PT1171137E - Utilização de triacetiluridina para o tratamento de perturbações mitocondriais - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE TRIACETILURIDINA PARA 0 TRATAMENTO DE PERTURBAÇÕES MITOCONDRIAIS"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito, de uma maneira geral a perturbações mitocondriais e, mais especificamente, ao tratamento de perturbações mitocondriais mediante a administração de triacetiluridina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As doenças mitocondriais ocorrem sob formas hereditárias, esporádicas e adquiridas. As formas hereditárias de doença mitocondrial apresentam uma elevada mortalidade e morbidez. As formas mais graves, tais como a síndroma de . Leigh (encefalomielopatia necrotizante subaguda) apresentam uma mortalidade de até 50% por ano após o diagnóstico. As formas multifactoriais de doença mitocondrial incluem perturbações muito mais comuns tais como a doença de Huntington, a doença de Parkinson, a doença de Alzheimer e ainda algumas formas de diabetes, doença cardíaca, enxaqueca e acidente vascular cerebral. Na verdade tem-se associado o processo de envelhecimento propriamente dito a deteriorações progressivas da função mitocondrial.
As doenças mitocondriais definem-se como perturbações do metabolismo mitçcondrial que advêm de um defeito genético no ADN nuclear ou mitocondrial. Estas podem ser transmitidas por via materna, transmitidas sob a forma de perturbações Mendelianas convencionais, ou adquiridas como 2 novas mutações somáticas. As perturbações podem manifestar--se em qualquer nível genético, a partir do ADN e do ARN, para a proteína. Elas podem afectar a replicação mitocondrial do ADN, a transcrição, o transporte de macromoléculas para o interior e o exterior das mitocôndrias, ou a função de macromoléculas no seu sítio de acção no interior das mitocôndrias. Historicamente, as discussões sobre patogénese na doença mitocondrial têm incidido sobre as funções degradativas (oxidativas) das mitocôndrias. No entanto, uma série dos sintomas da doença mitocondrial pode relacionar-se com as funções biossintéticas essenciais (não degrativas) dos organelos que são frequentemente negligenciadas. Uma função biossintêtica das mitocôndrias é a síntese da uridina.
Doentes com diversidade de diferentes perturbações mitocondriais podem ser deficientes sob o ponto de vista funcional em uridina visto que a fase limitadora da velocidade na síntese de novo da pirimidina (Di-hidroorotato CoQ Oxidoredutase, EC 1.3.99.11) localiza-se na membrana interior das mitocôndrias e está acoplada à cadeia de transporte de electrões. Sabe-se que em cultura as células com disfunção mitocondrial são dependentes de uridina exógena relativamente ao crescimento e à sobrevivência devido a uma deficiência funcional na actividade de DHO-QO. A epidemiologia das formas transmitidas de doença mitocondrial é em grande parte desconhecida. Calcula-se que entre 1 em 4000 e 1 em 1000 nascimentos de crianças vivas nos Estados Unidos da América serão diagnosticados com uma doença mitocondrial antes da idade dos 10 anos. Isto é mais ou menos comparável ã incidência do cancro infantil. As perturbações degenerativas do envelhecimento em que as 3 mitocôndrias intervêm são, como é evidente, muito mais comuns, afectando cerca de 20 a 85 milhões de Americanos. Não obstante os efeitos de ocorrência considerável das perturbações mitocondriais, não existe presentemente metodologia de tratamento aprovada para a abordagem de um problema com um tal significado e amplitude.
Por consequência, existe ainda a necessidade na especialidade de um método de tratamento de doenças mitocondriais, como uma categoria.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
Como resultado do reconhecimento pelos inventores do papel desempenhado por alguns nucleosidos à base de pirimidina nas perturbações mitocondriais, a presente invenção proporciona um método de uniformização para o tratamento dessas perturbações. Dessa forma, de acordo com a presente invenção, proporcionam-se utilizações de um composto de fórmula geral (I):
<*> em que o composto é a triacetiluridina para preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma perturbação mitocondrial. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção destina-se a ser administrada a um indivíduo que sofre ou se encontra em risco de sofrer de uma tal perturbação. 4
Por consequência, de acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, proporcionam-se utilizações da composição farmacêutica de acordo com a invenção para o tratamento de uma perturbação mitocondrial. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção destina-se a ser administrada a um indivíduo que sofre ou se encontra em risco de apresentar uma tal perturbação, em que a composição farmacêutica compreende 2',3',5'-tri-O--acetil-l-P-D-uridina (no seguimento "triacetiluridina").
De acordo ainda com uma outra forma de realização da presente invenção, proporcionam-se usos de triacetiluridina tal como caracterizada anteriormente para a preparação de uma composição farmacêutica que reduz ou elimina um ou mais sintoma(s) associado(s) a uma perturbação mitocondrial. A composição farmacêutica destina-se a ser administrada a um indivíduo com necessidade da mesma.
De maneira análoga, de acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, proporcionam-se usos de triacetiluridina tal como caracterizada anteriormente para a preparação de uma composição farmacêutica para reduzir ou eliminar um ou mais sintoma (s) associado (s) a uma perturbação mitocondrial, em que a composição farmacêutica se destina a ser administrada a um indivíduo em risco ou que sofre de uma tal perturbação.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção baseia-se na verificação de que os nucleosidos à base de pirimidina, tais como a triacetiluridina são eficazes para o tratamento de perturbações mitocondriais em que se observa um decréscimo da biossíntese da pirimidina. Os métodos de acordo com a 5 presente invenção constituem um aperfeiçoamento em relação aos tratamentos correntes mais vulgarmente utilizados de perturbações mitocondriais. Isto é devido aos nucleosidos à base de pirimidina tais como a triacetiluridina que complementam a produção própria do doente em pirimidinas bem como um aumento dos níveis sistémicos de pirimidinas. Isto, por sua vez, serve para manter os processos naturais, metabólico e biossintético, dos tecidos in vivo, especialmente dos tecidos com elevada carga metabólica tais como os tecidos dos nervos, dos músculos e dos órgãos. A ausência de um ou mais nucleosidos â base de pirimidina tem sido implicada em uma série de perturbações que se podem agora classificar de modo geral como perturbações mitocondriais. Todos os nucleosidos à base de pirimidina (com a · excepção do ácido orótico) podem ser sintetizados recorrendo à utilização da uridina como composto inicial. Deste modo, um défice de uridina tem como resultado deficiências de todos os outros nucleosidos â base de pirimidina e um foco de sequelas. Como consequência, a mera. suplementação de uridina (por exemplo, mediante administração de triacetiluridina, ou similar) pode conduzir a uma série de sintomas e de estados patológicos. A patente de invenção WO-A-89 03837 descreve a triacetiluridina de acordo com a presente invenção que ê útil para o tratamento de diversas doenças tais como, por exemplo, insuficiência cardíaca, diabetes, perturbações neuronais e musculares, tais como a doença de Parkinson. A presente invenção proporciona usos de triacetiluridina tal como caracterizada nas reivindicações 6 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de perturbações mitocondriais.
Os organismos contemplados para tratamento de acordo com a presente invenção incluem qualquer organismo que utiliza uma via de biossíntese da pirimidina, incluindo, mas sem carácter limitativo, mamíferos, tais como seres humanos, bovinos, ovinos, equinos, felinos, caninos e similares.
Quando utilizado na presente memória descritiva o composto de Fórmula geral (I) representa a triacetiluridina como segue:
<I)
Por uma questão de simplicidade, a Fórmula geral (I) ilustra os compostos activos na configuração D de ocorrência natural, mas a presente invenção engloba igualmente isómeros (por exemplo, compostos que apresentam tautomerismo ceto-enol), compostos na configuração L e misturas dos compostos nas configurações D e L, a menos que se especifique de outro modo. Presentemente prefere-se a configuração D de ocorrência natural.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem encontrar-se presentes sob a forma dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, tais como, mas sem ficarem limitados a estes, um sal de um metal alcalino tal como o sódio ou o potássio; um sal de um metal alcalino- 7 -terroso tal como o manganês, o magnésio ou o cálcio; ou um sal de amónio ou de tetraalquilamónio, isto é, NX'4+ {em que o símbolo X' representa Cl-4). Os sais aceitáveis sob o pontò de vista farmacêutico são sais que retêm a desejada actividade biológica dos compostos principais e que não conferem efeitos toxicológicos indesejados.
De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a composição farmacêutica para o tratamento de perturbações mitocondriais e para a redução ou a eliminação dos sintomas associados a uma perturbação mitocondrial, compreende ainda a administração de uma ou mais vitamina(s) e de cofactores. As vitaminas contempladas para utilização de acordo com a presente invenção incluem a tiamina (BI), a .riboflavina (B2), a niacina (B3), a piridoxina (B6), um folato, a cianocobalamina (B12), a biotina, o ácido pantoténico e similares. Os cofactores contemplados para utilização de acordo com a presente invenção incluem a Coenzima Q, o piruvato de cálcio e similares. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção destina-se a ser utilizada no tratamento de todas as perturbações mitocondriais, particularmente as que se encontram associadas a um défice de pirimidina e, mais particularmente, as que se encontram associadas a um défice de uridina. As perturbações mitocondriais específicas contempladas para o tratamento de acordo com a presente invenção incluem a síndroma MELAS (encefalomiopatia mitocondrial com acidemia láctica e episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais), a síndroma de MERRF (mioclonia, epilepsia e miopatia com fibras vermelhas irregulares), a síndroma de NARPIMILS (fraqueza muscular neurogénica, ataxia, retinite pigmentaria/síndroma de Leigh 8 transmitido pela mãe), a síndroma LHON (neuropatia óptica hereditária de Lebers) "cegueira mitocondrial", a síndroma KSS (Síndroma de Keans-Sayre), a síndroma PMPS (síndroma da medula-pâncreas de Pearson), a síndroma CPEO (oftalmologia
externa progressiva crónica), a síndroma de Leigh, a síndroma de Alpers, a síndroma de eliminação do ADN mitocondrial múltiplo, a síndroma de eliminação do ADN mitocondrial, o défice de complexo I, o défice de complexo II (SDH), o défice de complexo III, o défice de citocrómio--c oxidase (COX, complexo IV) , o défice de complexo V, o défice de translocador de nucleótidos de adenina (ANT), o défice de piruvato desidrogenase (PDH), acidúria etilmalónica com acidose láctica, acidúria 3-metilglutacó-nica com acidose láctica, epilepsia refractãria com declínios durante a,infecção, a síndroma de Asperger com declínios durante a infecção, o autismo com declínios durante a infecção, a síndroma de défice da atenção com hiperactividade (ADHD), a paralisia cerebral com declínios durante a infecção; a dislexia com declínios durante a infecção, a síndroma da leucemia e da trombocitopenia transmitido por via materna, a síndroma de MNGIE (miopatia mitocondrial, neuropatia periférica e autónoma, disfunção gastrointestinal e epilepsia), a síndroma de MARIAHS (ataxia mitocondrial, infecções recorrentes, afasia, hipomielinação/hipouricémia, ataques e acidúria dicarboxílica), a distonia ND6, a síndroma dos vómitos cíclicos com declínios durante a infecção, a acidúria 3-hidroxi-isobutírica com acidose láctica, a diabetes mellitus com acidémia láctica, a necrose estriatal bilateral familiar (FBSN), a surdez associada com o aminoglicosido, a cardiomiopatia dilatada, o linfoma esplénico, a síndroma de Wolfram, as síndromas de eliminação do ADN mitocondrial múltiplo, e a síndroma da acidose tubular renal/diabetes/ataxia. 9
Um outro aspecto da presente invenção diz respeito à utilização da composição farmacêutica de acordo com a invenção para o tratamento de um mamífero (por exemplo, um ser humano, etc.) com perturbações mitocondriais que resultam de, mas sem ficarem limitados a estes, danos cerebrais post-traumáticos e edema cerebral, acidente vascular cerebral (métodos de acordo com a presente invenção úteis para a prevenção ou o impedimento de danos resultantes da reperfusão), demência de Alzheimer, demência corporal de Lewy, doença de Huntington, esclerose amiotrófica lateral, doença de Parkinson, síndroma Hepatorenal, colapso agudo do fígado - síndroma de NASH (esteato-hepatite não alcoólica), diabetes mellitus (particularmente de tipo II) , terapia de pró-diferenciação anti-metãstases do cancro, colapso cardíaco congestivo idiopãtico, fibrilação atrial (não valvular), a síndroma de Wolff-Parkinson-White, o bloqueio cardíaco idiopãtico, a prevenção dos danos provocados pela reperfusão em enfartes agudos do miocárdio, as enxaquecas de tipo familiar, a síndroma do intestino, irritado, a prevenção secundária de enfartes do miocárdio de onda não Q, a síndroma pré-menstrual, a prevenção do colapso renal no síndroma hepatorrenal, a síndroma do anticorpo anti--fosfolípido, a eclampsia/pré-eclampsia, a infertilidade devida a deficiente actividade ovárica ("oopause infertility"), a doença cardíaca isquémica/angina e as síndromas de Shy-Drager e dissautonomia não classificada.
De acordo ainda com uma outra forma de realização, proporcionam-se usos das composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção para o tratamento de perturbações mitocondriais associadas com efeitos secundários farmacológicos relacionados com o fãrmaco. Os tipos de agentes farmacêuticos que se encontram associados 10 a perturbações mitocondriais incluem os inibidores de transcriptase inversa, os inibidores de proteases, os inibidores de DHOD e similares. Os inibidores específicos de transcriptase inversa incluem Azidotimidina (AZT), Estavudina {D4T), Zalcitabina {ddC), Didanosina (DDI), Fluoroiodoaraucilo (FIAU) e similares. Os inibidores específicos de proteases incluem RITONAVIR™, INDINAVIR™, SAQUINAVIR™, NELFINAVIR™ e similares. Os inibidores específicos de di-hidroorotato desidrogenase (DHOD) incluem LEFLUNOMIDE™, BREQUINAR™ e similares.
Dado que determinados sintomas das perturbações mitocondriais podem encontrar-se associados a um ou mais défice (s) relativo(s) à pirimidina, de acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, proporcionam-se utilizações da composição farmacêutica de acordo com a invenção para a redução, ou a eliminação de um ou mais sintoma(s) associado(s) a uma perturbação mitocondrial. Os sintomas associados a perturbações mitocondriais incluem acidose tubular renal (RTA), visão enfraquecida, demência, ataques, cardiomiopatia, miopatia esquelética, miopatia periférica, miopatia autonômica e similares.
As perturbações mitocondriais podem classificar-se de acordo com os seus efeitos sobre determinadas vias de biossíntese específicas das mitocôndrias. Deste modo, de acordo com uma outra forma de realização da presente invenção proporcionam-se utilizações da composição farmacêutica de acordo com a invenção para o tratamento de perturbações mitocondriais que são o resultado de uma perturbação ou défice na via biossíntética mitocondrial. Uma via biossíntética primária das mitocôndrias é a que se encontra para a biossíntese da pirimidina. Dado que os métodos de acordo com a presente invenção compreendem a 11 administração de pirimidinas, análogos da pirimidina, os seus precursores, as vias de biossíntese contempladas para os métodos de tratamento pela invenção incluem vias biossintéticas para as pirimidinas, incluindo a uridina, a timidina, a citosina e similares. Os défices específicos nas vias biossintéticas da pirimidina incluem as que se encontram associadas com enzimas específicas na via de interesse. Tais défices incluem, em enzimas em falta, a expressão reduzida das enzimas, o défice de enzimas (por exemplo, mutantes) com actividade reduzida ou ausência de actividade, e similares. As enzimas específicas incluem di--hidroorotato desidrogenase {DHOD), uridina monofosfato sintetase (UMPS), e similares. A presente invenção proporciona igualmente composições farmacêuticas que compreendem uma forma de dosagem unitária que contém nucleosidos à base de pirimidina de acordo com a formula geral (I), os seus análogos, e similares, conforme caracterizados nas reivindicações anexas.
Os componentes activos descritos para utilização na presente invenção podem ser formulados com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, escolhido de modo a tornar tais composições susceptíveis de serem administradas por via ora, rectal, parentérica (por exemplo, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intraperitoneal, e similares), ou vias de inalação, bomba osmótica, tópica, oftálmica e similares.
As pomadas são preparações semi-sõlidas que consistem no componente activo incorporado em uma base gorda, cerosa ou sintética.
Exemplos de cremes apropriados incluem, mas sem ficar limitados a estes, emulsões do tipo água-em-õleo e óleo-em- 12 -água. Podem formular-se os cremes do tipo água em óleo mediante utilização de um agente emulsionante apropriado com propriedades similares, mas não limitado aos do tipo de álcoois gordos tais como álcool cetílico ou álcool ceto--estearílico e a uma cera emulsionante. Os cremes do tipo óleo-em-água podem ser formulados mediante utilização de um agente emulsionante tal como a cera emulsionante do cetomacrogol. As propriedades apropriadas incluem a capacidade de modificar a viscosidade da emulsão e quer a estabilidade física e a química em uma ampla gama de valores do pH. A base de creme solúvel ou miscível com a água pode conter um sistema conservante e pode ser igualmente tamponada de modo a manter um pH aceitável sob o ponto de vista fisiológico.
Além do método de administração tópico descrito anteriormente, existem diversos métodos de administração dos componentes de acordo com a presente invenção de modo sistémico. Um desses métodos envolveria uma suspensão de aerossol de partículas susceptiveis de serem respiradas incorporada no composto activo, o qual é inalado pelo doente. 0 composto activo seria absorvido pela corrente sanguínea através dos pulmões e pelo contacto com a circulação sanguínea sistémica em uma quantidade eficaz sob o ponto de vista farmacêutico. As partículas susceptiveis de virem a ser respiradas podem encontrar-se no estado líquido ou sólido, com um tamanho da partícula suficientemente pequeno de modo a permitir a sua passagem através da boca e da laringe por inalação; de uma maneira geral, as partículas com um tamanho compreendido na gama entre cerca de 1 e 10 mícrones, mais preferivemente compreendidas entre 1 e 5 mícrones, são consideradas como sendo susceptiveis de virem a ser respiradas. 13
Um outro meio para a administração sistémica dos compostos activos ao doente envolveria a administração de uma suspensão líquida/líquida sob a forma de gotas nasais de uma formulação líquida, ou de um spray nasal de partículas susceptíveis de serem respiradas que o doente inala. As composições farmacêuticas sob forma líquida do composto activo para a produção de um spray nasal ou de gotas nasais podem ser preparadas mediante associação do composto activo com um veículo apropriado, tal como água estéril isenta de pirogénios ou soro fisiológico estéril pelas técnicas conhecidas dos peritos na especialidade.
Outros meios para a administração sistémica do composto activo envolveriam a administração por via ora em que as composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral (I), se apresentam sob a forma de um sólido, uma solução, uma emulsão, uma dispersão, uma micela, um liposoma, e similares, em que a formulação resultante contém os compostos activos contemplados para uso na presente invenção, em mistura com um veículo ou excipiente orgânico ou inorgânico apropriado para as aplicações por via nasal, entérica ou parentérica. Podem misturar-se os componentes activos, por exemplo, recorrendo aos veículos habituais não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou fisiológico para comprimidos, grânulos, cápsulas, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, supositórios, soluções, emulsões, suspensões, cápsulas de gelatina dura ou mole, cápsulas do tipo hóstia ("caplets") ou xaropes ou elixires e qualquer outra forma apropriada para utilização. Os veículos que podem ser utilizados incluem goma de acácia, gelatina, manitol, pasta de amido, trissilicato de magnésio, talco, amido de milho, queratina, sílica coloidal, amido de batata, ureia, triglicéridos com um 14 comprimento de cadeia médio, dextranos e outros veículos apropriados para utilização na preparação de composições sob uma forma sólida, semi-sólida ou líquida. Além disso, podem utilizar-se agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes e corantes. Os compostos activos contemplados para utilização de acordo com a presente invenção são incluídos na formulação farmacêutica em uma quantidade farmacêutica para produzir o efeito desejado por administração (isto é, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico).
Um pó, uma solução, uma suspensão ou um comprimido contêm o composto activo no seio de um veículo compatível sob o ponto de vista fisiológico, tais como aqueles que podem ser escolhidos pelos peritos na especialidade de desenvolvimento de sistemas de libertação por via oral recorrendo a critérios convencionais. Por exemplo, tais formulações podem conter um ou mais agente(s) escolhido(s) de entre agentes aromatizantes (tais como hortelã-pimenta, óleo de gaulténia ou cereja), agentes corantes, agentes conservantes, e similares, de modo a proporcionarem preparações elegantes e agradáveis ao paladar sob o ponto de vista farmacêutico. Os comprimidos que contêm os componentes activos em mistura com excipientes não tóxicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser igualmente preparados recorrendo a processos conhecidos. Os excipientes utilizados podem ser, por exemplo, (1) diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, lactose, fosfato de cálcio, fosfato de sódio e similares; (2) agentes de granulação e desagregantes, tais como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; (3) agentes aglutinantes, tais como goma tragacanta, amido de milho, gelatina, acácia, e similares; e (4) agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido 15
I esteárico, talco e similares. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos através de técnicas conhecidas para retardar a desagregação e a absorção no tracto gastrointestinal, proporcionando deste modo uma acção retardada no decurso de um intervalo de tempo mais longo. Por exemplo, pode utilizar-se um material retardador no tempo tal como o monoestearato de glicerilo ou o diestearato de glicerilo. Os comprimidos podem ser igualmente revestidos mediante as técnicas descritas nas patentes de invenção norte-americanas N.os 4 256 108; 4 160 452 e 4 265 874, para formar comprimidos terapêuticos osmóticos de libertação controlada.
Quando as formulações para utilização oral se apresentam sob a forma de cápsulas de gelatina dura, podem misturar-se os componentes activos com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, caulino, ou similar. Eles podem igualmente apresentar-se sob a forma de cápsulas de gelatina mole, em que os componentes activos são misturados com água ou com um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida, azeite, e similares.
Os meios adicionais de administração sistémica do composto activo ao doente envolveriam uma forma de supositório do composto activo, tal que uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico do composto atinja a circulação sistémica. A quantidade do composto activo (isto é, o nucleosido à base de pirimidina de fórmula geral (I) ) incluído na composição farmacêutica é uma quantidade suficiente para melhorar os sinais e os sintomas das perturbações mitocondriais no doente dentro de uma gama compreendida 16 entre cerca de 0,5 g/m2/dia e cerca de 2 0 g/m2/dia, mais preferivelmente compreendida entre cerca de 2 g/m2/dia e cerca de 10 g/m2/dia, e ainda de acordo com uma forma de realização mais preferida, igual a cerca de 6 g/m2/dia. Tal como utilizadas na presente memória descritiva, as unidades m2 significam a área superficial (AS), e são determinadas através da seguinte fórmula: SA em m2 = (altura em cm)0,75 x (peso em kg} 0,425 x 71,84 4 10000.
Dependendo da solubilidade da formulação particular do composto activo administrado, a dose diária para melhorar os sinais e os sintomas das perturbações mitocondriais pode ser dividida entre uma ou várias administrações de dose unitária. A dose diária total para a triacetiluridina (por exemplo) pode encontrar-se compreendida entre 1 e 20 gramas por dia, dependendo da idade e do estado do doente, a que é administrado um regime de até cinco vezes por dia ou sobre uma base de necessidade para alcançar exacerbações agudas.
Os cofactores e as vitaminas a serem administrados eventualmente de acordo com a presente invenção devem ser fornecidos(as) em uma dosagem diária apropriada. As dosagens diárias contempladas para a administração de acordo com os métodos da presente invenção encontram-se indicadas no Quadro 1.
Quadro 1
Coenzima ou vitamina Gama de dosagens diárias Dosagem diária presentemente preferida Coenzima Q cerca de 1 - 10 mg/kg/dia cerca de 5 mg/kg/dia Piruvato de cálcio cerca de 1 - S g/mVdia cerca de 3 g/m!/dia Tiamina (Bl) cerca de 0,5 - 5 mg/kg/dia cerca de 50 - 200 mg/dia Riboflavina (B2) cerca de 0,5 - 5 mg/kg/dia cerca de 50 - 200 mg/dia Hiacina cerca de 0,5 - 20 mg/kg/dia cerca de 50 - 200 mg/dia Piridoxina (B6) cerca de 0,5 - 5 mg/kg/dia cerca de 50 - 200 mg/dia Folato cerca de 0,005 - 0,03 mg/kg/dia cerca de 0,4 - 2 mg/dia Cianocobalamina (B12) cerca de 0,001 - 0,03 mg/kg/dia cerca de 0,05 - 0,5 mg/dia Biotina cerca de 0,005 - 0,2 mg/kg/dia cerca de 0,05 - 0,5 mg/dia 17 Ãcido pantoténico cerca de 0,5 - 5 mg/kg/dia cerca de 5 0 - 2 00 tng/dia
Conforme os peritos na especialidade compreenderão, as dosagens indicadas anteriormente são gerais por natureza e podem ser ajustadas às necessidades individuais do doente através de um profissional de cuidados de saúde apropriado para o tratamento, tendo em consideração a idade, o peso, a estrutura, as condições do doente e factores similares.
Podem obter-se os compostos de fórmula geral I através de processos que são bem conhecidos dos peritos na especialidade e de acordo com processos conhecidos F.J.M. Rajabalee, Angew, Chem. Int. Ed. , vol. 10, p. 75 (1971); alguns encontram-se disponíveis no comércio, por exemplo, a partir de Sigma Chemical Company, PO Box 14508, St. Louis, MO 63178. A presente invenção será agora descrita com mais pormenor com referência aos exemplos não limitativos seguintes.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Tratamento da doença mitocondrial com triacetiluridina
Doentes. Estudaram-se quatro doentes com acidose tubular renal mitocondrial (RTA). As RTA mitocondriais com frequência enfrentam uma classificação simples como tubulopatias proximais (tipo II) ou distais (tipo I) , já que estes doentes constituem com frequência mosaicos e exprimem características de ambos os fenotipos que conduzem a acidoses metabólicas hiperclorémicas (zona não aniónica). O doente η.° 1 era um indivíduo do sexo feminino com 2 anos de idade com síndroma de Leigh, acidemia láctica e défice em complexo I que requereu 200 mEq/dia de NaHC03 18 para compensar as perdas renais de álcali e manter níveis de bicarbonato no soro superiores a cerca de 20 mEq/1,1 + proteinúria e aminoacidúria significativa com hidroxiprolinúria. O doente n.° 2 era um indivíduo do sexo feminino com 3 anos de idade com síndroma de Leigh e défice em complexo IV (COX), que também requereu.2 00 mEq/dia de NaHC03. O doente η.α 3 era um indivíduo do sexo masculino com 2 anos de idade com síndroma de Leigh, acidemia láctica, 1+proteinúria e défice de piruvato desidrogenase (PDH) , requereu até 210 mEq/dia de NaHC03. O doente n.° 4 era um indivíduo do sexo masculino com 11 anos de idade com. acidúría 3-hidroxi-isobutírica, acidemia láctica e encefalomiopatia, que requereu 468 mEq/dia de NaHC03. Métodos. Estudaram-se o sangue e os electrólitos da urina, a creatinina, o pH, a urinálise e os gases no sangue venoso antes e após o tratamento. Obtiveram-se igualmente aminoácidos quantitativos da urina e ácidos orgânicos. Prosseguiu-se o pré-registo das doses de bicarbonato de sódio por via oral durante os 3 primeiros dias de tratamento com triacetiluridina, e reduziram-se então semanalmente conforme tolerado de modo a manter um nível de bicarbonato no soro superior a 20 mEq/1.
Tratamento. Os doentes receberam por via oral (PO) 2 g/m2 de triacetiluridina três vezes ao dia (TID).
Resultados. O doente n.° 1 experimentou uma correcção completa do seu RTA. no decurso de 24 horas de tratamento, 19 mantendo um nível de bicarbonato de soro no sangue de mais do que 20 mEq/1 sem qualquer bicarbonato adicional por via oral. Ela tinha igualmente uma resolução completa da sua hidroxiprolinúria no decurso de 2 semanas.
As perdas de bicarbonato por via urinária no doente n.° 2 foram inicialmente iguais a 99 mEq/1. A excreção fraccionada de bicarbonato (FEHco3) foi igual a 9,3% antes da terapia. Decorridas 36 horas de tratamento com triacetiluridina, as perdas de bicarbonato por via urinária não eram detectãveis {<5 mEq/1) . Após 3 semanas de tratamento, só foram necessários 25% da dose de pré-registo do doente de bicarbonato para manter o nível normal de bicarbonato no sangue.
As perdas de bicarbonato por via urinária no doente n.° 3 foram iguais a 59 mEq/1.· A FEHco3 foi igual a 10,0% antes da terapia. Após 36 horas de tratamento com triacetiluridina, as perdas de bicarbonato por via urinária não eram detectãveis (<5 mEq/1) . Após 3 semanas de tratamento o doente requereu apenas 10% da sua dose prévia de bicarbonato.
Decorrida a 1 semana de tratamento, o doente n. ° 4 apresentou uma redução de 35% das suas necessidades de bicarbonato por via oral. Prosseguiu-se o tratamento.
Conclusão. A acidose tubular renal foi corrigida ou dramaticamente melhorada em 4 de 4 pacientes com doença mitocondrial tratados com triacetiluridina.
Exemplo 2 - Tratamento mediante administração de triacetiluridina a um doente com síndroma de MARIAHS 20
Doente. CMZ é uma criança com ataxia mitocondrial, infecções recorrentes, afasia, hipouricémia/hipomielinação e ataques {síndroma de MARIAHS), assistida desde a idade de 1 ano. Os sintomas indicam um défice primário da enzima di--hidororotato desidrogenase, a fase que limita a velocidade na síntese de novo da pirimidina, que pode conduzir a uma dependência funcional da uridina. exógena.
Tratamento. Aos 3 anos de idade o tratamento teve início com uridina. Aos 4 anos e 6 meses o agente de tratamento foi alterado para triacetiluridina visto que se trata de uma forma mais facilmente absorvida da uridina.
Resultados. 0 CMZ melhorou. Os seus- ataques diminuíram de duas vezes por mês para uma vez em cada 2 meses. O desenvolvimento motor e a linguagem melhoraram acentuadamente. Aprendeu o alfabeto, conhece as cores e começou a utilizar frases com duas palavras. Persiste uma ataxia truncai suave. Uma XRM do cérebro para acompanhamento ("follow-up") após 20 meses respeitante à uridina não mostrou qualquer progresso na sua doença da substância alba ("white matter disease"). Não existe qualquer toxicidade bioquímica, hematológica ou clínica, muito embora se tenha notado um ataque adicional dentro dos 10 dias após o início do tratamento com triacetiluridina. A dose inicial de triacetiluridina foi de 0,1 g/kg/dia. No decurso de 2 meses de um aumento de dose de 0,2 g/kg/dia verificou-se um aumento rápido na aquisição de linguagem expressiva e um encurtamento da sua anterior marcha atãxica de base larga. Sofreu recentemente um aumento para 0,3 g/kg/dia e iniciou-se o tratamento com 0,75 g de piruvato de cálcio três vezes ao dia {"TID"), 21
Conclusão. 0 tratamento da síndroma de MARIAHS mediante administração de triacetiluridina teve como resultado um melhoramento dramático do estado do doente e uma redução acentuada da sintomatologia.
Exemplo 3 - Tratamento mediante administração de triacetiluridina a um doente com uma variedade de sintomas e um historial familiar de doença mitocondrial
Doente. KL é um adulto que primeiro chamou a atenção do investigador após o diagnóstico do seu filho com doença mitocondrial indutora de episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais, ataxia e encefalopatia. Antes da administração de triacetiluridina, KL sofreu de pielonefrite recorrente, neutropenia em associação com uma infecção, enxaquecas hemiplégicas/afásicas, ataques de grande mal, intestino e bexiga neurogénicas exigindo cateterização QID, dissinergia biliar, disfagia e tosse pc, polineuropatia periférica e autonômica, parestesias dolorosas, perturbações -da condução cardíaca com SVT e sindroma de braditaquiarritmia, hipotensão ortostática grave, ortopneia, e reduzida capacidade funcional com incapacidade para subir um lanço de escadas sem parar para descansar, e declínio da performance cognitiva com episódios de incapacidade para pensar claramente ou concentrar-se e má memória que pode durar horas até dias.
Tratamento. KL começou com triacetiluridina para uma dose de 0,05 g/kg/d.
Resultados. Desde o início do tratamento com triacetiluridina, KL não teve qualquer ataque, ou enxaqueca. As suas parestesias dolorosas desaparecem, muito embora persista algum entorpecimento. É capaz de evacuar 22 espontaneamente na maior parte dos dias, requerendo cath I&O 1 a 2 vezes por semana. A dor resultante da dissinergia biliar desapare. Decorridas 6 semanas de tratamento com triacetiluridina estava em condições de caminhar uma milha completa - uma tarefa que não era capaz de realizar durante os últimos dois anos devido a capacidade funcional inadequada. Persiste a síndroma de braditaquiarritmia. Utiliza uma prática, medidor de impulsos digital de pulso com alarmes ajustados para valores inferiores a 50 e superiores a 14 0 bpm. A taqui jã sõ acciona o alarme em subidas de montes e de escadas, enquanto que anteriormente o alarme soaria logo após o simples levantar--se para se pôr em pé. A bradi soa o alarme com taxas nos 40 segundos enquanto fica em repouso 2 a 3 noites por semana. A sua capacidade sensorial melhorou e refere que a sua memória "é a.melhor que já teve nos últimos 5 anos". Não se observaram quaisquer toxicidades, bioquímica ou hematológica.
Durante as primeiras 10 semanas de terapia com triacetiluridina, os ciclos menstruais de KL encurtaram de 4 em 4 semanas para de 2 em 2 semanas, e a sua doença quística da mama alargou-se ligeiramente. Os níveis intramenstruais de estradiol, progesterona, FSH e LH revelaram uma fase luteal persistente. Ela não se tornou anémica. O seu Hbg manteve-se estável nos 13 g/1. após 10 semanas o seu ciclo menstrual voltou ao normal, sem qualquer alteração na triacetiluridina ou em outra medicação. Ela encontra-se agora a receber 0,1 g/kg/dia de triacetiluridina e 0,75 g de piruvato de cálcio três vezes ao dia ("TID").
Exemplo 4 - Tratamento mediante administração de triacetiluridina a um doente com síndroma de delecção mitocondríal múltipla 23
Doente. SF é um rapaz com 11 anos de idade com epilepsia refractária (ou que não responde ao tratamento) desde a idade dos 4 anos. Como aluno do 5 ano ele estava em condições de jogar um pouco na liga de baseball. Subsequentemente, verificou-se que tinha o que parecia ser uma síndroma de delecções múltiplas do ADN mitocondrial. Esta perturbação produz cópias múltiplas deletadas ("removidas") de ADN mitocondrial e pode conduzir a uma série de sintomas. SK começou a sofrer deterioração. Ele tinha 2 admissões nas UCI "Unidades de Cuidados Intensivos" relativamente a epilepsia crescente, e sofreu 7 alterações no seu regime anticonvulsivante nos 4 meses seguintes. Ele estava a sofrer de 8 a 10 ataques de grande mal cada noite deixando-o em estado pós-íctico durante a maior parte da manhã. Desenvolveu igualmente uma automaticidade do lábio superior.
Tratamento. Ao doente administrou-se inicialmente 0,05 g/kg/dia de triacetiluridina durante uma semana, seguido por 0,16 g/kg/dia durante 1 semana, e em seguida 0,24 g/kg/dia.
Resultados. Os seus ataques e movimentos involuntários dos lábios cessaram completamente nos primeiros três dias de emergência da sua automaticidade do lábio superior. Uma vez que se verificou que o seu tegretol (carbamazepina) era suhterapêutica (era de 4 μg/ml quer antes ou depois do início da terapêutica com triacetiluridina) aumentou-se a sua dose de tegretol, com o objectivo de atingir níveis terapêuticos de 8-12 μg/ml, e aumentou-se a sua triacetiluridina para 0,16 g/kg/dia. Decorridas três semanas, aumentou-se a sua dose de triacetiluridina para 0,14 g/kg/dia e adicionou-se 0,5 g de piruvato de cálcio TID. Disto resultou um aumento transiente da sua actividade 24 de ataques nocturnos, que, após 3 dias, baixou para zero. Durante várias semanas, SF era capaz de voltar à escola e de jogar novamente um pouco na liga de baseball.
Exemplo 5 - Tratamento mediante administração de triacetiluridina a um doente com síndroma de Leigh
Doente. CS era uma rapariga com 2 anos de idade com síndroma de Leigh, acidemia láctica e acidose tubular renal que sofria de uma crise de hipertensão e de um edema agudo como resultado de anestesia geral para a substituição de um tubo de gastrostomia percutâneo opcional (PEG). O tubo de gastrostomia era necessário apenas devido aos seus requisitos diários de bicarbonato serem tão elevados (25 mEg/kg/dia}, necessidades que ela não podia satisfazer sem um tubo no estômago para introduzir o bicarbonato. Ela desenvolveu pneumonia como uma complicação de PEG e desenvolveu novas lesões do síndroma de Leigh na espinal medula, no mesencêfalo e no tálamo. Ela entrou em coma 3 dias após a substituição do PEG.
Tratamento. CS recebeu um tratamento de emergência com triacetiluridina.
Resultados. A acidose tubular renal do paciente foi resolvida completamente ' no decurso de 12 horas após o inicio da terapia com triacetiluridina. Ela não necessitou de mais bicarbonato complementar, a sua aminoaciduria melhorou e os aminoácidos no plasma voltaram aos valores normais no decurso de 2 horas da terapia com triacetilturidina, enquanto ia recebendo alimento de modo contínuo por via parentérica. A despeito da resposta bioquímica favorável, ela nunca despertou do coma e morreu após a doença terminal de 4 semanas.
Lisboa, 5 de Março de 2008

Claims (23)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto de fórmula geral (I):
em que o composto é a triacetiluridina, um isómero L, o tautómero ceto ou um isómero L do seu tautõmero ceto, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma perturbação mitocondrial em que se escolhe a perturbação mitocondrial de entre o grupo constituído pela doença de Huntington, a esclerose amiotrófica lateral, a síndroma MELAS {encefalomiopatia mitocondrial com acidemia láctica e episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais), a síndroma de MERRF (mioclonia, epilepsia e miopatia com fibras vermelhas irregulares), a síndroma de NARPIMILS (fraqueza muscular neurogénica, ataxia, retinite pigmentaria/síndroma de Leigh transmitido pela mãe), a síndroma LHON (neuropatia õptica hereditária de Lebers) "cegueira mitocondrial", a síndroma KSS (Síndroma de Keans-Sayre), a síndroma PMPS (síndroma da medula-pâncreas de Pearson), a síndroma CPEO (oftalmologia externa progressiva crónica), a síndroma de Leigh, a síndroma de Alpers, a síndroma de eliminação do ADN mitocondrial múltiplo, a síndroma de eliminação do ADN mitocondrial, o défice de complexo I, o défice de complexo II (SDH) , o défice, de complexo III, o défice de citocrómio--c oxidase (COX, complexo IV) , o défice de complexo V, o défice de translocador de nucleotidos de adenina (ANT), o 2 défice de piruvato desidrogenase (PDH), acidúria etilmalónica com acidose láctica, acidúria 3--metilglutacónica com acidose láctica, epilepsia refractãria com declínios durante a infecção, a síndroma de Asperger com declínios durante a infecção, o autismo com declínios durante a infecção, a síndroma de défice da atenção com hiperactividade (ADHD), a paralisia cerebral com declínios durante a infecção, a dislexia com declínios durante a infecção, a síndroma da leucemia e da trombocitopenia transmitido por via materna, a síndroma de MNGIE (miopatia mitocondrial, neuropatia periférica e autónoma, disfunção gastrointestinal e epilepsia), a síndroma de MARIAHS {ataxia mitocondrial, infecções recorrentes, afasia, hipomielinação/hipouricémia, ataques e acidúria dicarboxílica), 1 a distonia ND6, a síndroma dos vómitos cíclicos com declínios durante a infecção, a acidúria 3-hidroxi-isobutírica com acidose láctica, a necrose estriatal bilateral familiar (FBSN), a surdez associada com o aminoglicosido, a cardiomiopatia dilatada, o linfoma esplénico, a síndroma de Wolfram, as síndromas de delecção múltipla do ADN mitocondrial, e a síndroma da acidose tubular renal/diabetes/ataxia.
2. Utilização de um composto de fórmula geral (I):
<I) em que o composto é a triacetiluridina, um isómero L, o tautómero ceto ou um isómero L do seu tautómero ceto, para 3 a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma perturbação mitocondrial escolhida de entre o grupo constituído pela acidose tubular renal mitocondrial, a síndroma de delecção mitocondrial múltipla, a síndroma de Leigh, a acidose láctica, a acidose 3-hidro-xibutírica, a encefalomiopatia, a proteinúria 1+, o défice em piruvato desidrogenase, o défice em complexo I, o défice em complexo IV, a aminociduria, a hidroxiprolinuria e a síndroma de MARIAHS.
3. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. e 2., em que a perturbação mitocondrial compreende uma mutação do ADN mitocondrial ou nuclear.
4. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. e 2., em que se escolhe a perturbação mitocondrial de entre o grupo que consiste em: Doença de Huntington, Esclerose amiotrõfica lateral, MELAS {encefalomiopatia mitocondrial com acidemia láctica e episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais), MERRF (mioclonia, epilepsia e miopatia com fibras vermelhas irregulares), NARPIMILS (fraqueza muscular neurogénica, ataxia, retinite pigmentaria/síndroma de Leigh transmitido pela mãe), LHON (neuropatia óptica hereditária de Lebers) "cegueira mitocondrial", KSS (Síndroma de Keans-Sayre), PMPS (síndroma da medula-pâncreas de Pearson), CPEO (oftalmologia externa progressiva crónica), a síndroma de Leigh, a síndroma de Alpers,. a síndroma de delecção múltipla do ADN mitocondrial, a síndroma de eliminação do ADN mitocondrial, 4 o défice de complexo I, o défice de complexo II (SDH), o défice de complexo III, o défice de citocrómio-c oxidase (COX, complexo IV), o défice de complexo V, o défice de translocador de nucleotidos de adenina (ANT), o défice de piruvato desidrogenase (PDH), a acidúria etilmalónica com acidose láctica, a acidúria 3-metilglutacónica com acidose láctica, a epilepsia refractária com declínios durante a infecção, a síndroma de Asperger com declínios durante a infecção, o autismo com declínios durante a infecção, a síndroma de défice da atenção com hiperactividade (ADHD), a paralisia cerebral com declínios durante a infecção, a dislexia com declínios durante a infecção, a síndroma da leucemia e da trombocitopenia transmitido por via materna, a síndroma de MNGIE (raiopatia mitocondrial, neuropatia periférica e autónoma, disfunção gastrointestinal e epilepsia), a síndroma de mariahs (ataxia mitocondrial, infecções recorrentes, afasia, hipomielinação/hipouriçémia, ataques e acidúria dicarboxílica), a distonia ND6, a síndroma dos vómitos cíclicos com declínios durante a infecção, a acidúria 3-hidroxi-isobutírica com acidose láctica, a necrose estriatal bilateral familiar (FBSN), a surdez associada com o aminoglicosido, a cardiomiopatia dilatada, o linfoma esplénico, a síndroma de Wolfram, as síndromas de eliminação do ADN mitocondrial múltiplo, e a síndroma da acidose. tubular renal/diabetes/ataxia. 5
5. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. e 2., em que a perturbação mitocondrial é um défice de cardiolipina.
6. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. e 2,, em que a perturbação mitocondrial compreende um défice na via de síntese da pirimidina.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6., em que o défice na via de síntese da pirimidina é a via de síntese da uridina.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 6., em o défice compreende a expressão e/ou a actividade reduzida de uma enzima na via de síntese da pirimidina.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8., em que se escolhe a enzima de entre o grupo que consiste na di-hidro-orotato desidrogenase (DHOD) e em uridina monofosfato sintetase {UMPS).
10. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. e 2. , em a perturbação mitocondrial tem como resultado taxas de uridina inferiores â normal.
11. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. e 2., em a perturbação mitocondrial é o resultado da administração prévia ou concorrente de um agente farmacêutico.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11., em que o agente farmacêutico é um inibidor da transcriptase inversa, um inibidor de uma protease ou um inibidor da DHOD. 6
13. Utilização de acordo com a reivindicação 12., em que o inibidor da transcriptase inversa é a Azidotimidina (AZT), a Estavudina (D4T), a Zalcitabina (ddC), a Didanosina (DDI) ou o Fluoroiodoarauracilo (FIAU).
14. Utilização de acordo com a reivindicação 12., em que o inibidor da protease é o Ritonavir, o Indinavir, o Saquinavir ou o Nelfinavir.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 12., em que o inibidor da DHOD é a Leflunomida ou o Brequinar.
16. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 15., que compreende ainda a administração de um ou mais co-factores, vitaminas ou misturas de dois ou mais de entre eles.
17. Utilização de acordo com a reivindicação 16., em que se escolhe o co-factor de entre o grupo constituído pela Coenzima Q ou o piruvato de. cál.cio ou uma mistura dos dois.
18. Utilização de acordo com a reivindicação 16., em que se escolhe a vitamina de entre o grupo constituído pela tiamina (Bl), a riboflavina (B2) , a niacina (B3), a piridoxina (B6), o folato, a cianocobalamina (B12), a biotina e o ácido pantotênico.
19. Utilização de acordo com1 uma qualquer das reivindicações 1. a 18.,,em que se administra o composto de fórmula geral (I) de acordo com uma posologia diária compreendida entre cerca de 0,5 g/m2 e 20 g/m2.
20. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 18., em que se administra o composto de 7 fórmula geral (I) de acordo com uma posologia diária compreendida entre cerca de 2 g/m2 e 10 g/m2.
21. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 18., em que se administra o composto de fórmula geral (I) de acordo com uma posologia diária igual a aproximadamente 6,0 g/m2.
22. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1., para a preparação de uma composição farmacêutica para a redução ou a eliminação de um ou mais sintoma(s) associado(s) a uma perturbação mitocondrial, em que se escolhem os sintomas de entre um grupo que consiste em acidose tubular renal (RTA), visão defeituosa, ataques, cardiomiopatia, miopatia esquelética, miopatia periférica ou miopatia autónoma.
23. Utilização de acordo com a reivindicação 22., em que o composto de acordo com a reivindicação 1. é a triacetiluridina. Lisboa, 5 de Março de 2008
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