KR20080017482A - 5-ht6-수용체 저해제로서의 벤조퓨라닐 유도체 - Google Patents
5-ht6-수용체 저해제로서의 벤조퓨라닐 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080017482A KR20080017482A KR1020087001242A KR20087001242A KR20080017482A KR 20080017482 A KR20080017482 A KR 20080017482A KR 1020087001242 A KR1020087001242 A KR 1020087001242A KR 20087001242 A KR20087001242 A KR 20087001242A KR 20080017482 A KR20080017482 A KR 20080017482A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- treatment
- compound
- nervous system
- central nervous
- receptor
- Prior art date
Links
- 108091005435 5-HT6 receptors Proteins 0.000 title 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 20
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 31
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 13
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 12
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- -1 sulfonamide compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKXGWPRXNUNVDV-UHFFFAOYSA-N 7-iodo-n-(2-methoxy-5-methylphenyl)-1-benzofuran-5-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC(I)=C(OC=C2)C2=C1 FKXGWPRXNUNVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 239000003751 serotonin 6 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 0 *c1cc(NS(c2cc(OC3CCNCC3)c3[o]ccc3c2)(=O)=O)c(*)cc1 Chemical compound *c1cc(NS(c2cc(OC3CCNCC3)c3[o]ccc3c2)(=O)=O)c(*)cc1 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNXWGYXZJKGQCB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methyl-n-(7-piperidin-4-yloxy-1-benzofuran-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(O)C(S(=O)(=O)NC=2C=C3C=COC3=C(OC3CCNCC3)C=2)=C1 SNXWGYXZJKGQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQLZWUKMPROJIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-n-(7-piperidin-3-yloxy-1-benzofuran-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1S(=O)(=O)NC1=CC(OC2CNCCC2)=C(OC=C2)C2=C1 VQLZWUKMPROJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSYFPMXAUCTXIX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-n-(7-piperidin-4-yloxy-1-benzofuran-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1S(=O)(=O)NC1=CC(OC2CCNCC2)=C(OC=C2)C2=C1 FSYFPMXAUCTXIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRJVRFAIUHCDAY-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-2-methoxy-n-(7-piperidin-4-yloxy-1-benzofuran-5-yl)benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1S(=O)(=O)NC1=CC(OC2CCNCC2)=C(OC=C2)C2=C1 ZRJVRFAIUHCDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- BLKOSTJSUMJMSR-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)S1 BLKOSTJSUMJMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 229920001824 Barex® Polymers 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- UPQJYTNALAIZCC-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)cc(NS(c(cc2OC3CCNCC3)cc3c2[o]cc3)(=O)=O)c1OC Chemical compound Cc(cc1)cc(NS(c(cc2OC3CCNCC3)cc3c2[o]cc3)(=O)=O)c1OC UPQJYTNALAIZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AESABYUUAPALEF-UHFFFAOYSA-N n-(7-piperazin-1-yl-1-benzofuran-5-yl)naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1S(=O)(=O)NC(C=C1C=COC1=1)=CC=1N1CCNCC1 AESABYUUAPALEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDVCSPDQVXQTJ-UHFFFAOYSA-N n-(7-piperidin-4-yloxy-1-benzofuran-5-yl)-2-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC(OC2CCNCC2)=C(OC=C2)C2=C1 KQDVCSPDQVXQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019180 nutritional disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXWCDTXEKCVRRO-UHFFFAOYSA-N para-Cresidine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1N WXWCDTXEKCVRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 239000011546 protein dye Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 이 화합물을 포함하는 약학 제형물, 및 비만, II형 당뇨병, 및/또는 CNS 장애에 관련된 의학적 상태의 예방 및 치료에 있어 체중 및 체중 증가량의 감소를 달성하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 치환된 설폰아마이드 화합물, 이 화합물을 포함하는 약학 제형물, 및 비만, II형 당뇨병 및/또는 중추 신경계 (CNS) 장애에 관련된 의학적 상태의 예방 및 치료에 있어 체중 및 체중 증가량의 감소를 달성하기 위한 상기 화합물의 사용, 및 미용 용도를 위한 그의 사용에 관한 것이다.
비만은 인용 기준을 넘어서는 과체중을 야기하는 체지방량 증가를 특징으로 하는 상태이다. 비만은 서양 사회에서 가장 중요한 영양학적 장애이며 모든 산업화 국가들에서 주요한 건강 문제로 나타나고 있다. 이러한 장애는 심장 혈관 질환, 소화기 질환, 호흡기 질환, 암 및 II형 당뇨병과 같은 질환의 발생 증가로 인한 사망률 증가를 유발한다. 체중을 감소시키는 화합물에 관한 연구는 수십년간 지속되어 왔다. 세로토닌 수용체 아형의 직접적 활성화 또는 세로토닌 재흡수 저해에 의한 세로토닌성 계의 활성화는 연구의 한 계열이 되어 왔다. 그러나 요구되는 정확한 수용체 아형 프로필은 알려지지 않은 상태이다.
말초 및 중추 신경계의 주요 전달 물질인 세로토닌 (5-하이드록시트립타민 또는 5-HT)은 걱정, 수면 조절, 공격성, 음식 섭취 및 우울을 포함하여 광범위한 생리학적 및 병리학적 기능을 조절한다. 다수의 세로토닌 수용체 아형이 확인 및 복제되어 있다. 이들 중 하나인 5-HT6 수용체는 1993 년에 몇몇 집단에 의해 복제된 바 있다 (Ruat, M. 등 (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun.193: 268-276; Sebben, M. 등 (1994) NeuroReport 5: 2553-2557). 이 수용체는 아데닐릴사이클라아제와 명백히 커플링되며 클로자핀과 같은 항울제에 대해 친화성을 나타낸다. 최근, 랫트에 있어 5-HT6 길항제 및 5-HT6 안티센스 올리고뉴클레오타이드의 식품 섭취 감소 효과가 보고된 바 있다 (Bentley, J. C. 등 (1999) Br J Pharmac. Suppl. 126, P66; Bentley, J.C. 등 (1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255; Woolley M. L. 등 (2001) Neuropharmacology).
5-HT6 수용체에 대한 친화성 및 선택성이 증강된 화합물이 예컨대, WO 00/34242 및 [Isaac, M. 등 (2000) 6- Bycyclopiperazinyl -1- arylsulphonylindoles and 6- Bycyclopiperidinyl -1- arylsulphonylindoles derivatives as novel , potent and selective 5- HT 6 receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721 (2000)]에서 확인된 바 있다.
둘 모두 Biovitrum AB 명의인 WO 2004/000828 및 WO 02/100822 는 5-HT6 수용체에 결합하여 비만, II형 당뇨병, 및/또는 CNS 장애에 관련된 의학적 상태의 치료에 사용될 수 있는 설폰아마이드 유도체를 개시하고 있다.
그러나 본 발명에 따른 설폰아마이드 유도체는 이전에 개시된 적이 없었다.
도 1 은 체중에 대한 실시예 1 을 이용한 치료의 효과를 나타낸 것이다.
도 2 는 식품 소비량에 대한 실시예 1 을 이용한 치료의 효과를 나타낸 것이다.
놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물이 낮은 나노몰 범위에서 길항제로서 5-HT6 수용체에 대하여 친화성 및 선택성을 나타내며 그 친화성 및 선택성이 선행 기술에 포함되는 화합물에 비해 예상 밖에 높은 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적 허용 가능 염은 5-HT6 수용체 길항제, 작용제 및 부분 작용제 활성을 가지며, 비만 및 II형 당뇨병의 치료 또는 예방에 있어 체중 및 체중 증가량의 감소를 달성시키기 위한 잠재적인 용도, 및 걱정, 우울, 공황 발작, 기억 장애, 인식 장애, 수면 장애, 편두통, 식욕 부진, 대식증, 폭식 장애, 강박 장애, 정신 이상, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및/또는 정신분열증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (ADHD), 약물 남용과 같은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 있어서의 잠재적인 용도가 있는 것으로 간주된다. 체중 및 체중 증가량의 감소 (예컨대, 체중 장애 치료)는 특히 식품 섭취 감소에 의해 달성된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "체중 장애"는 열량 섭취와 열량 소비 간의 불균형으로 인한 비정상적 체중 (예컨대, 과체중)에 의해 야기되는 장애를 일컫는 것이다. 이와 같은 체중 장애에는 비만이 포함된다.
화학식 (I)의 화합물
본 발명의 한 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능 염이다:
[식에서, R1은 메톡시이고 R2는 메틸이거나; 또는
R1은 메톡시이고 R2는 하이드록시메틸이거나; 또는
R1은 하이드록실이고 R2는 메틸임].
상기 화학식 (I)의 화합물은 그대로, 또는 적절한 경우 그의 약리학적 허용 가능 염 (산 또는 염기 부가 염)으로서 사용될 수 있다. 상기된 바와 같은 약리학적 허용 가능 부가 염은 상기 화합물이 형성시킬 수 있는, 치료학적으로 활성을 띠는 무독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기적 특성을 가지는 화합물은 적절한 산으로 상기 염기 형태를 처리함으로써 그의 약학적 허용 가능 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 대표적인 산에는 무기산, 예컨대 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 젖산, 피루브산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트라이플루오로아세트산, 퓨마르산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산, 벤조산, 아스코르브산 등이 포함된다. 대표적인 염기 부가 염 형태는 나트륨, 칼륨, 칼슘 염, 및 예컨대 암모니아, 알킬아민, 벤자틴과 같은 약학적 허용 가능 아민 및 예컨대 아르기닌 및 리신과 같은 아미노산을 포함하는 염이다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "부가 염"에는 또한 상기 화합물 또는 이의 염이 형성시킬 수 있는 용매화물, 예컨대 수화물, 알코올화물 등이 포함된다.
임상적 용도에 있어, 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 기타 투여 형식을 위한 약학 제형물로 제형된다. 약학 제형물은 통상 활성 물질, 또는 이의 약학적 허용 가능 염을 통상의 약학적 첨가제와 혼합함으로써 제조된다. 상기 제형물은 또한 과립화, 압착, 마이크로캡슐화, 분사 코팅 등과 같은 공지의 방법들에 의해 제조될 수 있다. 상기 제형물은 통상의 방법들에 의해 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 현탁액, 좌약 또는 주사액의 투여 형태로 제조될 수 있다. 액체 제형물은 활성 물질을 물 또는 기타 적절한 매개체에 용해 또는 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 정제 및 과립은 통상의 방식으로 코팅될 수도 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료에의 사용을 위한 상기 화합물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5-HT6 수용체 관련 장애, 예컨대 비만, II형 당뇨병, 및/또는 CNS 장애의 치료 또는 예방에 있어 체중 및 체중 증가량의 감소를 달성하기 위해 사용하는 상기 화합물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분으로서의 상기 화합물을 약학적 허용 가능 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는 약학 제형물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5-HT6 수용체 관련 장애, 예컨대 비만, II형 당뇨병, 및/또는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 있어 체중 및 체중 증가량의 감소를 달성하기 위해 사용하는 상기 화합물을 포함하는 약학 제형물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5-HT6 수용체 관련 장애, 예컨대 비만, II형 당뇨병, 및/또는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방을 위해 체중 및 체중 증가량의 감소시키는 방법으로서, 그와 같은 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5-HT6 수용체 활성의 조절 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 목적은 5-HT6 수용체 관련 장애, 예컨대 비만, II형 당뇨병, 및/또는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 있어 체중 및 체중 증가량의 감소를 달성하기 위해 사용하는 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.
중추 신경계 장애의 예는 알츠하이머병 및 정신분열증 관련 인식 손상을 포함하는 인식 장애이다.
또한 본원에 기재된 방법에는 대상체가 비만, II형 당뇨병, 또는 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는지, 또는 체중 및 체중 증가량의 감소를 필요로 하는지 확인하는 단계가 포함될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 임의의 화학식의 1 개 이상의 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 미용 제형물의 체중 감소 야기를 위한 미용 용도에 관한 것이다.
이에 더하여 또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물의 신체상 외관을 개선시키기 위한 비치료학적 방법으로서, 본원에 기재된 임의의 화학식의 1 개 이상의 화합물을 상기 포유동물에 경구 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
"유효량"은 치료 대상체에 치료학적 효과를 부여하는 화합물의 양을 일컫는다. 상기 치료학적 효과는 객관적 (즉, 몇몇의 시험 또는 표지에 의해 측정 가능함)일 수도 있고, 또는 주관적 (즉, 대상체가 효과에 관한 설명을 제시하거나 효과를 감지함)일 수도 있다.
임상적 용도에 있어, 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 기타 투여 형식을 위한 약학 제형물로 제형된다. 통상, 활성 화합물의 양은 제제의 0.1~95 중량% 사이, 비경구용인 경우 바람직하게는 제제 중 0.2~20 중량% 사이, 경구 투여용인 경우 바람직하게는 제제 중 1 내지 50 중량% 사이이다.
활성 물질의 일반적인 1 일 투여량은 광범위하게 가변적이며, 예컨대 각 환자의 개별적 요건 및 투여 경로와 같은 여러 요인들에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 경구 및 비경구 투여량은 활성 물질 50 내지 300 mg/일, 바람직하게는 50 내지 150 mg/일 범위 내일 것이다.
제조 방법
또 다른 양태에서 본 발명은 본원에 기재된 임의의 방법들을 포함하여, 본원에 기재된 화학식의 임의의 1 개 이상의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 본원의 임의의 화학식의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 화학식의 화합물은 통상의 방법 또는 그의 유사 방법에 의해, 특히 이하의 방법 또는 그의 유사 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 합성 경로에 사용되는 화학물에는, 예컨대 용매, 시약, 촉매, 보호기 및 탈보호기 시약이 포함될 수 있다. 상기 방법에는 또한 추가로, 궁극적으로 상기 임의의 화학식의 화합물, 이의 염 형태, 또는 상기 화합물 또는 이의 염 형태를 포함하는 제형물의 합성을 야기시키기 위해 적절한 보호기를 첨가 또는 제거하는 단계들이 본원에 구체적으로 기재된 단계들 이전 또는 이후에 포함될 수 있다. 아울러, 여러 합성 단계들이 교대 순서로 또는 원하는 화합물을 수득하는 순서로 수행될 수 있다. 적절한 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론 (보호 및 탈보호)이 당업계에 공지되어 있으며, 이에는 예컨대 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; [T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991)]; [L. Fieser 및 M. Fieser , Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이의 개정판에 기재된 것들이 포함된다.
이하의 구체적인 실시예들은 단지 예증적인 것으로서, 어떤 방식으로든 나머지 개시내용을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 별도의 설명이 없더라도, 당업자라면 본원의 기재내용에 기초하여 본 발명을 완전히 활용할 수 있는 것으로 간주된다. 본원에 인용된 모든 간행물들은 본원에 그 전문으로써 참고문헌으로 포함되어 있다.
실시예
1
N-[7-(4-피페리디닐)옥시-1-벤조퓨란-5-일]-2-메톡시-5-메틸벤젠설폰아마이드
실시예 1 을 이하와 같이 제조하였다:
7-아이오도-N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-1-벤조퓨란-5-설폰아마이드를 2,3-다이하이드로벤조퓨란으로부터 개시하여 제조하였다. 클로로설폰산으로 처리하여 상응하는 설포닐 클로라이드를 수득하고, 이를 요오드 모노클로라이드를 사용하여 요오드화하였다. NBS를 사용하여 방향족화를 수행하여, 크레시딘으로 처리한 후 7-아이오도-N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-1-벤조퓨란-5-설폰아마이드를 수득하였다.
촉매로서 구리를 사용하여 7-아이오도-N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-1-벤조퓨란-5-설폰아마이드를 알칼리성 용액 중에서 가수분해함으로써 7-하이드록시-N-(2-메톡시-5-메틸페닐)-1-벤조퓨란-5-설폰아마이드를 수득하였다. 4-하이드록시피페리딘의 메틸 카바메이트 보호 메실레이트와 반응시켜, 메틸 4-[(5-{[(2-메톡시-5-메틸페닐)아미노]설포닐}-1-벤조퓨란-7-일)옥시]피페리딘-1-카복실레이트를 수득하고, 이를 알칼리성 용액 중에서 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
2 (
실시예
1 의
대사산물
)
N-[7-(4-피페리디닐)옥시-1-벤조퓨란-5-일]-5-하이드록시메틸-2-메톡시벤젠설폰아마이드
실시예
3 (
실시예
1 의
대사산물
)
N-[7-(4-피페리디닐)옥시-1-벤조퓨란-5-일]-2-하이드록시-5-메틸벤젠설폰아마이드
생물학적 시험
본 발명에 따른 화합물의 5-HT6 수용체에의 결합 능력은 약학적으로 유용하며, 당업계에 공지되어 있는 생체 내 (in vivo) 및 시험관 내 (in vitro) 어세이를 사용하여 측정할 수 있다.
(a) 5-
HT
6
결합
어세이
5-HT6 수용체에 대한 결합 친화도 실험을 [Boess F. G 등, Neuropharmacology vol. 36(4/5) 713-720, 1997]에 의해 기재된 일반 방법에 따라 라벨링된 리간드로서 (3H)-LSD를 사용하여 5-HT6 수용체로 감염된 HEK293 세포에서 수행하였다.
물질
세포 배양
5-HT6 수용체로 감염된 HEK-293 세포주를 5 % 투석 소 태아 혈청 (Gibco BRL 10106-169), 0.5 mM 나트륨 피루베이트 및 400 μg/ml Geneticin (G-418) (Gibco BRLl 0131-019)을 함유하는 Dulbeccos Modified Eagles 매질 중에서 배양하였다. 세포들을 주 당 2 회 1:10으로 통과시켰다.
화학물
Amersham Pharmacia Biotech (Buckinghamshire, England)로부터 수득된 방사성 리간드 [3H]LSD 60-240 Ci/mmol를 에탄올에 넣고 -20 ℃에서 보관하였다. 화합물을 100 % DMSO에 용해하고 결합 완충용액으로 희석하였다.
일회용품
화합물을 Costar 96 웰 V-보텀 폴리프로필렌 플레이트 (Corning Inc. Costar, NY, USA) 중에 희석시켰다. 시료를 Packard Optiplate (Packard Instruments B. V., Groningen, The Netherlands)에서 인큐베이션하였다. 첨가된 방사성 리간드의 총량을 Microscint™ 20 신틸레이션액 (Packard Bioscience, Meriden, CT, USA)의 존재 하에 Packard 24-웰 Barex 플레이트 (Packard Instruments B. V., Groningen, The Netherlands) 중에서 측정하였다.
완충용액
20 mM HEPES, 150 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 및 1 mM EDTA로 이루어진 결합 완충용액 (pH 7.4).
방법
막 제조
세포를 24.5 × 24.5 NUNC 배양 접시에서 약 90 % 합류 시까지 자라게 하였다. 매질을 흡인하고, 빙냉 PBS로 헹군 다음, 트리스 완충용액 (50 mM 트리스-HCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, pH 7.4) 25 ml 및 윈도우 스크레이퍼를 사용하여 세포를 긁어냈다. 이어서 세포를 Polytron 균질화기로 파쇄하고, 나머지 미립자 물질을 저속 원심분리, 100Ox g로 5 분간 제거하였다. 마지막으로, 막을 고속 원심분리 (2000Ox g)로 수합하고, 결합 완충용액에 현탁한 다음, -70 ℃에서 분취액 중에서 동결시켰다.
방사성
리간드
결합
동결된 세포막을 녹인 직후, Polytron 균질화기로 재균질화한 다음, 튜브의 지속적 진탕 하에 30 분 동안 SPA 맥아 응집소 비드 (Amersham Life Sciences, Cardiff, England)와 커플링시켰다. 커플링 이후, 비드를 1000x g로 10 분 동안 원심분리한 다음, 96-웰 플레이트 당 결합 완충용액 20 ml에 현탁시켰다. 이어서 비드 막 현탁액에 방사성 리간드 및 시험 화합물을 첨가함으로써 결합 반응을 개시하였다. 실온에서 인큐베이션한 후, 어세이 플레이트에 대하여 신틸레이션 카운팅을 수행하였다.
막을 HeLa 세포 대신 인간 5-HT6 수용체를 발현시키는 HEK293 세포로부터 제조했음을 제외하고는, 원래의 SPA 방법을 수행하였다 (Dinh DM, Zaworski PG, Gill GS, Schlachter SK, Lawson CF, Smith MW. Validation of human 5-HT6 receptors expressed in HeLa cell membranes: saturation binding studies, pharmacological profiles of standard CNS agents and SPA development. The Upjohn Company Technical Report 7295-95-064 1995;27 December). [3H]LSD의 특이적 결합은 포화 가능하였던 한편, 비특이적 결합은 첨가된 방사성 리간드의 농도에 선형 비례로 증가하였다. [3H]LSD는 5-HT6 수용체에 높은 친화도로 결합하였다. Kd 값 은 4 가지 개별 실험에 기초하여 2.6±0.2 nM로 측정되었다.
경쟁 실험에 사용된 방사성 리간드 농도, 즉 [3H]LSD 3 nM에서의 총 결합은 일반적으로 6000 dpm이었고, 70 % 초과가 특이적 결합이었다. 5-HT는 2 가지 다른 막 제제에 대하여 시험된 경우 236 nM의 총 평균 Ki 값을 가지는 [3H]LSD 결합의 농도 의존적 저해를 야기하였다. 3 가지 실험을 통한 어세이 간 변이성은 평균 Ki 값 173 nM (SD 30) 및 Hill 계수 0.94 (SD 0.09)로서 10 %의 CV를 나타냈다. 어세이 내 변이는 3 % (n=4)이었다. 실시예 1 에 관한 Ki 값은 표 3 에 제시되어 있다. 비록 유효성이 서로 다르기는 하였으나, 비라벨 리간드는 모두 농도 의존적인 방식으로 [3H]LSD의 특이적 결합을 대체하였다. 상기 화합물에 관한 유효성의 순위는 메티오테핀 (2 nM) > 미아세린 (190 nM) ≒ 5-HT (236 nM) > 메티세르자이드 (482 nM) > 메설레자이드 (1970 nM)이었다.
단백질 측정
단백질 농도를 BioRad 단백질 어세이로 측정하였다 (Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem 1976;72:248- 54). 표준으로는 소 혈청 알부민을 사용하였다.
신틸레이션
카운팅
방사능을 카운팅 효율 약 20 %로써 Packard TopCount™ 신틸레이션 카운터 (Packard Instruments, Meriden, CT, USA)로 측정하였다 . 카운팅 효율은 별도의 실험으로 측정하였다.
포화 실험
포화 실험에서는 이중의 방사성 리간드로 6 개 이상의 농도 (0.1~20 nM의 [3H]LSD)를 사용하였다. 특이적 결합은 총 결합과 비특이적 결합 간의 차이로써 계산하였고, 이는 5 μM 리슈라이드의 존재 하에 방사성 리간드의 결합으로 측정한 것이었다. Bmax 및 해리 상수 Kd는 하기 식 1 을 사용한 비선형 회귀 분석으로부터 결정하였다. Lu는 방사성 리간드의 비결합 농도이고, y는 결합량이다.
경쟁 실험
방사성 리간드의 총 결합 및 비특이적 결합은 각각에 대한 8 개의 복제물에 서 정의하였다. 시험 화합물을 함유하는 시료에 대하여 11 개의 농도에서 이중으로 실시하였다. 인큐베이션을 실온에서 3 시간 동안 수행하였다. IC50 값, 방사성 리간드의 특이적 결합의 50 %를 저해한 시험 화합물의 농도를 비선형 회귀 분석으로 결정하였고, Ki 값을 [Cheng Y.C. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973S]의 방법을 사용하여 하기 식 2 로써 계산하였다.
L = 방사성 리간드의 농도
Kd = 방사성 리간드의 친화도
(b) 5-
HT
6
고유 활성
어세이
인간 5-HT6 수용체를 발현시키는 HEK 293 세포 내 cAMP의 5-HT 유도성 증가의 저해를 측정함으로써 5-HT6 수용체에 대한 길항제의 특징을 파악하였다 ([Boess 등 (1997) Neuropharmacology 36: 713-720] 참조). 간단히 말하건대, HEK293/5-HT6 세포를 폴리리신 코팅된 96-웰 플레이트에 25,000/웰의 밀도로 파종하고, 5 % CO2 인큐베이터에서 37 ℃로 48 시간 동안 5 % 투석된 소 태아 혈청을 함유하는 DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) (페놀 레드 없음) 중에서 자라게 하였다. 이어서 매질을 흡인한 후, 어세이 매질 (20 mM HEPES, 1.5 mM 아이소 부틸메틸잔틴 및 1 mg/ml 소 혈청 알부민을 함유하는 Hanks Balance Salt Solution) 0.1 ml로 대체하였다. 시험 물질 50 μl를 어세이 매질에 용해하여 첨가한 후, 세포를 5 % CO2 인큐베이터에서 37 ℃로 10 분 동안 인큐베이션하였다. 매질을 다시 흡인한 후, 방사능 cAMP 키트 (Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559)를 사용하여 cAMP 함량을 측정하였다. 길항제의 유효성은, 하기 식을 사용하여 ([5-HT]= EC50의 8 배인 경우) cAMP의 5-HT 유도성 증가의 50 % 저해를 야기한 농도를 측정함으로써 정량하였다:
IC50 , corr=IC50/(1+[5HT]/EC50)
실시예 1 은 0.5 nM 내지 5 μM 사이의 Ki 및 IC50 , corr 값을 가지는 5-HT6 수용체에 대하여 선택적 친화도를 나타내거나 50 nM에서 [3H]LSD의 a % 저해 ≥ 20 %를 나타내며, 5-HT6에 대하여 길항제, 작용제 또는 부분 작용제이다. 실시예 1 은 5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2a, 5-HT2b, 및 5-HT2c에 대하여 양호한 선택성을 나타낸다 (값은 표 3 참조).
실시예 1 에 관하여 추가적인 어세이를 사용하였으며, 이에 대하여는 표 1 을 참조하도록 한다.
표 1 - 실시예 1 에 관하여 사용된 추가적인 어세이
표 1 에 관한 참고문헌
LEVIN , M.C., MARULLO , S., MUNTANER , O., ANDERSON , B. 및 MAGNUSSON , Y. (2002) The myocardium-protective Gly-49 variant of the beta 1-adrenergic receptor exhibits constitutive activity and increased desensitization and down regulation. J. BioLChem . 277 : 30429-30435
SMITH , C. 및 TEITLER , M. (1999) Beta-blocker selectivity at cloned human beta1- and beta2-adrenergic receptors. Cardiovasc . Drugs Ther ., 13 : 123-126.
KINOUCHI , K. 및 PASTERNAK , G. W. (1991) Evidence for κ1 opioid receptor multiplicity in the guinea pig cerebellum. Eur . J. Pharmacol , 207 : 135-141.
HOPE , A.G., PETERS , J.A., BROWN , A.M., LAMBERT , J.J. and BLACKBURN , T.P. (1996) Characterization of a human 5-hydroxytryptamine3 receptor type A (h5-HT3R-As) subunit stably expressed in HEK 293 cells. Brit . J. Pharmacol , 118 : 1237-1245.
(c) 체중 및 식품 섭취에 대한 효과
물질 및 방법
시험 화합물
실시예 1 을 5 % (w/v) PEG 400, 0.2 % Tween 80 + 10 mM 나트륨 아세테이트 완충용액 (pH 6) 에 용해하였다. 매개체로는 상응하는 용액을 사용하였다. 14 일 동안 보관 하에 용액의 용해도를 검사하였다. 용액을 주 2 회 제형하여 냉동실에 보관하였다. 용액을 실제 농도에 관하여 분석하고 두 경우 사이에 유사점을 밝혀냈다.
동물
100 마리의 수컷 Sprague-Dawley 랫트는 Scanbur BK AB (Sollentuna, Sweden)에서 고지방 사료로 사육된 것으로서, Biovitrum 동물 보호 시설에 도착했을 당시 체중이 약 700 g (17 주령)이었다. 상기 랫트를 조건화하고 도착 이후 약 3 주 동안 체중을 측정하였다 랫트는 일정한 실내 조건 (온도 22+/-1 ℃, 습도 40~60 %, 12 시간 명/암 주기, 오전 10 시 멸등) 하에 표준 케이지 안에 한 마리씩 보관하였다. 랫트에게는 Scanbur에서 급여되었던 것과 같은 고지방 사료 (45 kcal 지방%, 4.7 kcal/g; D 12451)를 급여하였다. 사료는 펠렛으로 이루어진 것으로 [Research Diets, Inc., New Jersey, USA]로부터 구입하였고, 건냉한 조건 하에 보관하였다.
실험 진행
체중이 가장 많이 증가한 고지방 급식 동물들을 선별하였다. 이들 집단의 체중은 799±60 g으로 측정되었다. 선별된 48 마리 랫트를 임의 선발하여 가능한 한 체중에 따라 동종군들이 수득되도록 5 개의 치료군으로 나누었다. 다음의 각 치료군은 12 마리의 랫트로 이루어졌다: 제 1 군 - 매개체, 제 2 군 - 실시예 1 - 5 mg/kg (11 μmol/kg), 제 3 군 - 실시예 1 - 15 mg/kg (33 μmol/kg), 제 4 군 - 실시예 1 - 30 mg/kg (66 μmol/kg). 화합물 노출 및 약물 동력학 측정을 위해 7 일째와 29 일째에 각 투여군에 동시에 추가로 9 마리의 랫트를 할당하였다. 랫트로 하여금 절차 및 실험자에게 익숙해지도록 하기 위해, 연구는 5 일 동안의 베이스라인 측정으로 시작하였다. 시험 화합물을 부피 2.5 ml/kg으로, 즉 랫트 (800 g) 당 평균 2 ml로 오전 9~10 시에 1 일 1 회 경구 투여하였다. 펠렛의 무게 및 체중은 주사액과 더불어 날마다 칭량하였다. 물병은 주 1 회 칭량하였다. 칭량은 컴퓨터 보조 Mettler Toledo PR 5002 저울로 수행하였다. 모든 데이터는 Excel 시트에 입력하였다.
28 일째에는, 혈청 포도당, 인슐린, 렙틴, 자유 지방산, 트라이글리세라이드, 콜레스테롤, HDL, LDL, ALAT, ASAT 및 요소의 측정을 위해 동맥혈을 샘플링하였다. 적혈구 용적률 또한 측정하였다. 부고환 백색 지방 조직, 간 및 비복근을 절개하여 칭량하였다.
약물
동력학
상기한 바와 같이, 혈장 노출용 위성 (satellite) 동물 (3 마리/투여량)에게 5, 15 및 30 mg/kg/dag - 실시예 1 로 경구 투여하였다. 7 일째에, 투여 전, 투여 후 10 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 및 24 시간의 시점에 꼬리 정맥으로부터 혈액 시료를 취하였다. 28 일째에는 7 일 째와 동일한 시점들에 15 mg/kg/dag 치료군의 동물들로부터 새로운 혈액 시료를 취하였다. 혈액 시료 (ca 150 μL)를 헤파린화 튜브에 샘플링하여 원심분리 (4000 rpm, 5 분, +4 ℃) 시까지 빙(氷) 상에 배치하였다. 혈장은 분석 시까지 -20 ℃에 보관하였다. 혈약 시료를 HPLC 및 전기분사 이온화 직렬식 질량 분석에 의해 분석하였다.
통계
식품 및 물 섭취, 및 체중 데이터를 그램 및 기초% 로 계산하여 평균 +/- SD 및/또는 +/-SEM 으로 표시하였다. 치료 개시 전일 (0 일째)의 기초값을 기본값으로 간주하였는데, 이는 치료 전의 기간에 대한 값의 평균을 내는 것은 결과를 변화시키지 않기 때문이었다.
선택된 시점의 치료군들 간의 비교를 위하여, 반복 측정 (치료×회수)을 수반하는 양방향 일변량 ANOVA에 의해, 이어서 일방향 ANOVA에 의해 체중 및 식품 섭취 데이터를 통계학적으로 분석하였다. 치료군 대 매개체 대조군의 유의성 시험을 위해, 일방향 ANOVA에 이어 Dunnetts t-검정에 의해 임상 화학 측정값을 분석하였다. P < 0.05인 경우, 두 군 간의 차이가 유의한 것으로 간주되었다. 통계학적 평가는 Window용 SPSS를 사용하여 수행하였다.
결과
체중에 대한 효과
장기 연구의 목적은 4 주간의 연장된 치료 기간으로 인해 체중 감소가 유지되는지를 연구하고 또한 최소 유효량을 결정하는 것이었다. 투여량은 실시예 1 을 이용한 초기의 단기 연구, 장기 연구에 기초하여 선택하였다. 체중은 전 치료 기간 내내 실시예 1 에 의하여 상당히 감소하였다 (반복 ANOVA군 F(3,42)=12.6; P < 0.001) (도 1). 체중 감소는 투여량 5, 15 및 30 mg/kg에 있어 각각 3.9, 3.7 및 6.9 %이었다 (Dunnetts t-검정, 모든 군 vs 매개체 군에 대하여 P < 0.001) (표 2 참조).
표 2. DIO 랫트의 체중에 대한 실시예 1 을 이용한 28 일간 치료의 효과에 관한 요약
식품 섭취에 대한 효과
실시예 1 은 도 2 에 나타난 바와 같이 처음 7 일간 식품 섭취를 상당히 감소시켰다 (반복 ANOVA 군 F(3,42)=9.887; P < 0.001). Dunnets t-검정에 따르면 15 및 30 mg/kg 투여군이 매개체 군과 상당히 달랐던 반면 5 mg/kg 투여군은 그렇지 않은 것으로 나타났다. 따라서 최소 유효량은 15 mg/kg이다. 식품 섭취에 대한 효과는 8 내지 14 일에 약화되었으나, 나머지 치료 기간 동안 감소세가 지속되었으며 다만 통계학적으로 유의한 수준은 아니었다 (군 F(3, 42)=2.459; P < 0.076). 15 일 내지 28 일에 걸친 평균 감소량은 7~12 %이었으나, 최고 투여군만이 통계학적 유의 수준에 도달하였다 (P < 0.035).
표 3 - 실시예 1 에 관한 생물학적 데이터
인간 5-HT6 수용체에 대한 시험관 내 결합
하기의 표 4~6 에서, 실시예 1 에 관하여 표 3 에 제시된 바와 같은 몇몇 값들은 선행 기술에 포함되는 화합물에 관하여 제시된 것이다:
표 4 - WO 02/100822 의 실시예 148 (N-(7-피페라진-1-일-벤조퓨란-5-일)-1-나프틸설폰아마이드, 하이드로클로라이드)에 관하여 제시된 값. 실시예 148 에 있어서, 설폰아마이드기의 NH-부분은 벤조퓨란 고리에 결합되어 있다.
표 4 에 따르면, 실시예 1 은 WO 02/100822 에 개시된 실시예 148에 비해 5-HT2a, 5-HT2b 및 5-HT2c에 대하여 5-HT6에 관한 우수한 선택성을 가지는 것으로 보인다.
5-HT2a, 5-HT2b 및 5-HT2c에 대하여 5-HT6에 관한 우수한 선택성을 수득하기 위해서는, 전자의 수용체들에 관한 Ki-결합이 5-HT6 결합에 비하여 100 배 이상이어야 한다.
표 5 - 구체적으로 개시되어 있지는 않으나 WO 2004/000828 에 포함되어 있는 화합물 A (5-클로로티오펜-2-설폰산, [7-(피페리딘-4-일옥시)-벤조퓨란-5-일]아마이드, 하이드로클로라이드) 및 화합물 B (N-[7-(4-피페리디닐옥시)-1-벤조퓨란-5-일]-2-트라이플루오로메틸벤젠설폰아마이드)에 관하여 제시된 값. 두 화합물 A 및 B에 있어서, 설폰아마이드기의 NH-부분은 벤조퓨란 고리에 결합되어 있다.
표 5 에 따르면, 실시예 1 은 둘 모두 WO 2004/000828 에 포함된 화합물 A 및 B에 비해 5-HT1a, 5-HT1b, 5-HT2a, 5-HT2b 및 5-HT2c에 대하여 5-HT6에 관한 우수한 선택성, 및 우수한 βl, β2, κ (KOP) 및 5-HT3 저해 값을 가지는 것으로 보인다.
βl, β2, κ (KOP) 및 5-HT3 에 대하여 5-HT6에 관한 우수한 선택성을 수득하기 위해서는, 전자의 것들에 대한 저해%가 1 μM에서 70 % 이하이어야 한다.
표 6 - 구체적으로 개시되어 있지는 않으나 WO 2004/000828 에 포함된 화합물 C (N-[7-(4-피페리디닐)옥시-1-벤조퓨란-5-일]-2-메톡시-6-메틸벤젠설폰아마이드) 및 화합물 D (N-[7-(3-피페리디닐)옥시-1-벤조퓨란-5-일]-2-메톡시-5-메틸벤젠설폰아마이드)에 관하여 제시된 값. 두 화합물 C 및 D에 있어서, 설폰아마이드기의 SO2-부분은 벤조퓨란 고리에 결합되어 있다.
표 6 에 따르면, 실시예 1 은 WO 2004/000828 에 포함된 화합물 A 및 B에 비 하여 5-HT2a, 5-HT2b 및 5-HT2c에 대하여 5-HT6에 관한 우수한 선택성을 가지는 것으로 보인다.
Claims (16)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능 염:[식에서, R1은 메톡시이고 R2는 메틸이거나; 또는R1은 메톡시이고 R2는 하이드록시메틸이거나; 또는R1은 하이드록실이고 R2는 메틸임].
- 제 1 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 비만, II형 당뇨병과 같은 5-HT6 수용체 관련 장애의 치료 또는 예방에 있어 체중 및 체중 증가량의 감소를 달성하기 위해 사용되는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 중추 신경계 장애들로부터 선택되는 5-HT6 수용체 관련 장애의 치료 또는 예방에의 사용을 위한 화합물.
- 제 4 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 알츠하이머병 및 정신분열증 관련 인식 손상을 포함하는 인식 장애인 화합물.
- 약학적 허용 가능 희석제 또는 담체와 조합하여, 활성 성분으로서의 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 제형물.
- 비만, II형 당뇨병과 같은 5-HT6 수용체 관련 장애의 치료 또는 예방에 있어 체중 및 체중 증가량의 감소를 달성하기 위해 사용되는 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 제형물.
- 중추 신경계 장애들로부터 선택되는 5-HT6 수용체 관련 장애의 치료 또는 예방에의 사용을 위한 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 제형물.
- 제 8 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 알츠하이머병 및 정신분열증 관련 인식 손상을 포함하는 인식 장애인 약학 제형물.
- 비만, II형 당뇨병과 같은 5-HT6 수용체 관련 장애의 치료 또는 예방에 있어 체중 및 체중 증가량의 감소를 달성하기 위한 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 중추 신경계 장애들로부터 선택되는 5-HT6 수용체 관련 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 알츠하이머병 및 정신분열증 관련 인식 손상을 포함하는 인식 장애인 방법.
- 5-HT6 수용체 활성의 조절 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제 1 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 비만, II형 당뇨병과 같은 5-HT6 수용체 관련 장애의 치료 또는 예방에 있어 체중 및 체중 증가량의 감소를 달성하기 위해 사용하는 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
- 중추 신경계 장애들로부터 선택되는 5-HT6 수용체 관련 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 15 항에 있어서, 중추 신경계 장애가 알츠하이머병 및 정신분열증 관련 인식 손상을 포함하는 인식 장애인 방법.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0501383-4 | 2005-06-17 | ||
SE0501383 | 2005-06-17 | ||
US70652305P | 2005-08-09 | 2005-08-09 | |
US60/706,523 | 2005-08-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20080017482A true KR20080017482A (ko) | 2008-02-26 |
Family
ID=36659956
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020087001242A KR20080017482A (ko) | 2005-06-17 | 2006-06-15 | 5-ht6-수용체 저해제로서의 벤조퓨라닐 유도체 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7582767B2 (ko) |
EP (1) | EP1896460B1 (ko) |
JP (1) | JP2008543813A (ko) |
KR (1) | KR20080017482A (ko) |
CN (1) | CN101193885B (ko) |
AU (1) | AU2006259082B2 (ko) |
BR (1) | BRPI0612746A2 (ko) |
CA (1) | CA2610383A1 (ko) |
DE (1) | DE602006008002D1 (ko) |
DK (1) | DK1896460T3 (ko) |
EA (1) | EA015671B1 (ko) |
ES (1) | ES2330145T3 (ko) |
HK (1) | HK1112918A1 (ko) |
IL (1) | IL187575A (ko) |
MX (1) | MX2007015988A (ko) |
NO (1) | NO20080354L (ko) |
NZ (1) | NZ563510A (ko) |
WO (1) | WO2006134150A1 (ko) |
ZA (1) | ZA200710468B (ko) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0303480D0 (sv) * | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Biovitrum Ab | Benzofuranes |
WO2014013014A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Fundació Privada Centre De Regulació Genòmica (Crg) | Jak inhibitors for activation of epidermal stem cell populations |
CN103880797B (zh) * | 2014-03-26 | 2015-12-02 | 沈阳大学 | 苯并呋喃类化合物及其医药用途 |
WO2018041989A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2 |
EP3947737A2 (en) | 2019-04-02 | 2022-02-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions |
EP3955920A1 (en) | 2019-04-16 | 2022-02-23 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Use of jak inhibitors for the treatment of painful conditions involving nav1.7 channels |
WO2023222565A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3539573A (en) * | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
DK1149078T3 (da) | 1998-12-11 | 2006-07-10 | Univ Virginia Commonwealth | Selektive 5-HT6-receptorligander |
MXPA03011083A (es) | 2001-06-11 | 2004-07-08 | Biovitrum Ab | Compuestos de sulfonamida sustituida, procedimiento para su preparacion, y su uso como medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. obesidad y diabetes tipo ii. |
US7074788B2 (en) * | 2001-11-22 | 2006-07-11 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
JP4754821B2 (ja) * | 2002-06-20 | 2011-08-24 | プロキシマゲン・リミテッド | 肥満症、ii型糖尿病およびcns障害の治療に有用な新規化合物 |
EA011581B1 (ru) | 2002-06-20 | 2009-04-28 | Биовитрум Аб (Пабл) | Конденсированные гетероциклические соединения, применимые для лечения ожирения и расстройств центральной нервной системы |
SE0303480D0 (sv) * | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Biovitrum Ab | Benzofuranes |
-
2006
- 2006-06-05 US US11/447,524 patent/US7582767B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-15 KR KR1020087001242A patent/KR20080017482A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-06-15 BR BRPI0612746-0A patent/BRPI0612746A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-06-15 CN CN2006800201432A patent/CN101193885B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-06-15 DE DE602006008002T patent/DE602006008002D1/de active Active
- 2006-06-15 AU AU2006259082A patent/AU2006259082B2/en not_active Ceased
- 2006-06-15 EA EA200800071A patent/EA015671B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-06-15 CA CA002610383A patent/CA2610383A1/en not_active Abandoned
- 2006-06-15 MX MX2007015988A patent/MX2007015988A/es active IP Right Grant
- 2006-06-15 EP EP06763743A patent/EP1896460B1/en not_active Not-in-force
- 2006-06-15 ES ES06763743T patent/ES2330145T3/es active Active
- 2006-06-15 DK DK06763743T patent/DK1896460T3/da active
- 2006-06-15 WO PCT/EP2006/063249 patent/WO2006134150A1/en active Application Filing
- 2006-06-15 NZ NZ563510A patent/NZ563510A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-06-15 JP JP2008516325A patent/JP2008543813A/ja not_active Withdrawn
- 2006-06-15 ZA ZA200710468A patent/ZA200710468B/xx unknown
-
2007
- 2007-11-22 IL IL187575A patent/IL187575A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-17 NO NO20080354A patent/NO20080354L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-07-28 HK HK08108312.6A patent/HK1112918A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1112918A1 (en) | 2008-09-19 |
JP2008543813A (ja) | 2008-12-04 |
AU2006259082B2 (en) | 2011-07-14 |
CN101193885A (zh) | 2008-06-04 |
EA200800071A1 (ru) | 2008-10-30 |
WO2006134150A1 (en) | 2006-12-21 |
IL187575A (en) | 2012-12-31 |
EP1896460B1 (en) | 2009-07-22 |
EA015671B1 (ru) | 2011-10-31 |
ES2330145T3 (es) | 2009-12-04 |
DK1896460T3 (da) | 2009-11-16 |
MX2007015988A (es) | 2008-03-07 |
NO20080354L (no) | 2008-01-17 |
US7582767B2 (en) | 2009-09-01 |
AU2006259082A1 (en) | 2006-12-21 |
BRPI0612746A2 (pt) | 2010-11-30 |
DE602006008002D1 (de) | 2009-09-03 |
CN101193885B (zh) | 2011-07-27 |
CA2610383A1 (en) | 2006-12-21 |
NZ563510A (en) | 2011-01-28 |
EP1896460A1 (en) | 2008-03-12 |
IL187575A0 (en) | 2008-03-20 |
ZA200710468B (en) | 2009-04-29 |
US20060293361A1 (en) | 2006-12-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6714673B2 (ja) | シクロアルキルカルボキサミド−インドール化合物の製造方法 | |
KR20080017482A (ko) | 5-ht6-수용체 저해제로서의 벤조퓨라닐 유도체 | |
US20060148818A1 (en) | Novel tetraydrospiro(piperdine-2,7'- pyrrolo{3,2-b}pyridine derivatives and novel in-dole derivatives useful in the treatment of 5-ht6 receptor-related disorders | |
US20060142269A1 (en) | New compounds | |
AU623981B2 (en) | 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkano-pyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
JP6673939B2 (ja) | Gpr52に関連する障害の治療または予防に有用なgpr52のモジュレーターとしての1−ヘテロアリール−インドリン−4−カルボキサミド | |
Seggel et al. | A structure-affinity study of the binding of 4-substituted analogs of 1-(2, 5-dimethoxyphenyl)-2-aminopropane at 5-HT2 serotonin receptors | |
CN106432213A (zh) | 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物 | |
KR20070085843A (ko) | 아미노퀴나졸린 화합물 | |
HUE032540T2 (en) | Modulators of ATP-binding cassette transporters | |
HUE025553T2 (en) | CFTR modulators | |
EP2567698B1 (en) | GPR 17 agonists and screening assay | |
NO180486B (no) | Nye indolforbindelser og anvendelse av disse i farmasöytiske preparater | |
Cai et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of benzofuran derivatives as ET receptor antagonists | |
WO2006062481A1 (en) | New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders . | |
Matassa et al. | Synthesis and in vitro LTD4 antagonist activity of bicyclic and monocyclic cyclopentylurethane and cyclopentylacetamide N-arylsulfonyl amides | |
JP2003527377A (ja) | 5−置換アリルピリミジン | |
TW568786B (en) | A combination, pharmaceutical formulation, and kit for use in the treatment of affective disorders | |
JP2003519229A (ja) | 新規ヘテロアリール誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
EA022708B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ [(5H-ПИРРОЛО[2,1-c][1,4]БЕНЗОДИАЗЕПИН-11-ИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ]-2,2-ДИМЕТИЛПРОПАНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ОБРАТНЫХ АГОНИСТОВ H1/АНТАГОНИСТОВ 5-HTДВОЙНОГО ДЕЙСТВИЯ | |
Denton et al. | Discovery of a small molecule inhibitor of ROMK with unprecedented selectivity | |
CN108129465A (zh) | 一种2-吡嗪衍生物取代的咪唑类化合物及其在防治骨质疏松药物中的应用 | |
CN108129466A (zh) | 一种2-丁基咪唑类化合物及其在防治骨质疏松药物中的应用 | |
KR20070020373A (ko) | 5-HT6 수용체-관련 장애의 치료에 유용한 신규한 테트라히드로스피로{피페리딘-2,7'-피롤로[3,2-b]피리딘} 유도체 및 신규한 인돌 유도체 | |
ZA200602756B (en) | Novel tetraydrospiro{piperidine-2,7'-pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives and novel indole derivatives useful in the treatment of 5-HT6 receptor-related disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E601 | Decision to refuse application |