ES2330145T3 - Derivados benzofuralino como inhibidores del receptor 5-ht6. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula (I):**(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es metoxi y R2 es metilo; o R1 es metoxi y R2 es hidroximetilo; o R1 es hidroxilo y R2 es metilo.
Description
Derivados benzofuranilo como inhibidores del
receptor 5-HT6.
La presente invención se relaciona con
compuestos sulfonamida sustituidos, con formulaciones farmacéuticas
que comprenden estos compuestos, y con el uso de los compuestos para
la profilaxis y el tratamiento de afecciones médicas que se
relacionan con obesidad, diabetes tipo II, y/o trastornos del
sistema nervioso central (SNC), para lograr la reducción del peso
corporal y de la ganancia de peso corporal, así como también para
uso cosmético.
La obesidad es una afección caracterizada por un
incremento en el contenido de grasa corporal que resulta en exceso
de peso corporal por encima de las normas aceptadas. La obesidad es
el trastorno nutricional más importante en el mundo occidental y
representa un problema de salud principal en todos los países
industrializados. Este trastorno conduce a mortalidad incrementada
debido a incidencias incrementadas de las enfermedades tal como
enfermedad cardiovascular, enfermedad digestiva, enfermedad
respiratoria, cáncer y diabetes tipo II. La búsqueda de compuestos
que reducen el peso corporal ha continuado por muchas décadas. Una
línea de investigación ha sido la activación de sistemas
serotoninérgicos, mediante activación directa de los subtipos del
receptor serotonina o al inhibir la captación de serotonina. Sin
embargo no se conoce el perfil de subtipo del receptor exacto
requerido.
La serotonina
(5-hidroxitriptamina o 5-HT), un
transmisor clave del sistema nervioso central y periférico, modula
un amplio rango de funciones patológicas y fisiológicas, que
incluyen ansiedad, regulación del sueño, agresión, alimentación y
depresión. Se han identificado y clonado múltiples subtipos del
receptor serotonina. Uno de estos, el receptor
5-HT6, se clona por varios grupos en 1993 (Ruat, M.
et al. (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun. 193:
268-276; Sebben, M. et al. (1994) NeuroReport
5: 2553-2557). Este receptor se acopla positivamente
a la ciclasa adenililo y exhibe afinidad para los antidepresores
tal como clozapina. Recientemente, se ha reportado el efecto del
antagonista 5-HT6 y los oligonucleótidos
anticodificantes 5-HT6 para reducir la captación de
alimento en ratas (Bentley, J.C. et al. (1999) Br J Pharmac.
Suppl. 126, P66; Bentley, J.C. et al. (1997) J.
Psychopharmacol. Suppl. A64, 255; Woolley M.L. et al. (2001)
Neuropharmacology).
Se han identificado los compuestos con afinidad
y selectividad mejorada para el receptor 5-HT6, por
ejemplo en la WO 00/34242 y por Isaac, M. et al. (2000)
6-Biciclopiperazinil-1-arilsulfonilindoles
y derivados
6-Biciclopiperidinil-1-arilsulfonilindoles
como antagonistas del receptor 5-HT6 selectivos,
potentes y novedosos. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
10: 1719-1721 (2000).
La WO 2004/000828 y WO 02/100822, a nombre de
Biovitrum AB, describe derivados sulfonamida que unen al receptor
5-HT6 y que se pueden utilizar para el tratamiento
de afecciones médicas que se relacionan con obesidad, diabetes tipo
II, y/o trastornos SNC.
Sin embargo, los derivados sulfonamida de
acuerdo con la presente invención no se han descrito
previamente.
La figura 1 representa los efectos de
tratamiento con el Ejemplo 1 en peso corporal.
La figura 2 representa los efectos de
tratamiento con Ejemplo 1 en el consumo de alimento.
Se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de la Fórmula (I) muestran afinidad y selectividad para
el receptor 5-HT6 como antagonistas en el rango
nanomolar bajo, cuya afinidad y selectividad es altamente
inesperada comparado con los compuestos cubiertos con la técnica
anterior. Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen actividad agonista, parcialmente
agonista y antagonista del receptor 5-HT6 y se
consideran que son de uso potencial en el tratamiento o profilaxis
de obesidad y diabetes tipo II, para lograr la reducción del peso
corporal y de la ganancia de peso corporal, así como también en el
tratamiento o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central
tal como ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de la
memoria, trastornos cognitivos, trastornos del sueño, cefalea,
anorexia, bulimia, trastornos de mareo, trastornos compulsivos de
la obesidad, sicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, esquizofrenia y/o corea de Huntington, Trastornos
Hiperactivos de Déficit de Atención (ADHD), abuso de drogas. La
reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal (por
ejemplo tratamiento de trastornos de peso corporal) se logra
inter alia mediante la reducción de la captación de alimento.
Como se utiliza aquí, el término "trastornos de peso corporal"
se refiere a los trastornos originados por un desbalance entre la
captación de energía y el gasto de energía, que resulta en peso
corporal anormal (por ejemplo, excesivo). Tales trastornos de peso
corporal incluyen obesidad.
Un objeto de la presente invención es un
compuesto de la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
R^{1} es metoxi y R^{2} es metilo; o
R^{1} es metoxi y R^{2} es hidroximetilo;
o
R^{1} es hidroxilo y R^{2} es metilo.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden
utilizar como tal o, cuando sea apropiado, como sales
farmacológicamente aceptables de los mismos (sales de adición ácida
o base). Las sales de adición farmacológicamente aceptables como se
mencionó anteriormente significa que comprenden las formas de sal de
adición ácida y base no tóxicas terapéuticamente activas que los
compuestos son capaces de formar. Los compuestos que tienen
propiedades básicas se pueden convertir a sus sales de adición
ácida farmacéuticamente aceptables al tratar la forma base con un
ácido apropiado. Los ácidos de ejemplo incluyen ácidos inorgánicos,
tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de
hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tal
como ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido
láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido
malónico, ácido oxálico, ácido bencenosulfónico, ácido
toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico,
ácido cítrico, ácido salicílico, ácido
p-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico,
ácido ascórbico y similares. Las formas de sal de adición base de
ejemplo son las sales de sodio, potasio, calcio, y sales con aminas
farmacéuticamente aceptables tal como, por ejemplo, amoniaco,
alquilaminas, benzatina, y aminoácidos, tal como, por ejemplo
arginina y lisina. El término sal de adición como se utiliza aquí
también comprende solvatos cuyos compuestos y sales de estos son
capaces de formar, tal como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y
similares.
Para uso clínico, los compuestos de la invención
se formulan en formulaciones farmacéuticas para administración
oral, rectal, parenteral o de otro modo de administración. Las
formulaciones farmacéuticas se preparan usualmente al mezclar la
sustancia activa, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
con excipientes farmacéuticos convencionales. Las formulaciones se
pueden preparar adicionalmente por métodos conocidos tal como
granulación, compresión, microencapsulación, recubrimiento por
rociado, etc. Las formulaciones se pueden preparar por métodos
convencionales en la forma de dosificación de comprimidos, cápsulas,
gránulos, polvos, jarabes, suspensiones, supositorios o
inyecciones. Las formulaciones líquidas se pueden preparar al
disolver o suspender la sustancia activa en agua u otros vehículos
adecuados. Los comprimidos y gránulos se pueden recubrir en una
forma convencional.
Otro objeto de la presente invención es un
compuesto anterior para uso en terapia.
Otro objeto de la presente invención es un
compuesto anterior para uso en el tratamiento o profilaxis de un
trastorno relacionado con el receptor 5-HT6, tal
como obesidad, diabetes tipo II, y/o Trastornos del SNC, para
lograr la reducción del peso corporal y de la ganancia de peso
corporal.
Otro objeto de la presente invención es una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto anterior como
un ingrediente activo, en combinación con un portador o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Otro objeto de la presente invención es una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto anterior para
uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con
el receptor 5-HT6, tal como obesidad, diabetes tipo
II, y/o trastornos del sistema nervioso central, para lograr la
reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal.
Otro objeto de la presente invención es el uso
de un compuesto anterior para la fabricación de un medicamento para
uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con
el receptor 5-HT6, tal como obesidad, diabetes tipo
II, y/o trastornos del sistema nervioso central, para lograr la
reducción del peso corporal y de la ganancia de peso corporal.
Ejemplos de trastornos del sistema nervioso
central son trastornos cognitivos que incluyen enfermedad de
Alzheimer y daño cognitivo asociado con esquizofrenia.
Los métodos resaltados aquí también pueden
incluir la etapa de identificar que el sujeto está en necesidad del
tratamiento de obesidad, diabetes tipo II, o trastornos del sistema
nervioso central, o en necesidad de reducir el peso corporal y la
ganancia de peso corporal.
La invención se relaciona adicionalmente con el
uso cosmético de uno o más compuestos de cualquiera de las Fórmulas
descritas aquí, para originar pérdida de peso, así como también
formulaciones cosméticas que contienen dichos compuestos.
Todavía adicionalmente, la invención se
relaciona con un método no terapéutico para mejorar la apariencia
corporal de un mamífero, que incluye un humano, en el que el método
comprende administrar oralmente a dicho mamífero uno o más
compuestos de cualquiera de las Fórmulas descritas aquí.
"Una cantidad efectiva" se refiere a una
cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico en el
sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir,
medible por alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el
sujeto da una indicación de o sentir un efecto).
Para uso clínico, los compuestos de la invención
se formulan en formulaciones farmacéuticas para administración
oral, rectal, parenteral u otro modo de administración. Usualmente
la cantidad de compuestos activos está entre
0.1-95% en peso de la preparación,
preferiblemente entre 0.2-20% en peso en
preparaciones para uso parenteral y preferiblemente entre 1 y 50%
en peso en preparaciones para administración oral.
La dosis diaria típica de la sustancia activa
varía dentro de un amplio rango y dependerá de varios factores tal
como, por ejemplo, el requerimiento individual de cada paciente y la
ruta de administración. En general, las dosificaciones oral y
parenteral estarán en el rango de 50 a 300 mg por día de sustancia
activa, preferiblemente 50 a 150 mg por día.
En un aspecto adicional la invención se
relaciona con métodos para elaborar los compuestos de cualquiera de
las Fórmulas aquí que comprenden hacer reaccionar uno cualquiera o
más de los compuestos de las Fórmulas resaltados aquí, que incluyen
cualesquier procesos resaltados aquí. Los compuestos de las Fórmulas
anteriores se pueden preparar por, o en analogía con, métodos
convencionales, y especialmente de acuerdo con o en analogía con
los siguientes métodos.
Los químicos utilizados en la ruta sintética
descrita anteriormente pueden incluir, por ejemplo, disolventes,
reactivos, catalizadores, reactivos del grupo protector y grupo no
protector. Los métodos descritos anteriormente adicionalmente
también pueden incluir las etapas, antes o después de las etapas
descritas específicamente aquí, para agregar o remover los grupos
protectores adecuados con el fin de permitir finalmente la síntesis
de los compuestos de cualquiera de las Fórmulas descritas
anteriormente, sus formas de sal, o formulaciones que incluyen los
compuestos o sus formas de sal. Adicionalmente, varias etapas
sintéticas se pueden desarrollar en una secuencia alterna o con el
fin de dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas
sintéticas y metodologías del grupo protector (protección y
desprotección) útiles para sintetizar compuestos aplicables se
conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en
R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers
(1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M.
Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John
Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents
for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y sus ediciones
posteriores.
Los ejemplos específicos adelante se construyen
solamente como ilustrativos, y no son limitantes del resto de la
descripción en cualquier forma. Sin entrar en detalles, se considera
que un experto en la técnica puede, con base en la descripción
aquí, utilizar la presente invención en su grado más completo.
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 1 se prepara como sigue:
Se produce
7-yodo-N-(2-metoxi-5-metilfenil)-1-benzofuran-5-sulfonamida
partiendo de 2,3-dihidrobenzofurano. El
tratamiento con ácido clorosulfónico da el cloruro sulfonilo
correspondiente, que se yodina utilizando monocloruro de yodo. Se
hace aromatización utilizando NBS, que resulta en
7-yodo-N-(2-metoxi-5-metilfenil)-1-benzofuran-5-sulfonamida
después de tratamiento con cresidina.
La hidrólisis de
7-yodo-N-(2-metoxi-5-metilfenil)-1-benzofuran-5-sulfonamida
en solución alcalina utilizando cobre como catalizador resulta en
7-hidroxi-N-(2-metoxi-5-metilfenil)-1-benzofuran-5-sulfonamida.
La reacción con un carbamato metilo protege el mesilato de
4-hidroxipiperidina, que resulta en
4-[(5-{[(2-metoxi-5-metilfenil)amino]sulfonil}-1-benzofuran-7-il)oxi]piperidina-1-carboxilato
de metilo, que se hidroliza en solución alcalina que da el
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
(Metabolito del Ejemplo
1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
(Metabolito del Ejemplo
1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad de un compuesto de acuerdo con la
invención para unir un receptor 5-HT6, y por ser
farmacéuticamente útil, se puede determinar utilizando ensayos
in vivo e in vitro conocidos en la técnica.
Los experimentos de afinidad de unión para el
receptor 5-HT6 se desarrollan en células HEK293
transfectadas con el receptor 5-HT6 utilizando
(3H)-LSD como el ligando marcado de acuerdo con el
método general como se describe por Boess F.G et al.
Neuropharmacology vol. 36 (4/5) 713-720, 1997.
\newpage
La estirpe celular HEK-293
transfectada con el receptor 5-HT6 se cultiva en
Medio Eagle Modificado de Dulbecco que contiene 5% de suero bovino
fetal dializado, (Gibco BRL 10106-169), 0.5 mM de
piruvato de sodio y 400 \mug/ml Geneticina
(G-418) (Gibco BRL10131-019). Las
células se pasan 1:10, dos veces por semana.
El radioligando [^{3}H] LSD
60-240 Ci/mmol, obtenido de Amersham Pharmacia
Biotech, (Buckinghamshire, Inglaterra) es en etanol y se almacena a
-20ºC. Los compuestos se disuelven en 100% de DMSO y se diluyen con
amortiguador de unión.
Los compuestos se diluyen en placas de
polipropileno de fondo en V de 96 pozos Costar (Corning Inc. Costar,
NY, USA). Las muestras se incuban en Optiplaca Packard (Packard
Instruments B.V., Groningen, Holanda). La cantidad total de
radioligando agregado se mide en placas Barex de 24 pozos Packard
(Packard Instruments B.V., Groningen, Holanda) en la presencia de
Microscint^{TM} 20 fluido de centelleo (Packard Bioscience,
Meriden, CT, USA).
El amortiguador de unión consiste de 20 mM
HEPES, 150 mM NaCl, 10 mM MgCl_{2}, y 1 mM, EDTA, pH 7.4.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células se hacen crecer en aproximadamente
90% de confluencia en 24.5 x 24.5 platos de cultivo NUNC. El medio
se aspira, y después se enjuaga con PBS enfriado en hielo, las
células se raspan utilizando 25 ml de amortiguador Tris (50 mM
Tris-HCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, pH 7.4) y un
raspador de ventana. Las células luego se rompen con un
homogenizador Polytron, y se remueve la materia particulada restante
mediante centrifugación a baja velocidad, 1000x g durante 5 min.
Finalmente, las membranas se recolectan mediante centrifugación a
alta velocidad
(20 000x g), se suspenden en amortiguador de unión, y se congelan en alícuotas a -70ºC.
(20 000x g), se suspenden en amortiguador de unión, y se congelan en alícuotas a -70ºC.
Las membranas celulares congeladas se
descongelan, se rehomogenizan inmediatamente con un homogenizador
Polytron, y se acoplan a SPA de glóbulos aglutinina de germen de
trigo (Amersham Life Sciences, Cardiff, Inglaterra) durante 30 min
bajo agitación continua de los tubos. Después de acoplar, los
glóbulos se centrifugan durante 10 minutos a 1000 g, y
posteriormente se suspenden en 20 ml de amortiguador de unión por
placa de 96 pozos. La reacción de unión luego se inicia al agregar
el radioligando y los compuestos de prueba en la suspensión de
membrana-glóbulo. Luego de incubación a temperatura
ambiente, las placas se ensayo se somete a conteo de centelleo. El
método original SPA se sigue excepto por que las membranas se
preparan a partir de células HEK293 que expresan el receptor
5-HT6 humano en lugar de las células HeLa (Dinh DM, Zaworski PG, Gill GS, Schlachter SK, Lawson CF, Smith MW. Validation of human receptor 5-HT6s expressed in HeLa cell membranes: saturation binding studies, pharmacological profiles of standard CNS agents y SPA development. The Upjohn Company Technical Report 7295-95-064 1995; 27 Diciembre). La unión específica de [^{3}H]LSD es saturable, aunque se incremente linealmente la unión no específica con la concentración de radioligando agregado. [^{3}H] LSD unido con alta afinidad a los receptores 5-HT6. El valor Kd se estima a 2.6 0.2 nM con base en cuatro experimentos separados.
5-HT6 humano en lugar de las células HeLa (Dinh DM, Zaworski PG, Gill GS, Schlachter SK, Lawson CF, Smith MW. Validation of human receptor 5-HT6s expressed in HeLa cell membranes: saturation binding studies, pharmacological profiles of standard CNS agents y SPA development. The Upjohn Company Technical Report 7295-95-064 1995; 27 Diciembre). La unión específica de [^{3}H]LSD es saturable, aunque se incremente linealmente la unión no específica con la concentración de radioligando agregado. [^{3}H] LSD unido con alta afinidad a los receptores 5-HT6. El valor Kd se estima a 2.6 0.2 nM con base en cuatro experimentos separados.
La unión total a 3 nM de [^{3}H] LSD, la
concentración de radioligando utilizada en los experimentos de
competición, es típicamente 6000 dpm, y la unión específica es más
de 70%. El 5-HT origina una concentración que
depende de la inhibición de [^{3}H] LSD unido con un valor Ki
promedio de 236 nM cuando se prueba contra dos diferentes
preparaciones de membrana. La variabilidad del interensayo sobre
tres experimentos muestran un CV de 10% con un valor Ki promedio de
173 nM (SD 30) y un coeficiente Hill de 0.94 (SD 0.09). La variación
del ensayo intra es 3% (n=4). Los valores Ki por ejemplo 1 se
presentan en la Tabla 3. Todos los ligandos no marcados exhiben la
unión específica de [^{3}H] LSD en una forma dependiente de
concentración, o en diferentes potencias. El orden de clasificación
de potencia para los compuestos es metiotepina (2 nM) >mianserina
(190 nM)) \approx 5-HT (236 nM)
>metisergida
(482 nM) >mesulergida (1970 nM).
(482 nM) >mesulergida (1970 nM).
Se determinan las concentraciones de proteína
con Ensayo de Proteína BioRad (Bradford MM. A rapid and sensitive
metod for the quantitation of microgram quantities of protein
utilizing the principle of protein-dye binding.
Anal Biochem 1976; 72: 248-54). Se utiliza albúmina
de suero bovino como estándar.
La radioactividad se determina en un contador de
centelleo Packard TopCount^{TM} (Packard Instruments, Meriden,
CT, USA) en una eficiencia de conteo de aproximadamente 20%. La
eficiencia de conteo se determina en conjuntos separados de
experimentos.
Por lo menos 6 concentraciones en duplicados de
radioligando (0.1-20 nM de [^{3}H] LSD) se
utilizan en experimentos de saturación. La unión específica se
calcula como la diferencia entre la unión total y la unión no
específica, que se determina como la unión del radioligando en la
presencia de 5 \muM de lisurida. B_{max} y la constante de
disociación, Kd, se determinan a partir del análisis de regresión no
lineal utilizando la ecuación 1. L_{u} es la concentración no
unida de radioligando, y es y está la cantidad unida.
\vskip1.000000\baselineskip
La unión no específica y total del radioligando
se define en ocho replicados de cada uno. Las muestras que
contienen el compuesto de prueba se corren en duplicado en 11
concentraciones. Se llevan a cabo incubaciones a temperatura
ambiente durante 3 horas. El valor IC_{50}, es decir la
concentración del compuesto de prueba que inhibe 50% de la unión
específica de radioligando, se determina con análisis de regresión
no lineal y el valor K_{i} se calcula utilizando el método de
[Cheng Y.C. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108,
1973S] ecuación 2.
L = concentración del radioligando
K_{d} = Afinidad del radioligando
\vskip1.000000\baselineskip
Los antagonistas para el receptor
5-HT6 se caracterizan al medir la inhibición de
5-HT que induce incremento en cAMP en células HEK
293 que expresan el receptor 5-HT6 humano (ver Boess
et al. (1997) Neuropharmacology 36:
713-720). En resumen, las células
HEK293/5-HT6 se siembran en polilisina recubierta
con placas de 96 pozos en una densidad de 25,000/pozo y crecen en
DMEM (Medio Eagle Modificado de Dulbecco) (sin rojo fenol) que
contiene 5% de Suero Bovino Fetal dializado durante 48 h a 37ºC en
un incubador de 5% de CO_{2}. El medio luego se aspira y se
reemplaza por medio de ensayo 0.1 ml (Solución de Sal de Balance de
Hanks que contiene 20 mM de HEPES, 1.5 mM isobutilmetilxantina y 1
mg/ml de albúmina de suero bovino). Después de la adición de las
sustancias de prueba, 50 \mul se disuelve en medio de ensayo, las
células se incuban durante 10 min a 37ºC en un incubador de 5% de
CO_{2}. El medio se aspira de nuevo y el contenido de cAMP se
determina utilizando un equipo radioactivo cAMP (Amersham Pharmacia
Biotech, BIOTRAK RPA559). La potencia de los antagonistas se
cuantifica al determinar la concentración que origina 50% de
inhibición de 5-HT (a [5-HT]= 8
veces EC50) que evoca incremento en cAMP, utilizando la fórmula
IC_{50}, corr=IC_{50}/(1+[5HT]/EC50).
El Ejemplo 1 tiene una afinidad selectiva para
los receptores 5-HT6 con valores de correlación
K_{i} y IC_{50}, entre 0.5 nM y 5 \muM o exhibe un % de
inhibición de [^{3}H]LSD \geq 20% a 50 nM y es un
antagonista, agonista o agonista parcial a 5-HT6.
El Ejemplo 1 muestra buena selectividad sobre
5-HT_{1a}, 5-HT_{2a},
5-HT_{2a}, 5-HT_{2b}, y
5-HT_{2c} (ver la Tabla 3 para los valores).
\newpage
Se utilizan ensayos adicionales por ejemplo 1,
ver Tabla 1
LEVIN, M.C., MARULLO, S.,
MUNTANER, O., ANDERSON, B. y MAGNUSSON, Y.
(2002) The myocardiumprotective Gly-49
variant of the beta 1-adrenergic receptor exhibits
constitutive activity and increased desensitization and down
regulation. J. Biol. Chem. 277:
30429-30435.
SMITH, C. y TEITLER, M.
(1999) Beta-blocker selectivity at cloned
human beta1- and beta2-adrenergic receptors.
Cardiovasc. Drugs Ther., 13: 123-126.
KINOUCHI, K. y PASTERNAK, G.W.
(1991) Evidence for k1 opioid receptor multiplicity in the
guinea pig cerebellum. Eur. J. Pharmacol., 207:
135-141.
HOPE, A.G., PETERS, J.A.,
BROWN, A.M., LAMBERT, J.J. y BLACKBURN, T.P.
(1996) Characterization of a human
5-hidroxyitriptamine 3 receptor type A
(h5-HT3R-As) subunit stably
expressed in HEK 293 cells. Brit. J. Pharmacol., 118:
1237-1245.
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 1 se disuelve en 5% (p/v) PEG 400,
0.2% Tween 80 +10 mM de amortiguador de acetato de sodio, pH 6. La
solución correspondiente se utiliza como vehículo. La estabilidad de
las soluciones se revisa luego de almacenamiento durante 14 días.
Se formulan soluciones dos veces a la semana y se almacenan en el
congelador. Las soluciones se analizan para las concentraciones
actuales y se encuentran similares entre las dos ocasiones.
Cien (100) ratas Sprague-Dawley
macho se les da una dieta alta en grasa en Scanbur BK AB
(Sollentuna, Suecia) que luego de su llegada a las instalaciones de
cuidado animal Biovitrum pesan aproximadamente 700 g (17 semanas de
edad). Las ratas se acondicionan y se pesan durante aproximadamente
tres semanas después de su llegada. Las ratas se almacenan solas en
jaulas estándar durante condiciones ambiente constantes (temp
22+/-1ºC, humedad 40-60%, 12 h ciclo de
luz/oscuridad, luz de 10 am). Las ratas reciben la misma dieta alta
en grasa (45 kcal % de grasa, 4.7 kcal/g; D12451) como ellos
reciben en Scanbur. Las dietas se compran de Research Diets, Inc.,
New Jersey, USA, consiste de píldoras y se almacenan bajo
condiciones frías y secas.
Se seleccionan los animales alimentados con alta
grasa que ganan el mayor peso. Esta población pesa 799 \pm 60 g.
Las cuarenta y ocho ratas (48) se aleatorizan y se dividen en cinco
grupos de tratamiento con el fin de obtener como grupos homogéneos
de acuerdo con el peso corporal como posible. Cada grupo de
tratamiento consiste de 12 ratas: Grupo 1 - vehículo, Grupo 2 -
Ejemplo 1 - 5 mg/kg (11 \mumol/kg), Grupo 3 - Ejemplo 1 - 15
mg/kg (33 \mumol/kg), Grupo 4 - Ejemplo 1 - 30 mg/kg (66
\mumol/kg). Se ubican nueve ratas adicionales (9) para la
medición del compuesto expuesto y las farmacocinéticas en cada grupo
de dosis en paralelo en los diecisiete y veintinueve días. El
estudio se inicia mediante mediciones de valor inicial durante cinco
días con el fin de acostumbrar las ratas al procedimiento y a los
experimentadores. El compuesto de prueba se administra oralmente
una vez al día a 9-10 am en un volumen de 2.5 ml/kg
es decir un promedio de 2 ml por (800 g) rata. Las píldoras y el
cuerpo se pesan cada día en relación con las inyecciones. Las
botellas de agua se pesan una vez a la semana. Los pesos se hacen
con una balanza Mettler Toledo PR 5002 asistida por computador.
Todos los datos se transfieren a una plantilla de Excel.
En el día veintiocho, se muestrea sangre del
tronco para la determinación de glucosa en suero, insulina, leptina,
ácidos grasos libres, triglicéridos, colesterol, HDL, LDL, ALAT,
ASAT y urea. También se determina el hematocrito. Se disectan el
tejido adiposo blanco epididímico, el hígado y el músculo
gastrocnemio, y se pesan.
Como se describió anteriormente los animales
satélite para exposición al plasma (3 animales/dosis) se tratan
oralmente con 5, 15 y 30 mg/kg/día - Ejemplo 1. Día 7 las muestras
se sangre se toman de la vena de la cola en la predosis de puntos
de tiempo, 10 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, cada 24 h
después de dosis. De los animales en el grupo de tratamiento de 15
mg/kg/día, nuevas muestras de sangre se toman en el día 28 en
puntos de tiempo correspondientes para el día 7. Las muestras de
sangre (ca 150 PL) se muestrean en tubos heparinizados y se colocan
en hielo hasta centrifugación (4000 rpm, 5 min, +4ºC). El plasma se
almacena a -20ºC hasta análisis. Se analizan muestras de sangre por
HPLC y espectroscopia de masa de ionización por electrorociado en
tándem.
La captación de alimento y agua, y los datos de
peso corporal se calculan en gramo y % basal y se expresan como la
media +/- DE y/o +/-SEM. El valor basal en el día antes del (día 0)
inicio del tratamiento se considera representativo ya que promediar
los valores sobre todo los días de pretratamiento no cambia los
resultados.
Los datos de peso corporal y la captación de
alimento se analizan estadísticamente por ANOVA univariado de dos
formas con mediciones repetidas (tratamiento x tiempo) seguido por
ANOVA de una vía para comparación entre los grupos de tratamiento
en puntos de tiempo seleccionados. Las mediciones químicas clínicas
se analizan por ANOVA de una vía seguido por prueba t de Dunnetts
para prueba de significancia de los grupos de tratamiento
versus el vehículo control. Una diferencia entre los dos
grupos se considera significativa si es P<0.05. La evaluación
estadística se desarrolla utilizando SPSS para Windows.
El objetivo del estudio a largo plazo es
estudiar si un periodo de tratamiento prolongado durante cuatro
semanas puede resultar en mantener la reducción de peso corporal y
adicionalmente ser capaz de determinar la dosis efectiva mínima.
Las dosis se seleccionan con base en estudios a largo plazo y agudos
más tempranos con el Ejemplo 1. El peso corporal se reduce
significativamente por el Ejemplo 1 a través del periodo de
tratamiento completo (ANOVA Repetido Grupos F(3,42) =12.6;
P<0.001) (Fig. 1). La reducción en el peso corporal es 3.9, 3.7
y 6.9% para las dosis 5, 15 y 15 mg/kg respectivamente (prueba t de
Dunnetts P<0.001 para todos los grupos vs vehículo) (Ver Tabla
2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa página
siguiente)
El Ejemplo 1 reduce la toma de alimento
significativa durante los primeros siete días como se muestran en
la Fig. 2 (Grupos ANOVA Repetidos F (3, 42)=9.887; P<0.001). La
prueba t de Dunnet muestra que las dosis 15 y 30 mg/kg que son
significativamente diferentes del vehículo (P<0.001) aunque la
dosis de 5 mg/kg no. Así, la dosis de efecto mínima es 15 mg/kg. El
efecto en la toma de alimento se atenúa durante los días 8 a 14
pero permanece reducido durante el resto del periodo de tratamiento,
aunque no estadísticamente significativo (Grupos F(3,
42)=2.459; P<0.076). La reducción media durante los días 15 a 28
es 7-12% pero solo la dosis mayor alcanza la
significancia estadística (P<0.035).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las Tablas 4-6, algunos
valores como se dan en la Tabla 3 por ejemplo 1 se dan para un
compuesto cubierto por la técnica anterior:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 4 muestra que el Ejemplo 1 tiene una
selectividad superior para 5-HT6 a
5-HT2a, 5-HT2b y
5-HT2c comparado con el Ejemplo 148 descrito en la
WO 02/100822.
Con el fin de lograr una buena selectividad para
5-HT6 a 5-HT2a,
5-HT2b y 5-HT2c, la unión Ki para
los últimos receptores debe por lo menos 100 veces vs. La unión de
5-HT6.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 5 muestra que el Ejemplo 1 tiene una
selectividad superior para 5-HT6 a
5-HT1a, 5-HT1b,
5-HT2a, 5-HT2b y
5-HT2c y valores de inhibición superior b1, b2, k
(KOP) y 5-HT3 comparado con los compuestos A y B
cubiertos por la WO 2004/000828.
Con el fin de lograr una buena selectividad para
5-HT6 a b1, b2, k (KOP) y 5-HT3, el
% de inhibición para las últimas onas debe ser \leq 70% en 1
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 4 muestra que el Ejemplo 1 tiene una
selectividad superior para 5-HT6 a
5-HT2a, 5-HT2b y
5-HT2c comparado con los compuestos A y B cubierto
por la WO 2004/000828.
Claims (12)
1. Un compuesto de la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en
donde:
R^{1} es metoxi y R^{2} es metilo; o
R^{1} es metoxi y R^{2} es hidroximetilo;
o
R^{1} es hidroxilo y R^{2} es metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para uso en terapia.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno
relacionado con el receptor 5-HT6, tal como
obesidad, diabetes tipo II, para lograr la reducción del peso
corporal y de la ganancia de peso corporal.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 para uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno
relacionado con el receptor 5-HT6 seleccionado de
trastornos del sistema nervioso central.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en donde los trastornos del sistema nervioso central son
trastornos cognitivos que incluyen enfermedad de Alzheimer y daño
cognitivo asociado con esquizofrenia.
6. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como un ingrediente
activo, en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
7. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el
tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor
5-HT6, tal como obesidad, diabetes tipo II para
lograr la reducción del peso corporal y de la ganancia de peso
corporal.
8. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el
tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor
5-HT6 seleccionado de trastornos del sistema
nervioso central.
9. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, en donde los trastornos del sistema nervioso
central son trastornos cognitivos que incluyen Enfermedad de
Alzheimer y daño cognitivo asociado con esquizofrenia.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el
receptor 5-HT6, tal como obesidad, diabetes tipo
II, para lograr la reducción del peso corporal y de la ganancia de
peso corporal.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el
receptor 5-HT6 seleccionado de trastornos del
sistema nervioso central.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en donde los trastornos del sistema nervioso central son trastornos
cognitivos que incluyen Enfermedad de Alzheimer y daño cognitivo
asociado con esquizofrenia.
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