JP2022534426A - Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用 - Google Patents

Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、化合物、その組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。本発明は、転写エンハンサー関連ドメイン（ＴＥＡＤ）の阻害に有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、ならびに本明細書に記載される様々な疾患、障害、および状態の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物は、ＴＥＡＤに関連する様々な疾患、障害または状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、または状態には、細胞増殖性障害（例えば、本明細書に記載されるがん）が含まれる。

Description

関連出願の相互参照
本願は、合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）の下で、２０１９年５月３１日出願の米国仮特許出願第６２／８５５，０８２号、２０１９年１０月３１日出願の米国仮特許出願第６２／９２８，９３１号、２０１９年１２月６日出願の米国仮特許出願第６２／９４４，５６７号、および２０２０年５月１５日出願の米国仮特許出願第６３／０２５，２１９号の利益を主張するものであり、それぞれの内容は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、転写エンハンサー関連ドメイン（ＴＥＡＤ）の阻害に有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、ならびに本明細書に記載される様々な疾患、障害、および状態の処置において前記組成物を使用する方法を提供する。
Ｙｅｓ関連タンパク質（ＹＡＰ）およびＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター（ＴＡＺ）は、Ｈｉｐｐｏ経路ネットワークの転写コアクチベーターであり、細胞増殖、遊走、およびアポトーシスを調節する。Ｈｉｐｐｏ経路の阻害は、核へのＹＡＰ／ＴＡＺ転位を促進し、そこでＹＡＰ／ＴＡＺは、ＴＥＡＤ転写因子と相互作用し、標的遺伝子の発現を共活性化し、細胞増殖を促進する。ＹＡＰおよびＴＡＺの過剰活性化、ならびに／またはＨｉｐｐｏ経路ネットワークの１つもしくは複数のメンバーの変異は、数々のがんに関与している。
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達カスケードは、がん生合成および腫瘍維持にとって重要な経路である。Ｈｉｐｐｏ経路は、ＮＦ２などの遺伝子の機能喪失変異を介して、多くのがんの徴候にわたって高度に変異している。これらの腫瘍促進変異は、ＴＥＡＤタンパク質ファミリーメンバーとの必須の相互作用を介して多くの生存および増殖促進遺伝子の発現を駆動する、下流転写コアクチベーターであるＹＡＰおよびＴＡＺの構成的活性化をもたらす。さらに、この無制限転写プログラムは、腫瘍微小環境において免疫抑制の増強を駆動する。本明細書に記載される通り、この発癌経路を標的とするために、ＴＥＡＤに選択的に結合し、ＹＡＰおよびＴＡＺとのそれらの相互作用を妨害し、それによってＹＡＰおよびＴＡＺ依存性転写を下方調節する、新規な小分子阻害剤が特定された。本明細書で実証される通り、これらのＴＥＡＤ阻害剤は、ＹＡＰとＴＥＡＤの間の相互作用にとって非常に重要なＴＥＡＤパルミトイル化を防止する。さらに、本明細書に記載されるＴＥＡＤ阻害剤は、ＹＡＰ依存性（すなわち、Ｈｉｐｐｏ経路欠損がん細胞系）のｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖を阻害するが、Ｈｉｐｐｏ経路野生型がん細胞系は阻害しない。重要なことに、本明細書で示される通り、本発明のＴＥＡＤ阻害剤化合物は、分化したマウスポドサイト細胞系の生存に影響を及ぼすことも、マウス腎臓組織構造を損なうこともなかった。その後のｉｎ ｖｉｖｏ実験は、本明細書に記載されるＴＥＡＤ阻害剤が、経口投薬後にヒト腫瘍異種移植においてＹＡＰ依存性遺伝子を下方調節することを実証する。さらに、本明細書に記載されるＴＥＡＤ阻害剤は、認容性が高い経口用量で、マウスにおけるヒト腫瘍異種移植の単剤による腫瘍成長阻害を示す。本明細書に記載されるデータは、本明細書で提供される小分子ＴＥＡＤ阻害剤の、がんにおけるＨｉｐｐｏ経路を標的にする能力を実証する。
ここで、本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＴＥＡＤ阻害剤として有効であることが見出された。一態様では、本発明は、式Ｉ’：
Figure 2022534426000001
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、各変数は、本明細書で定義され、記載される通りである］。一態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022534426000002
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する［式中、各変数は、本明細書で定義され、記載される通りである］。
本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物は、ＴＥＡＤに関連する様々な疾患、障害または状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、または状態には、細胞増殖性障害（例えば、本明細書に記載されるがん）が含まれる。
図１は、Ｈｉｐｐｏ経路シグナル伝達の概略図を示す。
図２は、リアルタイムＰＣＲを使用して、化合物Ｉ－２７の薬力学（ＰＤ）特性を示す。
ある特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明のある特定の実施形態の概要
本発明の化合物、ならびにその薬剤塩および組成物は、ＴＥＡＤの阻害剤として有用である。いかなる特定の理論にも拘泥するものではないが、本発明の化合物、およびその医薬組成物は、ＴＥＡＤの活性を阻害し、したがってＴＥＡＤに関連する疾患、障害または状態、例えばがんを処置すると考えられる。
一態様では、本発明は、式Ｉ’：
Figure 2022534426000003
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、または－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられており、
環Ａは、フェニル、４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、８～１０員の二環式芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された環であり、
環Ｂは、フェニル、４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、８～１０員の二環式芳香環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された環であり、
Ｒｗは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員、５員、または６員の環であり、そして
各Ｒは独立して、－Ｈ、または必要に応じて置換された－Ｃ１～６脂肪族である。
一態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022534426000004
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、または－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられており、
環Ａは、４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環であり、環Ａは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、またはハロゲン、－ＣＮもしくは－ＮＯ２によって０～６回置換された－Ｃ１～６脂肪族によって、必要に応じて１～２回置換されており、
Ｒ２は、－Ｈ、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員、５員、または６員の環であり、
Ｒ３は－Ｈであり、
Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ６は、－Ｈ、または－ハロゲン、－ＣＮもしくは－ＮＯ２によって０～６回置換された－Ｃ１～６脂肪族であり、
各Ｒは独立して、－Ｈ、または必要に応じて置換された－Ｃ１～６脂肪族である。
２．化合物および定義
本発明の化合物は、本明細書に一般に記載されるものを含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edに従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、それらの内容全体は、これにより参照により本明細書に組み込まれる。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分岐）または分岐の置換または非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段特定されない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族でなく、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、それに限定されるものではないが、直鎖または分岐の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらの混成物、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「二環式環」または「二環式環系」は、任意の二環式環系、すなわち炭素環式または複素環式の、飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を有し、環系の２つの環の間に１つまたは複数の原子を共有している系を指す。したがって、この用語は、任意の許容できる縮合環、例えばオルト縮合またはスピロ環式を含む。本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ二環式」は、１個または複数のヘテロ原子が、その二環の一方または両方の環に存在していることを必要とする、「二環式」のサブセットである。このようなヘテロ原子は、環の接合点に存在していてもよく、必要に応じて置換されており、窒素（Ｎ－オキシドを含む）、酸素、硫黄（酸化形態、例えばスルホンおよびスルホネートを含む）、リン（酸化形態、例えばホスフェートを含む）、ホウ素等から選択され得る。一部の実施形態では、二環式基は、７～１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する。本明細書で使用される場合、用語「架橋二環式」は、少なくとも１つの架橋を有する任意の二環式環系、すなわち炭素環式または複素環式の、飽和または部分不飽和の系を指す。ＩＵＰＡＣによって定義されている通り、「架橋」は、２つの橋頭を接続する、複数原子の非分岐鎖または１個の原子または原子価結合であり、「橋頭」は、３個またはそれよりも多い骨格原子（水素を除く）に結合している、環系の任意の骨格原子である。一部の実施形態では、架橋二環式基は、７～１２個の環員および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、下記の基を含み、ここで各基は、任意の置換可能な炭素または窒素原子において分子の残りに結合している。別段特定されない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して記載される通り、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている。さらにまたは代替として、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換されている。例示的な二環式環として、以下が挙げられる。
Figure 2022534426000005
 例示的な架橋二環式として、以下が挙げられる。
Figure 2022534426000006
Figure 2022534426000007
用語「低級アルキル」は、直鎖または分岐のＣ１～４アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」は、１個または複数のハロゲン原子で置換された直鎖または分岐のＣ１～４アルキル基を指す。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）を含む）のうちの１つまたは複数を意味する。
用語「不飽和」は、本明細書で使用される場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「二価の飽和または不飽和の、直鎖または分岐のＣ１～８（またはＣ１～６）炭化水素鎖」は、本明細書で定義される、直鎖または分岐である二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖を指す。
用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、正の整数、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」は、以下の構造の二価のシクロプロピル基を指す。
Figure 2022534426000008
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きい部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計５～１４個の環員を有する単環式または二環式環系であって、ここで系中の少なくとも１つの環は、芳香族であり、系中の各環は、３～７個の環員を含有するものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、１つまたは複数の置換基を担持し得る、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含むがこれらに限定されるものではない、芳香環系を指す。また、本明細書で使用される場合、用語「アリール」の範囲には、芳香環が１つまたは複数の非芳香環に縮合している基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル（naphthimidyl）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等が含まれる。
単独で、またはより大きい部分、例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」は、５～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し、環式配列において共有されている６個、１０個、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、それに限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。また、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」は、本明細書で使用される場合、ヘテロ芳香環が、１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合しており、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上に存在する基を含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フラタジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語はいずれも、必要に応じて置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和しているかまたは部分不飽和であるかのいずれかであり、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは１～４個の先に定義されるヘテロ原子を有する、安定な５～７員の単環式または７～１０員の二環式複素環式部分を指す。用語「窒素」は、複素環の環原子に言及して使用される場合、置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）であり得る。
複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合することができ、その環原子のいずれも、必要に応じて置換することができる。このような飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例として、それに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキザゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書では互換的に使用され、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合している基、例えばインドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルも含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書で使用される場合、用語「部分不飽和の」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和の」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを企図されるが、本明細書で定義されるアリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは企図されない。
本明細書に記載される通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含有し得る。一般に、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」が先行してもしなくても、指定部分の１個または複数の水素が、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段指定されない限り、「必要に応じて置換された」基は、その基の各置換可能な位置において適切な置換基を有することができ、任意の所与の構造における１つより多くの位置が、特定の群から選択される１つより多くの置換基で置換され得る場合、置換基は、各位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物を形成する組合せである。用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、ならびにある特定の実施形態では、本明細書で開示される目的の１つまたは複数のためのそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に晒されても、実質的に変化しない化合物を指す。
置換可能な炭素上の必要に応じた各置換基は、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒｏ、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（Ｒ°で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（Ｒ°で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（Ｒ°で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ－、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ°）Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ°２）２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；－（直鎖もしくは分岐のＣ１～４アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または－（直鎖もしくは分岐のＣ１～４アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２から独立して選択される一価の置換基である。
各Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和の、部分不飽和のもしくはアリールの環であり、あるいは先の定義にかかわらず、Ｒ°の２つの独立な出現は、それらに介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和の、部分不飽和のまたはアリールの単環式または二環式環を形成し、これらの環は、Ｒ°の飽和炭素原子上で、＝Ｏおよび＝Ｓから選択される二価の置換基によって置換されていてもよく、あるいは各Ｒ°は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（直鎖もしくは分岐のＣ１～４アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●から独立して選択される一価の置換基で必要に応じて置換されている。
各Ｒ●は、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和の、部分不飽和のもしくはアリールの環から独立して選択され、各Ｒ●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合には、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、あるいは飽和炭素上の必要に応じた置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－から独立して選択される二価の置換基であり、あるいは「必要に応じて置換された」基の隣接している置換可能な炭素に結合した二価の置換基は、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－であり、Ｒ＊のそれぞれ独立な出現は、水素、Ｃ１～６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換の５～６員の飽和の、部分不飽和の、もしくはアリールの環から選択される。
Ｒ＊がＣ１～６脂肪族である場合、Ｒ＊は、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ●は、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和の、部分不飽和のもしくはアリールの環から選択され、各Ｒ●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合には、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されている。
置換可能な窒素上の必要に応じた置換基は、独立して、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†であり、各Ｒ†は、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換の５～６員の飽和の、部分不飽和のもしくはアリールの環であり、あるいはＲ†の２つの独立な出現は、それらに介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３～１２員の飽和の、部分不飽和の、またはアリールの単環式または二環式環を形成し、Ｒ†がＣ１～６脂肪族である場合、Ｒ†は、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ●は、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和の、部分不飽和のもしくはアリールの環から独立して選択され、各Ｒ●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合には、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されている。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答等がなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、S. M. Bergeらは、参照により本明細書に組み込まれるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に許容される塩を詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導された塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、または当技術分野で使用される他の方法、例えばイオン交換を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。
適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、適切な場合、対イオン、例えばハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンを使用して形成された、非毒性アンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが含まれる。
別段記述されない限り、本明細書に図示される構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、および幾何（または立体構造））形態、例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ構造、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何（または立体構造）混合物は、本発明の範囲内にある。別段記述されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体の形態が、本発明の範囲内にある。さらに、別段記述されない限り、本明細書に図示される構造は、１個または複数の同位体的に濃縮された原子が存在することだけが異なっている化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－濃縮炭素による炭素の置き換えを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
本明細書で使用される場合、用語「阻害剤」または「ＴＥＡＤ阻害剤」または「ＴＥＡＤアンタゴニスト」は、測定可能な親和性でＴＥＡＤに結合し、かつ／またはＴＥＡＤを阻害する化合物と定義される。一部の実施形態では、阻害剤の存在下での阻害は、用量依存的に観察される。一部の実施形態では、測定されるシグナル（例えば、シグナル伝達活性または生物活性）は、同等の条件下で負の対照を用いて測定されたシグナルよりも、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または少なくとも約１００％低い。阻害剤の効力は通常、そのＩＣ５０値（最大半数阻害濃度またはアゴニスト応答の５０％を阻害するのに必要な濃度）によって定義される。ＩＣ５０値が低いほど、アンタゴニストの効力が高く、最大生物学的応答を阻害するのに必要な濃度が低い。ある特定の実施形態では、阻害剤は、約１００μＭ未満、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能な程度に阻害する」は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物、およびＴＥＡＤを含む試料と、前記化合物またはその組成物がない状態でＴＥＡＤを含む等価な試料との間のＴＥＡＤ活性の、測定可能な変化または阻害を意味する。
３．例示的な実施形態の説明
一態様では、本発明は、式Ｉ’：
Figure 2022534426000009
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｌ１は、共有結合、または二価の直鎖もしくは分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、または－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられており、
環Ａは、フェニル、４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、８～１０員の二環式芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された環であり、
環Ｂは、フェニル、４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、８～１０員の二環式芳香環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された環であり、
Ｒｗは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員、５員、または６員の環であり、そして
各Ｒは独立して、－Ｈ、または必要に応じて置換された－Ｃ１～６脂肪族である。
一態様では、本発明は、式Ｉ：
Figure 2022534426000010
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、または－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられており、
環Ａは、４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環であり、環Ａは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、またはハロゲン、－ＣＮもしくは－ＮＯ２によって０～６回置換された－Ｃ１～６脂肪族によって、必要に応じて１～２回置換されており、
Ｒ２は、－Ｈ、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員、５員、または６員の環であり、
Ｒ３は－Ｈであり、
Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｒ６は、－Ｈ、またはハロゲン、－ＣＮもしくは－ＮＯ２によって０～６回置換された－Ｃ１～６脂肪族であり、
各Ｒは独立して、－Ｈ、または必要に応じて置換された－Ｃ１～６脂肪族である。
先に一般に定義される通り、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、または－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｌ１は、共有結合、または二価の直鎖もしくは分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、または－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｌ１は、共有結合である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は、－ＣＨ（ＳＲ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、または－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は独立して、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、または－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－で必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｓ）－で必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、または－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられている。
一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、または－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ（ＳＲ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、または－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－、－Ｓ－、または－Ｎ（Ｒ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｓ－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｎ（Ｒ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－ＮＨ－である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、または－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ（ＯＲ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ（ＳＲ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｓ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－ＯＣ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－ＳＯ－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－ＳＯ２－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｓ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－ＯＣ（Ｓ）－である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、または－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－（Ｒ）ＮＳＯ２－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－である。一部の実施形態では、Ｌ１は、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－である。または一部の実施形態では、Ｌ１は、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、または－Ｎ（ＣＨ３）－である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2022534426000011
 である。
一部の実施形態では、Ｌ１は、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、環Ａは、４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環であり、環Ａは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、またはハロゲン、－ＣＮもしくは－ＮＯ２によって０～６回置換された－Ｃ１～６脂肪族によって、必要に応じて１～２回置換されている。
一部の実施形態では、環Ａは、フェニル、４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、８～１０員の二環式芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された環である。
一部の実施形態では、環Ａは、必要に応じて置換されたフェニルである。一部の実施形態では、環Ａは、必要に応じて置換された４員、５員、または６員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員、５員、または６員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５～６員の単環式ヘテロ芳香環である。一部の実施形態では、環Ａは、必要に応じて置換された８～１０員の二環式芳香環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された８～１０員の二環式ヘテロ芳香環である。
一部の実施形態では、環Ａは、必要に応じて置換されたフェニル、１個もしくは２個の窒素を有する６員の単環式ヘテロ芳香環、または１～２個の窒素を有する１０員の二環式ヘテロ芳香環である。
一部の実施形態では、環Ａは、必要に応じて置換された
Figure 2022534426000012
 である。
一部の実施形態では、環Ａは、－ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～６脂肪族、または－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族によって、必要に応じて１～２回置換されており、ここで－Ｃ１～６脂肪族および－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族のそれぞれは、独立して、－ハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ２によって０～６回置換されている。一部の実施形態では、環Ａは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～６脂肪族、または－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族によって１～２回必要に応じて置換されており、ここで－Ｃ１～６脂肪族および－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族のそれぞれは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ２によって０回、１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換されている。一部の実施形態では、環Ａは、ハロゲン、－Ｃ１～６脂肪族、または－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族によって１～２回必要に応じて置換されており、ここで－Ｃ１～６脂肪族および－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族のそれぞれは、独立して、ハロゲンによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換されている。
一部の実施形態では、環Ａは、４員、５員または６員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、環Ａは、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、環Ａは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員、５員または６員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環である。
一部の実施形態では、環Ａは、８～１０員の二環式芳香環である。一部の実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環である。
一部の実施形態では、環Ａは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、またはハロゲン、－ＣＮもしくは－ＮＯ２によって０回、１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族によって、必要に応じて１～２回置換されている。一部の実施形態では、環Ａは、ハロゲン、またはハロゲンによって０回、１回、２回、３回、４回、５回もしくは６回置換された－Ｃ１～６脂肪族によって、１～２回必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022534426000013
 から選択され、ここで、Ｒ１およびＲ７のそれぞれは、独立して、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022534426000014
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｈ、－ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～６脂肪族、または－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族であり、－Ｃ１～６脂肪族および－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族のそれぞれは、－ハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ２によって０回、１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１は、非置換－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ハロゲンによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ハロゲンによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｏ－Ｃ１～３脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｆによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は－ＯＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2022534426000015
 である。
一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｈ、－ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、または－ハロゲン、－ＣＮもしくは－ＮＯ２によって０回、１回、２回、３回、４回、５回もしくは６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ１は、非置換－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ハロゲンによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ハロゲンによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～３脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｆによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－Ｆによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～３脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＮによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＮＯ２によって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒ７は、－Ｈ、－ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～６脂肪族、または－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族であり、－Ｃ１～６脂肪族および－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族のそれぞれは、－ハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ２によって０回、１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ７は、非置換－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は、－ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ７は、－ハロゲンによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は、－ハロゲンによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｏ－Ｃ１～３脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は、－Ｆによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は－ＯＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ７は、
Figure 2022534426000016
 である。
一部の実施形態では、Ｒ７は、－Ｈ、－ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、または－ハロゲン、－ＣＮもしくは－ＮＯ２によって０回、１回、２回、３回、４回、５回もしくは６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は、－Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ７は、－ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ７は、－Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ７は、－Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ７は、－Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ７は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ７は、－ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ７は、非置換－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ７は、－ハロゲンによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は、－ハロゲンによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～３脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は、－Ｆによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は、－Ｆによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～３脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は、－ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ７は、－ＣＮによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ７は、－ＮＯ２によって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。
一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022534426000017
 である。
一部の実施形態では、環Ａは、
Figure 2022534426000018
 である。
一部の実施形態では、環Ａは、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、環Ｂは、フェニル、４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、８～１０員の二環式芳香環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、必要に応じて置換された環である。
一部の実施形態では、環Ｂは、必要に応じて置換されたフェニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、必要に応じて置換された４員、５員、または６員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員、５員、または６員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５～６員の単環式ヘテロ芳香環である。一部の実施形態では、環Ｂは、必要に応じて置換された８～１０員の二環式芳香環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された８～１０員の二環式ヘテロ芳香環である。
一部の実施形態では、環Ｂは、必要に応じて置換されたフェニル、または１個もしくは２個の窒素を有する６員の単環式ヘテロ芳香環である。
一部の実施形態では、環Ｂは、必要に応じて置換された
Figure 2022534426000019
 である。
一部の実施形態では、環Ｂは、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ１～６脂肪族、または－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族によって１～４回必要に応じて置換されており、ここで－Ｃ１～６脂肪族および－Ｏ－Ｃ１～６脂肪族のそれぞれは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ２によって０～６回置換されている。
一部の実施形態では、環Ｂは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３によって１～４回必要に応じて置換されている。
一部の実施形態では、環Ｂは、
Figure 2022534426000020
 である。
一部の実施形態では、環Ｂは、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、Ｒ２は、－Ｈ、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員、５員、または６員の環である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、－Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員、５員、または６員の環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を有する４員、５員、または６員の環であり、必要に応じて１回～３回、－Ｃ１～６アルキルによって置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022534426000021
 であり、ここでＲは、本明細書中に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022534426000022
 であり、ここでＲは、本明細書中に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022534426000023
 である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022534426000024
 である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、１個、２個、３個、または４個の窒素を有する必要に応じて置換された５員環である。一部の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022534426000025
 から選択される。一部の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022534426000026
 である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022534426000027
 である。
一部の実施形態では、Ｒ２は、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、一部の実施形態では、Ｒ３は－Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ３は、である。
Figure 2022534426000028
 である。一部の実施形態では、Ｒ３は、
Figure 2022534426000029
 である。
一部の実施形態では、Ｒ３は、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｂｒである。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２である。一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022534426000030
 である。一部の実施形態では、Ｒ４は、
Figure 2022534426000031
 である。
一部の実施形態では、Ｒ４は、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、Ｒ６は、－Ｈ、または－ハロゲン、－ＣＮもしくは－ＮＯ２によって０回、１回、２回、３回、４回、５回もしくは６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、－Ｈ、－ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～６脂肪族、－ＯＣ１～６脂肪族、または－Ｃ１～６脂肪族もしくは－ＯＣ１～６脂肪族によって１～３回必要に応じて置換された、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員の環であり、－Ｃ１～６脂肪族および－ＯＣ１～６脂肪族のそれぞれは、独立して、－ハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ２によって０回、１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換されている。
一部の実施形態では、Ｒ６は、－Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ６は、－Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ６は、－Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ６は、－Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ６は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ６は、－ＮＯ２である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、－ハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ２によって０回、１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、非置換－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ６は、－ハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ２によって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、－Ｆによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、－Ｆによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～３脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、－ＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、－ハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ２によって０回、１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－ＯＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、非置換－ＯＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、－ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ６は、－ハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ２によって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－ＯＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、－Ｆによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－ＯＣ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、－Ｆによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－ＯＣ１～３脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ６は、－ＯＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ１～６脂肪族または－ＯＣ１～６脂肪族によって１～３回必要に応じて置換された、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する４員、５員または６員の環であり、－Ｃ１～６脂肪族および－ＯＣ１～６脂肪族のそれぞれは、独立して、－ハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ２によって０回、１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ６は、－Ｃ１～６脂肪族によって１～３回必要に応じて置換された、１個、２個、３個、または４個の窒素を有する５員環である。一部の実施形態では、Ｒ６は、
Figure 2022534426000032
 である。
一部の実施形態では、Ｒ６は、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、Ｒｗは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員、５員、または６員の環である。
一部の実施形態では、Ｒｗは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員、５員、または６員の環である。一部の実施形態では、Ｒｗは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を有する４員、５員、または６員の環であり、必要に応じて１回～３回、－Ｃ１～６アルキルにより置換されている。
一部の実施形態では、Ｒｗは、
Figure 2022534426000033
 であり、ここでＲは、本明細書中に記載されるとおりである。一部の実施形態では、Ｒｗは、
Figure 2022534426000034
 であり、ここでＲは、本明細書中に記載されるとおりである。
一部の実施形態では、Ｒｗは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を有する４員、５員、または６員の環であり、必要に応じて１回～３回、－Ｃ１～６アルキルにより置換されている。一部の実施形態では、Ｒｗは、１個、２個、３個、または４個の窒素を有する必要に応じて置換された５員環である。一部の実施形態では、Ｒｗは、
Figure 2022534426000035
 である。
一部の実施形態では、Ｒｗは、
Figure 2022534426000036
 である。
一部の実施形態では、Ｒｗは、
Figure 2022534426000037
 である。
一部の実施形態では、Ｒｗは、以下の表１に図示されるものから選択される。
先に一般に定義される通り、Ｒは独立して、－Ｈ、または必要に応じて置換された－Ｃ１～６脂肪族である。
一部の実施形態では、Ｒは、－Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換された－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、非置換－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒは、－ハロゲン、－ＣＮ、または－ＮＯ２によって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、－Ｆによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、－Ｆによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～３脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、－ＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒは、以下の表１に図示されるものから選択される。
一部の実施形態では、本明細書中で提供される化合物は、標的タンパク質、例えばＴＥＡＤを、このタンパク質の結合ポケット内に存在するアミノ酸残基（例えば、システイン、リジン、およびヒスチジン）と相互作用することにより可逆的に阻害することが可能である。一部の実施形態では、本明細書中で提供される化合物は、システインと相互作用することが可能である。一部の実施形態では、本明細書中で提供される化合物は、セリンと相互作用することが可能である。一部の実施形態では、本明細書中で提供される化合物は、リジンと相互作用することが可能である。一部の実施形態では、本明細書中で提供される化合物は、ｈＴＥＡＤ１のＣｙｓ３５９、ｈＴＥＡＤ２のＣｙｓ３８０、ｈＴＥＡＤ３のＣｙｓ３６８、および／またはｈＴＥＡＤ４のＣｙｓ３６７と相互作用することが可能である。一部の実施形態では、本明細書中で提供される化合物は、ｈＴＥＡＤ１のＳｅｒ３５６、ｈＴＥＡＤ２のＳｅｒ３４５および／もしくはＳｅｒ３７７、ｈＴＥＡＤ３のＳｅｒ３６５、ならびに／またはｈＴＥＡＤ４のＳｅｒ３６４と相互作用することが可能である。一部の実施形態では、本明細書中で提供される化合物は、ｈＴＥＡＤ１のＬｙｓ３３６、ｈＴＥＡＤ２のＬｙｓ３５７、ｈＴＥＡＤ３のＬｙｓ３４５、および／またはｈＴＥＡＤ４のＬｙｓ３４４と相互作用することが可能である。ヒトＴＥＡＤ１、ヒトＴＥＡＤ２、ヒトＴＥＡＤ３、およびヒトＴＥＡＤ４の代表的な参照アミノ酸配列には、それぞれＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ ＩＤ Ｐ２８３４７－１（配列番号１）、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＩＤ Ｑ１５５６２（配列番号２）、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＩＤ Ｑ９９５９４（配列番号３）、およびＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＩＤ Ｑ１５５６１（配列番号４）が含まれる。以下は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる"Targeting Transcriptional Enhanced Associate Domains (TEADs)," J. Med. Chem. 2018, 61, 5057-5072の表１に示されている、ＴＥＡＤコアクチベーター結合ドメインの配列アライメントである。
Figure 2022534426000038
Figure 2022534426000039
一部の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2022534426000040
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、変数は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、
Ｌ１は、－Ｏ－または－Ｓ－であり、
Ｒ１は、ハロゲンにより０回、１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族であり、
Ｒ２は、１個、２個、３個、または４個の窒素を有する、必要に応じて置換された５員芳香環であり、
Ｒ３は－Ｈであり、
Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは独立して、－Ｈ、および必要に応じて置換された－Ｃ１～６脂肪族から選択され、
Ｒ６は、－Ｈ、またはハロゲンにより０回、１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族であり、そして
Ｒ７は－Ｈである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、
Ｌ１は、－ＮＨ－であり、
Ｒ１は、ハロゲンによって１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族であり、
Ｒ２は、１個、２個、３個、または４個の窒素を有する、必要に応じて置換された５員の芳香環であり、
Ｒ３は、－Ｈであり、
Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、各Ｒは、独立して、－Ｈおよび必要に応じて置換された－Ｃ１～６脂肪族から選択され、
Ｒ６は－Ｃ１～６脂肪族であり、そして
Ｒ７は－Ｈである。
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：
Figure 2022534426000041
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、変数は、本明細書に記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：
Figure 2022534426000042
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘのそれぞれは、独立して、ＣまたはＮであり、環Ａ、Ｒｗ、およびＬ１のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）：
Figure 2022534426000043
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒｗ、およびＬ１のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｖ）：
Figure 2022534426000044
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘのそれぞれは、独立して、ＣまたはＮであり、環Ａ、Ｒｗ、およびＬ１のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｖａ）もしくは（Ｖｂ）：
Figure 2022534426000045
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒｗ、およびＬ１のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＶＩ）：
Figure 2022534426000046
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘのそれぞれは、独立して、ＣまたはＮであり、環Ａ、Ｒｗ、およびＬ１のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＶＩａ）もしくは（ＶＩｂ）：
Figure 2022534426000047
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒｗ、およびＬ１のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）：
Figure 2022534426000048
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘのそれぞれは、独立して、ＣまたはＮであり、環Ａ、Ｒｗ、およびＬ１のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩａ）もしくは（ＶＩＩｂ）：
Figure 2022534426000049
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒｗ、およびＬ１のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022534426000050
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘのそれぞれは、独立して、ＣまたはＮであり、環Ａ、Ｒｗ、およびＬ１のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩＩａ）もしくは（ＶＩＩＩｂ）：
Figure 2022534426000051
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒｗ、およびＬ１のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで環Ａは、フェニル、１個もしくは２個の窒素を有する６員の単環式ヘテロ芳香環、または１～２個の窒素を有する１０員の二環式ヘテロ芳香環であり、環Ｂは、フェニル、または１個もしくは２個の窒素を有する６員の単環式ヘテロ芳香環であり、ＲｗおよびＬ１のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＩＸａ－１）もしくは（ＩＸａ－２）：
Figure 2022534426000052
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ２～６炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－で置き換えられており、そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲの各々のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｘａ－１）もしくは（Ｘａ－２）：
Figure 2022534426000053
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ２～６炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－で置き換えられており、そしてＲ２、Ｒ６、およびＲの各々のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＩａ－１）もしくは（ＸＩａ－２）：
Figure 2022534426000054
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ２～６炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられており、Ｒ２およびＲの各々のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩａ－１）もしくは（ＸＩＩａ－２）：
Figure 2022534426000055
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ２～６炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられており、Ｒは、－Ｆにより１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～３脂肪族であり、そしてＲ２は、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩＩａ－１）もしくは（ＸＩＩＩａ－２）：
Figure 2022534426000056
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＬ１は、二価の直鎖のＣ２～６炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられており、Ｒは、必要に応じて置換された－Ｃ１～６脂肪族であり、そしてＲ２は、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＶａ－１）もしくは（ＸＩＶａ－２）：
Figure 2022534426000057
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＬ１は、二価の直鎖のＣ２～６炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられており、そしてＲ２は、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＶａ－１）もしくは（ＸＶａ－２）：
Figure 2022534426000058
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＲ２は、１個、２個、３個、または４個の窒素を有する必要に応じて置換された５員環である。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＶＩａ－１）もしくは（ＸＶＩａ－２）：
Figure 2022534426000059
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒは、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＩＸｂ）もしくは（ＩＸｃ）：
Figure 2022534426000060
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＬ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－で置き換えられており、そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲの各々のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（Ｘｂ）もしくは（Ｘｃ）：
Figure 2022534426000061
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－で置き換えられており、そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲの各々のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＩｂ）もしくは（ＸＩｃ）：
Figure 2022534426000062
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここでＬ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられており、Ｒ２およびＲの各々のそれぞれは、単独でも組合せでも、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩｂ）もしくは（ＸＩＩｃ）：
Figure 2022534426000063
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられており、Ｒは、－Ｆにより１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～３脂肪族であり、そしてＲ２は、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＩＩｂ）もしくは（ＸＩＩＩｃ）：
Figure 2022534426000064
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｌ１は、二価の直鎖のＣ１～６炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられており、Ｒは、必要に応じて置換された－Ｃ１～６脂肪族であり、そしてＲ２は、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＩＶｂ）もしくは（ＸＩＶｃ）：
Figure 2022534426000065
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｌ１は、二価の直鎖のＣ１～６炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられており、そしてＲ２は、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＶｂ）もしくは（ＸＶｃ）：
Figure 2022534426000066
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ２は、１個、２個、３個、または４個の窒素を有する必要に応じて置換された５員環である。
一部の実施形態では、本発明は、式（ＸＶＩｂ）もしくは（ＸＶＩｃ）：
Figure 2022534426000067
 の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒは、先に定義され、本明細書の実施形態において記載される通りである。
例示的な本発明の化合物は、以下の表１に記載されている。
Figure 2022534426000068
Figure 2022534426000069
Figure 2022534426000070
Figure 2022534426000071
Figure 2022534426000072
Figure 2022534426000073
Figure 2022534426000074
一部の実施形態では、本発明は、先の表１に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本発明の化合物は、以下から選択される化合物ではない。
Figure 2022534426000075
Figure 2022534426000076
本発明の化合物は、一般に、類似化合物のための当業者に公知の合成法および／または半合成法によって、ならびに本明細書における実施例に詳細に記載される方法によって、調製または単離することができる。一部の実施形態では、本発明は、実施例に記載される中間体化合物、またはその塩を提供する。
４．使用、製剤化および投与
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその誘導体、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生体試料または患者において、ＴＥＡＤ、またはそのバリアントもしくは変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効となる量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物の量は、生体試料または患者において、ＴＥＡＤ、またはそのバリアントもしくは変異体を測定可能な程度に阻害するのに有効となる量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
用語「患者」または「対象」は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
用語「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与されると、本発明の化合物、または阻害活性代謝産物もしくはその残留物を、直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「阻害活性代謝産物またはその残留物」は、代謝産物またはその残留物がまた、ＴＥＡＤの阻害剤、またはそのバリアントもしくは変異体であることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、経鼻、頬側に、経膣、または埋め込まれたリザーバーを介して、投与することができる。用語「非経口」は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性または油性の懸濁剤とすることができる。これらの懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、例えば１，３－ブタンジオール中の液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌液剤または懸濁剤とすることもできる。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに従来、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。
この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容される油、例えば特にそれらのポリオキシエチレン化型のオリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油性液剤または懸濁剤はまた、乳剤および懸濁剤を含めた薬学的に許容される剤形の製剤化において一般に使用される、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（dispersant）、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散化剤（dispersing agent）を含有することもできる。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ類、Ｓｐａｎ類および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含めた、経口的に許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口使用に水性懸濁剤が必要となる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望に応じて、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体になり、したがって直腸で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、特に、処置の標的が、目、皮膚、または下部腸管の疾患を含めた局所的適用によって容易に接近可能な領域または臓器を含む場合、局所投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれに合わせて容易に調製される。
下部腸管の局所的適用は、直腸の坐剤製剤（先を参照）または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチを使用することもできる。
局所的適用では、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数種の担体に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する、適切な軟膏剤に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、それに限定されるものではないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する、適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化することができる。適切な担体には、それに限定されるものではないが、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
眼科用途では、提供される薬学的に許容される組成物は、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウム（benzylalkonium）を含むまたは含まない、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁剤として、または好ましくは等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の液剤として、製剤化することができる。あるいは、眼科用途では、薬学的に許容される組成物は、軟膏、例えばワセリン中に製剤化することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製することができる。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食品と共にまたは食品なしに投与することができる。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品なしに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品と共に投与される。
単一剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量の阻害剤を、これらの組成物を摂取する患者に投与できるように製剤化されるべきである。
任意の特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に応じて決まることも理解されるべきである。組成物における本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に応じて決まる。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達ネットワーク
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達ネットワーク（Ｓａｌｖａｄｏｒ／Ｗａｒｔｓ／Ｈｉｐｐｏ（ＳＷＨ）経路としても公知）は、細胞の増殖、死、および分化の主要調節因子である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の主な機能は、転写コアクチベーターであるＹｅｓ関連タンパク質（ＹＡＰ）、およびそのパラログである、ＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター（ＴＡＺ；ＷＷＴＲ１としても公知）を負に調節することである。Ｈｉｐｐｏキナーゼカスケードは、ＹＡＰ／ＴＡＺの細胞質保持および分解を促進することによって、ＹＡＰ／ＴＡＺをリン酸化し、阻害し、それによって、ＹＡＰ／ＴＡＺ制御下で調節される成長促進機能を阻害する。ＹＡＰ１またはＹＡＰ６５としても公知のＹＡＰは、非リン酸化／脱リン酸化状態で、ＴＡＺと一緒に核内に輸送され、そこでＴＥＡＤファミリーの転写因子と相互作用して、増殖および遊走を促進し、アポトーシスを阻害する遺伝子を上方調節する。ある場合には、増殖、遊走、および抗アポトーシスに関与するこれらの遺伝子の上方調節が調節されないと、がんが発生する。ある場合には、ＹＡＰ／ＴＡＺの過剰発現が、がんに関連する。
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路のさらなるコアメンバーは、セリン／スレオニンキナーゼＭＳＴ１／２（ショウジョウバエにおけるＨｉｐｐｏ／Ｈｐｏのホモログ）、Ｌａｔｓ１／２（Ｗａｒｔｓ／Ｗｔｓのホモログ）、ならびにそれぞれそれらのアダプタータンパク質であるＳａｖ１（Ｓａｌｖａｄｏｒ／Ｓａｖのホモログ）およびＭｏｂ（ＭＯＢＫＬ１ＡおよびＭＯＢＫＬ１Ｂ；Ｍａｔｓのホモログ）を含む。一般に、ＭＳＴ１／２キナーゼは、足場タンパク質であるＳａｖ１と複合体を形成し、それによってＬａｔｓ１／２キナーゼをリン酸化し、活性化する。Ｌａｔｓ１／２は、足場タンパク質であるＭｏｂによっても活性化される。活性化されたＬａｔｓ１／２は、次に、ＹＡＰまたはそのパラログであるＴＡＺをリン酸化し、不活化する。ＹＡＰ／ＴＡＺのリン酸化は、それらの核外輸送、細胞質内への保持、およびユビキチンプロテアソーム系による分解をもたらす。
ある場合には、Ｌａｔｓ１／２は、［ＨＸＲＸＸＳ］（配列番号２１）コンセンサスモチーフにおいてＹＡＰをリン酸化する。ＹＡＰは、５つの［ＨＸＲＸＸＳ］（配列番号２１）コンセンサスモチーフを含み、ここでＸは、任意のアミノ酸残基を示す。ある場合には、Ｌａｔｓ１／２は、コンセンサスモチーフの１つまたは複数においてＹＡＰをリン酸化する。ある場合には、Ｌａｔｓ１／２は、コンセンサスモチーフの５つすべてにおいてＹＡＰをリン酸化する。ある場合には、Ｌａｔｓ１／２は、Ｓ１２７アミノ酸位置においてリン酸化する。ＹＡＰ Ｓ１２７がリン酸化されると、１４－３－３タンパク質結合が促進され、ＹＡＰが細胞質に捕捉される。それにより、Ｓ１２７位置におけるＹＡＰの変異は、１４－３－３とのその相互作用を撹乱し、その後、核移行を促進する。
さらなるリン酸化は、ＹＡＰのＳ３８１アミノ酸位置において生じる。Ｓ３８１位置におけるおよびＴＡＺの対応する部位上でのＹＡＰのリン酸化は、分解モチーフのＣＫ１δ／εによるさらなるリン酸化事象について両方のタンパク質を刺激し、それによって次に、β－ＴＲＣＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼとの相互作用のためのシグナルを伝達して、ＹＡＰのポリユビキチン化および分解をもたらす。
ある場合には、Ｌａｔｓ１／２は、［ＨＸＲＸＸＳ］（配列番号２１）コンセンサスモチーフにおいてＴＡＺをリン酸化する。ＴＡＺは、４つの［ＨＸＲＸＸＳ］（配列番号２１）コンセンサスモチーフを含み、ここでＸは、任意のアミノ酸残基を示す。ある場合には、Ｌａｔｓ１／２は、コンセンサスモチーフの１つまたは複数においてＴＡＺをリン酸化する。ある場合には、Ｌａｔｓ１／２は、コンセンサスモチーフの４つすべてにおいてＴＡＺをリン酸化する。ある場合には、Ｌａｔｓ１／２は、Ｓ８９アミノ酸位置においてリン酸化する。ＴＡＺ Ｓ８９がリン酸化されると、１４－３－３タンパク質結合が促進され、ＴＡＺが細胞質に捕捉される。それにより、Ｓ８９位置におけるＴＡＺの変異は、１４－３－３とのその相互作用を撹乱し、その後、核移行を促進する。
一部の実施形態では、リン酸化されたＹＡＰ／ＴＡＺは、細胞質内に蓄積し、ＳＣＦβ－ＴＲＣＰ媒介性ユビキチン化およびその後のプロテアソーム分解を受ける。ある場合には、Ｓｋｐ、Ｃｕｌｌｉｎ、Ｆ－ｂｏｘ含有複合体（ＳＣＦ複合体）は、多タンパク質Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体であり、これは、Ｆ－ｂｏｘファミリーメンバーのタンパク質（例えば、Ｃｄｃ４）、Ｓｋｐ１、架橋性タンパク質、およびＥ２－ユビキチン結合酵素と相互作用する小さいＲＩＮＧフィンガードメインを含有するＲＢＸ１を含む。ある場合には、Ｆ－ｂｏｘファミリーは、４０を超えるメンバーを含み、その例示的メンバーとして、Ｆ－ｂｏｘ／ＷＤリピート含有タンパク質１Ａ（ＦＢＸＷ１Ａ、βＴｒＣＰ１、Ｆｂｘｗｌ、ｈｓＳｌｉｍｂ、ｐｌカッパＢアルファ－Ｅ３受容体サブユニット）およびＳ期キナーゼ関連タンパク質２（ＳＫＰ２）が挙げられる。一部の実施形態では、ＳＣＦ複合体（例えば、ＳＣＦβＴｒＣＰ１）は、Ｅ１ユビキチン活性化酵素およびＥ２ユビキチン結合酵素と相互作用して、ＹＡＰ／ＴＡＺ基質へのユビキチンの移行を触媒する。例示的なＥ１ユビキチン活性化酵素として、以下の遺伝子、ＵＢＡ１、ＵＢＡ２、ＵＢＡ３、ＵＢＡ５、ＵＢＡ５、ＵＢＡ７、ＡＴＧ７、ＮＡＥ１、およびＳＡＥ１によってコードされたものが挙げられる。例示的なＥ２ユビキチン結合酵素として、以下の遺伝子、ＵＢＥ２Ａ、ＵＢＥ２Ｂ、ＵＢＥ２Ｃ、ＵＢＥ２Ｄ１、ＵＢＥ２Ｄ２、ＵＢＥ２Ｄ３、ＵＢＥ２Ｅ１、ＵＢＥ２Ｅ２、ＵＢＥ２Ｅ３、ＵＢＥ２Ｆ、ＵＢＥ２Ｇ１、ＵＢＥ２Ｇ２、ＵＢＥ２Ｈ、ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＥ２Ｊ１、ＵＢＥ２Ｊ２、ＵＢＥ２Ｋ、ＵＢＥ２Ｌ３、ＵＢＥ２Ｌ６、ＵＢＥ２Ｍ、ＵＢＥ２Ｎ、ＵＢＥ２０、ＵＢＥ２Ｑ１、ＵＢＥ２Ｑ２、ＵＢＥ２Ｒ１、ＵＢＥ２Ｒ２、ＵＢＥ２Ｓ、ＵＢＥ２Ｔ、ＵＢＥ２Ｕ、ＵＢＥ２Ｖ１、ＵＢＥ２Ｖ２、ＵＢＥ２Ｚ、ＡＴＧ２、ＢＩＲＣ５、およびＵＦＣ１によってコードされたものが挙げられる。一部の実施形態では、ユビキチン化ＹＡＰ／ＴＡＺはさらに、２６Ｓプロテアソームを介して分解作用を受ける。
一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路は、いくつかの異なるファミリーの調節因子によって、上流で調節される。ある場合には、Ｈｉｐｐｏ経路は、Ｇタンパク質およびその共役型受容体、Ｃｒｕｍｂｓ複合体、ＭＳＴキナーゼの上流の調節因子、およびアドへレンスジャンクションによって調節される。
ＴＥＡＤとのＹＡＰ／ＴＡＺ相互作用
一部の実施形態では、非リン酸化および／または脱リン酸化ＹＡＰ／ＴＡＺは、核内に蓄積する。核内において、ＹＡＰ／ＴＡＺは、ＴＥＡＤファミリーの転写因子（例えば、ヒトＴＥＡＤ１（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ ＩＤ Ｐ２８３４７－１（配列番号１））、ヒトＴＥＡＤ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＩＤ Ｑ１５５６２（配列番号２））、ヒトＴＥＡＤ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＩＤ Ｑ９９５９４（配列番号３））、およびヒトＴＥＡＤ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＩＤ Ｑ１５５６１（配列番号４））と相互作用して、例えばＣＴＦＧ、Ｃｙｒ６１、およびＦＧＦ１などの、抗アポトーシスおよび増殖に関与する遺伝子を活性化する。
プロテオミクス研究および生化学的研究は、ＴＥＡＤ（ＴＥＡドメイン）転写因子が、進化的に保存されたシステイン残基においてパルミトイル化されることを示した。変異がＴＥＡＤ１パルミトイル化に影響を及ぼすかどうかを試験するために、ヒトＴＥＡＤ１において進化的に保存され、セリンに変異している、３つのシステイン残基が見出された（Ｃ５３Ｓ、Ｃ３２７ＳおよびＣ３５９Ｓ）。Ｃ３５９Ｓ変異体は、パルミトイル化の最も高い喪失率を示し、Ｃ３２７ＳおよびＣ５３Ｓも、パルミトイル化の低減を示した。これらの結果は、Ｃ３５９が、ＴＥＡＤ１パルミトイル化において非常に重要な役割を果たすことを示唆している。さらに、３つすべてのシステイン残基の変異の組合せ、Ｃ５３／３２７／３５９Ｓ（３ＣＳ）は、ＴＥＡＤ１パルミトイル化を完全に除去したが、このことは、これらの残基がＴＥＡＤ１パルミトイル化に関与することを示している。ＴＥＡＤは、生理的濃度のパルミトイル（palmitoy 1）－ＣｏＡの下で、ＰＡＴに依存しない自動パルミトイル化を受けることが見出された。さらに、自動パルミトイル化は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでのＴＥＡＤ－ＹＡＰ会合およびそれらの生理的機能の調節において非常に重要な役割を果たす。Chan, et al. Nature Chem. Biol. 12, pages 282-289 (2016)、Noland, et al. Structure, 24, 1-8 (2016)、Gibault et al. J. Med. Chem. 61, 5057-5072 (2018)。したがって、ＴＥＡＤのパルミトイル化は、Ｈｉｐｐｏ経路転写複合体を調節するうえで重要な役割を果たす。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤの間の相互作用をモジュレートする。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ、ＹＡＰ、またはＴＡＺに結合し、ＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤの間の相互作用を防止する。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＴＥＡＤ転写因子を可逆的に阻害する。一部の実施形態では、転写因子は、ＴＥＡＤ１である。一部の実施形態では、転写因子は、ＴＥＡＤ２である。一部の実施形態では、転写因子は、ＴＥＡＤ３である。一部の実施形態では、転写因子は、ＴＥＡＤ４である。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＴＥＡＤ転写因子（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、またはＴＥＡＤ４）の活性を可逆的に阻害する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ２に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ２の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ３に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ３の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ４に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ４の間の相互作用を撹乱または阻害する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３５９においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ５３においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３２７においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ４０５においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３５９およびＣ３２７においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３５９およびＣ５３においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ５３およびＣ３２７においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３５９およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ５３およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３２７およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３５９、Ｃ３２７、およびＣ５３においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３５９、Ｃ３２７、およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３５９、Ｃ３５３、およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３２７、Ｃ５３、およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３５９、Ｃ３２７、Ｃ５３、およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、ＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ５３においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３２７においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９およびＣ３２７においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９およびＣ５３においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ５３およびＣ３２７においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ５３およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３２７およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９、Ｃ３２７、およびＣ５３においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９、Ｃ３２７、およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９、Ｃ３５３、およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３２７、Ｃ５３、およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９、Ｃ３２７、Ｃ５３、およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤに結合し、ＴＥＡＤパルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤの間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ５３においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３２７においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９およびＣ３２７においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９およびＣ５３においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ５３およびＣ３２７においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ５３およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３２７およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９、Ｃ３２７、およびＣ５３においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９、Ｃ３２７、およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９、Ｃ３５３、およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３２７、Ｃ５３、およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ１に結合し、Ｃ３５９、Ｃ３２７、Ｃ５３、およびＣ４０５においてＴＥＡＤ１パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ１の間の相互作用を撹乱または阻害する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３８０においてＴＥＡＤ２に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ２の間の相互作用を撹乱または阻害する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ２に結合し、ＴＥＡＤ２パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ２に結合し、Ｃ３８０においてＴＥＡＤ２パルミトイル化を防止する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ２に結合し、ＴＥＡＤ２パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ２の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ２に結合し、Ｃ３８０においてＴＥＡＤ２パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ２の間の相互作用を撹乱または阻害する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３７１においてＴＥＡＤ３に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ３の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３６８においてＴＥＡＤ３に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ３の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３７１およびＣ３６８においてＴＥＡＤ３に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ３の間の相互作用を撹乱または阻害する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ３に結合し、ＴＥＡＤ３パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ３に結合し、Ｃ３７１においてＴＥＡＤ３パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ３に結合し、Ｃ３６８においてＴＥＡＤ３パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ３に結合し、Ｃ３６８およびＣ３７１においてＴＥＡＤ３パルミトイル化を防止する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ３に結合し、ＴＥＡＤ３パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ３の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ３に結合し、Ｃ３７１においてＴＥＡＤ３パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ３の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ３に結合し、Ｃ３６８においてＴＥＡＤ３パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ３の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ３に結合し、Ｃ３７１およびＣ３６８においてＴＥＡＤ３パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ３の間の相互作用を撹乱または阻害する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｃ３６７においてＴＥＡＤ４に結合し、ＹＡＰとＴＥＡＤ４の間の相互作用を撹乱または阻害する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ４に結合し、ＴＥＡＤ４パルミトイル化を防止する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ４に結合し、Ｃ３６７においてＴＥＡＤ４パルミトイル化を防止する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ４に結合し、ＴＥＡＤ４パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ４の間の相互作用を撹乱または阻害する。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＴＥＡＤ４に結合し、Ｃ３６７においてＴＥＡＤ４パルミトイル化を防止し、ＹＡＰとＴＥＡＤ４の間の相互作用を撹乱または阻害する。
Ｇタンパク質／ＧＰＣＲによって媒介されるＹＡＰ／ＴＡＺ調節
一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）およびＧタンパク質（グアニンヌクレオチド結合タンパク質としても公知）ファミリーのタンパク質によって調節される。Ｇタンパク質は、ＧＰＣＲを介して細胞に細胞外刺激を伝達する分子スイッチである。ある場合には、モノマーの小さいＧＴＰアーゼおよびヘテロ三量体Ｇタンパク質複合体の、２つのクラスのＧタンパク質が存在する。ある場合には、後者のクラスの複合体は、アルファ（Ｇα）、ベータ（Ｇβ）、およびガンマ（Ｇγ）サブユニットから構成される。ある場合には、Ｇｑ／１１α、Ｇ１２／１３α、Ｇｉ／ｏα（Ｇ阻害性、Ｇその他）、およびＧｓα（Ｇ刺激性）の、いくつかのクラスのＧαサブユニットが存在する。
ある場合には、Ｇｉα（Ｇ阻害性）、Ｇｏα（Ｇその他）、Ｇｑ／１１α、およびＧ１２／１３α共役型ＧＰＣＲは、ＹＡＰ／ＴＡＺを活性化し、核移行を促進する。他の場合には、Ｇｓα（Ｇ刺激性）共役型ＧＰＣＲは、ＹＡＰ／ＴＡＺ活性を抑制して、ＹＡＰ／ＴＡＺの分解をもたらす。
ある場合には、Ｇｉα（Ｇ阻害性）、Ｇｏα（Ｇその他）、Ｇｑ／１１α、およびＧ１２／１３α共役型ＧＰＣＲは、Ｌａｔｓ１／２活性の抑制により、ＹＡＰ／ＴＡＺを活性化する。それとは対照的に、Ｇｓαは、一部の実施形態では、Ｌａｔｓ１／２活性を誘導し、それによってＹＡＰ／ＴＡＺの分解を促進する。
Ｇｑファミリー
Ｇｑα（Ｇｑ／１１タンパク質としても公知）は、イノシトール三リン酸（ＩＰ３）シグナル伝達経路、およびホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）の活性化による細胞内貯蔵からのカルシウム（Ｃａ２＋）放出に関与する。活性化されたＰＬＣは、ホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸（ＰＩＰ２）を、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびＩＰ３に加水分解する。次に、ある場合には、ＩＰ３は、細胞質を介してＥＲに、または筋細胞の場合には筋小胞体（ＳＲ）に拡散し、次にＣａ２＋チャネルであるイノシトール三リン酸受容体（ＩｎｓＰ３Ｒ）に結合する。ある場合には、その結合は、Ｃａ２＋チャネルの開口を誘発し、それによって細胞質へのＣａ２＋の放出を増大させる。
一部の実施形態では、Ｇｑαと相互作用するＧＰＣＲには、それに限定されるものではないが、５－ヒドロキシトリプタミン受容体（５－ＨＴ受容体）５－ＨＴ２型および５－ＨＴ３型、アルファ－１アドレナリン受容体、バソプレシン１型受容体１Ａおよび１Ｂ、アンジオテンシンＩＩ受容体１型、カルシトニン受容体、ヒスタミンＨ１受容体、グループＩの代謝型グルタミン酸受容体、ムスカリン受容体Ｍ１、Ｍ３およびＭ５、ならびに微量アミン関連受容体１が含まれる。
ある場合には、Ｇｑ、Ｇｑ／１１、Ｇｑ／１４、およびＧｑ／１５の、いくつかのタイプのＧｑαが存在する。Ｇｑタンパク質は、ＧＮＡＱによってコードされる。Ｇｑ／１１は、ＧＮＡ１１によってコードされる。Ｇｑ／１４は、ＧＮＡ１４によってコードされる。Ｇｑ／１５は、ＧＮＡ１５によってコードされる。
ある場合には、Ｇｑα遺伝子の変異または修飾は、がんに関連付けられている。実際に、研究では、Ｇｑαの変異がブドウ膜黒色腫（ＵＭ）腫瘍発生を促進することが示されている。ある場合には、ＵＭの症例の約８０％が、ＧＮＡＱおよび／またはＧＮＡ１１に変異を含有していることが検出されている。
ある場合には、Ｇｑα遺伝子の変異または修飾は、先天性疾患に関連付けられている。ある場合には、Ｇｑαの変異は、先天性疾患、例えばポートワイン母斑および／またはスタージ－ウェーバー症候群に観察されている。ある場合には、ポートワイン母斑の症例の約９２％が、ＧＮＡＱに変異を有している。ある場合には、スタージ－ウェーバー症候群の約８８％が、ＧＮＡＱに変異を有している。
Ｇ１２／１３ファミリー
Ｇ１２／１３αは、細胞におけるアクチン細胞骨格再構築をモジュレートし、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）を介して細胞プロセス（cell process）を調節する。ＧＥＦは、様々な細胞内シグナル伝達経路における分子スイッチとして作用する低分子量ＧＴＰアーゼの活性化に関与する。低分子量ＧＴＰアーゼの例として、細胞分化、増殖、細胞骨格の組織化、小胞輸送、および核輸送に関与する、Ｒａｓ関連ＧＴＰアーゼスーパーファミリー（例えば、Ｒｈｏファミリー、例えばＣｄｃ４２）が挙げられる。
一部の実施形態では、Ｇ１２／１３αと相互作用するＧＰＣＲには、それに限定されるものではないが、プリン受容体（例えば、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６）、ムスカリンアセチルコリン受容体Ｍ１およびＭ３、トロンビンに対する受容体［プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）－１、ＰＡＲ－２］、トロンボキサン（ＴＸＡ２）、スフィンゴシン１－リン酸（例えば、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５）、リゾホスファチジン酸（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３）、アンジオテンシンＩＩ（ＡＴ１）、セロトニン（５－ＨＴ２ｃおよび５－ＨＴ４）、ソマトスタチン（ｓｓｔ５）、エンドセリン（ＥＴＡおよびＥＴＢ）、コレシストキニン（ＣＣＫ１）、Ｖ１ａバソプレシン受容体、Ｄ５ドーパミン受容体、ｆＭＬＰホルミルペプチド受容体、ＧＡＬ２ガラニン受容体、ＥＰ３プロスタノイド受容体、Ａ１アデノシン受容体、α１アドレナリン受容体、ＢＢ２ボンベシン受容体、Ｂ２ブラジキニン受容体、カルシウム感知受容体、ＫＳＨＶ－ＯＲＦ７４ケモカイン受容体、ＮＫ１タキキニン受容体、ならびに甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）受容体が含まれる。
ある場合には、Ｇ１２／１３αは、それぞれＧＮＡ１２およびＧＮＡ１３によってコードされるＧ１２型およびＧ１３型にさらに細分される。
Ｇｉ／ｏファミリー
Ｇｉ／ｏα（Ｇ阻害性、Ｇその他）（Ｇｉ／ＧｏまたはＧｉタンパク質としても公知）は、ＡＴＰをｃＡＭＰに変換するアデニル酸シクラーゼ活性の阻害により、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）からの３’，５’－環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の産生を抑制する。
一部の実施形態では、Ｇｉαと相互作用するＧＰＣＲには、それに限定されるものではないが、５－ヒドロキシトリプタミン受容体（５－ＨＴ受容体）５－ＨＴ１型および５－ＨＴ５型、ムスカリンアセチルコリン受容体、例えばＭ２およびＭ４、アデノシン受容体、例えばＡ１およびＡ３、アドレナリン受容体、例えばα２Ａ、α２Ｂおよびα２ｃ、アペリン受容体、カルシウム感知受容体、カンナビノイド受容体ＣＢ１およびＣＢ２、ケモカインＣＸＣＲ４受容体、ドーパミンＤ２、Ｄ３およびＤ４、ＧＡＢＡＢ受容体、グルタミン酸受容体、例えば代謝型グルタミン酸受容体２（ｍＧｌｕＲ２）、代謝型グルタミン酸受容体３（ｍＧｌｕＲ３）、代謝型グルタミン酸受容体４（ｍＧｌｕＲ４）、代謝型グルタミン酸受容体６（ｍＧｌｕＲ６）、代謝型グルタミン酸受容体７（ｍＧｌｕＲ７）および代謝型グルタミン酸受容体８（ｍＧｌｕＲ８）、ヒスタミン受容体、例えばＨ３およびＨ４受容体、メラトニン受容体、例えばメラトニン受容体１型（ＭＴ１）、メラトニン受容体２型（ＭＴ２）およびメラトニン受容体３型（ＭＴ３）、ナイアシン受容体、例えばＮＩＡＣＲ１およびＮＩＡＣＲ２、オピオイド受容体、例えばδ、κ、μおよびノシセプチン受容体、プロスタグランジン受容体、例えばプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ１）、プロスタグランジンＥ受容体３（ＥＰ３）、プロスタグランジンＦ受容体（ＦＰ）およびトロンボキサン受容体（ＴＰ）、ソマトスタチン受容体ｓｓｔ１、ｓｓｔ２、ｓｓｔ３、ｓｓｔ４およびｓｓｔ５、ならびに微量アミン関連受容体８が含まれる。
ある場合には、Ｇｉα１、Ｇｉα２、Ｇｉα３、Ｇｉα４、Ｇｏα、Ｇｔ、Ｇｇｕｓｔ、およびＧｚの、いくつかのタイプのＧｉαが存在する。Ｇｉα１は、ＧＮＡＩ１によってコードされる。Ｇｉα２は、ＧＮＡＩ２によってコードされる。Ｇｉα３は、ＧＮＡＩ３によってコードされる。αｏサブユニットであるＧｏαは、ＧＮＡＯ１によってコードされる。Ｇｔは、ＧＮＡＴ１およびＧＮＡＴ２によってコードされる。Ｇｇｕｓｔは、ＧＮＡＴ３によってコードされる。Ｇｚは、ＧＮＡＺによってコードされる。
Ｇｓファミリー
Ｇｓα（Ｇ刺激性、Ｇｓアルファサブユニット、またはＧｓタンパク質としても公知）は、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を３’，５’－環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）およびピロリン酸に変換するアデニル酸シクラーゼの活性化により、ｃＡＭＰ依存性経路を活性化する。一部の実施形態では、Ｇｓαと相互作用するＧＰＣＲには、それに限定されるものではないが、５－ヒドロキシトリプタミン受容体（５－ＨＴ受容体）５－ＨＴ４型、５－ＨＴ６型および５－ＨＴ７型、副腎皮質刺激ホルモン受容体（ＡＣＴＨ受容体）（メラノコルチン受容体２またはＭＣ２Ｒとしても公知）、アデノシン受容体Ａ２ａ型およびＡ２ｂ型、アルギニンバソプレシン受容体２（ＡＶＰＲ２）、β－アドレナリン受容体β１、β２およびβ３、カルシトニン受容体、カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体、コルチコトロピン放出ホルモン受容体、ドーパミン受容体Ｄ１様のファミリー受容体、例えばＤ１およびＤ５、濾胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨ受容体）、胃抑制ポリペプチド受容体、グルカゴン受容体、ヒスタミンＨ２受容体、黄体ホルモン／絨毛性ゴナドトロピン受容体、メラノコルチン受容体、例えばＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４ＲおよびＭＣ５Ｒ、副甲状腺ホルモン受容体１、プロスタグランジン受容体Ｄ２型およびＩ２型、セクレチン受容体、サイロトロピン受容体、微量アミン関連受容体１、ならびにハコクラゲのオプシンが含まれる。
ある場合には、ＧｓおよびＧｏｌｆの２つのタイプのＧｓαが存在する。Ｇｓは、ＧＮＡＳによってコードされる。Ｇｏｌｆは、ＧＮＡＬによってコードされる。
Ｈｉｐｐｏシグナル伝達ネットワークのさらなる調節因子
一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路のさらなる調節因子は、Ｃｒｕｍｂｓ（Ｃｒｂ）複合体である。Ｃｒｕｍｂｓ複合体は、細胞極性および細胞形状の非常に重要な調節因子である。ある場合には、Ｃｒｕｍｂｓ複合体は、細胞極性において機能する多タンパク質複合体を構築する膜貫通ＣＲＢタンパク質を含む。ある場合には、ＣＲＢ複合体は、Ｈｉｐｐｏ経路構成成分と相互作用するアダプタータンパク質のアンジオモチン（ＡＭＯＴ）ファミリーのメンバーを動員する。ある場合には、研究により、ＡＭＯＴがＹＡＰに直接結合し、ＹＡＰリン酸化を促進し、その核局在化を阻害することが示されている。
ある場合には、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路のさらなる調節因子は、ＭＳＴキナーゼファミリーの調節因子を含む。ＭＳＴキナーゼは、アクチン細胞骨格の完全性をモニタリングする。ある場合には、調節因子は、ＴＡＯキナーゼおよび細胞極性キナーゼＰＡＲ－１を含む。
ある場合には、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路のさらなる調節因子は、アドへレンスジャンクションの分子を含む。ある場合には、Ｅ－カドヘリン（Ｅ－ｃａｄ）は、ＭＳＴ活性の調節により、ＹＡＰ核局在化および活性を抑制する。一部の実施形態では、Ｅ－ｃａｄ関連タンパク質ａ－カテニンは、細胞質においてＹＡＰ／１４－３－３複合体を隔離することにより、ＹＡＰを調節する。他の場合には、Ａｊｕｂａタンパク質ファミリーメンバーは、Ｌａｔｓ１／２キナーゼ活性と相互作用し、それによってＹＡＰ／ＴＡＺの不活化を防止する。
一部の実施形態では、ＹＡＰ／ＴＡＺと直接的または間接的に相互作用するさらなるタンパク質には、それに限定されるものではないが、マーリン、プロトカドヘリンＦａｔ１、ＭＡＳＫ１／２、ＨＩＰＫ２、ＰＴＰＮ１４、ＲＡＳＳＦ、ＰＰ２Ａ、塩誘導性キナーゼ（ＳＩＫ）、Ｓｃｒｉｂｂｌｅ（ＳＣＲＩＢ）、Ｓｃｒｉｂｂｌｅ関連タンパク質Ｄｉｓｃｓ ｌａｒｇｅ（Ｄｌｇ）、ＫＩＢＲＡ、ＰＴＰＮ１４、ＮＰＨＰ３、ＬＫＢ１、Ａｊｕｂａ、およびＺＯ１／２が含まれる。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター／Ｙｅｓ関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）の阻害剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター／Ｙｅｓ関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）のリン酸化を増大させ、またはＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター／Ｙｅｓ関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）の脱リン酸化を低減する。一部の実施形態では、化合物は、ＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター／Ｙｅｓ関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）のユビキチン化を増大し、またはＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター／Ｙｅｓ関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）の脱ユビキチン化を低減する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、Ｈｉｐｐｏ経路によって包含されるか、またはＨｉｐｐｏ経路に関するタンパク質の１つまたは複数の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇタンパク質および／またはその共役型ＧＰＣＲの阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇタンパク質の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑαファミリータンパク質、例えばＧｑ、Ｇｑ／１１、Ｇｑ／１４およびＧｑ／１５、Ｇ１２／１３αファミリーのタンパク質、例えばＧ１２およびＧ１３、またはＧｉαファミリーのタンパク質、例えばＧｉα１、Ｇｉα２、Ｇｉα３、Ｇｉα４、Ｇｏα、Ｇｔ、ＧｇｕｓｔおよびＧｚの阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑの阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑ／１１の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑ／１４の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｑ／１５の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇ１２の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇ１３の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｉα１の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｉα２の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｉα３の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｉα４の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｏαの阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｔの阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｇｕｓｔの阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｇｚの阻害剤である。
一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｈｉｐｐｏ経路のコアタンパク質の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｓａｖ１の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｍｏｂの阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、ＹＡＰの阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、ＴＡＺの阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、ＴＥＡＤの阻害剤である。
一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、ユビキチン化およびプロテアソーム分解経路に関連するタンパク質の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、プロテアソーム分解経路タンパク質（例えば、２６Ｓプロテアソーム）の阻害剤である。
一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｒａｓスーパーファミリーのタンパク質のうちの１つのタンパク質の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｒｈｏファミリーのタンパク質のうちの１つのタンパク質の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、Ｃｄｃ４２の阻害剤である。
Ｃｄｃ４２は、低分子量ＧＴＰアーゼのＲａｓスーパーファミリーのメンバーである。具体的には、Ｃｄｃ４２は、ＧＴＰアーゼのＲｈｏファミリーに属しており、そのファミリーメンバーは、多様で非常に重要な細胞プロセス（cellular process）、例えば遺伝子転写、細胞と細胞の接着、および細胞周期進行に関与する。Ｃｄｃ４２は、細胞成長および極性に関与し、ある場合には、Ｃｄｃ４２は、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）によって活性化される。ある場合には、Ｃｄｃ４２の阻害剤は、本明細書で開示される化合物である。
一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、脱ユビキチン化酵素の阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、システインプロテアーゼまたはメタロプロテアーゼの阻害剤である。一部の実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害剤は、ユビキチン特異的プロテアーゼの阻害剤である。ＵＳＰ４７は、システインプロテアーゼのユビキチン特異的プロテアーゼ（ＵＳＰ／ＵＢＰ）スーパーファミリーのメンバーである。一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、ＵＳＰ４７の阻害剤である。
一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の障害、疾患、および／または状態を処置するための、化合物、またはその薬剤塩もしくは組成物の使用を提供し、ここで、障害、疾患、または状態には、それに限定されるものではないが細胞増殖性障害が含まれる。
ＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）の阻害剤、またはそのバリアントもしくは変異体として本発明において利用される化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたは細胞系においてアッセイすることができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイには、ＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）、またはそのバリアントもしくは変異体の阻害を決定するアッセイが含まれる。代替のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、ＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）、またはそのバリアントもしくは変異体に結合する阻害剤の能力を定量する。ＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）の阻害剤、またはそのバリアントもしくは変異体として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載される。例えば、実施例２および５を参照されたい。
本明細書で使用される場合、用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載される疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症遅延、または進行阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に投与することができる。他の実施形態では、処置は、症状がない状態で投与することができる。例えば、処置は、症状が発症する前に（例えば、症状の病歴に照らして、かつ／または遺伝的または他の感受性因子に照らして）、感受性個体に投与することができる。処置は、症状が回復した後、例えばそれらの再発を防止または遅延するために継続することもできる。
提供される化合物は、ＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）の阻害剤であり、したがってＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）の活性と関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある特定の態様および実施形態では、本発明は、ＴＥＡＤ媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な本発明の化合物、または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書で使用される場合、用語「ＴＥＡＤ媒介性」障害、疾患、および／または状態は、本明細書で使用される場合、ＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）、またはそのバリアントもしくは変異体が、ある役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の態様または実施形態は、ＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）、またはそのバリアントもしくは変異体が、ある役割を果たすことが公知である、１つまたは複数の疾患を処置することまたは該疾患の重症度低減することに関する。
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量の」は、ＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）、またはそのバリアントもしくは変異体の生物活性を低減もしくは減弱し、状態の処置に治療利益を提供し、または生体試料もしくは患者の状態に関連する１つもしくは複数の症状を遅延させるもしくは最小限にするのに有効な、ＴＥＡＤ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量を指す。一部の実施形態では、「治療有効量の」は、ＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）、またはそのバリアントもしくは変異体の結合またはシグナル伝達活性、あるいは任意のＴＥＡＤ媒介性活性を測定可能な程度に低減する、ＴＥＡＤ阻害剤またはその薬学的に許容される塩の量を指す。用語「治療有効量」は、一部の実施形態では、全体的な治療を改善し、状態の症状、兆候もしくは原因を低減もしくは回避し、かつ／または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含することができる。ある特定の実施形態では、治療有効量は、ＴＥＡＤ転写因子を阻害するのに十分な量である。ある特定の実施形態では、治療有効量は、増殖性疾患を処置するのに十分な量である。
一部の態様および実施形態では、ＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）発現の増大、および／またはＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）活性の増大によって特徴付けられるか、またはそれらに関連する、疾患もしくは障害の、疾患もしくは障害またはその１つもしくは複数の症状を処置し、その重症度を低減し、その発症を遅延させ、またはその進行を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な本発明の化合物、または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法が、本明細書において提供される。一部の態様および実施形態では、ＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）活性の阻害または拮抗が有益である、疾患もしくは障害の、疾患もしくは障害またはその１つもしくは複数の症状を処置し、その重症度を低減し、その発症を遅延させ、またはその進行を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な本発明の化合物、または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法が、本明細書において提供される。一部の態様および実施形態では、Ｈｉｐｐｏ経路の阻害または拮抗が有益である、疾患もしくは障害の、疾患もしくは障害またはその１つもしくは複数の症状を処置し、その重症度を低減し、その発症を遅延させ、またはその進行を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療的に有効な本発明の化合物、または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む方法が、本明細書において提供される。
一部の態様および実施形態では、本発明は、障害、疾患、または状態が、それに限定されるものではないが細胞増殖性障害を含めた、１つまたは複数の障害、疾患、および／または状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、本明細書に記載されるＴＥＡＤ阻害剤化合物、またはその薬剤塩もしくは組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、細胞増殖性障害は、がんである。一部の実施形態では、がんは、ＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）発現の増大、および／またはＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）活性の増大によって特徴付けられる。
本明細書で使用される場合、用語「増大された」、「上昇された」、または「増強された」は、互換的に使用され、生物学的機能および／もしくは生物活性、ならびに／または濃度の、測定可能な任意の増大を包含する。例えば、増大は、機能または活性または濃度の対照またはベースライン量に対して、少なくとも約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍、またはそれよりも高い場合がある。
本明細書で使用される場合、試料またはがんまたは患者における物質、例えばＴＥＡＤの「発現増大」および／または「活性増大」という用語は、１つまたは複数の対照試料、例えば疾患もしくは障害（例えば、がん）に罹患していない個体もしくは個体の群、または当技術分野で公知の技術によって決定される内部対照における物質、例えばＴＥＡＤの量に対して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍、またはそれよりも高い、物質、例えばＴＥＡＤの量の増大を指す。また対象は、ＴＥＡＤの発現および／または活性が、試料の対照群もしくは試料のベースライン群、または患者試料のレトロスペクティブ分析におけるＴＥＡＤの平均（mean）（平均（average））もしくは中央値の量に対して、１標準偏差、２標準偏差、３標準偏差、４標準偏差、５標準偏差、またはそれよりも多く増大する場合、ＴＥＡＤの「発現増大」または「活性増大」を有すると決定することができる。当技術分野で実践されている通り、このような対照またはベースライン発現レベルは、試料もしくはがんもしくは対象における測定の前に、予め決定もしくは測定することができ、またはこのような対照試料のデータベースから得ることができる。
本明細書で使用される場合、「増殖性疾患」は、細胞の増殖（multiplication of cells）による異常な成長または拡大に起因して生じる疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology, Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）通常は静止状態の細胞の病理学的増殖、２）細胞の正常な位置からの病理学的遊走（例えば、新生物細胞の転移）、３）タンパク質分解酵素、例えばマトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）の病理学的発現、または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病的血管新生に関連することができる。例示的な増殖性疾患として、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、および自己免疫疾患が挙げられる。
がん
本明細書に記載される化合物および方法および使用を使用して処置される、がんまたは増殖性障害または腫瘍には、それに限定されるものではないが、血液がん、リンパ腫、骨髄腫、白血病、神経学的がん、皮膚がん、乳がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肺がん、頭頸部がん、消化管がん、肝臓がん、膵臓がん、尿生殖器がん、骨がん、腎臓がん、および血管がんが含まれる。
本明細書に記載される方法および使用の一部の実施形態では、がんは、ＰＤＺ結合モチーフを有する転写コアクチベーター／Ｙｅｓ関連タンパク質転写コアクチベーター（ＴＡＺ／ＹＡＰ）の活性化によって媒介される。本明細書に記載される方法および使用の一部の実施形態では、がんは、ＹＡＰ／ＴＡＺとＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）の相互作用のモジュレーションによって媒介される。本明細書に記載される方法および使用の一部の実施形態では、がんは、ＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）発現増大および／またはＴＥＡＤ（例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、および／またはＴＥＡＤ４）活性増大によって特徴付けられるか、またはそれらに関連する。本明細書に記載される方法および使用の一部の実施形態では、がんは、ＹＡＰががん細胞の核内に局在しているがんである。
一部の実施形態では、がんは、変異体Ｇα－タンパク質によって特徴付けられる。一部の実施形態では、変異体Ｇα－タンパク質は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｇｑ、Ｇ１１、Ｇｉ、Ｇｏ、およびＧｓから選択される。一部の実施形態では、変異体Ｇα－タンパク質は、Ｇ１２である。一部の実施形態では、変異体Ｇα－タンパク質は、Ｇ１３である。一部の実施形態では、変異体Ｇα－タンパク質は、Ｇｑである。一部の実施形態では、変異体Ｇα－タンパク質は、Ｇ１１である。一部の実施形態では、変異体Ｇα－タンパク質は、Ｇｉである。一部の実施形態では、変異体Ｇα－タンパク質は、Ｇｏである。一部の実施形態では、変異体Ｇα－タンパク質は、Ｇｓである。
本明細書に記載される方法および使用の一部の実施形態では、がんは、がんまたは腫瘍のさらなる成長または広がりを阻害または低減または減少または抑止することによって処置される。本明細書に記載される方法および使用の一部の実施形態では、がんは、がんまたは腫瘍のサイズ（例えば、体積または質量）を、処置前のがんまたは腫瘍のサイズに対して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％または少なくとも９９％阻害または低減することによって処置される。本明細書に記載される方法および使用の一部の実施形態では、がんは、患者のがんまたは腫瘍の量を、処置前のがんまたは腫瘍の量に対して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％または少なくとも９９％低減することによって処置される。
本明細書に記載される方法および使用の一部の実施形態では、がんは、肺がん、甲状腺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、膵臓のがん、食道のがん、肝臓がん、乳がん、皮膚がん、または中皮腫である。一部の実施形態では、がんは、中皮腫、例えば悪性中皮腫である。一部の実施形態では、がんには、それに限定されるものではないが、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、ならびに固形腫瘍、例えば肉腫および癌（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）が含まれる。
一部の実施形態では、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。
一部の実施形態では、がんは、聴神経腫、星状細胞腫（例えば、グレードＩ－毛様細胞星状細胞腫、グレードＩＩ－低悪性度星状細胞腫、グレードＩＩＩ－未分化星状細胞腫、またはグレードＩＶ－神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍、またはシュワン腫である。一部の実施形態では、がんは、成人よりも子どもに一般に見出されるタイプ、例えば脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞星状細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、またはラブドイド腫瘍である。一部の実施形態では、患者は、成人ヒトである。一部の実施形態では、患者は、子どもまたは小児患者である。
がんには、別の実施形態では、それに限定されるものではないが、中皮腫、肝胆道（hepatobilliary）（肝臓および胆（billiary）管）、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部もしくは頸部のがん、皮膚もしくは眼内黒色腫、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸管（胃、結腸直腸、および十二指腸）、子宮がん、卵管の癌、子宮内膜の癌、頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、前立腺がん、精巣がん、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞癌、腎盂の癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せが含まれる。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がんもしくは卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、前立腺がん、精巣がん、胆嚢がん、肝胆管癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管癌もしくは膵臓腺癌、胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん、リンパ腫、頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、唾液腺がん、神経膠腫もしくは脳がん、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝胆管癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍、例えば肉腫、癌、またはリンパ腫である。固形腫瘍は、一般に、典型的に嚢胞や液体領域を含まない異常組織塊を含む。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌もしくは腎臓がん；肝細胞癌（ＨＣＣ）もしくは肝芽腫、または肝臓がん；黒色腫；乳がん；結腸直腸癌もしくは結腸直腸がん；結腸がん；直腸がん；肛門がん；肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）もしくは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）；卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌もしくは卵管がん；乳頭状漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝胆管癌；軟組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質癌；膵臓がん；膵管癌もしくは膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫もしくは脳がん；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症；あるいは髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸癌、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝胆管癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）、肝胆管癌、軟組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、または髄芽腫から選択される。
一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝芽腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。一部の実施形態では、がんは、直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんまたは卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣上皮がんである。一部の実施形態では、がんは、卵管がんである。一部の実施形態では、がんは、乳頭状漿液性嚢胞腺癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝胆管癌である。一部の実施形態では、がんは、軟組織および骨滑膜肉腫である。一部の実施形態では、がんは、横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、がんは、骨肉腫である。一部の実施形態では、がんは、未分化甲状腺がんである。一部の実施形態では、がんは、副腎皮質癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんまたは膵管癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓腺癌である。一部の実施形態では、がんは、神経膠腫である。一部の実施形態では、がんは、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）である。一部の実施形態では、がんは、神経線維腫症１型関連ＭＰＮＳＴである。一部の実施形態では、がんは、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症である。一部の実施形態では、がんは、髄芽腫である。
一部の実施形態では、がんは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）－１６陽性の不治固形腫瘍、および成人Ｔ細胞白血病（ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ）によって引き起こされ、白血病細胞におけるＨＴＬＶ－Ｉのクローン組込みによって特徴付けられるＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の高悪性度形態である（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746を参照されたい））、ならびに胃がん、鼻咽頭癌、子宮頸がん、腟がん、外陰がん、頭頸部の扁平上皮癌、およびメルケル細胞癌におけるウイルス関連腫瘍（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759を参照されたい。また、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886、https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02426892を参照されたい）を含めた、ウイルス関連がんである。
一部の実施形態では、がんは、黒色腫がんである。一部の実施形態では、がんは、乳がんである。一部の実施形態では、がんは、肺がんである。一部の実施形態では、がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。
本発明の方法による化合物および組成物は、がんを処置する、またはそれらの重症度を低減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、疾患または状態の重症度、特定の薬剤、その投与方法等に応じて、対象ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし、投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、処置される患者に適した物理的に別個の薬剤単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の合計使用量は、主治医によって、妥当な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物についての特定の有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、用いられる特定の化合物の活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度、処置期間、用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野において周知の同様の因子を含めた様々な因子に応じて決まる。用語「患者」または「対象」は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される疾患または障害の重症度に応じて、経口で、直腸に、非経口で、嚢内に、腟内に、腹腔内に、局所に（粉剤・散剤（powder）、軟膏剤またはドロップ剤によってのように）、頬側に、経口または鼻スプレー等として、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象の体重１ｋｇにつき、約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ～約２５ｍｇの投薬量レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口で投与することができる。
経口投与のための液体剤形には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性な化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等の、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤を含むこともできる。
公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、注射可能な調製物、例えば、注射可能な水性または油性の滅菌懸濁剤を製剤化することができる。注射可能な滅菌調製物は、例えば１，３－ブタンジオール中の液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌液剤、懸濁剤または乳剤であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに従来、溶媒または懸濁化媒体として、無菌の不揮発性油が用いられる。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、注射剤の調製においては、脂肪酸、例えばオレイン酸が使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介して濾過することによって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌の注射可能媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが、しばしば望ましい。これは、水溶度が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。次に、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて変わり、ひいては結晶の大きさおよび結晶形に応じて変わり得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の吸収遅延は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド－ポリグリコリド中の化合物のマイクロ封入マトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤も、身体組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルションに化合物を取り込むことによって調製される。
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体になり、したがって直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる、坐剤である。
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤・散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア等、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。
類似のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。それらは、必要に応じて乳白剤を含有していてもよく、腸管のある特定の部分において、必要に応じて遅延方式で活性成分（複数可）だけを放出する、または活性成分（複数可）を優先的に放出する組成物にすることができる。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレン（polethylene）グリコール等の賦形剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いることができる。
活性な化合物はまた、前述の１種または複数種の賦形剤を伴うマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合されていてもよい。このような剤形はまた、通常実務の通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、必要に応じて乳白剤を含有していてもよく、腸管のある特定の部分において、必要に応じて遅延方式で活性成分（複数可）だけを放出する、または活性成分（複数可）を優先的に放出する組成物を有してもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤・散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、必要とされ得る場合には、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内に含まれることが企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、化合物を身体に制御送達するというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することによって作製することができる。皮膚を介する化合物の流動を増大させるために、吸収促進剤を使用することもできる。速度は、律速膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
１種または複数種の他の治療剤との共投与
処置される特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の組成物に存在することもできる。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与される、さらなる治療剤は、「処置を受ける疾患または状態に適している」ことが公知である。
一部の実施形態では、本発明は、開示される疾患または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与し、有効量の１種または複数種のさらなる治療剤、例えば本明細書に記載されるものを、同時または逐次的に共投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、１種のさらなる治療剤を共投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、２種のさらなる治療剤を共投与するステップを含む。一部の実施形態では、開示される化合物と１種または複数種のさらなる治療剤の組合せは、相乗的に作用する。
本発明の化合物は、公知の治療過程、例えばホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用することもできる。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、特に、放射線療法に対して低い感受性を示す腫瘍を処置するために、放射線増感剤として使用される。
本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数種の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、固定された組合せの形態を取り、または本発明の化合物と１種もしくは複数種の他の治療用化合物の投与を、ずらして、もしくは互いに独立して行い、または固定の組合せと１種もしくは複数種の他の治療用化合物を併用投与する。本発明の化合物は、それのほかにまたはそれに加えて、特に、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合わせて、腫瘍治療のために投与することができる。長期治療も、前述の通り、他の処置戦略の状況においてアジュバント治療と同様に可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後に、またはさらには例えばリスクのある患者における化学的予防治療の後に、患者の状態を維持するための治療である。
１種または複数種の他の治療剤は、本発明の化合物または組成物とは別個に、複数回投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、１種または複数種の他の治療剤（other therapeutic agents agents）は、単一組成物中に本発明の化合物と一緒に混合された単一剤形の一部であってもよい（be part of a single dosage form）。複数回投薬計画として投与される場合、１種または複数種の他の治療剤および本発明の化合物または組成物は、同時に、逐次的に、または互いにある期間内に、例えば互いに１時間内、２時間内、３時間内、４時間内、５時間内、６時間内、７時間内、８時間内、９時間内、１０時間内、１１時間内、１２時間内、１３時間内、１４時間内、１５時間内、１６時間内、１７時間内、１８時間内、１８時間内、２０時間内、２１時間内、２２時間内、２３時間内、または２４時間内に投与することができる。一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤および本発明の化合物または組成物は、複数回投薬計画として、２４時間を超える時間を隔てて投与される。
本明細書で使用される場合、用語「組合せ」、「組み合わされた」、および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次的投与を指す。例えば、本発明の化合物は、１種または複数種の他の治療剤と共に、同時に、または別個の単位剤形で逐次的に、または単一単位剤形で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、１種または複数種の他の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、単一単位剤形を提供する。
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る、本発明の化合物および１種または複数種の他の治療剤の量（前述のさらなる治療剤を含む組成物における）は、処置される宿主および特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の間の投薬量の本発明の化合物を投与することができるように、製剤化されるべきである。
１種または複数種の他の治療剤を含む組成物において、１種または複数種の他の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物における１種または複数種の他の治療剤の量は、その治療剤だけを利用する単剤治療において必要とされる量未満であってよい。このような組成物において、０．０１～１，０００μｇ／体重ｋｇ／日の間の投薬量の１種または複数種の他の治療剤を投与することができる。
本発明の組成物中に存在する１種または複数種の他の治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与されるはずの量以下であってよい。好ましくは、本開示の組成物における１種または複数種の他の治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲である。一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、その薬剤について通常投与される量の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投薬量で投与される。本明細書で使用される場合、句「通常投与される」は、ＦＤＡ添付文書（label insert）に従って投与について承認されているＦＤＡ承認治療剤の量（the amount an FDA approved therapeutic agent）を意味する。
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、埋込式医療デバイス、例えば人工関節、人工弁、血管グラフト、ステントおよびカテーテルをコーティングするための組成物に組み込むこともできる。血管ステントは、例えば、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の埋込式デバイスを使用する患者は、血栓形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容される組成物で、デバイスを予めコーティングすることによって防止または軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込式デバイスは、本発明の別の実施形態である。
例示的な他の治療剤
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（ＬＹＮＰＡＲＺＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）、タラゾパリブ（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）、およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、ロミデプシン（ＩＳＴＯＤＡＸ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ベリノスタット（ＢＥＬＥＯＤＡＱ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）、およびチダミド（ＥＰＩＤＡＺＡ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、中国）から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、ＣＤＫ阻害剤、例えばＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤である。一部の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、リボシクリブ（ＫＩＳＱＡＬＩ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、およびトリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（ＺＹＤＥＬＩＧ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）、デュベリシブ（以前はＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）、およびＴＧＲ１２０２（以前はＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、プラチンとも呼ばれる白金ベースの治療薬である。プラチンは、大部分が、急速に再生する細胞、例えばがん細胞においてＤＮＡ修復および／またはＤＮＡ合成を阻害するように、ＤＮＡの架橋を引き起こす。一部の実施形態では、白金ベースの治療薬は、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；また、Ｔｅｖａ、Ｐｆｉｚｅｒ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＩＴＩＮ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ネダプラチン（ＡＱＵＰＬＡ（登録商標）、塩野義）、ピコプラチン（Ｐｏｎｉａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびサトラプラチン（ＪＭ－２１６、Ａｇｅｎｎｉｘ）から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、細胞***に必須である微小管の破壊を引き起こすタキサン化合物である。一部の実施形態では、タキサン化合物は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；ＤＯＣＥＦＲＥＺ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）、Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（ＪＥＶＴＡＮＡ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは他の方法で急速増殖細胞を阻害する治療剤である。
一部の実施形態では、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、ＶＡＬＣＨＬＯＲ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；ＶＩＮＣＡＳＡＲ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；ＭＡＲＱＩＢＯ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、テモゾロミド（アルキル化剤である５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグであるＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、シタラビン注射薬（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）、ロムスチン（アルキル化剤、ＣＥＥＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；ＧＬＥＯＳＴＩＮＥ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、ＶＩＤＡＺＡ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、オマセタキシン・メペサクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、ＳＹＮＲＩＢＯ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ由来アスパラギナーゼ（アスパラギンを枯渇させる酵素、ＥＬＳＰＡＲ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；ＥＲＷＩＮＡＺＥ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）、エリブリンメシル酸塩（微小管阻害剤、チューブリンベースの有糸***阻害薬、ＨＡＬＡＶＥＮ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）、カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンベースの有糸***阻害薬、ＪＥＶＴＡＮＡ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ベンダムスチン（鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる二官能性メクロレタミン誘導体、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）、イクサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンベースの有糸***阻害薬、ＩＸＥＭＰＲＡ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、ＡＲＲＡＮＯＮ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合的阻害剤、ＣＬＯＬＡＲ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、ならびにトリフルリジンおよびチピラシル（チミジンベースのヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、ＬＯＮＳＵＲＦ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認されているＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であるラムシルマブ（ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）およびＶＥＧＦ Ｔｒａｐとしても公知のｚｉｖ－アフリベルセプト（ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えばレゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）、バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、およびレンバチニブ（ＬＥＮＶＩＭＡ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）、Ｒａｆ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＭＥＫ阻害剤、例えばコビメタニブ（cobimetanib）（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、ボスチニブ（ＢＯＳＵＬＩＦ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、およびポナチニブ（ＩＮＣＬＵＳＩＧ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤、例えばゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アファチニブ（ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、ＴＡＧＲＩＳＳＯ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、およびブリガチニブ（ＡＬＵＮＢＲＩＧ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤、例えばカボザニチニブ（cabozanitib）（ＣＯＭＥＴＲＩＱ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）、およびマルチキナーゼ阻害剤、例えばスニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＬＫ阻害剤、例えばクリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、セリチニブ（ＺＹＫＡＤＩＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアレクチニブ（ＡＬＥＣＥＮＺａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイブルチニブ（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）、ならびにＦｌｔ３受容体阻害剤、例えばミドスタウリン（ＲＹＤＡＰＴ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
開発中であり、本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、チアウアニブ（Chiauanib）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ラドチニブ（ＳＵＰＥＣＴ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、韓国）、ルキソリチニブ（ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）、フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、キザルチニブ（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、細胞増殖、血管新生およびグルコース取込みを阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、およびシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、プロテアソーム阻害剤である。本発明において有用な、承認されているプロテアソーム阻害剤には、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ）、カルフィルゾミブ（ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、およびイキサゾミブ（ＮＩＮＬＡＲＯ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、成長因子アンタゴニスト、例えば血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）または上皮成長因子（ＥＧＦ）またはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストである。本発明において使用することができる、承認されているＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（ＬＡＲＴＲＵＶＯ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる、承認されているＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、ＴＡＧＲＩＳＳＯ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、アロマターゼ阻害剤である。一部の実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、アナスタゾール（anastazole）（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用することができる、承認されているヘッジホッグ経路の阻害剤には、ソニデギブ（ＯＤＯＭＺＯ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびビスモデギブ（ＥＲＩＶＥＤＧＥ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が含まれ、これらは共に、基底細胞癌を処置するためのものである。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用であり得る、研究中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（ＰＯＴＥＬＩＧＥＯ（登録商標）、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｉｒｉｎ、日本）が含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、研究中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２）、ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２、ＮＣＴ０２５７７４０６）、ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）、ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる、研究中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）ならびに固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）について第１相臨床試験において研究中であるＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる、研究中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、腫瘍抗原、すなわち腫瘍細胞の細胞表面に発現したタンパク質に結合する抗体である。腫瘍抗原に結合する、本発明において使用することができる、承認されている抗体には、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）、オファツムマブ（抗ＣＤ２０、ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム－９０、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、ＵＮＩＴＵＸＩＮ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、トポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な、承認されているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、研究中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（ＰＩＸＵＶＲＩ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤、例えばＢＣＬ－２である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス薬には、ベネトクラクス（ＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、およびブリナツモマブ（ＢＬＩＮＣＹＴＯ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ＢＣＬ－２阻害剤であるナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な、承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（ＸＴＡＮＤＩ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれ、承認されているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（ＺＹＴＩＧＡ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）、承認されているゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス（degaralix）、ＦＩＲＭＡＧＯＮ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体作動薬（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な、承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する、承認されている治療薬は、ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、それらの前駆体および骨転移を伴って固形腫瘍における骨病理を媒介する破骨細胞様巨細胞の表面に見出されるその受容体ＲＡＮＫとの結合を防止する抗体である、デノスマブ（ＸＧＥＶＡ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）である。骨吸収を阻害する、他の承認されている治療薬には、ビスホスホネート、例えばゾレドロン酸（ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、２つの主なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸおよびＭＤＭ２の間の相互作用の阻害剤である。本発明において使用することができる、研究中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれ、これは、等しい強さでＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に結合し、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２とｐ５３の相互作用を撹乱するステープルペプチドである。ＡＬＲＮ－６９２４は、現在、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２、ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置について臨床試験において評価中である。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、形質転換成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、研究中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、乳がん、肺がん、肝細胞がん、結腸直腸がん、膵臓がん、前立腺がんおよび腎臓がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた様々ながんの処置について、クリニックにおいて試験中である、抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。一部の実施形態では、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）、腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）、および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について研究中であるフレソリムマブ（ＧＣ１００８、Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、一部の実施形態では、さらなる治療剤は、Connolly et al. (2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978に記載されているものなどのＴＧＦ－ベータトラップである。固形腫瘍の処置について、現在臨床試験中の１つの治療用化合物は、二特異性であるＭ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前はＭＳＢ００１１４５９Ｘ）、抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップ化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）、および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ「トラップ」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する完全ヒトＩｇＧ１抗体から構成される。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、細胞傷害性ＭＭＡＥに連結している抗糖タンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体である、グレンバツムマブベドチン－モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（ＣＲ０１１）から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍型によって過剰発現されるタンパク質である。
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物には、それに限定されるものではないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低減する化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がん性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系悪性腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製のＴＥＭＯＤＡＬ ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、例えばＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製のペンタミジン／クロルプロマジン；ＭＥＫ阻害剤、例えばＡｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製のＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製のＡＺｄ６２４４、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＤ１８１４６１およびロイコボリンが含まれる。
用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオールへの変換をそれぞれ阻害する化合物に関する。この用語には、それに限定されるものではないが、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール（ketokonazole）、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商品名ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）で販売されている。フォルメスタンは、商品名ＬＥＮＴＡＲＯＮ（商標）で販売されている。ファドロゾールは、商品名ＡＦＥＭＡ（商標）で販売されている。アナストロゾールは、商品名ＡＲＩＭＩＤＥＸ（商標）で販売されている。レトロゾールは、商品名ＦＥＭＡＲＡ（商標）またはＦＥＭＡｒ（商標）で販売されている。アミノグルテチミドは、商品名ＯＲＩＭＥＴＥＮ（商標）で販売されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、特に、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腺腫瘍の処置に有用である。
用語「抗エストロゲン」は、本明細書で使用される場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。この用語には、それに限定されるものではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商品名ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）で販売されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名ＥＶＩＳＴＡ（商標）で販売されている。フルベストラントは、商品名ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）で投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、特に、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腺腫瘍の処置に有用である。
用語「抗アンドロゲン」は、本明細書で使用される場合、アンドロゲンホルモンの生物学的効果を阻害することができる任意の物質を指し、それに限定されるものではないが、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（商標））を含む。用語「ゴナドレリンアゴニスト」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、アバレリックス、ゴセレリン、および酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名ＺＯＬＡＤＥＸ（商標）で投与することができる。
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、トポテカン、ギマテカン（gimatecan）、イリノテカン、カンプトテシン（camptothecian）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシン、ならびに巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、例えば登録商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（商標）で販売されているとおりの形態で投与することができる。トポテカンは、商品名ＨＹＣＡＭＰＴＩＮ（商標）で販売されている。
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ（商標）を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン（podophillotoxine）であるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（商標）で販売されている。テニポシドは、商品名ＶＭ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌで販売されている。ドキソルビシンは、商品名ＡＣＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標）で販売されている。エピルビシンは、商品名ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（商標）で販売されている。イダルビシンは、商品名ＺＡＶＥＤＯＳ（商標）で販売されている。ミトキサントロンは、商品名ＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（商標）で販売されている。
用語「微小管活性剤」は、それに限定されるものではないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（cochicine）およびエポチロンおよびその誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン重合阻害剤（microtublin polymerization inhibitor）に関する。パクリタキセルは、商品名ＴＡＸＯＬ（商標）で販売されている。ドセタキセルは、商品名ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）で販売されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商品名ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ（商標）で販売されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商品名ＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（商標）で販売されている。
用語「アルキル化剤」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはギリアデル（Gliadel））を含む。シクロホスファミドは、商品名ＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（商標）で販売されている。イホスファミドは、商品名ＨＯＬＯＸＡＮ（商標）で販売されている。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、それに限定されるものではないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
用語「抗腫瘍性代謝拮抗物質」は、それに限定されるものではないが、５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５－アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキセートおよびエダトレキセート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含む。カペシタビンは、商品名ＸＥＬＯＤＡ（商標）で販売されている。ゲムシタビンは、商品名ＧＥＭＺＡＲ（商標）で販売されている。
用語「プラチン化合物」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、例えば登録商標ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（商標）で販売されているとおりの形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、例えば登録商標ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）で販売されているとおりの形態で投与することができる。
用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低減する化合物、あるいはさらなる抗血管新生化合物」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えばａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１、ｂ）線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ－ＩＲの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、特にＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減するもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、例えばイマチニブ、ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、例えばｃ－Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、特にｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ、ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、例えばｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、例えばＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０、ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製ＰＤ１７３９５５、またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）、ｊ）セリン／スレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンを含むサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物（さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン、イルモホシン（llmofosine）、ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２、ＧＯ６９７６、Ｉｓｉｓ３５２１、ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６、イソキノリン（isochinoline）化合物、ＦＴＩ、ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）、ｋ）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物（例えばタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物）には、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））またはチルホスチン、例えばチルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０、ＡＧ９９、チルホスチンＡＧ２１３、チルホスチンＡＧ１７４８、チルホスチンＡＧ４９０、チルホスチンＢ４４、チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー、チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４、チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）が含まれる、ｌ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の上皮成長因子ファミリーの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物（例えば、上皮成長因子受容体ファミリーの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害し、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０に結合する化合物、タンパク質または抗体、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体である）、ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、例えばｃ－Ｍｅｔの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、特にｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）それに限定されるものではないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含めた、１つまたは複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ－ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、ｏ）それに限定されるものではないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ（pictrelisib）、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含めた、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、ならびに、ならびにｑ）それに限定されるものではないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含めた、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的とする、低減するまたは阻害する化合物を含む。
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含めた、それに限定されるものではないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数種の酵素に対して阻害活性を有する化合物を含む。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、それに限定されるものではないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
用語「Ｂｃｌ－２阻害剤」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ－Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ、ＷＯ２００８１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照されたい）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズ化合物（ミシガン大学）、およびベネトクラクスを含めた、それに限定されるものではないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対して阻害活性を有する化合物を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣薬である。
用語「ＢＴＫ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含めた、それに限定されるものではないが、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対して阻害活性を有する化合物を含む。
用語「ＳＹＫ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含めた、それに限定されるものではないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対して阻害活性を有する化合物を含む。
ＢＴＫ阻害性化合物のさらなる例、およびこのような化合物を本発明の化合物と組み合わせて処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができる。
ＳＹＫ阻害性化合物のさらなる例、およびこのような化合物を本発明の化合物と組み合わせて処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができる。
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、およびこのような化合物を本発明の化合物と組み合わせて処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができる。
ＪＡＫ阻害性化合物のさらなる例、およびこのような化合物を本発明の化合物と組み合わせて処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができる。
さらなる抗血管新生化合物には、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、それらの活性について別の機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（商標））およびＴＮＰ－４７０が含まれる。
本発明の化合物との組合せにおいて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例として、それに限定されるものではないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
細胞分化過程を誘導する化合物には、それに限定されるものではないが、レチノイン酸、α－、γ－もしくはδ－トコフェロール、またはα－、γ－もしくはδ－トコトリエノールが含まれる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
用語「ビスホスホネート」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、エチドロン（etridonic）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名ＤＩＤＲＯＮＥＬ（商標）で販売されている。クロドロン酸は、商品名ＢＯＮＥＦＯＳ（商標）で販売されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で販売されている。パミドロン酸は、商品名ＡＲＥＤＩＡ（商標）で販売されている。アレンドロン酸は、商品名ＦＯＳＡＭＡＸ（商標）で販売されている。イバンドロン酸は、商品名ＢＯＮＤＲＡＮＡＴ（商標）で販売されている。リセドロン酸は、商品名ＡＣＴＯＮＥＬ（商標）で販売されている。ゾレドロン酸は、商品名ＺＯＭＥＴＡ（商標）で販売されている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、エベロリムス（ＣＥＲＴＩＣＡＮ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低減するまたは阻害する化合物を指す。この用語には、それに限定されるものではないが、ＰＩ－８８が含まれる。用語「生物学的応答調節物質」は、本明細書で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
用語「Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤」、例えばＨ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓは、本明細書で使用される場合は、Ｒａｓの発がん活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標））を指す。用語「テロメラーゼ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」は、本明細書で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物には、それに限定されるものではないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。
用語「プロテアソーム阻害剤」は、本明細書で使用される場合、プロテアソームの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物には、それに限定されるものではないが、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ１２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含む。
用語「血液系悪性腫瘍の処置において使用される化合物」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフランシルシトシン（arabinofuransylcytosine）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（bisulfan）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低減するまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低減するまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７－アリルアミノ，１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物、ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
用語「抗増殖性抗体」は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置について、本発明の化合物は、白血病の標準治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される治療と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（Carboplatinum）およびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるＡｒａ－Ｃが含まれ、これはデオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。また、ヒポキサンチン、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンのプリンアナログも含まれる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的とする、低減するまたは阻害する化合物、例えば酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。特異的ＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにそれに限定されるものではないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩を含めた、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストは、本明細書で使用される場合、ソマトスタチン受容体を標的とする、処置するまたは阻害する化合物、例えばオクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法は、電離放射線などの手法を指す。先および以下に言及される用語「電離放射線」は、電磁波（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファおよびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、それに限定されるものではないが、放射線治療で提供され、当技術分野において公知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1 , pp. 248-275 (1993)を参照されたい。
また、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤も含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」は、本明細書で使用される場合、リンパ球再循環をモジュレートするクラスの免疫抑制剤、例えばＦＴＹ７２０を指す。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」は、それに限定されるものではないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わされる）および／またはペントスタチンを含めた、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
また、特にＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンもしくはその薬学的に許容される塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（商標）；ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；Ｚｄ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばＭａｃｕｇｏｎ；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ＩｇＧＩ抗体、アンギオザイム（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））も含まれる。
光線力学的療法は、本明細書で使用される場合、がんを処置または防止するための感光性化合物として公知の、ある特定の化学物質を使用する治療を指す。光線力学的療法の例として、ＶＩＳＵＤＹＮＥ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
血管新生抑制ステロイドは、本明細書で使用される場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール（epihydrocotisol）、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾン等を指す。
コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法用化合物には、それに限定されるものではないが、植物性アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節物質、好ましくはリンホカインもしくはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡもしくはｓｉＲＮＡ；あるいは種々の化合物または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。
コード番号、一般名または商品名によって特定される活性化合物の構造は、標準概論「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の実際の版から、またはデータベース、例えば国際特許文書（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。
例示的な免疫腫瘍剤
一部の実施形態では、１種または複数種の他の治療剤は、免疫腫瘍剤である。本明細書で使用される場合、用語「免疫腫瘍剤」は、対象の免疫応答を増強し、刺激し、かつ／または上方調節するのに有効な薬剤を指す。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤と本発明の化合物の投与は、がんの処置において相乗効果を有する。
免疫腫瘍剤は、例えば、小分子薬物、抗体、または生物製剤もしくは小分子であってもよい。生物学的免疫腫瘍剤の例として、それに限定されるものではないが、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｔ細胞上の、（ｉ）刺激性（共刺激性を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害性（共阻害性を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらは共に、抗原特異的Ｔ細胞応答を増幅する。
刺激性分子および阻害性分子のいくつかは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激性受容体または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの、ある重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、それには、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６が含まれる。共刺激性受容体または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子であり、それには、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが含まれる。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制サイトカイン）または免疫応答を刺激するためにＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
一部の実施形態では、本発明の化合物および免疫腫瘍剤の組合せは、Ｔ細胞応答を刺激することができる。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えばＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４、または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えばＢ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈである。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＮＫ細胞上の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストである。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＫＩＲのアンタゴニスト、例えばリリルマブである。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、それに限定されるものではないが、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ１１／１４０２４９、ＷＯ１３１６９２６４、ＷＯ１４／０３６３５７）を含めたＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ－１Ｒアンタゴニストを含めた、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、正の共刺激受容体を結合するアゴニスト剤、阻害性受容体を介してシグナル伝達を減弱させる遮断剤、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大する１つまたは複数の薬剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路を切り抜ける薬剤（例えば、阻害性受容体の関与（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）を遮断する薬剤、Ｔｒｅｇを枯渇もしくは阻害する薬剤（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を使用することによって、またはｅｘ ｖｉｖｏでの抗ＣＤ２５ビーズの枯渇によって）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する薬剤、またはＴ細胞エネルギーもしくは消耗を逆転／防止する薬剤）、ならびに腫瘍部位における自然免疫活性化および／または炎症を誘発する薬剤から選択される。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブである。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入によって投与される。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、プログラム死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を阻害する抗体またはその抗原結合性部分である。一部の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペンブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４、ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）であってもよい。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインから構成された組換えタンパク質である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６、ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブまたはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一部の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。一部の実施形態では、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）、インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、カプマチニブ（capmanitib）（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）、キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｉｋｅｎａ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、以前はＫｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓとして公知）、およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＯＸ４０アゴニストである。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブまたはダセツズマブである。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＣＤ２７アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ２７抗体は、バルリルマブである。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス（anatumomab mafenatox）、アポリズマブ、アテゾリズマブ（atezolimab）、アベルマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（intelumumab）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（olatatumab）、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブである。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、免疫刺激剤である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を解放することができ、従来、免疫療法感受性であるとみなされていなかった一部の腫瘍型を含めた、増えつつある数の腫瘍組織構造において、永続的な抗腫瘍応答を誘導することが、臨床試験において示されている。例えば、Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者の全生存率を潜在的に改善することが示されている。
一部の実施形態では、免疫調節治療薬は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘導する。本発明において使用することができる、承認されている免疫調節治療薬には、ポマリドミド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、インゲノールメブテート（ＰＩＣＡＴＯ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、がんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、無症候性または最小限の症候性転移性去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認されているシプロイセル－Ｔ（ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、および黒色腫における切除不能な皮膚、皮下および結節病変の処置に承認されている、遺伝子改変された腫瘍溶解性ウイルス治療であるタリモジーン・ラハーパレプベック（ＩＭＬＹＧＩＣ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知）から選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、腫瘍溶解性ウイルス治療、例えば肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）のための、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスであるペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前はＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）、前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頸部扁平上皮がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた数々のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管オーファンウイルス（レオウイルス）のバリアントであるペラレオレプ（pelareorep）（ＲＥＯＬＹＳＩＮ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、転移性または進行性上皮性腫瘍、例えば結腸直腸がん、膀胱がん、頭頸部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）における、Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルスである、エナデノツシレブ（enadenotucirev）（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルスであるＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前はＯｎｃｏｓ）；それぞれ腹膜癌腫症（ＮＣＴ０１４４３２６０）、卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において研究された、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルクロニダーゼ（glucoronidase）またはベータ－ｇａｌ／ヒトヨウ化ナトリウム共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスであるＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルスであるＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）から選択される。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞傷害性薬物である５－フルオロウラシルに変換することができる、シトシン脱アミノ酵素を発現するように操作されているＴＫ－およびワクシニア成長因子－欠損ワクシニアウイルスであるＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前はＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；難治性ＲＡＳ変異を標的にされたペプチドベースの免疫療法剤であるＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前はＯｎｃｏｓ）；ならびにＡｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と指定された操作されているアデノウイルスであるＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）の糖タンパク質（ＧＰ）を発現するように操作されており、さらに、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を高めるように設計された抗原を発現するように操作することができる、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）であるＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、キメラ抗原受容体またはＣＡＲを発現するように操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するように操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能的末端であるエンドドメイン、例えばＴリンパ球において活性化シグナルを生じることができる、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインに融合している、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体に由来する天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）に由来し得る。このようなＣＡＲは、抗原に結合すると、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路に連結し、ＴＣＲ複合体によって開始されるものに類似の活性化シグナルを生じる。
例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（June et al.、その全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものの１つであり、この特許は、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖の細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、ＣＤ３ゼータ）に融合している、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤ１９に結合するドメイン）を有する細胞外ドメインを含むように操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞に発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上に発現する。広範な適応症においてＣＡＲ－Ｔを用いる、２００を上回る臨床試験が、現在進行中である。［https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1］。
一部の実施形態では、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＩＬ－１７発現先天性免疫細胞亜集団、例えばＮＫ細胞の分化において非常に重要な役割を有する、転写因子である。一部の実施形態では、ＲＯＲγｔのアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置について臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
一部の実施形態では、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの適切なアクチベーターには、ＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーター、例えばＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）が含まれる。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）について研究中である免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頸部の扁平上皮がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）について研究中であるモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明において使用することができる他の免疫腫瘍剤には、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体であるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体であるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、抗ＭＭＰ９抗体であるアンデカリキシマブ（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体であるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）が含まれる。
一部の実施形態では、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
一部の実施形態では、免疫刺激性治療薬は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）のための治療としてクリニックにおいて試験されてきた。一部の実施形態では、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５ベースの免疫治療薬は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体アルファ鎖と複合体を形成した内因性ＩＬ－１５の合成形態から構成された融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頸部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）について第１相臨床試験において試験されてきた。一部の実施形態では、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるJerry L. Adams et al., "Big opportunities for small molecules in immuno-oncology," Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622に記載されているものから選択される。一部の実施形態（embodimetne）では、免疫腫瘍剤は、Jerry L. Adams et al.の表１に記載されている例から選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、Jerry L. Adams et al.の表２に列挙されているものから選択された免疫腫瘍標的（immuno-oncoloby target）を標的とする小分子である。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、Jerry L. Adams et al.の表２に列挙されているものから選択された小分子薬剤である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるPeter L. Toogood, "Small molecule immuno-oncology therapeutic agents," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, pages 319-329に記載されている小分子免疫腫瘍剤から選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、Peter L. Toogoodに記載されている経路を標的とする薬剤である。
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれるSandra L. Ross et al., "Bispecific T cell engager (BiTE(R)) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE 12(8): e0183390に記載されているものから選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体構築物である。一部の実施形態（embodimens）では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二特異性抗体構築物である。一部の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二特異性抗体構築物である。一部の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化する。一部の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、それによって、バイスタンダー細胞上の細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）およびＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインが放出される。一部の実施形態では、二特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢＩＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、それによってバイスタンダー細胞溶解が誘導される。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、固形腫瘍に存在する。一部の実施形態では、溶解されるバイスタンダー細胞は、ＢＩＴＥ（登録商標）によって活性化されたＴ細胞に近接している。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）陰性（negatgive）がん細胞を含む。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、ＥＧＦＲ陰性がん細胞を含む。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、ｅｘ ｖｉｖｏで増殖した腫瘍浸潤性Ｔ細胞である。一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡ）と直接接触させる、二特異性抗体構築物またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
一部の実施形態では、免疫腫瘍剤は、本明細書に記載される免疫チェックポイント阻害剤である。
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用される場合、患者の免疫系をがん細胞が回避するのを防止するのに有用な薬剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは、「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらしている抗原に長期間曝露されたことから生じる。これらの阻害性受容体は、制御の効かない免疫反応を防止するために、免疫チェックポイントとして働く。
ＰＤ－１および共阻害性受容体、例えば細胞傷害性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ、ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３、ＣＤ２２３）等は、しばしばチェックポイント調節因子と呼ばれる。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかどうかを、細胞外情報が指示できるようにする分子「ゲートキーパー」として作用する。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１に対する抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、その受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを防止し、したがって宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する腫瘍の能力を無効にする。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療薬または小分子である。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組合せである。一部の実施形態では、インターロイキンは、ＩＬ－７またはＩＬ－１５である。一部の実施形態では、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。さらなる態様では、ワクチンは、樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方式で遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、小分子阻害剤を含むことができ、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合し、それを遮断もしくは阻害する抗体もしくはその抗原結合断片、または免疫チェックポイント受容体リガンドに結合し、それを遮断もしくは阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とすることができる例示的なチェックポイント分子には、それに限定されるものではないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、すべてのＮＫ、γδ、およびメモリーＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞上に発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも呼ばれる）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲ、ならびに様々なＢ－７ファミリーリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーリガンドには、それに限定されるものではないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９の１つまたは複数に結合し、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物学的治療薬、または小分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、それに限定されるものではないが、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４遮断抗体）、抗ＯＸ４０、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１、ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１遮断剤）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）、およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、それに限定されるものではないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。
ある特定の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、およびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、およびペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））からなる群から選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（lirlumab）、ＩＰＨ２１０１、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、およびトレメリムマブからなる群から選択される。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）、ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）、皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）、リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）、および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験されている抗ＰＤ－１抗体であるＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫について臨床試験中の、ＰＤ－１に結合する抗体である、ＣＴ－０１１としても公知のピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎臓がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頸部がん、および胃がんについて臨床試験中の、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）としても公知のアベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がん、および進行性もしくは転移性固形腫瘍について臨床試験中の、ＰＤ－１に結合する阻害性抗体であるＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵管腺癌、膵臓がん、胚細胞がん、頭頸部の扁平上皮がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓の転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣がん、子宮頸がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫、ならびに黒色腫を含めたいくつかの適応症について臨床試験において研究されてきた、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において研究中である抗ＣＴＬＡ４抗体である。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）について研究中である抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）について研究中である抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）について研究中である抗ＴＩＭ－３抗体である。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、または、ある特定のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体であるＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）であるＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）、および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体であるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において研究中である。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）も抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において研究中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）、腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）、および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において研究中のＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質である。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＯＸ４０アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２、ＮＣＴ０５０８２５６６）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）；第１相がん治験（ＮＣＴ０２５２８３５７）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頸部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＭＥＤＩ６４６９（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）における、アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体であるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体であるウトミルマブ（utomilumab）（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）における、アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ならびに転移性または局所的進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０３８８１４８８）における、アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体であるＣＴＸ－４７１（Ｃｏｍｐａｓｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ２７アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＣＤ２７アゴニストには、頭頸部扁平上皮がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がん、および神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）における、アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体であるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）における、アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体であるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）における、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子であるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、誘導性Ｔ細胞共刺激物質（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）における、アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体であるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；第１相（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体であるＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）；第１相（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体であるＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、キラーＩｇＧ様の受容体（ＫＩＲ）阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、抗ＫＩＲ抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）におけるＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、長い細胞質尾部の３つのドメインに結合する抗ＫＩＲ抗体（ＫＩＲ３ＤＬ２）であるＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）の間の相互作用のＣＤ４７阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＣＤ４７に結合し、ＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を防止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性バリアントであるＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインをヒトＩｇＧ１のＦｃドメインに連結することによって作出された可溶性組換え融合タンパク質であるＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、ヒトＣＤ４７に結合し、ヒトＣＤ４７が「食べるな」というシグナルをマクロファージに送るのを防止することによって作用し、第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）中である；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、抗ＣＤ４７抗体であるＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）；ならびに結腸直腸新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ７３阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、抗ＣＤ７３抗体であるＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、抗ＣＤ７３抗体であるＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激物質（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３、またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストが含まれる。臨床試験において研究中であるＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、アゴニスト性合成環式ジヌクレオチドであるＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）、および第１相（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、アゴニスト性合成環式ジヌクレオチドであるＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ＣＳＦ１Ｒ小分子阻害剤であるペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体であるＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、経口利用可能なＣＳＦ１Ｒの阻害剤であるＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル（yloxyl）］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤が含まれる。臨床試験において研究中であるＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頸部新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、抗ＮＫＧ２Ａ抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。
以下の実施例は、本発明を例示することを意図するものであり、本発明に対する限定として解釈されるべきではない。特に明記しない限り、本明細書のこれ以降に記載されている実施例の化合物の１つまたは複数の互変異性体の形態が、インシチュで調製および／または単離され得る。これ以降に記載されている実施例の化合物のすべての互変異性体の形態が、開示されているとみなされるべきである。温度は摂氏度で示されている。特に明記されていない場合、蒸発はすべて、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で行われる。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準分析法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認される。使用されている略称は、当技術分野において慣用的なものである
本発明の化合物を合成するために利用した出発材料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知の有機合成法によって生成することができる。
（実施例１）
例示的な化合物の合成
ある特定の例示的な化合物は、以下のスキームに従って調製される。
Ｉ－１３、Ｉ－１４、およびＩ－１５の合成
Figure 2022534426000077
 Ｉ－１、Ｉ－２、およびＩ－１２の合成
Figure 2022534426000078
 Ｉ－４の合成
Figure 2022534426000079
 Ｉ－６の合成
Figure 2022534426000080
Figure 2022534426000081
 Ｉ－７の合成
Figure 2022534426000082
 Ｉ－１１の合成
Figure 2022534426000083
 Ｉ－９およびＩ－１０の合成
Figure 2022534426000084
 Ｉ－５およびＩ－８の合成
Figure 2022534426000085
 Ｐ－１６
Figure 2022534426000086
 ステップ１：４－ブロモ－２－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
４－ブロモ－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（４５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９１．４１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、２当量）およびＭｅＩ（２２４．４６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、９８．４５μＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間、撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）は、出発材料が消費されたことを示し、１個の主要な新しいスポットが検出された。反応混合物を濃縮して残渣を得、これにＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（純粋なＰＥからＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）によって精製して、４－ブロモ－２－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（２３０ｍｇ、５７３．７９μｍｏｌ、収率５４．４％、純度９９．３％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (br s, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 399.4 [M+H]+。
Ｉ－１６
Figure 2022534426000087
 ステップ１：３－シアノ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
３－シアノ－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルクロリド（１．２ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（１．８ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ、純度３３％、３．５０当量）を－７０℃で添加した。この混合物を－７０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．０６）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を水性ＨＣｌ（１０ｍＬ、１Ｍ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３－シアノ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、収率９４．０％、Ｎ／Ａ純度）を褐色ガム状物質として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (td, J = 2.2, 5.6 Hz, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 2.71 (d, J = 1.5 Hz, 3H)。
ステップ２：４－（ベンジルアミノ）－３－シアノ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
３－シアノ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ＢｎＮＨ２（８５０ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ、８６４．７０μＬ、１．５４当量）およびＫ２ＣＯ３（２．１３ｇ、１５．４０ｍｍｏｌ、３当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を９０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を水性クエン酸（１０ｍＬ、２Ｍ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、４－（ベンジルアミノ）－３－シアノ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、収率６９．６％、純度９７．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.28-7.18 (m, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 5.1 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 302.1 [M+H]+。
ステップ３：４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミドおよび４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド
４－（ベンジルアミノ）－３－シアノ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＮ３（３７５ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、３．４８当量）およびＮＨ４Ｃｌ（４５０ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ、５．０７当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．０３）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を濾過した。その濾液をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から０／１まで、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．０３）により精製して、４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（５５０ｍｇ、８４３．２３μｍｏｌ、収率５０．８％、純度５２．８％）と４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（５５０ｍｇ、９０６．３３μｍｏｌ、収率５４．６％、純度４１．９％）との混合物を無色ガム状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.50 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 345.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 255.0 [M+H]+。
ステップ４：４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミドおよび ４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド
４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、３８３．２９μｍｏｌ、１当量）、４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、４１１．９７μｍｏｌ、１．０７当量）およびＫ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３．０２当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＩ（３８．７６ｍｇ、２７３．０８μｍｏｌ、１７μＬ、７．１２ｅ－１当量）を－７０℃で添加した。この混合物を２０℃までゆっくりと温め、そして２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５０、０．３４）は、２個の主要なスポットが形成されたことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％、１０分間）により精製して、ピーク１およびピーク２を得た。ピーク２を凍結乾燥させて、４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、１３８．１７μｍｏｌ、収率３６．１％、純度９９．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.49 (s, 3H), 2.37 (d, J = 4.9 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 358.6 [M+H]+。ピーク１を凍結乾燥させて、４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（３５ｍｇ、１３０．４５μｍｏｌ、収率３４．０％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.20 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 3H), 2.38 (d, J = 5.0 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 268.5 [M+H]+。
Ｉ－１７
Figure 2022534426000088
 ステップ１：５－ブロモ－２－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゾニトリル
２－アミノ－５－ブロモ－ベンゾニトリル（２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ、１当量）および［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２．８９ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．２１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（２．６２ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ、３．５４ｍＬ、２当量）を添加した。この混合物を酸素（３０ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．６）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の主要な新たなスポットが検出された。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（純粋なＰＥからＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、５－ブロモ－２－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゾニトリル（１．８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率４６．８％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H)。
ステップ２：４－ブロモ－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
５－ブロモ－２－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＮａＮ３（９７０ｍｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、１１．３１当量）およびＮＨ４Ｃｌ（７０５．６４ｍｇ、１３．１９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この混合物を１２０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の主要な新たなスポットが検出された。その残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（純粋なＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１まで、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、４－ブロモ－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（６５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率９６．２％、純度７５．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
ステップ３：４－ブロモ－２－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
４－ブロモ－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（２００ｍｇ、３９０．４７μｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０７．９３ｍｇ、７８０．９４μｍｏｌ、２当量）およびＭｅＩ（８３．１３ｍｇ、５８５．７０μｍｏｌ、３６．４６μＬ、１．５当量）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これにＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（純粋なＰＥからＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、４－ブロモ－２－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（１５０ｍｇ、３３９．０４μｍｏｌ、収率８６．８％、純度９０．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 398.0, 400.0 [M+H]+。
ステップ４：２－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン
４－ブロモ－２－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（１５０ｍｇ、３３９．０４μｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．８１ｍｇ、３３．９０μｍｏｌ、０．１当量）、Ｂ２Ｐｉｎ２（１２９．１４ｍｇ、５０８．５６μｍｏｌ、１．５当量）およびＡｃＯＫ（９９．８２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５５）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の主要な新たなスポットが検出された。この混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（純粋なＰＥからＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５５）により精製して、２－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（１５０ｍｇ、３０３．２０μｍｏｌ、収率８９．４％、純度９０．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 1.31 (s, 12H)。
ステップ５：［３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］ボロン酸
２－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アニリン（６０ｍｇ、１２１．２８μｍｏｌ、１当量）のアセトン（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＩＯ４（２５９．４１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１０当量）およびＮＨ４ＯＡｃ（１Ｍ、１．２１ｍＬ、１０当量）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）は、出発物質が消費されたことを示し、そして１個の主要な新たなスポットが検出された。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分間）により精製し、そして凍結乾燥させて、［３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］フェニル］ボロン酸（１１．１７ｍｇ、３０．７６μｍｏｌ、収率２５．４％、純度１００．０％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.64-8.44 (m, 1H), 7.81-7.63 (m, 1H), 7.49 (s, 3H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.46 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 364.0 [M+H]+。
Ｉ－１８
Figure 2022534426000089
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２０ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ、３当量）および３－（トリフルオロメチル）フェノール（１．７２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、２当量）を添加した。この反応混合物を１４０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．１０）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが検出された。この反応混合物を水（３００ｍＬ）に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．１０）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（１．６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、収率６９．７％、純度９５．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 5.3 Hz, 3H)。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル－Ｎ－メチル－カルバメート
３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、４６３．１８μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液を０℃まで冷却し、次いでＮａＨ（２２．２３ｍｇ、５５５．８２μｍｏｌ、鉱油中６０％、１．２当量）を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５１．６３ｍｇ、６９４．７７μｍｏｌ、１５９．６１μＬ、１．５当量）を上記混合物に添加し、次いで２８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３５）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが検出された。この反応混合物を水（５ｍＬ）に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル－Ｎ－メチル－カルバメート（２３０ｍｇ、４２８．１６μｍｏｌ、収率９２．４％、純度９５．０％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。
ステップ３：Ｎ－［４－（１－アダマンチル）フェニル］－２－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イルスルファニル）アセトアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］スルホニル－Ｎ－メチル－カルバメート（１００ｍｇ、１８６．１６μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液を－７５℃まで冷却し、次いでｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１４８．９３μＬ、２当量）を添加した。この反応混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでＮ２雰囲気下で－７５℃で３０分間撹拌した。２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１０３．９１ｍｇ、５５８．４７μｍｏｌ、１１３．９３μＬ、３当量）を上記混合物に添加し、次いでＮ２雰囲気下で－７５℃で１．５時間撹拌した。水（１ｍＬ）を上記反応混合物に添加し、次いで２８℃で５分間撹拌した。この混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～５７％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、［５－（メチルスルファモイル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］ボロン酸（５．４１ｍｇ、１４．４２μｍｏｌ、収率７．８％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 375.9 [M+H]+。
Ｉ－１９
Figure 2022534426000090
 ステップ１：４－フルオロ－Ｎ－メチル－３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（２７８．２０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０３．７１ｍｇ、１４１．７４μｍｏｌ、０．１当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４６７．９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この反応混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いで８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を２５℃まで冷却した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０３．７１ｍｇ、１４１．７４μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９２３．６１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２当量）、水（１ｍＬ）および５－ヨード－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３８３．２５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．３当量）を上記反応混合物に添加し、次いでＮ２を３分間吹き込み、次いでＮ２雰囲気下で１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から０／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、４－フルオロ－Ｎ－メチル－３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、４３４．４７μｍｏｌ、収率３０．７％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 2.41 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H)。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
４－フルオロ－Ｎ－メチル－３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、４３４．４７μｍｏｌ、１当量）および３－（トリフルオロメチル）フェノール（１７６．０８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１３０．４３μＬ、２．５当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８０．１４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を１４０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（２６．０１ｍｇ、６３．２２μｍｏｌ、収率１４．６％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.11 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (d, J = 5.2 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 411.9 [M+H]+。
Ｉ－２０
Figure 2022534426000091
 ステップ１：４－フルオロ－Ｎ－メチル－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（２７８．２０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０３．７１ｍｇ、１４１．７４μｍｏｌ、０．１当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４６７．９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この反応混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いで８０℃で１．５時間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０３．７１ｍｇ、１４１．７４μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９２３．６１ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２当量）、水（２ｍＬ）および５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２９６．６５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．３当量）を上記反応混合物に添加し、次いでＮ２を３分間吹き込み、次いでＮ２雰囲気下で１００℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から０／１までＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、４－フルオロ－Ｎ－メチル－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（３２１ｍｇ、６１１．５０μｍｏｌ、収率４３．１％、純度５１．３％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.95 (s, 1H), 8.42-8.35 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 2.41 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 270.0 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
４－フルオロ－Ｎ－メチル－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゼンスルホンアミド（３２１ｍｇ、６１１．５０μｍｏｌ、１当量）および３－（トリフルオロメチル）フェノール（２４７．８２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１８３．５７μＬ、２．５当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５３．５５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を１４０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２４％～５４％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（２７．９５ｍｇ、６７．９４μｍｏｌ、収率１１．１％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.64-7.56 (m, 4H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.31-2.28 (m, 6H)；ES-LCMS m/z 411.9 [M-I-]+。
Ｉ－２１
Figure 2022534426000092
 ステップ１：２－フルオロ－５－（メチルスルファモイル）安息香酸
５－クロロスルホニル－２－フルオロ－安息香酸（１０ｇ、４１．９１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（１２ｇ、１２７．５１ｍｍｏｌ、純度３３％、３．０４当量）を－７８℃で添加した。この混合物を－７８℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水性ＨＣｌ（１００ｍＬ、２Ｍ）で－７８℃でクエンチした。この混合物を２０℃まで温め、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２－フルオロ－５－（メチルスルファモイル）安息香酸（９．５ｇ、３９．０２ｍｍｏｌ、収率９３．１％、純度９５．８％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (dd, J = 2.3, 6.7 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 2.4, 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.65 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 10.5 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 4.9 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 233.9 [M+H]+。
ステップ２：２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（メチルスルファモイル）ベンズアミド
２－フルオロ－５－（メチルスルファモイル）安息香酸（５ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－メトキシメタンアミン（２．４０ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）、ＨＡＴＵ（９．３７ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１０．６６ｇ、８２．５０ｍｍｏｌ、１４．３７ｍＬ、４．０２当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３５）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（メチルスルファモイル）ベンズアミド（５ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ、収率８７．２％、純度９９．０％）を無色ガム状物質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98-7.84 (m, 2H), 7.65-7.49 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.43 (d, J = 4.9 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 276.9 [M+H]+。
ステップ３：２－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（メチルスルファモイル）ベンズアミド
２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（メチルスルファモイル）ベンズアミド（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルメタンアミン（５７５ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、５８４．９４μＬ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、３．０３当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の混合物を１３５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１から２／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２９）により精製して、２－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（メチルスルファモイル）ベンズアミド（７４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、収率５６．８％、純度１００．０％）を無色ガム状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.62 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.37 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.65-2.60 (m, 3H)；ES-LCMS m/z 364.0 [M+H]+。
ステップ４：２－アミノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（メチルスルファモイル）ベンズアミド
２－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（メチルスルファモイル）ベンズアミド（７４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物をＨ２（４５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、２－アミノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（メチルスルファモイル）ベンズアミド（５１０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率７３．３％、純度８０．０％）を無色ガム状物質として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 274.0 [M+H]+。
ステップ５：Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（メチルスルファモイル）－２－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンズアミド
２－アミノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（メチルスルファモイル）ベンズアミド（１００ｍｇ、３６５．８９μｍｏｌ、１当量）、［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．８８当量）、ＤＩＥＡ（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２６９．５４μＬ、４．２３当量）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１６５ｍｇ、９０８．４２μｍｏｌ、２．４８当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物をＯ２（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（メチルスルファモイル）－２－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンズアミド（１９．１９ｍｇ、４５．９７μｍｏｌ、収率１２．６％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 418.0 [M+H]+。
Ｉ－２２
Figure 2022534426000093
 ステップ１：４－フルオロ－Ｎ－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、酢酸カリウム（３４７．７６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２９．６４ｍｇ、１７７．１７μｍｏｌ、０．１当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５８４．８７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で３時間撹拌した。４－ヨード－１－メチル－イミダゾール（４７９．０７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で５時間撹拌した。濾過後、その濾液を濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から０／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、４－フルオロ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、２３３．９４μｍｏｌ、収率１３．２％、純度９０．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62-8.60 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.65 (d, J = 4.0, Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 270.1 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼンスルホンアミド
４－フルオロ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、２３３．９４μｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９７．００ｍｇ、７０１．８３μｍｏｌ、３．０当量）、３－（トリフルオロメチル）フェノール（１１３．７７ｍｇ、７０１．８３μｍｏｌ、８４．２８μＬ、３．０当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１４０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６６％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（２６．６９ｍｇ、６３．７７μｍｏｌ、収率２７．３％、純度９８．３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.54-8.52 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 2H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 412.0 [M+H]+。
Ｉ－７
Figure 2022534426000094
 ステップ１：１－ブロモ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼン
１－ヨード－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、５２９．１０μＬ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、２－ピコリン酸（４５．２６ｍｇ、３６７．６４μｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（３５．０１ｍｇ、１８３．８２μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．５６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）および３－ブロモフェノール（６６７．８４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、６４４．０２μＬ、１．０５当量）を添加した。この混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１、Ｒｆ＝０．６）は、この反応が完了したことを示した。水（２０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１００／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、１－ブロモ－３－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼン（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率４６．３％、純度９０．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52-7.43 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.20-7.07 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 1H)；ES-LCMS m/z 479.1 [M+H]+。
ステップ２：６－メチル－２－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）－１，３，６，２－ジオキサボロカン－４，８－ジオン
１－ブロモ－３－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼン（１１１．１１ｍｇ、３１５．３６μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（７１．１７ｍｇ、３７８．４３μｍｏｌ、８７．０１μＬ、１．２当量）およびｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２３６．５２μＬ、１．５当量）をＮ２雰囲気下で－７８℃で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で－７８℃で１時間撹拌し、次いで２０℃で１０時間撹拌して溶液Ａを得た。別に、２－［カルボキシメチル（メチル）アミノ］酢酸（９２．８０ｍｇ、６３０．７１μｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液を撹拌しながら、１１５℃の内部温度まで加熱した。上記溶液Ａを添加した。この混合物を１２０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１）により精製して、６－メチル－２－［３－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］－１，３，６，２－ジオキサボロカン－４，８－ジオン（１０ｍｇ、２２．８９μｍｏｌ、収率７．３％、純度９０．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 (td, J = 8.0, 12.8 Hz, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11-3.85 (m, 2H), 3.72-3.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 411.1 [M+NH4]+。
ステップ３：（３－（３－（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ボロン酸
６－メチル－２－［３－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］－１，３，６，２－ジオキサボロカン－４，８－ジオン（１０ｍｇ、２２．８９μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、４５．７９μＬ、２．０当量）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％～７３％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、［３－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル］ボロン酸（５．２ｍｇ、１８．４μｍｏｌ、収率８０．３％、純度９９．７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65-7.48 (m, 2H), 7.48-7.30 (m, 3H), 7.18 (br s, 2H), 7.09 (dd, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H)；ES-LCMS m/z 280.8 [M-H]-。
Ｉ－２３
Figure 2022534426000095
 ステップ１：３－アセチル－Ｎ－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（メチルスルファモイル）－２－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンズアミド（１００ｍｇ、２３９．５８μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、８００μＬ、１０．０２当量）をＮ２雰囲気下で－３０℃で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で－３０℃で２時間、次いで２５℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％～７２％、１０分間）により精製した。所望の画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８になるまで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをＭｅＣＮ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解させ、そして凍結乾燥させて、３－アセチル－Ｎ－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、１３４．２８μｍｏｌ、収率５６．１％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.06 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (d, J = 5.5 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 373.0 [M+H]+。
Ｉ－２４
Figure 2022534426000096
 ステップ１：メチル５－（メチルスルファモイル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾエート
３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（２１０．５３ｍｇ、４８７．５６μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．６８ｍｇ、４８．７６μｍｏｌ、０．１当量）およびＴＥＡ（１４８．０１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２０３．５９μＬ、３当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を６０℃でＣＯ（５０Ｐｓｉ）下で２４時間、５０ｍＬの密封管内で撹拌した。この混合物を８０℃でＣＯ（５０Ｐｓｉ）下で２４時間、５０ｍＬの密封管内で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２５）により精製して、メチル５－（メチルスルファモイル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾエート（methyl 5-(methylulfamoyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]benzoate）（１８０ｍｇ、４５７．６９μｍｏｌ、収率９３．９％、純度９９．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.73 (d, J = 5.5 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 390.0 [M+H]+。
ステップ２：５－（メチルスルファモイル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］安息香酸
メチル５－（メチルスルファモイル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゾエート（１７０ｍｇ、４３２．２６μｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９０．７０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、５－（メチルスルファモイル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］安息香酸（１５０ｍｇ、３９１．６７μｍｏｌ、収率９０．６％、純度９８．０％）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 375.9 [M+H]+。
ステップ３：５－（メチルスルファモイル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアミド
５－（メチルスルファモイル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］安息香酸（１５ｍｇ、３９．１７μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１０．４８ｍｇ、１９５．８３μｍｏｌ、５当量）、ＨＡＴＵ（２６．８１ｍｇ、７０．５０μｍｏｌ、１．８当量）およびＤＩＥＡ（１５．１９ｍｇ、１１７．５０μｍｏｌ、２０．４７μＬ、３当量）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、５－（メチルスルファモイル）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンズアミド（３．０２ｍｇ、７．９５μｍｏｌ、収率２０．３％、純度９８．６％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 374.9 [M+H]+。
Ｉ－２５
Figure 2022534426000097
 ステップ１：４－フルオロ－Ｎ－メチル－３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（２０８．６５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７．７８ｍｇ、１０６．３０μｍｏｌ、０．１当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４０４．９１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いで８０℃で２時間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７７．７８ｍｇ、１０６．３０ｕｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６９２．７１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、２当量）、水（１ｍＬ）および２－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２２２．４９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．３当量）を上記反応混合物に添加し、Ｎ２を３分間吹き込み、次いでＮ２雰囲気下で１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から０／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、４－フルオロ－Ｎ－メチル－３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、１０８．２８μｍｏｌ、収率１０．２％、純度４８．６％）を黄色油状物として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６９．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
４－フルオロ－Ｎ－メチル－３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、３７１．３４μｍｏｌ、１当量）および３－（トリフルオロメチル）フェノール（１８０．５９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１３３．７７μＬ、３当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５３．９７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．６５）により精製した。その残渣を分取ＨＰＬＣカラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分間）により精製し、次いで分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．６５）により再度精製して、残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（５．９２ｍｇ、１４．３９μｍｏｌ、収率３．９％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.91-7.81 (m, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 3H), 7.18-7.04 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.54-2.20 (m, 6H)；ES-LCMS m/z 411.9 [M+H]+。
Ｉ－２６
Figure 2022534426000098
 ステップ１：メチル４－（ベンジルアミノ）－３－シアノ－ベンゾエート
メチル３－シアノ－４－フルオロ－ベンゾエート（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６５９．６２ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、３当量）およびフェニルメタンアミン（２７２．７５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、２７７．４６μＬ、１．６当量）を添加した。この反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）に添加し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、メチル４－（ベンジルアミノ）－３－シアノ－ベンゾエート（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率８９．７％、純度９５．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.7, 9.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 267.0 [M+H]+。
ステップ２：メチル４－（ベンジルアミノ）－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンゾエート
メチル４－（ベンジルアミノ）－３－シアノ－ベンゾエート（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＮ３（２１８．５０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、２．３６当量）およびＮＨ４Ｃｌ（３８１．６６ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１０）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが検出された。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして１５％のＮａＯＨ溶液によりｐＨを１０に調整し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２／３まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１０）により精製して、メチル４－（ベンジルアミノ）－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンゾエート（３７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率８３．５％、純度９９．６％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.66 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.9, 8.9 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.86-3.78 (m, 3H)；ES-LCMS m/z 310.0 [M+H]+。
ステップ３：メチル４－（ベンジルアミノ）－３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ベンゾエート
メチル４－（ベンジルアミノ）－３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンゾエート（３７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、を７０℃まで冷却し、次いでＫ２ＣＯ３（４９３．９７ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３当量）およびＭｅＩ（１３５．２８ｍｇ、９５３．１０μｍｏｌ、５９．３３μＬ、０．８当量）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、メチル４－（ベンジルアミノ）－３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ベンゾエート（２１５．９２ｍｇ、６６７．７６μｍｏｌ、収率５６．１％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.47 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 324.0 [M+H]+。
Ｐ－１０
Figure 2022534426000099
 ステップ１：メチル４－アミノ－３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ベンゾエート
メチル４－（ベンジルアミノ）－３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ベンゾエート（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ、５０％水中のＣにおける１０％Ｐｄ）をゆっくりと添加した。Ｈ２雰囲気下（４５ｐｓｉ）、反応混合物を２５℃で１２時間、撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３０）は、出発材料が残留していることを示し、１個の新しいスポットが検出された。反応混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３０）によって精製して、メチル４－アミノ－３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ベンゾエート（２００ｍｇ、８５７．５４μｍｏｌ、収率６９．３％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド
メチル４－アミノ－３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）ベンゾエート（１８０ｍｇ、７７１．７８ｕｍｏｌ、１当量）および［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（３６６．４６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２．５当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２８０．３６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（２９９．２４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、４０３．２９μＬ、３当量）を添加した。酸素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、反応混合物を２５℃で４８時間、撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次に、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分間）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、メチル３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゾエート（２１５．６５ｍｇ、５７１．５３μｍｏｌ、収率７４．１％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 378.0 [M+H]+。
Ｐ－８
Figure 2022534426000100
 ステップ１：Ｎ－メチル－３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンズアミド
３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］安息香酸（１００ｍｇ、２４７．７３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、メタンアミン；塩酸塩（２５．０９ｍｇ、３７１．６０μｍｏｌ、１．５当量）、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１０４．２６ｍｇ、３７１．６０μｍｏｌ、１．５当量）および１－メチルイミダゾール（６１．０２ｍｇ、７４３．２０μｍｏｌ、５９．２４μＬ、３当量）を添加した。反応混合物を２９℃で６時間、撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分間）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ－メチル－３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンズアミド（１８．７８ｍｇ、４９．９０μｍｏｌ、収率２０．１％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.74-8.67 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.51-4.45 (m, 3H), 2.96-2.90 (m, 3H)；ES-LCMS m/z 377.0 [M+H]+。
Ｐ－７
Figure 2022534426000101
 ステップ１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンズアミド
３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］安息香酸（１００ｍｇ、２４７．７３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、［クロロ（ジメチルアミノ）メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１０４．２６ｍｇ、３７１．６０μｍｏｌ、１．５当量）、１－メチルイミダゾール（６１．０２ｍｇ、７４３．２０μｍｏｌ、３当量）およびＮ－メチルメタンアミン；塩酸塩（３０．３０ｍｇ、３７１．６０μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２９℃で６時間、撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７３％、１０分間）によって精製した。所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（２－メチルテトラゾール－５－イル）－４－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンズアミド（２１．４９ｍｇ、５５．０５μｍｏｌ、収率２２．２％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 3H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.13 (s, 6H)；ES-LCMS m/z 391.0 [M+H]+。
Ｉ－２７
Figure 2022534426000102
 ステップ１：４－（ベンジルアミノ）－３－ブロモ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、フェニルメタンアミン（１．１４ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ、２当量）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で１４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１０／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、４－（ベンジルアミノ）－３－ブロモ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１．８８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、収率９８．６％、純度９９．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.14 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 5.1 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 354.8, 356.8 [M+H]+。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ベンジル－Ｎ－［２－ブロモ－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）スルファモイル］フェニル］カルバメート
４－（ベンジルアミノ）－３－ブロモ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、８３６．０３μｍｏｌ、１当量）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０９ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ、６当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１０．２１ｍｇ、８３．６０μｍｏｌ、０．１当量）およびＤＩＥＡ（３２４．１５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、４３６．８５μＬ、３当量）を添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。その残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４４）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ベンジル－Ｎ－［２－ブロモ－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）スルファモイル］フェニル］カルバメート（４６０ｍｇ、６８７．３３μｍｏｌ、収率８２．２％、純度８３．０％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 4H), 7.20 (s, 1H), 4.69-4.35 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.38 (s, 18H)；ES-LCMS m/z 444.9, 446.9 [M-2(t-Bu)+H]+。
ステップ３：Ｎ－ベンジル－Ｎ－［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）スルファモイル］－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ベンジル－Ｎ－［２－ブロモ－４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）スルファモイル］フェニル］カルバメート（４００ｍｇ、５９７．６８μｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４５５．３２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３当量）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（１１７．３１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３．７３ｍｇ、５９．７７μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、Ｎ－ベンジル－Ｎ－［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）スルファモイル］－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］カルバメート（０．２２ｇ、２９２．０９μｍｏｌ、収率４８．９％、純度８０．０％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28-8.24 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.40 (s, 12H), 1.16 (s, 18H)；ES-LCMS m/z 603.2 [M+H]+。
ステップ４：４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ベンジル－Ｎ－［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）スルファモイル］－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］カルバメート（２００ｍｇ、２６５．５４μｍｏｌ、１当量）および４－ヨード－１－メチル－イミダゾール（６６．２８ｍｇ、３１８．６５μｍｏｌ、１．２当量）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７３．０４ｍｇ、５３１．０８μｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９．４３ｍｇ、２６．５５μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３１％～６１％、１０分間）により精製して、４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１０．０４ｍｇ、２７．６５μｍｏｌ、収率１０．４％、純度９８．２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.26 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.35 (d, J = 5.1 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 357.0 [M+H]+。
Ｉ－２８
Figure 2022534426000103
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン（２６２．１５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、２７５．３７μＬ、２当量）を添加した。この反応混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１までＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３８０ｍｇ、８９５．２７μｍｏｌ、収率８２．７％、純度８７．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.15 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.689-4.757 (m, 1H), 2.32 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 368.9, 370.9 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３８０ｍｇ、８９５．２７μｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、５当量）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５．５１ｍｇ、８９．５３μｍｏｌ、０．１当量）およびＫＯＡｃ（２６３．５９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。この混合物をセライトパッドで濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１までＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 2H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.02 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07 (s, 12H)；ES-LCMS m/z 417.2 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（５８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）および４－ヨード－１－メチル－イミダゾール（３０４．２５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１．９３ｍｇ、１３９．３１μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物にＮ２を１分間吹き込み、次いでマイクロ波下で１００℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．２５）は、出発物質が残っていることを示し、そして１個の新たなスポットが検出された。この混合物をセライトパッドで濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２５）により精製して、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１２５ｍｇ、３３７．４１μｍｏｌ、収率２４．２％、純度１００％、［α］２８．１ Ｄ＝＋１７０．５９（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０３４ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 371.2 [M+H]+。
Ｉ－２９
Figure 2022534426000104
 ステップ１：４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、１８８．９５μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、純度１０％）をＮ２雰囲気下で添加した。この懸濁物を減圧下で脱気してＨ２でパージすることを数回行った。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で５０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてそのフィルターを濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、６０．０８μｍｏｌ、収率３１．８％、純度８０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58-3.48 (m, 3H), 2.41 (d, J = 5.2 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 266.9 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－［２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－（メチルスルファモイル）フェニル］ベンズアミド
４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、６０．０８μｍｏｌ、１当量）および安息香酸（８．８０ｍｇ、７２．０９μｍｏｌ、１１．０１μＬ、１．２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３４．２７ｍｇ、９０．１２μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（１５．５３ｍｇ、１２０．１６μｍｏｌ、２０．９３μＬ、２当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、Ｎ－［２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－（メチルスルファモイル）フェニル］ベンズアミド（９．９ｍｇ、２６．７３μｍｏｌ、収率４４．５％、純度１００％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.32 (s, 1H), 9.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.19-8.14 (m, 2H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.69 (d, J = 5.5 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 371.1 [M+H]+。
Ｉ－３０
Figure 2022534426000105
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ、７７９．５５μｍｏｌ、１当量）および（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン（２８５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、３０３．１９μＬ、３．０２当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で１４０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）は、反応物質１が完全に消費されたことを示し、そして２個の新たなスポットが形成された。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、４３３．２８μｍｏｌ、収率５５．６％、純度８０．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 369.0 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１８５ｍｇ、４００．７８μｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１２２ｍｇ、４８０．４３μｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（１１８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、６８．３３μｍｏｌ、０．１７当量）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４０）は、反応物質１が完全に消費されたことを示し、そして３個の新たなスポットが形成された。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ、１３６．７９μｍｏｌ、収率３４．１％、純度６７．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (br s, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 3H), 7.18-7.28 (m, 1H), 6.92-7.13 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 6.43-6.52 (m, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 2.28 (br s, 3H), 1.42-1.58 (m, 3H), 1.06 (d, J = 2.9 Hz, 12H)；ES-LCMS m/z 417.2 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ、１３６．７９μｍｏｌ、１当量）および４－ヨード－１－メチル－イミダゾール（３０ｍｇ、１４４．２３μｍｏｌ、１．０５当量）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、１３．６７μｍｏｌ、９．９９ｅ－２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１３４ｍｇ、４１１．２７μｍｏｌ、３．０１当量）を添加した。この反応混合物にＮ２を３分間吹き込み、次いでマイクロ波下で１００℃で３０分間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３９％～５４％、１４分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１５．１１ｍｇ、３９．６０μｍｏｌ、収率２９．０％、純度９７．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.56 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 371.2 [M+H]+。
Ｉ－３１
Figure 2022534426000106
 ステップ１：４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、純度１０％）を添加した。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／、Ｒｆ＝０．４）は、この反応が完了したことを示した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率９２．７％、純度９０．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 2H), 7.17 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.54 (d, J = 5.38 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 267.2 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、１６８．９７μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（２６．２１ｍｇ、２０２．７６μｍｏｌ、３５．３２μＬ、１．２当量）、１－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４０．３９ｍｇ、１６８．９７μｍｏｌ、２５．７３μＬ、１当量）を添加した。この混合物を４０℃で３２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４）は、この反応が完了したことを示した。この混合物を濾過し、そして濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６７％、１０分間）により精製して、次いで凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（２０．３８ｍｇ、４７．５４μｍｏｌ、収率２８．１％、純度９９．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.25 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.26 Hz, 5H), 7.32 (d, J = 1.17 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.63 (d, J = 5.48 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 425.1 [M+H]+。
Ｉ－３２
Figure 2022534426000107
 ステップ１：Ｎ－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、１６８．９７μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（８４．９５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、８．０当量）、４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３５．３１ｍｇ、２０２．７６μｍｏｌ、２７．１６μＬ、１．２当量）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分間）により精製し、次いで凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（１８．０６ｍｇ、４２．５５μｍｏｌ、収率２５．２％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.25 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 6.26 Hz, 4H), 7.32 (d, J = 1.17 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.87 Hz, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.63 (d, J = 5.48 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 425.2 [M+H]+。
Ｉ－３３
Figure 2022534426000108
 ステップ１：４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000109
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８８２．９７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４．８１ｍｇ、１１５．９０ｕｍｏｌ、０．１当量）、ＫＯＡｃ（３４１．２５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、３当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２８）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製の４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（５０４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率９９．８％、Ｎ／Ａ純度）を黒褐色油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ２：４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000110
４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（５０４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、４－ヨード－１－メチル－イミダゾール（２４０．８２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５４．４６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、２当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４．７２ｍｇ、１１５．７８ｕｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２７）により精製して、４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、３８５．１７μｍｏｌ、収率３３．３％、純度１００．０％）を無色油状物として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000111
４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１４９．８６ｍｇ、９２４．４０μｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（１１０．９３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、６０％、９当量）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、３０８．１３μｍｏｌ、１当量）を添加し、そしてこの混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃で１１．５時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から５／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．４１）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１７０ｍｇ、２８７．８４μｍｏｌ、収率９３．４％、純度９０．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.18 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 532.2 [M+H]+。
ステップ４：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000112
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、２７０．９１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．８５ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ、１２４．６４当量）を０℃で添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３９％～６９％、１０分間）により精製して、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４７．２９ｍｇ、１１４．９５μｍｏｌ、収率４２．４％、純度１００．０％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 412.0 [M+H]+。
Ｉ－３４
Figure 2022534426000113
 ステップ１：５－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－メチル－ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2022534426000114
５－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－３－スルホニルクロリド（４ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（２．８５ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ、純度３０％、２当量）（ＥｔＯＨの溶液）をＮ２雰囲気下で０℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．２９）は、この反応が完了したことを示した。この混合物を濃縮し、次いで水（８０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、５－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－メチル－ピリジン－３－スルホンアミド（３．０７ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、収率７７．９％、純度９９．６％）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.77 (d, J = 5.48 Hz, 3H), 4.64 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 1.96 Hz, 1H)；ES-LCMS m/z 284.8, 286.8 [M+H]+。
ステップ２：５－ブロモ－Ｎ－メチル－６－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2022534426000115
５－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－メチル－ピリジン－３－スルホンアミド（１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、（１Ｓ）－１－フェニルエタンアミン（９７６．０７ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ、２．３当量）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から５／１まで、Ｒｆ＝０．５２）により精製して、５－ブロモ－Ｎ－メチル－６－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－３－スルホンアミド（１．２８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、収率９３．７％、純度９４．９％）を赤色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.61 (d, J = 7.04 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 5.48 Hz, 3H), 4.40 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 5.32-5.33 (m, 1H), 5.76 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 4H), 8.00 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.96 Hz, 1H)；ES-LCMS m/z 370.1, 372.1 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－メチル－５－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－６－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2022534426000116
５－ブロモ－Ｎ－メチル－６－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－３－スルホンアミド（５０ｍｇ、１２８．１５μｍｏｌ、１当量）、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（５０ｍｇ、１２６．２３μｍｏｌ、９．８５ｅ－１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、８．６５μｍｏｌ、６．７５ｅ－２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、９分間）により精製した。所望の画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８になるまで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをＭｅＣＮ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶解させ、そして凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－５－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－６－［［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－３－スルホンアミド（２２．８５ｍｇ、６１．５１μｍｏｌ、収率４８．０％、純度１００．０％、［α］２４．８ Ｄ＝＋２４．００（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０２５ｇ／１００ｍＬ））をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1H), 5.50 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.65 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 372.2 [M+H]+。
ステップ４：トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン
Figure 2022534426000117
４－ヨード－１－メチル－イミダゾール（２００ｍｇ、９６１．５４μｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、７２０μＬ、１．５当量）をＮ２雰囲気下で－１０℃で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で－１０℃で１時間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、２７２．７３μＬ、１．０５当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で２０℃で１１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．３５）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を水性ＫＦ（１０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（３５０ｍｇ、８８３．６１μｍｏｌ、収率９１．９％、純度９３．７％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 (s, 1H), 6.87 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.58-1.51 (m, 6H), 1.36-1.32 (m, 6H), 1.10-1.00 (m, 6H), 0.91-0.87 (m, 9H)；ES-LCMS m/z 373.2 [M+H]+。
Ｉ－３５
Figure 2022534426000118
 ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－メチル－６－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2022534426000119
５－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－メチル－ピリジン－３－スルホンアミド（２００ｍｇ、７００．４１μｍｏｌ、１当量）および（１Ｒ）－１－フェニルエタンアミン（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２１２．７７μＬ、２．３６当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から６／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．６０）により精製して、５－ブロモ－Ｎ－メチル－６－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－３－スルホンアミド（２４０ｍｇ、６４８．１９μｍｏｌ、収率９２．５％、純度１００．０％）を無色ガム状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.30 (dd, J = 2.7, 5.9 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.38 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 6.7 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 370.0, 372.0 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－メチル－５－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－６－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2022534426000120
５－ブロモ－Ｎ－メチル－６－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－３－スルホンアミド（５０ｍｇ、１３５．０４μｍｏｌ、１当量）、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（１３０ｍｇ、１４０．１１μｍｏｌ、１．０４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、８．６５μｍｏｌ、６．４１ｅ－２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～４７％、９分間）により精製した。所望の画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８になるまで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをＭｅＣＮ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶解させ、そして凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－５－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－６－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］ピリジン－３－スルホンアミド（１５．２５ｍｇ、４１．０５μｍｏｌ、収率３０．４％、純度１００．０％、［α］２４．８ Ｄ＝－３１．５８（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．０１９ｇ／１００ｍＬ））をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1H), 5.50 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.65 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 372.2 [M+H]+。
Ｉ－３６
Figure 2022534426000121
 ステップ１：５－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2022534426000122
５－ブロモ－６－クロロ－ピリジン－３－スルホニルクロリド（１５０ｍｇ、５１５．５５μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３３３．１６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４４９．００μＬ、５当量）および１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミン（８０．００ｍｇ、５２９．０８μｍｏｌ、１．０３当量）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１、Ｒｆ＝０．３０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から４／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、５－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ピリジン－３－スルホンアミド（１７０ｍｇ、３９８．５０μｍｏｌ、収率７７．３％、純度９５．１％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 405.0, 407.0, 409.0 [M+H]+。
ステップ２：５－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2022534426000123
３－（トリフルオロメチル）アニリン（１００ｍｇ、６２０．６４μｍｏｌ、１．７７当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、純度６０％、４．９８当量）を添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。５－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ピリジン－３－スルホンアミド（１５０ｍｇ、３５１．６２μｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１、Ｒｆ＝０．２４）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７３％～９３％、９分間）により精製した。所望の画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８になるまで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、５－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリジン－３－スルホンアミド（１１０ｍｇ、２０７．４１μｍｏｌ、収率５９．０％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 530.0, 532.0 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－５－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－６－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2022534426000124
５－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－６－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリジン－３－スルホンアミド（１００ｍｇ、１８８．５５μｍｏｌ、１当量）、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（８０ｍｇ、２０９．０８μｍｏｌ、１．１１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ、８．６５μｍｏｌ、４．５９ｅ－２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物をＮ２雰囲気下で１４０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．１５）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．１５）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－５－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－６－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリジン－３－スルホンアミド（６５ｍｇ、１１３．６０μｍｏｌ、収率６０．３％、純度９２．９％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.92 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 532.2 [M+H]+。
ステップ４：Ｎ－メチル－５－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－６－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2022534426000125
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－５－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－６－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリジン－３－スルホンアミド（６０ｍｇ、１０４．８６μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２５７．５９当量）を添加した。この混合物を３０℃で４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４１％～６１％、９分間）により精製した。所望の画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８になるまで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをＭｅＣＮ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解させ、そして凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－５－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－６－［３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピリジン－３－スルホンアミド（３５．７５ｍｇ、８６．５１μｍｏｌ、収率８２．５％、純度９９．５％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.94 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.71 (d, J = 5.5 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 412.2 [M+H]+。
Ｉ－３７
Figure 2022534426000126
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000127
３－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］エタンアミン（７５５．１５ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．２５当量）、ＤＩＥＡ（２．３６ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ、３．１８ｍＬ、５当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物。この混合物をＮ２雰囲気下で１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１、Ｒｆ＝０．７０）は、出発物質が残っていることを示し、そして１個の新たなスポットが検出された。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から５／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率７７．５％、純度９５．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (dd, J = 2.2, 6.4 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 2.3, 4.5, 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；ＥＳ－ＬＣＭＳ 所望のｍ／ｚは見出されなかった。
ステップ２：Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000128
３－ブロモ－Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（７４３．１１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６３．７３ｍｇ、１４１．６９μｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物をＮ２でパージすることを３回行い、次いでこの混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（３８０ｍｇ、６０９．３６μｍｏｌ、収率４３．０％、純度６４．７％）を白色ガム状物質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (dd, J = 2.4, 7.1 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 1.1, 4.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 404.2, 405.2 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000129
４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１９３．２６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（１１９．２０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を氷水浴下で０℃でゆっくりと添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（３７０ｍｇ、５９６．０８μｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、２４７．４５μｍｏｌ、収率４１．５％、純度９０．０％）を緑色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.15 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.56 (s, 2H), 0.99-0.95 (m, 3H)；ES-LCMS m/z 546.3 [M+H]+。
ステップ４：Ｎ－エチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000130
Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、２４７．４５μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、５４．５８当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－エチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３４．５６ｍｇ、８０．４２μｍｏｌ、収率３２．５％、純度９９．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.16 (s, 1H), 8.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 4.24 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.07-2.99 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 426.2 [M+H]+。
Ｉ－３８
Figure 2022534426000131
 ステップ１：３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000132
３－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルクロリド（８ｇ、２４．８６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１６．０７ｇ、１２４．３１ｍｍｏｌ、２１．６５ｍＬ、５当量）および１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミン（４．５１ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３６）により精製して、３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（９ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ、収率９３．２％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (dd, J = 2.3, 6.3 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.29 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)；ES-LCMS所望のm/zは検出されなかった。
ステップ２：３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000133
５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１２５．２６ｍｇ、７７２．７０μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（９２．７１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、６０％、３当量）を添加した。この反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、７７２．７０μｍｏｌ、１当量）を添加し、そしてこの混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で３．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２８）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが検出された。この反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２８）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３３０ｍｇ、６０９．７８μｍｏｌ、収率７８．９％、純度９８．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 530.1, 532.1 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000134
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３３０ｍｇ、６０９．７８μｍｏｌ、１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（４６２．８２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０．４６ｍｇ、６０．９８μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物にＮ２を吹き込むことを３回行い、そしてＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２８）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ、４４７．００μｍｏｌ、収率７３．３％、純度９９．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12.22 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 532.2 [M+H]+。
ステップ４：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000135
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ、４４７．００μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、６０．４３当量）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７３％、１０分間）により精製して、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４８．３２ｍｇ、１１７．４５μｍｏｌ、収率２６．３％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.26 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 412.2 [M+H]+。
Ｉ－３９
Figure 2022534426000136
 ステップ１：３－ブロモ－４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000137
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、５１５．１３μｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニル－エタノール（１４１．３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で１４０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２１）により精製して、３－ブロモ－４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、１７４．１１μｍｏｌ、収率３３．８％、純度８０．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37-7.34 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 505.1, 507.1 [M+H]+。
ステップ２：４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000138
３－ブロモ－４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、１５８．２８μｍｏｌ、１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（１２０．１４ｍｇ、３１６．５７μｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８．２９ｍｇ、１５．８３μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この反応混合物にＮ２を吹き込むことを３回行い、そしてＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２３）により精製して、４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、１５１．５９μｍｏｌ、収率９５．８％、純度９６．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.99 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.73-3.70 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 507.2 [M+H]+。
ステップ３：４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000139
４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、１５１．５９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、８９．１０当量）を添加した。この反応混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分間）により精製して、４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１７．９８ｍｇ、４６．２２μｍｏｌ、収率３０．５％、純度９９．４％、［α］１７．７ Ｄ＝＋１２８．５７１（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０２８ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 4.4, 7.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 4.4, 11.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 7.2, 11.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 387.2 [M+H]+。
Ｉ－４０
Figure 2022534426000140
 ステップ１：３－ブロモ－４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000141
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、６４１．５４μｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の溶液に、（２Ｓ）－２－アミノ－２－フェニル－エタノール（１７６．０１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３５）は、出発物質が消費されたことを示し、そして１個の主要な新たなスポットが検出された。この混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。濾過したケーキを集めて残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、３－ブロモ－４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、１３２．３７μｍｏｌ、収率２０．６％、純度８５．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 3.79 (td, J = 4.5, 11.0 Hz, 1H), 3.65 (td, J = 6.5, 11.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 5.0 Hz, 3H)。
ステップ２：４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000142
３－ブロモ－４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、１３２．３７μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（１００．４７ｍｇ、２６４．７５μｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０．５９ｍｇ、２６．４７μｍｏｌ、０．２当量）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～３５％、９分間）により精製した。所望の画分をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし（ｐＨを９に調整）、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、そして凍結乾燥させて、４－［［（１Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニル－エチル］アミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１２．４４ｍｇ、３０．５７μｍｏｌ、収率２３．１％、純度９５．０％、［α］１７．７ Ｄ＝－１５０．１２９（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０２１ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 4.5, 7.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 4.5, 11.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 7.5, 11.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 387.0 [M+H]+。
Ｉ－４１
Figure 2022534426000143
 ステップ１：４－（ベンジルアミノ）－３－ブロモ－Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000144
３－ブロモ－Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（５２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、フェニルメタンアミン（２６３．１７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、２６７．７２μＬ、２当量）を添加した。この混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２５）により精製して、４－（ベンジルアミノ）－３－ブロモ－Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（４２５ｍｇ、７８５．８７μｍｏｌ、収率６４．０％、純度９０．５％）を白色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26-4.24 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 489.1, 491.1 [M+H]+。
ステップ２：４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000145
４－（ベンジルアミノ）－３－ブロモ－Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、３６９．８２μｍｏｌ、１当量）、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（４２１．９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４２．７４ｍｇ、３６．９８μｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物をＮ２でパージすることを３回行い、そしてこの混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１７５ｍｇ、３３７．４３μｍｏｌ、収率９１．２％、純度９４．６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.04 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.78 (d, J = 10.5 Hz, 6H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.95-0.91 (m, 3H)；ES-LCMS m/z 491.3 [M+H]+。
ステップ３：４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－エチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000146
４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１７５ｍｇ、３３７．４３μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、４０．０３当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－エチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（７４．９２ｍｇ、２０２．２３μｍｏｌ、収率５９．９％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.08 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 4H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.02-2.93 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 371.3 [M+H]+。
Ｉ－４２
Figure 2022534426000147
 ステップ１：４－（ベンジルアミノ）－３－ブロモ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000148
３－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、３７３．９０μｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、フェニルメタンアミン（９２．１５ｍｇ、８５９．９８μｍｏｌ、９３．７４μＬ、２．３当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１４０℃で６時間撹拌した。この混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から５／１まで、Ｒｆ＝０．４４）により精製して、４－（ベンジルアミノ）－３－ブロモ－ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、２１７．１６μｍｏｌ、収率５８．１％、純度７４．１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H)；ES-LCMS m/z 340.8, 342.8 [M+H]+。
ステップ２：４－（ベンジルアミノ）－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000149
４－（ベンジルアミノ）－３－ブロモ－ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、２１７．１６μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（１６４．８２ｍｇ、４３４．３２μｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０．０８ｍｇ、１７．３７μｍｏｌ、０．０８当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この混合物にｓａｔ．ａｑ．ＫＦ（８０ｍＬ）を添加し、そして１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～４７％、１４分間）により精製して、４－（ベンジルアミノ）－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（２４．５２ｍｇ、６９．７５μｍｏｌ、収率３２．１％、純度９７．４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.16 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.29-7.27 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.55 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 343.2 [M+H]+。
Ｉ－４３
Figure 2022534426000150
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－（２－ピリジルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000151
ピリジン－２－アミン（１６３．６２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１３９．０７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で０℃で１時間撹拌した。３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そして水（８０ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から５／１まで、Ｒｆ＝０．２２）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－（２－ピリジルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、５５５．４１μｍｏｌ、収率４７．９％、純度８５．６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.96-6.88 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 462.1, 464.1 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－（２－ピリジルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000152
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－（２－ピリジルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、５５５．４１μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（４２１．５５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６４．１８ｍｇ、５５．５４μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．２７）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが形成された。この混合物にｓａｔ．ａｑ．ＫＦ（８０ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から５／１まで、Ｒｆ＝０．２７）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－（２－ピリジルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、５３９．３１μｍｏｌ、収率９７．１％、純度５０．０％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.70 (s, 1H), 8.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 3H), 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.56 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 464.2 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－（２－ピリジルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000153
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－（２－ピリジルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、５３９．３１μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４．９８ｍＬ）をＮ２雰囲気下で０℃で添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％～５６％、１０分間）により精製して、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－（２－ピリジルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（１８．６５ｍｇ、５３．６６μｍｏｌ、収率９．９％、純度９８．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.68 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.6-7.52 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (d, J = 5.5 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 344.1 [M+H]+。
Ｉ－４４
Figure 2022534426000154
 ステップ１：２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニル－ベンゼン
Figure 2022534426000155
１－フルオロ－４－メチルスルホニル－ベンゼン（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）のＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（７６６．３２ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少しずつ添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして析出した固体を濾過し、集め、そして乾燥させて、２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニル－ベンゼン（７２０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率９４．２％、純度９５．０％）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35-8.20 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.68 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H)。
ステップ２：Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－４－メチルスルホニル－アニリン
Figure 2022534426000156
２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニル－ベンゼン（２００ｍｇ、７５０．７３μｍｏｌ、１当量）およびフェニルメタンアミン（１６０．８８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１６３．６７μＬ、２当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の混合物を１４０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５６）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが形成された。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５６）により精製して、Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－４－メチルスルホニル－アニリン（１９５ｍｇ、５７３．１３μｍｏｌ、収率７６．３％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 3H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 340.1, 342.1 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－ベンジル－２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－メチルスルホニル－アニリン
Figure 2022534426000157
Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－４－メチルスルホニル－アニリン（１６５ｍｇ、４８４．９６μｍｏｌ、１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（３８２．９６ｍｇ、９６９．９２μｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６．０４ｍｇ、４８．５０μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、そしてこの混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２１）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが形成された。この反応混合物を１５％のＫＦ（１５ｍＬ）によりクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１から０／１まで）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～６３％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、Ｎ－ベンジル－２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－メチルスルホニル－アニリン（１２９．４９ｍｇ、３７９．２６μｍｏｌ、収率７８．２％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.23 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 7.28 (br s, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 342.2 [M+H]+。
Ｉ－４５
Figure 2022534426000158
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルプロピル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000159
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、７４５．９８μｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に、（１Ｒ）－１－フェニルプロパン－１－アミン（２０１．７２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２１４．１４μＬ、２当量）を添加した。この混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。濾過したケーキを集めて残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５５）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルプロピル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２１０ｍｇ、４３８．３０μｍｏｌ、収率５８．７％、純度８０．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.14 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.81 (q, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 765.1, 767.1 [2M+H]+。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルプロピル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000160
３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルプロピル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２１０ｍｇ、４３８．３０μｍｏｌ、１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（３４６．１１ｍｇ、８７６．５９μｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０．６５ｍｇ、４３．８３μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１４０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～４７％、９分間）により精製した。所望の画分をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし（ｐＨを９に調整）、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解させ、そして凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルプロピル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（９７．３７ｍｇ、２５３．２４μｍｏｌ、収率５７．８％、純度１００．０％、［α］２５．１ Ｄ＝－１１９．０１４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０９３ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.94 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.32 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.83 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 407.3 [M+Na]+。
Ｉ－４６
Figure 2022534426000161
 ステップ１：３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000162
３－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルクロリド（１．２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（１．８１ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ、２．４５ｍＬ、４当量）およびプロパン－２－アミン（２０７．４７ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、３０１．５６μＬ、１当量）を添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から５／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５６）により精製して、３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－ベンゼンスルホンアミド（０．９ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率８３．９％、純度９６．９％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ ppm 8.12 (dd, J = 2.3, 6.3 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 2.3, 4.4, 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 297.9 [M+H]+。
ステップ２：４－（ベンジルアミノ）－３－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000163
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、６５４．９２μｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の溶液に、フェニルメタンアミン（１４０．３５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１４２．７８μＬ、２当量）を添加した。この混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４３）により精製して、４－（ベンジルアミノ）－３－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－ベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ、５１４．７８μｍｏｌ、収率７８．６％、純度８９．６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.26 (td, J = 6.6, 13.1 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 385.0 [M+H]+。
ステップ３：４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－イソプロピル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000164
４－（ベンジルアミノ）－３－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、３４８．２９μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（２８７．２６ｍｇ、６９６．５８μｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０．１２ｍｇ、１７．４１μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４４％～７４％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－イソプロピル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（４７．３５ｍｇ、１２３．１５μｍｏｌ、収率３５．３％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz,CD3OD) δ ppm 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 385.1 [M+H]+。
Ｉ－４７
Figure 2022534426000165
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000166
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、７４５．９８μｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、（１Ｒ）－テトラリン－１－アミン（２１９．６４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。この混合物を１４０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．６）は、新たなスポットが形成され、そして出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、３０３．５６μｍｏｌ、収率４０．７％、純度６０．０％）を白色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９５．１， ３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000167
３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、２６５．６１μｍｏｌ、１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（９８．５８ｍｇ、２６５．６１μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０．６９ｍｇ、２６．５６μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で４時間拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～７２％、１０分間）により精製し、そして凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－テトラリン－１－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（５６．１５ｍｇ、１４１．６１μｍｏｌ、収率５３．３％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 3H), 7.05-6.98 (m, 2H), 4.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.39 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.81 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 397.2 [M+H]+。
Ｉ－４８
Figure 2022534426000168
 ステップ１：Ｎ－（２－ブロモ－４－メチルスルホニル－フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022534426000169
４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１２１．７０ｍｇ、７５０．７３μｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９０．０８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、純度６０％、３．０当量）を０℃で添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。２－ブロモ－１－フルオロ－４－メチルスルホニル－ベンゼン（２００ｍｇ、７５０．７３μｍｏｌ、１．０当量）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．７５）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが形成された。この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．７５）により精製して、Ｎ－（２－ブロモ－４－メチルスルホニル－フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２３０ｍｇ、５５２．８９μｍｏｌ、収率７３．７％、純度９５．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.9, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.07 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 395.0, 397.0 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－［２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－メチルスルホニル－フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
Figure 2022534426000170
Ｎ－（２－ブロモ－４－メチルスルホニル－フェニル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２１０ｍｇ、５３１．３８μｍｏｌ、１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（４１９．６２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１．４０ｍｇ、５３．１４μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、そしてこの混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を１５％のＫＦ（１５ｍＬ）によりクエンチし、水（２０ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３２）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３９％～６９％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、Ｎ－［２－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－メチルスルホニル－フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（５７．７ｍｇ、１４５．５７μｍｏｌ、収率２７．４％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12.25 (s, 1H), 8.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.06 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 397.1 [M+H]+。
Ｉ－４９
Figure 2022534426000171
 ステップ１：３－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000172
３－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（１．１７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ、２８％、３当量）を０℃で滴下により添加し、そしてこの混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４２）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが形成された。その溶媒を濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。その有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、３－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（７８５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、収率９４．４％、純度９５．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (dd, J = 2.3, 6.4 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.60 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H)。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）スルホニルカルバメート
Figure 2022534426000173
３－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（１８．２７ｍｇ、１４９．５６μｍｏｌ、０．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２２７．０１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３１２．２５μＬ、１．５当量）およびＢｏｃ２Ｏ（３９１．７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、４１２．３１μＬ、１．２当量）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．７８）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが形成された。この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．７８）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）スルホニルカルバメート（７１．０ｍｇ、２００．４６μｍｏｌ、収率１３．４％、純度１００．０％）を薄黄色ガム状物質として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.33 (dd, J = 2.3, 6.3 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］フェニル］スルホニルカルバメート
Figure 2022534426000174
４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３２．０４ｍｇ、１９７．６３μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２３．７１ｍｇ、５９２．９０μｍｏｌ、純度６０％、３当量）を０℃で添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）スルホニルカルバメート（７０ｍｇ、１９７．６３μｍｏｌ、１当量）を添加し、そしてこの混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．７８）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが形成された。この反応混合物を水（２０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．７８）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］フェニル］スルホニルカルバメート（７５ｍｇ、１２３．９２μｍｏｌ、収率６２．７％、純度８２．０％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 1.50 (s, 9H)；ES-LCMS m/z 496.0, 498.0 [M+H]+。
ステップ４：３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000175
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］フェニル］スルホニルカルバメート（７０ｍｇ、１１５．６６μｍｏｌ、１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（９１．３３ｍｇ、２３１．３１μｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３．３６ｍｇ、１１．５７μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を１５％のＫＦ（１５ｍＬ）によりクエンチし、水（２０ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１から）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３４％～６４％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１０．１９ｍｇ、２４．８２μｍｏｌ、収率２１．５％、純度９６．８％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 398.0 [M+H]+。
Ｉ－５０
Figure 2022534426000176
 ステップ１：４－（ベンジルアミノ）－３－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000177
４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、３７２．８４μｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－１－イソプロピル－イミダゾール（７０．４９ｍｇ、３７２．８４μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６４．４４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．２８ｍｇ、３７．２８μｍｏｌ、０．１当量）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中でマイクロ波管に入れ、Ｎ２を３回吹き込んだ。密封した管をマイクロ波下で１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分間）により精製して、４－（ベンジルアミノ）－３－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、５１．６７μｍｏｌ、収率１３．９％、純度９９．３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.41-7.31 (m, 5H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.34 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 385.3 [M+H]+。
Ｉ－５１
Figure 2022534426000178
 ステップ１：４－ブロモ－１－シクロプロピル－イミダゾール
Figure 2022534426000179
４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（３ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１当量）の１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）中の溶液に、２－（２－ピリジル）ピリジン（３．１９ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．７１ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（５．６４ｇ、４０．８２ｍｍｏｌ、２当量）およびシクロプロピルボロン酸（２．９８ｇ、３４．７０ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～４２％、１０分間）により精製して、４－ブロモ－１－シクロプロピル－イミダゾール（８００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率２０．５％、純度９８．０％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.53-3.46 (m, 1H), 1.01-0.85 (m, 4H)；ES-LCMS m/z 187.0, 189.0 [M+H]+。
ステップ２：４－（ベンジルアミノ）－３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000180
４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、４９７．１２μｍｏｌ、１当量）、４－ブロモ－１－シクロプロピル－イミダゾール（９２．９８ｍｇ、４９７．１２μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４８５．９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３４．８９ｍｇ、４９．７１μｍｏｌ、０．１当量）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中でマイクロ波管に入れ、そしてＮ２を３回吹き込んだ。密封した管をマイクロ波下で１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、４－（ベンジルアミノ）－３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２２．６１ｍｇ、５７．０５μｍｏｌ、収率１１．５％、純度９６．５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.13 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 5H), 7.29-7.21 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 (tt, J = 3.8, 7.3 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 1.09-1.03 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 383.1 [M+H]+。
Ｉ－５２
Figure 2022534426000181
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000182
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、（１Ｓ）－テトラリン－１－アミン（１６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．５０）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが形成された。この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から４／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．５０）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、６１９．７６μｍｏｌ、収率５５．４％、純度７０．０％）を黒褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.94-4.82 (m, 1H), 2.89-2.65 (m, 2H), 2.43 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.38 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H)。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000183
３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ、４２４．９８μｍｏｌ、１当量）、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（３２５．７５ｍｇ、８４８．７２μｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、４３．２７μｍｏｌ、１．０２ｅ－１当量）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。この混合物をＮ２雰囲気下で１２０℃で３０時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４１％～７１％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－テトラリン－１－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３８．３ｍｇ、９６．５９μｍｏｌ、収率２２．７％、純度１００．０％、［α］２５．７ Ｄ＝＋１５．７７７（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５２ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.39 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 3H)；ES-LCMS m/z 397.2 [M+H]+。
Ｉ－５３
Figure 2022534426000184
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルプロピル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000185
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、７４５．９８μｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の溶液に、（１Ｓ）－１－フェニルプロパン－１－アミン（１５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１５９．５７μＬ、１．４９当量）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物を１４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５７％～７７％、９分間）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルプロピル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、３３６．１７μｍｏｌ、収率４５．１％、純度９９．１％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 385.1 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルプロピル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000186
３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルプロピル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、２５８．２８μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、２５．９６μｍｏｌ、１．０１ｅ－１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（１００ｍｇ、２５５．９６μｍｏｌ、９．９１ｅ－１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、９分間）により精製した。所望の画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８になるまで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解させ、そして凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－フェニルプロピル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２４．４６ｍｇ、６２．２１μｍｏｌ、収率２４．１％、純度９９．７％、［α］２５．０ Ｄ＝＋１１１．１（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０４５ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.94 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.31 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.86-1.78 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 385.0 [M+H]+。
Ｉ－５４
Figure 2022534426000187
 ステップ１：４－ブロモ－１－シクロプロピル－イミダゾール
Figure 2022534426000188
４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１当量）の１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の溶液に、２－（２－ピリジル）ピリジン（１．０６ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．２４ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ、２当量）およびシクロプロピルボロン酸（９９３．５５ｍｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１３％～４３％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、４－ブロモ－１－シクロプロピル－イミダゾール（１９０ｍｇ、８３９．０９μｍｏｌ、収率１２．３％、純度８２．６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 0.99-0.82 (m, 4H)；ES-LCMS m/z 187.1 [M+H]+。
ステップ２：３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000189
４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９．９２ｍｇ、５４．５６μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７１１．０４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２当量）および４－ブロモ－１－シクロプロピル－イミダゾール（２０８．２５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そしてＮ２雰囲気下で９０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２３）により精製して、３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、３８５．１０μｍｏｌ、収率３５．３％、純度１００．０％）を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (dd, J = 2.4, 7.0 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 1.1, 4.1 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.88-6.82 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.45-3.38 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.12-0.98 (m, 4H)；ES-LCMS m/z 416.2 [M+H]+。
ステップ３：３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000190
４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１１７．０５ｍｇ、７２２．０６μｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（７２．２０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、純度６０％、５当量）を０℃で添加し、そしてこの混合物を０．５時間撹拌した。３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、３６１．０３μｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。得られた混合物を６０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４３）により精製して、３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、３２６．４１μｍｏｌ、収率９０．４％、純度７０．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.15 (s, 1H), 8.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (t, J = 3.7, 7.2 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.13-1.06 (m, 4H)；ES-LCMS m/z 558.2 [M+H]+。
ステップ４：３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000191
３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、２５１．０８μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２７．７４ｍｇ、６１．５８μｍｏｌ、収率２４．５％、純度９７．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.08 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 -8.03 (m, 2H), 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 3.71-3.59 (m, 1H), 2.43 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.11-0.97 (m, 4H)；ES-LCMS m/z 438.2 [M+H]+。
Ｉ－５５
Figure 2022534426000192
 ステップ１：４－ブロモ－１－イソプロピル－イミダゾール
Figure 2022534426000193
４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（３ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９７９．６８ｍｇ、２４．４９ｍｍｏｌ、６０％、１．２当量）を０℃で添加した。０．５時間撹拌した後に、２－ブロモプロパン（２．７６ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ、１．１当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７μｍ；移動相：［水（０．０５％の水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１２％～５２％、１２分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、４－ブロモ－１－イソプロピル－イミダゾール（１．３ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、収率３３．２％、純度９８．７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 189.1, 192.1 [M+H]+。
ステップ２：４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000194
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．７７ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、３当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＡｃ（６８２．５１ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４．８１ｍｇ、１１５．９０μｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをＰＥ（１００ｍＬ）からの２５℃での再結晶により精製して、４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率７５．３％、純度９５．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24 (dd, J = 2.4, 5.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 2.4, 5.0, 8.6 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 3H), 6.89-6.85 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.38 (s, 12H)。
ステップ３：４－フルオロ－３－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000195
４－ブロモ－１－イソプロピル－イミダゾール（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）、４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（７１８．２７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（６８０．９６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２当量）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７６．４６ｍｇ、１０４．５０μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１１０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／２まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３２）により精製して、４－フルオロ－３－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、６２５．８７μｍｏｌ、収率５９．８％、純度８７．１％）を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 8.48 (dd, J = 2.3, 7.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.6, 10.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 4.54 (spt, J = 6.7 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 418.4 [M+H]+。
ステップ４：３－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000196
４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４０５．８５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、４当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２００．２８ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ、６０％、８当量）および４－フルオロ－３－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、６２５．８７μｍｏｌ、１当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．１４）により精製して、３－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４３０ｍｇ、６０３．８１μｍｏｌ、収率９６．４％、純度７８．５％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.57-4.48 (m, 1H), 4.13-4.12 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 560.6 [M+H]+。
ステップ５：３－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000197
３－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４３０ｍｇ、６０３．８１μｍｏｌ、純度７８．５８％、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１０．４１ｇ、９１．２７ｍｍｏｌ、６．７６ｍＬ、１５１．１６当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５４％～６９％、１４分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、３－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１００．５２ｍｇ、２２８．７４μｍｏｌ、収率３７．８％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.34 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.25 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 4.58-4.50 (m, 1H), 2.43 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 440.1 [M+H]+。
Ｉ－５６
Figure 2022534426000198
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000199
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、６９５．４３μｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、（１Ｒ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（１４４．７１ｍｇ、７６４．９７μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。この反応混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりｐＨを９～１０に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、２２０．５２μｍｏｌ、収率３１．７％、純度８７．８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 557.1, 559.1 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000200
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１１０ｍｇ、１７３．２６μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（１３６．８２ｍｇ、３４６．５２μｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０．０１ｍｇ、８．６６μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、９５．９２μｍｏｌ、収率５５．４％、純度８９．３％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.20 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.79 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 2.53-2.48 (m, 3H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 559.2 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000201
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、９５．９２μｍｏｌ、純度８９．３％、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１４０．８１当量）を添加した。この反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４４％～７４％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１９．６６ｍｇ、４４．８４μｍｏｌ、収率４６．８％、純度１００．０％、［α］２１．９ Ｄ＝－１５２．０（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０２５ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.60 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 439.2 [M+H]+。
Ｉ－５７
Figure 2022534426000202
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000203
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、７７２．７０μｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１９９．７３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２６９．１７μＬ、２当量）および（１Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（１７４．３５ｍｇ、７７２．７０μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を添加した。この反応混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によりｐＨを９～１０に調整し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３５）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、１２１．１３μｍｏｌ、収率１５．８％、純度８４．４％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.87 (quin, J = 6.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 557.1, 559.1 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000204
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、１２１．１３μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（９５．６５ｍｇ、２４２．２６μｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７．００ｍｇ、６．０６μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。この反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、８９．５１μｍｏｌ、収率７３．９％、純度１００．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.69 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 6H), 2.54-2.46 (m, 3H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 559.2 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000205
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、８９．５１μｍｏｌ、純度１００％、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１５０．８９当量）を添加した。この反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４４％～７４％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１２．９０ｍｇ、２９．４２μｍｏｌ、収率３２．９％、純度１００．０％、［α］２１．９ Ｄ＝＋３４．８（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０２３ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.22 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.60 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 439.2 [M+H]+。
Ｉ－５８およびＩ－５９
Figure 2022534426000206
 ステップ１：３－ブロモ－４－（インダン－１－イルアミノ）－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000207
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、９６２．３２μｍｏｌ、１当量）、インダン－１－アミン（２５６．３４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２４６．４８μＬ、２当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そしてＮ２雰囲気下で１４０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から５／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．４６）および分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、３－ブロモ－４－（インダン－１－イルアミノ）－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、３６７．１８μｍｏｌ、収率６４．３％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.13-3.06 (m, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.27 (s, 1H)；ES-LCMS m/z 381.3, 383.3 [M+H]+。
ステップ２：４－［［（１Ｓ）－インダン－１－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミドおよび４－［［（１Ｒ）－インダン－１－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000208
３－ブロモ－４－（インダン－１－イルアミノ）－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１１５ｍｇ、３０１．６１μｍｏｌ、１００％、１当量）、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（４１６．８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、９４％、３．５当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４．８５ｍｇ、３０．１６μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１４０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ］；Ｂ％：５０％～５０％）により精製し、その後、凍結乾燥させて生成物を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：５０％～５０％）により分離して、ピーク１（２．７４５）およびピーク２（３．２６３）を得た。ピーク１を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、４－［［（１Ｓ）－インダン－１－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１３．４４ｍｇ、３５．１４μｍｏｌ、収率１１．６％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．７４５、ｅｅ＝１００％、［α］１９．６ Ｄ＝＋３０．４３（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０４６ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.33-7.17 (m, 4H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.66 ( s, 1H), 2.38 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.87-1.74 (m, 1H)；ES-LCMS m/z 383.1 [M+H]+。ピーク２を減圧下で濃縮して残渣を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、そして凍結乾燥させて、４－［［（１Ｒ）－インダン－１－イル］アミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（２３．２４ｍｇ、６０．７６μｍｏｌ、収率２０．１％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ ＝ ３．２６３， ｅｅ ＝ １００％、［α］１９．７ Ｄ ＝ －４２．５５（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０４７ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.33-7.19 (m, 4H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 1H), 2.39 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.84-1.73 (m, 1H)；ES-LCMS m/z 383.1 [M+H]+。
Ｉ－６０
Figure 2022534426000209
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル－４－（（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000210
［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン（２８０．６３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２２４．５０μＬ、２当量）および３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、７３４．０６μｍｏｌ、純度９５％、１当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液を１４０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（３４０ｍｇ、５４７．０２μｍｏｌ、収率７４．５％、純度９０．０％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 4H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.61-6.60 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
ステップ２：Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000211
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（３４０ｍｇ、５４７．０２μｍｏｌ、純度９０％、１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（４３１．９７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、純度９４％、２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．０３ｍｇ、５４．７０μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下で１４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、４４０．６１μｍｏｌ、収率８０．６％、純度９５．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.97(s,2H), 3.74 (s, 6H), 2.44 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 561.2 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000212
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（９０ｍｇ、１５２．５２μｍｏｌ、純度９５％、１当量）およびＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、８８．５６当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を１５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分間）により精製して、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（２５．４５ｍｇ、５７．７８μｍｏｌ、収率３７．９％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 6.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.36 (d, J = 5.1 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 441.2 [M+H]+。
Ｉ－６１
Figure 2022534426000213
 ステップ１：２－フルオロ－５－（メチルスルファモイル）安息香酸
Figure 2022534426000214
５－クロロスルホニル－２－フルオロ－安息香酸（４．５０ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、メタンアミン（４．４４ｇ、４７．１５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、純度３３％、２．５当量）を添加した。この混合物を－７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．１５）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが形成された。この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ３～４に調整し、水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２－フルオロ－５－（メチルスルファモイル）安息香酸（３．９ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、収率７９．８％、純度９０．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.73 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.5, 6.8 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 2.3, 4.3, 8.6 Hz, 1H), 7.62 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.8, 10.4 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 4.7 Hz, 3H)。
ステップ２：２－（ベンジルアミノ）－５－（メチルスルファモイル）安息香酸
Figure 2022534426000215
２－フルオロ－５－（メチルスルファモイル）安息香酸（３．９ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の溶液に、フェニルメタンアミン（１．９４ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ、１．９７ｍＬ、１．２当量）を添加した。この混合物を１４０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、ＰＥ／ＥＡ（２／１、２５０ｍＬ）を添加し、そして１５℃で２時間撹拌した。このスラリーを濾過し、ＰＥ（５０ｍＬ）ですすいで、２－（ベンジルアミノ）－５－（メチルスルファモイル）安息香酸（４．８ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ、収率９７．６％、純度９８．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.15 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 5.1 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 320.7 [M+H]+。
ステップ３：３－（アセトアミドカルバモイル）－４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000216
２－（ベンジルアミノ）－５－（メチルスルファモイル）安息香酸（１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、純度９８％、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、アセトヒドラジド（２７１．９４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（１．１９ｇ、９．１８ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ、３当量）およびＨＡＴＵ（２．０９ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（２５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１から０／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．３２）により精製して、３－（アセトアミドカルバモイル）－４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率３９．１％、純度９０．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.48-8.38 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.17 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.03 (s, 3H)。
ステップ４：４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000217
３－（アセトアミドカルバモイル）－４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、２３９．０９μｍｏｌ、純度９０％、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴｏｓＣｌ（６８．３７ｍｇ、３５８．６３μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（９２．７０ｍｇ、７１７．２７μｍｏｌ、１２４．９、３当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して黄色固体（１００ｍｇ）を得、これにＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、そして１５℃で１２時間撹拌した。この懸濁物を濾過し、そしてその固体を集め、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、４－（ベンジルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（４０．６７ｍｇ、１１２．６８μｍｏｌ、収率４７．１％、純度９９．３％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 4H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.37 (d, J = 5.0 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 359.1 [M+H]+。
Ｉ－６２
Figure 2022534426000218
 ステップ１：２－フルオロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－スルファモイル］安息香酸
Figure 2022534426000219
５－クロロスルホニル－２－フルオロ－安息香酸（２ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（５．４２ｇ、４１．９１ｍｍｏｌ、７．３０ｍＬ、５当量）および１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミン（１．５８ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、１．２５当量）を－７８℃で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で－７８℃で２時間撹拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２－フルオロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－スルファモイル］安息香酸（２．２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、収率５９．４％、純度８０．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (dd, J = 2.4, 6.5 Hz, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.42 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 376.0 [M+Na]+。
ステップ２：３－（アセトアミドカルバモイル）－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000220
２－フルオロ－５－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－スルファモイル］安息香酸（４００ｍｇ、９０５．５８μｍｏｌ、８０％、１当量）およびアセトヒドラジド（３３５．４３ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３５１．１１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、４７３．２０μＬ、３当量）およびＨＡＴＵ（６１９．７９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１から１０／１まで、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒｆ＝０．４２）により精製して、３－（アセトアミドカルバモイル）－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、６９２．４２μｍｏｌ、収率７６．５％、純度８１．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 410.2 [M+H]+。
ステップ３：４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000221
３－（アセトアミドカルバモイル）－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、５９３．５１μｍｏｌ、８１％、１当量）およびｂｕｒｇｅｓｓ試薬（５６５．７４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、４当量）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封した管をマイクロ波下で９０℃で３時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、３９８．５５μｍｏｌ、収率６７．２％、純度７８．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (dd, J = 2.3, 6.7 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89-6.85 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 392.2 [M+H]+。
ステップ４：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000222
４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１２９．２２ｍｇ、７９７．１１μｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４７．８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、６０％、３当量）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、３９８．５５μｍｏｌ、７８％、１当量）を上記混合物に添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．３２）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして２個の新たなスポットが形成された。この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、２７７．４０μｍｏｌ、収率６９．６％、純度７４．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.07 (s, 1H), 9.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.89-6.86 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 534.1 [M+H]+。
ステップ５：Ｎ－メチル－３－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000223
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、２４９．６６μｍｏｌ、７４％、１当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）およびＴＦＡ（２．０５ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ、７２．０６当量）中の溶液を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～６８％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（９４．９ｍｇ、２１７．８７μｍｏｌ、収率８７．３％、純度９４．９％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.05 (s, 1H), 9.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 6H)；ES-LCMS m/z 414.0 [M+H]+。
Ｉ－６３
Figure 2022534426000224
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000225
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、６１１．７２μｍｏｌ、純度９５％、１当量）、（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（１４５ｍｇ、６４２．６２μｍｏｌ、１．０５当量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（８０ｍｇ、６１８．９９μｍｏｌ、１０７．８２μＬ、１．０１当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過した。その濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７４％～９４％、９分間）により精製した。所望の画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８になるまで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、１４３．５２μｍｏｌ、収率２３．５％、純度１００．０％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.67 (d, J=6.7 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 557.1, 559.1 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000226
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、１２５．５８μｍｏｌ、純度１００％、１当量）、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（１４０ｍｇ、３７１．１７μｍｏｌ、純度９８．４％、２．９６当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、１３．６７μｍｏｌ、１．０９ｅ－１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１４）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１４）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、８７．７２μｍｏｌ、収率６９．９％、純度９８．０％）を無色ガム状物質として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.20 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 559.2 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000227
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、８７．７２μｍｏｌ、純度９８．０％、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、７６．９９当量）を添加した。この混合物を１５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分間）により精製し、そして凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１８．５７ｍｇ、４１．３７μｍｏｌ、収率４７．２％、純度９７．７％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．１５４、ｅｅ＝１００．０００％、［α］２０．６ Ｄ＝－１６８．００（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１００ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 439.2 [M+H]+。
Ｉ－６４
Figure 2022534426000228
 ステップ１：４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチルアミノ）－３－ブロモ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000229
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、純度１００％、１当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメタンアミン（６７６．５９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、５５９．１６μＬ、２当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１４０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチルアミノ）－３－ブロモ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（８９０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率９６．９％、純度９７．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.14 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.71 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.37 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 5.2 Hz, 3H)。
ステップ２：４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000230
４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチルアミノ）－３－ブロモ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、４８７．０５μｍｏｌ、純度９７．２３％、１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（３６７．４２ｍｇ、９７４．１０μｍｏｌ、純度９８．４％、２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．６４ｍｇ、４８．７１μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水性ＫＦ（１０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分間）により精製して、４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イルメチルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、１２１．８６μｍｏｌ、収率２５．０％、純度９７．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.04 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.62 (d, J = 5.6 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 401.2 [M+H]+。
Ｉ－６５
Figure 2022534426000231
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000232
３－ブロモ－４－フルオロ－ベンゼンスルホニルクロリド（１．５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－［（４－メトキシフェニル）メチル］エタンアミン（１．１３ｇ、６．８６ｍｍｏｌ、１．２５当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（３．５４ｇ、２７．４２ｍｍｏｌ、４．７８ｍＬ、５当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５になるまで酸性にし、水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣にＰＥ（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、そして濾過した。その固体をＰＥ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、３－ブロモ－Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率８０．１％、純度９８．２％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (dd, J = 2.3, 6.4 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 2.3, 4.6, 8.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
ステップ２：３－ブロモ－Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000233
５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１９７．８７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１４６．４５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）をＮ２下で０℃で添加した。３０分間撹拌した後に、３－ブロモ－Ｎ－エチル－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、純度９８．２％、１当量）を０℃で添加した。この混合物を１５℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１。Ｒｆ＝０．６５）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（６７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率９８．３％、純度９７．５％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 544.0, 546.0 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000234
３－ブロモ－Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、７１６．４１μｍｏｌ、純度９７．５％、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（８１０．６５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、純度９８．４％、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２．４２ｍｇ、７１．６４μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水性ＫＦ（５ｍＬ、２Ｍ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を水（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、６３７．０３μｍｏｌ、収率８８．９％、純度９９．３％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.67 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.80-3.74 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 546.6 [M+H]+。
ステップ４：Ｎ－エチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000235
Ｎ－エチル－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、３６６．５９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－エチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３４．８７ｍｇ、８１．２３μｍｏｌ、収率２２．２％、純度９９．１％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.25 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 426.2 [M+H]+。
Ｉ－６６
Figure 2022534426000236
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）スルホニル－Ｎ－イソプロピル－カルバメート
Figure 2022534426000237
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、６５４．９２μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（２４０．０３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３当量）および炭酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチル（２１４．４０ｍｇ、９８２．３９μｍｏｌ、２２５．６９μＬ、１．５当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１０／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４９）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）スルホニル－Ｎ－イソプロピル－カルバメート（２５０ｍｇ、６０５．１４μｍｏｌ、収率９２．４％、純度９５．９％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (dd, J = 2.4, 6.3 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 2.3, 4.4, 8.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.74 (td, J = 6.9, 13.7 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.40 (s, 9H)；ES-LCMS m/z 340.0, 342.0 [M-t-Bu+H]+。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］フェニル］スルホニル－Ｎ－イソプロピル－カルバメート
Figure 2022534426000238
４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（１８４．０９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（９０．８４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、６０％、３当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ブロモ－４－フルオロ－フェニル）スルホニル－Ｎ－イソプロピル－カルバメート（３１２．７６ｍｇ、７５７．０６μｍｏｌ、９５．９％、１当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４９）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］フェニル］スルホニル－Ｎ－イソプロピル－カルバメート（２００ｍｇ、２７５．３１μｍｏｌ、収率３６．４％、純度７４．１％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.76 (spt, J = 6.9 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.43 (s, 9H)；ES-LCMS m/z 538.0, 540.0 [M+H]+。
ステップ３：３－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000239
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－ブロモ－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］フェニル］スルホニル－Ｎ－イソプロピル－カルバメート（２００ｍｇ、３７１．４９μｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、７２．７１当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から５／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒｆ＝０．６８）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、３２１．５２μｍｏｌ、収率８６．６％、純度８８．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45-8.38 (m, 2H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.38 (td, J = 6.6, 13.0 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 439.7, 441.7 [M+H]+。
ステップ４：Ｎ－イソプロピル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000240
３－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ、３２１．５２μｍｏｌ、８８．０７％、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（２６５．１８ｍｇ、６４３．０５μｍｏｌ、９０％、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８．５８ｍｇ、１６．０８μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。この混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そして１３０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７７％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、Ｎ－イソプロピル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３４．３２ｍｇ、７８．１０μｍｏｌ、収率２４．３％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.13 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 3H), 3.26 (qd, J = 6.6, 13.3 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 440.1 [M+H]+。
Ｉ－６７
Figure 2022534426000241
 ステップ１：１－シクロブチル－４－ヨード－イミダゾール
Figure 2022534426000242
ブロモシクロブタン（１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、６９９．３０μＬ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３２５．８９ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１２３．４５μＬ、純度６０．０％、１．１当量）を１５℃で添加した。この混合物を１５分間撹拌した。４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（２．８７ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ、２当量）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１から０／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．６５）により精製して、１－シクロブチル－４－ヨード－イミダゾール（９３９ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、収率４６．０％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.33 (dt, J = 2.7, 9.8 Hz, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 249.1 [M+H]+。
ステップ２：トリブチル－（１－シクロブチルイミダゾール－４－イル）スタンナン
Figure 2022534426000243
１－シクロブチル－４－ヨード－イミダゾール（５５５．５６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、純度９０．０％、１当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、クロロ（イソプロピル）マグネシウム（２Ｍ、３．０２ｍＬ、３当量）をＮ２雰囲気下で－１０℃で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で－１０℃で１時間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（３．６９ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、３．０５ｍＬ、５．６２当量）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下で１０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をｓａｔ．ａｑ ＫＦ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、トリブチル－（１－シクロブチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率６０．３％、純度５４．９％）を黄色油状物として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－（１－シクロブチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチル－４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000244
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、２５０．７７μｍｏｌ、純度９５．０％、１当量）およびトリブチル－（１－シクロブチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（３００ｍｇ、３６４．７８μｍｏｌ、純度５０．０％、１．４５当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．３５ｍｇ、２５．０８μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下で１４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１から０／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．４２）により精製して、３－（１－シクロブチルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、９８．６７μｍｏｌ、収率３９．３％、純度９４．０％）を黄色固体として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：３－（１－シクロブチルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000245
３－（１－シクロブチルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、９８．６７μｍｏｌ、純度９４．０％、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１３６．８９当量）を添加した。得られた混合物を１５℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分間）により精製して、３－（１－シクロブチルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１９．７８ｍｇ、４２．９４μｍｏｌ、収率４３．５％、純度９８．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.23 (s, 1H), 8.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 2H)。ES-LCMS m/z 452.0 [M+H]+。
Ｉ－６８
Figure 2022534426000246
 ステップ１：４－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000247
２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６０ｍｇ、３１２．３２μｍｏｌ、１当量）およびＨＯＡｃ（１８．７６ｍｇ、３１２．３２μｍｏｌ、１７．８６μＬ、１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、３３７．９４μｍｏｌ、純度９０．０％、１．０８当量）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（９８．１３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、そして得られた混合物を１５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分間）により精製して、４－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１８．５８ｍｇ、４２．００μｍｏｌ、収率１３．５％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.27 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.63 (d, J = 5.5 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 443.2 [M+H]+。
Ｉ－６９
Figure 2022534426000248
 ステップ１：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000249
３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４５．００ｍｇ、２３６．６９μｍｏｌ、１．４０当量）、ＨＯＡｃ（１０．１５ｍｇ、１６８．９７μｍｏｌ、９．６６μＬ、１当量）および４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、１６８．９７μｍｏｌ、純度９０．０％、１当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液を１５℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５３．０９ｍｇ、８４４．８５μｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を１５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分間）により精製して、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（３６．５９ｍｇ、８３．０８μｍｏｌ、収率４９．２％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.23 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.63 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 441.2 [M+H]+。
Ｉ－７０
Figure 2022534426000250
 ステップ１：５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルバルデヒド
Figure 2022534426000251
［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］メタノール（１５０ｍｇ、８４６．８７μｍｏｌ、１当量）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（５８８．９９ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ、８当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが形成された。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルバルデヒド（６０ｍｇ、２７４．１２μｍｏｌ、収率３２．４％、純度８０．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 10.14 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.11 (d, J = 17.7 Hz, 2H)；ES-LCMS m/z 176.2 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000252
４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、１６８．９７μｍｏｌ、純度９０％、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルバルデヒド（３６．９９ｍｇ、１６８．９７μｍｏｌ、純度８０％、１当量）を添加した。添加後、この混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１０．６２ｍｇ、１６８．９７μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２９％～５９％、１０分間）により精製し、そして凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（１６．２２ｍｇ、３７．９７μｍｏｌ、収率２２．５％、純度９９．６％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.36 (d, J = 4.7 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 426.2 [M+H]+。
Ｉ－７１
Figure 2022534426000253
 ステップ１：１－ベンジル－４－ヨード－イミダゾール
Figure 2022534426000254
４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（３．３ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．０２ｇ、２５．５２ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で０℃で１時間撹拌した。ブロモメチルベンゼン（２．９１ｇ、１７．０１ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ、１当量）をこの混合物に添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で７５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から５／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４７）により精製して、１－ベンジル－４－ヨード－イミダゾール（３ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、収率５９．０％、純度９５．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H)；ES-LCMS m/z 285.1 [M+H]+。
ステップ２：（１－ベンジルイミダゾール－４－イル）－トリブチル－スタンナン
Figure 2022534426000255
１－ベンジル－４－ヨード－イミダゾール（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ、５８０．７９μＬ、１．１当量）をＮ２雰囲気下で－１０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で－１０℃で２時間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（３７８．１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３１２．４８μＬ、１．１当量）をＮ２雰囲気下で－１０℃で添加した。この混合物を２０℃までゆっくりと温め、そしてＮ２雰囲気下で２０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水（６０ｍＬ）クエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、（１－ベンジルイミダゾール－４－イル）－トリブチル－スタンナン（４２４ｍｇ、６３５．１８μｍｏｌ、収率６０．２％、純度６７．０％）を赤色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 1.52-1.39 (m, 6H), 1.27-1.23 (m, 6H), 1.04-0.87 (m, 6H), 0.85-0.80 (m, 9H)；ES-LCMS m/z 477.2 [M+H]+。
ステップ３：３－（１－ベンジルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000256
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、１６９．７０μｍｏｌ、純度９０％、１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、（１－ベンジルイミダゾール－４－イル）－トリブチル－スタンナン（２０３．９０ｍｇ、３０５．４５μｍｏｌ、純度６７％、１．８当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．４２ｍｇ、１６．９７μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが形成された。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、３－（１－ベンジルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（７５ｍｇ、９８．７４μｍｏｌ、収率５８．２％、純度８０．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.26 (s, 1H), 8.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 3H), 6.91-6.83 (m, 3H), 5.19 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 608.1 [M+H]+。
ステップ４：３－（１－ベンジルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000257
３－（１－ベンジルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、９２．２μｍｏｌ、純度８０％、１当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２０）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが形成された。この反応混合物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から２／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．２０）により精製して、３－（１－ベンジルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１５．２２ｍｇ、３１．２２μｍｏｌ、収率３３．９％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12.25 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77-7.61 (m, 3H), 7.47-7.31 (m, 4H), 7.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 4.7 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 488.2 [M+H]+。
Ｉ－７２
Figure 2022534426000258
 ステップ１：メチル１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシレート
Figure 2022534426000259
１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸（１２０ｍｇ、６６９．６６μｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ２（３９８．３５ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、２４２．８９μＬ、５当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、メチル１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシレート（１２０ｍｇ、５６５．１５μｍｏｌ、収率８４．４％、純度９１．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.4, 8.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 194.2 [M+H]+。
ステップ２：１，３－ベンゾチアゾール－５－イルメタノール
Figure 2022534426000260
メチル１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシレート（１２０ｍｇ、５６５．１５ｕｍｏｌ、９１％、１当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３２．１７ｍｇ、８４７．７３μｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。この混合物を０℃で２分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２２）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして２個の新たなスポットが形成された。この反応混合物を、ＴＨＦ（６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．０４ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ溶液（０．０４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．１２ｍＬ）を０℃で順番に添加することによりクエンチし、そして濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２２）により精製して、１，３－ベンゾチアゾール－５－イルメタノール（５０ｍｇ、２７５．４０μｍｏｌ、収率４８．７％、純度９１．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H)；ES-LCMS m/z 166.2 [M+H]+。
ステップ３：１，３－ベンゾチアゾール－５－カルバルデヒド
Figure 2022534426000261
１，３－ベンゾチアゾール－５－イルメタノール（５０ｍｇ、２７５．４０μｍｏｌ、９１％、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（２３９．４３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、１，３－ベンゾチアゾール－５－カルバルデヒド（３５ｍｇ、２１４．４７μｍｏｌ、収率７７．９％、純度１００．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.19 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H)；ES-LCMS m/z 163.7 [M+H]+。
ステップ４：４－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イルメチルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000262
１，３－ベンゾチアゾール－５－カルバルデヒド（３５ｍｇ、１９５．１６μｍｏｌ、９１％、１当量）および４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（７５．０８ｍｇ、２５３．７１μｍｏｌ、純度９０％、１．３当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＡｃ（１１．７２ｍｇ、１９５．１６μｍｏｌ、１１．１６μＬ、１当量）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６１．３２ｍｇ、９７５．８２μｍｏｌ、５当量）を添加し、そしてこの混合物を２５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、４－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イルメチルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（２１．３６ｍｇ、５１．６５μｍｏｌ、収率２６．５％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (s, 1H), 9.32 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.98 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 1H)；ES-LCMS m/z 414.1 [M+H]+。
Ｉ－７３
Figure 2022534426000263
 ステップ１：４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000264
Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３．７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、純度９０％、１当量）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ、純度１０％）を添加した。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で５０℃で２８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．０６）は、出発物質が残っていて所望の生成物が形成されたことを示した。この混合物を濾過し、そして濃縮して粗製物質を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１から０／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．０６）により精製して、４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率３７．６％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 3H), 2.63 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。
ステップ２：４－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イルメチルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000265
４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、１６８．９７μｍｏｌ、純度９０％、１当量）、１，３－ベンゾチアゾール－６－カルバルデヒド（３０ｍｇ、１８３．８３μｍｏｌ、１．０９当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）中の溶液を１５℃で２時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５５ｍｇ、８７５．２１μｍｏｌ、５．１８当量）を添加した。この混合物を１５℃で１０時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％～５６％、１０分間）により精製し、そして凍結乾燥させて、４－（１，３－ベンゾチアゾール－６－イルメチルアミノ）－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（２４．５７ｍｇ、５９．４２μｍｏｌ、収率３５．２％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 414.2 [M+H]+。
Ｉ－７４
Figure 2022534426000266
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000267
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、純度１００．０％、１当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（５２２．６４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、４１８．１１μＬ、２当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１４０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．５５）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（５７０ｍｇ、９４２．７１μｍｏｌ、収率６３．２％、純度７０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.18 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 5.1 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 423.0, 425.0 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000268
３－ブロモ－Ｎ－メチル－４－［［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、４９６．１６μｍｏｌ、純度７０％、１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（５６１．４３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、純度９８．４％、３当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．３０ｍｇ、４９．６２μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水性ＫＦ（１０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を水（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［２－（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、１４１．３６μｍｏｌ、収率２８．５％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.01 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.36 (d, J = 5.3 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 425.2 [M+H]+。
Ｉ－７５
Figure 2022534426000269
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000270
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（１７８．５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１１７．４４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、純度６０％、４当量）を０℃で添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌した。３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、７３４．０６μｍｏｌ、純度９５％、１当量）を添加した。この混合物を２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４３）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、５９３．９４μｍｏｌ、収率８０．９％、純度９０．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 532.1 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000271
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、５９３．９４μｍｏｌ、純度９０％、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（４４８．０５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、純度９８．４％、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．７３ｍｇ、２９．７０μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。この混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そしてＮ２雰囲気下で１３０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＫＦ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／２まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．５１）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３８０ｍｇ、５６９．７７μｍｏｌ、収率９５．９％、純度７９．７％）を黒褐色ガム状物質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.06 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.74 (d, J = 3.9 Hz, 6H), 2.52 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 532.2 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000272
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３８０ｍｇ、５６９．７７μｍｏｌ、純度７９．７％、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７９７．００μＬ）を添加した。この混合物を２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を濾過して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６７％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（５１．２７ｍｇ、１２３．６３μｍｏｌ、収率２１．７％、純度９９．２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.20 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.70 (d, J = 5.6 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 412.1 [M+H]+。
Ｉ－７６
Figure 2022534426000273
 ステップ１：６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド
Figure 2022534426000274
［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］メタノール（５０ｍｇ、２８２．２９μｍｏｌ、１当量）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ２（１３４．９８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、５．５当量）を添加した。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルバルデヒド（４０ｍｇ、２２８．４３μｍｏｌ、収率８０．９％、純度１００．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.23 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.42-8.33 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H)；ES-LCMS m/z 176.3 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000275
４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、１６８．９７μｍｏｌ、純度９０％、０．７４当量）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルバルデヒド（４０ｍｇ、２２８．４３μｍｏｌ、純度１００％、１当量）および１滴のＡｃＯＨを２０℃で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で２０℃で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（７１．７８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。この混合物を２０℃で１１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、そして濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％、１０分間）により精製し、そして凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］メチルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（２０．３８ｍｇ、４７．９０μｍｏｌ、収率２０．９％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.35 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.62 (d, J = 5.4 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 426.1 [M+H]+。
Ｉ－７７
Figure 2022534426000276
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000277
６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン（１００ｍｇ、６１３．１２μｍｏｌ、９４．８１μＬ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（７３．８６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１５分間、および２０℃で４５分間撹拌した。３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、６１５．５８μｍｏｌ、純度９５．６％、１当量）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２０）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、５３６．３７μｍｏｌ、収率８７．１％、純度９５．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 531.0, 533.0 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000278
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、５３６．３７μｍｏｌ、純度９５％、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１．９８ｍｇ、５３．６４μｍｏｌ、０．１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（４４２．３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、純度９０％、２当量）を添加した。この反応混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そしてＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を２ＭのＫＦ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、２０℃で１５分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から４／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１０）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、３３８．００μｍｏｌ、収率６３．０％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.56 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000279
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、３３８．００μｍｏｌ、純度９０％、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３９．９６当量）を添加した。この反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で塩基性にし、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（６１．９１ｍｇ、１４６．２２μｍｏｌ、収率４３．３％、純度９７．４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.32 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.44 (d, J = 4.4 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 413.2 [M+H]+。
Ｉ－７８
Figure 2022534426000280
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000281
５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（８０ｍｇ、４９０．５０μｍｏｌ、９４．８１μＬ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（５８．８６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１５分間、および２０℃で４５分間撹拌した。３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、４９２．４６μｍｏｌ、純度９５．６％、１当量）を添加し、そしてこの反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２０）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２３０ｍｇ、３８９．５８μｍｏｌ、収率７９．４％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 531.0, 533.0 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000282
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２３０ｍｇ、３８９．５８μｍｏｌ、純度９０％、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５．０２ｍｇ、３８．９６μｍｏｌ、０．１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（３２１．３１ｍｇ、７７９．１５μｍｏｌ、純度９０％、２当量）を添加した。この反応混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そしてＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を２ＭのＫＦ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、２０℃で１５分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から４／３まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１５）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、２５３．５０μｍｏｌ、収率６５．１％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.18 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 533.2 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000283
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、２５３．５０μｍｏｌ、純度９０％、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、５３．２８当量）を添加した。この反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で塩基性にし、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４２．１４ｍｇ、１０２．１９μｍｏｌ、収率４０．３％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 8.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.43 (d, J = 4.9 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 413.1 [M+H]+。
Ｉ－７９
Figure 2022534426000284
 ステップ１：３－ブロモ－４－［（５－シクロプロピル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000285
５－シクロプロピルピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、７４５．２８μｍｏｌ、９４．８１μＬ、１．０１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（８８．６４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１５分間、および２０℃で４５分間撹拌した。３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、７３８．７０μｍｏｌ、純度９５．６％、１当量）を添加し、そしてこの混合物を３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５５）により精製して、３－ブロモ－４－［（５－シクロプロピル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、４４７．８３μｍｏｌ、収率６０．６％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.90-6.85 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 501.8, 503.8 [M+H]+。
ステップ２：４－［（５－シクロプロピル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000286
３－ブロモ－４－［（５－シクロプロピル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、４４７．８３μｍｏｌ、純度９０％、１当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１．７５ｍｇ、４４．７８μｍｏｌ、０．１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（３６９．３６ｍｇ、８９５．６６μｍｏｌ、純度９０％、２当量）を添加した。この反応混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そしてＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を２ＭのＫＦ溶液（５０ｍＬ）で希釈し、２０℃で１５分間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から４／３まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．１５）により精製して、４－［（５－シクロプロピル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、３２１．６７μｍｏｌ、収率７１．８％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94-6.86 (m, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.95-1.86 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H)。
ステップ３：４－［（５－シクロプロピル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000287
４－［（５－シクロプロピル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１８０ｍｇ、３２１．６７μｍｏｌ、純度９０％、１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、４１．９９当量）を添加した。この反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で塩基性にし、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、４－［（５－シクロプロピル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（４８．０８ｍｇ、１２３．８８μｍｏｌ、収率３８．５％、純度９８．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.84 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.41 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.95-1.83 (m, 1H), 0.97-0.87 (m, 2H), 0.71-0.61 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 384.2 [M+H]+。
Ｉ－８０
Figure 2022534426000288
 ステップ１：５－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－２－アミン
Figure 2022534426000289
５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－クロロ－ピリジン（４００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１５．９１ｍｇ、２３５．７８μｍｏｌ、０．１当量）、ｔ－Ｂｕ Ｘｐｈｏｓ（２００．２４ｍｇ、４７１．５６μｍｏｌ、０．２当量）およびＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１１．７９ｍＬ、５当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そしてＮ２雰囲気下で８０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝０／１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、５－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－２－アミン（３５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、収率９６．８％、純度９８．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 1.21 (s, 9H)；ES-LCMS m/z 151.4 [M+H]+。
ステップ２：３－ブロモ－４－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000290
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（８９３．１６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、９５％、１当量）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２６２．２３ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、６０％、３当量）および５－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－２－アミン（３３５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、９８％、１当量）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．７）により精製して、３－ブロモ－４－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率５２．７％、純度９９．５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.93-6.86 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)；ES-LCMS m/z 520.1, 522.1 [M+H]+。
ステップ３：４－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000291
３－ブロモ－４－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、５７５．７４μｍｏｌ、９９．５％、１当量）、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（３０８．６５ｍｇ、７４８．４６μｍｏｌ、９０％、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．１３ｍｇ、５７．５７μｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の混合物を脱気してＮ２でパージすることを３回行い、そしてＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、４－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（２７５ｍｇ、５２２．３２μｍｏｌ、収率９０．７％、純度９８．７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.51-2.51 (m, 3H), 1.30 (s, 9H)；ES-LCMS m/z 520.2 [M+H]+。
ステップ４：４－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000292
４－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（２７５ｍｇ、５２３．９０μｍｏｌ、９９％、１当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、７７．３４当量）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×４）で希釈し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、１０分間）により精製し、そして凍結乾燥させて、４－［（５－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１８．０１ｍｇ、４４．９０μｍｏｌ、収率８．６％、純度９９．６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)；ES-LCMS m/z 400.2 [M+H]+。
Ｉ－８１
Figure 2022534426000293
 ステップ１：１－［（２－フルオロフェニル）メチル］－４－ヨード－イミダゾール
Figure 2022534426000294
４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（２．０１ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（５８５．００ｍｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、純度６０％、１．４１当量）を２０℃で添加した。この混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。１－（クロロメチル）－２－フルオロ－ベンゼン（１．５ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ、１当量）をこの混合物に添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で２０℃で１１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４７）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．４７）により精製して、１－［（２－フルオロフェニル）メチル］－４－ヨード－イミダゾール（２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、収率５１．１％、純度８０．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47-7.41 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 5.15-5.09 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 302.8 [M+H]+。
ステップ２：トリブチル－［１－［（２－フルオロフェニル）メチル］イミダゾール－４－イル］スタンナン
Figure 2022534426000295
１－［（２－フルオロフェニル）メチル］－４－ヨード－イミダゾール（７５０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ、１．８６ｍＬ、１．５当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で－１０℃で１時間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（１．２１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１．５０当量）を－１０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で－１０℃で１時間、および２０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＫＦ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、トリブチル－［１－［（２－フルオロフェニル）メチル］イミダゾール－４－イル］スタンナン（１．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、収率９０．９％、純度７０．０％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 1.96-1.74 (m, 12H), 1.60-1.55 (m, 6H), 1.24-1.15 (m, 9H)；ES-LCMS m/z 466.7 [M+H]+。
ステップ３：３－［１－［（２－フルオロフェニル）メチル］イミダゾール－４－イル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000296
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２００．００ｍｇ、３５８．２５μｍｏｌ、純度９５％、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４５ｍｇ、３８．９４μｍｏｌ、１．０９ｅ－１当量）およびトリブチル－［１－［（２－フルオロフェニル）メチル］イミダゾール－４－イル］スタンナン（３００ｍｇ、４５１．３９μｍｏｌ、純度７０％、１．２６当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１４５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ＝０．４０）により精製して、３－［１－［（２－フルオロフェニル）メチル］イミダゾール－４－イル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、２１５．７８μｍｏｌ、収率６０．２％、純度９０．０％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.23 (s, 1H), 8.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.59-2.57 (m, 3H)；ES-LCMS m/z 626.1 [M+H]+。
ステップ４：３－［１－［（２－フルオロフェニル）メチル］イミダゾール－４－イル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000297
３－［１－［（２－フルオロフェニル）メチル］イミダゾール－４－イル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、１５９．８４μｍｏｌ、純度１００％、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、６４９．３５μＬ、５４．８７当量）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８になるまで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４１％～６１％、９分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、３－［１－［（２－フルオロフェニル）メチル］イミダゾール－４－イル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（５５．１２ｍｇ、１０９．０４μｍｏｌ、収率６８．２％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.22 (s, 1H), 8.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 3H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.33 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 5.4 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 506.1 [M+H]+。
Ｉ－８２
Figure 2022534426000298
 ステップ１：Ｎ－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－４－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000299
４－アミノ－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、６７．５９μｍｏｌ、純度９０％、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１６．０４ｍｇ、２０２．７６μｍｏｌ、１６．３７μＬ、３当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１８．４１ｍｇ、１０１．３８μｍｏｌ、１．５当量）および［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１５．４０ｍｇ、８１．１１μｍｏｌ、１．２当量）をＯ２（１５Ｐｓｉ）下で添加した。この混合物を１０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７７％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）アニリノ］ベンゼンスルホンアミド（１２．４８ｍｇ、２９．４７μｍｏｌ、収率４３．６％、純度９６．９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.89 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.62-7.51 (m, 4H), 7.5-7.47 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.68 (d, J = 5.2 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 411.0 [M+H]+。
Ｉ－８３
Figure 2022534426000300
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000301
３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２１０ｍｇ、５１３．８４μｍｏｌ、純度９５％、１当量）および（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（１００ｍｇ、５２８．６０μｍｏｌ、１．０３当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７２％～９２％、９分間）により精製した。所望の画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８になるまで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、８０．７３μｍｏｌ、収率１５．７％、純度９０．０％）を黄色ガム状物質として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 4H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 557.1, 559.1 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000302
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（５０ｍｇ、８０．７３μｍｏｌ、純度９０％、１当量）、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（１０２．０４ｍｇ、２６９．４３μｍｏｌ、純度９８％、３．３４当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、６．８３μｍｏｌ、８．４６ｅ－２当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この混合物を水性ＫＦ（２０ｍＬ）で希釈し、１５℃で１時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３０）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、５３．７０μｍｏｌ、収率６６．５％、純度７５．０％）を無色ガム状物質として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9..19 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.79 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.49 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 559.3 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000303
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、５３．７０μｍｏｌ、純度７５％、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１２５．７４当量）を添加した。この混合物を１５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１０分間）により精製し、そして凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（５．３８ｍｇ、１２．２７μｍｏｌ、収率２２．９％、純度１００．０％、ＳＦＣ１：Ｒｔ＝５．２９０、ｅｅ＝９９．５６％、ＳＦＣ２：Ｒｔ＝３．６８０、ｅｅ＝９９．５８％、［α］２３．０ Ｄ＝＋９８．００（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１００ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 439.1 [M+H]+。
Ｉ－８４
Figure 2022534426000304
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメトキシ）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000305
５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（４３．６０ｍｇ、２４４．８２μｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（２９．３６ｍｇ、７３４．０６μｍｏｌ、６０％、３当量）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、２４４．６９μｍｏｌ、９５％、１当量）を添加した。この混合物を６０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４２）により精製して、３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメトキシ）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、２０４．２６μｍｏｌ、収率８３．５％、純度９３．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 546.0, 548.0 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメトキシ）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000306
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメトキシ）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、１７０．２２μｍｏｌ、９３％、１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（１２８．９３ｍｇ、３４０．４４μｍｏｌ、９８％、２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９．６７ｍｇ、１７．０２μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３１）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、そして１個の新たなスポットが形成された。この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．３１）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメトキシ）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、１４４．６４μｍｏｌ、収率８５．０％、純度９９．０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.99 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.81 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.58 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 548.2 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメトキシ）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000307
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメトキシ）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、１４４．６４μｍｏｌ、９９％、１当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１８６．７５当量）を０℃で添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で０℃で塩基性にし、そしてＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４９％～７９％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［５－（トリフルオロメトキシ）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４３．９５ｍｇ、１０２．８３μｍｏｌ、収率７１．１％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.97 (s, 1H), 8.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.67 (d, J = 5.5 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 428.1 [M+H]+。
Ｉ－８５
Figure 2022534426000308
 ステップ１：４－ヨード－１－イソプロピル－イミダゾール
Figure 2022534426000309
４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（４９４．８７ｍｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、６０％、１．２当量）を０℃で添加した。０．５時間撹拌した後に、２－ブロモプロパン（１．３９ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、１．１当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０４％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％～４１％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、４－ヨード－１－イソプロピル－イミダゾール（１．６ｇ、６．７７ｍｍｏｌ、収率６５．６％、純度９９．８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.36-4.26 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 237.1 [M+H]+。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルトリブチル－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）スタンナン
Figure 2022534426000310
４－ヨード－１－イソプロピル－イミダゾール（２００ｍｇ、８４５．７４μｍｏｌ、９９．８％、１当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＢｒ（２Ｍ、４６５．１６μＬ、１．１当量）をＮ２雰囲気－１０℃で添加した。－１０℃で１時間撹拌した後に、トリブチル（クロロ）スタンナン（３００．０７ｍｇ、９２１．８６μｍｏｌ、２４７．９９μＬ、１．０９当量）を添加した。この混合物を２０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水性ＫＦ（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、トリブチル－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）スタンナン（４８０ｍｇ、４４４．８９μｍｏｌ、収率５２．６％、純度３７．０％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.35 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 1.67-1.62 (m, 6H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 0.92-0.88 (m, 9H)；ES-LCMS m/z 401.2 [M+H]+。
ステップ３：３－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000311
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、２１４．９５μｍｏｌ、９５％、１当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液にトリブチル－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）スタンナン（４６３．８３ｍｇ、４２９．９０μｍｏｌ、３７％、２当量）を添加し、そしてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．７３ｍｇ、２１．４９μｍｏｌ、０．１当量）を脱気してＮ２でパージすることを３回行った。この混合物を１３０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４９）により精製して、３－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、５３．５４μｍｏｌ、収率２４．９％、純度３０．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12.28 (br s, 1H), 8.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.56-8.56 (m, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.69 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.89-6.89 (m, 1H), 6.87-6.87 (m, 1H), 4.45 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 560.2 [M+H]+。
ステップ４：Ｎ－イソプロピル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000312
３－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（３００．００ｍｇ、１６０．６１μｍｏｌ、３０．０％、１当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、８４．０９当量）を添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、３－（１－イソプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１５．３ｍｇ、３４．４０μｍｏｌ、収率２１．４％、純度９８．８％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12.31 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.47-4.33 (m, 2H), 2.68 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 6H)；ES-LCMS m/z 440.1 [M+H]+。
Ｉ－８６
Figure 2022534426000313
 ステップ１：３－ブロモ－４－［（５－シアノ－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000314
６－アミノピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．３７当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、純度６０％、３．０７当量）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、純度９５％、１当量）をこの混合物に０℃で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で０℃で１時間、および２０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４７）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から３／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４７）により精製して、３－ブロモ－４－［（５－シアノ－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、９７４．６２μｍｏｌ、収率７９．７％、純度９５．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.65-8.58 (m, 2H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 489.0 [M+H]+。
ステップ２：４－［（５－シアノ－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000315
３－ブロモ－４－［（５－シアノ－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（２１０ｍｇ、４０９．３４μｍｏｌ、純度９５％、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、４３．２７μｍｏｌ、１．０６ｅ－１当量）およびトリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（２３０ｍｇ、６０７．３１μｍｏｌ、純度９８％、１．４８当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から１／２まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、Ｒｆ＝０．２９）により精製して、４－［（５－シアノ－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ、３０７．０２μｍｏｌ、収率７５．０％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.48 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 2.2, 8.7 Hz, 3H), 7.61-7.45 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95-6.84 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 3H)；ES-LCMS m/z 489.2 [M+H]+。
ステップ３：４－［（５－シアノ－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000316
４－［（５－シアノ－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、２０４．６８μｍｏｌ、純度１００％、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、６５．９９当量）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２９％～５９％、１０分間）により精製した。所望の画分を凍結乾燥させて、４－［（５－シアノ－２－ピリジル）アミノ］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）ベンゼンスルホンアミド（２５．３８ｍｇ、６８．８９μｍｏｌ、収率３３．７％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.69 (d, J = 5.4 Hz, 3H；ES-LCMS m/z 369.2 [M+H]+。
Ｉ－８７
Figure 2022534426000317
 ステップ１：１－シクロプロピル－４－ヨード－イミダゾール
Figure 2022534426000318
４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（１．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１当量）の１，２－ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の溶液に、２－（２－ピリジル）ピリジン（１．２１ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．４０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２．１４ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ、２当量）およびシクロプロピルボロン酸（１．１３ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣカラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１６％～４６％、１０分間）により精製して、１－シクロプロピル－４－ヨード－イミダゾール（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率１３．３％、純度４０．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 0.95-0.91 (m, 4H)；ES-LCMS m/z 235.1 [M+H]+。
ステップ２：トリブチル－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）スタンナン
Figure 2022534426000319
１－シクロプロピル－４－ヨード－イミダゾール（３００ｍｇ、５１２．７４μｍｏｌ、純度４０％、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、クロロ（イソプロピル）マグネシウム（２Ｍ、２８２．０１μＬ、１．１当量）をＮ２雰囲気下で－１０℃で滴下により添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で－１０℃で１時間撹拌した。トリブチル（クロロ）スタンナン（１８３．５９ｍｇ、５６４．０１μｍｏｌ、１５１．７３μＬ、１．１当量）をＮ２雰囲気下で－１０℃で添加した。この混合物を１５℃までゆっくりと温め、そしてＮ２雰囲気下で１５℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水性ＫＦ（５０ｍＬ、２Ｍ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、トリブチル－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）スタンナン（１００ｍｇ、２５１．７７μｍｏｌ、収率４９．１％、Ｎ／Ａ純度）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.01 (d, J = 6.9, 13.9 Hz, 2H), 1.54-1.50 (m, 6H), 1.40-1.37 (m, 6H), 1.18-1.15 (m, 6H), 0.93 (d, J = 2.0 Hz, 9H)；ES-LCMS m/z 399.2 [M+H]+。
ステップ３ ３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000320
トリブチル－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）スタンナン（１００ｍｇ、２５１．７７μｍｏｌ、１当量）および３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１３６．５３ｍｇ、２５１．７７μｍｏｌ、純度９７．８％、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．４２ｍｇ、２５．１８μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．６５）により精製して、３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、１２５．５４μｍｏｌ、収率４９．９％）を黄色油状物として得た。ＥＳ－ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４ ３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000321
３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、４９．２４μｍｏｌ、純度３９．２２％、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５．６１ｍｇ、４９．２４μｍｏｌ、３．６５μＬ、１当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１５℃で２時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ 移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～７８％、１０分間）により精製して、３－（１－シクロプロピルイミダゾール－４－イル）－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（７．５８ｍｇ、１６．６μｍｏｌ、収率３３．８％、純度９６．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12.14 (s, 1H), 8.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.68 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.14-1.10 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 2H)；ES-LCMS m/z 438.2 [M+H]+。
Ｉ－８８
Figure 2022534426000322
 ステップ１：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（２－ピリジル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000323
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、３６８．８１μｍｏｌ、純度９７．８％、１当量）およびトリブチル（２－ピリジル）スタンナン（２７１．５５ｍｇ、７３７．６２μｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．９９ｍｇ、３６．８８ｕｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１から２／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒｆ＝０．５５）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（２－ピリジル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、２６１．６７μｍｏｌ、収率７１．０％、純度９８．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.94 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.87 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 529.2 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－メチル－３－（２－ピリジル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000324
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（２－ピリジル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ、２６１．６７μｍｏｌ、純度９８．７９％、１当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、２５．８１当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１５℃で２時間撹拌した。固体のＮａＨＣＯ３を段階的に添加することにより、そのｐＨをおよそ９に調整した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％～７７％、１０分間）により精製して、Ｎ－メチル－３－（２－ピリジル）－４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２１．５４ｍｇ、５２．７４μｍｏｌ、収率２０．２％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.71 (s, 1H), 8.80 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.56-8.50 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.0, 6.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 409.2 [M+H]+。
Ｉ－８９
Figure 2022534426000325
 ステップ１：３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000326
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２１８．１７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１４６．８０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、６０％、３当量）を添加した。３０分間撹拌した後に、３－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、９５％、１当量）を０℃で添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６２％～９２％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（５３０ｍｇ、９９９．３３μｍｏｌ、収率８１．６％、純度１００．０％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 530.1, 532.1 [M+H]+。
ステップ２：Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000327
３－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－４－［［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、３７７．１０μｍｏｌ、１００％、１当量）、トリブチル－（１－メチルイミダゾール－４－イル）スタンナン（２８２．７５ｍｇ、７５４．２１μｍｏｌ、９９％、２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．５９ｍｇ、３７．７１μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下で１３０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を水性ＫＦ（５０ｍＬ、２Ｍ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から１／１まで、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．２２）により精製して、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１９０ｍｇ、３５７．４５μｍｏｌ、収率９４．７％、純度１００．０％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.12 (s, 1H), 9.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)；ES-LCMS m/z 532.2 [M+H]+。
ステップ３：Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド
Figure 2022534426000328
Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、１３１．６９μｍｏｌ、１００％、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１０２．５６当量）を添加した。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１０分間）により精製し、その後、凍結乾燥させて、Ｎ－メチル－３－（１－メチルイミダゾール－４－イル）－４－［［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４８．４４ｍｇ、１１５．５１μｍｏｌ、収率８７．７％、純度９８．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.30 (s, 1H), 8.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.58 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.43 (d, J = 5.1 Hz, 3H)；ES-LCMS m/z 412.2 [M+H]+。
（実施例２）
ＴＥＡＤ阻害アッセイ
ＴＥＡＤ阻害は、Ｈｉｐｐｏ経路ＴＥＡＤ－レポーターＭＣＦ７細胞系（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ＃：６０６１８）を使用してアッセイすることができる。
背景
Ｈｉｐｐｏ経路は、細胞増殖および細胞死を調節する。Ｈｉｐｐｏ経路は、高い細胞密度および細胞ストレスによって活性化されて、細胞増殖を停止し、アポトーシスを誘導する。哺乳動物のＨｉｐｐｏ経路は、ＭＳＴキナーゼおよびＬＡＴＳキナーゼを含む。Ｈｉｐｐｏ経路が活性化されると、ＭＳＴキナーゼは、ＬＡＴＳキナーゼをリン酸化し、これによって、転写コアクチベーターＹＡＰおよびＴＡＺがリン酸化される。非リン酸化ＹＡＰおよびＴＡＺは、核内に留まり、ＴＥＡＤ／ＴＥＦ転写因子と相互作用して細胞周期促進遺伝子の転写のスイッチがオンとなる。しかし、ＹＡＰおよびＴＡＺは、リン酸化されると、核からサイトゾルへと動員され、その結果、ＹＡＰおよびＴＡＺ依存性遺伝子転写のスイッチがオフとなる。ヒトがんにおける、Ｈｉｐｐｏ経路の機能異常がしばしば検出され、その下方調節は、がん細胞の侵襲特性および予後不良と相関する。
説明
ＴＥＡＤレポーター－ＭＣＦ７細胞系は、ヒト乳がん細胞系であるＭＣＦ７に安定的に統合されたＴＥＡＤ応答エレメントの制御下でホタルルシラーゼ遺伝子を含有する。細胞内では、基底非リン酸化ＹＡＰ／ＴＡＺは、核内に留まり、ルシフェラーゼレポーターの構成的発現を誘導する。この細胞系は、Ｈｉｐｐｏ経路のアクチベーターによるルシフェラーゼレポーターの発現の阻害が検証されている。
用途
・ Ｈｉｐｐｏ経路活性をモニタリングする。
・ Ｈｉｐｐｏ経路のアクチベーターまたはインヒビターをスクリーニングする。
フォーマット
各バイアルは、１０％ＤＭＳＯ １ｍｌ中に、約１．５×１０６個の細胞を含有する。
貯蔵
受領後直ちに液体窒素に保管する。
一般培養条件
解凍培地１（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＃６０１８７）＋１０μｇ／ｍｌのインスリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｉ０５１６）：１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃２６１４０－０７９）、１％非必須アミノ酸（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＃ＳＨ３０２３８．０１）、１ｍＭピルビン酸Ｎａ（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＃ＳＨ３０２３９．０１）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＳＶ３００１０．０１）、および１０μｇ／ｍｌのインスリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｉ０５１６）を補給した、ＭＥＭ培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＃ＳＨ３００２４．０１）。
成長培地１Ｂ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＃７９５３１）＋１０μｇ／ｍｌのインスリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｉ０５１６）：解凍培地１（ＢＰＳ カタログ＃６０１８７）＋１０μｇ／ｍｌのインスリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｉ０５１６）および４００μｇ／ｍｌのジェネテシン（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８１１０３１）。
細胞は、１０μｇ／ｍｌのインスリンを含む成長培地１Ｂを使用して、５％ ＣＯ２で、３７℃で成長させるべきである。基本培地におけるＮａＨＣＯ３レベルに応じて、インキュベーター中のＣＯ２のパーセンテージを調整することが必要なことがある。
細胞を解凍するため、３７℃の水浴中で液体窒素からの凍結細胞を迅速に解凍し、１０ｍｌの解凍培地１＋インスリン（ジェネテシンなし）を含有する管に移し、細胞を遠沈し、事前加温した解凍培地１＋インスリン（ジェネテシンなし）に細胞を再懸濁させ、Ｔ２５フラスコに再懸濁細胞を移し、ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で一晩、培養することが推奨される。翌日、培地を新しい解凍培地１＋インスリン（ジェネテシンなし）に置き換え、細胞がいつでも***できるまで、３７℃においてＣＯ２インキュベーター中で培養物の成長を継続する。第１の継代において、成長培地１Ｂ＋１０μｇ／ｍｌのインスリン（解凍培地１、インスリンおよびジェネチシを含む）に切り替える。細胞が、完全なコンフルエンスに到達する前に、細胞は***しているはずである。
細胞を継代するため、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で細胞をすすぎ、０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養容器から細胞を引き離す。成長培地１Ｂ＋１０μｇ／ｍｌのインスリン（解凍培地１、インスリンおよびジェネテシンを含む）を加え、管に移し、細胞を遠沈し、次に、細胞を再懸濁させ、細胞懸濁液の適度な一定分量を新しい培養容器に播種する。継代培養率（subcultivation ration）：１週間に１：５～１：１０。
細胞を凍結するため、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で細胞をすすぎ、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて培養容器から細胞を引き離す。成長培地１Ｂ＋１０μｇ／ｍｌのインスリン（解凍培地１、インスリンおよびジェネテシンを含む）を加え、管に移し、細胞を遠沈し、凍結用培地（１０％ＤＭＳＯ＋９０％ＦＢＳ）中に再懸濁させる。－８０℃で一晩、置き、翌日に液体窒素中に入れる。代わりに、バイアルを液体窒素に直接入れてもよい。
機能的検証およびアッセイ性能
以下のアッセイを９６ウェルフォーマットのために設計する。様々な組織培養フォーマットでアッセイを行うため、細胞数および試薬体積を適切に調整すべきである。
必要であるが、細胞培養に供給しない材料
・ 解凍培地１（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＃６０１８７）＋１０μｇ／ｍｌのインスリン
・ 成長培地１Ｂ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＃７９５３１）＋１０μｇ／ｍｌのインスリン
・ ウシ膵臓に由来するインスリン溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ＃：Ｉ０５１６）
必要であるが、細胞アッセイに供給しない材料
・ Ｈ２Ｏ２：Ｈｉｐｐｏ経路のアクチベーター（ＭＳＴキナーゼを活性化する）
・ インスリン
・ アッセイ培地：解凍培地１（ＢＰＳ カタログ＃６０１８７）＋１０μｇ／ｍｌのインスリン
・ ウシ膵臓に由来するインスリン溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈカタログ＃：Ｉ０５１６）
・ オカダ酸（ＢＰＳ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＃２７０４７）：Ｈｉｐｐｏ経路の活性化因子（ＭＳＴキナーゼを活性化する）。ＤＭＳＯ中で１０ｍＭのストックを調製する。
・ ９６ウェル組織培養プレートまたは９６ウェル組織培養の処理した白色クリアボトムアッセイ用プレート
・ ＯＮＥ－Ｓｔｅｐ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム（ＢＰＳ、カタログ＃６０６９０）
・ 照度計
マイコプラズマ試験
ＰＣＲをベースとするＶｅｎｏｒＧｅＭマイコプラズマ検出キット（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して細胞系をスクリーニングして、マイコプラズマ属種の非存在を確認した。
ＴＥＡＤレポーター－ＭＣＦ７細胞における、Ｈｉｐｐｏ経路のアクチベーターによるＴＥＡＤレポーター活性の阻害
１）成長培地中の培養物からＴＥＡＤレポーターＭＣＦ７細胞を収穫し、４５μｌのアッセイ培地において、白色クリアボトム９６ウェルマイクロプレートにウェルあたり３５，０００個の細胞密度で細胞を播種する。
２）ＣＯ２インキュベーター中で一晩、３７℃において細胞をインキュベートする。
３）アッセイ培地中のアクチベーター（Ｈ２Ｏ２またはオカダ酸）のストックを希釈する。希釈した５μｌのアクチベーターをウェルに加える。アッセイ培地中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％である。
４）アクチベーターを含まない同じ濃度のＤＭＳＯを有する５μｌのアッセイ培地を対照ウェルに加える。
５）ＤＭＳＯを含む５０μｌのアッセイ培地を細胞不含対照ウェル（バックグラウンド発光を決定するため）に加える。
６）少なくとも三連で各処理を設定する。
７）ＣＯ２インキュベーター中で５～６時間、３７℃において細胞をインキュベートする。
８）提示されているプロトコール後、ＯＮＥ－Ｓｔｅｐ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステムを使用してルシフェラーゼアッセイを行う。ウェルあたり１００μｌのＯＮＥ－Ｓｔｅｐ（商標）ルシフェラーゼ試薬を加え、約１５分間、室温で振盪させる。照度計を使用して発光を測定する。
９）データ分析：全ウェルの発光読取り値から平均バックグラウンド発光（細胞不含対照ウェル）を減算することによって、バックグラウンドを差し引いた発光を得る。
ある特定の化合物を、ＴＥＡＤレポーターアッセイ、およびＨ２２６およびＨ２８において試験した。データは、以下の表２に列挙されている。Ａ：ＥＣ５０＜０．１ｕＭ；Ｂ：０．１ｕＭ≦ＥＣ５０≦０．５ｕＭ；Ｃ：ＥＣ５０＞０．５ｕＭ。
Figure 2022534426000329
Figure 2022534426000330
Figure 2022534426000331
 （実施例３）
マウスの薬物動態試験
製剤化した化合物を、ＢＡＬＢ／ｃマウスに強制飼養による静脈内または経口投与した。通常、投薬後、０．１６７、０．５、１、２、４、６、１２および２４時間時に、血液を採取し、遠心分離によって血漿に処理し、分析まで－８０℃で保管した。内部標準は、アセトニトリルまたはＴＣＡによるタンパク質沈殿の前に各試料に加えた。沈殿物をフィルタープレートに通してろ過し、試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。標準曲線は、通常、１．０ｎｇ／ｍＬ～３０００ｎｇ／ｍＬの血漿で調製し、試料と同じ様式で処理した。試料分析は、通常、分析用ＵＰＬＣカラムを取り付けた好適なＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで行い、ＡＣＮ中３０～９５％の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）のグラジエントを用いて、分析用カラムから化合物を溶出した。試験化合物および内部標準の質量分析検出をポジティブモードのＭＲＭによって行った。各化合物の薬物動態は、非コンパートメント解析によるＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）によって分析した。表３中の化合物は、５％ＤＭＳ／９５％ＰＥＧ４００中、１０ｍｇ／ｋｇで経口強制飼養により投薬し、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｌａｓｔを表３に要約した。
Figure 2022534426000332
 （実施例４）
ＣＴＧＦデータ分析
ＮＵ／ＮＵヌード雌マウスは、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得、ＮＣＩ－Ｈ２２６（ＡＴＣＣ）ヒト中皮腫細胞を皮下注射した。一旦、腫瘍が３５０～４００ｍｍ３の平均サイズに成長すると、マウスを各処置群に無作為化した。ＮＣＩ－Ｈ２２６腫瘍を有するマウスは、合計３回の投与で、ビヒクル（５％ＤＭＳＯ／９５％ＰＥＧ４００）またはＴＥＡＤ阻害剤による経口強制飼養によって処置した。３回目の投与の４時間後に、マウスを安楽死させ、薬力学（ＰＤ）分析用のＲＮＡの単離のため、腫瘍を採取した。
ＱＩＡＺＯＬ（Ｑｉａｇｅｎ）溶解試薬を利用してＲＮＡを腫瘍から抽出し、次に、ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、組織を１０分間、ホモジナイズした。一旦、試料の破壊および消化が完了すると、クロロホルムを各試料に加え、ホモジネートを遠心分離によって水相および有機相に分離した。
次に、ＫｉｎｇＦｉｓｈｅｒ Ｆｌｅｘ自動化抽出システムおよびＭａｇＭＡＸ ｍｉｒｖａｎａ全ＲＮＡ単離キットを使用して試料からＲＮＡを単離した。ＲＮＡ抽出は、組織試料からのＲＮＡのハイスループット単離に関する製造業者の推奨プロトコールに従った。
ＹＡＰ／ＴＥＡＤ－調節遺伝子である、ＣＴＦＧ（結合組織成長因子）をコードするＣＣＮ２、およびハウスキーピング遺伝子であるヒトグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）の発現は、ＴａｑＭａｎ遺伝子発現マスターミックスおよびＴａｑＭａｎプローブを使用するｑＲＴ－ＰＣＲ分析によって定量した。腫瘍ｃＤＮＡ試料に関するＣＴＧＦおよびＧＡＰＤＨサイクル閾（Ｃｔ）値を決定し、ＣＴＧＦ発現を内部対照としてのＧＡＰＤＨに対して正規化した。
腫瘍組織からの各処置群についての相対的なＣＴＧＦ ｍＲＮＡ発現レベルをビヒクル対照群に対して正規化した。ビヒクル対照群とＴＥＡＤ阻害剤処置群との間の比較のため、独立した試料のｔ検定を統計解析のために使用した。
図２は、リアルタイムＰＣＲを使用して、化合物Ｉ－２７の薬力学（ＰＤ）特性を示す。
（実施例５）
抗増殖アッセイ
個々の細胞系は、供給業者の指示に従って培地中で成長させ、７２時間にわたる対数関数的成長を確実にする密度で９６ウェルプレートに播種した。ＴＥＡＤ阻害剤化合物は、１０μｍの最上濃度で細胞に投与し、続いて、１０点の３倍段階希釈を行った。７２時間後、Ｃｅｌｌ ＴＩＴＥＲＧＬＯ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ．）を使用して増殖を定量し、ビヒクル対照と比較した。ＩＣ５０およびＥＣ５０値は、ＸＬＦｉｔ曲線あてはめソフトウェアを使用して生成した。
（実施例６）
腫瘍成長のｉｎ ｖｉｖｏ阻害
ＮＣＩ－Ｈ２２６のｉｎ ｖｉｖｏ効力試験
６～８週齢のｎｕ／ｎｕヌードマウス（ＣＲＬ）の右脇腹に、５×１０６個のＮＣＩ－Ｈ２２６ヒト中皮腫腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍成長は、ノギスを使用して１週間あたり２回モニタリングし、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２を使用して、平均腫瘍体積（ＭＴＶ）を計算した。
ＭＴＶが約１５０～２００ｍｍ３に到達すると、動物を処置群（ｎ＝８～１０／群）に無作為化し、ビヒクル（５％ＤＭＳＯ＋９５％ＰＥＧ４００）または化合物Ｉ－２７などのＴＥＡＤ阻害剤のいずれかを、２７～４０日間、毎日１回（ＱＤ）のスケジュールで経口（ＰＯ）投薬した。
無作為化および０日目に開始した処置、ならびに％腫瘍成長阻害を、試験の最後の日（対照のＭＴＶが最大許容腫瘍体積に到達するとき）に計算し、以下の計算を行った。
％ＴＧＩ＝１００－［ＭＴＶ処置／ＭＴＶ対照］×１００
腫瘍成長および体重変化を１週間あたり２回、測定した。
ビヒクル対照群とＴＥＡＤ阻害剤処置群との間の比較のため、独立した試料のｔ検定を統計解析のために使用した。
ＭＳＴＯ－２１１Ｈ ｉｎ ｖｉｖｏ効力試験
６～８週齢のＳＣＩＤマウス（ＣＲＬ）の右脇腹に、５×１０６個のＭＳＴＯ－２１１Ｈヒト中皮腫腫瘍細胞を皮下接種した。腫瘍成長は、ノギスを使用して１週間あたり２回モニタリングし、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２を使用して、平均腫瘍体積（ＭＴＶ）を計算した。
ＭＴＶが約１５０～２００ｍｍ３に到達すると、動物を処置群（ｎ＝６～８／群）に無作為化し、ビヒクル（５％ＤＭＳＯ＋９５％ＰＥＧ４００）または化合物Ｉ－２７などのＴＥＡＤ阻害剤のいずれかを、２２～２５日間、毎日１回（ＱＤ）のスケジュールで経口（ＰＯ）投薬した。
無作為化および０日目に開始した処置、ならびに％腫瘍成長阻害を、試験の最後の日（対照のＭＴＶが最大許容腫瘍体積に到達するとき）に計算し、以下の計算を行った。
％ＴＧＩ＝１００－［ＭＴＶ処置／ＭＴＶ対照］×１００
腫瘍成長および体重変化を１週間あたり２回、測定した。
ビヒクル対照とＴＥＡＤ阻害剤処置群との間の比較のため、独立した試料のｔ検定を統計解析のために使用した。
（実施例７）
ＴＥＡＤ選択性アッセイ
本明細書に記載されているＴＥＡＤ阻害剤化合物のＴＥＡＤ標的化選択性プロファイルは、ＴＥＡＤアイソフォームまたはバリアント、例えば、ヒトＴＥＡＤ１（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ ＩＤ Ｐ２８３４７－１（配列番号１））、ヒトＴＥＡＤ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＩＤ Ｑ１５５６２（配列番号２））、ヒトＴＥＡＤ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＩＤ Ｑ９９５９４（配列番号３））およびヒトＴＥＡＤ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＩＤ Ｑ１５５６１（配列番号４）ならびにＹＡＰ１またはＴＡＺの相互作用をモニタリングするよう設計されている、本明細書に提供した２つの例示的なアッセイの一方または両方によって決定することができる。共免疫沈降技法は、タンパク質－タンパク質相互作用をモニタリングするために使用することができるが、必要とする基本的方法論に基づいて、スループットを増加させることは困難である。したがって、代替であるが相補性アッセイを用いて、異なるＴＥＡＤアイソフォームまたはバリアント、例えば、ヒトＴＥＡＤ１（ＵｎｉＰｒｏｔ ＫＢ ＩＤ Ｐ２８３４７－１（配列番号１））、ヒトＴＥＡＤ２（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＩＤ Ｑ１５５６２（配列番号２））、ヒトＴＥＡＤ３（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＩＤ Ｑ９９５９４（配列番号３））およびヒトＴＥＡＤ４（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ ＩＤ Ｑ１５５６１（配列番号４）ならびにＹＡＰ１（またはＴＡＺ）の相互作用をモニタリングする。
第１の例示的なアッセイは、個々のＴＥＡＤアイソフォームの組換え発現した精製済みＹＡＰ結合ドメインおよびＹＡＰ１の一次配列由来の蛍光標識ペプチドを使用する、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの生化学的蛍光偏光アッセイである。（その内容の全体が参照によって本明細書に組み込まれている、Bum-Erdene et al., Cell Chem Biol. 2019 Mar 21;26(3):378-389.e13）。化合物は、個々のＴＥＡＤアイソフォームタンパク質および蛍光ペプチドと共にインキュベートし、ペプチドの置き換えを定量することによって効力を決定する。
第２の例示的なアッセイは、スプリットルシフェラーゼレポーターシステムを用いる細胞に基づくアッセイである（その内容の全体が参照によって本明細書に組み込まれている、Hall et al., ACS Chem. Biol. 2012, 7, 11, 1848-1857）。手短に述べると、各ＴＥＡＤアイソフォームのＹＡＰ結合ドメインを、ＴＥＡＤ結合ドメイン、またはＨＥＫ２９３細胞におけるＹＡＰ１もしくはＴＡＺの一方と一過的に共発現させて、２つのキメラ遺伝子融合産物の近接をルシフェラーゼ活性によってモニタリングする（その内容の全体が参照によって本明細書に組み込まれている、Nouri et al. Cancers (Basel). 2019 Oct 19;11(10)）。ＴＥＡＤアイソフォームおよびＹＡＰ１（またはＴＡＺ）の相互作用を妨害する化合物は、ビヒクル処置対照に比べて、生じたルシフェラーゼ活性を低下させる。蛍光偏光アッセイと同様のプロセスにおいて、これらのキメラ遺伝子融合物は、細菌または昆虫細胞において組換えにより発現され、細胞に基づくアッセイと類似したルシフェラーゼ読取り値を用いるｉｎ ｖｉｔｒｏ生化学的アッセイとして用いられる。
（実施例８）
悪性中皮腫腫瘍細胞成長の阻害
本明細書に記載されているＴＥＡＤ阻害剤の腫瘍細胞成長阻害活性は、ＮＦ２変異を保持するＮＣＩ－Ｈ２０５２中皮腫細胞系で評価する。この細胞系は、その変異状態、およびＹＡＰ、ＴＡＺまたはＴＥＡＤ１～ＴＥＡＤ４に対して向けられたＳｉＲＮＡが細胞増殖を阻害する能力に一部、基づいて選択される。コンフルエンスにおけるＹＡＰの核局在化も考慮される。クリアフラットボトムＴＣ処理イメージングプレートを備えた９６ウェル黒色プレートにおいて、血清を含む通常の培地に１０，０００個の細胞／ウェルを蒔き、これを、翌日、１％の血清を含有する飢餓培地で置き換えた。飢餓培地において１日、成長させた後に、細胞をＴＥＡＤ阻害剤化合物と共にインキュベートする。開始濃度は３０μＭとし、ＤＭＳＯおよび培地中の段階希釈は、０．１μＭまで行い、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度に到達させる。次に、細胞を３日間、成長させて、次に、各ウェルに１０ｍＭの最終濃度でＥｄＵ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ）を加え、細胞をさらに２４時間、インキュベーターに戻す。飢餓培地を除去し、Ｈｏｅｃｈｓｔ色素を含有する４％ＰＦＡ１００μｌを各ウェルに加えて、細胞を固定する。次に、プレートを１５分間、室温でインキュベートし、ＰＢＳで２回、洗浄し、ウェルあたり、０．３％ＢＳＡを含有する１００μｌのｔｒｉｔｏｎ－１００を添加することにより細胞を透過性にする。２０分後、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＥｄＵ検出は、製造業者の指示に従って行う。画像の取得は、例えば、ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｍｉｃｒｏを使用して行い、ＭｅｔａＸｐｒｅｓｓソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を使用して解析する。
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、改変されてもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってではなく、本出願および添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解されよう。

Claims (71)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022534426000333
     の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中：
    Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＳＯ２－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）－、または－（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられており、
    環Ａは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、４員、５員、もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４員、５員、もしくは６員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環であり、ここで環Ａは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、またはハロゲン、－ＣＮ、もしくは－ＮＯ２により０回～６回置換された－Ｃ１～６脂肪族により１回～２回、必要に応じて置換されており、
    Ｒ２は、－Ｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員、５員、または６員の環であり、
    Ｒ３は－Ｈであり、
    Ｒ４は、－Ｈ、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
    Ｒ６は、－Ｈ、またはハロゲン、－ＣＮ、もしくは－ＮＯ２により０回～６回置換された－Ｃ１～６脂肪族であり、そして
    各Ｒは独立して、－Ｈ、または必要に応じて置換された－Ｃ１～６脂肪族である、
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｌ１が、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は独立して、－Ｏ－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（Ｎ（Ｒ）２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｌ１が、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個、２個、または３個のメチレン単位は独立して、－Ｎ（Ｒ）－で必要に応じて置き換えられている、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｌ１が、－Ｎ（Ｒ）－または－Ｎ（Ｒ）－ＣＨ２－である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｌ１が、－ＮＨ－または－ＮＨ－ＣＨ２－である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 環Ａが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、またはハロゲン、－ＣＮもしくは－ＮＯ２により０～６回置換された－Ｃ１～６脂肪族により１～２回、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. 環Ａが、ハロゲンにより０回～６回置換された－Ｃ１～６脂肪族により１回～２回、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 環Ａが、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環であり、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、またはハロゲン、－ＣＮ、もしくは－ＮＯ２により０回～６回置換された－Ｃ１～６脂肪族により１回～２回、必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 環Ａが、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、もしくは４個のヘテロ原子を有する６員の単環式ヘテロ芳香環であり、ハロゲンにより０回～６回置換された－Ｃ１～６脂肪族により１回～２回、必要に応じて置換されている、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. 環Ａが、
    Figure 2022534426000334
     であり、Ｒ１は水素であり、そしてＲ７は、－Ｆにより１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ２が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された４員、５員、または６員の環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２が、１個、２個、３個、または４個の窒素を有する必要に応じて置換された５員環である、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２が、
    Figure 2022534426000335
     であり、そしてＲは非置換－Ｃ１～６脂肪族である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ４が－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ４が－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ６が－Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. 前記化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure 2022534426000336
     の化合物であり、式中、Ｒ１はＨであり、そしてＲ７は、ハロゲンにより０回～６回置換された－Ｃ１～６脂肪族である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. 前記化合物が、（ＩＸａ－１）または（ＩＸａ－２）：
    Figure 2022534426000337
     の化合物であり、式中、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ２～６炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－で置き換えられている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. 前記化合物が、式（Ｘａ－１）または（Ｘａ－２）：
    Figure 2022534426000338
     の化合物であり、式中、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ２～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－で置き換えられている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 前記化合物が、式（ＸＩａ－１）または（ＸＩａ－２）：
    Figure 2022534426000339
     であり、式中、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ２～６炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. 前記化合物が、式（ＸＩＩａ－１）または（ＸＩＩａ－２）：
    Figure 2022534426000340
     であり、式中、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ２～６炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられており、そしてＲは、－Ｆにより１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～３脂肪族である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. 前記化合物が、式（ＸＩＩＩａ－１）または（ＸＩＩＩａ－２）：
    Figure 2022534426000341
     であり、式中、Ｌ１は、二価の直鎖のＣ２～６炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられており、そしてＲは、必要に応じて置換された－Ｃ１～６脂肪族である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. 前記化合物が、式（ＸＩＶａ－１）または（ＸＩＶａ－２）：
    Figure 2022534426000342
     であり、式中、Ｌ１は、二価の直鎖のＣ２～６炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. 前記化合物が、式（ＸＶａ－１）または（ＸＶａ－２）：
    Figure 2022534426000343
     の化合物であり、式中、Ｒ２は、１個、２個、３個、または４個の窒素を有する必要に応じて置換された５員環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. 前記化合物が、式（ＸＶＩａ－１）または（ＸＶＩａ－２）：
    Figure 2022534426000344
     の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. 前記化合物が、式（ＩＸｂ）または（ＩＸｃ）：
    Figure 2022534426000345
     の化合物であり、式中、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－で置き換えられている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. 前記化合物が、式（Ｘｂ）または（Ｘｃ）：
    Figure 2022534426000346
     の化合物であり、式中、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、前記鎖の１個のメチレン単位は、－Ｎ（Ｒ）－で置き換えられている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. 前記化合物が、式（ＸＩｂ）または（ＸＩｃ）：
    Figure 2022534426000347
     であり、式中、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. 前記化合物が、式（ＸＩＩｂ）または（ＸＩＩｃ）：
    Figure 2022534426000348
     であり、式中、Ｌ１は、二価の直鎖または分岐のＣ１～６炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられており、そしてＲは、－Ｆにより１回、２回、３回、４回、５回、または６回置換された－Ｃ１～３脂肪族である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. 前記化合物が、式（ＸＩＩＩｂ）または（ＸＩＩＩｃ）：
    Figure 2022534426000349
     であり、式中、Ｌ１は、二価の直鎖のＣ１～６炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられており、そしてＲは、必要に応じて置換された－Ｃ１～６脂肪族である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  31. 前記化合物が、式（ＸＩＶｂ）または（ＸＩＶｃ）：
    Figure 2022534426000350
     であり、式中、Ｌ１は、二価の直鎖のＣ１～６炭化水素鎖であり、ここで前記鎖の１個のメチレン単位は、－ＮＨ－で置き換えられている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  32. 前記化合物が、式（ＸＶｂ）または（ＸＶｃ）：
    Figure 2022534426000351
     の化合物であり、式中、Ｒ２は、１個、２個、３個、または４個の窒素を有する必要に応じて置換された５員環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  33. 前記化合物が、式（ＸＶＩｂ）または（ＸＶＩｃ）：
    Figure 2022534426000352
     の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  34. 表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 前記請求項のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、医薬組成物。
  36. 患者のがんを処置するための方法であって、前記患者に、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３５に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  37. 前記がんが、ＴＥＡＤ発現の増大に関連する、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記がんが、ＴＥＡＤ活性の増大に関連する、請求項３６または３７に記載の方法。
  39. 患者のがんの進行を阻害するための方法であって、前記患者に、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３５に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  40. 前記がんが、ＴＥＡＤ発現の増大に関連する、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記がんが、ＴＥＡＤ活性の増大に関連する、請求項３９または４０に記載の方法。
  42. ＴＥＡＤ発現の増大に関連する疾患または障害を有する患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３５に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  43. ＴＥＡＤ活性の増大に関連する疾患または障害を有する患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３５に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  44. ＴＥＡＤ活性の阻害が有益である疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３５に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  45. Ｈｉｐｐｏ経路の阻害が有益である疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３５に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  46. 前記疾患または障害が、細胞増殖性障害である、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記細胞増殖性障害が、がんである、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記がんが、前記がんの細胞の核内にＹＡＰが局在しているがんである、請求項３６～４１および４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記ＴＥＡＤ発現の増大またはＴＥＡＤ活性の増大が、ＴＥＡＤ１発現の増大またはＴＥＡＤ１活性の増大である、請求項３７、３８、および４０～４４のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記ＴＥＡＤ発現の増大またはＴＥＡＤ活性の増大が、ＴＥＡＤ２発現の増大またはＴＥＡＤ２活性の増大である、請求項３７、３８、および４０～４４のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記ＴＥＡＤ発現の増大またはＴＥＡＤ活性の増大が、ＴＥＡＤ３発現の増大またはＴＥＡＤ３活性の増大である、請求項３７、３８、および４０～４４のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記ＴＥＡＤ発現の増大またはＴＥＡＤ活性の増大が、ＴＥＡＤ４発現の増大またはＴＥＡＤ４活性の増大である、請求項３７、３８、および４０～４４のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記ＴＥＡＤ発現の増大またはＴＥＡＤ活性の増大が、ＴＥＡＤ１発現の増大もしくはＴＥＡＤ１活性の増大、ＴＥＡＤ２発現の増大もしくはＴＥＡＤ２活性の増大、ＴＥＡＤ３発現の増大もしくはＴＥＡＤ３活性の増大、ＴＥＡＤ４発現の増大もしくはＴＥＡＤ４活性の増大、またはそれらの任意の組合せである、請求項３７、３８、および４０～４４のいずれか一項に記載の方法。
  54. 患者のがんを処置するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
  55. 前記がんが、ＴＥＡＤ発現の増大に関連する、請求項５４に記載の使用。
  56. 前記がんが、ＴＥＡＤ活性の増大に関連する、請求項５４または５５に記載の使用。
  57. 患者のがんの進行を阻害するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
  58. 前記がんが、ＴＥＡＤ発現の増大に関連する、請求項５７に記載の使用。
  59. 前記がんが、ＴＥＡＤ活性の増大に関連する、請求項５７または５８に記載の使用。
  60. ＴＥＡＤ発現の増大に関連する疾患または障害を処置するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
  61. ＴＥＡＤ活性の増大に関連する疾患または障害を処置するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
  62. ＴＥＡＤ活性の阻害が有益である疾患または障害を処置するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
  63. Ｈｉｐｐｏ経路の阻害が有益である疾患または障害を処置するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項３５に記載の医薬組成物の使用。
  64. 前記疾患または障害が、細胞増殖性障害である、請求項６０～６３のいずれか一項に記載の使用。
  65. 前記細胞増殖性障害が、がんである、請求項６４に記載の使用。
  66. 前記がんが、前記がんの細胞の核内にＹＡＰが局在しているがんである、請求項５４～５７および６５のいずれか一項に記載の使用。
  67. 前記ＴＥＡＤ発現の増大またはＴＥＡＤ活性の増大が、ＴＥＡＤ１発現の増大またはＴＥＡＤ１活性の増大である、請求項５５、５６、および５８～６２のいずれか一項に記載の使用。
  68. 前記ＴＥＡＤ発現の増大またはＴＥＡＤ活性の増大が、ＴＥＡＤ２発現の増大またはＴＥＡＤ２活性の増大である、請求項５５、５６、および５８～６２のいずれか一項に記載の使用。
  69. 前記ＴＥＡＤ発現の増大またはＴＥＡＤ活性の増大が、ＴＥＡＤ３発現の増大またはＴＥＡＤ３活性の増大である、請求項５５、５６、および５８～６２のいずれか一項に記載の使用。
  70. 前記ＴＥＡＤ発現の増大またはＴＥＡＤ活性の増大が、ＴＥＡＤ４発現の増大またはＴＥＡＤ４活性の増大である、請求項５５、５６、および５８～６２のいずれか一項に記載の使用。
  71. 前記ＴＥＡＤ発現の増大またはＴＥＡＤ活性の増大が、ＴＥＡＤ１発現の増大もしくはＴＥＡＤ１活性の増大、ＴＥＡＤ２発現の増大もしくはＴＥＡＤ２活性の増大、ＴＥＡＤ３発現の増大もしくはＴＥＡＤ３活性の増大、ＴＥＡＤ４発現の増大もしくはＴＥＡＤ４活性の増大、またはそれらの任意の組合せである、請求項５５、５６、および５８～６２のいずれか一項に記載の使用。
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