록 한다.
화학식 I 의 화합물은 1 개 또는 수 개의 키랄 중심을 포함할 수 있어 라세미형 또는 광학 활성형으로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지의 방법에 따라 거울상체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체성 염은 광학적 활성산, 예컨대 D- 또는 L- 캠퍼술폰산과의 반응에 의해 라세미 혼합물로부터 형성된다. 대안적으로, 거울상체의 분리는 또한 시판 중인 키랄 HPLC-상의 크로마토그래피를 사용하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 치료학적 불활성 담체를 함유하는 약제는 본 발명의 목적이며, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및 원한다면, 하나 이상의 기타 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는, 그의 제조 방법 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 구현예는 하나 이상의 화학식 I 에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 종양 성장 억제를 위한 화학식 I 에 따른 화합물 하나 이상을 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암 치료를 위한 화학식 I 에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제 (adjuvant) 와 함께 함유하는, 직장결장, 유방, 폐, 전립선, 췌장, 위, 방광, 난소, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부, 신장 또는 콩팥 암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 약제이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 종양 성장 억제용 해당 약제 제조를 위한 화학식 I 에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암 치료용 해당 약제 제조를 위한 화학식 I 에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 항증식제로서의 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암 치료를 위한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
약리학적 활성
화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 중요한 약리학적 특성을 지닌다. 상기 화합물은 Src 패밀리 티로신 키나아제 억제제로서의 활성을 보이는 것이 밝혀졌다. 결과적으로 본 발명의 화합물은 암과 같은 증식성 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 화합물의 활성은 예를 들어 하기 생물학적 어세이에 의해 증명된다:
Src -억제제- 어세이 파라미터:
반응 혼합물:
ATP 5 μM
펩티드 (Ro + Ja133-Ro): 10 μM
Ja133-Ro 196 nM
Ro 9.8 μM
PT66 230 ng/ml
어세이 버퍼: 4 mM MgCl2
2 mM TCEP
50 mM HEPES
0,1 % Tween 20
pH 7.3
효소: 2.5 U/ml
억제제: 최대. 25 μM
최소. 0.42 nM
재료:
Eu - 표지된 포스포티로신 항체: - Lck 에 대해 Cisbio Mab PT66-K,
- Src 에 대해 EG&G Wallac PT66 Eu-W1024
(모두 시중에서 입수가능).
펩티드: Ro: NH2-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2, 및
Ja133-Ro: Ja133-G-아미노카프릴산-A-E-E-E-I-Y-G-E-F-E-A-K-K-K-K-CONH2 (여기서, Ja133 은 LightCycler-Red 640-N-히드록시 숙신이미드 에스테르임);
두 펩티드 모두를 최적화 고체상 펩티드 합성 프로토콜 (Merrifield, Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 21 (1962) 412) 로 Zinsser SMP350 펩티드 합성기 상에서 합성했다. 간략하게는, 펩티드를 160 mg (22.8 μmol 스케일) 의 Rink-Linker 개질된 폴리스티렌 고체 상에서, 측쇄 관능기에 따라, 임시적인 피페리딘에 불안정성인 (labile) Fmoc- 및 영구적인 산에 불안정성인 tert-Bu-, BOC- 및 O-tert-Bu-기로 각각 보호화된 20 배 과량의 아미노산을 반복적으로 컨쥬게이션함으로써 어셈블링했다. 기질 서열 AEEEIYGEFEAKKKK 의 말단에는 스페이서 아미노산 아미노카프릴산 및 글리신을 추가로 붙였다. N-말단 임시의 보호기를 절단한 후, 여전히 붙어있고 보호화된 펩티드를 1.5 배 량의 LightCycler-Red 640-N-히드록시 숙신이미드 에스테르 (Roche Diagnostics GmbH 에서 구입) 및 트리에틸아민으로 표지하였다. 3 시간 후, 청색 수지의 용리액이 무색으로 될 때까지 수지를 디메틸포름아미드 및 이소프로판올로 세정했다. 완전히 보호화되고 표지된 펩티드를 고체상에서 제거하고 80% 트리플루오로아세트산, 10% 에탄디티올, 5% 티오아니솔 및 5% 물의 혼합물로 처리함으로써 영구적인 보호화기를 떼어놓았다. 기질을 최종적으로 제조용 역상 HPLC 정제로 단리시켰다. 정제로 12.2 mg RP-HPLC 단일 피크 순청색 물질 (동결건조물) 을 수득했다. MALDI 질량분광으로 동정 입증했다 [2720.0].
효소: Upstate Lck (p56lck, 활성), Upstate Src (p60c - src, 부분 정제) 를 UBI, Upstate Biotech, Inc 에서 구입했다.
시간 분해 형광 어세이 (Time-resolved Fluorescence Assay): 판독기 (Reader): Perkin Elmer, Wallac Viktor 1420-040 멀티라벨 카운터; 액체 취급 시스템 (Liquid handling system): Beckman Coulter, Biomek 2000.
ATP, TweenTM 20, 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (HEPES) 을 Roche Molecular Biochemicals 에서 구입하고, MgCl2 및 MnCl2 을 Merck Eurolab 에서 구입하고, 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 히드로클로라이드 (TCEP) 을 Pierce 에서 구입하고, 384 웰 저 부피 형광 플레이트를 Falcon 에서 구입했다.
어세이 설명:
우선 효소를 15 분 동안 15℃ 에서, 상응하는 함량의 본 발명에 따른 억제제가 함유된 수용액 중에서 예비-인큐베이션한다. 이어서 인산화 반응을, ATP, 펩티드 및 PT66 을 함유하는 반응 혼합물을 첨가한 후 후속해서 진탕함으로써 출발한다. 상기 반응의 진행을 적합한 웰 플레이트 판독기에서 시간 분해 형광 분광을 이용해 즉시 모니터링한다.
IC50 값을 비선형 곡선 적합 (XLfit software (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)) 을 이용해 반응 속도루 구했다. 그 결과를 표 1 에 나타냈다.
Figure 112008055316282-PCT00006
Abl 키나아제 억제제의 IC 50 측정
Abl 어세이를 마우스 Abl (27-말단) 에 상응하는 융합 단백질, 플루오레세인 표지된 펩티드 기질 (EAIYAAPFAKKK 서열을 가짐) 을 이용해 행하고, Molecular Devices 의 IMAP 형광 편광 기술로 정량했다. 화합물을 385 웰 플레이트에서 계단 희석 농도로 시험했다. 키나아제 반응을 KAB 버퍼 (10 mM HEPES, pH 7, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM NaVO4, 0.02% BSA) 에서, 22.8uM ATP 의 존재하에 수행하고, 37℃ 에서 60 분 동안 인큐베이션했다. 반응을 IMAP 비드 믹스 (1:400 희석) 로 멈췄다. 실온에서 3 시간 동안 인큐베이션 한 후, 반응 생성물을 LJL Acquest (여기 485nM 및 방출 530nM) 상에서 분석했다.
FP 리딩 (mP) 을 사용해 반응 속도를 산출했다. 어세이를 Tomtec Quadra 워크스테이션으로 반자동화했다. 결과를 표 2 에 나타냈다.
Figure 112008055316282-PCT00007
PDGFR 키나아제 억제제에 대한 IC 50 측정
어세이 원리
PDGFR 어세이를, 386 웰 플레이트를 이용해 시험 화합물 (계단 희석함), 플루오레세인 표지된 펩티드 기질 (ALTSNQEYLDLSMPL 의 펩티드 서열을 지님) 및 인간 재조합 PDGFR 베타로 수행했다. 키나아제 반응을 MOPS 버퍼 (20 mM MOPS pH 7.1, 5 mM 소듐 아세테이트, 6.25 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.04 mM NaVO4, 0.02% BSA) 중에, 48uM ATP 의 존재하에서 수행하고 실온에서 60 분 동안 인큐베이션했다. 반응을 IMAP Bead Binding System (Molecular Devices) 로 멈췄다. 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션 한 후, 반응 생성물을 LJL Acquest 상에서 분석했다.
FP 리딩 (mP) 을 이용해 반응 속도를 산출했다. 어세이를 Tomtec Quadra 워크스테이션으로 반 자동화했다. 그 결과를 표 3 에 나타냈다.
Figure 112008055316282-PCT00008
항증식성 활성
하기 생물학적 어세이를 통해 항증식제로서의 본 화합물의 활성이 확인될 수 있다:
HCT 116 세포에서의 CellTiter - Glo ™ 어세이
CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay (Promega) 는 배양액에 존재하는 ATP (이는 대사작용이 활발한 세포의 존재를 알려줌) 의 수량화를 통해 생육가능한 세포의 수를 측정하는 균일한 방법이다.
HCT 116 세포 (인간 결장 암종, ATCC-번호 CCl-247) 를, GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-번호 61870-010), 5 % 소태아혈청 (FCS, Sigma Cat-번호 F4135 (FBS)); 1OO 단위/ml 페니실린/ lOO μg/ml 스트렙토마이신 (=Pen/Strep, Invitrogen Cat.번호 15140) 를 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양했다. 어세이를 위해 상기 세포를 384 웰 플레이트에, 웰 당 1000 개의 세포를 동일한 배지 중에 파종하였다. 익일 시험 화합물을 30 μM 내지 0.0015 μM (10 농도, 1:3 으로 희석함) 범위의 다양한 농도로 첨가하였다. 5 일 후, CellTiter-Glo™ 어세이를 제조자 사용설명서에 따라 수행하였다 (CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay, Promega). 요컨대: 세포-플레이트를 실온으로 약 30 분 동안 평형화시키고, 이후 CellTiter-Glo™ 시약을 첨가하였다. 내용물을 조심스럽게 15 분 동안 혼합하여 세포 용해를 유발시켰다. 45 분 후 발광 신호를 Victor 2, (스캐닝 멀티웰 분광광도계, Wallac) 에서 측정하였다.
세부내용:
제 1 일 :
- 배지: GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-Nr. 61870), 5 % FCS (Sigma Cat.-번호 F4135), Pen/Strep (Invitrogen, Cat 번호 15140) 을 함유하는 RPMI 1640.
- HCT116 (ATCC-번호 CCl-247): 384 웰 플레이트 (Greiner 781098, μClear-plate white) 에서 웰당 60 ㎕ 중 1000 개의 세포
- 파종 후, 플레이트를 24 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션한다.
제 2 일 : 유도 (화합물을 이용한 처치, 10 농도):
최고 농도로서 30 μM 의 최종 농도를 달성하기 위해, 3.5 ㎕ 의 10 mM 화합물 저장 용액을 163 ㎕ 배지에 직접 첨가하였다. 이후 하기의 희석 절차의 단계 e) 를 후속했다.
2번째 최고 농도에서부터 최저 농도까지 달성하기 위해, 하기의 절차 (a-e) 에 따라 1:3 의 희석 단계로 계단 희석시켰다.
a) 2번째 최고 농도를 위해서 10 mM 화합물의 저장 용액 10 ㎕ 를 20 ㎕ 디메틸술폭시드 (DMSO) 에 첨가한다.
b) 상기 DMSO 희석 열을 따라 8x 1:3 (항상 10 ㎕ 내지 20 ㎕ DMSO) 을 희석시킨다 (3333.3 μM 내지 0.51 μM 의 농도를 가진 9 개의 웰이 수득됨).
c) 각 농도를 1:47.6 (163 ㎕ 배지에 대해서 3.5 ㎕ 의 화합물을 희석시킴) 으로 하여 희석시킨다.
e) 세포 플레이트 내의 60 ㎕ 배지에 모든 농축물을 10 ㎕ 씩 첨가하여, 모든 웰의 DMSO 의 최종 농도를 0.3 % 으로 만들고, 30 μM 내지 0.0015 μM 범위의 화합물의 최종 농도 10 개를 만든다.
- 각 화합물은 3 회 시험한다.
- 37 ℃, 5 % CO2 에서 120 시간 (5 일) 동안 인큐베이션한다.
분석:
- 30 ㎕ CellTiter-Glo™ 시약 (Promega 에서 구입한 CellTiter-Glo™ 버퍼 및 CellTiter-Glo™ 기질 (냉동건조됨) 로부터 제조됨) 을 웰당 첨가하고,
- 실온에서 15 분 동안 진탕하고,
- 추가 45 분 동안 실온에서 진탕하지 않고 인큐베이션한다.
측정:
- Victor 2 스캐닝 멀티웰 분광광도계 (Wallac), 발광 모드 (0.5 초/판독, 477 nm)
- IC5O 을, 비선형 곡선 적합 (XLfit software (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)) 을 이용해 측정한다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 조성물은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나 투여는 또한 예를 들어, 좌약 형태로 직장 투여 또는 주사액의 형태로 비경구 투여로도 행해질 수 있다.
상기한 약학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 불활성인, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공하여 수득할 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 담체로서, 예를 들어, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대한 적절한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이 있다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 생산에 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 오일 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 조성물은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미료, 색소, 향료, 삼투압 변경용 염, 버퍼, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이는 또한 기타 치료학적으로 가치있는 물질을 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 예를 들어 하기를 포함한다:
a) 정제 제형화 (습식 과립화 )
Figure 112008055316282-PCT00009
제조 절차:
1. 항목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고, 정제수와 함께 과립화시킨다.
2. 과립을 50 ℃ 에서 건조시킨다.
3. 적합한 분쇄 기구에 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5 를 첨가하고, 3 분간 혼합하고; 적합한 압축기에서 압축시킨다.
b) 캡슐 제형화:
Figure 112008055316282-PCT00010
제조 절차:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적합한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고, 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공된 것으로, 이의 진정한 범위는 첨부된 청구항에 설명되어 있다. 본 발명의 취지에서 벗어나지 않는 한 설명되어 있는 절차들은 변형될 수 있음은 자명하다.
시험 절차:
시험법
1H-NMR 스펙트럼을 Bruker 250 Avance 분광계를 이용해 기록했다. 화학적 이동은 트리메틸실란 내부 표준에 대해 δ 스케일로 100만분의 일 (ppm) 으로 기록했다. 동정 및 순도는 Phenomenex Gemini C18 컬럼 (5μm, 30mm x 2.0mm), 4.5 분에 걸쳐 이동상 5-95% 아세토니트릴/물 (0.05% 암모니아 함유), 1.5 분 유 지, 1 ml/분 유속, 210-220 nm 에서의 다이오드 어레이 검출을 이용한 HP1100 시스템 상에서 수행한 분석용 LC-MS 로 측정했다. 질량 분광계는 교환가능한 포지티브 및 네거티브 이온화 모드로 작동하는 Micromass Platform LC 였다. 분석용 GC 을, Z5-5 컬럼 (15m, 0.32mm x 0.25mm), 2.5 분 동안 50℃ 유지, 10 분에 걸쳐 50℃-275℃, 1 ml/분, 주입 온도 300℃, 300℃ 에서 불꽃 이온화 검출을 이용한 Agilent 6890N GC 시스템 상에서 실시했다.
마이크로파 반응을 실리콘 격벽이 구비된 알루미늄 크림프 캡 (aluminium crimp cap) 이 있는 후벽형 글라스 스미쓰 프로세스 바이알 (heavy-walled glass Smith process vial) 에서 실시했다. 마이크로파 가열을 특정 온도로 특정 기간 동안 Personal Chemistry Creator EXP 시스템에서 실시했다. 모든 반응을 질소 분위기 하에서 실시했다.
주요 중간체의 합성
실시예 A
5- 브로모 -2- 메틸술파닐피리미딘 -4- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112008055316282-PCT00011
트리에틸아민 (161.5ml, 1.16mol) 을 25 분에 걸쳐 5-메틸이소티오우레아 히드로요오다이드 (85.0g, 0.39mol) 및 뮤코브롬산 (100.0g, 0.39mol) 의 수 (500ml) 중 교반 현탁액에 적가했다. 이 시간 동안에는 발열이 관찰되었다 (20℃ 에서 50℃). 혼합물을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 이를 0-5℃ 에서 10% 염산을 이용해 pH 2 로 산성화시켰다. 생성 침전물을 여과로 수집하고 진공하에서 건조시켜 5-브로모-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 (71.4g) 을 갈색 고체로서 수득해 이를 추가 정제 없이 사용했다.
아세틸 클로라이드 (6.26ml, 0.088mol) 를 0-5℃ 에서 메탄올 (100ml) 에 적가했다. 혼합물을 0-5℃ 에서 5 분 동안 교반했다. 5-브로모-2-메틸술파닐피리미딘-4-카르복실산 (20g, 0.08mol) 을 0-5℃ 에서 분할 첨가한 다음 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류하고, 그 시간 동안 슬러리를 용해시킨 다음 이를 주위 온도로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 (100ml) 에 부었다. 생성물을 디클로로메탄 (3x100ml) 으로 추출하고, 추출액을 물 (100ml) 로 세정하고, 건조 (MgSO4) 하고 진공하 증발시켰다. 잔류 고체를 헥산으로 결정화시켜 5-브로모-2-메틸술파닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (12.27g) 를 회색빛 백색 결정질 고체로서 수득했다: m.pt. 67-70℃; 250 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.6 (s, 3H) (-SCH3), 4.05 (s, 3H) (-OCH3), 8.7 (s, 1H) (ArH); m/z (M+H)+. 249; HPLC 순도 96%; HPLC 체류 시간 1.58분.
화학식 II 의 치환된 페닐아세틸렌은 문헌에 공지되어 있거나 또는 하기 실시예 B1 및 B2 에 따라 제조했다:
실시예 B1
1- 에티닐 -2-메틸벤젠
Figure 112008055316282-PCT00012
2-요오도톨루엔 (81.5ml, 0.64mol) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (99ml, 0.71mol) 을 트리에틸아민 (250ml) 중에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (0.427g, 1.6mmol), 구리 (I) 요오다이드 (0.3g, 1.6mmol) 및 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.53g, 0.71mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 조심스럽게 10% 염산 (480ml) 에 첨가하고 생성물을 헥산 (3x200ml) 으로 추출했다. 추출액을 10% 염산 (200ml) 및 물 (2x200ml) 로 세정한 다음, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에서 증발시켜 트리메틸-(2-메틸페닐)에티닐실란 (114.06g) 을 황색 오일로서 수득해, 이를 추가 정제 없이 사용했다.
포타슘 히드록사이드 (100g, 1.8mol) 를 0℃ 에서 트리메틸-(2-메틸페닐)에티닐실란 (114.0g, 0.61mol) 의 메탄올 (400ml) 중 교반 용액에 4 분할해 첨가했다. 혼합물을 0℃ 에서 반응이 완결될 때까지 (TLC 1:1 에틸 아세테이트:헥산) 교반했다. 혼합물을 10% 염산 첨가로 중화시키고, 생성물을 디클로로메탄 (2x150ml) 으로 추출했다. 조합된 추출액을 건조 (MgSO4) 하고 진공하에서 증발시켰다. 잔류 오일을 단 경로 증류 (Kugelrohr) 로 정제해 1-에티닐-2-메틸벤 젠 (52.03g) 을 클리어 (clear) 오일로서 수득했다. B.pt. 45℃/12mBar. 250 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.35 (s, 3H) (ArCH3), 3.2 (s, 1H) (CH), 7.0-7.2 (m, 3H) (3 x ArH), 7.4 (m, 1H) (ArH); GC 순도 98%, GC 체류 시간 7.94분.
실시예 B2
1- 클로로 -2-에티닐 벤젠
Figure 112008055316282-PCT00013
2-브로모클로로벤젠 (54.1ml, 0.46mol) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (72ml, 0.51mol) 을 트리에틸아민 (250ml) 중에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (0.4g, 1.5mmol), 구리 (I) 요오다이드 (0.3g, 1.6mmol) 및 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.5g, 0.67mmol) 를 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 조심스럽게 10% 염산 (480ml) 에 첨가했다. 생성물을 헥산 (3x200ml) 으로 추출하고, 추출액을 10% 염산 (200ml) 및 물 (2x200ml) 로 세정한 다음 건조시키고 (MgSO4) 진공하 증발시켜 (2-클로로페닐에티닐)-트리메틸실란 (95.4g) 을 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용했다.
포타슘 히드록사이드 (77.5g, 1.38mol) 를 0℃ 에서 메탄올 (250ml) 중 (2-클로로페닐에티닐)-트리메틸실란 (95.0g, 0.46mol) 의 교반 용액에 4 분할하여 첨가했다. 혼합물을 0℃ 에서 반응이 완료될 때까지 (TLC 1:1 에틸 아세테이트: 헥산) 교반했다. 혼합물을 10% 염산을 첨가해 중화시키고, 생성물을 디클로로메탄 (2x150ml) 로 추출했다. 조합된 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 진공하에서 증발시켰다. 잔류 오일을 단 경로 증류 (Kugelrohr) 로 정제해 1-클로로-2-에티닐벤젠 (41.23g) 을 클리어 오일로서 수득했다. B.pt. 38℃/10mBar. 250 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.25 (s, 1H) (CH), 7.1-7.5 (m, 4H) (ArH); GC 순도 89%, GC 체류 시간 2.67 분.
실시예 C1
2- 메틸술파닐 -6-(2- 메틸페닐 - 피라노[3,4-d]피리미딘 -8-온
Figure 112008055316282-PCT00014
1-에티닐-2-메틸벤젠 (0.53g, 4.6mmol), 5-브로모-2-메틸술파닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.0g, 3.8mmol), 트리에틸아민 (2.5ml), 트리페닐포스핀 (0.125g, 0.48mmol), 구리 (I) 요오다이드 (0.025g, 0.13mmol), 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.10g, 0.14mmol) 및 디메틸포름아미드 (1ml) 의 혼합물을 후벽형 스미쓰 프로세스 바이알에서 교반하고, 100℃ 를 20 분 동안 유지하도록 마이크로파로 조사했다. 냉각된 혼합물을 디클로로메탄 (20ml) 으로 희석하고 5% 염산 (20ml), 물 (20ml), 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20ml) 및 물 (20ml) 로 세정한 다음 (MgSO4) 건조하고 진공하 증발시켰다. 잔류 오일을 용리액으로서 헥산 및 디클로로메탄의 1:4 혼합물을 이용한 실리카 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 적절한 분획분을 조합하고, 용매를 진공하에서 제거해 2-메틸술파닐-5-(2-메틸페닐)에티닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.9g) 를 오렌지색 오일로서 수득했다. 250 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.45 (s, 3H) (ArCH3), 2.55 (s, 3H) (-SCH3), 3.95 (s, 3H) (CO2CH3), 7.05-7.25 (m, 3H) (3 x ArH), 7.45 (m, 1H) (ArH), 8.7 (s, 1H) (ArH); m/z (M+H)+. 299, HPLC 순도 96%, HPLC 체류 시간 4.15 분.
물 (1ml), 디클로로메탄 (15ml) 중 50% (v/v) 트리플루오로아세트산 및 2-메틸술파닐-5-(2-메틸페닐)에티닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (5.0g, 16.8mmol) (상기에 기술한 바와 유사한 방식으로 제조) 의 혼합물을 후벽형 스미쓰 프로세스 바이알에서 교반하고, 120℃ 로 45 분 동안 조사했다. 혼합물을 진공하에서 증발 건조시키고 잔류 오일을 용리액으로서 헥산 및 디클로로메탄의 3:7 혼합물을 이용한 실리카 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 적절한 분획분을 조합하고 용매를 진공하에서 제거해 2-메틸술파닐-6-(2-메틸페닐-피라노[3,4-d]피리미딘-8-온 (3.75g) 을 오렌지색 오일로서 수득했다. 250 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.45 (s, 3H) (ArCH3), 2.65 (s, 3H) (-SCH3), 6.45 (s, 1H) (=CHAr), 7.15-7.45 (m, 4H) (4 x ArH), 8.85 (s, 1H) (ArH); m/z (M+H)+. 285, HPLC 순도 98%, HPLC 체류 시간 3.64 분.
실시예 C2
6-(2- 클로로페닐 )-2- 메틸술파닐피라노[3,4-d]피리미딘 -8-온
Figure 112008055316282-PCT00015
1-클로로-2-에티닐벤젠 (0.63g, 4.6mmol), 5-브로모-2-메틸술파닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (1.0g, 3.8mmol), 트리에틸아민 (2.5ml), 트리페닐포스핀 (0.125g, 0.48mmol), 구리 (I) 요오다이드 (0.025g, 0.13mmol), 비스트리페닐포스핀팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.10g, 0.14mmol) 및 디메틸포름아미드 (1ml) 의 혼합물을 후벽형 스미쓰 프로세스 바이알에서 교반하고, 마이크로파로 조사해 20 분 동안 100℃ 를 유지시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (20ml) 으로 희석하고, 5% 염산 (20ml), 물 (20ml), 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20ml) 및 물 (20ml) 로 세정한 다음 건조 (MgSO4) 하고 진공하에서 증발시켰다. 잔류 오일을 용리액으로서 헥산 및 디클로로메탄의 1:4 혼합물을 이용한 실리카 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 적절한 분획분을 조합하고 용매를 진공하에서 제거해 5-(2-클로로페닐에티닐)-2-메틸술파닐피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (0.9g) 를 황색 오일로서 수득했다. 250 MHz 1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 2.5 (s, 3H) (-SCH3), 3.9 (s, 3H) (-CO2CH3), 7.1-7.5 (m, 4H) (ArH), 8.65 (s, 1H) (ArH); m/z (M+H)+. 319, HPLC 순도 91%, HPLC 체류 시간 4.08 분.
물 (1ml), 디클로로메탄 (15ml) 중 50% (v/v) 트리플루오로아세트산, 및 5-(2-클로로-페닐에티닐)-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (5.0g, 9.4mmol) (상술한 것과 유사한 방식으로 제조) 의 혼합물을 후벽형 스미쓰 프로세스 바이알에서 교반하고, 120℃ 로 45 분 동안 조사했다. 혼합물을 진공하 증발 건조시키고 잔류 오일을 용리액으로서 헥산 및 디클로로메탄의 3:7 혼합물을 이용한 실리카 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 적절한 분획분을 조합하고 용매를 진공하에서 제거해 6-(2-클로로페닐)-2-메틸술파닐피라노[3,4-d]피리미딘-8-온 (3.15g) 을 담황색 오일로서 수득했다. 250 MHz 1H-nmr (CDCl3) δ (ppm): 2.65 (s, 3H) (-SCH3), 6.95 (s, 1H) (=CHAr), 7.25-7.4 (m, 3H) (ArH), 7.65 (m, 1H) (ArH), 8.85 (s, 1H) (ArH); m/z (M+H)+. 305, HPLC 순도 100%, HPLC 체류 시간 3.66 분.
실시예 D
2- 메틸술파닐 -5-(2-옥소-2-o- 톨릴 -에틸)-피리미딘-4- 카르복실산 아미드
Figure 112008055316282-PCT00016
2-메틸술파닐-6-(2-메틸페닐)-피라노[3,4-d]피리미딘-8-온 (0.5g, 1.8mmol), 적절한 아민 (3.6mmol) 및 디클로로메탄 (3.5ml) 의 혼합물을 후벽형 스미쓰 프로세스 바이알에서 교반하고, 120℃ 로 15분 동안 조사했다. 혼합물을 디클로로메탄 (10ml) 으로 희석하고, 물 (2x10ml) 로 세정한 다음 건조 (MgSO4) 하고 진공 하 증발시켜 각 경우에 짙은 오일로서 원하는 아미드를 수득해, 이를 추가 정제 없이 사용했다.
합성된 화합물:
Figure 112008055316282-PCT00017
Figure 112008055316282-PCT00018
실시예 E
7-치환-2- 메틸술파닐 -6-o- 톨릴 -7H- 피리도[3,4-d]피리미딘 -8-온
Figure 112008055316282-PCT00019
디클로로메탄 (4ml) 중 10% (v/v) 트리플루오로아세트산 및 적절한 아미드 (1.8mmol) ((D) 에서 제조) 의 혼합물을 후벽형 스미쓰 프로세스 바이알에서 교반하고 120℃ 로 20분 동안 조사했다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 (20ml) 에 붓고 생성물을 디클로로메탄 (2x20ml) 으로 추출했다. 조합된 추출 액을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하 증발시켜 원하는 락탐을 수득해, 이를 추가 정제 없이 이용했다.
합성된 화합물:
Figure 112008055316282-PCT00020
Figure 112008055316282-PCT00021
실시예 F
2- 메탄술포닐 -7-치환-6-o- 톨릴 -7H- 피리도[3,4-d]피리미딘 -8-온
Figure 112008055316282-PCT00022
적절한 락탐 (0.7mmol) ((E) 에서 제조) 을 클로로포름 (4ml) 중에 용해시켰다. 3-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) (1.0mmol) 을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 제 2 부분의 3-클로로퍼옥시벤조산을 첨가하고, 혼합물을 추가 18 시간 동안 교반했다. 혼합물을 아황산나트륨 포화 수용액 (25ml) 에 붓고, 생성물을 디클로로메탄 (2x15ml) 으로 추출했다. 조합된 추출액을 2M 탄산나트륨 수용액 (25ml) 으로 세정한 다음, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에서 증발시켰다. 잔류 오일을 용리액으로서 디클로로메탄을 이용한 실리카 상 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 적절한 분획분을 조합하고 용매를 진공하에서 제거해 원하는 술폰을 수득했다.
합성된 화합물:
Figure 112008055316282-PCT00023
실시예 G
5-[2-(2- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-2- 메틸술파닐 -피리미딘-4- 카르복실산 아 미드
Figure 112008055316282-PCT00024
5-(2-클로로-페닐에티닐)-2-메틸술파닐-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 적절한 아민을 이용해 상기 (D) 에서 기술한 방법에 따라 합성을 실시했다.
합성된 화합물:
Figure 112008055316282-PCT00025
실시예 H
6-(2- 클로로 - 페닐 )-7-치환-2- 메틸술파닐 -7H- 피리도[3,4-d]피리미딘 -8-온
Figure 112008055316282-PCT00026
(G) 에서 합성된 적절한 아미드를 이용해 상기 (E) 에서 기술한 방법에 따라 합성을 수행했다.
합성된 화합물:
Figure 112008055316282-PCT00027
Figure 112008055316282-PCT00028
실시예 I
6-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 메탄술포닐 -7-치환-7H- 피리도[3,4-d]피리미딘 -8-온
Figure 112008055316282-PCT00029
(H) 에서 합성된 적절한 락탐을 이용해 상기 (F) 에서 기재한 방법에 따라 합성을 수행했다.
합성된 화합물:
Figure 112008055316282-PCT00030
최종 생성물의 합성
Figure 112008055316282-PCT00031
실시예 F 또는 I 의 적절한 술폰 (0.4mmol), 지정된 아민 R4NH2 (0.8mmol) 및 N-메틸피롤리디논 (0.1ml) 의 혼합물을 후벽형 스미쓰 프로세스 바이알에서 교반했다. 트리플루오로아세트산 (0.12mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 120℃ 로 조사했다 생성 오일을 메탄올 중에서 희석하고, 제조용 HPLC/MS 정제에 직접 적용했다 분획분을 함유하는 생성물을 병합하고 증발시키고 임의로는 에틸 아세테이트/헥산 혼합물 중 실리카 상 크로마토그래피로 추가 정제해 적절한 7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8 온 유도체를 수득했다.
합성된 화합물:
실시예 1-47:
Figure 112008055316282-PCT00032
Figure 112008055316282-PCT00033
Figure 112008055316282-PCT00034
Figure 112008055316282-PCT00035
Figure 112008055316282-PCT00036
Figure 112008055316282-PCT00037
Figure 112008055316282-PCT00038
Figure 112008055316282-PCT00039
Figure 112008055316282-PCT00040
Figure 112008055316282-PCT00041

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I 에 따른 화합물 및 이의 모든 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008055316282-PCT00042
    [식 중,
    R1 은 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고;
    R2 는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시이고;
    R3 은 시아노, -OR, -NRR', -C(O)NRR', -NR-C(O)-알킬, -S(O)2NRR', -NR-S(O)2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 페닐 또는 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 시아노로 1 회 또는 수 회 치환된 페닐로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬이고;
    R4 는 a) 알킬이 -OR 또는 -NRR'로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬;
    b) 페닐이 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, -C(O)NRR', -NR-C(O)-알킬, -S(O)-알킬, -S(O)2NR-알킬 또는 -NR-S(O)2-알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환되고, 모든 알킬 및 알콕시기들이 -OR 또는 -NRR'로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 페닐; 또는
    c) 헤테로시클릴이고;
    R 및 R' 은 수소 또는 알킬임].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R1 은 할로겐 또는 알킬이고;
    R2 은 수소이고;
    R3 은 -OR, -C(O)NRR', 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 페닐 또는 알콕시로 1 회 또는 수 회 치환된 페닐로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬이고;
    R4 은 a) 알킬이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬;
    b) 페닐이 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, -S(O)-알킬 또는 -S(O)2NR-알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환되고, 모든 알킬 및 알콕시기들이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 페닐; 또는
    ` ` c) 헤테로시클릴임.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R4 은 a) 알킬이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 알킬; 또는
    b) 헤테로시클릴임.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R4 은 페닐이 알킬, 알콕시, 헤테로시클릴, -S(O)-알킬 또는 -S(O)2NR-알킬로 1 회 또는 수 회 임의 치환되고, 모든 알킬 및 알콕시기들이 -OR 또는 -NRR' 로 1 회 또는 수 회 임의 치환된 페닐임.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-7-메틸-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    3-[6-(2-클로로-페닐)-2-(2-히드록시-1-히드록시메틸-에틸아미노)-8-옥소- 8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;
    7-메틸-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    2-(3-히드록시메틸-페닐아미노)-7-메틸-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    7-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    2-{2-[4-(2-히드록시-에틸술파모일)-페닐아미노]-8-옥소-6-o-톨릴-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일}-아세트아미드;
    N-(2-히드록시-에틸)-4-(7-메틸-8-옥소-6-o-톨릴-7,8-디히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노)-벤젠술폰아미드;
    2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-7-메틸-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    2-[2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-8-옥소-6-o-톨릴-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-아세트아미드;
    2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-7-메틸-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    7-(3-히드록시-프로필)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-6-o-톨릴- 7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    N-(2-히드록시-에틸)-4-[7-(3-히드록시-프로필)-8-옥소-6-o-톨릴-7,8-디히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-7-(3-히드록시-프로필)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    7-(3-히드록시-프로필)-2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    7-(3-메톡시-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    N-(2-히드록시-에틸)-4-[7-(3-메톡시-벤질)-8-옥소-6-o-톨릴-7,8-디히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-7-(3-메톡시-벤질)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-7-(3-메톡시-벤질)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    3-[2-(3-히드록시메틸-페닐아미노)-8-옥소-6-o-톨릴-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;
    3-{2-[4-(2-히드록시-에틸술파모일)-페닐아미노]-8-옥소-6-o-톨릴-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일}-프로피온아미드;
    3-[2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-8-옥소-6-o-톨릴-8H-피리도[3,4-d]피리미딘 -7-일]-프로피온아미드;
    6-(2-클로로-페닐)-7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    6-(2-클로로-페닐)-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    6-(2-클로로-페닐)-7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    6-(2-클로로-페닐)-7-(3-히드록시-프로필)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    6-(2-클로로-페닐)-7-(3-메톡시-벤질)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    4-[6-(2-클로로-페닐)-7-(3-메톡시-벤질)-8-옥소-7,8-디히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노]-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드;
    6-(2-클로로-페닐)-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-7-(3-메톡시-벤질)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    6-(2-클로로-페닐)-2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-7-(3-메톡시-벤질)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    6-(2-클로로-페닐)-2-(3-히드록시메틸-페닐아미노)-7-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    6-(2-클로로-페닐)-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-7-(테트라히드 로-푸란-2-일메틸)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    4-[6-(2-클로로-페닐)-8-옥소-7-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-7,8-디히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일아미노]-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드;
    6-(2-클로로-페닐)-2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아미노]-7-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    6-(2-클로로-페닐)-2-(3-메탄술피닐-페닐아미노)-7-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    2-[8-옥소-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-6-o-톨릴-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-아세트아미드;
    7-메틸-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    7-(3-히드록시-프로필)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    7-(3-메톡시-벤질)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-6-o-톨릴-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    3-[8-옥소-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-6-o-톨릴-8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-일]-프로피온아미드;
    2-[6-(2-클로로-페닐)-8-옥소-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-8H-피리도[ 3,4-d]피리미딘-7-일]-아세트아미드;
    6-(2-클로로-페닐)-7-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    6-(2-클로로-페닐)-7-(3-히드록시-프로필)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온;
    6-(2-클로로-페닐)-7-(3-메톡시-벤질)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온; 및
    6-(2-클로로-페닐)-7-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-2-(테트라히드로-피란-4-일아미노)-7H-피리도[3,4-d]피리미딘-8-온.
  6. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항의 화학식 I 의 화합물의 제조 방법:
    (a) 하기 화학식 VIII 의 화합물:
    Figure 112008055316282-PCT00043
    [식 중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항의 화학식 I 에 대해 상기에 나타낸 의미를 지니고, L 은 알킬술포닐 또는 알킬술피닐로부터 선택된 이탈기임]
    을 하기 화학식 VIIIa 의 화합물:
    Figure 112008055316282-PCT00044
    [식 중, R4 는 제 1 항의 화학식 I 에 대해 상기에서 나타낸 의미를 지님]
    과 반응시켜 하기 화학식 I 의 각 화합물:
    Figure 112008055316282-PCT00045
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4 은 제 1 항의 화학식 I 에 대해 상기에 나타낸 의미를 지님]
    을 수득하는 단계,
    (b) 상기 화학식 I 의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리시키는 단계, 및
    (c) 원하는 경우, 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 함유하는 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 암 치료를 위한 약학적 조성물.
  9. 암 치료용 해당 약제 제조를 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
KR1020087018893A 2006-01-31 2007-01-29 7ｈ-피리도[3,4-ｄ]피리미딘-8-온, 이의 제조 및 단백질키나아제 억제제로서의 용도 KR20080083046A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06001915 2006-01-31
EP06001915.5 2006-01-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080083046A true KR20080083046A (ko) 2008-09-12

Family

ID=36609592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087018893A KR20080083046A (ko) 2006-01-31 2007-01-29 7ｈ-피리도[3,4-ｄ]피리미딘-8-온, 이의 제조 및 단백질키나아제 억제제로서의 용도

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8058283B2 (ko)
EP (1) EP1981886B1 (ko)
JP (1) JP2009525292A (ko)
KR (1) KR20080083046A (ko)
CN (1) CN101374840B (ko)
AT (1) ATE439361T1 (ko)
AU (1) AU2007211684A1 (ko)
BR (1) BRPI0706781A2 (ko)
CA (1) CA2636981A1 (ko)
DE (1) DE602007001952D1 (ko)
ES (1) ES2329419T3 (ko)
IL (1) IL191748A0 (ko)
WO (1) WO2007088014A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020171499A1 (ko) * 2019-02-18 2020-08-27 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2636981A1 (en) 2006-01-31 2007-08-09 F. Hoffmann-La Roche Ag 7h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors
SA111320200B1 (ar) * 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2864142A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-29 Abbvie Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases
MX367055B (es) 2012-06-26 2019-08-02 Del Mar Pharmaceuticals El uso de una composición que comprende dianhidrogalactitol, diacetildianhidrogalactitol, y dibromodulcitol, y análogos o derivados de cada uno para el tratamiento de malignidades resistentes a inhibidores de tirosina cinasa.
CN105130986B (zh) 2015-09-30 2017-07-18 广州科擎新药开发有限公司 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用
CN110016026B (zh) * 2018-01-08 2022-11-25 上海凌济生物科技有限公司 一类具有抗肿瘤活性的嘧啶并吡啶酮类化合物、制备方法和用途
KR102329720B1 (ko) * 2019-08-30 2021-11-23 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리미도[4,5-d]피리미딘-2-온 유도체

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TJ342B (en) 1994-11-14 2002-10-06 Warner Lambert Co Derivatives of 6-aryl pyrido Ä2,3-dÜ pyrimidines and naphthyridines pharmaceutical composition possess inhibiting effect of cellular proliferation pr ovoking protein tyrosine kinase and method of inhibiting cellular proliferation
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
ES2310039T3 (es) 1998-05-26 2008-12-16 Warner-Lambert Company Llc Pirimidinas biciclicas y 3,4-dihidropirimidinas biciclicas como inhibidores de la proliferacion celular.
PL347432A1 (en) 1998-10-23 2002-04-08 Hoffmann La Roche Bicyclic nitrogen heterocycles
DE60032623T2 (de) 1999-10-21 2007-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Alkylamino-substituierte bicyclische heterocyclen als p38 protein-kinase-inhibitoren
CN1171889C (zh) 1999-10-21 2004-10-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为p38蛋白激酶的抑制剂的杂烷基氨基－取代的双环氮杂环类化合物
KR100571339B1 (ko) 2000-08-31 2006-04-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 세포증식 억제제로서의 7-옥소 피리도피리미딘
DE60111752T2 (de) 2000-08-31 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag 7-oxopyridoryrimidine
PA8577501A1 (es) 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
TW200413381A (en) 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7129351B2 (en) 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
CL2004000366A1 (es) 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
RU2350617C2 (ru) 2003-04-10 2009-03-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Пиримидиновые соединения, обладающие свойствами селективного ингибирования активности кдр и фрфр
US7371750B2 (en) 2003-07-29 2008-05-13 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN1863774B (zh) 2003-10-08 2010-12-15 Irm责任有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2006012577A2 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Quinazolinone derivatives useful for the regulation of glucose homeostasis and food intake
CA2636981A1 (en) 2006-01-31 2007-08-09 F. Hoffmann-La Roche Ag 7h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020171499A1 (ko) * 2019-02-18 2020-08-27 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
AU2020225048B2 (en) * 2019-02-18 2023-02-23 Korea Institute Of Science And Technology Novel pyrido(3,4-d)pyrimidin-8-one derivative having protein kinase inhibitory activity, and pharmaceutical composition for preventing, alleviating, or treating cancer, comprising same

Also Published As

Publication number Publication date
ES2329419T3 (es) 2009-11-25
ATE439361T1 (de) 2009-08-15
CA2636981A1 (en) 2007-08-09
BRPI0706781A2 (pt) 2011-04-05
EP1981886B1 (en) 2009-08-12
JP2009525292A (ja) 2009-07-09
US8058283B2 (en) 2011-11-15
EP1981886A1 (en) 2008-10-22
CN101374840B (zh) 2011-09-28
US20090030020A1 (en) 2009-01-29
AU2007211684A1 (en) 2007-08-09
CN101374840A (zh) 2009-02-25
WO2007088014A1 (en) 2007-08-09
DE602007001952D1 (de) 2009-09-24
IL191748A0 (en) 2008-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2326882C2 (ru) Пиримидиновые соединения, обладающие антипролиферативной активностью (ii)
US7618964B2 (en) Benzamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
KR20080083046A (ko) 7ｈ-피리도[3,4-ｄ]피리미딘-8-온, 이의 제조 및 단백질키나아제 억제제로서의 용도
AU747920B2 (en) Bicyclic pyridine and pyrimidine derivatives as neuropeptide Y receptor antagonists
US7786113B2 (en) Heterocyclic carbamate derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
JP6959663B2 (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤としての複素環化合物
KR100875870B1 (ko) 항암제로서의 신규 아자인돌 티아졸리논
US7776878B2 (en) Heterocyclic benzylamino derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AU2009334570B2 (en) Derivatives of 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, preparation and therapeutic use thereof
MX2008009462A (en) 7h-pyrido[3,4-d]pyrimidin-8-ones, their manufacture and use as protein kinase inhibitors
O'Byrne et al. Hinge Binder Scaffold Hopping Identifies Potent Calcium/Calmodulin-Dependent Protein Kinase Kinase 2 (CAMKK2) Inhibitor Chemotypes
AU2003274086C1 (en) Pyrimido compounds having antiproliferative activity (II)
CN117980294A (zh) 泛素特异性蛋白酶1（usp1）抑制剂
KR100889839B1 (ko) 신규 2-치환아미노알킬레닐옥시-3-치환페닐에티닐 퀴녹살린유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application