ES2358604T3 - Inhibidores de histona desacetilasa. - Google Patents

Inhibidores de histona desacetilasa. Download PDF

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ES2358604T3 ES06727119T ES06727119T ES2358604T3 ES 2358604 T3 ES2358604 T3 ES 2358604T3 ES 06727119 T ES06727119 T ES 06727119T ES 06727119 T ES06727119 T ES 06727119T ES 2358604 T3 ES2358604 T3 ES 2358604T3
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Sanjay Ratilal Patel
Francesca Ann Mazzei
Andrew James Belfield
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal, N-óxido, hidrato o solvato del mismo: en la que Q, V y W representan independientemente -N= o -C=; B es un radical divalente seleccionado de (IIB), IIC), (IID), y (IIE). en los que el enlace marcado con * está unido al anillo que contiene Q, V y W por medio de -[Espaciador1]- y el 10 enlace marcado con ** está unido a A por medio de -[Espaciador2]-; A es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico mono-, bi- o tri-cíclico opcionalmente sustituido; y -[Espaciador1]- y -[Espaciador2]- se seleccionan independientemente de: (i) un enlace; (ii) -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -NR 1 -, -C(=O)NR 1 -, -S(=O)2NR 1 -, -NR 1 C(=O)-, -NR 1 S(=O)2-, -NR 1 (CH2)m, ­ NR 1 C(=O)(CH2)m, -NR 1 S(=O)2(CH2)m, -NR 2 C(=O)NR 1 -, o -NR 1 C(=O)(CH2)mAr-, o -NR 1 S(=O)2(CH2)mAr- en los que R 1 y R 2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o un sustituyente de nitrógeno, m es 1, 2, 3, 4, o 5, y Ar es un radical fenilo divalente o un radical heteroarilo mono- o bi-cíclico divalente que tiene 5 a 13 miembros en el anillo; y (iii) un radical alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, que puede contener o terminar opcionalmente en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (­ NR A -) en el que R A es hidrógeno, alquilo C1-C3, o un sustituyente de nitrógeno;

Description

Esta invención se refiere a compuestos que inhiben miembros de la familia de enzimas histona desacetilasas y a su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, que incluyen los cánceres, las enfermedades por poliglutamina, por ejemplo la enfermedad de Huntingdon, enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, enfermedades autoinmunitarias, por ejemplo artritis reumatoide y rechazo de trasplantes de órganos, diabetes, trastornos hematológicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, ateroesclerosis, y las secuelas inflamatorias de las infecciones.
Antecedentes de la Invención
En las células eucarióticas el ADN está asociado con las histonas para formar la cromatina. Aproximadamente 150 pares de bases de ADN se enrollan dos veces alrededor de un octámero de histonas (dos de cada una de las histonas 2A, 2B, 3 y 4) para formar un nucleosoma, la unidad básica de la cromatina. La estructura ordenada de la cromatina necesita ser modificada para permitir la transcripción de los genes asociados. La regulación transcripcional es clave para la diferenciación, la proliferación y la apoptosis, y, por lo tanto, está estrictamente controlada. El control de los cambios en la estructura de la cromatina (y por lo tanto de la transcripción) está mediado por modificaciones covalentes de las histonas, de manera más notable en las colas N-terminales. Las modificaciones covalentes (por ejemplo la metilación, acetilación, fosforilación y ubiquitinación) de las cadenas laterales de los aminoácidos están mediadas enzimáticamente (se puede hallar una revisión de las modificaciones covalentes de las histonas y su papel en la regulación transcripcional en Berger SL 2001 Oncogene 20, 3007-3013; Véase Grunstein, M 1997 Nature 389, 349-352; Wolffe AP 1996 Science 272, 371-372; y Wade PA et al 1997 Trends Biochem Sci 22, 128-132 para revisiones de la acetilación de histonas y la transcripción).
La acetilación de las histonas está asociada a las áreas de la cromatina que son transcripcionalmente activas, mientras los nucleosomas con niveles de acetilación bajos son, generalmente, transcripcionalmente inactivos. El estado de acetilación de las histonas está controlado por dos clases de enzimas de actividades opuestas; las histona acetiltransferasas (HATs) y las histona desacetilasas (HDACs). En las células transformadas, se cree que la expresión inadecuada de las HDACs da como resultado la inactivación de genes supresores tumorales (para una revisión del papel potencial de las HDACs en la tumorigénesis véase Gray SG y Teh BT 2001 Curr Mol Med 1, 401-429). Los inhibidores de las enzimas HDAC se han descrito en la bibliografía, y se ha demostrado que inducen la reactivación transcripcional de ciertos genes, lo que da como resultado la inhibición de la proliferación de las células cancerosas, la inducción de la apoptosis y la inhibición del crecimiento tumoral en animales (para una revisión véase Kelly, WK et al 2002 Expert Opin Investig Drugs 11, 1695-1713). Tales hallazgos indican que los inhibidores de HDAC tienen capacidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como el cáncer (Kramer, OH et al 2001 Trends Endocrinol 12, 294-300, Vigushin DM y Coombes RC 2002 Anticancer Drugs 13, 1-13).
Además, otros autores han propuesto que la actividad de HDAC anormal o la acetilación de histonas anormal están implicadas en las siguientes enfermedades y trastornos; enfermedad por poliglutamina, por ejemplo enfermedad de Huntingdon (Hughes RE 2002 Curr Biol 12, R141- R143; McCampbell A et al 2001 Proc Soc Natl Acad Sci 98, 15179-15184; Hockly E et al 2003 Proc Soc Natl Acad Sci 100, 2041-2046), otras enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo enfermedad de Alzheimer (Hempen B y Brion JP 1996, J Neuropathol Exp Neurol 55, 964-972), enfermedad autoinmunitaria y rechazo de trasplantes de órganos (Skov S et al 2003 Blood 101, 14 30-1438; Mishra N et al 2003 J Clin Invest 111, 539-552), diabetes (Mosley AL y Ozcan S 2003 J Biol Chem 278, 19660 - 19666) y complicaciones diabéticas, infección (que incluye infección protozoaria (Darkin-Rattray, SJ et al 1996 Proc Soc Natl Acad Sci 93, 13143-13147)) y trastornos hematológicos que incluyen talasemia (Witt O et al 2003 Blood 101, 20012007). Las observaciones contenidas en estos manuscritos sugieren que la inhibición de HDAC debería tener un beneficio terapéutico en estas enfermedades, y en otras enfermedades relacionadas.
Se han propuesto muchos tipos de compuestos inhibidores de HDAC, y varios compuestos tales se están estudiando clínicamente en la actualidad para el tratamiento de cánceres. Por ejemplo, las siguientes publicaciones de patentes describen tales compuestos:
US 5.369.108 y WO 01/18171 WO 03/076421 US 4.254.220 WO 03/076430 WO 01/70675 WO 03/076422 WO 01/38322 WO 03/082288 WO 02/30879 WO 03/087057 WO 02/26703 WO 03/092686 WO 02/069947 WO 03/066579 WO 02/26696 WO 03/011851 WO 03/082288 WO 04/013130 WO 02/22577 WO 04/110989 WO 03/075929 WO 04/092115 WO 03/076395 WO 04/0224991 WO 03/076400 WO 05/014588 WO 03/076401 WO 05/018578 WO 05/019174 WO 05/013958 WO 05/004861 WO 05/028447 WO 05/007091 WO 05/02690 WO 05/030704
Muchos de los inhibidores de HDAC conocidos en la técnica tienen un patrón estructural, que se puede representar como en la fórmula (A):
imagen1
10 en la que el anillo A es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico con sustituyentes opcionales R, y [Espaciador] es un radical espaciador de diversos tipos. El grupo hidroxamato funciona como un grupo de unión de metales, que interacciona con el ión metálico en el sitio activo de la enzima HDAC, que se halla en la base de un bolsillo de la estructura enzimática plegada. El anillo o sistema de anillo A se halla dentro o a la entrada del bolsillo que contiene el ión metálico, y el radical -[Espaciador]- se introduce más profundamente en ese bolsillo uniendo A al
15 grupo de ácido hidroxámico de unión al metal. En la técnica, y ocasionalmente en la presente memoria, el anillo o el sistema de anillo A se denomina a veces de manera informal el "grupo de cabeza" del inhibidor.
Descripción Breve de la Invención
Esta invención hace que esté disponible una clase nueva de inhibidores de HDAC que tienen utilidad farmacéutica en el tratamiento de enfermedades, tales como cánceres, que se benefician de la inhibición intracelular de HDAC.
20 Descripción Detallada de la Invención
Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, N-óxido, hidrato o solvato del mismo:
imagen1
en la que Q, V y W representan independientemente -N= o -C=; B es un radical divalente seleccionado de (IIB), IIC), (IID), y (IIE).
imagen1
en los que el enlace marcado con * está unido al anillo que contiene Q, V y W por medio de -[Espaciador1]-,y el enlace marcado con ** está unido a A por medio de -[Espaciador2]-; A es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico mono-, bi- o tri-cíclico opcionalmente sustituido; y -[Espaciador1]- y -[Espaciador2]- se seleccionan independientemente de:
(i)
un enlace;
(ii)
-O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -NR1-, -C(=O)NR1-, -S(=O)2NR1-, -NR1C(=O)-, -NR1S(=O)2-, -NR1(CH2)m, NR1C(=O)(CH2)m, -NR1S(=O)2(CH2)m, -NR2C(=O)NR1-, -NR1C(=O)(CH2)mAr-, o -NR1S(=O)2(CH2)mAr-, en los que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, o un sustituyente de nitrógeno, m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 y Ar es un radical fenilo divalente o un radical heteroarilo mono- o bi-cíclico divalente que tiene 5 a 13 miembros en el anillo; y
(iii) un radical alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, que puede contener o terminar opcionalmente en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (NRA-) en el que RA es hidrógeno, alquilo C1-C3, o un sustituyente de nitrógeno;
Aunque la definición anterior incluye potencialmente moléculas de peso molecular elevado, sería preferible, de acuerdo con los principios generales de la práctica de la química médica, que los compuestos que conciernen a esta invención tuvieran pesos moleculares menores de 600.
En otro aspecto amplio, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o un N-óxido, sal, hidrato o solvato del mismo, en la preparación de una composición para la inhibición de la actividad de una histona desacetilasa.
Los compuestos que conciernen a la invención se pueden usar para la inhibición de la actividad de histona desacetilasa, ex vivo o in vivo.
En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención se pueden usar en la preparación de una composición para el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, por ejemplo la proliferación de células cancerosas y las enfermedades autoinmunitarias.
Terminología
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquilo(Ca-Cb)", en el que a y b son números enteros, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono. Así, cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y nhexilo.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "radical alquileno(Ca-Cb) divalente", en el que a y b son números enteros, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado que tiene de a a b átomos de carbono y dos valencias libres.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquenilo(Ca-Cb)", en el que a y b son números enteros, se refiere a un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a a b átomos de carbono que tiene al menos un enlace doble de estereoquímica E o Z, cuando sea aplicable. El término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2butenilo y 2-metil-2-propenilo.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "radical alquenileno(Ca-Cb) divalente" significa una cadena de hidrocarburo que tiene de a a b átomos de carbono, al menos un enlace doble, y dos valencias libres.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "alquinilo Ca-Cb", en el que a y b son números enteros, se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen de dos a seis átomos de carbono y que tienen además un enlace triple. Este término incluiría, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1- y 2-butinilo, 2-metil-2propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "radical alquinileno(Ca-Cb) divalente", en el que a y b son números enteros, se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente que tiene de a a b átomos de carbono, y al menos un enlace triple.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "carbocíclico" se refiere a un radical mono-, bi- o tricíclico que tiene hasta 16 átomos en el anillo, todos los cuales son carbono, e incluye arilo y cicloalquilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico saturado mono-cíclico que tiene 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término sin calificar "arilo" se refiere a un radical aromático carbocíclico mono-, bi- o tri-cíclico, e incluye los radicales que tienen dos anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos que están unidos directamente mediante un enlace covalente. Los ejemplos ilustrativos de tales radicales son fenilo, bifenilo y naftilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término sin calificar "heteroarilo" se refiere a un radical aromático mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, e incluye los radicales que tienen dos de tales anillos monocíclicos, o un anillo monocíclico y un anillo arilo monocíclico, que están unidos directamente mediante un enlace covalente. Los ejemplos ilustrativos de tales radicales son tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término sin calificar "heterociclilo" o "heterocíclico" incluye "heteroarilo" tal como se definió anteriormente, y en su significado no aromático se refiere a un radical no aromático mono-, bi- o tri-cíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, y a grupos que consisten en un radical no aromático monocíclico que contiene uno o más de tales heteroátomos que está unido de manera covalente a otro radical o a un radical carbocíclico monocíclico. Los ejemplos ilustrativos de tales radicales son los grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzfuranilo, piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, maleimido y succinimido.
A menos que se especifique de otra manera en el contexto que se dé, el término "sustituido", tal como se aplica a cualquier resto en la presente memoria, significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, cada uno de los cuales puede ser independientemente, por ejemplo, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), hidroxi, hidroxialquilo(C1-C6), mercapto, mercaptoalquilo(C1-C6), alquil(C1-C6)tio, fenilo, halógeno (que incluye fluoro, bromo y cloro), trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, nitrilo (-CN), oxo, -COOH, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, -SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2, -NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA, -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NRBSO2OH, -NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, -NHCONHRB, -NRACONHRB, NHCONRARB, o -NRACONRARB en los que RA y RB son independientemente un alquilo(C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo o heteroarilo monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo. Un "sustituyente opcional" puede ser uno de los grupos sustituyentes anteriores.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "sustituyente de nitrógeno" significa un sustituyente con un átomo de nitrógeno que se selecciona de lo siguiente:
amino alquilo C1-6 p.ej. aminoetilo, alquil C1-3amino alquilo C1-6, dialquil C1-3 amino alquilo C1-6, hidroxi alquilo C16 p.ej. hidroxietilo, alcoxi C1-3 alquilo C1-6 p.ej. metoxietilo, mercapto alquilo C1-3, alquil C1-3mercapto alquilo C1-6, carboxamido alquilo C1-6 p.ej. -CH2CONH2, aminosulfonil alquilo C1-6 p.ej. -CH2SO2NH2, alquil C1-3aminosulfonil alquilo C1-6 p.ej. -CH2SO2NHMe, dialquil C1-3aminosulfonil alquilo C1-6 p.ej. -CH2SO2NMe2, alcanoilo C1-6, alquil C1-6sulfonilo, aminosulfonilo (-SO2NH2) alquil C1-6aminosulfonilo p.ej. -SO2NHMe, dialquil C1-6aminosulfonilo p.ej. -SO2NMe2, fenilaminosulfonilo opcionalmente sustituido, carboxamido (-CONH2), alquil C16aminocarbonilo, dialquil C1-6aminocarbonilo, morfolinil alquilo C1-6, imidazolil alquilo C1-6, triazolil alquilo C1-6, o heterocicloalquil alquilo C1-6 monocíclico, opcionalmente sustituido en el anillo imidazolilo, triazolilo o heterociclilo, p.ej. piperidinil alquilo C1-6, piperazinil alquilo C1-6 o 4-(alquil C1-6)piperazinil alquilo C1-6.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sal" incluye las sales de adición de bases, de adición de ácidos y las sales cuaternarias. Los compuestos de la invención que son ácidos pueden formar sales, que incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxidos de metales alcalinos, p.ej. hidróxidos de sodio y potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, p.ej. hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases orgánicas, p.ej. N-metil-D-glucamina, colina tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etil piperidina, dibencilamina y similares. Los compuestos (I) que son básicos pueden formar sales, que incluyen las sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, p.ej. con haluros de hidrógeno tales como ácidos clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, p.ej. con ácidos acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, benzoico, bencenosulfónico, glutámico, láctico, y mandélico, y similares. Los compuestos de la invención que contienen uno o más centros quirales reales o potenciales, debido a la presencia de átomos de carbono asimétricos, pueden existir en forma de varios enantiómeros o diastereoisómeros con estereoquímica R o S en cada centro quiral. La invención incluye todos los enantiómeros o diastereoisómeros mencionados, y las mezclas de los mismos.
En los compuestos de la invención, en cualquier combinación compatible, y teniendo en cuenta que los compuestos tienen preferiblemente un peso molecular menor de 600:
El anillo que contiene Q, V y W
Cada Q, V y W puede ser -C=, o al menos uno de Q, V y W puede ser -N=, o Q puede ser -C= y V y W pueden ser cada uno -N=; Actualmente se prefiere el caso en el que Q es -C=, V y W son cada uno -N= y el radical HONHC(=O)- está unido en la posición 5 del radical pirimidin-2-ilo resultante.
El Anillo A
Los radicales del anillo A pueden ser, por ejemplo, radicales carbocíclicos aromáticos opcionalmente sustituidos tales como fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos, o radicales heteroaromáticos opcionalmente sustituidos tales como radicales pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazol, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, indanilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, imidazo[1,2-a] piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente sustituidos.
5 Los radicales del anillo A pueden ser también, por ejemplo, radicales carbocíclicos y heterocíclicos no aromáticos opcionalmente sustituidos, tales como radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, 2-ciclobuten-1-ilo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo, 2,4-ciclopentadien-1-ilo, 3,5-ciclohexadien-1-ilo, tetrahidrofuranilo, pirrolina, p.ej. 2- o 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, p.ej. 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, p.ej. 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, p.ej. 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piranilo, p.ej. 2- o 4-piranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfoli
10 nilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo, oxazinilo, p.ej. 2H-1,3-, 6H-1,3-, H-1,2-, 2H-1,2- o 4H1,4oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, isoxazinilo, oxatiazinilo, p.ej. 1,2,5 ó 1,2,6-oxatiazinilo, o 1,3,5-oxadiazinilo opcional-mente sustituidos.
Los radicales del anillo A específicos incluyen los siguientes sistemas de anillos, opcionalmente sustituidos:
imagen2
imagen1
imagen1
en los que R10 es hidrógeno o alquilo C1-C6, el enlace cruzado por la línea ondulada conecta con el radical [Espaciador2]-.
Los sustituyentes opcionales en A pueden ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o un metilamino, etilamino, hidroximetilo, hidroxietilo, metiltiol, etiltiol, metoxi, etoxi, n-propoxi, 2hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-(metilamino)etoxi, 2-(dimetilamino) etoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino (-NH2), aminometilo, aminoetilo, dimetilamino, dietilamino, etil(metil)amino, propil(metil)amino, 2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino, 2aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-(metilamino)etilamino, 2-(etilamino)etilamino, 2-(isopropilamino)etilamino, 3(isopropilamino)propilamino, 2-(dimetilamino)etilamino, 2-(dietilamino)etilamino, 2-(metilamino)etil(metil)amino, 3(metilamino)propil(metil)amino, nitro, ciano, hidroxilo, formilo, carboxilo (-CO2H), -CH2CO2H, -OCH2CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2Ph, t-butoxicarbonilmetoxi, acetilo, fenacilo, tio, tiometilo, tioetilo, sulfonilo, metilsulfonilo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, carboxamido, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, metilaminocarbonilmetilo, -NHC(S)NH2, sulfonilamino (-NHSO2H), metilsulfonilamino, dimetilsulfonilamino, aminosulfonilamino, (-NHSO2NH2), metilaminosulfonilamino, dimetilaminosulfonilamino, metilaminocarbonilamino, dimetilaminocarbonilamino, acetilamino, fenilcarbonilamino, aminometilcarbonilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, alquilo de cadena lineal o ramificada C1-6, amino alquilo C1-6 p.ej. aminoetilo, alquil C1-3amino alquilo C1-6, dialquil C1-3amino alquilo C1-6, hidroxil alquilo C1-6, p.ej. hidroxietilo, alcoxil C1-3 alquilo C1-6, p.ej. metoxietilo, tiol C1-3 alquilo C1-6, alquil C1-3tiol alquilo C1-6, alcanoilo C1-6, alquil C1-5sulfonilo, aminosulfonilo (-SO2NH2), alquil C1-6aminosulfonilo, p.ej. -SO2NHMe, dialquil C1-6aminosulfonilo, p.ej. -SO2NMe2, fenilaminosulfonilo opcionalmente sustituido, carboxamido (-CONH2), carboxamido alquilo C1-6, p.ej. CH2CONH2, alquil C1-6aminocarbonilo, dialquil C16aminocarbonilo, aminosulfonil alquilo C1-6, p.ej. CH2SO2NH2, alquil C1-3aminosulfonil alquilo C1-6, p.ej. CH2SO2NHMe, dialquil C1-3aminosulfonil alquilo C1-6, p.ej. CH2SO2NMe2, morfolinil C1-6 alquilo C1-6, imidazolil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, triazolil alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquil C3-6 alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, p.ej. piperidinil alquilo C1-6, piperazinil alquilo C1-8, y 4-(alquil C1-6)piperazinil alquilo C1-6.
Los anillos A actualmente preferidos incluyen fenilo, naftilo, quinolin-2-ilo, y 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes que pueden estar presentes en tales anillos A preferidos incluyen halógenos, en particular fluoro y cloro.
Los Espaciadores 1 y 2
-[Espaciador1]-y -[Espaciador2]- sirven para unir el radical B divalente al anillo A y al anillo que contiene Q, V y W. Así, se seleccionan independientemente de:
(i)
un enlace;
(ii)
-O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -NR1-, -C(=O)NR1-, -S(=O)2NR1-, -NR1C(=O)-, -NR1S(=O)2-, -NR1(CH2)m, -NR1C (=O)(CH2)m, -NR1S(=O)2(CH2)m, -NR2C(=O)NR1-, -NR1C(=O)(CH2)mAr-, o -NR1S(=O)2(CH2)mAr- en los que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, o un sustituyente de nitrógeno, m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 y Ar es un radical fenilo divalente o un radical heteroarilo mono- o bi-cíclico divalente que tiene 5 a 13 miembros en el anillo; y
(iii) un radical alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, que puede contener o terminar opcionalmente en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NRA-) en el que RA es hidrógeno, alquilo C1-C3, o un sustituyente de nitrógeno;
Cuando -Ar- está presente en uno de -[Espaciador1]- y -[Espaciador2]- puede ser un radical divalente seleccionado de los siguientes:
imagen1
10 en los que X es O, S o NH. Por ejemplo, -Ar- cuando está presente en uno de -[Espaciador1]- y -Espaciador2]puede ser un fenileno divalente, tal como un radical 1,4-fenileno.
Los ejemplos de radicales espaciadores -[Espaciador1]- y -[Espaciador2]- incluyen los presentes en los compuestos de los ejemplos específicos de la presente memoria.
En ciertas realizaciones actualmente preferidas de los compuestos de la invención, el -[Espaciador1]- es un 15 enlace cuando B es un radical divalente, (IIB), (IID) o (IIE), o -NH- cuando B es un radical divalente (IIC).
En ciertas realizaciones actualmente preferidas de los compuestos de la invención, el -[Espaciador2]- es NHS(=O)2-, -NHC(=O)-, -NHC(=O)(CH2)m, -NHS(=O)2(CH2)m, o -NH(CH2)m, en los que m es 1, 2, 3, 4 ó 5, y en los que el hidrógeno en el átomo de nitrógeno se puede sustituir por un sustituyente de nitrógeno.
Una subclase actualmente preferida de los compuestos de la invención consiste en aquellos de fórmula (IA):
imagen3
en la que T es -S(=O)2-, -C(=O)- o -CH2-, y A es como se definió y se discutió anteriormente.
Los ejemplos específicos de los compuestos de la invención incluyen los siguientes, y sus N-óxidos, sales, hidratos y solvatos:
N-Hidroxi 2-(5-naftalen-2-ilmetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2[1H]-il)pirimidina-5-carboxamida
25 Trifluoroacetato de N-hidroxi 2-{6-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida N-Hidroxi 2-{6-[(6-fluoroquinolin-2-ilmetil)amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida N-Hidroxi 2-{6-[(2-naftilmetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida Hidrocloruro de N-hidroxi 2-[6-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida Hidrocloruro de N-hidroxi 2-{6-[(4-clorobencil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
30 N-Hidroxi 2-{6-[(naftalen-2-sulfonil)-(2-piperidin-1-iletil)-amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida Trifluoroacetato de N-hidroxi 2-{6-[(quinolin-2-ilmetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida Tetratrifluoroacetato de N-hidroxi 2-[5-(4-clorobencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxamida N-Hidroxi 2-[5-(naftalen-2-carbonil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]pirimidina-5-carboxamida
Como se mencionó anteriormente, los compuestos que conciernen a la invención son inhibidores de HDAC, y por lo tanto pueden tener uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, tal como cáncer, en humanos y en otros mamíferos.
Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a tratamiento. Los niveles de dosis óptimos y la frecuencia de la dosificación se determinarán mediante ensayos clínicos.
Los compuestos que conciernen a la invención se pueden preparar para la administración mediante cualquier vía coherente con sus propiedades farmacocinéticas. Las composiciones administrables oralmente pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, preparaciones líquidas o en gel, tales como soluciones
o suspensiones orales, tópicas, o parenterales estériles. Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden estar en una forma farmacéutica de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; rellenos, por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato cálcico, sorbitol o glicina; lubricantes para producción de comprimidos, por ejemplo estearato magnésico, talco, polietilen glicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata, o agentes humectantes aceptables, tales como lauril sulfato sódico. Los comprimidos se pueden revestir según los métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o se pueden presentar en forma de un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metil celulosa, jarabe de glucosa, gelatina, grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como glicerina, propilen glicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Para la aplicación tópica mediante inhalación, el fármaco se puede formular para la administración en aerosol, por ejemplo, mediante atomizadores de chorro a presión o atomizadores ultrasónicos, o preferiblemente mediante aerosoles de dosis medidas controlados por un propelente o mediante administración sin propelente de polvos micronizados, por ejemplo, cápsulas de inhalación u otros sistemas de administración de "polvo seco". En tales formulaciones inhaladas puede haber presentes excipientes, tales como, por ejemplo, propelentes (p.ej. Frigen en el caso de aerosoles medidos), sustancias tensoactivas, emulsionantes, estabilizantes, conservantes, aromatizantes, y rellenos (p.ej. lactosa en el caso de inhaladores de polvo). Para la inhalación, hay disponible un gran número de aparatos con los que se pueden generar y administrar aerosoles de tamaños de partícula óptimos, mediante el uso de una técnica de inhalación que sea adecuada para el paciente. Además del uso de adaptadores (separadores, extensores) y recipientes en forma de pera (p.ej. Nebulator®, Volumatic ®), y dispositivos automáticos que emiten una pulverización en ráfaga (Autohaler®), para los aerosoles de dosis medidas, en particular en el caso de inhaladores de polvo, hay disponibles varias soluciones técnicas (p.ej. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o los inhaladores descritos, por ejemplo, en la solicitud de patente europea EP 0 505 321).
Para la aplicación tópica en la piel, el fármaco se puede preparar en una crema, loción o pomada. Las formulaciones en crema o pomada que se pueden usar para el fármaco son formulaciones convencionales muy conocidas en la técnica, por ejemplo como se describe en libros de texto habituales de farmacia, tales como la Farmacopea Británica.
Para la aplicación tópica en el ojo, el fármaco se puede preparar en una solución o suspensión en un vehículo acuoso o no acuoso estéril adecuado. También se pueden incluir aditivos, por ejemplo tampones tales como metabisulfito sódico o edeato disódico; conservantes que incluyen agentes bactericidas y fungicidas, tales como acetato o nitrato fenil mercúrico, cloruro de benzalconio o clorhexidina, y agentes espesantes tales como hipromelosa.
El ingrediente activo se puede administrar también de manera parenteral en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y de la concentración usada, el fármaco se puede suspender o disolver en el vehículo. De manera ventajosa, se pueden disolver en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes de tamponamiento.
Síntesis
Existen múltiples estrategias sintéticas para la síntesis de los compuestos (I) que conciernen a la presente invención, pero todos se basan en la química conocida, que el químico orgánico sintético conoce. Así, los compuestos según la fórmula (I) se pueden sintetizar según los procedimientos descritos en la bibliografía habitual, y son muy conocidos para un experto en la técnica. Las fuentes bibliográficas típicas son "Advanced organic chemistry", 4ª edición (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2ª edición (Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2ª edición (Pergamon), A.R. Katritzky, artículos de revisión tales como los hallados en "Synthesis", "Acc. Chem. Res"., "Chem. Rev", o fuentes bibliográficas primarias identificadas mediante búsquedas informáticas de biografía habitual o de fuentes secundarias tales como "Chemical Abstracts" o "Beilstein". Las rutas sintéticas usadas en la preparación de los compuestos de los Ejemplos siguientes se pueden adaptar para la preparación de compuestos análogos.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos específicos de la invención, y las propiedades inhibidoras de HDAC de los mismos. El Ejemplo de Referencia 70 se halla fuera del alcance de la invención, y se incluye como referencia únicamente.
Esquema 1: Preparación de 2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carboxilato de etilo - Intermedio A
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Esquema 2: Preparación de 6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo - Intermedio B
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Esquema 3: Preparación de 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetilcarbamato de terc-butilo - Intermedio C
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15 Esquema 4: Preparación de O-(1-isobutoxietil)hidroxilamina - Intermedio D
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Esquema 5: Preparación de N-hidrox i 2 -{6-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5carboxamida
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Esquema 6: Preparación de N-hidroxi 2-{6-[(2-n aftilcarbonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5carboxamida
imagen1
Esquema 7: Preparación de N-hidroxi 2-{6-[(naftalen-2-ilmetil)amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-pirimidina-5carboxamida
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10 Esquema 8: Preparación de N-hidro xi 2 -{6-[alquil(naftalen-2-ilsulfonil) amino ]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3il}pirimidina-5-carboxamida
imagen1
Esquema 9: Preparación de N-hidroxi 2-{6-[(2-dietilaminoetil)naftalen-2-ilmetilamino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3il}pirimidina-5-carboxamida
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Esquema 12: Preparación de N-hidrox i 2 -[6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilpirimidina-5-carboxamida
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Esquema 15: Preparación de N-hidroxi 2-{6-[(naftalen-2-ilmetilamino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3il}pirimidina-5-carboxamida
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Esquema 18: Preparación de N-hidroxi 6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-nicotinamida
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5 Los siguientes ejemplos describen la preparación de algunos compuestos de la invención, e indican sus actividades.
La irradiación de microondas se llevó a cabo mediante el uso de un reactor de microondas focalizadas CEM Discover. Los disolventes se eliminaron mediante el uso de un GeneVac Series I sin calentamiento o un Genevac Series II con VacRamp a 30 °C o un rotavapor Buchi. La purificación de los compuestos mediante columna de cro
10 matografía rápida se llevó a cabo mediante el uso de gel de sílice, tamaño de partículas 40-63 μm (malla 230-400) obtenida de Silicycle. La purificación de los compuestos mediante HPLC preparativa se llevó a cabo en sistemas Gilson mediante el uso de columnas de fase inversa ThermoHypersil-Keystone Hyperprep HS C18 (12 μm, 100 x 21,2 mm), gradiente 20-100% B (A = agua/0,1 % de TFA, B = acetonitrilo/0,1 % de TFA) a lo largo de 9,5 min, caudal = 30 ml/min, disolvente de inyección DMSO:acetonitrilo 2:1 (1,6 ml), detección UV a 215 nm.
15 Los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker 400 MHz AV o en un Bruker 300 MHz AV con disolventes deuterados. Los desplazamientos químicos (δ) están en partes por millón. El análisis mediante cromatografía en capa fina (CCF) se llevó a cabo con placas Kieselgel 60 F254 (Merck) y se visualizó mediante el uso de luz UV.
Se llevó a cabo la HPLCMS analítica en sistemas de LC Agilent HP1100, Waters 600 o Waters 1525 mediante el uso
20 de columnas de fase inversa Hypersil BDS C18 (5 μm. 2,1 X 50 mm), gradiente 0-95% de B (A = agua/0,1% de TFA, B = acetonitrilo/0,1% de TFA) a lo largo de 2,10 min, caudal = 1,0 ml/min). Se registraron los espectros UV a 215 nm mediante el uso de un detector de matriz de diodos Gilson G1315A, detector UV de longitud de onda simple G1214A, detector UV de longitud de onda doble Waters 2487, detector UV de longitud de onda doble Waters 2488, o detector UV de matriz de diodos Waters 2996. Los espectros de masas se obtuvieron en el intervalo de m/z de 150 a
25 850 a una velocidad de muestreo de 2 barridos por segundo o 1 barrido por 1,2 segundos mediante el uso de Micromass LCT con interfase Z-Spray o Micromass LCT con interfase Z-Spray o MUX. Los datos se integraron y se informaron mediante el uso de los programas informáticos OpenLynx y OpenLynx Browser.
Se han usado las siguientes abreviaturas:
MeOH = metanol
30 EtOH = etanol EtOAc = acetato de etilo Boc = terc-butoxicarbonilo
DCM = diclorometano DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo TFA = ácido trifluoroacético
5 THF = tetrahidrofurano Na2CO3 = carbonato sódico HCl = ácido clorhídrico DIPEA = diisopropiletilamina NaH = hidruro sódico
10 NaOH = hidróxido sódico NaHCO3 = bicarbonato sódico Pd/C = paladio sobre carbono TME = terc-butil metil éter N2 = nitrógeno
15 PyBop = hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio Na2SO4 = sulfato sódico Et3N = trietilamina NH3 = amoniaco TMSCI = trimetilclorosilano
20 NH4Cl = cloruro de amonio LiAlH4 = hidruro de litio y aluminio PyBrOP = hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidinofosfonio MgSO4 = sulfato magnésico nBuLi = n-butil-litio
25 CO2 = dióxido de carbono EDCl = hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida Et2O = éter dietílico LiOH = hidróxido de litio HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
30 DLE = dispersión de luz evaporativa CCF = cromatografía en capa fina ml = mililitro g = gramo(s) mg = miligramo(s)
35 mol = moles mmol = milimol(es) LCMS = cromatografía líquida de alto rendimiento/espectrometría de masas RMN = resonancia magnética nuclear
t.a. = temperatura ambiente
40 ac. = acuoso sat. = saturado h = hora(s) min = minuto(s)
INTERMEDIOS
45 Intermedio A: 2-(Metilsulfonil)pirimidina-5-carboxilato de etilo
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El Intermedio A se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 1. 2-(Metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo
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Se combinó 4-cloro-2-metiltio-5-pirimidina carboxilato de etilo (12,5 g, 53,88 mmol) y Zn en polvo (14,1 g, 215,52 mmol) y se añadió benceno (60 ml) y NH4Cl 3 M (140 ml). La suspensión se agitó vigorosamente y se calentó a 80 °C durante 30 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc (200 ml). El filtrado se concentró a vacío hasta aproximadamente 50 ml, y después se repartió entre H2O (400 ml) y EtOAc (400 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío hasta un aceite oscuro. Este se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con heptano puro seguido de heptano/CH2Cl2/Et2O 1:1:1 y finalmente heptano/CH2Cl2/Et2O 2:2:0,5. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (13 g, 61%). m/z 199 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,30 (3H, t), 2,60 (3H, s), 4,35 (2H, q), 9,0 (2H, s).
2-(Metilsulfonil)pirimidina-5-carboxilato de etilo - Intermedio A
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10 A una disolución agitada de 2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo (13 g, 47,59 mmol) en THF seco (250 ml) se le añadió lentamente a lo largo de 30 min una disolución de mCPBA (47,59 g, 275,76 mmol) en THF (150 ml) a 0 °C bajo N2. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró después a vacío hasta aproximadamente 100 ml, y la mezcla de producto / ácido benzoico se pre-absorbió en gel de sílice. La purificación se llevó a cabo por medio de cromatografía, inicialmente mediante elución con hexano puro,
15 después con CH2Cl2/heptano/Et2O 1:5:3, seguido de CH2Cl2/heptano/Et2O 1:1:1. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (10 g, 66%). m/z 231 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,40 (3H, t), 3,50 (3H, s), 4,40 (2H, q), 9,50 (2H, s).
Intermedio B: 6-Aminoazabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
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20 El Intermedio B se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 2. 3-Bencil-6-nitro-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
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A una disolución de N-bencilmaleimida (5,0 g, 26,7 mmol) en MeCN (334 ml) se le añadió bromonitrometano (1,87 m, 26,7 mmol). Se añadió K2CO3 (3,69 g, 26,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a t.a. Después
25 de 4 h, se añadió una porción adicional de bromonitrometano (0,2 ml). Se añadió adicionalmente bromonitrometano (0,2 ml) a intervalos adicionales de 4 h (x4). Después de 48 h, la CCF (50% de DCM / heptano) indicó la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo marrón se purificó mediante cromatografía en columna (100% de DCM), lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,0 g, 42%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 3,35 (2H, s), 4,50 (1H, s), 4,55 (2H, s), 7,2-7,4 (5H, m).
30 3-Bencil-6-nitro-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
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A una disolución de 3-bencil-6-nitro-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (3,0 g, 12,2 mmol) en THF seco (30 ml) se le añadió NaBH4 (1,15 g, 30,48 mmol). La reacción se agitó durante 15 min a t.a. bajo N2. Se añadió complejo BF3.THF (3,15 ml, 13,4 mmol) gota a gota y la reacción se calentó a 40 °C durante 4 h. Se añadió más NaBH4 (0,15 35 g) seguido de complejo BF3.THF (0,32 ml). Se continuó con el calentamiento a 45 °C durante 30 min. Se añadió una mezcla de THF/H2O (1/1, 60 ml) gota a gota con agitación. La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 1 h antes de reposar a t.a. durante 16 h. El THF se eliminó para dejar principalmente agua. Esto se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (2,47 g, 93%). m/z 219 [M+H]+, 1H NOR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,50 (4H, s), 3,15 (2H, d), 3,65 (1H, s), 4,55 (1H, s),
40 7,2-7,4 (5H, m).
Hidrocloruro de 6-nitro-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
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A una disolución de 3-bencil-6-nitro-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (2,47 g, 11,3 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se le añadió cloroformiato de cloroetilo (1,83 ml, 16,9 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 4 h.
5 Se añadió más cloroformato de cloroetilo (0,5 ml), y el calentamiento continuó durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Se añadió MeOH (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 3 h. Se añadió HCl conc. (1 ml) y la reacción se agitó a t.a. durante 2 h. Cuando se hubo formado un precipitado gris, se aisló mediante filtración y se lavó con Et2O. El compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo gris (464 mg, 25%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,90 (2H, s), 3,3-3,6 (4H, m), 4,75 (1H, s), 9,50 (2H, s ancho).
10 6-Nitro-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
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Se suspendió hidrocloruro de 6-nitro-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (464 mg, 2,82 mmol) en DCM seco (10 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió Boc2O (677 mg, 3,10 mmol) seguido de DMAP (1 cristal) y Et3N (0,43 ml, 3,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 5 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar un sólido
15 blanco. La purificación mediante cromatografía rápida (25% de EtOAc en heptano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (592 mg, 92%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (9H, s), 2,65 (2H, s), 3,50 (2H, d), 3,75 (2H, q), 4,10 (1H, t).
6-Aminoazabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo - Intermedio B
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20 Se redujo 6-nitro-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (592 mg, 2,59 mmol) en presencia de un 10% de Pd/C (20 mg) en EtOH (5 ml) bajo H2 (presión de globo) durante 18 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite. La Celite se lavó con EtOH y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (487 mg, 95%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,40 (9H, s), 1,7-1,9 (2H, m), 3,2-3,4 (4H, m).
25 Intermedio C: 3-Azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetilcarbamato de terc-butilo
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El Intermedio C se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 3. 5-Bencil-4,6-dioxo-1,3a,4,5,6,6a-hexahidropirrolo[3,4c]pirazol-3-carboxilato de etilo
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30 Se disolvió N-bencilmaleimida (50 g, 267,1 mmol) en Et2O (600 ml), se trató con diazoacetato de etilo (31 ml, 293,8 mmol) y se agitó a t.a. bajo atmósfera de nitrógeno durante 36 h. Una vez que se formó un precipitado blanco, se aisló mediante filtración, se lavó con Et2O helado y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (72 g, 89%). m/z 302 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,20 (3H, t), 4,15 (2H, q), 4,55 (2H, s), 4,60 (1H, d), 5,00 (1H, d), 7,15-7,35 (5H, m), 9,60 (1H, s).
3-Bencil-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo
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Se calentó 5-bencil-4,6-dioxo-1,3a,4,5,6,6a-hexahidropirrolo[3,4c]pirazol-3-carboxilato de etilo (72 g, 239,2 mmol) a 160 °C hasta que se fundió en un aceite amarillo. El aceite se calentó adicionalmente a 200 °C y comenzó a burbu
5 jear. El aceite se calentó a 200 °C durante 30 min hasta que disminuyó el burbujeo. El aceite ahora de color ámbar se enfrió a t.a. y se trituró con Et2O helado. El precipitado resultante se filtró y se lavó con más Et2O helado para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cremoso (37,2 g, 57%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,20 (3H, t), 2,80 (1H, t), 3,00 (2H, d), 4,15 (2H, q), 4,35 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m).
(3-Bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metanol
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Se disolvió 3-bencil-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato de etilo (37,2 g, 136,3 mmol) en THF seco (400 ml). Esta disolución se añadió gota a gota a 0 °C a una suspensión de LiAlH4 (20,7 g, 545,3 mmol) en THF seco (200 ml). La suspensión marrón resultante se calentó a 60 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 36 h. La mezcla se enfrió después a 0 °C y se paró cuidadosamente con NH4Cl sat. Se formó un sólido gris, y se añadió más
15 THF para permitir una agitación adecuada. Se añadió Na2SO4 sólido a la mezcla que se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla se filtró después a través de Celite para proporcionar una disolución de color amarillo pálido. Esta se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite naranja (14,1 g, 51%). m/z 204 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,25 (2H, d), 2,85 (2H, d), 3,20 (2H, t), 3,55 (2H, s), 4,35 (1H, t), 7,20-7,40 (5H, m).
20 3-Bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carbaldehído
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Se añadió cloruro de oxalilo (0,88 ml, 17,73 mmol) a un matraz agitado de DCM (100 ml) bajo N2, y la disolución se enfrió a una temperatura interna de -65 °C. Después se añadió DMSO (1,26 ml, 17,73 mmol) gota a gota, manteniendo la temperatura interna a -65 °C o menos en todo momento. Después se añadió lentamente una disolución de 25 (3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metanol (2,00 g, 9,85 mmol) en DCM (50 ml) a la mezcla de reacción, de nuevo asegurándose de que la temperatura interna no se elevase por encima de -65 °C. Después de completar esta adición, se añadió lentamente trietilamina (5,90 ml, 42,35 mmol) a la reacción, de nuevo asegurándose de que la temperatura interna no se elevase por encima de -65 °C. Después de completar la adición, la reacción se dejó calentar a
t.a. y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (25% de EtOAc en
30 heptano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (1,49 g, 76%). Pureza mediante LCMS del 90%, m/z 202 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,11 (2H, m), 2,44 (1H, m), 2,50 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,07 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,64 (2H, s), 7,21-7,35 (5H, m), 9,31 (1H, d, J = 4,8 Hz).
3-Bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carbaldehído oxima Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (1,69 g, 22,84 mmol) y acetato sódico (2,45 g, 29,85 mmol) a una disolución agitada de 3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carbaldehído (1,60 g, 7,96 mmol) en EtOH (100 ml) a t.a. bajo N2. La reacción se dejó con agitación durante 16 h. El disolvente se eliminó después a vacío y el residuo se repartió entre DCM (100 ml) y K2CO3 ac. (100 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con DCM (100 ml). Las
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5 capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1,57 g, 91% - mezcla 1:1 de isómeros de la oxima). Pureza mediante LCMS del 85%, m/z 217 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,65 (4H, m), 1,86 (1H, m), 2,29 (4H, d, J = 9 Hz), 2,50 (1H, m), 2,91 (4H, dd, J = 2,4, 9 Hz), 3,57 (4H, s), 6,05 (1H, d, J = 9 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,21-7,34 (10H, m), 10,28 (1H, s), 10,59 (1H, s).
10 (3-Bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metilamina
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Una disolución de 3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carbaldehído oxima (1,57 g, 7,27 mmol) en THF (75 ml) se enfrió a 0 °C bajo N2, y se añadió LiAlH4 (965 mg, 25,44 mmol). La reacción se calentó a 60 °C durante 16 h y después se enfrió a 0 °C. Se paró con una mezcla de H2O (3 ml) y tartrato de sodio y potasio ac. sat. (1 ml), y la sus
15 pensión resultante se agitó durante 30 min. Se añadió MgSO4 y la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró después a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (1,35 g, 93%). Pureza mediante LCMS del 80%, m/z 203 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,21 (4H, m), 1,41 (1H, m), 2,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 2,52 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,54 (2H, s), 7,20-7,36 (5H).
(3-Bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metilcarbamato de terc-butilo
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20 Se agitó (3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metilamina (1,35 g, 6,68 mmol) en dioxano/H2O (9:1, 100 ml) a t.a. Se añadió trietilamina (1,4 ml, 10,02 mmol) seguido de Boc2O (1,46 g, 6,7 mmol), y la reacción se agitó durante 30 min. Después se añadió H2O (100 ml) y la disolución se extrajo con Et2O (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite ama
25 rillo (2,01 g, 100%). Pureza mediante LCMS del 95%, m/z 303 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,27 (2H, m), 1,43 (10H, s), 2,35 (2H, dm, J = 8,7 Hz), 2,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,59 (2H, s), 4,66 (1H, s ancho), 7,21-7,33 (5H, m).
3-Azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilmetilcarbamato de terc-butilo - Intermedio C
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30 Se añadió un 10% de Pd/C (2,35 g) y formiato de amonio (2,35 g) a una disolución agitada de (3-bencil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metilcarbamato de terc-butilo (2,35 g, 7,78 mmol) y EtOH (90 ml) a t.a. y la reacción se agitó durante 2 h. Después, la suspensión se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a vacío. Se añadió DCM (100 ml) al sólido blanco gomoso resultante y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1,2 g, 73%). Pureza mediante LCMS del 95%, m/z 213 [M+H]+,
35 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 0,89 (1H, m), 1,26 (2H, m), 1,47 (9H, s), 2,96 (2H, d, J = 11,4 Hz), 3,07 (4H, m), 4,62 (2H, s ancho).
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El Intermedio D se preparó siguiendo la metodología descrita en el documento WO 01/60785 (véase el Esquema 4). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 0,85 (6H, d), 1,15 (3H, d), 1,75 (1H, m), 3,18 (1H, dd), 3,42 (1H, dd), 4,53 (1H, q), 5,82 (2H, s).
EJEMPLOS
Ejemplo 1: Trifluoroacetato de N-hidr oxi 2-{6-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5carboxamida
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El Ejemplo 1 se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 5. 6-[(2-Naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
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Se añadió cloruro de 2-naftalensulfonilo (20,07 g, 97,39 mmol) en una porción a una disolución de intermedio B (17,53 g, 88,54 mmol) y Et3N (24,7 ml, 177,07 mmol) en DCM anhidro (270 ml) a 0 °C bajo N2, lo que proporcionó una disolución marrón claro que se dejó calentar a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (200 ml) y NaHCO3 sat. (200 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con H2O (2 x 200 ml), se secó (Na2SO4), se
15 filtró y se concentró a vacío para proporcionar un aceite amarillo pálido. La trituración con TME y heptano proporcionó un sólido que se aisló mediante filtración y se lavó con heptano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (27,99 g, 82%). Pureza mediante LCMS del 100%, m/z 389 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (9H, s), 1,82 (2H, m), 1,96 (1H, m), 3,29-3,34 (2H, m), 3,41-3,56 (2H, m), 5,12 (1H, s ancho), 7,627,68 (2H, m), 7,85 (1H, m), 7,93 (1H, d), 7,99-8,02 (2H, m), 8,47 (1H, m).
20 Trifluoroacetato de 6-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
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Una disolución de 6-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (27,50 g, 68,43 mmol) en TFA al 20% en DCM (300 ml) se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y después se añadió DCM (100 ml) y se eliminó a vacío tres veces para eliminar el exceso de TFA, lo que proporcionó
25 el compuesto del título en forma de la sal de trifluoroacetato (rendimiento bruto = 34,0 g). Este producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,86 (2H, s), 2,20 (1H, m), 3,22 (4H, m), 7,70-7,75 (2H, m), 7,83 (1H, dd), 8,08 (1H, d), 8,18-8,23 (3H, m), 8,33 (1H, s ancho), 8,48 (1H, s), 9,20 (1H, s ancho).
2-{6-[(2-Naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxilato de etilo
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Se añadió K2CO3 (28,33 g, 205,29 mmol) a una suspensión agitada de trifluoroacetato de 6-[(2-naftilsulfonil)amino]3-azabiciclo[3.1.0]hexano (27,50 g, 68,43 mmol) en MeCN (300 ml) a t.a. bajo N2. Se añadió una disolución de intermedio A (15,74 g, 68,43 mmol) en MeCN (50 ml) gota a gota a lo largo de 5 min, lo que condujo a la formación de un precipitado que se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (250 ml), lo que pro35 porcionó una suspensión que se lavó con agua (2 x 250 ml). El precipitado de la fase orgánica se aisló mediante filtración, se lavó con TME y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(25,40 g, 85%). Pureza mediante LCMS del 96%, m/z 439 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,26 (3H, t), 1,82 (2H, s), 1,90 (1H, m), 3,50-3,53 (2H, m), 3,67-3,70 (2H, m), 4,23 (2H, q), 7,67-7,71 (2H, m), 7,84 (1H, m), 8,04 (1H, d), 8,15-8,22 (3H, m), 8,50 (1H, m), 8,70 (2H, s).
Ácido 2-{6-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxílico
imagen1
5
Se añadió NaOH acuoso 1 M (500 ml) a una disolución de 2-{6-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3il}pirimidina-5-carboxilato de etilo (25,40 g, 58,00 mmol) en THF (500 ml) y MeOH (100 ml) a t.a. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Los disolventes orgánicos eliminaron a vacío y la disolución acuosa resultante se acidificó a pH-5 con HCl ac. 1 M. Se formó un precipitado blanco espeso que se aisló mediante filtración, se lavó con H2O y
10 se secó de forma azeotrópica con tolueno, lo que proporcionó el producto en forma de un sólido blanco (22,19 g, 93%). Pureza mediante LCMS del 100%, m/z 411 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,97 (2H, s), 2,05 (1H, s), 3,64-3,67 (2H, m), 3,82-3,89 (2H, m), 7,84-7,88 (2H, m), 8,01 (1H, m), 8,21 (1H, d), 8,31-8,36 (3H, m), 8,66 (1H, s), 8,83 (2H, s).
N-(1-Isobutoxietoxi) 2-[6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
imagen2
Se añadió EDCI (7,27 g, 37,9 mmol) a una suspensión de ácido 2-{6-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3il}pirimidina-5-carboxílico (22,19 g, 54,12 mmol) en DCM anhidro (100 ml) y THF anhidro (500 ml) a t.a. bajo N2. Se añadió Et3N (22,6 ml, 162,14 mmol) seguido de HOBt (8,78 g, 64,97 mmol) e intermedio D (8,9 ml, 64,89 mmol). Después de agitar a t.a. durante 6 días la LCMS indicó una conversión del 78% hasta el producto necesario. La 20 mezcla de reacción se volvió a tratar con EDCl (10,25 g, 53,47 mmol), HOBt (7,22 g, 53,43 mmol) y Et3N (19,4 ml, 139,00 mmol). Después de agitar durante otros 3 días a t.a., la LCMS mostró una conversión del 96%. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se suspendió en EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). Se recogió un sólido blanco mediante filtración, se lavó con EtOAc (50 ml), agua (50 ml), MeOH (50 ml) y se secó a vacío para proporcionar el producto bruto en forma de un sólido blanco (30 g, pureza mediante LCMS del 92%). Este se agitó en EtOH (1500
25 ml) a 60 °C durante 1 h, lo que proporcionó una suspensión blanca que se enfrió a t.a., se filtró y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (24,0 g, 87%). Pureza mediante LCMS del 97%, m/z 511 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,60-1,75 (6H, m), 1,80 (2H, s), 1,90 (1H, s), 4,50 (3H, m), 4,65 (2H, d), 4,00 (1H, m), 4,95 (1H, t), 7,60 (2H, m), 7,80-8,30 (4H, d), 8,50 (1H, s), 8,65 (2H, s).
Trifluoroacetato de N-hidroxi 2-{6-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida -30 Ejemplo 1
imagen1
Se añadió una disolución de HCl 4 M en dioxano (350 ml) por porciones a lo largo de 5 min a N-(1-isobutoxietoxi) 2
[6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida (10,0 g, 19,65 mmol) a t.a. con
agitación enérgica bajo N2. Después de 2 h, se añadió DCM (20 ml) seguido por otra porción de HCl 4 M en dioxano 35 (20 ml), y la agitación continuó durante otras 2,5 h. La mezcla de reacción se evaporó a vacío hasta un volumen de
aprox. 200 ml, y se añadió DCM (200 ml) por porciones, lo que provocó una precipitación. El precipitado blanco
resultante se aisló mediante filtración y se lavó con DCM (5 ml), lo que proporcionó el compuesto del título en forma
de un polvo blanco (6,25 g, 75%). Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 426 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO)
δ: 1,75 (2H, s), 1,80 (1H, s), 3,20 (1H, s), 3,45 (2H, d), 3,65 (2H, d), 7,45 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,95-8,15 (4H, m), 40 8,40 (1H, s), 8,50 (2H, s), 11,0 (1H, s ancho). Anál. calculado para C21H26ClN5O6S: C, 49,27; H, 5,12; Cl, 6,92; N,
13,68. Encontrado: C, 49,70; H, 5,09; Cl, 7,10; N, 13,55.
Los Ejemplos 2 a 4 se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 1: Ejemplo 2: N-Hidroxi 2-{6-[(tien-2-ilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 100%, m/z = 282 [M+H]+, 280 [M-H]-, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,82 (2H, s), 1,93 (1H, m), 3,48-3,75 (4H, bajo el pico del disolvente), 7,22 (1H, t), 7,65 (1H, dd), 7,96 (1H, dd), 8,23 (1H, d), 8,65 (2H, s), 10,55 (1H, s ancho).
Ejemplo 3 : N-Hidrox i 2 -(6-{[(3,5-bistrifluorometilfenil)sulfonil]amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >95%, m/z 512 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,84 (2H, s), 2,07 (1H, s 10 ancho), 3,45-3,55 (2H, m), 3,70 (2H, d, J = 11,7 Hz), 8,38 (2H, s), 8,47-8,52 (1H, m), 8,54-8,57 (1H, m), 8,62 (2H, s), 9,00 (1H, s ancho), 11,05 (1H, s ancho).
Ejemplo 4 : N-Hidroxi 2 -(6-{[(4-trifluorometoxifenil)sulfonil]amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
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15 Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 460 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,81 (2H, m), 1,91 (1H, s), 3,51 (2H, d, J = 11,6 Hz), 3,68 (2H, d, J = 11,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,24 (1H, s ancho), 8,62 (2H, s), 9,01 (1H, s ancho), 11,07 (1H, s ancho).
Ejemplo 5: N-Hidroxi 2-{6-[(naftalen-2-carbonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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20 El Ejemplo 5 se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 6. 6-(2-Naftoilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
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A una disolución enfriada (baño de hielo) de intermedio B (170 mg, 0,86 mmol) en piridina (1 ml) se le añadió cloruro de 2-naftoilo (180 mg, 0,94 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h, y después se añadió agua (8 ml). El precipitado
25 resultante se recogió mediante filtración, y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (314 mg, 100%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,47 (9H, s), 1,85 (2H, s), 2,71 (1H, d), 3,40-3,50 (2H, m), 3,82 (2H, d), 6,37 (1H, s ancho), 7,54-7,60 (2H, m), 7,81 (1H, dd), 7,88-7,95 (3H, m), 8,26 (1H, s).
N-Hidroxi 2-{6-[(naftalen-2-carbonil)amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-pirimidin-5-carboxamida - Ejemplo 5
imagen1
El compuesto del título se preparó a partir de 6-(2-naftoilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo siguiendo la misma metodología descrita para el ejemplo 1. Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 390 [M+H]+, 1H
5 RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,04 (2H, s ancho), 2,64-2,70 (1H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 3,95 (2H, d, J = 11,6 Hz), 7,55-7,66 (2H, m), 7,88-8,05 (4H, m), 8,43 (1H, s ancho), 8,69 (2H, s), 8,74 (1H, d, J = 3,9 Hz), 9,01 (1H, s ancho), 11,05 (1H, s ancho).
Los Ejemplos 6 a 19 se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 5:
Ejemplo 6: N-Hid roxi 2-(6-{2-[4-( 1,1-dioxoisotiazolidin-2-il)fenil]acetilamino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-310 il)pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 473 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,81 (2H, s ancho), 2,32-2,42 (3H, m), 3,33 (2H, s), 3,48 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,57 (2H, m), 3,73 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,84 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 5,5 Hz), 8,28 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,64 (2H, s), 11,05 (1H, s ancho).
15 Ejemplo 7: N-Hidroxi 2-[6-(5-fenilpentanoilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 396 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,52, (4H, m), 1,76 (2H, s ancho), 2,07 (2H, m), 2,34 (1H, m), 2,58 (2H, m), 3,57 (2H, m), 3,84 (2H, m), 7,14-7,29 (5H, m), 8,00 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,67 (2H, s), 11,05 (1H, s ancho).
20 Ejemplo 8: N-Hidroxi 2-[6-(6-fenilhexanoil)amino-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >90%, m/z 140 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,24 (2H, m), 1,52 (4H, m), 1,75 (2H, s ancho), 2,02 (2H, t, J = 8,6 Hz), 2,33 (1H, m), 2,55 (2H, t, J = 9,1 Hz), 3,56 (2H, m), 3,83 (2H, m), 7,13-7,29 (5H, m), 7,97 (1H, d), 8,65 (2H, s), 11,03 (1H, s ancho).
Ejemplo 9 : N-Hidrox i 2 -(6-{[(1-fenilciclopropil)carbonil]amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)primidin-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >99%, m/z 380 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 0,96 (2H, dd, J = 5,8, 7,2 Hz), 1,32 (2H, dd, J = 5,8, 7,2 Hz), 1,79 (2H, s ancho), 2,31 (1H, m), 3,52 (2H, dm), 3,79 (2H, d), 7,06 (1H, d, J = 11,0 Hz), 7,23-7,40 (5H, m), 8,64 (2H, s), 8,99 (1H, s ancho), 11,04 (1H, s).
Ejemplo 10: N-Hidroxi 2-{6-[(2-fenilpropanoil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >99%, m/z 368 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,31 (3H, d, J = 9,2 Hz), 1,76 10 (2H, m), 2,35 (1H, m), 3,54 (3H, m), 3,82 (2H, dd, J = 1,9, 9,5 Hz), 7,18-7,35 (5H, m), 8,18 (1H, d), 8,64 (2H, s), 8,99 (1H, s ancho), 11,05 (1H, s).
Ejemplo 11: N-Hidroxi 2-{6-[(tien-3-ilacetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 360 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,80 (2H, s ancho), 2,28 (1H, 15 m), 3,33 (2H, s), 3,56 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,83 (2H, d), 7,01 (1H, dd, J = 3,9, 1,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 2,1, 1,2 Hz), 8,23 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,65 (2H, s), 8,99 (1H, s ancho), 11,05 (1H, s ancho).
Ejemplo 12: N-Hidroxi 2-{6-[(ciclohexilcarbonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 346,2 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,05-1,40 (4H, m), 1,55-1,80 20 (8H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,30-2,38 (1H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 3,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 4 Hz), 8,65 (2H, s), 8,99 (1H, s ancho), 11,07 (1H, s ancho).
Ejemplo 13: N-Hidroxi 2-[6-(benzoilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
imagen1
Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 339,4 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,98 (2H, s ancho), 2,55-2,63 (1H, m), 3,62 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,92 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,41-7,58 (3H, m), 7,83 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,67 (2H, s), 8,95-9,05 (1H, s ancho), 11,08 (1H, s).
Ejemplo 1 4: N-Hidrox i 2 -{6-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)acetilamino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
imagen1
Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 407 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,80 (2H, s ancho), 2,35-2,40 (1H, m), 2,45 (2H, s), 3,52-3,60 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,83 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,02 (1H, m), 7,10-7,18 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,19 (1H, d, J = 3,7 Hz), 8,64 (2H, s), 8,98 (1H, s ancho), 11,01 (1H, s
10 ancho).
Ejemplo 15: N-Hidroxi 2-[6-(4-fenoxibutirilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 398 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,76-1,81 (2H, m), 1,86-1,98 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,34-2,38 (1H, m), 3,52-3,61 (2H, m), 3,83 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,3
15 Hz), 6,88-6,95 (3H, m), 7,28 (2H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 3,8 Hz), 8,65 (2H, s), 8,99 (1H, s ancho), 11,06 (1H, s ancho).
Ejemplo 16: N-Hidroxi 2-{6-[(1-benzofuran-5-ilcarbonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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20 Pureza mediante LCMS de >99%, m/z 380 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,99 (2H, s ancho), 2,62 (1H, m), 3,62 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,92 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,06 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,5, 1,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,61 (1H, d, J = 3,9 Hz), 8,68 (2H, s), 9,00 (1H, s ancho), 11,07 (1H, s ancho).
Ejemplo 17: N-Hidroxi 2-{6-[(1-benzoti en-5-ilcarbonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxa25 mida
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Pureza mediante LCMS del 97%, m/z 395 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,01 (2H, s ancho), 2,64 (1H, m), 3,63 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,93 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,55 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,86 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,68 (3H, m), 8,99 (1H, s ancho), 11,05 (1H, s
30 ancho).
Ejemplo 18: N-Hidroxi 2-{6-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
imagen1
Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 346 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,97 (2H, m), 2,64 (1H, m), 3,57-3,66 (2H, m), 3,90 (2H, d, J = 11,6 Hz), 7,12-7,18 (1H, m), 7,72-7,78 (2H, m), 8,63-8,65 (1H, m), 8,67 (2H, m), 11,07 (1H, s ancho).
Ejemplo 19: N-Hidroxi 2-[6-(2-bifenil-4-il-acetilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 97%, m/z 430 [M+H]+, 428 [M-H]-, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,82 (2H, s ancho), 2,39 (1H, s ancho), 3,42 (2H, s), 3,57 (2H, d, J = 9,6 Hz), 3,84 (2H, d, J = 11,6 Hz), 7,34 (3H, m), 7,46 (2H, m), 7,62 10 (4H, m), 8,34 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,65 (2H, s), 9,00 (1H, s ancho), 11,07 (1H, s ancho).
Ejemplo 20: N-Hidroxi 2-{6-[(2-naftilmetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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El Ejemplo 20 se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 7. 6-(Naftalen-2-metilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
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15
El Intermedio B (200 mg, 1,01 ml) se agitó en MeOH (10 ml) a t.a. bajo N2 y se añadió 2-naftaldehído (148 mg, 0,96 mmol). La disolución resultante se agitó durante 3 h. Tras este tiempo, se añadió NaBH4 (61 mg, 1,62 mmol), lo que provocó efervescencia, y la disolución se agitó durante 10 min. Después se añadió NaOH 1 M (20 ml), por lo que se formó una disolución blanca opaca que se agitó durante 20 min. Después se añadió H2O (50 ml) y la disolución se
20 extrajo con Et2O (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (320 mg, 100%). Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 339 [M+H]+.
N-Hidroxi 2-{6-[(2-naftilmetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida - Ejemplo 20
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25 El compuesto del título se preparó a partir de 6-(naftalen-2-metilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo siguiendo la misma metodología descrita para el ejemplo 1. Pureza mediante LCMS de >99%, m/z 375 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,22 (2H, s ancho), 2,57 (1H, m), 3,56 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,80 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,41 (2H, s), 7,57 (2H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,97 (3H, m), 8,07 (1H, s), 8,66 (2H, s), 9,01 (1H, s ancho), 9,61 (1H, s ancho), 11,10 (1H, s ancho).
Los Ejemplos 21 a 44 se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 20:
Ejemplo 21: N-Hidroxi 2-{6-[(4-metoxibencil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 100%, m/z 382 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 1,45 (2H, m), 1,73 (4H, m), 2,25 (2H, s ancho), 2,59 (1H, m), 2,66 (2H, t, J = 8,9 Hz), 3,14 (2H, t, J = 10,1 Hz), 3,68 (2H, dm, J = 10,8 Hz), 4,06 (2H, d, J = 10,8 Hz), 7,10 -7,30 (5H, m), 8,69 (2H, s).
Ejemplo 22: N-Hidroxi 2-[6-(4-fenoxibencilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >97%, m/z 418 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,15 (2H, s ancho), 2,58 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,83 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,26 (2H, s ancho), 7,02 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,18 (1H, t, J = 5,4 Hz), 7,42 (2H, td, J = 7,5, 2,1 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,48 (2H, s), 9,23 (1H, s ancho), 11,05 (1H, s ancho).
Ejemplo 23: N-Hidroxi 2-[6-(4-butilbencilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 97%, m/z 382 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (2H, m), 1,61 (2H, m), 2,19 (2H, s ancho), 2,58 (1H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,65 (2H, dm, J = 12 Hz), 4,01 (2H, d, J = 12 Hz), 4,33 (2H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,69 (2H, s).
Ejemplo 24: N-Hidroxi 2-{6-[(2-fenilpropil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 97%, m/z 354 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 1,36 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,23 (2H, m), 2,50 (1H, s ancho), 3,14 (1H, m), 3,41 (2H, m), 3,63 (2H, m), 3,98 (2H, dd, J = 11,7, 6,6 Hz), 7,26-7,41 (5H, m), 8,67 (2H, s).
Ejemplo 25: N-Hidroxi 2-{6-[(ciclohexilmetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 382 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 0,97-1,25 (4H, m), 1,60-1,85 (7H, m), 2,19 (2H, s ancho), 2,49 (1H, s ancho), 2,98 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,69 (2H, dm, J = 12 Hz), 4,08 (2H, d, J = 12 Hz), 8,69 (2H, s).
Ejemplo 26: N-Hidroxi 2-{6-[(4-metoxibencil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 356 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,13 (2H, s ancho), 2,57 (1H, s ancho), 3,56 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,20 (2H, s ancho), 7,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,67 (2H, s), 9,04 (1H, s), 9,14 (1H, s ancho), 11,10 (1H, s ancho).
Ejemplo 27: N-Hidroxi 2-{6-[(bifenil-4-ilmetil)-amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 402 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,19 (2H, s ancho), 2,63 (1H, s ancho), 3,59 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,84 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,33 (2H, s ancho), 7,10-7,30 (2H, m), 7,35-7,75 (8H, 10 m), 8,67 (2H, s), 9,34 (1H, s ancho), 11,05 (1H, s ancho).
Ejemplo 28: N-Hidroxi 2-{6-[(3,5-difluorobencil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 362 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,15 (2H, s ancho), 2,61 (1H, m), 3,58 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,30 (2H, s ancho), 7,28 (2H, m), 7,37 (1H, m), 8,67 (2H, m), 15 9,37 (1H, s ancho), 10,19 (1H, s ancho), 11,10 (1H, s ancho).
Ejemplo 29: N-Hidroxi 2-[6-(3-fenilbutilamino)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 99%, m/z 368 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,22 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,87 (2H, q, J = 7,8 Hz), 2,17 (2H, s ancho), 2,64 (1H, s ancho), 2,78 (2H, m), 2,98 (1H, m), 3,57 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 20 3,86 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,19-7,35 (5H, m), 8,66 (2H, s), 8,82 (1H, s ancho), 9,01 (1H, m), 11,08 (1H, s).
Ejemplo 30: N-Hidroxi 2-{6-[(4-clorobencil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 362 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,13 (2H, s ancho), 2,57 (1H, s ancho), 3,57 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,71 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,27 (2H, s), 7,54 (4H, m), 8,67 (2H, s), 9,04 (1H, s 25 ancho), 9,26 (1H, s ancho), 11,07 (1H, s ancho).
Ejemplo 31: N-Hidroxi 2-{6-[(4-cianobencil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 351 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,26 (2H, s ancho), 2,65 (1H, s ancho), 3,67 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 4,03 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,47 (2H, s ancho), 7,71 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,67 (2H, s).
Ejemplo 32: N-Hidroxi 2-{6-[(1-benzotien-3-ilmetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 382 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,15 (2H, s ancho), 2,64 (1H, s ancho), 3,54 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,81 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,57 (2H, s), 7,45 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,07 (2H, dd, J = 7,8, 0,9 Hz), 8,67 (2H, s), 9,04 (1H, s ancho), 9,32 (1H, s ancho), 11,10 (1H, s ancho).
Ejemplo 33: N-Hidroxi 2-[6-(bencilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 326 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,13 (2H, s ancho), 2,57 (1H, s ancho), 3,56 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,26 (2H, s), 7,42-7,51 (5H, m), 8,67 (2H, s), 9,02 (1H, s ancho), 9,20 (1H, s ancho), 11,09 (1H, s ancho).
Ejemplo 34: N-Hidroxi 2-{6-[(4-trifluor ometoxibencil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 410 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,15 (2H, s ancho), 2,60 (1H, s ancho), 3,57 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,83 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,31 (2H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,67 (2H, s), 9,02 (1H, s ancho), 9,28 (1H, s ancho), 11,07 (1H, s ancho).
Ejemplo 35: N-Hidroxi 2-{6-[(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >97%, m/z 462 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,27 (2H, s ancho), 2,67 (1H, s ancho), 3,68 (2H, dm, J = 12 Hz), 4,06 (2H, d, J = 12 Hz), 4,56 (2H, s), 8,13 (1H, m), 8,20 (2H, m), 8,69 (2H, s).
Ejemplo 36: N-Hidroxi 2-{6-[(4-bromobencil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >99%, m/z 406 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,18 (2H, s ancho), 3,56 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,81 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 4,23 (2H, s), 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (2H, s), 9,01 (1H, s ancho), 9,49 (1H, s ancho), 11,10 (1H, s ancho).
Ejemplo 37: N-Hidroxi 2-{6-[(bifenil-3-ilmetil)-amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 402 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,26 (2H, s ancho), 2,57 (1H, s ancho), 3,57 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,83 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,32 (2H, s ancho), 7,40 (1H, m), 7,47-7,54 (4H, m), 7,73 10 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,67 (2H, s), 9,75 (2H, s ancho), 11,10 (1H, s ancho).
Ejemplo 38: N-Hidroxi 2-{6-[(2-feniletil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 99%, m/z 340 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,05 (2H, s ancho), 2,61 (1H, s ancho), 3,03 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,67 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 4,03 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,27-7,38 (5H, m), 8,68 15 (2H, s).
Ejemplo 39: N-Hidroxi 2-[6-(3,3-difenilpropilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 430 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,11 (2H, s ancho), 2,42 (3H, m), 2,99 (2H, m), 3,64 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,97 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,06 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,20 (2H, m), 7,31 (8H, 20 m), 8,67 (2H, s).
Ejemplo 40: N-Hidroxi 2-{6-[(2 ,2,2-trifluoro-1-feniletil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 394 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 1,72 (3H, m), 3,48 (2H, m), 3,61 (2H, m), 4,23 (1H, m), 7,23-7,37 (5H, m), 8,50 (2H, s).
Ejemplo 41: N-Hidroxi 2-{6-[(4-fluorobencil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 344 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,27 (2H, m), 2,57 (1H, m), 3,58 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,84 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,30 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,68 (2H, m), 8,73 (2H, s), 9,83 (2H, m), 10 11,20 (1H, m).
Ejemplo 42: N-Hidroxi 2-(6 -{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
imagen1
Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 394 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,27 (2H, m), 2,55 (1H, m), 3,57 15 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,80 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,59 (2H, m), 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,68 (2H, s), 10,01 (2H, m), 11,10 (1H, m).
Ejemplo 43: N-Hidroxi 2-{6-[(quinolin-2-ilmetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 377 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,28 (2H, s ancho), 2,67 (1H, s
20 ancho), 3,59 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,98 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,64 (2H, s), 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,57 (2H, s).
Ejemplo 4 4: N-Hidrox i 2 -(6-{[6-fluoroquinolin-2-il)metil]amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 395 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,30 (2H, s), 2,75 (1H, s), 3,60
5 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 3,88 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,69 (2H, s ancho), 7,66 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, td, J = 8,7, 3,0 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 9,3, 2,7 Hz), 8,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,67 (2H, s), 9,01 (1H, s ancho), 9,61 (1H, s ancho), 11,09 (1H, s ancho).
Preparación de sulfonamidas protegidas en N
Se prepararon sulfonamidas protegidas en N siguiendo la metodología descrita en el Esquema 8.
10 Ejemplo 4 5: N-Hidroxi 2 -{6-[metil(naftalen-2-sulfonil)-amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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El Ejemplo 45 se preparó siguiendo el Método A del Esquema 8. N-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) 2-{6-[(naftalen-2-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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El compuesto del título se preparó como se describió en el ejemplo 1.
N-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) 2-{6-[metil(naftalen-2-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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20 Se lavó NaH (147 mg, 3,75 mmol) con heptano, y se suspendió en THF (10 ml). Después se añadió N-(tetrahidro2H-piran-2-iloxi) 2-[6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida (1,113 g, 2,2 mmol), seguido por la adición de sulfato de dimetilo (0,22 ml, 2,3 mmol). La mezcla se agitó durante 48 h, y después se vertió en DCM (150 ml). Se añadió cloruro de amonio 2,4 M (50 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para proporcio
25 nar un aceite naranja. Este ese procesó sin ninguna purificación adicional.
N-Hidroxi 2-{6-[metil(naftalen-2-sulfonil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida - Ejemplo 45
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A N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) 2-{6-[metil(naftalen-2-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il} pirimidina-5-carboxamida se le añadió TFA/DCM/MeOH (5 ml, mezcla 1:1:1). La disolución se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se concentró después a presión reducida, y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto
5 del título (34 mg, rendimiento del 3% en 2 etapas). Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 440 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,55 (1H, m), 2,25 (2H, m), 2,77 (3H, s), 3,58 (2H, m), 3,78 (2H, d, J = 11,8 Hz), 7,66-7,84 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 8,06 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,22-8,28 (1H, m), 8,49-8,52 (1H, m), 8,61 (2H, s), 9,01 (1H, s ancho), 11,05 (1H, s ancho).
Ejemplo 46: N-Hidroxi 2-{6-[(naftale n-2-sulfonil)-(2-pirrolidin-1-il-etil) amino]-3-azabici clo[3.1.0]hex-310 il}pirimidina-5-carboxamida
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El Ejemplo 46 se preparó siguiendo el Método B del Esquema 8.
N-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) 2-{6-[(naftalen-2-sulfonil)-(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Se lavó NaH (0,223 g, 5,5 mmol) con heptano (10 ml), y después se suspendió en DMF (5 ml). Se añadió N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) 2-{6-[(naftalen-2-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida (0,991 g, 1,95 mmol), y la mezcla se agitó durante 5 min. A NaH (0,172 g, 4,3 mmol) en DMF se le añadió hidrocloruro de 1(2-cloroetil)-pirrolidina (0,724 g, 4,2 mmol). La reacción se agitó suavemente durante 2 min, y después se añadió a la
20 disolución de N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) 2-{6-[(naftalen-2-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5carboxamida. La mezcla se agitó a t.a. durante 5 días, después se vertió en DCM (150 ml) y se paró con una disolución de cloruro de amonio 2,4 M (50 ml). La capa orgánica se separó, y la acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,234 g, 19%). Este ese procesó sin purificación adicional.
25 N-Hidroxi 2-{6-[(naftalen-2-sulfonil)-(2-pirolidin-1-il-etil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida -Ejemplo 46
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A N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) 2-{6-[(naftalen-2-sulfonil)-(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida (0,234 g, 0,38 mmol) se le añadió TFA:DCM:MeOH (6 ml, mezcla 1:1:1). La mezcla se agitó durante 3 h a t.a. y después se concentró a vacío. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa para
5 proporcionar el compuesto del título (60 mg, 30%). Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 523,25 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,55-1,68 (4H, m), 1,78 (1H, m), 2,25-2,34 (2H, m), 2,35-2,45 (4H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 3,25-3,42 (5H, m), 3,54-3,63 (2H, m), 3,73-3,85 (2H, m), 7,65-7,77 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,55 (1H, s), 8,61 (2H, s), 9,00 (1H, s ancho), 11,05 (1H, s ancho).
10 Ejemplo 47: N-Hidroxi 2-{6-[[2-(2-metilim idazol-1-il)etil](naftalen-2-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3il}pirimidina-5-carboxamida
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El Ejemplo 47 se preparó siguiendo el Método C del Esquema 8. 2-[6-(Naftalen-2-sulfonilamino)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-pirimidina-5-carboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó como se describió en el ejemplo 1. 2-{6-[[2-(2-Metilimidazol-1-il)etil](naftalen-2-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxilato de etilo
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A una disolución de 2-[6-(naftalen-2-sulfonilamino)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]-pirimidina-5-carboxilato de etilo (0,182
20 g, 0,47 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió trifenilfosfina (0,26 g, 1 mmol) y 1-(2-hidroxietil)-2-metilimidazol (0,084 mg, 0,75 mmol). Después se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0,167 ml, 0,85 mmol) y la disolución se agitó durante la noche. La mezcla se cargó directamente en una columna de gel de sílice y se purificó mediante elución con un 2% de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título (0,242 g, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,36 (3H, t), 1,60-1,80 (3H, m), 2,57 (3H, s), 3,43 (2H, t), 3,48-3,62 (2H, m), 3,70 (2H, d), 4,35 (2H, t), 4,33 (2H, q), 6,90 (1H, d), 6,98 (1H, d), 7,60-7,80 (2H, m) 7,82 (1H, dd), 7,95 (1H, dd), 8,02 (2H, d), 8,43 (1H, s), 8,72 (2H, s).
N-Hidroxi 2-{6-[[2-(2-metilimidazol-1-il)etil](naftalen-2-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida - Ejemplo 47
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A una disolución de 2-{6-[[2-(2-metilimidazol-1-il)etil](naftalen-2-sulfonil) amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina5-carboxilato de etilo (0,211 g, 0,38 mmol) en EtOH (6 ml) en un tubo sellado se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (0,460 g, 6,6 mmol) y etóxido sódico (0,358 g, 5,3 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 18 h, después se añadió agua (20 ml), y el producto se extrajo con DCM (3 x 100 ml) y EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos 10 combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron, y el producto se purificó mediante recristalización (MeOH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (40 mg, 20%). Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 534 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,71 (1H, m), 1,82 (2H, m), 2,34 (3H, s), 3,43-3,55 (4H, m), 3,71 (2H, d, J = 11,9 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,76 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,66-7,76 (2H, m), 7,88 (1H, dd, J = 1,8, 10,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 2,0, 7,1 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 2,0, 8,9 Hz),
15 8,57-8,62 (3H, m), 8,98 (1H, s ancho), 11,02 (1H, s ancho).
Ejemplo 48: N-Hidroxi 2-(6-{ (naftalen-2-sulfonil)-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3il)pirimidina-5-carboxamida
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El Ejemplo 48 se preparó siguiendo el Método D del Esquema 8. 20 2-(6-{(Naftalen-2-sulfonil)-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo
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El compuesto del título se preparó como se describió para el método C. Ácido 2-(6-{(naftalen-2-sulfonil)-[2-(2oxo-pirrolidin-1-iletil]amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirimidina-5-carboxílico
imagen1
A una disolución de 2-(6-{(naftalen-2-sulfonil)-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina5-carboxilato de etilo (0,749 g, 1,4 mmol) en EtOH (8 ml) se le añadió etóxido sódico (1,08 g, 15,8 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (1,30 g, 18,7 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante 18 h, y después se añadió agua (20
5 ml). El producto se extrajo con DCM (2 x 100 ml), y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. De hecho, se comprobó que el producto de hidroxamato esperado no se había formado. La reacción proporcionó en su lugar el ácido. La purificación mediante HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del título (232 mg, 32%). Este se usó directamente en la siguiente etapa sin su caracterización.
N-(1-Isobutoxietoxi) 2-(6-{(naftalen-2-sulfonil)-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina10 5-carboxamida
imagen1
A una disolución de ácido 2-(6-{(naftalen-2-sulfonil)-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3il)pirimidina-5-carboxílico (0,170 g, 0,3 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadió HOBt (83 mg, 0,54 mmol) y EDCI (133 mg, 0,7 mmol). Después se añadió el Intermedio D (0,4 ml, 3 mmol) y DIPEA (0,4 ml, 2,5 mmol), y la mezcla se agitó
15 durante la noche. Después se evaporó el DMF, y la mezcla bruta se cargó directamente en una columna de gel de sílice. El producto se eluyó con un 2% de MeOH/DCM a un 4% de MeOH/DCM, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (83 mg, 43%). Este se usó directamente en la siguiente etapa sin su caracterización.
N-Hidroxi 2-(6-{(naftalen-2-sulfonil)-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxa20 mida - Ejemplo 48
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A N-(1-isobutoxietoxi) 2-(6-{(naftalen-2-sulfonil)-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida se le añadió TFA:DCM:MeOH (3,5 ml, mezcla 1:2:2). La disolución se agitó durante la noche, y después se concentró a vacío. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el
25 compuesto del título en forma de un sólido blanco (18 mg, 11%). Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 537 [M+H]+,1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) 1,83-1,95 (3H, m), 2,17 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,22-2,26 (2H, m), 3,36-3,45 (6H, m), 3,523,59 (2H, m), 3,79 (2H, t, J = 11,8 Hz), 7,66-7,76 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 8,04-8,09 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,22-8,27 (1H, m), 8,53-8,56 (1H, m), 8,63 (2H, s), 8,99 (1H, s ancho), 11,03 (1H, s ancho).
Los Ejemplos 49 a 55 se prepararon según los métodos descritos anteriormente:
Ejemplo 49 (método B): N-Hidroxi 2-{6-[(2-hidroxietil)(n aftalen-2-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 470 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,75 (1H, m), 2,30 (2H, m), 3,32
5 (2H, m), 3,50-3,65 (4H, m), 3,78 (2H, d, J = 11,9 Hz), 7,64-7,77 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 2,1, 9,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 1,9, 7,1 Hz), 8,53 (1H, m), 8,61 (2H, s), 9,00 (1H, s ancho), 11,02 (1H, s ancho).
Ejemplo 50 (método B): N-Hidroxi 2-{6-[(3-dimetilaminopropil)(naftalen-2-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
10
imagen1
Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 511 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,55-1,68 (2H, m), 1,76-1,80 (1H, m), 2,05 (6H, s), 2,16 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,22-2,29 (2H, m), 3,22-3,33 (2H, m), 3,55-3,64 (2H, m), 3,79 (2H, d, J = 11,8 Hz), 7,64-7,75 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 8,03-8,08 (1H, m), 8,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,22-8,25 (1H, m), 8,52-8,54 (1H, m), 8,62 (2H, s), 9,00 (1H, s ancho), 11,02 (1H, s ancho).
15 Ejemplo 51 (método B): N-Hidroxi 2-{6-[(2 -morfolin-4-il-etil)(naftalen-2-sulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 539 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,80-1,83 (1H, m), 2,26-2,39 (6H, m), 2,42-2,50 (2H, m), 3,33-3,42 (2H, m), 3,45-3,60 (6H, m), 3,78 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,65-7,75 (2H, m), 7,87 20 (1H, dd, J = 1,8, 8,6 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,9, 7,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 2,1, 6,8 Hz), 8,538,56 (1H, m), 8,58 (2H, s).
Ejemplo 52 (método B): N-Hidroxi 2-{6-[(2-dimetilaminoetil)(naftalen-2-sulfonil}-amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex3-il}pirimidina-5-carboxamida
imagen1
Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 496,5 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,75-1,79 (1H, m), 2,10 (6H, s), 2,25-2,30 (2H, m), 2,36-2,42 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,35 (2H, m), 3,52-3,58 (2H, m), 3,76 (2H, d, J = 11,6 Hz), 7,657,75 (2H, m), 7,86 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 2,2, 6,5 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 2,1, 6,8 Hz), 8,52-8,57 (1H, m), 8,56 (2H, s).
Ejemplo 53 (método B): N-Hidroxi 2-{6-[(naftalen-2-sulfonil)-(2-piperidin 1-iletil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex3-il}pirimidina-5-carboxamida
imagen1
10
Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 537 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,40-1,51 (2H, m), 1,51-1,60 (4H, m), 1,92 (1H, t, J = 1,8 Hz), 2,30-2,35 (2H, m), 2,38-2,50 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,46 (2H, t, J = 7 Hz), 3,59-3,69 (2H, m), 3,92 (2H, d, J = 12 Hz), 7,66-7,77 (2H, m), 7,87 (1H, dd, J = 1,7, 8,7 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,4, 9,1 Hz), 8,07-8,15 (2H, m), 8,48-8,52 (1H, m), 8,63 (2H, s).
15 Ejemplo 54 (método C): N-Hidroxi 2-{6-[(naftalen-2-sulfonil)-(2-piridin-2-iletil)-amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3il}pirimidina-5-carboxamida
imagen1
Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 531 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,17-2,23 (1H, m), 2,55-2,63 (2H, m), 3,46 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,92-4,0 (2H, m), 4,09 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,17 (2H, d, J = 11,8 Hz), 7,67-7,80 (2H, 20 m), 8,08-8,17 (2H, m), 8,16-8,29 (2H, m), 8,48 (1H, dd, J = 1,4, 8,8 Hz), 8,58 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,66 (1H, dd, J = 1,4, 7,2 Hz), 8,92-8,99 (2H, m), 9,04 (2H, s), 9,40 (1H, s ancho), 11,46 (1H, s ancho).
Ejemplo 55 (método D): N-Hidrox i 2-{6-[[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil]-(4-trifluorometoxibencenosulfonil)amino]3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 571 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,85-1,97 (3H, m), 2,18 (2H, t, J 25 = 8,0 Hz), 2,22-2,24 (2H, m), 3,34-3,44 (6H, m), 3,55-3,62 (2H, m), 3,81 (2H, d, J = 11,9 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,64 (2H, s), 8,99 (1H, s ancho), 11,04 (1H, s ancho).
Ejemplo 56: N-Hidroxi 2-{6-[(2-dietila minoetil)naftalen-2-ilmetilamino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il} pirimidina-5carboxamida
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El Ejemplo 56 se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 9. N-(1-Isobutoxietoxi) 2-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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El compuesto del título se preparó como se describió para el ejemplo 20.
N-(1-Isobutoxietoxi) 2-{6-[(2-dietilamino-etil)naftalen-2-ilmetilamino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Se disolvió N-(1-isobutoxietoxi) 2-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-pirimidina-5-carboxamida (52 mg, 0,11 mmol) en DMF anhidra (2 ml) y se enfrió sobre hielo. A la disolución se le añadió hidruro sódico (13 mg, 0,55 mmol - dispersión del 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó durante 15 min. A la mezcla agitada se le añadió después (2-bromoetil)-N,N-dietilamina (22 mg, 0,12 mmol). Después de agitar durante 30 min, la reacción se
15 paró mediante la adición cuidadosa de agua, y se agitó durante 10 min. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (18 mg, 29%). Pureza mediante LCMS del 100%, m/z 575 [M+H]+.
N-Hidroxi 2-{6-[(2-dietilaminoetil)naftalen-2-ilmetilamino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida -20 Ejemplo 56
imagen1
Se disolvió N-(1-isobutoxietoxi) 2-{6-[(2-dietilaminoetil)naftalen-2-ilmetilamino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il} pirimidina5-carboxamida (18 mg, 0,03 mmol) en DCM seco (3 ml) y se trató con HCl 4 M en dioxano (0,015 ml, 0,06 mmol). Se formó un precipitado blanco inmediatamente. Este se filtró y se lavó con DCM para proporcionar el compuesto del
25 título en forma de un sólido blanco (8 mg, 57%). Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 475 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 1,39 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,26 (2H, s ancho), 2,77 (1H, s), 3,37 (4H, m), 3,55 (2H, d, J = 10,5 Hz), 3,81 (4H, s ancho), 3,93 (2H, d ancho, J = 10,5 Hz), 4,71 (2H, s ancho), 7,61 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,958,04 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,71 (2 H, s).
Los Ejemplos 57 y 58 se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 56:
Ejemplo 57: N-Hidroxi 2-[6-(bisnaftalen-2-ilmetilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
imagen1
Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 516 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 1,75 (2H, s ancho), 2,63 (1H, s ancho), 3,39 (2H, m), 3,82 (2H, m, J = 11,7 Hz) 4,72 (4H, s ancho), 7,60-7,68 (6H, m), 7,97-8,11 (8H, m), 8,66 (2H, s).
Ejemplo 5 8: N-Hidrox i 2-[6 -(naftalen-2-ilmetilpiridin-3-ilmetilamino)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5carboxamida
imagen1
10 Pureza mediante LCMS del 97%, m/z 467 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3CN/D2O) δ: 1,70 (2H, s ancho), 2,16 (1H, s ancho), 3,38 (2H, d, J = 11,3 Hz), 3,63 (2H, d, J = 11,3 Hz), 4,32 (2H, s ancho), 4,34 (2H, s ancho), 7,50 (3H, m), 7,90 (5H, m), 8,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,55 (2H, s), 8,72 (1H, s ancho), 8,76 (1H, d, J = 5,0 Hz).
Ejemplo 59: N-Hidroxi 2-{6-[(3-dietila minopropionil)naftalen-2-ilmetilamino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-pirimidina-5-carboxamida
imagen2
El Ejemplo 59 se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 10. N-(1-Isobutoxietoxi) 2-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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El compuesto del título se preparó como se describió para el ejemplo 20.
20 N-(1-Isobutoxietoxi) 2-{6-[(3-dietilaminopropionil)naftalen-2-ilmetil-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5carboxamida
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Se suspendió ácido 3-N,N-dietilaminopropiónico (73 mg, 0,5 mmol) en cloruro de oxalilo (1 ml, 11,2 mmol) y se añadió DMF (1 gota). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó después a presión reducida y se trató azeotrópicamente con DCM. El residuo se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió a una 5 disolución enfriada con hielo de N-(1-isobutoxietoxi) 2-{6-[(naftalen-2-ilmetil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-pirimidina-5-carboxamida (100 mg, 0,21 mmol) en DCM (3 ml) y trietilamina (0,3 ml, 2,15 mmol). Después de agitar a 0 °C durante 20 min, la mezcla resultante se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (5 ml) y agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces más con DCM (2 x 5 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 5 ml), se secaron (MgSO4) y se evaporaron hasta sequedad. El compuesto del título se
10 obtuvo en forma de un sólido blanco (199 mg, cuant.). m/z 603 [M+H]+.
N-Hidroxi 2-{6-[(3-dietilaminopropionil)naftalen-2-ilmetilamino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida -Ejemplo 59
imagen1
Se disolvió N-(1-isobutoxietoxi) 2-{6-[(3-dietilaminopropionil)naftalen-2-ilmetil-amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3
15 il}pirimidina-5-carboxamida (199 mg, 0,33 mmol) en DCM (3 ml) y se trató con una disolución de HCl 4 M en dioxano (0,5 ml, 2 mmol). El precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (94 mg, 57%). Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 475 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 1,39 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,26 (2H, s ancho), 2,77 (1H, s), 3,37 (4H, m), 3,55 (2H, d, J = 10,5 Hz), 3,81 (4H, s ancho), 3,93 (2H, d, J = 10,5 Hz), 4,71 (2H, s ancho), 7,61 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95-8,04 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,71
20 (2 H, s).
Los Ejemplos 60 y 61 se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 59:
Ejemplo 60: N-Hidroxi 2-[6-(acetilnaftalen-2-ilmetilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 418 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,32 (2H, s ancho), 2,37 (3H, s), 25 2,43 (1H, s ancho), 3,64 (2H, d, J = 11,6 Hz), 3,84 (2H, d, J = 11,6 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,5, 1,3 Hz), 7,48 (2H, m), 7,75 (1H, s), 7,85 (3H, m), 8,60 (2H, s).
Ejemplo 61: N-Hid roxi 2-{6-[n aftalen-2-ilmetil-(3-piridin-3-il-propionil) a mino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3il}pirimidina-5-carboxamida
imagen1
Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 509 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,32 (2H, s ancho), 2,43 (1H, s ancho), 3,24 (4H, m), 3,64 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,87 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,80 (2H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (2H, m), 7,67 (1H, s ancho), 7,82 (3H, m), 7,98 (1H, m), 8,60-8,69 (4H, m), 8,85 (1H, s ancho).
Ejemplo 62: N-Hidroxi 2-(6-morfolin-4-il-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
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El Ejemplo 62 se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 11. 10 6-Morfolin-4-il-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
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Se añadió una disolución de intermedio B (200 mg, 1,01 mmol) en THF anhidro (5 ml) a una disolución agitada de 1bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (234 mg, 1,01 mmol) en THF anhidro (15 ml) y trietilamina (323 ml, 2,32 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con agua (10 ml) y se ex
15 trajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 5 ml), después se secaron (MgSO4) y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida eluyendo con un 100% de DCM a un 6% de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite claro (24 mg, 9%). m/z 269 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,43 (9H, s), 1,58 (2H, s ancho), 2,58 (4H, m), 3,33-3,56 (5H, m), 3,65 (4H, m).
20 2-(6-Morfolin-4-il-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo
imagen1
Se disolvió 6-morfolin-4-il-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (24 mg, 0,07 mmol) en HCl 4 M en dioxano (1 ml) y se agitó a t.a. durante 1 h. Esto se evaporó después hasta sequedad a presión reducida y se trató azeotrópicamente con DCM (3 x) antes de suspenderlo en MeCN anhidro (2 ml). La suspensión se agitó con carbo
25 nato potásico (96 mg, 0,7 mmol), y se añadió DMF anhidra para ayudar en la disolución del sustrato. Finalmente, se añadió intermedio A (16 mg, 0,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía rápida eluyendo con un 100% de DCM a un 6% de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (16 mg, 57%). Pureza mediante LCMS del 100%, m/z 319 [M+H]+.
30 Ácido 2-(6-morfolin-4-il-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxílico
imagen1
Se disolvió 2-(6-morfolin-4-il-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo (16 mg, 0,05 mmol) en THF (1 ml) y se añadió una disolución de NaOH 6 M en agua (0,5 ml). La reacción se agitó a t.a. durante 18 h. Se añadió más NaOH 6 M (0,5 ml) y la reacción se agitó durante otras 24 h. La mezcla de reacción se evaporó para dejar solamente la porción acuosa, que se acidificó hasta pH~1 mediante el uso de HCl ac. al 10%, después se evaporó hasta sequedad y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Pureza mediante LCMS del 100%, m/z 291 [M+H]+.
N-(1-Isobutoxietoxi) 2-(6-morfolin-4-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
imagen1
10 El ácido 2-(6-morfolin-4-il-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxílico en bruto se suspendió en DMF anhidra (3 ml), y se añadió EDCI (19 mg, 0,1 mmol) y HOBt (11 mg, 0,075 mmol). Después de agitar durante ~5 minutos, se añadió trietilamina (35 μl, 0,25 mmol) e intermedio D (58 μl, 0,5 mmol), y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y DCM (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se evaporaron sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromato
15 grafía rápida eluyendo con un 100% de DCM a un 15% de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (10 mg, 51%). Pureza mediante LCMS del 100%, m/z 406 [M+H]+.
N-Hidroxi 2-(6-morfolin-4-il-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida - Ejemplo 62
imagen1
Se disolvió N-(1-isobutoxietoxi) 2-(6-morfolin-4-il-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida (10 mg, 0,02
20 mmol) en DCM (2 ml) y se trató con HCl 4 M en dioxano (0,4 ml, 0,1 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 30 min, después se evaporó a presión reducida y se trató azeotrópicamente con MeOH (3 x 5 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,3 mg, 40%). Pureza mediante LCMS del 90%, m/z 306 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,49 (2H, s ancho), 2,85 (1H, s ancho), 3,55-3,87 (8H, m), 4,10 (4H, m), 8,72 (2H, s).
25 Los Ejemplos 63 a 66 se prepararon de una manera análoga al ejemplo 62:
Ejemplo 63: N-Hidroxi 2-(6-piperidin-1-il-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidin-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 87%, m/z 304 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,36 (1H, m), 1,74 (5H, m), 2,42 (2H, s ancho), 2,71 (1H, m), 2,99 (2H, m), 3,54 (4H, m), 3,91 (2H, d, J = 11,5 Hz), 8,68 (2H, s), 10,14 (1H, s ancho), 30 11,11 (1H, s ancho).
Ejemplo 64: N-Hidroxi 2-[6-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 100%, m/z 338 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 3,61 (2H, d, J = 11,6 Hz), 3,97 (2H, d, J = 11,6 Hz), 4,75 (4H, m), 7,39 (4H, m), 8,68 (2H, s), 11,11 (1H, s ancho), 11,82 (1H, s ancho), 3H adicional bajo los picos de DMSO y agua.
Ejemplo 6 5: N-Hidroxi 2 -[6-(3-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 100%, m/z 366 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,17 (2H, s ancho), 2,51 (1H, t, J 10 = 2,1 Hz), 3,62 (2H, s), 3,71 (2H, d, J = 10,1 Hz), 4,10 (2H, d, J = 10,1 Hz), 4,60 (2H, s), 7,17-7,33 (4H, m), 8,68 (2H, s).
Ejemplo 6 6: N-Hidrox i 2 -[6-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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15 Pureza mediante LCMS del 95%, m/z 352 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,54 (2H, s ancho), 2,88 (1H, s ancho), 3,25 (2H, m), 3,75 (4H, m), 4,12 (2H, d, J = 11,8 Hz), 4,62 (2H, s ancho), 7,31 (4H, m), 8,70 (2H, s).
Ejemplo 67: N-Hidroxi 2-[6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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El Ejemplo 67 se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 12. 20 6-(Quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
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El Intermedio B (200 mg, 1,01 mmol) se combinó con 2-cloroquinilina (328 mg, 2,02 mmol), y los dos sólidos se fundieron a 100 °C durante 16 h. Después la reacción se enfrió, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un 0 a un 3% de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un
25 aceite marrón (320 mg, 97%). Pureza mediante LCMS del 94%, m/z 326 [M+H]+.
(3-Azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)quinolin-2-il-amina
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Se agitó 6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (320 mg, 0,98 mmol) en HCl 4 M en dioxano (2 ml) a t.a. bajo N2 durante 15 min. El disolvente se eliminó después a vacío y el residuo se secó a alto vacío y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Pureza mediante LCMS del 91 %, m/z 226 [M+H]+.
2-[6-(Quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxilato de etilo
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Se agitó (3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)quinolin-2-il-amina (0,98 mmol) en MeCN (10 ml) y DMF (10 ml) a t.a. bajo N2. Después se añadió K2CO3 (1,35 g, 9,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min. Después se añadió el Intermedio A (227 mg, 0,98 mmol) a la mezcla de reacción y la agitación continuó durante 30 min. La reacción se diluyó des
10 pués con H2O (100 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Pureza mediante LCMS del 82%, m/z 376 [M+H]+.
Ácido 2-[6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxílico
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15 Se agitó 2-[6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxilato de etilo (0,98 mmol) en THF (10 ml) y H2O (10 ml) a t.a. durante 64 h. La reacción se acidificó después hasta pH 3 y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un sólido marrón. El sólido se recogió y se lavó con un poco de H2O para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (103 mg, 30% en 3 etapas). Pureza mediante LCMS del 90%, m/z 348
20 [M+H]+.
N-(1-Isobutoxietoxi) 2-[6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-pirimidina-5-carboxiamida
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Se agitó ácido 2-[6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxílico (103 mg, 0,29 mmol) en DMF (10 ml) a t.a. bajo N2. Se añadió EDCI (67 mg, 0,35 mmol) y HOBt (47 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se agitó
25 durante 10 min. Después se añadió el Intermedio D (200 μl, 1,45 mmol) y trietilamina (202 μl, 1,45 mmol) y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se diluyó después con H2O (100 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un 0 a un 10% de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (48 mg, 36%). Pureza mediante LCMS del 85%, m/z 463 [M+H]+.
30 N-Hidroxi 2-[6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida - Ejemplo 67 Se agitó N-(1-isobutoxietoxi) 2-[6-(quinolin-2-ilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-pirimidin-5-carboxiamida (48 mg, 0,1 mmol) en DCM (2 ml) a t.a. bajo N2. Se añadió HCl 4 M en dioxano (20 μl, 0,2 mmol), lo que provocó que precipitase un sólido inmediatamente. La reacción se agitó durante 10 min y después se eliminó el disolvente a vacío. Se añadió
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5 DCM (~10 ml) al residuo y el sólido se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (21 mg, 58%). Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 363 [M+H]+, (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,19 (2H, s ancho), 2,99 (1H, m), 3,63 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 4,27 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,81 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,0Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (2H, s), 10,24 (1H, s ancho), 11,12 (1H, s ancho), 12,96 (1H, s ancho).
10 El Ejemplo 68 se preparó de una manera análoga al Ejemplo 67:
Ejemplo 68: N-Hidroxi 2-[6-(isoquinolin-1-ilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 99%, m/z 363 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,35 (2H, s ancho), 2,84 (1H, m), 3,65 (2H, dm, J = 11,7 Hz), 4,33 (2H, d, J = 11,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,74-7,82 (2H, m), 7,95-8,02 (2H, m), 15 8,73 (2H, s), 8,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 10,12 (1H, s ancho), 11,15 (1H, s ancho), 12,81 (1H, s ancho).
Ejemplo 69: N-Hidroxi 2-{[3-(2-naftilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino}pirimidina-5-carboxamida
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El Ejemplo 69 se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 13.
6-{[5-(Etoxicarbonil)pirimidin-2-il]amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
20
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A una disolución de intermedio B (150 mg, 0,76 mmol) en MeCN (0,7 ml) se le añadió K2CO3. A ésta, se le añadió gota a gota una disolución de intermedio A (174 mg, 0,76 mmol) en MeCN (0,7 ml), lo que dio como resultado una suspensión blanca. La agitación a t.a. continuó durante 30 min, tras lo cual la suspensión blanca se volvió de color amarillo pálido. La mezcla de reacción se evaporó, se redisolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (5 ml). La capa
25 de EtOAc se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía rápida (100% de DCM a 2% de MeOH/DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,15 g, 57%). Pureza mediante LCMS del 89%, m/z 349 [M+H]+.
Trifluoroacetato de 2-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo
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30 Una disolución de 6-{[5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il]amino}-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (0,15 g) se dejó reposar en un 20% de TFA/DCM (10 ml) a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, lo que proporcionó el producto del título en forma de la sal de TFA (0,17 g). Pureza mediante LCMS del 76%, m/z 249 [M+H]+. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
2-{[3-(Naftilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino}pirimidina-5-carboxilato de etilo
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5 A una disolución de 2-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo (107 mg, 0,4 mmol) en DCM seco (5 ml) se le añadió Et3N (0,18 ml, 1,2 mmol). Se añadió lentamente una disolución de cloruro de naftalen-2sulfonilo (98 mg, 0,4 mmol) en DCM (5 ml) bajo N2. La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, y después se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (2 x 20 ml) seguido de agua (10 ml) y salmuera (10 ml). El DCM se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar un sólido amarillo pálido. La purificación mediante
10 cromatografía en columna rápida (DCM a 2% de MeOH/ DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (128 mg, 73% - en dos etapas). Pureza mediante LCMS del 100%, m/z 439 [M+H]+.
Ácido 2-{[3-(2-naftilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino}pirimidina-5-carboxílico
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A una disolución de 2-{[3-(naftilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino}pirimidina-5-carboxilato de etilo (127 mg,
15 0,29 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió NaOH 1 M (4 ml). La disolución se agitó a t.a. durante 2,5 h. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH~5/6 con HCl 2 M para proporcionar un precipitado blanco que se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (105 mg, 88%). Pureza mediante LC-MS del 100%, m/z 411 [M+H]+.
N-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) 2-{[3-(2-naftilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino}pirimidina-5-carboxamida
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A una disolución de ácido 2-{[3-(2-naftilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino}pirimidina-5-carboxílico (105 mg, 0,26 mmol) en DCM (5 ml) y THF (5 ml) se le añadió EDCI (59 mg, 0,3 mmol). Se añadió Et3N (0,08 ml, 0,8 mmol) seguido de HOBt (42 mg, 0,3 mmol) y O-(tetrahidro-piran-2-il)-hidroxilamina (36 mg, 0,3 mmol). La suspensión se agitó a t.a. durante 3 días. Se añadió más EDCI (14 mg), Et3N (0,02 ml), HOBt (11 mg), y O-(tetrahidro-piran-2-il)
25 hidroxilamina (9 mg), y la agitación continuó a t.a. durante otros 3 días. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se re-disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (10 ml) y agua (10 ml). La capa de EtOAc se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (110 mg, 83%). Pureza mediante LCMS del 90%, m/z 511 [M+H]+.
N-Hidroxi 2-{[3-(2-naftilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino}pirimidina-5-carboxamida - Ejemplo 69
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30
A una disolución de N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) 2-{[3-(2-naftilsulfonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]amino} pirimidina5-carboxamida (110 mg, 0,21 mmol) en MeOH (15 ml) y DCM (15 ml), se le añadió TFA (1,5 ml) a t.a. La mezcla se agitó durante 8 h antes de eliminar el disolvente a vacío. El TFA en exceso se eliminó mediante la redisolución en DCM (5 ml x 2) y la concentración hasta sequedad a presión reducida. La purificación mediante HPLC preparativa
35 proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (25,1 mg, 21%). Pureza mediante LCMS del 100%, m/z 426 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 1,15 (2H, s), 2,55 (1H, s), 3,20 (2H, d), 3,65 (2H, d), 7,65 (2H, m), 7,75 (1H, d), 7,90 (1H, m), 8,15-8,30 (3H, m), 8,50 (1H, s), 8,65 (2H, s).
Ejemplo de Referencia 70: N-Hidroxi 2-{3-[(2-naftilsulfonil)amino]azetidin-1-il}pirimidina-5-carboxamida
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El Ejemplo de Referencia 70 se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 14. 2-{3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]azetidin-1-il}pirimidina-5-carboxilato de etilo
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5
Se añadió el Intermedio A (267 mg, 1,16 mmol) a ácido terc-butil azetidin-3-il-carbámico (200 mg, 1,16 mmol) y K2CO3 (481 mg, 3,48 mmol) en MeCN (10 ml) a t.a. bajo N2. La suspensión blanca resultante se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo en EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para pro
10 porcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (323 mg, 86%). Pureza mediante LCMS del 100%, m/z 323 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,37 (3H, t), 1,46 (9H, s), 4,04 (2H, m), 4,34 (2H, q), 4,53 (2H, t), 4,64 (1H, s ancho), 5,02 (1H, s ancho), 8,84 (2 H, s).
Hidrocloruro de 2-(3-aminoazetidin-1-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo
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15 Se añadió HCl 4 M en dioxano (15 ml) a 2-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]azetidin-1-il}pirimidina-5-carboxilato de etilo (323 mg, 1 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante 30 min. La suspensión se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (323 mg, cuant.). Pureza mediante LCMS del 78%, m/z 223 [M+H]+.
2-{3-[(2-Naftilsulfonil)amino]azetidin-1-il}pirimidina-5-carboxilato de etilo
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20
Se añadió Et3N (0,51 ml, 3,68 mmol) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 2-(3-aminoazetidin-1-il)pirimidina5-carboxilato de etilo (317 mg, 1,23 mmol) en DCM (15 ml) a t.a. bajo N2. Se añadió cloruro de naftalenosulfonilo (306 mg, 1,35 mmol) en una porción a t.a. y la disolución se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (2 x 50 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secó (MgSO4) y
25 se concentró a vacío para proporcionar un sólido cremoso. La purificación mediante cromatografía en columna rápida (2% de MeOH/ DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (354 mg, 70%). Pureza mediante LCMS del 97%, m/z 413 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32 (3H, t), 3,87 (2H, m), 4,29-4,38 (5H, m), 5,18 (1H, d), 7,65-7,70 (2H, m), 7,83 (1H, d), 7,93-8,02 (3H, m), 8,45 (1H, s), 8,76 (2H, s).
Ácido 2-{3-[(2-naftilsulfonil)amino]azetidin-1-il}pirimidina-5-carboxílico Se añadió NaOH 1 M (10 ml) a una disolución de 2-{3-[(2-naftilsulfonil)amino]azetidin-1-il}pirimidina-5-carboxilato de etilo (347 mg, 0,84 mmol) en THF (10 ml) y MeOH (2 ml), y la reacción se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó a pH~2 (HCl 2 M) antes de ajustar el pH a ~7 con NaHCO3 sat., lo que proporcionó un precipitado blanco. La reacción se enfrió a 0 °C y el precipitado se aisló mediante filtración, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (303 mg, 94%). Pureza mediante LCMS del 97%, m/z 385 [M+H]+.
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N-(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) 2-{3-[(2-naftilsulfonil)amino]azetidin-1-il}pirimidina-5-carboxamida
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Se añadió EDCI (90 mg, 0,47 mmol) a una disolución de ácido 2-{3-[(2-naftilsulfonil)amino]azetidin-1-il}pirimidina-5carboxílico (150 mg, 0,39 mmol) en DCM (10 ml) y THF (10 ml) a t.a. bajo N2. Se añadió Et3N (0,14 ml, 1,02 mmol),
10 HOBt (63 mg, 0,47 mmol) y O-(tetrahidro-piran-2-il)-hidroxilamina (55 mg, 0,47 mmol) y la reacción se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío, lo que proporcionó un aceite incoloro que se disolvió en DCM (20 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (162 mg, 86%). Pureza mediante LCMS del 93%, m/z 484 [M+H]+.
N-Hidroxi 2-{3-[(2-naftilsulfonil)amino]azetidin-1-il}pirimidina-5-carboxamida - Ejemplo de Referencia 70
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15
Se añadió TFA (0,60 ml) a una disolución de N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) 2-{3-[(2-naftilsulfonil)amino] azetidin-1il}pirimidina-5-carboxamida (156 mg, 0,32 mmol) en DCM (10 ml) y MeOH (10 ml) a t.a., y la disolución se agitó a t.a. durante 24 h. Se añadió más TFA (0,40 ml) y la agitación continuó durante otras 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el TFA se eliminó mediante tratamiento azeotrópico con DCM para proporcionar una espuma
20 blanca. La trituración en DCM caliente (15 ml) y MeOH (1 ml) proporcionó un precipitado blanco que tras enfriar a t.a. se aisló mediante filtración, lo que proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (82 mg, 50%). Pureza mediante LCMS del 100%, m/z 400 (M+H]+, 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 3,64 (2H, m), 4,12 (2H, t), 4,31 (1H, s ancho), 7,71-7,76 (2H, m), 7,84 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,18-8,22 (2H, m), 8,49 (1H, s), 8,57 (3H, s), 9,01 (1H, s), 11,07 (1H, s).
25 Ejemplo 71: N-Hidroxi 2-{6-[(naftale n-2-ilmetilamino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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El Ejemplo 71 se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 15. 2-(6-{[(terc-Butoxicarbonil)amino]metil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo
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30
El Intermedio C (2,27 g, 10,7 mmol) se agitó en MeCN/DMF (60 ml, 1:1) con K2CO3 (4,44 g, 32,1 mmol) a t.a. bajo N2 durante 10 min. Después se añadió el Intermedio A (2,48 g, 10,7 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó después con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en co35 lumna eluyendo con un 0 a un 5% de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido
blanco (3,5 g, 90%). Pureza mediante LCMS del 97%, m/z 363 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 0,70 (1H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 1,61 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,54 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,92 (1H, m), 8,76 (2H, s).
2-[6-(Aminometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxilato de etilo
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5
Se agitó 2-(6-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo (1,7 g, 4,7 mmol) en DCM (20 ml) a t.a. bajo N2. Se añadió HCl 4 M en dioxano (2,35 ml, 9,4 mmol), lo que provocó que precipitase un sólido inmediatamente. La reacción se dejó con agitación durante 30 min, y después el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (100 ml). La capa orgánica se
10 secó después (Na2SO4) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (1,2 g, 97%). Pureza mediante LCMS del 97%, m/z 263 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 0,64 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,58 (2H, m), 3,33 (4H, m), 3,55 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,82 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8,76 (2H, s).
2-(6-{[(Naftalen-2-ilmetil)amino]metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirimidina-5-carboxilato de etilo
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Se agitó 2-[6-(aminometil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxilato de etilo (200 mg, 0,76 mmol) con 2naftaldehído (119 mg, 0,76 mmol) en MeOH (10 ml)) a t.a. bajo N2 durante 16 h. Después se añadió NaBH4 (46 mg, 1,22 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió NH4Cl ac. sat. (20 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min. La reacción se diluyó después con H2O (50 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combi
20 nadas se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Pureza mediante LCMS del 92%, m/z 403 [M+H]+.
Ácido 2-(6-{[(naftalen-2-ilmetil)amino]metil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxílico
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25 Se agitó 2-(6-{[(naftalen-2-ilmetil)amino]metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirimidina-5-carboxilato de etilo (0,76 mmol) en THF (6 ml) y NaOH 1 M (6 ml) a t.a. durante 16 h. La reacción se acidificó después hasta pH~3 con HCl 2 M, lo que provocó que precipitase un sólido. Este se recogió y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (72 mg, 25% en dos etapas) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Pureza mediante LCMS del 96%, m/z 375 [M+H]+.
30 N-(1-Isobutoxietoxi) 2-(6-{[(naftalen-2-ilmetil)amino]metil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
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Se agitó ácido 2-(6-{[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-metil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-pirimidin-5-carboxílico (72 mg, 0,19 mmol) con EDCI (44 mg, 0,23 mmol) y HOBt (31 mg, 0,23 mmol) en DMF (10 ml) a t.a. bajo N2 durante 10 min. Después se añadió el Intermedio D (131 μl, 0,95 mmol) seguido por trietilamina (132 μl, 0,95 mmol), y la reacción se dejó con agitación durante 64 h. La reacción se diluyó después con H2O (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con un 0 a un 10% de MeOH en DCM para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (43 mg, 46%). Pureza mediante LCMS del 97%, m/z 490 [M+H]+.
N-Hidroxi 2-{6-[(naftalen-2-ilmetilamino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida - Ejemplo 71
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Se agitó N-(1-isobutoxietoxi) 2-(6-{[(naftalen-2-ilmetil)amino]metil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida (43 mg, 0,09 mmol) en DCM (2 ml) a t.a. bajo N2 y se añadió HCl 4 M en dioxano (45 μl, 0,18 mmol). Esto provocó que precipitase un sólido inmediatamente. La reacción se dejó con agitación durante 10 min, y después el
10 disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (16 mg, 50%). Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 390 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,91 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,99 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,88 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,34 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,68 (1H, m), 7,95 (2H, m), 8,03 (2H, m), 8,66 (2H, s), 9,11 (2H, s ancho), 11,07 (1H, s ancho).
Los Ejemplos 72 a 75 se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 71:
15 Ejemplo 72: N-Hidroxi 2-{6-[(bencilamino)metil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >99%, m/z 340 [M+H]+,1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 0,79 (1H, m), 1,65 (2H, s ancho), 2,74 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,49 (2H, dm, J = 11,4 Hz), 3,84 (2H, d, J = 11,4 Hz), 3,94 (2H, s), 7,24-7,35 (5H, m), 8,54 (2H, s), sin picos para NH/NHOH debido a MeOD.
20 Ejemplo 73: N-Hidroxi 2-(6-{[(4-clorobencil)amino]metil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 99%, m/z 374 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 0,98 (1H, s ancho), 1,88 (2H, d ancho), 3,09 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,62 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,99 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,24 (2H, s), 7,50 (4H, s ancho), 8,66 (2H, m), sin picos para NHOH/NH debido a MeOD.
25 Ejemplo 7 4: N-Hidrox i 2 -(6-{[(quinolin-2-ilmetil)amino]metil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 391 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ:1,09 (1H, s ancho), 1,95 (2H, s ancho), 3,33 (2H, m), 3,64 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,01 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,64 (2H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,66
(1H, t, J = 7,2 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,67 (2H, s), sin picos para NHOH/NH debido a MeOD.
Ejemplo 7 5: N-Hidrox i 2 -(6-{[(6-fluoroquinolin-2-ilmetil)amino]metil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)pirimidina-5carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 99%, m/z 409 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 1,09 (1H, m), 1,95 (2H, s ancho), 3,25 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,64 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,01 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,64 (2H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, m), 8,17 (1H, dd, J = 3,6, 5,4 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,68 (2H, s), sin picos para NHOH/NH debido a MeOD.
10 Ejemplo 76: N-Hid roxi 2-[5-(naftalen-2-sulfonil)hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxamida
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El Ejemplo 76 se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 16. 2-[5-(terc-Butoxicarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxilato de etilo
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A una disolución de hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo (0,396 g, 1,86 mmol) en MeCN (10 ml) se le añadió K2CO3 (0,377 g, 2,72 mmol) y después intermedio A (0,48 g, 2,08 mmol). La mezcla se agitó durante 90 min, y después se vertió en agua (20 ml). El producto se recogió mediante filtración, después se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,437 g, 58%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ:
20 1,39 (3H, t), 1,47 (9H, s), 3,02 (2H, m), 3,22-3,41 (2H, m), 3,55-3,65 (4H, m), 3,80-3,97 (2H, m), 4,36 (2H, t), 8,88 (2H, s).
2-Hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilpirimidina-5-carboxilato de etilo
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A 2-[5-(terc-butoxicarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxilato de etilo (0,345 g, 0,9 mmol)
25 se le añadió HCl 4 M en dioxano (2 ml, 8 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en metanol, se cargó en un cartucho SCX-2, se lavó con metanol (100 ml), y después se eluyó con amoniaco 2 M en metanol para proporcionar el compuesto del título (0,285 g, 100%). Pureza mediante LCMS de >95%, m/z 263 [M+H]+.
Ruta I - preparación de sulfonamida
30 2-[5-(Naftalen-2-sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxilato de etilo A una suspensión de 2-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilpirimidina-5-carboxilato de etilo (0,271 g, 1,0 mmol) en piridina (5 ml) se le añadió cloruro de 2-naftaleno sulfonilo (0,269 g, 1,18 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h, después se añadió agua (25 ml) y el producto se recogió mediante filtración. El producto se lavó con más agua y
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5 después se secó durante la noche a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,231 g, 51 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,92-3,07 (2H, m), 3,29 (2H, dd, J = 3,9, 10,2 Hz), 3,45 (2H, dd, J = 3,9, 12,3 Hz), 3,59 (2H, dd, J = 7,2, 10,2 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,58-7,75 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,908,05 (2H, m), 8,40 (1H, s), 8,77 (2H, s).
Ruta II - preparación de amida
10 2-[5-(Naftalen-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxilato de etilo
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A una suspensión de 2-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilpirimidina-5-carboxilato de etilo (0,156 g, 0,59 mmol) en piridina (2 ml) se le añadió cloruro de 2-naftaleno carbonilo (0,136 g, 0,71 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h, después se añadió agua (10 ml) y el producto se recogió mediante filtración. El producto se lavó con más agua y
15 después se secó durante la noche a vacío para proporcionar el compuesto del título (0,217 g, 71%).
Ruta III - preparación de amina
2-(5-Naftalen-2-ilmetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)pirimidina-5-carboxilato de etilo
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A una disolución de 2-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilpirimidina-5-carboxilato de etilo (0,187 g, 0,71 mmol) en
20 DCE (2 ml) se le añadió 2-naftaldehído (0,205 g, 1,31 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,274 g, 1,25 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h, y después se vertió en DCM (100 ml). se añadió NaHCO3 sat. (100 ml), y se extrajo con más DCM (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna rápida para proporcionar el compuesto del título (0,266 g, 99%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz), 2,59 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,73-2,90 (2H, m), 2,94-3,10 (2H, m), 3,67 (2H, d, J
25 = 11,7 Hz), 3,82 (2H, s), 3,90 (2H, dd, J = 8,1, 12 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,41-7,43 (3H, m), 7,74 (1H, s), 7,767,89 (3H, m), 8,88 (2H, s).
Las siguientes etapas se describen para el ejemplo 76 (una sulfonamida), pero son igualmente aplicables a las ami-das y aminas.
Ácido 2-[5-(naftalen-2-sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxílico A una suspensión de 2-[5-(naftalen-2-sulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-pirimidina-5-carboxilato de etilo (0,201 g, 0,44 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió una disolución de NaOH 6 M (2 ml, 12 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 2 h, y después se enfrió a t.a. El pH se ajustó a ~5 mediante la adición de HCl 2 M. La disolución se dejó reposar durante la noche, y el producto se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (0,154 g, 82 %). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,80-2,95 (2H, m), 3,17 (2H, dd, J = 3,6, 10,2 Hz), 3,203,30 (2H, m), 3,46 (2H, dd J = 7,2, 10,5 Hz), 3,61 (2H, dd, J = 6,9, 11,7 Hz), 7,60-7,78 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 1,8, 8,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,47 (1H, s), 8,59 (2H, s).
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N-(1-Isobutoxietoxi) 2-[5-(naftalen-2-sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxamida
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10 A una disolución de ácido 2-[5-(naftalen-2-sulfonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-pirimidina-5-carboxílico (0,266 g, 0,71 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió EDCI (0,204 g, 1,06 mmol), HOBt (0,171 g, 1,1 mmol), intermedio D (1 ml, 7 mmol) y DIPEA (2 ml, 11 mmol). La reacción se agitó durante 24 h, y después se cargó directamente en una columna de gel de sílice. El producto se eluyó con un 2% de MeOH/DCM a un 5% de MeOH/DCM para proporcionar el compuesto del título (0,255 g, 66%). Este se llevó a la siguiente etapa sin caracterización adicional.
15 N-Hidroxi 2-[5-(naftalen-2-sulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxamida - Ejemplo 76
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A N-(1-isobutoxietoxi) 2-[5-(naftalen-2-sulfonil)-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-pirimidina-5-carboxamida (0,255 g, 0,5 mmol) se le añadió TFA/DCM/MeOH (5 ml, mezcla 1:2:2). La disolución se agitó durante 2 h, y después se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el producto deseado (95
20 mg, 50%). Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 440 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,90 (2H, s ancho), 3,24 (4H, dd, J = 3,3, 10 Hz), 3,45 (2H, dd, J = 6,8, 9,8 Hz), 3,61 (2H, dd, J = 6,7, 11,4 Hz), 7,62-7,77 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 1,1, 8,5 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,47 (1H, s), 8,55 (2H, s), 11,02 (1H, s).
Los Ejemplos 77 a 85 se prepararon de manera análoga al Ejemplo 76:
25 Ejemplo 77: N-Hid roxi 2-[5-(n aftalen-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 404 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,95-3,15 (2H, m), 3,25-3,63 (4H, m), 3,65-3,95 (4H, m), 7,52-7,68 (3H, m), 7,90-8,05 (3H, m), 8,13 (1H, s), 8,68 (2H, s), 8,99 (1H, s ancho), 11,07 30 (1H, s ancho).
Ejemplo 78: N-Hidroxi 2-[5-(4-fenoxibutiril)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 412 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,05-2,15 (2H, m), 2,46-2,67 (2H, m), 3,0-3,22 (2H, m), 3,38-3,58 (4H, m), 3,70-3,95 (4H, m), 3,97-4,08 (2H, m), 6,88-6,93 (3H, m), 7,22 (2H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz), 8,68 (2H, s).
Ejemplo 79: N-Hidroxi 2-(5-naftalen-2-ilmetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)pirimidina-5-carboxamida
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5
Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 390 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 3,30-3,40 (2H, m), 3,40-3,90 (8H, m), 4,57 (2H, s), 7,61 (2H, s), 7,90-8,13 (3H, m), 8,65-8,75 (2H, m), 9,04 (1H, s ancho), 10,09 (1H, s ancho), 11,12 (1H, s ancho).
Ejemplo 80: N-Hidroxi 2-[5-(5-metoxiindan-1-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 396 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,34-2,63 (2H, m), 2,88-3,05 (1H, m), 3,0-3,5 (9H, m), 3,53-3,80 (5H, m), 4,52-4,60 (1H, m), 6,87 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,95 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,67 (2H, s).
Ejemplo 81: N-h idroxi 2-[5-(3,5-b istrifluorometilbencenosulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]-pirimi15 dina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 526 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,93-3,05 (2H, m), 3,20-3,28 (4H, m), 3,50 (2H, dd, J = 6,4, 9,8 Hz) 3,63 (2H, dd, J = 7,3, 11,9 Hz), 8,34 (2H, s), 8,52 (1H, s), 8,63 (2H, s), 8,99 (1H, s ancho), 11,06 (1H, s ancho).
20 Ejemplo 82: N-Hidroxi 2-[5-{ [4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil]hexahidro pirro lo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 474 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,87-3,00 (2H, m), 3,13 (2H, dd, J = 3,6, 10,1 Hz), 3,21 (2H, dd, J = 3,5, 11,7 Hz), 3,33-3,46 (2H, dd, J = 7,0, 10,3 Hz), 3,65 (2H, dd, J = 6,9, 11,5 Hz), 25 7,60 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,64 (2H, s), 8,97 (1H, s ancho), 11,05 (1H, s ancho).
Ejemplo 83: N-Hidroxi 2-[5-(3,5-difluorobencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 376 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 3,00-3,15 (2H, m), 3,42-3,51 (2H, m), 3,53-3,65 (2H, m), 3,65-3,88 (4H, m), 4,42 (2H, s), 7,22-7,33 (2H, m), 7,39 (1H, t, J = 9,3 Hz), 8,70 (2H, s), 11,21 (1H, s ancho), 11,10 (1H, s ancho).
Ejemplo 84: N-Hidroxi 2-[5-(4-metoxibencil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 370 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,9-3,1 (2H, m), 3,25-3,45 (2H, m), 3,52-3,85 (6H, m), 3,78 (3H, s), 4,28-4,35 (2H, m), 6,97-7,05 (2H, m), 7,39-7,48 (2H, m), 8,67-8,73 (2H, m), 9,88 10 (1H, s ancho), 11,10 (1H, s ancho).
Ejemplo 85: N-Hidroxi 2-[5-(4-clorobencil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]pirimidina-5-carboxamida
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Pureza mediante LCMS de >98%, m/z 374 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 2,98-3,12 (2H, m), 3,28-3,50 (2H, m), 3,52-3,71 (4H, m), 3,72-3,86 (2H, m), 4,36-4,45 (2H, m), 7,50-7,58 (4H, m), 8,66-8,75 (2H, m), 10,08 (1H, s 15 ancho), 11,11 (1H, s ancho).
Ejemplo 86: N-Hidroxi 2-[9-(naftalen-2-sulfonil)-3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il]pirimidina-5-carboxamida
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El Ejemplo 86 se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 17.
El compuesto del título se preparó a partir de 3,9-diaza-spiro[5,5]undecano-3-carboxilato de terc-butilo mediante el
20 uso de la misma metodología descrita para el ejemplo 76. Pureza mediante LCMS del 90%, m/z 482 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 1,30 (4H, m), 1,58 (4H, m), 3,03 (4H, m), 3,70 (4H, m), 7,69 (1H, dd, J = 1,3, 6,9 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 1,9, 8,1 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 2,1, 8,7 Hz), 8,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,22 (2H, d, J = 5,2 Hz), 8,45 (2H, s ancho), 8,60 (2H, s).
Ejemplo 87: N-Hidroxi 6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-piridina-5-carboxamida
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El Ejemplo 87 se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 18. 2-[5-(terc-Butoxicarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]piridina-5-carboxilato de etilo
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5 A una disolución de hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de terc-butilo (1,11 g, 5,23 mmol) en dioxano se le añadió 6-cloronicotinato de etilo (1,28 g, 6,9 mmol) y DIPEA (2 ml, 11,6 mmol). La mezcla se calentó a 75 °C durante 3 días. La mezcla se vertió después en EtOAc (100 ml) y se lavó con cloruro de amonio saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La fracción orgánica se secó (MgSO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía en
10 columna rápida (5% de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título (1,429 g, 75%). m/z 362,25 [M+H]+;1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ: 8,32 (1H, dd, J = 0,6, 2,1 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,32 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,34 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,24-3,85 (8H, m), 3,03 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Hidrocloruro de 2-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilpiridina-5-carboxilato de etilo
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15 A 2-[5-(terc-butoxicarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]piridina-5-carboxilato de etilo (1,429 g, 3,92 mmol) se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml, 40 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h, y después se añadió Et2O (50 ml). El producto se recogió mediante filtración y se lavó con más Et2O (50 ml) para proporcionar el compuesto del título (1,19 g, cuant.). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 9,95 (1H, s ancho), 9,84 (1H, s ancho), 8,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 2,1, 9,3 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,0-4,05 (10H, m), 1,31 (3H, t, J = 7,2
20 Hz).
6-(5-Naftalen-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)piridina-5-carboxamida de etilo
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A una suspensión de hidrocloruro de 2-hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilpiridina-5-carboxilato de etilo (0,54 g, 1,81 mmol) en DCE (5 ml) se le añadió 2-naftaldehído (0,57 g, 3,64 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,78 g, 3,68 25 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, y después se vertió en bicarbonato sódico saturado (100 ml). El producto se extrajo con DCM (2 x 100 ml), y los extractos combinados se secaron (MgSO4), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna rápida (4% de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título (0,255 g, 35%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 8,63 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 7,75-7,89 (3H, m), 7,44-7,49 (3H, m), 6,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,65-3,74 (4H, m), 3,35-3,41 (2H, m),
30 2,94 (2H, m), 2,57-2,64 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Ácido 6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)piridina-5-carboxílico A una suspensión de 6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)piridina-5-carboxamida de etilo (0,255 g, 0,63 mmol) en EtOH (2 ml) se le añadió NaOH 6 M (2 ml, 12 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 90 min y después se enfrió a t.a. Después se añadió HCl concentrado hasta que se formó un precipitado, y el sólido se recogió mediante filtración (240 mg, cuant.). El compuesto se llevó a la siguiente etapa sin su caracterización.
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N-(1-Isobutoxietoxi) 6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)piridina-5-carboxamida
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A una disolución de ácido 6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)piridina-5-carboxílico (0,24 g, 0,6
mmol) en DMF (5 ml) se le añadió HOBt (0,26 g, 1,7 mmol), EDCI (0,303 g, 1,6 mmol), DIPEA (1 ml, 5,8 mmol), e 10 intermedio D (1 ml, 7,4 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y después se vertió en Et2O (250 ml). Esto se
lavó con agua (50 ml), bicarbonato sódico saturado (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). El extracto se secó
después (MgSO4), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna rápida (4% de MeOH-DCM) para
proporcionar el compuesto del título (0,199 g, 58%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ: 11,17 (1H, s ancho), 8,50 (1H,
d, J = 2,1 Hz), 7,81-7,90 (4H, m), 7,77 (1H, s), 7,42-7,50 (3H, m), 6,52 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,95 (2H, q, J = 7,0 Hz), 15 3,61-3,74 (6H, m), 2,88-2,99 (2H, m), 2,60-2,69 (2H, m), 1,72-1,84 (1H, m), 1,31 (3H, d, J = 5,1 Hz), 0,86 (6H, d, J =
6,6 Hz).
N-Hidroxi 6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)piridina-5-carboxamida - Ejemplo 87
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A N-(1-isobutoxietoxi) 6-(5-naftalen-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)piridina-5-carboxamida (0,199 g, 0,4
20 mmol) se le añadió TFA:DCM:MeOH (8 ml, 1:2:2). La disolución se agitó durante 6 h y después se concentró a vacío. El residuo se suspendió en MeOH y se vertió en EtOH (250 ml). La mezcla se lavó con bicarbonato sódico satu-rado/NaOH 1 M 1:1 (100 ml), y agua (50 ml). La fracción orgánica se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 5%). m/z 389,25 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,64 (2H, d, J = 5,3 Hz), 2,90-3,07 (4H, m), 3,37-3,58 (4H, m), 3,89 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 8,9 Hz),
25 7,33-7,44 (3H, m), 7,70-7,80 (5H, m), 8,37 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Ejemplo 88: N-Hidroxi 4-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-benzamida
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El Ejemplo 88 se preparó siguiendo la metodología descrita en el Esquema 19. 6-(Naftalen-2-metilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo
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El compuesto del título se preparó como se describió en el ejemplo 20. 6-(Naftalen-2-metilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
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Se agitó 6-(naftalen-2-metilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 2,37 mmol) en HCl 4 M en dioxano (10 ml) a t.a. durante 1 h y después a 40 °C durante otras 1,5 h. El disolvente se eliminó después a vacío y el residuo se secó y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Pureza mediante LCMS del 90%, m/z 239 [M+H]+.
4-{6-[(Naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-benzoato de etilo
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Se agitó 6-(naftalen-2-metilamino)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (2,37 mmol) en DMSO (30 ml) a t.a. bajo N2. Después se añadió K2CO3 (3,27 g, 23,70 mmol) y 4-fluorobenzoato de etilo, y la reacción se agitó a 100 °C durante 3 días. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se vertió en H2O (100 ml). Esto se extrajo con DCM (2 x 100 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el producto del título en forma
15 de un aceite naranja que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Pureza mediante LCMS del 70%, m/z 387 [M+H]+.
Trimetilsilanoato de ácido 4-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-benzoico
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Se agitó 4-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-benzoato de etilo (500 mg, 1,29 mmol) en THF
20 (30 ml) con trimetilsilanolato potásico (332 mg, 2,58 mmol) a t.a. bajo N2 durante 6 h. Se añadió más trimetilsilanolato potásico (332 mg, 2,58 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante 4 días. La reacción se dejó enfriar a t.a. y se formó un precipitado. Este se aisló mediante filtración, se secó y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Pureza mediante LCMS del 60%, m/z 359 [M+H]+.
N-(1-Isobutoxietoxi) 4-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-benzamida
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Se agitó trimetilsilanoato de ácido 4-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-benzoico (1,29 mmol) en DMF (30 ml) a t.a. bajo N2. Se añadió EDCI (297 mg, 1,55 mmol), HOBt (209 mg, 1,55mol), intermedio D (89 μl, 6,45 mmol) y NEt3 (899 μl, 6,45 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante 24 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió a t.a. y se diluyó con agua (100 ml). Después se extrajo con DCM (2 x 100 ml), la capa orgánica se 30 secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (10% de MeOH en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite naranja (117 mg, 19%). Pureza mediante LCMS del 70%, m/z 474 [M+H]+.
N-Hidroxi 4-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}benzamida - Ejemplo 88
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Se agitó N-(1-isobutoxietoxi) 4-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}-benzamida (117 mg, 0,25 mmol) en DCM (10 ml) a t.a. y se añadió HCl 4 M en dioxano (0,5 ml). La reacción se dejó con agitación durante 30 min y después se eliminó el disolvente a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de Gilson para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido rosa (13 mg, 14%). Pureza mediante LCMS del 98%, m/z 374 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ: 2,25 (2H, s ancho), 2,71 (1H, s), 3,32 (2H, m), 3,71 (2H, d, J = 9,3 Hz), 4,54 (2H, s), 6,61 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 (5H, m), 7,95 (4H, m), sin picos para NH/NHOH debido al CD3OD.
Medida de actividades biológicas
Actividad de histona desacetilasa
Se midió la capacidad de los compuestos de inhibir las actividades de histona desacetilasa mediante el uso del ensayo de actividad fluorescente de HDAC disponible comercialmente de Biomol. Brevemente, el sustrato Fluor de Lys™, una lisina con una acetilación en la posición epsilon-amino, se incuba con la fuente de actividad de histona desacetilasa (extracto nuclear de HeLa) en presencia o ausencia de inhibidor. La desacetilación del sustrato sensibiliza al sustrato al revelador de Fluor de Lys™, que genera un fluoróforo. Así, la incubación del sustrato con una fuente de actividad de HDAC da como resultado un incremento de la señal que disminuye en presencia de un inhibidor de HDAC.
Los datos se expresan como un porcentaje del control, medido en ausencia de inhibidor, con una señal de fondo que se resta de todas las muestras, como sigue:
% de actividad = [(Si - B) / (Sº - B)] x 100
en donde Si es la señal en presencia de sustrato, enzima e inhibidor, S° es la señal en presencia de sustrato, enzima y el vehículo en el que el inhibidor está disuelto, y B es la señal de fondo medida en ausencia de enzima.
Los valores de CI50 se determinaron mediante un análisis de regresión no lineal, después de ajustar los resultados de ocho puntos a la ecuación para una respuesta a dosis sigmoidea con una pendiente variable (% de actividad frente al logaritmo de la concentración del compuesto), mediante el uso del programa informático Graphpad Prism.
Se usó la actividad de histona desacetilasa del extracto nuclear bruto procedente de células HeLa para el cribado. La preparación, adquirida de 4C (Seneffe, Bélgica), se preparó a partir de células HeLa recogidas cuando estaban en la fase de crecimiento exponencial. El extracto nuclear se prepara según Dignam JD1983 Nucl. Acid. Res. 11, 14751489, se congela súbitamente en nitrógeno líquido y se almacena a -80 °C. La composición del tampón final fue Hepes 20 mM, KCl 100 mM, EDTA 0,2 mM, DTT 0,5 mM, PMSF 0,2 mM y 20 % (v/v) de glicerol.
Los resultados de CI50 se asignaron a uno de 3 intervalos como sigue:
Intervalo A: CI50<100 nM,
Intervalo B: CI50 de 101 nM a 1000 nM;
e Intervalo C: CI50 >1000 nM.
Ensayo de inhibición con células U937 y HUT
Se recogieron líneas celulares cancerosas (U937 y HUT) cultivadas en la fase logarítmica y se sembraron a 1000 2000 células/pocillo (volumen final de 100 μl) en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos. Después de 24 h de cultivo, las células se trataron con el compuesto. Las placas se re-incubaron después durante otras 72 - 96 h antes de llevar a cabo un ensayo de viabilidad celular WST-1 según las instrucciones del proveedor (Roche Applied Science).
Los datos se expresaron como un porcentaje de inhibición del control, medido en ausencia de inhibidor, como sigue:
% de inhibición = 100-[(Si/Sº)x100]
en donde Si es la señal en presencia de inhibidor y S° es la señal en presencia de DMSO.
Se generaron curvas de respuesta a dosis a partir de 8 concentraciones (concentración final máxima 10 μM, con diluciones a un tercio), mediante el uso de 6 replicados.
Los valores de CI50 se determinaron mediante un análisis de regresión no lineal, después de ajustar los resultados a la ecuación para una respuesta a dosis sigmoidea con una pendiente variable (% de actividad frente al logaritmo de 5 la concentración del compuesto), mediante el uso del programa informático Graphpad Prism.
Los resultados de CI50 se asignaron a uno de 3 intervalos como sigue:
Intervalo A: CI50<330 nM, Intervalo B: CI50 de 331 nM a 3300 nM; e Intervalo C: CI50 >3300 nM.
10 Ensayo de inhibición con células HeLa
Se recogieron células HeLa cultivadas en la fase logarítmica y se sembraron a 1000 células/pocillo (volumen final de 200 μl) en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos. Después de 24 h de cultivo celular, las células se trataron con los compuestos (concentración final de 20 μM). Las placas se re-incubaron después durante otras 72 h antes de llevar a cabo un ensayo de viabilidad celular con sulforrodamina B (SRB) según Skehan 1990 J Natl Canc Inst 82,
15 1107-1112.
Los datos se expresaron como un porcentaje de inhibición del control, medido en ausencia de inhibidor, como sigue:
% de inhibición = 100-[(Si/Sº)x100]
en donde Si es la señal en presencia de inhibidor y S° es la señal en presencia de DMSO.
Los valores de CI50 se determinaron mediante un análisis de regresión no lineal, después de ajustar los resultados 20 de ocho puntos a la ecuación para una respuesta a dosis sigmoidea con una pendiente variable (% de actividad frente al logaritmo de la concentración del compuesto), mediante el uso del programa informático Graphpad Prism.
Los resultados de CI50 se asignaron a uno de 3 intervalos como sigue:
Intervalo A: CI50<330 nM, Intervalo B: CI50 de 331 nM a 3300 nM; 25 e Intervalo C: CI50 >3300 nM.
Tabla de Resultados
Ejemplo Nº
Actividad de HDAC Actividad en HeLa Actividad en U937 Actividad en HUT
1 A
A A A
2 A
C C C
3 A
B A A
4 A
B A A
5 A
B B A
6 A
C C C
7 A
B B B
8 A
B B A
9 A
B B B
10 A
B B B
11 A
B C B
12 A
B B B
13 A
B B B
14 A
B B B
15 A
B B B
16 A
B B A
17 A
B B A
18 A
C C B
19 A
A A A
20 A
B A A
21 A
B A A
22 A
A A A
23 A
B B A
24 A
B A A
25 A
A A A
26 A
A A A
27 A
A A A
Ejemplo Nº
Actividad de HDAC Actividad en HeLa Actividad en U937 Actividad en HUT
28 A
A A A
29 A
A A A
30 A
A A A
31 A
B A A
32 A
A A A
33 A
A A A
34 A
B A A
35 A
A A A
36 A
n/d A A
37 A
A A A
38 A
B B A
39 A
B A A
40 A
B B A
41 A
B A A
42 A
B B A
43 A
A A A
44 A
A A A
45 A
B B A
46 A
A A A
47 A
B B B
48 A
B B B
49 A
B B B
50 A
n/d A A
51 A
A A A
52 A
B B A
53 A
A A A
54 A
B B B
55 A
C B B
56 A
A B A
57 C
C C C
58 B
B B B
59 A
A A A
60 A
A A A
61 A
B B A
62 B
C C B
63 B
C C B
64 A
B B A
65 A
B B B
66 A
B B B
67 A
B B A
68 A
A A A
69 A
C C B
70 A
C C B
71 A
B B A
72 A
B B A
73 A
B B A
74 A
B B A
75 B
B B B
76 A
B B A
77 A
A B A
78 A
C B B
79 A
A A A
80 A
A B A
81 A
C B B
82 A
B B B
83 A
B A A
84 A
B B A
85 A
B A A
86 B
C B B
87 A
B B B
88 B
B B B
* Ejemplo de Referencia

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal, N-óxido, hidrato o solvato del mismo:
    imagen1
    en la que Q, V y W representan independientemente -N= o -C=; B es un radical divalente seleccionado de (IIB), IIC), (IID), y (IIE).
    imagen1
    en los que el enlace marcado con * está unido al anillo que contiene Q, V y W por medio de -[Espaciador1]- y el 10 enlace marcado con ** está unido a A por medio de -[Espaciador2]-; A es un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico mono-, bi- o tri-cíclico opcionalmente sustituido; y -[Espaciador1]-y -[Espaciador2]- se seleccionan independientemente de:
    (i)
    un enlace;
    (ii)
    -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, -NR1-, -C(=O)NR1-, -S(=O)2NR1-, -NR1C(=O)-, -NR1S(=O)2-, -NR1(CH2)m,
    15 NR1C(=O)(CH2)m, -NR1S(=O)2(CH2)m, -NR2C(=O)NR1-, o -NR1C(=O)(CH2)mAr-, o -NR1S(=O)2(CH2)mAr- en los que R1 y R2 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o un sustituyente de nitrógeno, m es 1, 2, 3, 4, o 5, y Ar es un radical fenilo divalente o un radical heteroarilo mono- o bi-cíclico divalente que tiene 5 a 13 miembros en el anillo; y
    (iii) un radical alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6, lineal o ramificado, opcionalmente
    20 sustituido, que puede contener o terminar opcionalmente en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (NRA-) en el que RA es hidrógeno, alquilo C1-C3, o un sustituyente de nitrógeno;
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Q es -C= y V y W son cada uno -N=.
  3. 3.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que A es uno de los siguientes sistemas de anillos, opcionalmente sustituido:
    imagen1
    imagen1
    imagen1
    en los que R10 es hidrógeno o alquilo C1-C6, el enlace cruzado por la línea ondulada conecta con el radical [Espaciador2]-.
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el anillo A se selecciona de fenilo, naf10 tilo, quinolin-2-ilo, y 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo opcionalmente sustituidos.
  5. 5.
    Un compuesto según la reivindicación 4, en el que los sustituyentes opcionales en el anillo A se seleccionan de fluoro y cloro.
  6. 6.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que -Ar- está presente en uno de [Espaciador1]- y -[Espaciador2]-, y es un radical divalente seleccionado de los siguientes:
    en los que X es O, S o NH.
  7. 7.
    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que -Ar- está presente en uno de [Espaciador1]- y -[Espaciador2]- y es un radical fenileno divalente.
    imagen1
    imagen1
    5 8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que -[Espaciador1]- es un enlace cuando B es un radical divalente (IIB), (IID) o (IIE), o -NH- cuando B es un radical divalente (IIC).
  8. 9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que -[Espaciador2]- es -NHS(=O)2-, -NHC(=O)-, NHC(=O)(CH2)m, -NHS(=O)2(CH2)m, o -NH(CH2)m, en los que m es 1, 2, 3, 4 ó 5, y en los que el hidrógeno en el átomo de nitrógeno está sustituido opcionalmente por un sustituyente de nitrógeno.
    10 10. Un compuesto según la reivindicación 1 que es de fórmula (IA):
    imagen1
    en la que T es -S(=O)2-, -C(=O)- o -CH2-, y A es como se definió en la reivindicación 1
  9. 11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que A es como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5.
    15 12. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en lo siguiente:
    N-Hidroxi 2-(5-naftalen-2-ilmetil-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidina-5-carboxamida, Trifluoroacetato de N-hidroxi 2-{6-[(2-naftilsulfonil)amino]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida, N-Hidroxi 2-{6-[(naftalen-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida,
    20 N-Hidroxi 2-[6-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida, N-Hidroxi 2-[6-(4-cloro-bencilamino)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il]pirimidina-5-carboxamida, N-Hidroxi 2-{6-[(naftalen-2-sulfonil)-(2-piperidin-1-il-etil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida, N-Hidroxi 2-{6-[(quinolin-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida,
    25 N-Hidroxi 2-[5-(4-cloro-bencil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]pirimidina-5-carboxamida y N-Hidroxi 2-[5-(naftalen-2-carbonil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-pirimidina-5-carboxamida,
    y sus N-óxidos, sales, hidratos y solvatos.
  10. 13. N-Hidroxi 2-{6-[(6-fluoro-quinolin-2-ilmetil)-amino]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}pirimidina-5-carboxamida y sus N-óxidos, sales, hidratos y solvatos.
    30 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  11. 15.
    El uso de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de una composición para la inhibición de la actividad de una enzima HDAC.
  12. 16.
    El uso según la reivindicación 15 para la inhibición de la actividad de HDAC1, ex vivo o in vivo.
    35 17. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para el uso en el tratamiento de una enfermedad proliferativa celular, enfermedad por poliglutamina, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad autoinmunitaria, enfermedad inflamatoria, rechazo de trasplante de órganos, diabetes, trastornos hematológicos e infecciones.
  13. 18. Un compuesto para el uso según la reivindicación 17 en el que el tratamiento es para la proliferación de células 40 cancerosas, enfermedad de Huntingdon, o enfermedad de Alzheimer.
  14. 19. Un compuesto para el uso según la reivindicación 17, en el que el tratamiento es para la artritis reumatoide.
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