NO180486B - Nye indolforbindelser og anvendelse av disse i farmasöytiske preparater - Google Patents
Nye indolforbindelser og anvendelse av disse i farmasöytiske preparater Download PDFInfo
- Publication number
- NO180486B NO180486B NO921505A NO921505A NO180486B NO 180486 B NO180486 B NO 180486B NO 921505 A NO921505 A NO 921505A NO 921505 A NO921505 A NO 921505A NO 180486 B NO180486 B NO 180486B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- binding
- buffer
- serotonin
- hydrogen
- dpat
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- RJVQSNWMUSTRGE-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoropyridin-4-yl)-1h-indol-3-amine Chemical compound FC1=CN=CC=C1NC1=CNC2=CC=CC=C12 RJVQSNWMUSTRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BIJSOJVSSWWJRQ-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-4-yl-1h-indol-3-amine Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=NC=C1 BIJSOJVSSWWJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 24
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 22
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 7
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-3-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=CNC2=C1 TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 5
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QZNZJWLUNDXZQA-UHFFFAOYSA-N GR 65630 Chemical compound N1C=NC(CCC(=O)C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=C1C QZNZJWLUNDXZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 pH 7.7 Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 3
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 3
- WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N Creatinine sulfate mixture with serotonin Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+]1CC(=O)N=C1N.C1=C(O)C=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 210000001353 entorhinal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWWXNVPPEXEZPT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CN=CC=C1Cl YWWXNVPPEXEZPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1 XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical class C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YPIHAEOLBKAQEQ-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-pyridin-4-yl-1h-indol-3-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1NC2=CC=CC=C2C=1NC1=CC=NC=C1 YPIHAEOLBKAQEQ-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-UHFFFAOYSA-N 1H-indole-3-carboxylic acid (8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) ester Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC3CC4CCC(C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEXCMMDHBIFUIJ-UHFFFAOYSA-N 2-[carbamimidoyl(methyl)amino]acetic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC(=N)N(C)CC(O)=O PEXCMMDHBIFUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPIDQLZQEGPBCO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=N1 LPIDQLZQEGPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDHYUJPARVVLKD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-ol;2-[carbamimidoyl(methyl)amino]acetic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC(=N)N(C)CC(O)=O.C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 PDHYUJPARVVLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJBZGJVTIMEFIA-UHFFFAOYSA-N 3-nitroso-1h-indole Chemical class C1=CC=C2C(N=O)=CNC2=C1 GJBZGJVTIMEFIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FEROPKNOYKURCJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1C(CC2)CCN2C1 FEROPKNOYKURCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 241001492222 Epicoccum Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000004970 emotional disturbance Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- HOHXKQSMRNMAGX-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoropyridin-4-yl)-1h-indol-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CN=CC=C1NC1=CNC2=CC=CC=C12 HOHXKQSMRNMAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001609 raphe nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- HDDNYFLPWFSBLN-ZSHCYNCHSA-N tropanyl 3,5-dimethylbenzoate Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 HDDNYFLPWFSBLN-ZSHCYNCHSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229950004681 zacopride Drugs 0.000 description 1
- OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N zimeldine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 OYPPVKRFBIWMSX-SXGWCWSVSA-N 0.000 description 1
- 229960002791 zimeldine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser med formel:
der
Ri er hydrogen eller laverealkyl;
W er hydrogen eller halogen;
Z er hydrogen eller halogen, eller farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter av disse.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av de nye forbindelsene for fremstilling av et medikament som har virkning mot hukommelsesdysfunksjon, angst, psykose, emesi eller tvangs-for est i 11 inger .
Dersom annet ikke er angitt, skal følgende definisjoner anvendes i beskrivelse og de etterfølgende krav.
Begrepet laverealkyl menes en rett eller forgrenet alkyl-gruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på nevnte laverealkyl innbefatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl og rett- og forgrenet-kjedet pentyl og heksyl.
Begrepet halogen skal bety fluor, klor, brom eller jod.
I beskrivelsén og de etterfølgende kravene skal en gitt kjemisk formel eller navn omfatte alle stereo, optiske og tautomeriske isomerer der slike isomerer eksisterer.
Forbindelsene i oppfinnelsen blir fremstilt på i og for seg kjent måte ved å utnytte en eller flere av de syntetiske trinnene som er beskrevet under.
Gjennom beskrivelsen av de syntetiske trinnene skal notasjon-ene Ri, W og Z ha de respektive betydningene som er gitt over dersom annet ikke er angitt og andre notasjoner skal ha deres respektive betydninger som definert ved første forekomst.
Utgangs-3-aminoindolene med formel II kan bli fremstilt ved fremgangsmåter som er kjent innenfor fagområdet, f.eks. ved å utnytte reduksjon av 3-nitrosoindoler med ^^ 2^ 2^^- Se f.eks. "Indoles", del II, utgitt av W.J. Houlihan, Wiley-Inter-science, New York, 1972, og europeisk patentsøknad 0.224.830 (1987).
Trinn A:
Forbindelse II får anledning til å reagere med et klorpyri-dinhydroklorid med formel V for å gi en forbindelse med formel VI.
Nevnte reaksjon blir typisk gjennomført i et eterisk oppløsningsmiddel slik som bis(2-metoksyetyl)eter, dietyl-eter, dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran eller et polart aprotisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, heksametylfosforamid eller dlmetylsulfoksid eller protisk oppløsningsmiddel slik som etanol eller isopropanol ved en temperatur mellom ca. 20° C og 150°C.
Forbindelsene med formel I i foreliggende oppfinnelse er nyttige for behandling av forskjellige hukommelsesdys-funksjoner slik som Alzheimers syksom, som modulatorer av neurotransmitter-funksjon slik som serotonerge- og adrenerge midler, og slike som er nyttige som anti-depressive midler, angstdempende midler, atypiske antipsykotisk midler og for behandling av personlighetsforstyrrelser som tvangsforestillinger.
f3El- 8- hydroksy- 2-( di- n- propylamino) tetralin([ 3H] DPAT) Binding til serotonin ( 5HT]_a)- reseptorer Formål:
Formålet med denne analysen er å bestemme affiniteten av testforbindelsen for 5HT^^-reseptoren i hjernen. Den er antatt å være nyttig for å forutsi forbindelser med serotonerge egenskaper med potensiell utnyttelse som anxiolytika, atypiske antipsykotika eller nyttige for behandling av personlighetsforstyrrelser slik som plagende kompulsive forstyrrelser.
Introduksjon:
Eksistensen av to populasjoner 5HT-reseptorer i rottehjerne ble vist ved forskjellig sensitivitet til spiroperidol (1). De spiroperidol-sensitive reseptorene ble betegnet som 5HT^^ subtype og de intensive reseptorene ble referert til som 5HT1B subtype (2). Andre 5HT-bindingsseter (5HT1C, 5HT1C, 5ET1D og 5HT3) har deretter blitt identifisert i forskjellige arter, basert på forskjellig sensitivitet til 5HT-antagonister (3). Et betydelig fremsteg i klassifikasjon av 5HT-reseptorer kom med identifikasjon av en selektiv ligand for 5HTj[A-reseptoren, [<3>H]DPAT (4). Forfatterne rapporterte at [<3>H]DPAT merket en autoreseptor. Lesjonsstudier antydet at [<3>H]DPAT merkede reseptorer ikke er terminale autoreseptorer, men kan være somatodendritiske autoreseptorer (5). Selv om DPAT senker tenningshastigheten i Raphe-kjerner og hemmer 5HT-frigjøring, er den virkelige lokalisering og funksjon noe kontroversiell (6). Disse studiene og sensitiviteten til [<3>H]DPAT-binding til guaninnukleotider og effekter på adenylatcyklase antyder at DPAT virker som en agonist ved 5HT^j^-reseptoren (7).
Prosedyre I:
A. Reagenser -
1. Trisbuffer, pH 7,7
(a) 57,2 g tris HC116,2 g tris baseBringe volumet til 1 liter med destillert vann(0,5 M trisbuffer, pH 7,7, buffer la).
(b) Lage en 1:10 fortynning av deionisert EtøO (0,05 M trisbuffer, pH 7,7, buffer lb).
(c) 0,05 M trisbuffer, pH 7,7 som inneholder 10 >jM pargylin,4mM CaCl2 og 0,1$ ascorbinsyre (buffer lc).0,49 mg pargylin*HCl111 mg CaCl2 250 mg ascorbinsyreBringe til 250 ml med 0,05 M trisbuffer, pH 7,7 (reagens lb).
2. 8-hydroksy[<3>H]-DPAT(2-(N,N-Di[2,3(n)-<3>E]propylamino)-8-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen)(160-206 Ci/mmol) ble oppnådd fra Amersham.
Til IC50 bestemmelser: en 10nM forrådsoppløsning blir laget og 50 pl tilsatt til hvert rør (endelig konsentrasjon =0,5 nM).
3. Serotonin kreatininsulfat.
0,5 mM forrådsoppløsning blir laget i 0,01 N HC1 og 20 pl tilsatt til 3 rør for bestemmelse av ikke-spesifikk binding (endelig konsentrasjon = 10 pM).
4. Testforbindelse.
For de fleste analyser ble en 1 mM forrådsoppløsning laget i et velegnet oppløsningsmiddel og seriefortynnet, slik at den endelige konsentrasjonen i analysen er i området fra 2 x 10~<5> til 2 x 10-<8> M. Syv konsentrasjoner ble anvendt for hver prøve. Høyere og lavere konsentrasjoner kan bli anvendt basert på potentheten til medikamentet.
B. Vevspreparering
Hannlige Wistar-rotter blir tatt livet av ved hodeavkutting. Hippocampi blir fjernet oppveid og homogenisert i 20 volumer av 0,05 M trisbuffer, pH 7,7. Homogenatet blir sentrifugert ved 48.000 i 10 minutter og supernatanten helt vekk. Pelleten blir suspendert på nytt i et likt volum med 0,05 M tris-. buffer, inkubert ved 37°C i 10 minutter og sentrifugert på nytt ved 48.000 g i 10 minutter. Den endelige membranpelleten blir suspendert på nytt i 0,05 M trisbuffer som inneholder 4 mM CaCl2, 0, 1% ascorbinsyre og 10 pM pargylin.
C. Analyse
800 pl vev
130 pl 0,05 M Tris + CaCl2 + pargylin + ascorbinsyre
20 pl bærer/5HT/medikament
50 pl [3H]DPAT
Rørene blir inkubert i 15 minutter ved 25°C. Prøven blir stoppet ved vakuumfiltrering gjennom Whatman GF/B filter som deretter blir vasket to ganger med 5 ml av iskald 0,05 M trisbuffer. Filtrene blir deretter plassert i scintillasjonsglass med 10 ml Liquiscint-scintillasjonscocktail og talt.
Beregning
Spesifikk binding blir definert som forskjell mellom totalbinding og binding i nærvær av 10 jjM 5HT. IC50 verdier blir beregnet fra prosent spesifikk binding av hver medikamentkonsentrasjon.
Prosedyre II:
A. Reagenser -
1. Trisbuffer, pH 7,7
(a) 57,2 g tris HC116,2 g tris baseBringes til 1 liter med destillert vann(0,5 M trisbuffer, pH 7,7, buffer la).
(b) Lage en 1:10 fortynning av destillert EgO (0,05 M trisbuffer, pH 7,7 ved 25°C, buffer lb).
(c) 0,05 M trisbuffer, pH 7,7 som inneholder 10 jjM pargylin, 4 mM CaCl2 og 0, 1% ascorbinsyre (buffer lc).0,49 mg pargylin*HCl110,99 mg CaCl2 250 mg ascorbinsyreBringe til 250 ml med 0,05 M trisbuffer, pE 7,7 (buffer lb).
2. 8-hydroksy[<3>H]-DPAT(2-(N,N-Di[2,3(n)-<3>E]propylamino)-8-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen)(160-206 Ci/mmol) ble oppnådd fra Amersham.
Til IC50 bestemmelser: <3>H-DPAT blir laget opp til en konsentrasjon på 3,3 nM i trisbuffer (lc) slik at når 150 pl blir tilsatt til hvert rør, blir det oppnådd en endelig konsentrasjon på 0,5 nM i 1 ml prøven. 3. Serotonin kreatininsulfat ble innkjøpt fra Sigma Chemical Company.
Serotonin creatinin blir laget opp til en konsentrasjon på 100 pM i trisbuffer (lc). Ett hundre pl blir tilsatt til hvert av 3 rør for bestemmelse av ikke-spesifikk binding (dette gir en endelig konsentrasjon på 10 pM i 1 ml prøven).
4. Testforbindelser.
Til de fleste analyser blir en 100 pM forrådsoppløsning laget opp i et velegnet oppløsningsmiddel og seriefortynnet med trisbuffer (lc), slik at når 100 pl av medikamentet blir kombinert med totalt 1 ml prøve, blir det oppnådd en endelig konsentrasjon i området fra IO-<5> til 10-<8> M. Karakteristisk blir syv konsentrasjoner studert for hver prøve: høyere og lavere konsentrasjoner kan imidlertid bli anvendt, avhengig av potentheten til medikamentet.
B. Vevspreparering
Hannlige Wistar-rotter blir tatt livet av, hippocampi blir fjernet og homogenisert i 20 volumer med iskald 0,05 M trisbuffer, pH 7,7. Homogenatet blir sentrifugert ved 48.000 i 10 minutter ved 4°C. Den resulterende pelleten blir homogenisert på nytt i frisk trisbuffer (lb), inkubert ved 37°C i 10 minutter og sentrifugert på nytt ved 48.000 g i 10 minutter. Den endelige membranpelleten blir suspendert på nytt i 0,05 M trisbuffer (lc) som inneholder 4 mM CaCl2, 0, 1% ascorbinsyre og 10 pM pargylin. Spesifikk binding er tilnærmet 90% av totalt bundet ligand.
C. Analyse
750 pl vev
150 pl [3H]DPAT
100 pl bærer (for totalbinding) eller 100 pM serotonin creatininsulfat (til ikke-spesifikk binding) eller passende medikamentkonsentrasjon.
Rørene blir inkubert i 15 minutter ved 25'C. Prøven blir stoppet ved vakuumfiltrering gjennom Whatman GF/B filter som deretter blir vasket to ganger med 5 ml iskald 0,05 M trisbuffer (lb). Filtrene blir deretter plassert 1 scintillasjonsglass med 10 ml Liquiscint-scintillasjonscocktail og talt. Spesifikk binding er definert som forskjell mellom totalbinding i fravær eller nærvær av 10 pM serotonin creatinsulfat. IC50 verdier blir beregnet fra prosentspesi-fikk binding ved hver medikamentkonsentrasjon.
KD-verdien for [<3>H]DPAT binding ble funnet å være 1,3 nM ved Scatchard-analyse av et reseptormettet eksperiment. K^-verdien kan deretter bli beregnet ved Cheng-Prusoff-lig-ningen:
Referanser:
1. Pedigo, N.W., Yammamura, H.I and Nelson, D.L.: Discrimination of multiple [<3>H]5-hydroxytryptamine binding sites by the neuroleptic spiperone in rat brain. J. Neurochem. 36: 220-226 (1981).
2. Middlemiss, D.N. and Fozard J.R.: 8-Hydroxy-2-((u-n-propylammo)tetralin discriminates between subtypes of the 5HT1 recognition site. Eur. J. Pharmacol., 90: 151-152(1983).
3. Peroutka, S.J.: Phannacological differentiation and characterization of 5-HT1A, 5-HT1B and 5-HTlc binding sites in rat frontal cortex. J. Neurochem. 47: 529-540 (1986).
4. Peroutka, S.J.: 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes: molecular, biochemical and physiological characterization TINS 11: 496-500 (1988).
5. Gozlan, H., El Mestikawy, S., Pichat, L. Glowinsky, J. and Hamon, M.: Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand: <3>H-DPAT. Nature 305:140-142 (1983).
6. Verge, D., Daval, G., Marcinkiewicz, M., Patey, A., El Mestikawy, H. Gozlan and Hamon, M.: Quantitative autoradiography of multiple 5-HT! receptor subtypes in the brain of control or 5,7,dihydroxytryptaniine-treated rats. J. Neurosci. 6: 3474-3482 (1986).
7. Schlegel, .R. and Peroutka, S.J.: Nucleotide interactions with 5-HT1A binding sites directly labeled by [<3>H]-8-hydroxy-2-(di-n-propylarnino)tetralin ([<3>H]-8-OH-DPAT). Biochem. Pharmacol. 35 1943-1949 (1986).
8. Dourish C.T., Hutson, P.H. and Curzon, G.: Putative anxiolytics 8-OH-DPAT, buspirone and TVX Q 7821 are agonists at 5 HT1A autoreceptors in the raphe nucleus. TTPS 7: 212-214 (1986).
9. Iversen, S.D.: 5HT and anxiety. Neuropharmacol. 23:1553-1560 (1984).
10. Traber J. and Glaser, T.: 5HT1A receptor-related anxiolytics. TIPS 8: 432-437 (1987).
11. Peroutka, S J.: Selective interaction of novel anxiolytics with 5-hydroxytryptamineLA receptors. Biol. Psycbiatry. 20_i 971-979 (1985).
3H -GR 65630 Binding til rotteentorinale korteksmembraner: 5HT3 reseptorbindingsanalyse
Formål:
Formålet med denne analysen er bestemme affiniteten til testforbindelsen for 5HT3 binding setene i hjernen. Dette er antatt å være nyttig for å forutsi potensiale til forbindelsene og utvise angstdempende eller atypisk antipsykotiske profiler.
Introduks. i on
For tiden er det generelt akseptert at det er tre forskjellige reseptorsubtyper for neurotransmitterserotonin (5HT); 5HTlf 5HT2 og 5HT3. 5ET1 og 5HT2 bindingssetene har blitt godt karakterisert og er videre oppdelt basert på data fra binding og funksjonelle aktivitetsstudier (1,2). I motsetning til dette har 5HT3 bindingssetet i det siste begynt å bli karakterisert. Det var opprinnelig antatt at 5ET3 bindingssetet bare eksisterer på periferien (3). Med den senere introduksjon av potent og selektiv 5HT3 antagonistmedikamen-ter slik som GR65630, zacoprid, ICS 205 930 og MDL 72222, indikerer data fra studiene at 5HT3 bindingssetene også er lokalisert i utvalgte områder i hjernen. De høyeste nivåene av 5HT3 bindingsseter er påvist i limbiske og dopamininne-holdende hjerneområder (entorhinal cortex, amygdala, nucleus accumbens and tuberculum olfactorium) (4). Ved siden av å inneha selektiv binding i dopaminrike områder, har 5ET3 antagonister blitt rapportert å blokkere oppførselseffekter som er forbundet med visse medikamenter hos misbrukere (nikotin og morfin) og kan være aktive i oppførselstester som forutsier angstdempende aktivitet. Basert på disse selektive regionale bindingsresultater og oppførselsstudier, har det vært diskutert om 5HT3 antagonister kan ha terapeutisk fordel i sykdommer som antas å være forbundet med omfattende dopaminergisk aktivitet, f.eks. schizofreni og medikamentmis-bruk.
Prosedyre:
A. Reagenser -
1. 0,05 M Krebs-Hepes buffer, pH 7,411,92 Hepes10,52 g NaCl0,373 g KC10,277 g CaCl2 0,244 g MgCl2'6H20Bringes til 1 liter med destillert E20Bringe pE opptil 7,4 (ved 4°C) med 5N NaOE.
2. [3E]-GR65630 (87,0 Ci/mmol) blir oppnådd fra New England Neclear. Til IC5q bestemmelser: [3H]-GR65630 blir laget opptil en konsentrasjon på 1,0 nM i Krebs-Hepes buffer slik at når 100 pl blir tilsatt hvert rør blir det oppnådd en endelig konsentrasjon på 0,4 nM i 250 pl analysen.
3. Zacopridmaleat blir oppnådd fra Research Biochemicals Inc. Zacopridmaleat blir laget opp til en konsentrasjon på 500 pM i Krebs-Hepes buffer. 50 pl blir tilsatt hver av de 3 rørene for bestemmelse av ikke-spesifikk binding (utbytter ved endelig konsentrasjon på 100 pM i 250 pl analysen).
4. Testforbindelser:Til de fleste analyser blir en 50 pM forrådsoppløsning laget opp i et velegnet oppløsningsmiddel og seriefortynnet med Krebs-Eepses buffer, slik at når 50 pl av medikamentet blir kombinert med totalt 250 ml prøve, blir det oppnådd en endelig konsentrasjon i området fra 10~5 til 10-8. Karakteristisk blir syv konsentrasjoner studert for for hver prøve; høyere og lavere konsentrasjoner kan imidlertid "bli anvendt, avhengig av potentheten til medikamentet.
B. Vevspreparering
Hannlige Wistar-rotter (150-200 g) blir tatt livet av, entorhinalkorteks fjernet, oppveid og homogenisert i 10 volumer med iskald 0,05 M Krebs-Hepes buffer, pH 7,4. Homogenatet blir sentrifugert ved 48.000 i 15 minutter ved 4°C. Den resulterende pelleten blir homogenisert på nytt i frisk Krebs-Hepes buffer og sentrifugert på nytt ved 48.000 i 15 minutter ved 4°C. Den endelige pelleten blir suspendert på nytt i det opprinngelige volum av iskald Krebs-Hepes buffer. Dette gir en endelig vevskonsentrasjon på 1,2-1,6 mg/ml med tilsetning av 100 pl til prøven. Spesifikk binding er tilnærmet 55-65$ av totalt bundet ligand.
C. Analyse
100 pl vevssuspensjon
100 pl [3H]-GR65630
50 pl bærer (for totalbinding) eller 500 pM zacopridmaleat (til ikke-spesifikk binding) eller passende medikamentkonsentrasj on.
Prøverørene blir holdt på is ved tilsetninger, deretter risteblandet og inkubert med kontinuerlig risting i 30 minutter ved 37°C. På slutten av inkuberingsperioden blir inkubatet fortynnet med 5 ml iskald Krebs-Hepes buffer og umiddelbart vakuumfiltrert gjennom Whatman GF/B filter, etterfulgt av vasking to ganger med 5 ml av iskald Krebs-Hepses buffer. Filtrene blir tørket og talt i 10 ml væske-scintillasjoncoctail. Spesifikk GR65630 binding er definert som forskjell mellom totalbinding og det som er bundet i nærvær av 100 pM zacoprid. IC50 beregninger blir gjennomført ved å anvende computer-avledet logg-probitt analyse.
Referanser;
1. Peroutka, S J. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes: Molecular biochemical and physiological characterization. Tends In Neuroscience 1_1: 496-500 (1988). 2. Watling, K.J. 5HT3 receptor agonists and antagonists. Neurotransmission 3: 1-4 (1989).
3. Costell, B., Naylor, R.J. and Tyers, M.B. Recent advances in the neuropharmacology of 5HT3 agonists and antagonists. Rev. Neuroscience 2: 41-65 (1988).
4. Kilpatrick, G.J., Jones, B.P. and Tyers, M.B. Identification and distribution of 5HT3 receptors in rat brain using radioligand binding. Nature 330:746-748 (1987) .
5. Barnes, N.M., Costell, B. and Naylor, R.J. [<3>H] Zacopride: Ligand for th eidenfiflcation of 5HT3 recognition sites. J. Pharm. Pharmacol. 40: 548-551 (1988) .
6. Watling, KJ., Aspley, S., Swain, C.J. and Saunders, J. [<3>H] Quaternised ICS 205-930 labels 5HT3 receptor binding sites in rat brain. Eur. J. Pharmacol. 149: 397-398 (1888).
3H-sero toninopptak i rottehelhjernesynatosomer Formål: Denne analysen ble anvendt som en biokjemisk screening for forbindelser som blokkerer serotonin (5HT) opptak, som kan være nyttige som antidepressive midler og til behandling av personlighetsforstyrrelser slik som tvangsforestillinger.
Introduksjon:
Asberg og medarbeidere har foreslått at subjekter med serotonerhypofunksjon omfatter en biokjemisk undergruppe av depressive pasienter (1), mens andre (2) sier at endret serotonerfunksjon bestemmer humørendringer som er forbundet med følelsesmessige forstyrrelser. Selv om rollen til 5HT i etiologien av depressjon ikke er klar; er det sant at et antall antidepressive medikamenter blokkerer 5HT gjenopp-taksmekanismen. In vitro reseptorbindingsanalyser har vist at [<3>H]-imipramin merkede 5HT opptaksseter (10). Trazodon og zimelidin er klinisk effektive antidepressive midler (3) med svakt selektive effekter på 5HT opptak (4,5). I det siste har fluoxetin blitt vist å være både en selektiv og potent 5HT opptakshemmer.
[<3>H]-5HT transport har vært karakterisert i CNS vev (6,7) og funnet å være mettbar, natrium- og temperatur-avhengig, hemmet av ouabain, metabolske hemmere, tryptaminanaloger (8) og tricykliske antidepressanter (tertiære aminer >>sekundær-aminer) (9). Det sistnevnte funnet differensierer 5HT opptak fra katekolaminopptak. [<3>E]-5HT opptak kan også bli anvendt som en markør for serotonin-nerveender.
Prosedyre:
A. Dyr: Hannlige CR Wistar-rotter (100-125 g).
B. Reagenser -
1. Krebs-Eenseleit bikarbonatbuffer, pH 7,4 (KHBB): Lager en 1 liters sats, som inneholder følgende salter.
Før anvendelse tilsett:
Luftes i 60 min. med 95$ 02/5# C02, undersøk pH (7,4±0,1).
2. 0,32 M sukrose: 21,9 g sukrose, bringes til 200 ml.
3. Serotoninkreatin S04 blir oppnådd fra Sigma Chemical Co. En 0,1 mM forrådsoppløsning blir laget opp i 0,01 N HC1. Denne blir anvendt til å fortynne den spesifikke aktiviteten med radiomerket 5ET.
4. 5[1,2-<3>E(N)]-hydroksytryptaminkreatinsulfat (serotonin), spesifikk aktivitet 20-30 Ci/mmol blir oppnådd fra New England Nuclear.
Den endelige ønskede konsentrasjonen av <3>E-5ET i analysen er 50 nM. Fortynningsfaktoren er 0,8. Derfor blir KEBB laget opp til å inneholde 62,5 nM [<3>E]-5ET.
Tilsett til 100 ml av KEBB.
<*> Beregn volum tilsatt fra spesifikk aktivitet av <3>H-5HT.
5. Til det fleste analyser blir en 1 mM oppløsning av testforbindelsen laget opp i et velegnet oppløsnings-middel og seriefortynnet slik at den endelige konsentrasjonen i analysen er i området fra 2 x IO-<8 >til 2 x 10~^M. Syv konsentrasjoner ble anvendt for hver analyse. Høyere eller lavere konsentrasjoner kan bli anvendt avhengig av potentheten til forbindelsen.
C. Vevspreparering
Hannlige Wistar-rotter blir tatt livet av og hjernen raskt fjernet. Hel hjerne minus cerebella blir oppveid og homogenisert i 9 volumer av iskald 0,32 M sukrose ved å anvende en Potter-Elvehjem homogenisator. Homogeniseringen bør bli gjort med 4-5 opp og nedstøt med middels hastighet for å minimali-sere synaptosomlysering. Homogenatet blir sentrifugert ved 1000 g i 10 min. ved 0-4°C. Supernatanten (S^) blir dekantert og anvendt til opptakseksperimenter.
D. Analyse -
800 pl KHBB + [3H]-5HT
20 pl bærer eller velegnet medikamentkonsentrasjon
200 pl vevssuspensjon
Rør blir inkubert ved 37°C under en 95$ 02/5$ C02 atmosfære i 5 minutter. For hver analyse blir 3 rør inkubert med 20 pl bærer ved 0°C i et isbad. Etter inkubering blir alle rørene umiddelbart sentrifugert ved 4000 g i 10 minutter. Super-natantfluidet blir suget av og pelleten er oppløst ved tilsetning av 1 ml oppløseliggjører (triton X-100 + 50% EtOH, 1:4 v/v). Rørene blir kraftig blanderistet, dekantert i scintillasjonsglass, og talt i 10 ml Liquiscint scintilla-sjonstellecocktail. Aktiv opptak er fordel mellom cpm ved 37"C og 0°C. Prosenthemming ved hver medikamentkonsentrasjon er gjennomsnitt av tre bestemmelser. IC5Q verdi blir avledet fra log-probit analyse.
Referanser:
1. Asberg, M., Thoren, P., Traskman, L., Bertilsson, L., and Ringberger, V. "Serotonin depression: - A biochemical subgroup within the affective disorders, Science 191: 478-480 (1975).
2. DeMontigy, C. Enhancement of 5HT neurotransmission by antidepressant treatments. J. Physiol. (Paris) 77: 455-461 (1980).
3. Feighner, J. P. Clinical efficacy of the newer antidepressants. J. Clin. Psychopharmacol. i 235-265 (1981).
4. Ogren, S.O., Ross, S.B.„Hall, H„ Holm, A.C. and Renyi, A.L. The pharmacology of zimelidine: A 5HT selective reuptake inhibitor. Acta Psychiat Scand. 290:127-151 (1981).
5. Clements-Jewry, S., Robson, P.A. and Chidley, L.J. Biochemical investigations into the mode of action of trazodone. Neuropharmacol. 19: 1165-1173 (1980).
6. Ross, S.B. Neurona! transport of 5-hydroxytryptamine. Pharmacol. 21:123-131 (1980).
7. Shaskan, E.G. and Snyder, S.H. Kinetics of serotonin accumulation into slices from rat brain: Relationship to catecholamine uptake. J. Pharmacol. Exp. Ther. 175: 404^18 (1970).
8. Horn, S.A. Structure activity relations for the inhibition of 5HT uptake into rat hypothalamic homogenates by serotonin and tryptamine analogues. J. Neurochem. 21: 883-888 (1973).
9. Hom, A.S. and Trace, R.C.A.M. Structure-activity relations for the inhibition of 5-hya^oxytryptamine uptake by tricyclic antidepressant into synaptosomes from serotonergic neurones in rat brain homogenates. Brit J. Pharmacol. 51: 399-403 (1974).
10. Langer, S.Z., Moret, C, Raisman, R., Dubocovich, M.L. and Briley M. High affinity [<3>H]imipramine binding in rat hypothalamus: Association with uptake of serotonin but not norepinephrine. Science 210: 1133-1135 (1980). Resultatene fra de tre analysemetodene som er beskrevet over er presentert 1 tabell 1 for en representativ forbindelse i oppfinnelsen.
Syrer som er nyttige for fremstilling av farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter i oppfinnelsen innbefatter uorganiske syrer slik som saltsyre, bromsyre, svovelsyre, saltpetersyre, fosforsyre og perklorsyre, så vel som organiske syrer slik som vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre.
De følgende eksemplene blir presentert for å illustrere foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
3-( 4- pyridinylamino)- lH- indolmaleat
En oppløsning med 3-aminoindol (8 g) og 4-klorpyridin-hydroklorid (12 g) i 150 ml l-metyl-2-pyrrolidinon ble omrørt ved 70-75°C i en time, og etter dette ble ytterligere 4-klorpyridinhydroklorid (4 g) tilsett. Etter omrøring i samlet 4 timer, ble blandingen avkjølt, omrørt med vann, gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket etter hverandre med vann og mettet natriumkloridoppløsning og deretter tørket (vannfri magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert til 20 g av en mørk olje. Dette ble eluert gjennom silika med 20$ metanol i diklormetan via HPLC (høyeffektvæskekromatografi) og ga 7 g av mørk olje. Denne oljen ble krystallisert fra acetonitril og ga 3 g lysebrune krystaller, smp. 192-193°C. En 2,8 g porsjon ble omdannet til maleatsaltet i 50$ metanol/eter og det ga 3,5 g av lyse, gyldne krystaller, smp. 149-151°C. Krystallisering på nytt fra 50$ metanol/eter ga 3,4 g av lyse, gyldne krystaller, smp. 149-151°C.
Analyse:
Eksempel 2
3- ( 3- fluor- 4- pyridinylamino)- lH- indolhydroklorid
En oppløsning med 3-aminoindol (7 g) og 4-klor-3-fluorpyri-dinhydroklorid (13 g) i 200 ml av l-metyl-2-pyrrolidionon ble omrørt ved 75-80°C i 2 timer, og etter dette ble ytterligere 4- klor-3-fluorpyridinhydroklorid (5 g) tilsatt. Etter omrøring totalt tre timer ble blandingen avkjølt, omrørt med vann, gjort basis med natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det tørkede (vannfri magnesiumsulfat) organiske laget ble filtrert og konsentrert til 20 g og var en mørk olje. Eluering gjennom silikagel først med diklormetan og deretter med 50$ etylacetat i diklormetan via flammekolonne-kromatografi ga 17 g av en mørk olje. Denne oljen ble eluert gjennom silika med eter via flammekolonnekrornatografi og det ga 10,6 g av en mørk olje. Denne oljen ble eluert gjennom silika med 20$ etylacetat i diklormetan via HPLC og dette ga 8 g av en mørk olje. En seks gram porsjon ble omdannet til hydrokloridsaltet i metanol/eter som ga 3,5 g av et fast-stoff, smp. >250"C. Krystallisering på nytt fra 30$ metanol i eter ga 2,7 g krystaller, smp. 256-258°C (dek.).
Analyse:
Claims (5)
1.
Forbindelse, karakterisert ved formel:
der R<L er hydrogen eller laverealkyl; W er hydrogen eller halogen; Z er hydrogen, halogen; eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav.
2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at W er hydrogen eller fluor og Z er hydrogen eller fluor.
3.
Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert ved at den er utvalgt fra 3-(4-pyridinylamino)-lH-indol, 3-(3-fluor-4-pyridinylamlno)-lH-indol,
eller et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt derav.
4.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge krav 1, og en velegnet bærer til dette.
5.
Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament som har virkning mot hukommelsesdysfunksjon, depresjon, angst, psykose, emesi eller tvangsforestillinger.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/688,964 US5177088A (en) | 1991-04-17 | 1991-04-17 | Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO921505D0 NO921505D0 (no) | 1992-04-15 |
NO921505L NO921505L (no) | 1992-10-19 |
NO180486B true NO180486B (no) | 1997-01-20 |
NO180486C NO180486C (no) | 1997-04-30 |
Family
ID=24766519
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO921505A NO180486C (no) | 1991-04-17 | 1992-04-15 | Nye indolforbindelser og anvendelse av disse i farmasöytiske preparater |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5177088A (no) |
EP (1) | EP0509402B1 (no) |
JP (1) | JP2617650B2 (no) |
KR (1) | KR100254027B1 (no) |
AT (1) | ATE161840T1 (no) |
AU (1) | AU655253B2 (no) |
BG (1) | BG61034B1 (no) |
CA (1) | CA2066332C (no) |
CS (1) | CS117192A3 (no) |
DE (1) | DE69223837T2 (no) |
DK (1) | DK0509402T3 (no) |
ES (1) | ES2111580T3 (no) |
FI (1) | FI105096B (no) |
GR (1) | GR3026317T3 (no) |
HU (1) | HU215113B (no) |
IE (1) | IE921235A1 (no) |
IL (1) | IL101599A (no) |
MX (1) | MX9201759A (no) |
NO (1) | NO180486C (no) |
NZ (1) | NZ242359A (no) |
PL (1) | PL168905B1 (no) |
RO (1) | RO109847B1 (no) |
RU (1) | RU2060254C1 (no) |
TW (1) | TW200477B (no) |
ZA (1) | ZA922807B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5264442A (en) * | 1990-08-13 | 1993-11-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs |
US5328920A (en) * | 1991-04-17 | 1994-07-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted (pyridinylamino)-indoles |
US5185350A (en) * | 1991-09-23 | 1993-02-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyridinylamino-1h-indoles,1h-indazoles,2h-indazoles, benzo (b)thiophenes and 1,2-benzisothiazoles |
US5356910A (en) | 1993-07-19 | 1994-10-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Use of N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines for the treatment of obsessive-compulsive disorder |
US5668154A (en) * | 1995-06-06 | 1997-09-16 | Hoechst Marion Roussel Inc. | Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazoles and -benzisothiazoles |
MX9709451A (es) * | 1995-06-06 | 1998-02-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derivados de benzisoxazol e indazol como agentes antipsicoticos. |
CA2276203C (en) * | 1996-12-27 | 2003-07-22 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | N-(pyridinylamino)isoindolines and related compounds |
US7125903B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-10-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists |
EA200200356A1 (ru) * | 1999-09-14 | 2002-10-31 | Авентис Фармасьютикалз Инк. | Бензизоксазолил-, пиридоизоксазолил- и бензтиенилфеноксипроизводные, используемые в качестве антагонистов рецептора d4 |
US7253165B2 (en) * | 1999-09-14 | 2007-08-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists |
US7091199B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-08-15 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists |
DE10029371A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-03 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka |
GB0217920D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-09-11 | Aventis Pharm Prod Inc | Interleukin-4 Gene Expression inhibitors |
CN1993321A (zh) | 2004-06-01 | 2007-07-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为单胺再摄取抑制剂的3-氨基-1-芳基丙基吲哚类化合物 |
EP2351737A1 (en) * | 2005-11-30 | 2011-08-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | 3-Amino-1-arylpropyl indoles and aza-substituted indoles |
CA2629962A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-amino-1-arylpropyl indoles and aza-substituted indoles |
CN101321752A (zh) | 2005-11-30 | 2008-12-10 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 3-氨基-2-芳基丙基氮杂吲哚及其应用 |
JP5188583B2 (ja) * | 2008-01-04 | 2013-04-24 | エルジー・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド | 細胞、組織及び臓器保存効果を有するインドール及びインダゾール誘導体 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0049779B1 (en) * | 1980-09-18 | 1984-10-31 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | 3-aminoindazole derivatives and process for preparation thereof |
IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
US4717658A (en) * | 1985-12-03 | 1988-01-05 | Miles Inc. | Gram negative bacteria screening method with horseshoe crab amebocyte lysate (LAL) |
US4970218A (en) * | 1987-04-24 | 1990-11-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-(pyridinyl)-1H-indol-1-amines |
US4806554A (en) * | 1988-01-11 | 1989-02-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazol and indazolpyridinamines |
US4954502A (en) * | 1988-06-10 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines |
DK0402644T3 (da) * | 1989-05-19 | 1996-01-02 | Hoechst Roussel Pharma | N-(Aryloxyalkyl)-heteroarylpiperidiner og -heteroarylpiperaziner, fremgangsmåde til deres fremstilli ng samt deres anvendelse som medikamenter |
US4983615A (en) * | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
US4954503A (en) * | 1989-09-11 | 1990-09-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles |
CA2030051C (en) * | 1989-11-17 | 2001-08-07 | Haruhiko Kikuchi | Indole derivatives |
-
1991
- 1991-04-17 US US07/688,964 patent/US5177088A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-09 DE DE69223837T patent/DE69223837T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-09 AT AT92106162T patent/ATE161840T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-09 ES ES92106162T patent/ES2111580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 EP EP92106162A patent/EP0509402B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 BG BG96202A patent/BG61034B1/bg unknown
- 1992-04-09 DK DK92106162T patent/DK0509402T3/da active
- 1992-04-14 NZ NZ242359A patent/NZ242359A/en unknown
- 1992-04-14 MX MX9201759A patent/MX9201759A/es unknown
- 1992-04-14 RO RO92-200519A patent/RO109847B1/ro unknown
- 1992-04-15 NO NO921505A patent/NO180486C/no unknown
- 1992-04-15 FI FI921693A patent/FI105096B/fi active
- 1992-04-15 IL IL10159992A patent/IL101599A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-15 PL PL92294239A patent/PL168905B1/pl unknown
- 1992-04-16 RU SU925011369A patent/RU2060254C1/ru active
- 1992-04-16 IE IE123592A patent/IE921235A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-04-16 ZA ZA922807A patent/ZA922807B/xx unknown
- 1992-04-16 CS CS921171A patent/CS117192A3/cs unknown
- 1992-04-16 JP JP4096304A patent/JP2617650B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-16 HU HU9201297A patent/HU215113B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-04-16 KR KR1019920006338A patent/KR100254027B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-16 CA CA002066332A patent/CA2066332C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-21 AU AU15121/92A patent/AU655253B2/en not_active Ceased
- 1992-04-24 TW TW081103218A patent/TW200477B/zh active
-
1998
- 1998-03-11 GR GR980400508T patent/GR3026317T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO180486B (no) | Nye indolforbindelser og anvendelse av disse i farmasöytiske preparater | |
PT725779E (pt) | Novos (r)-5-carbamoil-8-fluoro-3-n,n-dissubstituido-amino-3,4-dihidro-2h-1-benzopiranos | |
WO2002057275A1 (en) | Boron-containing nicotine analogs for use in the treatment of cns pathologies | |
CA2540861A1 (en) | Novel tetraydrospiro{piperidine-2,7' -pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives and novel indole derivatives useful in the treatment of 5-ht6 receptor -related disorders | |
Beer et al. | L‐694,247: a potent 5‐HT1D receptor agonist | |
KR100292212B1 (ko) | 치환된아미노티에노피리딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
Vangveravong et al. | Synthesis and characterization of selective dopamine D2 receptor antagonists. 2. Azaindole, benzofuran, and benzothiophene analogs of L-741,626 | |
EP1896460B1 (en) | Benzofuranyl derivatives as 5-ht6-receptor inhibitors | |
US5328920A (en) | Substituted (pyridinylamino)-indoles | |
Seong et al. | Discovery of 3-aryl-3-methyl-1H-quinoline-2, 4-diones as a new class of selective 5-HT6 receptor antagonists | |
US6531468B2 (en) | Diazabicyclooctane derivatives and therapeutic uses thereof | |
JP2009545555A (ja) | 置換インダニルスルホンアミド化合物、それらの調製、および薬剤としての使用 | |
US6022880A (en) | Substituted pyridylamino indoles | |
Sharif et al. | Cloned human 5-HT1A receptor pharmacology determined using agonist binding and measurement of cAMP accumulation | |
JP2004538273A (ja) | Gaba−aレセプターリガンドとしてのシクロアルキルピロール−3−カルボン酸誘導体及びヘテロシクロアルキルピロール−3−カルボン酸誘導体 | |
Butler et al. | The resolution, isolation, and pharmacological characterization of the enantiomers of a benzamide containing a chiral sulfoxide | |
Glaeser et al. | Biochemical and pharmacological characterization of the putative dopamine autoreceptor agonist benzopyranopyridine, CGS 15873A |