KR20100057838A - 알킬술폰 유도체 - Google Patents

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히토시 이이모리
히데키 구보타
사토루 미야우치
가요코 모토키
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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
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Abstract

β 아밀로이드 단백의 생성·분비를 저해하는 작용을 가지며, β 아밀로이드 단백의 생성·분비 이상에 관련된 각종 질환의 예방·치료에 유효한 화합물을 제공하는 것.
일반식 (Ⅰ)
Figure pct00178

[식 중, R1 은 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C2∼C6 알케닐기, 또는 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C3∼C7 시클로알킬기를 나타내고 ; R2 는 1∼3 개의 치환기를 갖는 6 원자의 함질소 단고리성 방향족 복소고리기, 또는 1∼4 개의 치환기를 갖는 9 또는 10 원자의 함질소 2 고리성 복소고리기를 나타내고 ; Z1, Z2 및 Z3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노기를 나타내고 ; n 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다] 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.

Description

알킬술폰 유도체{ALKYLSULFONE DERIVATIVE}
본 발명은 β 아밀로이드 단백의 생성·분비를 저해하는 작용을 갖는 신규 화합물, 및 β 아밀로이드 단백의 생성·분비 이상에 관련된 여러 가지 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 다운증후군, 아밀로이드 침착에 관계된 다른 질환 등의 치료약에 관한 것이다.
알츠하이머병은 신경 세포의 변성, 탈락과 함께 노인반 (老人斑) 의 형성과 신경 원섬유 변화의 병리학적 특징을 갖는 신경 변성 질환이다. 알츠하이머병은 기억, 인식, 사고, 판단 등이 진행적으로 손실되는 치매 증상을 일으키고, 최종적으로 죽음에 이르게 한다. 현재까지 본 질병을 예방, 치료하는 유효한 방법은 알려지지 않았다.
뇌 내에 침착된 노인반을 구성하는 주된 단백질은 β 아밀로이드 단백 (amyloid β protein, Aβ) 이고, 39-43 개의 아미노산으로 이루어진다. β 아밀로이드 단백은 세포 장해성을 나타내고, 이에 의해 알츠하이머병이 발병되는 것으로 생각되고 있다 (비특허문헌 1). 세포로부터 분비되는 β 아밀로이드 단백은 주로 40 개 혹은 42 개의 아미노산으로 이루어지는 폴리펩티드이고, 특히 42 개로 이루어지는 β 아밀로이드 단백은 보다 응집성이 강해 조기에 뇌 내에 침착되는 것, 및 세포 독성이 강한 것이 알려져 있다 (비특허문헌 2). β 아밀로이드 단백은 유비퀴틴화되어 생체에서 생성되고 있는데, 본래의 기능은 밝혀져 있지 않다.
β 아밀로이드 단백은 막 단백인 아밀로이드 전구체 단백 (APP) 으로부터의 프로세싱에 의해 생성된다. 가족성 알츠하이머병 환자 중에는 APP 유전자에 변이가 관찰되는 증례가 존재한다. 또, 이 변이 APP 유전자가 도입된 세포에서는 β 아밀로이드 단백의 생성·분비량이 증가하는 것이 알려져 있다. 이러한 점에서, β 아밀로이드 단백의 생성·분비를 저해하는 약제는 알츠하이머병의 예방 또는 치료에 유효한 것으로 생각된다.
APP 로부터 β 아밀로이드 단백이 절단되는 과정에서, β 아밀로이드 단백 N 말단측의 절단에 관여하는 β 세크레타아제로서 아스파르트산프로테아제인 BACE (β 측 APP 절단 효소) (비특허문헌 3) 나 Asp1 (비특허문헌 4) 이 보고되어 있다. 한편, C 말단측을 절단하는 γ 세크레타아제에 대해서는, 프레세닐린이 그 일부를 구성하고 있는 것이 강하게 시사되어 있다 (비특허문헌 5). 이들 β 세크레타아제나 γ 세크레타아제의 저해제가 보고되어 있는데 (비특허문헌 6), 그 다수는 펩티드성 화합물이다.
SMITH 들은 특허문헌 1 에서 술폰아미드 골격을 가지며, β 아밀로이드 단백 생성을 제어하는 화합물을 개시하고 있다. 또 BELANGER 등은 특허문헌 2 에서 비시클로알킬술폰아미드 골격을 가지며, γ 세크레타아제를 저해하는 화합물을 개시하고 있다. 또한, 특허문헌 3, 4 및 5 에는, β 아밀로이드 단백 생성을 억제하는 활성을 갖는 화합물이 개시되어 있다. 또 특허문헌 6, 7 및 8 에도 γ 세크레타아제를 저해하는 디아릴술폰 화합물이 개시되어 있다. 또한 특허문헌 9 및 10 에는, β 아밀로이드 단백 생성을 억제하는 화합물이 개시되어 있다. 한편, 특허문헌 11 에는 아밀로이드 단백의 응집을 저해하는 티오나프탈렌 유도체가 개시되어 있다. 또, 특허문헌 12 에는 β 아밀로이드 단백 생성을 억제하는 술폰 유도체가 개시되어 있다.
국제 공개 제00/50391호 팜플렛 국제 공개 제01/70677호 팜플렛 국제 공개 제02/40451호 팜플렛 국제 공개 제02/40508호 팜플렛 국제 공개 제02/47671호 팜플렛 국제 공개 제02/081433호 팜플렛 국제 공개 제02/081435호 팜플렛 국제 공개 제03/018543호 팜플렛 국제 공개 제03/055850호 팜플렛 국제 공개 제05/000798호 팜플렛 일본 공개특허공보 평9-95444호 국제 공개 제2006/109729호 팜플렛
사이언스, 259 권, 514 페이지 (1993) 저널 오브 바이올로지컬 케미스트리, 270 권, 7013 페이지 (1995) 사이언스, 286 권, 735 페이지 (1999) 몰레큘러 앤드 셀룰러 뉴로사이언스, 16 권, 609 페이지 (2000) 저널 오브 메디시널 케미스트리, 44 권, 2039 페이지 (2001)
본 발명의 목적은 β 아밀로이드 단백의 생성·분비에 대한 강력한 저해 작용을 가지며, β 아밀로이드 단백의 생성·분비 이상에 관련된 각종 질환의 예방·치료에 유효한 화합물을 제공하는 것에 있다. 또, 본 발명의 또 하나의 목적은 충분한 수용성을 나타내고, 동물 또는 인간에게 투여한 경우에 충분한 약효를 발휘하는, β 아밀로이드 단백의 생성·분비 이상에 관련된 각종 질환의 예방·치료에 유효한 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 여러 가지로 검토한 결과, 하기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 술파이드 화합물, 술폭사이드 화합물 및 술폰 화합물이 강력하게 γ 세크레타아제를 저해하므로 β 아밀로이드 단백의 생성·분비를 억제하고, 따라서 β 아밀로이드 단백의 생성·분비 이상에 관련된 각종 질환의 치료약으로서 유용한 것을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또, 본 발명자들은 하기 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 술파이드 화합물, 술폭사이드 화합물 및 술폰 화합물이 충분한 수용성을 나타내고, 동물 또는 인간에게 투여한 경우에 충분한 약효를 발휘하는 것을 찾아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은,
1. 일반식 (Ⅰ)
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, R1 은 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C2∼C6 알케닐기, 또는 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C3∼C7 시클로알킬기를 나타내고 ; R2 는, 1∼3 개의 치환기를 갖는 6 원자의 함질소 단고리성 방향족 복소고리기, 또는 1∼4 개의 치환기를 갖는 9 또는 10 원자의 함질소 2 고리성 복소고리기를 나타내고 ; Z1, Z2 및 Z3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노기를 나타내고 ; n 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다] 로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물,
2. 일반식 (Ⅰ) 중의 R2 가 1∼3 개의 치환기를 갖는, 피리딜기, 트리아졸로피리딜기 및 피리드피리미디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기인, 상기 1 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물,
3. 일반식 (Ⅰ) 중의 R2 가 1∼3 개의 치환기를 갖는 피리딜기인, 상기 1 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물,
4. 일반식 (Ⅰ) 중의 R2 가 하기 식 (1) 로 나타내는 기인, 상기 1 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물,
[화학식 2]
Figure pct00002
[식 중, Ra 는 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내고, Rb 는 카르복시 C1∼C6 알킬기, 카르바모일기, N-C1∼C6 알킬카르바모일기, N,N-디(C1∼C6 알킬)카르바모일기, N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)카르바모일기, 카르복시기, 아미노기, N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)아미노기 또는 C1∼C6 알킬술포닐아미노기를 나타낸다]
5. 식 (1) 중의 Ra 가 C1∼C6 알킬기이고, Rb 가 N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)카르바모일기인, 상기 4 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물,
6. 일반식 (Ⅰ) 중의 R2 가 하기 식 (2) 로 나타내는 기인, 상기 1 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물,
[화학식 3]
Figure pct00003
[식 중, 함질소 고리 구조의 기는 트리아졸로피리딜기 또는 피리드피리미디닐기를 나타내고, Rc 는 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내고, Rd 는 수소 원자, 하이드록시기, 아미노기, N-(C1∼C6 알킬)아미노기 또는 N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)아미노기를 나타내고, Re 는 하이드록시기 또는 옥소기를 나타낸다]
7. 일반식 (Ⅰ) 중의 R1 이 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기인, 상기 1∼6 항 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물,
8. 일반식 (Ⅰ) 중의 R1 이 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로프로필기 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기인 상기 1∼6 항 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물,
9. 일반식 (Ⅰ) 중의, Z1 및 Z2 가 함께 불소 원자이고 Z3 이 수소 원자이거나, 또는 Z1, Z2 및 Z3 이 모두 불소 원자인, 상기 1∼8 항 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물,
10. 일반식 (Ⅰ) 중의 n 이 2 인, 상기 1∼9 항 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물,
11. 상기 1∼10 항 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약,
12. β 아밀로이드 단백의 생성 및/또는 분비 이상에 관련된 질환의 예방 또는 치료약인, 상기 11 항에 기재된 의약,
13. β 아밀로이드 단백의 생성 및/또는 분비 이상에 관련된 질환이 알츠하이머병 또는 다운증후군인 상기 12 항에 기재된 의약,
14. 상기 1∼10 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물 및 제약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물,
15. 상기 1∼10 항 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의 의약 제조를 위한 사용,
16. 의약이 β 아밀로이드 단백의 생성 및/또는 분비 이상에 관련된 질환의 예방 또는 치료약인 상기 15 항에 기재된 사용,
17. β 아밀로이드 단백의 생성 및/또는 분비 이상에 관련된 질환이 알츠하이머병 또는 다운증후군인, 상기 16 항에 기재된 사용,
18. 상기 1∼10 항 중 어느 1 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, β 아밀로이드 단백의 생성 및/또는 분비 이상에 관련된 질환의 처치 방법,
19. β 아밀로이드 단백의 생성 및/또는 분비 이상에 관련된 질환이 알츠하이머병 또는 다운증후군인 상기 18 항에 기재된 처치 방법
등을 제공하는 것이다.
본 발명에 의해, 의약적으로 여러 가지 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 다운증후군 또는 아밀로이드 침착에 관계된 다른 질환을 예방, 치료하는 수단을 제공할 수 있다.
이하에, 본 명세서 중에 기재된 각 기에 대해 설명한다.
「C1∼C6 알킬기」란, 탄소수가 1∼6 개인 직사슬형 또는 분기사슬형의 알킬기를 의미한다. 구체예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기 등을 들 수 있다.
「C2∼C6 알케닐기」란, 탄소수가 2∼6 개인 직사슬형 또는 분기사슬형의 알케닐기를 의미한다. 구체예로는, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-펜테닐기 등을 들 수 있다.
「C3∼C7 시클로알킬기」란, 탄소수가 3∼7 개인 시클로알킬기를 의미한다. 구체예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기를 들 수 있다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 의미한다.
「카르복시 C1∼C6 알킬기」란, 카르복시기를 치환기로서 갖는 상기 C1∼C6 알킬기를 의미한다. 카르복시기가 치환되는 위치 및 그 수는 특별히 한정되지 않는다. 구체예로는, 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기 등을 들 수 있다.
「N-C1∼C6 알킬카르바모일기」란, 상기 C1∼C6 알킬기 1 개를 치환기로서 갖는 카르바모일기를 의미한다. C1∼C6 알킬기가 치환되는 위치는 카르바모일기의 질소 원자이다. 구체예로는, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
「N,N-디(C1∼C6 알킬)카르바모일기」란, 2 개의 상기 C1∼C6 알킬기를 치환기로서 갖는 카르바모일기를 의미한다. 2 개의 C1∼C6 알킬기가 치환되는 위치는 모두 카르바모일기의 질소 원자이다. 각 C1∼C6 알킬기의 종류는 동일해도 되고, 상이해도 된다. 구체예로는, N,N-디메틸카르바모일기, N-메틸-N-에틸-카르바모일기 등을 들 수 있다.
「N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)카르바모일기」란, 하이드록시기를 치환기로서 갖는 상기 C1∼C6 알킬기 1 개를 치환기로서 갖는, 카르바모일기를 의미한다. 하이드록시기를 치환기로서 갖는 C1∼C6 알킬기가 치환되는 위치는 카르바모일기의 질소 원자이다. 구체예로는, N-하이드록시메틸카르바모일기, N-하이드록시에틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
「N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)아미노기」란, 하이드록시기를 치환기로서 갖는 상기 C1∼C6 알킬기 1 개를 치환기로서 갖는, 아미노기를 의미한다. 구체예로는, N-하이드록시메틸아미노기, N-하이드록시에틸아미노기 등을 들 수 있다.
「C1∼C6 알킬술포닐아미노기」란, 상기 C1∼C6 알킬기를 치환기로서 갖는 술포닐기 1 개를 치환기로서 갖는, 아미노기를 의미한다. 구체예로는, 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기 등을 들 수 있다.
「N-(C1∼C6 알킬)아미노기」란, 상기 C1∼C6 알킬기 1 개를 치환기로서 갖는 아미노기를 의미한다. 구체예로는, N-메틸아미노기, N-에틸아미노기 등을 들 수 있다.
「N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)아미노기」란, 하이드록시기를 치환기로서 갖는 상기 C1∼C6 알킬기 1 개를 치환기로서 갖는, 아미노기를 의미한다. 구체예로는, N-하이드록시메틸아미노기, N-하이드록시에틸아미노기 등을 들 수 있다.
「6 원자의 함질소 단고리성 방향족 복소고리기」란, 적어도 1 개의 질소 원자를 함유하는 6 원자의 단고리성 방향족 복소고리기를 의미한다. 6 원자의 함질소 단고리성 방향족 복소고리기는 1 개의 질소 원자 외에, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 함유하고 있어도 된다. 구체예로는, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기 등을 들 수 있다.
「9 또는 10 원자의 함질소 2 고리성 복소고리기」란, 적어도 1 개의 질소 원자를 함유하는 9 또는 10 원자의 2 고리성 복소고리기를 의미한다. 9 또는 10 원자의 함질소 2 고리성 복소고리기는 1 개의 질소 원자 외에, 추가로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼3 개의 헤테로 원자를 함유하고 있어도 된다. 구체예로는, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 인돌리닐기, 인다졸릴기, 인돌리디닐기, 이소인돌릴기, 이소인돌리닐기, 퀴놀리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 푸리닐기, 테트라하이드로티아졸로피리딜기, 이미다조피리딜기, 트리아졸로피리딜기, 피롤로피리딜기, 피리드피리미디닐기, 피리드트리아지닐기, 테트라하이드로티에노피리딜기 및 디하이드로피리드옥사지닐기 등을 들 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 중의, R1, R2, Z1, Z2, Z3 및 n 의 바람직한 양태에 대해 이하에 설명한다.
일반식 (Ⅰ) 중의 R1 은 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C2∼C6 알케닐기, 또는 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C3∼C7 시클로알킬기를 나타내고, 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기가 바람직하고, 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 C1∼C6 알킬기가 보다 바람직하다.
이하에, R1 이 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기인 경우에 대해 상세하게 서술한다. R1 은 치환기를 갖고 있지 않은 C1∼C6 알킬기 또는 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 C1∼C6 알킬기를 의미한다. R1 로는, 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 C1∼C6 알킬기가 바람직하고, 3∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 C1∼C6 알킬기가 보다 바람직하다. 여기서, 할로겐 원자의 구체예로는 전술한 것을 들 수 있고, 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하고, 불소 원자가 보다 바람직하다. R1 에 있어서의 할로겐 원자의 수가 2 개 이상인 경우, 각 할로겐 원자의 종류는 동일해도 되고, 상이해도 된다. 또, 할로겐 원자가 치환되는 위치는 특별히 한정되지 않는다. R1 의 구체예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 2,2-디메틸프로필기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2,2-디플루오로프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 2,2,4-트리플루오로부틸기, 2-클로로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸기, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기 등을 들 수 있고, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로프로필기 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기가 바람직하다.
이하에, R1 이 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C2∼C6 알케닐기인 경우에 대해 상세하게 서술한다. R1 은 치환기를 갖고 있지 않은 C2∼C6 알케닐기 또는 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 C2∼C6 알케닐기를 의미한다. R1 로는, 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 C2∼C6 알케닐기가 바람직하고, 2∼3 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 C2∼C6 알케닐기가 보다 바람직하다. 여기서, 할로겐 원자의 구체예로는 전술한 것을 들 수 있고, 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하고, 불소 원자가 보다 바람직하다. R1 에 있어서의 할로겐 원자의 수가 2 개 이상인 경우, 각 할로겐 원자의 종류는 동일해도 되고, 상이해도 된다. 또, 할로겐 원자가 치환되는 위치는 특별히 한정되지 않는다. R1 의 구체예로는, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 2,2-디플루오로비닐기, 3,3-디플루오로알릴기, 2,3,3-트리플루오로알릴기 등을 들 수 있다.
이하에, R1 이 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C3∼C7 시클로알킬기인 경우에 대해 상세하게 서술한다. R1 은 치환기를 갖고 있지 않은 C3∼C7 시클로알킬기 또는 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 C3∼C7 시클로알킬기를 의미한다. R1 로는, 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 C3∼C7 시클로알킬기가 바람직하고, 2∼3 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 C3∼C7 시클로알킬기가 보다 바람직하다. 여기서, 할로겐 원자의 구체예로는 전술한 것을 들 수 있고, 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하고, 불소 원자가 보다 바람직하다. R1 에 있어서의 할로겐 원자의 수가 2 개 이상인 경우, 각 할로겐 원자의 종류는 동일해도 되고, 상이해도 된다. 또, 할로겐 원자가 치환되는 위치는 특별히 한정되지 않는다. R1 의 구체예로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 3,3-디플루오로시클로부틸기, 4,4-디플루오로시클로헥실기 등을 들 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 중의 R2 는 1∼3 개의 치환기를 갖는 6 원자의 함질소 단고리성 방향족 복소고리기, 또는 1∼4 개의 치환기를 갖는 9 또는 10 원자의 함질소 2 고리성 복소고리기를 나타낸다. R2 로는, 1∼3 개의 치환기를 갖는, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기 및 피라지닐기에서 선택되는 어느 하나의 기, 또는 1∼4 개의 치환기를 갖는, 이미다조피리딜기, 트리아졸로피리딜기, 피리드피리미디닐기 및 피리드트리아지닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기가 바람직하고, 1∼3 개의 치환기를 갖는 피리딜기, 또는 1∼4 개의 치환기를 갖는, 트리아졸로피리딜기 및 피리드피리미디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기가 보다 바람직하고, 1∼3 개의 치환기를 갖는 피리딜기가 더욱 바람직하다.
R2 에 있어서의 치환기로는, 할로겐 원자, 시아노기, C1∼C6 알킬기, 하이드록시기, C1∼C6 알콕시기, 하이드록시 C1∼C6 알콕시기, C2∼C6 알카노일기, 카르복시 C1∼C6 알킬기, 하이드록시 C1∼C6 알킬기, 복소고리-C1∼C6 알킬기, 아미노 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 디(C1∼C6 알킬)아미노 C1∼C6 알킬기, 하이드록시 C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬티오 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬술피닐 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬술포닐 C1∼C6 알킬기, C2∼C6 알카노일아미노 C1∼C6 알킬기, 포르밀기, 카르복시기, 복소고리-카르보닐기, C1∼C6 알콕시카르보닐기, N-알킬아미노티오카르보닐기, N,N-디(C1∼C6 알킬)아미노티오카르보닐기, 카르바모일기, N-C1∼C6 알킬카르바모일기, N-(할로게노 C1∼C6 알킬)카르바모일기, N,N-디(C1∼C6 알킬)카르바모일기, N-(하이드록시 C3∼C7 시클로알킬)카르바모일기, N-C3∼C7 시클로알킬카르바모일기, C3∼C7 시클로알킬 C1∼C6 알킬카르바모일기, C1∼C6 알킬티오 C1∼C6 알킬카르바모일기, C1∼C6 알킬술피닐 C1∼C6 알킬카르바모일기, C1∼C6 알킬술포닐 C1∼C6 알킬카르바모일기, 하이드록시카르바모일기, C1∼C6 알콕시카르바모일기, C2∼C6 알카노일카르바모일기, N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)카르바모일기, N,N-디(하이드록시 C1∼C6 알킬)카르바모일기, N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)-N-C1∼C6 알킬카르바모일기, N-C1∼C6 알콕시-N-C1∼C6 알킬카르바모일기, N-(카르복시 C1∼C6 알킬)카르바모일기, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬카르바모일기, 아미노 C1∼C6 알킬카르바모일기, C2∼C6 알카노일아미노 C1∼C6 알킬카르바모일기, C2∼C6 알카노일옥시 C1∼C6 알킬카르바모일기, 하이드록시 C2∼C6 알카노일옥시 C1∼C6 알킬카르바모일기, 하이드록시 C1∼C6 알킬옥시 C1∼C6 알킬카르바모일기, 카르복시 C1∼C6 알킬옥시 C1∼C6 알킬카르바모일기, C1∼C6 알콕시카르보닐 C1∼C6 알킬옥시 C1∼C6 알킬카르바모일기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬카르바모일기, N,N-디(C1∼C6 알킬)아미노 C1∼C6 알킬카르바모일기, C1∼C6 알콕시카르보닐 C1∼C6 알킬카르바모일기, (C1∼C6 알콕시카르보닐아미노)C1∼C6 알킬카르바모일기, N-(메르캅토 C1∼C6 알킬)카르바모일기, 복소고리-카르바모일기, 복소고리-C1∼C6 알킬카르바모일기, 복소고리-C1∼C6 알킬옥시 C1∼C6 알킬카르바모일기, C6∼C10 방향족 탄화수소-C1∼C6 알킬옥시 C1∼C6 알킬카르보닐옥시 C1∼C6 알킬카르바모일기, 아미노기, N-(C1∼C6 알킬)아미노기, N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)아미노기, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬아미노기, 아미노 C1∼C6 알킬아미노기, (C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬)아미노기, N-(C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬)-N-C1∼C6 알킬아미노기, (C1∼C6 알콕시카르보닐아미노 C1∼C6 알킬)아미노기, (C1∼C6 알킬카르보닐아미노 C1∼C6 알킬)아미노기, (C1∼C6 알킬술포닐아미노 C1∼C6 알킬)아미노기, (디(C1∼C6 알킬)아미노 C1∼C6 알킬)아미노기, (복소고리-아미노 C1∼C6 알킬)아미노기, 카르복시 C1∼C6 알킬아미노기, N-카르복시 C1∼C6 알킬-N-C1∼C6 알킬아미노기, 카르바모일 C1∼C6 알킬아미노기, C1∼C6 알킬카르바모일 C1∼C6 알킬아미노기, 디(C1∼C6 알킬)카르바모일 C1∼C6 알킬아미노기, 복소고리-C1∼C6 알킬아미노기, N-(복소고리-C1∼C6 알킬)-N-C1∼C6 알킬아미노기, N-하이드록시 C1∼C6 알킬-N-C1∼C6 알킬아미노기, N-(C1∼C6 알킬아미노카르보닐옥시 C1∼C6 알킬)-N-C1∼C6 알킬아미노기, C1∼C6 알킬티오 C1∼C6 알킬아미노기, C1∼C6 알킬술피닐 C1∼C6 알킬아미노기, C1∼C6 알킬술포닐 C1∼C6 알킬아미노기, 일반식 -N(R12)SO2R11 (식 중, R11 은 C1∼C6 알킬기, 복소고리기, C1∼C6 알킬-복소고리기, 복소고리-C1∼C6 알킬기, 하이드록시 C1∼C6 알킬기, 아미노 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알킬아미노 C1∼C6 알킬기, 디(C1∼C6 알킬)아미노 C1∼C6 알킬기, 카르복시 C1∼C6 알킬기, 카르바모일 C1∼C6 알킬기, 트리플루오로메틸 기, 디플루오로메틸기 또는 플루오로메틸기를 나타내고, R12 는 수소 원자, C1∼C6 알킬기, 하이드록시기 또는 아미노기를 나타낸다) 로 나타내는 기, 하이드록시 C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬아미노기, C1∼C6 알콕시카르보닐아미노기, 하이드록시 C1∼C6 알킬카르보닐아미노기, C2∼C6 알카노일아미노기, C1∼C6 알킬술포닐아미노기, 복소고리-아미노기, 복소고리-카르보닐아미노기, 복소고리-카르보닐 C1∼C6 알킬아미노기, 히드라지노기, C1∼C6 알킬술포닐기, 옥소기, 복소고리기, C6∼C10 방향족 탄화수소-복소고리기, 복소고리-복소고리기 (여기서, C6∼C10 방향족 탄화수소, 복소고리 및 복소고리기는 각각 독립적으로 할로겐 원자, C1∼C6 알킬기, 하이드록시 C1∼C6 알킬기, 카르복시 C1∼C6 알킬기, 아미노 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, C2∼C6 알케닐기, 포르밀기, C2∼C6 알카노일기, 카르복시기, 옥소기, 하이드록시기, 티옥소기, 아미노기, C1∼C6 알킬아미노기 및 디(C1∼C6 알킬)아미노기에서 선택되는 1∼3 개가 치환되어 있어도 된다) 등을 들 수 있다. R2 에 있어서의 치환기의 수가 2 개 이상인 경우, 각 치환기의 종류는 동일해도 되고, 상이해도 된다. 또, 각 치환기가 치환되는 위치는 특별히 한정되지 않는다.
여기서, 「복소고리」란, 1∼4 개의 헤테로 원자 (N, O, S 등) 를 고리 구조의 구성 부분으로서 갖는 고리를 의미하고, 포화, 불포화 또는 방향족의 어느 것이어도, 단고리형 또는 다고리형의 어느 것이어도 된다. 또, 다고리형 복소고리에는 복소고리형 스피로 화합물이나, 가교고리형 구조를 갖는 복소고리 화합물도 포함한다. 「복소고리-C1∼C6 알킬기」등으로 기재되어 있는 경우의 「복소고리」는 상기 복소고리에서 유도되는 복소고리기를 의미한다. 또한, 「복소고리기」란, 「복소고리」에서 유도되는 1 가의 기를 의미한다. 포화 단고리형 복소고리기로는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 갖는 3∼7 원자의 것을 들 수 있고, 구체예로는 피롤리디닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 옥세타닐기, 테트라하이드로티에닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 호모피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 옥실라닐기, 티올라닐기, 디옥사닐기, 아지리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로티오피라닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 이소옥사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 디옥솔라닐기, 옥사티올라닐기, 헥사하이드로피리미디닐기 등을 들 수 있다.
불포화 또는 방향족 단고리형 복소고리기로는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 갖는 4∼7 원자의 것을 들 수 있고, 구체예로는 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이속사졸릴기, 이소티아졸릴기, 트리아지닐기, 테트라졸릴기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 피라졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기, 이소옥사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 피라닐기, 디하이드로피리딜기, 테트라하이드로피리딜기, 디하이드로피리다지닐기, 디하이드로피리미디닐기, 테트라하이드로피리다지닐기, 테트라하이드로피리미디닐기 등을 들 수 있다.
다고리형 복소고리기로는, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로 원자를 갖는 8∼14 원자의 것을 들 수 있고, 구체적으로는, 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조피라닐기, 벤즈옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조디옥사닐기, 벤조티오페닐기, 벤즈이소티아졸릴기, 벤즈이소옥사졸릴기, 크로메닐기, 크로마닐기, 이소크로메닐기, 이소크로마닐기, 인돌리닐기, 인다졸릴기, 인돌리디닐기, 이소인돌릴기, 이소인돌리닐기, 퀴놀리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 푸리닐기, 테트라하이드로티아졸로피리딜기, 이미다조피리딜기, 피롤로피리딜기, 카르바졸릴기, 크산테닐기, 아크리디닐기, 페나지닐기, 페녹사지닐기, 페노티아지닐기, 퀴누클리디닐기 등을 들 수 있다.
또, 「C6∼C10 방향족 탄화수소」란, 탄소수가 6∼10 개인 방향족 탄화수소 고리를 의미하고, 벤젠, 나프탈렌 등을 들 수 있다. C6∼C10 방향족 탄화수소-C1∼C6 알킬기 등이라고 기재되어 있는 경우의 「C6∼C10 방향족 탄화수소」는 C6∼C10 방향족 탄화수소에서 유도되는 1 가의 C6∼C10 방향족 탄화수소기를 의미하고, 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
이하에, R2 가 1∼3 개의 치환기를 갖는 6 원자의 함질소 단고리성 방향족 복소고리기인 경우에 대해 상세하게 서술한다. 함질소 단고리성 방향족 복소고리기로는, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기 등을 들 수 있고, 피리딜기가 바람직하다. 치환기로는 상기의 것을 들 수 있고, 그 중에서도, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬기, 카르복시 C1∼C6 알킬기, 카르바모일기, N-C1∼C6 알킬카르바모일기, N,N-디(C1∼C6 알킬)카르바모일기, N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)카르바모일기, 아미노기, N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)아미노기 및 C1∼C6 알킬술포닐아미노기가 바람직하다. 치환기의 수는 1∼3 개이고, 1∼2 개가 바람직하고, 2 개가 보다 바람직하다. 치환기의 수가 2 또는 3 개인 경우의 각 치환기의 종류는 동일해도 되고, 상이해도 된다. 또, 치환기가 치환되는 위치는 특별히 한정되지 않는다.
R2 가 하기 식 (1) 로 나타내는 기인 것은 바람직한 예이다.
[화학식 4]
Figure pct00004
여기서, Ra 는 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내고, Rb 는 카르복시 C1∼C6 알킬기, 카르바모일기, N-C1∼C6 알킬카르바모일기, N,N-디(C1∼C6 알킬)카르바모일기, N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)카르바모일기, 카르복시기, 아미노기, N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)아미노기 또는 C1∼C6 알킬술포닐아미노기를 나타낸다.
여기서, 할로겐 원자로는, 전술한 것을 들 수 있고, 염소 원자가 바람직하다. C1∼C6 알킬기로는, 전술한 것을 들 수 있고, 메틸기가 바람직하다. N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)카르바모일기로는, 전술한 것을 들 수 있고, N-하이드록시메틸카르바모일기, N-하이드록시에틸카르바모일기가 바람직하다. 카르복시 C1∼C6 알킬기, N-C1∼C6 알킬카르바모일기, N,N-디(C1∼C6 알킬)카르바모일기, N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)아미노기 및 C1∼C6 알킬술포닐아미노기로는, 전술한 것을 들 수 있다.
식 (1) 로는, Ra 가 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기이고, Rb 가 카르바모일기 또는 N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)카르바모일기인 것이 바람직하고, Ra 가 C1∼C6 알킬기이고, Rb 가 N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)카르바모일기인 것이 보다 바람직하다.
식 (1) 의 구체예로는,
[화학식 5]
Figure pct00005
등을 들 수 있다. 여기서 Ra 및 Rb 는 상기와 동일한 것을 나타내고, 바람직한 양태도 상기와 동일하다.
식 (1) 의 추가적인 구체예로는, 6-카르바모일-4-메틸피리딘-3-일기, 6-[N,N-디메틸카르바모일]-4-메틸피리딘-3-일기, 6-[N-(하이드록시메틸)카르바모일]-4-메틸피리딘-3-일기, 6-[N-(하이드록시에틸)카르바모일]-4-메틸피리딘-3-일기, 2-아미노-5-클로로피리딘-4-일기, 2-카르바모일-5-클로로피리딘-4-일기, 5-클로로-2-[N-(하이드록시메틸)카르바모일]피리딘-4-일기 등을 들 수 있다.
이하에, R2 가 1∼4 개의 치환기를 갖는 9 또는 10 원자의 함질소 2 고리성 복소고리기인 경우에 대해 상세하게 서술한다. 9 또는 10 원자의 함질소 2 고리성 복소고리기로는, 벤조티아졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조이소티아졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 인돌리닐기, 인다졸릴기, 인돌리디닐기, 이소인돌릴기, 이소인돌리닐기, 퀴놀리디닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프탈라지닐기, 나프틸리디닐기, 푸리닐기, 테트라하이드로티아졸로피리딜기, 이미다조피리딜기, 트리아졸로피리딜기, 피롤로피리딜기, 피리드피리미디닐기, 피리드트리아지닐기, 테트라하이드로티에노피리딜기, 디하이드로피리드옥사지닐기 등을 들 수 있고, 이미다조피리딜기, 트리아졸로피리딜기, 피리드피리미디닐기, 피리드트리아지닐기, 트리아졸로피리딜기 및 피리드피리미디닐기가 바람직하고, 트리아졸로피리딜기 및 피리드피리미디닐기가 보다 바람직하다. 치환기로는 상기의 것을 들 수 있고, 그 중에서도, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬기, 하이드록시기, 아미노기, N-(C1∼C6 알킬)아미노기, N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)아미노기 및 옥소기가 바람직하다. 치환기의 수는 1∼4 개이고, 1∼3 개가 바람직하고, 2 또는 3 개가 보다 바람직하다. 치환기의 수가 2∼4 개인 경우의 각 치환기의 종류는 동일해도 되고, 상이해도 된다. 또, 치환기가 치환되는 위치는 특별히 한정되지 않는다.
또, R2 가 다음의 식 (2) 로 나타내는 기인 것은 바람직한 예이다.
[화학식 6]
Figure pct00006
여기서, 함질소 고리 구조의 기는 트리아졸로피리딜기 또는 피리드피리미디닐기를 나타내고, Rc 는 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내고, Rd 는 수소 원자, 하이드록시기, 아미노기, N-(C1∼C6 알킬)아미노기 또는 N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)아미노기를 나타내고, Re 는 하이드록시기 또는 옥소기를 나타낸다.
여기서, 할로겐 원자, C1∼C6 알킬기, N-(C1∼C6 알킬)아미노기 및 N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)아미노기로는, 전술한 것을 들 수 있다. 할로겐 원자로는, 염소 원자가 바람직하다.
식 (2) 로는, 함질소 고리 구조의 기가 트리아졸로피리딜기이고, Rc 가 할로겐 원자이고, Rd 가 수소 원자이고, Re 가 옥소기이거나, 함질소 고리 구조의 기가 피리드피리미디닐기이고, Rc 가 할로겐 원자이고, Rd 가 하이드록시기 또는 아미노기이고, Re 가 옥소기인 것이 바람직하다.
식 (2) 의 추가적인 구체예로는, 6-클로로-3-옥소-2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-일기, 7-클로로-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-8-일기, 2-아미노-7-클로로-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-8-일기 등을 들 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 중의 Z1, Z2 및 Z3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노기를 나타낸다. 할로겐 원자로는 상기의 것을 들 수 있고, 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다. Z1, Z2 및 Z3 으로는, Z1 및 Z2 가 함께 불소 원자이고 Z3 이 수소 원자이거나, 또는 Z1, Z2 및 Z3 이 모두 불소 원자인 것이 바람직하고, Z1, Z2 및 Z3 이 모두 불소 원자인 것이 보다 바람직하다.
Z1, Z2 및 Z3 과, 이들이 치환되어 있는 페닐기의 구체예로는,
[화학식 7]
Figure pct00007
을 들 수 있다. 여기서 Z1, Z2 및 Z3 은 상기와 동일한 것을 나타내고, 바람직한 양태도 상기와 동일하다. Z1, Z2 및 Z3 과, 이들이 치환되어 있는 페닐기의 추가적인 구체예로는, 2,3,6-트리플루오로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기 등을 들 수 있다.
일반식 (Ⅰ) 중의 n 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다. n 은 1 또는 2 인 것이 바람직하고, 2 인 것이 더욱 바람직하다.
일반식 (Ⅰ) 에 있어서의 R1, R2, Z1, Z2, Z3 및 n 의 조합에 대해 특별히 한정은 없지만, R1 이 1∼6 개인 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기이고, R2 가 하기 식 (1) 로 나타내는 기이고,
[화학식 8]
Figure pct00008
(여기서, Ra 는 C1∼C6 알킬기이고, Rb 는 N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)카르바모일기이다), Z1, Z2 및 Z3 이 모두 불소 원자이고, n 이 2 인 것은 바람직한 조합의 일례이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물에는 입체 이성체 혹은 부제 탄소 원자에서 유래되는 광학 이성체가 존재하는 경우도 있는데, 이들 입체 이성체, 광학 이성체 및 이들의 혼합물 모두 본 발명에 포함된다.
또, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 구조 중에 질소 원자를 함유하는 복소고리기를 포함하는 경우에는, N-옥사이드가 존재하고, 이것도 본 발명에 포함된다. 또, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 구조 중에 황 원자를 함유하는 복소고리기를 포함하는 경우에는, S-옥사이드가 존재하고, 당해 S-옥사이드에는 모노옥사이드 및 디옥사이드가 모두 포함되고, 이들 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 염으로는, 의약적으로 허용할 수 있는 염이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 질산염 및 황산염 등의 광산염류, 벤조산염, 메탄술폰산염, 2-하이드록시에탄술폰산염 및 p-톨루엔술폰산염 등의 유기 술폰산염류, 그리고 아세트산염, 프로판산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 글루타르산염, 아디프산염, 타르타르산염, 말레산염, 말산염 및 만델산염 등의 유기 카르복실산염류 등을 들 수 있다.
또, 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물이 산성기를 갖는 경우에는, 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온의 염이 되어도 된다. 용매화물로는, 의약적으로 허용할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는, 수화물, 에탄올화물 등을 들 수 있다.
이하에, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 제조 방법에 대해 설명한다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물, 그 염 및 그들의 용매화물은 이미 알려진 일반적 화학적인 제조 방법의 조합에 의해 제조할 수 있고, 여기에 대표적인 합성법을 설명한다.
이하에, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 술파이드 화합물 (Ⅰa), 술폭사이드 화합물 (Ⅰb) 및 술폰 화합물 (Ⅰc) 의 제조법에 대해, 대표적인 방법을 나타낸다.
1) 술파이드 화합물 (Ⅰa) 의 제조법
본 발명 중의 술파이드 화합물 (Ⅰa) 는 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 9]
Figure pct00009
(식 중, X 및 Y 는 탈리기를 나타내고, R1, R2 및 Z1∼Z3 은 상기와 동일한 것을 나타낸다)
알코올 유도체 (Ⅱ) 를 화합물 (Ⅲ) 으로 유도한 후, 얻어진 화합물 (Ⅲ) 과 티올 화합물 (R1-CH2-SH) 를 염기 존재하에 반응시킴으로써 본 발명의 술파이드 화합물 (Ⅰa) 를 제조할 수 있다. 이 경우, 티올 화합물은 알칼리 금속염 혹은 알칼리 토금속염 (예를 들어 리튬염, 나트륨염, 칼륨염) 으로서 사용해도 된다.
화합물 (Ⅲ) 과 티올 화합물 (R1-CH2-SH) 의 반응에 있어서의 온도는 통상 -20∼200 ℃, 바람직하게는 실온∼100 ℃ 이다. 화합물 (Ⅲ) 또는 티올 화합물 (R1-CH2-SH) 의 종류에 따라서는, 이것보다 높은 반응 온도가 바람직한 경우도 있고, 또 밀봉관 중에서 반응시키는 것이 바람직한 경우가 있다. 반응 시간은 통상 0.5 시간∼1 일이다.
염기로는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물 (예를 들어, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘) ; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아미드류 (예를 들어, 리튬아미드, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드) ; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕사이드 (예를 들어, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드) ; 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 은의 수산화물 (예를 들어, 수산화은, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨) ; 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 은의 탄산염 (예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산은) ; 알칼리 금속의 탄산수소염 (예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨) ; 알킬리튬 (예를 들어, n-부틸리튬) 또는 알킬그리냐르 (예를 들어, 브롬화메틸마그네슘) ; 산화은 등의 무기 염기, 혹은 아민류 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린) ; 염기성 복소고리 화합물 (예를 들어, 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘, 콜리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄) 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
용매로는, 알코올계 용매, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 술폭사이드계 용매, 물을 들 수 있고, 이들의 2 종류 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 이들 중에서도, 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하다.
상기 제조 공정 중에서 사용한 알코올 유도체 (Ⅱ) 는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있고, 제조 방법으로는 여러 가지 예가 알려져 있지만, 일례를 이하에 나타낸다.
[화학식 10]
Figure pct00010
(식 중, R2 및 Z1∼Z3 은 상기와 동일한 것을 나타낸다)
알데히드 (Ⅴ) 에, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르 등의 용매 중에서, 당량 내지 과잉량의 유기 금속 시약 (대표적으로는, R2-Li 로 나타내는 유기 리튬 시약, 또는 R2-MgCl 혹은 R2-MgBr 등으로 나타내는 그리냐르 시약) 을 반응시킴으로써 알코올 유도체 (Ⅱ) 를 얻을 수 있다. 상기 유기 금속 시약은 H. Gilman 등의 논문 J. Org. Chem. 16 권, 1788-1791 페이지 (1951 년) 또는 F. Trecourt 등의 논문 Tetrahedron, 56 권, 1349-1460 페이지 (2000 년) 등에 기재되어 있는 바와 같이, 할로겐화아릴 혹은 할로겐화헤테로아릴에 알킬리튬 시약 또는 알킬그리냐르 시약을 첨가하여 금속 교환시킴으로써 용이하게 조제할 수 있다.
탈리기 X 를 갖는 화합물 (Ⅲ) 은 알코올 유도체 (Ⅱ) 로부터 공지된 방법에 의해 수산기를 탈리기로 변환함으로써 제조할 수 있다. X 로 나타내는 탈리기로는, 할로겐 원자 (염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 할로겐화되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐옥시기 (메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 치환기를 갖고 있어도 되는 C6∼C10 방향족 탄화수소술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소술포닐옥시기의 치환기로는, 1∼3 개의 할로겐 원자, 할로겐화되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기 등을 들 수 있다. 탈리기의 바람직한 예로는, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 1-나프탈렌술포닐옥시기, 2-나프탈렌술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
또, 술파이드 화합물 (Ⅰa) 의 별도 합성법으로서, 알코올 유도체 (Ⅱ) 와 티올 화합물 (R1-CH2-SH) 의 미츠노부 반응을 들 수 있다. 구체적으로는, 알코올 유도체 (Ⅱ) 와 1∼3 당량의 티올 화합물 (R1-CH2-SH) 를, 1∼3 당량의 트리아릴포스핀 (예를 들어, 트리페닐포스핀 등) 혹은 트리알킬포스핀 (예를 들어, 트리부틸포스핀), 및 1∼2 당량 아조디카르복실산 화합물 (예를 들어, 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, 아조디카르복실산디피페리딘아미드, 아조디카르복실산비스디메틸아미드) 의 공존하에 용매 중에서 반응시킴으로써 화합물 (Ⅰa) 를 제조할 수 있다.
반응 온도는 통상 -20∼150 ℃, 바람직하게는 실온∼80 ℃ 이다. 반응 시간은 통상 0.5 시간∼1 일이다. 용매로는, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매를 들 수 있고, 이들의 2 종류 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 이들 중에서는, 테트라하이드로푸란이 바람직하다.
또한, 술파이드 화합물 (Ⅰa) 의 별도 합성법으로서, 티올 화합물 (Ⅳ) 와 탈리기 Y 를 갖는 화합물 (R1-CH2-Y) 의 염기 존재하에서의 치환 반응을 들 수 있다. 이 경우, 티올 화합물 (Ⅳ) 는 알칼리 금속염 혹은 알칼리 토금속염 (예를 들어 리튬염, 나트륨염, 칼륨염) 으로서 사용해도 된다. 또, Y 로 나타내는 탈리기로는, 할로겐 원자 (염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 할로겐화되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐옥시기 (메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등), 치환기를 갖고 있어도 되는 C6∼C10 방향족 탄화수소술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소술포닐옥시기의 치환기로는, 1∼3 개의 할로겐 원자, 할로겐화되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기 등을 들 수 있다. 탈리기의 바람직한 예로는, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 1-나프탈렌술포닐옥시기, 2-나프탈렌술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
티올 화합물 (Ⅳ) 와 화합물 (R1-CH2-Y) 의 반응에 있어서의 온도는 통상 -20∼200 ℃, 바람직하게는 실온∼100 ℃ 이다. 티올 화합물 (Ⅳ) 또는 화합물 (R1-CH2-Y) 의 종류에 따라서는, 이것보다 높은 반응 온도가 바람직한 경우도 있고, 또 밀봉관 중에서 반응시키는 것이 바람직한 경우가 있다. 반응 시간은 통상 0.5 시간∼1 일이다.
염기로는, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물 (예를 들어, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘) ; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아미드류 (예를 들어, 리튬아미드, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드) ; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕사이드 (예를 들어, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드) ; 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 은의 수산화물 (예를 들어, 수산화은, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨) ; 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 은의 탄산염 (예를 들어 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산은) ; 알칼리 금속의 탄산수소염 (예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨) ; 알킬리튬 (예를 들어, n-부틸리튬) 또는 알킬그리냐르 (예를 들어, 브롬화메틸마그네슘) ; 산화은 등의 무기 염기, 혹은 아민류 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린) ; 염기성 복소고리 화합물 (예를 들어, 디메틸아미노피리딘, 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘, 콜리딘, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데세-7-엔, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄) 등의 유기 염기 등을 들 수 있다.
용매로는, 알코올계 용매, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 술폭사이드계 용매, 물을 들 수 있고, 이들의 2 종류 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 이들 중에서도, 테트라하이드로푸란, 염화메틸렌, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하다.
상기 제조 공정 중에서 사용한 티올 화합물 (Ⅳ) 는 공지된 방법에 의해 제조할 수 있고, 제조 방법으로는 여러 가지 예가 알려져 있지만, 일례를 이하에 나타낸다.
[화학식 11]
Figure pct00011
(식 중, X 는 탈리기를 나타내고, R2 및 Z1∼Z3 은 상기와 동일한 것을 나타낸다)
상기 술파이드 화합물 (Ⅰa) 의 제조법에 따라, 화합물 (Ⅲ) 과 (4-메톡시페닐)메탄티올로부터 제조한 술파이드 화합물 (Ⅵ) 을, 이미 알려진 방법에 의해 탈 4-메톡시벤질화함으로써 티올 화합물 (Ⅳ) 를 제조할 수 있다.
2) 술폭사이드 화합물 (Ⅰb) 의 제조법
본 발명 중의 술폭사이드 화합물 (Ⅰb) 는 하기와 같이 술파이드 화합물 (Ⅰa) 를 용매 중에서 산화제에 의해 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 12]
Figure pct00012
(식 중, R1, R2 및 Z1∼Z3 은 상기와 동일한 것을 나타낸다)
반응 온도는 통상 -20∼200 ℃, 바람직하게는 0∼100 ℃ 이다. 용매로는, 알코올계 용매, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 술폭사이드계 용매, 물을 들 수 있고, 이들의 2 종류 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 이들 중에서는, 염화메틸렌, 클로로포름, 메탄올, 에탄올 등이 바람직하다.
산화제로는, 과산화수소, 유기 과산 화합물 (예를 들어, 과아세트산, 메타-클로로과벤조산), 메타과요오드염 (예를 들어, 메타과요오드산나트륨), 질산아실, 4 산화 2 질소, 할로겐, N-할로겐 화합물 (예를 들어, N-클로로숙신산이미드, N-브로모숙신산이미드), 하이드로퍼옥사이드 (예를 들어, t-부틸하이드로퍼옥사이드), 요오드벤젠디아세테이트, 요오드벤젠디클로라이드, 디아염소산t-부틸, 염화술푸릴, 일중항 산소, 오존, 셀렌옥사이드, 셀레닌산 등을 들 수 있다.
구체적인 반응 조건의 예를 들면, 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란-물, 메탄올 등의 용매 중에서, 술파이드 화합물 (Ⅰa) 를 1∼2 당량의 메타-클로로과벤조산, 과요오드산나트륨, 또는 과산화수소에 의해, 0∼100 ℃ 에서 약 1 시간 내지 2 일간 처리함으로써, 술폭사이드 화합물 (Ⅰb) 를 제조할 수 있다.
또, 광학 활성 술폭사이드 (Ⅰb) 를 제조하는 경우에는, 산화제로서 티타늄테트라이소프로폭시드/광학적으로 순수한 타르타르산디에틸/t-부틸하이드로퍼옥사이드, 티타늄테트라이소프로폭시드/광학적으로 순수한 타르타르산디에틸/과아세트산 등을 이용하면 된다.
3-1) 술폰 화합물 (Ⅰc) 의 제조법
본 발명 중의 술폰 화합물 (Ⅰc) 는 하기와 같이 술파이드 화합물 (Ⅰa) 또는 술폭사이드 화합물 (Ⅰb) 를 용매 중에서 산화제에 의해 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 13]
Figure pct00013
(식 중, R1, R2 및 Z1∼Z3 은 상기와 동일한 것을 나타낸다)
반응 온도는 통상 -20∼150 ℃, 바람직하게는 0∼80 ℃ 이다.
용매로는, 알코올계 용매, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 카르복실산계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 술폭사이드계 용매, 물을 들 수 있고, 이들의 2 종류 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 이들 중에서는, 염화메틸렌, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 아세트산 등이 바람직하다.
산화제로는, 과산화수소, 과산화수소-천이 금속 촉매 (예를 들어, 암모늄몰리브데이트, 염화철 (Ⅲ) 등), 유기 과산 화합물 (예를 들어, 과아세트산, 메타-클로로과벤조산 등) 메타과요오드산염 (예를 들어, 메타과요오드산나트륨 등), 퍼옥시황산칼륨, 과망간산염 (예를 들어, 과망간산칼륨 등), 과붕산나트륨, 할로겐, N-할로겐 화합물 (예를 들어, N-클로로숙신산이미드, N-브로모숙신산이미드 등), 하이드로퍼옥사이드 (예를 들어, t-부틸하이드로퍼옥사이드 등), 요오드벤젠디아세테이트, 요오드벤젠디클로라이드, 디아염소산류 (예를 들어, 하이포 아염소산나트륨, 디아염소산t-부틸 등), 일중항 산소, 오존, 셀렌옥사이드, 셀레닌산 등을 사용할 수 있다. 바람직한 반응 조건으로는, 예를 들어 술파이드 화합물 (Ⅰa) 와 2∼5 당량의 산화제 (예를 들어, 메타-클로로과벤조산, 과요오드산나트륨, 과산화수소, 과산화수소-암모늄몰리브데이트 등) 를 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란-물, 또는 메탄올 중 0∼100 ℃ 에서 약 1 시간 내지 2 일간 반응시키면 된다.
3-2) 술폰 화합물 (Ⅰc) 의 제조법
술폰 화합물 (Ⅰc) 는 하기 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
[화학식 14]
Figure pct00014
(식 중, Y1 은 탈리기 혹은 수산기를 나타내고, R1, R2 및 Z1∼Z3 은 상기와 동일한 것을 나타낸다)
공지된 방법에 의해 또는 그 방법을 준용함으로써 제조할 수 있는 술폰 화합물 (Ⅰd) 를 염기 존재하에 구전자 (求電子) 시약 (R2-Y1) 과 반응시킴으로써, 여러 가지 R2 기를 갖는 술폰 화합물 (Ⅰc) 를 제조할 수 있다.
구체적으로는, 화합물 (Ⅰd) 및 등량∼과잉량의 염기에 대해, 등량∼과잉량의 R2-Y1 을 반응시킨다. 반응 온도는 통상 -78 ℃∼200 ℃ 이고, 반응 시간은 통상 0.5 시간∼1 일이다.
용매로는, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매 등을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 그 중에서도, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 등이 바람직하다.
Y1 로 나타내는 탈리기로는, 할로겐 원자 (염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 할로겐화되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬술포닐옥시기 (메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등), 치환기를 갖고 있어도 되는 C6∼C10 방향족 탄화수소술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소술포닐옥시기의 치환기로는, 1∼3 개의 할로겐 원자, 할로겐화되어 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기 등을 들 수 있다. 탈리기의 구체예로는, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 1-나프탈렌술포닐옥시기, 2-나프탈렌술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
염기로는, 알킬리튬 (예를 들어, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬) ; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물 (예를 들어, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘) ; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아미드류 (예를 들어, 리튬아미드, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드) ; 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕사이드 (예를 들어, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드) ; 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 은의 수산화물 (예를 들어, 수산화은, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨) ; 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는 은의 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산은) ; 알칼리 금속의 탄산수소염 (예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨) ; 산화은 등을 들 수 있다.
또, R2-Y1 이 R2-OH 인 경우에는, 술폰 화합물 (Ⅰd) 와 1∼3 당량의 R2-OH 를 축합제 존재하에 용매 중에서 반응시키는 것에 의해서도 본 발명의 술폰 화합물 (Ⅰc) 를 제조할 수 있다.
상기 반응에 사용할 수 있는 축합제로는, 시아노메틸렌트리알킬포스포란 (예를 들어 시아노메틸렌트리메틸포스포란, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란) ; 트리아릴포스핀 (예를 들어, 트리페닐포스핀) 또는 트리알킬포스핀 (예를 들어, 트리부틸포스핀) 중 어느 것과 아조디카르복실산 화합물 (예를 들어, 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, 아조디카르복실산디피페리딘아미드, 아조디카르복실산비스디메틸아미드) 등을 들 수 있다.
반응 온도는 통상 -20∼200 ℃, 바람직하게는 0∼150 ℃ 이다. 반응 시간은 통상 0.5 시간∼3 일이다. 용매로는, 예를 들어 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매를 들 수 있고, 이들의 2 종류 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 이들 중에서는, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 등이 바람직하다.
3-3) 술폰 화합물 (Ⅰc) 의 제조법
본 발명 중의 술폰 화합물 (Ⅰc) 는 하기와 같이 화합물 (Ⅲ) 을 술핀산염 (Ⅶ) 과 반응시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
[화학식 15]
Figure pct00015
(식 중, X 는 탈리기를 나타내고, M+ 는 금속 이온 (예를 들어, 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온 등) 을 나타내고, R1, R2 및 Z1∼Z3 은 상기와 동일한 것을 나타낸다)
구체적으로는, 화합물 (Ⅲ) 을 등량 내지 과잉량의 술핀산염 (Ⅶ) 과 용매 중에서 반응시킨다. 반응 온도는 통상 -20∼200 ℃, 바람직하게는 실온∼100 ℃ 이다. 화합물 (Ⅲ) 또는 술핀산염 (Ⅶ) 의 종류에 따라서는, 이것보다 높은 반응 온도가 바람직한 경우도 있고, 또 밀봉관 중에서 반응시키는 것이 바람직한 경우가 있다. 반응 시간은 통상 0.5 시간∼1 일이다.
용매로는, 알코올계 용매, 에테르계 용매, 할로겐계 용매, 방향족계 용매, 니트릴계 용매, 아미드계 용매, 케톤계 용매, 술폭사이드계 용매, 물을 들 수 있고, 이들을 혼합하여 사용할 수도 있다. 이들 중에서는, 부탄올, 디메톡시에탄 등이 바람직하다.
4) 2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 화합물 (Ⅰc-2) 의 제조법
본 발명 중의 2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 화합물 (Ⅰc-2) 는 공지된 방법에 의해 또는 그 방법을 준용함으로써 제조할 수 있고, 제조 방법으로는 여러 가지 예가 알려져 있지만, 일례를 이하에 나타낸다.
[화학식 16]
Figure pct00016
(식 중, R3 은 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내고, R1 및 Z1∼Z3 은 상기와 동일한 것을 나타낸다)
공지된 방법에 의해 또는 그 방법을 준용함으로써 제조할 수 있는 히드라지노피리딘 화합물 (Ⅰc-1) 을 용매 중에서 등량∼과잉량의 트리포스겐과 반응시킴으로써, 2H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 화합물 (Ⅰc-2) 를 제조할 수 있다.
5) 4H-피리도[1,2-a]피리미딘 화합물 (Ⅰc-4) 의 제조법
본 발명 중의 4H-피리도[1,2-a]피리미딘 화합물 (Ⅰc-4) 는 공지된 방법에 의해 또는 그 방법을 준용함으로써 제조할 수 있고, 제조 방법으로는 여러 가지 예가 알려져 있지만, 일례를 이하에 나타낸다.
[화학식 17]
Figure pct00017
(식 중, R1, R3 및 Z1∼Z3 은 상기와 동일한 것을 나타낸다)
공지된 방법에 의해 또는 그 방법을 준용함으로써 제조할 수 있는 아미노피리딘 화합물 (Ⅰc-3) 을 용매 중에서 등량∼과잉량의 비스(2,4,6-트리클로로페닐)말론산에스테르와 반응시킴으로써, 4H-피리도[1,2-a]피리미딘 화합물 (Ⅰc-4) 를 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (Ⅰc-4) 의 수산기는 공지된 방법에 의해, 아미노기, N-(C1∼C6 알킬)아미노기, 또는 N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)아미노기 등의 기로 변환할 수 있다.
이상에서 예시한 본 발명 화합물 (Ⅰ) 의 제조 방법에 있어서는, 질소 원자, 수산기, 카르복시기 등의 치환기를 보호할 필요가 있는 경우도 있고, 그 경우에는 적절히 제거할 수 있는 공지된 일반적인 보호기를 이용해도 되고, 이들 보호기는 필요할 때 유기 화학적 일반적인 방법에 의해 제거할 수 있다.
상기 방법에 의해 제조한 술파이드 화합물 (Ⅰa), 술폭사이드 화합물 (Ⅰb) 및 술폰 화합물 (Ⅰc) 의 R2 중에 있어서의 1 혹은 복수의 치환기는 추가로 구조 변환할 수도 있다. 예를 들어, 1,3-디옥소란-2-일기로 치환되어 있는 치환기를 갖고 있는 경우에는, 공지된 방법에 의해 이것을 탈보호하여 포르밀기로 치환된 화합물로 변환할 수 있다. 포르밀기는 공지된 방법에 의해 카르복실산, 아미노메틸기 또는 하이드록시메틸기 등으로 변환할 수 있다. 또한, 그 하이드록시메틸기의 수산기 부분은 공지된 방법에 의해, 에스테르, 카르보네이트, 카르바메이트, 할로겐, 또는 술포네이트 등의 기로 변환할 수 있다. 나아가서는, 그들 기를 알콕시, 아민, 아미드 또는 술파이드 등의 기로 변환할 수 있다. 이와 같은 변환은 수산기 이외의 여러 가지 관능기에 대해서도 가능하고, 그 변환 방법은 공지된 기술로 실시할 수 있다. 이들 변환 공정에 사용하는 시약, 용매 및 반응 조건은, 이 분야의 당업자에게 주지된 것을 이용하면 된다.
상기 방법에 의해 제조한 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 일반적인 방법에 의해 염 또는 용매화물로 유도할 수도 있다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은 in vitro 에서 β 아밀로이드 단백의 생성·분비를 강력하게 저해하였다. 따라서, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은 β 아밀로이드 단백의 생성·분비 이상에 관련된 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 다운증후군, 그 밖의 아밀로이드 침착에 관계된 질환의 예방 치료약으로서 유용하다.
또, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은 산성∼중성 조건에서 충분한 수용성을 나타냈다. 물에 대한 용해도가 낮은 화합물을 경구 투여한 경우에는, 그 용해도가 낮은 것이 원인이 되어, 일반적으로는 소화관으로부터의 흡수율이 낮아지는 경우가 많다. 또, 소화관으로부터의 흡수율은 비교적 높은 경우라도, 그 용해도가 낮은 것이 원인이 되어, 투여된 동물 또는 인간에 있어서 흡수율에 개체차가 발생하는 경우가 있다. 이 점, 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은 산성∼중성 조건에서 충분한 수용성을 나타내므로, 동물 또는 인간에게 투여한 경우에 충분한 약효를 발휘하여, β 아밀로이드 단백의 생성·분비 이상에 관련된 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 다운증후군, 그 밖의 아밀로이드 침착에 관계된 질환의 예방 치료약으로서 매우 유용한 것으로 생각된다.
본 발명의 화합물을 인체용 의약으로서 사용하는 경우, 투여량은 성인 1 일당 1 ㎎ 내지 1 g, 바람직하게는 10 ㎎ 내지 300 ㎎ 의 범위이다. 또 동물용으로서의 투여량은 투여 목적 (치료 혹은 예방), 처치해야 할 동물의 종류나 크기에 따라 상이한데, 1 일량으로서 일반적으로는 동물의 체중 1 ㎏ 당 0.1 ㎎ 내지 200 ㎎, 바람직하게는 0.5 ㎎ 내지 100 ㎎ 의 범위이다. 이 1 일량을 1 일 1 회, 혹은 2∼4 회로 나누어 투여한다. 또 1 일량은 필요에 따라서는 상기 양을 초과해도 된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물은 투여법에 따라 적당한 제제를 선택하고, 통상 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물을 주제 (主劑) 로 하는 의약 조성물의 제형으로는 예를 들어 정제, 산제, 과립제, 캡슐제나, 액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유성 (油性) 내지 수성의 현탁액 등을 경구용 제제로서 예시할 수 있다.
주사제로는 제제 중에 안정제, 방부제, 용해 보조제를 사용할 수도 있으며, 이들 보조제를 함유할 수도 있는 용액을 용기에 수납 후, 동결 건조 등에 의해 고형 제제로 하여 사용시에 조제하는 제제로 해도 된다. 또 1 회 투여량을 하나의 용기에 수납해도 되고, 또 다수의 투여량을 하나의 용기에 수납해도 된다.
또 외용 제제로서 액제, 현탁액, 유탁액, 연고, 겔, 크림, 로션, 스프레이, 첩부제 등을 예시할 수 있다.
고형 제제로는 본 발명의 화합물과 함께 약학상 허용되고 있는 첨가물을 함유하고, 예를 들어 충전제류나 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해 촉진제류, 습윤제류, 윤활제류 등을 필요에 따라 선택하여 혼합하고, 제제화할 수 있다.
액체 제제로는 용액, 현탁액, 유액제 등을 들 수 있는데, 첨가제로서 현탁화제, 유화제 등을 함유하는 경우도 있다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예를 들어 구체적으로 설명하는데, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 실시예에서 E 체, Z 체가 기재되어 있지 않은 경우, 얻어지는 화합물은 E 체 또는 Z 체 중 어느 일방이다.
실시예 중의 「IR」, 「1H-NMR」, 「MS」의 기호는 각각 「적외 흡수 스펙트럼」, 「핵자기 공명 스펙트럼」, 「질량 분석」을 의미한다. 크로마토그래피에 의한 분리 정제 지점에 기재된 용출 용매의 비율은 특별히 기재가 없는 경우에는 체적비를 나타낸다. 「IR」은 ATR 법에 의해 측정하였다. 「1H-NMR」의 괄호 내에는 측정 용매를 나타내고, 내부 표준 물질로서 TMS (테트라메틸실란) 를 사용하였다. 1H-NMR 에 있어서의 다중도는, s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quintet, m = multiplet, 및 br s = broad singlet 을 의미한다.
또, 본 명세서중에 있어서, 이하의 약어를 사용하였다.
CDCl3 : 중클로로포름
DMSO : 디메틸술폭사이드
DMSO-d6 : 중디메틸술폭사이드
참고예 1 : 2-브로모-5-[[(4-메톡시벤질)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘
[화학식 18]
Figure pct00018
2-브로모-5-[클로로(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘 (4.91 g, 14.0 mmol), 4-메톡시톨루엔티올 (2.59 g, 16.8 mmol), 탄산칼륨 (2.32 g, 16.8 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 현탁 용액을 실온에서 29 시간 교반하였다. 반응 현탁 용액에 4-메톡시톨루엔티올 (1.08 mmol, 7.0 mmol), 탄산칼륨 (967 ㎎, 7.0 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 현탁 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 농축 잔류물을 여과 칼럼에 넣고, 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 로 용출하고, 용출액을 감압 농축시켰다. 얻어진 농축 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 20 % 아세트산에틸/헥산의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축시켜 표기 화합물 (5.59 g, 11.9 mmol, 85 %) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00019
참고예 2 : (6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)(2,3,6-트리플루오로페닐)메탄티올
[화학식 19]
Figure pct00020
2-브로모-5-[[(4-메톡시벤질)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘 (3.27 g, 6.98 mmol) 의 트리플루오로아세트산 (30 ㎖) 용액을 60 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 농축 잔류물의 메탄올 (30 ㎖) 용액을 2.5 시간 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 농축 잔류물에 염화메틸렌을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 농축 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 15 % 아세트산에틸/헥산의 용출액으로부터 얻은 분획을 감압 농축시켜 표기 화합물 (2.30 g, 6.61 mmol, 95 %) 을 고체로서 얻었다.
Figure pct00021
실시예 1 : 2-브로모-4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]메틸]피리딘
[화학식 20]
Figure pct00022
(6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)(2,3,6-트리플루오로페닐)메탄티올 (400 ㎎, 1.15 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (60 ㎎, 1.38 mmol), 1,1,1-트리플루오로-3-요오드프로판 (165 ㎕, 1.38 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (390 ㎎, 0.878 mmol, 76 %) 을 황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00023
실시예 2 : 4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]메틸]피리딘-2-카르복실산메틸
[화학식 21]
Figure pct00024
아르곤 분위기하, -76 ℃ 에서 2-브로모-4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]메틸]피리딘 (380 ㎎, 0.855 mmol) 의 톨루엔 (8 ㎖) 용액에, n-부틸리튬 (1.59 M 헥산 용액, 0.592 ㎖, 0.941 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃ 까지 승온시키고, 30 분간 교반한 후, 다시 -75 ℃ 까지 냉각시키고, 탄산 가스로 계 내를 치환하고, 실온까지 승온시키면서 1 시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산 (3 ㎖) 과 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
질소 분위기하, 얻어진 잔류물의 디에틸에테르 (6 ㎖) 와 메탄올 (1 ㎖) 의 혼합 용액에, 빙랭하, 트리메틸실릴디아조메탄 (2.0 M 헥산 용액, 0.855 ㎖, 1.71 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축시켜 얻어진 잔류물을, 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (168 ㎎, 0.397 mmol, 46 %) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00025
실시예 3 : 4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 22]
Figure pct00026
4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]메틸]피리딘-2-카르복실산메틸 (160 ㎎, 0.378 mmol) 의 메탄올 (3 ㎖) 과 아세트산에틸 (3 ㎖) 의 혼합 용액에, 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (20 ㎎), 30 % 과산화수소수 (5 ㎖) 를 첨가하고, 3 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
질소 분위기하, 얻어진 잔류물에 7 N 암모니아메탄올 용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (58 ㎎, 0.132 mmol, 35 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00027
실시예 4 : N-(하이드록시메틸)-4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 23]
Figure pct00028
4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘-2-카르복사미드 (210 ㎎, 0.477 mmol) 의 에틸렌글리콜디메틸에테르 용액 (5 ㎖) 에, 37 % 포름알데히드 수용액 (116 ㎕), 1 N 수산화나트륨 수용액 (48 ㎕, 0.048 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (145 ㎎, 0.308 mmol, 65 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00029
실시예 5 : 2-브로모-4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(4,4,4-트리플루오로부틸)티오]메틸]피리딘
[화학식 24]
Figure pct00030
참고예 2 에서 얻은 (6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)(2,3,6-트리플루오로페닐)메탄티올 (400 ㎎, 1.15 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (60 ㎎, 1.38 mmol), 1,1,1-트리플루오로-4-요오드부탄 (424 ㎕, 1.38 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (360 ㎎, 0.786 mmol, 68 %) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00031
실시예 6 : 4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(4,4,4-트리플루오로부틸)티오]메틸]피리딘-2-카르복실산메틸
[화학식 25]
Figure pct00032
아르곤 분위기하, -75 ℃ 에서 2-브로모-4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(4,4,4-트리플루오로부틸)티오]메틸]피리딘 (350 ㎎, 0.764 mmol) 의 톨루엔 (6 ㎖) 용액에, n-부틸리튬 (1.59 M 헥산 용액, 0.528 ㎖, 0.840 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃ 까지 승온시키고, 30 분간 교반한 후, 다시 -78 ℃ 까지 냉각시키고, 탄산 가스로 계 내를 치환하고, 실온까지 승온시키면서 30 분간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산 (3 ㎖) 과 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
질소 분위기하, 얻어진 잔류물의 디에틸에테르 (6 ㎖) 와 메탄올 (1 ㎖) 의 혼합 용액에, 빙랭하, 트리메틸실릴디아조메탄 (2.0 M 헥산 용액, 0.764 ㎖, 1.53 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축시켜 얻어진 잔류물을, 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (168 ㎎, 0.384 mmol, 50 %) 을 갈색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00033
실시예 7 : 4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 26]
Figure pct00034
4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(4,4,4-트리플루오로부틸)티오]메틸]피리딘-2-카르복실산메틸 (160 ㎎, 0.366 mmol) 의 메탄올 (3 ㎖) 과 아세트산에틸 (3 ㎖) 의 혼합 용액에, 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (20 ㎎), 30 % 과산화수소수 (3 ㎖) 를 첨가하고, 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
질소 분위기하, 얻어진 잔류물에 7 N 암모니아메탄올 용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하고, 헥산-아세트산에틸로 재결정하여 표기 화합물 (60 ㎎, 0.132 mmol, 36 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00035
참고예 3 : 2-브로모-5-[[[3-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]프로필]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘
[화학식 27]
Figure pct00036
참고예 2 에서 얻은 (6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)(2,3,6-트리플루오로페닐)메탄티올 (500 ㎎, 1.44 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에, 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (75 ㎎, 1.72 mmol), t-부틸(3-브로모프로폭시)디메틸실란 (75 ㎎, 1.72 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 40 분간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (629 ㎎, 1.21 mmol, 84 %) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00037
참고예 4 : 5-[[[3-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]프로필]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산메틸
[화학식 28]
Figure pct00038
아르곤 분위기하, -78 ℃ 에서 2-브로모-5-[[[3-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]프로필]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘 (1.2 g, 2.31 mmol) 의 톨루엔 (20 ㎖) 용액에, n-부틸리튬 (1.59 M 헥산 용액, 1.6 ㎖, 2.54 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃ 까지 승온시키고, 30 분간 교반한 후, 다시 -78 ℃ 까지 냉각시키고, 탄산 가스로 계 내를 치환하고, 실온까지 승온시키면서 20 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
질소 분위기하, 얻어진 잔류물의 디에틸에테르 (20 ㎖) 와 메탄올 (5 ㎖) 의 혼합 용액에, 빙랭하, 트리메틸실릴디아조메탄 (2.0 M 헥산 용액, 2.3 ㎖, 4.61 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축시켜 얻어진 잔류물을, 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (270 ㎎, 0.540 mmol, 23 %) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00039
참고예 5 : 5-[[(3-하이드록시프로필)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산메틸
[화학식 29]
Figure pct00040
5-[[[3-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]프로필]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산메틸 (260 ㎎, 0.520 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 용액에, 빙랭하, 불화테트라부틸암모늄 (1.0 M 테트라하이드로푸란 용액, 0.8 ㎖, 0.78 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (118 ㎎, 0.306 mmol, 59 %) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00041
참고예 6 : 5-[[(3-하이드록시프로필)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 30]
Figure pct00042
5-[[(3-하이드록시프로필)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복실산메틸 (110 ㎎, 0.285 mmol) 의 메탄올 (3 ㎖) 과 아세트산에틸 (3 ㎖) 의 혼합 용액에, 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (10 ㎎), 30 % 과산화수소수 (3 ㎖) 를 첨가하고, 4 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
질소 분위기하, 얻어진 잔류물에 7 N 암모니아메탄올 용액 (7 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (72 ㎎, 0.179 mmol, 63 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00043
실시예 8 : 5-[[(3-플루오로프로필)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 31]
Figure pct00044
5-[[(3-하이드록시프로필)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (46 ㎎, 0.114 mmol) 의 디클로로메탄 (3 ㎖) 용액에, (디에틸아미노) 3 불화황 (23 ㎕, 0.171 mmol) 을 첨가하고, 20 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압하 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (27 ㎎, 0.0668 mmol, 59 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00045
참고예 7 : 2-브로모-4-메틸-5-[[[2-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)에틸]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘
[화학식 32]
Figure pct00046
아르곤 분위기하, 0 ℃ 에서, 참고예 2 에서 얻은 (6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)(2,3,6-트리플루오로페닐)메탄티올 (522 ㎎, 1.50 mmol), 및 2-(2-브로모메틸)-2-메틸-1,3-디옥소란 (0.227 ㎖, 1.65 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (8 ㎖) 에 탄산칼륨 (228 ㎎, 1.65 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 아세트산에틸로 희석한 후, 물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 7 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켜 표기 화합물 (494 ㎎, 1.07 mmol, 71 %) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00047
참고예 8 : 4-메틸-5-[[[2-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)에틸]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 33]
Figure pct00048
아르곤 분위기하, -78 ℃ 에서 2-브로모-4-메틸-5-[[[2-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)에틸]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘 (492 ㎎, 1.06 mmol) 의 톨루엔 용액 (15 ㎖) 에 n-부틸리튬 (1.60 M 헥산 용액, 0.794 ㎖, 1.27 mmol) 을 적하하였다. 반응액을 -40 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, -78 ℃ 로 냉각시키고, 아르곤을 탄산 가스로 치환하였다. 이어서 반응액을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 1 N 염산 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 이어서 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 합쳐, 물 및 포화 식염수로 순차 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 테트라하이드로푸란 (5 ㎖) 에 용해하고, 아르곤 분위기하, 트리에틸아민 (0.209 ㎖, 1.50 mmol) 을 첨가한 후, -5 ℃ 로 냉각시켜 클로로포름산이소부틸 (0.170 ㎖, 1.30 mmol) 을 적하하였다. 반응액을 15 분간 교반한 후, 암모니아 (7 N 메탄올 용액, 0.700 ㎖) 를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2 시간 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 합친 후, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 농축시켜 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 2 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켜 표기 화합물 (290 ㎎, 0.681 mmol, 64 %) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00049
참고예 9 : 4-메틸-5-[[(3-옥소부틸)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 34]
Figure pct00050
0 ℃ 에서 4-메틸-5-[[[2-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)에틸]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드 (339 ㎎, 0.796 mmol) 의 1,4-디옥산 용액 (8 ㎖) 에 물 (2.0 ㎖) 및 진한 염산 (2.0 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 약 절반량까지 농축시킨 후, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켜 표기 화합물 (281 ㎎, 0.736 mmol, 92 %) 을 백색 무정형물로서 얻었다.
Figure pct00051
실시예 9 : 5-[[(3,3-디플루오로부틸)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 35]
Figure pct00052
아르곤 분위기하, 0 ℃ 에서 4-메틸-5-[[(3-옥소부틸)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드 (231 ㎎, 0.605 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (4 ㎖) 에 디에틸아미노 3 불화황 (1.50 ㎖, 11.4 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석 후, 얼음-탄산수소나트륨 수용액 중에 부었다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켜 표기 화합물 (75.4 ㎎, 0.187 mmol, 31 %) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00053
실시예 10 : 5-[[(3,3-디플루오로부틸)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 36]
Figure pct00054
5-[[(3,3-디플루오로부틸)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (75.0 ㎎, 0.186 mmol) 의 메탄올 용액 (3.0 ㎖) 에 31 % 과산화수소수 (1.0 ㎖), 및 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (10.0 ㎎, 0.00809 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출 후, 얻어진 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 티오황산나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켰다. 얻어진 고체를 2-프로판올로부터 재결정하여 표기 화합물 (57.8 ㎎, 0.133 mmol, 72 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00055
실시예 11 : 5-[[(3,3-디플루오로부틸)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-N-(하이드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 37]
Figure pct00056
5-[[(3,3-디플루오로부틸)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (192 ㎎, 0.440 mmol) 의 1,2-디메톡시에탄 용액 (5 ㎖) 에 포름알데히드 수용액 (37 %, 0.107 ㎖) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.022 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가한 후, 0.5 N 염산, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켰다. 얻어진 고체를 2-프로판올로부터 재결정하여 표기 화합물 (120 ㎎, 0.258 mmol, 59 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00057
실시예 12 : 4-메틸-5-[(프로필술포닐)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 38]
Figure pct00058
질소 분위기하, 메탄술폰산[6-(아미노카르보닐)-4-메틸피리딘-3-일](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸 (200 ㎎, 0.534 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에, 프로판술핀산나트륨 (209 ㎎, 1.603 mmol) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (130 ㎎, 0.336 mmol, 63 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00059
참고예 10 : 5-[클로로(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 39]
Figure pct00060
아르곤 분위기하, -72 ℃ 에서 2-브로모-5-[클로로(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘 (5.0 g, 14.3 mmol) 의 톨루엔 (150 ㎖) 용액에, n-부틸리튬 (1.59 M 헥산 용액, 10 ㎖, 15.7 mmol) 을 10 분에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 30 분에 걸쳐 -40 ℃ 까지 승온시키고, 10 분간 교반한 후, 다시 -72 ℃ 까지 냉각시키고, 탄산 가스로 계 내를 치환하고, 0 ℃ 까지 승온시키면서 30 분간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산 (17 ㎖) 과 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
질소 분위기하, -7 ℃ 에서 얻어진 잔류물의 테트라하이드로푸란 (100 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (4.0 ㎖, 28.5 mmol), 클로로포름산이소부틸 (2.8 ㎖, 21.4 mmol) 을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 7 N 암모니아메탄올 용액 (15 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하 농축시키고, 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용액을 감압하 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 2-프로판올-헥산으로 세정하여 표기 화합물 (1.5 g) 을 얻었다. 여과액을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (800 ㎎) 을 얻었다. 2 개를 합쳐 표기 화합물 (2.3 g, 7.31 mmol, 51 %) 을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure pct00061
참고예 11 : 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 40]
Figure pct00062
5-[클로로(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (39.5 g, 126 mmol) 의 아세톤 (1 ℓ) 용액에, 티오아세트산S-칼륨 (17.2 g, 151 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 여과 후, 감압하 농축시켰다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용액을 감압하 농축시켰다.
얻어진 잔류물의 에탄올 (1 ℓ) 용액에, 빙랭하, 1 N 수산화나트륨 수용액 (152 ㎖, 152 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 40 분간 교반하였다. 반응 용액에 1 N 염산 (160 ㎖) 을 첨가하고, 감압하 농축시켰다. 얻어진 잔류물에 물 (200 ㎖) 을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용액을 감압하 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄-헥산으로 세정하여 표기 화합물 (33.5 g) 을 얻었다. 여과액을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (1.0 g) 을 얻었다. 2 개를 합쳐 표기 화합물 (34.5 g, 110 mmol, 88 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00063
실시예 13 : 5-[[(3,3-디메틸부틸)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 41]
Figure pct00064
5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (300 ㎎, 0.961 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에, 3,3-디메틸부틸-4-메틸벤젠술포네이트 (296 ㎎, 1.15 mmol), 탄산칼륨 (159 ㎎, 1.15 mmol) 을 빙랭하에 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
얻어진 잔류물의 메탄올 (4 ㎖) 과 아세트산에틸 (4 ㎖) 의 혼합 용액에, 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (30 ㎎), 30 % 과산화수소수 (4 ㎖) 를 첨가하고, 16 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하고, 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축시켜 표기 화합물 (24 ㎎, 0.0560 mmol, 6 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00065
실시예 14 : 5-[[(시클로프로필메틸)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 42]
Figure pct00066
참고예 11 에서 얻은 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (156 ㎎, 0.50 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에 질소 분위기하, 실온에서 (브로모메틸)시클로프로판 (101 ㎎, 0.75 mmol) 및 탄산칼륨 (104 ㎎, 0.75 mmol) 을 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 이어서 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축시켰다.
얻어진 잔류물을 메탄올 (6 ㎖) 에 용해하고, 31 % 과산화수소수 (3 ㎖), 및 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (62 ㎎, 0.05 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 감압하, 아세트산에틸 및 메탄올을 증류 제거한 후, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 포화 중조수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 10 % 티오황산나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 세정 후, 여과 채취하여 표기 화합물 (131 ㎎, 0.33 mmol, 66 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00067
실시예 15 : 5-[(부틸술포닐)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 43]
Figure pct00068
참고예 11 에서 얻은 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (156 ㎎, 0.50 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에 질소 분위기하, 실온에서 1-브로모부탄 (103 ㎎, 0.75 mmol) 및 탄산칼륨 (104 ㎎, 0.75 mmol) 을 첨가하여 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 이어서 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축시켰다.
얻어진 잔류물을 메탄올 (6 ㎖) 에 용해하고, 31 % 과산화수소수 (3 ㎖), 및 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (62 ㎎, 0.05 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 감압하, 아세트산에틸 및 메탄올을 증류 제거한 후, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 포화 중조수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 10 % 티오황산나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 세정 후, 여과 채취하여 표기 화합물 (146 ㎎, 0.36 mmol, 73 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00069
실시예 16 : 5-[(이소부틸술포닐)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 44]
Figure pct00070
참고예 11 에서 얻은 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (156 ㎎, 0.50 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에 질소 분위기하, 실온에서 1-브로모-2-메틸프로판 (103 ㎎, 0.75 mmol) 및 탄산칼륨 (104 ㎎, 0.75 mmol) 을 첨가하여 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 이어서 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축시켰다.
얻어진 잔류물을 메탄올 (6 ㎖) 에 용해하고, 31 % 과산화수소수 (3 ㎖), 및 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (62 ㎎, 0.05 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 감압하, 아세트산에틸 및 메탄올을 증류 제거한 후, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 포화 중조수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 10 % 티오황산나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 11 : 9 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 세정 후, 여과 채취하여 표기 화합물 (77 ㎎, 0.19 mmol, 38 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00071
실시예 17 : 5-[[(시클로부틸메틸)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 45]
Figure pct00072
참고예 11 에서 얻은 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (156 ㎎, 0.50 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에 질소 분위기하, 실온에서 (브로모메틸)시클로부탄 (112 ㎎, 0.75 mmol) 및 탄산칼륨 (104 ㎎, 0.75 mmol) 을 첨가하여 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 이어서 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축시켰다.
얻어진 잔류물을 메탄올 (6 ㎖) 에 용해하고, 31 % 과산화수소수 (3 ㎖), 및 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (62 ㎎, 0.05 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 19 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 감압하, 아세트산에틸 및 메탄올을 증류 제거한 후, 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 포화 중조수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 10 % 티오황산나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 세정 후, 여과 채취하여 표기 화합물 (86 ㎎, 0.21 mmol, 42 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00073
실시예 18 : 4-메틸-5-[[(3,3,3-트리클로로프로필)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 46]
Figure pct00074
참고예 11 에서 얻은 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (300 ㎎, 0.961 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 용액에, 3-브로모-1,1,1-트리클로로프로판 (148 ㎕, 1.15 mmol), 탄산칼륨 (159 ㎎, 1.15 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
얻어진 잔류물의 메탄올 (4 ㎖) 과 아세트산에틸 (4 ㎖) 의 혼합 용액에, 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (30 ㎎), 30 % 과산화수소수 (4 ㎖) 를 첨가하고, 5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (141 ㎎, 0.288 mmol, 30 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00075
실시예 19 : 4-메틸-5-[[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 47]
Figure pct00076
참고예 11 에서 얻은 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (300 ㎎, 0.961 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 용액에, 4-요오드-1,1,1,2,2-펜타플루오로부탄 (316 ㎎, 1.15 mmol), 탄산칼륨 (159 ㎎, 1.15 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
얻어진 잔류물의 메탄올 (5 ㎖) 과 아세트산에틸 (5 ㎖) 의 혼합 용액에, 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (30 ㎎), 30 % 과산화수소수 (5 ㎖) 를 첨가하고, 6 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (345 ㎎, 0.704 mmol, 72 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00077
실시예 20 : N-(하이드록시메틸)-4-메틸-5-[[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 48]
Figure pct00078
4-메틸-5-[[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드 (240 ㎎, 0.489 mmol) 의 에틸렌글리콜디메틸에테르 용액 (7 ㎖) 에, 37 % 포름알데히드 수용액 (119 ㎕), 1 N 수산화나트륨 수용액 (50 ㎕, 0.050 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (214 ㎎, 0.411 mmol, 84 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00079
실시예 21 : 4-메틸-5-[(4,4-디플루오로-3-부테닐티오)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 49]
Figure pct00080
참고예 11 에서 얻은 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (156 ㎎, 0.5 mmol), 4-브로모-1,1-디플루오로-1-부텐 (94 ㎎, 0.55 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (83 ㎎, 0.6 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 용액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 건조, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 2) 로 정제하여 표기 화합물 (132 ㎎, 0.328 mmol, 66 %) 을 침 형상 결정으로서 얻었다.
Figure pct00081
실시예 22 : 4-메틸-5-[(4,4-디플루오로-3-부테닐술포닐)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 50]
Figure pct00082
4-메틸-5-[(4,4-디플루오로-3-부테닐티오)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드 (129 ㎎, 0.32 mmol), 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (30 ㎎) 에 메탄올 (6 ㎖) 및 31 % 과산화수소수 (3 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로부터 추출하였다. 물, 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후 건조시켰다. 용액을 감압하 농축시키고, 얻어진 고체를 에탄올로 세정하여 표기 화합물 (108 ㎎, 0.249 mmol, 78 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00083
실시예 23 : 4-메틸-5-[(3,4,4-트리플루오로-3-부테닐티오)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 51]
Figure pct00084
참고예 11 에서 얻은 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (156 ㎎, 0.5 mmol), 4-브로모-1,1,2-트리플루오로-1-부텐 (104 ㎎, 0.55 mmol) 의 디메틸포름아미드 (3.0 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (83 ㎎, 0.6 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 세정하고, 용액을 건조, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 표기 화합물 (181 ㎎, 0.431 mmol, 86 %) 을 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00085
실시예 24 : 4-메틸-5-[(3,4,4-트리플루오로-3-부테닐술포닐)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 52]
Figure pct00086
4-메틸-5-[(3,4,4-트리플루오로-3-부테닐티오)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드 (180 ㎎, 0.43 mmol), 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (30 ㎎) 에 메탄올 (6 ㎖) 및 31 % 과산화수소수 (3 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 아세트산에틸로부터 추출하였다. 물, 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후에 건조시켰다. 용액을 감압하 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하였다. 추가로 에탄올로부터 결정화하여 표기 화합물 (79 ㎎, 0.175 mmol, 40 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00087
실시예 25 : 4-메틸-5-[(2,2,3,3-테트라플루오로프로필티오)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 53]
Figure pct00088
참고예 11 에서 얻은 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (467 ㎎, 1.5 mmol), 3-요오드-1,1,2,2-테트라플루오로프로판 (363 ㎎, 1.5 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (6 ㎖) 에, 수산화리튬 1 수화물 (71 ㎎, 1.7 mmol) 을 물 (3 ㎖) 에 용해시켜 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 용액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 건조, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 표기 화합물과 4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드의 약 3 : 1 의 유상 혼합물 (301 ㎎) 로서 얻었다.
Figure pct00089
실시예 26 : 4-메틸-5-[(2,2,3,3-테트라플루오로프로필술포닐)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 54]
Figure pct00090
4-메틸-5-[(2,2,3,3-테트라플루오로프로필티오)(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드를 함유하는 혼합물 (300 ㎎) 의 디클로로메탄 (4.0 ㎖) 용액에 메타클로로과벤조산 (243 ㎎, 1.4 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반하였다. 또한, 메타클로로과벤조산 (40 ㎎) 을 첨가하고, 17 시간 교반하였다. 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 용액을 포화 중조수, 포화 식염수로 세정하고, 건조, 감압하 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 1) 로 정제하여 표기 화합물 (93 ㎎, 0.203 mmol, 14 %) 을 얻었다. 이것을 이소프로판올-디클로로메탄으로부터 결정화하였다.
Figure pct00091
실시예 27 : 4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[[(3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)프로필)술포닐]메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 55]
Figure pct00092
참고예 11 에서 얻은 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (300 ㎎, 0.961 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 용액에, 2-(요오드메틸)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판 (337 ㎎, 1.15 mmol), 탄산칼륨 (159 ㎎, 1.15 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
얻어진 잔류물의 포름산 (5 ㎖) 용액에, 빙랭하, 30 % 과산화수소수 (1.1 ㎖) 를 첨가하고, 실온에 17 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 고체를 아세트산에틸에 용해하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (110 ㎎, 0.216 mmol, 23 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00093
참고예 12 : 5-[[[2-(1,3-디옥소란-2-일)에틸]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 56]
Figure pct00094
아르곤 분위기하, 0 ℃ 에서, 참고예 11 에서 얻은 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (500 ㎎, 1.60 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (10 ㎖) 에 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥소란 (0.207 ㎖, 1.76 mmol), 이어서 탄산칼륨 (243 ㎎, 1.76 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각 후, 아세트산에틸 및 염화암모늄 수용액을 순차 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켜 표기 화합물 (434 ㎎, 1.05 mmol, 66 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00095
참고예 13 : 4-메틸-5-[[(3-옥소프로필)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 57]
Figure pct00096
5-[[[2-(1,3-디옥소란-2-일)에틸]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (430 ㎎, 1.04 mmol) 의 1,4-디옥산 용액 (4 ㎖) 에 물 (1.5 ㎖) 및 진한 염산 (1.5 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 1,4-디옥산 (4 ㎖) 에 용해하고, 이어서 물 (1.5 ㎖) 및 진한 염산 (1.5 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 2 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켜 표기 화합물 (188 ㎎, 0.511 mmol, 49 %) 을 백색 무정형물로서 얻었다.
Figure pct00097
실시예 28 : 5-[[(3,3-디플루오로프로필)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 58]
Figure pct00098
아르곤 분위기하, 4-메틸-5-[[(3-옥소프로필)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드 (188 ㎎, 0.511 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (3 ㎖) 에 디에틸아미노 3 불화황 (0.338 ㎖, 2.56 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석 후, 얼음물 속에 부었다. 얻어진 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 의해 알칼리성으로 한 후, 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켜 표기 화합물 (130 ㎎, 0.333 mmol, 65 %) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00099
실시예 29 : 5-[[(3,3-디플루오로프로필)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 59]
Figure pct00100
5-[[(3,3-디플루오로프로필)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (130 ㎎, 0.217 mmol) 의 메탄올 용액 (6 ㎖) 에 31 % 과산화수소수 (2.0 ㎖), 및 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (30.0 ㎎, 0.0243 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 약 절반량까지 감압하 농축시켰다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 티오황산나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켰다. 얻어진 고체를 2-프로판올로부터 재결정하여 표기 화합물 (76.3 ㎎, 0.181 mmol, 54 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00101
실시예 30 : 5-[[(3-클로로프로필)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 60]
Figure pct00102
참고예 11 에서 얻은 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (500 ㎎, 1.60 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (7 ㎖) 용액에, 1-브로모3-클로로프로판 (190 ㎕, 1.92 mmol), 탄산칼륨 (266 ㎎, 1.92 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
얻어진 잔류물의 메탄올 (4 ㎖) 과 아세트산에틸 (4 ㎖) 의 혼합 용액에, 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (30 ㎎), 30 % 과산화수소수 (4 ㎖) 를 첨가하고, 16 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (420 ㎎, 0.998 mmol, 62 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00103
참고예 14 : 2-[2-[2-(벤질옥시)에틸]-1,3-디옥소란-2-일]에틸-4-메틸벤젠술포네이트
[화학식 61]
Figure pct00104
0 ℃ 에서 2-[2-[2-(벤질옥시)에틸]-1,3-디옥소란-2-일]에탄올 (730 ㎎, 2.90 mmol), 트리에틸아민 (0.605 ㎖, 4.35 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (35.4 ㎎, 0.290 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (20 ㎖) 에 p-톨루엔술폰산클로라이드 (720 ㎎, 3.77 mmol) 를 첨가하고, 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각 후, 트리에틸아민 (0.100 ㎖, 0.719 mmol), 및 p-톨루엔술폰산클로라이드 (100 ㎎, 0.524 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응액을 약 절반량까지 감압하 농축시킨 후, 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켜 표기 화합물 (979 ㎎, 2.41 mmol, 83 %) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00105
참고예 15 : 2-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(2-요오드에틸)-1,3-디옥소란
[화학식 62]
Figure pct00106
2-[2-[2-(벤질옥시)에틸]-1,3-디옥소란-2-일]에틸-4-메틸벤젠술포네이트 (750 ㎎, 1.85 mmol) 를 N-메틸-2-피롤리돈 (10 ㎖) 에 용해하고, 요오드화나트륨 (1.11 g, 7.40 mmol) 을 첨가한 후, 60 ℃ 에서 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 티오황산나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 6 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켜 표기 화합물 (613 ㎎, 1.69 mmol, 91 %) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00107
참고예 16 : 5-[[[2-[2-[2-(벤질옥시)에틸]-1,3-디옥소란-2-일]에틸]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 63]
Figure pct00108
아르곤 분위기하, 0 ℃ 에서 참고예 11 에서 얻은 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (94.8 ㎎, 0.304 mmol), 및 2-[2-(벤질옥시)에틸]-2-(2-요오드에틸)-1,3-디옥소란 (110 ㎎, 0.304 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 용액 (2 ㎖) 에 탄산칼륨 (46.1 ㎎, 0.334 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 15 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각 후, 아세트산에틸 및 물을 순차 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켜 표기 화합물 (134 ㎎, 0.245 mmol, 81 %) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00109
참고예 17 : 5-[[[5-(벤질옥시)-3-옥소펜틸]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 64]
Figure pct00110
5-[[[2-[2-[2-(벤질옥시)에틸]-1,3-디옥소란-2-일]에틸]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (733 ㎎, 1.34 mmol) 의 1,4-디옥산 (10 ㎖) 에 물 (2.0 ㎖) 및 진한 염산 (2.0 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켜 표기 화합물 (557 ㎎, 1.11 mmol, 83 %) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00111
참고예 18 : 5-[[[5-(벤질옥시)-3,3-디플루오로펜틸]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 65]
Figure pct00112
아르곤 분위기하, 0 ℃ 에서 폴리에틸렌 (FEP) 제 용기 내에서 5-[[[5-(벤질옥시)-3-옥소펜틸]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (500 ㎎, 0.994 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (6 ㎖) 에 디에틸아미노 3 불화황 (1.31 ㎖, 9.94 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석 후, 얼음물 속에 부었다. 얻어진 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 의해 알칼리성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 2 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켜 표기 화합물 (166 ㎎, 0.316 mmol, 32 %) 을 황색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00113
참고예 19 : 5-[[[5-(벤질옥시)-3,3-디플루오로펜틸]술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 66]
Figure pct00114
5-[[[5-(벤질옥시)-3,3-디플루오로펜틸]티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (1.62 g, 3.09 mmol) 의 메탄올 용액 (60 ㎖) 에 31 % 과산화수소수 (15.0 ㎖), 및 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (300 ㎎, 0.243 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각 후, 물을 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액에 의해 알칼리성으로 하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출한 후, 티오황산나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조 후, 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켜 표기 화합물 (1.11 g, 1.99 mmol, 64 %) 을 백색 무정형물로서 얻었다.
Figure pct00115
참고예 20 : 5-[[(3,3-디플루오로-5-하이드록시펜틸)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 67]
Figure pct00116
5-[[[5-(벤질옥시)-3,3-디플루오로펜틸]술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (1.11 g, 2.01 mmol) 의 에탄올 용액 (30 ㎖) 에 10 % 팔라듐 탄소 (50 %w/w H2O, 600 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 15 시간 교반하였다. 촉매를 여과 분리 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 동일한 조작을 4 회 반복하여 실시하였다. 이어서, 얻어진 잔류물을 에탄올 (30 ㎖) 에 용해하고 10 % 팔라듐 탄소 (50 %w/w H2O, 800 ㎎) 를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 18 시간 교반하였다. 촉매를 여과 분리 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 4 용출부로부터 얻은 분획을 농축시켜 표기 화합물 (487 ㎎, 1.05 mmol, 52 %) 을 백색 무정형물로서 얻었다.
Figure pct00117
실시예 31 : 4-메틸-5-[[(3,3,5-트리플루오로펜틸)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 68]
Figure pct00118
0 ℃ 에서, 5-[[(3,3-디플루오로-5-하이드록시펜틸)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (110 ㎎, 0.236 mmol) 의 디클로로메탄 용액 (2 ㎖) 에 디에틸아미노 3 불화황 (0.0467 ㎖, 0.354 mmol) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물 속에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 농축시키고, 얻어진 고체를 이소프로판올로부터 재결정하여 표기 화합물 (8.0 ㎎, 0.0171 mmol, 7 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00119
참고예 21 : 메탄술폰산(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸
[화학식 69]
Figure pct00120
3-옥소시클로부탄카르복실산에틸 (1.73 g, 12.17 mmol) 의 디클로로메탄 (60 ㎖) 용액에 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 에탄올 (0.144 ㎖) 및 비스(2-메톡시에틸)아미노 3 불화황 (5.61 ㎖, 30.4 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각시킨 포화 중조수 중에 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축시켰다.
얻어진 잔류물의 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 용액에 아르곤 분위기하, -50 ℃ 에서 수소화알루미늄리튬의 테트라하이드로푸란 용액 (1.00 M, 26.8 ㎖, 26.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, -10 ℃ 까지 승온시켜 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 동 온도에서 포화 황산나트륨 수용액 (3 ㎖), 이어서 디에틸에테르 (30 ㎖) 를 첨가하여 30 분간 교반하였다. 석출물을 셀라이트에 의해 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축시켰다.
얻어진 잔류물의 디클로로메탄 (40 ㎖) 용액에 질소 분위기하, 0 ℃ 에서 염화메탄술포닐 (1.41 ㎖, 18.3 mmol), 이어서 트리에틸아민 (5.09 ㎖, 36.5 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중조수, 이어서 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 디클로로메탄 = 2 : 3 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축시켜 표기 화합물 (1.44 g, 7.19 mmol, 59 %) 을 무색 유상 물질로서 얻었다.
Figure pct00121
실시예 32 : 5-[[[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 70]
Figure pct00122
참고예 11 에서 얻은 5-[메르캅토(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (156 ㎎, 0.50 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에, 질소 분위기하, 실온에서 메탄술폰산(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 (120 ㎎, 0.60 mmol) 및 탄산칼륨 (83 ㎎, 0.60 mmol) 을 첨가하여 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하여 물로 세정하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 2 번 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 2 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축시켰다.
얻어진 잔류물의 아세트산에틸 (3 ㎖) 용액에, 실온에서 메탄올 (3 ㎖), 31 % 과산화수소수 (3 ㎖), 및 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (62 ㎎, 0.05 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 중조수, 10 % 티오황산나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 1 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 2-프로판올 및 헥산의 혼합 용매로 세정 후, 여과 채취하여 표기 화합물 (11 ㎎, 0.025 mmol, 5 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00123
실시예 33 : 5-[[(3-클로로-3,3-디플루오로프로필)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 71]
Figure pct00124
질소 분위기하, 시일드 튜브 중, 1,3-디클로로-1,1-디플루오로프로판 (1.0 g, 6.71 mmol) 의 아세톤 (8 ㎖) 용액에, 티오아세트산S-칼륨 (0.92 g, 8.06 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 20 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
질소 분위기하, 얻어진 잔류물의 메탄올 (20 ㎖) 용액에, 탄산칼륨 (649 ㎎, 4.70 mmol), 및 참고예 10 에서 얻은 5-[클로로(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (1.5 g, 4.70 mmol) 를 첨가하고, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축시키고, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (1.72 g, 4.05 mmol, 60 %) 을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure pct00125
실시예 34 : 5-[[(3-클로로-3,3-디플루오로프로필)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 72]
Figure pct00126
5-[[(3-클로로-3,3-디플루오로프로필)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (119) (300 ㎎, 0.706 mmol) 의 메탄올 (5 ㎖) 과 아세트산에틸 (5 ㎖) 의 혼합 용액에, 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (50 ㎎), 30 % 과산화수소수 (5 ㎖) 를 첨가하고, 6 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (270 ㎎, 0.591 mmol, 84 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00127
실시예 35 : 5-[[(3-클로로-3,3-디플루오로프로필)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-N-(하이드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 73]
Figure pct00128
5-[[(3-클로로-3,3-디플루오로프로필)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (150 ㎎, 0.328 mmol) 의 에틸렌글리콜디메틸에테르 용액 (5 ㎖) 에, 37 % 포름알데히드 수용액 (80 ㎕), 1 N 수산화나트륨 수용액 (30 ㎕, 0.030 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (120 ㎎, 0.246 mmol, 75 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00129
실시예 36 : 5-[[(3,3-디플루오로프로파-2-엔-1-일)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 74]
Figure pct00130
실시예 33 에서 얻은 5-[[(3-클로로-3,3-디플루오로프로필)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (100 ㎎, 0.235 mmol) 의 톨루엔 (3 ㎖) 용액에, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (317 ㎕, 2.12 mmol) 을 첨가하고, 가열 환류하에서 7 시간, 실온에서 약 3 일간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액과 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (187 ㎎, 0.482 mmol, 68 %) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00131
실시예 37 : 5-[[(3,3-디플루오로프로파-2-엔-1-일)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 75]
Figure pct00132
5-[[(3,3-디플루오로프로파-2-엔-1-일)티오](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (130 ㎎, 0.335 mmol) 의 포름산 (4 ㎖) 용액에, 빙랭하, 30 % 과산화수소수 (379 ㎕) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (105 ㎎, 0.250 mmol, 74 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00133
실시예 38 : 5-[[(3,3-디플루오로프로파-2-엔-1-일)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-N-(하이드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-카르복사미드
[화학식 76]
Figure pct00134
5-[[(3,3-디플루오로프로파-2-엔-1-일)술포닐](2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]-4-메틸피리딘-2-카르복사미드 (200 ㎎, 0.476 mmol) 의 에틸렌글리콜디메틸에테르 용액 (4 ㎖) 에, 37 % 포름알데히드 수용액 (116 ㎕), 1 N 수산화나트륨 수용액 (95 ㎕, 0.095 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 후와 3 시간 후에 동량을 추가하고, 추가로 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (81 ㎎, 0.180 mmol, 38 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00135
실시예 39 : 4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]메틸]피리딘-2-카르발데히드
[화학식 77]
Figure pct00136
실시예 1 에서 얻은 2-브로모-4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]메틸]피리딘 (2.40 g, 5.40 mmol) 의 톨루엔 (50 ㎖) 용액에 아르곤 분위기하, -70 ℃ 에서 n-부틸리튬 (1.59 M 헥산 용액, 3.7 ㎖, 5.94 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃ 에서 10 분간 교반한 후, 다시 -75 ℃ 까지 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드 (0.46 ㎖, 5.94 mmol) 를 첨가하였다. 적하 종료 후, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 동 온도에서 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (1.27 g, 3.23 mmol, 60 %) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00137
실시예 40 : 4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘-2-카르복실산
[화학식 78]
Figure pct00138
4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]메틸]피리딘-2-카르발데히드 (1.25 g, 3.18 mmol) 의 포름산 (10 ㎖) 용액에 30 % 과산화수소수 (3.6 ㎖) 를 첨가하고, 0 ℃ 에서 1 시간, 실온에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 이어서 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 재결정하여 표기 화합물 (1.20 g, 2.72 mmol, 86 %) 을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00139
실시예 41 : N,N,4-트리메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 79]
Figure pct00140
4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘-2-카르복실산 (200 ㎎, 0.453 mmol) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에, N-메틸모르폴린 (120 ㎕, 1.09 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (19 ㎎, 0.544 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (104 ㎎, 0.544 mmol) 및 디메틸에틸아민염산염 (44 ㎎, 0.544 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (114 ㎎, 0.243 mmol, 54 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00141
실시예 42 : N-(하이드록시에틸)-4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 80]
Figure pct00142
실시예 40 에서 얻은 4-메틸-5-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘-2-카르복실산 (200 ㎎, 0.453 mmol) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에, N-메틸모르폴린 (60 ㎕, 0.544 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (19 ㎎, 0.544 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 (104 ㎎, 0.544 mmol) 및 에탄올아민 (33 ㎕, 0.544 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (81 ㎎, 0.167 mmol, 37 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00143
참고예 22 : (2-브로모-5-클로로피리딘-4-일)(2,3,6-트리플루오로페닐)메탄올
[화학식 81]
Figure pct00144
아르곤 분위기하, -75 ℃ 에서 디이소프로필아민 (5.5 ㎖, 39.0 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 용액에, n-부틸리튬 (1.58 M 헥산 용액, 23 ㎖, 36.4 mmol) 을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 2-브로모-5-클로로피리딘 (5.0 g, 26.0 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (25 ㎖) 용액을 적하하고, 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 2,3,6-트리플루오로벤즈알데히드 (3.34 ㎖, 28.6 mmol) 를 적하하고, 실온까지 승온시키면서 2.5 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 감압 농축시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하고, 디클로로메탄-헥산으로 세정하여 표기 화합물 (5.08 g, 14.4 mmol, 55 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00145
참고예 23 : 2-브로모-5-클로로-4-[클로로(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘
[화학식 82]
Figure pct00146
질소 분위기하, (2-브로모-5-클로로피리딘-4-일)(2,3,6-트리플루오로페닐)메탄올 (5.0 g, 14.2 mmol) 의 디클로로메탄 (60 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 용액에, 염화티오닐 (20.6 ㎖, 284 mmol) 을 첨가하고, 가열 환류하 19 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축시키고, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (4.56 g, 12.3 mmol, 87 %) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00147
실시예 43 : 2-브로모-5-클로로-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]메틸]피리딘
[화학식 83]
Figure pct00148
질소 분위기하, 1,1,1-트리플루오로-3-요오드프로판 (1.9 ㎖, 15.8 mmol) 의 아세톤 (50 ㎖) 용액에, 티오아세트산S-칼륨 (1.8 g, 15.8 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 17 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각 후, 메탄올 (20 ㎖), 탄산칼륨 (1.8 g, 13.3 mmol), 2-브로모-5-클로로-4-[클로로(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘 (4.5 g, 12.1 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 30 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축시켜 표기 화합물 (1.56 g, 3.38 mmol, 28 %) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00149
실시예 44 : 5-클로로-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 84]
Figure pct00150
아르곤 분위기하, -75 ℃ 에서 2-브로모-5-클로로-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]메틸]피리딘 (600 ㎎, 1.29 mmol) 의 톨루엔 (12 ㎖) 용액에, n-부틸리튬 (1.59 M 헥산 용액, 0.975 ㎖, 1.55 mmol) 을 첨가하고, 1 시간 교반한 후, 탄산 가스로 계 내를 치환하고, 실온까지 승온시키면서 1 시간 교반하였다. 반응액에 1 N 염산 (1.5 ㎖) 을 첨가한 후, 감압 농축시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
질소 분위기하, -10 ℃ 에서 얻어진 잔류물의 테트라하이드로푸란 (8 ㎖) 용액에, 트리에틸아민 (360 ㎕, 2.58 mmol), 클로로포름산이소부틸 (251 ㎕, 1.94 mmol) 을 첨가하고, 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 7 N 암모니아메탄올 용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축시키고, 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (240 ㎎, 0.560 mmol, 43 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00151
실시예 45 : 5-클로로-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 85]
Figure pct00152
5-클로로-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]메틸]피리딘-2-카르복사미드 (230 ㎎, 0.536 mmol) 의 메탄올 (5 ㎖) 과 아세트산에틸 (10 ㎖) 의 혼합 용액에, 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (10 ㎎), 30 % 과산화수소수 (5 ㎖) 를 첨가하고, 15 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하고, 헥산-아세트산에틸로 세정하여 표기 화합물 (180 ㎎, 0.391 mmol, 73 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00153
실시예 46 : 5-클로로-N-(하이드록시메틸)-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘-2-카르복사미드
[화학식 86]
Figure pct00154
5-클로로-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘-2-카르복사미드 (140 ㎎, 0.304 mmol) 의 에틸렌글리콜디메틸에테르 (3 ㎖) 용액에, 37 % 포름알데히드 수용액 (74 ㎕), 1 N 수산화나트륨 수용액 (30 ㎕, 0.0304 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (90 ㎎, 0.183 mmol, 60 %) 을 백색 무정형물로서 얻었다.
Figure pct00155
실시예 47 : 5-클로로-N-(3,4-디메톡시벤질)-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]메틸]피리딘-2-아민
[화학식 87]
Figure pct00156
질소 분위기하, 실시예 43 에서 얻은 2-브로모-5-클로로-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]메틸]피리딘 (900 ㎎, 1.94 mmol) 의 N-메틸-2-피롤리돈 (20 ㎖) 용액에, 3,4-디메톡시벤질아민 (903 ㎕, 5.81 mmol) 을 첨가하고, 150 ℃ 에서 4 시간 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (0.18 g, 0.327 mmol, 17 %) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00157
실시예 48 : 5-클로로-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘-2-아민
[화학식 88]
Figure pct00158
5-클로로-N-(3,4-디메톡시벤질)-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)티오]메틸]피리딘-2-아민 (180 ㎎, 0.327 mmol) 의 메탄올 (3 ㎖) 과 아세트산에틸 (5 ㎖) 의 혼합 용액에, 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (10 ㎎), 30 % 과산화수소수 (3 ㎖) 를 첨가하고, 7 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
질소 분위기하, 얻어진 잔류물에 트리플루오로아세트산 (3 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하였다. 얻어진 잔류물의 에탄올 (1 ㎖) 용액에, 1 N 염산 (240 ㎕) 을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 채취하고, 에탄올로 세정하여 표기 화합물 (42 ㎎, 0.0720 mmol, 26 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00159
실시예 49 : 7-클로로-2-하이드록시-8-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
[화학식 89]
Figure pct00160
질소 분위기하, 5-클로로-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘-2-아민 (640 ㎎, 1.48 mmol) 의 톨루엔 (15 ㎖) 용액에, 비스(2,4,6-트리클로로페닐)말론산에스테르 (1.03 g, 2.22 mmol) 를 첨가하고, 가열 환류하 2 시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 톨루엔, 헥산, 디클로로메탄으로 순차 세정하여 표기 화합물 (550 ㎎, 1.10 mmol, 74 %) 을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure pct00161
실시예 50 : 7-클로로-2-[(3,4-디메톡시벤질)아미노]-8-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
[화학식 90]
Figure pct00162
질소 분위기하, 7-클로로-2-하이드록시-8-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (400 ㎎, 0.799 mmol) 의 디클로로메탄 (10 ㎖) 용액에, 4-디메틸아미노피리딘 (117 ㎎, 0.959 mmol), p-톨루엔술폰산클로라이드 (183 ㎎, 0.959 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 용액을 감압하 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하였다.
질소 분위기하, 얻어진 잔류물의 1,4-디옥산 (10 ㎖) 용액에, 3,4-디메톡시벤질아민 (372 ㎕, 2.40 mmol) 을 첨가하여 50 ℃ 에서 3 시간 가열하였다. 반응 용액을 감압하 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (280 ㎎, 0.431 mmol, 60 %) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00163
실시예 51 : 2-아미노-7-클로로-8-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
[화학식 91]
Figure pct00164
질소 분위기하, 7-클로로-2-[(3,4-디메톡시벤질)아미노]-8-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (270 ㎎, 0.415 mmol) 에, 트리플루오로아세트산 (3 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시키고, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하고, 헥산-아세트산에틸로부터 재결정하여 표기 화합물 (95 ㎎, 0.190 mmol, 46 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00165
참고예 24 : 2,5-디클로로-4-[클로로(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘
[화학식 92]
Figure pct00166
아르곤 분위기하, -70 ℃ 에서 디이소프로필아민 (11.4 ㎖, 67.6 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (250 ㎖) 용액에, n-부틸리튬 (1.54 M 헥산 용액, 51 ㎖, 81.1 mmol) 을 첨가하여 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 2,5-디클로로피리딘 (48) (10.0 g, 67.6 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (50 ㎖) 용액을 적하하고, 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 2,3,6-트리플루오로벤즈알데히드 (10.3 ㎖, 87.8 mmol) 를 적하하고, 0 ℃ 까지 승온시키면서 1 시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 후, 감압 농축시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄-헥산으로 세정하였다.
질소 분위기하, 얻어진 잔류물의 디클로로메탄 (200 ㎖) 과 N,N-디메틸포름아미드 (5 ㎖) 용액에, 염화티오닐 (76 ㎖, 1.05 mol) 을 첨가하고, 가열 환류하 18 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켜 표기 화합물 (16.9 g, 51.8 mmol, 77 %) 을 백색 분말로서 얻었다.
Figure pct00167
실시예 52 : 2,5-디클로로-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘
[화학식 93]
Figure pct00168
질소 분위기하, 1,1,1-트리플루오로-3-요오드프로판 (2.4 ㎖, 19.9 mmol) 의 아세톤 (50 ㎖) 용액에, 티오아세트산S-칼륨 (2.3 g, 19.9 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 16 시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각 후, 메탄올 (50 ㎖), 탄산칼륨 (2.3 g, 16.8 mmol), 2,5-디클로로-4-[클로로(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸]피리딘 (5.0 g, 15.3 mmol) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축시키고, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다.
얻어진 잔류물의 메탄올 (20 ㎖) 과 아세트산에틸 (30 ㎖) 의 혼합 용액에, 7 몰리브덴산 6 암모늄 4 수화물 (100 ㎎), 30 % 과산화수소수 (20 ㎖) 를 첨가하고, 21 시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하고, 헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1 용출부로부터 얻은 분획을 감압 농축시켜 표기 화합물 (1.86 g, 4.11 mmol, 27 %) 을 담황색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00169
실시예 53 : 5-클로로-2-히드라지노-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘
[화학식 94]
Figure pct00170
2,5-디클로로-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘 (190 ㎎, 0.420 mmol) 의 에탄올 (5 ㎖) 용액에, 히드라진 1 수화물 (1.0 ㎖) 을 첨가하고, 가열 환류하 4 시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축시키고, 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하여 표기 화합물 (130 ㎎, 0.290 mmol, 69 %) 을 무색 무정형물로서 얻었다.
Figure pct00171
실시예 54 : 6-클로로-7-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온
[화학식 95]
Figure pct00172
질소 분위기하, 5-클로로-2-히드라지노-4-[(2,3,6-트리플루오로페닐)[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]메틸]피리딘 (130 ㎎, 0.290 mmol) 의 톨루엔 (5 ㎖) 용액에, 빙랭하, 트리포스겐 (129 ㎎, 0.435 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반 후, 가열 환류하 2 시간 교반하였다. 반응 용액에, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-아세트산에틸) 를 실시하고, 디에틸에테르-헥산으로부터 재결정하여 표기 화합물 (82 ㎎, 0.173 mmol, 59 %) 을 담황색 분말로서 얻었다.
Figure pct00173
(시험예 1) β 아밀로이드 단백의 생성·분비를 저해하는 물질을 동정하기 위한 세포를 사용한 스크리닝계
화합물의 β 아밀로이드 단백 생성 저해 활성은 인간 글리오머 세포 (H4 세포) 에 인간 야생형 β 아밀로이드 단백 전구체 단백 유전자인 APP751 유전자를 도입한 E35 세포를 이용하여, 배양액 중에 분비되는 β 아밀로이드 단백 (Aβ) 의 양을 샌드위치형 효소 결합 면역 흡착 (ELISA) 법으로 정량함으로써 측정하였다.
즉, 96 웰 플레이트에 파종한 E35 세포를, 비(非)동화한 10 % 소 태아 혈청을 포함하는 둘베코 개변 이글 배지를 배지로서 이용하고, 5 % 의 이산화탄소에 의해 평형으로 유지된 37 ℃ 의 인큐베이터 안에서 배양하였다. 파종으로부터 24 시간 후에 DMSO 용액에 용해시킨 피검 화합물을 첨가하였다. 피검 화합물의 DMSO 용액은, 배양액 중의 DMSO 농도가 0.05 % 가 되도록, 종농도의 2000 배의 농도로 조제하였다. 추가로 24 시간 배양 후, 배양 상청액을 회수하고, 이것을 Aβ 에 대한 모노클로날 항체 25-1 을 고상화 (固相化) 시킨 96 웰 ELISA 용 플레이트에 첨가하여, 4 ℃ 에서 16-20 시간 인큐베이션하였다. 플레이트를 인산 완충액 (pH 7.4) 으로 세정한 후, 비오틴 표지한, Aβ 에 대한 모노클로날 항체 MA32-40 을 첨가하고, 4 ℃ 에서 2 시간 정치 (靜置) 시켰다. 플레이트를 다시 인산 완충액으로 세정한 후, 알칼리포스파타아제를 결합한 스트렙토아비딘을 첨가하여, 비오틴에 스트렙토아비딘을 결합시킨 후, 인산 완충액으로 플레이트를 세정하였다. 여기에 블루 포스 (Blue Phos : KPL 사) 를 첨가하고, 적당한 시간 인큐베이트한 후, 각 웰의 흡광도를 측정하였다. 별도 작성한 검량선으로부터 배양 상청액에 함유되는 Aβ 량을 구하고, 화합물 비첨가의 대조 세포와 비교하여 Aβ 의 생성이 50 % 저해되는 농도 (EC50 값) 를 산출하였다. 또한, ELISA 에서 사용한 25-1 항체 및 MA32-40 항체는 각각 Aβ25-35 및 Aβ1-8 을 항원으로 하여 정해진 방법에 따라 제조·선출한, 각각의 항원을 특이적으로 인식하는 하이브리도마 세포 클론주 유래의 마우스 모노클로날 항체이다.
세포 독성 발현 농도는 이하의 시험에 의해 구하였다. H4 세포를 96 웰 플레이트 상에서 세미컨플루언트해질 때까지 배양하고, 여기에 피검 화합물을 첨가하여 추가로 배양을 계속하였다. 24 시간 후에 알라마 블루 (Alamar Blue ; 바이오소스 (BIOSOURCE) 사) 를 이용하여 발색시키고, 색소 농도를 측정함으로써 생 (生) 세포수를 구하였다. 생세포수가 화합물을 첨가하지 않은 대조 세포의 80 % 이하가 되는 농도를 세포 독성 발현 농도로 하였다. EC50 에 대해 세포 독성 발현 농도가 괴리되어 있는 화합물을 β 아밀로이드 단백의 생성을 저해하는 활성이 있는 화합물로 판정하였다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 을 상기 어세이 방법에 의해 평가한 결과를 표 1 에 나타낸다. EC50 이 5 nM 이하인 경우 ++++, 5∼50 nM 인 경우 +++, 50∼500 nM 인 경우 ++ 로 표기하였다.
Figure pct00174
산업상 이용가능성
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물은 β 아밀로이드 단백의 생성·분비 이상에 관련된 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 다운증후군, 그 밖의 아밀로이드 침착에 관계된 질환의 예방 치료약으로서 유용하다.

Claims (19)

  1. 일반식 (Ⅰ)
    [화학식 1]
    Figure pct00175

    [식 중,
    R1 은 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기, 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C2∼C6 알케닐기, 또는 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C3∼C7 시클로알킬기를 나타내고 ;
    R2 는 1∼3 개의 치환기를 갖는 6 원자의 함질소 단고리성 방향족 복소고리기, 또는 1∼4 개의 치환기를 갖는 9 또는 10 원자의 함질소 2 고리성 복소고리기를 나타내고 ;
    Z1, Z2 및 Z3 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노기를 나타내고 ;
    n 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다]
    로 나타내는 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ) 중의 R2 가 1∼3 개의 치환기를 갖는, 피리딜기, 트리아졸로피리딜기 및 피리드피리미디닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ) 중의 R2 가 1∼3 개의 치환기를 갖는 피리딜기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ) 중의 R2 가 하기 식 (1) 로 나타내는 기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
    [화학식 2]
    Figure pct00176

    [식 중, Ra 는 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내고, Rb 는 카르복시 C1∼C6 알킬기, 카르바모일기, N-C1∼C6 알킬카르바모일기, N,N-디(C1∼C6 알킬)카르바모일기, N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)카르바모일기, 카르복시기, 아미노기, N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)아미노기 또는 C1∼C6 알킬술포닐아미노기를 나타낸다].
  5. 제 4 항에 있어서,
    식 (1) 중의 Ra 가 C1∼C6 알킬기이고, Rb 가 N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)카르바모일기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ) 중의 R2 가 하기 식 (2) 로 나타내는 기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
    [화학식 3]
    Figure pct00177

    [식 중, 함질소 고리 구조의 기는 트리아졸로피리딜기 또는 피리드피리미디닐기를 나타내고, Rc 는 할로겐 원자 또는 C1∼C6 알킬기를 나타내고, Rd 는 수소 원자, 하이드록시기, 아미노기, N-(C1∼C6 알킬)아미노기 또는 N-(하이드록시 C1∼C6 알킬)아미노기를 나타내고, Re 는 하이드록시기 또는 옥소기를 나타낸다].
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ) 중의 R1 이 1∼6 개의 할로겐 원자를 치환기로서 갖고 있어도 되는 C1∼C6 알킬기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ) 중의 R1 이 2,2,2-트리플루오로에틸기, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸기, 2,2-디플루오로프로필기 또는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ) 중의, Z1 및 Z2 가 함께 불소 원자이고 Z3 이 수소 원자이거나, 또는 Z1, Z2 및 Z3 이 모두 불소 원자인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ) 중의 n 이 2 인 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약.
  12. 제 11 항에 있어서,
    β 아밀로이드 단백의 생성 및/또는 분비 이상에 관련된 질환의 예방 또는 치료약인 의약.
  13. 제 12 항에 있어서,
    β 아밀로이드 단백의 생성 및/또는 분비 이상에 관련된 질환이 알츠하이머병 또는 다운증후군인 의약.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물 및 제약학적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의 의약 제조를 위한 사용.
  16. 제 15 항에 있어서,
    의약이 β 아밀로이드 단백의 생성 및/또는 분비 이상에 관련된 질환의 예방 또는 치료약인 사용.
  17. 제 16 항에 있어서,
    β 아밀로이드 단백의 생성 및/또는 분비 이상에 관련된 질환이 알츠하이머병 또는 다운증후군인 사용.
  18. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 염 또는 그들의 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, β 아밀로이드 단백의 생성 및/또는 분비 이상에 관련된 질환의 처치 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    β 아밀로이드 단백의 생성 및/또는 분비 이상에 관련된 질환이 알츠하이머병 또는 다운증후군인 처치 방법.
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