KR20070085864A - 미토콘드리아 장애의 치료 또는 예방용 제약조성물 - Google Patents

미토콘드리아 장애의 치료 또는 예방용 제약조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미토콘드리아 장애의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 피리미딘계 뉴클레오시드, 예컨대 트리아세틸유리딘을 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은 미토콘드리아 장애와 연관된 증상을 경감 또는 제거하는 방법을 제공한다. 본 발명의 치료방법에 특히 적합한 미토콘드리아 장애는 1종 또는 그 이상의 피리미딘의 결핍으로부터 초래된 것이다.
피리미딘, 트리아세틸유리딘, 미토콘드리아, 유리딘, 디히드로오로테이트 탈수소효소

Description

미토콘드리아 장애의 치료 또는 예방용 제약조성물{A Pharmaceutical Composition for the Treatement or Prevention of a Mitochondrial Disorders}
본 발명은 미토콘드리아 장애(Mitochondrial Disorders) 또는 이와 관련된 질병에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 트리아세틸유리딘과 같은 피리미딘계 뉴클레오시드의 투여에 의한 미토콘드리아 장애 또는 이와 관련된 질병의 치료에 관한 것이다.
미토콘드리아 장애는 유전성 형태로, 산발적인 형태로 그리고 후천적으로 발생한다. 유전적인 미토콘드리아 장애는 높은 사망률 및 이병율을 갖는다. 라이병 (Leigh syndrome: 아급성의 괴사성 뇌척수 질환)과 같은 가장 중증의 형태는 진단 후 일년에 50% 까지 사망률을 나타낸다. 미토콘드리아 장애의 다인성 형태는 헌팅톤 질환, 파킨슨 증후군, 알쯔하이머 질환 및 당뇨병, 심장 질환, 편두통 및 발작과 같은 일반적인 질환을 포함한다. 사실, 노화 자체의 진행은 미토콘드리아 기능의 점진적 감소와 관련이 있다.
미토콘드리아 장애는 "핵의 DNA 또는 미토콘드리아 DNA의 유전적인 손상으로부터 유발되는 미토콘드리아 대사장애" 로 정의될 수 있다. 미토콘드리아 장애는 모계로 유전될 수 있고, 전통적인 멘델 방식으로 유전될 수도 있으며, 또는 새로운 체세포 돌연변이로 후천적으로 얻을 수도 있다. 미토콘드리아 장애는 DNA 및 RNA로부터 단백질까지 어떠한 유전전인 수준에서도 나타난다. 미토콘드리아 장애는 미토콘드리아 DNA의 복제, 전사, 미토콘드리아 내 또는 외로의 거대분자의 운반, 또는 미토콘드리아 내의 작용 부위에서의 거대분자의 기능에 영향을 미친다. 연혁적으로, 미토콘드리아 장애의 발병학은 미토콘드리아의 이화 (산화) 작용에 초점이 맞추어져 있었다. 그러나, 미토콘드리아 장애의 많은 증상은 세포소기관의 필수적인 생합성 (비-이화적) 기능과 관련이 있다. 미토콘드리아의 생합성 기능 중 하나는 유리딘의 합성이다.
상이한 미토콘드리아 장애를 갖는 환자는 유리딘과 관련하여 기능적으로 결핍되어 있고, 이는 드 노보 피리미딘 합성에서의 속도-제한 단계 (디히드로오로테이트 CoQ 산화환원효소, EC 1.3.99.11)가 미토콘드리아의 내막에 위치해 있고, 전사운반사슬에 커플링되어 있기 때문이다. 배양에서 미토콘드리아 기능부전을 갖는 세포는 성장 및 생존을 위하여 외래 유리딘에 의존적인 것으로 알려져 있고, 이는 DHO-QO의 활성의 기능적 결손 때문이다.
유전적인 미토콘드리아 장애의 유행병학은 대체적으로 알려져 있지 않다. 미합중국에서 4000명 신생아 당 1 명 내지 1000명 신생아 당 1명이 10세 이전에 미토콘드리아 관련 질환으로 진단되는 것으로 추산된다. 이와 같은 통계는 유아 암의 발병율과 비교될 수 있는 것이다. 미토콘드리아가 관여하는 노화의 퇴행성 질환은 보다 일반적인 형태이고, 2천만-8천 5백만명의 미국인이 고통을 받고 있다. 미토콘드리아 장애가 광범위하게 영향을 미치고 있지만, 현재까지 수용할 만한 치료방법은 개발되어 있지 않다.
따라서, 미토콘드리아 장애의 치료방법에 대한 요구가 여전히 당업계에 있다.
본 발명자들은 미토콘드리아 장애에 있어서 특정의 피리미딘계 뉴클레오시드의 역할에 대하여 연구를 수행한 결과, 미토콘드리아 장애의 치료방법을 제공한다. 따라서, 본 발명에 따르면, 미토콘드리아 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 미토콘드리아 장애를 갖는 환자 또는 미토콘드리아 장애의 위험성이 있는 환자에게 다음 화학식(I)의 화합물의 유효량을 투여하여 하는 단계를 포함한다:
Figure 112007041425513-PAT00001
상기 화학식에서, R1은 OH, NHCOCH3, 또는 NH2이고,
R2는 H, CO2H, 또는
Figure 112007041425513-PAT00002
이며
여기서, X는 H이거나, C1 -3 알킬, OH, NH2 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 갖는 치환 또는 비치환된 C1-C22 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C22 알케닐 또는 치환 또는 비치환된 C1-C22 알키닐이며;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로, 선택적으로 C1 -3 알킬, OH, NH2, 및 할로겐 으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 갖는 치환된 C1-C22 알킬 카보닐이고, 식중 R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 H가 아니다.
화학식 1에 따른 예시적인 화합물은 트리아세틸유리딘을 포함한다. 따라서, 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 미토콘드리아 장애의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 미토콘드리아 장애를 갖는 환자 또는 미토콘드리아 장애의 위험성이 있는 환자에게 2',3',5'-트리-O-아세틸-1-β-D-유리딘 (이하, "트리아세틸유리딘"이라 한다)의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 미토콘드리아 장애와 연관된 1종 또는 그 이상의 질병을 경감 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 미토콘드리아 장애와 연관된 질병을 갖는 환자에게 상기 화학식 1의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, R1-R5 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
이와 유사하게, 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 미토콘드리아 장애와 연관된 질병을 갖는 환자 또는 미토콘드리아 장애와 연관된 질병의 위험성이 있는 환자에게 트리아세틸유리딘의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 미토콘드리아 장애와 연관된 1종 또는 그 이상의 질병을 경감 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 피리미딘계 뉴클레오시드, 예컨대 트리아세틸유리딘 및 이와 관련된 화합물이 피리미딘 생합성이 감소되어 유발된 미토콘드리아 장애의 치료에 유효 하다는 발견에 기초한다. 본 발명의 방법은 미토콘드리아 장애에 대하여 현재 가장 일반적으로 이용되는 치료방법 보다 진보된 것이다. 이와 같은 진보성은 트리아세틸유리딘과 같은 피리미딘계 뉴클레오시드가 피리미딘의 전신적 양을 증가시킬 뿐만 아니라 환자의 피리미딘 합성을 보충하기 때문이다. 이와 같은 피리미딘계 뉴클레오시드의 작용은 조직 생체 내의 자연적인 대사 과정 및 생합성 과정을 유지하는 데 도움을 주며, 이는 특히 신경 조직, 근육 조직 및 기관 조직과 같은 대사적 로드를 갖는 큰 조직에서 그러하다.
1종 또는 그 이상의 피리미딘계 뉴클레오시드의 결여는 많은 질환과 관련이 되며, 상기 질환은 광범위하게 미토콘드리아 장애로 분류될 수 있다. 모든 피리미딘계 뉴클레오시드 (오로트산 제외)는 출발 화합물로서 유리딘을 이용하여 합성될 수 있다. 따라서, 유리딘의 결여는 모든 다른 피리미딘계 뉴클레오시드 및 스쿠알레의 호스트의 결여를 초래할 수 있다. 결과적으로, 보충된 유리딘 (예, 트리아세틸유리딘의 투여 등)은 다수의 질병 및 질환 상태를 취급할 수 있도록 한다.
본 발명은 피리미딘계 뉴클레오시드, 그의 전구체 등의 1종 또는 그 이상을 투여하는 미토콘드리아 장애의 치료 또는 예방용 제약조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 치료에 적합한 유기체는 피리미딘 생합성 과정을 갖는 유기체, 예컨대 인간, 소, 양, 말, 고양이, 개 등과 같은 포유동물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 피리미딘계 뉴클레오시드 및 그의 전구체는 다음 화학식(I)의 화합물을 포함한다:
화학식 (I)
Figure 112007041425513-PAT00003
상기 화학식에서, R1은 OH, NHCOCH3, 또는 NH2이고,
R2는 H, CO2H, 또는
Figure 112007041425513-PAT00004
이며
여기서, X는 H이거나, CH1 -3 알킬, OH, NH2 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 갖는 치환 또는 비치환된 C1-C22 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C22 알케닐 또는 치환 또는 비치환된 C1-C22 알키닐이며;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로, 선택적으로 C1 -3 알킬, OH, NH2, 및 할로겐 으로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 갖는 치환된 C1-C22 알킬 카보닐이고, 식중 R3, R4 및 R5 중 적어도 하나는 H가 아니다.
본 발명에 적합한 알킬 카보닐 R기는 아미노산의 카보닐 유도체 (즉, 아미노 치환체가 알킬 카보닐의 α탄소에 있는 경우), 모노카복실산의 카보닐 유도체, 디카복실산의 카보닐 유도체 등을 포함한다. 본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명에 적합한 디카복실산 치환체는 약 3 내지 22 탄소수를 갖는 것이다.
본 발명에 적합한 아미노산의 카보닐 유도체는 글리신, L-형태의 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스틴, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 카르니틴, 및 오르니틴 등의 카보닐 유도체를 포함한다.
화학식 1의 예시적인 화합물은 트리아세틸유리딘, 테트라아세틸시티딘, 트리아세틸오로트산 에스테르, 그의 유사체 등을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 피리미딘계 뉴클레오시드는 트리아세틸유리딘이다.
간결성을 위하여, 화학식 1은 자연적으로 발생되는 D-형상을 갖는 유효 화합 물을 나타내지만, 본 명세서에 다르게 특정한 경우를 제외하고는 본 발명은 이성질체 (예, 케토-에놀 호변 이성질 현상을 나타내는 화합물), L-형상의 화합물 및 D-형상과 L-형상 화합물의 혼합물을 포함한다. 상기 자연적으로 발생되는 D-형상을 갖는 화합물이 바람직한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 제공될 수 있고, 예컨대, 소듐 또는 포타슘과 같은 알칼리 금속 염; 망간, 마그네슘, 또는 칼슘과 같은 알칼리 토금속 염; 또는 암모듐 또는 테트라알킬 암모늄 염, 즉, NX'4+ (X'은 C1-4이다)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 염은 모체화합물의 소망하는 생물학적 활성을 보유하면서도 원하지 않는 독성을 나타내지 않는 염이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 미토콘드리아 장애의 치료 방법, 미토콘드리아 장애에 연관된 질병의 경감 또는 치료 방법은, 1종 또는 그 이상의 비타민 및 조인자 (cofactor)를 투여하는 단계를 추가적으로 포함한다. 본 발명에 적합한 비타민은 티아민 (B1), 리보플라빈 (B2), 니아신 (B3), 피리독신 (B6), 폴레이트, 시아노코발아민 (B12), 비오틴 및 판토텐산 등을 포함한다. 본 발명에 적합한 상기 조인자는 조효소 Q 또는 칼슘 피루베이트 등을 포함한다.
본 발명의 방법은 모든 미토콘드리아 장애를 치료하는 데 유용하고, 특히 피리미딘 결핍과 관련된 질환에 유용하며, 유리딘 결핍과 관련된 질환에 가장 유용하다. 본 발명의 치료방법이 적용될 수 있는 특정의 미토콘드리아 장애는 MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidemia and stroke-like episodes, 락트산 산성혈증 및 발작-유사 에피소드를 갖는 미토콘드리아 뇌심근병), MERRF (Myoclonus, epilepsy, and myopathy with ragged red fibers, 단편화된 레드 파이버를 갖는 간대성 근경련의 간질 및 근장애), NARP/MILS (Neurogenic muscular weakness, ataxia, retinitis pigmentosa/Maternally inherited Leigh syndrome, 신경성 근육 약화, 실조증 및 색소성 망막염/모계 유전성 라이 증후군), LHON (Lebers hereditary optic neuropathy, 레버의 유전적 시신경병, "미토콘드리아 맹증"), KSS (Kearns-Sayre Syndrome, 칸스-사이레 증후군), PMPS (Pearson Marrow-Pancreas Syndrome, 피어슨 골수-췌장 증후군), CPEO (Chronic progressive external opthalmoplegia, 만성 진행성 외안근마비 ), 라이 증후군, 알퍼스 증후군, 다발성 mtDNA 결손 증후군, mtDNA 소모 증후군, 복합체 Ⅰ 결핍, 복합체 Ⅱ (SDH) 결핍, 복합체 Ⅲ 결핍, 시토크롬 c 산화효소 (COX, 복합체 Ⅳ) 결핍, 복합체 Ⅴ 결핍, 아데닌 뉴클레오티드 운반자 (ANT) 결핍, 피루베이트 탈수소효소 (PDH) 결핍, 락트산 산성혈증을 갖는 에틸말론산 산성뇨증, 락트산 산성혈증을 갖는 3-메틸 글루타콘산 산성뇨증, 감염 동안 쇠미를 나타내는 무반응성 간질, 감염 동안 쇠미를 나타내는 아스퍼저 증후군, 감염 동안 쇠미를 나타내는 자폐증, 주의 결핍 고활동성 질환 (ADHD), 감염 동안 쇠미를 나타내는 뇌성마비, 감염 동안 쇠미를 나타 내는 실독증, 모계 유전성 혈소판 감소증, 백혈병, MNGIE (Mitochondrial myopathy, peripheral and autonomic neuropathy, gastrointestinal dysfunction, and epilepsy, 미토콘드리아 근장애, 말초신경 및 자율신경 장애, 위장 기능부전, 및 간질), MARIAHS 증후군 (미토콘트리아 실조증, 재발성 감염, 실어증, 저요산혈증/저수초증, 급발작, 및 디카복실산 산성뇨증을 요약하여 하기에서 "MARIAHS 증후군" 이라 표기함)), ND6 이긴장증, 감염 동안 쇠미를 나타내는 순환성 구토 증후군, 락트산 산성혈증을 갖는 3-히드록시 이소부트릭산 산성뇨증, 락트산 산성혈증을 갖는 당뇨병, 유리딘 반응성 신경성 증후군 (URNS), 가계성 양측의 선조체 괴사 (FBSN), 아미노글리코시드-관련 난청, 이완된 심근장애, 비장 림프종, 볼프람 증후군, 다발성 미토콘드리아 DNA 결손 증후군, 및 신세뇨관 산증/당뇨/실조증 증후군을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 후-손상 뇌 상해 및 뇌 부종, 발작 (본 발명은 리퍼퓨젼 손상의 예방에 유용하다), 알쯔하이머 치매, 레위체 (Lewy body) 치매, 헌팅톤 질병, 근위축 측위 경화증, 파킨슨병, 간신 질병, 급성 간 부전 - NASH (non-alcoholic steatohepatitis, 비알코올성 지방간염), 당뇨병 (특히 Ⅱ 형), 암의 항-전이성/후분화 치료, 자연발생적 병적 상태의 울혈성의 심장 부전, 심방성의 원섬유성 (비-판상성), 월프 (Wolff)-파킨슨-화이트 증후군, 자연발생적 병적 상태의 심장 폐색, 급성 심근 경색에서의 리퍼퓨젼 손상의 예방, 가계성 편두통, 민감성 장 질병, 비-Q 파 심근 경색의 이차 예방, 전월경 질병, 간신 질병에서의 신장 부 전의 예방, 항-인지질 항체 증후군, 급간/전-급간, 배란 중지 불임증, 허혈성 심장병/앙기나, 및 사이-드라거 (Shy-Drager) 및 비분류된 이상 자가분열증 증후군으로부터 유래된 미토콘드리아 장애를 갖는 포유동물 (예, 인간 등)의 치료방법이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명은 약리학적 의약-관련 부작용과 연관된 미토콘드리아 장애의 치료방법을 제공한다. 미토콘드리아 장애와 연관된 약제의 종류는 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제 및 디히드로오로테이트 탈수소효소(DHOD) 억제제 등을 포함한다. 특정의 역전사효소 억제제는 아지도티미딘 (AZT), 스타부딘 (D4T), 잘시타빈 (ddC), 디다노신 (DDI) 및 플루오로요오도아라우라실 (FIAU) 등을 포함한다. 특정의 프로테아제 억제제는 리토바비르™, 인디바비르™, 사퀴나비르™, 넬피나비르™ 등을 포함한다. 디히드로오로테이트 탈수소효소 (DHOD)의 특정 억제제는 레플루노미드™, 브레퀴나르™ 등을 포함한다.
미토콘드리아 장애의 특정 증상은 1종 또는 그 이상의 피리미딘-관련 결핍과 연관될 수 있기 때문에, 본 발명의 다른 구현예는 미토콘드리아 장애와 연관된 1종 또는 그 이상의 증상을 경감 또는 제거하는 방법을 제공한다. 미토콘드리아 장애와 연관된 증상은 신세뇨관성 산증 (RTA), 손상된 시력, 치매, 발작, 심근장애, 골격근 장애, 말초근 장애 및 자율근 장애 등을 포함한다.
미토콘드리아 장애는 특정의 미토콘드리아-특이 생합성 경로에 대한 효과에 따라 분류될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 구현예는 미토콘드리아 생합성 경로에서의 교란 또는 결핍의 결과로 유발되는 미토콘드리아 장애의 치료방법을 제공한다. 미토콘드리아의 주요한 생합성 경로는 피리미딘 생합성 경로이다. 본 발명의 방법은 피리미딘, 피리미딘 유사체, 그의 전구체의 투여 단계를 포함하기 때문에, 본 발명의 방법에 의한 치료에 적합한 생합성 경로는 유리딘, 티미딘, 시토신 등과 같은 피리미딘의 생합성 경로를 포함한다. 피리미딘 생합성 경로에서의 특정 결핍은 관심의 대상이 되는 경로의 특정 효소와 관련된 것을 포함한다. 상기한 결핍은 효소의 결손, 효소의 감소된 발현, 감소된 활성 및 활성을 갖지 않는 결핍 (예, 돌연변이된) 효소 등을 포함한다. 특정 효소는 디히드로오로테이트 탈수소효소 (DHOD) 및 유리딘 모노포스페이트 신세타아제 (UMPS) 등을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 1에 따른 피리미딘계 뉴클레오시드, 그이 유사체 등을 함유하는 단위 투여 제형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 명세서 개시된 유효 성분은 약제학적으로 적합한 담체와 함께 제형화 될 수 있고, 상기 담체는 본 발명의 조성물을 구강, 직장, 비경구 (예, 정맥내, 근육내, 동맥내, 복강내 등), 흡입 경로, 삽투압 펌프, 국부, 점안 등에 의한 송달이 가능하도록 선택된 것이다.
연고는 반-고상 제제로서, 지방, 왁스 또는 합성 베이스에 삽입되어 있는 유 효 성분으로 구성되어 있다.
적합한 유제의 예는, 물-내-오일 및 오일-내-물 유탁액을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 물-내-오일 유제는 지방 알코올, 예컨대 세틸 알코올 또는 세토스테아릴 알코올과 유사한 성질, 및 유탁화 왁스와 유사한 성질을 갖는 적합한 유탁화제를 이용하여 제제화할 수 있다. 오일-내-물은 세토마크로골 유탁화 왁스와 같은 유탁화제를 이용하여 제제화될 수 있다. 적합한 성질은 유탁액의 점성을 변형하는 능력 그리고 광범위한 pH에 걸쳐 물리적 및 화학적 안정성을 포함한다. 수용성 또는 혼합성 유제 베이스는 방부계를 포함할 수 있고, 또한 허용되는 생리학적 pH를 유지하도록 완충될 수 있다.
상기한 국부적 투여 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 전신적으로 투여하는 다양한 방법이 있다. 그러한 방법은 환자가 흡입하는 유효 화합물을 포함하는 호흡 입자의 에어로졸 현탁액을 포함한다. 유효 화합물은 폐를 통하여 혈관 내로 흡수되고, 약제학적으로 유효한 양으로 전신적 순환계에 접촉된다. 상기 호흡 입자는 액상 또는 고상일 수 있고, 흡입시 입 또는 후두를 통과할 수 있을 정도로 충분히 작은 입자 크기를 갖는 것이며; 일반적으로, 약 1 내지 10 마이크론, 보다 바람직하게는 1-5 마이크론의 크기를 갖는다.
유효 성분을 환자에게 전신적으로 투여하는 다른 방법은 액상 제제의 비강 드롭의 제형, 또는 호흡 입자의 비강 스프레이의 제형으로 액상/액상 현탁액을 투여하는 것을 포함한다. 비강 스프레이 또는 비강 드롭을 생성하는 액상의 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 방법에 따라 활성 성분을 적합한 담체와 혼합하여 제조될 수 있고, 상기 담체는 예컨대 무균 발열성 결여 물 또는 무균 염수가 있다.
유효 화합물의 전신적 투여의 다른 방법은 구강 투여를 포함하며, 화학식 1의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 고상, 용액, 유탁액, 분산액, 미셀, 리포좀 등의 제형을 갖으며, 최종의 제형은 구강, 장 경유 또는 비경구 투여에 적합한유기 담체 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합되어 있는 본 명세서에 개시된 유효 화합물을 포함한다. 예컨대, 유효 성분은 정제, 펠릿, 캡슐, 트로치, 로젠, 수용성 현탁액 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 그래뉼, 좌약, 용액, 유탁액, 헌탁액, 경성 캡슐 또는 연성 캡슐, 카플렛 또는 시럽 또는 엘렉시르 및 다른 적합한 제형을 이용되는 비독성, 약제학적으로 허용되는 또는 생리학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있다. 이용될 수 있는 상기 담체는 고상, 반고상 또는 액상으로의 제조에 적합한 검 아카시아, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 중간 쇄 길이 트리글리세리드, 덱스트란, 및 다른 담체를 포함한다. 추가적인 보조액으로서, 안정화제, 비후제 및 착색제가 이용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 유효 성분은 투여 시에 소망하는 효과를 발휘하는 데 충분한 양 (즉, 치료학적 유효량)으로 약제학적 제제에 함유된다.
분말, 용액, 현탁액, 또는 정제는 구강 송달 시스템 분야의 당업자가 통상의 기준을 이용하여 선택할 수 있는 생리학적으로 적합한 담체 내에 유효 화합물을 포함한다. 예컨대, 상기 제제는 약제학적으로 기호성이 있고 미감성이 있는 제제를 제공하기 위하여, 향미제 (예컨대 페퍼민트, 윈터그린의 오일 또는 체리), 착색제, 방부제 등으로부터 선택되는 1 종 또는 그 이상의 제제를 포함할 수 있다. 비독성 약제학적으로 허용되는 부형테와 혼합되어 있는 유효 성분을 함유하는 정제는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 이용되는 상기 부형제는, 예컨대, (1) 칼슘 카보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트, 소듐 포스페이트 등과 같은 불활성 희석제; (2) 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 그래뉼화제 및 붕해제; (3) 검 트라가칸스, 옥수수 전분, 젤라틴, 아카시아 등과 같은 결합제; 그리고 (4) 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크 등과 같은 윤택제를 포함한다. 상기 정제는 코팅되지 않을 수 있고 또는 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있으며, 코팅된 정제는 붕해 및 위장관 내로의 흡수가 지연되며, 이에 의해 장기간에 걸쳐 지연된 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연제가 이용될 수 있다. 또한 상기 정제는 서방성 방출을 위해 삽투압성 치료 정제를 형성하기 위하여, 미합중국 특허 제 4,256,108호, 제 4,160,452호, 및 제 4,265,874호에 개시된 방법에 따라 코팅될 수 있으며, 상기 특허 문헌은 본 명세서에 참조로서 삽입되어 있다.
구강 투여를 위한 제제가 경성의 젤라틴 캡슐의 제형을 갖는 경우, 유효 성분은 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 칼로인 등과 같은 불활성 고상의 희석제와 혼합될 수 있다. 상기 제제는 연성의 젤라틴 캡슐의 제형을 갖을 수 있고, 유효 성분은 물 또는 두유, 액상의 파라핀, 올리브유 등과 같은 오일 매체와 혼합된다.
환자에게 유효 화합물을 전신적으로 투여하는 다른 방법은 유효 성분의 좌약 제형을 포함하며, 치료학적 유효량의 화합물은 전신성 순환계에 도달된다.
약제학적 조성물에 포함되는 유효 화합물 (즉, 화학식 1의 피리미딘계 뉴클레오시드)의 양은 미토콘드리아 장애의 증후 및 증상을 감소시키는 데 충분한 양으로서, 약 0.5 g/㎡/일 내지 20 g/㎡/일, 보다 바람직하게는 약 2 g/㎡/일 내지 10 g/㎡/일이며, 보다 더 바람직하게는 약 6.0 g/㎡/일이다. 본 명세서에서 단위 ㎡는 표면적 (SA)를 나타내며, 다음 수학식으로 결정된다: SA in ㎡ = (높이 ㎝)0.75 x (무게 ㎏)0.475 x 71.84 ÷10,000.
투여된 유효 화합물의 특정 제제의 용해도에 따라서, 미토콘드리아 장애의 증후 및 증상을 치료하는 감소시키는 데 이용되는 1일 투여량은 하나 또는 여러개의 단위 투여로 분할될 수 있다. 트리아세틸유리딘 (예시적임)의 총 1일 투여량 은 1일 당 1 내지 20 g이고, 이는 환자의 연령 및 상태에 따라 결정되며, 1일에 5회까지 섭생으로 주어질 수 있고 또는 급성 악화에 중점을 두어 주어질 수 있다.
본 발명에 따라 선택적으로 투여된 조인자 및 비타민은 적합한 1일 투여량으로 주어진다. 본 발명의 방법에 따른 투여에 적합한 1일 투여량은 다음 표 1에 개시되어 있다.
조인자 또는 비타민 1일 투여량 범위 바람직한 1일 투여량
조효소 Q 약 1-10 ㎎/㎏/일 약 5 ㎎/㎏/일
칼슘 피루베이트 약 1-6 ㎎/㎏/일 약 3 ㎎/㎏/일
티아민 (B1) 약 0.5-5 ㎎/㎏/일 약 50-200 ㎎/㎏/일
리보플라빈 (B2) 약 0.5-5 ㎎/㎏/일 약 50-200 ㎎/㎏/일
니아신 약 0.5-20 ㎎/㎏/일 약 50-200 ㎎/㎏/일
피리독신 (B6) 약 0.5-5 ㎎/㎏/일 약 50-200 ㎎/㎏/일
폴레이트 약 0.005-0.03 ㎎/㎏/일 약 0.4-2 ㎎/㎏/일
시아노코발아민 (B12) 약 0.001-0.03 ㎎/㎏/일 약 0.05-0.5 ㎎/㎏/일
비오틴 약 0.005-0.2 ㎎/㎏/일 약 0.05-0.5 ㎎/㎏/일
판토텐산 약 0.5-5 ㎎/㎏/일 약 50-200 ㎎/㎏/일
당업자가 인지하는 바와 같이, 상기한 투여량은 일반적인 것이고, 적합한 치료 건강 전문가가 환자의 연령, 체중, 크기, 상태 등을 고려하여 개인적인 환자의 필요에 따라 변형될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 당업자에게 공지된 방법 및 F.J.M. Rajabalee, Angew. Chem. Int. Ed., 10권, p.75(1971)에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고; 어떠한 화합물은 상업적으로 구입 가능하며, 예컨대 Sigma 화학사, PO 박스 14508, St. Louis, MO 63178로부터 구입 가능하다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 보다 상세하게 설명된다.
실시예 1: 트리아세틸유리딘에 의한 미토콘드리아 장애 질환의 치료
환자. 미토콘드리아 관련 신세뇨관 산증 (RTA)을 갖는 4명의 환자에 대하여 연구하였다. 미토콘드리아 관련 RTA는 기부의 세뇨관 장애 (Ⅱ 형) 또는 말단의 세뇨관 장애 (Ⅰ 형)로 간단하게 분류하기 종종 난이하며, 이들 환자는 모자이크 증상을 나타내며, 염소과잉혈증 (비-음이온 갭) 대사성 산증을 초래하는 양쪽 증상을 특징을 보이기 때문이다.
환자 #1은 라이 증후군, 락트산 산성혈증 및 복합체 Ⅰ 결핍을 갖는 2세의 여아 이었고, 알칼리의 신장 손실을 보상하고, 혈청의 비카보네이트를 20 mEq/ℓ이상으로 유지하기 위하여, 200 mEq/일의 NaHCO3를 요구하였으며, 1+단백뇨증, 및 히드록시프롤린뇨증을 갖는 상당한 아미노산뇨증을 갖고 있었다.
환자 #2는 라이 증후군 및 복합체 Ⅳ (COX) 결핍을 갖는 3세의 여아 이었고, 200 mEq/일의 NaHCO3를 필요로 하였다.
환자 #3은 라이 증후군, 락트산 산성혈증, 1+단백뇨증 및 피루베이트 탈수소효소 (PDH) 결핍을 갖는 2세의 남아 이었고, 210 mEq/일의 NaHCO3를 필요로 하였다.
환자 #4는 3-히드록시이소부티르산뇨증, 락트산 산성혈증, 및 뇌근장애를 갖는 11세의 남성이었고, 468 mEq/일의 NaHCO3를 필요로 하였다.
방법. 혈액 및 오줌 전해질, 크레아틴, pH, 요분석 및 정맥혈 기체에 대하여 치료 전 및 후에 실험을 하였다. 정량적인 뇨아미노산 및 유기산을 또한 얻었다. 구강으로의 소듐 비카보네이트의 전-등록 투여를 트리아세틸유리딘 치료의 처음 3일 동안 계속적으로 실시하였고, 이어 20 mEq/ℓ이상으로 소듐 비카보네이트를 유지할 수 있을 정도로 주간적으로 감소시켰다.
치료. 환자에게 트리아세틸유리딘 2 g/㎡ PO TID 투여 하였다.
결과. 환자 #1은 치료 후 24시간 이내에 RTA의 완전한 교정이 이루어졌고, 어떠한 추가적인 구강 비카보네이트 없이도 20 mEq/ℓ이상으로 혈청의 비카보네이트를 유지하였다. 여아는 2주 내에 히드록시프롤린뇨증의 완전한 치료가 이루어졌다.
환자 #2에서의 뇨 비카보네이트의 손실은 초기에는 99 mEq/ℓ이었다. 비카보네이트의 분할적 배출 (FEHCO3)은 치료 전에 9.3%이었다. 트리아세틸유리딘에 의한 치료 후 36시간이 경과한 다음, 뇨의 비카보네이트 손실은 검출할 수 없었다 (<5 mEq/ℓ). 치료 후 3주가 경과한 다음, 환자의 전-등록 투여량의 25%만이 정상적인 혈청 비카보네이트를 유지하기 위하여 요구되었다.
환자 #3에서의 뇨 비카보네이트의 손실은 59 mEq/ℓ이었다. FEHCO3은 치료 전에 10.0%이었다. 트리아세틸유리딘에 의한 치료 후 36시간이 경과한 다음, 뇨의 비카보네이트 손실은 검출할 수 없었다 (<5 mEq/ℓ). 치료 후 3주가 경과한 다음, 환자의 비카보네이트의 초기 투여량의 10%만이 요구되었다.
치료 후 1주가 경과한 다음, 환자 #4는 구강 비카보네이트 요구가 35% 감소 되었다. 치료는 계속적으로 실시되고 있다.
결론. 트리아세틸유리딘으로 치료된 미토콘드리아 장애를 갖는 4명의 환자 모두 신세뇨관 산증이 치료되었거나 또는 개선되었다.
실시예 2: 트리아세틸유리딘의 투여에 의한 MARIAHS 증후군의 치료
환자. CMZ는 미토콘드리아 실조증, 재발성 감염, 실어증, 저요산혈증/저수초증, 및 급발작 (약어로 MARIAHS 증후군이라 표기함)을 갖는 1세부터 간호를 받은 아동이다. 증상은 드 노보 피리미딘 합성에서의 속도-제한 단계인 디히드로오로테이트 탈수소효소의 결핍을 나타내었고, 이는 외래의 유리딘에 대한 기능적인 의존성을 초래하였다.
치료. 3세 때에 유리딘으로 치료하기 시작하였다. 4.5세 때에 치료제를 트리아세틸유리딘으로 바꾸었고, 이는 유리딘의 흡수성이 개선된 형태이기 때문이다.
결과. CMZ환자는 건강한 상태를 유지하였다. 환자의 급발작은 한달에 2회에서부터 2달에 1번으로 감소되었다. 운동 및 언어 능력 발전은 현저하게 개선되었다. 환자는 알파벳을 학습하고 있으며, 색상을 인지하고, 2 단어 문장을 이용하는 것을 시작하였다. 미소한 실조증은 계속되었다. 유리딘에 의한 치료 20개월이 경과한 다음에 이루어진 뇌 MRI는 환자의 백질 질병이 더 이상 진전되지 않음을 보여 주었다. 트리아세틸유리딘에 의한 치료 후 10일 이내에 추가적인 한번의 급발작이 관찰되었으나, 생화학적, 혈액학적, 또는 임상학적 독성은 없었다. 초기이 트리아세틸유리딘 투여량은 0.1 g/㎏/일 이었다. 투여량을 0.2 g/㎏/일로 증가시킨 후 2월 이내에, 표현 언어 습득에서의 급작스런 증가가 있었고, 실조증이 크게 감소되었다. 환자는 최근에 투여량을 0.3 g/㎏/일로 증가되었고 칼슘 피루베이트 TID 0.75 g을 투여받기 시작하였다.
결론. 트리아세틸유리딘 투여에 의한 MARIAHS 증후군의 치료는 환자의 상태를 크게 개선시켰고, 증상을 크게 감소시켰다.
실시예 3: 트리아세틸유리딘의 투여에 의한 미토콘드리아 장애의 다양한 증상 및 가계적 연혁을 갖는 환자의 치료
환자. KL은 그녀의 아들이 발작-유사 에피소드, 실조증, 및 뇌질환을 유발하는 미토콘드리아 장애를 갖는 것으로 진단된 이후에 연구자들의 관심을 갖은 성인이다. 트리아세틸유리딘의 투여 전에, KL은 재발성 신우 신염, 감염-관련 호중구감소증, 편마비/실어증의 편두통, 그랜드-말 급발작, QID 도뇨를 요구하는 신경성 장 및 방광, 담낭의 근실조, 연하곤란 및 pc 해수, 말초성 및 자율성 폴리신경증, 고통스런 지각 이상, SVT 및 급속-완서 증후군을 갖는 심장 유도 교란, 중증의 기립성 저혈압증, 좌위호흡, 및 휴식하기 위하여 정지하는 것 없이 계단을 오르는 능력의 부재를 갖는 열악한 기능적 능력, 혼탁한 감각기의 에피소드를 갖는 지각 작용의 감소 및 몇 시간 내지 며칠동안 지속되는 열악한 기억력으로 고통을 받고 있었다.
치료. KL은 0.5 g/㎏/d의 투여량으로 트리아세틸유리딘을 투여받기 시작하였다.
결론. 트리아세틸유리딘으로 치료를 받기 시작한 이후로, KL은 급발작 또는 편두통을 나타내지 않았다. 어떠한 마비는 지속되었지만, 환자의 고통스런 지각 이상은 사라졌다. 환자는 대부분의 날들을 자연적으로 뇨를 방출할 수 있게 되었고, 1주일에 단지 1-2회만 I&O 캐트를 필요로 하였다. 담낭의 근실조의 고통도 제거되었다. 트리아세틸유리딘에 의한 치료 후 6일이 경과한 다음, 환자는 1마일을 도보할 수 있게 되었고, 이는 환자의 부적합한 기능적 능력 때문에 지난 2년 동안 환자가 시도할 수 없었던 것이었다. 급속-완서 증후군은 지속되었다. 환자는 운동, 손목 디지탈 펄스기를 착용하였고, 상기 기기는 50 bpm 미만 및 140 bpm 이상에서 알람이 되도록 세팅된 것이었다. 상기 급속기는 과거에는 간단한 직립에서도 울렸으나, 현재 동산 및 계단에서만 울리게 되었다. 상기 완서기는 잠을 잘 때 1주일에 2-3 야로 울렸고, 40s로 속도가 된 경우에 울리게 되었다. 환자의 감각기는 맑게 되었고, 환자는 그녀의 기억을 "지난 5년 동안이 최상이다."로 기록하였다. 생화학적 및 혈액학적 독성은 나타나지 않았다.
트리아세틸유리딘 치료의 처음 10주 동안, KL의 월경주기는 4주에 1회에서 2주에 1회로 단축되었고, 환자의 낭포성 유방 질환은 미소하게 발박하였다. 월경시의 에스트라디올, 프로게스테론, FSH 및 LH 수준은 지속적인 황체 단계를 나타내었다. 환자는 빈혈도 나타내지 않았다. 환자의 Hgb는 13 g/ℓ로 안정되게 유지되었다. 환자의 월경 주기는 10주 후에 정상적으로 회귀되었고, 이때 트리아세틸유리딘 또는 다른 약물은 변화가 없었다. 환자는 현재 0.1 g/㎏/일의 트리아세틸유리딘 및 0.75 칼슘 피루베이트 TID를 투여 받고 있다.
실시예 4: 트리아세틸유리딘에 의한 다발성 미토콘드리아 결손 증후군을 갖는 환자의 치료
환자. SF는 4세부터 무반응성 간질을 나타내는 11세의 남아이다. 환자는 5등급으로 리틀 리그 야구을 할 수 있었다. 계속하여, 환자는 다발성 미토콘드리아 DNA 결손 증후군을 갖는 것으로 진단되었다. 상기 질환은 미토콘드리아 DNA의 다수의 결손된 카피를 생성하며, 이는 다수의 증상을 유발한다. SK는 악화되기 시작하였다. 환자는 점강성 간질 때문에 2 ICU 투여를 받았고, 이어지는 4개월 동안 항경련 양생에서 7번의 변화를 겪었다. 환자는 매일 밤 8-10 그랜드-말 급작을 나타내었고, 아침의 대부분은 발작후 증상을 나타내었다. 또한 환자는 상부 입술의 자동성을 나타내었다.
치료. 환자는 1주일 동안 트리아세틸유리딘 0.05 g/㎏/일의 초기 투여량으로 투여를 받았고, 이어 1주일 동안 0.16 g/㎏/일의 투여량, 그리고 나서 0.24 g/㎏/일의 투여량으로 투여를 받았다.
결론. 환자의 상부 입술의 자동성이 출현한 처음 3일 이내에 환자의 급발작 및 비자발적인 입술 움직임은 완전하게 제거되었다. 환자의 테그레톨은 치료에 효과적이지 못하다는 것이 판명되었기 때문에 (트리아세틸유리딘에 의한 치료 전 및 후 모두 4 ㎍/㎖), 테그레톨 투여량을 치료적인 수준인 8-12 ㎍/㎖을 하기 위하여 증가시켰고, 트리아세틸유리딘을 0.16 g/㎏/일으로 증가시켰다. 3주 후에, 트리아세틸유리딘의 투여량을 0.24 g/㎏/일로 증사시켰고, 0.5 g 칼슘 피루베이트 TID를 추가하였다. 이는 환자의 야간 급발작을 일시적으로 증가시켰으나, 3일 후에는 0으로 감소되었다. 몇 주 내에, SF는 학교로 돌아갈 수 있게 되었고, 리틀리그 야구를 재개할 수 있게 되었다.
실시예 5: 트리아세틸유리딘의 투여에 의한 라이 증후군을 갖는 환자의 치료
환자. CS는 라이 증후군, 락트산 산성혈증 및 신세뇨관 산증을 갖는 2세의 여아이고, 경피의 위루설치술 튜브 (PEG)의 대체를 위하여 일반적인 마취로부터 벗어났을 때에 고혈압 및 급성 부종으로 고통을 받았다. 상기 위루설치술 튜브는 환자의 1일 비카보네이트 요구 (25 mEq/㎏/일) 때문에 요구되었고, 환자는 환자의 위에 비카보네이트를 주입하는 상기 튜브 없이는 상기 요구를 충족시키지 못하였다. 환자는 PEG의 합병 증세로 폐렴이 발전되었고, 척수, 중뇌 및 시상에 새로운 라이 증후군 손상이 발전되었다. 환자는 PEG 대체 후 3일째에 혼수 상태로 빠졌다.
치료. CS는 트리아세틸유리딘에 의한 치료를 받았다.
결과. 환자의 신세뇨관 산증은 트리아세틸유리딘에 의한 치료 후 12시간 이내에 완전하게 치료되었다. 환자는 더 이상의 보충적인 비카보네이트를 요구하지 않게 되었고, 환자의 아미산뇨증은 개선되었고, 트리아세틸유리딘에 의한 투여 후 2시간 이내에 혈장 아미노산은 정상으로 회귀되었으며, 투여 동안 계속적으로 비경구적으로 영양분을 공급하였다. 바람직한 생화학적 반응에도 불구하고, 환자는 혼수 상태에서 벗어나지 못하였고, 4주 후의 최종 병적 상태 후에 사망하였다.
본 발명은 그의 바람직한 구현예를 통하여 상세하게 설명되었으나, 본 발명의 변형 및 변이는 청구되고 개시된 본 발명의 요지 및 범위내에 있다는 것은 자명하다.
본 발명의 방법은 모든 미토콘드리아 장애를 치료하는 데 유용하고, 특히 피리미딘 결핍과 관련된 질환에 유용하며, 유리딘 결핍과 관련된 질환에 가장 유용하다. 본 발명의 치료방법이 적용될 수 있는 특정의 미토콘드리아 장애는 MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidemia and stroke-like episodes, 락트산 산성혈증 및 발작-유사 에피소드를 갖는 미토콘드리아 뇌심근병), MERRF (Myoclonus, epilepsy, and myopathy with ragged red fibers, 단편화된 레드 파이버를 갖는 간대성 근경련의 간질 및 근장애), NARP/MILS (Neurogenic muscular weakness, ataxia, retinitis pigmentosa/Maternally inherited Leigh syndrome, 신경성 근육 약화, 실조증 및 색소성 망막염/모계 유전성 라이 증후군), LHON (Lebers hereditary optic neuropathy, 레버의 유전적 시신경병, "미토콘드리아 맹증"), KSS (Kearns-Sayre Syndrome, 칸스-사이레 증후군), PMPS (Pearson Marrow-Pancreas Syndrome, 피어슨 골수-췌장 증후군), CPEO (Chronic progressive external opthalmoplegia, 만성 진행성 외안근마비 ), 라이 증후군, 알퍼스 증후군, 다발성 mtDNA 결손 증후군, mtDNA 소모 증후군, 복합체 Ⅰ 결핍, 복합체 Ⅱ (SDH) 결핍, 복합체 Ⅲ 결핍, 시토크롬 c 산화효소 (COX, 복합체 Ⅳ) 결핍, 복합체 Ⅴ 결핍, 아데닌 뉴클레오티드 운반자 (ANT) 결핍, 피루베이트 탈수소효소 (PDH) 결핍, 락트산 산성혈증을 갖는 에틸말론산 산성뇨증, 락트산 산성혈증을 갖는 3-메틸 글루타콘산 산성뇨증, 감염 동안 쇠미를 나타내는 무반응성 간질, 감염 동안 쇠미를 나타내는 아스퍼저 증후군, 감염 동안 쇠미를 나타내는 자폐증, 주의 결핍 고활동성 질환 (ADHD), 감염 동안 쇠미를 나타내는 뇌성마비, 감염 동안 쇠미를 나타내는 실독증, 모계 유전성 혈소판 감소증, 백혈병, MNGIE (Mitochondrial myopathy, peripheral and autonomic neuropathy, gastrointestinal dysfunction, and epilepsy, 미토콘드리아 근장애, 말초신경 및 자율신경 장애, 위장 기능부전, 및 간질), MARIAHS 증후군 (미토콘트리아 실조증, 재발성 감염, 실어증, 저요산혈증/저수초증, 급발작, 및 디카복실산 산성뇨증을 요약하여 하기에서 "MARIAHS 증후군" 이라 표기함)), ND6 이긴장증, 감염 동안 쇠미를 나타내는 순환성 구토 증후군, 락트산 산성혈증을 갖는 3-히드록시 이소부트릭산 산성뇨증, 락트산 산성혈증을 갖는 당뇨병, 유리딘 반응성 신경성 증후군 (URNS), 가계성 양측의 선조체 괴사 (FBSN), 아미노글리코시드-관련 난청, 이완된 심근장애, 비장 림프종, 볼프람 증후군, 다발성 미토콘드리아 DNA 결손 증후군, 및 신세뇨관 산증/당뇨/실조증 증후군을 포함한다.

Claims (27)

  1. 미토콘드리아 장애를 갖는 환자 또는 미토콘드리아 장애의 위험성이 있는 환자에게 다음 화학식 1의 화합물의 유효량을 투여하여 미토콘드리아 장애를 치료하는 단계를 포함하는 미토콘드리아 장애의 치료방법:
    화학식 1
    Figure 112007041425513-PAT00005
    상기 화학식에서, R1은 OH, NHCOCH3, 또는 NH2이고,
    R2는 H, CO2H, 또는
    Figure 112007041425513-PAT00006
    이며
    X는 H, C1 -3 알킬, OH, NH2 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 갖는 C1-C22 알킬, C1-C22 알케닐 또는 C1-C22 알키닐, 또는 X는 H이며,
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-C22 알킬 카보닐이고, 치환체는 C1 -3 알킬, OH, NH2, 할로겐 및 H로 구성된 군으로부터 선택되며, R3, R4 및 R5 중 최소 하나는 H가 아니다.
  2. 미토콘드리아 장애를 갖는 환자 또는 미토콘드리아 장애의 위험성이 있는 환자에게 2',3',5'-트리-O-아세틸-1-β-D-유리딘의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 선택적으로 치환된 알킬 카보닐은 분쇄되어 있지 않고 약 5 내지 22의 1탄소수를 갖는 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 알킬 카보닐은 글리신, L-형태의 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 티로신, 프롤린, 히드록시프롤린, 세린, 트레오닌, 시스틴, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 카르니틴, 및 오르니틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산의 카보닐 유도체인 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 알킬 카보닐은 디카복실산의 카보닐 유도체이고, 약 3 내지 22의 탄소수를 갖는 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 미토콘드리아 장애는 미토콘드리아 DNA 또는 핵 DNA에서의 돌연변이인 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 미토콘드리아 장애는 헌팅톤 질환, 근위축 측위 경화증, MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidemia and stroke-like episodes, 락트산 산성혈증 및 발작-유사 에피소드를 갖는 미토콘드리아 뇌심근병), MERRF (Myoclonus, epilepsy, and myopathy with ragged red fibers, 단편화된 레드 파이버를 갖는 간대성 근경련의 간질 및 근장애), NARP/MILS (Neurogenic muscular weakness, ataxia, retinitis pigmentosa/Maternally inherited Leigh syndrome, 신경성 근육 약화, 실조증 및 색소성 망막염/모계 유전성 라이 증후군), LHON (Lebers hereditary optic neuropathy, 레버의 유전적 시신경병, "미토콘드리아 맹증"), KSS (Kearns-Sayre Syndrome, 칸스-사이레 증후군), PMPS (Pearson Marrow-Pancreas Syndrome, 피어슨 골수-췌장 증후군), CPEO (Chronic progressive external opthalmoplegia, 만성 진행성 외안근마비 ), 라이 증후군, 알퍼스 증후군, 다발성 mtDNA 결손 증후군, mtDNA 소모 증후군, 복합체 Ⅰ 결함, 복합체 Ⅱ (SDH) 결함, 복합체 Ⅲ 결함, 시토크롬 c 산화효소 (COX, 복합체 Ⅳ) 결함, 복합체 Ⅴ 결함, 아데닌 뉴클레오티드 운반자 (ANT) 결함, 피루베이트 탈수소효소 (PDH) 결함, 락트산 산성혈증을 갖는 에틸말론산 산성뇨증, 락트산 산성혈증을 갖는 3-메틸 글루타콘산 산성뇨증, 감염 동안 쇠미를 나타내는 무반응성 간질, 감염 동안 쇠미를 나타내는 아스퍼저 증후군, 감염 동안 쇠미를 나타내는 자폐증, 주의 결함 고활동성 질환 (ADHD), 감염 동안 쇠미를 나타내는 뇌성마비, 감염 동안 쇠미를 나타내는 실독증, 모계 유전성 혈소판 감소증, 백혈병, MNGIE (Mitochondrial myopathy, peripheral and autonomic neuropathy, gastrointestinal dysfunction, and epilepsy, 미토콘드리아 근장애, 말초신경 및 자율신경 장애, 위장 기능부전, 및 간질), MARIAHS 증후군 (미토콘트리아 실조증, 재발성 감염, 실어증, 저요산혈증/저수초증, 급발작, 및 디카복실산 산성뇨증), ND6 이긴장증, 감염 동안 쇠미를 나타내는 순환성 구토 증후군, 락트산 산성혈증을 갖는 3-히드록시 이소부트릭산 산성뇨증, 락트산 산성혈증을 갖는 당뇨병, 유리딘 반응성 신경성 증후군 (URNS), 가계성 양측의 선조체 괴사 (FBSN), 아미노글리코시드-관련 난청, 이완된 심근장애, 비장 림프종, 볼프람 증후군, 다발성 미토콘드리아 DNA 결손 증후군, 및 신세뇨관성 산증/당뇨/실조증 증후군으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 미토콘드리아 장애는 카디오리핀의 결함인 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 미토콘드리아 장애은 피리미딘 합성 과정의 결함인 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 피리미딘 합성 과정의 결함은 유리딘 과정의 결함인 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 결함은 피리미딘 합성 과정에 관여하는 효소의 감소된 발현 및/또는 감소된 활성인 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 효소는 디히드로오로테이트 탈수소효소 (DHOD) 및 유리딘 모노포스페이트 신세타아제 (UMPS)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 미토콘드리아 장애는 정상적인 유리딘 양 보다 감소된 양을 유발하는 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 미토콘드리아 장애는 약제의 투여 전 또는 약제의 투여와 동시에 유발된 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 약제는 역전사효소 억제제, 프로테아제 억제제 또는 DHOD 억제제인 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 역전사효소 억제제는 아지도티미딘 (AZT), 스타부딘 (D4T), 잘시타빈 (ddC), 디다노신 (DDI) 또는 플루오로요오도아라우라실 (FIAU)인 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 프로테아제 억제제는 리토나비르, 인디나비르, 사퀴나비르 또는 넬피나비르인 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  18. 제 14 항에 있어서, 상기 DHOD 억제제는 레플루노미드 또는 브레퀴나르인 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  19. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1종 또는 그 이상의 조인자, 비타민, 또는 이들의 혼합물을 투여하는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 조인자는 조효소 Q 또는 칼슘 피루베이트 중 어느 하나 또는 둘인 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 상기 비타민은 티아민 (B1), 리보플라빈 (B2), 니아신 (B3), 피리독신 (B6), 폴레이트, 시아노코발아민 (B12), 비오틴 및 탄토텐산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 약 0.5 g/㎡ 내지 20 g/㎡의 1일 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 약 2 g/㎡ 내지 10 g/㎡의 1일 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 약 6.0 g/㎡의 1일 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애의 치료방법.
  25. 미토콘드리아 장애와 연관된 질병을 갖는 환자에게 다음 화학식 1의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 미토콘드리아 장애와 연관된 1종 또는 그 이상의 증상을 경감 또는 제거하는 방법:
    화학식 1
    Figure 112007041425513-PAT00007
    상기 화학식에서, R1은 OH, NHCOCH3, 또는 NH2이고,
    R2는 H, CO2H, 또는
    Figure 112007041425513-PAT00008
    이며
    X는 H, C1 -3 알킬, OH, NH2 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되는 치환체를 갖는 C1-C22 알킬, C1-C22 알케닐 또는 C1-C22 알키닐, 또는 X는 H이며,
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-C22 알킬 카보닐이고, 치환체는 C1 -3 알킬, OH, NH2, 할로겐 및 H로 구성된 군으로부터 선택되며, R3, R4 및 R5 중 최소 하나는 H가 아니다.
  26. 미토콘드리아 장애와 연관된 질병을 갖는 환자 또는 미토콘드리아 장애와 연관된 질병의 위험성이 있는 환자에게 트리아세틸유리딘의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 미토콘드리아 장애와 연관된 1종 또는 그 이상의 증상을 경감 또는 제거하는 방법.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 상기 질병은 신세뇨관성 산증 (RTA), 손상된 시력, 치매, 발작, 심근장애, 골격근 장애, 말초근 장애 또는 자율근 장애인 것을 특징으로 하는 미토콘드리아 장애와 연관된 1종 또는 그 이상의 증상을 경감 또는 제거하는 방법.
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