JP4848558B2 - 塩酸メトホルミン含有速放性錠剤 - Google Patents
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【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病用薬である塩酸メトホルミンの速放性錠剤及びその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
塩酸メトホルミンはビグアナイド系の血糖降下剤であり、2型糖尿病に対する経口糖尿病用薬として臨床の場で使用されている。さらに、近年米国において肥満2型糖尿病のインスリン抵抗性を有する患者に対し第一選択薬として汎用されたことから、国内においても塩酸メトホルミン製剤の需要が高まっている。
【0003】
ところで、国内においては、塩酸メトホルミン250mgを含有する普通錠が2品目販売されており、これらは1錠あたりの重量が350mg又は380mgと大きく、服用に際して好ましいものとはいえなかった。
【0004】
また、特表平10−505604号には、有効成分として塩酸メトホルミンと、遅延剤としてヒドロキシプロピルセルロースなどのハイドロコロイド形成剤を含有してなる医薬調製物が開示されている。ここで、遅延剤は、錠剤からの塩酸メトホルミンの放出を4時間(0.5〜10時間)にわたり、コントロールしつつ遅延させることを目的に添加されている。さらに、打錠前の組成物の残留水分が0.5%未満であるときには、キャッピングが起き、打錠ができなかったことも記載されている。
【0005】
一方、米国では、塩酸メトホルミンを500mg、850mg又は1000mgを含有するフィルムコーティング錠剤が販売されている。このうち、グルコファージ錠(商品名、ブリストルマイヤーズ スクイブ社)は、塩酸メトホルミン、ポリビニルピロリドン及びステアリン酸マグネシウムからなる錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロースなどをコーティングしたものであり(Physicians' Desk Reference 55Editions 2001)、もともとの塩酸メトホルミンの含有量は多いが、賦形剤の添加を少なくすることにより、錠剤を小型化したものといえる。しかし、日本薬局方第13改正の溶出試験(パドル法、回転数50rpm、試験液 水)を行うとき、試験開始後15分時点における塩酸メトホルミンの溶出率は60%以下であり、その放出性は速やかとはいえない。
【0006】
塩酸メトホルミンを経口投与した場合、その吸収部位は、小腸上部の狭い部分に限局しており、例えば徐放性製剤とした場合に、塩酸メトホルミンの生体利用率が低下することが知られている。このため、塩酸メトホルミンの普通錠を設計する場合には、速放性を有する錠剤とすることが生体利用率の面で好ましいと考えられる。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、塩酸メトホルミンを速やかに溶出でき、錠剤を小型化するとともに、製造性及び保存による安定性に優れた錠剤を提供することにある。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、塩酸メトホルミンを有効成分とする錠剤について鋭意検討を重ねた結果、結合剤として、特定の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロースを使用することにより、崩壊剤などの他の添加剤を特に加えることなく、塩酸メトホルミンを速やかに溶出できる錠剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0009】
すなわち、本発明は次の成分(A)及び(B):
(A)塩酸メトホルミン、
(B)20℃における2質量%水溶液の粘度が2.0〜10.0mPasであるヒドロキシプロピルセルロース
を含有することを特徴とする速放性錠剤を提供するものである。
また、本発明は、(A)塩酸メトホルミン及び(B)20℃における2質量%水溶液の粘度が2.0〜10.0mPasであるヒドロキシプロピルセルロースを含む製剤原料混合粉末を、エタノールを用いて造粒、乾燥した後、(C)滑沢剤を加えて打錠することを特徴とする速放性錠剤の製造方法を提供するものである。
【0010】
【発明の実施の形態】
本発明においては、成分(A)の塩酸メトホルミンは、1錠中に250〜1000mgを含有することができるが、錠剤の服用感をよくするために、錠剤はできる限り小型であることが望ましい。このとき、錠剤中の塩酸メトホルミンの濃度は高く設定することとなり、85〜97.5質量%、特に90〜95質量%が好ましい。例えば、1錠中に塩酸メトホルミンを250mg含有する錠剤の場合、錠剤の重量は、85質量%のときは約294mg、90質量%のときは約278mgとなり、小型化され、服用感が改善された錠剤とすることができる。
【0011】
本発明に用いられる成分(B)の20℃における2質量%水溶液の粘度が2.0〜10.0mPasであるヒドロキシプロピルセルロースは、結合剤として作用するものである。粘度の測定はB型粘度計を用いて行なわれる。
粘度が2.0〜10.0mPasの範囲であるヒドロキシプロピルセルロースを使用すると、塩酸メトホルミンの溶出はいずれの場合も速やかであるが、粘度の低いヒドロキシプロピルセルロースを用いる方が、より速やかな溶出を得ることができる。このため、なかでも粘度が2.0〜5.9mPasのヒドロキシプロピルセルロースを使用するのが好ましく、さらに、粘度が2.0〜2.9mPasのヒドロキシプロピルセルロースを使用するのがより好ましい。例えば、粘度が2.0〜2.9mPasのヒドロキシプロピルセルロースとして、HPC−SSL(日本曹達)、粘度が3.0〜5.9mPasのヒドロキシプロピルセルロースとして、HPC−SL(日本曹達)、粘度が6.0〜10.0mPasのヒドロキシプロピルセルロースとして、HPC−L(日本曹達)を使用することができる。
【0012】
一方、粘度が10.0mPasより高いヒドロキシプロピルセルロースとしては、150〜400mPasであるHPC−M(日本曹達)、1000〜4000mPasであるHPC−H(日本曹達)などが挙げられるが、これらの使用は、特表平10−505604号に開示されたように、錠剤からの塩酸メトホルミンの溶出を遅延させる結果が得られたほか、打錠する際にキャッピングの打錠障害が認められた。
【0013】
本発明において、成分(B)のヒドロキシプロピルセルロースは、塩酸メトホルミンと混合したとき、良好な造粒及び打錠の製造性が得られるものであり、その錠剤中の濃度は、2〜10質量%、特に4〜9質量%が好ましい。
【0014】
また、本発明においては、良好な打錠性を確保するために、成分(A)及び成分(B)を含む造粒物に、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤(C)を1種又は2種以上を混合した後、打錠操作を行うのが好ましい。錠剤中の滑沢剤の濃度は、0.5〜3質量%、特に1〜2質量%が好ましい。
【0015】
さらに、本発明では、成分(A)、(B)及び(C)の量的な関係を充足する限り、所望により他の添加剤を含んでもよい。他の添加剤としては、乳糖、マンニトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、無水リン酸水素カルシウムなどが挙げられる。
【0016】
本発明の速放性錠剤は、例えば成分(A)及び成分(B)を含む製剤原料混合粉末を、エタノールで造粒、乾燥した後、滑沢剤を加えて打錠することによって製造することができる。この際の圧縮成形に使用する打錠機としては、通常の回転式打錠機を用いることができる。
【0017】
なお、本発明によれば、打錠前の組成物の残留水分が0.5%未満(カールフィシャー法)である場合でも、良好に打錠することができる。
【0018】
また、本発明の速放性錠剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性皮膜を施して、フィルムコーティング錠とすることができる。フィルムコーティング方法は、例えば、パンコーティング装置などを用いて、通常この分野で用いられる方法により行うことができる。
【0019】
本発明の速放性錠剤としては、第13改正日本薬局方による溶出試験法(パドル法、回転数50rpm、試験液 水)により試験するとき、試験開始後15分時点で塩酸メトホルミンの溶出率が85%以上となるのが好ましい。
【実施例】
次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によって何ら限定されるものではない。
【0020】
[実施例1]
錠剤の成分分量及び錠剤中の成分の濃度を表1に示す。
【0021】
【表1】
【0022】
塩酸メトホルミン231.5g及び粘度2.0〜2.9mPasのヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SSL)16.0gをハイスピードミキサー(深江工業)中で混合した後、エタノールで造粒した。造粒物を棚式乾燥機に移し、45℃で6時間乾燥した。乾燥した造粒物は 目開き590 μmの篩を用いて篩過した。これに、タルク1.25g及びステアリン酸マグネシウム1.25 gを添加して混合した後、高速回転式打錠機(畑鐡工所)で、1錠重量を270mgとして、打錠し、1錠中に塩酸メトホルミンを250m含有する錠剤を製造した。造粒性及び打錠性のいずれも良好であった。なお、打錠前の造粒物及び錠剤の残留水分は、いずれも約0.3%であった。
【0023】
[実施例2]
錠剤の成分分量及び錠剤中の成分の濃度を表2に示す。
【0024】
【表2】
【0025】
粘度3.0〜5.9mPasのヒドロキシプロピルセルロース(HPC−SL)を用いた以外は、実施例1と同様に製造した。造粒性及び打錠性のいずれも良好であった。
【0026】
[実施例3]
錠剤の成分分量及び錠剤中の成分の濃度を表3に示す。
【0027】
【表3】
【0028】
粘度6.0〜10.0mPasのヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)を用いた以外は、実施例1と同様に製造した。造粒性及び打錠性のいずれも良好であった。
【0029】
[比較例1]
錠剤の成分分量及び錠剤中の成分の濃度を表4に示す。
【0030】
【表4】
【0031】
粘度150〜400mPasのヒドロキシプロピルセルロース(HPC−M )を用いた以外は、実施例1と同様に製造したが、キャッピングの打錠障害が見られた。
【0032】
[試験例1]溶出試験
実施例1〜3の錠剤について、試験液として37℃に加温した水900mLを用い、第13改正日本薬局方による溶出試験法第2法(パドル法)により、毎分50回転で試験を行なった(n=3)。溶出試験開始後5、10、及び15分後に、試験液10mLを採取し、HPLC法(カラム:ODS、移動相:1−ヘプタンスルホン酸ナトリウム・リン酸水素二カリウム/水・アセトニトリル混液、検出:紫外吸収232nm)により測定した。図1に示すように、いずれの錠剤も、試験開始後15分時点における塩酸メトホルミンの溶出率は85%以上であり、良好な速放性を示した。
【0033】
[試験例2]保存安定性試験
実施例1及び2の錠剤について、PTP包装し40℃75%RHに2箇月間保存し、試験例1の溶出試験を行なった(n=3)。いずれの錠剤についても、錠剤外観にも変化はなかった。さらに、試験開始後15分時点における塩酸メトホルミンの溶出率は85%以上であった。このことから、保存安定性は良好であった。
【0034】
【発明の効果】
本発明によれば、20℃における2質量%水溶液の粘度が2.0〜10.0mPasの範囲であるヒドロキシプロピルセルロースを使用することにより、有効成分である塩酸メトホルミンが速やかに溶出できる錠剤が得られる。さらに、塩酸メトホルミンを85質量%以上含有して小型化した錠剤を得ることができる。また、実生産性及び保存安定性に優れるなどの効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【図1】試験例1に記載した実施例1〜3の錠剤の溶出試験結果を示す。
Claims (6)
- 次の成分(A)及び(B):
(A)塩酸メトホルミン、
(B)20℃における2質量%水溶液の粘度が2.0〜10.0mPasであるヒドロキシプロピルセルロース
を含有し、成分(A)の含有量が、85〜97.5質量%であることを特徴とする速放性錠剤。 - 成分(B)の含有量が、2〜10質量%である請求項1記載の速放性錠剤。
- さらに(C)滑沢剤を含有する請求項1又は2記載の速放性錠剤。
- 成分(A)及び(B)を含む製剤原料混合粉末を、エタノールを用いて造粒した後、打錠して得られるものである請求項1〜3記載のいずれか1項記載の速放性錠剤。
- 第13改正日本薬局方に規定された溶出試験法第2法(パドル法、回転数:50rpm、試験液:水)を行うとき、試験開始後15分時点における塩酸メトホルミンの溶出率が85%以上である請求項1〜4のいずれか1項記載の速放性錠剤。
- (A)塩酸メトホルミン及び(B)20℃における2質量%水溶液の粘度が2.0〜10.0mPasであるヒドロキシプロピルセルロースを含む製剤原料混合粉末において、成分(A)の含有量を、85〜97.5質量%とし、当該製剤原料混合粉末を、エタノールを用いて造粒、乾燥した後、(C)滑沢剤を加えて打錠することを特徴とする速放性錠剤の製造方法。
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