WO2006104161A1 - ｃ－Ｍｅｔ自己リン酸化阻害作用を有するチエノピリジン誘導体、キノリン誘導体、およびキナゾリン誘導体 - Google Patents

ｃ－Ｍｅｔ自己リン酸化阻害作用を有するチエノピリジン誘導体、キノリン誘導体、およびキナゾリン誘導体 Download PDF

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WO2006104161A1
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oxy
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alkyl
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Kazuo Kubo
Takayuki Furuta
Tatsushi Osawa
Atsushi Miwa
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Kirin Pharma Kabushiki Kaisha
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • cenoviridine derivatives cenoviridine derivatives, quinoline derivatives, and quinazoline derivatives having c_Met autophosphate inhibition activity
  • the present invention relates to a chenoviridine derivative, a quinoline derivative, and a quinazoline derivative having c-Met autophosphate inhibitory activity, and more particularly, a chenoviridine derivative, a quinoline derivative, and a quinazoline useful for the treatment of malignant tumors Relates to derivatives.
  • HGF hepatocyte growth factor
  • HGF HGF or its receptor
  • NK4 As a receptor antagonist of HGF, NK4, a partial peptide of HGF, has been reported. This NK4 inhibits c Met phosphorylation of various cancer cells, and also suppresses cell motility and cell infiltration. Have been reported to inhibit tumor growth in an in vivo cancer transplantation model, possibly through angiogenesis inhibition (Oncogene, 17, 3045 (1998), Cancer Res., 60, 6737 (2000)). , British J. Cancer, 84, 864 (2001), Int. J. Cancer, 85, 563 (2000)).
  • NK4 is a peptide
  • the present inventors have found that a certain group of quinoline derivatives and chenoviridine derivatives have cMet autophosphate inhibitory activity and an antitumor effect.
  • An object of the present invention is to provide a compound having antitumor activity.
  • R 1 represents a hydrogen atom or substituted, and represents an unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • X represents CH or N
  • Z represents O or S
  • E is absent or is a halogen atom, C alkyl, and C alkoxy
  • 1-4 represents a substituent on the phenol group selected from 1-4, the number represents a substitutable position
  • T may be substituted by a halogen atom, C alkyl, or C alkoxy
  • R 11 and R 12 represent C alkoxy which may be the same or different, D is C
  • G represents O or S
  • L is absent or is a halogen atom, C alkyl, and C alkoxy
  • M represents O or S
  • Q represents a bicyclic 9-membered unsaturated heterocyclic group optionally substituted by a halogen atom
  • FIG. 1 is a view showing the bone forming plate area (mm 2 ) of each group in Pharmacological Test Example 9.
  • ns means that there is no significant difference in each group.
  • alkyl and alkoxy as a group or part of a group mean a linear or branched alkyl group and an alkoxy group.
  • C alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, and n-butyl.
  • C alkoxy examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n
  • Examples include butoxy, i-butoxy, s-butoxy, and t-butoxy.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic ring contains one or more hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom, and a sulfur atom.
  • the unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic ring can preferably be a heterocyclic ring containing 1 or 2 hetero atoms and the remaining ring member atoms are carbon atoms. Examples of unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic groups include chenyl and imidazolyl.
  • Unsaturated bicyclic 9-10 membered heterocyclic groups contain one or more heteroatoms where oxygen, nitrogen, and sulfur atom forces are also selected.
  • the unsaturated bicyclic 9-10 membered heterocycle can preferably be a heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms with the remaining ring member atoms being carbon atoms.
  • Examples of unsaturated bicyclic 9-10 membered heterocycles include indolyl, indazolyl, 1H-pyro-mouth [2,3-b] pyridine, 1H pyrazo-mouth [3, 4-b] pyridine. It is done.
  • treatment is used to mean “prevention”.
  • a first aspect according to the present invention relates to a chenoviridine derivative.
  • the unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group represented by R 1 is preferably an unsaturated 5-membered heterocyclic group, more preferably an imidazolyl group, and even more preferably 1H-imidazole 2- Most preferably, the formula (a):
  • R 3 represents a hydrogen atom or C alkyl (preferably methyl)
  • the substituent of the heterocyclic group represented by R 1 is preferably a C alkyl group, more preferably
  • R 1 is preferably a C alkyl group (preferably a methyl group).
  • 1-4 represents imidazolyl which may be substituted by an alkyl group (preferably a methyl group), and more preferably 1H-imidazole which may be substituted by a C alkyl group (preferably a methyl group).
  • X preferably represents CH.
  • Z preferably represents O.
  • E is preferably absent or C-alkoxy at the 2-position (preferably methoxy
  • a halogen atom at the 3-position preferably a chlorine atom or a fluorine atom.
  • the unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group represented by T can be preferably an unsaturated 5-membered heterocyclic group, more preferably a chenyl group.
  • the unsaturated 9 to 10-membered bicyclic carbocyclic group and heterocyclic group represented by T is preferably an unsaturated 9-membered bicyclic heterocyclic group, more preferably an indazolyl group. Can be.
  • T is preferably substituted by a halogen atom, C alkyl, or C alkoxy.
  • 1-4 1-4 may represent indazolyl optionally substituted by alkoxy.
  • X represents CH
  • Z represents O
  • J represents S
  • X represents CH and Z represents O
  • O represents O
  • R 1 represents the formula (a) (wherein R 3 represents a hydrogen atom or C alkyl),
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • X represents CH
  • E is absent or halogen atom, C alkyl, and C alkoxy
  • Substituted with C alkoxy represents an unsaturated 9-membered bicyclic heterocyclic group
  • R 3 may represent C alkyl (preferably methyl).
  • E is also a C alkoxy at the 2-position (preferably methoxy
  • a halogen atom at the 3-position preferably a chlorine atom or a fluorine atom.
  • T is also a halogen atom, C alkyl, or C
  • a phenyl group which may be substituted by a halogen atom, or a halogen atom, C alkyl, or C alkoxide.
  • Preferred compounds among the compounds of formula (I) are as follows.
  • the numbers in parentheses correspond to the example numbers.
  • the most preferred examples of the compound of the first aspect include the compound of Example 1 and the compound of Example 9.
  • a second aspect according to the invention relates to quinoline derivatives and quinazoline derivatives.
  • R 11 and R 12 preferably represent methoxy.
  • D preferably represents CH.
  • G preferably represents O.
  • L is preferably absent or is a halogen atom at the 3 position (preferably a fluorine atom or a chlorine atom), a halogen atom at the 2 position (preferably a fluorine atom), or a C alkoxy at the 2 position (Preferably methoxy).
  • Preferred combinations of D, G, and M include the case where D represents CH, G represents O, and represents M force, and D represents CH, G represents O, and M represents O. The case where it represents is mentioned.
  • Q is preferably the formula (b):
  • Formulas (b), (c), (d), and (e) are preferably unsubstituted or a halogen atom at the 3-position (preferably a chlorine atom); a halogen atom at the 4-position (Preferably a fluorine atom); or a 7-position halogen atom (preferably a fluorine atom) as a substituent.
  • R 11 and R 12 force S represents a methoxy group
  • D represents CH
  • L is absent or halogen atom, C alkyl, and C alkoxy
  • M represents O or S
  • Examples include compounds in which Q represents formula (b) (the group represented by this formula may be substituted by a halogen atom, and the number in the formula represents a substitutable position).
  • L preferably represents a halogen atom at the 3-position (preferably a fluorine atom).
  • M also represents O.
  • R 11 and R 12 force S represents a methoxy group
  • L is absent or halogen atom, C alkyl, and C alkoxy
  • M represents O or S
  • Examples include compounds in which Q represents formula (c) (the group represented by this formula may be substituted by a halogen atom, and the number in the formula represents a substitutable position).
  • L preferably represents a halogen atom at the 3-position (preferably a fluorine atom).
  • M preferably also represents S.
  • R 11 and R 12 force S represents a methoxy group
  • G represents O, L is absent or halogen atom, C alkyl, and C alkoxy
  • M represents O or S
  • Examples include compounds in which Q represents formula (d) (the group represented by this formula may be substituted by a halogen atom, and the number in the formula represents a substitutable position).
  • L is preferably a halogen atom at the 3-position (preferably a fluorine atom or a chlorine atom), a C alkoxy group at the 2-position (preferably methoxy), or the 2-position.
  • M preferably also represents O.
  • M preferably also represents S.
  • the formula (d) is preferably an unsubstituted force, or a halogen atom at the 3-position (preferably a chlorine atom); a halogen atom at the 4-position (preferably fluorine) Atom); or a 7-position halogen atom (preferably a fluorine atom) as a substituent.
  • R 11 and R 12 force S represents a methoxy group
  • L is absent or halogen atom, C alkyl, and C alkoxy
  • M represents O or S
  • Examples include compounds in which Q represents formula (e) (the group represented by this formula may be substituted by a halogen atom, and the number in the formula represents a substitutable position).
  • L preferably represents a halogen atom at the 3-position (preferably a fluorine atom) or a C alkoxy group at the 2-position (preferably methoxy).
  • M preferably also represents O.
  • M preferably also represents S.
  • the formula (e) is preferably unsubstituted.
  • Preferred compounds among the compounds of formula (IV) are as follows. Number in parentheses Corresponds to the example number.
  • the compound of the first aspect and the compound of the second aspect and salts thereof according to the present invention may be pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Preferred examples include alkali salts or alkaline earth metal salts such as sodium salt, strong potassium salt or calcium salt, halogenated salt such as hydrofluoric acid salt, hydrochloride salt, hydrobromide salt, hydroiodide salt.
  • Inorganic acid salts such as nitrates, perchlorates, sulfates and phosphates, alkyl sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate, ethane sulfonate, and alkyl sulfonates such as paratoluene sulfonate.
  • Organic acid salts such as reelsulfonate, fumarate, succinate, succinate, tartrate, oxalate, maleate, acetate, malate, lactate, ascorbate, and Examples thereof include amino acid salts such as glycinate, ferulanate, glutamate, and aspartate.
  • the compound of the first aspect and the compound of the second aspect and salts thereof according to the present invention may be solvates.
  • solvates include hydrates, alcohol solvates (eg, methanol solvate, ethanol solvate), and ether solvates (eg, jet ether solvate).
  • KDR inhibitors having an inhibitory effect on KDR autophosphorylation have been confirmed to be effective against various cancers including renal cancer, but at the same time, such as increased blood pressure and renal damage. It has also been reported to induce side effects (Bull. Cancer, 92 S29 (2005)). In addition, there is a report that KDR inhibitors are prominent in thickening bone growth plates of animals in the growing phase (Cane er Res. 65, 4389 (2005)), and this fact is reported in patients in the growing phase. This suggests the possibility of inducing the same phenomenon when administered to selenium. Based on the above, when treating humans, compounds with c Met autophosphate inhibitory activity are weak in KDR autophosphate inhibitory activity, that is, c MetZKDR selectivity is high. It is desirable to reduce the above side effects.
  • Some of the compounds according to the present invention have a strong cMet autophosphate inhibitory action, while a weak KDR autophosphate inhibitory action exists. Such compounds are unlikely to induce side effects due to KDR autophosphate inhibition.
  • Examples of compounds with strong c Met autophosphate inhibitory activity but weak KDR autophosphate inhibitory activity include compounds A and B.
  • compound A is a growing animal Induced the thickening of the bone growth plate of the rat (pharmacological test example 9).
  • Compound A has an antitumor effect by the administration method similar to the above-described bone growth plate thickening induction test.
  • a compound having a C-Met autophosphate inhibitory activity is preferably a compound exhibiting an appropriate metabolic rate that is considered preferable as a therapeutic agent.
  • Some of the compounds according to the present invention exhibit moderate metabolic rates that are considered to be preferred as therapeutic agents in human liver microsome tests.
  • An example of such a compound is Compound A (data not shown).
  • the compounds according to the present invention can be prepared according to the following schemes 1 to 7.
  • the starting materials necessary for the synthesis of the compounds according to the invention are commercially available or can be readily prepared by conventional methods.
  • the substituents in the scheme have the same definitions as in formula (1), formula ( ⁇ ), and formula (a).
  • 3-aminothiophene can be produced by reacting a 3-aminothiophene derivative in a suitable basic solution (for example, an aqueous solution of sodium hydroxide and sodium hydroxide) under reflux, followed by acid treatment.
  • a suitable basic solution for example, an aqueous solution of sodium hydroxide and sodium hydroxide
  • 3-aminothiophene was reacted in the presence of a suitable cyclizing agent (eg, 2,2 dimethyl-1,3 dioxane 4,6 dione) in a suitable solvent (eg, triethylorthoformate)
  • chenobilidone can be produced by heating in a suitable solvent (for example, a mixed solution of diphenyl ether and ether).
  • Chenobiridon 7-chlorothienopyridine can be synthesized by reacting in the presence of a chlorinating agent (for example, phosphorus oxychloride).
  • a chlorinating agent for example, phosphorus oxychloride
  • 7-chloro chenoviridine in a suitable solvent (eg tetrahydrofuran) in the presence of a base (eg normal butyl lithium) in the presence of an iodine additive (eg iodine).
  • a suitable solvent eg tetrahydrofuran
  • a base eg normal butyl lithium
  • an iodine additive eg iodine
  • the reagent corresponding to R 3 is activated with an appropriate base (for example, normal butyl lithium) in an appropriate solvent (for example, tetrahydrofuran), exchanged with an appropriate metal salt (for example, dichlorozinc), 7-Chrono-Chenoviridine derivatives can be produced by reacting with 2-Cho-Chrono-Chenoviridine in the presence of a suitable catalyst (for example, tetrakis (triphenylphosphine) paradium).
  • an appropriate base for example, normal butyl lithium
  • an appropriate solvent for example, tetrahydrofuran
  • an appropriate metal salt for example, dichlorozinc
  • 7-Chrono-Chenoviridine derivatives can be produced by reacting with 2-Cho-Chrono-Chenoviridine in the presence of a suitable catalyst (for example, tetrakis (triphenylphosphine) paradium).
  • a 7- (nitrophenoxy) chenobilidine derivative is synthesized by reacting a nitrophenol derivative with a 7- (clophenoxy) chenobilidine derivative in an appropriate solvent (eg, black benzene), and then an appropriate solvent (eg, a 7- (aminophenoxy) chenobiridine derivative can be produced by reacting in N, N dimethylformamide) in the presence of a catalyst (for example, palladium hydroxide-carbon or palladium-carbon) in a hydrogen atmosphere.
  • a catalyst for example, palladium hydroxide-carbon or palladium-carbon
  • the aminophenol derivative is allowed to react with a 7-clocheminobilidine derivative in the presence of a base (eg, sodium hydride) in an appropriate solvent (eg, dimethyl sulfoxide).
  • a base eg, sodium hydride
  • an appropriate solvent eg, dimethyl sulfoxide
  • a carbothiothiourea derivative can be produced by reacting a carboxythioisocyanate derivative with a 4 (aminophenoxy) chenoviridine derivative in a suitable solvent (for example, toluene / ethanol mixed solvent).
  • a suitable solvent for example, toluene / ethanol mixed solvent.
  • Carbonylthioisocyanate derivatives can be easily produced by commercially available force or by a conventional method.
  • a carboxylic thioisocyanate derivative can be produced by reacting an acid chloride derivative with potassium thiocyanate in a suitable solvent (for example, acetonitrile).
  • a thioisocyanate derivative is reacted with a 4 (aminophenoxy) chenoviridine derivative in a suitable solvent (for example, black mouth form) by reaction with a thioisocyanate toy additive (for example, di-2-pyridylthiocarbonate).
  • a thioisocyanate toy additive for example, di-2-pyridylthiocarbonate.
  • a carbonylthiourea derivative can be produced by reacting the obtained thioisocyanate derivative with an amide derivative in the presence of a suitable base (for example, sodium hydride) in a suitable solvent (for example, dimethylformamide).
  • Carboxamating agent eg, chloroformate phenol
  • (aminophenoxy) chenoviridine derivative in the presence of a suitable base (eg, sodium hydride) in a suitable solvent (eg, dimethylformamide).
  • a suitable base eg, sodium hydride
  • a suitable solvent eg, dimethylformamide
  • a carbonyl urea derivative can be produced by reacting the obtained carbamate derivative with an amide derivative in an appropriate solvent (for example, ortho-xylene).
  • the 4 black mouth quinoline derivative is, for example, conventional means as described in Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung., 112, 241 (1983), or W098Z47873. Can be synthesized.
  • An example of the synthesis of a 4-cloguchiquinoline derivative is as shown in Scheme 3.
  • a 2-aminoacetophenone derivative in a suitable solvent (eg, tetrahydrofuran) in the presence of a formate ester (eg, ethyl formate ester) and a base (eg, sodium methoxide), Quinolone derivatives can be produced.
  • a 4-chloroquinoline derivative can be produced by reacting a quinolone derivative in the presence of a chlorinating agent (for example, phosphorus oxychloride).
  • the 4-cloquinoquinoline derivative can be obtained, for example, as follows. 2 Prepare the aminobenzoate derivative of formamide and base (for example, sodium methoxide) in an appropriate solvent (for example, a mixed solvent of N, N-dimethylformamide and methanol). By reacting in the presence, a quinazolone derivative can be produced. By reacting the quinazolone derivative in the presence of a chlorinating agent (for example, phosphorus oxychloride), a 4-cloquinoquinoline derivative can be produced.
  • a chlorinating agent for example, phosphorus oxychloride
  • a suitable solvent eg N, N-dimethylformamide
  • 4 (aminophenoxy) quinoline derivatives can produce the corresponding quinazoline derivatives.
  • the nitro group can also be reduced with zinc, iron or the like.
  • the 4-phenylquinoline derivative or the corresponding quinazoline derivative is allowed to act on the aminophenol derivative in the presence of a base (eg, sodium hydride) in an appropriate solvent (eg, dimethyl sulfoxide).
  • a base eg, sodium hydride
  • an appropriate solvent eg, dimethyl sulfoxide
  • a 4- (aminophenoxy) quinazoline derivative is prepared by dissolving an aminophenol derivative in an aqueous solution of sodium hydroxide and sodium hydroxide and a 4-chloroquinazoline derivative dissolved in an appropriate organic solvent (for example, ethylmethylketone) and a phase transfer catalyst (for example, it can also be produced by carrying out a two-phase reaction in the presence of tetra-n-butylammonium chloride) or without a catalyst.
  • an appropriate organic solvent for example, ethylmethylketone
  • a phase transfer catalyst for example, it can also be produced by carrying out a two-phase reaction in the presence of tetra-n-butylammonium chloride or without a catalyst.
  • the raw material of the heterocyclic condensed ring corresponding to Q can be obtained by purchasing a commercially available compound or by a general method.
  • indazole derivatives and the like can be synthesized as follows. That is, the corresponding indazole derivative can be produced by heating benzaldehyde substituted with halogen or the like in the ortho position and hydrazines. Furthermore, in the presence of a suitable base (such as sodium hydride), OC-haloacetic acid esters (such as methyl bromoacetate) are reacted to form an acetic acid ester derivative, which is then converted to an amide compound that is an important intermediate with aqueous ammonia. it can.
  • a suitable base such as sodium hydride
  • OC-haloacetic acid esters such as methyl bromoacetate
  • a compound of the formula ( ⁇ ), that is, a derivative having carbourea or carbothiourea can be synthesized according to Scheme 7.
  • the compound according to the present invention has a tumor growth inhibitory action in vivo (see Pharmacological Test Examples 4, 5, and 6).
  • the compound according to the present invention is also caused by HGF stimulation of human epidermoid carcinoma cell A431 in vitro and c-Met autophosphate and gastric cancer cell MKN45 constitutively in an HGF-independent manner. Inhibits cMet autophosphate that occurs (see Pharmacology Examples 2 and 3).
  • c Met promotes proliferation and motility in various cell types by HGF stimulation, and by autologous phosphorylation by tyrosine kinases in the intracellular region of cancer cells independent of HGF ( J. Biochem., 119, 591 (1996), Jpn. J. Cancer Res., 88, 564, (1997), Int. J. Cancer, 78, 750, (1998)).
  • HGF histoneum
  • cMet mutants that have acquired HGF independence have been reported. It is thought to be related to proliferation, invasion and metastasis (Int. J. Cancer, 55, 72, (1993), Oncology Reports, 5, 101 3 (1998), Proc. Natl.
  • HGF has also been reported to promote vascular endothelial cell proliferation and migration activity via c-Met and promote angiogenesis (Circulation, 97, 381 (1998), Clinical Cancer Res., 5, 3695, (1999)), the relationship with angiogenesis in cancer is also speculated.
  • the compound according to the present invention can suppress the proliferation, invasion, metastasis and angiogenesis of these cancer cells.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of malignant tumors.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the first aspect or the compound of the second aspect according to the present invention.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the treatment of malignant tumors such as brain tumor, stomach cancer, colon cancer, spleen cancer, lung cancer, kidney cancer, ovarian cancer, and prostate cancer.
  • malignant tumors such as brain tumor, stomach cancer, colon cancer, spleen cancer, lung cancer, kidney cancer, ovarian cancer, and prostate cancer.
  • a therapeutically effective amount of the compound of the first aspect or the compound of the second aspect according to the present invention is administered together with a pharmaceutically acceptable carrier to a human in need of treatment.
  • a method of treating a malignant tumor comprising administering to a containing mammal.
  • the present invention also provides the use of the compound of the first aspect or the compound of the second aspect according to the present invention for the manufacture of a medicament for use in the treatment of a malignant tumor.
  • c Met autophosphorylation inhibitor blocks the role of HGFZc-Met signal in various cancer cells, vascular endothelial cells, epithelial cells, hematopoietic cells and hepatocytes by blocking HGFZc-Met signal. It can be used to study downstream signaling. In recent years, antisense and siRNA technologies have been frequently applied to such research, but these are methods for controlling protein expression. Since the effect of inhibition of kinase activity can be verified only by a kinase inhibitor, the compound according to the present invention is useful as a reagent for studying in vivo effects of cMet autophosphate inhibition.
  • a c-Met autophosphate inhibitor comprising the compound according to the present invention.
  • the present invention also provides a research reagent for HGFZc-Met signaling.
  • the compound according to the present invention should be administered to humans and non-human animals by any of the oral and parenteral routes (eg, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal administration). Can do. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound according to the present invention as an active ingredient is formulated into an appropriate dosage form according to the administration route.
  • the oral preparation include tablets, capsules, powders, granules, and syrups
  • examples of the parenteral preparation include injections, suppositories, tapes, and ointments.
  • excipients include lactose, glucose, corn starch, sorbit, and crystalline cellulose.
  • disintegrants include starch, sodium alginate, gelatin powder, calcium carbonate, calcium citrate, and dextrin. etc.
  • binders include dimethylolenorerose, polyvinylenoleoleconole, polyvinylinoatenole, methinoresenorelose, ethylcellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropylcellulose, and polyvinylpyrrolidone. Examples thereof include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, and the like.
  • the injection can be produced by adding a buffer, a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative, and the like as necessary.
  • the content of the compound according to the present invention varies depending on the dosage form. Usually 0.5 to 50% by weight, preferably 1 to 20% by weight in the total composition. is there.
  • the dose is a force determined appropriately according to individual cases, taking into account the patient's age, weight, sex, disease difference, symptom level, etc. Preferably, it is in the range of 1 to: LOOmgZkg This should be administered once or several times a day.
  • the compound according to the present invention can be administered in combination with other medicaments, for example, anticancer agents.
  • Administration can be simultaneous or chronological.
  • the type of anticancer drug and the administration interval can be determined depending on the type of cancer and the patient's condition.
  • Example 1 N (3 Chloro-4 ⁇ “2— (1 Methyl-1H-2 imidazolyl) thieno“ 3.2—blpyridine-7-yl ⁇ oxy ⁇ phenyl) — ⁇ — ⁇ 2 (4 Fluorophylonyl) ) A Setil [Chemical 15]
  • Example 4 to 13 were synthesized according to the methods of Examples 1, 2, and 3.
  • Table 1 shows the chemical structural formula, starting materials, and synthesis method of the obtained compound.
  • Example 7 N (3 Fluoro 4 ⁇ “2— (1 Methyl 1H—2 Imidazolyl) thieno“ 3.2 W pyridine 7-yloxy ⁇ phenyl) ⁇ — (2 phenylacetyl) thiourea
  • Example 12 N— (3 Fluoro 4 ⁇ “2— (1 Methyl 1 ⁇ — 2 Imidazolyl) Ceno“ 3.2—b, Pyridine 1-yl ⁇ oxy ⁇ phenyl) N— “2— ( 1H— 1—Indazolyl) Acetyl ⁇ Urea
  • the title compound was obtained in the same manner as in Production Example C using 2.2 [(6,7-dimethoxy-4-quinolyl) oxy] -2-methoxy-line as the starting material in a yield of 61%.
  • Phenol N—4 [(6,7 Dimethoxy-4-quinolyl) oxy] —3 Fluorophenol Luluca carbamate ((Manufacturing Example EE)) ((11 .. 9922gg)) and 22—— ((11HH——Indazolyluryl)) acecetamide ((Manufactured Production Example BB)) ((11 .. OOgg)) was added to oo koxysylene ((115500 mmll)) and stirred at 118800 ° CC for 44 hours. . The solvent medium is distilled off, and the resulting residual residue is expanded and expanded with a chloromethane mouth holformum ZZ methatananol. The product was refined by gugra raffiy and the compound of the title was obtained at 11.00 gg with a yield rate of 4400%. .
  • Example 16 35 was synthesized according to the methods of Examples 14 and 15.
  • the data to specify the chemical structural formula, starting material, synthesis method and substance of the obtained compound is 33 ⁇ 4 / co.
  • Example 16 N—4— “ ⁇ 7-dimethyloxy 4 quinoxy 1_ 3 -funoleolofeni — NMR (CDC1, 400MHz): 4.05 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.97 (s, 2H),
  • Example 17 ⁇ - ⁇ 4-((6.7 Dimethoxy-4-quinolyl) oxy ⁇ 2 methoxyphenol — NMR (CDC1, 400 MHz): ⁇ 3, 92 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.05 (s , 3H)
  • Example 18 ⁇ - ⁇ 4- ⁇ (6.7 Dimethoxy-4-quinolyl) oxy ⁇ -3—fluorophenyl ⁇ N ′ — “2- (1H—1indazolyl) acetyl ⁇ thiourea
  • Example 19 ⁇ — “4— ⁇ (6.7 dimethoxy 4 quinolyl) oxy ⁇ 2 fluoropheny — NMR (CDC1, 400 MHz): 64.03 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.22 (s, 2H)
  • Example 20 N— “2— (3 black mouth IH— 1—indazolyl) acetylyl ⁇ N, —“ 4— ⁇
  • Example 21 N— “2— (3 Chloro-1H—1-indazolyl) acetyl ⁇ ⁇ '—“ 4 ⁇
  • Example 23 ⁇ - ⁇ 4- ⁇ (6.7 Dimethoxy-4-quinolyl) oxy 1 3 Fluorophylenol ⁇ ⁇ '“2- (1H—Pyrophlogne“ 2.3 blpyridine 1 yl) Acetyl ⁇ thiourea — NMR (CDC1 , 400MHz): 64.05 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.09 (s, 2H)
  • Example 24 ⁇ - ⁇ 4- ⁇ (6.7 Dimethoxy-4-quinolyl ⁇ oxy ⁇ 2 Fluorophyl Nyl ⁇ N '“2- (4 Fluoro-1H— 1 indazolyl) acetyl ⁇ thiourea
  • CDNA encoding the human c-Met kinase region (955 to 1368aa) is inserted into the pFastBac vector (Invitrogen) containing the GST tag and transformed into DHlOBac, and the Bacmid DNA obtained from SF9 cells (GIBCO). After repeating virus infection 5 times, SF9 cells were disrupted, and c-Met kinase activity protein was obtained by GSH column purification.
  • the IC (nM) of the compounds of Examples 1, 14, and 15 were 3.2, 12.5, respectively.
  • Human epidermoid carcinoma cells (A431) (obtained from JCRB) in a 5% carbon dioxide incubator! 50% RPMI1640 medium (purchased from GIBCO BRL) containing 10% urine fetal serum Incubate until ⁇ 90% confluent.
  • the harvested cells are seeded in RPMI medium containing 0.1% urine fetal blood serum at a density of 3xl0 4 / well on a 96-well flat-bottom plate and cultured at 37 ° C for 1 mm.
  • Replace with RPMI medium containing fresh 0.1% urine fetal serum add the test substance dissolved in dimethyl sulfoxide to each well, and incubate at 37 ° C for an additional hour.
  • HGF human recombinant hepatocyte growth factor
  • h-Met C-12
  • peroxidase-labeled anti-usagi Ig antibody (purchased from Amersham) ) At room temperature for 1 hour. After washing, a peroxidase chromogenic substrate (purchased from Sumitomo Bakelite) is added to start the reaction. After obtaining a suitable color, add a reaction stop solution to stop the reaction, and measure the absorbance at 450 nm with a microplate reader. Absence of 0% c-Met phosphorylation activity when HGF is added without the addition of the test substance, 100% c-Met phosphorylation inhibition activity when the test substance and HGF are not added As described above, the phosphate inhibitory activity of c Met of each well is obtained. Change the concentration of the test substance in several steps, determine the c-Met phosphate inhibitory activity in each case, and calculate the c Met phosphorylation 50% inhibitory concentration (IC) of the test substance.
  • IC inhibitory concentration
  • Human gastric cancer cell line (MKN45) (obtained by Riken) is 50 ⁇ in RPMI1640 medium (purchased from GIBCO BRL) containing 5% CO2 incubator and 10% urine fetal serum. The cells were cultured until they became 90% confluent. Harvested cells were seeded in a 96-well flat-bottom plate at 2xl0 4 / well in RPMI medium containing 0.1% urine fetal serum and cultured at 37 ° C for 1 cm. The test substance dissolved in dimethyl sulfoxide was added to RPMI medium newly containing 0.1% urchin fetal serum, and cultured at 37 ° C for an additional hour.
  • solubilization buffer (20 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 0.2% Triton X-100, 10% glycerol, (5 mM sodium orthovanadate, 5 mM ethylenediamine, 4 sodium acetate, 2 mM Na 2 PO) was added at 50 / zl, and the mixture was shaken at 4 ° C for 2 hours to prepare the cell extract.
  • Phosphate buffered saline Containing 5 ⁇ gZml of anti-phosphotyrosine (phosphotyrosine) antibody (PY20; purchased from Transduction Laboratories) on microplate for ELISA (Maxisorp; purchased from NUNC).
  • PY20 purchased from Transduction Laboratories
  • ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent assay
  • Add 50 ⁇ 1 of 4 and let stand at 4 ° C for 1 cm to solidify. After the plate was washed, the blocking solution was added with 3001 and allowed to stand at room temperature for 2 hours for blocking. After washing, the entire amount of the cell extract was transferred and left at 4 ° C for 1 hour. After washing, anti-HGF receptor antibody (h-Met (C-12), purchased from Santa Cruz Biotechnology) is allowed to react at room temperature for 1 hour.
  • h-Met C-12
  • peroxidase-labeled anti-usagi Ig antibody purchased from Amersham
  • a peroxidase coloring substrate purchased from Sumitomo Bakelite
  • the reaction stop solution was added to stop the reaction, and the absorbance at 450 nm was measured with a microplate reader.
  • Absorbance with no test substance added was 100% C Met phosphate activity, and absorbance with a large excess of positive control was 0% c-Met phosphate activity.
  • c Phosphate activity of Met was determined. The concentration of the test substance was changed in several stages, the inhibition rate of cMet for phosphate in each case was determined, and the cMet phosphorylation 50% inhibitory concentration (IC) of the test substance was calculated.
  • the IC (nM) of the compounds of Examples 1, 14, 15, and 16 was 32.8, respectively.
  • Human gastric cancer cell line NU-GC-4 (obtained from Tohoku University Institute of Aging Medicine) is transplanted into nude mice, and when the tumor volume reaches about 100 mm 3 , the average tumor volume of each group is The test substance suspended in 0.5% methylcellulose was orally administered once a day for 9 days.
  • Human brain tumor cell line U87—MG ATCC
  • human pancreatic cancer cell line KP4 RIKEN
  • human kidney cancer cell line Caki— 1 obtained from Medical Cell Resource Center, Institute of Aging Medicine, Tohoku University
  • human lung cancer cell line (LC6) the central Institute for experimental animals force available
  • c Metal protein (upstate, Lot: 25735AU, catalog code 14—526) is EDB (20 mM MOPS (pH 7.0), 1 mM EDTA, 0.01% Brij 35, 5% glycerol, 0.1% J8) -Mercaptoethanol, lmgZml BSA) was diluted to lOngZ1.
  • KDR protein (812— 1346AA) was prepared from SF21 insect cells (affinity-purified, 12.4 gZ 1) according to the Invitrogen protocol (Bac to Bac TM Baculovirus Expression System) and 248 ngZ ⁇ 1 in EDB Dilute to 5x Reaction Buffer (40mM MOPS (pH7.4), ImM EDTA) 5 1, 10x Compound A 5 ⁇ 1, 250mM MnCl 2.51, 1, Distilled distilled water 2.51, c Met protein or KD
  • the IC50 of c-Met protein was 15.5 nM, and the IC50 of KDR protein was 1000 nM or more (Table 3). From this, it was confirmed that Compound A has high inhibitory activity against cMet protein and low inhibitory activity against KDR protein.
  • MKN45 human low-abundant gastric cancer cell line, RIKEN
  • A431 human epidermoid carcinoma cell line, JCRB
  • KDR autophosphate inhibition Used HU VEC (Human Vascular Endothelial Cells, Kurabo Industries).
  • HGF HGF 294—HG, R & D SYSTEMS
  • solubilization buffer 20 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 0 2% TritonX 100, 10% glycerol, 5mM sodium orthovanadate, 5mM ethylenediamine tetrasodium acetate, 2mM NaPO
  • solubilization buffer 20 mM HEPES (pH 7.4), 150 mM NaCl, 0 2% TritonX 100, 10% glycerol, 5mM sodium orthovanadate, 5mM ethylenediamine tetrasodium acetate, 2mM NaPO
  • HUVEC is inoculated into EGM medium (Kurabo) so that it becomes 2 x 10 6 pieces / 100mm petri dish (Collagen coated Dish, 4020-010, IWAKI), and 24 hours later, EBM medium containing 0.5% urinary fetal serum (Kurabo) was substituted, Compound A was added and incubated for 90 minutes. After stimulation with 50 ng Zml of VEGF (100-20, PeproTech, Inc.) for 5 minutes, the culture medium was removed and the KDR antibody (Flk-1, C 1158 was assayed according to the above c Met autophosphate inhibitory activity assay. , Santa Cruz) was subjected to SDS-PAGE after immunoprecipitation, and the KDR autophosphate inhibitory activity was measured.
  • the IC50 of c-Met was 11.3 nM for MKN45 and 9.3 nM for A431 (Table 4), and the IC50 of KDR was 1000 nM or more for HUVEC (Table 4). ). From this, it was confirmed that Compound A has a strong C Met autophosphorylation inhibitory action but a weak KDR autophosphate inhibitory action. That is, Compound A is c- It was suggested that MetZKDR selectivity is high.
  • Test column 9 Sounds against the mouse
  • Nude mice (BALB—nuZnu, female, 4 weeks old, Nippon Chiarus Ribaichi Co., Ltd.) were preliminarily raised for 1 week and then divided into 8 groups per group. Compound A (50 mgZkg) suspended in 5% methylcellulose was orally administered once a day for 4 weeks, and 0.5% methylcellulose was similarly administered to the control group.
  • Fig. 1 shows the average person SD of the cross-sectional area of the bone growth plate in sliced specimens.

Abstract

　本発明は、抗腫瘍活性を有する化合物の提供を目的とする。本発明によれば、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学上許容される塩および溶媒和物： 　　【化１】 （Ｒ１がＨまたは置換可能な不飽和の５～６員複素環を表し、Ｒ２がＨを表し、ＸはＣＨ、Ｎを表し、ＺはＯ、Ｓを表し、Ｅは不存在か、ハロゲン、アルキル、アルコキシを表し、ＪはＳ、Ｏを表し、Ｔはフェニル、不飽和の５～６員複素環、不飽和の９～１０員二環性炭素環または複素環を表す）が提供される。

Description

明 細 書
c_Met自己リン酸ィ匕阻害作用を有するチェノビリジン誘導体、キノリン誘 導体、およびキナゾリン誘導体
発明の分野
[0001] 本発明は、 c— Met自己リン酸ィ匕阻害作用を有するチェノビリジン誘導体、キノリン 誘導体、およびキナゾリン誘導体に関し、更に詳細には、悪性腫瘍の治療に有用な チェノビリジン誘導体、キノリン誘導体、およびキナゾリン誘導体に関する。
背景技術
[0002] 細胞の増殖においては、上皮増殖因子、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖 因子、肝細胞増殖因子（Hepatocyte Growth Factor ;以下「HGF」という）などの増殖 因子が重要な役割を果たしており、中でも HGFは肝再生因子ならびに腎再生因子と して、傷害された肝臓ならびに腎臓の再生に関わっていることが知られている（Oncog enesis, 3, 27 (1992))。
[0003] しかしながら、脳腫瘍、肺癌、胃癌、脾臓癌、大腸癌、卵巣癌、腎細胞癌、前立腺 癌など種々の腫瘍にぉ 、て HGFまたはその受容体 (以下「c Met」と略す)の過剰 発現が報告されている（Oncology Reports, 5, 1013 (1998))。特に胃癌においては、 スキルス胃癌を中心に c Metの過剰発現や血清中の HGFレベル上昇が報告され ている（Int. J. Cancer, 55, 72, (1993))。また HGFは血管内皮細胞の増殖および遊 走を促進することにより血管新生作用を有することや（Circulation, 97, 381 (1998)、 C1 inical Cancer Res., 5, 3695, (1999))、細胞の分散ならびに浸潤を誘発すること（J. Bi ol. Chem., 270, 27780 (1995))も知られており、種々の癌細胞の増殖、浸潤、転移に HGF - C - Metのシグナルが関与して!/、ると考えられて!/、る。
[0004] この HGFの受容体拮抗物質としては HGFの部分ペプチドである NK4が報告され ており、この NK4が種々の癌細胞の c Metリン酸化を阻害し、また細胞運動や細 胞浸潤を抑制すること、およびおそらくは血管新生阻害作用を介してインビボ癌移植 モデルにおける腫瘍増大抑制作用を示すことなどが報告されている（Oncogene, 17, 3045 (1998)、 Cancer Res., 60, 6737 (2000)、 British J. Cancer, 84, 864 (2001)、 Int. J. Cancer, 85, 563 (2000))。
[0005] し力しながら NK4はペプチドであることから、治療剤として用いる場合には、生体内 での安定性の確保や投与方法等にぉ 、て工夫を要する。
[0006] その一方で、 c Met自己リン酸ィ匕の阻害作用を有する低分子化合物として、経口 投与で抗腫瘍作用を有する低毒性物質が報告されている (WO03Z00660号公報
) o
発明の概要
[0007] 本発明者らは、キノリン誘導体およびチェノビリジン誘導体のある一群が c Met自 己リン酸ィ匕阻害作用を有し、かつ抗腫瘍効果を有することを見出した。
[0008] 本発明は、抗腫瘍活性を有する化合物の提供をその目的とする。
[0009] 本発明の第一の態様によれば、式 (I)の化合物およびその薬学上許容される塩並 びにそれらの溶媒和物が提供される。
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(上記式中、
R1が水素原子または置換されて 、てもよ 、不飽和の 5〜6員複素環式基を表し、 R2が水素原子を表し、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 Oまたは Sを表し、
Eは、存在しないか、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、および C アルコキシ
1-4 1-4 から選択されるフエ-レン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Jは、 Sまたは oを表し、 Tは、ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていても
1-4 1-4
よいフエ-ル基；ノヽロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換され
1-4 1-4
ていてもよい不飽和の 5〜6員複素環式基；またはハロゲン原子、 C アルキル、ま
1-4
たは C アルコキシにより置換されていてもよい不飽和の 9〜10員二環性炭素環式
1-4
基または複素環式基を表す）
本発明の第二の態様によれば、式 (π)の化合物およびその薬学上許容される塩並 びにそれらの溶媒和物が提供される。
[化 2]
Figure imgf000005_0001
(上記式中、
R11および R12は、同一または異なっていてもよぐ C アルコキシを表し、 Dは、 C
1-4
Hまたは Nを表し、
Gは、 Oまたは Sを表し、
Lは、存在しないか、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、および C アルコキシ
1-4 1-4 力 選択されるフエ-レン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Mは、 Oまたは Sを表し、
Qは、ハロゲン原子により置換されていてもよい、二環性の 9員不飽和複素環式基 を表す）
図面の簡単な説明
[図 1]図 1は、薬理試験例 9における、各群の骨形成板面積 (mm2)を示した図である 。図中において n. s.は各群に有意差がないことを意味する。
発明の具体的説明 [0011] 魏
本発明にお 、て、基または基の一部としての「アルキル」および「アルコキシ」と 、う 語は、基が直鎖または分枝鎖のアルキル基およびアルコキシ基を意味する。
[0012] C アルキルの例としては、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチ
1-4
ノレ、 i—ブチノレ、 s ブチノレ、 t—ブチノレが挙げられる。
[0013] C アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、 n プロボキシ、 i プロポキシ、 n
1-4
ブトキシ、 i—ブトキシ、 s—ブトキシ、 t—ブトキシが挙げられる。
[0014] ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を意味す る。
[0015] 不飽和の 5〜6員複素環は、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1以上の異種原子を含む。不飽和の 5〜6員複素環は、好ましくは、 1または 2個の異 種原子を含み、残りの環員原子が炭素原子である複素環であることができる。不飽和 の 5〜6員複素環式基の例としては、チェニル、イミダゾリルが挙げられる。
[0016] 不飽和の二環性 9〜10員複素環式基は、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子 力も選択される 1以上の異種原子を含む。不飽和の二環性 9〜10員複素環は、好ま しくは、 1〜3個の異種原子を含み、残りの環員原子が炭素原子である複素環である ことができる。
[0017] 不飽和の二環性 9〜10員複素環の例としては、インドリル、インダゾリル、 1H—ピロ 口 [2, 3—b]ピリジン、 1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンが挙げられる。
[0018] 本発明において「治療」とは、「予防」を含む意味で用いられるものとする。
[0019] 第一の餱様の化合物
本発明による第一の態様は、チェノビリジン誘導体に関する。
[0020] R1が表す不飽和の 5〜6員複素環式基は、好ましくは、不飽和の 5員複素環式基、 より好ましくは、イミダゾリル基、より一層好ましくは、 1H—イミダゾールー 2—ィル、最 も好ましくは、式 (a) :
[化 3] R
Figure imgf000007_0001
(式中、 R3が水素原子または C アルキル (好ましくはメチル)を表す）
1 -4
であることができる。
[0021] R1が表す複素環式基の置換基は、好ましくは、 C アルキル基であり、より好ましく
1 -4
は、メチル基である。
[0022] 式 (I)においては、 R1は、好ましくは、 C アルキル基 (好ましくはメチル基）により
1-4
置換されていてもよい不飽和の 5員複素環式基を表し、より好ましくは、 C アルキ
1-4 ル基 (好ましくはメチル基）により置換されていてもよいイミダゾリルを表し、より一層好 ましくは、 C アルキル基 (好ましくはメチル基）により置換されていてもよい 1H—イミ
1-4
ダゾール— 2—ィルを表し、最も好ましくは、式 (a)の基を表すことができる。
[0023] Xは、好ましくは、 CHを表す。
[0024] Zは、好ましくは、 Oを表す。
[0025] Eは、好ましくは、存在しないか、あるいは 2位の C アルコキシ (好ましくは、メトキ
1-4
シ)または 3位のハロゲン原子 (好ましくは、塩素原子またはフッ素原子）を表す。
[0026] Tが表す不飽和の 5〜6員複素環式基は、好ましくは、不飽和の 5員複素環式基、 より好ましくは、チェニル基であることができる。
[0027] Tが表す不飽和の 9〜10員二環性炭素環式基および複素環式基は、好ましくは、 不飽和の 9員二環性複素環式基、より好ましくは、インダゾリル基であることができる。
[0028] Tは、好ましくは、ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換さ
1-4 1 -4
れていてもよいフエ-ル；ノヽロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより
1-4 1-4
置換されていてもよいチェ-ル；またはハロゲン原子、 C アルキル、または C ァ
1-4 1-4 ルコキシにより置換されていてもよいインダゾリルを表すことができる。
[0029] X、 Z、および Jの好まし!/、組み合わせとしては、 Xが CHを表し、 Zが Oを表し、 Jが S を表す場合と、 Xが CHを表し、 Zが Oを表し、 Jが Oを表す場合が挙げられる。
[0030] 式 (I)の好ま ヽ例としては、 R1が式 (a) (式中、 R3が水素原子または C アルキルを表す)を表し、
1-4
R2が水素原子を表し、
Xが CHを表し、
Zが Oを表し、
Eが存在しないか、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、および C アルコキシ
1-4 1-4
力 選択されるフエ-レン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Jが Sまたは oを表し、
τ力、ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていても
1-4 1-4
よいフエ-ル基；ノヽロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換され
1-4 1-4
ていてもよい不飽和の 5員複素環式基;またはハロゲン原子、 C アルキル、または
1-4
C アルコキシにより置換されて 、てもよ 、不飽和の 9員二環性複素環式基を表す
1 -4
化合物が挙げられる。
[0031] 上記の好ましい例においては、 R3は C アルキル (好ましくはメチル）を表すことが
1 -4
できる。
[0032] 上記の好ましい例においてはまた、 Eは、 2位の C アルコキシ (好ましくは、メトキ
1-4
シ)または 3位のハロゲン原子 (好ましくは、塩素原子またはフッ素原子）を表すことが できる。
[0033] 上記の好ましい例においてはまた、 Tはハロゲン原子、 C アルキル、または C
1 -4 1-4 アルコキシにより置換されていてもよいフエ-ル基；ノヽロゲン原子、 c アルキル、ま
1-4
たは C _アルコキシにより置換されていてもよいチェ-ル；またはハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていてもよいインダゾリルを表すこと
4 1 -4
ができ、好ましくは、ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換
1-4 1-4
されていてもよいフエ-ル基を表し、より好ましくは、ハロゲン原子により置換されてい てもよいフエ-ル基力、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキ
1 -4 1-4 シにより置換されて 、てもよ 、インダゾリル基を表すことができる。
[0034] 式 (I)の化合物のうち好ましい化合物を挙げると以下の通りである。括弧内の番号 は実施例番号と対応する。
[0035] (1) N— (3 クロ口一 4— { [2— (1—メチル 1H— 2—イミダゾリル）チエノ [3, 2— b ]ピリジンー7 ィル]ォキシ }フヱ-ル） N— [2—（4 フルオロフヱ-ル）ァセチル] チォゥレア；
(2) ?^—（3—フルォロー4 { [2—（1ーメチルー111 2—ィミダゾリル）チェノ[3, 2 —b]ピリジン— 7—ィル]ォキシ }フエ-ル） N— (2—フエ-ルァセチル）ゥレア；
(3) N— [2—（1H— 1 インダゾリル）ァセチル] N— (2—メトキシー 4 { [2— (1 メチル 1 H— 2 イミダゾリル）チエノ [ 3 , 2— b ]ピリジン 7 ィル]ォキシ }フエ- ル）チォゥレア；
(4) N— [2—（4 フルオロフヱ-ル）ァセチル] N—（4 { [2—（1ーメチルー 1H 2 イミダゾリル）チエノ [ 3 , 2— b ]ピリジン 7 ィル]ォキシ }フエ-ル）チォゥレア
(5) ?^—（3—フルォロー4 { [2—（1ーメチルー111 2—ィミダゾリル）チェノ[3, 2 —b]ピリジンー7 ィル]ォキシ }フエ-ル）—N—[2—（4 フルオロフェ -ル）ァセチ ル]チォゥレア；
(6) ?^—（4 { [2—（1ーメチルー111 2—ィミダゾリル）チェノ[3, 2—b]ピリジン 7 ィル]ォキシ }フエ-ル） N— (2 フエ-ルァセチル）チォゥレア；
(7) ?^—（3—フルォロー4 { [2—（1ーメチルー111 2—ィミダゾリル）チェノ[3, 2 —b]ピリジン— 7—ィル]ォキシ }フエ-ル） N— (2—フエ-ルァセチル）チォゥレア
(8) N— (2—メトキシ一 4— { [2— (1—メチル 1H— 2—イミダゾリル）チエノ [3, 2 —b]ピリジン— 7—ィル]ォキシ }フエ-ル） N— (2—フエ-ルァセチル）チォゥレア
(9) N— (2—メトキシ一 4— { [2— (1—メチル 1H— 2—イミダゾリル）チエノ [3, 2 —b]ピリジン— 7—ィル]ォキシ }フエ-ル） N— (2—フエ-ルァセチル）ゥレア；
(10) N— [2— (1H— 1 インダゾリル）ァセチル] N— (4— { [2—（1ーメチルー 1 H— 2 イミダゾリル）チエノ [ 3 , 2— b ]ピリジン 7 ィル]ォキシ }フエ-ル）チォウレ ァ；
(11) ?^ー（3—フルォロー4 { [2—（1ーメチルー111 2—ィミダゾリル）チェノ[3, 2—b]ピリジン— 7—ィル]ォキシ }フエ-ル） N— [2— (1H— 1—インダゾリル）ァセ チル]チォゥレア；
(12) ?^—（3—フルォロー4ー { [2—（1ーメチルー111ー2—ィミダゾリル）チェノ[3, 2— b]ピリジン— 7—ィル]ォキシ }フエ-ル）— N— [2— (1H— 1—インダゾリル）ァセ チル]ゥレア；および
(13) N- [2- (1H— 1 インダゾリル）ァセチル] N— (2—メトキシー 4 { [2— (1 メチル 1 H— 2 イミダゾリル）チエノ [ 3 , 2— b ]ピリジン 7 ィル]ォキシ }フエ- ル）ゥレア。
[0036] 第一の態様の化合物の最も好ましい例としては、実施例 1の化合物および実施例 9 の化合物が挙げられる。
[0037] 二の の ·
本発明による第二の態様は、キノリン誘導体およびキナゾリン誘導体に関する。
[0038] R11および R12は、好ましくは、メトキシを表す。
[0039] Dは、好ましくは、 CHを表す。
[0040] Gは、好ましくは、 Oを表す。
[0041] Lは、好ましくは、存在しないか、あるいは 3位のハロゲン原子 (好ましくは、フッ素原 子または塩素原子）、 2位のハロゲン原子 (好ましくは、フッ素原子）、または 2位の C アルコキシ (好ましくは、メトキシ)を表す。
一 4
[0042] D、 G、および Mの好ましい組み合わせとしては、 Dが CHを表し、 Gが Oを表し、 M 力 を表す場合と、 Dが CHを表し、 Gが Oを表し、 Mが Oを表す場合が挙げられる。
[0043] Qは、好ましくは、式 (b)：
[化 4]
Figure imgf000010_0001
(上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の数字は置 換可能な位置を表す）；
式 (c) : [化 5]
Figure imgf000011_0001
(上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の数字は置 換可能な位置を表す）；
式 (d) :
[化 6]
Figure imgf000011_0002
(上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の数字は置 換可能な位置を表す）；または
式 (e) :
[化 7]
Figure imgf000011_0003
(上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の数字は置 換可能な位置を表す）
を表す。
[0044] 式 (b)、（c)、（d)、および（e)は、好ましくは、無置換であるか、あるいは 3位のハロ ゲン原子 (好ましくは塩素原子）；4位のハロゲン原子 (好ましくはフッ素原子）；または 7 位のハロゲン原子 (好ましくはフッ素原子)を置換基として有する。
[0045] 式 (II)の好ま 、第一の例としては、
R11および R12力 Sメトキシ基を表し、 Dが CHを表し、
Gが Oを表し、
Lが存在しないか、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、および C アルコキシ
1-4 1 -4 力 選択されるフエ-レン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Mが Oまたは Sを表し、
Qが式 (b) (この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の 数字は置換可能な位置を表す)を表すィヒ合物が挙げられる。
[0046] 上記の第一の例においては、 Lは、好ましくは、 3位のハロゲン原子 (好ましくはフッ 素原子)を表す。
[0047] 上記の第一の例においてはまた、 Mが Oを表す。
[0048] 上記の第一の例にお!、てはまた、式 (b)は無置換である。
[0049] 式 (Π)の好ま 、第二の例としては、
R11および R12力 Sメトキシ基を表し、
Dが CHを表し、
Gが Oを表し、
Lが存在しないか、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、および C アルコキシ
1-4 1 -4 力 選択されるフエ-レン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Mが Oまたは Sを表し、
Qが式 (c) (この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の 数字は置換可能な位置を表す)を表すィヒ合物が挙げられる。
[0050] 上記の第二の例においては、 Lは、好ましくは、 3位のハロゲン原子 (好ましくはフッ 素原子)を表す。
[0051] 上記の第二の例においてはまた、 Mは、好ましくは、 Sを表す。
[0052] 上記の第二の例においてはまた、式 (c)は無置換である。
[0053] 式 (Π)の好ま 、第三の例としては、
R11および R12力 Sメトキシ基を表し、
Dが CHを表し、
Gが Oを表し、 Lが存在しないか、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、および C アルコキシ
1-4 1 -4 力 選択されるフエ-レン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Mが Oまたは Sを表し、
Qが式（d) (この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の 数字は置換可能な位置を表す)を表すィヒ合物が挙げられる。
[0054] 上記の第三の例においては、 Lは、好ましくは、 3位のハロゲン原子 (好ましくはフッ 素原子または塩素原子）、 2位の C アルコキシ基 (好ましくはメトキシ）、または 2位
1-4
のハロゲン原子 (好ましくはフッ素原子）を表す。
[0055] 上記の第三の例においてはまた、 Mは、好ましくは、 Oを表す。
[0056] 上記の第三の例においてはまた、 Mは、好ましくは、 Sを表す。
[0057] 上記の第三の例においては更に、式（d)は、好ましくは、無置換である力、あるいは 3位のハロゲン原子 (好ましくは塩素原子）； 4位のハロゲン原子 (好ましくはフッ素原子 )；または 7位のハロゲン原子 (好ましくはフッ素原子)を置換基として有する。
[0058] 式 (Π)の好ましい第四の例としては、
R11および R12力 Sメトキシ基を表し、
Dが CHを表し、
Gが Oを表し、
Lが存在しないか、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、および C アルコキシ
1-4 1 -4 力 選択されるフエ-レン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Mが Oまたは Sを表し、
Qが式 (e) (この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の 数字は置換可能な位置を表す)を表すィヒ合物が挙げられる。
[0059] 上記第四の例においては、 Lは、好ましくは、 3位のハロゲン原子 (好ましくはフッ素 原子)または 2位の C アルコキシ基 (好ましくはメトキシ)を表す。
1-4
[0060] 上記の第四の例においてはまた、 Mは、好ましくは、 Oを表す。
[0061] 上記の第四の例においてはまた、 Mは、好ましくは、 Sを表す。
[0062] 上記第四の例においては更に、式 (e)は、好ましくは、無置換である。
[0063] 式 (Π)の化合物のうち好ましい化合物を挙げると以下の通りである。括弧内の番号 は実施例番号と対応する。
(14)N-[4-{(6, 7 ジメトキシー 4 キノリル）ォキシ }ー3 フルオロフェ -ル]
(15) N-[4-{(6, 7-ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } - 2 メトキシフエ-ル]
(16) N— [4— {(6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 3 フルオロフェ -ル]
(17) N— [4— {(6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } - 2 メトキシフエ-ル]
(18) N— [4— {(6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 3 フルオロフェ -ル]
(19) N— [4— {(6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 2 フルオロフェ -ル]
(20) N- [2- (3 クロロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル] N， 一 [4 { (6, 7— ジメトキシ 4—キノリル）ォキシ }フエ-ル]ゥレア；
(21) N- [2- (3 クロロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル] N，一 [4 { (6, 7— ジメトキシ 4—キノリル）ォキシ }— 3—フルオロフェ -ル]ゥレア；
(22) N— [3—クロ口一 4— {(6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル）ォキシ }フエ-ル]—N，
(23) N— [4— {(6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 3 フルオロフェ -ル] N， - [2- (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 1—ィル）ァセチル]チォゥレア；
(24) N— [4— [{6, 7 ジメトキシー 4 キノリル }ォキシ ] 2 フルオロフヱ-ル] N，— [2— (4 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル]チォゥレア；
(25) N— [4— {(6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル）ォキシ }— 3—フルオロフェ -ル] N，— [2— (4 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル]チォゥレア；
(26) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } - 2 メトキシフエ-ル] N，— [2— (4 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル]チォゥレア；
(27) N— [4— { (6, 7 ジメトキシー 4一キノリル）ォキシ }フヱニル]一 N， 一 [2—（4 フルオロー lH- S) ?^— [4— { (6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル）ォキシ } - 2-フルオロフェ -ル] N' - [2- (4 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル]チォゥレア；
(29) N- [4- { (6, 7-ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } - 2 メトキシフエ-ル] N，— [2— (4 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル]ゥレア；
(30) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 3 フルオロフェ -ル] N，— [2— (4 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル]ゥレア；
(31) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 3 フルオロフェ -ル] Ν，— [2—(1Η ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンー1 ィル）ァセチル]チォゥレア；
(32) N- [4- { (6, 7 ジメトキシー 4 キノリル）ォキシ } 2 メトキシフエ-ル]
(33) N—[4—{ (6, 7 ジメトキシー 4 キノリル）ォキシ } 2 メトキシフエ-ル] N，— [2— (7 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル]ゥレア；
(34) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } - 2 メトキシフエ-ル] N，一 [2— (1H— 1—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 1—ィル）ァセチル]ゥレア；および
(35) N—[4—{ (6, 7—ジメトキシー 4 キノリル）ォキシ }ー3—フルォロルフエ-ル] — N，一 [2— (1H— 1—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 1—ィル）ァセチル]ゥレア。
[0065] 本発明の第二の態様によれば更に、下記の化合物が提供される。
[0066] (A) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ一 4 キノリル）ォキシ } 2—メトキシフエ-ル]— N，一 [2—（4 フルオロフェ -ル）ァセチル]チォゥレア；および
(B) N— {2—メトキシ一 4— [6—メトキシ一 7— (3—モルホリノプロポキシ）一4 キ ノリル]ォキシフエ-ル} N，一（2—フエ-ルァセチル）チォゥレア。
[0067] 第二の態様の化合物の最も好ましい例としては、実施例 14の化合物およびィ匕合物 Aが挙げられる。
[0068] 本発明による第一の態様の化合物および第二の態様の化合物並びにそれらの塩 は、その薬学上許容される塩とすることができる。好ましい例としてはナトリウム塩、力 リウム塩またはカルシウム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、フツイ匕 水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフ ルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなアルキルスルホン酸塩、パラト ルエンスルホン酸のようなァリールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クェン酸 塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、ァスコルビ ン酸塩のような有機酸塩、およびグリシン酸塩、フエ-ルァラニン酸塩、グルタミン酸 塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等が挙げられる。
[0069] 本発明による第一の態様の化合物および第二の態様の化合物並びにそれらの塩 は、溶媒和物とすることができる。このような溶媒和物としては、水和物、アルコール 和物（例えば、メタノール和物、エタノール和物）、およびエーテル和物（例えば、ジェ チルエーテル和物）が挙げられる。
[0070] KDR自己リン酸ィ匕阻害作用を有する KDR阻害剤は、腎癌をはじめとした種々の 癌に対して有効性であることが確認されているが、同時に血圧上昇、腎障害などの副 作用も誘発することが報告されている（Bull. Cancer, 92 S29 (2005))。また、 KDR阻 害剤が成長期にある動物の骨成長板を肥厚させる作用が顕著であるとの報告 (Cane er Res. 65, 4389 (2005))もあり、この事実は成長期にある患者への投与に際しても、 同様の現象を誘発する可能性を示唆している。以上のことから、ヒトの治療を行う場 合に、 c Met自己リン酸ィ匕阻害作用を有する化合物としては、 KDR自己リン酸ィ匕 阻害作用が弱いこと、すなわち c MetZKDR選択性が高いことが前記の副作用を 軽減する上で望ましい。
[0071] 本発明による化合物の一部には、強い c Met自己リン酸ィ匕阻害作用を有する一 方で、 KDR自己リン酸ィ匕阻害作用は弱いものが存在する。このような化合物は KDR 自己リン酸ィ匕阻害作用に起因する副作用を誘発する可能性は低いと考えられる。強 い c Met自己リン酸ィ匕阻害作用を有する一方で、弱い KDR自己リン酸ィ匕阻害作を 有する化合物の例としては化合物 Aおよび Bが挙げられ、実際に化合物 Aは成長期 にある動物の骨成長板の肥厚を誘発しな力つた (薬理試験例 9)。一方で、 c Met 蛋白を高発現したヒト胃癌細胞株を皮下移植したヌードマウス腫瘍モデルにおいて、 前記の骨成長板肥厚誘発試験と類似の投与方法にて、化合物 Aは抗腫瘍作用を有 していた (薬理試験例 5)。 また、ヒトの治療を行う場合に、 C— Met自己リン酸ィ匕阻害作用を有する化合物とし ては、治療薬として好ましいと考えられる適度な代謝速度を示すものが望ましい。本 発明による化合物の一部には、ヒト肝マイクロソーム試験において、治療薬として好ま L ヽと考えられる適度な代謝速度を示すものが存在する。そのような化合物の例とし ては化合物 Aが挙げられる（データ省略)。
[0072] 化合物の製造
本発明による化合物は、下記のスキーム 1乃至スキーム 7に従って製造できる。本 発明による化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、または常法によつ て容易に製造できる。スキーム中の置換基は式 (1)、式 (Π)、および式 (a)において 定義された内容と同義である。
[0073] <4- (アミノフエノキシ)チェノビリジン誘導体の製造 (スキーム 1) >
[化 8]
スキーム 1
Figure imgf000018_0001
Me:メチル
[0074] 7 クロ口チェノビリジン誘導体は Org. Synth. Col. Vol. 3, 272(1955)、 Acta Chim.
Hung., 112, 241(1983)、 W098/47873,または WO99Z24440などに記載される ような慣用的手段によって合成することができる。 7—クロ口チェノビリジン誘導体の合 成例はスキーム 1に示される通りである。
[0075] まず、 3 アミノチォフェン誘導体を適当な塩基性溶液 (例えば、水酸ィ匕ナトリウム 水溶液）中還流下で反応させ、その後、酸処理することにより 3—アミノチォフェンを 製造できる。 3—アミノチォフェンを適当な溶媒 (例えば、トリェチルオルトフオルメート )中において適当な環ィ匕剤（例えば、 2, 2 ジメチルー 1, 3 ジォキサン 4, 6 ジ オン)の存在下で反応させた後、適当な溶媒 (例えば、ジフエ-ルエーテルとエーテ ルの混合溶液）中で加熱することにより、チェノビリドンを製造できる。チェノビリドンを 塩素化剤（例えば、ォキシ塩化リン)の存在下で反応させることにより 7—クロロチエノ ピリジンを合成できる。 7—クロ口チェノビリジンを適当な溶媒 (例えば、テトラヒドロフラ ン）中において塩基 (例えば、ノルマルブチルリチウム）とヨウ素ィ匕剤（例えば、ヨウ素） の存在下で反応させることにより、 2 ョード 7 クロ口チェノビリジンを製造できる。 R3に相当する試薬を適当な溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン）中において適当な塩基 (例えば、ノルマルブチルリチウム）で活性ィ匕し、適当な金属塩 (例えば、ジクロロ亜鉛 )で金属交換した後、適当な触媒 (例えば、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジ ゥム）存在下で 2 ョード 7 クロ口チェノビリジンと反応させることにより、 7 クロ口 チェノビリジン誘導体を製造できる。
[0076] つぎに適当な溶媒（例えば、クロ口ベンゼン）中において、ニトロフエノール誘導体 に対し 7—クロ口チェノビリジン誘導体を作用させ、 7— (ニトロフエノキシ)チェノビリジ ン誘導体を合成した後、適当な溶媒 (例えば、 N, N ジメチルホルムアミド）中、触 媒 (例えば、水酸化パラジウム—炭素あるいはパラジウム—炭素）の存在下、水素雰 囲気下において反応させることにより、 7- (アミノフエノキシ)チェノビリジン誘導体を 製造できる。ニトロ基は亜鉛、鉄などによっても還元することが可能である。
[0077] あるいはまた、ァミノフエノール誘導体に対し、適当な溶媒 (例えば、ジメチルスルホ キシド）中において塩基 (例えば、水素化ナトリウム）の存在下、 7—クロ口チェノビリジ ン誘導体を作用させることにより 7— (アミノフエノキシ)チェノビリジン誘導体を製造で きる。
[0078] スキーム 1と同様の原料からスキーム 3と類似の方法により、 7 クロ口チェノビリミジ ン誘導体も合成することができる。
[0079] <式 (I)の化合物の製造 (スキーム 2) >
[化 9] スキーム 2
Figure imgf000020_0001
式 (I)の化合物はスキーム 2に従って合成できる。まず、 4 （アミノフエノキシ)チェ ノビリジン誘導体に適当な溶媒 (例えば、トルエン エタノール混合溶媒）中でカルボ 二ルチオイソシアナ一ト誘導体を反応させることにより、カルボ二ルチオゥレア誘導体 を製造できる。カルボ二ルチオイソシアナ一ト誘導体は市販されている力、または常 法によって容易に製造できる。例えば、酸クロリド誘導体に適当な溶媒 (例えば、ァセ トニトリル）中でチォシアン酸カリウムを反応させることにより、カルボ-ルチオイソシァ ナート誘導体を製造できる。 [0081] あるいは、 4 （アミノフエノキシ)チェノビリジン誘導体に適当な溶媒 (例えば、クロ口 ホルム）中でチォイソシアナ一トイ匕剤（例えば、ジ 2—ピリジルチオカーボネート）を 反応させることにより、チォイソシアナ一ト誘導体を製造できる。得られたチォイソシァ ナート誘導体を適当な溶媒 (例えば、ジメチルホルムアミド）中、適当な塩基 (例えば 水素化ナトリウム)存在下でアミド誘導体と反応させることによりカルボ二ルチオゥレア 誘導体を製造できる。
[0082] 4 （アミノフエノキシ)チェノビリジン誘導体に適当な溶媒 (例えば、ジメチルホルム アミド）中、適当な塩基 (例えば、水素化ナトリウム)存在下でカーバメート化剤 (例え ば、クロロギ酸フエ-ル)を反応させることにより、カーノメート誘導体製造できる。
[0083] 得られたカーバメート誘導体を適当な溶媒 (例えば、オルトキシレン）中でアミド誘導 体と反応させることによりカルボニルゥレア誘導体を製造できる。
[0084] く 4—クロ口キノリン誘導体および 4—クロ口キナゾリン誘導体の製造 (スキーム 3) > [化 10]
スキーム 3
Figure imgf000022_0001
ギ酸エステル ホルムアミド iai基
Figure imgf000022_0002
[0085] 4 クロ口キノリン誘導体は例えば、 Org.Synth.Col.Vol.3,272(1955),Acta Chim. Hu ng.,112, 241(1983)、または W098Z47873などに記載されるような慣用的手段によ つて合成することができる。 4—クロ口キノリン誘導体の合成例は、スキーム 3に示され る通りである。
[0086] まず、 2 アミノアセトフエノン誘導体を適当な溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン）中に おいてギ酸エステル (例えば、ギ酸ェチルエステル）と塩基 (例えば、ナトリウムメトキ シド)の存在下で反応させることにより、キノロン誘導体を製造できる。キノロン誘導体 を塩素化剤（例えば、ォキシ塩化リン)の存在下で反応させることにより 4—クロ口キノ リン誘導体を製造できる。
[0087] また、 4 クロ口キナゾリン誘導体は、例えば以下のように得ることができる。 2 アミ ノ安息香酸エステル誘導体を適当な溶媒 (例えば、 N, N—ジメチルホルムアミドとメ タノールの混合溶媒）中においてホルムアミドと塩基 (例えば、ナトリウムメトキシド)の 存在下で反応させることにより、キナゾロン誘導体を製造できる。キナゾロン誘導体を 塩素化剤（例えば、ォキシ塩化リン)の存在下で反応させることにより 4—クロ口キナゾ リン誘導体を製造できる。
[0088] <キノリン環またはキナゾリン環を有するァ-リン誘導体 (G = O)の製造 (スキーム 4)
>
[化 11]
スキーム 4
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
[0089] キノリン環またはキナゾリン環を有するァ-リン誘導体 (G = 0)は、例えば、スキーム 4に従って合成できる。
[0090] すなわち、適当な溶媒（例えば、クロ口ベンゼン）中において、ニトロフエノール誘導 体に対し 4 -クロ口キノリン誘導体ある!/、は相当するキナゾリン誘導体を作用させ、 4 —(ニトロフヱノキシ)キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を合成した後
、適当な溶媒 (例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド）中、触媒 (例えば、水酸化パラ ジゥム 炭素あるいはパラジウム 炭素）の存在下、水素雰囲気下において反応を おこなうと 4 （アミノフエノキシ)キノリン誘導体ある ヽは相当するキナゾリン誘導体を 製造できる。ニトロ基は亜鉛、鉄などによっても還元することが可能である。
[0091] あるいは、アミノフヱノール誘導体に対し、適当な溶媒 (例えば、ジメチルスルホキシ ド）中において塩基 (例えば、水素化ナトリウム）の存在下、 4—クロ口キノリン誘導体あ るいは相当するキナゾリン誘導体を作用させると 4— (アミノフエノキシ)キノリン誘導体 あるいは相当するキナゾリン誘導体を製造できる。 4— (アミノフエノキシ)キナゾリン誘 導体は、アミノフヱノール誘導体を水酸ィ匕ナトリウム水溶液に溶解し、適当な有機溶 媒 (例えば、ェチルメチルケトン）に溶解した 4 クロ口キナゾリン誘導体と相関移動触 媒 (例えば、テトラー n—プチルアンモ -ゥムクロリド）の存在下、または触媒なしで、 2 相系反応をおこなうことによつても製造できる。
[0092] <キノリン環またはキナゾリン環を有するァ-リン誘導体 (G = S)の製造 (スキーム 5)
>
[化 12]
スキーム 5
Figure imgf000024_0001
[0093] キノリン環またはキナゾリン環を有するァ-リン誘導体 (G = S)は、例えば、スキーム 5に従って合成できる。
[0094] すなわち、適当な溶媒 (例えば、クロ口ベンゼン）中において、アミノチオフェノール 誘導体に対し 4 -クロ口キノリン誘導体ある!/、は相当するキナゾリン誘導体を作用させ ることにより、 4 （キノリルスルファ -ル）ァ-リン誘導体あるいは 4 （キナゾリ-ルス ルファ -ル)ァ-リン誘導体 (式 (Π)において G = Sである化合物）を製造できる。この 誘導体からスキーム 7に従って、キノリン環またはキナゾリン環の 4位に硫黄原子を有 する誘導体を製造できる。
[0095] <式 (Π)の Qに相当する試薬の合成 (スキ
[化 13]
スキーム 6
Figure imgf000025_0001
[0096] Qに相当する複素縮合環の原料は、市販の化合物を購入するか、一般的な方法に より合成できる。スキーム 6に示すように、インダゾール誘導体等は次のように合成で きる。すなわち、ハロゲン等がオルト位に置換したベンズアルデヒドとヒドラジン類を加 熱すると対応するインダゾール誘導体を製造できる。さらに、適当な塩基 (水素化ナト リウムなど）の存在下、 OCーハロ酢酸エステル類（ブロモ酢酸メチルなど）を作用し酢 酸エステル誘導体にした後、アンモニア水により重要中間体であるアミド体へ変換で きる。
[0097] <式 (Π)の化合物の製造 (スキーム 7) >
[化 14]
Figure imgf000026_0001
R:置換基
[0098] 式（Π)の化合物、すなわち、カルボ-ルゥレアあるいはカルボ-ルチオウレァを有 する誘導体は、スキーム 7に従って合成できる。
[0099] カルボ-ルゥレアを有する式（Π)の化合物（Μ = 0)は、ァ-リン体をフエ-ルカ一 ノメート体に導いた後に原料のアミドを加えて加熱することにより製造できる。
[0100] カルボ-ルチオウレァを有する式（Π)の化合物（M = S)は、ァ-リン体をジー 2 ピ リジルチオカーバメートなどによりイソチオシアナート体に導いた後に、塩基 (水素化 ナトリウムなど）の存在下、原料のアミドを加えることにより製造できる。
[0101] 化合物の用涂
本発明による化合物は、インビボにおいて腫瘍増殖抑制作用を有する (薬理試験 例 4、 5および 6参照)。
[0102] 本発明による化合物はまた、インビト口においてヒト類表皮癌細胞 A431を HGF刺 激することにより引き起こされる c— Metの自己リン酸ィ匕および胃癌細胞 MKN45で HGF非依存的に恒常的に起こっている c Met自己リン酸ィ匕を阻害する (薬理試験 例 2および 3参照)。
[0103] c Metは HGF刺激により、また癌細胞によっては HGF非依存的に、その細胞内 領域のチロシンキナーゼによる自己リン酸ィ匕をおこし、種々の細胞種において増殖 や運動性を亢進させる（J. Biochem., 119, 591 (1996)、 Jpn. J. Cancer Res., 88, 564, (1997)、 Int. J. Cancer, 78, 750, (1998))。特に複数の癌において、 HGFの血中濃度 の亢進、 c Metの過剰発現、 HGF非依存性を獲得した c Met変異体の発現など が報告されており、 c Metのシグナルは種々の癌細胞の増殖および浸潤、転移に 関係していると考えられる（Int. J. Cancer, 55, 72, (1993)、 Oncology Reports, 5, 101 3 (1998)、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 4892, (1991)、 Cancer, 88, 1801, (2000))。 また HGFは c— Metを介して、血管内皮細胞の増殖および遊走活性を促進し、血管 新生の促進作用を有することも報告されており（Circulation, 97, 381 (1998)、 Clinical Cancer Res., 5, 3695, (1999))、癌における血管新生との関係も推測される。
[0104] 従って本発明による化合物は、これら癌細胞の増殖、浸潤、転移および血管新生 を抑制することができる。よって本発明による化合物は悪性腫瘍の治療に用いること ができる。 [0105] 本発明によれば、本発明による第一の態様の化合物または第二の態様の化合物を 含んでなる医薬組成物が提供される。
[0106] 本発明による医薬組成物は脳腫瘍、胃癌、大腸癌、脾臓癌、肺癌、腎臓癌、卵巣 癌、および前立腺癌等の悪性腫瘍の治療に用いることができる。
[0107] 本発明によれば、本発明による第一の態様の化合物または第二の態様の化合物 の治療上の有効量を、薬学上許容される担体とともに、治療が必要とされているヒトを 含む哺乳類に投与することを含んでなる、悪性腫瘍の治療法が提供される。
[0108] 本発明によればまた、悪性腫瘍の治療に用いられる医薬の製造のための、本発明 による第一の態様の化合物または第二の態様の化合物の使用が提供される。
[0109] c Met自己リン酸化阻害剤は、 HGFZc— Metシグナルを遮断することによって 、種々の癌細胞、血管内皮細胞、上皮細胞、血球系細胞および肝細胞などにおける 、 HGFZc— Metシグナルの役割や下流シグナル伝達の研究に利用することができ る。近年、このような研究にはアンチセンス技術や siRNA技術が頻繁に適用されては いるが、これらはタンパク質発現をコントロールする手法である。キナーゼ活性阻害に よる影響は、キナーゼ阻害剤によってのみ検証できることから、本発明による化合物 は c Met自己リン酸ィ匕阻害による生体内における影響を研究する試薬として有用 である。
[0110] 従って、本発明によれば、本発明による化合物からなる、 c— Met自己リン酸ィ匕阻 害剤が提供される。
[0111] 本発明によればまた、 HGFZc— Metシグナル伝達の研究試薬が提供される。
[0112] m^
本発明による化合物は、経口および非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、 皮下投与、直腸投与、経皮投与)のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動 物に投与することができる。従って、本発明による化合物を有効成分とする医薬組成 物は、投与経路に応じた適当な剤型に処方される。具体的には、経口剤としては、錠 剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、注射 剤、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
[0113] これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色 剤、希釈剤などを用いて常法により製造することができる。
[0114] 賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セル口 ースなどが、崩壊剤としては、例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭 酸カルシウム、クェン酸カルシウム、デキストリンなどが。結合剤としては例えばジメチ ノレセノレロース、ポリビニノレアノレコーノレ、ポリビニノレエーテノレ、メチノレセノレロース、ェチ ルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロ リドンなどが、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ ングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。
[0115] また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、 pH調整剤、安定化剤、等張化剤、保存 剤などを添加して製造することができる。
[0116] 本発明による医薬組成物中、本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて 異なる力 通常全組成物中 0. 5〜50重量％、好ましくは、 1〜20重量％である。
[0117] 投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個 々の場合に応じて適宜決定される力 好ましくは、 1〜： LOOmgZkgの範囲であり、こ れを 1日 1回または数回に分けて投与する。
[0118] 本発明による化合物は他の医薬、たとえば抗癌剤と組み合わせて投与することが できる。投与は、同時にあるいは経時的にすることができる。抗癌剤の種類や投与間 隔等は癌の種類や患者の状態に依存して決定できる。
実施例
[0119] 以下本発明を下記例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない
[0120] 合成に必要な原料は、 W097Z17329号公報、 W098Z47873号公報、 WOOO Z43366号公報、特開平 9— 328782号公報、 WO03Z000660号公報および W O04Z039782号公報の記載に従って製造した。これらの公報に記載されて 、な!/ヽ 原料につ ヽては製造例として示す。
[0121] 実施例 1： N （3 クロロー 4 ί「2—（ 1 メチルー 1H— 2 イミダゾリル）チエノ「3 . 2— blピリジンー7—ィル Ίォキシ }フエニル）—Ν—Γ2 （4 フルオロフ工ニル）ァ セチル Ίチォゥレア [化 15]
H H
Figure imgf000030_0001
[0122] 4 フルオロフェ -ルァセチルクロリド [出発原料 B] (124mg)、チォシアン酸力リウ ム（87mg)をァセトニトリル（3ml)に溶解した後、 50°Cで 1時間攪拌した。ァセトニトリ ルを減圧下留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルをカ卩ぇ酢酸ェ チルで抽出した。酢酸ェチルを減圧下留去して得られたクルードをトルエン Zェタノ ール（lZl)に溶解し、 3 クロ口— 4— {[2— (1—メチル—1H— 2—イミダゾリル）チ エノ [3, 2—b]ピリジンー7 ィル]ォキシ }ァ-リン [出発原料 A] (65mg)を加えて室 温で 1時間攪拌した。反応液に水をカ卩えてクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルムを減圧 下留去した後、クロ口ホルム Zアセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより 精製し、表題の化合物を 70mg、収率 71%で得た。
[0123] — NMR(CDC1 , 400MHz)： S3.72 (s, 2H), 3.97(s, 3H), 6.61(d, J =
3
5.6Hz, 1H), 7.03(d, J=l. OHz, 2H), 7.13(t, J = 8.5Hz, 2H), 7.17(d , J=l.2Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.62(dd, J = 2.7Hz, 8.8Hz, 1H ), 7.72 (s, 1H), 8.00(d, J = 2.7Hz, 1H), 8.50(d, J = 5.4Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 12.39 (s, 1H)
質量分析値（mZz) :552[M+H] +
[0124] 実施例 2 : N—（ 3 フルォロ 4 ί「 2—（ 1 メチル 1 Η— 2 イミダゾリル）チエノ 「3.2—Wピリジンー7—ィル Ίォキシ 1フエニル） Ν— (2—フエ二ルァセチル）ウレ Τ
[化 16]
Figure imgf000031_0001
[0125] 3 フルォロ一 4— {[2— (1—メチル 1H— 2—イミダゾリル）チエノ [3, 2— b]ピリ ジン 7 ィル]ォキシ }ァ-リン [出発原料 A] ( 130mg)をジメチルホルムアミド（5ml )に溶解し、水素化ナトリウム（23mg)を加えて、室温で 30分攪拌した。クロ口ギ酸フ ェ-ル（73 1)を加えて、室温で 1時間攪拌した。さらに塩ィ匕アンモ-ゥム（5mg)カロ えて 10分攪拌した。反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチルを減圧 下留去した後、クロ口ホルム Z酢酸ェチルで展開するシリカゲルクロマトグラフィーに より精製し、フエ-ル N— (3 フルォロ一 4— {[2— (1—メチル 1H— 2—イミダゾ リル）チエノ [3, 2—b]ピリジンー7 ィル]ォキシ }フエ-ル）カーバメートを 72mg、収 率 41%で得た。得られたフエ-ル N— (3 フルオロー 4— {[2— (1—メチル 1H 2 イミダゾリル）チエノ [3, 2—b]ピリジンー7 ィル]ォキシ }フエ-ル）カーバメー ト（35mg)と 2 フエ-ルァセトアミド [出発原料 B] (12mg)をオルトキシレン（5ml)に 溶解した後、 185°Cで 4時間攪拌した。オルトキシレンを減圧下留去した後、クロロホ ルム Zメタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合 物を 8mg、収率 22%で得た。
[0126] — NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 3.77 (s, 2H), 3.97(s, 3H), 6.54(dd, J =
3
1. OHz, 5.4Hz, 1H), 7.03(d, J=l. OHz, 1H), 7.17(d, J=l. OHz, 1H), 7. 19— 7.45 (m, 8H), 7.70 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.49(d, J = 5.4Hz, 1 H), 10.64 (s, 1H)
質量分析値（mZz) :500[M— H]_
[0127] 実施例 3:Ν—「2—(1Η—1 インダゾリル）ァセチル Ί N—（2 メトキシー4 ί「2 — (1—メチル—1H— 2—イミダゾリル）チエノ「3.2— blピリジン— 7—ィル Ίォキシ } フエニル）チォゥレア
[化 17]
Figure imgf000032_0001
[0128] 2—メトキシ一 4— {[2— (1—メチル 1H— 2—イミダゾリル）チエノ [3, 2— b]ピリ ジンー7 ィル]ォキシ }ァ-リン [出発原料 A] (24mg)、ジ 2 ピリジルチオカーボ ネート（19mg)をクロ口ホルム（5ml)に溶解した後、室温で 1時間攪拌した。反応液 に水をカ卩えてクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルムを減圧下留去した後、クロ口ホルム Zメタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 2 メトキシ 4— { [ 2—（ 1 メチル 1 H— 2 イミダゾリル）チエノ [ 3 , 2— b ]ピリジン 7 ィル]ォキ シ}フエ-ルイソチオシァネートを得た。 2—（1H— 1—インダゾリル)ァセトアミド [出 発原料 B] (llmg)、水素化ナトリウム（2.8mg)をジメチルホルムアミド（2ml)に溶解 した後、室温で 20分攪拌した。 2—メトキシ一 4— {[2— (1—メチル 1H— 2—イミダ ゾリル）チエノ [ 3 , 2— b ]ピリジン 7 ィル]ォキシ }フエ-ルイソチオシァネートをジ メチルホルムアミド (4ml)に溶解した溶液を加えて、室温で 2時間攪拌した。反応液 に水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチルを減圧下留去した後、クロ口ホルム Zメタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を 1 lmg、収率 36%で得た。
[0129] — NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 3.91 (s, 3H), 3.97(s, 3H), 5.20 (s, 2H)
3
, 6.66(d, J = 5.6Hz, 1H), 6.79— 6.81 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.44(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.49— 7.51 (m, 1 H), 7.72 (s, 1H), 7.83(d, J = 8.3Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.50(d, J = 5. 6Hz, 1H), 8.75(d, J = 9.5Hz, 1H)9.22 (s, 1H), 12.39(s, 1H) 質量分析値（mZz) :568[M— H]_
実施例 1、 2、および 3の方法に従って、実施例 4〜 13の化合物を合成した。得られ た化合物の化学構造式、出発原料、および合成方法を表 1に示した。
[表 1]
Figure imgf000033_0001
実施例
- 化合物構造 出発原料 A 出発原料 B 合成方法
9 。 実施例 2
Figure imgf000034_0001
。r 0 N¾/
10 実施例 3
F :xr O N¾
11 実施例 3
Figure imgf000034_0002
12 実施例 2
。 Γϊ
13 。か2 実施例 2
〔R0 〔k4
[0130] 実施例 4〜： 13の化合物の物性を特定するデータは下記の通りである。
[0131] 実施例 4: N 「2— 4 フルオロフェニル）ァセチル Ί N 4 ί「2— 1 メチル
1 Η— 2 イミダゾリル）チエノ「 3.2— b Ίピリジン 7—ィル Ίォキシ }フエニル）チォ ゥレア
'H-NMRCCDCI , 400MHz): δ 3.74 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.64(d, J = 5.4Hz, IH), 7.03-7.30 (m, 8H), 7.71— 7.73 (m, 3H), 8.50(d, J = 5. 6Hz, IH), 9.48 (s, IH), 12.41 (s, IH)
質量分析値 (m/z)： 518 [M + H] +
[0132] 実施例 5 : N—（ 3 フルォロ 4 ί「 2—（ 1 メチル 1 Η— 2 イミダゾリル）チエノ 「3.2 blピリジン 7—ィル Ίォキシ }フエニル） N—「2—（4 フルオロフェニル） ァセチル Ίチォゥレア
— NMR(CDC1 , 400MHz): S3.73 (s, 2H), 3.97(s, 3H), 6.57(d, J =
3
5.4Hz, IH), 7.03 (s, IH), 7. 12(t, J = 8.5Hz, 2H), 7.17(d, J=l.0Hz , IH), 7.27-7.3 l(m, 2H), 7.40(d, J = 8.1Hz, IH), 7.72(s, IH), 7.9 4(dd, J = 2.4Hz, 11.7Hz, IH), 8.51(d, J = 5.4Hz, IH), 8.71 (s, IH), 12.47 (s, IH)
質量分析値（mZz) :558[M+Na] +
[0133] 実施例 6： Ν-(4-ίΓ2-(1-メチル 1Η— 2—イミダゾリル）チエノ「3.2— blピリ ジン 7—ィル Ίォキシ }フ ニル） N—（2 フ 二ルァセチル）チォゥレア
— NMR(CDC1 , 400MHz): S3.76 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.64(d, J =
3
5.4Hz, IH), 7.03(d, J=l.0Hz, IH), 7.16— 7.45 (m, 8H), 7.71— 7.7 4(m, 3H), 8.50(d, J = 5.4Hz, IH), 8.80 (s, IH), 12.38 (s, IH) 質量分析値 (m/z)： 500 [M + H] +
[0134] 実施例 7 : N （ 3 フルォロ 4 ί「 2—（ 1 メチル 1H— 2 イミダゾリル）チエノ 「3.2 Wピリジン 7—ィル Ίォキシ }フエニル） Ν—（2 フエ二ルァセチル）チォ ゥレア
— NMR(CDC1 , 400MHz): S3.76 (s, 2H), 3.97(s, 3H), 6.57(d, J =
3
5.6Hz, IH), 7.03(d, J=l.2Hz, IH), 7.17(d, J=l.2Hz, IH), 7.29— 7.33 (m, 3H), 7.37— 7.45 (m, 4H), 7.94(dd, J = 2.4Hz, 11.5Hz, IH) , 8.48 (s, IH), 8.51(d, J = 5.6Hz, IH), 12.49 (s, IH)
質量分析値 (m/z)： 516 [M— H]_
[0135] 実施例 8： Ν （2 メトキシ 4 ί「2—（ 1 メチル 1H— 2 イミダゾリル）チエノ「
3^2 - blピリジン 7 ィル Ίォキシ 1フエ-ル) _ N し 2 フエ-ルァセチル 1チォ = Γ'Ρ)Ζ9 ·9 '(HZ 'S)0Z '9 '(HS <S)Z6 Έ 9： (zH VOO ' つ）丽 Ν—Ητ
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I <ZHS ·8 <ZHZ ·2 = Γ'ΡΡ)Ι8 ·9 '(HI 's)08 ·9 '(HI 'ΖΗ ·9 = ΓΡ)99 ·9 ' (HS <S)Z6 Έ '(HS <S)I6 Έ '(HS 's)QZ Έ 9： (ZH OO aつ）丽 N- Ητ
l7CC90C/900Zdf/X3d 19 0I/900Z OAV 5.4Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7. 17(d, J=l.0Hz, 1H), 7.30— 7.38 (m, 2 H), 7.40-7.54 (m, 3H), 7.70(d, J = 0.7Hz, 1H), 7.83(dd, J=l.0Hz , 8.3Hz, 1H), 7.91(dd, J = 2.4Hz, 11.5Hz, 1H), 8.25(d, J = 0.7Hz, 1 H), 8.50(d, J = 5.6Hz, 1H), 9.40 (s, 1H), 12.21 (s, 1H)
質量分析値（mZz) :556[M— H]_
[0139] 実施例 12 : N—（ 3 フルォロ 4 ί「 2—（ 1 メチル 1 Η— 2 イミダゾリル）チェ ノ「3.2— b，ピリジン一 7—ィル Ίォキシ }フエニル） N—「2— (1H— 1—インダゾリ ル）ァセチル Ίウレァ
— NMR(CDC1 , 400MHz): S3.97(s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.53(d, J =
3
4.6Hz, 1H), 7.03(d, J=l.0Hz, 1H), 7.16(d, J=l.2Hz, 1H), 7.20— 7.30 (m, 3H), 7.42(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.63 -7.67 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.83(d, J=8.1Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8 .28 (s, 1H), 8.48(d, J = 5.4Hz, 1H), 10.40 (s, 1H)
質量分析値 (m/z)： 540 [M— H]_
[0140] 実施例 13:Ν—「2—(1Η—1 インダゾリル）ァセチル Ί Ν—(2 メトキシー4 ί「
2- (1—メチル—1H— 2—イミダゾリル）チエノ「3.2— blピリジン— 7—ィル Ίォキシ }フ ニル）ゥレア
— NMR(CDC1 , 400MHz): S3.93 (s, 3H), 3.97(s, 3H), 5.21 (s, 2H)
3
, 6.60(d, J = 5.4Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.78(dd, J = 2.4Hz, 7.3Hz, 1 H), 7.03 (s, 1H), 7.16 (d, 1.0Hz, 1H), 7.27— 7.29 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.50 (t, 8.1Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.82(d, J = 8.1Hz , 1H), 8.13 (s, 1H), 8.20— 8.23 (m, 2H), 8.48(d, J = 5.4Hz, 1H) 10.6 6(s, 1H)
質量分析値 (mZz) :552[M— H]_
[0141] 製造例 A： 7 フルォロインダゾール
2, 3 ジフルォ口べンズアルデヒド（1.85g)にヒドラジン 1水和物（3ml)を加え、 1 80°Cで 10時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸ェチルと水を加え、 有機層を分離した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し 、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をクロ口ホルム zアセトンで展開するシリ 力ゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を 790mg、収率 45%で得た。
[0142] — NMR(CD OD, 400MHz)： δ 7. 08— 7. 12(m, 2H), 7. 56— 7. 59 (m,
3
1H), 8. 10(d, J = 3.4Hz, 1H)
[0143] 製造例 B :2-( 1H—インダゾリル)ァセタミド
インダゾール（6. 55g)をジメチルホルムアミド（150ml)に溶解し、氷冷下、水素化 ナトリウム（60%) (2. 80g)を加え、室温で 30分攪拌した。再び、氷冷し、ブロモ酢酸 メチル (6. 1ml)を加え、室温で 3時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残留物 をクロ口ホルム Z酢酸ェチルで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、メ チル 2—（1H インダゾリル）ァセタートを 7. 5g、収率 74%で得た。つぎに、メチル 2—(1Η—インダゾリル）ァセタート（7. 5g)をメタノール（75ml)に溶解し、 28%ァ ンモユア水（75ml)をカ卩え、室温で 2時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、メタノー ルにて洗浄し、表題の化合物を 5. 6g、収率 81%で得た。
[0144] NMR(CDC1 , 400MHz) :5. 07 (s, 2H), 5.44(brs, 1H), 5. 81(brs, 1
3
H), 7. 21-7. 26(m、 1H), 7.42— 7.49(m、 2H), 7. 78(d, J = 8. 1Hz, 1H ), 8. 12(s, 1H)
[0145] 製诰例 C:4—「（6. 7 ジメトキシー 4 キノリル）ォキシ Ί— 3 フルオロフヱニル ィ ソチオシアナート
4-[(6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル）ォキシ ]—3—フルォロア-リン（3. lg)をク ロロホルム（100ml)に溶解し、ジ— 2 ピリジルチオカーバメート（2. 6g)を添加し、 室温で 20分間攪拌した。水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機相を飽和食塩水 で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸ェチルと へキサンの混合液（1:1)で洗浄し、真空ポンプで乾燥し、表題の化合物を 3. 3g、収 率 93%で得た。
[0146] — NMR(CDC1 , 400MHz) :4. 06 (s, 3H), 4. 06 (s, 3H), 6.41(d, J = 5.
3
4Hz, 1H), 7. 10— 7. 18(m、 2H), 7. 22— 7. 27 (m、 1H), 7.44 (s, 1H), 7. 53 (s, 1H), 8. 52(d, J = 5. 1Hz, 1H)
[0147] 製造例 D : 4—「（6. 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ Ί 2 メトキシフエニル ィ チオシアナート
製造例 Cと同様の方法により、出発物質に 4 [(6, 7—ジメトキシー 4 キノリル)ォ キシ]—2—メトキシァ-リンを用いて表題の化合物を 2.2g、収率 61%で得た。
[0148] NMR(CDC1 , 400MHz) :3.90 (s、 3H), 4.04 (s, 3H), 4.06 (s, 3H),
3
6.52(d, J = 5.1Hz, 1H), 6.71(dd, J = 2.4, 8.5Hz, 1H), 6.76(d, J = 2. 4Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.53 (d , J = 5.4Hz, 1H)
[0149] 製造例 E:フエニル Ν-4-Γ(6.7 ジメトキシー 4 キノリル）ォキシ Ί 3 フルォ 口フエ二ノレカーノメート
4-[(6, 7-ジメトキシ— 4—キノリル）ォキシ]— 3—フルォロア-リン（5g)をジメチ ルホルムアミド（100ml)に溶解した。氷冷し、水素化ナトリウム（油中 60%) (955mg )を加え、室温で 30分攪拌した。混合溶液を再び氷冷し、クロロギ酸フエニル（3ml) を加え、室温で 2時間攪拌した。水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機相を飽和食 塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸ェチ ルとへキサンの混合液（1:1)で洗浄し、真空ポンプで乾燥し、表題の化合物を 3.3g 、収率 47%で得た。
[0150] — NMR(CDC1 , 400MHz) :4.05 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 6.42(d, J = 5.
3
1Hz, 1H), 7.20-7.29 (m, 5H), 7.40— 7.44(m、 3H), 7.58— 7.64 (m, 2H), 8.51(d, J = 5.4Hz, 1H)
[0151] 実施例 14： N— 4—「（6.7 ジメトキシ 4—キノリル）ォキシ， 3 フルオロフェニ
[化 18]
Figure imgf000039_0001
[0152] フエ-ル N— 4— [(6, 7 ジメトキシ一 4 キノリル）ォキシ ]—3 フルオロフェ- ルルカカーーババメメーートト ((製製造造例例 EE)) ((11.. 9922gg))とと 22—— ((11HH——イインンダダゾゾリリルル))ァァセセタタミミドド ((製製造造例例 BB)) (( 11.. OOgg))をを oo キキシシレレンン（（115500mmll))ににカカ卩卩ええ、、 118800°°CCでで 44時時間間攪攪拌拌ししたた。。溶溶媒媒をを留留去去しし、、得得 らられれたた残残留留物物ををククロロ口口ホホルルムム ZZメメタタノノーールルでで展展開開すするるシシリリカカゲゲルルククロロママトトググララフフィィーーにによよ りり精精製製しし、、表表題題のの化化合合物物をを 11.. 00gg、、収収率率 4400%%でで得得たた。。
[[00115533]] NNMMRR ((CCDDCC11 ,, 440000MMHHzz)) ::44.. 0055 ((ss,, 33HH)) ,, 44.. 0066 ((ss,, 33HH)) ,, 55.. 2211 ((ss,, 22HH)) ,,
33
66.. 4400 ((dd,, JJ == 55.. 44HHzz,, 11HH)) ,, 77.. 1188—— 77.. 3300 ((mm,, 33HH)) ,, 77.. 4411—— 77.. 4433 ((mm,, 22HH)) ,, 77.. 4499 -—77.. 5533 ((mm,, 11HH)) ,, 77.. 5577 ((ss、、 11HH)) ,, 77.. 6644—— 77.. 6677 ((mm,, 11HH)) ,, 77.. 8833 ((dd,, JJ==88.. 11 HHzz,, 11HH)) ,, 88.. 2211 ((ss、、 11HH)) ,, 88.. 3322 ((bbrrss、、 11HH)) ,, 88.. 4499 ((dd,, JJ == 55.. 11HHzz,, 11HH)) ,, 1100.. 4400 ((bbrrss、、 11HH))
質質量量分分析析値値 ((mmZZzz)) :: 551144[[MM++—— 11]]
[[00115544]] 実実施施例例 1155 ::NN——44——「「（（66.. 77 ジジメメトトキキシシ 44ーーキキノノリリルル））ォォキキシシ Ί， 22 メメトトキキシシフフエエ--ルル
Figure imgf000040_0001
[化 19]
Figure imgf000040_0002
[0155] 2- (1H—インダゾリル）ァセタミド（製造例 B) (350mg)を N, N ジメチルホルム アミド (40ml)に溶解し、水素化ナトリウム（60%) (96mg)を加え、 30分間攪拌した。 N— 4— [ (6, 7 ジメトキシ一 4 キノリル）ォキシ ]—2—メトキシフエ-ル イソチォ シアナート (製造例 D) (713mg)を加え、さらに 2時間攪拌した。混合溶液に水をカロ え、酢酸ェチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にァセトニトリルを加えると結晶化した。得られ た結晶をろ取し、酢酸ェチル、ァセトニトリルで洗浄し、真空ポンプで乾燥し、表題の 化合物を 650mg、収率 56%で得た。
[0156] — NMR (CDC1 , 400MHz)： δ 3. 93 (s, 3H) , 4. 10 (s、 3H) , 4. 17 (s, 3H) , 5.30 (s, 2H), 6.76-6.86 (m, 3H), 7.28— 7.30 (m, 1H), 7.46— 7.5 3(m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.83(dd, J=l.0, 7.3Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8 .25(d, J=l.0Hz, 1H), 8.57(t、J = 6.6Hz, 1H), 8.87(d, J = 8.8Hz, 1H ), 9.69(brs, 1H), 12.45(brs, 1H)
質量分析値 (mZz) :542[M+— 1]
実施例 14および 15の方法にしたがって、実施例 16 35の化合物を合成した。得 られた化合物の化学構造式、出発原料、合成方法および物質を特定するデータを 3¾2 /こ。
[表 2]
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
[0157] 実施例 16〜35の化合物の NMRデータは下記に示される通りである。
[0158] 実施例 16： N— 4—「ϋ 7 -ジメ上キシ 4 キノ ォキシ 1_ 3 -フノレオロフェニ — NMR(CDC1 , 400MHz) :4.05 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.97(s, 2H),
3
6.40(d, J = 5.4Hz, IH), 6.69(t, J=l.5Hz, IH), 7.12(d, J = 3.2Hz, IH ), 7.21-7.23 (m, 3H), 7.28— 7.32 (m, 2H), 7.41 (s, IH), 7.57(s, IH ), 7.63-7.71 (m, 2H), 8.46(d, J = 5.4Hz, IH), 10.50 (s, IH)
[0159] 実施例 17: Ν-Γ4-((6.7 ジメトキシー 4 キノリル）ォキシ } 2 メトキシフエ — NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 3, 92 (s, 3H), 4.05 (s、 3H), 4.05 (s, 3H)
3
, 5.21 (s, 2H), 6.48(d, J = 5.4Hz, IH), 6.75— 6.79 (m, 2H), 7.18— 7 .29 (m, IH), 7.41— 7.52 (m, 3H), 7.54 (s, IH), 7.82(d, J = 8.3Hz, 1 H), 8.15 (s, IH), 8.20-8.23 (m, 2H), 8.48(d, J = 5.1Hz, IH), 10.66 (brs, IH)
[0160] 実施例 18: Ν-Γ4-ί(6.7 ジメトキシー 4 キノリル）ォキシ }ー3—フルオロフェ ニル Ί N'—「2—（1H— 1 インダゾリル）ァセチル Ίチォゥレア
— NMR(CDC1 , 400MHz): 64. ll(s、 3H), 4.17(s, 3H), 5.34 (s, 2H)
3
, 6.72(d, J = 6.3Hz, IH), 7.29— 7.36 (m, 2H), 7.47— 7.55 (m, 3H), 7 .64 (s, IH), 7.83(d, J = 8.1Hz, IH), 8.03 (dd, J = 2.4, 11.5Hz, IH), 8. 15(s, IH), 8.25(d, J=l. OHz, IH), 8.61(t、J = 6.3Hz, IH), 9.97 (b rs, IH), 12.33 (brs, IH)
[0161] 実施例 19:Ν—「4—ί(6.7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 2 フルオロフェニ — NMR(CDC1 , 400MHz): 64.03 (s、 3H), 4.05 (s, 3H), 5.22(s, 2H)
3
, 6.51(d, J = 5.4Hz, IH), 6.96— 7.01 (m, 2H), 7.23— 7.29 (m, IH), 7 .42-7.53 (m, 4H), 7.83(d, J = 8.1Hz, IH), 8. 16— 8.21 (m, 2H), 8.3 0(brs, IH), 8.51(d, J = 5.1Hz, IH), 10.52 (brs, IH)
[0162] 実施例 20： N—「2— (3 クロ口 IH— 1—インダゾリル）ァセチル Ί N，—「4— ί
(6.7-ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ }フ ニル Ίゥレア
— NMR(CDC1 , 400MHz): 64.04 (s、 3H), 4.05 (s, 3H), 5.16 (s, 2H) , 6.45(d, J = 5.1Hz, IH), 7.16(d, J = 8.8Hz, 2H), 7.32— 7.41 (m, 2H ), 7.42 (s, IH), 7.54 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.58 (d, J=4.6Hz, 2H), 7 .78(d, J = 8.3Hz, IH), 8.26 (brs, IH), 8.48(d, J = 5. 1Hz, IH), 10.29 (brs, IH)
[0163] 実施例 21: N—「2—（3 クロロー1H—1ーインダゾリル）ァセチル Ί Ν '—「4 ί
(6.7-ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 3—フルオロフェニル Ίゥレア
— NMR(CDC1 , 400MHz): 64.05 (s、 3H), 4.06 (s, 3H), 5.16 (s, 2H)
3
, 6.40(d, J = 5.1Hz, IH), 7.21— 7.23 (m, 2H), 7.32— 7.43 (m, 3H), 7 .54-7.59 (m, 2H), 7.64— 7.67 (m, IH), 7.78(d, J = 8.3Hz, IH), 8.2 3 (brs, IH), 8.49(d, J = 5.1Hz, IH), 10.38 (brs, IH)
[0164] 実施例 22: N—「3 クロ口一 4— ί (6.7 ジメトキシ一 4 キノリル）ォキシ 1フエ- — NMR(CDC1 , 400MHz): 64.05 (s、 3H), 4.06 (s, 3H), 5.21 (s, 2H)
3
, 6.31(d, J = 5.4Hz, IH), 7.20(d, J = 8.8Hz, IH), 7.29— 7.31 (m, 2H ), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.49— 7.54 (m, IH), 7.58 (s, IH), 7.80 (s, 1 H), 7.83(d, J = 8.3Hz, IH), 8.22 (brs, IH), 8.27(s, IH), 8.48(d, J = 5.4Hz, IH), 10.37 (brs, IH)
[0165] 実施例 23: Ν-Γ4-ί(6.7 ジメトキシー 4 キノリル）ォキシ 1 3 フルオロフ工 ニル Ί Ν ' 「2—（ 1H—ピロ口「2.3 blピリジン 1 ィル）ァセチル Ίチォゥレア — NMR(CDC1 , 400MHz): 64.05 (s、 3H), 4.05 (s, 3H), 5.09 (s, 2H)
3
, 6.45(d, J = 5.4Hz, IH), 6.61 (dd, J = 3.7Hz, IH), 7. 19— 7.26 (m, 2 H), 7.37-7.40 (m, IH), 7.44 (s, IH), 7.55(s, IH), 7.90(dd, J = 2.4 , 11.5Hz, IH), 8.00(dd, J=l.5, 7.8Hz, IH), 8.03 (s, IH), 8.43 (dd, J=l.5, 4.6Hz, IH), 8.51(d, J = 5.1Hz, IH), 10.72(s、 IH), 12.22 (br s, IH)
[0166] 実施例 24: Ν-Γ4-Γ(6.7 ジメトキシー 4 キノリル }ォキシ Ί 2 フルオロフ工 ニル Ί N' 「2—（4 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル Ίチォゥレア
— NMR(CDC1 , 400MHz): 64.06 (s、 3H), 4.06 (s, 3H), 5.20 (s, 2H) )Z 'L-L6 ·9 '(HI 'ΖΗ9 ·6 '8 Ί = ί 'ΡΡ)26 ·9 '(ΗΙ 'ΖΗΙ ·9 = Γ'Ρ)Ι9 ·9 ' (HS '^)ΖΖ '9 '(HS <s)90 ' '(HS <S)S0 : (zH VOO αつ）丽 Ν- Ητ
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[ ΖΐΟ]
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Figure imgf000052_0001
[0179] 化合物 A (N— [4— {(6, 7 ジメトキシ一 4 キノリル）ォキシ } 2—メトキシフエ- ル]— N，— [2— (4 フルオロフェ -ル）ァセチル]チォゥレア）を、特開平 11 158 149号公報および WO03Z00660号公報に記載されている合成方法 (特に、実施 例 2の合成方法）に従って合成した。
[0180] — NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 3.72 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.04 (s, 3H)
3
, 4.06 (s, 3H), 6.55(d, J = 5.4Hz, 1H), 6.78— 6.82 (m, 2H), 7.12 (t, J =8.5Hz, 2H), 7.30(dd, J = 5.4, 8.5Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.52(s, 1 H), 8.43(brs, 1H), 8.52(d, J = 5.1Hz, 1H), 8.75(d, J=8.8Hz, 1H), 1 2.53(brs, 1H)
質量分析値 (m/z)： 520[M+— 1]
[0181] 化合物 B
[化 21]
Figure imgf000052_0002
化合物 B(N—{2—メトキシー4 [6—メトキシー7—（3 モルホリノプロボキシ） 4 キノリル]ォキシフエ-ル} N，一（2 フエ-ルァセチル）チォゥレア）を、特開平 11- 158149号公報および WO03Z00660号公報に記載されて ヽる合成方法 (特 に、実施例 268の合成方法）に従って合成した。
[0183] — NMR(CDC1 , 400MHz)： δ 2. 12— 2.17(m, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.
3
58(t, J = 7.3Hz, 2H), 3.72(t, J=4.4Hz, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.89(s, 3 H), 4.02 (s, 3H), 4.28(t, J=6.6Hz, 2H), 6.54(d, J = 5. 1Hz, 1H), 6. 78-6.81 (m, 2H), 7.29— 7.46 (m, 6H), 7.51 (s, 1H), 8.37(brs, 1H), 8.50(d, J = 5.1Hz, 1H), 8.74(d, J = 8.8Hz, 1H), 12.57(brs, 1H)
[0184] 薬理試験例 1：ヒト c Metの酵素阻害活性の測定
ヒト c— Metのキナーゼ領域周辺（955〜1368aa)をコードした cDNAを、 GSTタ グを揷入した pFastBacベクター（Invitrogen)に組み込み、 DHlOBacへトランスフォ ームして得られた Bacmid DNAを SF9細胞（GIBCO)に導入した。ウィルス液感染 を 5回繰り返した後に SF9細胞を破砕し、 GSHカラム精製により c— Metキナーゼ活 性蛋白を得た。
[0185] Poly Glu:Tyr=4:l (SIGMA)を 96— wellィムノプレート（442404、 NALGE N UNC International K.K.)にコートし、 kinase buffer (50mM HEPES (pH 7.5)、 2 5mM NaCl、 0. OlmM Na VO
3 4、 0.01% BSA)、被験物質およびキナーゼ蛋 白を添加、 10分間 incubationした後に、 ATP 10 M (SIGMA)を添カ卩して 10分間 反応させた。プレートを PBSTにて 3回洗浄し、 1^#:PY-20(BD-610000, B. D.Bioscience)、 2次抗体 GAM(NA—9310V、 Abersham)をそれぞれ室温で 1時間 反応させた。プレートを PBST洗浄後、 SUMILON(ML— 1120T、住友べ一クライ ト）で発色させ、リン酸ィ匕チ口シンを 450nmの吸光度で定量した。 ATP無添加のゥェ ルの吸光度を 100%阻害値、被検物質の媒体および ATPを添加したゥエルの吸光 度を 0%阻害値として、被検物質の濃度差用曲線より IC を算出した。
50
[0186] その結果、実施例 1、 14および 15の化合物の IC (nM)は、それぞれ 3.2、 12.5
50
および 9.6であった。またこれら以外の実施例化合物についても同様に阻害活性が 認められた。
[0187] 理試,験例 2： ELISA法を用いる c Met自 Sリン酸化阳.害活件の測定 ( 1)
ヒト類表皮癌細胞 (A431) (JCRB力 入手)を 5%炭酸ガスインキュベーター内に お!、て 10%ゥシ胎仔血清を含む RPMI1640培地（GIBCO BRL社より購入）で 50 〜90%コンフルェントとなるまで培養する。ハーべストした細胞を 0. 1%ゥシ胎仔血 清を含む RPMI培地で 96ゥエル平底プレートに 3xl04個/ wellとなるように播種し 3 7°Cで 1晚培養する。新たに 0. 1%ゥシ胎仔血清を含む RPMI培地に交換し、ジメチ ルスルホキシドに溶解させた被験物質を各ゥエルに添加して 37°Cで更に 1時間培養 する。ヒト組換え型肝細胞増殖因子（以下 HGFと略す)を最終濃度が 50ngZmlとな るように添加し、 37°Cで 5分間細胞を刺激する。培地を除去し細胞をリン酸緩衝生理 食塩水（pH7. 4)で洗浄後、可溶化緩衝液（20mM HEPES (pH7. 4)、 150mM NaCl、 0. 2%TritonX— 100、 10%グリセロール、 5mMォルトバナジル酸ナトリウ ム、 5mMエチレンジァミン 4酢酸 2ナトリウム、 2mM Na P O )を 50 1添加し、 4°C
4 2 7
で 2時間振蕩して細胞抽出液を調整する。
[0188] ELISA用マイクロプレート（Maxisorp ;NUNC社より購入）に 5 μ gZml抗ホスホチ 口シン（phospho- tyrosine)抗体 (PY20； Transduction Laboratories社より購入)を含む リン酸緩衝生理食塩水（PH7. 4)を 50 1カ卩えて、 4°Cで 1晚静置し固相化する。プレ ートを洗浄した後、ブロッキング液を 300 1添加し室温で 2時間静置してブロッキン グを行う。洗浄後、上記の細胞抽出液を全量移し 4°Cで 1晚静置する。洗浄後、抗 H GF受容体抗体（h— Met (C— 12)、 Santa Cruz Biotechnology社より購入)を室温 1 時間反応させ、さらに洗浄後、ペルォキシダーゼ標識した抗ゥサギ Ig抗体 (アマシャ ム社より購入)を室温 1時間反応させる。洗浄後、ペルォキシダーゼ用発色基質 (住 友ベークライト社より購入)を添加して反応を開始する。適当な発色が得られた後、反 応停止液を添カ卩し反応を止めマイクロプレートリーダーにより 450nmの吸光度を測 定する。被験物質を添加せず HGFを添加した場合の吸光度を 0%の c— Metリン酸 化阻害活性、被験物質および HGFを添カ卩していない場合を 100%の c— Metリン酸 化阻害活性として、各ゥエルの c Metのリン酸ィ匕阻害活性を求める。被験物質の濃 度を数段階に変えて、それぞれの場合における c— Metリン酸ィ匕阻害活性を求め、 被験物質の c Metリン酸化 50%阻害濃度 (IC )を算出する。
50
[0189] 理試験例 3 :ELISA法を用いる c Met g Sリン酸化阳.害活件の測定 (2)
ヒト胃癌株細胞（MKN45) (理研力も入手）を 5%炭酸ガスインキュベーター内にお V、て 10%ゥシ胎仔血清を含む RPMI1640培地（GIBCO BRL社より購入）で 50〜 90%コンフルェントとなるまで培養した。ハーべストした細胞を 0. 1%ゥシ胎仔血清 を含む RPMI培地で 96ゥエル平底プレートに 2xl04個/ wellとなるように播種し 37 °Cで 1晚培養した。新たに 0. 1%ゥシ胎仔血清を含む RPMI培地に交換し、ジメチル スルホキシドに溶解させた被験物質を各ゥエルに添加して 37°Cで更に 1時間培養し た。培地を除去し細胞をリン酸緩衝生理食塩水 (pH7. 4)で洗浄後、可溶化緩衝液 (20mM HEPES (pH7. 4)、 150mM NaCl、 0. 2%TritonX— 100、 10%グリ セロール、 5mMォルトバナジル酸ナトリウム、 5mMエチレンジァミン 4酢酸 2ナトリウ ム、 2mM Na P O )を 50 /z l添カ卩し、 4°Cで 2時間振蕩して細胞抽出液を調整した
4 2 7
[0190] ELISA用マイクロプレート（Maxisorp ;NUNC社より購入）に 5 μ gZmlの抗ホス ホチロシン、phospho- tyrosine)抗体 (PY20； Transduction Laboratories干土より購入)を 含むリン酸緩衝生理食塩水 (pH7. 4)を 50 μ 1加えて、 4°Cで 1晚静置し固相化した 。プレートを洗浄した後、ブロッキング液を 300 1添カ卩し室温で 2時間静置してブロッ キングを行った。洗浄後、上記の細胞抽出液を全量移し 4°Cで 1晚静置した。洗浄後 、抗 HGF受容体抗体（h— Met (C— 12)、 Santa Cruz Biotechnology社より購入)を 室温 1時間反応させ、さらに洗浄後、ペルォキシダーゼ標識した抗ゥサギ Ig抗体 (ァ マシャム社より購入)を室温 1時間反応させた。洗浄後、ペルォキシダーゼ用発色基 質 (住友ベークライト社より購入)を添加して反応を開始した。適当な発色が得られた 後、反応停止液を添カ卩し反応を止めマイクロプレートリーダーにより 450nmの吸光度 を測定した。被験物質無添加での吸光度を 100%の C Metリン酸ィ匕活性、大過剰 のポジティブコントロールを添カ卩した場合の吸光度を 0%の c— Metリン酸ィ匕活性とし て、各ゥエルの c Metのリン酸ィ匕活性を求めた。被験物質の濃度を数段階に変えて 、それぞれの場合における c Metのリン酸ィ匕に対する阻害率を求め、被験物質の c Metリン酸化 50%阻害濃度 (IC )を算出した。
50
[0191] その結果、実施例 1、 14、 15、および 16の化合物の IC (nM)は、それぞれ 32· 8
50
、 22. 3、 13. 2および 35. 9であった。またこれら以外の実施例化合物についても同 様に阻害活性が認められた。
[0192] 蓉理 ,験 ί列 4：ヒト胃 糸田 ΜΚΝ45に針する 11重 ¾t l!l乍) ¾ ヒト胃癌細胞株 MKN45 (理研力も入手)をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が 100 mm3程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように 1群 4匹ずつに 群分けをし、 0. 5%メチルセルロースに懸濁した被験物質を 9日間、 1日 1回経口投 与した。
[0193] 対照群には 0. 5%メチルセルロースを同様に投与した。投与開始日の腫瘍体積を 1としたときの対照群の X日目の腫瘍体積を CX、被験化合物投与群の腫瘍体積を T Xとし、腫瘍増殖抑制率 (TGIR) = (1 -TX/CX) X 100を求めた。
[0194] その結果、実施例 1および 14の化合物の TGIR(%)は、それぞれ 63. 8 (9日目） および 42. 6 (10日目）であった。
[0195] 靠¾訧験 f列 5 :ヒト胃 細q NU— GC— 4に する fl重 ¾ 乍 ffl
ヒト胃癌細胞株 NU -GC-4 (東北大学加齢医学研究所 医用細胞資源センター から入手)をヌードマウスに移植し、腫瘍体積が 100mm3程度になった時点で各群の 腫瘍体積の平均が均一になるように 1群 4匹ずつに群分けをし、 0. 5%メチルセル口 ースに懸濁した被験物質を 9日間、 1日 1回経口投与した。
[0196] 対照群には 0. 5%メチルセルロースを同様に投与した。投与開始日の腫瘍体積を 1としたときの対照群の X日目の腫瘍体積を CX、被験化合物投与群の腫瘍体積を T Xとし、腫瘍増殖抑制率 (TGIR) = (1 -TX/CX) X 100を求めた。
[0197] その結果、化合物 A(25mgZkg)の TGIR(%)は、 78 (10日目）であった。
[0198] mmm me ヒト Β重 糸田 に する Β重 街 ι 乍
ヒト脳腫瘍細胞株 U87— MG (ATCC)、ヒトす ヽ臓癌細胞株 KP4 (理研）、ヒト腎癌 細胞株 Caki— 1 (東北大学加齢医学研究所 医用細胞資源センターから入手)、あ るいはヒト肺癌細胞株 (LC6) (実験動物中央研究所力 入手)をヌードマウスに移植 し、腫瘍体積が 100mm3程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になる ように 1群 4匹ずつに群分けをし、 0. 5%メチルセルロースに懸濁した被験物質を 9日 間、 1日 1回経口投与し、対照群には 0. 5%メチルセルロースを同様に投与する。投 与開始日の腫瘍体積を 1としたときの対照群の X日目の腫瘍体積を CX、被験化合物 投与群の腫瘍体積を TXとし、腫瘍増殖抑制率 (TGIR) = (1 -TX/CX) X 100を 求める。 [0199] 薬理試験例 7： c Metおよび KDRの酵素阻害作用の測定
c— Met蛋白（upstate, Lot : 25735AU、カタログコード 14— 526)は、 EDB (20 mM MOPS (pH7. 0)、 1 mM EDTA、 0. 01 % Brij 35、 5%グリセロール、 0 . 1 % J8—メルカプトエタノール、 lmgZml BSA)で lOngZ 1に希釈した。 KDR 蛋白（812— 1346AA)は、 Invitrogenのプロトコール（Bac to Bac (商標） Bac ulovirus Expression System)に従い、 SF21昆虫細胞より調製（ァフィ-ティー 精製、 12. 4 gZ 1)し、 EDBで 248ngZ μ 1に希釈した。 5倍濃度の Reaction Buffer (40mM MOPS (pH7. 4)、 ImM EDTA)を 5 1、 10倍濃度の化合物 A を 5 μ 1、 250mM MnClを 2. 5 1、滅菌蒸留水 2. 5 1、 c Met蛋白または KD
2
R蛋白を 5 1、氷冷下で混ぜ、 ATP反応液（25mM ATP、 10 μ οΐ/ μ ΐ γ 32 Ρ — ΑΤΡ1 1、 25mM Mg (OAc) 、 1. 25mM Hepes (pH7. 4) )を10 1添加し
2
て 37°Cで 10分間反応させた。トリス SDS jS— MEサンプル処理液（301780、第一 化学)を 10 1添加して反応を止め、 95°Cで 5分間煮沸した後、 SDS— PAGEを実 施し、泳動後のゲルをパッキングした後、イメージングプレート（富士フィルム）をゲル にあてて転写させ、 Typhoon (Amersham Biosciences)で解析した。 IC50値は、 解析ソフト Graph Pad Prism Ver. 4 (Graph Pad Software, Inc. )で算出 した。
[0200] その結果、 c— Met蛋白の IC50は 15. 5nMであり、 KDR蛋白の IC50は 1000nM 以上であった (表 3)。このことから、化合物 Aは、 c Met蛋白への阻害活性は高ぐ KDR蛋白への阻害活性は低 、ことが認められた。
[表 3]
Figure imgf000057_0001
[0201] 靠¾試,験例 8：焙着細胞に: ける c— Met:feよび KDRの酵素阳.害作用の沏 I定
c— Met自己リン酸ィ匕阻害測定には MKN45 (ヒト低分ィ匕胃癌細胞株、理研)およ び A431 (ヒト類上皮癌細胞株、 JCRB)、 KDR自己リン酸ィ匕阻害作用測定には HU VEC (ヒト血管内皮細胞、クラボウ）を使用した。 [0202] (l) c Met自己リン酸化阻害測定
0. 1%ゥシ胎児血清 (JRH Biosciences)を含む RPMI (GIBCO)に、 MKN45を 2. 5 X 105個/ well、あるいは A431を 8. 5 X 105個/ wellとなるように、 6wellプレ ート（Collagen Type I coated Plate、 4810— 010、 IWAKI)に播種し、 24時 間で 0. 1%ゥシ胎児血清を含む RPMIで培地を置換後、化合物 Aを添加して 37°C、 5% CO下で 90分間インキュベートした。 MKN45
2 は刺激無しで、 A431は 50ngZ mlの HGF (294— HG、 R&D SYSTEMS)で 10分間刺激した後に、培養液を除 き、可溶化緩衝液（20mM HEPES (pH7. 4)、 150mM NaCl、 0. 2%TritonX 100、 10%グリセロール、 5mMォルトバナジル酸ナトリウム、 5mMエチレンジアミ ン 4酢酸 2ナトリウム、 2mM Na P O )を 500 /z lZwellカ卩ぇ細胞を十分可溶化した
4 2 7
。 c Met抗体（C12、 Santa Culz)で免疫沈降（Protein G Sepharose (商標）
4 Fast Flow, Amersham Biosciences)し、 SDS— PAGE、リン酸化チロシン 抗体 PY20 (610000、 Amersham Biosciences)でブロットし、 ECL (商標）（RPN 2106、 Amersham Biosciences)処理を行った。フイノレムは Scion Imageで定量 ィ匕し、解析ソフト Graph Pad Prism Ver. 4 (Graph Pad Software, Inc. )で IC50値を算出した。
[0203] (2)KDR自己リン酸化阻害測定
HUVECを、 2 X 106個/ 100mmシャーレ（Collagen coated Dish, 4020— 010、 IWAKI)となるように EGM培地（クラボウ）に播種し、 24時間後に 0. 5%ゥシ 胎児血清を含む EBM培地 (クラボウ）に置換し、化合物 Aを添加して 90分間インキュ ペートした。 50ngZmlの VEGF (100— 20、 PeproTech, Inc. )で 5分間刺激し た後に培養液を除き、上記の c Met自己リン酸ィ匕阻害活性測定法に準じて KDR 抗体（Flk— 1、 C 1158、 Santa Cruz)で免疫沈降後 SDS— PAGEを行い、 KD R自己リン酸ィ匕阻害活性を測定した。
[0204] その結果、 c— Metの IC50は、 MKN45においては 11. 3nM、 A431においては 9. 3nMであり（表 4)、また、 KDRの IC50は、 HUVECにおいて 1000nM以上であ つた (表 4)。このことから化合物 Aは、強い C Met自己リン酸化阻害作用を有するが 、 KDR自己リン酸ィ匕阻害作用は弱いことが認められた。すなわち、化合物 Aは、 c- MetZKDR選択性が高 、ことが示唆された。
[表 4]
Figure imgf000059_0001
[0205] ,験 ί列 9 :マウス 反に する 響
ヌードマウス（BALB— nuZnu、雌、 4週齢、 日本チヤ一ルス'リバ一株式会社）を 1 週間の予備飼育の後、 1群 8匹ずつに群分けをし、化合物 A群には 0. 5%メチルセ ルロースに懸濁したィ匕合物 A (50mgZkg)を、 4週間、 1日 1回経口投与し、対照群 には 0. 5%メチルセルロースを同様に投与した。
[0206] 投与開始 29日目に動物をエーテル麻酔死させ、膝部を中心に下肢骨を摘出して 緩衝ホルマリンで固定、脱灰後パラフィン包埋し、薄切標本を HE染色して膝骨部分 を撮影し、骨成長板肥厚の有無を画像解析ソフト (WinROOF Ver5、三谷商事株 式会社)を用いて定量した。薄切標本における骨成長板断面積の平均士 SDを図 1 に示す。
[0207] その結果、各群のマウスにおいて骨成長板面積には有意な差は認められず、化合 物 Aの投与により骨成長板肥厚の誘発は認められな力つた（図 1)。

Claims

請求の範囲
式 (I)の化合物若しくはその薬学上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Figure imgf000060_0001
(上記式中、
R1が水素原子または C アルキル、 C アルコキシ、またはハロゲン原子により置
1 -4 1-4
換されて 、てもよ 、不飽和の 5〜6員複素環式基を表し、
R2が水素原子を表し、
Xは、 CHまたは Nを表し、
Zは、 Oまたは Sを表し、
Eは、存在しないか、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、および C アルコキシ
1-4 1-4 力 選択されるフエ-レン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Jは、 Sまたは oを表し、
Tは、ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていても
1-4 1-4
よいフエ-ル基；ノヽロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換され
1-4 1-4
ていてもよい不飽和の 5〜6員複素環式基；またはハロゲン原子、 C アルキル、ま
1-4
たは C アルコキシにより置換されていてもよい不飽和の 9〜10員二環性炭素環式
1-4
基または複素環式基を表す）
[2] R1が水素原子または C アルキルにより置換されていてもよい不飽和の 5員複素
1 -4
環式基を表す、請求項 1に記載の化合物。
[3] R1が水素原子または C アルキルにより置換されていてもよいイミダゾリルを表す、
1 -4
請求項 1に記載の化合物。 R1が水素原子または C アルキルにより置換されていてもよい 1H—イミダゾ
1 -4
2—ィルを表す、請求項 1に記載の化合物。
R1が水素原子または式 (a) :
Figure imgf000061_0001
(式中、 R3が水素原子または C アルキルを表す）
1 -4
を表す、請求項 1に記載の化合物。
[6] Xが CHを表す、請求項 1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
[7] Zが Oを表す、請求項 1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
[8] E力 存在しないか、あるいは 2位の C アルコキシまたは 3位のハロゲン原子を表
1-4
す、請求項 1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
[9] Jが Sを表す、請求項 1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
[10] Jが Oを表す、請求項 1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
[11] Tが、
ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていてもよいフ
1-4 1-4
ェ-ル；
ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていてもよいチ
1-4 1-4
ェニル；または
ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていてもよいィ
1-4 1-4
ンダゾリノレ
を表す、請求項 1〜： L0のいずれか一項に記載の化合物。
[12] R1が式 (a) (式中、 R3が水素原子または C アルキルを表す)を表し、
1-4
R2が水素原子を表し、
Xが CHを表し、
Zが Oを表し、 Eが存在しないか、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、および C アルコキシ
1-4 1-4 力 選択されるフエ-レン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Jが Sまたは oを表し、
Tが、
ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていてもよいフ
1-4 1-4
ェ-ノレ基；
ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていてもよい不
1-4 1-4
飽和の 5員複素環式基；または
ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていてもよい不
1-4 1-4
飽和の 9員二環性複素環式基
を表す、請求項 1に記載の化合物。
[13] R3が C アルキルを表す、請求項 12に記載の化合物。
1-4
[14] E力 2位の C アルコキシを表す、請求項 12または 13に記載の化合物。
1-4
[15] Eが、 2位のメトキシを表す、請求項 14に記載の化合物。
[16] Eが、 3位のハロゲン原子を表す、請求項 12または 13に記載の化合物。
[17] Eが、 3位の塩素原子を表す、請求項 16に記載の化合物。
[18] Jが Sを表す、請求項 12〜 17のいずれか一項に記載の化合物。
[19] Jが Oを表す、請求項 12〜 17のいずれか一項に記載の化合物。
[20] Tが、
ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていてもよいフ
1-4 1-4
ェ-ノレ基；
ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていてもよいチ
1-4 1-4
ェニル；または
ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていてもよいィ
1-4 1-4
ンダゾリノレ
を表す、請求項 12〜 19の 、ずれか一項に記載の化合物。
[21] T力 ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていても
1-4 1-4
よいフエ二ル基を表す、請求項 12〜 19のいずれか一項に記載の化合物。 [22] T力 ハロゲン原子により置換されていてもよいフエ-ル基を表す、請求項 12〜19 の！、ずれか一項に記載の化合物。
[23] Τ力 ハロゲン原子、 C アルキル、または C アルコキシにより置換されていても
1-4 1-4
よ 、インダゾリル基を表す、請求項 12〜 19の 、ずれか一項に記載の化合物。
[24] 下記化合物から選択される、請求項 1に記載の化合物：
(1) Ν— (3 クロ口一 4— { [2— (1—メチル 1H— 2—イミダゾリル）チエノ [3, 2— b ]ピリジンー7 ィル]ォキシ }フヱ-ル） N— [2—（4 フルオロフヱ-ル）ァセチル] チォゥレア；
(2) ?^—（3—フルォロー4 { [2—（1ーメチルー111 2—ィミダゾリル）チェノ[3, 2 —b]ピリジン— 7—ィル]ォキシ }フエ-ル） N— (2—フエ-ルァセチル）ゥレア；
(3) N— [2—（1H— 1 インダゾリル）ァセチル] N— (2—メトキシー 4 { [2— (1 メチル 1 H— 2 イミダゾリル）チエノ [ 3 , 2— b ]ピリジン 7 ィル]ォキシ }フエ- ル）チォゥレア；
(4) N— [2—（4 フルオロフヱ-ル）ァセチル] N—（4 { [2—（1ーメチルー 1H 2 イミダゾリル）チエノ [ 3 , 2— b ]ピリジン 7 ィル]ォキシ }フエ-ル）チォゥレア
(5) ?^—（3—フルォロー4 { [2—（1ーメチルー111 2—ィミダゾリル）チェノ[3, 2 —b]ピリジンー7 ィル]ォキシ }フエ-ル）—N—[2—（4 フルオロフェ -ル）ァセチ ル]チォゥレア；
(6) ?^—（4 { [2—（1ーメチルー111 2—ィミダゾリル）チェノ[3, 2—b]ピリジン 7 ィル]ォキシ }フエ-ル） N— (2 フエ-ルァセチル）チォゥレア；
(7) ?^—（3—フルォロー4 { [2—（1ーメチルー111 2—ィミダゾリル）チェノ[3, 2 —b]ピリジン— 7—ィル]ォキシ }フエ-ル） N— (2—フエ-ルァセチル）チォゥレア
(8) N— (2—メトキシ一 4— { [2— (1—メチル 1H— 2—イミダゾリル）チエノ [3, 2 —b]ピリジン— 7—ィル]ォキシ }フエ-ル） N— (2—フエ-ルァセチル）チォゥレア
(9) N— (2—メトキシ一 4— { [2— (1—メチル 1H— 2—イミダゾリル）チエノ [3, 2 —b]ピリジン— 7—ィル]ォキシ }フエ-ル） N— (2—フエ-ルァセチル）ゥレア；
(10) N— [2— (1H— 1 インダゾリル）ァセチル] N— (4— { [2—（1ーメチルー 1 H— 2 イミダゾリル）チエノ [ 3 , 2— b ]ピリジン 7 ィル]ォキシ }フエ-ル）チォウレ ァ；
(11) ?^ー（3—フルォロー4 { [2—（1ーメチルー111 2—ィミダゾリル）チェノ[3, 2— b]ピリジン— 7—ィル]ォキシ }フエ-ル） N— [2— (1H— 1—インダゾリル）ァセ チル]チォゥレア；
(12) ?^—（3—フルォロー4 { [2—（1ーメチルー111 2—ィミダゾリル）チェノ[3, 2— b]ピリジン— 7—ィル]ォキシ }フエ-ル） N— [2— (1H— 1—インダゾリル）ァセ チル]ゥレア；および
(13) N- [2- (1H— 1 インダゾリル）ァセチル] N— (2—メトキシー 4 { [2— (1 メチル 1 H— 2 イミダゾリル）チエノ [ 3 , 2— b ]ピリジン 7 ィル]ォキシ }フエ- ル）ゥレア。
式 (Π)の化合物若しくはその薬学上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[化 3]
Figure imgf000064_0001
(上記式中、
R11および R12は、同一または異なっていてもよぐ C アルコキシを表し、 Dは、 C
1-4
Hまたは Nを表し、
Gは、 Oまたは Sを表し、
Lは、存在しないか、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、および C アルコキシ
1-4 1-4 から選択されるフエ-レン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、 Mは、 Oまたは Sを表し、
Qは、ハロゲン原子により置換されていてもよい、二環性の 9員不飽和複素環式基 を表す）
[26] R11および R12カ^トキシを表す、請求項 25に記載の化合物。
[27] Dが CHを表す、請求項 25または 26に記載の化合物。
[28] Gが Oを表す、請求項 25〜27のいずれか一項に記載の化合物。
[29] L力 存在しないか、あるいは 3位のハロゲン原子、 2位のハロゲン原子、または 2位 ( C アルコキシを表す、請求項 25〜28のいずれか一項に記載の化合物。
1-4
[30] Mが Oを表す、請求項 25〜29のいずれか一項に記載の化合物。
[31] Mが Sを表す、請求項 25〜29のいずれか一項に記載の化合物。
[32] Qが、式 (b) :
[化 4]
Figure imgf000065_0001
(上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の数字は置 換可能な位置を表す）；
式 (c) :
[化 5] c
Figure imgf000065_0002
(上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の数字は置 換可能な位置を表す）；
式 (d) :
[化 6]
Figure imgf000066_0001
(上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の数字は置 換可能な位置を表す）；または
式 (e) :
[化 7]
Figure imgf000066_0002
(上記式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の数字は置 換可能な位置を表す）
を表す、請求項 25〜31のいずれか一項に記載の化合物。
[33] R11および R12力 Sメトキシ基を表し、
Dが CHを表し、
Gが Oを表し、
Lが存在しないか、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、および C アルコキシ
1-4 1 -4 力 選択されるフエ-レン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Mが Oまたは Sを表し、
Qが式 (b) (この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の 数字は置換可能な位置を表す)を表す、請求項 25に記載の化合物。
[34] Lが、 3位のハロゲン原子を表す、請求項 33に記載の化合物。
[35] Mが Oである、請求項 33または 34に記載の化合物。
[36] 式 (b)が無置換である、請求項 33〜35のいずれか一項に記載の化合物。
[37] R11および R12力 Sメトキシ基を表し、
Dが CHを表し、
Gが Oを表し、 Lが存在しないか、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、および C アルコキシ
1-4 1 -4 力 選択されるフエ-レン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Mが Oまたは Sを表し、
Qが式 (c) (この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の 数字は置換可能な位置を表す)を表す、請求項 25に記載の化合物。
[38] Lが、 3位のハロゲン原子を表す、請求項 37に記載の化合物。
[39] Mが Sである、請求項 37または 38に記載の化合物。
[40] 式 (c)が無置換である、請求項 37〜39のいずれか一項に記載の化合物。
[41] R11および R12力 Sメトキシ基を表し、
Dが CHを表し、
Gが Oを表し、
Lが存在しないか、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、および C アルコキシ
1-4 1 -4 力 選択されるフエ-レン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、
Mが Oまたは Sを表し、
Qが式（d) (この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の 数字は置換可能な位置を表す)を表す、請求項 25に記載の化合物。
[42] L力 3位のハロゲン原子を表す、請求項 41に記載の化合物。
[43] Lが、 2位の C アルコキシ基を表す、請求項 41に記載の化合物。
1-4
[44] L力 2位のハロゲン原子を表す、請求項 41に記載の化合物。
[45] Mが Oを表す、請求項 41〜44のいずれか一項に記載の化合物。
[46] Mが Sを表す、請求項 41〜44のいずれか一項に記載の化合物。
[47] 式（d)が無置換である力、あるいは 3位のハロゲン原子； 4位のハロゲン原子；または
7位のハロゲン原子を置換基として有する、請求項 41〜46のいずれか一項に記載 の化合物。
[48] R11および R12力 Sメトキシ基を表し、
Dが CHを表し、
Gが Oを表し、
Lが存在しないか、あるいはハロゲン原子、 C アルキル、および C アルコキシ 力 選択されるフエ-レン基上の置換基を表し、数字は置換可能な位置を表し、 Mが Oまたは Sを表し、
Qが式 (e) (この式で表される基はハロゲン原子により置換されていてもよぐ式中の 数字は置換可能な位置を表す)を表す、請求項 25に記載の化合物。
[49] L力 3位のハロゲン原子を表す、請求項 48に記載の化合物。
[50] L力 2位の C アルコキシ基を表す、請求項 48に記載の化合物。
1-4
[51] Mが Oを表す、請求項 48〜50のいずれか一項に記載の化合物。
[52] Mが Sを表す、請求項 48〜50のいずれか一項に記載の化合物。
[53] 式 (e)が無置換である、請求項 48〜52の 、ずれか一項に記載の化合物。
[54] 下記化合物から選択される、請求項 25に記載の化合物：
(14) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 3 フルオロフェ -ル]
(15) N- [4- { (6, 7-ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } - 2 メトキシフエ-ル]
(16) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 3 フルオロフェ -ル]
(17) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } - 2 メトキシフエ-ル]
(18) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 3 フルオロフェ -ル]
(19) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 2 フルオロフェ -ル]
(20) N- [2- (3 クロロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル] N，一 [4 { (6, 7— ジメトキシ 4—キノリル）ォキシ }フエ-ル]ゥレア；
(21) N- [2- (3 クロロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル] N，一 [4 { (6, 7— ジメトキシ 4—キノリル）ォキシ }— 3—フルオロフェ -ル]ゥレア；
(22) N— [3—クロ口一 4— { (6, 7—ジメトキシ一 4—キノリル）ォキシ }フエ-ル]—N， (23) N- [4- { (6, 7-ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 3 フルオロフェ -ル] N， - [2- (1H ピロ口 [2, 3— b]ピリジン— 1—ィル）ァセチル]チォゥレア；
(24) N— [4— [{6, 7 ジメトキシー 4 キノリル }ォキシ ] 2 フルオロフヱ-ル] N，— [2— (4 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル]チォゥレア；
(25) N— [4— { (6, 7—ジメトキシ— 4—キノリル）ォキシ }— 3—フルオロフェ -ル] N，— [2— (4 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル]チォゥレア；
(26) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } - 2 メトキシフエ-ル] N，— [2— (4 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル]チォゥレア；
(27) N— [4— { (6, 7 ジメトキシー 4一キノリル）ォキシ }フヱニル]一 N，一 [2—（4
(28) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 2 フルオロフェ -ル] N，— [2— (4 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル]チォゥレア；
(29) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } - 2 メトキシフエ-ル] N，— [2— (4 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル]ゥレア；
(30) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 3 フルオロフェ -ル] N，— [2— (4 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル]ゥレア；
(31) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } 3 フルオロフェ -ル] Ν，— [2—(1Η ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジンー1 ィル）ァセチル]チォゥレア；
(32) N- [4- { (6, 7 ジメトキシー 4 キノリル）ォキシ } 2 メトキシフエ-ル]
(33) N—[4—{ (6, 7 ジメトキシー 4 キノリル）ォキシ } 2 メトキシフエ-ル] N，— [2— (7 フルオロー 1H— 1 インダゾリル）ァセチル]ゥレア；
(34) N— [4— { (6, 7 ジメトキシ 4 キノリル）ォキシ } - 2 メトキシフエ-ル] N，一 [2— (1H— 1—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 1—ィル）ァセチル]ゥレア；および
(35) N—[4—{ (6, 7—ジメトキシー 4 キノリル）ォキシ }ー3—フルォロルフエ-ル] — N，一 [2— (1H— 1—ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン一 1—ィル）ァセチル]ゥレア。
N— [4— { (6 , 7 ジメトキシ一 4 キノリル）ォキシ } - 2—メトキシフエ-ル] N，
[2—（4 フルオロフェ -ル)ァセチル]チォゥレア若しくはその薬学上許容される 塩またはそれらの溶媒和物。
[56] N— {2—メトキシ一 4— [6—メトキシ一 7— (3—モルホリノプロボキシ） 4 キノリ ル]ォキシフエ-ル} N，一（2—フエ-ルァセチル）チォゥレア若しくはその薬学上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[57] 請求項 1〜56のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物を含んでなる医薬組成物。
[58] 悪性腫瘍の治療に用いられる、請求項 57に記載の医薬組成物。
[59] 悪性腫瘍が、胃ガン、脳腫瘍、大腸ガン、脾ガン、肺ガン、腎ガン、卵巣ガン、およ び前立腺ガン力もなる群力も選択される、請求項 58に記載の医薬組成物。
[60] 悪性腫瘍の治療に用いられる医薬の製造のための、請求項 1〜56のいずれか一 項に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用
[61] 悪性腫瘍が、胃ガン、脳腫瘍、大腸ガン、脾ガン、肺ガン、腎ガン、卵巣ガン、およ び前立腺ガン力もなる群力も選択される、請求項 60に記載の使用。
[62] 請求項 1〜56のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物の治療上の有効量を、治療を必要としている哺乳動物に投与 する工程を含んでなる、悪性腫瘍の治療方法。
[63] 悪性腫瘍が、胃ガン、脳腫瘍、大腸ガン、脾ガン、肺ガン、腎ガン、卵巣ガン、およ び前立腺ガン力もなる群力も選択される、請求項 62に記載の治療方法。
[64] 請求項 1〜56のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物からなる、 c Met自己リン酸ィ匕阻害剤。
[65] 請求項 1〜56のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物からなる、 HGFZc— Metシグナル伝達の研究試薬。
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