KR20070069155A - 마이크로에멀젼 및 서브마이크론 에멀젼 방법 및 조성물 - Google Patents

마이크로에멀젼 및 서브마이크론 에멀젼 방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

a) 동물성 오일, 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 실란, 실록산, 에스테르, 지방산, 지방, 할로겐 화합물, 그리고 알콕시화 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 성분; 그리고 하나 이상의 친유성 계면활성제를 포함하는 제1 부분, 그리고 물과 하나 이상의 친수성 계면활성제를 포함하는 제2 부분을 균질하게 혼합하는 단계, b) 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 수득하기 위하여 a)단계의 혼합물을 연속해서 혼합하면서 40 내지 99℃, 바람직하게는 45 내지 95℃, 보다 바람직하게는 65 내지 85℃의 상 회합 온도(phase assembly temperature)로 가열하는 단계, c) 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 냉각시키는 단계, 및 d) 필요한 경우 예비혼합되고 성분들이 용해될 때까지 가열되며 제3 부분이 물을 포함하는 경우 제3 부분이 비계면활성 양친매성 화합물 및/또는 계면활성제를 또한 포함하는, 비계면활성 양친매성 화합물, 계면활성제 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 제3 부분을 2℃ 내지 상 회합 온도에서 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼에 가하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 약제학적 활성 성분의 피부내 전달용 수중유(O/W) 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼의 제조방법을 제공한다. 상 회합 온도는 반투명한 조성물의 형성 또는 상 회합이 일어나는 동안 정점에 도달했다가 안정 상태에서 유지되는 전도도와 같은 측정치에 의해 시각적으로 측정될 수 있다. 비계면활성 양친매형 화합물(예: 폴리올)이 통상적인 경우와 같이 제2 부분과 함께 첨가되는 경우, 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼이 형성되지 않는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 소위 제3 부분을 가함으로써 상 회합이 예상되는 온도보다 낮은 온도에서 일어나고, 더구나 이러한 상은 상온에서 저장시 제형의 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼 특성을 보조하는 것으로 여겨진다.
에멀젼

Description

마이크로에멀젼 및 서브마이크론 에멀젼 방법 및 조성물{Microemulsion and Sub-Micron Emulsion Process and Compositions}
본 발명은 피부과학 분야에서 미용 및 치료용으로 유용한 마이크로에멀젼 및 서브마이크론 에멀젼의 제형방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 제형의 물리적 상태를 붕괴시키는 것으로 알려져 있는 성분들을 함유하는 안정한 마이크로에멀젼 및 서브마이크론 에멀젼의 제형방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당해 방법으로 제조된 미용 및 치료용 마이크로에멀젼 및 서브마이크론 에멀젼에 관한 것이다. 마이크로에멀젼 및 서브마이크론 에멀젼을 사용하는 미용 및 치료 요법은, 당해 제형방법으로 제조된 조성물의 적합한 치료에서의 용도이므로, 본 발명에 포함된다.
입자의 크기는 이의 피부 장벽 통과 능력에 있어서 중요하고, 따라서 해당 환자의 국소 또는 전신성 의학적 상태를 치료하기 위한 약제학적 활성 성분을 전달하는 능력에 있어서 중요하다. 입자가 작을수록(특히 100nm 미만), 정련되지 않은 물질에 비해 전체 체적에 비례하여 입자의 노출 표면적 비율은 증가하고, 따라서 이의 잠재적인 효능도 증가한다.
피부 장벽을 통한 약제학적 활성 성분의 전달 용도에서 서브마이크론 입자의 특성은 다음과 같이 요약될 수 있다.
입자 크기 기재 특성
300 내지 1000nm 에멀젼 청백색, 유백색 액체, 적당한 물리적 안정성. 입자들은 피부 표면에 체류한다→경피 전달
100 내지 300nm 서브마이크론 에멀젼 청색 반투명 액체. 향상된 물리적 안정성. 입자들은 피부 표면에 체류한다→향상된 경피 전달
10 내지 100nm 마이크로에멀젼 반투명 내지 투명 액체. 우수한 물리적 안정성. 입자들은 피부 표면에 체류한다→향상된 경피 전달
5nm 미만 나노입자/ 나노분산액/ 미셀(micelle) 반투명 내지 투명 액체. 우수한 물리적 안정성. 입자들은 피부 표면, 각질층 및 모낭에 체류한다→최적 경피 전달
소위 마이크로에멀젼 및 서브마이크론 에멀젼의 바람직한 특성으로 인해, 이의 제조 수단을 완성하려는 시도가 있어 왔다. 본질적으로, 유화제 대 분산상의 큰 비는 마이크로에멀젼과 마크로에멀젼을 구분짓는 특징이다. 수성상 중의 오일상을 안정화시키거나 오일상 중의 수성상을 안정화시키는 것이 목적이다. 사용되는 유화제(또는 계면활성제)의 성질은 분명히 매우 중요하다. 수중유 마이크로에멀젼은 특히 제형화하기가 어렵고, 일반적으로 단순히 균질화 방식 또는 수단을 채택하거나 유화제의 양을 증가시키는 것은 마이크로에멀젼의 제조를 보장하지 못할 것이다. 유화제의 선택이 제형의 성공에 있어서 중요한 것으로 보고되어 있다[참조: MicroEmulsions Theory and Practice, Prince, Leon (ed) pp33-50, Academic Press, NY, USA, 1977]
유중수 시스템은 오일과 유화제를, 필요한 경우, 약간의 열을 가하여 혼합한 후, 물을 가함으로써 제조된다. 소정의 유화제 및 오일 시스템에 첨가될 수 있는 물의 양은 항상 의도하는 용도로 충분히 높지 않을 수 있다. 이러한 경우, 다른 유화제를 시도해 볼 필요가 있게 된다. 목적하는 흡수량을 허용하는 것을 발견한 경우, 유화제와 오일과의 혼합물을 물에 가하는 것이 가공상 편리할 수 있다. 또한, 시스템을 가온하는 것이 혼합 공정을 촉진시킬 수 있다. 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는 오일, 물 및 유화제 시스템에서, 혼합 순서는 최종 결과에 영향을 미치지 않는다.
수중유 마이크로에멀젼을 제조하는 가장 간단한 방법은 오일과 유화제를 혼합한 후, 당해 액체 혼합물을 물에 온화하게 교반하면서 부어 넣는 것이다. 또 다른 방법은 오일과 유화제들 중의 하나, 예를 들면, 비누로 이루어진 조 마크로에멀젼을 제조하는 것이다. 저 용량의 물을 사용하여 겔을 형성시킨다. 이어서, 알콜과 같은 또 다른 계면활성제로 적정하여 겔을 투명한 용액으로 변화시킨다. 추가로 물을 가하여 시스템을 목적하는 농도의 유백색 수중유 마이크로에멀젼으로 변형시킬 수 있다. 그러나, 특히 시행착오단계에서 가장 보편적인 수중유 마이크로에멀젼의 제조방법은 소위 전화방법에 의한 것이다.
실제 실시에 있어서, 미셀 용액에 분산될 수 있는 오일에 상반되는, 마이크로유화될 수 있는 오일, 즉 "유화 가능한 오일"은 유체수(fluid water)로부터의 물을 점탄성 겔 단계를 통해 오일 분산액에 천천히 첨가함으로써 유체 수중유 마이크로에멀젼으로 전화한다. 오일 중량을 기준으로 하여 100% 유화제가 사용될 수 있다. 필요한 경우, 가열하면서 유의해서 혼합한 후, 물을 비이커 속의 혼합물에 가한다. 이는 연속적으로 소 분취액으로 수행된다. 화학이 올바르다면, 깨끗한 투명 유중수 분산액이 먼저 형성된다. 이는 유체이다. 거의 동일한 용량의 물과 오 일/유화제 혼합물에서 보다 많은 물을 가하는 경우, 시스템은 보다 점성으로 되기 시작한다. 보다 많은 물을 가하는 경우, 이는 매우 점성으로 되고, 결국에는 고점성 겔이 된다. 이 점에서 종종 열을 가하는 것이 겔을 저점성화하고 당해 단계의 통과를 촉진시키는 것을 돕는다. 보다 많은 물을 가함으로써 겔은 종종 유체 수중유 마이크로에멀젼으로 저점성화되며, 이는 이의 투명성 또는 유백광으로 쉽게 확인할 수 있다.
매우 점성인 중간체 겔 단계는 마이크로에멀젼은 아니지만 종종 소위 헤어 포마드(hair pomade)에 사용되는 링잉 겔(ringing gel)의 경우와 같다. 이러한 시스템은 사실상 액정상이고 마이크로에멀젼 형성에 사용되는 특정 혼합 순서로 인해 발생한다.
마이크로에멀젼의 성공적인 제형에 대한 유화제의 중요성으로 인해, 유화제의 선택을 보조하는 시스템이 개발되고 있다. 이러한 하나의 시스템[참조: Shiroda, K., J. Colloid Interface Sci, 24, 4 (1967)]은 유화제가 수중유 에멀젼을 유중수 에멀젼으로 전화시키는 온도를 근거로 한다. 이는 상 전화 온도(PIT) 시스템으로 알려져 있다. 이는 각종 오일, 상 체적 관계 및 필요한 유화제 농도에 대한 정보를 제공한다. 시스템은 비이온성 계면활성제의 친수성 친유성 균형("HLB")이 온도에 따라 변하고 에멀젼 유형의 전화가 유화제의 친수성 및 친유성 성향이 서로 균형을 이룰 때 일어난다는 명제 위에 확립된다. 이러한 온도에서는 어떠한 에멀젼도 형성되지 않는다. 비이온성 계면활성제로 안정화된 에멀젼은 저온에서는 수중유형이고 승온에서는 유중수형으로 전화된다. 조성물에 하나 이상의 유화제를 사용하는 것이 마이크로에멀젼의 형성에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다는 것은 말할 필요도 없다. PIT 기술은 서브마이크론 에멀젼을 수득하기 위해서 상당한 에너지 투입을 요한다. 당해 방법에서는 에톡시화 계면활성제를 소수성화하여 수중유 에멀젼이 유중수 에멀젼으로 되도록 한 후, 유중수 분산액의 수중유 분산액으로의 전환이 후속 제형 냉각시 일어나도록 고온이 필요하다. 적어도 열이 특정 활성 성분에 대해 갖는 분해 효과로 인해, 이러한 공정의 에너지 요건을 감소시키는 것이 바람직한데, 왜냐하면 이는 저장된 생성물의 상온 사이클링시 일어나는 난용성 활성 성분의 결정화 위험을 감소시킬 수 있기 때문이다.
마이크로에멀젼 기술은 이 기술을 사용하는 헤어 겔이 처음 개발되었던 1950년대 후반부터 비교적 집중적인 연구 대상이 되어왔다.
미국 특허 제6,333,362호(L'OREAL)에는 오일상을 구성하는 오일 입자들의 입자 크기가 50 내지 1000nm인 초미세 발포 수중유 에멀젼이 기재되어 있다. PIT 기술을 사용하여 제형을 제조한다. 실시예 1에는 다음과 같은 제형이 기재되어 있다.
상 1 %
디카프릴 에테르 7.7
이소세틸 스테아레이트 3.0
세테아릴 이소노나노에이트 4.0
베헤네트-9 4.5
상 2 %
증류수 14.7
방부제 적당량
상 3 %
증류수 총 100%로 되도록 하는 적당량
나트륨 라우릴 에테르 설페이트 5.0
여기서, 상 3의 나트륨 라우릴 에테르 설페이트는 생성물을 이의 압축 캔으 로부터 분산시키는 경우 발포제로서 작용한다. 제형을 제조하기 위해, 상 1 및 2를 60℃로 가열하고 균질화한다. 상 2를 상 1에 교반하면서 서서히 부어 넣고, 혼합물을 약 85℃인 상 전화 온도만큼 높게 가열한다. 가열을 중단하고 상 3을 가열하지 않은 채 부어 넣은 후, 혼합물을 서서히 교반하면서 냉각시킨다.
인지질, 물 및 오일로 이루어진 양친매성 지질 상을 함유하는 나노에멀젼이 당해 기술분야에 알려져 있다. 이러한 에멀젼은 통상적인 저장 온도, 즉 0 내지 45℃에서 저장시 불안정한 단점을 보인다. 이는 황색 조성물을 생성시키고 역겨운 냄새를 생성시키는데, 이는 저장 후 수일 동안 전개된다. 이러한 에멀젼의 한 예가 국제 공개공보 제WO 03/08222호(BEIERDORF AG)에 기재되어 있다.
실제로 마이크로에멀젼 제형화가 시도되었다. 조성물이 수중유 또는 유중수 제형으로부터 각각 유중수 또는 수중유 제형으로 전화하는 지점("개시점(set point)"으로 알려짐)이 신중하게 모니터링될 필요가 있다. 생성물이 생성되기 전에 개시점에 도달하지 못한 경우, 전화는 일어나지 않으며, 따라서 마이크로에멀젼은 생성되지 않는다. 특히 높은 개시점은 달성하고 유지하기가 어려울 수 있다. 첨가제를 사용하여 개시점을 낮출 수 있지만, 이는 또한 마이크로에멀젼을 불안정화하여 목적하지 않은 마이크로에멀젼의 점도 변경 및 불투명화를 야기하고 전화 가능한 특성의 손실을 또한 야기할 수 있다. 또한, 다량의 유화제가 바람직할 수 있지만, 한편으로는 높은 유화제 함량이 사용자의 피부 및 눈을 자극할 수 있다.
침투 향상제로서의 능력으로 인해 피부과용 조성물에 바람직하게 포함되는 프로필렌 글리콜은 이의 제형 붕괴 및 불안정화 가능성으로 인해 마이크로에멀젼 기술에서는 바람직하지 않은 것으로 보고된 첨가제이다. 국제 공개공보 제WO 94/08603호(SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION)에는 프로필렌 글리콜 및 다른 폴리하이드록실 알콜 보조계면활성제(cosurfactant)를 가공 및 안정성 문제로 인해 피하는 것이 교시되어 있다.
피부과학적 용도로 바람직한 또 다른 성분은 이의 폐색 및 연화 특성으로 인해 사용되는 바셀린(petrolatum)이다. 그러나, 이는 점성으로 인해 마이크로에멀젼 제형에 혼입시키기는 너무 어려운 것으로 여겨진다.
피부과학 분야에서의 마이크로에멀젼의 용도의 또 다른 도전은 제형 속의 약제학적 활성 성분들의 용해이다. 일부 약제학적 활성 성분들은 매우 수용성이거나 매우 오일 가용성이다. 다른 성분들은 난용성이다. 용액 중의 약제학적 활성 성분은 현탁액 중의 약제학적 활성 성분보다 더 우수한 투과성을 나타내고, 이들 둘 모두는 고형물인 약물보다는 우수한 투과성을 나타낸다. 약제학적 활성 성분이 쉽게 용해되지 않는 경우에 투과를 보조할 수 있는 프로필렌 글리콜과 같은 첨가제가 필요한 것은 분명하지만, 반대로 마이크로에멀젼의 형성 용이성은 감소한다.
상기한 문제점들로 인해, 본 발명의 목적은 피부 장벽을 통과하는 미용 또는 치료용 약제학적 활성 성분의 전달용 비히클(vehicle)로서 작용할 수 있는 마이크로에멀젼 및 서브마이크론 에멀젼 제형을 제형화하는 방법을 밝히는 것이다. 또 다른 목적은 제형의 점도, 외관, 안정성 및 효능을 유지하는 동시에 프로필렌 글리콜 및/또는 바셀린과 같은 하나 이상의 마이크로에멀젼 붕괴 물질을 당해 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼에 혼입시키는 수단을 달성하는 것이다.
본 명세서에서 문헌, 장치, 작용 또는 지식에 대한 모든 논의는 본 발명의 상황을 설명하기 위해 포함되는 것이다. 선행 기술에 근거한 정보 형성 또는 본원의 우선일 또는 그 이전의 관련 기술의 일반적인 상식을 인정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
[발명의 개요]
a) 동물성 오일, 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 실란, 실록산, 에스테르, 지방산, 지방, 할로겐 화합물, 그리고 알콕시화 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 성분; 그리고 하나 이상의 친유성 계면활성제를 포함하는 제1 부분, 그리고
물과 하나 이상의 친수성 계면활성제를 포함하는 제2 부분을 균질하게 혼합하는 단계,
b) 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 수득하기 위하여 a)단계의 혼합물을 연속해서 혼합하면서 40 내지 99℃, 바람직하게는 45 내지 95℃, 보다 바람직하게는 65 내지 85℃의 상 회합 온도(phase assembly temperature)로 가열하는 단계,
c) 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 냉각시키는 단계, 및
d) 필요한 경우 예비혼합되고 성분들이 용해될 때까지 가열되며 제3 부분이 물을 포함하는 경우 제3 부분이 비계면활성 양친매성 화합물 및/또는 계면활성제를 또한 포함하는, 비계면활성 양친매성 화합물, 계면활성제 및 물로 이루어진 그룹으 로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 제3 부분을 2℃ 내지 상 회합 온도에서 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼에 가하는 단계
를 포함하는, 하나 이상의 약제학적 활성 성분의 피부내 전달용 수중유(O/W) 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼의 제조방법을 제공한다.
상 회합 온도는 반투명한 조성물의 형성 또는 상 회합이 일어나는 동안 정점에 도달했다가 안정 상태에서 유지되는 전도도와 같은 측정치에 의해 시각적으로 측정될 수 있다.
비계면활성 양친매형 화합물(예: 폴리올)이 통상적인 경우와 같이 제2 부분과 함께 첨가되는 경우, 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼이 형성되지 않는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 소위 제3 부분을 가함으로써 상 회합이 예상되는 온도보다 낮은 온도에서 일어나고, 더구나 이러한 상은 상온에서 저장시 제형의 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼 특성을 보조하는 것으로 여겨진다.
마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼의 수성상은 바람직하게는 2개의 분취액, 보다 바람직하게는 전체 수성상의 약 70중량% 및 30중량%의 분취액들로 첨가된다. 보다 바람직하게는, 제2 분취액은 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼이 형성된 후 실질적으로 제1 분취액의 온도보다 낮은 온도에서 신속하게 첨가되어 전체 조성물의 온도를 바람직하게는 약 60℃ 미만으로 감소시켜 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 고정시킨다.
약제학적 활성 성분은 적합하게는 제조 동안 제형의 3개의 부분들 중 하나 이상에 혼입될 수 있다. 가장 적합한 혼입 부분은 약제학적 활성 성분의 용해도 특성 및 생성된 제형의 바람직한 방출 프로필에 좌우된다. 약제학적 활성 성분은 바람직하게는 물에 불용성이거나 난용성인 것이다. 바람직하게는, 약제학적 활성 성분은 코르티코스테로이드, 데소나이드, 클로베타솔, 베타메타손, 비타민 D 동족체 및 비타민 A 동족체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 수불용성 화합물이다.
제형에 유화 특성을 부여하는 작용이 있는 폐색제가 또한 조성물의 제1 부분의 제조시 포함됨으로써 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼에 혼입되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 폐색제는 바셀린이다.
당해 방법으로 생성된 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼은 발포체 또는 무스(mousse)로서 전달 가능하도록 적합한 추진제를 사용하여 가스를 공급하는 것이 바람직하다.
하나 이상의 약제학적 활성 성분의 피부내 전달용 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼의 제조방법의 바람직한 형태는
a) 동물성 오일, 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 실란, 실록산, 에스테르, 지방산, 지방, 할로겐 화합물 또는 알콕시화 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분과 하나 이상의 친유성 계면활성제를 포함하는 제1 부분을 40 내지 99℃, 바람직하게는 45 내지 95℃, 보다 바람직하게는 65 내지 85℃로 가열하고 균질하게 혼합하는 단계,
b) 물과 하나 이상의 친수성 계면활성제를 포함하는 제2 부분을 40 내지 99℃, 바람직하게는 45 내지 95℃, 보다 바람직하게는 65 내지 85℃로 가열하고 균질 하게 혼합하는 단계,
c) 제2 부분을 제1 부분에 연속적으로 혼합하면서 40 내지 99℃, 바람직하게는 45 내지 95℃, 보다 바람직하게는 65 내지 85℃에서 가하여 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 상 회합 온도에서 형성시키는 단계,
d) 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 냉각시키는 단계, 및
e) 예비혼합되고, 필요한 경우 성분들이 용해될 때까지 가열되며 제3 부분이 물을 포함하는 경우 제3 부분이 비계면활성 양친매성 화합물 및/또는 계면활성제를 또한 포함하는, 비계면활성 양친매성 화합물, 계면활성제 및 물로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 제3 부분을 실온 내지 상 회합 온도에서 상기 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼에 가하는 단계를 포함한다.
또한, 수성상 전체에 걸쳐 분산되어 있는 오일상을 포함하는, 하나 이상의 약제학적 활성 성분의 피부내 전달용 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼 조성물로서, 오일상이 동물성 오일, 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 실란, 실록산, 에스테르, 지방산, 지방, 할로겐 화합물 또는 알콕시화 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분과 하나 이상의 친유성 계면활성제를 포함하고, 수성상이 하나 이상의 친수성 계면활성제, 물 및 임의로 비계면활성 양친매성 화합물을 포함하고, 하나 이상의 친수성 계면활성제 대 하나 이상의 친유성 계면활성제의 중량비가 대략 9.0:1.0 내지 2.0:3.0인 조성물이 제공된다. 바람직하게는, 당해 조성물은 합한 HLB 값이 8.0 내지 15.0, 보다 바람직하게는 10 내지 12, 보다 더 바람직하게는 9.7 내지 11.8인 계면활성제들을 포함한다. 보다 바람직하게는, 친유성 계면활성제는 HLB 값이 10 미만이고 친수성 계면활성제는 HLB 값이 10 초과이다.
약제학적 활성 성분은 적합하게는 오일상 또는 수성상 또는 이들 둘 모두에 존재할 수 있다. 가장 적합한 혼입 상은 약제학적 활성 성분의 용해도 특성 및 제형의 바람직한 방출 프로필에 좌우된다. 약제학적 활성 성분은 바람직하게는 물에 불용성이거나 난용성이다. 바람직하게는, 약제학적 활성 성분은 코르티코스테로이드, 데소나이드, 클로베타솔, 베타메타손, 비타민 D 동족체 및 비타민 A 동족체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 수불용성 화합물이다.
폐색제가 또한 조성물의 오일상으로 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼에 혼입되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 폐색제는 바셀린이다.
마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼은 바람직하게는 적합한 추진제를 포함하여 발포체 또는 무스로서 제형화된다.
또한, a) 동물성 오일, 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 실란, 실록산, 에스테르, 지방산, 지방, 할로겐 화합물, 그리고 알콕시화 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 성분; 그리고 하나 이상의 친유성 계면활성제를 포함하는 제1 부분, 그리고
물과 하나 이상의 친수성 계면활성제를 포함하는 제2 부분을 균질하게 혼합하는 단계,
b) 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 수득하기 위하여 a)단계의 혼합물을 연속해서 혼합하면서 40 내지 99℃, 바람직하게는 45 내지 95℃, 보다 바람직하게는 65 내지 85℃의 상 회합 온도(phase assembly temperature)로 가열하는 단계,
c) 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 냉각시키는 단계, 및
d) 필요한 경우 예비혼합되고 성분들이 용해될 때까지 가열되며 제3 부분이 물을 포함하는 경우 제3 부분이 비계면활성 양친매성 화합물 및/또는 계면활성제를 또한 포함하는, 비계면활성 양친매성 화합물, 계면활성제 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 제3 부분을 2℃ 내지 상 회합 온도에서 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼에 가하는 단계
를 포함하는, 하나 이상의 약제학적 활성 성분의 피부내 전달용 수중유(O/W) 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼의 제조방법에 의해 제조된 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼 조성물이 추가로 제공된다.
마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼의 수성상은 바람직하게는 2개의 분취액으로, 보다 바람직하게는, 전체 수성상의 약 70중량% 및 30중량%의 분취액으로 첨가된다. 보다 바람직하게는, 제2 분취액은 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼이 형성된 후, 제1 분취액의 온도보다 실질적으로 낮은 온도에서 신속하게 첨가되어 전체 조성물의 온도가 바람직하게는 약 60℃ 미만으로 감소하여 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼 구조를 고정시킨다.
약제학적 활성 성분은 적합하게는 제조 동안 제형의 3개의 부분들 중의 하나 이상에 혼입될 수 있다. 가장 적합한 혼입 부분은 약제학적 활성 성분의 용해도 특성 및 생성된 제형의 바람직한 방출 프로필에 좌우된다. 약제학적 활성 성분은 바람직하게는 물에 불용성이거나 난용성인 것이다. 바람직하게는, 약제학적 활성 성분은 코르티코스테로이드, 데소나이드, 클로베타솔, 베타메타손, 비타민 D 동족체 및 비타민 A 동족체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 수불용성 화합물이다.
폐색제가 또한 조성물의 수성상의 제조시 포함됨으로써 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼에 혼입되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 폐색제는 바셀린이다.
당해 방법으로부터 생성된 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼은 발포체 또는 무스로서 전달 가능하도록 적합한 추진제를 사용하여 가스를 공급하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, a) 동물성 오일, 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 실란, 실록산, 에스테르, 지방산, 지방, 할로겐 화합물 또는 알콕시화 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분과 하나 이상의 친유성 계면활성제를 포함하는 제1 부분을 40 내지 99℃, 바람직하게는 45 내지 95℃, 보다 바람직하게는 65 내지 85℃로 가열하고 균질하게 혼합하는 단계,
b) 물과 하나 이상의 친수성 계면활성제를 포함하는 제2 부분을 40 내지 99℃, 바람직하게는 45 내지 95℃, 보다 바람직하게는 65 내지 85℃로 가열하고 균질하게 혼합하는 단계,
c) 제2 부분을 제1 부분에 연속적으로 혼합하면서 40 내지 99℃, 바람직하게는 45 내지 95℃, 보다 바람직하게는 65 내지 85℃에서 가하여 수중유 마이크로에 멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 상 회합 온도에서 형성시키는 단계,
d) 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 냉각시키는 단계, 및
e) 예비혼합되고, 필요한 경우 성분들이 용해될 때까지 가열되며 제3 부분이 물을 포함하는 경우 제3 부분이 비계면활성 양친매성 화합물 및/또는 계면활성제를 또한 포함하는, 비계면활성 양친매성 화합물, 계면활성제 및 물로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 제3 부분을 실온 내지 상 회합 온도에서 상기 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼에 가하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 피부병의 의료 치료 또는 미용 치료를 필요로 하는 환자의 피부에 하나 이상의 약제학적 활성 성분 및 수성상 전체에 걸쳐 분산되어 있는 오일상을 포함하는 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼(여기서, 오일상은 동물성 오일, 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 실란, 실록산, 에스테르, 지방산, 지방, 할로겐 화합물 또는 알콕시화 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분과 하나 이상의 친유성 계면활성제를 포함하고, 수성상은 하나 이상의 친수성 계면활성제, 물 및 임의로 비계면활성 양친매성 화합물을 포함하며, 하나 이상의 친수성 계면활성제 대 하나 이상의 친유성 계면활성제의 중량비는 대략 9.0:1.0 내지 2.0:3.0이다)을 유효량 도포함을 포함하는, 피부병의 의료 치료 또는 미용 치료 방법을 제공한다.
약제학적 활성 성분은 적합하게는 조성물의 상들 중의 하나 이상에 혼입될 수 있다. 가장 적합한 혼입 상은 약제학적 활성 성분의 용해도 특성 및 생성된 제 형의 바람직한 방출 프로필에 좌우된다. 약제학적 활성 성분은 바람직하게는 물에 불용성이거나 난용성인 것이다. 바람직하게는, 약제학적 활성 성분은 코르티코스테로이드, 데소나이드, 클로베타솔, 베타메타손, 비타민 D 동족체 및 비타민 A 동족체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 수불용성 화합물이다.
폐색제가 또한 조성물의 수성상에 포함됨으로써 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼에 혼입되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 폐색제는 바셀린이다.
마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼은 적합한 추진제를 포함함으로써 발포체 또는 무스로서 제형화된다.
또한, 수성상 전체에 걸쳐 분산되어 있는 오일상을 포함하는 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼(여기서, 오일상은 동물성 오일, 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 실란, 실록산, 에스테르, 지방산, 지방, 할로겐 화합물 또는 알콕시화 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분과 하나 이상의 친유성 계면활성제를 포함하고, 수성상은 하나 이상의 친수성 계면활성제, 물 및 임의로 비계면활성 양친매성 화합물을 포함하며, 하나 이상의 친수성 계면활성제 대 하나 이상의 친유성 계면활성제의 중량비는 대략 9.0:1.0 내지 2.0:3.0이다)의 피부병 치료용 미용 또는 의학적 제제를 제조하기 위한 용도가 제공된다. 바람직하게는, 당해 조성물은 합한 HLB 값이 8.0 내지 15.0, 보다 바람직하게는 10 내지 12, 보다 더 바람직하게는 9.7 내지 11.8인 계면활성제들을 포함한다. 보다 바람직하게는, 친유성 계면활성제는 HLB 값이 10 미만이고 친수성 계면활성제는 HLB 값이 10 초과이다.
약제학적 활성 성분은 적합하게는 제조 동안 오일상 또는 수성상 또는 이들 둘 모두에 존재할 수 있다. 가장 적합한 혼입 상은 약제학적 활성 성분의 용해도 특성 및 제형의 바람직한 방출 프로필에 좌우된다. 약제학적 활성 성분은 바람직하게는 물에 불용성이거나 난용성인 것이다. 바람직하게는, 약제학적 활성 성분은 코르티코스테로이드, 데소나이드, 클로베타솔, 베타메타손, 비타민 D 동족체 및 비타민 A 동족체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 수불용성 화합물이다.
폐색제가 또한 조성물의 오일상의 제조시 포함됨으로써 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼에 혼입되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 폐색제는 바셀린이다.
마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼은 바람직하게는 적합한 추진제를 포함하여 발포체 또는 무스로서 제형화된다.
본 발명은 또한 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼 조성물의 제조방법에 있어서, 당해 조성물의 제조시 온도 유도된 상 회합 공정에 의한 제3 부분의 용도를 제공하는데, 제3 부분은 비계면활성 양친매성 화합물, 계면활성제 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하고, 단 제3 성분이 물을 포함하는 경우, 이는 비계면활성 양친매성 화합물 및/또는 계면활성제 화합물을 또한 포함하며, 제3 성분은 동물성 오일, 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 실란, 실리콘, 에스테르, 지방산, 지방, 할로겐 화합물 또는 알콕시화 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분과 하나 이상의 친유성 계면활성제를 포함하는 오일상(이는 물과 하나 이상의 친수성 계면활성제를 포함하는 수성상 전 체에 걸쳐 유화되어 있다)에 의해 형성된 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼의 형성 후에 당해 조성물에 혼입된다.
도 1은 에탄올 비함유 0.05% 클로베타솔 프로피오네이트 마이크로에멀젼을 제조하는 본 발명의 하나의 바람직한 양태를 보여주는 대략적인 흐름도이다. 당해 방법은 실시예 6에 상세히 기재되어 있다.
도 2는 코르티코스테로이드 클로베타솔 프로피오네이트를 이용하여 본 발명에 따르는 제형의 바람직한 하나의 제조방법을 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 코르티코스테로이드 데소나이드를 이용하여 본 발명에 따르는 제형의 바람직한 하나의 제조방법의 타임라인(timeline)이다.
도 4는 도 3의 타임라인에 도시된 방법을 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따르는 베타메타손 발레레이트 조성물 중의 계면활성제들의 비를 변화시키는 것이 입자 직경 분포에 미치는 영향을 보여준다.
도 6은 본 발명에 따르는 각종 조성물을 회합 온도로 가열한 후 냉각시키는 경우의 전도도 반응을 보여준다.
도 7은 실시예 14에 기재되어 있는 임상 시험의 제형 대상을 제조하는 데 사용되는 공정의 대략적인 흐름도이다.
종래에 약제학적 활성 성분의 피내 전달을 위해 제조된 조성물에서는, 오일상과 수성상을 함께 혼합하기 전에 약제학적 활성 성분 및 임의의 비계면활성 양친매성 화합물(예를 들면, 활성 성분용 용매 또는 용매로서 작용하는 폴리올, 연화제 또는 침투 향상제 포함)을 이들이 가용성인 상에 가하는 것이 통상적이다. 이는 하나의 상의 나머지 다른 상 중의 에멀젼 또는 분산액인 생성물을 생성시킨다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 제3 성분을 가함으로써 본 명세서의 서론에서 논의한 이점이 있는 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼이 형성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는 폴리올 및/또는 알콜을 포함하는 용매를 제외하고 불용성 경향이 있는 약제학적 활성 성분을 사용하는 것이 바람직한 경우에 특히 유용한 현상이다. 상 회합이 이루어지는 온도를 효과적으로 낮춤으로써 온도에 노출시 분해되는 활성 성분이 선행기술의 제형들의 경우보다 잘 보존된다. 따라서, 본 발명에 따르는 제형의 저장 수명은 선행기술 조성물에 비해 연장될 수 있는 것으로 여겨진다.
이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 비계면활성 양친매성 성분(예: 프로필렌 글리콜), 침투 향상제로서의 능력으로 인해 피부과학적 제형에서 사용되는 통상적인 폴리올, 및 용매가 수성 상에 존재하는 경우, 이는 오일 입자 주위에서 조성물에 존재하는 계면활성제의 회합 또는 충전 형성을 방해하고 마이크로에멀젼 크기의 입자 형성을 억제하는 것으로 여겨진다. 방부제인 페녹시 에탄올의 경우에도 동일하다. 본 발명의 방법에 의해 100 내지 600nm 범위의 서브마이크론 입자를 저온에서 재생적으로 제조하는 것이 가능하며, 대부분의 입자는 100 내지 200nm이다. 초기 수성상/오일상 혼합으로부터 프로필렌 글리콜을 제외하면 계면활성제를 다른 방법으로 충전시키는 경우 및 온도 조작의 도움으로 충전되는 경우의 온도보다 저온에서 마이크로에멀젼 구조에 충전시켜 적소에 고정시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
본 명세서 전체에 걸쳐 용어 "비계면활성 양친매성 화합물"은 물 및 기타 유기 부형제와 혼화성이고 물에 불용성인 약제학적 활성 성분용 용매로서 작용할 수 있지만 제형에서 다른 작용도 할 수 있는 화합물을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 이러한 용어의 범위에 속하는 화합물의 예는 프로필렌 글리콜, 디클로로벤질 알콜, 페녹시에탄올, 트란스쿠톨 P, 판테놀을 포함하는 알콜; 글리세린과 같은 폴리올; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 알콕시화 알콜; 메틸 피롤리돈을 포함하는 헤테로사이클릭 화합물; 및 디메틸 설폭사이드를 포함하는 비양성자성 용매이다. 바람직한 비계면활성 양친매성 화합물은 페녹시에탄올 및 프로필렌 글리콜이다. 페녹시에탄올은 2%w/w 이하의 양으로 존재할 수 있고 프로필렌 글리콜은 바람직하게는 50%w/w 이하, 보다 바람직하게는 30%w/w 이하, 보다 더 바람직하게는 25%w/w 이하의 양으로 존재한다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 약제학적 활성 성분과 관련하여 사용되는 용어 "수용성"은 상당한 수성 용해도를 갖고 통상적으로 비수성 용매에는 낮은 용해도를 나타내는 화합물을 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
약제학적 활성 성분과 관련하여 사용되는 용어 "수불용성"은 뚜렷한 수성 용해도를 갖지 않고 통상적으로 소수성 용매에 우호적인 화합물을 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 용어 "상 회합 온도"는 기재된 방법에 따라서 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 제조하는 경우에 분산액의 최대 반투명성이 관찰되는 온도를 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 당해 온도는 작은 입자들이 회합되는 온도와 일치한다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 방법, 공정 및 조성물에서, 오일상은 제형에 연화 특성을 부여하는 효과가 있는 폐색제를 포함한다. 하나의 바람직한 폐색제는 바셀린이다. 바셀린은 실온에서 고형으로서 존재하지만, 본 발명의 제조방법을 사용하여 가압 전달에 적합한 저점도 제형으로 성공적으로 혼입될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라서 조성물에 혼입될 수 있는 다른 폐색제는 미세결정성 왁스, 밀랍, 파라핀 왁스 및 라놀린 왁스이다. 특히, 바람직한 폐색제인 바셀린은 대략 50%w/w 미네랄 오일 및 대략 50%w/w 미세결정성 파라핀 왁스로 이루어져 있다. 바람직하게는, 왁스성 성분은 전체 오일상의 25%w/w를 초과해서는 안된다.
바람직하게는, 본 발명의 방법, 공정 및 조성물에서, 제형의 수성상은 2개의 분취액으로, 보다 바람직하게는 전체 수성상의 약 70중량% 및 30중량%의 분취액으로 첨가된다. 보다 더 바람직하게는, 제2 분취액은 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 형성한 후, 제1 분취액의 온도보다 실질적으로 낮은 온도에서 신속하게 첨가되어 전체 조성물의 온도가 바람직하게는 약 60℃ 미만으로 감소하도록 하여 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼 구조를 고정시킨다. 2개의 분취액은 둘 모두 상 중의 모든 성분들의 균질한 혼합물일 수 있거나 상의 상이한 성분들, 예를 들면, 비계면활성 양친매성 화합물 및/또는 계면활성제와 함께 물일 수 있다.
약제학적 활성 성분은 본 발명에 따르는 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼에서 활성 성분이 연속 수성상 또는 불연속 오일상 또는 둘 다에 존재할 수 있기 때문에 3개의 부분 중의 하나 이상에 도입될 수 있다. 적합한 조작에 의해, 본 발명의 제형은, 예를 들면, 활성 성분이 실질적으로 불용성이거나 완전히 불용성인 상에 활성 성분을 위치시킴으로써 서방출 또는 지연 방출 조성물로서 고안될 수 있다.
약제학적 활성 성분이 제1 부분에 도입되는 경우, 임의로 용매, 조용매 및 커플링제가 또한 존재할 수 있다. 바람직한 용매는 아세틸 트리부틸시트레이트, 트리부틸시트레이트 및 기타 적합한 용매일 수 있다. 커플링제는 결합을 보조하거나 오일상과 불혼화성인 오일의 혼화성을 향상시키고 투명화를 보조한다. 본 발명에 따르는 적합한 커플링제는 유기 비이온성이고 물에 실질적으로 불용성이며 오일성/지방/친유성 물질과 혼화성이고 페이스트상 및/또는 고형 지방/친유성 물질에 대한 용해성을 나타내고, 이소프로필 미리스테이트가 하나의 적합한 커플링제이다. 다른 커플링제로는 폴리글리세릴 에스테르, 이소세틸 알콜, 옥틸 메톡시신나메이트, 옥틸 디메틸 PABA, 토코페릴 아세테이트 및 라놀린 알콜이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 약제학적 활성 성분은 제2 부분에 도입되고, 보다 바람직하게는, 이는 비계면활성 양친매성 화합물과 함께 존재하여 조성물의 경피 성능을 향상시키는 작용을 하는 것으로 여겨지는 경우에 제3 부분에 도입된다. 비계면활성 양친매성 화합물은 또한 약제학적 활성제가 목적하는 상 전체에 분포하도록 보조하는 것으로 여겨진다. 특히, 약제학적 활성제가 바람직하게는 오일상 및 수성상 둘 다에 존재하는 경우, 비수혼화성 유기 용매가 오일상에 필요하고 수혼화성 유기 용매가 수성상에 필요하다. 수혼화성 유기 용매의 양을 증가시킬수록, 피부 장벽을 통과하는 활성 성분의 확산 속도는 증가하는 것으로 보인다. 활성 성분이 유기 용매를 함유하는 오일상에 용해되어 있는 경우, 느린 유속이 관찰된다. 특히, 약제학적 활성제가 물에 난용성이거나 불용성인 경우, 수성상에 대한 유기 용매의 첨가량을 증가시킴으로써 약제학적 활성제의 수성상으로의 분배를 보조할 수 있다. 따라서, 활성제가 연속 수성상에 존재하는 경우, 활성제는 환자 질환의 신속한 치료를 위해 사용 가능하다. 오일상 중의 활성제는 다른 피부 확산 경로를 통해 장기간 치료법으로 이용할 수 있다.
수성상은 또한 시트르산 및 칼륨 시트레이트, 이나트륨 EDTA 및 사나트륨 EDTA, 이나트륨 EDTA 및 인산이나트륨를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 완충제 및 페녹시에탄올 및 디클로로벤질 알콜을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 방부제를 또한 포함할 수 있다.
약제학적 활성 성분이 수성상에 포함되는 경우, 당해 상은 습윤제, 활성 성분용 용매 및 침투 향상제를 포함하는 기능성 수용성 유기 성분을 또한 포함할 수 있다. 본 발명의 제형의 수성상에 포함될 수 있고 하나 이상의 이들 범주에 속하는 물질로는 프로필렌 카보네이트, 트랜스쿠톨, 에톡시디글리콜, 다가 알콜(예: 글리세롤, 소르비톨 및 프로필렌 글리콜)이 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
약제학적 활성 성분은 미용 또는 의학적 치료 목적으로 등록되어 있고 경피 전달 가능한 화학 물질 또는 화학물질들의 조합일 수 있다. 약제학적 활성 성분은 최적의 전달 특성을 제공하는 형태에 따라 상이한 형태로 조성물에 존재할 수 있다. 따라서, 약물의 경우, 이는 유리 염기 또는 산 형태, 또는 염, 에스테르 또는 임의의 다른 약리학적으로 허용되는 유도체 형태 또는 분자 착체, 동족체, 대사물 또는 프로드러그(pro-drug)의 성분으로서 존재할 수 있다.
바람직하게는, 활성 성분은 베타메타손 말레레이트, 데소나이드 및 클로베타솔 프로피오네이트 또는 비타민 D 또는 비타민 A 동족체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 코르티코스테로이드이다. 약제학적 활성 성분은 또한 경구, 비경구, 경피, 손발톱을 통해, 직장을 통해 보통 전달되는 약물일 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해 투여될 수 있는 약제학적 활성 성분의 다른 예로는 다음 물질들이 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다:
심장작용 약제, 예를 들면, 니트로글리세린, 이소소르바이드 디니트레이트 및 이소소르바이드 모노니트레이트와 같은 유기 질산염; 퀴니딘 설페이트; 프로카인아미드; 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드 및 하이드로클로로티아지드와 같은 티아지드; 니페디핀; 니카르디핀; 티몰롤 및 프로프라놀롤과 같은 아드레날린 차단제; 베라파밀; 딜티아젬; 카프토프릴; 클로니딘 및 프라조신.
테스토스테론, 메틸테스토스테론 및 플루옥시메스테론과 같은 남성화 스테로이드.
공액 에스트로겐, 에스테르화 에스트로겐, 에스트로피페이트, 17베타 에스트라디올, 17베타-에스트라디올 발레레이트, 에퀼린, 메스트란올, 에스트론, 에스트리올, 17베타-에티닐, 에스트라디올 및 디에틸스틸보에스트롤과 같은 에스트로겐. 프로게스테론, 19-노르프로게스테론, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 멜렌게스트롤, 클로르마디논, 이티스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드록시프로게스테론, 카프로에이트, 에티노디올 디아세테이트, 노르에티노드렐, 17알파 하이드록시프로게스테론, 디드로게스테론, 디메티스테론, 에티닐에스트레놀, 노르게스트렐, 데메게스톤, 프로메게스톤 및 메게스트롤 아세테이트와 같은 프로게스트론제.
클로랄, 부프레노르핀, 날록손, 할로페리돌, 플루페나진, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 코데인, 리도카인, 테트라카인, 디클로닌, 디부카인, 메토카인, 코카인, 프로카인, 메피바카인, 부피바카인, 에티도카인, 프릴로카인, 벤조카인, 펜타닐 및 니코틴과 같은 중추신경계에 작용하는 약물, 예를 들면, 진정제, 수면제, 항불안제, 진통제 및 마취제.
비타민, 필수 아미노산 및 필수 지방과 같은 영양제.
하이드로코르티손, 코르티손, 덱사메타손, 플루오시놀론, 트리암시놀론, 메드리손, 프레드니솔론, 플루란드레놀라이드, 프레드니손, 할시노나이드, 메틸프레드니솔론, 플루드로코르티손, 코르티코스테론, 파라메타손, 베타메타손, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 펜부펜, 플루르비프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 수프로펜, 인도메타신, 피록시캄, 아스피린, 살리실산, 디플루니살, 메틸 살리실레이트, 페닐부타존, 술린닥, 메펜암산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴 등과 같은 항염증제.
디펜하이드라민, 디멘하이드리네이트, 페르페나진, 트리프롤리딘, 피릴아민, 클로르사이클리진, 프로메타진, 카르비녹사민, 트리펠렌아민, 브롬페니르아민, 하이드록시진, 사이클리진, 메클리진, 클로르프레날린, 테르페나딘 및 클로르페니르아민과 같은 항히스타민제.
테오필린 및 베타2-아드레날린 촉진제(예: 알부테롤, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 리토드린, 카르부테롤, 페노테롤, 퀸테레놀, 리미테롤, 솔메파몰, 소테레놀 및 테트로퀴놀)과 같은 호흡 제제.
도파민, 노르에피네피린, 페닐프로판올아민, 페닐에프린, 슈도에페드린, 암페타민, 프로필헥세드린 및 에피네프린과 같은 교감신경흥분제. 필로카르핀 등과 같은 축동제. 콜린, 아세틸콜린, 메타콜린, 카르바콜, 베타네콜, 필로카르핀, 무스카린 및 아레콜린과 같은 12 콜린성 촉진제.
아트로핀, 스코폴아민, 호마트로핀, 메트스코폴아민, 호마트로핀 메틸브로마이드, 메탄텔린, 사이클로펜톨레이트, 트로픽아미드, 프로판텔린, 아니소트로핀, 디사이클로민 및 유카트로핀과 같은 항무스카린제 또는 무스카린 콜린 차단제. 아트로핀, 사이클로펜톨레이트, 호마트로핀, 스코폴아민, 트로픽아미드, 뉴카트로핀 및 하이드록시암페타민과 같은 동공확대제.
3-(2-아미노프로필)인돌, 3-(2-아미노부틸)인돌 등과 같은 정신 자극제.
항바이러스제(예: 아사이클로비르, 알릴아민)와 같은 항감염제, 특히 페니실린, 테트라사이클린, 클로르암페니콜, 설파세타미드, 설파메타진, 설파디아진, 설파메라진, 설파메티졸 및 설피속사졸을 포함하는 페르비나핀 하이드로클로라이드 및 나프티핀 하이드로클로라이드 항생제; 이독수리딘을 포함하는 항바이러스제; 에리트로마이신 및 클라리트로마이신과 같은 항균제; 및 니트로푸라존 등을 포함하는 항감염제.
비타민 A, D 및 E와 같은 비타민.
프로스타글란딘, 예를 들면, 천연 및 합성 PGE1, PGF2알파 및 PGF2알파 및 PGE1 동족체 미소프로스톨과 같은 체액제.
아트로핀, 메탄텔린, 파라베린, 신나메드린 및 메트스코폴아민과 같은 진경제.
이소카복사지드, 페넬진, 트라닐사이프로민, 이미프라민, 아미트립틸린, 트리미프라민, 독세핀, 데시프라민, 노르트립틸린, 프로트립틸린, 아목사핀, 마프로틸린 및 트라조돈과 같은 항우울제.
인슐린과 같은 항당뇨제, 및 타목시펜 및 메토트렉세이트와 같은 항암제.
덱스트로암페타민, 메탐페타민, 페닐프로판올아민, 펜플루라민, 디에틸프로피온, 마진돌 및 펜테르민과 같은 식욕감퇴제. 안타졸린, 메타피릴렌, 클로르페니라민, 피릴아민 및 페니라민과 같은 항알레르기제.
레세르핀, 클로르프로마진 및 벤조티아제핀과 같은 신경안정제, 및 알프라졸람, 클로르디아제폭사이드, 클로라제프테이트, 할라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 클로나제팜, 플루라제팜, 트리아졸람, 로라제팜 및 디아제팜과 같은 항불안제.
티오프로파제이트, 클로르프로마진, 트리플루프로마진, 메소리다진, 피페라세타진, 티오리다진, 아세토페나진, 플루페나진, 페르페나진, 트리플루오페라진, 클로르프라틱센, 티오틱센, 할로페리돌, 브롬페리돌, 록사핀 및 몰린돈과 같은 정신병치료제.
페닐에프린, 에페드린, 나파졸린과 같은 충혈제거제. 아스피린, 살리실아미드 등과 같은 해열제.
디하이드로에르고타민 및 피조틸린과 같은 편두통약.
클로르프로마진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 프로메타진, 스코폴아민, 히아신 하이드로브로마이드, 트리에틸페라진, 트리플루프로마진 및 트리메프라진과 같은 오심 및 구토 치료약. 4-아미노퀴놀린, 알파-아미노퀴놀린, 클로로퀸 및 피리메타민과 같은 항말라리아제.
미소프로스톨, 오메프라졸 및 엔프로스틸과 같은 항궤양제.
파킨슨병, 경직 및 급성 근육 연축용 약과 같은 펩티드 및 단백질, 예를 들면, 레보도파, 카르비도파, 아만타딘, 아포모르핀, 브로모크립틴, 셀레길린(데프레닐), 트리헥실페니딜 하이드로클로라이드, 벤즈트로핀 메실레이트, 프로사이클리딘 하이드로클로라이드, 바클로펜, 디아제팜, 단트롤렌, 인슐린, 에리트로포이에틴 및 성장 호르몬.
타목시펜 또는 사람 융모성 성선자극호르몬과 같은 항에스트로겐제 또는 호르몬제.
뉴클레오티드 및 핵산(예: DNA).
제3 부분은 본 발명에 따르는 조성물에 0.1 내지 50%w/w의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따르는 방법, 공정 및 조성물의 제1 부분은 바람직하게는 전체 생성 조성물의 1 내지 30%w/w를 구성한다. 당해 상의 개별 성분들은 각각 바람직하게는 대략 5.7 내지 8.1cal/cc의 용해도 파라미터를 갖고, 보다 바람직하게는 함께 대략 7.0 내지 7.4cal/cc의 산출된 용해도 파라미터를 갖고, 보다 더 바람직하게는 조성물의 상 회합 온도에서 액상으로 존재한다.
본 발명에 따르는 방법, 공정 및 조성물에 사용될 수 있는 오일로는 미네랄 오일, 바셀린, 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 땅콩유, 사이클로메티콘, 대구 간유, 이소프로필 미리스테이트 및 알콕시화 오일(에톡시화, 프로폭시화 또는 에톡시화-프로폭시화 오일 포함)이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 디옥틸 사이클로헥산, 세테아릴 이소나노에이트, C12-C15 알킬 벤조에이트, 올레일 올레에이트, 옥틸하이드록시 스테아레이트 및 옥틸 도데칸올과 같은 미용 등급 오일도 적합할 수 있다. 본 발명에 따르는 바람직한 공정, 방법 및 조성물에서, 오일상은 바셀린, 미네랄 오일, 에스테르 및 사이클로메티콘을 포함한다. 보다 더 바람직하게는, 오일상은 바셀린, 미네랄 오일, 에스테르(이는 이소프로필 미리스테이트, 아세틸 트리부틸시트레이트 또는 트리부틸시트레이트이다) 및 사이클로메티콘을 대략적인 비 1:1:1:1로 포함한다. 보다 더 바람직하게는, 오일상은 대략적으로 바셀린 25%, 미네랄 오일 25%, 이소프로필 미리스테이트 25% 및 사이클로메티콘 25%를 포함한다. 통상적인 에멀젼 제형이 직면하고 있는 문제점들 중의 하나는 방치시 분리가 일어나는 경우, 이들을 재분산시켜야 할 정도라는 것이다. 재분산능은 제품의 상업성에 있어서 중요하다. 본 발명에 따르는 방법, 공정 및 조성물에서, 당해 문제는 바셀린의 비율을 감소시키고 조용매와 커플링제를 도입하고 오일상에 용해성을 나타내는 고형 계면활성제의 존재가 감소되도록 오일상을 최적화하는 한편, 계면활성제의 기능 유지를 보장함으로써 해결하였다.
오일상의 기타 성분으로는 각각 유화제, 습윤제 또는 커플링제로서 작용할 수 있는 라우릴 락테이트, 이소스테아레트-2-옥타노에이트, 라우르산, 올레산 또는 스테아르산의 알콕시화 유도체; 피부 침투제로서 작용할 수 있는 옥틸 살리실레이트 및 올레일 올레에이트; 연화제, 가용화제 또는 커플링제로서 작용할 수 있는 폴리글리세릴-3-라우레이트, 디이소프로필 세바케이트 또는 하이드라몰 PGPL(PEG. PPG - 8/3 라우레이트)가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
오일상 중의 오일의 총량은 약 1 내지 30%w/w일 수 있다.
본 발명의 바람직한 공정으로 인해 조성물에 사용될 수 있는 계면활성제(유화제로도 알려져 있음)의 특성은 달라질 것이고, 본 명세서의 서두에서 논의한 바와 같이, 완성되기 전에 일부 실험에 적용될 수 있다. 선택된 오일상의 성분들, 약제학적 활성 성분 및 가능하게는 심지어 공정이 수행되는 온도 파라미터로 인해서 변할 수 있다.
일반적으로, 비이온성 유화제만 기본으로 하는 시스템을 제형화할 수 있지만, 시판되는 마이크로에멀젼 겔은 포스페이트 에스테르 및 비이온성 유화제를 기본으로 한다. 에톡시화 지방 알콜은 사용되는 가장 보편적인 비이온성 유화제이다. 이에는 라놀린 알콜(라네트), 올레일 알콜(올레트), 라우릴 알콜(라우레트), 세틸 알콜(세테트), 스테아릴 알콜(스테아레트), 세토스테아릴 알콜(세테아레트) 및 이소세틸 알콜(이소세테트)의 에톡실레이트가 포함된다. 포스페이트 에스테르로는 에톡시화 라우릴 알콜(라우레트 포스페이트) 및 에톡시화 올레일 알콜(올레트 포스페이트)을 기본으로 하는 것들이 있다. 일반적으로, 계면활성제가 보다 많이 에톡시화될수록, 이의 HLB는 보다 높아지고 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼이 형성되는 온도는 보다 높아지고, 생성된 제형의 입자 크기는 보다 커진다. 에톡시화는 조성물이 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼으로서 회합되는 능력에 대한 효과가 계면활성제의 탄소쇄 길이보다 더 크다.
마이크로에멀젼 겔용 유화제를 논의하는 경우, 분자량이 큰 유화제와 분자량이 작은 오일이 최적의 조합일 수 있음을 기억하는 것이 도움이 될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에 따르는 공정, 방법 및 조성물에서, 친유성 비이온성 계면활성제는 세틸 알콜, 이소세틸 알콜 또는 스테아릴 알콜과 같은 지방 알콜; 글리세릴 모노스테아레이트 및 글리세릴 모노올레에이트와 같은 글리세릴 에스테르 및 이의 유도체; 메틸 글루코스 세스퀴스테아레이트와 같은 에스테르; 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트 및 소르비탄 세스퀴올레에이트와 같은 소르비탄 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 친유성 음이온성 계면활성제는 팔미트산 및 스테아르산과 같은 지방산으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 친수성 비이온성 계면활성제는 PEG 40 스테아레이트와 같은 알콕시화 카복실산; 세테아레트-12, -20 및 -30, 올레트 10 및 라우레트-4 및 -23 및 스테아레트-4와 같은 알콕시화 알콜; 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80과 같은 소르비탄 유도체; PEG-40 수소화 피마자유 및 PEG-35 피마자유와 같은 글리세릴 에스테르 및 이의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에 따르는 방법, 공정 및 조성물에서 계면활성제의 최소 농도는 1% w/w 오일상을 사용하는 경우 약 1.8% w/w이다. 본 발명의 하나의 양태에 따르는 조성물 중의 계면활성제의 최대 농도는 10% w/w 오일상을 사용하여 약 20.1% w/w이다.
또한, 계면활성제 대 오일의 비는 본 발명의 공정에 따라서 제조된 조성물이 서브마이크론 에멀젼 및 마이크로에멀젼을 형성하는 능력에 또한 기여할 수 있다. 계면활성제 대 오일의 바람직한 비는 대략적으로 1:3 내지 3:1이다.
본 발명의 조성물에서, 계면활성제 시스템은 하나는 친유성이고 하나는 친수성인 적어도 2개의 계면활성제를 포함한다. 바람직하게는, 계면활성제 시스템은 합한 HLB 값이 8.0 내지 15.0, 보다 바람직하게는 10 내지 12, 보다 더 바람직하게는 9.7 내지 11.8인 계면활성제들을 포함한다. 보다 바람직하게는, 친유성 계면활성제는 HLB 값이 10 미만이고 친수성 계면활성제는 HLB 값이 10 초과이다. 본 발명에 따르는 조성물 중의 계면활성제로서 바람직한 후보는 제1 오일상에서 사용되는 소르비탄 라우레이트 및 세틸 알콜, 및 제2 수성상에서 사용되는 세테아레트-20 또는 올레트 10이다.
2원 계면활성제 시스템(하나는 친유성이고 하나는 친수성임)에서, 친수성 계면활성제 대 친유성 계면활성제의 바람직한 범위는 약 9:1 내지 1.0:1.0이다.
하나의 친수성 계면활성제와 2개의 친유성 계면활성제를 사용하는 3원 계면활성제 시스템에서, 계면활성제들의 바람직한 비는 8:1:1 내지 4:5:1이다. 즉, 전체 친수성 계면활성제 대 친유성 계면활성제의 비는 바람직하게는 4:1 내지 2:3이다.
2개의 친수성 계면활성제와 2개의 친유성 계면활성제를 사용하는 4원 계면활성제 시스템에서, 계면활성제들의 하나의 바람직한 비는 2.5:2.5:4.0:1.0 내지 3.0:3.0:3.0:1.0이다. 즉, 전체 친수성 계면활성제 대 친유성 계면활성제의 비는 바람직하게는 3.0:2.0 내지 1:1이다.
위에서 언급되지 않는 본 발명에 따라 제조된 조성물에 존재할 수 있는 기타 첨가제로는 디클로로벤질 알콜과 같은 방부제; BHT와 같은 항산화제; 락트산, 우레아 및 Ajidew N-50/나트륨 PCA와 같은 습윤제; 및 Eudragit NE40D와 같은 중합체, 증점제 또는 고무가 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 첨가제는 통상적으로 유기성이고 물 및 기타 유기 성분과 다소의 혼화성을 나타내며 일반적으로 활성제와 함께 혼입될 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 이의 목적에 적합하도록 임의의 물리적 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼의 제조방법의 마지막 제4 부분에서, 조성물이 에어로졸 발포체 또는 무스로서 투여될 수 있도록 추진제를 마이크로에멀젼에 도입시킬 수 있다. 이러한 경우, 추진제는 P70과 같은 탄화수소; 디메틸에테르와 같은 에테르; 및 하이드로플루오로카본 134A와 같은 할로겐 화합물로부터 선택될 수 있다. 추진제는 약 5 내지 20%w/w의 양으로 존재할 수 있다.
마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼은 또한 이의 목적에 따라서 겔, 크림, 로션 또는 패치(patch)로 제형될 수 있다. 예를 들면, 증점제(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈) 또는 겔화제(예: 수용성 중합체, 카보머 및 크산탄)을 겔 제형이 필요한 경우에 첨가할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 범위를 예시하기 위해서 제공되지만, 본 발명의 가장 넓은 범위 내에 속하는 제형을 생성시키는 한편, 다음 제형들이 변형될 수 있는 수단임을 당해 기술분야의 숙련인은 이해할 것이므로, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예 1 및 1A는 선행기술에 따르는 계면활성제의 비를 갖는 조성물을 나타내며, 여기서, 일반적으로 서브마이크론 에멀젼을 붕괴시키는 것으로 여겨지는 프로필렌 글리콜을 다른 성분들과 함께 공정의 1단계 수성상에 가한다. 이들 실시예는 비교용으로 제공되며 본 발명을 예시하는 것은 아니다.
실시예 2 내지 5A는 본 발명의 바람직한 양태에 따르는 제형에 약제학적 활성 성분인 클로베타솔 프로피오네이트, 데소나이드 또는 베타메타손-17-발레레이트를 사용하는 6개의 상이한 조성물을 나타내고, 여기서, 계면활성제 비는 바람직한 범위의 비이다. 본 발명에 따르는 실시예 4 및 5는 추진제를 포함하는 조성물이다. 실시예 2 내지 5A는 로션, 스프레이, 겔, 페이스트, 발포체 또는 임의의 기타 적합한 투여 형태로서 유용한 제형으로 추가로 가공될 수 있다.
실시예 1
20% PG/pH 6
상 1 - 오일상 % w/w
클로베타솔 프로피오네이트 0.0475
바셀린 7.50
미네랄 오일 5.00
이소프로필 미리스테이트 7.50
사이클로메티콘 5.00
세틸 알콜 2.00
소르비탄 라우레이트 1.50
상 2 - 수성상
물 38.7525
세테아레트-20 6.50
시트르산 0.04
칼륨 시트레이트 0.16
프로필렌 글리콜 20.00
페녹시 에탄올 1.00
상 3 - 추진제 상
탄화수소 추진제 P70 5.00
합계 100.00
실시예 1A
20% PC/pH 6
상 1 - 오일상 % w/w
클로베타솔 프로피오네이트 0.05
바셀린 7.90
광유 5.26
이소프로필 미리스테이트 7.90
사이클로메티콘 5.26
세틸 알콜 2.11
소르비탄 라우레이트 1.58
상 2 - 수성상
물 40.79
세테아레트-20 6.84
시트르산 0.04
칼륨 시트레이트 0.17
프로필렌 글리콜 21.05
페녹시 에탄올 1.05
에멀젼 농도 합계 100.00
실시예 1 및 1A는 세테아레트-20:소르비탄 라우레이트:세틸 알콜의 계면활성제 비가 6.5:1.5:2.0이고, 프로필렌 글리콜이 조성물의 수성상에 1단계로 도입된다. 당해 생성물은 방치시 분리되며 캔 속에서의 인-캔(in-can) 재분산성이 불량하고 공정에서 연속 혼합할 필요가 있어 대규모 제조하는 데 비용이 많이 든다.
실시예 2
20% PG/pH 5
부분 1 % w/w
바셀린 7.9
미네랄 오일 5.26
이소프로필 미리스테이트 7.90
사이클로메티콘 5.26
세틸 알콜 1.05
소르비탄 라우레이트 4.74
부분 2
물 40.79
세테아레트-20 4.74
시트르산 0.04
칼륨 시트레이트 0.17
부분 3
프로필렌 글리콜 21.05
페녹시 에탄올 1.05
클로베타솔 프로피오네이트 0.05
에멀젼 농도 합계 100.0
실시예 2는 세테아레트-20:소르비탄 라우레이트:세틸 알콜의 계면활성제 비가 4.5:4.5:1.0이다.
실시예 3
17% PG/pH 5
부분 1 % w/w
바셀린 5.26
미네랄 오일 5.26
이소프로필 미리스테이트 10.53
사이클로메티콘 2.63
세틸 알콜 1.05
소르비탄 라우레이트 4.74
부분 2
물 46.58
세테아레트-20 4.74
시트르산 0.08
칼륨 시트레이트 0.13
부분 3
프로필렌 글리콜 17.90
페녹시 에탄올 1.05
데소나이드 0.05
에멀젼 농도 합계 100.0
실시예 3은 세테아레트-20:소르비탄 라우레이트:세틸 알콜의 계면활성제 비 가 4.5:4.5:1.0이다.
실시예 4
5% PG
부분 1 % w/w
바셀린 5.00
미네랄 오일 5.00
이소프로필 미리스테이트 5.00
사이클로메티콘 5.00
세틸 알콜 1.00
소르비탄 라우레이트 4.00
부분 2
물 58.686
세테아레트-20 5.00
시트르산 0.20
칼륨 시트레이트
부분 3
프로필렌 글리콜 5.00
페녹시 에탄올 1.00
베타메타손-17-발레레이트 0.114
부분 4
탄화수소 추진제 P70 5.00
합계 100.00
실시예 4A
5% PG
부분 1 % w/w
바셀린 5.26
미네랄 오일 5.26
이소프로필 미리스테이트 5.26
사이클로메티콘 5.26
세틸 알콜 1.05
소르비탄 라우레이트 4.21
부분 2
물 61.80
세테아레트-20 5.26
시트르산 0.21
칼륨 시트레이트
부분 3
프로필렌 글리콜 5.26
페녹시 에탄올 1.05
베타메타손-17-발레레이트 0.12
에멀젼 농도 합계 100.00
실시예 4 및 4A는 세테아레트-20:소르비탄 라우레이트:세틸 알콜의 계면활성 제 비가 5.0:4.0:1.0이다.
실시예 5
10% PG
부분 1 % w/w
바셀린 5.00
미네랄 오일 5.00
이소프로필 미리스테이트 5.00
사이클로메티콘 5.00
세틸 알콜 1.00
소르비탄 라우레이트 4.00
부분 2
물 53.686
세테아레트-20 5.00
시트르산 0.20
칼륨 시트레이트
부분 3
프로필렌 글리콜 10.00
페녹시 에탄올 1.00
메타메타손-17-발레레이트 0.114
부분 4
탄화수소 추진제 P70 5.00
합계 100.00
실시예 5A
10% PG
부분 1 % w/w
바셀린 5.26
미네랄 오일 5.26
이소프로필 미리스테이트 5.26
사이클로메티콘 5.26
세틸 알콜 1.05
소르비탄 라우레이트 4.21
부분 2
물 56.53
세테아레트-20 5.26
시트르산 0.21
칼륨 시트레이트
부분 3
프로필렌 글리콜 10.53
페녹시 에탄올 1.05
베타메타손-17-발레레이트 0.12
에멀젼 농도 합계 100.00
실시예 5 및 5A는 세티아레트-20:소르비탄 라우레이트:세틸 알콜의 계면활성 제 비가 5.0:4.0:1.0이다.
실시예 2 내지 5A는 우수한 물리적 안정성을 나타내고, 저렴한 제조 기술을 사용하며, 우수한 재분산성을 나타낸다.
실시예 6
도 1은 본 발명의 하나의 바람직한 공정에 따르는 실시예 2와 동일한 유형의 에탄올 비함유 0.05% 클로베타솔 프로피오네이트 발포체의 제조를 도시한다. 당해 공정은 다음과 같이 성공적으로 확대시킨다.
바셀린, 경질 미네랄 오일(light mineral oil), 이소프로필 미리스테이트, 소르비탄 모노라우레이트 및 세틸 알콜을 오일상으로서 1차 배합 탱크에 특정량으로 가한다. 당해 상을 탱크 속에서 혼합하고 75 내지 80℃로 가열한다. 사이클로메티콘을 가하고, 오일상의 경도가 균일해질 때까지 75 내지 80℃에서 계속 혼합한다.
수성상을 제조하기 위해서, 정제수, 시트르산 및 칼륨 스테아레이트를 케틀(kettle)에 넣는다. 당해 수성상 혼합물을 혼합하고 80 내지 85℃로 가열한다. 이어서, 세레아레트-20을 가하고, 모든 성분이 완전히 용해될 때까지 80 내지 85℃에서 계속 혼합한다.
활성제를 함유하는 제3 부분("활성상")은 특정량의 프로필렌 글리콜과 페녹시에탄올을 케틀에 가하여 제조한다. 당해 부분의 혼합을 개시하고, 활성제인 클로베타솔 프로피오네이트를 가하고, 상을 55 내지 60℃로 가열한다. 모든 성분들 이 완전히 용해될 때까지 혼합을 계속한다. 당해 부분의 온도를 30℃로 냉각되도록 방치하거나 수욕에서 냉각시킨다.
이어서, 수성상 혼합물의 대략 70%를 1차 배합 탱크 속의 오일상 혼합물에 가한다. 2개의 상을 함께 혼합하고 85 내지 90℃로 가열한다. 대략 30%의 나머지 수성상을 냉각 수욕에서 20 내지 25℃로 냉각시킨다. 1차 배합 탱크에서 오일/수성상을 혼합하고 혼합물을 72 내지 78℃로 냉각시킨 후, 나머지 수성상 혼합물(대략 30%)를 1차 배합 탱크 속의 오일/수성상에 가한다. 동시에 냉각을 개시하여 온도가 35 내지 40℃로 되도록 한다.
활성 상 케틀의 내용물을 1차 배합 탱크 속의 오일/수성상 혼합물에 가한다. 계속해서 혼합하고 온도를 20 내지 25℃로 강하시킨다.
생성된 조성물을 주위 온도에서 캔 속에 분배시킨다.
실시예 7
당해 실시예는 본 발명의 하나의 바람직한 공정에 따르는 데소나이드 제형의 제조를 상세화한다. 당해 방법은 17% 프로필렌 글리콜 및 데소나이드 조성물을 생성시킨다. 당해 공정은 확대되지 않는다.
열거하는 다음 조성물에서 항목 번호는 이어지는 공정 설명에서의 항목 번호에 상응한다.
항목 번호 성분 % w/w % w/w 추진제 비함유
부분 1
1 스노우 화이트 바셀린 5.00 5.263
2 경질 미네랄 오일(Drakeol 5) 5.00 5.263
3 이소프로필 미리스테이트 10.00 10.526
4 ST-사이클로메티콘 5-NF 2.50 2.632
5 세틸 알콜 1.00 1.053
6 소르비탄 라우레이트(Crill 1) 4.50 4.737
부분 2 (부분 2A=70%, 부분2B=30%)
7 정제수 44.2525 46.582
8 세테아레트-20 4.50 4.737
9 시트르산, 무수물 0.076 0.080
10 칼륨 시트레이트, 1수화물 0.124 0.131
부분 3
11 프로필렌 글리콜 17.00 17.895
12 페녹시에탄올 1.00 1.053
13 데소나이드 0.0475 0.050
부분 4
14 추진제 P70 5
합계 100.00 100.00
항목 1 내지 6을 혼합 용기에 넣고, 교반한 후, 60 내지 80℃로 가열하여 오일상을 형성시킨다. 수성상을 가하기 전에 온도를 유지시키거나 재설정한다(하기 참조).
수성상을 제조하기 위해서, 실온의 물, 무수 시트르산 및 칼륨 시트레이트 1수화물을 적합한 크기의 용기에 가하고 함께 교반한다. 세테아레트-20을 가하고,혼합물을 세테아레트-20이 완전히 용해될 때까지 최고 50℃까지 가열한다.
수성상을 두 부분으로 분리한다. 수성상 혼합물의 약 30%를 20 내지 30℃로 냉각시킨다. 수성상 혼합물의 나머지 70%를 오일상 혼합 용기에 이의 현재 온도에서 가한다. 오일상과 대부분의 수성상이 들어있는 혼합 용기를 격렬히 혼합하면서 80 내지 85℃로 가열하여 균질화한다. 온도를 10분 동안 당해 수준에서 유지시켜 균질화를 보조한다. 혼합물은 유중수 에멀젼이고 매우 백색이다. 전도도는 100μ s/cm이다.
수중유 혼합물을 약 73℃로 냉각시킨다. 회합 온도에 근접하는 경우, 냉각 속도를 1℃/분 이하로 되도록 한다. 회합 온도에서, 전도도(△)는 큰 음의 값으로부터 거의 일정한 값으로 변한다.
혼합 용기의 온도가 기재한 바와 같이 약 73℃에 도달하는 경우, 20 내지 30℃인 수성상의 나머지 30%를 가하고, 혼합 용기를 즉시 냉각시킨다. 잔여량의 수성상을 신속하게 가하는 것이 바람직하고, 혼합물의 온도는 잔여 수성상 혼합물의 첨가 완료시 대략 60℃이어야 한다.
프로필렌 글리콜을 함유하는 상 3은 항목 11 내지 13을 적합한 용기에 가하고 데소나이드가 용해될 때까지 가열함으로써 제조된다. 데소나이드를 용해시킨 후, 혼합물을 30℃ 미만으로 냉각시켜야 한다. 수중유 에멀젼 혼합물을 교반에 의해 약 35 내지 40℃로 냉각시킨 후, 상 3을 적어도 5 내지 10분이 경과할 때까지 혼합물 전부를 가하지 못하는 속도로 가한다. 불만족스런 첨가 속도는 방치시 상부에 오일상 필름을 갖는 이중층 생성물의 존재에 의해 입증된다.
모든 성분들이 들어 있는 용기를 약 25 내지 30℃로 교반에 의해 냉각시킨다. 생성된 에멀젼은 충전 전에 약 20 내지 25℃에서 유지되고 교반없이 48시간 이상 균질하게 잔류한다.
온도를 사용되는 소르비탄 라우레이트(오일상)에 따라 약 5℃ 이하로 변화시킬 수 있다. 마이크로에멀젼의 개시점 또는 회합 온도를 측정하는 데 전도도 시험이 권장된다.
실시예 8
당해 실시예는 계면활성제 비, 전개시점 온도 변화 및 후개시점 냉각 속도의 파라미터 변화가 조성물에 미치는 영향을 설명한다.
표 1은 본 발명에 따르는 조성물의 주로 1.5kg 배치의 제조 파라미터 변화의 효과를 요약한다. 표에 기재한 바와 같이, 세테아레트-20:소르비탄 라우레이트의 비를 조정하고, 조합 전 및 조합 후에 상 1 및 상 2의 온도를 조절하고, 2개의 상의 조합물의 냉각 속도를 조절하고, 외관, 안정성 및 입자 크기를 관찰한다. 배치 번호 367-14, 367-16, 367-22, E207/1/1 및 328-68는 성공적인 것으로 간주된다. 도 2는 조성물의 각종 성분들의 첨가 속도를 차트화하여 당해 실시예의 방법을 그래프로 나타낸 것이다.
1.5kg 배치에서 확대 공정 전개 E 발포체의 요약: 데소나이드 P1 = 442g, P2 = 773g, P3 = 285g; 클로베타솔 프로피오네이트 P1 = 482g, P2 = 686g, P3 = 332g
배치 번호 세테아레트-20 내지 소르비탄 라우레이트 온도 P1-P2 P2 첨가 40℃로 냉각 속도 P2 첨가 동안 관찰 크기 (현미경) 에멀젼 외관 실온에서의 안정성
데소나이드 E
367-12 5.0:4.0 82℃-82 ℃ 유지 100ml 피펫 수돗물을 사용하여 40℃로 신속하게, 5 내지 10분 P2를 완전히 첨가하기 전에 반투명 후 백색 1 내지 2㎛ 다수 백색, 유리 위에 백색 잔류물 남김 < 12시간
367-14 4.5:4.5 82℃-82 ℃ 유지 50ml 피펫 수돗물을 사용하여 40℃로 신속하게, 5 내지 10분 P2를 완전히 첨가하기 전에 367-12보다 늦게 반투명, 오래 머문 후 백색으로 됨 ≤1㎛ 백색이지만, 유리 위에 백색 잔류물을 367-12보다 덜 남김 > 5일
367-16 4.5:4.5 75℃-75 ℃ (65℃) 펌프-130ml/분-1 35분, 40℃로 냉각 367-14와 동일 < 1㎛ 백색이지만, 유리 위에서 약간 투명 > 5일
367-18 4.0:5.0 75℃-75℃(65℃) 펌프-130ml/분-1 35분, 40℃로 냉각 P2 첨가 직후 367-14보다 늦게 반투명으로 되었다가 백색으로 됨 ≤1㎛ <1일, 그냥 보임
367-22 4.5:4.5 72℃-80℃(68℃) 6분 6초 동안펌프-112ml/분-1, 나머지 동안(1분 미만)은 고속 즉시 냉각 개시 - 40℃로 25분 << 1㎛ 청백색, 유리 위에서 깨끗함, 매우 투명하게 보임 > 5일
클로베타솔 프로피오네이트
E207/1/1 500ml 4.5:4.5 75℃-75℃ 유지 안됨 수동으로 부어넣음 약 45분 이내에 공기 냉각 약간 반투명으로 잔류 << 1㎛ 청백색, 유리 위에서 깨끗함, 매우 투명하게 보임 > 5일
328-68 4.5:4.5 72℃-80℃(68℃) 5분 동안 펌프-112ml/분-1, 나머지 동안(2분)은 고속 즉시 냉각 개시- 40℃로 25분 P2를 첨가한 지 5분 후 반트명으로 된 후 약간 반투명으로 잔류 <<1㎛ 단지 점(dots)으로 보임 청백색, 유리 위에서 깨끗함, 매우 투명하게 보임 > 5일
주: P1 - 상 2(오일상)
P2 - 상 2(수성상)
P2 첨가: 100ml 피펫 - 일정, 100ml 피펫을 사용하여 중단 개시
펌프 - 연동 펌프를 사용하여 일정하게 첨가. P2는 배관 속에서 냉각되어 괄호 속에 나타낸 온도를 제공한다.
실시예 9
도 3은 본 발명의 한 양상에 따르는 대규모 15kg 데소나이드 조성물의 바람직한 제조 공정의 타임라인을 도시한다. 타임라인은 상의 전화가 일어날 때까지 수성상의 느린 첨가를 보여주고, 이는 전도도 측정치로 측정되며, 이 때 나머지 수성상을 신속하게 첨가한다.
생성된 조성물은 유리 위에 잔류물을 남기지 않는 청백색 에멀젼이다. 단지 소량의 발포가 주로 나머지 수성상의 신속한 첨가 동안 일어난다. 혼합물의 온도를 혼합 동안 70 내지 75℃에서 유지시키지만, 수성상 첨가 완료 직후 냉각을 개시한다. 현미경하에 관찰되는 대부분의 입자들은 직경이 1㎛보다 훨씬 작다. 조성물은 3일째 안정하게 유지된다.
도 4는 조성물의 각종 성분들의 첨가 속도를 변화시키는 당해 실시예의 공정을 그래프로 나타낸 것이다.
실시예 10
당해 실시예는 약제학적 활성 성분이 베타메타손 발레레이트이고 유화제가 세테아레트-20, 소르비탄 라우레이트 및 세틸 알콜인 본 발명의 한 양태에 따라서 제조된 하나의 조성물 중의 유화제 비의 변화 효과를 입증한다. 또한, 수성상의 첨가 방식의 변화 효과(즉, 모두 한꺼번에 첨가하는 방식 또는 제1 단계를 제2 단계보다 느린 속도로 첨가하는 2회 별도 단계로 첨가하는 방식)를 보여준다.
조성물 E208/2/1 내지 E208/2/8을 본 발명의 상이한 바람직한 양태들에 따라서 다음과 같이 제조한다.
E208/2/1 - 세테아레트-20:소르비탄 라우레이트:세틸 알콜의 비 4.0:5.0:1.0, 모두 수성상, 한꺼번에 첨가, 81℃로 가열
E208/2/2 - 세테아레트-20:소르비탄 라우레이트:세틸 알콜의 비 4.5:4.5:1.0, 모두 수성상, 한꺼번에 첨가, 82℃로 가열
E208/2/3 - 세테아레트-20:소르비탄 라우레이트:세틸 알콜의 비 5.5:3.5:1.0, 모두 수성상, 한꺼번에 첨가, 94℃로 가열
E208/2/4 - 세테아레트-20:소르비탄 라우레이트:세틸 알콜의 비 5.0:4.0:1.0, 모두 수성상, 한꺼번에 첨가, 84℃로 가열
E208/2/5 - 세테아레트-20:소르비탄 라우레이트:세틸 알콜의 비 4.5:4.5:1.0, 모두 수성상, 한꺼번에 첨가, 92℃로 가열
E208/2/6 - 세테아레트-20:소르비탄 라우레이트:세틸 알콜의 비 4.5:4.5:1.0, 모두 수성상, 한꺼번에 첨가, 78℃로 가열
E208/2/7 - 세테아레트-20:소르비탄 라우레이트:세틸 알콜의 비 5.0:4.0:1.0, 수성상, 두 부분(70/30 고온/저온)으로 첨가, 프로필렌 글리콜 첨가시 교반, 74℃로 가열
E208/2/8 - 세테아레트-20:소르비탄 라우레이트:세틸 알콜의 비 5.0:4.0:1.0, 수성상, 두 부분(70/30 고온/저온)으로 첨가, 프로필렌 글리콜 첨가시 교반하지 않음, 74℃로 가열
당해 실시예는 본 발명의 목적을 충족시키는 마이크로에멀젼이 다양한 계면활성제 비로 제조될 수 있음을 보여준다.
마이크로에멀젼이 형성되는 시점을 측정하기 위해서, 전도도 시험이 권장된다. 조성물 E208/2/7, E208/2/8, E208/2/6 및 E208/2/4(좌측으로부터 우측으로)를 사용하여 도 6은 수성상/오일상 혼합물의 온도에 대한 조성물의 전도도를 그래프로 나타내고, 회합 온도로의 가열 및 후속 냉각 및 활성상의 첨가로부터의 전도도 반응을 나타낸다. 전도도의 최상부 또는 회합 온도 범위는 본 발명에 따르는 조성물의 개시점이 계면활성제 시스템 중의 친수성 계면활성제의 상대적인 비율을 감소시킴으로써 저하시킬 수 있는 경향을 입증한다. 회합 온도는 수성상이 2개의 분취액으로 분할되는 경우에도 저하된다. 수성상을 분할하는 것은 친수성 계면활성제의 상대적인 비율을 감소시킨 후, 마이크로에멀젼에 대한 회합 온도를 저하시키는 경우와 동일한 효과가 있는 것으로 여겨진다.
실시예 11
당해 실시예는 위에서 기재한 공정의 파라미터의 변화가 외관 및 입자 크기에 미치는 영향을 입증한다. 표 2는 계면활성제를 첨가한 상, 및 조성물의 유화 이전에 비계면활성 양친매성 물질의 존재 또는 부재가 조성물의 입자 크기에 영향을 주는 것을 보여준다. 당해 실시예의 전후관계상, 본 발명의 목적을 충족시키는 조성물은 수성상이 오일상에 첨가되고 세테아레트-20이 수성상에 존재하며 나머지 계면활성제가 오일상에 존재하는 조성물 및 조성물의 비계면활성 양친매성 성분이 회합 온도에서 조성물의 유화 후에 첨가되는 조성물인 것을 알 수 있다. 이 경우, 조성물은 허용되는 안정성을 갖고 입자 크기가 0.2㎛ 미만이다.
공정 설명 계면활성제 첨가 폴리올 및 페녹시 에탄올 첨가 외관 입자 크기 (㎛) 주석
세테아레트-20 소르비탄 라우레이트 세틸 알콜
수성상을 오일상에 첨가함 오일상 오일상 오일상 수성상(유화 이전) 백색 액체 <20 크림화가 24 이내에 관찰됨
수성상을 오일상에 첨가함 오일상과 수성상으로 분할 오일상 오일상 수성상(유화 이전) 백색 액체 <20 크림화가 24 이내에 관찰됨
수성상을 오일상에 첨가함 수성상 오일상 오일상 수성상(유화 이전) 백색 액체 <20 크림화가 24 이내에 관찰됨
수성상을 오일상에 첨가함 수성상 오일상 오일상 에멀젼(유화 이후) 청백색 반투명 액체 <0.2 수일에 걸쳐 크림화가 관찰되지 않음
오일상을 수성상에 첨가함 오일상 오일상 오일상 수성상(유화 이전) 백색 액체 <20 크림화가 24 이내에 관찰됨
오일상을 수성상에 첨가함 수성상 오일상 오일상 수성상(유화 이전) 백색 액체 <20 크림화가 24 이내에 관찰됨
실시예 12
본 발명의 공정에 따라서 제조된 조성물의 화학적 및 물리적 안정성을 선행기술 조성물과 비교하기 위해 다음 시험을 수행한다. 본 발명의 공정에 따라서 제조된 조성물(12B)의 경우, 폴리올 및/또는 알콜을 공정의 제1 단계에서 형성된 수중유 에멀젼의 유화 및 냉각 후 제3 상에 가한다. 선행기술 공정에 따라서 제조된 조성물(12A)의 경우, 폴리올 및/또는 알콜을 조성물의 유화 및 냉각 이전에 오일상 또는 수성상에 가한다. 표 3은 실시예 12A에 따르는 조성물(선행기술 조성물)과 관련된 6개월 안정성을 보여준다
실시예 12A
항목 번호 성분 % w/w % w/w 추진제 비함유
부분 1
1 클로베타솔 프로피오네이트 0.0475 0.050
2 스노우 화이트 바셀린 7.50 7.895
3 경질 미네랄 오일 (Drakeol 5) 5.00 5.263
4 이소프로필 미리스테이트 7.50 7.895
5 ST-사이클로메티콘 5-NF 5.00 5.263
6 세토마크로골 1000 BP 6.50 6.842
7 세틸 알콜 2.00 2.105
8 소르비탄 라우레이트 (Crill 1) 1.50 1.579
부분 2
9 정제수 38.7525 37.803
10 시트르산, 무수물 0.04 0.042
11 칼륨 시트레이트, 1수화물 0.16 0.168
12 프로필렌 글리콜 20.00 21.053
13 페녹시에탄올 1.00 1.053
부분 3
14 추진제 P70 5
합계 100.00 100.00
제조방법
1. 부분 1 제조: 항목 2 내지 8을 혼합 용기에 가한다. 60℃로 가열하고 교반하여 합한다. 클로베타솔 프로피오네이트를 가하기 전에 온도를 유지한다. 용해될 때까지 교반한 후, 부분 2 첨가를 위해 제조시 온도를 80 내지 85℃로 증가시킨다.
2. 부분 2 제조: 항목 9 내지 13을 혼합 용기에 가하고 투명한 용액이 형성될 때까지 교반하면서 80 내지 85℃로 가열한다.
3. 유화: (공기 도입 없이) 부분 1을 잘 교반한 후, 부분 2를 가한다. 처음에는 부분 2를 느린 속도로 가한다. 부분 2를 첨가하는 동안, 점도가 상승하고, 완전하게 혼합하기 위해서 단시간 동안 교반속도를 상승시켜야 할 수 있다.
4. 균질화: 에멀젼을 40℃로 교반 냉각(적당히 빠른 속도로 냉각)시킨다. 평균 입자 크기가 2.5㎛를 초과하거나 최대 입자 크기가 15㎛를 초과하는 경우, 에멀젼을 균질화한다. 에멀젼을 25℃로 교반 냉각시킨다.
저장온도(℃) 시험 시점 클로베타솔(%) T=0의 % 페녹시에탄올(%) T=0의 % 중량 손실(g) 25℃에서의 압력(psig) 25℃에서의 발포체 pH 10℃에서의 재분산성 15℃에서의 재분산성 15℃에서의 발포체 25℃에서의 발포체 35℃에서의 발포체 21℃에서 분무 속도(g/s)
초기 0.0502 - 1.060 - - 44 6.04 - - 0.5 1.0 - 4.2
5℃ 1개월 0.0499 99.4 1.051 99.2
2개월 0.0500 99.6 1.050 99.1
3개월 0.0501 99.8 1.053 99.3
6개월 0.0502 100.0 1.046 98.7
9개월
12개월
25℃ 3개월 0.0502 100.0 1.047 98.7 0.023±0.009 43 6.07 5 4 0.5 1.0 1.5 4.2
6개월 0.0495 98.6 1.043 98.4 0.043±0.007 43 6.05 6 5 0.5 0.5 1.5 2.9
9개월
12개월
30℃ 2개월 0.0498 99.1 1.045 98.5 0.024±0.006 44 6.03 5 3 0.5 1.0 - 4.3
3개월 0.0499 99.3 1.045 98.6 0.030±0.008 45 6.12 6 5 0.5 1.0 1.5 3.1
6개월 0.0496 98.8 1.040 98.1 0.076±0.007 42 6.07 6 5 0.5 0.5 1.5 4.4
9개월
12개월
40℃ 1개월 0.0497 98.9 1.046 98.6 0.039±0.006 43 6.04 5 4 0.5 1.0 - 4.6
2개월 0.0496 98.7 1.045 98.6 0.057±0.005 43 6.03 6 5 0.5 1.0 - 4.1
3개월 0.0496 98.8 1.043 98.3 0.083±0.007 45 6.13 6 5 0.5 1.0 1.5 4.6
6개월 0.0490 97.5 1.045 98.5 0.162±0.011 42 6.06 6 6 0.5 0.5 1.5 4.2
실시예 12B
항목 번호 성분 % w/w % w/w 추진제 비함유
부분 1
1 스노우 화이트 바셀린 7.50 7.895
2 경질 미네랄 오일(Drakeol 5) 5.00 5.263
3 이소프로필 미리스테이트 7.50 7.895
4 ST-사이클로메티콘 5-NF 5.00 5.263
5 세틸 알콜 1.00 1.053
6 소르비탄 라우레이트(Crill 1, USA) 4.50 4.737
부분 2 (부분 2A=70%, 부분 2=30%)
7 정제수 38.7525 40.792
8 세토마크로골 1000BP 4.50 4.737
9 시트르산, 무수물 0.040 0.042
10 칼륨 시트레이트, 1수화물 0.160 0.168
부분 3
11 프로필렌 글리콜 20.00 21.053
12 페녹시에탄올 1.00 1.053
13 클로베타솔 프로피오네이트 0.0475 0.050
부분 4
14 추진제 P70 5
합계 100.00 100.00
제조방법
1. 부분 1 제조: 항목 1 내지 6을 혼합 용기에 넣는다. 60 내지 80℃로 가열하고 교반하여 합한다. 부분 2A를 가하기 전에 온도를 유지한다.
2. 부분 2 제조: 실온의 항목 7(물), 항목 9(시트르산, 무수물) 및 항목 10(칼륨 시트레이트, 1수화물)을 적합한 크기의 용기에 가한다. 잘 교반하고, 항목 8(세토마크로골 1000 BP)을 전부 가한다. 세토마크로골이 완전히 용해될 때까지 최대 50℃로 가열한다(50℃를 초과하는 경우, 세토마크로골은 용융하고 응집하여 큰 덩어리를 형성한다).
3. 부분 2 분리: 부분 2에 대한 중량을 체크한 후, 부분 2A(부분 2의 70% 구성) 및 부분 2B(부분 2의 30% 구성)로 분할한다.
부분 2B를 20 내지 30℃(이상적으로는 20 내지 25℃)로 냉각시킨다.
4. 부분 2A 첨가: 부분 2A를 혼합 용기에 가한다. 부분 2A는 세토마크로골을 용해시킨 직후 뜨거울 때 첨가될 수 있거나, 미리 제조되어 실온으로 냉각된 경우에 가한다.
5. 혼합 용기(부분 1 + 부분 2A)를 잘 혼합하면서 적어도 80 내지 85℃로 가열하고, 10분 동안 유지시킨다. 전도도를 측정하는 경우, 이는 온도 상승이 없다면 100μS/cm 미만일 것이다.
혼합 용기를 73℃로 서서히 냉각시킨다. 표적 온도(73.0℃)에 도달하는 경우, 냉각 속도는 10℃/분 이하이어야 한다. 이는 에멀젼의 최고 투명도에 상응한다. 이는 또한 전도도(△)가 큰 음의 값으로부터 거의 일정한 0으로 변하는 지점이다.
6. 부분 2B의 첨가: 혼합 용기의 온도가 73.0℃에 도달하는 경우, (25℃인) 부분 2B를 펌핑하고 즉시 혼합 용기 냉각을 개시한다. 부분 2B의 첨가는 90초 이내에 완료되어야 한다. 혼합물의 온도는 부분 2B 첨가 완료시 약 60℃이다.
7. 부분 3의 첨가: 혼합 용기를 35 내지 40℃로 교반 냉각시킨다. 부분 3은 항목 11 내지 13을 적합한 용기에 넣고 클로베타솔이 용해될 때까지 가열하여 이미 제조한다. 크로베타솔이 용해된 후 부분 3을 30℃로 냉각시키고, 적어도 5 내지 10분이 걸리는 속도로 혼합 용기에 가한다.
8. 혼합 용기를 25 내지 30℃로 (바람직하게는 25℃로) 교반 냉각시킨다. 중량을 체크한다. 기재 에멀젼을 충전시키기 전에 20 내지 25℃에서 유지시킨다. 기재 에멀젼은 교반없이 48시간 이상 동안 균질하게 잔류한다.
표 4는 실시예 12B에 따르는 조성물(본 발명의 한 형태에 따라 제조된 조성물)과 관련된 3개월 안정성 데이타를 보여준다.
저장 온도 ℃ 시험 시점 클로베타솔 프로피오네이트 % T=0의 % 페녹시에탄올 % T=0의 % 중량 손실 (g) 25℃에서의 압력 psig 25℃에서의 발포체 pH 5℃에서 재분산성 15℃에서 발포체 25℃에서 발포체 35℃에서 발포체 포장 상호 작용
초기 0.0497 - 1.034 - - 31 6.20 - 3.0 1.5 2.0 -
25℃ 3개월 0.0491 98.8 1.0409 100.7 0.03 30 6.23 1 4.5 2.0 1.0 1*
6개월
40℃ 1개월 0.0491 98.8 1.0288 99.5 0.01 28 6.21 1 1.5 1.0 1.5 2*
3개월 0.0487 98.0 1.0262 99.2 0.06 30 6.20 1(10℃) 4.0 1.5 2.5 3*
6개월
1* : 라이닝-변화 없음. 가스켓, 스프링, 밸브 컵-변화 없음, 밸브 본체 및 줄기-약간 황변. 스크래치에 대한 공격 신호 없음(깨끗하고 선명함)
2* : 라이닝-변화 없음. 가스켓, 스프링, 밸브 컵, 밸브 본체 및 줄기-변화없음. 스크래치에 대한 공격 신호 없음(깨끗하고 선명함)
3* : 라이닝-변화 없음. 가스켓, 스프링, 밸브 컵-변화 없음, 밸브 본체 및 중기-약간 황변. 스크래치에 대한 공격 신호 없음(깨끗하고 선명함)
표 3과 표 4를 비교해보면, 활성 성분인 클로베타솔 프로피오네이트와 방부제인 페녹시에탄올(둘 모두 기계적으로 분석)이 에멀젼의 물리적 형태에 의해 영향을 받지 않음을 알 수 있다(즉, 선행기술 대 본 발명에 따르는 조성물 비교).
실시예 13
본 발명의 방법에 따라서 제조된 제형의 물리적 안정성을 터비스칸 투과 플롯(Turbiscan Transmission Plot)을 사용하여 확인하는데, 이는 4일 후, 분산상이 샘플 전체에 걸쳐 균질하게 분포함을 보여주며, 이는 상 분리가 일어나지 않았음을 의미한다.
계면활성제 비(세테아레트-20:소르비탄 라우레이트:세틸 알콜) 4.0:5.0:1.0 4.5:4.5:1.0 5.0:4.0:1.0 5.5:3.5:1.0 6.0:3.0:1.0
부분 1
바셀린 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
미네랄 오일 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
소프로필 미리스테이트 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
사이클로메티콘 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
세틸 알콜 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
소르비탄 라우레이트 5.00 4.50 4.00 3.50 3.00
부분 2
물 58.80 58.80 58.80 58.80 58.80
세테아레트-20 4.00 4.50 5.00 5.50 6.00
시트르산 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12
칼륨 시트레이트 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08
부분 3
프로필렌 글리콜 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
페녹시 에탄올 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
부분 4
탄화수소 추진제 P70 5.00 5.00 5.00 5.00 5.00
합계 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
4일 초과시 터비스칸 크림화 크림화 약간 크림화 안정 안정
실시예 14
아래 기재된 제형을 사용하고 도 7에 도시된 과정을 사용하여 상 II 임상 시험을 기재한 바와 같이 수행한다.
17% PG/pH 5
부분 1 % w/w
백색 바셀린 5.26
경질 미네랄 오일 5.26
이소프로필 미리스테이트 10.53
사이클로메티콘 2.63
세틸 알콜 1.05
소르비탄 모노라우레이트 4.74
부분 2
정제수 46.58
폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르 4.74
시트르산 무수물 0.08
칼륨 시트레이트 0.13
부분 3
프로필렌 글리콜 17.90
페녹시 에탄올 1.05
데소나이트(미세화) 0.05
에멀젼 농도 합계 100.00
무작위 상 II 임상 시험은 4주 치료받은 후 3주가 지난 경증 내지 중간 아토피성 피부염을 나타내는 106명의 환자와 관련된다. 3개월 내지 17살에 이르는 연령의 환자들에게 2:1의 비로 발포체로서 제형화된 상기 조성물(데소나이드 조성물: 비히클 부재 데소나이드)을 투여한다. 연구의 1차 종말점을 다음과 같이 측정한다.
조사자의 정적인 전체 평가; 투명(0) 또는 거의 투명(1) 및
홍반; 0 또는 1 및
경화/파퓰레이션(Papulation); 0 또는 1 및
ISGA; 최소 2 등급 향상.
다수의 2차 종말점이 있다.
부분 2의 결과는 1차 종말점이 인정되고, 데소나이드 제형으로 치료된 환자의 경우 반응율이 53%이고 활성제인 데소나이드가 없는 비히클(플라시보)로 치료된 환자의 경우 반응율이 12%임을 보여준다. 플라시보에 대한 반응율은 예상된 바와 같다. 데소나이드 제형에 대한 반응율은 예상율의 거의 2배이다(53% 대 27%). 본 발명에 따르는 제형은 예상 반응을 능가하는 놀랍고 예상치못한 이점을 나타낸다.
실시예 15
0.12% 베타메타손 발레레이트 서브마이크론 에멀젼 제형을 오일상 중의 약제학적 활성제를 용해시키는 능력을 입증하기 위해 제조한다. 다음 제형을 제조한다.
항목 번호 성분 상품명
1 옥틸 디메틸 PABA Escalol 507 10.00
2 베타메타손 발레레이트 BMV 0.12
3 미네랄 오일 Drakeol 9 10.00
4 소르비탄 라우레이트 Crill 1 4.00
5 세테아레트-20 Cetomacrogol 1000BP 5.00
6 세틸 알콜 세틸 알콜 1.00
7 정제수 물 64.18
8 시트르산 시트르산 무수물 0.11
9 칼륨 시트레이트 칼륨 시트레이트 0.09
10 페녹시에탄올 페녹시에탄올 0.50
11 P70 추진제 70 5.00*
합계 100.00
다음 프로토콜에 따라서 제형을 제조한다.
항목 1과 항목 2를 합한다. 완전히 용해될 때까지 교반한다.
항목 3, 4, 5 및 6을 가한다. 60℃로 가열하고, 용해될 때까지 교반한다.
별도의 비이커에서 항목 7, 8, 9 및 10을 합한다. 용해될 때까지 교반한다.
교반하면서 수성상 70%를 가온된 투명 오일상에 가한다. 온도 및 전도도를 기록하면서 계속 교반하고 가열한다.
회합 온도(대략 74℃)를 약간 지나치도록 계속 가열하고 교반한다. 에멀젼을 열로부터 제거하고 냉각 교반기에 놓는다.
계속 교반하고, 전도도가 최대인 온도(대략 70 내지 72℃)에서 나머지 수성상을 가한다.
30℃로 교반 냉각시킨다. 증발 손실량을 보충하기 위해서 물을 가한다.
pH를 시험하고 pH 4로 조정한다(필요한 경우).
제형의 물리적 특성을 다음과 같이 요약한다.
제형 SME
외관 반투명 수성 저점성 에멀젼
pH(실온에서) 3.97
DLS 평균 직경(nm) 64.0
SPOS(체적% > 0.5㎛) 0.109
결론적으로, 본 발명의 방법은 생성물을 사용시 발포체를 분배시킬 수 있도록 탄화수소 추진제를 포함할 수 있는 안정한 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 형성시킨다. 더구나, 생성된 발포체는 안정하고 효과적이다. 본원에 기재된 본 발명의 범위는 본원의 실시예에 기재된 특정 양태로 한정되는 것이 아니라 상기 발명의 개요 및 상세한 설명에 제시되어 있는 바와 같이 본 발명의 일반적인 원리로 연장되는 것임을 이해할 것이다.

Claims (22)

  1. a) 동물성 오일, 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 실란, 실록산, 에스테르, 지방산, 지방, 할로겐 화합물, 그리고 알콕시화 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 성분; 그리고 하나 이상의 친유성 계면활성제를 포함하는 제1 부분, 그리고
    물과 하나 이상의 친수성 계면활성제를 포함하는 제2 부분을 균질하게 혼합하는 단계,
    b) 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 수득하기 위하여 a)단계의 혼합물을 연속해서 혼합하면서 40 내지 99℃, 바람직하게는 45 내지 95℃, 보다 바람직하게는 65 내지 85℃의 상 회합 온도(phase assembly temperature)로 가열하는 단계,
    c) 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 냉각시키는 단계, 및
    d) 필요한 경우 예비혼합되고 성분들이 용해될 때까지 가열되며 제3 부분이 물을 포함하는 경우 제3 부분이 비계면활성 양친매성 화합물 및/또는 계면활성제를 또한 포함하는, 비계면활성 양친매성 화합물, 계면활성제 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하는 제3 부분을 2℃ 내지 상 회합 온도에서 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼에 가하는 단계
    를 포함하는, 하나 이상의 약제학적 활성 성분의 피부내 전달용 수중유(O/W) 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제2 부분이 2개의 분취액으로 첨가되고, 상기 분취액이 바람직하게는 각각 제2 부분의 약 70중량% 및 30중량%인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제2 분취액이 상기 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼이 형성된 후 제1 분취액의 온도보다 실질적으로 낮은 온도에서 신속하게 첨가되어 조성물의 전체 온도를 바람직하게는 약 60℃ 미만으로 감소시켜 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼 구조가 고정되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성제가 상기 제1 부분에 포함되어 있는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성제가 상기 제2 부분에 포함되어 있는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 활성제가 상기 제3 부분에 포함되어 있는 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분이 물에 불용성이거나 난용성인 방법.
  8. 제4항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 활성 성분이 코르티코스테로이드, 데소나이드, 클로베타솔, 베타메타손, 비타민 D 동족체 및 비타민 A 동족체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 수불용성 화합물인 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 폐색제(occlusive agent)가 상기 제1 부분에 존재하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 폐색제가 바셀린(petrolatum)인 방법.
  11. 제1항에 있어서, a) 동물성 오일, 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 실란, 실록산, 에스테르, 지방산, 지방, 할로겐 화합물 또는 알콕시화 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분과 하나 이상의 친유성 계면활성제를 포함하는 제1 부분을 40 내지 99℃, 바람직하게는 45 내지 95℃, 보다 바람직하게는 65 내지 85℃로 가열하고 균질하게 혼합하는 단계,
    b) 물과 하나 이상의 친수성 계면활성제를 포함하는 제2 부분을 40 내지 99℃, 바람직하게는 45 내지 95℃, 보다 바람직하게는 65 내지 85℃로 가열하고 균질하게 혼합하는 단계,
    c) 제2 부분을 제1 부분에 연속적으로 혼합하면서 40 내지 99℃, 바람직하게 는 45 내지 95℃, 보다 바람직하게는 65 내지 85℃에서 가하여 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 상 회합 온도에서 형성시키는 단계,
    d) 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼을 냉각시키는 단계, 및
    e) 예비혼합되고, 필요한 경우 성분들이 용해될 때까지 가열되며 제3 부분이 물을 포함하는 경우 제3 부분이 비계면활성 양친매성 화합물 및/또는 계면활성제를 또한 포함하는, 비계면활성 양친매성 화합물, 계면활성제 및 물로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 제3 부분을 실온 내지 상 회합 온도에서 상기 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼에 가하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 수성상(water phase) 전체에 걸쳐 분산되어 있는 오일상을 포함하는, 하나 이상의 약제학적 활성 성분의 피부내 전달용 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼으로서, 상기 오일상이 동물성 오일, 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 실란, 실록산, 에스테르, 지방산, 지방, 할로겐 화합물 또는 알콕시화 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분과 하나 이상의 친유성 계면활성제를 포함하고, 상기 수성상이 하나 이상의 친수성 계면활성제, 물 및 임의로 비계면활성 양친매성 화합물을 포함하며, 상기 하나 이상의 친수성 계면활성제 대 상기 하나 이상의 친유성 계면활성제의 중량비가 대략 9.0:1.0 내지 2.0:3.0인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 계면활성제의 HLB 값의 합이 8.0 내지 15.0, 보다 바람직하게는 10 내지 12, 보다 더 바람직하게는 9.7 내지 11.8인 조성물.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 친유성 계면활성제의 HLB 값이 10 미만이고 친수성 계면활성제의 HLB 값이 10 초과인 조성물.
  15. 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 물에 불용성이거나 난용성인 약제학적 활성제를 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 약제학적 활성제가 코르티코스테로이드, 데소나이드, 클로베타솔, 베타메타손, 비타민 D 동족체 및 비타민 A 동족체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 수불용성 화합물인 조성물.
  17. 제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 활성제가 상기 수성상에 존재하는 조성물.
  18. 제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 활성제가 상기 오일상에 존재하는 조성물.
  19. 제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 활성제가 상기 오일상과 상기 수성상 둘 다에 존재하는 조성물.
  20. 제11항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 폐색제가 상기 오일상에 포함되는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 폐색제가 바셀린인 조성물.
  22. 피부병의 의료 치료 또는 미용 치료를 필요로 하는 환자의 피부에 하나 이상의 약제학적 활성 성분 및 수성상 전체에 걸쳐 분산되어 있는 오일상을 포함하는 수중유 마이크로에멀젼 또는 서브마이크론 에멀젼(여기서, 상기 오일상은 동물성 오일, 미네랄 오일 또는 식물성 오일, 실란, 실록산, 에스테르, 지방산, 지방, 할로겐 화합물 또는 알콕시화 알콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 성분과 하나 이상의 친유성 계면활성제를 포함하고, 상기 수성상은 하나 이상의 친수성 계면활성제, 물 및 임의로 비계면활성 양친매성 화합물을 포함하며, 상기 하나 이상의 친수성 계면활성제 대 상기 하나 이상의 친유성 계면활성제의 중량비는 대략 9.0:1.0 내지 2.0:3.0이다)을 유효량 도포함을 포함하는, 피부병의 의료 치료 또는 미용 치료 방법.
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