KR20080007443A - ｃ-ＭＥＴ 자기 인산화 저해 작용을 갖는 티에노피리딘유도체, 퀴놀린 유도체, 및 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

ｃ-ＭＥＴ 자기 인산화 저해 작용을 갖는 티에노피리딘유도체, 퀴놀린 유도체, 및 퀴나졸린 유도체 Download PDF

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다쯔시 오사와
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기린 파마 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 항종양 활성을 갖는 화합물의 제공을 목적으로 한다. 본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학상 허용되는 염 및 용매화물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112007076962685-PCT00081
식 중, R1은 H 또는 치환 가능한 불포화의 5 내지 6원 복소환을 나타내고, R2는 H를 나타내고, X는 CH, N을 나타내고, Z는 O, S를 나타내고, E는 존재하지 않거나 할로겐, 알킬, 알콕시를 나타내고, J는 S, O를 나타내고, T는 페닐, 불포화의 5 내지 6원 복소환, 불포화의 9 내지 10원 이환성 탄소환 또는 복소환을 나타낸다.
항종양 활성, 악성 종양, 간세포 증식 인자, c-Met, HGF

Description

ｃ-ＭＥＴ 자기 인산화 저해 작용을 갖는 티에노피리딘 유도체, 퀴놀린 유도체, 및 퀴나졸린 유도체 {Thienopyridine Derivative, or Quinoline Derivative, or Quinazoline Derivative, Having c-Met Autophosphorylation Inhibiting Potency}
본 발명은 c-Met 자기 인산화 저해 작용을 갖는 티에노피리딘 유도체, 퀴놀린 유도체, 및 퀴나졸린 유도체에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 악성 종양의 치료에 유용한 티에노피리딘 유도체, 퀴놀린 유도체, 및 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
세포의 증식에 있어서는 상피 증식 인자, 혈소판 유래 증식 인자, 인슐린상 증식 인자, 간세포 증식 인자(Hepatocyte Growth Factor; 이하 「HGF」라고 함) 등의 증식 인자가 중요한 역할을 하고 있으며, 그 중에서도 HGF는 간 재생 인자 및 신장 재생 인자로서 손상된 간장 및 신장의 재생에 관여한다는 것이 알려져 있다(문헌 [Oncogenesis, 3, 27(1992)]).
그러나, 뇌종양, 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 난소암, 신장 세포암, 전립선암 등 여러가지 종양에 있어서 HGF 또는 그의 수용체(이하 「c-Met」라고 함)의 과잉 발현이 보고되어 있다(문헌 [Oncology Reports, 5, 1013(1998)]). 특히, 위암 에 있어서는 경성 위암을 중심으로 c-Met의 과잉 발현이나 혈청 중의 HGF 수준 상승이 보고되어 있다(문헌 [Int. J. Cancer, 55, 72, (1993)]). 또한, HGF는 혈관 내피 세포의 증식 및 유주(migration)를 촉진함으로써 혈관 신생 작용을 갖는다는 것이나(문헌 ([Circulation, 97, 381(1998)], [Clinical Cancer Res., 5, 3695, (1999)])), 세포의 분산 및 침윤을 유발한다는 것(문헌 [J. Biol. Chem., 270, 27780(1995)])도 알려져 있으며, 여러가지 암 세포의 증식, 침윤, 전이에 HGF-c-Met의 시그널이 관여하고 있다고 여겨지고 있다.
이 HGF의 수용체 길항 물질로서는 HGF의 부분 펩티드인 NK4가 보고되어 있고, 이 NK4가 여러가지 암 세포의 c-Met 인산화를 저해하고, 또한 세포 운동이나 세포 침윤을 억제하는 것, 및 필시 혈관 신생 저해 작용을 통해 생체 내 암 이식 모델에서의 종양 증대 억제 작용을 나타내는 것 등이 보고되어 있다(문헌 ([Oncogene, 17, 3045(1998)], [Cancer Res., 60, 6737(2000)], [British J. Cancer, 84, 864(2001)], [Int. J. Cancer, 85, 563(2000)]).
그러나, NK4는 펩티드이기 때문에 치료제로서 사용하는 경우에는, 생체 내에서의 안정성 확보나 투여 방법 등에 있어서 연구를 요한다.
한편, c-Met 자기 인산화 저해 작용을 갖는 저분자 화합물로서, 경구 투여로 항종양 작용을 갖는 저독성 물질이 보고되어 있다(WO03/00660호 공보).
본 발명자들은 퀴놀린 유도체 및 티에노피리딘 유도체가 있는 일군이 c-Met 자기 인산화 저해 작용을 갖고, 항종양 효과를 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명은 항종양 활성을 갖는 화합물의 제공을 그 목적으로 한다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학상 허용되는 염 및 이들의 용매화물이 제공된다.
Figure 112007076962685-PCT00001
식 중,
R1은 수소 원자 또는 치환될 수도 있는 불포화의 5 내지 6원 복소환식기를 나타내고,
R2는 수소 원자를 나타내고,
X는 CH 또는 N을 나타내고,
Z는 O 또는 S를 나타내고,
E는 존재하지 않거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 페닐렌기 상의 치환기를 나타내고, 숫자는 치환 가능한 위치를 나타내며,
J는 S 또는 O를 나타내고,
T는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 페닐 기; 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 불포화의 5 내지 6원 복소환식기; 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 불포화의 9 내지 10원 이환성 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타낸다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 약학상 허용되는 염 및 이들의 용매화물이 제공된다.
Figure 112007076962685-PCT00002
식 중,
R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, C1 -4 알콕시를 나타내고,
D는 CH 또는 N을 나타내고,
G는 O 또는 S를 나타내고,
L은 존재하지 않거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 페닐렌기 상의 치환기를 나타내고, 숫자는 치환 가능한 위치를 나타내며,
M은 O 또는 S를 나타내고,
Q는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 이환성의 9원 불포화 복소환식기 를 나타낸다.
도 1은 약리 시험예 9에서의 각 군의 골 형성판 면적(mm2)을 나타낸 도면이다. 도면 중에 있어서, n.s.는 각 군에 유의차가 없는 것을 의미한다.
<발명의 구체적인 설명>
정의
본 발명에 있어서, 기 또는 기의 일부로서의 「알킬」 및 「알콕시」라는 단어는, 기가 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기 및 알콕시기를 의미한다.
C1 -4 알킬의 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸을 들 수 있다.
C1 -4 알콕시의 예로서는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시를 들 수 있다.
할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 의미한다.
불포화의 5 내지 6원 복소환은 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 1 이상의 이종 원자를 포함한다. 불포화의 5 내지 6원 복소환은, 바람직하게는 1 또는 2개의 이종 원자를 포함하고, 남은 환원 원자가 탄소 원자인 복소환일 수 있다. 불포화의 5 내지 6원 복소환식기의 예로서는 티에닐, 이미다졸릴을 들 수 있다.
불포화의 이환성 9 내지 10원 복소환식기는 산소 원자, 질소 원자, 및 황 원자로부터 선택되는 1 이상의 이종 원자를 포함한다. 불포화의 이환성 9 내지 10원 복소환은, 바람직하게는 1 내지 3개의 이종 원자를 포함하고, 남은 환원 원자가 탄소 원자인 복소환일 수 있다.
불포화의 이환성 9 내지 10원 복소환의 예로서는 인돌릴, 인다졸릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「치료」란 「예방」을 포함하는 의미로 사용되기로 한다.
제1 양태의 화합물
본 발명에 따른 제1 양태는 티에노피리딘 유도체에 관한 것이다.
R1이 나타내는 불포화의 5 내지 6원 복소환식기는, 바람직하게는 불포화의 5원 복소환식기, 보다 바람직하게는 이미다졸릴기, 한층 더 바람직하게는 1H-이미다졸-2-일, 가장 바람직하게는 하기 화학식 a일 수 있다.
Figure 112007076962685-PCT00003
식 중, R3이 수소 원자 또는 C1 -4 알킬(바람직하게는 메틸)을 나타낸다.
R1이 나타내는 복소환식기의 치환기는 바람직하게는 C1 -4 알킬기이고, 보다 바람직하게 메틸기이다.
화학식 I에 있어서, R1은 바람직하게는 C1 -4 알킬기(바람직하게는 메틸기)에 의해 치환될 수도 있는 불포화의 5원 복소환식기를 나타내고, 보다 바람직하게는 C1-4 알킬기(바람직하게는 메틸기)에 의해 치환될 수도 있는 이미다졸릴을 나타내고, 한층 더 바람직하게는 C1 -4 알킬기(바람직하게는 메틸기)에 의해 치환될 수도 있는 1H-이미다졸-2-일을 나타내고, 가장 바람직하게는 화학식 a의 기를 나타낼 수 있다.
X는 바람직하게는 CH를 나타낸다.
Z는 바람직하게는 O를 나타낸다.
E는 바람직하게는 존재하지 않거나, 또는 2 위치의 C1 -4 알콕시(바람직하게는 메톡시) 또는 3 위치의 할로겐 원자(바람직하게는 염소 원자 또는 불소 원자)를 나타낸다.
T가 나타내는 불포화의 5 내지 6원 복소환식기는 바람직하게는 불포화의 5원 복소환식기, 보다 바람직하게는 티에닐기일 수 있다.
T가 나타내는 불포화의 9 내지 10원 이환성 탄소환식기 및 복소환식기는 바람직하게는 불포화의 9원 이환성 복소환식기, 보다 바람직하게는 인다졸릴기일 수 있다.
T는 바람직하게는 할로겐 원자, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수 도 있는 페닐; 할로겐 원자, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 티에닐; 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 인다졸릴을 나타낼 수 있다.
X, Z, 및 J의 바람직한 조합으로서는, X가 CH를 나타내고 Z가 O를 나타내고 J가 S를 나타내는 경우와, X가 CH를 나타내고 Z가 O를 나타내고 J가 O를 나타내는 경우를 들 수 있다.
화학식 I의 바람직한 예로서는,
R1이 화학식 a(식 중, R3이 수소 원자 또는 C1 -4 알킬을 나타냄)를 나타내고,
R2가 수소 원자를 나타내고,
X가 CH를 나타내고,
Z가 O를 나타내고,
E가 존재하지 않거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 페닐렌기 상의 치환기를 나타내고, 숫자는 치환 가능한 위치를 나타내며,
J가 S 또는 O를 나타내고,
T가 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 페닐기; 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 불포화의 5원 복소환식기; 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 불포화의 9원 이환성 복소환식기를 나타내는 화합물을 들 수 있다.
상기의 바람직한 예에 있어서는, R3은 C1 -4 알킬(바람직하게는 메틸)을 나타낼 수 있다.
또한, 상기의 바람직한 예에 있어서, E는 2 위치의 C1 -4 알콕시(바람직하게는 메톡시) 또는 3 위치의 할로겐 원자(바람직하게는 염소 원자 또는 불소 원자)를 나타낼 수 있다.
또한, 상기의 바람직한 예에 있어서, T는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 페닐기; 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 티에닐; 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 인다졸릴을 나타낼 수 있고, 바람직하게는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내고, 보다 바람직하게는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기이거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 인다졸릴기를 나타낼 수 있다.
화학식 I의 화합물 중 바람직한 화합물을 예시하면 이하와 같다. 괄호 안의 번호는 실시예 번호와 대응한다.
(1) N-(3-클로로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아;
(2) N-(3-플루오로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-(2-페닐아세틸)우레아;
(3) N-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]-N-(2-메톡시-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)티오우레아;
(4) N-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-N-(4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)티오우레아;
(5) N-(3-플루오로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아;
(6) N-(4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-(2-페닐아세틸)티오우레아;
(7) N-(3-플루오로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-(2-페닐아세틸)티오우레아;
(8) N-(2-메톡시-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-(2-페닐아세틸)티오우레아;
(9) N-(2-메톡시-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-(2-페닐아세틸)우레아;
(10) N-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]-N-(4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)티오우레아;
(11) N-(3-플루오로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
(12) N-(3-플루오로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아; 및
(13) N-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]-N-(2-메톡시-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)우레아.
제1 양태의 화합물의 가장 바람직한 예로서는, 실시예 1의 화합물 및 실시예 9의 화합물을 들 수 있다.
제2 양태의 화합물
본 발명에 따른 제2 양태는 퀴놀린 유도체 및 퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.
R11 및 R12는 바람직하게는 메톡시를 나타낸다.
D는 바람직하게는 CH를 나타낸다.
G는 바람직하게는 O를 나타낸다.
L은 바람직하게는 존재하지 않거나, 또는 3 위치의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자), 2 위치의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자), 또는 2 위치의 C1 -4 알콕시(바람직하게는 메톡시)를 나타낸다.
D, G, 및 M의 바람직한 조합으로서는, D가 CH를 나타내고 G가 O를 나타내고 M이 S를 나타내는 경우와, D가 CH를 나타내고 G가 O를 나타내고 M이 O를 나타내는 경우를 들 수 있다.
Q는 바람직하게는 하기 화학식 b, 하기 화학식 c, 하기 화학식 d, 또는 하기 화학식 e를 나타낸다.
Figure 112007076962685-PCT00004
상기 화학식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타낸다.
Figure 112007076962685-PCT00005
상기 화학식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타낸다.
Figure 112007076962685-PCT00006
상기 화학식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타낸다.
Figure 112007076962685-PCT00007
상기 화학식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타낸다.
화학식 b, c, d, 및 e는 바람직하게는 비치환이거나, 또는 3 위치의 할로겐 원자(바람직하게는 염소 원자); 4 위치의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자); 또는 7 위치의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자)를 치환기로서 갖는다.
화학식 II의 바람직한 제1의 예로서는,
R11 및 R12가 메톡시기를 나타내고,
D가 CH를 나타내고,
G가 O를 나타내고,
L이 존재하지 않거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 페닐렌기 상의 치환기를 나타내고, 숫자는 치환 가능한 위치를 나타내며,
M이 O 또는 S를 나타내고,
Q가 화학식 b(이 식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타냄)를 나타내는 화합물을 들 수 있다.
상기 제1의 예에 있어서, L은 바람직하게는 3 위치의 할로겐 원자(바람직하 게는 불소 원자)를 나타낸다.
또한, 상기 제1의 예에 있어서는 M이 O을 나타낸다.
또한, 상기 제1의 예에 있어서는 화학식 b가 비치환이다.
화학식 II의 바람직한 제2의 예로서는,
R11 및 R12가 메톡시기를 나타내고,
D가 CH를 나타내고,
G가 O를 나타내고,
L이 존재하지 않거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 페닐렌기 상의 치환기를 나타내고, 숫자는 치환 가능한 위치를 나타내며,
M이 O 또는 S를 나타내고,
Q가 화학식 c(이 식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타냄)를 나타내는 화합물을 들 수 있다.
상기 제2의 예에 있어서, L은 바람직하게는 3 위치의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자)를 나타낸다.
또한, 상기 제2의 예에 있어서 M은 바람직하게는 S를 나타낸다.
또한, 상기 제2의 예에 있어서 화학식 c는 비치환이다.
화학식 II의 바람직한 제3의 예로서는,
R11 및 R12가 메톡시기를 나타내고,
D가 CH를 나타내고,
G가 O를 나타내고,
L이 존재하지 않거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 페닐렌기 상의 치환기를 나타내고, 숫자는 치환 가능한 위치를 나타내며,
M이 O 또는 S를 나타내고,
Q가 화학식 d(이 식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타냄)를 나타내는 화합물을 들 수 있다.
상기 제3의 예에 있어서, L은 바람직하게는 3 위치의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자), 2 위치의 C1 -4 알콕시기(바람직하게는 메톡시), 또는 2 위치의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자)를 나타낸다.
또한, 상기 제3의 예에 있어서, M은 바람직하게는 O를 나타낸다.
또한, 상기 제3의 예에 있어서, M은 바람직하게는 S를 나타낸다.
또한, 상기 제3의 예에 있어서, 화학식 d는 바람직하게는 비치환이거나, 또는 3 위치의 할로겐 원자(바람직하게는 염소 원자); 4 위치의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자); 또는 7 위치의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자)를 치환기로서 갖는다.
화학식 II의 바람직한 제4의 예로서는,
R11 및 R12가 메톡시기를 나타내고,
D가 CH를 나타내고,
G가 O를 나타내고,
L이 존재하지 않거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 페닐렌기 상의 치환기를 나타내고, 숫자는 치환 가능한 위치를 나타내며,
M이 O 또는 S를 나타내고,
Q가 화학식 e(이 식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타냄)를 나타내는 화합물을 들 수 있다.
상기 제4의 예에 있어서, L은 바람직하게는 3 위치의 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자) 또는 2 위치의 C1 -4 알콕시기(바람직하게는 메톡시)를 나타낸다.
또한, 상기 제4의 예에 있어서, M은 바람직하게는 O을 나타낸다.
또한, 상기 제4의 예에 있어서, M은 바람직하게는 S를 나타낸다.
또한, 상기 제4의 예에 있어서, 화학식 e는 바람직하게는 비치환이다.
화학식 II의 화합물 중 바람직한 화합물을 예시하면 이하와 같다. 괄호 안의 번호는 실시예 번호와 대응한다.
(14) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
(15) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
(16) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(1H-1-인돌릴)아세틸]우레아;
(17) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
(18) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
(19) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-플루오로페닐]-N'-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
(20) N-[2-(3-클로로-1H-1-인다졸릴)아세틸]-N'-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}페닐]우레아;
(21) N-[2-(3-클로로-1H-1-인다졸릴)아세틸]-N'-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]우레아;
(22) N-[3-클로로-4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}페닐]-N'-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
(23) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세틸]티오우레아;
(24) N-[4-[{6,7-디메톡시-4-퀴놀릴}옥시]-2-플루오로페닐]-N'-[2-(4-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
(25) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(4-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
(26) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(4-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
(27) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}페닐]-N'-[2-(4-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
(28) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-플루오로페닐]-N'-[2-(4-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
(29) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(4-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
(30) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(4-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
(31) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세틸]티오우레아;
(32) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(7-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
(33) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(7-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
(34) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(1H-1-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세틸]우레아; 및
(35) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(1H-1-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세틸]우레아.
또한, 본 발명의 제2 양태에 따르면, 하기의 화합물이 제공된다.
(A) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아; 및
(B) N-{2-메톡시-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴놀릴]옥시페닐}-N'-(2-페닐아세틸)티오우레아.
제2 양태의 화합물의 가장 바람직한 예로서는, 실시예 14의 화합물 및 화합물 A를 들 수 있다.
본 발명에 따른 제1 양태의 화합물 및 제2 양태의 화합물 및 이들의 염은, 그 약학상 허용되는 염으로 할 수 있다. 바람직한 예로서는 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 알킬술폰산염, 파라톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염, 아세트산염, 말산염, 락트산염, 아스코르브산염과 같은 유기산염, 및 글리신산염, 페닐알라닌산염, 글루탐산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 제1 양태의 화합물 및 제2 양태의 화합물 및 이들의 염은 용매화물로 할 수 있다. 이러한 용매화물로서는 수화물, 알코올화물(예를 들면, 메탄올화물, 에탄올화물), 및 에테르화물(예를 들면, 디에틸에테르화물)을 들 수 있다.
KDR 자기 인산화 저해 작용을 갖는 KDR 저해제는, 신장암을 비롯한 여러가지 암에 대하여 유효성이 있다는 것이 확인되고 있는데, 동시에 혈압 상승, 신장 장해 등의 부작용도 유발하는 것이 보고되어 있다(문헌 [Bull. Cancer, 92 S29(2005)]). 또한, KDR 저해제가 성장기에 있는 동물의 골 성장판을 비후화시키는 작용이 현저하다는 보고(문헌 [Cancer Res. 65, 4389(2005)])도 있으며, 이 사실은 성장기에 있는 환자에의 투여시에도 동일한 현상을 유발할 가능성을 시사하고 있다. 이상의 점으로부터, 인간의 치료를 행하는 경우, c-Met 자기 인산화 저해 작용을 갖는 화합물로서는 KDR 자기 인산화 저해 작용이 약한 것, 즉 c-Met/KDR 선택성이 높은 것이 상기 부작용을 경감하는 데 있어서 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 일부에는 강한 c-Met 자기 인산화 저해 작용을 갖는 한편, KDR 자기 인산화 저해 작용이 약한 것이 존재한다. 이러한 화합물은 KDR 자기 인산화 저해 작용에 기인하는 부작용을 유발할 가능성은 낮다고 여겨진다. 강한 c-Met 자기 인산화 저해 작용을 갖는 한편, 약한 KDR 자기 인산화 저해 작용을 갖는 화합물의 예로서는 화합물 A 및 B를 들 수 있고, 실제로 화합물 A는 성장기에 있는 동물의 골 성장판의 비후화를 유발하지 않았다(약리 시험예 9). 한편, c-Met 단백질을 고발현한 인간 위암 세포주를 피하 이식한 누드 마우스 종양 모델에 있어서, 상기 골 성장판 비후 유발 시험과 유사한 투여 방법으로, 화합물 A는 항종양 작용을 갖고 있었다(약리 시험예 5).
또한, 인간의 치료를 행하는 경우, c-Met 자기 인산화 저해 작용을 갖는 화합물로서는, 치료약으로서 바람직하다고 여겨지는 적절한 대사 속도를 나타내는 것 이 바람직하다. 본 발명에 따른 화합물의 일부에는, 인간 간 마이크로솜 시험에 있어서 치료약으로서 바람직하다고 여겨지는 적절한 대사 속도를 나타내는 것이 존재한다. 그러한 화합물의 예로서는 화합물 A를 들 수 있다(데이터 생략).
화합물의 제조
본 발명에 따른 화합물은, 하기 반응식 1 내지 반응식 7에 따라 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 합성에 필요한 출발 물질은 시판되고 있거나, 또는 통상법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 반응식 중의 치환기는 화학식 I, 화학식 II, 및 화학식 a에서 정의된 내용과 동일하다.
<4-(아미노페녹시)티에노피리딘 유도체의 제조(반응식 1)>
Figure 112007076962685-PCT00008
7-클로로티에노피리딘 유도체는 문헌 [Org. Synth. Col. Vol. 3, 272(1955)], 문헌 [Acta Chim. Hung., 112, 241(1983)], WO98/47873, 또는 WO99/24440 등에 기재되어 있는 관용적 수단에 의해 합성할 수 있다. 7-클로로티에노피리딘 유도체의 합성예는 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
우선, 3-아미노티오펜 유도체를 적당한 염기성 용액(예를 들면, 수산화나트륨 수용액) 중에 환류하에서 반응시키고, 그 후 산 처리함으로써 3-아미노티오펜을 제조할 수 있다. 3-아미노티오펜을 적당한 용매(예를 들면, 트리에틸오르토포메이트) 중에서 적당한 환화제(예를 들면, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온)의 존재하 에 반응시킨 후, 적당한 용매(예를 들면, 디페닐에테르와 에테르의 혼합 용액) 중에서 가열함으로써 티에노피리돈을 제조할 수 있다. 티에노피리돈을 염소화제(예를 들면, 옥시염화인)의 존재하에서 반응시킴으로써 7-클로로티에노피리딘을 합성할 수 있다. 7-클로로티에노피리딘을 적당한 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란) 중에서 염기(예를 들면, n-부틸리튬)와 요오드화제(예를 들면, 요오드)의 존재하에 반응시킴으로써 2-요오도-7-클로로티에노피리딘을 제조할 수 있다. R3에 해당하는 시약을 적당한 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란) 중에서 적당한 염기(예를 들면, n-부틸리튬)로 활성화하고, 적당한 금속염(예를 들면, 디클로로아연)으로 금속 교환한 후, 적당한 촉매(예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐)의 존재하에서 2-요오도-7-클로로티에노피리딘과 반응시킴으로써 7-클로로티에노피리딘 유도체를 제조할 수 있다.
이어서, 적당한 용매(예를 들면, 클로로벤젠) 중에서, 니트로페놀 유도체에 대하여 7-클로로티에노피리딘 유도체를 작용시켜 7-(니트로페녹시)티에노피리딘 유도체를 합성한 후, 적당한 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드) 중, 촉매(예를 들면, 수산화팔라듐-탄소 또는 팔라듐-탄소)의 존재 하에, 수소 분위기하에서 반응시킴으로써 7-(아미노페녹시)티에노피리딘 유도체를 제조할 수 있다. 니트로기는 아연, 철 등에 의해서도 환원이 가능하다.
또한, 아미노페놀 유도체에 대하여 적당한 용매(예를 들면, 디메틸술폭시드) 중에서 염기(예를 들면, 수소화나트륨)의 존재하에 7-클로로티에노피리딘 유도체를 작용시킴으로써 7-(아미노페녹시)티에노피리딘 유도체를 제조할 수 있다.
반응식 1과 동일한 원료로부터 반응식 3과 유사한 방법에 의해 7-클로로티에노피리미딘 유도체도 합성할 수 있다.
<화학식 I의 화합물의 제조(반응식 2)>
Figure 112007076962685-PCT00009
화학식 I의 화합물은 반응식 2에 따라 합성할 수 있다. 우선, 4-(아미노페녹시)티에노피리딘 유도체에 적당한 용매(예를 들면, 톨루엔-에탄올 혼합 용매) 중에서 카르보닐티오이소시아네이트 유도체를 반응시킴으로써 카르보닐티오우레아 유 도체를 제조할 수 있다. 카르보닐티오이소시아네이트 유도체는 시판되고 있거나, 또는 통상법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, 산 클로라이드 유도체에 적당한 용매(예를 들면, 아세토니트릴) 중에서 티오시안산칼륨을 반응시킴으로써 카르보닐 티오이소시아네이트 유도체를 제조할 수 있다.
또는, 4-(아미노페녹시)티에노피리딘 유도체에 적당한 용매(예를 들면, 클로로포름) 중에서 티오이소시아네이트화제(예를 들면, 디-2-피리딜티오카르보네이트)를 반응시킴으로써 티오이소시아네이트 유도체를 제조할 수 있다. 얻어진 티오이소시아네이트 유도체를 적당한 용매(예를 들면, 디메틸포름아미드) 중, 적당한 염기(예를 들면, 수소화나트륨)의 존재하에서 아미드 유도체와 반응시킴으로써 카르보닐티오우레아 유도체를 제조할 수 있다.
4-(아미노페녹시)티에노피리딘 유도체에 적당한 용매(예를 들면, 디메틸포름아미드) 중, 적당한 염기(예를 들면, 수소화나트륨)의 존재하에서 카르바메이트화제(예를 들면, 클로로포름산 페닐)를 반응시킴으로써 카르바메이트 유도체를 제조할 수 있다.
얻어진 카르바메이트 유도체를 적당한 용매(예를 들면, 오르토크실렌) 중에서 아미드 유도체와 반응시킴으로써 카르보닐우레아 유도체를 제조할 수 있다.
<4-클로로퀴놀린 유도체 및 4-클로로퀴나졸린 유도체의 제조(반응식 3)>
Figure 112007076962685-PCT00010
4-클로로퀴놀린 유도체는, 예를 들면 문헌 [Org. Synth. Col. Vol. 3, 272(1955), Acta Chim. Hung., 112, 241(1983)], 또는 WO98/47873 등에 기재되어 있는 관용적 수단에 의해 합성할 수 있다. 4-클로로퀴놀린 유도체의 합성예는 반응식 3에 나타낸 바와 같다.
우선, 2-아미노아세토페논 유도체를 적당한 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란) 중에서 포름산 에스테르(예를 들면, 포름산 에틸에스테르)와 염기(예를 들면, 나트륨메톡시드)의 존재하에서 반응시킴으로써 퀴놀론 유도체를 제조할 수 있다. 퀴놀론 유도체를 염소화제(예를 들면, 옥시염화인)의 존재하에서 반응시킴으로써 4-클로로퀴놀린 유도체를 제조할 수 있다.
또한, 4-클로로퀴나졸린 유도체는, 예를 들면 이하와 같이 얻을 수 있다. 2-아미노벤조산 에스테르 유도체를 적당한 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드와 메탄올의 혼합 용매) 중에서 포름아미드와 염기(예를 들면, 나트륨메톡시드)의 존재하에 반응시킴으로써 퀴나졸론 유도체를 제조할 수 있다. 퀴나졸론 유도체를 염소화제(예를 들면, 옥시염화인)의 존재하에서 반응시킴으로써 4-클로로퀴나졸린 유도체를 제조할 수 있다.
<퀴놀린환 또는 퀴나졸린환을 갖는 아닐린 유도체(G=O)의 제조(반응식 4)>
Figure 112007076962685-PCT00011
퀴놀린환 또는 퀴나졸린환을 갖는 아닐린 유도체(G=O)는, 예를 들면 반응식 4에 따라 합성할 수 있다.
즉, 적당한 용매(예를 들면, 클로로벤젠) 중에서 니트로페놀 유도체에 대하 여 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상응하는 퀴나졸린 유도체를 작용시켜 4-(니트로페녹시)퀴놀린 유도체 또는 상응하는 퀴나졸린 유도체를 합성한 후, 적당한 용매(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드) 중, 촉매(예를 들면, 수산화팔라듐-탄소 또는 팔라듐-탄소)의 존재 하에, 수소 분위기하에서 반응을 행하면 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 상응하는 퀴나졸린 유도체를 제조할 수 있다. 니트로기는 아연, 철 등에 의해서도 환원이 가능하다.
또는, 아미노페놀 유도체에 대하여, 적당한 용매(예를 들면, 디메틸술폭시드) 중에서 염기(예를 들면, 수소화나트륨)의 존재하에 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상응하는 퀴나졸린 유도체를 작용시키면 4-(아미노페녹시)퀴놀린 유도체 또는 상응하는 퀴나졸린 유도체를 제조할 수 있다. 4-(아미노페녹시)퀴나졸린 유도체는 아미노페놀 유도체를 수산화나트륨 수용액에 용해하고, 적당한 유기 용매(예를 들면, 에틸메틸케톤)에 용해한 4-클로로퀴나졸린 유도체와 상관 이동 촉매(예를 들면, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드)의 존재 하에, 또는 촉매 없이 2상계 반응을 행함으로써도 제조할 수 있다.
<퀴놀린환 또는 퀴나졸린환을 갖는 아닐린 유도체(G=S)의 제조(반응식 5)>
Figure 112007076962685-PCT00012
퀴놀린환 또는 퀴나졸린환을 갖는 아닐린 유도체(G=S)는, 예를 들면 반응식 5에 따라 합성할 수 있다.
즉, 적당한 용매(예를 들면, 클로로벤젠) 중에서 아미노티오페놀 유도체에 대하여 4-클로로퀴놀린 유도체 또는 상응하는 퀴나졸린 유도체를 작용시킴으로써, 4-(퀴놀릴술파닐)아닐린 유도체 또는 4-(퀴나졸리닐술파닐)아닐린 유도체(화학식 II에 있어서 G=S인 화합물)를 제조할 수 있다. 이 유도체로부터 반응식 7에 따라 퀴놀린환 또는 퀴나졸린환의 4 위치에 황 원자를 갖는 유도체를 제조할 수 있다.
<화학식 II의 Q에 해당하는 시약의 합성(반응식 6)>
Figure 112007076962685-PCT00013
Q에 해당하는 복소 축합환의 원료는 시판 중인 화합물을 구입하거나, 일반적인 방법에 의해 합성할 수 있다. 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 인다졸 유도체 등은 다음과 같이 합성할 수 있다. 즉, 할로겐 등이 오르토 위치에 치환된 벤즈알데히드와 히드라진류를 가열하면 대응하는 인다졸 유도체를 제조할 수 있다. 또한, 적당한 염기(수소화나트륨 등)의 존재하에서 α-할로아세트산 에스테르류(브로모아세트산 메틸 등)를 작용시켜 아세트산 에스테르 유도체로 한 후, 암모니아수에 의 해 중요 중간체인 아미드체로 변환시킬 수 있다.
<화학식 II의 화합물의 제조(반응식 7)>
Figure 112007076962685-PCT00014
화학식 II의 화합물, 즉 카르보닐우레아 또는 카르보닐티오우레아를 갖는 유도체는 반응식 7에 따라 합성할 수 있다.
카르보닐우레아를 갖는 화학식 II의 화합물(M=O)은 아닐린체를 페닐 카르바메이트체로 유도한 후, 원료인 아미드를 첨가하여 가열함으로써 제조할 수 있다.
카르보닐티오우레아를 갖는 화학식 II의 화합물(M=S)은 아닐린체를 디-2-피리딜티오카르바메이트 등에 의해 이소티오시아네이트체로 유도한 후, 염기(수소화나트륨 등)의 존재하에서 원료인 아미드를 첨가함으로써 제조할 수 있다.
화합물의 용도
본 발명에 따른 화합물은 생체 내(in vivo)에 있어서 종양 증식 억제 작용을 갖는다(약리 시험예 4, 5 및 6 참조).
또한, 본 발명에 따른 화합물은 시험관 내(in vitro)에 있어서 인간류 표피암 세포 A431을 HGF 자극함으로써 야기되는 c-Met의 자기 인산화 및 위암 세포 MKN45로 HGF 비의존적으로 항시 발생하는 c-Met 자기 인산화를 저해한다(약리 시험예 2 및 3 참조).
c-Met는 HGF 자극에 의해, 또한 암 세포에 따라서는 HGF 비의존적으로, 그 세포 내 영역의 티로신키나제에 의한 자기 인산화를 일으켜 여러가지 세포종에 있어서 증식이나 운동성을 항진시킨다(문헌 [J. Biochem., 119, 591(1996)], 문헌 [Jpn. J. Cancer Res., 88, 564, (1997)], 문헌 [Int. J. Cancer, 78, 750, (1998)]). 특히 복수의 암에 있어서, HGF의 혈중 농도의 항진, c-Met의 과잉 발현, HGF 비의존성을 획득한 c-Met 이변체의 발현 등이 보고되어 있고, c-Met의 시 그널은 여러가지 암 세포의 증식 및 침윤, 전이에 관여하고 있다고 여겨진다(문헌 [Int. J. Cancer, 55, 72, (1993)], 문헌 [Oncology Reports, 5, 1013(1998)], 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 4892, (1991)], 문헌 [Cancer, 88, 1801, (2000)]). 또한, HGF는 c-Met를 통해 혈관 내피 세포의 증식 및 유주 활성을 촉진하고, 혈관 신생의 촉진 작용을 갖는다는 것도 보고되어 있으며(문헌 [Circulation, 97, 381(1998)], 문헌 [Clinical Cancer Res., 5, 3695, (1999)]), 암에 있어서의 혈관 신생과의 관계도 연관된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 이들 암 세포의 증식, 침윤, 전이 및 혈관 신생을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 악성 종양의 치료에 이용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 제1 양태의 화합물 또는 제2 양태의 화합물을 포함하여 이루어지는 의약 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 뇌종양, 위암, 대장암, 췌장암, 폐암, 신장암, 난소암, 및 전립선암 등의 악성 종양 치료에 이용할 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 제1 양태의 화합물 또는 제2 양태의 화합물의 치료상의 유효량을, 약학상 허용되는 담체와 함께 치료가 필요시되는 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 악성 종양의 치료법이 제공된다.
또한, 본 발명에 따르면, 악성 종양의 치료에 이용되는 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 제1 양태의 화합물 또는 제2 양태의 화합물의 사용이 제공된다.
c-Met 자기 인산화 저해제는 HGF/c-Met 시그널을 차단함으로써, 여러가지 암 세포, 혈관 내피 세포, 상피 세포, 혈구계 세포 및 간 세포 등에서의 HGF/c-Met 시그널의 역할이나 하류 시그널 전달의 연구에 이용할 수 있다. 최근, 이러한 연구에는 안티센스 기술이나 siRNA 기술이 빈번하게 적용되고는 있지만, 이들은 단백질 발현을 조절하는 수법이다. 키나제 활성 저해에 따른 영향은 키나제 저해제에 의해서만 검증할 수 있기 때문에, 본 발명에 따른 화합물은 c-Met 자기 인산화 저해에 의한 생체 내에서의 영향을 연구하는 시약으로서 유용하다.
따라서, 본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 c-Met 자기 인산화 저해제가 제공된다.
또한, 본 발명에 따르면, HGF/c-Met 시그널 전달의 연구 시약이 제공된다.
의약 조성물
본 발명에 따른 화합물은 경구 및 비경구(예를 들면, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 직장 투여, 경피 투여) 중 어느 하나의 투여 경로로 인간 및 인간 이외의 동물에게 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물은 투여 경로에 따른 적당한 제형으로 처방된다. 구체적으로는 경구제로서는 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 시럽제 등을 들 수 있고, 비경구제로서는 주사제, 좌제, 테이프제, 연고제 등을 들 수 있다.
이들 각종 제제는 통상 사용되고 있는 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 착색제, 희석제 등을 사용하여 통상법에 따라 제조할 수 있다.
부형제로서는 예를 들면 유당, 포도당, 옥수수 전분, 소르비트, 결정 셀룰로 오스 등을, 붕괴제로서는 예를 들면 전분, 알긴산나트륨, 젤라틴 분말, 탄산칼슘, 시트르산칼슘, 덱스트린 등을, 결합제로서는 예를 들면 디메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을, 활택제로서는 예를 들면 활석, 스테아르산 마그네슘, 폴리에틸렌글리콜, 경화 식물유 등을 각각 들 수 있다.
또한, 상기 주사제는 필요에 따라 완충제, pH 조정제, 안정화제, 등장화제, 보존제 등을 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물 중, 본 발명에 따른 화합물의 함유량은 그 제형에 따라 상이하지만, 통상적으로 전체 조성물 중 0.5 내지 50 중량％, 바람직하게는 1 내지 20 중량％이다.
투여량은 환자의 연령, 체중, 성별, 질환의 차이, 증상 정도 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정되는데, 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg의 범위이며, 이것을 1일 1회 또는 몇회로 나누어 투여한다.
본 발명에 따른 화합물은 다른 의약, 예를 들면 항암제와 조합하여 투여할 수 있다. 투여는 동시에 또는 경시적으로 행할 수 있다. 항암제의 종류나 투여 간격 등은 암의 종류나 환자의 상태에 따라 결정할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 예에 의해 설명하지만, 본 발명은 이것들로 한정되는 것이 아니다.
합성에 필요한 원료는 WO97/17329호 공보, WO98/47873호 공보, WO00/43366호 공보, 일본 특허 공개 (평)9-328782호 공보, WO03/000660호 공보 및 WO04/039782호 공보의 기재에 따라 제조하였다. 이들 공보에 기재되어 있지 않은 원료에 대해서는 제조예로서 나타낸다.
<실시예 1> N-(3- 클로로 -4-{[2-(1- 메틸 -1H-2- 이미다졸릴 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일] 옥시 } 페닐 )-N-[2-(4- 플루오로페닐 )아세틸] 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00015
4-플루오로페닐아세틸 클로라이드[출발 원료 B](124 mg), 티오시안산칼륨(87 mg)을 아세토니트릴(3 ㎖)에 용해한 후, 50 ℃에서 1 시간 교반하였다. 아세토니트릴을 감압하에 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸을 감압하에 증류 제거하여 얻어진 비정제품을 톨루엔/에탄올(1/1)에 용해하고, 3-클로로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}아닐린[출발 원료 A](65 mg)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름을 감압하에 증류 제거한 후, 클로로포름/아세톤으로 전개하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 70 mg을 수율 71 ％로 얻었다.
Figure 112007076962685-PCT00016
<실시예 2> N-(3- 플루오로 -4-{[2-(1- 메틸 -1H-2- 이미다졸릴 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일] 옥시 } 페닐 -N-(2- 페닐아세틸 ) 우레아
Figure 112007076962685-PCT00017
3-플루오로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}아닐린[출발 원료 A](130 mg)을 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 수소화나트륨(23 mg)을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 클로로포름산 페닐(73 ㎕)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다. 또한, 염화암모늄(5 mg)을 첨가하여 10 분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 아세트산 에틸을 감압하에 증류 제거한 후, 클로로포름/아세트산 에틸로 전개하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 페닐 N-(3-플루오로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)카르바메이트 72 mg을 수율 41 ％로 얻었다. 얻어진 페닐 N-(3-플루오로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)카르바메이트(35 mg)와 2-페닐아세트아미드[출발 원료 B](12 mg)를 오르토크실렌(5 ㎖)에 용해한 후, 185 ℃에서 4 시간 교반하였다. 오르토크실렌을 감압하에 증류 제거한 후, 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 8 mg을 수율 22 ％로 얻었다.
Figure 112007076962685-PCT00018
<실시예 3> N-[2-(1H-1- 인다졸릴 )아세틸]-N-(2- 메톡시 -4-{[2-(1- 메틸 -1H-2- 이미다졸릴 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일] 옥시 } 페닐 ) 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00019
2-메톡시-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}아닐린[출발 원료 A](24 mg), 디-2-피리딜티오카르보네이트(19 mg)를 클로로포름(5 ㎖)에 용해한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름을 감압하에 증류 제거한 후, 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-메톡시-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐이소티오시아네이트를 얻었다. 2-(1H-1-인다졸릴)아세트아미드[출발 원료 B](11 mg), 수소화나트륨(2.8 mg)을 디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해한 후, 실온에서 20 분간 교반하였다. 2-메톡시-4-{[2- (1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐이소티오시아네이트를 디메틸포름아미드(4 ㎖)에 용해한 용액을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 아세트산 에틸을 감압하에 증류 제거한 후, 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 11 mg을 수율 36 ％로 얻었다.
Figure 112007076962685-PCT00020
실시예 1, 2 및 3의 방법에 따라, 실시예 4 내지 13의 화합물을 합성하였다. 얻어진 화합물의 화학 구조식, 출발 원료, 및 합성 방법을 하기 표 1a, 1b에 나타내었다.
Figure 112007076962685-PCT00021
Figure 112007076962685-PCT00022
실시예 4 내지 13의 화합물의 물성을 특정하는 데이터는 하기와 같다.
<실시예 4> N-[2-(4- 플루오로페닐 )아세틸]-N-(4-{[2-(1- 메틸 -1H-2- 이미다졸릴 ) 티에 노[ 3,2-b]피리딘 -7-일] 옥시 } 페닐 ) 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00023
<실시예 5> N-(3- 플루오로 -4-{[2-(1- 메틸 -1H-2- 이미다졸릴 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일] 옥시 } 페닐 )-N-[2-(4- 플루오로페닐 )아세틸] 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00025
<실시예 6> N-(4-{[2-(1- 메틸 -1H-2- 이미다졸릴 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일] 옥시 } 페닐 )-N-[2- 페닐아세틸 ) 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00026
<실시예 7> N-(3- 플루오로 -4-{[2-(1- 메틸 -1H-2- 이미다졸릴 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일] 옥시 } 페닐 )-N-(2- 페닐아세틸 ) 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00027
<실시예 8> N-(2- 메톡시 -4-{[2-(1- 메틸 -2- 이미다졸릴 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일] 옥시 } 페닐 )-N-(2- 페닐아세틸 ) 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00028
<실시예 9> N-(2- 메톡시 -4-{[2-(1- 메틸 -1H-2- 이미다졸릴 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일] 옥시 } 페닐 )-N-(2- 페닐아세틸 ) 우레아
Figure 112007076962685-PCT00029
<실시예 10> N-(2-(1H-1- 인다졸릴 )아세틸]-N-(4-{[2-(1- 메틸 -1H-2- 이미다졸릴 ) 티에노 [ 3,2-b]피리딘 -7-일] 옥시 } 페닐 ) 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00030
<실시예 11> N-(3- 플루오로 -4-{[2-(1- 메틸 -1H-2- 이미다졸릴 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일] 옥시 } 페닐 )-N-[2-(1H-1- 이미다졸릴 )아세틸] 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00031
<실시예 12> N-(3- 플루오로 -4-{[2-(1- 메틸 -1H-2- 이미다졸릴 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일] 옥시 } 페닐 )-N-[2-(1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 우레아
Figure 112007076962685-PCT00032
<실시예 13> N-(2-(1H-1- 인다졸릴 )아세틸]-N-(2- 메톡시 -4-{[2-(1- 메틸 -1H-2- 이미다졸릴 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일] 옥시 } 페닐 ) 우레아
Figure 112007076962685-PCT00033
<제조예 A> 7- 플루오로인다졸
2,3-디플루오로벤즈알데히드(1.85 g)에 히드라진 1 수화물(3 ㎖)을 첨가하고, 180 ℃에서 10 시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 아세트산 에틸과 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세톤으로 전개하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 790 mg을 수율 45 ％로 얻었다.
Figure 112007076962685-PCT00034
<제조예 B> 2-(1H- 인다졸릴 ) 아세트아미드
인다졸(6.55 g)을 디메틸포름아미드(150 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 수소화나트륨(60 ％)(2.80 g)을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 다시 빙냉하고, 브로모아세트산 메틸(6.1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세트산 에틸로 전개하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-(1H-인다졸릴)아세트아미드 7.5 g을 수율 74 ％로 얻었다. 이어서, 메틸 2-(1H-인다졸릴)아세트아미드(7.5 g)을 메탄올(75 ㎖)에 용해하고, 28 ％ 암모니아수(75 ㎖)를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하고, 메탄올로 세정하여 표제 화합물 5.6 g을 수율 81 ％로 얻었다.
Figure 112007076962685-PCT00035
<제조예 C> 4-[(6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 ) 옥시 ]-3- 플루오로페닐 이소티오시아네이트
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-3-플루오로아닐린(3.1 g)을 클로로포름(100 ㎖)에 용해하고, 디-2-피리딜티오카르바메이트(2.6 g)를 첨가하여 실온에서 20 분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 결정을 아세트산 에틸과 헥산의 혼합액(1:1)으로 세정하고, 진공 펌프로 건조하여 표제 화합물 3.3 g을 수율 93 ％로 얻었다.
Figure 112007076962685-PCT00036
<제조예 D> 4-[(6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 ) 옥시 ]-2- 메톡시페닐 이소티오시아네이트
제조예 C와 동일한 방법에 의해, 출발 물질에 4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메톡시아닐린을 사용하여 표제 화합물 2.2 g을 수율 61 ％로 얻었다.
Figure 112007076962685-PCT00037
<제조예 E> 페닐 N-4-[(6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 ) 옥시 ]-3- 플루오로페닐카르바메이트
4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-3-플루오로아닐린(5 g)을 디메틸포름아미드(100 ㎖)에 용해하였다. 빙냉하고, 수소화나트륨(오일 중 60 ％)(955 mg)을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합 용액을 다시 빙냉하고, 클로로포름산 페닐(3 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 결정을 아세트산 에틸과 헥산의 혼합액(1:1)으로 세정하고, 진공 펌프로 건조하여 표제 화합물 3.3 g을 수율 47 ％로 얻었다.
Figure 112007076962685-PCT00038
<실시예 14> N-4-[(6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 ) 옥시 ]-3- 플루오로페닐 - N' -[2-(1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 우레아
Figure 112007076962685-PCT00039
페닐 N-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-3-플루오로페닐카르바메이트(제조예 E)(1.92 g)와 2-(1H-인다졸릴)아세트아미드(제조예 B)(1.0 g)를 o-크실렌(150 ㎖)에 첨가하고, 180 ℃에서 4 시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름/메탄올로 전개하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.0 g을 수율 40 ％로 얻었다.
Figure 112007076962685-PCT00040
<실시예 15> N-4-[(6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 ) 옥시 ]-2- 메톡시페닐 - N' -[2-(1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00041
2-(1H-인다졸릴)아세트아미드(제조예 B)(350 mg)를 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖)에 용해하고, 수소화나트륨(60 ％)(96 mg)을 첨가하여 30 분간 교반하였다. N-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]-2-메톡시페닐 이소티오시아네이트(제조예 D)(713 mg)를 첨가하고, 2 시간 더 교반하였다. 혼합 용액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세토니트릴을 첨가했더니 결정화하였다. 얻어진 결정을 여과하여 아세트산 에틸, 아세토니트릴로 세정하고, 진공 펌프로 건조하여 표제 화합물 650 mg을 수율 56 ％로 얻었다.
Figure 112007076962685-PCT00042
실시예 14 및 15의 방법에 따라, 실시예 16 내지 35의 화합물을 합성하였다. 얻어진 화합물의 화학 구조식, 출발 원료, 합성 방법 및 물질을 특정하는 데이터를 하기 표 2a, 2b, 2c, 2d, 및 2e에 나타내었다.
Figure 112007076962685-PCT00043
Figure 112007076962685-PCT00044
Figure 112007076962685-PCT00045
Figure 112007076962685-PCT00046
Figure 112007076962685-PCT00047
실시예 16 내지 35의 화합물의 NMR 데이터는 하기에 나타낸 바와 같다.
<실시예 16> N-4-[(6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 ) 옥시 ]-3- 플루오로페닐 - N' -[2-(1H-1- 인돌릴)아세틸] 우레아
Figure 112007076962685-PCT00048
<실시예 17> N-[4-{(6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 ) 옥시 }-2- 메톡시페닐 - N' -[2-(1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 우레아
Figure 112007076962685-PCT00049
<실시예 18> N-[4-{(6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 ) 옥시 }-3- 플루오로페닐 ]- N' -[2-(1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00050
<실시예 19> N-[4-{(6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 ) 옥시 ]-2- 플루오로페닐 ]- N' -[2-(1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 우레아
Figure 112007076962685-PCT00051
<실시예 20> N-[2-(3- 클로로 -1H-1- 인다졸릴 )아세틸]- N' -[4-{(6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 ) 옥시 } 페닐 ] 우레아
Figure 112007076962685-PCT00052
<실시예 21> N-[2-(3- 클로로 -1H-1- 인다졸릴 )아세틸]- N' -[4-{(6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 ) 옥시 }-3- 플루오로페닐 ] 우레아
Figure 112007076962685-PCT00053
<실시예 22> N-[3- 클로로 -4-{(6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 ) 옥시 } 페닐 - N' -[2-(1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 우레아
Figure 112007076962685-PCT00054
<실시예 23> N-[4-{(6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 ) 옥시 }-3- 플루오로페닐 ]- N' -[2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -1-일)아세틸] 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00055
<실시예 24> N-[4-[{6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 } 옥시 ]-2- 플루오로페닐 - N' -[2-(4- 플루오로 -1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00056
<실시예 25> N-[4-[{6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 } 옥시 ]-3- 플루오로페닐 - N' -[2-(4- 플루오로 -1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00057
<실시예 26> N-[4-[{6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 } 옥시 ]-2- 메톡시페닐 ]- N' -[2-(4- 플루오로 -1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00058
<실시예 27> N-[4-[{6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 } 옥시 ] 페닐 ]- N' -[2-(4- 플루오로 -1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 우레아
Figure 112007076962685-PCT00059
<실시예 28> N-[4-[{6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 } 옥시 ]-2- 플루오로페닐 - N' -[2-(4- 플루오로 -1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00060
<실시예 29> N-[4-[{6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 } 옥시 ]-2- 메톡시페닐 ]- N' -[2-(4- 플루오로 -1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 우레아
Figure 112007076962685-PCT00061
<실시예 30> N-[4-[{6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 } 옥시 ]-3- 플루오로페닐 - N' -[2-(4- 플루오로 -1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 우레아
Figure 112007076962685-PCT00062
<실시예 31> N-[4-[{6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 } 옥시 ]-3- 플루오로페닐 - N' -[2-(1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -1-일)아세틸] 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00063
<실시예 32> N-[4-[{6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 } 옥시 ]-2- 메톡시페닐 ]- N' -[2-(7- 플루오로 -1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 티오우레아
Figure 112007076962685-PCT00064
<실시예 33> N-[4-[{6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 } 옥시 ]-2- 메톡시페닐 ]- N' -[2-(7- 플루오로 -1H-1- 인다졸릴 )아세틸] 우레아
Figure 112007076962685-PCT00065
<실시예 34> N-[4-[{6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 } 옥시 ]-2- 메톡시페닐 ]- N' -[2-(1H-1- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -1-일)아세틸] 우레아
Figure 112007076962685-PCT00066
<실시예 35> N-[4-[{6,7- 디메톡시 -4- 퀴놀릴 } 옥시 ]-3- 플루오로페닐 ]- N' -[2-(1H-1- 피라졸로[3,4-b]피리딘 -1-일)아세틸] 우레아
Figure 112007076962685-PCT00067
화합물 A
Figure 112007076962685-PCT00068
화합물 A(N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아)를 일본 특허 공개 (평)11-158149호 공보 및 WO03/00660호 공보에 기재되어 있는 합성 방법(특히, 실시예 2의 합성 방법)에 따라 합성하였다.
Figure 112007076962685-PCT00069
화합물 B
Figure 112007076962685-PCT00070
화합물 B(N-{2-메톡시-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴놀릴]옥시페닐}-N'-(2-페닐아세틸)티오우레아)를 일본 특허 공개 (평)11-158149호 공보 및 WO03/00660호 공보에 기재되어 있는 합성 방법(특히, 실시예 268의 합성 방법)에 따라 합성하였다.
Figure 112007076962685-PCT00071
<약리 시험예 1> 인간 c- Met 의 효소 저해 활성의 측정
인간 c-Met의 키나제 영역 주변(955 내지 1368 aa)을 코드한 cDNA를, GST 태그를 삽입한 pFastBac 벡터(Invitrogen)에 넣고, DH10Bac에 형질 전환시켜 얻어진 Bacmid DNA를 SF9 세포(GIBCO)에 도입하였다. 바이러스액 감염을 5회 반복한 후 SF9 세포를 파쇄하고, GSH 칼럼 정제에 의해 c-Met 키나제 활성 단백을 얻었다.
Poly Glu:Tyr=4:1(SIGMA)을 96웰 이뮤노 플레이트(442404, NALGE NUNC International K.K.)에 코팅하고, 키나제 완충액(50 mM HEPES(pH 7.5), 25 mM NaCl, 0.01 mM Na3VO4, 0.01 ％ BSA), 피검 물질 및 키나제 단백질을 첨가하여 10 분간 배양한 후, ATP 10 μM(SIGMA)를 첨가하여 10 분간 반응시켰다. 플레이트를 PBST로 3회 세정하고, 1차 항체 PY-20(BD-610000, B.D.Bioscience), 2차 항체 GAM(NA-9310V, Amersham)을 각각 실온에서 1 시간 반응시켰다. 플레이트를 PBST로 세정한 후, SUMILON(ML-1120T, Sumitomo Bakelite)으로 발색시키고, 인산화티로신을 450 nm의 흡광도로 정량하였다. ATP 무첨가의 웰의 흡광도를 100 ％ 저해치, 피검 물질의 매체 및 ATP를 첨가한 웰의 흡광도를 0 ％ 저해치로서, 피검 물질의 농도차용 곡선으로부터 IC50을 산출하였다.
그 결과, 실시예 1, 14 및 15의 화합물의 IC50(nM)은 각각 3.2, 12.5 및 9.6이었다. 또한, 이들 이외의 실시예의 화합물에 대해서도 동일하게 저해 활성이 확인되었다.
<약리 시험예 2> ELISA 법을 이용하는 c- Met 자기 인산화 저해 활성의 측정 (1)
인간류 표피암 세포(A431)(JCRB로부터 입수)를 5 ％ 탄산가스 배양기 내에 있어서 10 ％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI1640 배지(GIBCO BRL사로부터 구입)에서 전면 배양률이 50 내지 90 ％가 될 때까지 배양하였다. 얻어진 세포를 0.1 ％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지에서 96웰의 바닥이 평평한 플레이트에 3×104개/웰이 되도록 파종하여 37 ℃에서 하룻밤 배양하였다. 새롭게 0.1 ％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지로 교환하고, 디메틸술폭시드에 용해시킨 피검 물질을 각 웰에 첨가하여 37 ℃에서 1 시간 더 배양하였다. 인간 재조합형 간 세포 증식 인자(이하, HGF 라고 함)를 최종 농도가 50 ng/㎖가 되도록 첨가하고, 37 ℃에서 5 분간 세포를 자극하였다. 배지를 제거하고 세포를 인산 완충 생리 식염수(pH 7.4)로 세정한 후, 가용화 완충액(20 mM HEPES(pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.2 ％ TritonX-100, 10 ％ 글리세롤, 5 mM 오르토바나드산나트륨, 5 mM 에틸렌디아민사아세트산이나트륨, 2 mM Na4P2O7) 50 ㎕를 첨가하고, 4 ℃에서 2 시간 진탕하여 세포 추출액을 조정하였다.
ELISA용 마이크로 플레이트(Maxisorp; NUNC로부터 구입)에 5 ㎍/㎖의 항 포스포티로신(phospho-tyrosine) 항체(PY20; Transduction Laboratories사로부터 구입)를 포함하는 인산 완충 생리 식염수(pH 7.4) 50 ㎕를 첨가하여 4 ℃에서 하룻밤 정치하여 고상화하였다. 플레이트를 세정한 후, 블록킹액 300 ㎕를 첨가하여 실온에서 2 시간 정치하여 블록킹을 행하였다. 세정 후, 상기 세포 추출액을 전량 옮겨 4 ℃에서 하룻밤 정치하였다. 세정 후, 항 HGF 수용체 항체(h-Met(C-12), Santa Cruz Biotechnology사로부터 구입)를 실온에서 1 시간 반응시키고, 또한 세정 후 퍼옥시다제 표지한 항 토끼 Ig 항체(Amersham으로부터 구입)를 실온에서 1 시간 반응시켰다. 세정 후, 퍼옥시다제용 발색 기질(Sumitomo Bakelite로부터 구입)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 적당한 발색이 얻어진 후, 반응 정지액을 첨가하여 반응을 멈추고 마이크로 플레이트 리더에 의해 450 nm의 흡광도를 측정하였다. 피검 물질을 첨가하지 않고 HGF를 첨가한 경우의 흡광도를 0 ％의 c-Met 인산화 저해 활성, 피검 물질 및 HGF를 첨가하지 않은 경우를 100 ％의 c-Met 인산화 저해 활성으로서, 각 웰의 c-Met의 인산화 저해 활성을 구하였다. 피검 물질의 농도를 몇단계로 바꾸고, 각각의 경우의 c-Met 인산화 저해 활성을 구하여, 피검 물질의 c-Met 인산화 50 ％ 저해 농도(IC50)를 산출하였다.
<약리 시험예 3> ELISA 법을 이용하는 c- Met 자기 인산화 저해 활성의 측정 (2)
인간 위암주 세포(MKN45)(Riken으로부터 입수)를 5 ％ 탄산 가스 배양기 내에서 10 ％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI1640 배지(GIBCO BRL사로부터 구입)에서 전면 배양률이 50 내지 90 ％가 될 때까지 배양하였다. 얻어진 세포를 0.1 ％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지에서 96웰의 바닥이 평평한 플레이트에 2×104개/웰이 되도록 파종하여 37 ℃에서 하룻밤 배양하였다. 새롭게 0.1 ％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI 배지로 교환하고, 디메틸술폭시드에 용해시킨 피검 물질을 각 웰에 첨가하여 37 ℃에서 1 시간 더 배양하였다. 배지를 제거하고 세포를 인산 완충 생리 식염수(pH 7.4)로 세정한 후, 가용화 완충액(20 mM HEPES(pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.2 ％ TritonX-100, 10 ％ 글리세롤, 5 mM 오르토바나드산나트륨, 5 mM 에틸렌디아민사아세트산이나트륨, 2 mM Na4P2O7) 50 ㎕를 첨가하고, 4 ℃에서 2 시간 진탕하여 세포 추출액을 조정하였다.
ELISA용 마이크로 플레이트(Maxisorp; NUNC로부터 구입)에 5 ㎍/㎖의 항 포스포티로신(phospho-tyrosine) 항체(PY20; Transduction Laboratories사로부터 구입)를 포함하는 인산 완충 생리 식염수(pH 7.4) 50 ㎕를 첨가하여 4 ℃에서 하룻밤 정치하여 고상화하였다. 플레이트를 세정한 후, 블록킹액 300 ㎕를 첨가하여 실온에서 2 시간 정치하여 블록킹을 행하였다. 세정 후, 상기 세포 추출액을 전량 옮겨 4 ℃에서 하룻밤 정치하였다. 세정 후, 항 HGF 수용체 항체(h-Met(C-12), Santa Cruz Biotechnology사로부터 구입)를 실온에서 1 시간 반응시키고, 또한 세정 후 퍼옥시다제 표지한 항 토끼 Ig 항체(Amersham으로부터 구입)를 실온에서 1 시간 반응시켰다. 세정 후, 퍼옥시다제용 발색 기질(Sumitomo Bakelite로부터 구입)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 적당한 발색이 얻어진 후, 반응 정지액을 첨가하여 반응을 멈추고 마이크로 플레이트 리더에 의해 450 nm의 흡광도를 측정하였다. 피검 물질을 첨가하지 않은 흡광도를 100 ％의 c-Met 인산화 활성, 대과잉의 포지티브 대조군을 첨가한 경우의 흡광도를 0 ％의 c-Met 인산화 활성으로서, 각 웰의 c-Met의 인산화 활성을 구하였다. 피검 물질의 농도를 몇단계로 바꾸고, 각각의 경우의 c-Met의 인산화에 대한 저해율을 구하고, 피검 물질의 c-Met 인산화 50 ％ 저해 농도(IC50)를 산출하였다.
그 결과, 실시예 1, 14, 15, 및 16의 화합물의 IC50(nM)은 각각 32.8, 22.3, 13.2 및 35.9였다. 또한, 이들 이외의 실시예 화합물에 대해서도 동일하게 저해 활성이 확인되었다.
<약리 시험예 4> 인간 위암 세포주 MKN45 에 대한 종양 증식 억제 작용
인간 위암 세포주 MKN45(Riken으로부터 입수)를 누드 마우스에게 이식하고, 종양 부피가 100 mm3 정도가 된 시점에 각 군의 종양 부피의 평균이 균일해지도록 1군 4마리씩으로 군을 나누고, 0.5 ％ 메틸셀룰로오스로 현탁한 피검 물질을 9일간, 1일 1회 경구 투여하였다.
대조군에는 0.5 ％ 메틸셀룰로오스를 동일하게 투여하였다. 투여 개시일의 종양 부피를 1이라고 했을 때의 대조군의 X일째의 종양 부피를 CX, 피검 화합물 투여군의 종양 부피를 TX로 하여, 종양 증식 억제율(TGIR)=(1-TX/CX)×100을 구하였다.
그 결과, 실시예 1 및 14의 화합물의 TGIR(％)은 각각 63.8(9일째) 및 42.6(10일째)이었다.
<약리 시험예 5> 인간 위암 세포주 NU - GC -4에 대한 종양 증식 억제 작용
인간 위암 세포주 NU-GC-4(도호꾸 대학 가령 의학 연구소, 의용 세포 자원 센터로부터 입수)를 누드 마우스에게 이식하고, 종양 부피가 100 mm3 정도가 된 시점에서 각 군의 종양 부피의 평균이 균일해지도록 1군 4마리씩으로 군을 나누고, 0.5 ％ 메틸셀룰로오스로 현탁한 피검 물질을 9일간, 1일 1회 경구 투여하였다.
대조군에는 0.5 ％ 메틸셀룰로오스를 동일하게 투여하였다. 투여 개시일의 종양 부피를 1이라고 했을 때의 대조군의 X일째의 종양 부피를 CX, 피검 화합물 투여군의 종양 부피를 TX로 하여 종양 증식 억제율(TGIR)=(1-TX/CX)×100을 구하였다.
그 결과, 화합물 A(25 mg/kg)의 TGIR(％)은 78(10일째)이었다.
<약리 시험예 6> 각종 인간 종양 세포주에 대한 종양 증식 억제 작용
인간 뇌종양 세포주 U87-MG(ATCC), 인간 취장암 세포주 KP4(Riken), 인간 신장암 세포주 Caki-1(도호꾸 대학 가령 의학 연구소, 의용 세포 자원 센터로부터 입수), 또는 인간 폐암 세포주(LC6)(실험 동물 중앙 연구소로부터 입수)를 누드 마우스에 이식하고, 종양 부피가 100 mm3 정도가 된 시점에 각 군의 종양 부피의 평균이 균일해지도록 1군 4마리씩으로 군을 나누고, 0.5 ％ 메틸셀룰로오스로 현탁한 피검 물질을 9일간, 1일 1회 경구 투여하고, 대조군에는 0.5 ％ 메틸셀룰로오스를 동일하게 투여하였다. 투여 개시일의 종양 부피를 1이라고 했을 때의 대조군의 X일째의 종양 부피를 CX, 피검 화합물 투여군의 종양 부피를 TX로 하여 종양 증식 억제율(TGIR)=(1-TX/CX)×100을 구하였다.
<약리 시험예 7> c- Met 및 KDR 의 효소 저해 작용의 측정
c-Met 단백질(upstate, Lot: 25735AU, 카탈로그 코드 14-526)은 EDB(20 mM MOPS(pH 7.0), 1 mM EDTA, 0.01 ％ Brjj35, 5 ％ 글리세롤, 0.1 ％ β-머캅토에탄올, 1 mg/㎖ BSA)에 의해 10 ng/㎕로 희석하였다. KDR 단백질(812-1346AA)은 Invitrogen의 프로토콜(Bac to Bac(상표) Baculovirus Expression System)에 따라, SF21 곤충 세포로부터 제조(어피니티 정제, 12.4 ㎍/㎕)하고, EDB에 의해 248 ng/㎕로 희석하였다. 5배 농도의 Reaction Buffer(40 mM MOPS(pH 7.4), 1 mM EDTA) 5 ㎕, 10배 농도의 화합물 A 5 ㎕, 250 mM MnCl2 2.5 ㎕, 멸균 증류수 2.5 ㎕, c-Met 단백질 또는 KDR 단백질 5 ㎕를 빙냉하에서 혼합하고, ATP 반응액(25 mM ATP, 10 μci/㎕ γ-32P-ATP 1 ㎕, 25 mM Mg(OAc)2, 1.25 mM Hepes(pH 7.4)) 10 ㎕를 첨가하여 37 ℃에서 10 분간 반응시켰다. 트리스 SDS β-ME 샘플 처리액(301780, 다이이찌 가가꾸) 10 ㎕를 첨가하여 반응을 멈추고 95 ℃에서 5 분간 자비한 후, SDS-PAGE를 실시하고, 영동 후의 겔을 패킹한 후, 이미징 플레이트(후지 필름)를 겔에 대고 전사시켜 Typhoon(Amersham Biosciences)으로 해석하였다. IC50치는 해석 소프트 Graph Pad Prism Ver.4(Graph Pad Software, Inc.)로 산출하였다.
그 결과, c-Met 단백질의 IC50은 15.5 nM이고, KDR 단백질의 IC50은 1000 nM 이상이었다(하기 표 3). 이로부터 화합물 A는 c-Met 단백질에의 저해 활성이 높고, KDR 단백질로의 저해 활성은 낮다는 것이 확인되었다.
Figure 112007076962685-PCT00072
<약리 시험예 8> 배양 세포에서의 c- Met 및 KDR 의 효소 저해 작용의 측정
c-Met 자기 인산화 저해 측정에는 MKN45(인간 저분화 위암 세포주, Riken) 및 A431(인간류 상피암 세포주, JCRB)을 사용하고, KDR 자기 인산화 저해 작용 측정에는 HUVEC(인간 혈관 내피 세포, KURABO)를 사용하였다.
(1) c-Met 자기 인산화 저해 측정
0.1 ％ 소 태아 혈청(JRH Biosciences)을 포함하는 RPMI(GIBCO)에 MKN45를 2.5×105개/웰, 또는 A431을 8.5×105개/웰이 되도록 6웰 플레이트(Collagen Type I coated Plate, 4810-010, IWAKI)에 파종하고, 24 시간만에 0.1 ％ 소 태아 혈청을 포함하는 RPMI로 배지를 치환한 후, 화합물 A를 첨가하여 37 ℃, 5 ％ CO2하에서 90 분간 배양하였다. MKN45는 자극이 없고, A431은 50 ng/㎖의 HGF(294-HG, R&D SYSTEMS)로 10 분간 자극한 후, 배양액을 제거하고 가용화 완충액(20 mM HEPES(pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.2 ％ Triton X-100, 10 ％ 글리세롤, 5 mM 오르토바나드산나트륨, 5 mM 에틸렌디아민사아세트산이나트륨, 2 mM Na4P2O7) 500 ㎕/웰을 첨가하여 세포를 충분히 가용화하였다. c-Met 항체(C12, Santa Culz)로 면역 침강(Protein G Sepharose(상표) 4 Fast Flow, Amersham Biosciences)하고, SDS-PAGE, 인산화티로신 항체 PY20(610000, Amersham Biosciences)로 블롯하고, ECL(상표)(RPN2106, Amersham Biosciences) 처리를 행하였다. 필름은 Scion Image로 정량화하고, 해석 소프트 Graph Pad Prism Ver.4(Graph Pad Software, Inc.)로 IC50치를 산출하였다.
(2) KDR 자기 인산화 저해 측정
HUVEC를 2×106개/100 mm 페트리 접시(Collagen coated Dish, 4020-010, IWAKI)가 되도록 EGM 배지(KURABO)에 파종하고, 24 시간 후에 0.5 ％ 소 태아 혈청을 포함하는 EBM 배지(KURABO)로 치환하고, 화합물 A를 첨가하여 90 분간 배양하였다. 50 ng/㎖의 VEGF(l00-20, PeproTech, Inc.)로 5 분간 자극한 후에 배양액을 제거하고, 상기 c-Met 자기 인산화 저해 활성 측정법에 준하여 KDR 항체(Flk-1, C-1158, Santa Cruz)로 면역 침강한 후 SDS-PAGE를 행하여 KDR 자기 인산화 저해 활성을 측정하였다.
그 결과, c-Met의 IC50은 MKN45에 있어서는 11.3 nM, A431에 있어서는 9.3 nM이고(표 4), 또한 KDR의 IC50은 HUVEC에 있어서 1000 nM 이상이었다(표 4). 이로부터 화합물 A는 강한 c-Met 자기 인산화 저해 작용을 갖지만, KDR 자기 인산화 저해 작용은 약하다는 것이 확인되었다. 즉, 화합물 A는 c-Met/KDR 선택성이 높다는 것이 시사되었다.
Figure 112007076962685-PCT00073
<약리 시험액 9> 마우스 하지골 성장판에 대한 영향
누드 마우스(BALB-nu/nu, 암컷, 4주령, Charles River Japan, Inc.)를 1주일간 예비 사육한 후, 1군 8마리씩으로 군을 나누어 화합물 A군에는 0.5 ％ 메틸셀룰로오스로 현탁한 화합물 A(50 mg/kg)를 4주간 1일 1회 경구 투여하고, 대조군에는 0.5 ％ 메틸셀룰로오스를 동일하게 투여하였다.
투여 개시 29일째에 동물을 에테르 마취사시켜 무릎부를 중심으로 하지골을 적출하여 완충 포르말린으로 고정, 탈회한 후 파라핀 포매(embedding)하고, 박절 표본을 HE 염색하여 무릎골 부분을 촬영하고, 골 성장판 비후의 유무를 화상 해석 소프트(WinROOF Ver5, 미따니 쇼지 가부시끼가이샤)를 이용하여 정량하였다. 박절 표본에서의 골 성장판 단면적의 평균±SD를 도 1에 나타내었다.
그 결과, 각 군의 마우스에 있어서 골 성장판 면적에는 유의한 차가 확인되지 않았고, 화합물 A의 투여에 의해 골 성장판 비후의 유발은 확인되지 않았다(도 1).

Claims (65)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112007076962685-PCT00074
    식 중,
    R1은 수소 원자 또는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 불포화의 5 내지 6원 복소환식기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내고,
    X는 CH 또는 N을 나타내고,
    Z는 O 또는 S를 나타내고,
    E는 존재하지 않거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 페닐렌기 상의 치환기를 나타내고, 숫자는 치환 가능한 위치를 나타내며,
    J는 S 또는 O를 나타내고,
    T는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 페닐기; 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 불포화의 5 내지 6원 복소환식기; 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 불포화의 9 내지 10원 이환성 탄소환식기 또는 복소환식기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 C1 -4 알킬에 의해 치환될 수도 있는 불포화의 5원 복소환식기를 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 C1 -4 알킬에 의해 치환될 수도 있는 이미다졸릴을 나타내는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 C1 -4 알킬에 의해 치환될 수도 있는 1H-이미다졸-2-일을 나타내는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 하기 화학식 a를 나타내는 화합물.
    <화학식 a>
    Figure 112007076962685-PCT00075
    식 중, R3은 수소 원자 또는 C1 -4 알킬을 나타낸다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH를 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O를 나타내는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, E가 존재하지 않거나, 또는 2 위치의 C1 -4 알콕시 또는 3 위치의 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, J가 S를 나타내는 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, J가 O를 나타내는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, T가,
    할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 페닐;
    할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 티에닐; 또는
    할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 인다졸릴을 나타내는 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    R1이 화학식 a(식 중, R3이 수소 원자 또는 C1 -4 알킬을 나타냄)를 나타내고,
    R2가 수소 원자를 나타내고,
    X가 CH를 나타내고,
    Z가 O를 나타내고,
    E가 존재하지 않거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 페닐렌기 상의 치환기를 나타내고, 숫자는 치환 가능한 위치를 나타내며,
    J가 S 또는 O를 나타내고,
    T가,
    할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 페닐기;
    할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 불포화의 5원 복소환식기; 또는
    할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 불포화의 9원 이환성 복소환식기를 나타내는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3이 C1 -4 알킬을 나타내는 화합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, E가 2 위치의 C1 -4 알콕시를 나타내는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, E가 2 위치의 메톡시를 나타내는 화합물.
  16. 제12항 또는 제13항에 있어서, E가 3 위치의 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, E가 3 위치의 염소 원자를 나타내는 화합물.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, J가 S를 나타내는 화합물.
  19. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, J가 O를 나타내는 화합물.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, T가,
    할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 페닐기;
    할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 티에닐; 또는
    할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 인다졸릴을 나타내는 화합물.
  21. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, T가 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내는 화합물.
  22. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, T가 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 페닐기를 나타내는 화합물.
  23. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, T가 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시에 의해 치환될 수도 있는 인다졸릴기를 나타내는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    (1) N-(3-클로로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아;
    (2) N-(3-플루오로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-(2-페닐아세틸)우레아;
    (3) N-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]-N-(2-메톡시-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)티오우레아;
    (4) N-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]-N-(4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)티오우레아;
    (5) N-(3-플루오로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아;
    (6) N-(4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-(2-페닐아세틸)티오우레아;
    (7) N-(3-플루오로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-(2-페닐아세틸)티오우레아;
    (8) N-(2-메톡시-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-(2-페닐아세틸)티오우레아;
    (9) N-(2-메톡시-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-(2-페닐아세틸)우레아;
    (10) N-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]-N-(4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)티오우레아;
    (11) N-(3-플루오로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
    (12) N-(3-플루오로-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)-N-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아; 및
    (13) N-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]-N-(2-메톡시-4-{[2-(1-메틸-1H-2-이미다졸릴)티에노[3,2-b]피리딘-7-일]옥시}페닐)우레아.
  25. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
    <화학식 II>
    Figure 112007076962685-PCT00076
    식 중,
    R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, C1 -4 알콕시를 나타내고,
    D는 CH 또는 N을 나타내고,
    G는 O 또는 S를 나타내고,
    L은 존재하지 않거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 페닐렌기 상의 치환기를 나타내고, 숫자는 치환 가능한 위치를 나타내며,
    M은 O 또는 S를 나타내고,
    Q는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있는 이환성의 9원 불포화 복소환식기를 나타낸다.
  26. 제25항에 있어서, R11 및 R12가 메톡시를 나타내는 화합물.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, D가 CH를 나타내는 화합물.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, G가 O를 나타내는 화합물.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, L이 존재하지 않거나, 또는 3 위치의 할로겐 원자, 2 위치의 할로겐 원자, 또는 2 위치의 C1 -4 알콕시를 나타내는 화합물.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, M이 O를 나타내는 화합물.
  31. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, M이 S를 나타내는 화합물.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 하기 화학식 b, 하기 화학식 c, 하기 화학식 d, 또는 하기 화학식 e를 나타내는 화합물.
    <화학식 b>
    Figure 112007076962685-PCT00077
    상기 화학식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타낸다.
    <화학식 c>
    Figure 112007076962685-PCT00078
    상기 화학식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타낸다.
    <화학식 d>
    Figure 112007076962685-PCT00079
    상기 화학식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타낸다.
    <화학식 e>
    Figure 112007076962685-PCT00080
    상기 화학식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타낸다.
  33. 제25항에 있어서, R11 및 R12가 메톡시기를 나타내고,
    D가 CH를 나타내고,
    G가 O를 나타내고,
    L이 존재하지 않거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 페닐렌기 상의 치환기를 나타내고, 숫자는 치환 가능한 위치를 나타내며,
    M이 O 또는 S를 나타내고,
    Q가 화학식 b(이 식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타냄)를 나타내는 화합물.
  34. 제33항에 있어서, L이 3 위치의 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, M이 O인 화합물.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 b가 비치환인 화합물.
  37. 제25항에 있어서, R11 및 R12가 메톡시기를 나타내고,
    D가 CH를 나타내고,
    G가 O를 나타내고,
    L이 존재하지 않거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 페닐렌기 상의 치환기를 나타내고, 숫자는 치환 가능한 위치를 나타내며,
    M이 O 또는 S를 나타내고,
    Q가 화학식 c(이 식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타냄)를 나타내는 화합물.
  38. 제37항에 있어서, L이 3 위치의 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, M이 S인 화합물.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 c가 비치환인 화합물.
  41. 제25항에 있어서, R11 및 R12가 메톡시기를 나타내고,
    D가 CH를 나타내고,
    G가 O를 나타내고,
    L이 존재하지 않거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 페닐렌기 상의 치환기를 나타내고, 숫자는 치환 가능한 위치를 나타내며,
    M이 O 또는 S를 나타내고,
    Q가 화학식 d(이 식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타냄)를 나타내는 화합물.
  42. 제41항에 있어서, L이 3 위치의 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  43. 제41항에 있어서, L이 2 위치의 C1 -4 알콕시기를 나타내는 화합물.
  44. 제41항에 있어서, L이 2 위치의 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, M이 O를 나타내는 화합물.
  46. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, M이 S를 나타내는 화합물.
  47. 제41항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 d가 비치환이거나, 또는 3 위치의 할로겐 원자; 4 위치의 할로겐 원자; 또는 7위치의 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 화합물.
  48. 제25항에 있어서, R11 및 R12가 메톡시기를 나타내고,
    D가 CH를 나타내고,
    G가 O를 나타내고,
    L이 존재하지 않거나, 또는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 페닐렌기 상의 치환기를 나타내고, 숫자는 치환 가능한 위치를 나타내며,
    M이 O 또는 S를 나타내고,
    Q가 화학식 e(이 식으로 표시되는 기는 할로겐 원자에 의해 치환될 수도 있으며, 식 중의 숫자는 치환 가능한 위치를 나타냄)를 나타내는 화합물.
  49. 제48항에 있어서, L이 3 위치의 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  50. 제48항에 있어서, L이 2 위치의 C1 -4 알콕시기를 나타내는 화합물.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, M이 O를 나타내는 화합물.
  52. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, M이 S를 나타내는 화합물.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 e가 비치환인 화합물.
  54. 제25항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    (14) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
    (15) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
    (16) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(1H-1-인돌릴)아세틸]우레아;
    (17) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
    (18) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
    (19) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-플루오로페닐]-N'-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
    (20) N-[2-(3-클로로-1H-1-인다졸릴)아세틸]-N'-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}페닐]우레아;
    (21) N-[2-(3-클로로-1H-1-인다졸릴)아세틸]-N'-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]우레아;
    (22) N-[3-클로로-4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}페닐]-N'-[2-(1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
    (23) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세틸]티오우레아;
    (24) N-[4-[{6,7-디메톡시-4-퀴놀릴}옥시]-2-플루오로페닐]-N'-[2-(4-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
    (25) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(4-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
    (26) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(4-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
    (27) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}페닐]-N'-[2-(4-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
    (28) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-플루오로페닐]-N'-[2-(4-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
    (29) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(4-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
    (30) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(4-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
    (31) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세틸]티오우레아;
    (32) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(7-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]티오우레아;
    (33) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(7-플루오로-1H-1-인다졸릴)아세틸]우레아;
    (34) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(1H-1-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세틸]우레아; 및
    (35) N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-3-플루오로페닐]-N'-[2-(1H-1-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-일)아세틸]우레아.
  55. N-[4-{(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시}-2-메톡시페닐]-N'-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아 또는 그의 약학상 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  56. N-{2-메톡시-4-[6-메톡시-7-(3-모르폴리노프로폭시)-4-퀴놀릴]옥시페닐}-N'-(2-페닐아세틸)티오우레아 또는 그의 약학상 허용되는 염 또는 이들의 용매화물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 포함하여 이루어지는 의약 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 악성 종양의 치료에 이용되는 의약 조성물.
  59. 제58항에 있어서, 악성 종양이 위암, 뇌종양, 대장암, 췌장암, 폐암, 신장암, 난소암, 및 전립선암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 의약 조성물.
  60. 악성 종양의 치료에 이용되는 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제56항 중 어 느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염 또는 이들의 용매화물의 사용.
  61. 제60항에 있어서, 악성 종양이 위암, 뇌종양, 대장암, 췌장암, 폐암, 신장암, 난소암, 및 전립선암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 사용.
  62. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염 또는 이들의 용매화물의 치료상의 유효량을, 치료를 필요로 하는 포유 동물에게 투여하는 공정을 포함하여 이루어지는 악성 종양의 치료 방법.
  63. 제62항에 있어서, 악성 종양이 위암, 뇌종양, 대장암, 췌장암, 폐암, 신장암, 난소암, 및 전립선암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치료 방법.
  64. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 포함하는 c-Met 자기 인산화 저해제.
  65. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 포함하는 HGF/c-Met 시그널 전달의 연구 시약.
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