RU2481822C1

RU2481822C1 - Микроэмульсионные композиции для создания трансдермальных и трансмукозальных форм фармацевтических средств и косметических препаратов и способ их получения

Info

Publication number: RU2481822C1
Application number: RU2012106092/15A
Authority: RU
Inventors: Виктор Иванович Севастьянов; Лидия Анатольевна Саломатина; Евгения Геннадьевна Кузнецова; Анна Александровна Тихобаева
Priority date: 2012-02-21
Filing date: 2012-02-21
Publication date: 2013-05-20

Abstract

Изобретение предназначено для использования в фармации и косметологии. Микроэмульсионная композиция, имеющая водную и масляную фазы для трансдермального и/или трансмукозального введения, содержащая по крайней мере одно водо- или жирорастворимое активное вещество, активатор трансдермального или трансмукозального переноса и основной и дополнительный эмульгаторы. Причем в качестве основного эмульгатора используют синтетический эмульгатор, а в качестве дополнительного эмульгатора используют неполярные эмульгаторы и/или полярные эмульгаторы. Микроэмульсионная композиция может быть применена для приготовления трансдермальных косметических средств, для приготовления трансдермальных и/или трансмукозальных лекарственных средств. Техническим результатом предложенного изобретения является обеспечение высокой биодоступности трансдермальных и трансмукозальных форм лекарственных и косметических веществ через неповрежденную кожу и слизистые оболочки за счет создания стабильных и биосовместимых микроэмульсионных композиций, способных переносить через неповрежденную кожу водо- и жирорастворимые лекарственные и косметические вещества с молекулярной массой до ~6000 Да. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 8 ил., 3 табл., 8 пр.

Description

Изобретение предназначено для использования в фармации и косметологии. Приоритетной областью применения микроэмульсионных композиций является создание на их основе трансдермальных и трансмукозальных фармацевтических и косметологических средств.

Трансдермальные терапевтические системы (ТТС), так называемые «сухие капельницы» или лекарственные пластыри, являются альтернативой капельного внутривенного введения лекарственных веществ (ЛВ), относятся к пролонгированным формам ЛВ, позволяющим поддерживать длительное время (до 6 суток) постоянную концентрацию ЛВ в крови [1-3].

При применении ТТС значительно увеличивается биодоступность ЛВ. Терапевтические дозы ЛВ, вводимые через неповрежденную кожу, значительно ниже, чем дозы тех же препаратов при пероральном приеме за счет отсутствия первого прохождения ЛВ через желудочно-кишечный тракт и печень. Это приводит к существенному снижению риска возникновения побочных отрицательных реакций. Следует отметить, что данная лекарственная форма проста и удобна в использовании. Она может применяться, например, путем аппликации на внутреннюю поверхность плеча 1 раз в 2 дня, не требуя при этом от пациента особых усилий, связанных с режимом ее использования. При необходимости пациент может самостоятельно прекратить действие препарата путем удаления ТТС с поверхности кожи.

Наиболее распространенные на рынке ТТС основаны на способности самих лекарственных препаратов диффундировать через кожные покровы с достаточной скоростью, чтобы вызывать физиологически значимые эффекты. Среди таких ЛВ можно отметить никотин, нитроглицерин и фентанил.

Способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермальных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как протеины и другие биотехнологические продукты, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций.

В то же время большинство имеющихся на сегодняшний день ЛВ сами по себе не обладают способностью проникать через неповрежденную кожу в силу их физико-химических свойств.

Кожа обладает превосходными барьерными свойствами, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Согласно современной теории эпидермального барьера, существуют следующие пути проникновения лекарственных веществ через кожу: трансфолликулярный (через волосяные фолликулы), трансгландулярный (через протоки сальных и потовых желез) и трансэпидермальный (через stratum corneum) [1, 2].

Для хорошо проникающих через кожу низкомолекулярных и липофильных соединений основным является трансэпидермальный путь, поскольку относительная суммарная площадь поверхности двух других путей мала и составляет менее 1% от общей площади поверхности кожи и проникает через них 0,01-0,1% веществ, проходящих через роговой слой [3].

Проницаемость рогового слоя обусловлена в основном проницаемостью липидного матрикса, заполняющего промежутки между корнеоцитами, однако возможно прохождение лекарственных веществ и непосредственно через клетки. Ниже находится слой живых эпидермальных клеток и слой дермы, пронизанной капиллярами, которые переносят лекарственные вещества к органам.

На диффузию лекарственных веществ из ТТС и на преодоление кожного барьера влияет множество факторов, связанных с физико-химическими свойствами ЛВ, свойствами матрицы и с индивидуальными особенностями кожи (табл.1) [2].

В настоящее время исследуется много подходов для преодоления барьерных свойств кожи и улучшения возможности применения трансдермальных терапевтических систем. Для расширения списка ЛВ, пригодных для использования в ТТС, исследователи стали применять различные приемы, которые можно условно разделить на три составляющие [2, 4]:

1) добавление веществ, увеличивающих проницаемость ЛВ через кожу (включая растворители);

2) микро- или наноэмульсии и капсулы (частицы), в частности липофильные, которые выполняют роль переносчиков ЛВ через кожу;

3) физические методы воздействия на кожу, такие как ионофорез, сонофорез и электрофорез.

На наш взгляд, наиболее перспективным из вышеперечисленных подходов представляется комбинация первого и второго способов.

Известно, что химические вещества усиливают трансдермальный перенос за счет следующих механизмов: разрушение организованной внутриклеточной липидной структуры stratum corneum, растворение липидов stratum corneum, изменение клеточных белков и, в некоторых случаях, выделение внутриклеточных липидов [1-3].

Наиболее эффективными активаторами трансдермального переноса являются спирты, амины, амиды, полиспирты, терпены, жирные кислоты и их эфиры, макроциклические соединения, сульфоксиды, тенсиды, эпидермальные энзимы. В табл.2 приведены примеры некоторых веществ, которые могут служить активаторами переноса при трансдермальной доставке ЛВ, и механизмы их действия [2].

Таблица 2
Активаторы переноса и механизмы их действия при трансдермальной доставке лекарственных веществ
Активаторы переноса лекарственных веществ	Механизм действия активаторов переноса
многоатомные спирты (дипропиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль)	усиление растворимости лекарственных веществ
оливковое масло	усиление диффузионной способности лекарственного вещества
сквален
ланолин
цетиловый эфир
олеиновый эфир
изопропил миристат
мочевина	воздействие на способность кератина удерживать влагу
аллантоин	воздействие на способность кератина удерживать влагу
диметилфосфоксид	воздействие на проницаемость кератина для проникновения лекарственных веществ
метилоктилсульфоксид
диметилсульфоксид
додецилпирролидон
изосорбитол
диметилформамид
аминокислоты	усиление проницаемости лекарственных веществ
бензилникотинат	открывание волосяных фолликул
высокомолекулярные алифатические поверхностно-активные вещества	изменение состояния кожи и вводимого лекарственного вещества
лаурилсульфат
токоферол

Давно известен и хорошо изучен в качестве активатора трансдермального переноса (пенетратора) диметилсульфоксид (ДМСО) - представитель класса биполярных апротонных веществ. Он является хорошим растворителем, смешивается с водой и органическими растворителями, а также эффективен для переноса ЛВ с молекулярной массой до 3000 кДа. ДМСО менее токсичен, чем другие представители этой группы, такие как диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон и др.

Некоторые переносчики представляют собой неионогенные поверхностно-активные вещества, состоящие из полярной группы и высокомолекулярной неполярной части. К таким соединениям относится N-додецилкапролактам-2, изопропилмиристат, олеиновая кислота, аналоги N-додецилкапролактама-2. Все эти вещества взаимодействуют с липидной структурой эпидермиса, разрушая ее упорядоченность. В результате сопротивление кожи потоку ЛВ снижается.

Одним из наиболее известных активаторов трансдермального переноса липофильных ЛВ является этанол. Механизм увеличения проницаемости кожи ионными компонентами этанол-водной системы может включать изменение конформации кератинизированных белков рогового слоя, расширение гидрофильных доменов между липидными полярными головными группами или липидную экстракцию. Такие морфологические изменения могут формировать дополнительный свободный объем внутри рогового слоя, таким образом, изменяя диффузионное сопротивление внешнего слоя кожи. В экспериментах in vitro было показано, что некоторые активаторы переноса оказывают синергетическое липидоразжижающее действие stratum corneum, усиливая трансдермальный перенос определенных ЛВ [5].

Также для переноса ЛВ используют липидные переносчики, такие как микроэмульсии, липосомы, ниосомы, трансферсомы, наночастицы [2, 6].

Для того чтобы создать гибкие липофильные носители, необходимо использовать полярные липиды, предпочтительно природные липиды мембран, по соображениям биологической совместимости и безопасности в сочетании с неполярными липидами, такими как растительные масла и стеариновые сложные эфиры. В настоящее время единственно доступными мембранными липидами являются фосфолипидные материалы, получаемые главным образом из соевого или яичного лецитина или полученные синтетически. Фосфолипиды являются цвиттер-ионами, как, например, фосфатидилхолин и фосфатидилэтаноламин, или они отрицательно заряжены, например фосфатидилинозитол или фосфатидилглицерол.

Имеется немного информации о липофильных препаратах с непрерывной липидной фазой. Так, в заявке WO 92/05771 раскрыта матрица, образующая липидные частицы, состоящая, по крайней мере, из двух липидных компонентов; одного - неполярного, и другого - амфифатического и полярного. Матрица, образующая частицу, которая может содержать биоактивные материалы, спонтанно образует дискретные липидные частицы при взаимодействии с водными системами. Считают, что эти амфифатические и полярные липидные компоненты образуют двойной слой, и их выбирают из фосфолипидов, таких как фосфатидилхолин; неполярными липидами являются моно-, ди- или триглицериды.

Также известны препараты липофильных носителей, содержащие полярный липидный материал и неполярный липид (патент WO 95/20945). Однако липофильные носители хотя и вызывают некоторое увеличение трансдермального переноса для некоторых ЛВ, но оказываются малопригодны для широкого использования из-за растворения липофильных носителей в подкожно-жировой клетчатке и малого времени жизни в кровотоке.

Такой же недостаток имеют липосомы, модифицированные, например, полиэтиленгликолем или этанолом.

Микроэмульсионные гели, содержащие лецитин, т.е. фосфатидилхолин, хорошо описаны и охарактеризованы [7]. Кроме фосфолипидов эти гели состоят из небольшого количества воды и органического растворителя, такого как алканы, сложные эфиры жирных кислот и амины.

Исследования в условиях in vivo и in vitro показали, что микроэмульсии являются эффективными носителями некоторых ЛВ и защищают их от деградации, гидролиза и окисления [8].

Основным недостатком предлагаемых в патентах препаратов липофильных носителей и микроэмульсионных растворов в качестве носителей лекарственных веществ является их нестабильность (расслаивание) при введении водного или неполярного раствора лекарственного вещества, что вызывает технологические проблемы при производстве фармацевтических препаратов на их основе.

Задачей изобретения является создание прямых - «вода в масле» и «масло в воде» и сложных - «масло-вода-масло» и «вода-масло-вода» микроэмульсионных композиций для трансдермальной и трансмукозальной доставки косметических и лекарственных веществ.

Техническим результатом предложенного изобретения является обеспечение высокой биодоступности трансдермальных и трансмукозальных форм лекарственных и косметических веществ через неповрежденную кожу и слизистые оболочки за счет создания стабильных и биосовместимых микроэмульсионных композиций, способных переносить через неповрежденную кожу водо- и жирорастворимые лекарственные и косметические вещества с молекулярной массой до ~6000 Да.

Представленная группа изобретений предлагает в качестве системы чрескожного и трансмукозального переноса микроэмульсионные композиции, содержащие лекарственные или косметические вещества.

Микроэмульсионные композиции согласно данному изобретению характеризуются диаметром частиц и повышенной стабильностью. Микроэмульсии имеют размеры капель, средний диаметр которых обычно составляет менее чем 10 мкм и часто менее чем 1 или 2 мкм. Фактически, некоторые микроэмульсии могут иметь средние размеры капель в диапазоне 200 нм или менее.

Термин "микроэмульсия", как он используется в данном описании, означает любую достаточно стабильную двухфазовую систему, при этом содержание водной фазы составляет от 40 до 60% и масляной фазы - от 60 до 40% соответственно, в которой одну фазу диспергируют в другой. Диаметр частиц микроэмульсии (d_x) составляет d₁₀₀≤9 мкм (от 4 до 9 мкм). Диаметр частиц сложных микроэмульсионных композиций ~13-16 мкм.

Диаметр частиц микроэмульсии может быть измерен сканирующей электронной микроскопией, темно-фазово-контрастной микроскопией, кондуктометрией, светорассеянием (например, лазерного света) или любым другим традиционным методом. "Частицы" - структурные единицы, которые составляют дисперсную фазу.

В качестве основного эмульгатора используются амфифильные поверхностно-активные вещества с гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ) от 5 до 7, склонные к спонтанному мицелообразованию в полярных и неполярных средах, т.е. способных менять свою пространственную ориентацию в зависимости от полярности растворителя. Для обеспечения стабильности (предотвращения расслаивания) прямых («масло в воде») и обратных («вода в масле») микроэмульсий в фармацевтических композициях необходимо дополнительно использовать эмульгаторы с ГЛБ больше 7 (с преобладанием гидрофильной составляющей) или с ГЛБ менее 5 (с преобладанием липофильной составляющей), соответственно.

Для обеспечения стабильности сложной эмульсии «вода-масло-вода» в фармацевтических композициях необходимо дополнительное введение эмульгатора с ГЛБ больше 7. Соотношение водной и масляной фаз, число, природа и процентное соотношение эмульгаторов будет зависеть от концентрации, водорастворимости, молекулярной массы и концентрации активного вещества в фармацевтической композиции.

В качестве основного амфифильного эмульгатора, склонного к спонтанному мицелообразованию в полярных и неполярных средах, нами, в качестве примера, было выбрано анионное поверхностно-активное вещество - диоктилсульфосукцинат натрия (диоктиловый эфир натриевой соли сульфоянтарной кислоты, C₂₀H₃₇NaO₇S, MM=444,55, Т_кип.=153-157°С). Диоктилсульфосукцинат натрия (ГЛБ 5-7) применяется в качестве технического вспомогательного вещества, например, в сахарной промышленности; в качестве стабилизатора и смачивателя, например, для порошков гидроколлоидов, как оральное и ректальное слабительное.

При выборе дополнительных эмульгаторов для обеспечения стабильности фармацевтической микроэмульсионной композиции в течение не менее 3 суток мы выбрали полиглицерил-10 полирицинолеат и эмульгатор «NIKKOMULESE 41», представляющий собой комплекс из полиглицерил-10 пентастеарата, бегенового спирта и стеароил лактилата натрия.

Полиглицерил-10 полирицинолеат используется в различных рецептурах благодаря своей отличной способности к образованию эмульсий типа «вода в масле» (ГЛБ 3,2). Это липофильный ПАВ, который обеспечивает эмульсии с прекрасной текстурой даже в кислых средах или в присутствии неорганических солей. Допускает «холодное приготовление». Дополнительно, усиливает действие водорастворимых антиоксидантов. Безопасен в косметическом и фармакологическом применении.

Эмульгатор «NIKKOMULESE 41», используемый для получения эмульсии «масло в воде», формирует в воде гелеобразную структурную сетку с образованием жидкокристаллических ламель. Эмульсии, приготовленные с данным эмульгатором, отличаются высокой стабильностью в широком диапазоне температур (-5°С - 50°С). Широко применяется для производства косметических средств.

Приведенные предпочтительные эмульгаторы ни в коей мере не должны рассматриваться как ограничивающие, они представлены в данном описании в качестве примеров.

В качестве активаторов трансдермального и трансмукозального переноса можно использовать целый ряд веществ, представленных выше в таблице 2. Подбор активаторов переноса должен осуществляться индивидуально для каждого лекарственного и косметического вещества с учетом его физико-химических свойств.

В проведенных нами экспериментах in vitro было показано, что для усиления диффузии широкого круга лекарственных веществ через кожу и слизистые оболочки в качестве активаторов переноса предпочтительно, но не обязательно, использовать ДМСО, токоферол или комбинацию ДМСО с токоферолом как вещества, широко используемые в фармацевтических и косметических продуктах.

Кроме повышения проницаемости рогового слоя для проникновения лекарственных веществ, ДМСО обладает также умеренным антисептическим и фибринолитическим эффектом.

Токоферол (токоферол ацетат, витамин Е, ММ 430,69), кроме «эффекта разрыхления» кожи, улучшает циркуляцию крови, что, несомненно, повышает биодоступность предлагаемых фармацевтических микроэмульсионных композиций.

Все компоненты, используемые для создания предлагаемых фармацевтических микроэмульсионных композиций, разрешены для изготовления фармацевтической и косметологической продукции.

Использование комбинированного активатора переноса, включающего в качестве не ограничивающего примера диметилсульфоксид натрия и токоферола ацетат, позволяет увеличить биологическую доступность лекарственного или косметического средства.

Способ осуществляют следующим образом.

Для трансдермальной или трансмукозальной доставки жирорастворимых лекарственных или косметических средств обычно используют прямые эмульсии «масло в воде» или сложные эмульсии типа «вода-масло-вода». Для водорастворимых - обратные эмульсии «вода в масле» или сложные «масло-вода-масло».

Для создания нужного типа микроэмульсии перед смешиванием фаз необходимо тщательно растворить эмульгатор в дисперсионной среде. Для этого требуется подогрев жидкости до 50-70°С в зависимости от эмульгатора.

Для обеспечения быстрого и эффективного диспергирования следует предпринять определенные операции. В частности, во время или после добавления гидрофильной и гидрофобной фаз микроэмульсию можно быстро образовать с использованием гомогенизатора, такого как АВТОГОМОМИКСЕР (слово АТВОГОМОМИКСЕР является товарным знаком фирмы Токушу Кика, Токио). Может быть полезным дополнительное или альтернативное использование микрофлюидизатора.

Для приготовления фармацевтических микроэмульсионных композиций типа «масло в воде» (пример 1) для жирорастворимых веществ, в масляном растворе активного вещества растворяют, например, диоктилсульфосукцинат натрия и полиглицерил-10 пентастеарат (и) бегеновый спирт (и) стеароил лактилат натрия при заданной температуре. Затем этот раствор постепенно добавляют в воду и диспергируют при высоких скоростях в течение 5 минут.

Систему «вода в масле» изготавливают следующим образом. В масло (примеры 2, 3, 5) или 10% масляный раствор токоферола (пример 4) с липофильным и амфифильным эмульгатором вводится вода с растворенным в ней активным веществом. Если необходимо, в водную фазу добавляют диметилсульфоксид (примеры 4, 5). Температура двух фаз должна быть одинаковой (около 70°С). Постепенное капельное введение внутренней фазы при постоянном перемешивании с использованием гомогенизатора при 10000 об/мин в течение 5 мин позволяет добиться одинакового размера частиц микроэмульсии. При охлаждении эмульсия становится более устойчивой.

Для приготовления фармацевтических двойных микроэмульсионных композиций типа «масло-вода-масло» и «вода-масло-вода» используют поэтапный метод смешивания.

Сначала готовится «внутренняя» эмульсия. Например, для эмульсии типа «масло-вода-масло» (пример 6) сначала необходимо получить эмульсию «масло в воде» смешиванием части масла, содержащей анионный реагент, с водным раствором лекарственного вещества при 10000 об/мин в течение 5 мин и при заданной температуре. Затем получившуюся эмульсию добавляют в оставшееся масло, содержащее липофильный ПАВ, и снова диспергируют при повышенной температуре.

Для приготовления фармацевтических микроэмульсионных композиций на основе сложных микроэмульсий типа «вода-масло-вода» (пример 7, 8) сначала готовят эмульсию «вода в масле». Для этого меньшую часть водного раствора лекарственного вещества, содержащую диоктилсульфосукцинат натрия и ДМСО, диспергируют с масляным раствором полярного и неполярного эмульгаторов при повышенной температуре. Затем в оставшуюся большую часть водного раствора активного вещества постепенно добавляют эмульсию «вода в масле» и перемешивают при 10000 об/мин в течение 5 мин.

В результате получают микроэмульсию, которая характеризуется следующими свойствами: она представляет собой непрозрачную жидкость белого цвета, не содержащую посторонних включений. Допускается наличие сверху тонкого слоя масла, который легко устраняется при встряхивании композиции. Микроэмульсионная композиция стабильна при комнатной температуре и нормальном давлении. Визуальную проверку этой системы осуществляют через 2 мес после ее получения, при этом не было отмечено каких-либо изменений приведенных выше характеристик.

Таблица 3
Данные стабильности полученных микроэмульсий при рекомендуемых условиях хранения (20-25°С)
Тип микроэмульсии	d_x в момент приготовления (мкм)	через 3 дня	через 1 нед	через 1 мес	через 3 мес
Вода в масле	4-9	4-9	4-9	4,04-9,08	4,12-9,36
Масло в воде	5-7	5-7	5-7	5,1-7,14	5,2-7,28
Вода-масло-вода	13-15	13-15	13-15	13-15	13-15
Масло-вода-масло	13-15	13-15	13-15	13-15	13-15

Комментарии к рисункам

Рис.1 - микрофотография частиц фармацевтической микроэмульсионной композиции «вода в масле», содержащей инсулин (Конфокальный микроскоп ConfoScan 3 (Nidek Technologies, Япония)).

Рис.2 - типичное распределение частиц по размерам фармацевтических микроэмульсионных композиций «вода в масле». Ось ОХ - диаметр частиц эмульсии, мкм; ось ОY - количество частиц; столбец на рисунке обозначает частоту. Для построения гистограммы случайным образом было выбрано 10 полей, каждое площадью 0,014 мм². Основную массу составляют частицы размером 4-6 мкм (около 47%). Диаметр частиц колеблется в районе от 4 до 9 мкм, средний размер частиц 5,5±1,3 мкм. Такой же характер распределения наблюдается и для фармацевтических микроэмульсионных композиций «масло в воде».

Рис.3 - микрофотография частиц фармацевтической композиции на основе сложных микроэмульсий типа «масло-вода-масло», содержащей в водной фазе инсулин, имеет более сложный характер (люминесцентный микроскоп Люмам-Р1 (Россия)). Вычисленный по кривой распределения (рис.4) средний размер частицы в эмульсии составляет 14.8±1.3 микрон.

Рис.4 - распределение частиц фармацевтической микроэмульсионной композиции «масло-вода-масло», содержащей в водной фазе инсулин, по их размеру. На рис.4 изображена функция распределения, ось ОХ - d, микрон; ось OY - f, отн. ед.

Для подтверждения трансдермального переноса веществ с помощью предложенных фармацевтических микроэмульсионных композиций были проведены эксперименты по исследованию диффузии через неконсервированную кожу кролика в условиях in vitro.

Динамику выхода лекарственных веществ изучали в стеклянных диффузионных ячейках Франца, состоящих из верхней (донорской) и нижней (приемной) камер. Подготовленную кожу кролика, обработанную спиртом, фиксировали между фланцами донорской и приемной камер диффузионной ячейки. Донорскую камеру заполняли микроэмульсионной композицией. Приемную камеру заполняли физиологическим раствором. Камеры инкубировали в течение 48 часов при t=32°C.

Отбор проб проводили через определенные интервалы времени из стеклянного патрубка приемной камеры с последующей регистрацией их спектра поглощения на спектрофотометре.

На рис.5-8 представлены кинетические кривые (ось ОХ - время, ч; ось ОY - масса, мкг, на рис.5-8) по исследованию скорости диффузии лекарственных веществ в форме микроэмульсионных композиций через кожу по сравнению с их водными или водно-спиртовыми растворами, содержащими гидрофильно-липофильный эмульгатор диоктилсульфосукцинат натрия в той же концентрации, что и исследуемые фармацевтические микроэмульсионные композиции (рис.5 - 1 - из водно-спиртового раствора, 2 - из микроэмульсионной композиции; рис.6 - 1 - из водно-спиртового раствора, 2 - из микроэмульсионной композиции; рис.7 - 1 - из водно-спиртового раствора, 2 - из микроэмульсионной композиции; рис.8 - 1 - из водно-спиртового раствора, 2 - из микроэмульсионной композиции). Как видно из рисунков, скорости диффузии лекарственных веществ из микроэмульсий увеличиваются в 3-10 раз по сравнению с водными растворами этих же лекарственных веществ в зависимости от лекарственного вещества.

Пример 1. Микроэмульсионная композиция «масло в воде» для жирорастворимых веществ

Ингредиенты в %:

Тестостерон (ММ 344) - 1,9

10% раствор витамина Е в масле - 36,9

Вода - 58,3

Анионный гидрофильно-липофильный эмульгатор, например

диоктилсульфосукцинат натрия - 1,0

Эмульгатор на основе полиглицерилового эфира - 1,9

Пример 2. Микроэмульсионная композиция «вода в масле»

Ингредиенты в %:

Вода - 49,4

Кофеин (ММ 194,19) - 0,6

Растительное масло - 42,0

диоктилсульфосукцинат натрия - 5,6

Эмульгатор на основе полиглицерилового эфира - 2,4

Пример 3. Микроэмульсионная композиция «вода в масле»

Ингредиенты в %:

Вода - 49,4

Алюминия хлоргидрат (антиперспирант) - 0,6

Растительное масло - 42,0

диоктилсульфосукцинат натрия - 5,6

Пример 4. Микроэмульсионная композиция «вода в масле»

Ингредиенты в %:

Вода - 32,5

Пропранолол (ММ 259) - 1,5

Диметилсульфоксид - 5,0

10% раствор витамина Е в масле - 59,0

диоктилсульфосукцинат натрия - 1,0

Эмульгатор на основе полиглицерилового эфира- 1,0

Пример 5. Микроэмульсионная композиция «вода в масле»

Ингредиенты в %:

Вода - 49,44

Инсулин (ММ 5700) - 0,56

Диметилсульфоксид -10,0

Растительное масло - 32,0

диоктилсульфосукцинат натрия - 5,6

Пример 6. Микроэмульсионная композиция «масло-вода-масло»

Ингредиенты в %:

Вода - 31,6

Инсулин (ММ 5700) - 0,6

10% раствор витамина Е в масле - 54,7

диоктилсульфосукцинат натрия - 9,7

Эмульгатор на основе полиглицерилового эфира - 3,4

Пример 7. Микроэмульсионная композиция «вода-масло-вода»

Ингредиенты в %:

Лидокаин (ММ 234,3) - 10,0

Вода - 55,5

Диоктилсульфосукцинат натрия - 2,0

Диметилсульфоксид - 3,0

Растительное масло - 25,5

NIKKOMULESE 41 - 2,0

Полиглицерил-10 полирецинолеат - 2,0

Пример 8. Микроэмульсионная композиция «вода-масло-вода»

Ингредиенты в %:

Лидокаин (ММ 234,3) - 10,0

Адреналин (ММ 183,2) - 2,0

Вода - 53,5

Диоктилсульфосукцинат натрия - 2,0

Диметилсульфоксид - 2,5

10% раствор витамина Е в масле - 25,5

NIKKOMULESE 41 - 2,5

Полиглицерил-10 полирецинолеат - 2,0

Литература

1. Чрескожное введение лекарственных средств: современные аппликационные лекарственные формы, под ред. Мизиной П.Г., Быкова В.А., «Содружество Плюс», Самара, 2004.

2. Севастьянов В.И., Саломатина Л.А., Тихобаева А.А., Басок Ю.Б., Курылева О.М., Алексеева О.С., Кузнецова Е.Г. Трансдермальные терапевтические системы. В книге: Биосовместимые материалы (учебное пособие). Под ред. В.И.Севастьянова и М.П.Кирпичникова. Изд-во «МИА», М., 2011 г., часть III, глава 2, с.309-345.

3. Чугунов А.О. Доставка лекарств через кожу: обзор современных и будущих подходов. Косметика и медицина, 2008, 2, с.79-272.

4. Prausnitz M.R., Langer R.Transdermal drug delivery. Nat Biotechnol. 2008, Nov., 26(11), pp.8-1261.

5. Harrison L.I., Zurth C., Gunther C., Karara A.H., Melikian A., Lipp R. Simultaneous estradiol and levonorgestrel transdermal delivery from a 7-day patch: in vitro and in vivo drug deliveries of three formulations. Drug Dev Ind Pharm. 2007, Apr., 33(4), pp.80-373.

6. Barichello J.M., Handa H., Kisyuku M., Shibata Т., Ishida Т., Kiwada H. Inducing effect of liposomalization on the transdermal delivery of hydrocortisone: creation of a drug supersaturated state. J Control Release. 2006, Sep 28, 115(1), pp.102-94.

7. Santos P., Watkinson A.C., Hadgraft J., Lane M.E. Application of microemulsions in dermal and transdermal drug delivery. Skin Pharmacol Physiol. 2008, 21(5), pp.59-246.

8. Heuschkel S., Goebel A., Neubert R.H. Microemulsions - modern colloidal carrier for dermal and transdermal drug delivery. J Pharm Sci. 2008, Feb, 97(2), pp.31-603.

Claims

1. Микроэмульсионная композиция, имеющая водную и масляную фазы для трансдермального и/или трансмукозального введения, содержащая, по крайней мере, одно водо- или жирорастворимое активное вещество, активатор трансдермального или трансмукозального переноса и основной и дополнительный эмульгаторы, причем в качестве основного эмульгатора используют синтетический эмульгатор с ГЛБ 5-7, а в качестве дополнительного эмульгатора используют неполярные эмульгаторы с ГЛБ<5 и/или полярные эмульгаторы с ГЛБ>7, при этом содержание водной фазы в микроэмульсионной композиции составляет от 40 до 60% и масляной фазы от 60 до 40%.

2. Микроэмульсионная композиция по п.1 типа «вода в масле», содержащая, по крайней мере, одно водорастворимое вещество, и в которой в качестве дополнительного эмульгатора используют неполярные эмульгаторы с ГЛБ<5.

3. Микроэмульсионная композиция по п.1 типа «масло в воде», содержащая, по крайней мере, одно жирорастворимое вещество, и в которой в качестве дополнительного эмульгатора используют полярные эмульгаторы с ГЛБ>7.

4. Микроэмульсионная композиция по п.1 типа «масло-вода-масло», содержащая, по крайней мере, одно водо- и/или одно жирорастворимое вещество, и в которой в качестве дополнительного эмульгатора используют неполярные эмульгаторы с ГЛБ<5.

5. Микроэмульсионная композиция по п.1 типа «вода-масло-вода», содержащая, по крайней мере, одно водо- и/или одно жирорастворимое вещество, и в которой в качестве дополнительного эмульгатора используют полярные эмульгаторы с ГЛБ>7.

6. Микроэмульсионная композиция по п.1, где в качестве основного эмульгатора используют комбинированный эмульгатор - диоктилсульфосукцинат натрия в сочетании с полиглицерил-10 полирецинолеатом или с комбинацией полиглицерил-10 пентастеарата, бегенового спирта и стеароил лактилата натрия.

7. Микроэмульсионная композиция по п.1, где в качестве активатора трансдермального и/или трансмукозального переноса используют диметисульфоксид или токоферол.

8. Микроэмульсионная композиция по п.1, где в качестве активатора трансдермального и/или трансмукозального переноса используют сочетание диметисульфоксида и токоферола.

9. Применение микроэмульсионной композиции по п.1 для приготовления трансдермальных косметических средств.

10. Применение микроэмульсионной композиции по п.1 для приготовления трансдермальных и/или трансмукозальных лекарственных средств.