KR20120004529A - 5-알키닐-피리딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 과도하거나 비정상적인 세포 증식이 특징인 질환의 치료에 적합한 하기 화학식 (1)의 화합물, 및 상기 언급된 특성을 가지는 약제를 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00117

상기 식에서,
R1 내지 R4, m 및 n은 청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

5-알키닐-피리딘{5-ALKYNYL-PYRIDINES}
본 발명은 하기 화학식 (1)의 신규 5-알키닐 피리딘, 그의 이성체, 이들 알키닐-피리딘의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 내지 R4, m 및 n은 청구범위 및 명세서에 기재된 의미를 가진다.
수많은 단백질 키나제가 암, 염증 및 자가면역 질환 등과 같은 다양한 증상의 치료적 개입에 적합한 표적 분자인 것으로 이미 입증되었다. 지금까지 확인된 암의 발생에 연루된 유전자중 상당 비율이 키나제를 코딩하기 때문에, 이들 효소는 특히 암 치료에 있어서 유망한 표적 분자이다.
포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3-키나제)는 포스포이노시티드(phosphoino-sitide)의 이노시톨 환 3'-위치에 포스페이트 그룹의 전달을 촉매하는 리피드 키나제의 아류이다.
광범위 스펙트럼의 인간 암에서 포스포이노시티드-3-키나제(PI3K) 경로가 활성화된다. 이는 PI3K 돌연변이화에 따른 키나제 활성화에 의해 일어날 수 있거나, 포스파타제의 pf 및 텐신 동족체(PTEN) 억제제의 불활성화를 통해 간접적으로 일어날 수 있다. 두 경우 모두, 시험관내 및 생체내 둘 다에서 세포의 형질전환을 촉진하는 신호의 단계적 반응(signalling cascade) 활성화가 유도된다. 단계적 반응에서, PI3K 효소 패밀리 및 키나제 mTOR은 매우 중요한 역할을 한다. PI3K 패밀리는 기질 특이성, 발현 패턴 및 조절 모드가 상이한 15개의 리피드 키나제를 포함한다. 이들은 다수의 세포 과정, 예를 들면 세포 증식 및 분화 과정, 세포골격 변화 조절 및 세포내 운송 과정 조절에 있어서 중요한 역할을 한다. PI3K-키나제는 특정 포스포이노시티드 기질에 대한 이들의 시험관내 특이성을 기초로 하여, 상이한 범주로 분류될 수 있다. 라파마이신(mTOR)의 포유동물 표적은 PI3-키나제 패밀리의 리피드 키나제와 관련된 세린/트레오닌 키나제이다. 이는 상이하게 조절되고 기질 특이성이 상이하며 라파마이신 민감성이 상이한 두 복합체 mTORC1 및 mTORC2로 존재한다. 주요 세포 증식 및 생존 경로를 조절하는데 있어 mTOR의 주 역할은 ATP 부위에 결합하여 mTORC2 및 mTORC1을 모두 표적으로 하는 mTOR 저해제를 발견하는데 상당한 이익을 가져다 주었다. 그 결과, 다수의 세포 과정, 예를 들면 세포 증식 및 분화 과정, 세포골격 변화 조절 및 세포내 운송 과정 조절에 있어서 중요한 역할을 하는, 특히 PI3Kα 및 mTOR을 통해 매개되는 PI3K 경로 저해가 암 치료제를 위한 흥미로운 표적으로 떠오르게 되었다. PI3K-키나제는 특정 포스포이노시티드 기질에 대한 이들의 시험관내 특이성을 기초로 하여, 상이한 범주로 분류될 수 있다.
예로서, 5-알키닐-피리미딘이 WO2006044823호에 단백질 키나제 저해 화합물로서 기술되었다.
발명의 상세한 설명
놀랍게도, 본 발명에 따라서 그룹 R1 내지 R4, m 및 n이 후술하는 의미를 가지는 화학식 (1)의 화합물이 키나제 저해제로 작용한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면 키나제 활성과 연관되거나, 과도하거나 비정상적인 세포 증식이 특징인 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물, 및 임의로 그의 프로드럭, 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머, 이들의 프로드럭 및 혼합물 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1 및 R4는 서로 독립적으로 Ra, Rb 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb 및/또는 Rc에 의해 치환된 Ra 중에서 선택되는 그룹을 나타내거나;
하나의 R1은 피리딘과 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb 및/또는 Rc에 의해 임의로 치환된 9-10 원 헤테로아릴 환을 형성하고;
R2 및 R3은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R5에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 5-12 원 헤테로아릴중에서 선택되는 그룹을 나타내고,
각 R5는 Ra, Rb 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb 및/또는 Rc에 의해 치환된 Ra 중에서 선택되는 그룹을 나타내며;
각 Ra는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb 및/또는 Rc에 의해 임의로 치환되고 C1-6알킬, 2-6　원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14　원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고,
각 Rb는 =O, -ORc, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc, =NNRcRc, =NN(Rg)C(O)NRcRc, -NRcRc, -ONRcRc, -N(ORc)Rc, -N(Rg)NRcRc, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rc, -S(O)ORc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)SRc, -C(O)NRcRc, -C(O)N(Rg)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -C(NRg)NRcRc, -C(NOH)Rc, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)SRc, -OC(O)NRcRc, -OC(NRg)NRcRc, -SC(O)Rc, -SC(O)ORc, -SC(O)NRcRc, -SC(NRg)NRcRc, -N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]2, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, -N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]NRcRc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, -N(Rg)S(O)ORc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N[S(O)2Rc]2, -N(Rg)S(O)2ORc, -N(Rg)S(O)2NRcRc, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)ORc, -N(Rg)C(O)SRc, -N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, -N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, -N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORc}2, -N{[C(O)]2NRcRc}2, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, -N(Rg)C(NRg)SRc, -N(Rg)C(NRg)NRcRc 및 -N=C(Rg)NRcRc 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며,
각 Rc는 서로 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd 및/또는 Re에 의해 임의로 치환되고 C1-6알킬, 2-6　원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14　원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고,
각 Rd는 =O, -ORe, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRe, =NRe, =NORe, =NNReRe, =NN(Rg)C(O)NReRe, -NReRe, -ONReRe, -N(Rg)NReRe, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)2Re, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)NReRe, -OS(O)2NReRe, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)SRe, -C(O)NReRe, -C(O)N(Rg)NReRe, -C(O)N(Rg)ORe, -C(NRg)NReRe, -C(NOH)Re, -C(NOH)NReRe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)SRe, -OC(O)NReRe, -OC(NRg)NReRe, -SC(O)Re, -SC(O)ORe, -SC(O)NReRe, -SC(NRg)NReRe, -N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]2 , -N(ORg)C(O)Re, -N(Rg)C(NRg)Re, -N(Rg)N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]NReRe, -N(Rg)C(S)Re, -N(Rg)S(O)Re, -N(Rg)S(O)ORe -N(Rg)S(O)2Re, -N[S(O)2Re]2, -N(Rg)S(O)2ORe, -N(Rg)S(O)2NReRe, -N(Rg)[S(O)2]2Re, -N(Rg)C(O)ORe, -N(Rg)C(O)SRe, -N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(O)NRgNReRe, -N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(S)NReRe, -[N(Rg)C(O)]2Re, -N(Rg)[C(O)]2Re, -N{[C(O)]2Re}2, -N(Rg)[C(O)]2ORe, -N(Rg)[C(O)]2NReRe, -N{[C(O)]2ORe}2, -N{[C(O)]2NReRe}2, -[N(Rg)C(O)]2ORe, -N(Rg)C(NRg)ORe, -N(Rg)C(NOH)Re, -N(Rg)C(NRg)SRe, -N(Rg)C(NRg)NReRe 및 -N=C(Rg)NReRe 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며,
각 Re는 서로 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rf 및/또는 Rg에 의해 임의로 치환되고 C1-6알킬, 2-6　원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14　원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고,
각 Rf는 각 경우 =O, -ORg, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRg, =NRg, =NORg, =NNRgRg, =NN(Rh)C(O)NRgRg, -NRgRg, -ONRgRg, -N(Rh)NRgRg, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rg, -S(O)ORg, -S(O)2Rg, -S(O)2ORg, -S(O)NRgRg, -S(O)2NRgRg, -OS(O)Rg, -OS(O)2Rg, -OS(O)2ORg, -OS(O)NRgRg, -OS(O)2NRgRg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)SRg, -C(O)NRgRg, -C(O)N(Rh)NRgRg, -C(O)N(Rh)ORg, -C(NRh)NRgRg, -C(NOH)Rg, -C(NOH)NRgRg, -OC(O)Rg, -OC(O)ORg, -OC(O)SRg, -OC(O)NRgRg, -OC(NRh)NRgRg, -SC(O)Rg, -SC(O)ORg, -SC(O)NRgRg, -SC(NRh)NRgRg, -N(Rh)C(O)Rg, -N[C(O)Rg]2 , -N(ORh)C(O)Rg, -N(Rh)C(NRh)Rg, -N(Rh)N(Rh)C(O)Rg, -N[C(O)Rg]NRgRg, -N(Rh)C(S)Rg, -N(Rh)S(O)Rg, -N(Rh)S(O)ORg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N[S(O)2Rg]2, -N(Rh)S(O)2ORg, -N(Rh)S(O)2NRgRg, -N(Rh)[S(O)2]2Rg, -N(Rh)C(O)ORg, -N(Rh)C(O)SRg, -N(Rh)C(O)NRgRg, -N(Rh)C(O)NRhNRgRg, -N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg, -N(Rh)C(S)NRgRg, -[N(Rh)C(O)]2Rg, -N(Rh)[C(O)]2Rg, -N{[C(O)]2Rg}2, -N(Rh)[C(O)]2ORg, -N(Rh)[C(O)]2NRgRg, -N{[C(O)]2ORg}2, -N{[C(O)]2NRgRg}2, -[N(Rh)C(O)]2ORg, -N(Rh)C(NRh)ORg, -N(Rh)C(NOH)Rg, -N(Rh)C(NRh)SRg, -N(Rh)C(NRh)NRgRg; 및 -N=C(Rh)NRhRh 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며;
각 Rg는 서로 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rh에 의해 임의로 치환되고 C1-6알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14　원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고;
각 Rh는 수소, C1-6알킬, 2-6　원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18　원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 서로 독립적으로 선택되며;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
본 발명의 일 측면은 R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 R5에 의해 임의로 치환된 C6-10아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴을 나타내는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 R5에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 R5에 의해 임의로 치환된 피리딜을 나타내는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 R5에 의해 임의로 치환된 피라졸릴을 나타내는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 R2가 메틸 또는 에틸을 나타내는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 n이 1 또는 2를 나타내는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 R1이 메틸, 에틸 또는 -NRcRc를 나타내는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 R1이 -NH2, -NH-CH3 및 -N(CH3)2 중에서 선택되는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 Ra가 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필중에서 선택되는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 Rb가 -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -C(O)-Rc, -C(O)NRcRc, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)-NH2, -C(O)-NHCH3, -C(O)-N(CH3)2, -S(O)2CH3, -2-프로필-Rc 중에서 선택되는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 Rc가 -H, -CN, -메틸, -에틸, -(CH2)2-OCH3, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐중에서 선택되는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 R3이 하나 이상의 R5에 의해 치환된 페닐을 나타내고, 적어도 하나의 R5는 -C(O)Rc이며, 여기서 Rc는
Figure pct00003
을 나타내는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 Rd가 -H, -메틸, -에틸, -프로필, -OH, -OCH3, 및 -C(O)CH3 중에서 선택되는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 Re가 -사이클로프로필, 사이클로펜틸, 옥시라닐, 테트라하이드로피라닐, 및 모르폴리닐중에서 선택되는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 R3이
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
로 구성된 그룹중에서 선택되는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은, 약제로서의 화학식 (1)의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 유효한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은, 항증식 활성을 가지는 약제를 제조하기 위한 화학식 (1)의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 유효한 염에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은, 활성 물질로서 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 유효한 염을, 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 제제이다.
본 발명의 일 측면은, 암, 감염, 염증 및 자가면역질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 (1)의 화합물의 용도이다.
본 발명의 일 측면은, 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 (1)의 화합물, 임의로 약리학적으로 허용가능한 그의 염 및, 상기 화학식 (1)과 상이한 하나 이상의 세포증식 저해 또는 세포독성 활성물질을 포함하는 약제학적 제제이다.
정의
본 원에서는 달리 언급되지 않으면 다음과 같은 정의들이 적용된다:
알킬 치환체란 각 경우 포화되거나 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 그룹(알킬 그룹)을 의미하며, 포화된 알킬 그룹과 불포화된 알케닐 및 알키닐 그룹을 모두 포함한다. 알케닐 치환체는 각 경우 직쇄 또는 분지쇄의 불포화된 알킬 그룹이며, 하나 이상의 이중결합을 가진다. 알키닐 치환체는, 각 경우 직쇄 또는 분지쇄의 불포화된 알킬 그룹을 의미하며, 하나 이상의 삼중 결합을 가진다.
헤테로알킬이란 가장 넓은 의미로 상기에서 정의된 바와 같은 알킬로부터 유도될 수 있는 그룹을 지칭하는 것으로, 서로에 대해 독립적으로 탄화수소 사슬 내의 하나 이상의 -CH3 그룹을 -OH, -SH 또는 -NH2로, 서로에 대해 독립적으로 하나 이상의 -CH2- 그룹을 -O-, -S- 또는 -NH-로, 하나 이상의
Figure pct00008
그룹을 그룹
Figure pct00009
으로, 하나 이상의 =CH- 그룹을 =N- 그룹으로, 하나 이상의 =CH2 그룹을 =NH 그룹으로, 또는 하나 이상의 ≡CH 그룹을 ≡N 그룹으로 대체하여 유도될 수 있으며, 모두에서 최대 3개의 헤테로원자만이 헤테로알킬 내에 존재할 수 있지만 2개의 산소 사이, 2개의 황 원자 사이 또는 하나의 산소와 하나의 황 원자 사이에 하나 이상의 탄소 원자가 있어야 하며 전체적으로 그룹이 화학적 안정성을 가져야 한다.
헤테로원자(들)를 가지는 포화 탄화수소 사슬의 서브그룹으로 구성된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐은 알킬로부터의 간접 정의/어원에서 나오지만, 직쇄(분지되지 않은) 및 분지쇄로의 추가 세분화가 일어날 수 있다. 헤테로알킬이 치환된 것으로 추정되면, 치환은 수소를 가지는 산소, 황, 질소 및/또는 탄소 원자 모두에서 서로에 대해 독립적으로 각 경우 일- 또는 다치환될 수 있다. 헤테로알킬은 자체가 탄소 원자와 헤테로 원자를 통해서 치환체로서 분자에 결합될 수 있다.
예를 들면, 대표적인 화합물들은 다음과 같다: 디메틸아미노메틸; 디메틸아미노에틸 (1-디메틸아미노에틸; 2-디메틸아미노에틸); 디메틸아미노프로필 (1-디메틸아미노프로필, 2-디메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필); 디에틸아미노 메틸; 디에틸아미노에틸 (1-디에틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸); 디에틸아미노프로필 (1-디에틸아미노프로필, 2-디에틸아미노프로필, 3-디에틸아미노프로필); 디이소프로필아미노에틸 (1-디이소프로필아미노에틸, 2-디이소프로필아미노에틸); 비스-2-메톡시에틸아미노; [2-(디메틸아미노에틸)-에틸아미노]-메틸; 3-[2-(디메틸아미노에틸)-에틸아미노]-프로필; 하이드록시메틸; 2-하이드록시에틸; 3-하이드록시프로필; 메톡시; 에톡시; 프로폭시; 메톡시메틸; 2-메톡시에틸 등.
할로알킬은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 그룹이다. 할로알킬에는 포화 알킬 그룹과 불포화 알케닐 및 알키닐 그룹이 모두 포함되며, 예를 들면 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, -CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -CI=CH2, -C≡C-CF3, -CHFCH2CH3 및 -CHFCH2CF3 등이 있다.
할로겐이란 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 지칭한다.
사이클로알킬은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환를 의미하며, 상기 환 시스템은 포화 환이거나 또는, 임의로 이중 결합을 가질 수 있는 불포화된 비방향족 환일 수 있으며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로프로펜일, 사이클로부틸, 사이클로부텐일, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 노보닐 및 노보네닐 등이 있다.
사이클로알킬알킬은 탄소 원자, 보통 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 사이클로알킬 그룹으로 대체된 비사이클릭 알킬 그룹을 포함한다.
아릴이란, 예를 들면 페닐 및 나프틸과 같은 탄소 원자수가 6 내지 10인 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환를 의미한다.
아릴알킬은 탄소 원자, 보통 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 아릴 그룹으로 대체된 비사이클릭 알킬 그룹을 포함한다.
헤테로아릴이란 하나 이상의 탄소 원자 대신 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자, 예를 들면 질소, 황 또는 산소 원자 등을 함유하는 모노- 또는 비사이클릭 방향족 환를 의미한다. 예를 들면 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐 등이 있다. 비사이클릭헤테로아릴 그룹의 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 벤조트리아지닐, 인돌리지닐, 옥사졸로피리딜, 이미다조피리딜, 나프티리디닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸릴, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소벤조티에닐, 벤족사졸릴, 피리도피리딜, 벤조테트라하이드로푸릴, 벤조테트라하이드로티에닐, 퓨리닐, 벤조디옥솔릴, 트리아지닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 프테리디닐, 벤조티아졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조티아졸릴, 디하이드로벤즈이속사지닐, 벤즈이속사지닐, 벤족사지닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 크로모닐, 크로마노닐, 피리딜-N-옥사이드, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리노닐, 디하이드로이소퀴놀리노닐, 디하이드로쿠마리닐, 디하이드로이소쿠마리닐, 이소인돌리노닐, 벤조디옥사닐, 벤족사졸리노닐, 피롤릴-N-옥사이드, 피리미디닐-N-옥사이드, 피리다지닐-N-옥사이드, 피라지닐-N-옥사이드, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 인돌릴-N-옥사이드, 인돌리닐-N-옥사이드, 이소퀴놀릴-N-옥사이드, 퀴나졸리닐-N-옥사이드, 퀴녹살리닐-N-옥사이드, 프탈라지닐-N-옥사이드, 이미다졸릴-N-옥사이드, 이속사졸릴-N-옥사이드, 옥사졸릴-N-옥사이드, 티아졸릴-N-옥사이드, 인돌리지닐-N-옥사이드, 인다졸릴-N-옥사이드, 벤조티아졸릴-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴-N-옥사이드, 피롤릴-N-옥사이드, 옥사디아졸릴-N-옥사이드, 티아디아졸릴-N-옥사이드, 트리아졸릴-N-옥사이드, 테트라졸릴-N-옥사이드, 벤조티오피라닐-S-옥사이드 및 벤조티오피라닐-S,S-디옥사이드가 있다.
헤테로아릴알킬은 탄소 원자, 보통 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 헤테로아릴 그룹에 의해 대체된 비사이클릭 알킬 그룹을 포함한다.
헤테로사이클로알킬은, 하나 이상의 탄소 원자 대신, 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자를 갖는 3 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화, 비방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 가교된 비사이클릭 환를 의미한다. 이러한 헤테로사이클로알킬 그룹의 예로는 테트라하이드로푸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 호모티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐-S-옥사이드, 티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 호모티오모르폴리닐-S,S-디옥사이드, 옥사졸리디노닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리딜, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐-S-옥사이드, 테트라하이드로티에닐-S,S-디옥사이드, 호모티오모르폴리닐-S-옥사이드, 2-옥사-5-아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 3,9-디아자비사이클로[4.2.1]노난 및 2,6-디아자비사이클로[3.2.2]노난이 있다.
헤테로사이클로알킬알킬은 탄소 원자, 보통 말단 C 원자에 결합된 수소 원자가 헤테로사이클로알킬 그룹에 의해 대체된 비사이클릭 그룹을 의미한다.
이하 실시예가 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다.
일반 방법 GP1: 소노가시라(Sonogashira) 반응
할라이드 (1.0 eq.)를 DMF 또는 THF에 용해시키고, PdCl2(PPh3)2 (0.1 eq.) 및 CuI (0.1 eq.)를 첨가하였다. 이어, 트리에틸아민 (10.0 eq.) 및 마지막으로 알킨 (1.5 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물을 55-65 ℃에서 교반하였다. 반응을 LC-MS로 관찰하였다. 4 시간후에 요오드가 완전히 전환되지 않았으면, 추가량의 알킨을 조금씩 첨가하였다.
일반 방법 GP2: 탈실릴화 of 알킨
TMS-알킨 (1.0 eq.)을 MeOH에 용해시키고, K2CO3(0.5 eq.)를 한번에 첨가한 후, 반응 혼합물을 완전히 전환될 때(3 내지 16 시간)까지 실온에서 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 유기상을 물로 추출하였다. 유기상을 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공중에 제거하였다. 생성물을 추가 정제없이 사용하거나, DCM/MeOH 또는 (사이클로-)헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 방법 GP3: 스즈키 커플링(Suzuki Coupling)
4-클로로피리딘 (1.0 eq.)을 디옥산에 취하고, 보론산 (2.0 eq.), K3PO4 (1.2　eq.), Pd2(dba)3 (0.1 eq.) 및 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스판 ("X-Phos", 0.3 eq.)을 첨가한 뒤, 반응 혼합물을 3 내지 16 시간동안 환류하에, 또는 60 내지 180 분동안 150 ℃에서 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 출발 물질이 완전히 전환되지 않았으면, 추가량의 보론산 및 Pd-촉매를 첨가하고, 반응을 재실행시켰다.
일반 방법 GP4: 에스테르 비누화
에스테르를 THF 또는 디옥산에 취하고, 1.0-2.0 eq.의 1N NaOH를 첨가한 다음, 혼합물을 반응이 출발 물질의 완전한 전환을 나타낼 때까지 환류하에 가열하였다. 생성물을 반응 혼합물로부터 침전시키고(예컨대 산성화 후), 추가의 정제 단계없이 사용하거나, 크로마토그래피에 의해 추가 정제할 수 있다.
일반 방법 5 (GP5): 아민을 사용한 아미드 형성
5 분간 교반시킨, 0.21 mmol 출발 물질, 0.31 mmol TBTU 또는 HATU 및 2 mL DMSO 또는 THF 또는 NMP 중의 0.42 mmol 휘니히(Huenig) 염기의 혼합물에 0.31 mmol의 아민을 첨가하고, 얻은 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 분취용 RP-HPLC 또는 실리카겔상에서의 크로마토그래피로 정제를 실시하고 용매 증발 후 목적 생성물을 얻었다.
일반 방법 6 (GP6): 산 클로라이드를 사용한 아미드 형성
0.13 mmol 출발 물질, 2 mL THF 중의 67 μL 휘니히 염기의 혼합물에 0.26 mmol 산 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 1 mL DMSO에 취한 후, 불용성 물질을 여과한 다음, 얻은 용액을 분취용 RP-HPLC 또는 실리카겔상에서의 크로마토그래피로 정제하고, 용매 증발 후 목적 생성물을 얻었다.
일반 방법 7 (GP7): 이소시아네이트를 사용한 우레아 형성
0.16 mmol 출발 물질과 2 mL THF 중의 64.4 μL 휘니히 염기의 혼합물에 0.49 mmol 이소시아네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 1 mL DMSO에 취하였다. 불용성 물질을 여과한 다음, 얻은 용액을 분취용 RP-HPLC 또는 실리카겔상에서의 크로마토그래피로 정제하고, 용매 증발 후 목적 생성물을 얻었다.
일반 방법 8 (GP8): 아민의 예비활성화에 의한 우레아 형성
0.34 mmol 아민, 0.34 mmol N,N'-카보닐디이미다졸 및 0.34 mmol 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 혼합물을 RT에서 10 분동안 교반하였다. 0.32 mmol 출발 물질을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 1 시간동안 100 ℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 1 mL DMSO에 취한 후, 불용성 물질을 여과한 다음, 얻은 용액을 분취용 RP-HPLC 또는 실리카겔상에서의 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다.
일반 방법 9 (GP9): 카본산을 사용한 아미드 형성
0.62 mmol 카본산, 0.93 mmol TBTU 및 2 mL DMSO 중의 1.2 mmol 휘니히 염기의 혼합물을 5 분동안 교반하였다. 0.31 mmol 출발 물질을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 분취용 RP-HPLC 또는 실리카겔상에서의 크로마토그래피로 정제하고, 용매 증발 후 목적 생성물을 얻었다.
중간체 A
A-1) 5-요오도-3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민
Figure pct00010
5.0 g (31 mmol) 3-트리플루오로-2-아미노 피리딘 및 6.9 g (31 mmol) NIS로부터 출발하여 일반 방법 GP1에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물로부터 침전후 수율: 6.78 g (76%).
A-2) 2-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘
Figure pct00011
2.0 g (11.6 mmol) 5-브로모-2-메틸-피리딘 및 2.3 mL (16.3 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 18 mL 무수 THF에서 68 mg (0.36 mmol) CuI, 305 mg (1.2 mmol) 트리페닐포스핀, 213 mg (0.30　mmol) PdCl2(PPh3)2 및 18 mL (127 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반 방법 GP2에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 후처리로, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.5 g (68%). 주: 40 ℃/40 mbar에서 생성물의 승화가 관찰되었다.
A-3) 5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민
Figure pct00012
5.0 g (28.9 mmol) 5-브로모-2-아미노-피리딘 및 5.7 mL (40.5 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 40 mL 무수 THF에서 168 mg (0.88 mmol) CuI, 758 mg (2.9 mmol) 트리페닐포스핀, 533 mg (0.76　mmol) PdCl2(PPh3)2 및 40 mL (288 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반 방법 GP2에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 후처리로, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 소량의 사이클로헥산으로 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트 (10/1 v/v)를 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 5.0 g (91%).
A-4) 메틸-(5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-아민
Figure pct00013
4.3 g (23.0 mmol) 5-브로모-2-메틸아미노-피리딘 및 4.5 mL (32.2 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 40 mL 무수 THF에서 134 mg (0.71 mmol) CuI, 601 mg (2.3 mmol) 트리페닐포스핀, 420 mg (0.60　mmol) PdCl2(PPh3)2 및 32 mL (101 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반 방법 GP2에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 후처리로, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 소량의 사이클로헥산으로 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 4.0 g (85%). 주: 40 ℃/40 mbar에서 생성물의 승화가 관찰되었다.
A-5) 에틸-(5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-아민
Figure pct00014
909 mg (4.5 mmol) 5-브로모-2-에틸아미노-피리딘 및 0.89 mL (6.3 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 7 mL 무수 THF에서 26 mg (0.13 mmol) CuI, 118 mg (0.45 mmol) 트리페닐포스핀, 82 mg (0.12　mmol) PdCl2(PPh3)2 및 6.3 mL (45.0 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반 방법 GP2에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 후처리로, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 소량의 사이클로헥산으로 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 980 mg (99%).
A-6) 5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-3-올
Figure pct00015
2.0 g (11.6 mmol) 5-브로모-3-하이드록시-피리딘 및 2.3 mL (16.2 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 20 mL 무수 THF에서 66 mg (0.3 mmol) CuI, 303 mg (1.2 mmol) 트리페닐포스핀, 243 mg (0.3 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 19 mL (139 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반 방법 GP2에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 후처리로, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 소량의 사이클로헥산으로 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 2.0 g (91%).
A-7) 5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-3-일아민
Figure pct00016
2.0 g (11.6 mmol) 5-브로모-3-아미노-피리딘 및 2.3 mL (16.2 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 20 mL 무수 THF에서 66 mg (0.3 mmol) CuI, 303 mg (1.2 mmol) 트리페닐포스핀, 243 mg (0.3 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 19 mL (139 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반 방법 GP2에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 후처리로, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 소량의 사이클로헥산으로 희석하고, 유기상을 물 및 염수로 추출하였다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 칼럼상에 침전시키고, 순수한 MeOH를 사용하여 실리카겔로부터 추출하였다. 수율: 2.0 g (91%).
A-8) 5-트리메틸실라닐에티닐-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
Figure pct00017
1.0 g (5.1 mmol) 5-브로모-1H-피라졸로[4,5-B]피리딘 및 1.0 mL (7.1 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 8 mL 무수 THF에서 29 mg (0.15 mmol) CuI, 133 mg (0.51 mmol) 트리페닐포스핀, 106 mg (0.15 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 8.4 mL (60.6 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반 방법 GP2에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 형성된 침전을 여과하고, 생성물을 ACN/H2O 구배를 이용하여 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 542 mg (50%).
A-9) 5-트리메틸실라닐에티닐-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure pct00018
3.0 g (15.2 mmol) 5-브로모-1H-피롤로[2,3-B]피리딘 및 3.0 mL (21.3 mmol) 1-트리메틸-실릴-에틴으로부터 출발하여 25 mL 무수 THF에서 87 mg (0.46 mmol) CuI, 400 mg (1.5 mmol) 트리페닐포스핀, 312　mg (0.46 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 25.4 mL (182 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반 방법 GP2에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 형성된 침전을 여과하고, 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 3.05 g (94%).
A-10) 6-트리메틸실라닐에티닐-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
Figure pct00019
1.2 g (6.1 mmol) 5-브로모-3H-이미다조[4,5-B]피리딘 및 1.2 mL (8.4 mmol) 1-트리메틸실릴-에틴으로부터 출발하여 10 mL 무수 THF에서 34 mg (0.18 mmol) CuI, 159 mg (0.61 mmol) 트리페닐포스핀, 128 mg (0.18 mmol) PdCl2(PPh3)2 및 10.1 mL (72.7 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반 방법 GP2에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 형성된 침전을 여과하고, 생성물을 ACN/H2O 구배를 이용하여 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 606 mg (46%).
A-11) 5-에티닐-2-메틸-피리딘
Figure pct00020
13 mL MeOH 중의 2.2 g (11.6 mmol) 2-메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘 (A4) 및 802 mg (5.8 mmol) K2CO3로부터 출발하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 실리카겔상에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 40 ℃/40 mbar에서 승화가 관찰되었기 때문에, 생성물을 1N HCl을 사용해서 유기상으로부터 추출하고, 동결건조후 하이드로클로라이드로 분리하였다. 수율: 1.3 g (73%).
A-12) 5-에티닐-2-아미노-피리딘
Figure pct00021
30 mL MeOH 중의 5.5 g (28.9 mmol) 5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일아민 (A5) 및 2.0 mg (14.4 mmol) K2CO3로부터 출발하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 실리카겔상에서 크로마토그래피후 2.89　mg (85%).
A-13) (5-에티닐-피리딘-2-일)-메틸아민
Figure pct00022
10 mL MeOH 중의 1.5 g (7.3 mmol) 메틸-(5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-2-일)-아민 (A6) 및 507 mg (3.7 mmol) K2CO3로부터 출발하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 실리카겔상에서 크로마토그래피후 698 mg (56%).
A-14) (5-에티닐-피리딘-2-일)-에틸아민
Figure pct00023
6 mL MeOH 중의 980 mg (4.5 mmol) TMS-알킨 및 310 mg (2.3 mmol) K2CO3로부터 출발하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 실리카겔상에서 크로마토그래피후 388 mg (59%).
A-15) 5-에티닐-피리딘-3-올
Figure pct00024
10 mL MeOH 중의 2.0 g (10.5 mmol) TMS-알킨 및 722 mg (5.2 mmol) K2CO3로부터 출발하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 실리카겔상에서 크로마토그래피후 804 mg (49%).
A-16) 5-에티닐-피리딘-3-일아민
Figure pct00025
10 mL MeOH 중의 2.0 g (10.5 mmol) TMS-알킨 및 722 mg (5.2 mmol) K2CO3로부터 출발하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 실리카겔상에서 크로마토그래피 및 디옥산/HCl로부터 침전 후 1.2 g (74%).
A-17) 5-에티닐-1 H -피라졸로[3,4- b ]피리딘
Figure pct00026
6 mL MeOH 중의 542 mg (2.5 mmol) TMS-알킨 및 174 mg (1.3 mmol) K2CO3로부터 출발하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 추출후 330 mg (92%).
A-18) 5-에티닐-1 H -피롤로[2,3- b ]피리딘
Figure pct00027
15 mL MeOH 중의 3.05 g (14.2 mmol) TMS-알킨 및 983 mg (7.1 mmol) K2CO3로부터 출발하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 실리카겔상에서 크로마토그래피후 1.23 g (61%).
A-19) 6-에티닐-3 H -이미다조[4,5- b ]피리딘
Figure pct00028
6 mL MeOH 중의 706 mg (3.3 mmol) TMS-알킨 및 227 mg (1.6 mmol) K2CO3로부터 출발하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 수율: 추출후 491 mg (94%).
A-20) 3-요오도-2-메틸-피리딘-4-올
Figure pct00029
100 mL 물중 10 g (91.6 mmol) 2-메틸-피리딘-4-올의 용액에 20.6 g (91.6　mmol) NIS를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 LC-MS에 의한 반응 추적에 따라 출발 물질이 완전히 전환된 것으로 나타날 때까지 교반하였다. 침전을 여과하고, 세척한 뒤, 건조시켰다. 분리한 고체는 목적 생성물과 비스-요오드화된 출발 물질 (4-하이드록시-3,5-디요오도-2-메틸-피리딘으로 예상)의 혼합물을 포함하고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다. 수율: 17.6 g.
A-21) 4-클로로-3-요오도-2-메틸-피리딘
Figure pct00030
불활성 분위기하에서 요오드화로 얻은 조 생성물을 300 mL 아세토니트릴에 취하였다. 50 mL 아세토니트릴중 82 g (898 mmol) POCl3의 용액과 촉매량의 P2O5를 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간동안 가열 환류시켰다. LC-MS로 출발 물질이 완전히 전환된 것을 확인하였다. RT로 냉각후, 혼합물을 진공하에 부피가 약 50 mL가 될 때까지 농축하였다. 형성된 침전을 여과하고, 버렸다. KOH(들)를 가하여 용액의 pH를 pH 약 1로 조정하였다. 다시, 침전을 여과하고, 버렸다. pH가 약 7이 될 때까지 KOH를 추가하였다. 반응 혼합물로부터 침전된 생성물을 여과하여 물로 세척한 뒤, 진공하에 40 ℃에서 건조시켰다. 수율: 8.1 g (43%, 2 단계에 걸친 수율).
A-22) 2-에틸-피리딘-1-옥사이드
Figure pct00031
2.0 L 아세트산중 500 g (4.7 mol) 2-에틸피리딘의 용액에 H2O2 (1586.0 g, 13.900 mol)를 첨가하였다. 이어, 혼합물을 80 ℃로 밤새 가열하였다. RT로 냉각후, 혼합물을 부순 얼음에 붓고, DCM으로 추출하였다 (8 x 1.0 L). DCM 층을 모아포화 Na2SO3 용액으로 세척한 뒤, 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 573.8 g (100%).
A-23) 2-에틸-4-니트로-피리딘-1-옥사이드
Figure pct00032
진한 H2SO4 (1826.0 g, 18.660 mol) 및 발연 HNO3 (1174.0 g, 18.640 mol)를 0 ℃에서 혼합하였다. 이어, 573.8 g (4.7 mol) 2-에틸-피리딘-1-옥사이드를 혼합물에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간동안 80 ℃로 가열하였다. RT로 냉각후, 혼합물을 격렬히 교반하면서 부순 얼음에 천천히 첨가하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고 (6 x 1.0 L), 모은 층을 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 진공중에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 700.0 g (89%).
A-24) 2-에틸-피리딘-4-일아민
Figure pct00033
3.0 L EtOH 및 1.0　L 포화 NH4Cl 용액 (1.0 L) 중 388.0 g (2.3 mol) 2-에틸-4-니트로-피리딘-1-옥사이드의 용액을 647.5 g (11.6 mol) 철 분말과 함께 교반하였다. 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 철 분말을 Celite®로 여과하고, 용매를 진공중에서 여액으로부터 제거하여 조 오일을 얻었다. 이 오일을 DCM/MeOH (1.0 L, 10:1)로 희석하고, 용해되지 않은 NH4Cl은 여과하여 제거하였다. 여액을 진공중에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 200.0 g (71%).
A-25) 2-에틸-피리딘-4-올
Figure pct00034
282.1 g (2.3 mol) 2-에틸-피리딘-4-일아민을 진한 HNO3 (789 mL, 11.561 mol) 및 H2O (1.5 L)에 용해시켰다. 이어, 이 용액에 H2O (600　mL) 중 NaNO2 (238.9 g, 3.468 mol)의 용액을 0 ℃에서 2 시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 RT로 가온하고, 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -2 ℃에서 밤새 보관하였다. 침전을 여과하여 모으고, 진공중에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 155.1 g, (54%).
A-26) 2-에틸-3-요오도-피리딘-4-올
Figure pct00035
1.0 L H2O 중 72.0 g (0.58 mol) 2-에틸-피리딘-4-올의 용액에 130.0 g (0.58　mol) NIS를 1 시간에 걸쳐 10 번에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 아세트산 (1.5 L)을 한번에 첨가하였다. 형성된 침전을 여과하여 제거하였다. 여액을 실리카겔상에서 크로마토그래피 (DCM:MeOH 약 30:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 9.0 g (6%).
A-27) 4-클로로-2-에틸-3-요오도-피리딘
Figure pct00036
100 mL CH3CN 중 165.1 g (1.08 mol) POCl3의 용액을 RT에서 150 mL CH3CN 중 27.1 g (108 mmol) 2-에틸-3-요오도-피리딘-4-올의 용액에 적가하였다. 이어, Et3N (21.9 g, 216 mmol)을 20 분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에 증발시켜 오일을 얻었다. 이 조 오일을 부순 얼음에 붓고, 수성상을 석유 에테르/EtOAc (3 x 200 mL; 10:1)로 추출하였다. 유기상을 모아 무수 Na2SO4에서 건조시켰다. 용매를 진공중에 제거하여 목적 생성물을 수득하였다. 수율: 22.0 g (76%).
A-28) 5-(4-클로로-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민
Figure pct00037
1.0 g (4.0 mmol) 4-클로로-3-요오도-2-메틸-피리딘 및 513 mg (4.3 mmol) 2-아미노-5-에티닐-피리딘으로부터 출발하여 40 mL 무수 DMF에서 75 mg (0.40 mmol) CuI, 276 mg (0.40　mmol) PdCl2(PPh3)2 및 5.4　mL (39.5 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반 방법 GP1에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH 구배 (100:0 - 90:10)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 617 mg (64%).
A-29) [5-(4-클로로-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일]-메틸아민
Figure pct00038
20 mg (0.08 mmol) 4-클로로-3-요오도-2-메틸-피리딘 및 11 mg (0.09 mmol) (5-에티닐-피리딘-2-일)-메틸아민으로부터 출발하여 1 mL 무수 DMF에서 1.5 mg (0.01 mmol) CuI, 5.5 mg (0.01　mmol) PdCl2(PPh3)2 및 0.11　mL (0.8 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반 방법 GP1에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 생성물을 ACN/H2O 구배 (95:5　-　70:30)를 이용하여 RP-HPLC로 정제하였다. 수율: 20 mg (98%).
A-30) 5-(4-클로로-2-에틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민
Figure pct00039
1.0 g (3.7 mmol) 4-클로로-3-요오도-2-에틸-피리딘 및 485 mg (4.1 mmol) 2-아미노-5-에티닐-피리딘으로부터 출발하여 25 mL 무수 DMF에서 36 mg (0.40 mmol) CuI, 131 mg (0.40　mmol) PdCl2(PPh3)2 및 5.2　mL (39.5 mmol) 트리에틸아민을 사용하여 일반 방법 GP1에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 물에 적가하였다. 침전을 여과하고, iPrOH에 취하였다. 용액으로 남아 있는 생성물 [이동안 부산물 (글레이서-호모-커플링(Glaser-homo-coupling)으로부터의 알킨 이성체)이 침전을 형성하였다]을 여과하였다. 모액을 진공하에 농축하였다. 수율: 718 mg (75%).
A-31) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-메틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00040
500　mg (2.1 mmol) 5-(4-클로로-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민으로부터 출발하여 4 mL 디옥산에서 812 mg (4.1 mmol) 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐 보론산, 188 mg (0.21 mmol) Pd2(dba)3, 293 mg (0.62 mmol) X-Phos 및 567 mg (2.5 mmol) K3PO4를 사용하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 150 ℃에서 마이크로웨이브 조사하에 180 분동안 교반하였다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH-구배 (99:1 - 90:10, 20 min)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 52 mg (70%).
A-32) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-메틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산
Figure pct00041
300　mg (0.83 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-메틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 5 mL THF에서 0.83 mL (0.83 mmol) 1 N NaOH를 사용하여 일반 방법 GP4에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 침전을 여과하여 모으고, THF로 세척하였다. 수율: 280 mg (97%).
A-33) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-메틸-피리딘-4-일]-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00042
1.5 g (6.2 mmol) 5-(4-클로로-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민으로부터 출발하여 25 mL 디옥산에서 2.2 g (12.3　mmol) 4-메톡시카보닐페닐 보론산, 281 mg (0.31 mmol) Pd2(dba)3, 440　mg (0.92 mmol) X-Phos 및 1.7 g (7.4 mmol) K3PO4를 사용하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. RT로 냉각후, 반응 혼합물을 물에 적가하고, 침전을 여과하였다. 고체를 iPrOH에 취하고, 수분간 교반한 다음, 여과하고, 진공하에 건조시켰다. 수율: 2.0 g (95%, Pd 잔류).
A-34) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-메틸-피리딘-4-일]-벤조산
Figure pct00043
2.0　g (5.8 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-메틸-피리딘-4-일]-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 8 mL THF에서 11.6 mL (11.6 mmol) 1N NaOH를 사용하여 일반 방법 GP4에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 1.0N HCl을 사용하여 pH를 pH 약 5로 조정하였다. 침전을 여과하여 모으고, 물로 세척한 뒤, 진공하에 건조시켰다. 고체를 iPrOH에 취하고, 수분간 교반한 다음, 고체를 여과로 분리하여 40 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 수율: 1.9 g (99%).
A-35) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-메틸-피리딘-4-일]-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00044
300　mg (1.2 mmol) 5-(4-클로로-2-메틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민으로부터 출발하여 4 mL 디옥산에서 527 mg (2.4 mmol) 3-클로로-4-메톡시카보닐페닐 보론산, 112 mg (0.12 mmol) Pd2(dba)3, 176 mg (0.37 mmol) X-Phos 및 340 mg (1.5 mmol) K3PO4를 사용하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 마이크로웨이브 조사하에 60 분동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, DMF를 첨가한 다음, 형성된 침전을 여과하였다. ACN/H2O-구배를 이용하여 RP-HPLC 크로마토그래피하여 모액으로부터 생성물을 분리하였다. 수율: 300 mg (65%).
A-36) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-메틸-피리딘-4-일]-2-클로로-벤조산
Figure pct00045
460　mg (1.2 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-메틸-피리딘-4-일]-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 10 mL THF에서 2.4 mL (2.4 mmol) 1N NaOH를 사용하여 일반 방법 GP4에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH-구배 (100:0　- 90:10, NH3)를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 420 mg (95%).
A-37) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00046
3.2　g (12.3 mmol) 5-(4-클로로-2-에틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민 (A-30)으로부터 출발하여 60 mL 1,2-디메톡시에탄 및 10 mL 물의 혼합물에서 3.6 g (18.4　mmol) 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐 보론산, 561 mg (0.61 mmol) Pd2(dba)3, 877 mg (1.84 mmol) X-Phos, 519 mg (12.3 mmol) LiCl 및 3.39 g (14.7 mmol) K3PO4를 사용하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 16 시간동안 교반하였다 . 반응 완료후, 혼합물을 물에 붓고, 형성된 침전을 여과하여 모았다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH-혼합물 (3% MeOH, 유량: 55 mL/분)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 2.46 g (53%).
A-38) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산
Figure pct00047
2.36 g (6.3 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (A-37)로부터 출발하여 40 mL THF에서 9.4 mL (9.4 mmol) 1N NaOH를 사용하여 일반 방법 GP4에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 95 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 물에 취한 후, pH를 5로 조정하였다 (1N HCl 사용). 침전을 여과하여 모았다. 건조후 수율: 2.2 g (97%).
A-39) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00048
2.0　g (7.8 mmol) 5-(4-클로로-2-에틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민 (A-30)으로부터 출발하여 100　mL DME 및 20 mL 물의 혼합물에서 2.5 g (11.6　mmol) 3-클로로-4-메톡시카보닐페닐 보론산, 335 mg (0.39 mmol) Pd2(dba)3, 555 mg (1.2 mmol) X-Phos 및 2.7 g (11.6 mmol) K3PO4를 사용하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 4 일간 환류하에 교반하였다. DME를 감압하에 제거하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시켜 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH-구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 0.59 g (19%).
A-40) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-클로로-벤조산
Figure pct00049
1.1　g (2.8 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (A-39)로부터 출발하여 100 mL THF 및 20 mL 물의 혼합물에서 134 mg (5.6 mmol) LiOH를 사용하여 일반 방법 GP4에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, THF를 감압하에 제거하고, 수용액을 1N HCl로 pH 약 1로 산성화시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액으로 pH를 6으로 조정하였다. 침전된 생성물을 여과하여 모으고, 물 및 메탄올로 세척하였다. 수율: 760 mg (72%).
A-41) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00050
1.5　g (5.0 mmol) 5-(4-클로로-2-에틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민 (A-30)으로부터 출발하여 20 mL 디옥산에서 1.6 g (7.4　mmol) 3-메톡시-4-메톡시카보닐페닐 보론산, 135 mg (0.15 mmol) Pd2(dba)3, 354 mg (0.74 mmol) X-Phos 및 2.2 g (9.4 mmol) K3PO4를 사용하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 용매를 감압하에 제거한 뒤, 물을 첨가하고, 형성된 침전을 여과하여 모았다. 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH-구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.07 g (56%).
A-42) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-메톡시-벤조산
Figure pct00051
1.07　g (2.77 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (A-41)로부터 출발하여 30 mL THF에서 2.4 mL (2.4 mmol) 1N NaOH를 사용하여 일반 방법 GP4에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 출발 물질이 완전히 소모되면 pH를 4로 조정하였다 (1N HCl 사용). 침전이 형성되지 않아 수성상을 DCM으로 추출하였다. 그러나, DCM 첨가시 생성물이 침전되어 여과하여 모았다. pH를 6으로 조정하여 (1N NaOH 사용) 모액으로부터 추가의 생성물을 침전시켰다. 합한 모액의 수율: 990 mg (96%).
A-43) 4-[3-(6-아미노-2-에틸-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00052
1.29　g (4.5 mmol) 5-(4-클로로-2-에틸-피리딘-3-일에티닐)-6-에틸-피리딘-2-일아민(A-30)으로부터 출발하여 9 mL 1,2-디메톡시에탄 및 2.25 mL 물의 혼합물에서 1.34　mg (6.8 mmol) 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐 보론산, 1.4 g (0.9 mmol) Pd(PPh3)4 및 1.19 g (8.6 mmol) K2CO3을 사용하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 마이크로웨이브 조사하에 30 분간 두차례 교반하였다. 물을 첨가하여 생성물을 침전시킨 다음, 여과하고, 실리카겔상에서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 944 mg (52%).
A-44) 4-[3-(6-아미노-2-에틸-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산
Figure pct00053
944　mg (2.34 mmol) 4-[3-(6-아미노-2-에틸-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (A-43)로부터 출발하여 25 mL THF에서 3.5 mL (3.5 mmol) 1N NaOH를 사용하여 일반 방법 GP4에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 뒤, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. 수율: 945 mg (>100%).
A-45) 4-[2-에틸-3-(6-메틸아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00054
770　mg (2.8 mmol) 5-(4-클로로-2-에틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일]-메틸아민 (A-30)으로부터 출발하여 7.5 mL 1,2-디메톡시에탄 및 1.5 mL 물의 혼합물에서 841 mg (4.3 mmol) 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐 보론산, 882 mg (0.57　mmol) Pd(PPh3)4 및 752 mg (5.4 mmol) K2CO3을 사용하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 180 ℃에서 마이크로웨이브 조사하에 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물을 첨가하여 용액으로부터 생성물을 침전시켰다. 여과후, 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH-구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 850 mg (77%).
A-46) 4-[2-에틸-3-(6-메틸아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산
Figure pct00055
850　mg (2.18 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (A-45)로부터 출발하여 22 mL THF에서 3.3 mL (3.3 mmol) 1N NaOH를 사용하여 일반 방법 GP4에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 65 ℃에서 72 시간동안 교반하였다. 물을 첨가하여 생성물을 침전시킨 다음, 여과하여 모았다. 건조후 수율: 747 mg (91%).
실시예 1 - 130
실시예 화합물들을 상술된 일반 방법 GP3 (스즈키 커플링) 또는 GP5-9 (아미드 또는 우레아 형성)에 따라 합성하였다. 합성에 필요한 적당한 출발 물질은 실시예의 표로부터 유추할 수 있다. 모든 구성 성분 및 시약은 상업적으로 입수할 수 있거나, 문헌에 공지된 방법으로 합성될 수 있다.
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
실시예 19:
2-{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴
Figure pct00061
100　mg (0.39 mmol) 5-(4-클로로-2-에틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민 (A-30)으로부터 출발하여 1.0 mL DME 및 0.2 mL 물의 혼합물에서 110　mg (0.58 mmol) 4-2-(2-시아노프로판-2-일)벤젠보론산, 22 mg (0.02　mmol) Pd(PPh3)4 및 103 mg (0.74 mmol) K2CO3을 사용하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 130 ℃에서 30 분간 두차례 교반하였다. 반응 완료후, 물을 첨가하고, 침전을 여과하여 모았다. 조 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH-구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 충분한 순도로 얻어지지 않았기 때문에, H2O/ACN-구배를 이용하여 RP-HPLC로 재정제하였다. 수율: 30 mg (21%).
MW = 366.5; [M+H]+ = 367; tRet = 1.83 min
실시예 20:
5-(2,2'-디에틸-[4,4']비피리디닐-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민
Figure pct00062
100　mg (0.39 mmol) 5-(4-클로로-2-에틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민 (A-30)으로부터 출발하여 6.0 mL DME 혼합물에서 146　mg (~60% 순도, 0.58 mmol) 2-에틸-피리드-4-일 보론산, 18 mg (0.02　mmol) Pd2(dba)3, 28 mg (0.06 mmol) XPhos 및 107 mg (0.47 mmol) K3PO4를 사용하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 190 ℃에서 300 분간 두차례 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH-구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 9 mg (7%).
MW = 328.4; [M+H]+ = 329; tRet = 1.61 min
실시예 21:
5-(2-에틸-2',6'-디메틸-[4,4']비피리디닐-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민
Figure pct00063
100　mg (0.39 mmol) 5-(4-클로로-2-에틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민 (A-30)으로부터 출발하여 6.0　mL DME 혼합물에서 88　mg (0.58 mmol) 2,6-디메틸-피리드-4-일 보론산, 18 mg (0.02 mmol) Pd2(dba)3, 28 mg (0.06 mmol) XPhos 및 107 mg (0.47 mmol) K3PO4를 사용하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 190 ℃에서 300 분간 두차례 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH-구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 17 mg (14%).
MW = 328.4; [M+H]+ = 329; tRet = 1.61 min
실시예 22:
5-(6-사이클로프로필-2'-에틸-[3,4']비피리디닐-3'-일에티닐)-피리딘-2-일아민
Figure pct00064
150　mg (0.58 mmol) 5-(4-클로로-2-에틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민 (A-30)으로부터 출발하여 6.0 mL DME 및 1.5 mL 물의 혼합물에서 142　mg (0.87 mmol) 2-사이클로프로필-피리드-5-일 보론산, 4.5 mg (0.03 mmol) Pd(PPh3)4 및 154 mg (1.11 mmol) K2CO3을 사용하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150 에서℃ 120 분간 두차례 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH-구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 68 mg (34%).
MW = 340.4; [M+H]+ = 341; tRet = 1.51 min
실시예 23:
5-(2'-에틸-6-트리플루오로메틸-[3,4']비피리디닐-3'-일에티닐)-피리딘-2-일아민
Figure pct00065
150　mg (0.58 mmol) 5-(4-클로로-2-에틸-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민 (A-30)으로부터 출발하여 6.0 mL DME 및 1.5 mL 물의 혼합물에서 167　mg (0.87 mmol) 2-트리플루오로메틸-피리드-5-일 보론산, 4.5 mg (0.03 mmol) Pd(PPh3)4 및 154 mg (1.11 mmol) K2CO3을 사용하여 일반 방법 GP3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150 ℃에서 120 분간 두차례 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에 농축하고, 조 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH-구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 15 mg (7%).
MW = 368.4; [M+H]+ = 369; tRet = 1.56 min
실시예 24:
{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
Figure pct00066
120　mg (0.33 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 (A-38)으로부터 출발하여 1.2 mL DMF에서 43 mg (0.50 mmol) 모르폴린, 139 mg (0.37 mmol) HATU 및 96 ㎕ DIEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, DMF를 감압하에 제거하고, 생성물을 실리카겔상에서 DCM/MeOH-구배를 이용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 66 mg (46%).
MW = 430.5; [M+H]+ = 431; tRet = 1.60 min
실시예 25:
{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일-메타논
Figure pct00067
100　mg (0.28 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 (A-38)으로부터 출발하여 1 mL DMF에서 29 mg (0.33 mmol) 피페라진, 116 mg (0.30 mmol) HATU 및 81 ㎕ DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/MeOH-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 8 mg (6%).
MW = 429.5; [M+H]+ = 430; tRet = 1.29 min
실시예 26:
{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00068
120　mg (0.33 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 (A-38)으로부터 출발하여 1.2 mL DMF에서 55 ㎕ (0.50 mmol) N-메틸 피페라진, 139 mg (0.37 mmol) HATU 및 96 ㎕ DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/MeOH-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 55 mg (37%).
MW = 443.5; [M+H]+ = 444; tRet = 1.68 min
실시예 27:
{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-클로로-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00069
100　mg (0.27 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-클로로-벤조산 (A-40)으로부터 출발하여 1.2 mL DMF에서 40 mg (0.40 mmol) N-메틸 피페라진, 102 mg (0.53 mmol) EDC, 72 mg (0.53 mmol) HOBt 및 68 mg (0.53 mmol) DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/ACN-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 66 mg (54%).
MW = 460.0; [M+H]+ = 460/62; tRet = 1.64 min
실시예 28:
{4-[2-에틸-3-(6-메틸아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00070
100　mg (0.27 mmol) 4-[2-에틸-3-(6-메틸아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 (A-46)으로부터 출발하여 1.5 mL DMF에서 50 ㎕ (0.45 mmol) N-메틸 피페라진, 101 mg (0.27　mmol) HATU 및 50 ㎕ (0.29 mmol) DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/ACN-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 70 mg (58%).
MW = 457.6; [M+H]+ = 458; tRet = 1.70 min
실시예 29:
{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-메톡시-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00071
70　mg (0.19 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-메톡시-벤조산 (A-42)으로부터 출발하여 1.0 mL DMF에서 42 ㎕ (0.38 mmol) N-메틸 피페라진, 71 mg (0.19 mmol) HATU 및 35 ㎕ (0.21 mmol) DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/ACN-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 81 mg (95%).
MW = 455.6; [M+H]+ = 456; tRet = 1.57 min
실시예 30:
{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00072
100　mg (0.28 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 (A-38)으로부터 출발하여 1 mL DMF에서 38 mg (0.33 mmol) N-에틸 피페라진, 116 mg (0.30 mmol) HATU 및 81 ㎕ DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/MeOH-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 36 mg (28%).
MW = 457.6; [M+H]+ = 458; tRet = 1.66 min
실시예 31:
{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-클로로-페닐}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00073
100　mg (0.27 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-클로로-벤조산 (A-40)으로부터 출발하여 1.2 mL DMF에서 40 mg (0.40 mmol) N-에틸 피페라진, 102 mg (0.53 mmol) EDC, 72　mg (0.53 mmol) HOBt 및 68 mg (0.53 mmol) DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/ACN-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 67 mg (53%).
MW = 474.0; [M+H]+ = 474/476; tRet = 1.73 min
실시예 32:
{4-[2-에틸-3-(6-메틸아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00074
100　mg (0.28 mmol) 4-[2-에틸-3-(6-메틸아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 (A-46)으로부터 출발하여 1.5 mL DMF에서 55 ㎕ (0.33 mmol) N-에틸 피페라진, 101 mg (0.27 mmol) HATU 및 50 ㎕ DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/ACN-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 82 mg (65%).
MW = 471.6; [M+H]+ = 472; tRet = 1.79 min
실시예 33:
{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-메톡시-페닐}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00075
70　mg (0.19 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-메톡시-벤조산 (A-42)으로부터 출발하여 1.0 mL DMF에서 42 mg (0.38 mmol) N-에틸 피페라진, 71 mg (0.19 mmol) HATU 및 35 ㎕ (0.21 mmol) DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/ACN-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 85 mg (97%).
MW = 469.6; [M+H]+ = 470; tRet = 1.64 min
실시예 34:
{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-메타논
Figure pct00076
120　mg (0.33 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 (A-38)으로부터 출발하여 1.2 mL DMF에서 63 mg (0.50 mmol) N-사이클로프로필 피페라진, 139 mg (0.37　mmol) HATU 및 96 ㎕ DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/ACN-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 30 mg (20%).
MW = 469.6; [M+H]+ = 470; tRet = 1.82 min
실시예 35:
{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-[4-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pct00077
320　mg (0.89 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 (A-38)으로부터 출발하여 3 mL DMF에서 181 mg (1.06 mmol) 1-테트라하이드로-피란-4-일 피페라진, 370　mg (0.97　mmol) HATU 및 258 ㎕ DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/MeOH-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 90 mg (20%).
MW = 513.6; [M+H]+ = 514; tRet = 1.62 min
실시예 36:
{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-클로로-페닐}-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-메타논
Figure pct00078
100　mg (0.27 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-클로로-벤조산 (A-40)으로부터 출발하여 1.2 mL DMF에서 68 mg (0.40 mmol) 4-피페리딘-4-일 모르폴린, 102 mg (0.53　mmol) EDC, 72 mg (0.53 mmol) HOBt 및 68 mg (0.53 mmol) DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/ACN-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 73 mg (51%).
MW = 530.1; [M+H]+ = 530/532; tRet = 1.66 min
실시예 37:
{4-[2-에틸-3-(6-메틸아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-[4-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논
Figure pct00079
100　mg (0.27 mmol) 4-[2-에틸-3-(6-메틸아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 (A-46)으로부터 출발하여 1.5 mL DMF에서 68 mg (0.40 mmol) 테트라하이드로-피란-4-일 피페라진, 101 mg (0.27　mmol) HATU 및 50 ㎕ DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/ACN-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 59 mg (42%).
MW = 527.6; [M+H]+ = 528; tRet = 1.81 min
실시예 38:
1-(4-{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조일}-피페라진-1-일)-에타논
Figure pct00080
100　mg (0.28 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 (A-38)으로부터 출발하여 1 mL DMF에서 46 mg (0.36 mmol) N-아세틸 피페라진, 116 mg (0.30 mmol) HATU 및 81 ㎕ DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/ACN-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 69 mg (53%).
MW = 471.5; [M+H]+ = 472; tRet = 1.52 min
실시예 39:
4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로- N -(2-메톡시에틸)- N -메틸-벤즈아미드
Figure pct00081
320　mg (0.89 mmol) 4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조산 (A-38)으로부터 출발하여 3 mL DMF에서 95 mg (1.06 mmol) 2-메톡시 메틸아민, 370 mg (0.97　mmol) HATU 및 258 ㎕ DIPEA를 사용하여 일반 방법 GP5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 완료후, 반응 혼합물을 여과하고, 얻은 용액을 H2O/ACN-구배로 RP-HPLC하여 생성물을 분리하였다. 수율: 130 mg (34%).
MW = 432.5; [M+H]+ = 433; tRet = 1.62 min
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
분석 방법
HPLC: Agilent 1100 시리즈
MS: Agilent LC/MSD SL
컬럼: Phenomenex, Mercury Gemini C 18, 3 μm, 2.0x20 mm,
Part.No. 00M-4439-B0-CE
용매 A: 5 mM NH4HCO3/2O mM NH3
B: 아세토니트릴 HPLC 등급
검출: MS: 포지티브 및 네가티브
질량 범위: 120 - 700 m/z
프래그멘터: 70
게인(gain) EMV: 1
역치: 150
스텝 사이즈: 0.25
UV: 315 nm
대역폭: 170 nm
기준: off
범위: 210 - 400 nm
범위 단계: 2.00 nm
피크 폭: < 0.01 분
슬릿: 2 nm
주입: 5 μL
유속: 1.00 mL/분
컬럼 온도: 40 ℃
구배: 0.00 분 5% B
0.00 - 2.50 분 5% → 95% B
2.50 - 2.80 분 95% B
2.81 - 3.10 분 95% → 5% B
분석 방법 2
장비: Agilent 1100-SL: incl. ELSD / DAD / MSD
크로마토그래피:
컬럼: Phenomenex Gemini® C18, 50x2.0mm, 3μ
"산" 방법
용리제 A: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산
용리제 B: 물 중의 0.1% 포름산
선형 구배 프로그램: to = 2% A, t3.5min = 98% A, t6min = 98% A
유속: 1 mL/분
컬럼 오븐 온도: 35 ℃
"염기" 방법
용리제 A: 아세토니트릴 중의 10 mM 암모니아
용리제 B: 10 mM 암모니아/물
선형 구배 프로그램: to = 2% A, t3.5min = 98% A, t6min = 98% A
유속: 1 mL/분
컬럼 오븐 온도: 35 ℃
증발 광산란 검출기 (ELSD):
장비: Polymer Laboratories PL-ELS 2100
네뷸라이저 가스 유속: 1.1 L/분 N2
네뷸라이저 온도: 50 ℃
증발 온도: 80 ℃
램프: Blue LED 480 nm
다이오드 어레이 검출기 (DAD):
장비: Agilent Gl316A
샘플 파장: 220-320 nm
기준 파장: Off
질량분석기 (MSD):
장비: Agilent LC/MSD-SL
이온화: ESI (Positive & Negative)
질량 범위: 100 - 800
Figure pct00105

이하 실시예는 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성을 설명하기 위한 것으로, 본 발명이 하기 실시예로 제한되지는 않는다.
증식 저해: CyQuant PC-3
설명:
CyQuant NF 분석은 형광 염료 결합으로 세포 DNA 함량을 측정하는 것에 기초한다. 세포 DNA 함량은 고도로 제어되기 때문에, 이는 세포수에 꼭 비례한다. 증식 정도는 약물로 처리한 샘플의 세포수를 비처리 대조군과 비교함으로써 결정된다. 이 분석은 세포수에 독립적인 변동성을 나타낼 수 있는 생리학적 활성에 좌우되지 않는다.
분석에는 혈장막 투과 시약과 결합된 DNA-결합 염료가 사용되었다. 매질을 흡인하여 염료 결합 용액으로 교환하고, 세포를 30 내지 60 분동안 인큐베이션한 후, 형광을 측정하였다(485 nm에서 여기, 530 nm에서 방출 검출). 데이터에는 형광 방출 강도 단위가 인큐베이션 시간 함수로서 표시된다.
세포 및 시약:
PC-3 세포 인간 전립선암종 세포 (ATCC CRL-1435)
CyQuant NF 분석 Invitrogen Cat.# C35006
PBS (w/o Ca, Mg) Life Technologies, Gibco BRL (Cat. No. 4190- 094)
F-12K 배지 Life Technologies, Gibco BRL (Cat. No. 21127- 022)
우태아혈청 Life Technologies, Gibco BRL(Cat. No. 10270- 106)
장비:
96-웰 플레이트, 평저 (Falcon, Cat. No.: 353072)
96-웰 플레이트, U-형 (Costar, Cat. No.: 3799)
CO2-인큐베이터
마이크로플레이트 판독기, Wallac Victor
절차:
0 일: 150 ㎕ 배지중의 3000 PC-3 세포 (F-12K/10% FCS에서 배양)를 평저 96-웰 플레이트 (배지 블랭크 포함)에 시딩하였다(seed). 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 37 ℃로 밤새 인큐베이트한다.
1 일: 화합물을 96-웰 플레이트 배지에서 7 희석 단계로 80 μM → 1:5 농도로 희석하였다. 각 희석 웰당 50 ㎕를 첨가한다 (웰당 총 부피 200 ㎕; 화합물의 최종 농도: 20μM → 1:5). 필요에 따라, 추가 희석이 행해진다. 모든 농도에 대해 이중 또는 삼중으로 시험된다.
대조군: 세포 w/o 화합물 (+ 50 ㎕ 배지 + DMSO).
세포를 화합물과 3 일동안 인큐베이트한다.
4 일: 배지를 흡인하고, 1x 염료 결합 용액 100 ㎕ (11 ml의 1x HBSS 버퍼에 첨가된 22 ㎕ CyQuant NF 염료 시약)로 교환한다. 마이크로플레이트를 닫고,염료-DNA 결합이 평형화되도록 30 내지 60 분동안 인큐베이트한다. 마이크로플레이트 판독기에서 형광 강도를 측정한다 (485 nm에서 여기, 530 nm에서 방출 검출).
평가:
GraphPad 프리즘 (Fifty)을 사용하여 IC50 산출
mTOR로 유도된 p-4E-BP1 포스포릴화 저해 (TR-FRET mTOR 활성 키트; Invitrogen)
재료:
-GFP-4E-BP1 기질; Invitrogen order no. PV4759
-Lanthascreen Tb-anti-p4E-BP1 (pThr46) 항체 키트; Invitrogen order no. PV4758
-FRAP1 (mTOR) 키나제; Invitrogen order no. PV4753
-ATP 10 mM
-5x 분석 버퍼 (250 mM HEPES pH7.5, 0.05% 폴리소르베이트 20, 5 mM EGTA, 50 mM MnCl2)
-EDTA 500 mM.
시험 화합물에 대한 IC50 값 결정:
키나제 반응 조건:
400 nM GFP-4E-BP1, 8 μM ATP, ~150 ng/mL mTOR, 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% 폴리소르베이트 20, 1 mM EGTA, 10 mM MnCl2 및 가변량의 시험 화합물.
시약 제조:
주: 작업 희석액을 만들기 전에 mTOR, 기질, ATP 및 항체를 해동시켜 얼음상에 유지한다. 이들 성분의 작업 희석액은 짧은 사용 시일동안 실온에서 유지될 수 있다.
1. 2 ml 시험 버퍼 (5X)를 8 ml 물에 첨가하여 1X 시험 버퍼 10 ml를 준비한다.
주: 1X 시험 버퍼의 농도는 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% 폴리소르베이트 20, 1 mM EGTA, 및 10 mM MnCl2이다.
2. 먼저 2.75 ㎕의 Tb-항 p4E-BP1 항체를 2397 ㎕의 LanthaScreenTM TR-FRET 희석 버퍼에 첨가하여 항체/EDTA 용액을 제조한다. 이어, 100 ㎕의 0.5M EDTA를 첨가한다.
3. 먼저 72 ㎕의 GFP-4E-BP1 (22 μM)를 926 ㎕의 1X 시험 버퍼에 첨가하여 4X 기질/효소 용액을 제조한다. 이어, 1.6 ㎕의 mTOR (0.45 mg/mL)를 첨가한다.
4. 3.2 ㎕의 10 mM ATP를 1997 ㎕의 1X 시험 버퍼에 첨가하여 ATP 용액을 제조한다.
일련의 저해제 희석 (16 점 곡선):
주: 저해제를 DMSO에서 일련적으로 희석한 후, 1X 시험 버퍼를 사용하여 4X 작업 농도로 희석할 것이 추천된다. 하기 절차에서는 키나제 분석을 위해 384-웰 포맷으로 옮기기 전 화합물을 96-웰 포맷으로 희석하는 것에 대해 기술되었다. 이 절차는 화합물을 96-웰 플레이트의 두 인접 칼럼에서 희석시키고, 8-채널 피펫을 사용하여 384-웰 플레이트의 단일 칼럼으로 옮기는 경우 샘플을 농도 순으로 정렬시킬 것이 요구된다.
1. 40 ㎕의 DMSO를 화합물당 96 웰 플레이트의 두 인접 칼럼에 분배한다 (예를 들면 칼럼 1 및 2).
2. 10 ㎕의 저해제 스톡(stock) (10 mM)을 제1 칼럼 (A1)의 첫번째 웰에 가하고, 혼합한다.
3. A1으로부터 10 ㎕를 제거하고, 다음 칼럼 (B1)의 인접 웰에 가하고, 혼합한다.
4. B1으로부터 10 ㎕를 제거하고, 제1 칼럼 (B2)의 다음 웰에 가하고, 혼합한다.
5. 상기 희석 패턴을 웰 H1 까지 반복하고, 마지막 웰 (H2)는 DMSO로만 남긴다.
6. 희석 화합물 4 ㎕를 제거하고, 96 ㎕의 96-웰 플레이트내 1X 시험 버퍼에 첨가하여 4X 화합물 희석액을 만든다.
키나제 반응:
1. 96-웰 플레이트의 제1 칼럼에서의 4X 화합물 희석액 2.5 ㎕를 8-채널 피펫을 사용하여 384-웰 플레이트의 칼럼 1의 다른 모든 웰에 첨가한다. 칼럼 2 및 3에 대해서도 반복한다.
2. 96-웰 플레이트의 제2 칼럼에서의 4X 화합물 희석액 2.5 ㎕를 8-채널 피펫을 사용하여 384-웰 플레이트의 칼럼 1의 빈 웰에 첨가한다. 칼럼 2 및 3에 대해서도 반복한다.
주: 이 절차는 화합물 희석액을 농도 순으로 정렬한다.
3. 2.5 ㎕의 4X 효소/기질 용액을 칼럼 1 내지 6 모두에 첨가한다.
4. RT에서 30 분동안 예비인큐베이션한다 (진탕기).
5. 5 ㎕의 ATP 용액을 모든 웰에 첨가하여 반응을 개시시킨다.
6. 분석 플레이트를 플레이트 진탕기상에서 30 초간 진탕한다.
7. 분석 플레이트를 실온 (20-25 ℃)에서 1 시간동안 예비인큐베이션한다.
중단 단계 및 형광 검출:
1. 10 ㎕의 항체/EDTA 용액을 칼럼 1-9내 각 웰에 첨가한다.
2. 분석 플레이트를 플레이트 진탕기상에서 30 초간 진탕한다.
3. 분석 플레이트를 실온 (20-25 ℃)에서 1 시간동안 인큐베이션한다.
4. 형광 플레이트 판독기 (예: Perkin Elmer Envision)에서 GFP (FRET) 및 테르븀 (기준) 방출 신호를 측정한다.
데이터 분석:
1. GFP (FRET) 신호를 테르븀 (기준) 신호로 나누어 각 샘플에 대한 방출비를 산출한다.
2. 각 화합물의 농도를 방출비에 대해 플롯팅한다. 최대 신호의 50% (IC50)에 도달하는데 필요한 화합물의 농도를 결정한다. GraphPad 사의 Prism 소프트웨어를 이용하여 곡선 피팅 (S 자형 용량 반응, 가변 기울기)으로 결정된 IC50 값을 구할 수 있다.
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110

본 발명의 물질은, 특히 세린/트레오닌 키나제 mTOR 및/또는 지질 키나제 패밀리 Pi3K 멤버의 PI3 키나제 경로 저해제이다. 이들의 생물학적 특성 때문에 신규한 화학식 (1)의 화합물과 이들의 이성체 및 이들의 생리학적 내성 염은 과도하거나 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 적합하다. 이러한 질환들로는, 예를 들면 바이러스 감염(HIV 및 카포시 육종 등); 염증 및 자가면역 질환(대장염, 관절염, 알츠하이머병, 사구체신염 및 상처치유 등); 박테리아, 진균 및/또는 기생충 감염; 백혈병, 림프종 및 고형 종양; 피부 질환(건선 등); 골 질환: 심혈관 질환(재협착 및 비대) 등이 있다. 또한, 상기 화합물은 증식 세포(예를 들면, 모발 세포, 장내 세포, 혈액 세포 및 전구 세포)를 조사(irradiation), UV 처리 및/또는 세포증식억제 처리로 인한 DNA 손상(Davis et al, 2001)으로부터 보호하는데 유용하다.
본 발명에 따른 화합물로 치료할 수 있는 질환의 예로는, 뇌종양, 예를 들면, 청신경 초종, 성상세포종 [예를 들면, 필로이드(piloid) 성상세포종, 원섬유(fibrillary) 성상세포종, 원형질성(protoplasmic) 성상세포종, 대원형세포성(gemistocytary) 성상세포종, 역형성 성상세포종 및 교모세포종(gioblastoma)], 뇌림프종, 뇌 전이, 뇌하수체 종양[예를 들면, 프롤락틴 분비종양(prolactinoma), HGH(인간 성장 호르몬) 생성 종양 및 ACTH(부신피질자극 호르몬) 생성 종양, 두개인두종, 수모세포종(medulloblastoma), 수막종 및 희소돌기교아세포종]; 신경 종양(신생물), 예를 들면, 식물 신경계의 종양[예를 들면, 교감신경 신경모세포종(neuroblastoma sympathicum), 신경절신경종(ganglioneuroma), 부신경절종(갈색세포종, 크롬친화성 세포종) 및 경동맥 소체 종양)], 말초 신경계의 종양(예를 들면, 절단 신경종, 신경섬유종, 신경초종(neurinoma)(신경집종(neurilemmoma), 슈반세포종(Schwannoma)) 및 악성 슈반세포종) 및 중추신경계의 종양[예를 들면, 뇌 및 골수 종양]; 창자암, 예를 들면, 직장 암종, 결장 암종, 항문 암종, 소장 종양 및 십이지장 종양; 눈꺼풀 종양, 예를 들면, 기저세포암 또는 기저세포 암종; 췌장암 또는 췌장 암종; 방광암 또는 방광암종; 폐암(기관지 암종), 예를 들면, 소세포 기관지 암종(귀리 세포 암종) 및 비소세포 기관지 암종, 예를 들면, 평판 상피세포 암종, 샘암종 및 거대세포 기관지 암종; 유방암, 예를 들면, 침윤성 도관 암종, 콜로이드 암종, 소엽 침입성 암종, 관형 암종, 샘낭 암종 및 유두 암종과 같은 유방 암종; 비호지킨 림프종(NHL), 예를 들면, 버킷 림프종, 저악성 비호지킨 림프종(NHL) 및 균상식육종; 자궁암 또는 자궁내막 암종 또는 황체 암종; CUP 증후군(Cancer of Unknown Primary, 미상 원발성 암); 난소암 또는 난소 암종, 예를 들면, 점액성 암, 자궁내막암 또는 장액 암; 담낭암; 담관 암, 예를 들면, 클라츠킨 종양; 고환암, 예를 들면, 정상피종 및 비정상피종; 림프종(lymphosarcoma), 예를 들면, 악성 림프종,호지킨병, 비호지킨 림프종(NHL), 예를 들면, 만성 림프 백혈병, 유모세포 백혈병, 면역종, 형질세포종(다발성 골수종), 면역모세포종, 버킷 림프종, T-영역 균상식육종, 거대 세포 미분화 림프모구세포종 및 림프모구 세포종; 후두암, 예를 들면, 성대 종양, 성문상부(supraglottal), 성문 및 성문하부(subglottal) 후두 종양; 골 암, 예를 들면, 골연골증, 연골증, 연골모세포증, 연골점액성 섬유종, 골증, 유골 골증, 골모세포증, 호산구성 육아종, 거대 세포 종양, 연골육종, 골육종, 유잉 육종, 세망육종, 형질세포종, 섬유형성이상, 미성숙 골낭 및 동맥류성 골낭; 두경부 종양, 예를 들면, 입술, 혀 구강저, 구강, 잇몸, 구개, 침샘, 목구멍, 비강, 부비강, 후두 및 중이의 종양; 간암, 예를 들면, 간세포 암종 또는 간세포 암종(HCC); 백혈병, 예를 들면, 급성 림프/림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)과 같은 급성 백혈병; 만성 백혈병, 예를 들면, 만성 림프 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML); 위암 또는 위 암종, 예를 들면, 유두형, 관형 및 점액성 샘암종, 인환(signet ring) 세포 암종, 선형편평 암종, 소세포 암종 및 미분화 암종; 흑색종, 예를 들면, 표재 확장성 흑색종, 결절성 흑색종 및 말단 흑자성 흑색종; 신장암, 예를 들면, 신장 세포 암종 또는 부신종 또는 그라비츠 종양; 식도암 또는 식도 암종; 음경암; 전립선암; 인후암 또는 인후 암종, 예를 들면, 비강인두 암종, 구인두 암종 및 하인두 암종; 망막모세포종; 질암 또는 질 암종; 편평 상피 암종, 샘암종, 동소 암종, 악성 흑색종 및 육종; 갑상선 암종, 예를 들면, 유두형, 여포성 및 수질 갑상선 암종, 및 역형성 암종; 스피날리오마(spinalioma), 극세포암종, 및 피부의 편평 상피 암종; 흉선종, 요도암 및 외음부암이 비제한적으로 포함된다.
본 발명의 신규 화합물은 필요에 따라, 최신(state-of-the art) 화합물, 예를 들면 다른 항종양 물질, 세포독성 물질, 세포증식 저해제, 항혈관생성 물질, 스테로이드 또는 항체 등과 함께 상기 언급된 질환의 예방 또는 장기 또는 단기 치료에 사용될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 활성 화합물과 함께, 또한 필요에 따라, 다른 약리학적으로 활성인 화합물과 함께 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 함께 투여할 수 있는 화학요법제로는, 제한적인 것은 아니나, 호르몬, 호르몬 유사체 및 안티호르몬(타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아미노글루테티미드, 시프로테론 아세테이트, 피나스테리드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론, 및 옥트레오티드 등), 아로마타제 저해제(아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스테인 및 아타메스테인 등), LHRH 작용제와 길항제(고세렐린 아세테이트 및 루프롤리드 등), 성장 인자 저해제(혈소판 유도 성장 인자와 간세포 성장 인자 등의 성장 인자, 저해제의 예는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 및 티로신 키나제 저해제, 예를 들면 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, Erbitux® 및 트라스투주맵 등이다); 항대사성물질(예를 들면, 메토트렉세이트와 랄티트렉세드 등의 엽산길항제, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 겜시타빈 등의 피리미딘 유사체, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈 및 펜토스타틴 등의 퓨린 및 아데노신 유사체, 시타라빈 및 플루다라빈 등); 항종양 항생제(예를 들면, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신 등의 안트라시클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신 및 스트렙토조신); 백금 유도체(예를 들면, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴); 알킬화제(예를 들면, 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 다카바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드 및 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예를 들면 카무스틴 및 로무스틴, 및 티오테파); 항유사분열제(예를 들면, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴 등의 빈카 알칼로이드; 파클리탁셀 및 도세탁셀 등의 탁산); 토포아이소머라제 저해제(예를 들면, 에토포시드 및 에토포포스 등의 에피포도필로톡신, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸 및 미톡산트론) 및 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로네이트, 필그라스틴, 인터페론 알파, 류코보린, 리툭시맵, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포르피머 등의 기타 화학요법제가 있다.
사용하기에 적합한 제제로는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌약제, 용액제, 특히 (피하, 정맥내, 근육내) 주사 및 주입용 용액제, 시럽제, 에멀젼제 또는 분산성 산제 등이 있다. 이와 관련하여, 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 조성물 총량의 0.1 내지 90 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50 중량% 범위, 즉 아래에 기재된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 양이어야 한다. 필요한 경우, 기재된 투여량은 하루에 수회 제공될 수도 있다.
적합한 정제는, 예를 들면, 상기 활성 화합물(들)을 공지 보조제, 예를 들면, 불활성 희석제, 이를테면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스; 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘 또는 탈크; 및/또는 지속 방출을 이루기 위한 제제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트를 혼합하여 수득할 수 있다. 상기 정제는 여러 층을 포함할 수도 있다.
상응하게, 당의정은 정제와 유사하게 제조된 코어를 당 코팅에 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 코팅하여 제조할 수 있다. 지속 방출을 달성하고 비혼화성을 방지하기 위해, 코어는 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 마찬가지로, 당 코팅은 지속 방출 효과를 얻기 위해 다수의 층을 포함할 수 있으며, 상기 정제에서 언급된 보조제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 화합물 또는 이들의 배합물을 함유하는 시럽제는 감미제, 예를 들면, 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당; 및 맛 개선제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 소듐 카복시메틸 셀룰로스; 습윤제, 예를 들면, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합물; 또는 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수도 있다.
주사 및 주입용 용액제는 일반적인 방법으로, 예를 들면, 등장제, p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제, 또는 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가하고, 필요에 따라 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조하며, 물을 희석제로서 사용하는 경우, 예를 들면, 적절하게 유기 용매를 가용화제 또는 보조 용매로서 사용할 수 있으며 주사 용기 또는 앰플 또는 주입 병 속으로 분취화 할 수 있다.
하나 이상의 활성 화합물 또는 이들의 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 화합물을 락토스 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐제 속에 캡슐화하여 제조할 수 있다. 적합한 좌약제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공되는 부형제, 예를 들면, 천연 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.
보조제로는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획), 식물성 유래 오일(예를 들면, 땅콩유 또는 참깨유), 일작용성 또는 다작용성 알콜(예를 들면, EtOH 또는 글리세롤); 담체 물질, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 탈크, 쵸크), 합성 미네랄 분말(예를 들면, 고분산 규산 및 규산염), 당(예를 들면, 사탕수수 당, 락토스 및 포도당), 유화제(예를 들면, 리그닌, 설파이트 폐액(sulphite waste liquors), 메틸 셀룰로스, 전분 및 폴리비닐 피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 스테아르산 및 소듐 라우릴 설페이트)등이 있다.
본 발명에 따른 제제는 일반적인 방법으로 투여되며, 바람직하게는 경구 또는 경피 투여, 특히 바람직하게는 경구 투여된다. 경구 투여의 경우, 정제는, 위에서 언급한 담체 물질 이외에도, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 제2인산칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 추가의 각종 물질과 함께 포함할 수 있다. 또한, 타정시 스테아르산 마그네슘, 소듐 라우릴설페이트 및 탈크와 같은 윤활제를 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 화합물은 상기 언급된 보조제 이외에도 각종 맛 개선제 또는 염료와 배합될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 적합한 액상 담체 물질을 사용한 활성 물질 용액이 이용될 수 있다. 정맥내 투여량은 시간당 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 시간당 5 내지 500 mg이다.
그러나, 필요에 따라서는 체중, 투여 경로, 개개인의 약물에 대한 반응, 제형의 종류, 및 약물 투여 시간 또는 간격에 따라, 상기 언급된 양에서 벗어날 수도 있다. 따라서, 일부의 경우에는 제시된 최저량 미만도 충분할 수도 있고, 다른 경우에는, 상한선을 초과할 수도 있다. 비교적 다량 투여되는 경우, 상기 투여량을 수 개의 단일 용량으로 나누어 하루에 걸쳐 여러 번 투여하는 것이 바람직하다.
다음의 제형예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다:
약제학적 제형의 예
A) 정제 1정 당
화학식 (1)에 따른 활성 화합물 100 mg
락토스 140 mg
옥수수 전분 240 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
스테아르산 마그네슘 5 mg
500 mg
미분된 활성 화합물, 락토스 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 체질하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시킨 후, 혼련시키고, 습식 과립화하여 건조시킨다. 과립 물질, 잔량의 옥수수 전분 및 스테아르산 마그네슘을 체질하고, 함께 혼합한다. 상기 혼합물을 적합한 형태와 크기의 정제로 압축한다.
B) 정 제 1정 당
화학식 (1)에 따른 활성 화합물 80 mg
락토스 55 mg
옥수수 전분 190 mg
미정질 셀룰로스 35 mg
폴리비닐피롤리돈 15 mg
소듐 카복시메틸 전분 23 mg
스테아르산 마그네슘 2 mg
400 mg
미분된 활성 화합물, 옥수수 전분의 일부, 락토스, 미정질 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합한 후, 혼합물을 체질하고, 잔량의 옥수수 전분과 물로 후처리하여, 과립을 형성시킨 다음, 건조시키고 체질하였다. 과립에 소듐 카복시메틸 전분 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하고, 혼합한 다음, 이 혼합물을 적합한 크기의 정제로 압축한다.
C) 앰플 용액
화학식 (1)에 따른 활성 화합물 50 mg
염화나트륨 50 mg
주사용수 5 ml
활성 화합물을 그의 고유 pH 또는 필요에 따라 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 등장화제로 첨가하였다. 얻은 용액을 여과하여 발열물질(pyrogen)을 제거하고, 여액을 무균 조건하에서 앰플로 분취한 후, 멸균시키고, 용융 밀봉한다. 상기 앰플은 5 mg, 25 mg 및 50 mg의 활성 화합물을 함유한다.

Claims (22)

  1. 화학식 (1)의 화합물, 및 임의로 그의 프로드럭, 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머, 이들의 프로드럭 및 혼합물 형태, 및 임의로 이들의 약리학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00111

    상기 식에서,
    R1 및 R4는 서로 독립적으로 Ra, Rb 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb 및/또는 Rc에 의해 치환된 Ra 중에서 선택되는 그룹을 나타내거나;
    하나의 R1은 피리딘과 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb 및/또는 Rc에 의해 임의로 치환된 9-10 원 헤테로아릴 환을 형성하고;
    R2 및 R3은 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 R5에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-8사이클로알킬, 3-8 원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 5-12 원 헤테로아릴중에서 선택되는 그룹을 나타내고,
    각 R5는 Ra, Rb 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb 및/또는 Rc에 의해 치환된 Ra 중에서 선택되는 그룹을 나타내며;
    각 Ra는 서로 독립적으로 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rb 및/또는 Rc에 의해 임의로 치환되고 C1-6알킬, 2-6　원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14　원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고,
    각 Rb는 =O, -ORc, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, =NORc, =NNRcRc, =NN(Rg)C(O)NRcRc, -NRcRc, -ONRcRc, -N(ORc)Rc, -N(Rg)NRcRc, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rc, -S(O)ORc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)SRc, -C(O)NRcRc, -C(O)N(Rg)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -C(NRg)NRcRc, -C(NOH)Rc, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)SRc, -OC(O)NRcRc, -OC(NRg)NRcRc, -SC(O)Rc, -SC(O)ORc, -SC(O)NRcRc, -SC(NRg)NRcRc, -N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]2, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, -N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]NRcRc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, -N(Rg)S(O)ORc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N[S(O)2Rc]2, -N(Rg)S(O)2ORc, -N(Rg)S(O)2NRcRc, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)ORc, -N(Rg)C(O)SRc, -N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, -N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, -N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORc}2, -N{[C(O)]2NRcRc}2, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, -N(Rg)C(NRg)SRc, -N(Rg)C(NRg)NRcRc 및 -N=C(Rg)NRcRc 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며,
    각 Rc는 서로 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rd 및/또는 Re에 의해 임의로 치환되고 C1-6알킬, 2-6　원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14　원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고,
    각 Rd는 =O, -ORe, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRe, =NRe, =NORe, =NNReRe, =NN(Rg)C(O)NReRe, -NReRe, -ONReRe, -N(Rg)NReRe, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)2Re, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)NReRe, -OS(O)2NReRe, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)SRe, -C(O)NReRe, -C(O)N(Rg)NReRe, -C(O)N(Rg)ORe, -C(NRg)NReRe, -C(NOH)Re, -C(NOH)NReRe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)SRe, -OC(O)NReRe, -OC(NRg)NReRe, -SC(O)Re, -SC(O)ORe, -SC(O)NReRe, -SC(NRg)NReRe, -N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]2 , -N(ORg)C(O)Re, -N(Rg)C(NRg)Re, -N(Rg)N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]NReRe, -N(Rg)C(S)Re, -N(Rg)S(O)Re, -N(Rg)S(O)ORe -N(Rg)S(O)2Re, -N[S(O)2Re]2, -N(Rg)S(O)2ORe, -N(Rg)S(O)2NReRe, -N(Rg)[S(O)2]2Re, -N(Rg)C(O)ORe, -N(Rg)C(O)SRe, -N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(O)NRgNReRe, -N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(S)NReRe, -[N(Rg)C(O)]2Re, -N(Rg)[C(O)]2Re, -N{[C(O)]2Re}2, -N(Rg)[C(O)]2ORe, -N(Rg)[C(O)]2NReRe, -N{[C(O)]2ORe}2, -N{[C(O)]2NReRe}2, -[N(Rg)C(O)]2ORe, -N(Rg)C(NRg)ORe, -N(Rg)C(NOH)Re, -N(Rg)C(NRg)SRe, -N(Rg)C(NRg)NReRe 및 -N=C(Rg)NReRe 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며,
    각 Re는 서로 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rf 및/또는 Rg에 의해 임의로 치환되고 C1-6알킬, 2-6　원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14　원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고,
    각 Rf는 각 경우 =O, -ORg, C1-3할로알킬옥시, -OCF3, =S, -SRg, =NRg, =NORg, =NNRgRg, =NN(Rh)C(O)NRgRg, -NRgRg, -ONRgRg, -N(Rh)NRgRg, 할로겐, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rg, -S(O)ORg, -S(O)2Rg, -S(O)2ORg, -S(O)NRgRg, -S(O)2NRgRg, -OS(O)Rg, -OS(O)2Rg, -OS(O)2ORg, -OS(O)NRgRg, -OS(O)2NRgRg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -C(O)SRg, -C(O)NRgRg, -C(O)N(Rh)NRgRg, -C(O)N(Rh)ORg, -C(NRh)NRgRg, -C(NOH)Rg, -C(NOH)NRgRg, -OC(O)Rg, -OC(O)ORg, -OC(O)SRg, -OC(O)NRgRg, -OC(NRh)NRgRg, -SC(O)Rg, -SC(O)ORg, -SC(O)NRgRg, -SC(NRh)NRgRg, -N(Rh)C(O)Rg, -N[C(O)Rg]2 , -N(ORh)C(O)Rg, -N(Rh)C(NRh)Rg, -N(Rh)N(Rh)C(O)Rg, -N[C(O)Rg]NRgRg, -N(Rh)C(S)Rg, -N(Rh)S(O)Rg, -N(Rh)S(O)ORg, -N(Rh)S(O)2Rg, -N[S(O)2Rg]2, -N(Rh)S(O)2ORg, -N(Rh)S(O)2NRgRg, -N(Rh)[S(O)2]2Rg, -N(Rh)C(O)ORg, -N(Rh)C(O)SRg, -N(Rh)C(O)NRgRg, -N(Rh)C(O)NRhNRgRg, -N(Rh)N(Rh)C(O)NRgRg, -N(Rh)C(S)NRgRg, -[N(Rh)C(O)]2Rg, -N(Rh)[C(O)]2Rg, -N{[C(O)]2Rg}2, -N(Rh)[C(O)]2ORg, -N(Rh)[C(O)]2NRgRg, -N{[C(O)]2ORg}2, -N{[C(O)]2NRgRg}2, -[N(Rh)C(O)]2ORg, -N(Rh)C(NRh)ORg, -N(Rh)C(NOH)Rg, -N(Rh)C(NRh)SRg, -N(Rh)C(NRh)NRgRg; 및 -N=C(Rh)NRhRh 중에서 서로 독립적으로 선택되는 적합한 그룹을 나타내며;
    각 Rg는 서로 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 Rh에 의해 임의로 치환되고 C1-6알킬, 2-6 원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18 원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14　원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 선택되는 그룹을 나타내고;
    각 Rh는 수소, C1-6알킬, 2-6　원 헤테로알킬, C1-6할로알킬, C3-10사이클로알킬, C4-16사이클로알킬알킬, C6-10아릴, C7-16아릴알킬, 5-12 원 헤테로아릴, 6-18　원 헤테로아릴알킬, 3-14 원 헤테로사이클로알킬 및 4-14 원 헤테로사이클로알킬알킬중에서 서로 독립적으로 선택되며;
    m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    n은 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 R5에 의해 임의로 치환된 C6-10아릴 또는 5-12 원 헤테로아릴을 나타내는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 R5에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 R5에 의해 임의로 치환된 피리딜을 나타내는 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 R5에 의해 임의로 치환된 피라졸릴을 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, R2가 메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한항에 있어서, n이 1 또는 2를 나타내는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, 또는 -NRcRc를 나타내는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 8 항중 어느 한항에 있어서, R1이 -NH2, -NH-CH3 및 -N(CH3)2 중에서 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한항에 있어서, Ra가 수소, 메틸, 에틸 및 사이클로프로필중에서 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 10 항중 어느 한항에 있어서, Rb가 -F, -Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -C(O)-Rc, -C(O)NRcRc, -C(O)OH, -C(O)OCH3, -C(O)-NH2, -C(O)-NHCH3, -C(O)-N(CH3)2, -S(O)2CH3 및 -2-프로필-Rc 중에서 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 11 항중 어느 한항에 있어서, Rc가 -H, -CN, -메틸, -에틸, -(CH2)2-OCH3, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐중에서 선택되는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 3 항 또는 제 6 항 내지 12 항중 어느 한항에 있어서, R3이 하나 이상의 R5에 의해 치환된 페닐이고, 여기서 적어도 하나의 R5는 -C(O)Rc이며, 상기 Rc는
    Figure pct00112
    를 나타내는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 13 항중 어느 한항에 있어서, Rd가 -H, -메틸, -에틸, -프로필, -OH, -OCH3, -C(O)CH3 중에서 선택되는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 14 항중 어느 한항에 있어서, Re가 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 옥시라닐, 테트라하이드로피라닐 및 모르폴리닐중에서 선택되는 화합물.
  16. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R3이
    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115

    Figure pct00116

    로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  17. 2-{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-페닐}-2-메틸-프로피오니트릴
    5-(2,2'-디에틸-[4,4']비피리디닐-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민
    5-(2-에틸-2',6'-디메틸-[4,4']비피리디닐-3-일에티닐)-피리딘-2-일아민
    5-(6-사이클로프로필-2'-에틸-[3,4']비피리디닐-3'-일에티닐)-피리딘-2-일아민
    5-(2'-에틸-6-트리플루오로메틸-[3,4']비피리디닐-3'-일에티닐)-피리딘-2-일아민
    {4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-모르폴린-4-일-메타논
    {4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-피페라진-1-일-메타논
    {4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
    {4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-클로로-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
    {4-[2-에틸-3-(6-메틸아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
    {4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-메톡시-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논
    {4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
    {4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-클로로-페닐}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
    {4-[2-에틸-3-(6-메틸아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
    {4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-메톡시-페닐}-(4-에틸-피페라진-1-일)-메타논
    {4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-메타논
    {4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-[4-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논
    {4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-클로로-페닐}-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-메타논
    {4-[2-에틸-3-(6-메틸아미노-피리딘-3-일에티닐)-피리딘-4-일]-2-플루오로-페닐}-[4-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페라진-1-일]-메타논
    1-(4-{4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤조일}-피페라진-1-일)-에타논 및
    4-[3-(6-아미노-피리딘-3-일에티닐)-2-에틸-피리딘-4-일]-2-플루오로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-벤즈아미드
    로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  18. 약제로서의 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 유효한 염.
  19. 항증식 활성을 가지는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 유효한 염.
  20. 활성 물질로 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한항에 따른 하나 이상의 화학식 (1)의 화합물, 또는 그의 약리학적으로 유효한 염을, 임의로 통상적인 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 제제.
  21. 암, 감염, 염증 및 자가면역질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한항에 따른 화학식 (1)의 화합물의 용도.
  22. 토토머, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 또는 이들의 혼합물 형태의 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한항에 따른 화학식 (1)의 화합물, 및 임의로 그의 약리학적으로 허용가능한 염과, 화학식 (1)과 상이한 적어도 하나의 다른 세포증식 억제 또는 세포독성 활성 물질을 포함하는 약제학적 제제.
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