HU230191B1 - Nukleozidok mitokondriális betegségek kezelésére - Google Patents

Nukleozidok mitokondriális betegségek kezelésére Download PDF

Info

Publication number
HU230191B1
HU230191B1 HU0400914A HUP0400914A HU230191B1 HU 230191 B1 HU230191 B1 HU 230191B1 HU 0400914 A HU0400914 A HU 0400914A HU P0400914 A HUP0400914 A HU P0400914A HU 230191 B1 HU230191 B1 HU 230191B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
treatment
compound
syndrome
use according
disease
Prior art date
Application number
HU0400914A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert K Naviaux
Original Assignee
Pro-Neuron, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pro-Neuron, Inc. filed Critical Pro-Neuron, Inc.
Publication of HUP0400914A2 publication Critical patent/HUP0400914A2/hu
Publication of HUP0400914A3 publication Critical patent/HUP0400914A3/hu
Publication of HU230191B1 publication Critical patent/HU230191B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

Nukieozidok mitokondriális beiegséoek kezelésé;
A jelen találmány általában a mitokondriális betegségekkel, közelebbről a mitokondriális betegségek kezelésével foglalkozik, mely kezelés abból áll hogy p:hmidin bázisú n-jkieozidol. például tnacetihurídint juttatunk a szervezetbe.
A mkoixondoails betegségek öröklött, időnkénti és szerzett ölekben léteznek A mitokondriális betegségek veleszületett alakjainak nagy a mortalitása és a morbiditása. A. legsúlyosabb formáknak, mmt amilyen a Leigh szindróma (szubakut, elhalást okozó agy-gerincvelő betegség (encephalomyelopathia), a mortalitása a diagnózis utáni években 5Ö %-os. A mitokondriális betegség multifaktoriális alakjaihoz több általánoc >ete\U t- .. \ e^<\\ a O'umega-e P<-\'se e az
Alzheimer-kór. sót a cukorbetegség, szívbetegség, migrén és szitok bizonyos alakiéi is. Maga az öregedési folyamat is kapcsolatban van a mitokondriális működés előrehaladó romlásával,
A mitokondriális betegségeket úgy definiáljuk, mint a mitokondriális metaboHzrnos rendellenességét, ami a mag- vagy mitokondriális ONS genetikai hibájából ered. Ez lehet anyai ágon: öröklött, a szokásos mendeii szabályok szerint öröklött vagy új szomatikus mutáció révén szerzett, A rendellenességek bármelyik genetikai szinten DNS, RNS vagy fehérje - megnyilvánulhatnak. Hatással lehetnek a mnokondnális DNS repiikáelöjára, a iranszknoelőra, a makromotekuláknak a netoköndhurnból vagy az abba irányuló’ szállítására, a makromolekulák működésére a mitokondriumon belöíi funkciós: helyeiken. Történelmileg, a. mitokonddálís betegségek kőrokfanának tárgyalásai a mltokondrium degradatív (oxidatlv) funkcióira irányultak. Azonban a mitokondriális betegség számos szimptómájá az organellumok fontos bioszintetikus (nem degenerahv) funkóóiva! kapcsolatos, amit gyakran nem vesznek figyelembe, A míitokondríum egyik bioszintetikus feladata az undínszmtézls,
A Különféle mitokendnáks betegségek egyik változatában szenvedő betegeknek funkcionális uridinhiány léphet fel,, mert a de nőve pirtmldín szintézis médékmeghatárezö lépése (dihidroorotát-CoO-oxidoreduktáz, EC 1,3,99,11) a mitokondnum belső membránjára lokalizált és kapcsolatban van az elektrontranszport lánccal. A sérüli mitokondriális működésű sejtek tenyészetéről isméd, hogy novokess túlélésük exogen unom hozzáadásától függ, minthogy a DHO-QO aklivkasukban funkcionális elégtelenség tapasztatható.
A mitokondriális betegségek öröklött, formálnak epidemiológiája nagyrészt, ismeretlen, Azt már megállapították, hogy az Amenkai Egyesült Államokban Wöö élve születésre 0.26-1 olyan eset jut, ahol a 10. életév elérése előtt mitokondriális betegséget: állapítanak meg,. Ez durván megegyezik a gyermekkori: rák előfordulást arányával. A korosodással járó degenerativ betegségek, melyeknél a rmtokondrium szerepet •atszA, természetesen sokkal gyakoribb, 20-35 milhö amerikait énnt A mitokonddahs betegségek széles tartományú hatásai ellenére jelenleg nincs elfogadható kezelési módszertan az Ilyen jelentőségű és nagyságú probléma megoldására.
Szükség van tehát a mitológiai betegségek kezelési eljárásainak kidolgozására. Annak eredményeként, hogy felismertük bizonyos pirimidin bázisú nnhleocicoknak a miiokondnaiis betegségekben betöltőit szerepét, a jelen találmány egybefoglaló módszert nyújt e betegségek kezelésére. A találmány szerinti eljárás abA A
bb! ált hogy az említett betegségben szenvedő vagy ettől veszélyeztetett szervezetbe az fi) általános képletű - ahol
Rt jelentése OH, NHCOCHs vagy NH2 képletű csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, COsH képletű csoport vagy -Cmö)O~(CXA..s·;-CX3 (II) éltalános képletű csoport, melyen belül X jelentése 1-22 szénatomos alkil·, 1-22 szenmomos elkenik 1-22 szenatömos alkinlícsoport mélyek hidrogénatommal 1-3 szénatomos alklicsöporhal OH, NH;; képletű csoporttal vagy haiogénatommal helyettesítettek;. vagy X jelentése hidrogénatom;
FA R+ os jelentőse egvmasío: mgcebenol ndrogenatotn vagy ΐ 22 sonaio-os AiFkartenteoport mely adott esetben 1-3 szénatomos alkl·, OH, NH2 képletű csoporttal vagy halogénatommal helyettesített; és ahol az R3s R4 és R3 legalább egyikének jelentése nem hidrogénatom vegyűiet hatásos mennyiségét juttatjuk.
Az (i) általános kepietü vegyületre példa a loacelii-uhdln. Következésképpen, a jefen találmány egy masA megvalósítási módja eljárást nyújtom a miktokondrlahs betegség kezeléséhez, A találmány szerint! módszerekhez lapozik a mliokondnáils betegségben szenvedő vagy attól veszelyeztetott szervezetnek a 2 .3 .5 -tn-O-aceld-ö-ő-O-ürldln (a továbbiakban „thacetll-úddtrt) hatásos mennyiségével történő kezelése.
A jelen találmány egy másik megvalósítási: módja eljárást nyújt a mcokondriálls betegséggel kapcsolatos egy vagy több tünet csökkentésére vagy megelőzésére.. A talaimany szenna eljárások abból állnak, hogy a rászoruló beteg szervezőiébe az (h általános képletű ~ ahol Rr-R3 es X jelentése a fentiekben meghatározott - vegyűiet hatásos mennyiségét jel latjuk v y
Hasonló módón, a jelen taláknany agy masM megvalósítási módja eljárást nyújt a mltokondnáils betegséggel kapcsolatos egy vagy több tünet csökkentésére vagy megszüntetésére, ami abból áll, hogy az ilyen betegségtől szenvedő vagy ettől vészéiyezfeteb szervezetben a innom „ t ' hatásos mennyiséget juttatjuk.
A jelen találmány azon a felismerésén alapszik, hogy a plnmidin bázisú nukfeozdok. például a inaoeiíb midin es a rokon vegyüietek hatásosak a mltokoncháils betegségek kezelésénél, ahol csökkent a psddlmidln bioszíntézise. A jelen találmány szerinti eljárás alkalmasabb, mint a jelenleg legáltalánosabban használt eljárások Ez azért van így, mert a pihmidln bázisé nukteoztdok, mint amilyen a íhaeeíMmridín, kiegészítik a beteg által termelt pirlmldineket és növelik a pirlmldlnek szisztémás szintiét. Ez viszont arra szolgál, hogy in vivő fenntartsa a szövetek természetes metabolikus és bioszintetikus folyamatait, különösen ezekét a szövetekét, mezekben élén metabeilzmos zajlik, mint amilyen az Ideg-, izomszövet és szerv, szövetek.
Egy vagy több pinmídin bázisú nukleozfe hiánya számos betegséget érint, melyeket széles érielemben mltokondnáils betegségeknek nevezhetünk. Valamenny? plrimidin bázisú nukleozid (az orotsav kivételével) szintetizálható nridin kiindulási anyagból, így az endlnhiány az összes többi plnmldin bázisú nokleozld hiányát és ennek koveRezmenymt ersdmenyezhetr Pusztán az undmes kiegészítés (például trlaoetikuridlnnak és hasonlóknak az alkalmazása) számos tünetet és köráiíapotot megcélozhat.
A jelen találmány eljárásokat nyújt a mltokondnáils betegségek kezeléséhez, egy vagy több pinmidsn bázisú nukleezidnak. elöanyaguknak vagy hasonlóknak az alkalmazásával·
A jelen találmány szerinti kezelés bármelyik pírimidinf bioszlntetlzáló szervezetnél alkalmazható, Ide értve - de nem csak erre korlátozva - az emlősöket, például az
embert, a· szarvasmarhád a juhot, a lovat a macskaféléket, a kutyaféléket és hasonlókat,
A plnmidln bázisú nukleozídok és elöanyagaik alatt itt az (1) általános képletű vegyüieteket értük, ahol
R-i jelentése OH NHOOCH. vagy NH- képiéin csapon.
Rs jelentése hidrogénatom, CO-H képietö csoport vagy -C(~O)O-(CX2)g.2i-CX3 0Π általános képletű csoport, melyen belül X jelentése 11-22 szénatomos aikil-, 1-22: szénatomos alkenm. 1-22 szénatomos alksnilcsoport, melyek hidrogénatommal 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, OH, NH:? képletű csoporttal vagy halogénatommal helyettesítettek: vagy X jelenlése hidrogénatom:
RSs FU és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-22 szénatomos atkllkarbonH-csoport mely adott esetben 1-3 szénatomos· alkik, OH, :NHK képietö csoporttal vagy haiogénatommai' helyettesített; es ahol az Ffe FA és R§ legalább egyikének jelentése néni: hidrogénatom vegyület hatásos mennyiségét juttatiok,
A jelen találmány szerinti vegyület gyakorlatában az R alkil-karbonil-csoport amlnosavakbot (vagyis almi az álkil-karbOhil o-szénátomja aminocsoporttal helyettesitett), monokarbonsavakból, dlkarbonsavakpél és hasonlókból származó csoportokat jelenti, A találmány egyik megvalósítás: módjánál a 3-22. szénatomos dikarbonsavak kerülnek szobsztnaensként alkalmazásra
Az amlnosavakoot képzett karbonltszármezékok a jelen találmány szerint mégvalósítási módoknál származhatnak glIcinPoL L-formájú aianinból, vallóból ieoolnóöl, Izoleoolnból tlroztneoi, prollnból, hidroxüproiinbői, szennből treoninböl elsztinhöl,
φ· * *
cisztelnböl· aszparaginsavböi,. gtufamimavből, arglnlnbél· llzinböl· hiszíldinböl· kamitlnből· ornltlnböl és hasonlókból·
Az 0) általános képletu vegyuiebe példa a fdacetli-ündim tetraaceíii-ciíidin, triacefihorotsav észtereid analógjai és hasonlók. A jelen találmány szerint előnyös pirimidm bázisú nukleozid a tnaceíll-undin.
Egyszerűség! okokból az Ü) általános képletet a természetben előforduló D konfiguramőban adtuk meg de a jelen találmány magába foglalja az izomereket; például a keto-enoi fautomerekel mutató vegyületeket), az L-konfigurációban lévő vegyületeket valamint a D- és L-konfigurációjú vegyűletek keverékeit Is, hacsak másként nem jelezzük. A természetben előforduló Ö-konfiguráoiő előnyös.
A találmány szerinti vegyűletek gyógyászati szempontból alkalmazható sóik alakjában Is lehetnek Ilyen sók például - bár nem csak ezekre korlátozva - az alkálifémekkel· például nátriummal vagy káliummal; az aikáhíóldfémekkel, például mangánnal· magnéziummal vagy kalciummal. az ammómummsl vagy letraalkü-ammoniummal (azaz ionnak ahol X’ jelentése 1-4 szenatomos alklicsoport) képzett sok.. Gyógyászán szempontból aikaimazhalőknak tekintjük azokat a sokai, melyek mentsd Iák a kiindulási vegyület biológiai aktivitását ugyanakkor nincs nemklvánt toxikus hatásuk
A jelen találmány egy másik megvalósítási módjánál a mifokondnáiis betegségek kezelésére, a rnltokondnálls betegségekkel kapcsolatos tünetek enyhítésére vagy megszüntetésére alkalmazott eljárások egy vagy főbb vitamint és kofaktoh Is alkatmamas A teJa ?mn\ szenet alkalmazható v ümun ledet a bamin íBi\ a ubotlavm <6Lh a nlaoln (83), a ptrfdőXin (86), a tolat, a oianokobalamln (B121 á blotin, a pantoténsav és hasonlók, A találmány szerint aifealmazhatő kofaktor lehet a koenzim Q, a kalcium-niruvát és hasonlók.
fc X * fc *
X 3?
A találmány szerinti eljárások felhasználhatók valamennyi mitokondrlálls betegség, de különösen a pirlmidinhlányosság és az uridinefégtelenség kezelésére. A jelen találmány szerinti eljárás konkrétan az alábbi mhokondriális rendellenességek kezelésére használható fel: MEI..A8 (tejsavas acidémiával és hüdés szerű eseményekkel járó mcokondrlálie encephalornyopathia) MERRE hzomgorcs miyocMma), epilepszia és rojtos-vörösrostos izombaj (myopathla), NARP/MILS (ne-urogén izomgyengeség, ataxia. teslékes szemldeghartya-gyulladás (retinitis pigmentosa) anyai ágon öröklött Leigh-betagséu), LHÖN (lebers-féle Öröklődő optikai neuorpátla), á „mltohondnáiis vaksag', KSS {Kearns-Sayre szindróma}. PMPS (Peerson szindróma vérképző rendszer és hasnyáimingy elégtelenség), CPEÖ (krónikus progresszív externáüs szemizombénuiás - opbfalmoplegia), Lelgh-betegség, Aipers-betegség, összetett mtDNS deléció-szindrőma,. MtDNS depleciős szindróma, kompiex-l hiány,. komplex-H (SDH) hiány, komplex-él hiány, cltokrómm-oxldáz (COX, komplex-IV) hiány, kemp!ex-V hsany adenln-nokleoád transzlokátor (ANT) hiány, pkuvál-dehidrogenáz tPDH) hiány, étit-matonsavas acldurla tejsavas acldémlávat .S-metil-glutakonos aelduha tejsavas aeldémiávai, nehezen kezelhető epilepszia Infekció alatti romlással, Asperger szindróma infekció alatti romlással, aunzmus Infekció alatti romlással, hgyelemhiányos hiperaktivitás (ADHD), Llttle-kcr infekció aláttl romlással, diszlexia Infekció alatti romlással, anyai ágon örőkőtt trornbooitopénla és leukémia szindróma, MNGIE (mitokondrlálls izombaj,, pedfeháfls és autonóm Idegbaj, gasztrointesztinális zavarok és ep k v aa)', MAR1AHS szindróma (mitokondrlális ataxla, visszatérő Infekció, beszédzavar (apbasls), hlpeudcaemia/hypomyeimatlo,, rohamok és szénsavas acldurla), NOS disztömla (dystomla), ciklikus hányás Infekció alatti romlással, 3-hidrcxwzovajsavas acidena tejsavas acidemsaval cukorba! (diabeles meüitus) telsavas acldemlávai, uncün
A- X « X χ ♦ * reszponziv neurológiát szindróma -, Λ; t e* ? <? * '-ϊ A.' \ 'γtFBSN), amino-ghkoziddai kapcsolatos nagyothailás. kiterjedt kardiormopátia. lepiimfóma, volfram-szindröma, összetett mitokonddális DNS deléolö szindróma és vesetiibuláris aciéőzis/diabetesz/ataxís szindróma,
A találmány további tárgyát képezik a mltokondriáiis betegségben szenvedő azon emlősök (ember, stb.) kezelésére szolgáid eljárások, melyek betegségének eredete poszt-i; aumankus fejsérülés es agyi ödéma szírek (a találmány szerinti módszerek alkalmasak a reperfyzíős sérülés kezelésére vagy megelőzésére), Aizheímer-kór,
l.ewy lesi elmebaj, Hnnt;ngton-kó;. armutietikus íatemhs szklerózis. ParKlnson-kor. hepatorenáiis szindróma, akut májoiégtslenség -NASH (nem alkohol kiváltotta steatö\ x\t x\ X V > x 0 1 7 A' X \ 'X XS X^ 4 \ t NŐ x^Cx^'U \U*C < χ' ' x\s kezelése Idiopathiás pangó szívelégtelenség, szívpitvari íibniiácso (nem a valvulans}. WoW-Parklnson-White szindróma, idiopathiás sziveizárődás, reperfűziós károsodás megakadályozása akut miokardiálís infarktusnál. örökletes migrén, tr em—<sny bélszindróma, a nem Q-huilámú miokardiálís infarktus másodlagos prevenciója, promenstruáhs szindróma, a veseelégielegség prevenciója hepatorenáhs szindrómánál, anllfoszfohpsd aniitesl szindróma, rángógörcs {eeiampsia/pre-eciampsia). oopauzás terméketlenség, Isémiás szlvbajZangina, Shy-Drager és nem klasszlhkáii:
dlszactonömia szindróma.
A találmány egy további mégVátősítáéí módjánál áz eljárás farmakológia! hatóanyagok mellékhatásaival kapcsolatos mltokondriáiis betegségek kezelésére szolgáinak, A. mitokonddális betegségekkel kapcsolatos farmakoiőgiai hatóanyagok típusai közé tartoznak a reverz transzknptáz-inhibitorok, a .proteázgátíők, a DHOD-gáflok és hasonlók. Ilyen reverz transzkriptáz-gátlő az azldotimldin (AZT), a stavudín (D4T), a
❖.·>
X Φ Φ:
Φ Χ« «»Φ.
Λ Φ «Γ zaicltabin (ddC), a dldanozln ÍDDt), a floor-jdd-oracll (FtAU) és hasonlók. A proteázgátfók közé tartozik a Rkanovir^ Indmoyi'r'^, SaquInavtrT N@Bnavir,M és hasonlók. Dlhldroorotát-dehídrogsnáz (DHOD) gátló a Leflpnomlde'T 8requinaruM és hasonlók.
Minthogy a mitokondnálls betegségek bizonyos szlmptóméi a piomldfonel őszszefüggd egy vagy több elégtelenséggel lehetnek kapcsolatban, a jelen találmány egy másik megvalósítási módjában módszereket nyújt a mitokondrlális betegséggel kapcsolatos egy vagy több szimptőma enyhítésére· vagy megszüntetésére, A mltokondnáils betegségekbe1 kapcsolatos szimptomák közé tartozik a vese tebuláns aoldözis (RTÁ)< a romlott látás, az elmebaj, a rohamok, a kardlomtopátla, a vázlzombetegség, a. perifériális Izmok betegsége, az autonóm izombetegség és hasonlók.
A. mitokondriáks rendeltensségeket aszerint osztályozhatjuk, milyen hatással varrnak bizonyos mifokonódum-speciíikus bloszsnfellkus íolyamaiokra A jelen találmány egy másik megvalósítási módja tehát módszereket nyújtani olyan mltekondriálls betegségek kezelésére, melyek a mltokondhálls bioszintetikus folyamatok zavarának, elégtelenségének eredményei. A rnltokonddum elsődleges bioszintetikus folyamata a plnmldln bloszintézise. Minthogy a találmány szerinti eljárások pldrnldinek, pirlmldin-analógok és ezek elóanyagainak alkalmazását jelentik, a találmány eljárásaival végzett kezelések azokat a bioszintetikus folyamatokat kívánják énntenl, melyek kosé a pirimidlnek ·· ide értve az urldlnt tlmldtot, oitozlnt és hasonlókat ~ bioszintetikus folyamatai tenornak A pWn teoszmtems konkrét eiegteionsegm a kérdéséé hmsmmeto kus folyamatok adott enzimeivel kapcsolatosak. Ezek köze az elégtelenségek közé tartozik az enzim alanya, az enzim expresszáiásának csökkenése, a csökkent aktivitású vagy nem aktív nefekiusos (például mutáns) enzim és hasonlók. Ilyen specifikus ·***·« ·*&· .·Λ fefer’.Í »»*>.
<· ·'$ φ enzim a oibidroorotát-dehidrogenáz (DHOD), az uridin-monofoszfát-szintetáz (UMPS) és hasonlók.
A jelen találmány továbbá gyógyszerkészítményekkel szolgái,· melyek az (!) általános képletó ptómldln bázisú nukteozidot, annak analógiáit, stb, tartalmazzák egységnyi dózis alakjában.
A találmány szánni! alkalmazásra teld hatóanyagok gyógyászati szemperIből alkalmazható vlvőanyagökkal a bevitel módjának megfelelő formátumokká alakíthatók. A bevitel történhet szájon áf, végbélén keresztül, parenteráíísan (például intravénásán, intramuszkuláhsan, intraarteriáiísan, btrapentoneálisan,. stb jt ínhaláoíőval, ozmotikus pumpa felhasznateseval, helyi alkalmazással· szemen keresztül· stb,
A kente féiszíiárd készítmény, mely a hatóanyagot zsiradékban» viaszban vagy szintetikus alapanyagokban tartalmazza.
Az alkalmas krémek közé a víz-az-olajban és az olaj-a-vízben emulziók tartoznak de nem korlátozva csak ezekre A viz-az-olajban krémek elkészítéséhez használhatunk. megfelelő emulgeáiő szereket, mint amilyenek a Zsi'ralkohotok, például a cetli-alkohol vagy a cetosztearil-alkoho! és emuigeálő viaszokat,. Az olaj-a^vízben krémek ernulgsáiö szere lehet a cetomakrogo! emulgeáló viasz. Az alkalmas tulajdonságok kézé tartozik az emulzió viszkozitását befolyásoló: képesség és a széles pH tartományon beleli fizikai, valamint kémlei stabilitás. A vtzoldékony vagy vízzel elegyedő krém alapanyagok tartalmazhatnak tartósító· rendszereket: és fiziológiailag elfogadható pH értéket fenntartó puffért rs.
A fent leírt helyileg alkalmazható beviteli módok mellett különféle módszerek vannak a leien találmány szerint! vegyüieteknek szisztémás bevitelére. Az egyik ilyen eljárás a hatóanyagot beiélegezhefö részecskékben tartalmazó aereszolos szuszpenziő, amit a beteg inhalál. A hatóanyag a tüdőn keresztül győgyászatilag hatásos menynylségbon bejut a vérkeringésbe. A beiélegezhétö részecske fehet folyékony vagy szilárd,, a részecske méreté elég kicsi ahhoz, hogy a légzéskor átjusson a szájon és a gégén; a mérete általában 1-1 0 μ, de előnyösebben. 1-S g.
Ρ*, J**' S
Λ Λ ** «0 ’foö.
A hatóanyag szisztémás bevitelének másik lehetséges módja az orrcsepp alakjában lévő íolyadék/folyadék szuszpenzié vagy a beiéi egezheíó részecskékből állő orrpermet.. Az orrpennet vagy orrcsepp alakjában lévő folyékony készítményeket a szakterületen Ismert módon állíthatjuk elő, a hatóanyagot alkalmas vivőanyaggal· például steril pirogéomeníes vízzel vagy steril sóoidattal összekeverve-,
Á hatóanyag szisztémás' bevitelének másik módja szájon kérésztől történik, ahol az (!) általános képietü vegyületet tartalmazó készítmény szilárd alakban, oldat, emulzió, diszperzió, miéelfe, iiposzóma és hasonló alakjában lehet, A készítmények a-hatóanyagot tartalmazhatják a nazális, enterális vagy parenterátis bevitelre alkalmas, szerves vagy szervetlen vivő- vagy kőzeganyagban elkeverve. A hatóanyagot, tartalmazó gyógyászati és gyógyszerészeti szempontból alkalmazható- vívőanyag megformálható: tablettává pirulává, lózenggé, vizes- vagy olajos- szaszpenzióvá,. diszpergálható porrá vagy granulátummá, kúppá, oldattá, emulzióvá,, szuszpenzióvá,. sziruppá, elixtrré vagy bármilyen más alakká, tölthető kemény- vagy lágy kapszulába, kapíetbe, tasakba. Az alkalmazott vnvöanyag lehet akácia mézga, zselatin, mann.it, keményítöpaszta, magnózium-inszihkát. tálkám, kukorlcakeménydö. keratin, kolloldáhs szHíCium-dioxsd, bangónyakeményítö., karhamid, közepes iánebosszüssgó íriglicerid, dextrán és más szilárd, íéíszíiárd és folyékony készítmények előállítására alkalmas közeg. A készítmény tartalmazhat még adalékanyagokat, tartósító-, sürűsíló- és színező komponenseket. A gyógyszerkészítmények a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyiségben (azaz terápiásán hatásos mennyiségben) tartalmazzák a hatóanyagot.
♦ ♦♦♦·.» ·χ« * < * * «<·> > »' < ««-» X <. « * X >
X X ·ϊ *ί*
Az aktív hatóanyagot fiziológiailag kompatibilis: közegben- tartalmazó por, oldat, szöazpenzló vagy tabletta alakjában lévő orális készítmények a szokásos kritériumok szerint választhatók meg. A készítmények tartalmazhatnak agy vagy több egyéb ágenst, például aromásító szereket (mentát, gauiténa-öíajat vagy cseresznye aromát), színeseket, konzerváló szereket és hasonlókat hogy egy gyógyszerészetileg kellemes megjelenésű és aromájú készítményt kapjunk,. A gyógyászati szempontból elfogadható·, nem toxikus adalékanyagokkal összekevert hatóanyagot tartalmazó tabletták Ismert módon állíthatók elő. Ezek az adalékanyagok tehetnek például (1) közömbös közeganyagok, mint amdyen a kalcium-karbonak laktóz kalcium-foszfat. nátrium-foszfát és hasonlók: (2) granuláló es szétesést elősegítő anyagok, mint amilyen a kukoncakeményltő, burgönyakeményitö, alginsav és hasonlók; (3) kötőanyagok, mint amilyen a tragakant, kakoncakeményüö zselatin, akarna mázna és hasonlók. (4) sikosüó anyagok. mint amilyen a magnézlum-sztearát, szteannsav, talkum és hasonlók. A tabletták lehetnek bevonatlanok vagy ismert technikával bevontak, áhöl a bevonat késlelteti a szétbomlást és a felszívódást a gasztrointesztinális traktusban, és ezáltal egy hoszszabó Időtartamra kiterjeszti a hatást. Ilyen anyag például a glíceril-monösztearát és a glícerlt'teiszfearat A szabályozott hatősnyagíetezababülasí biztosító ozmotikus tablettákét Igák te a 4 256 108, a 4 160 452 és a 4 265 874 számú amerikai egyesült áltemokhelf szabadalmak, melyek referenciaként Itt beépítettek,
A kemény xseiatinkapszulába: zárt orális készítmények előállításánál a hatóanyagot közömbös szilárd híg kőanyaggal keverjük össze, ami lehet kaielürn-karbonat, kalcium-foszfát, kaolin és hasonlók. A készítmény lehet lágy zselátínkapszulában Is, amikor a hatóanyag közege víz vagy egy olaj, például töidlmogyorö-olaj, folyékony paraffin, olívaolaj vagy hasonló.
A hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét Kúpként megformált készítmény alakjában is bejuttathatjuk a vérkeringésbe,
A gyógyszerkészítményben lévő hatóanyag tazaz az (b általános képletű pihmldln bázisú nukleozid) mennyisége az a mennyiség, mely a ndtókondnáhs betegségek tüneteinek és jeleinek enyhítésére szükségesek; ez a mennyiség 0,5-20 g/eé/nap, előnyösen 2~1Ö g/mdnap, meg előnyösebben 6 g/mdnap- A négyzetméter a felölel; tóráiét méhékegysége a fetótóti térülőiét sSA) az alábbi képlettel számoljuk ki
SAntó ~ (magasság, emA:í!í x (tömeg, kg)v'wa x 71,84/10000,
A bevki hatóanyag adott alakjának oldhatóságától függően a nap dózist agy vagy több dőzlsegységben aikatmazhaijuk, Például a thabetlbundin napi dózisa 1 -20 g a beteg életkorától es állapotától függően, amit öl részre elosztva adhatunk be vagy ahogyan azt az akut súlyosbodás megkívánja.
Az adott esetben alkalmazott kofaktorokat és vitaminokat a meglelek? napi dózisban adjuk be A találmány szerinti módszernek megfelelő napi dózisokat az 1, táblázathan foglaltuk össze.
koenzim vagy vitamin napi dózis előnyös napi dózis
koonzlm Q 1-10 mg/kg 5 mg/kg
kaicíum-piruvál 1-6 g/nd 3 g/ntó
fia min (BI) 0,5-6 mg/kg 50-200 mg
nboiiávin (B2) 0 5-5 mg/kg 50-200 mg
macin 0,5-20 mg/kg 50-200 mg
pifidötón (86) 0.5-5 mg/kg 50-200 mg
fölét 0,005-0,03 mg/kg 0,4-2 mg
omnokobalamin (812) 0,001-0,03 mg/kg 0,00-0.5 mg
blotin 0,005-0,2 mg/kg 0,05-0,5 mg.
pantoténsav Ü..5-5 mg/kg 50-200 mg
A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a fenti dózisokat a beteg életkorától testtömegétől, méreteitől állapotától és hasonlóktól függően egyedileg lehet megszabAz (I) általános képletű vegyületek a szakemberek áltat jól ismert módszerekkel állíthatók elő, példáéi Rajabaiee, F. J M Isméd módszerével (Angew. Chem. Int Ed , 10.75 (1971)]. Némelyikük kereskedelmi forgalomból beszerezhető, például a Sigma Chemical Company cégtől.
Az elmondottak szemieíletesére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, és a találmány oltalmi köréi nem korlátozzák Ideiig
A betegek; mlioköndnális vesetübülaris addő-ztsban (ΉΤΑ) szenvedő négy beteget tanulmányoztunk. A mltokondnális R7A gyakran ellen mond az egyszerű osztályozásnak: mely proxsmalls (lí. típusú) vagy dlsztélis (I, típusú) tobulopáfiét különböztet mag, minthogy a betegség gyakran összetett és mindkét íenöfípus tulajdonságai megjelennek hiperkiorémiás („nem-anion gep'h mefabollkus aoidőzishoz vezetve.
Az 1. beteg kétéves tény veit Lesgh-betegséggel tejsavas acidémiávet és komplexé hiánnyal A renálls aikálivesztés pótlására és a 20 mekv./iiter feletti szérum hidrogén-karbonát szint fenntartására napi 200 ekv, nátrfum-hldrogén-karoonátra volt szükség, További szlmptőmák 1 + proteinéba és szignifikáns aminoaoldühs hídroxiprolin uriával φ ·>·
A 2. beteg hároméw lény Loigh betegséggel és komplex IV (COX) hiánnyal aki szintén napi 200 mekv:, nétnum-hldrogén-kárbonátot igények.
A 3. beteg kétéves fiú Leigh betegséggel telsavas aoldémiávak 1* proteinunávai és piruvát-dehldrogenáz (PDH) hiánnyal, aki maximum napi '210 mekv.
nátrlum-hldrogén-karbonátot igényelt.
A 4. beteg 11 évi Hú 3-hmroxl-izovajsavas acidunával, tejsavas epidémiával és enkefeiomlopátiával· ak; napi 463 mekv. nátrium-hidrogén karbonálot igényeli. MódszereA; A kezelések előtt és étán vizsgáltok a vér és vizelet elektrolitokat. a kreatinint, a kémhatást, vlzeietanekzlst végeztünk és vizsgáltuk a vénás vér gázsit. Mennyiségi méréseket végeztünk a vizelet: aminosavaira és szerves savadra vonatkozólag. A felvétel alatti orális náfrlüm-hldrogén-karbonáf adagolást a tnaoetíhubdlnes kezelés első három napján még folytattuk, majd hetenként egyszerire csökknetettök a szeriem hidrogén-karbonát szintjének 20 mekv./i felett tartásához.
Maze/éer a betegek naponta háromszor 2 g/m2 dózis trlaeelll-uridlnl kaptak per es.
Eredménye Az 1, betegnél 24 órás kezelés után teljes helyreáílás Vélt megflgyethétö az RTA-t rietoen. a szerűm hidrogén-karbonát szintje több, mint 20 mekv./i, minden további orális hidrogén-karbonát adagolás nélkül. Úgyszintén teljesen megszűnt a hídroxnprokn-uda 2 héten belük
A 2. betegnél a vizeletben a hidrogén-karbonát vesztés kezdetben 99 mekv./i. A kezelés előtt s hidrogén-karbonét frakcionáils kiválasztása (FEhcos) 9,3 %-os volt. 36 órás tnacetii-undines Kezelés után a vizeletben a hidrogén-karbonát vesztés nem kimutatható {< 5 mekv /h 3 beles kezeles után a felvétel előtt hidrogén-karbonát dózisnak csak 25 %-ára volt szükség, hogy a normális szérumszint fennmaradjon.
x'\ «»♦* »<** χ' Λ Λ * * > * * ·> > <
' V·' >** X' Α > \ <· ς· ·> χ «· «· « * « χΧ * * * * ίίΛ V«# X'' **
Α 3. betegnél a vizeletben hidrogén-karboné; vesztes 59 mekv./l A kezeies előtt
FEííces 10,0 %. 36 óráé triaeetli-urldtnes kezelés után a vizeletben a hidrogén-karbonát vesztés nem volt kimutatható (< 5 mekvA). Háromhetes kezelés után a beteg előző hidrogén-karbonát dózisának 10 %~ara volt csak szükség,
A 4, betegnél az egyhetes kezelés után a szükséges orális hidrogén-karbonát 35 %-kal csökkent, A kezelés folytatódott
Kövartfozíetés; a mltokondriáhs betegségben szenvedő mind a 4 betegnél a thaceiil-undines kezelés helyrehozta a renáíis fubuiábs acldózlst vagy drámai módon javított rajta.
MARIAHS szindrómában szenvedő beteg kezelése triacetji-undinnei
Betege mitokondnáHs ataxiéban, felójuío fertőzésekben, központi beszédzavarban (áphasíaj hipouncémia/hipomielinációban és rohamokban (MARIAHS szindróma) szenvedő lánygyermek, egyéves kora óta kezelt. A tünetek a dihfdroorotátdéhídrogenáz enzim primer elégtelenségére utaltak, mely enzim a de novo x m m~x'^w?x\x χ ~ ’ x \ ' t x'' ne --^meg r\x'ge' . > x?
való függőséghez vezethet.
Kezelés.' hároméves korában kezdődött az undinos kezelés Négy és féléves korában thacetlkurldlnes kezelésre váltottunk, mert könnyebben szívódik fel, mint az orsóin. &edméeyeá; A gyermek fejlődött.. A. rohamok száma havi kettőről 2 havi egyre csökkent. A mozgása és beszédfejlödése észrevehetően lavult. Tanulja ez alapismereteket felismeri a színeket, kezd kétszavas mondatokat használni. Enyhe törzsi ataxia fennmaradt. Hűszhönápos uhdinkezelés utáni agyi .MRi a fehéráiiomány betegségében nem mutatott progressziót, Biokémiai, hematológiai, khnikai töxtciiás nem volt tapasz17 ♦·** ·«♦«. > V v <. > « < v χ > V <.<· λ Φ*ί .»·' > ν falható. noha a thacaál-undines kezelés megkezdését követő 10 napon belül egy további roham lépett tel. A tnacetil-uridin kezdő napi dózisa 0,1 g/kg volt. amit 2 hónap alatt Ö,2 g/kg-ra növeltünk. Gyorson növekedett az expressxlv beszédkészség és a korábbi terpesztett, ataxiás járásmód leszűkült. A beteg jelenleg 0.3 g/kg napi Ihaeetiimnd;nt kap és naponta háromszor 0,75 g kalcium-plruvátot.
Következtetés; A MARIAHS tünefegyötles ihacetli-ündinnel való kezelése drámai módon javítja a beteg állapotát, és a tünetek feltűnően csökkennek.
Noétól
SB®t mitokondriális betegségi tünetekben és örökletes mítokondnáhs betegségben szenvedő beteg kezelése tHáóédhyHőmnél
A beteg · tenötl asszony, akire eloszor skko figyeltünk tel asniker Ίο?\η hu Jva szén.; eseményekhez «taxiéhoz es agybetegséghez iencepheiopathia) vezető mitokondriális betegséget állapítottak meg, A beteg a thaoetiburidines kezelés ékít az alábbiaktól szenvedett; kiújuló vese- és vesemedence gyulladás (pyelonepbntls), fertőzéssel öszszefdggő neuropenia, féloldali bénulásos/feesxédblbás (aphasláe) migrén, grand-mál rohamok, a neurogén bél- és bóiyagkatelerezas szüksége naponta négyszer, billláds disz.-szlnergla, nehéz nyelés (óysphagla) és étkezés utáni köhögés, környéki és autoimmun Idegrendszeri poilneuropátia, fájdalmas fonékérzés (paraesthesla), SVT és gyors/iassu pulzus szindrómával járó szivvezetési rendellenességek, súlyos ortosztatikas alacsony vérnyomás, felülésre kényszerítő nehéz légzés (orthopnea),, nehéz lépcsöniárás, romló fehsmerö képesség zavaros öntudat: állapotokkal és az utóbb: órákra vagy napokra kiterjedt gyenge emlékezés.
Kezelés; a beteg kezelése napi 0.05 g/kg tnaceíll-undln dózissal kezdődött.
*.Λ Λ Α Λ Α Α »
Α ¢. « * A Α ν < ♦ «ΑΑ ΧΑ Α Α ·. V A
Α ΑΧ A Α * * Α *>* χ A Α. *« * * ** £7edméoysk: A thscetll-uhdl pes kezeléstől kezdve a betegnek nem voltak rohamai és mgrenes fajdalmai. A -ájdalmás paraesthesiaia ehnuit, nőbe bizonyos medeku zsibbadás megmaradt. A legtöbb napon képes volt spontán módón üríteni. i&Q katéterre hetente csak 1-2-szer volt szükség, A blliiáhs disz-s-róergta fájdalom- megszűnt 6 hetes triacefli-uhdínos kezelés ötén 1,5 km-es (1 mérföktes) sétát képes megtenni, amire működési elégtelenség miatt az utolsó két évben képtelen volt, A gyors és lessé pulzus szindróma megmaradt. A csokióján digitális pulzusmérőt viselt, ami 50 alatti és 140 feletti percenkénti pulzusnál jelzett A gyors pulzus csak emelkedőn és lépcsdnjarással jelentkezett,, míg azelőtt egyszerű felálással is, 40-es alacsony pulzusszám alváskor jelentkezett hetente 2-3 éjszaka, öntudata feiilsztult és az emlékezöképességéröl ügy számolt be, hogy „az utóbbi S évben a legjobb. Biokémia! és hematológiai toxiclíás nem volt tapasztalható.
A ínacetii-unchnes kezelés első 10 hete alak a beteg menstruációs ciklusa négy hétről két hétre rövidült, és cisztas emiöbetegsége enyhén fellöbbanf. Az mtrarnenstruálls ösztradste, progeszteron-, FSH- és LH-szintje egy álladó luteáiis: fázisra utalt Vérszegény (anaemlás) nem lett. A Hgb szmtle stabilan a 13 g/l értéken maradt. 10 hét múltával a menstruácis ciklusa visszatéri a normális állapotra, anélkül hogy a macette 'Uhdines kezelésen változtattunk volna vagy óvás gyógyszeres késelést alkalmasunk volna. Jelenleg nap; 0.1 g/kg tnacetii-uddlnt kap és naponta háromszor Cl 75 g kalcium-piruvátot.
4.. példa
Összetett mftokoodytaOs deléolos szindrómábanszenvedő beteg kezelése **« ί> ·» * «# * * <· <·* * * * » * * X *
Α .\ <· Ο * il Χ-S' < ·* ·»
Λ betege 11 éves fid. aki 4 éves kora óta nehezen kezelhető epilepsziában szenvedett Ötödik osztályú játékosként egy kis baseball csapatban veit képes játszani; Összetett nátokondnálls DHS deléciós szindrómát aliapűottak meg nála. Többszörös deléciot matató mltokondnális DNS köpök voltak kirnntaihafók, melyek számos tünetet eredményeztek:, Állapota rosszabbodni kezdett. A fokozódd epilepsziára IC-U kezelést kapott, 4 hónap alatt r-szer változott a görcsellenes Kezelés rendje, Minden éjjel 8-10 esetben vök grand-mal rohama, a reggelek többségénél posztiktáils állapotban nagyve,
Felsóaiak aolomaiIzmos b kialakult.
Kezelés; a beteg: az első héten 0,05 g/kg thacetlkundin napi dózist kapott, ezt követő» en egy héten át napi Őri 6 g/kg, majd napi 074 g/kg dózisban részesült.
Eredmény; A íeisdajak automatizmus megjelenésének első három napján rohamai es az önkénjeién ajakmozgásai tetiesen megszűntek. 'Minthogy a tegretol szubtempsasnak bizonyult <4 gg.-mi a tnacetÁundm előtt és után is), a tegretol dózist emeltük, hogy elérjük a 8-10 ug/ml terápiás szintet, a tnacetGundin napi dózist szedőn megemeltük 0;16 g/kg értékre. Három hét múlva a trlacefll-urldln napi dózist 0,24 g/kg értékre emeltük es 0,5 g. kalcium-piryvátot adtunk naponta háromszor. Ez az éjszakai rohamai akit vitásénak átmeneti: fokozódását eredményezte, majd 3 nap alatt nullára csökkent, Néhány hét múlva visszatért az: iskolába és Ismét játszott a csapatában.
belgh .betegségben szenvedő beteg kezelésre trtacetlbpripfnnat
A beteg: Lergh szindrómában, telsavas addémiáóan és rsnáils tubuiáns acidőzisóan szenvedő 2 éves lány. aki az eiekllv perkutén gyomorsipolyosö (PEG) visszahelyezésénél alkalmazott narkózisból vaké Kikerülésekor hipertenziv krízisben és ödémában
ΦΦ
Φ > * X * * * ' φ>< *ΦΦ A ¥ ΦΦ
Φ Φ X X Φ Φ V Φ >»* ΧΦΦ ** ** *' szenvedett, A gyomorsipotycsőre azért volt szükség, mert a napi hidrogén-karbonát
Igénye olyan magas volt (25 mekv Zkg/nap). hogy azt másként nem tehetett a gyomrába juttatni A PEG komplikációjaként tüdőgyulladás (pneoomonia) alakult ki és a gerincagyban, a köpzépagyban és a tatamuszban új Loigh szindrőmás léziók alakultak ki.
A PEG behelyezése után 3 napos kómába esett.
Keze/ésr trlaoetihundmes vátságheiyzetü kezelés.
ÖWmény: A triaoetlburldínés kezelés kezdete utáni 12 órában teljesen megszűnt a beteg rsnálís tubuiárls acldóztea. Nem volt szüksége semmi további bidrokarbamátos ellátottságra, az amlnnaclduriája javait és a plazma aminosavjainak szintje 2 érán belül a normái tartományban állt be, mialatt folyamatos parenterálls táplálásban részesült, A kedvező biokémiai reakciók ellenére a kómából nem tudort visszatérni és 4 hét múlva meghalt.

Claims (6)

1; Áz (1) általános képletü vegyűletek, amely vegyűletek a tnaoetiloridin, annak L-lzomerje, keto-fanfomege vagy keto-tautomegének tázomege, alkalmazása mifokendnáíis rendellenesség: kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására,
Című lecsó szí giá), Leígh szindróma, progresszív rs szk nnlex-í etií-maíonsav&s ex -1II hiány, chorkróm-o oxidáz (GGXS ke;
igenáz (PDf tejsavas aoldémlával, 3-metílgletakonsavas acidurea xó alatti romlással, Ásperger romlással attl romlással lis és autonóm neoropátla, gasztrointesztinálls rendel acsc ciklikus hányás infekció alatti romlással, 3-hídroxt-ízovajsavas aciduría tejsavas acldérnlávak örökletes bilaterális stnatommekrézls (FSSH), aminogli összetett mitokandriális DMS deieciós szindróma és vesetabuiáds acidószindróma.
2. Az (l) általános képietö vegyületek^ amely vegyületek a triacebforlölm annak t-izomerje, keto-fautomerje vágy keio-táutomeriéoek Lazomerje, alkalmazása mifököntíriális rendellenesség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, szindróma
5.. Az 1, szerinti alkalmazás, ahol a mítökondriális rendel· lenesseg a kardiohpln
6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a mltokondriáiis rendel· lenesség a pinmtdin szintézisét elégtelenségével jár.
7.. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a plnmidin szintézisül elégtelen :?í<5 ptói •Awíxj· szerinti alkalmazás, ahol a plrimidin szintézisül elégtelenvevő valamelyik enzim expresszígjának és/vagy
k.
szerinti alkalmazás, ahol a nevezett enzim: a dihi vagy az , Az 1. vagy 2. igénypont szenntl alkalmazás, ahol a mr a normálisnál alacsonyabb unc nahs
1,
1, vagy 2, ige szerinti alkalmazás, a mit hs lenesség egy gyógyászati hatóanyag megelőző vagy egyidejűleg történő alkalmazása
11. Ígér szerinti alkalmazás, ahol a ovö<
reverz-transzkriptáz-gátló, protelnáz inhibitor vagy
13.
imazas.
reverz tio az tme a fluor-jód-uraol (FIAU) ia Az ι· éke szerinti alkalmazás, ahol egy vagy több
17, A szánná aikalmazas ώοΛίί:
siam-pt szerinti alkalmazás, ahol a nevezett vitamin a tiamín (B1), hbofiavin (82), niaein (83), pír balamin (812), hiotin vagy a
19. Az 1H 8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, € etü vegyületet kb. ö,S-2ö g/mémennyíségben adjuk
0, Az 1-18, igénypontok bármelyike szerinti a vegyületet kb, 2~10 g/m2 mazás, ahol az (I) általános
21.
ke szerinti alkalmazás, aböl az (1) általános
22, Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása mltokonctnalls rendelte szitmeny előállt csökkentésére vagy ' a tüneteket az alábbi
HU0400914A 1999-02-23 2000-02-23 Nukleozidok mitokondriális betegségek kezelésére HU230191B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12158899P 1999-02-23 1999-02-23
US60/121,588 1999-02-23
PCT/US2000/004663 WO2000050043A1 (en) 1999-02-23 2000-02-23 Methods of treatment of mitochondrial disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0400914A2 HUP0400914A2 (hu) 2004-08-30
HUP0400914A3 HUP0400914A3 (en) 2007-05-29
HU230191B1 true HU230191B1 (hu) 2015-09-28

Family

ID=22397641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0400914A HU230191B1 (hu) 1999-02-23 2000-02-23 Nukleozidok mitokondriális betegségek kezelésére

Country Status (20)

Country Link
US (2) US7638501B1 (hu)
EP (2) EP1808177B1 (hu)
JP (1) JP4776780B2 (hu)
KR (2) KR100758712B1 (hu)
CN (2) CN1191835C (hu)
AT (1) ATE381935T1 (hu)
AU (1) AU776437B2 (hu)
BR (1) BR0008447A (hu)
CA (1) CA2362925C (hu)
DE (1) DE60037578T2 (hu)
DK (1) DK1171137T3 (hu)
ES (1) ES2298130T3 (hu)
HU (1) HU230191B1 (hu)
IL (3) IL144964A0 (hu)
MX (1) MXPA01008549A (hu)
NZ (1) NZ513926A (hu)
PT (1) PT1171137E (hu)
RU (2) RU2394580C2 (hu)
WO (1) WO2000050043A1 (hu)
ZA (1) ZA200107727B (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306909B1 (en) 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
US20050203053A1 (en) * 1999-07-30 2005-09-15 Wurtman Richard J. Uridine administration improves phosphatide synthesis, synaptic transmission and cogntive function
US8518882B2 (en) * 1998-07-31 2013-08-27 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for ameliorating or inhibiting decline in memory or intelligence or improving same
ES2294850T3 (es) * 1998-07-31 2008-04-01 Massachusetts Institute Of Technology Tratamiento de la enfermedad de alzheimer mediante el aumento de los niveles de citidina in vivo.
US8314064B2 (en) * 1998-07-31 2012-11-20 Massachusetts Institute Of Technology Uridine administration stimulates membrane production
US8143234B2 (en) * 1998-07-31 2012-03-27 Massachusetts Institute Of Technology Uridine administration improves phosphatide synthesis, synaptic transmission and cognitive function
US7807654B2 (en) 1998-08-31 2010-10-05 Wellstat Therapeutics Corporation Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
US7915233B1 (en) 1998-08-31 2011-03-29 Wellstat Therapeutics Corporation Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
US6472378B2 (en) 1998-08-31 2002-10-29 Pro-Neuron, Inc. Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
PT1171137E (pt) 1999-02-23 2008-03-17 Univ California Utilização de triacetiluridina para o tratamento de perturbações mitocondriais
US6727231B1 (en) * 2000-10-12 2004-04-27 Repligen Corporation Uridine therapy for patients with elevated purine levels
DE10110355A1 (de) * 2001-03-03 2002-09-12 Ulrich Walker Bekämpfung von Nebenwirkungen
EP1385831A2 (en) * 2001-04-11 2004-02-04 Queen's University At Kingston Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents
ES2269690T3 (es) * 2001-05-29 2007-04-01 The University Of British Columbia Aplicaciones farmacologicas de los ensayos de adn mitocondrial.
JP2004182705A (ja) * 2002-10-11 2004-07-02 Yasutoshi Koga ミトコンドリア機能異常に起因する疾患における臨床症状発現の予防・治療用組成物
JP2006515891A (ja) * 2003-01-17 2006-06-08 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 循環器疾患の処置に有効な置換ヘテロ環化合物
EP2471530B1 (en) 2005-06-01 2017-01-11 Edison Pharmaceuticals, Inc. Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
EA021818B1 (ru) * 2005-09-15 2015-09-30 Эдисон Фармасьютикалз, Инк. Варианты хвостовой части редокс-активных лекарственных средств для лечения митохондриальных болезней и модуляция биомаркера энергетического обмена q10
JP5374162B2 (ja) 2006-02-22 2013-12-25 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ミトコンドリア病および他の症状の処置のためのレドックス活性化治療の側鎖変異体およびエネルギーバイオマーカーの調節
US8748405B2 (en) 2007-01-26 2014-06-10 City Of Hope Methods and compositions for the treatment of cancer or other diseases
EP2217075A4 (en) 2007-11-02 2012-01-25 Massachusetts Inst Technology METHODS OF CONTROLLING ADHESION TO URIDINE FOOD SUPPLEMENTATION AND THEIR USE
CN101612110B (zh) * 2008-06-23 2012-07-25 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 三乙酰尿苷缓释制剂及其制备方法
CA2736250C (en) 2008-09-10 2016-12-20 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics
EP2556832B1 (en) * 2011-08-12 2017-07-19 Universitätsklinikum Freiburg Uridine and uridine analogues for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
WO2015106255A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 City Of Hope Multivalent oligonucleotide assemblies
EP3182980B1 (en) * 2014-08-19 2020-10-14 Wellstat Therapeutics Corporation Treatment of glycosylation deficiency diseases
FR3027804A1 (fr) * 2014-10-31 2016-05-06 Centre Nat Rech Scient Utilisation d'un inhibiteur de transcriptase inverse dans la prevention et le traitement des maladies degeneratives
BR112017022578A2 (pt) 2015-05-29 2018-07-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University agentes nucleosídicos para a redução da atividade deletéria de genes que contém repetições estendidas de nucleotídeos
HUE062134T2 (hu) 2015-06-05 2023-09-28 Fundacio Hospital Univ Vall Dhebron Institut De Recerca Mitokondriális betegségek kezelése
HUE046399T2 (hu) * 2015-06-17 2020-03-30 Univ Columbia Deoxinukleozid terápia kiegyensúlyozatlan nukleotid pool által okozott betegségek, ideértve a mitokondriális DNS depléciós szindrómát, kezelésére
CN113024369A (zh) 2015-12-17 2021-06-25 Ptc医疗公司 用于治疗氧化应急障碍的化合物
KR101981843B1 (ko) 2016-09-13 2019-05-23 울산대학교 산학협력단 일산화탄소 또는 일산화탄소 공급체를 유효성분으로 함유하는 미토콘드리아 기능 개선용 조성물
JP2021519334A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 クリア クリーク バイオ， インコーポレイテッド ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害するための組成物および方法
JP2022546611A (ja) * 2019-09-05 2022-11-04 ミトレインボー セラピューティクス，インコーポレーテッド ミトコンドリアｄｎａ枯渇障害の処置
KR102290596B1 (ko) * 2020-09-10 2021-08-19 주식회사 파이안바이오테크놀로지 분리된 미토콘드리아를 포함하는 주사용 조성물 및 이의 용도
EP3970713A1 (en) 2020-09-16 2022-03-23 GV Squared S.r.l. Pharmaceutical composition comprising uridine and pyruvate for regulating the profileration, activity and survival of immune cells
CN113116900B (zh) * 2021-04-14 2022-07-08 兰州大学 一类核苷类似物在制备预防和/或治疗脑血管疾病药物中的应用
BE1030026B1 (fr) * 2022-06-14 2023-07-07 Dendrogenix Composés dérivés de stérols et composition pharmaceutique les comprenant pour leur utilisation dans la prévention, l’amélioration et/ou le traitement d’une pathologie liée à un déficit mitochondrial

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5356690A (en) * 1976-09-30 1978-05-23 Rikagaku Kenkyusho Purin compund sugar derivatives and their preparation
US5470838A (en) * 1987-10-28 1995-11-28 Pro-Neuron, Inc. Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine
US5736531A (en) 1987-10-28 1998-04-07 Pro-Neuron, Inc. Compositions of chemotherapeutic agent or antiviral agent with acylated pyrimidine nucleosides
EP0355131B1 (en) 1987-10-28 1996-09-04 Pro-Neuron, Inc. Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
US6743782B1 (en) 1987-10-28 2004-06-01 Wellstat Therapeutics Corporation Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
WO1989003837A1 (en) * 1987-10-28 1989-05-05 Pro-Neuron, Inc. Acylated uridine and cytidine and uses thereof
US6020322A (en) 1993-11-09 2000-02-01 Pro-Neuron, Inc. Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
US6060459A (en) 1987-10-28 2000-05-09 Pro-Neuron, Inc. Enhancing blood cell count with oxypurine nucleosides
US5968914A (en) 1987-10-28 1999-10-19 Pro-Neuron, Inc. Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
US7173017B1 (en) 1987-10-28 2007-02-06 Wellstat Therapeutics Corporation Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
US6329350B1 (en) 1987-10-28 2001-12-11 Pro-Neuron, Inc. Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
US6348451B1 (en) 1987-10-28 2002-02-19 Pro-Neuron, Inc. Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
IT1219667B (it) 1988-06-21 1990-05-24 Polifarma Spa Impiego di uridina nel trattamento farmacologico di disturbi dovuti ad alterato equilibrio dopaminergico
IT1241984B (it) 1990-06-13 1994-02-02 Polifarma Spa Impiego di uridina nel trattamento farmacologico delle complicazioni periferiche del diabete
ATE271614T1 (de) * 1992-05-28 2004-08-15 Ct For Molecular Biology And M Quinone-derivate zur verbesserung der zellulare bioenergie
US5567689A (en) 1993-08-13 1996-10-22 The Uab Research Foundation Methods for increasing uridine levels with L-nucleosides
US5852000A (en) 1993-08-25 1998-12-22 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Cardiac rehabilitation agent
CA2186636A1 (en) * 1994-03-30 1995-10-12 Corinna Herrnstadt Diagnosis, therapy and cellular and animal models for diseases associated with mitochondrial defects
JP3808121B2 (ja) * 1995-01-09 2006-08-09 日本メジフィジックス株式会社 低酸素症またはミトコンドリア機能障害診断剤
US5962459A (en) 1996-05-28 1999-10-05 Polifarma S.P.A. Therapeutic active agent for treatment of neuron degenerative diseases
JPH10273469A (ja) * 1997-02-03 1998-10-13 Takeda Chem Ind Ltd ２環性キノン誘導体、製造法および剤
US6472378B2 (en) 1998-08-31 2002-10-29 Pro-Neuron, Inc. Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
US7807654B2 (en) 1998-08-31 2010-10-05 Wellstat Therapeutics Corporation Compositions and methods for treatment of mitochondrial diseases
PT1171137E (pt) 1999-02-23 2008-03-17 Univ California Utilização de triacetiluridina para o tratamento de perturbações mitocondriais

Also Published As

Publication number Publication date
CN1341024A (zh) 2002-03-20
EP1171137B1 (en) 2007-12-26
PT1171137E (pt) 2008-03-17
CN1191835C (zh) 2005-03-09
EP1171137A1 (en) 2002-01-16
IL180528A (en) 2013-11-28
US20100098678A1 (en) 2010-04-22
CA2362925C (en) 2011-04-12
WO2000050043A1 (en) 2000-08-31
AU3243400A (en) 2000-09-14
ZA200107727B (en) 2007-10-31
IL144964A (en) 2013-11-28
KR20070085864A (ko) 2007-08-27
EP1171137A4 (en) 2004-04-07
RU2005121711A (ru) 2007-01-20
DK1171137T3 (da) 2008-03-31
KR20020031331A (ko) 2002-05-01
EP1808177A3 (en) 2010-07-28
RU2394580C2 (ru) 2010-07-20
CN1626107A (zh) 2005-06-15
EP1808177B1 (en) 2018-08-08
CA2362925A1 (en) 2000-08-31
DE60037578D1 (de) 2008-02-07
AU2004235661A1 (en) 2005-01-27
IL180528A0 (en) 2007-06-03
RU2268732C2 (ru) 2006-01-27
ES2298130T3 (es) 2008-05-16
JP4776780B2 (ja) 2011-09-21
AU776437B2 (en) 2004-09-09
KR100758712B1 (ko) 2007-09-14
DE60037578T2 (de) 2009-01-08
US7638501B1 (en) 2009-12-29
KR100879559B1 (ko) 2009-01-22
US8748408B2 (en) 2014-06-10
HUP0400914A2 (hu) 2004-08-30
NZ513926A (en) 2001-09-28
BR0008447A (pt) 2002-01-15
EP1808177A2 (en) 2007-07-18
IL144964A0 (en) 2002-06-30
MXPA01008549A (es) 2003-06-06
ATE381935T1 (de) 2008-01-15
CN100379426C (zh) 2008-04-09
JP2002537340A (ja) 2002-11-05
HUP0400914A3 (en) 2007-05-29
RU2001125913A (ru) 2005-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230191B1 (hu) Nukleozidok mitokondriális betegségek kezelésére
US9808513B2 (en) Method of treatment of cancer using guanosine 3′, 5′ cyclic monophosphate (cyclic GMP)
US8822422B2 (en) Antitumor agent
TW200838548A (en) Pharmaceutical composition comprising a pyrazole-O-glucoside derivative
CN101360487A (zh) 液体剂型中含硫药物的药物制剂
JP2009235101A (ja) ミトコンドリア性疾患を処置するための組成物および方法
WO2006026536A2 (en) Method of treatment of cancer using guanosine 3’, 5’ cyclic monophosphate (cyclic gmp)
US9339482B2 (en) Methods to treat dysregulated blood glucose disorders
WO1998009628A1 (en) Methods for inhibiting cardiac fibroblast growth and cardiac fibrosis
US20130085115A1 (en) Combination therapy for lymphoma
US5700803A (en) Method for reducing infarct size in subjects afflicted with ischemic heart disease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees